Perbandingan antara Nifedipine Contolled-Release Sekali Sehari

dengan Nifedipine Retard Dua kali Sehari dalam Pengobatan

Hipertensi Esensial

Junichi Minami, Atsushi Numabe, Norikazu Andoh, Naohiko Kobayashi, Shigeo Horinaka,
Toshihiko Ishimitsu & Hiroaki Matsuoka

Departemen Hipertensi dan Kardiorenal, Fakultas Kedokteran Universitas Dokkyo, Mibu,

Tochigi, Jepang

Tujuan

Nifedipine merupakan antagonis kalsium short-acting yang diformulasikan menjadi beberapa

sediaan oral, dimana memiliki efek berbeda dalam hemodinamik dan fungsi saraf otonom. Kami
membandingkan efek nifedipine controlled-release (CR) dan nifedipine retard pada tekanan
darah 24 jam, heart rate, rate-pressure product, dan pengukuran power-spectral variabilitas heart
rate pada pasien dengan hipertensi esensial.

Metode

Setelah 4 minggu periode bebas obat, 25 pasien diacak untuk setiap orangnya menerima
pengobatan sekali sehari dengan nifedipine CR (20-40 mg sehari, 12 pasien) atau pengobatan
dua kali sehari dengan nifedipine retard (20-40 mg sehari, 13 pasien) selama 12 minggu.
Tekanan darah ambulatori, heart rate, dan EKG interval R-R diukur selama 24 jam menggunakan
sebuah pencatat portable (TM-2425) pada akhir periode bebas obat dan pengobatan. Analisis
power-spectral dari interval R-R dilakukan untuk mendapatkan komponen low-frequency (LF)
dan high-frequency (HQ).

Hasil

Nifedipine CR dan nifedipine retard menurunkan tekanan darah 24 jam secara signifikan, 15.9 ±
3.2 (SE)/8.7 ± 1.4 mmHg dan 10.9 ± 2.8/9.4 ± 1.7 mmHg, berturutan, setelah pengobatan 12
minggu. Nifedipine CR tidak mengubah heart rate 24 jam secara signifikan, sementara nifedipine
retard meningkat secara signifikan berupa 3.9 ± 2.1 kali per menit. Nifedipine CR menghasilkan
penurunan signifikan dalam rate-pressure product selama periode 24 jam, sementara nifedipine
retard tidak mengubah rate-pressure product secara signifikan. Sebagai tambahan, nifedipine
retard secara signifikan menurunkan nilai rata-rata komponen LF dan HF pada 24 jam dan siang
hari, sementara nifedipine CR mempengaruhi komponen LF pada malam hari dan tidak
mengubah komponen HF selama periode 24 jam.

Kesimpulan

Hasil ini membuktikan bahwa nifedipine CR dan nifedipine retard efektif sebagai agen
antihipertensi, tetapi nifedipine CR kurang berpengaruh pada sistem saraf otonom dan heart rate
dibandingkan nifedipine retard.
Pendahuluan

Banyak perdebatan terjadi baru-baru ini mengenai hubungan antara antagonis kalsium short-
acting dihydropyridine dan resiko infark miokard [1, 2]. Antagonis kalsium short-acting
menyebabkan peningkatan aktivasi saraf simpatis dan reflex takikardia [3]. Peningkatan tonus
simpatis dapat mewakili satu dari faktor resiko koroner ‘pressure-independent’ pada pasien
hipertensi [4, 5]. Selain itu, kegunaan klinis dari antagonis kalsium short-acting dibatasi oleh
efek samping berupa sakit kepala, flushing, pusing dan palpitasi. Efek samping tersebut
diperkirakan disebabkan oleh vasodilatasi akut dan aktivasi refleks sistem saraf simpatis [6].
Tingkat kesuksesan telah dicapai dalam mengurangi kejadian efek samping tersebut dengan
penggunaan formulasi slow-release seperti nifedipine retard. Namun, efek samping masih terjadi
dengan frekuensi yang cukup menyebabkan efek yang tidak menguntungkan pada beberapa
jumlah pasien signifikan dibandingkan dengan dihydropyridine long-acting seperti amlodipine
[7].

