Registro de productos de origen biologico

anlly condeña Ríos

November 2017
Please mute
Your cell!

anlly condeña Ríos

November 2017
Declaración de Conflicto de Interés

Trabajo en el área regulatoria de GSK como

Regulatory Affairs Manager-Leadership Team Rx LATAM
para Emerging Markets & Asia Pac

anlly condeña Ríos

November 2017
 GENERALIDADES SOBRE
PRODUCTOS BIOLÓGICOS

anlly condeña Ríos

November 2017
anlly condeña Ríos
November 2017
Comparison of Molecular Mass of Small-Molecule (Chemical) Drugs
Versus Large Biologics7-13
Ave=average
DA=Daltons
EPO=erythropoietin
G-CSF=granulocyte colony-
stimulating factor
HGH=human growth
hormone
mAbs=monoclonal
antibodies

Source: Aspirin Prescribing Information, Bayer7; Taltz (ixekizumab) Prescribing Information, Eli Lilly13
anlly condeña Ríos
November 2017
DIFERENCIAS

Pesos moleculares (en kDa)

Conventional Drugs Biotherapeutic Products
Aspirina 0.180 Insulina 5.8
Adrenalina 0.183 Filgrastim 18.8
Diclofenac 0.296 Interferon alfa 19.5
Paroxetina 0.329 Somatropina 22
Ranitidina 0.351 Eritropoyetina 30.4
Doxorubicina 0.580 Rituximab 145
Levofloxacin 0.740 Trastuzumab 146
Tacrolimus 0.804 Infliximab 149
Paclitaxel 0.854 Etanercept 150

Source: Duke University School of Medicine anlly condeña Ríos

November 2017
DIFERENCIAS

 Made by chemical  Made by living cells

synthesis
 Heterogeneous
 Defined structure structure.
 Easy to characterize  Mixtures of related
molecules
 Relatively stable
 Difficult to
 Usually taken orally
characterize
 Often prescribed by
 Variable
a general
practitioner  Sensitive to
environmental
conditions

Source: Duke University School of Medicine

anlly condeña Ríos

November 2017
DEFINICIONES
FDA
The term “biological product” means a
virus, therapeutic serum, toxin, antitoxin,
vaccines, blood, blood component or
derivative, allergenic product, protein
(except any chemical synthesized
polypeptide), or analogous product, or
arsphenamine or derivative of
arsphenamine (or any other trivalent
organic arsenic compound), applicable to
the prevention, treatment, or cure of a
disease or condition of human beings.
Section 351, Public Health Service Act
Food and Drug Administration
EMA
A biological medicinal product is a product, the
active substance of which is a biological
substance. A biological substance is a substance
that is produced by or extracted from a
biological source and that needs for its
characterization and the determination
of its quality a combination of physico-
chemical-biological testing, together with the
production process and its control.
The following shall be considered as biological
medicinal products: immunological
medicinal products and medicinal products
derived from human blood and human plasma
as defined, respectively in paragraphs
(4) and (10) of Article 1.
Annex I, part 3.2.1 of EU Directive 2001/83
DIGEMID
El producto biológico contiene una sustancia
biológica la cual se produce o se extrae a partir
de una fuente biológica y que necesita, para su
caracterización y determinación de su calidad,
una combinación de ensayos físico-químicos y
biológicos junto con el proceso de producción y
su control. Estos incluyen:
a) Inmunológicos: vacunas, sueros y alérgenos;
b) Derivados de sangre humana y plasma
humano;
c) Productos obtenidos por procedimientos
biotecnológicos:
 Técnica del ADN recombinante;
 Técnicas de anticuerpos
monoclonales e hibriIdoma;
 Otros métodos
D.S. 016 -2011; D.S. 011-2016
anlly condeña Ríos
November 2017
 Vacunas, Sueros y Alérgenos

INMUNOLOGICOS

anlly condeña Ríos

November 2017
¿QUE SON LAS VACUNAS?
OMS
 Se entiende por vacuna cualquier preparación
destinada a generar inmunidad contra una
enfermedad estimulando la producción de
anticuerpos. Puede tratarse, por ejemplo, de
una suspensión de microorganismos muertos o
atenuados, o de productos o derivados de
microorganismos.
Farmacopea Europea
 Es una preparación que contiene sustancias
antigénicas capaces de inducir una inmunidad
específica y activa en el hombre, contra un
agente infeccioso, una toxina, o contra un
antígeno elaborado por esta.
anlly condeña Ríos
November 2017
¿QUÉ TIPOS DE VACUNAS EXISTEN?

