www.arquivosonline.com.br Sociedade Brasileira de Cardiologia • ISSN-0066-782X • Volume 109, Nº 2, Supl.

1, Agosto 2017

ATUALIZAÇÃO DA DIRETRIZ
BRASILEIRA DE DISLIPIDEMIAS
E PREVENÇÃO DA
ATEROSCLEROSE – 2017
 ATUALIZAÇÃO DA
DIRETRIZ BRASILEIRA DE
DISLIPIDEMIAS E PREVENÇÃO
DA ATEROSCLEROSE – 2017

Autores da Diretriz:

Faludi AA, Izar MCO, Saraiva JFK, Chacra APM, Bianco HT, Afiune Neto A, Bertolami A, Pereira AC,
Lottenberg AM, Sposito AC, Chagas ACP, Casella-Filho A, Simão AF, Alencar Filho AC, Caramelli
B, Magalhães CC, Magnoni D, Negrão CE, Ferreira CES, Scherr C, Feio CMA, Kovacs C, Araújo DB,
Calderaro D, Gualandro DM, Mello Junior EP, Alexandre ERG, Sato IE, Moriguchi EH, Rached FH,
Santos FC, Cesena FHY, Fonseca FAH, Fonseca HAR, Xavier HT, Pimentel IC, Giuliano ICB, Issa JS,
Diament J, Pesquero JB, Santos JE, Faria Neto JR, Melo Filho JX, Kato JT, Torres KP, Bertolami MC,
Assad MHV, Miname MH, Scartezini M, Forti NA, Coelho OR, Maranhão RC, Santos Filho RD, Alves
RJ, Cassani RL, Betti RTB, Carvalho T, Martinez TLR, Giraldez VZR, Salgado Filho W
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Editor-Chefe
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GEMIC – Felix Jose Alvarez Ramires
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 Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Volume 109, Nº 1, Agosto 2017

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 Sumário

1. Hierarquia de Evidências..........................................................................................................página 1
2. Metabolismo Lipídico.................................................................................................................página 1
3. Aterogênese...................................................................................................................................página 3
4. Avaliação Laboratorial dos Parâmetros Lipídicos e das Apolipoproteínas........página 4
5. Classificação das Dislipidemias............................................................................................página 13
6. Estratificação do Risco Cardiovascular para Prevenção e Tratamento da
Aterosclerose e Metas Terapêuticas.........................................................................................página 14
7. Tratamento Não Medicamentoso das Dislipidemias...................................................página 18
8. Tratamento Farmacológico das Dislipidemias...............................................................página 25
9. Formas Genéticas de Dislipidemias....................................................................................página 32
10. Dislipidemias em Situações Especiais e Formas Secundárias............................página 40
Referências..........................................................................................................................................página 62
 Atualização da Diretriz Brasileira de
Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose –
2017
Realização
Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC-DA), Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD),
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM).

Conselho de Normatizações e Diretrizes

Antonio Carlos Sobral Sousa, Claudio Pereira da Cunha, Lucélia Batista Neves Cunha Magalhães e Sergio Emanuel Kaiser

Coordenador de Normatizações e Diretrizes

José Francisco Kerr Saraiva

Coordenadores da Diretriz
André Arpad Faludi, Maria Cristina O. Izar, José Francisco Kerr Saraiva, Henrique Tria Bianco e Ana Paula Marte Chacra