Nifedipine controlled-release (CR), sebuah formulasi long-acting sekali sehari dari

nifedipine, memiliki polimer sistem delivery matriks yang terdiri dari slow-release coat dan fast-
release core dan baru-baru ini tersedia di Jepang [8]. Tingkat disolusi untuk dua lapisan berbeda,
dengan lapisan luar larut lebih lambat dibandingkan lapisan dalam. Hal ini memungkinkan
konsentrasi nifedipine plasma relatif tetap stabil selama 24 jam. Oleh karena itu, nifedipine CR
diperkirakan akan menyebabkan kurangnya aktivasi sistem saraf simpatis dibandingkan
nifedipine retard.

Dalam penelitian ini, kami membandingkan efek nifedipine CR sekali sehari dan
nifedipine retard dua kali sehari pada tekanan darah 24 jam, heart rate, dan aktivitas saraf
otonom pada pasien hipertensi. Aktivitas saraf otonom dievaluasi secara non invasive oleh
analisis voltase daya variabilitas heart rate.

Metode

Pasien

Dua puluh tujuh pasien rawat jalan dengan hipertensi esensial (usia, mean 53.0 ± 1.5 tahun,
range 39-69 tahun; 15 laki-laki dan 12 perempuan) berpatisipasi dalam studi ini.
Informed consent tertulis diperoleh dari semua pasien setelah mendapatkan penjelasan protokol
penelitian secara rinci. Protokol penelitian telah disetujui oleh Komite Etik dari Fakultas
Kedokteran Universitas Dokkyo. Pasien dengan tekanan darah sistolik > 150 mmHg, tekanan
darah diastolic >90 mmHg, atau keduanya pada sekurangnya tiga kali kesempatan di klinik rawat
jalan. Penyebab sekunder dari hipertensi dikesampingkan melalui pemeriksaan komprehensif
berupa riwayat medis, pemeriksaan fisik, urinalisis, kimia darah, dan pemeriksaan endokrinologi
dan radiologi apabila dibutuhkan. Semua pasien menunjukkan fungsi ginjal normal seperti dinilai
dari kreatinin clearance endogen. Menurut kriteria World Health Organization untuk kerusakan
organ, semua pasien diklasifikasikan sebagai hipertensi stage I (n = 4) atau II (n = 23). Tujuh
belas pasien mendapat pengobatan antihipertensi yang terutama terdiri dari antagonis kalsium
atau angiotensin-converting enzim inhibitor, sementara sepuluh pasien lainnya baru terdiagnosa
memiliki hipertensi esensial dan belum pernah mendapatkan pengobatan sebelumnya.

Protokol Penelitian

Setelah menyelesaikan 4 minggu periode bebas obat, pasien secara acak ditetapkan menjadi
kelompok nifedipine CR atau nifedipine retard. Pasien yang ditetapkan dalam kelompok
nifedipine CR menerima 20 mg oral sekali sehari selama 4 minggu. Pasien dalam kelompok
nifedipine retard menerima 10 mg oral dua kali sehari selama 4 minggu. Dosis ditingkatkan
untuk nifedipine CR 40 mg sekali sehari atau nifedipine retard 20 mg dua kali sehari jika tekanan
darah tidak terkontrol secara adekuat setelah periode pengobatan 4 minggu awal. Setiap
pengobatan berlangsung selama 12 minggu. Nifedipine CR diberikan oral sekali sehari antara
jam 07.00 dan 09.00 setelah sarapan, dan nifedipine retard diberikan oral dua kali sehari antara
jam 07.00 dan 09.00 dan antara jam 18.00 dan 20.00 setelah makan. Pasien mendatangi klinik
rawat jalan setiap 4 minggu selama periode studi. Setiap kunjungan, tekanan darah sistolik dan
diastolic diukur dua kali menggunakan sphygmomanometer air raksa dengan pasien dalam posisi
duduk. Pada periode akhir bebas obat dan pengobatan, pemantauan tekanan darah ambulatori 24
jam dan elektrokardiogram dilakukan.