VIRICAS Y BACTERIANAS
VACUNAS DE MICROORGANISMOS VIVOS
ATENUADOS.
Usan la forma del virus o bacteria
debilitada (o atenuada).

 Método: pasar el virus o bacteria a través de una serie de

cultivos celulares o embriones animales (gn. embriones de
pollo).
 Cada vez que el virus pasa de un embrión o de un cultivo  Son más inestables, más difíciles de producir y más reactógenas (el
celular a otro, mejora su “replicación” en las células del potencial del virus puede revertirse, mutaciones pueden generar una
pollo, pero pierde la capacidad de replicarse en células cepa más virulenta, poco probable, capacidad del virus limitada para
humanas. Un virus a usar en una vacuna puede crecer (o replicarse).
“pasar”) hasta en 200 embriones o cultivos celulares  La protección de una vacuna viva atenuada supera la que brinda una
diferentes, perdiendo su capacidad de replicarse en vacuna muerta o inactiva.
células humanas, sin embargo, el sistema inmunológico
humano aún puede reconocer a esta versión del virus, y
provocar inmunidad.

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November 2017
¿QUÉ TIPOS DE VACUNAS EXISTEN?

VACUNAS VIRICAS Y BACTERIANAS

VACUNAS DE MICROORGANISMOS MUERTOS O INACTIVADOS.
Proteína u otros pequeños fragmentos tomados de un virus o
bacteria.
 Como los patógenos muertos o inactivos no se pueden replicar en lo
absoluto, no pueden revertirse a una forma más virulenta.
 Son menos reactógenas que las vacunas vivas, muy seguras y de más
fácil fabricación sin embargo, desde el punto de vista inmunológico
son menos inmunógenas, precisando adyuvantes, la administración
de varias dosis iniciales y posteriormente varias dosis de refuerzo
para que la protección obtenida sea a largo plazo.
 Se clasifican en: Enteras, cuando contienen el virus o la bacteria  Para fabricar estas vacunas, las toxinas se detoxifican
completa. De subunidades, cuando lo que contienen son fracciones por la acción del calor, el glutaraldehido o el formol.
víricas o bacterianas de distinta naturaleza. Ejemplo: Vacuna con
antígenos secretados (toxina)= Vacunas toxoides. Cuando la
enfermedad no la provoca la bacteria por si misma sino por una
toxina producida por la misma bacteria.

anlly condeña Ríos

November 2017
¿QUÉ TIPOS DE VACUNAS EXISTEN?

VACUNAS BIOSINTÉTICAS
 Obtenidas con componentes diríamos artificiales, que son
muy similares a pedazos de virus o bacterias. Ingeniería
genética.

 Algunas se hacen por recombinación genética.

 La vacuna conjugada Hib (Haemophilus influenzae
tipo B) es un ejemplo.

 Las vacunas conjugadas son otro tipo de biosintéticas: se producen utilizando una combinación de dos componentes diferentes.
Generalmente se emplean moléculas de los recubrimientos de las bacterias. Estas moléculas (por ejemplo los polisacáridos
anteriormente nombrados) se enlazan químicamente con una proteína portadora, y la combinación se usa como una vacuna. Esto se
hace para conseguir una respuesta inmunológica más fuerte, porque la “parte” de la bacteria o virus que se utiliza no generaría una
respuesta inmunológica importante por sí misma. Como ejemplo tenemos algunas vacunas del meningococo y del neumococo.

anlly condeña Ríos

November 2017
¿EN QUE FORMA
FARMACÉUTICA EXISTEN?

anlly condeña Ríos

November 2017
¿CÓMO SE DIFERENCIAN LAS VACUNAS?