Autores
André Arpad Faludi, Maria Cristina de Oliveira Izar, José Francisco Kerr Saraiva, Ana Paula Marte Chacra, Henrique Tria
Bianco, Abrahão Afiune Neto, Adriana Bertolami, Alexandre C. Pereira, Ana Maria Lottenberg, Andrei C. Sposito, Antonio
Carlos Palandri Chagas, Antonio Casella Filho, Antônio Felipe Simão, Aristóteles Comte de Alencar Filho, Bruno Caramelli,
Carlos Costa Magalhães, Carlos Eduardo Negrão, Carlos Eduardo dos Santos Ferreira, Carlos Scherr, Claudine Maria Alves
Feio, Cristiane Kovacs, Daniel Branco de Araújo, Daniel Magnoni, Daniela Calderaro, Danielle Menosi Gualandro, Edgard
Pessoa de Mello Junior, Elizabeth Regina Giunco Alexandre, Emília Inoue Sato, Emilio Hideyuki Moriguchi, Fabiana Hanna
Rached, Fábio César dos Santos, Fernando Henpin Yue Cesena, Francisco Antonio Helfenstein Fonseca, Henrique Andrade
Rodrigues da Fonseca, Hermes Toros Xavier, Isabela Cardoso Pimentel Mota, Isabela de Carlos Back Giuliano, Jaqueline
Scholz Issa, Jayme Diament, João Bosco Pesquero, José Ernesto dos Santos, José Rocha Faria Neto, José Xavier de Melo
Filho, Juliana Tieko Kato, Kerginaldo Paulo Torres, Marcelo Chiara Bertolami, Marcelo Heitor Vieira Assad, Márcio Hiroshi
Miname, Marileia Scartezini, Neusa Assumpta Forti, Otávio Rizzi Coelho, Raul Cavalcante Maranhão, Raul Dias dos Santos
Filho, Renato Jorge Alves, Roberta Lara Cassani, Roberto Tadeu Barcellos Betti, Tales de Carvalho, Tânia Leme da Rocha
Martinez, Viviane Zorzanelli Rocha Giraldez, Wilson Salgado Filho

Esta diretriz deverá ser citada como:

Faludi AA, Izar MCO, Saraiva JFK, Chacra APM, Bianco HT, Afiune Neto A et al. Atualização da Diretriz Brasileira de
Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017. Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
Nota: estas Diretrizes se prestam a informar e não a substituir o julgamento clínico do médico que, em última análise,
deve determinar o tratamento apropriado para seus pacientes.
Correspondência:
Sociedade Brasileira de Cardiologia
Av. Marechal Câmara, 360/330 – Centro – Rio de Janeiro – CEP: 20020-907
e-mail: scb@cardiol.br