Pengukuran tekanan darah ambulatori 24 jam

Tekanan darah ambulatori 24 jam dipantau setiap 30 menit menggunakan alat cuff-oscillometric,
TM-2425 (A&D Co., Tokyo, Japan). Perangkat ini memenuhi kriteria Association for the
Advancement of Medical Instrumentation (AAMI) dan British Hypertension Society (BHS) [9].
Kegunaan perekam ini pada penelitian hipertensi klinis sebelumnya dilaporkan [6, 9-13]. Pasien
diminta untuk membawa alat selama 26 jam, dan 2 jam rekama pertama dibuat di atau dekat
rumah sakit dihilangkan dari analisis selanjutnya. Pemantauan ambulatori biasa dilakukan
selama hari kerja. Tekanan darah siang dan malam hari didefinisikan sebagai nilai rata-rata pada
periode terjaga antara jam 07.00 dan 21.59 dan periode tidur antara jam 22.00 dan 06.59,
berturut-turut. Perangkat yang sama digunakan pada setiap individu untuk keseluruhan protokol
agar mencegah pembacaan tekanan darah yang berbeda yang disebabkan perekam yang berbeda.
Untuk meminimalkan efek aktivitas fisik pasien pada tekanan darah, pemantauan tekanan darah
ambulatori dilakukan pada hari yang sama dalam seminggu. Pada studi ini, produk heart rate dan
tekanan darah sistolik (rate-pressure product; heart rate · tekanan darah sistolik · 10-2) juga
dihitung dari data rawat jalan. Rate-pressure product dilaporkan sebagai indeks yang paling
berkorelasi dengan konsumsi oksigen miokard [14].

Analisis spektral daya interval R-R

Alat perekam tekanan darah ambulatori yang digunakan pada studi ini, TM-2425, juga dapat
memonitor elektrokardiogram. Prosedur dari analisis spectral daya interval R-R pada alat ini
dilaporkan sebelumnya secara detail [13].

Secara singkat, diperoleh hasil elektrokardiogram dengan lead pericardial (V5). Semua
interval R-R dicatat pada resolusi 7.8 ms selama 24 jam. Ketukan ektopik atau artefak
dikecualikan secara otomatis. Setelah prosedur ini, variabilitas interval R-R spectral dihitung
dengan model autoregresif setiap 5 menit selama 24 jam. Kisaran Hz dari 0.05-0.15 dihitung
sebagai komponen low-frequency (LF), yang merupakan indeks aktivitas saraf simpatis dan
parasimpatis. Kisaran Hz dari 0.15-0.40 dihitung sebagai komponen high-frequency (HF), yang
mencerminkan aktivitas saraf parasimpatis secara eksklusif [16]. Ratio komponen LF terhadap
HF juga dihitung.

Analisis statistik

Nilai diringkas dimana sesuai dengan mean ± SE. Uji pasti Fisher atau uji t berpasangan atau
tidak berpasangan digunakan bila sesuai secara statistik diterima signifikan pada P<0.05. Untuk
perbandingan antara power spectra densities, nilai logaritma secara natural yaitu ln (komponen
LF), ln (komponen HF) atau ln (rasio komponen LF terhadap HF) digunakan untuk
menormalisasi kecondongan data [17].

Hasil

Dari 27 pasien, 13 ditetapkan dalam kelompok nifedipine CR dan 14 lainnya dalam kelompok
nifedipine retard. Dua pasien mengundurkan diri dari penelitian karena efek samping. Satu
pasien mengalami pusing dan tidak nyaman pada dada selama periode pengobatan dengan
nifedipine CR, dan lainnya mengalami flushing pada wajah selama periode pengobatan
nifedipine retard. Karakteristik baseline dari 25 pasien yang menyelesaikan penelitian
ditunjukkan pada tabel 1. Tidak ada perbedaan signifikan pada usia, jenis kelamin, tinggi badan,
berat badan atau body mass index antara kelompok nifedipine CR dan nifedipine retard.