SON MEZCLAS BIOLÓGICAS COMPLEJAS DE DIVERSOS COMPONENTES:

 ANTIGENO
 DILUYENTE
Composición
 ADYUVANTE
Población Manufactura  ESTABILIZADORES
 TRAZAS
KUNDEN
I+D
Cadena de NUTZEN Quality
Suministro Control

Aprobación Estudios
Regulatoria Clínicos

anlly condeña Ríos

November 2017
LAS VACUNAS SON MEZCLAS DE VARIOS COMPONENTES BIOLÓGICOS:

Las vacunas contienen más de

un componente y están
biológicamente sintetizadas1

*No todas las vacunas contienen

proteínas transportadoras o
adyuvantes–también pueden contener
conservantes, aditivos, y trazas de
componentes del proceso de
fabricación.

Source:
1. NCIRS. Factsheet: vaccine components. 2013. Available at: http://www.ncirs.edu.au/assets/provider_resources/fact-sheets/vaccine-components-fact-sheet.pdf (accessed October 2015);
2. FDA: Guidance for industry: Content and format of chemistry, manufacturing and controls information and establishment description information for a vaccine or related product. 1999.

anlly condeña Ríos

Available at: http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/Vaccines/ucm092272.pdf (accessed October 2015)

November 2017
 PROCESO DE MANUFACTURA
Hasta 12 meses Test de Liberación: 1–4 meses

Inactivación Patógenos
Manufactura Fermentación
/ cultivo
(cuando se
Filtración
estéril
completos
(inactivados o
requiere)
a Granel vivos atenuados)

(Bulk): Vacunas de
Subunidades
proceso más
Partes de
largo y antígenos
Extracción del Purificación
complejo Antígeno (cuando se
Almacena
miento
(cosecha) requiere)

Proteínas
recombinantes
Controles de Calidad se realizan en cada paso y pueden tomar
una tercera parte del tiempo total de producción .

Source: Cortesía de GSK

anlly condeña Ríos
November 2017
 PROCESO DE MANUFACTURA

Unión: conjugación de la proteína

1 semana transportadora al antígeno
Algunos antígenos deben ser conjugados a una
proteína transportadora para puedan ser
reconocidos por el sistema inmunológico

Polisacáridos

Proteína
Transportadora:

Vacunas Conjugadas como Neisseria A/C/Y & W-

135 y Neumococo, un ejemplo

anlly condeña Ríos

Source: Cortesía de GSK

November 2017
PROCESO DE MANUFACTURA

Formulación
1 semana Granel
Durante la formulación
Condiciones diferentes gráneles se
asépticas estrictas pueden mezclar para
y el control de se Antigeno C hacer las vacunas
Antígeno B Antígeno A
debe mantener en combinadas
cada paso

Adyuvantes Estabilizadores

Adición de
Algunos antígenos
diluyentes y
también son
estabilizadores
adheridos al Diluyentes
adyuvante

Source: Cortesía de GSK

anlly condeña Ríos
November 2017
 PROCESO DE MANUFACTURA

1 semana Formulación: Adición del Sistema de Adyuvante

• Los sistemas de adyuvantes incluyen diferentes

combinaciones de moléculas que estimulan el
sistema inmunológico1

• Las diferentes vacunas requieren de diferentes tipos

de adyuvantes

AS04 adjuvant

AS04 es una combinación de Al(OH)3 y

el estimulante MPL2 +
anlly condeña Ríos
Source: Cortesía de GSK

November 2017
 PROCESO DE MANUFACTURA

Empaque
9 semanas
• Las vacunas son
Granel empacadas de acuerdo
27
antígenos1 a los requerimientos de
los diferentes clientes 1
Lote Final • Los pasos críticos son
119 formulaciones1 etiquetado y empaque 1

Llenado
298 productos pre-llenados
(jeringas, viales, tubos, ampollas)1

Empaque
1332 Productos finales
(Presentación: x1, x5, x10, x25, x50, x100)1
anlly condeña Ríos
Source: Cortesía de GSK

November 2017
 PROCESO DE MANUFACTURA
Envío y Distribución

• 180 países
• Contenedores con aislamiento para
mantener la cadena de frío

+2°C to +8°C +2°C to +8°C -15°C

anlly condeña Ríos

Source: Cortesía de GSK

November 2017
 PROCESO DE MANUFACTURA

¿cuando se inicia la producción?