DOI: 10.5935/abc.20170121
 Declaração de potencial conflito de interesses dos autores/colaboradores da
Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Participou de
Foi palestrante Foi (é) membro Participou
estudos clínicos
em eventos do conselho de comitês Elaborou textos
e/ou experimentais Recebeu auxílio
ou atividades consultivo normativos científicos em Tem ações
Nomes Integrantes subvencionados pela pessoal ou
patrocinadas ou diretivo de estudos periódicos da
da Diretriz indústria farmacêutica institucional da
pela indústria da indústria científicos patrocinados indústria
ou de equipamentos indústria
relacionados à farmacêutica ou patrocinados pela indústria
relacionados à diretriz
diretriz em questão de equipamentos pela indústria
em questão
Abrahão Afiune Neto Não Não Não Não Não Não Não
Sanofi,
Adriana Bertolami Pfizer, Amgen Abbott Não Não Não Schering do Não
Brasil
Alexandre C. Pereira Não Não Não Não Não Não Não
Ana Maria Lottenberg Não Não Não Não Não Não Não
Ana Paula Marte Chacra Não Não Não Não Não Cardio-Lípides Não
Sanofi, Amgem,
Amgem,
MSD, Biolab,
André Árpád Faludi Não Não Não Não Sanofi, Torrent, Não
Boehringer-Lilly,
Ache
Aegerion
Amgen, Sanofi,
Andrei C. Sposito Não Amgen, Sanofi Não Não Não Não
AstraZeneca
Antonio Carlos Palandri Chagas Não Biolab, Angerion EMS Não Não Não Não
Antonio Casella Filho Não Não Não Não Não Não Não
BAYER, Daiichi
Antônio Felipe Simão AstraZeneca AstraZeneca Bayer Bayer Servier Não
Sankyo
Supera Farma
Aristóteles Comte de Alencar Filho Não Abbott Não Não Não Laboratórios. Não
S.A.
Bruno Caramelli Não Não Não Não Não Não Não
Carlos Costa Magalhães Não Não Não Não Não Não Não
Carlos Eduardo Negrão Não Não Não Não Não Não Não
Carlos Eduardo dos Santos Ferreira Não Não Não Não Não Não Não
Carlos Scherr Não Não Não Não Não Não Não
Claudine Maria Alves Feio Não Não Não Não Não Não Não
Cristiane Kovacs Não Não Não Não Não Não Não
Sanofi, Pfizer,
Novartis, MSD,
Daniel Branco de Araujo Não Não Não Sanofi Não Não
Boehringer
Ingelheim
Farmoquímica,
Daniel Magnoni Não Farmoquímica Não Não Não Não
Biolab, Avert
Daniela Calderaro Não Bayer Não Não Não Não Não
EMS, Servier,
Danielle Menosi Gualandro Não Não Não Não Sanofi, Bayer, Servier Não
Roche, Bayer
Edgard Pessoa de Mello Junior Não Não Não Não Não Não Não
Elizabeth Regina Giunco Alexandre Não AstraZeneca Não Não Não Não Não
Emília Inoue Sato Não Não Não Não Não Não Não
Amgen,
Amgen, Biolab, Amgen, Biolab,
Biolab, Kowa,
Amgen, MSD, Daiichi Kowa, MSD, Kowa, MSD, Biolab, Amgen,
Emilio Hideyuki Moriguchi Não MSD, Daiichi Não
Sankyo, Kowa Daiichi Sankyo, Daiichi Sankyo, Baldacci
Sankyo,
Sanofi Sanofi
Sanofi
Fabiana Hanna Rached Não Não Não Não Não Não Não
Fábio César dos Santos Não Não Não Não Não Não Não
Fernando Henpin Yue Cesena Sanofi Abbott Não Não Não Não Não
Amgen, Sanofi,
AstraZeneca, Novartis,
Francisco A. H. Fonseca Não MSD, Ache, Amgen, Sanofi, Novartis AstraZeneca Não Não
Biolab, Abbott, Bayer 
