工业技术 62

L- 脯氨酰胺的合成新工艺
程喜伟 , 达伟强 , 郭秀荣 , 杨凯敏
（河北博伦特药业有限公司 , 石家庄 052200）

摘　要：L- 脯氨酰胺（L-Prolinamide），是合成多肽和手性药物的一个重要中间体，也作为不对称催化合成反应的手性配体，用于 Robinson

环化反应和 Aldol 反应等，同时也是一种保健品原料。L- 脯氨酰胺是合成治疗 2 型糖尿病维他列汀和抗癌药 Leuprolide Acetate 的原料。近
年来对其衍生物作为催化不对称合成的手性配体报道较多，其反应条件温和、不含金属、低毒、原子经济、类似酶催化等特点，成为近年来备
受关注且发展迅速的一种不对称合成方法，因此，L- 脯氨酰胺的工业化合成研究开发具有重要的现实意义。
关键词：L- 脯氨酰胺 ; 合成 ; 制备
DOI:10.16640/j.cnki.37-1222/t.2016.09.053

1　关于 L- 脯氨酰胺的合成方法文献多有报道，主要有 　　反应方程式如图 3 所示。

以下两条
　　（1）以 L- 脯氨酸为起始原料与氯化亚砜反应得中间体 L- 脯氨酸
甲酯盐酸盐，再通入氨气或氨溶液得到 L- 脯氨酰胺。此方法近几年
报道较多，如 US20050182262、
US6271394、 Indian Pat 2010CH00225、
河北科技大学学报 V29(4), 325-327 (2008) 等均介绍了这个方法，其反 图3
应方程式如图１所示。
2　实验部分
2.1　主要仪器与试剂
　　Bruker 400MHZ 核磁共振波谱仪；Hanon MP430 全自动熔点仪 ;
申光 WZZ-1 全自动指示旋光仪等。
　　所用试剂均为市售工业品。
图１ 2.2　L- 脯氨酰胺的制备
　　在上述反应中，L- 脯氨酸首先生成甲酯盐酸盐，在氨作用下常压 2.2.1 　L- 脯氨酸 -N- 羧基 - 环内酸酐的合成
或者高压进行氨解 50 小时以上，得到目标产物（1）。在生产中要使 　　在干燥的 250ml 三口瓶中，加入搅拌磁子、温度计、氮气保护装
用氯化亚砜，反应过程中释放出大量氯化氢及二氧化硫气体，吸收后 置和恒压滴液漏斗。15g L- 脯氨酸加入到反应瓶中，再加入 90ml 四氢
的酸性溶液无法继续使用，给环境带来极大危害。酰胺化过程中要用 呋喃，得到悬浮液。将此悬浮液冷却至 10℃，然后将 13.5g 三光气在
大大过量的氨水，且反应时间很长，给后续的废气和废水治理带来了 50ml 四氢呋喃的溶液加入到恒压滴液漏斗中，慢慢滴加入，40min 加
极大的困难。由于反应时间过长，导致整个反应过程中生成过多副产 完。滴加过程中温度始终保持在 10~15℃。滴加完毕，温度缓慢升至
物，需要通过多次结晶，才能得到高纯度的产品，工业化总收率不高。 30~40℃，并继续保持 40min。直至反应液成为透明的溶液，将反应液
这是目前主要采用的工业化生产方法。 冷却至 0~5℃。滴加入 29g 三乙胺，30min 滴加完毕。反应物在 0~5℃
　　（2）将得到的 L- 脯胺酸甲酯的氨基进行保护，然后进行酰胺化， 下继续搅拌 30min。氮气保护下过滤，固体（三乙胺盐酸盐）用 10ml
最后再水解或还原脱除保护基，得到目标产品（1），此方法也被工 干燥的四氢呋喃洗涤，得到 L- 脯氨酸 -N- 羧基 - 环内酸酐的四氢呋喃
业化采用。如美国专利 US2005182262、US20110092415、EP176005、 溶液。
Letters in Drug Design & Discovery V6(4), 258-267 (2009)。
如下反应方程 2.2.2　L- 脯氨酰胺的制备
式中，采用此方法得到的中间产物（4）可以进行纯化，中间产物（5） 　　将上步所得 L- 脯氨酸 -N- 羧基 - 环内酸酐的四氢呋喃溶液降温
的收率和纯度均很高。但是，最后一步的脱保护基反应，则因反应条 至 -15℃，保持 -15 ~ -10℃缓慢通入氨气 3.5g，完毕后 20~25℃下搅拌
件的限制，使得最终产物的分离困难，收率较低。采用加氢还原的方法， 30 分钟，HPLC 中控表明反应完全。减压除去溶剂得粗品，向粗品种
生产成本相对过高，产品的纯化和重结晶也导致总收率不高。 加入 75ml 乙酸乙酯搅拌回流 0.5 小时，得到微黄色透明溶液。缓慢降
温到 -5℃，抽滤，滤饼 50℃真空干燥 4 小时，得白色固体 L- 脯氨酰
胺 13.9g，收率为 93.6%。mp 97 ～ 98.5℃，纯度 99.3%（HPLC 面积归
一法， 色谱柱 Si-C18 柱
（4.6mm×250mm,5μm））
， 光学纯度 99.94%（色
谱柱大赛璐 AY-H 柱（4.6mm×250mm,5μm））。
（2）
　　 = -106°
　　（C=2 ,C2H5OH）。
　　1H NMR(CDCl3):δ1.72(m,2H,C4-H2),1.93(m,1H,C3-H),2.13(m,1H, C3-
H),2.22(s,1H,N1-H),2.95(m,1H,C5-H),3.01(m,1H,C5-H),3.72(m,1H,C2-H),
6.11 (br s,1H,N-H),7.43(br s,1H,N-H)。
2.3　结果与讨论
　　我们采用首先合成环内酸酐然后氨解的路线制备 L- 脯氨酰胺，
避免了使用氯化亚砜和加压氨解的传统工艺，缩短了反应反应时间，
图2 减少了三废排放，对设备要求低，操作简单适合工业化生产。

　　我们设计了首先脯氨酸和三光气反应制的 L- 脯氨酸 -N- 羧基 - 环

参考文献 :
内酸酐然后氨解得到 L- 脯氨酰胺。利用这个方法周期短，反应后处
[1] 河北科技大学学报 V29(4),325-327(2008).
理和结晶步骤少，提高了反应的总收率，降低了三废排放，易于实现
工业化生产。