2012 2013 2014 2015

… S1 S2 S1 S2 S1 S2

Usuario Vacunas que deben llegar al cliente en el Q1 2015

Cadena logística desde Septiembre del 2014

Distribución
(dependiendo del país)

Empaque Folletos y etiquetas confirmadas en Q2 2014

LLenado

Iniciación operaciones secundarias in 2014

Formulación

Granel Producción y purificación de Antígenos entre 2012 y 2013

Identificación de los volúmenes a producir 2011

CC Test de CC y AC durante todo el proceso de manufactura

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Source: Cortesía de GSK

November 2017
 EL PROCESO DE FABRICACION

anlly condeña Ríos

Source:
1. Adaptado de Federación Internacional de Fabricantes y Asociaciones Farmacéuticos. La travesía compleja de una vacuna. Disponible en:
http://www.ifpma.org/fileadmin/content/Publication/2014/IFPMA_Complex_Journey_Vaccine_Publication_2014.pdf?epoch=1394545293169. Fecha de acceso: noviembre de
2014; 2. GSK Biologicals. Biosphere 199. June 2010. November 2017
CICLO DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE VACUNAS
10–30+ años

anlly condeña Ríos

November 2017
 CONSIDERACIONES PARA UN ESTUDIO CLINICO

Fase I1-3 Fase II1-3 Fase III1-3 Fase IV1,3

20–80 100s 1,000s–10,000s 10,000s–100,000s

Las diferentes
fases de los Las primeras fases Para aprobación Post-licenciatura
ensayos
clínicos se Seguridad1,3
enfocan en
diferentes Inmunogenicidad1-3
características
de la vacuna
Prueba de
Eficacia1 Efectividad1
concepto2

Rango de dosis1-3 Nuevas Indicaciones1

Seguridad Clínica 1,3:

Farmacovigilancia1
Local Sistémica EA EAG
EA, evento adverso; EAG, evento adverso grave

anlly condeña Ríos

Figure adapted from Leroux-Roels et al., 2015.

1. Adapted from Leroux-Roels et al. In: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol. 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 115–150; 2. Douglas, et
al. In: Plotkin et al. Vaccines, 5th edition, Philadelphia, Saunders, 2008, pp. 37–8; 3. Baylor, et al. In: Plotkin et al. Vaccines, 5th edition, Philadelphia, Saunders, 2008, pp. 1615–17.
November 2017
CONSIDERACIONES PARA UN ESTUDIO CLINICO
Vacunas Medicamentos

Población estudio Individuos sanos

Pacientes con enfermedad o condiciones crónicas
(Fase II en adelante) Involucran a niños con frecuencia

Basados en la comunidad, frecuente en países de Basados en hospitales o clínicas, frecuentemente

Escenario del estudio
desarrollo en países desarrollos

Definir la dosis optima, esquema y vía de

administración Definir dosis optima y esquema
Objetivos del desarrollo clínico Medir Inmunogenicidad Evaluar objetivos adicionales o marcadores
Evaluar nuevas formulaciones (incluyendo biológicos
sistemas adyuvantes)

Objetivos finales de eficacia Mejorar las consecuencias de la enfermedad y

Evaluar el impacto clínico
(Fase III) disminuir la frecuencia de los eventos serios

Disponibilidad terapéutica Tiempos largos de manufactura Tiempos de manufactura cortos

Necesidad de cadena de frio Común Menos común

anlly condeña Ríos

November 2017
CONSIDERACIONES PARA UN ESTUDIO CLINICO

Vacuna Ensayos Fase II–III* Complementados

Año de 1er sometimiento por estudios
adicionales
Hexavalente 1999 ~4,000 sujetos (ensayos de inmunogenicidad) posterior a la
obtención de la
~53,000 sujetos (ensayos de seguridad) licencia
Rotavirus 2003
>38,000 sujetos (ensayos de eficacia)

~20,000 mujeres entre 15-25 años (ensayos de eficacia)

VPH 2006
30,000 mujeres entre 10–72 años (ensayos de seguridad)
*Estudios incluidos en la IP solamente.