Bayer
Amgen, Sanofi,
Henrique Andrade R. Fonseca Não Não Não Não Não Não
Unilever, AstraZeca
"Pfizer, Amgen, Amgen, Sanofi, Torrent, Aché, Novartis,
Henrique Tria Bianco Não Não Não
Genzyme" EMS, MSD Novartis Sanofi
Abbott, Aché,
Abbott, Aché, Amgen,
Hermes Toros Xavier Não Aegerion, Amgen, Amgen, Torrent Não Não Hypermarcas, Não
MSD, Torrent Libbs, Supera,
Torrent
Isabela Cardoso Pimentel Mota Não Não Não Não Não Não Não
Genzyme do Genzyme do
Isabela de Carlos Back Genzyme do Brasil Não Não Não Não
Brasil Brasil
Jaqueline Scholz Issa Eagles Não Não Não Não Não Não
Jayme Diament Não Não Não Não Não Não Não
João Bosco Pesquero Não Não Não Não Não Não Não
Jose Ernesto dos Santos Nao Sanofi e Amgem Não Naõ Não Não Não
AstraZeneca, AstraZeneca,
AstraZeneca, Boehringer,
Boehringer, Eli Boehringer, Boehringer,
José Francisco Kerr Saraiva Boehringer, Novartis, Não Libbs, EMS, Não
Lilly, Janssen, Novartis Janssen,
PPD, PPD Pfizer
Novartis Libbx, Novartis
Amgen, Sanofi,
Medley, MSD,
Boehringer
AstraZeneca,
Ingelheim,
José Rocha Faria Neto Não Aegerion, Não Não Não Não
Jansen, Pfizer,
Boehringer
Sanofi
Ingelheim,
Jansen, Pfizer
Novartis,
José Xavier de Melo Filho Não AstraZeneca, Não Não Não Não Não
MSD, Pfizer
Juliana Tieko Kato Não Abbott Não Não Não Não Não
Pfizer, Biolab,
AstraZeneca,
Kerginaldo Paulo Torres Não Não Não Não Não Não
Servier, MSD,
Chiesi
Amgen, Sanofi,
Abbott, MSD,
"Aché, MSD,
Biolab, Unilever,
Biolab, Libbs,
Marcelo Chiara Bertolami Não Marjan, Aché, Não Não Não Não
Abbott, Sanofi
AstraZeneca,
"
Pfizer, Genzyme,
Aegerion
Marcelo Assad Não  Amgen, Sanofi Amgen, Sanofi  Nao Não  Não  Não 
Sanofi/Regeneron,
Marcio Hiroshi Miname Amgen Não Não Não Não Não
Amgen
Abbott, Aché,
Amgen, Abbott, Aché,
Amgen, Sanofi, Ionis,
Maria Cristina de Oliveira Izar AstraZeneca, Abbott, Unilever Não Não Libbs, Sanofi, Não
Novartis, Pfizer
Biolab, EMS, Torrent
Sanofi
Marileia Scartezini Não Não Não Não Não Não Não
Neusa Forti Não Não Não Não Não Não Não
Sanofi, Bayer, Takeda,
Daiichi
Boehringer, Boehringer, Boehringer,
Otávio Rizzi Coelho Não Não Sankyo, Não
AstraZeneca, Lilly, Janssen, Sanofi, AstraZeneca,
AstraZeneca
Bayer, Takeda Daiichi Sankyo Sanofi
Raul Cavalcante Maranhão Não Não Não Não Não Não Não
Amgen,
Amgen, Astra
Amgen, Pfizer, Pfizer, Sanofi/
Zeneca, Sanofi/
Akcea, Sanofi/ Genzyme, Regeneron,
Raul Dias dos Santos Filho Regeneron, Não Não Não
Regeneron, Sanofi/ Boehringer-
Genzyme,
Genzyme Regeneron Ingelhem/
PROCAP, MSD
Eli-Lilly
EMS, torrent,
Renato Jorge Alves Não Amgen, Sanofi Não Não Amgen, Não Não
Sanofi
Unilever, Gomes
Roberta Lara Cassani Não Não Não Não Não Não
da Costa, Danone
Roberto T. B. Betti Não MSD, Novonordisk Não Não Não MSD Não
Tales de Carvalho Não Não Não Não Não Não Não
Tânia Leme da Rocha Martinez Não Não Não Não Não Não Não
Viviane Zorzanelli Rocha Giraldez Amgen Amgen, Sanofi Não Não Não Não Não
Wilson Salgado Filho Não Não Não Não Não Não Não
MENSAGEM DOS COORDENADORES

O Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), acompanhando o amplo cenário de

publicações científicas sobre o tratamento das dislipidemias e prevenção da aterosclerose, bem como a importância de seu
impacto sobre o risco cardiovascular, e reconhecendo a necessidade de atualização de sua última diretriz, publicada em 2013,
em conformidade com as recomendações da SBC, reuniu um comitê de especialistas, da clínica e do laboratório clínico, a
partir de janeiro de 2016, para a elaboração deste documento, que ora apresentamos à comunidade médica.
São diversos os ensaios clínicos e metanálises que demonstram, de maneira inequívoca, que o controle das dislipidemias e,
em especial, as reduções mais intensivas do Colesterol da Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL-c, sigla do inglês low density
lipoprotein-cholesterol) têm se associado a importantes benefícios na redução de eventos e mortalidade cardiovasculares.
Desta forma, a importância da estratificação do risco individual, a necessidade do tratamento mais eficaz e o alcance da meta
terapêutica preconizada devem ser reconhecidos e adotados na boa prática médica. No entanto, reconhecemos a necessidade
de estender a estratificação de risco e a definição das metas a pacientes que já se encontrem em tratamento hipolipemiante, e
ainda de ampliar a utilização desta diretriz a não especialistas − medidas estas que visam à maior abrangência dos pacientes.
Assim, além da proposta de estratificação de risco clássica atualizada, propomos a abordagem do risco cardiovascular também
em pacientes sob tratamento hipolipemiante e a utilização de aplicativo para estratificação do risco cardiovascular, definição
das metas terapêuticas e sugestão da proposta terapêutica.
Reconhecemos que desafios importantes se colocam como obstáculos ao tratamento otimizado do colesterol. Do diagnóstico
correto das dislipidemias ao custo de seu tratamento, ele envolve, sobretudo, a relação médico-paciente, e a inércia terapêutica
e a falta de adesão dificultam que a maioria dos pacientes seja contemplada pelos benefícios já comprovados.
É neste panorama que a Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017 pretende
se inserir como ferramenta útil e instrumento da prática clínica diária. Nosso objetivo é a uniformização de condutas para
que os clínicos e laboratórios tenham segurança em suas ações, respaldados por evidências científicas. Desejamos que as
recomendações deste documento repercutam nacionalmente, garantindo o melhor tratamento e os benefícios da redução do
risco cardiovascular tanto aos médicos como a seus pacientes.