Pada kelompok nifedipine CR, tekanan darah selama periode bebas obat adalah 159.0 ±
2.8/98.2 ± 1.3 mmHg, dengan penurunan signifikan pada akhir periode pengobatan 131.0 ±
3.4/81.8 ± 2.7 mmHg { - 17,4% [95% confidence interval (CI) -22.3, -12.4; P<0.01]/-16,4%
(95% CI -22.4, -10.5; P<0.01)}. Pada kelompok nifedipine retard, tekanan darah selama periode
bebas obat adalah 155.4 ± 2.8/100.0 ± 2.6 mmHg, dengan penurunan signifikan pada akhir
periode pengobatan 136.5 ± 2.5/88.5 ± 2.3 mmHg [-12.0% (95% CI -15.0, -9.0; P<0.01)/-11.3%
(95% CI -14.2, -8.5; P<0.01)]. Tidak ada perbedaan seignifikan pada tekanan darah yang
didapatkan antara dua kelompok pada akhir periode bebas obat atau akhir periode pengobatan.
Dosis rata-rata dari nifedipine CR dan nifedipine retard adalah 30.0 ± 3.0 mg per hari dan 30.8 ±
2.9 mg per hari, berturutan, pada akhir periode pengobatan (P = NS).
 Gambar 1 menggambarkan trendgram tekanan darah 24 jam dan heart rate pada periode
bebas obat dan pengobatan dalam dua kelompok. Tabel 2 mencantumkan nilai rata-rata tekanan
darah, heart rate dan rate-pressure product selama periode 24 jam, siang dan malam hari, dalam
dua kelompok. Baik nifedipine CR dan nifedipine retard secara signifikan menurunkan tekanan
darah sistolik dan diastolic selama siang dan malam hari. Penurunan pada tekanan darah 24 jam
adalah – 15.9 ± 3.2 (95% CI -22.0, -9.7)/ -8.7 ± 1.4 (95% CI -11.4, - 6.1) mmHg selama periode
pengobatan dengan nifedipine CR dan -11.1 ± 2.8 (95% CI -16.7, -5.5)/ - 9.4 ± 1.7 (95% CI –
12.8, - 6.0) mmHg selama periode pengobatan dengan nifedipine retard. Tidak ada perbedaan
signifikan pada tekanan darah yang didapatkan antara dua kelompok pada akhir periode bebas
obat dan akhir periode pengobatan. Berkenaan dengan heart rate, nifedipine CR tidak mengubah
heart rate selama siang atau malam hari. Sebaliknya, nifedipine retard secara signifikan
meningkatkan rata-rata heart rate 24 jam [+3.9 ± 2.1 kali per menit (95% CI – 0.3, 8.1; P<0.05)]
dan heart rate siang hari [+ 4.3 ± 1.9 kali per menit (95% CI 0.5, 8.1; P<0.05)], meskipun
perubahan tersebut tidak signifikan pada malam hari. Nifedipine CR ssecara signifikan
menurunkan rata-rata rate-pressure product 24 jam dan siang hari ( masing-masing P<0.01),
sementara nifedipine retard tidak mengubah rate-pressure product secara signifikan selama siang
atau malam hari.

Gambar 2 menggambarkan trendgram 24 jam dari kompone LF, komponen HF dan rasio
dari komponen LF terhadap HF pada periode bebas obat dan pengobatan dalam dua kelompok,
dan tabel 3 mencantumkan nilai rata-rata selama periode 24 jam, siang dan malam hari, dalam
dua kelompok. Nifedipine retard secara signifikan menurunkan rata-rata 24 jam dan siang hari
komponen HF (masing-masing P<0.05), sementara nifedipine CR tidak mempengaruhi
komponen HF secara signifikan selama siang atau malam hari. Baik nifedipine CR maupun
nifedipine retard mengubah rasio dari komponen LF terhadap HF secara signifikan selama siang
atau malam hari.
Pembahasan

Studi ini menunjukkan bahwa nifedipine CR sekali sehari menghasilkan pengurangan pada
tekanan darah 24 jam serupa dengan nifedipine retard dua kali sehari setelah pengobatan kronis
selama dua minggu pada pasien dengan hipertensi esensial ringan sampai sedang. Namun, efek
dari kedua formulasi nifedipine pada hemodinamik dan spectral daya variabilitas heart rate
berbeda dalam beberapa hal; nifedipine retard secara signifikan menurunkan nilai rata-rata 24
jam dan siang hari dari komponen LF dan HF dan secara signifikan meningkatkan heart rate 24
jam dan siang hari, sementara nifedipine CR mempengaruhi komponen LF malam hari saja dan
tidak signifikan mengubah heart rate atau komponen HF selama periode 24 jam. Sebagai
tambahan, nifedipine CR menurunkan nilai rata-rata 24 jam dan siang hari rate-pressure product,
sementara nifedipine retard tidak mengubah rate-pressure product selama periode 24 jam.
Temuan-temuan ini menunjukkan bahwa nifedipine retard menyebabkan penurunan aktivitas
saraf parasimpatis sedangkan nifedipine CR tidak menghasilkan efek seperti itu pada fungsi saraf
otonom. Refleks takikardi diamati pada pasien yang diobati dengan nifedipine retard tetapi tidak
pada pasien yang diobati dengan nifedipine CR. Hal ini juga menunjukkan bahwa nifedipine CR
tetapi tidak nifedipine retard mengurangi konsumsi oksigen miokard pada pasien ini secara
signifikan.