Source:
EMA. Infanrix Hexa™. Summary of product characteristics. 2014; EMA. Rotarix™. Summary of product characteristics. 2014; EMA. Cervarix™. Summary
of product characteristics. 2015.

anlly condeña Ríos

November 2017
¿CÓMO SE CLASIFICAN?

Una foto de un archivo regulatorio

 La versión en papel para el archivo Europeo de una Vacuna!

Archivo de registro
Europeo
 31 volúmenes
 21,000 paginas

Respuestas a las
preguntas CHMP:
 15 volúmenes
 9,000 volúmenes

anlly condeña Ríos

November 2017
Derivados de sangre humana y plasma humano

anlly condeña Ríos

November 2017
¿QUÉ SON LOS MEDICAMENTOS DERIVADOS DE SANGRE Y PLASMA HUMANO?

Son un conjunto de concentrados de proteínas preparados a

partir de plasma humano que se pueden clasificar en cinco
categorías:

 Albúmina
 Inmunoglobulinas (IV Polivalentes, Especificas)
 Concentrados o Factores de Coagulación (Factor VIII
o Factor IX
o Productos disponibles para los pacientes con inhibidores del
factor VIII o IX
o Factor de von Willebrand
o Factor XI  Antiproteasas
o Factor VII
o Antitrombina III (AT III)
o Fibrinógeno
o Proteína C
o Complejo protrombínico
o Proteína C activada recombinante (rhAPC)
o Alfa-1-antitripsina (α1-AT)
o Inhibidor de la C1 esterasa (C1-inhibidor)

 Adhesivos biológicos (Adhesivos de Fibrina)

anlly condeña Ríos

November 2017
¿CÓMO SE OBTIENE EL PLASMA SANGUÍNEO?

Separación del plasma del resto de los componentes sanguíneos

La plasmaféresis es una técnica que separa el plasma de otros componentes de la sangre como los glóbulos rojos, las
plaquetas y otras células.
La plasmaféresis, desarrollada por José Antonio Grifols Lucas en el año 1951, es el único sistema capaz de obtener
cantidades importantes de plasma que después, mediante el fraccionamiento industrial, permitirán cubrir las necesidades
de las diferentes proteínas terapéuticas.

anlly condeña Ríos

November 2017
¿CÓMO SE ELABORAN?

 La principal diferencia entre los medicamentos biológicos derivados del plasma (MBDP) y
otras familias farmacológicas es su origen biológico y su carácter extractivo.
 La materia prima para su elaboración es el plasma humano.
 En su producción no interviene ningún proceso recombinante, ni se parte de moléculas
vinculadas con el sector químico.

Proceso de fabricación
 El producto final cumple cuatro etapas: donación, fraccionamiento, purificación y dosificación.
 Cada donación es sometida a un mínimo de diez pruebas para detectar posibles infecciones, así como se mantiene cuarentena
para descartar posibles infecciones que pudieran estar en desarrollo.
 Superado los controles es trasladado a planta de producción, donde el plasma es sometido a un proceso de fraccionamiento
para obtener las diferentes proteínas plasmáticas.
 Durante el proceso de purificación, el plasma fraccionado se somete a un nuevo proceso de inactivación vírica (tratamiento
por calor, pausterización, tratamiento con solventes/detergentes o la nanofiltración) a fin de eliminar presencia de agentes
infecciosos conocidos o desconocidos.
 El último paso del proceso es la dosificación, que se hace en condiciones estériles.

anlly condeña Ríos

November 2017
 Productos obtenidos por procedimientos biotecnológicos

Técnica del ADN recombinante;

Técnicas de anticuerpos monoclonales e hibridoma;
Otros métodos anlly condeña Ríos
November 2017
RESEARCH AND DEVELOPMENT
“to the personalized medicine”
Hacia la medicina personalizada

anlly condeña Ríos

November 2017
https://www.wsj.com/video/why-big-pharma-is-turning-to-biological-
drugs/80163E8F-C149-437F-87D5-7CCF8287E27D.html

anlly condeña Ríos

November 2017
Un medicamento biotecnológico es aquel que necesita para su fabricación la
intervención de organismos vivos o que proceden de extractos de ellos.