André Arpad Faludi

Maria Cristina O. Izar
José Francisco Kerr Saraiva
Henrique Tria Bianco
Ana Paula Marte Chacra

Departamento de Aterosclerose
Sociedade Brasileira de Cardiologia
SBC-DA - Biênio 2016/2017
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017

Diretrizes

1. Hierarquia de Evidências 2.2. Lipoproteínas: estrutura e função

1.1. Evidências Científicas que Impactam na Prática
Clínica
As evidências científicas que determinam mudanças
na prática clínica devem ser baseadas nos desfechos de
saúde-doença, como morte e incidência de doença. Dados de
pesquisas que interferem em desfechos substitutos (marcadores
fisiopatológicos, bioquímicos etc.) têm menor impacto direto
na prática clínica, embora possam ser relevantes para melhor
compreensão da doença, e desenvolvimento de metodologias
diagnósticas e terapêuticas.
1.2. Hierarquia das evidências
Para situar o leitor sobre a consistência das recomendações
desta diretriz, o grau de recomendação e os níveis de evidência
foram baseados nos parâmetros descritos no quadro 1.
2. Metabolismo Lipídico
2.1. Aspectos gerais
Dos pontos de vista fisiológico e clínico, os lípides
biologicamente mais relevantes são os fosfolípides, o colesterol,
os Triglicérides (TG) e os ácidos graxos. Os fosfolípides formam
a estrutura básica das membranas celulares. O colesterol é
precursor dos hormônios esteroides, dos ácidos biliares e da
vitamina D. Além disso, como constituinte das membranas
celulares, o colesterol atua na fluidez destas e na ativação de
enzimas aí situadas. Os TG são formados a partir de três ácidos
graxos ligados a uma molécula de glicerol e constituem uma
das formas de armazenamento energético mais importantes no
organismo, sendo depositados nos tecidos adiposo e muscular.
Os ácidos graxos podem ser classificados como saturados
(sem duplas ligações entre seus átomos de carbono), mono ou
poli-insaturados, de acordo com o número de ligações duplas
em sua cadeia. Os ácidos graxos saturados mais frequentemente
presentes em nossa alimentação são: láurico, mirístico, palmítico
e esteárico (que variam de 12 a 18 átomos de carbono). Entre
os monoinsaturados, o mais frequente é o ácido oleico, que
contém 18 átomos de carbono. Quanto aos poli-insaturados,
podem ser classificados como ômega 3 (Eicosapentaenoico
− EPA, Docosahexaenoico − DHA e linolênico), ou ômega 6
(linoleico), de acordo com presença da primeira dupla ligação
entre os carbonos, a partir do grupo hidroxila.
As lipoproteínas permitem a solubilização e o transporte
dos lípides, que são substâncias geralmente hidrofóbicas,
no meio aquoso plasmático. São compostas por lípides e
proteínas denominadas Apolipoproteínas (apo). As apos têm
diversas funções no metabolismo das lipoproteínas, como a
formação intracelular das partículas lipoproteicas, caso das
apos B100 e B48, e a atuação como ligantes a receptores de
membrana, como as apos B100 e E, ou cofatores enzimáticos,
como as apos CII, CIII e AI.
Existem quatro grandes classes de lipoproteínas separadas
em dois grupos: (i) as ricas em TG, maiores e menos densas,
representadas pelos quilomícrons, de origem intestinal, e pelas
Lipoproteínas de Densidade Muito Baixa (VLDL, sigla do inglês
very low density lipoprotein), de origem hepática; e (ii) as
ricas em colesterol, incluindo as LDL e as de Alta Densidade
(HDL, do inglês high density lipoprotein). Existe ainda uma
classe de Lipoproteínas de Densidade Intermediária (IDL, do
inglês intermediary density lipoprotein) e a Lipoproteína (a) −
Lp(a), que resulta da ligação covalente de uma partícula de
LDL à Apo (a). A função fisiológica da Lp(a) não é conhecida,
mas, em estudos mecanísticos e observacionais, ela tem sido
associada à formação e à progressão da placa aterosclerótica.
2.3. Metabolismo das lipoproteínas
2.3.1. Via intestinal
Os TG representam a maior parte das gorduras ingeridas.
Após ingestão, as lipases pancreáticas hidrolizam os TG em
ácidos graxos livres, monoglicerídeos e diglicerídeos. Sais
biliares liberados na luz intestinal emulsificam estes e outros
lípides oriundos da dieta e da circulação entero-hepática,
com formação de micelas. A solubilização dos lípides sob a
forma de micelas facilita sua movimentação através da borda
em escova das células intestinais. A proteína Niemann-Pick
C1-like 1 (NPC1-L1), parte de um transportador de colesterol
intestinal, está situada na membrana apical do enterócito
e promove a passagem do colesterol através da borda em
escova desta célula, facilitando a absorção intestinal do
colesterol.1 A inibição da proteína NPC1-L1, com consequente
inibição seletiva da absorção intestinal do colesterol, tem sido
reconhecida como importante alvo terapêutico no tratamento
da hipercolesterolemia.1
Após serem absorvidas pelas células intestinais, as diversas
partículas lipídicas, particularmente os ácidos graxos, são