Nifedipine adalah antagonis kalsium dihydropyridine dengan khasiat yang

terdokumentasikan pada pengobatan pasien dengan hipertensi dan angina [18]. Ini memiliki
waktu paruh plasma pendek, membutuhkan beberapa administrasi harian dari produk immediate-
release. Nifedipine CR, formulasi nifedipine long-acting sekali sehari, baru saja tersedia di
Jepang. Ini terdiri dari tablet coat-core dan matriks hidrofilik ( lapisan hidrogel yang
dikembangkan dari polyethylene oxide dan hydroxypropylmethylcellulose) yang melepaskan
obat perlahan ketika ini mengikis. Diameter tablet coat-core dan intinya masing-masing adalah 9
mm dan 5 mm. tablet coat-core dilapisi dengan bahan film-forming dan pigment biasa digunakan
untuk melindungi fotodegradasi nifedipine. Konsentrasi obat setelah pemberian formulasi
nifedipine CR mencapai puncak dalam 4 jam setelah pemberiaan, dan dipertahankan pada level
tersebut selama sedikitnya 24 jam setelah pemberian [8]. Hal ini menunjukkan bahwa nifedipine
CR memiliki fluktuasi puncak konsentrasi plasma lebih kecil daripada nifedipine retard [19].
Mengetahui sifat tersebut, diharapkan bahwa nifedipine CR kurang berpengaruh pada sistem
saraf otonom dan heart rate dibandingkan nifedipine retard pada pengobatan hipertensi. Namun,
tidak tersedia data yang dipublikasikan mengenai perbandingan nifedipine CR dengan nifedipine
retard berhubungan dalam hal ini.

Terdapat beberapa kontroversi mengenai keamanan mengobati pasien kardiovaskular

dengan antagonis kalsium [20-22]. 1,4-dihydropyridine short-acting seperti kapsul nifedipine
meningkatkan resiko henti jantung dan reinfark miokard pada pasien dengan coronary artery
disease [1,2]. Food and Drug Administration (FDA) AS mengeluarkan pernyataan peringatan
dokter tentang potensi bahaya yang berhubungan dengan penggunaan dihydropyridine short-
acting [20]. Sebagai tambahan, penurunan tekanan darah dengan cepat, peningkatan aktivitas
simpatis dapat berpartisipasi dalam kejadian buruk ini. Hal ini disarankan bahwa peningkatan
aktivitas simpatis terus menerus selama pengobatan kronis dengan 1,4-dihydropyridine yang
memiliki rasio puncak paling buruk [3]. Selain itu, terdapat banyak bukti bahwa peningkatan
tonus simpatis dapat secara langsung dan tidak langsung menyebabkan perkembangan atau
pemeliharaan hipertrofi ventrikel kiri [23] dan pengembangan dan progresivitas atherosclerosis
[24]. Dengan demikian, tonus simpatis tinggi mungkin setidaknya sebagian, menjelaskan
peningkatan kejadian kardiovaskuler pada pasien dengan pengobatan antagonis kalsium short-
acting. Tingkat keberhasilan langsung telah diterima dalam mengurangi kejadian efek samping
tersebut dengan penggunaan formulasi slow-release seperti nifedipine retard. Namun, efek
samping masih terjadi dengan frekuensi yang cukup untuk untuk menyebabkan efek yan tidak
menguntungkan pada sejumlah pasien dibanding dengan dihydropyridine long-acting seperti
amlodipine [7]. Pada studi ini, reflex takikardi diamati pada pasien dengan pengobatan nifedipine
retard tetapi tidak pada pasien dengan pengobatan nifedipine CR.

Dalam penelitian ini, fungsi saraf otonom dievaluasi degan menggunakan analisis
spektral daya variabilitas heart rate. Analisis spectral daya variabilitas heart rate telah diterima
secara luas sebagai metode non invasive untuk menilai fungsi saraf otonom pasien dengan
beberapa kelainan kardiovaskuler [25]. Telah ditunjukkan bahwa estimasi variabilitas heart rate
oleh pemantauan ambulatori menawarkan informasi prognostik di luar yang diberikan oleh
evaluasi faktor resiko kardiovaskuler tradisional. Sebagai contoh, Tsuji et al. [26, 27]
menemukan bahwa pengurangan dalam ukuran variabilitas heart rate meliputi komponen LF dan
HF secara signifikan dikaitkan dengan timbulnya kejadian jantung pada subjek yang
berpartisipasi pada Framingham Heart Study. Pada studi ini, nifedipine retard secara bermakna
menurunkan nilai rata-rata 24 jam dan siang hari komponen LF dan HF, sementara nifedipine
CR mempengaruhi komponen LF malam hari saja dan tidak mengubah komponen HF selama
periode 24 jam. Hasil ini menunjukkan nifedipine CR kurang berpengaruh pada sistem saraf
otonom dibandingkan nifedipine retard.