Hay dos adelantos producidos en la década de los

setenta que han sido clave para el desarrollo de
los fármacos biotecnológicos: la tecnología del
ADN recombinante y la del hibridoma.
Gracias a la primera se puede aislar, manipular e
introducir un fragmento de ADN dentro de otro
organismo, mientras que la técnica del hibridoma
permite producir anticuerpos monoclonales.

anlly condeña Ríos

November 2017
anlly condeña Ríos
November 2017
anlly condeña Ríos
November 2017
anlly condeña Ríos
November 2017
 From drug discovery
through FDA approval,
developing a new
medicine on average
takes 10 to 15 years
and costs $2.6
billion.
* Less than 12% of
the candidate
medicines that make it
into phase I clinical
trials are approved by
the FDA.

anlly condeña Ríos

November 2017
anlly condeña Ríos
November 2017
Uncontrolled diabetes
can lead to kidney
failure, amputation,
blindness, and stroke.

anlly condeña Ríos

November 2017
 Biologics In
Development
By Product
Category and
Development
Phase

America’s biopharmaceutical research companies are

developing 907 biologics targeting more than 100 diseases.
Biologics are developed through biological processes using
living cells or organisms.

anlly condeña Ríos

November 2017
Biopharmaceutical
researchers are working on
new medicines* for many
diseases, including:

anlly condeña Ríos

November 2017
anlly condeña Ríos
November 2017
The
biopharmaceutical
sector invests more in
R&D relative to sales
than any other
manufacturing
industry, investing
more than 6 times the
average for all
manufacturing
industries.

anlly condeña Ríos

November 2017
Source: TEConomy Partners; for PhRMA. The Economic Impact of the US Biopharmaceutical Industry. Columbus, OH: TEConomy Partners;

anlly condeña Ríos

April 2016.

November 2017
"The biosimilar impact is coming"
The coming wave of biosimilars, which are essentially generic versions
of expensive biologic drugs, are about to take a chunk of sales away
from big pharmaceutical companies.
The chart from Roche's presentation at the J.P. Morgan Healthcare Conference demonstrates
how biosimilars are expected to affect sales in coming years. Courtesy of Roche Holdings
The effect is expected to hit Roche in 2018 as its
top three biologics go off patent, including cancer
treatments MabThera, Herceptin, and Avastin.
Those three drugs brought in sales of almost $15.2
billion over the first nine months of 2015, and the
loss of patent protection is expected to significantly
dent sales once biosimilar options hit the market in
coming years.
Other companies at risk from biosimilars in coming
years are AbbVie (ABBV, +0.64%), whose rheumatoid
arthritis treatment Humira accounts for about 62%
of the company's sales and loses its patent
protection by the end of this year, and Johnson &
Johnson's (JNJ, +0.98%) Janssen Pharmaceuticals,
whose sales of Crohn's disease drug Remicade have
already been hit in Europe where a biosimilar option
was released last year.
anlly condeña Ríos
November 2017
Thank you for
your attention!
 Contact Details
Anlly Condeña Ríos
Químico Farmacéutica – UN. SLG, Ica.
Experta en Asuntos Regulatorios y Calidad
Estudios de Formación y Entrenamiento Internacional en
Normas GMP, Estabilidad de Medicamentos, Aplicaciones para
Registro Internacional bajo formato CTD, etc.
Maestría en Ciencia Política y Gobierno con Mención en
Relaciones Intenacionales – PUCP
Diplomada en Coaching y Consultoría – URP
Coach Internacional - International Associations of Coaching
Institutes. ICI de Alemania
Certificación Internacional en MBTI®
anlly.condena@gmail.com