Pada studi ini, nifedipine retard secara signifikan menurunkan nilai rata-rata 24 jam dan
siang hari komponen HF, yang mewakili aktivitas saraf parasimpatis, sementara nifedipine CR
tidak mengubah komponen HF selama periode 24 jam. Temuan-temuan tersebut konsisten
dengan penelitian sebelumnya, termasuk penelitian kami. Kami memeriksa efek otonom dari
nifedipine retard pada pasien hipertensi dalam studi komparatif 4 minggu dengan amlodipine
[12]. Penurunan signifikan (P<0.01) pada komponen HF diamati dengan nifedipine retard.
Meskipun mekanisme penurunan aktivitas saraf parasimpatis disebabkan nifedipine retard tidak
diklarifikasi oleh studi ini, disarankan bahwa nifedipine mempengaruhi aktivitas saraf
parasimpatis secara langsung. Sebagai contoh, Izumi et al. [28] melaporkan bahwa nifedipine
menghambat parasimpatis vasodilatasi bibir bawah pada kucing yang dianestesi.

Pada penelitian ini, nifedipine CR atau nifedipine retard mengubah rasio komponen LF
tehadap HF secara signifikan pada siang atau malam hari. Ini sesuai dengan penelitian Sato et al.
[29]. Mereka menemukan bahwa komponen HF lebih rendah pada siang hari setelah terapi
nifedipine retard, sedangkan rasio komponen LF terhadap HF tidak berubah pada siang atau
malam hari. Meskipun rasio komponen LF terhadap HF dianggap mewakili keseimbangan
simpatovagal, ada beberapa masalah denga interpretasi indeks tersebut [30]. Oleh karena itu,
diperlukan penelitian lebih lanjut untuk membandingkan efek dari dua formulasi nifedipine pada
sistem saraf simpatis.

Selain itu, sehubungan dengan penemuan saat ini bahwa nifedipine CR atau nifedipine
retard mengubah rasio komponen LF terhadap HF secara signifikan, kami harus mengakui
keterbatasan daya statistik dari ukuran sampel. Pada studi ini, jumlah pasien yang terdaftar
ditentukan berdasarkan ukuran studi sebelumnya yang dilakukan dengan agen antihipertensi
lainnya [31], karena tidak ada metode standar untuk memperkirakan ukuran sampel yang tepat
agar mendapatkan kekuatan statistik yang memadai untuk titik akhir utama yang diukur.

Antagonis kalsium dihydropiridine efektif sendiri dan dikombinasikan dengan agen lain
dalam menurunkan tekanan darah [32]. Mereka sangat efektif dalam hipertensi sistolik; pada
percobaan Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR) [33], stroke berkurang mencapai 40%,
dan semua penyebab morbiditas dan mortalitas kardiovaskuler berkurang mencapai 30% pada
subjek hipertensi sistolik terisolasi yang menerima antagonis kalsium dihydropyridine,
nitrendipine, dibandingkan dengan placebo. Percobaan Hypertension Optimal Treatment (HOT)
[34] menunjukkan bahwa penurunan tekanan darah agresif terhadap nilai <140/90 mmHg dengan
rejimen berbasis felodipine aman dan efektif. Pada Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) [35], penurunan tekanan darah dengan
amlodipine kira-kira 3-4 mmHg lebih besar dari yang terlihat dengan lisinopril dan 1-2 mmHg
lebih besar dibandingkan chlorthalidone. Hal ini menunjukkan bahwa hasil ini sesuai dengan
nifedipine CR, karena nifedipine CR adalah formulasi nifedipine long-acting sekali sehari.

Kesimpulan, nifedipine CR sekali sehari dan nifedipine retard dua kali sehari
menurunkan tekanan darah sampai tingkat yang sama pada pengobatan hipertensi esensial ringan
sampai sedang. Nifedipine retard menyebabkan penurunan aktivitas saraf parasimpatis dengan
reflex takikardi, sedangkan nifedipine CR tidak menghasilkan efek tersebut.