Quadro 1 – Grau de recomendação e nível de evidência

I. Existe consenso e evidência em favor da indicação

IIa. Existe divergência, mas a maioria aprova
Grau de recomendação
IIb. Existe divergência e divisão de opiniões
III. Não se recomenda
A. Múltiplos ensaios clínicos controlados, aleatorizados.
Nível de evidência B. Um único estudo clínico controlado e aleatorizado, estudos clínicos não aleatorizados ou estudos observacionais bem desenhados.
C. Consenso de especialistas

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utilizadas na produção de quilomícrons, que também contêm
ApoB48, o componente amino-terminal da ApoB100. Os
quilomícrons são, em seguida, secretados pelas células
intestinais para o interior do sistema linfático, de onde alcançam
a circulação através do ducto torácico. Enquanto circulam, os
quilomícrons sofrem hidrólise pela Lipase Lipoproteica (LPL),
uma enzima localizada na superfície endotelial de capilares
do tecido adiposo e músculos, com consequente liberação de
ácidos graxos e glicerol do core, e de colesterol não esterificado
da superfície destas partículas. Após este processo de lipólise,
os ácidos graxos são capturados por células musculares e
também adipócitos − estes últimos importantes reservatórios
de TG elaborados a partir de ácidos graxos. Remanescentes
de quilomícrons e ácidos graxos também são capturados pelo
fígado, onde são utilizados na formação de VLDL.
2.3.2. Via Hepática
O transporte de lípides de origem hepática ocorre por meio
das VLDL, IDL e LDL. As VLDL são lipoproteínas ricas em
TG e contêm a ApoB100 como sua Apo principal. As VLDL
são montadas e secretadas pelo fígado, sendo liberadas na
circulação periférica. A montagem das partículas de VLDL no
fígado requer a ação de uma proteína intracelular, a chamada
proteína de transferência de TG microssomal (MTP, do inglês
microsomal triglyceride transfer protein), responsável pela
transferência dos TG para a ApoB, permitindo a formação
da VLDL. A montagem hepática da VLDL também tem
sido reconhecida como foco terapêutico no tratamento
da hipercolesterolemia, seja pela inibição da síntese de
Apolipoproteína B 100 (ApoB),2 ou pela inibição da MTP.3
Já na circulação, os TG das VLDL, assim como no caso
dos quilomícrons, são então hidrolisados pela LPL, enzima
estimulada pela ApoC-II e inibida pela ApoC-III. Os ácidos
graxos assim liberados são redistribuídos para os tecidos, nos
quais podem ser armazenados (como no tecido adiposo), ou
prontamente utilizados, como nos músculos esqueléticos. Por
ação da LPL, as VLDL, progressivamente depletadas de TG,
transformam-se em remanescentes, também removidos pelo
fígado por receptores específicos. Uma parte das VLDL dá
origem às IDL, que são removidas rapidamente do plasma.
O processo de catabolismo continua e inclui a ação da lipase
hepática, resultando na formação das LDL.
Durante a hidrólise das VLDL, estas lipoproteínas também
estão sujeitas a trocas lipídicas com as HDL e as LDL. Por
intermédio da ação da Proteína de Transferência de Ésteres de
Colesterol (CETP, do inglês cholesteryl ester transfer protein),
as VLDL trocam TG por ésteres de colesterol com as HDL e
LDL. A CETP vem sendo testada como alvo terapêutico no
tratamento de dislipidemias, em particular no tratamento da
HDL baixa, e na redução do risco cardiovascular.4
2.3.3. LDL
A LDL tem um conteúdo apenas residual de TG e é
composta principalmente de colesterol e uma única apo, a
ApoB100. As LDL são capturadas por células hepáticas ou
periféricas pelos Receptores de LDL (LDLR). No interior das
células, o colesterol livre pode ser esterificado para depósito
por ação da enzima Acil-CoA:Colesteril Aciltransferase (ACAT).
2 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
A expressão dos LDLR nos hepatócitos é a principal
responsável pelo nível de colesterol no sangue e depende da
atividade da enzima Hidroximetilglutaril Coenzima A (HMG-
CoA) redutase, enzima-chave para a síntese intracelular do
colesterol hepático. A inibição da HMG-CoA redutase e,
portanto, da síntese intracelular do colesterol é um importante
alvo terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia. Com
a queda do conteúdo intracelular do colesterol, ocorrem o
aumento da expressão de LDLR nos hepatócitos e a maior
captura de LDL, IDL e VLDL circulantes por estas células.
Recentemente, a identificação e a caracterização da
Pró-proteína Convertase Subtilisina/Kexina Tipo 9 (PCSK9)
introduziram novos conhecimentos ao metabolismo
do colesterol. A PCSK9 é uma protease expressa
predominantemente pelo fígado, intestino e rins,5 capaz
de inibir a reciclagem do LDLR de volta à superfície celular,
resultando em menor número de receptores e aumento
dos níveis plasmáticos de LDL.6 A inibição da PCSK9, outro
potencial foco na terapêutica da hipercolesterolemia, bloqueia
a degradação do LDLR, com maior capacidade de clearance
da LDL circulante.6
2.3.4. HDL
As partículas de HDL são formadas no fígado, no intestino e
na circulação. Seu principal conteúdo proteico é representado
pelas apos AI e AII. O colesterol livre da HDL, recebido das
membranas celulares, é esterificado por ação da Lecitina-
Colesterol Aciltransferase (LCAT). A ApoA-I, principal proteína
da HDL, é cofator desta enzima. O processo de esterificação
do colesterol, que ocorre principalmente nas HDL, é
fundamental para sua estabilização e seu transporte no plasma,
no centro desta partícula. A HDL transporta o colesterol até o
fígado, no qual ela é captada pelos receptores SR-B1.
O circuito de transporte do colesterol dos tecidos
periféricos para o fígado é denominado transporte reverso do
colesterol. Neste transporte, é importante a ação do complexo
ATP-Binding Cassette A1 (ABC-A1) que facilita a extração do
colesterol da célula pelas HDL. A HDL também tem outras
ações que contribuem para a proteção do leito vascular contra
a aterogênese, como a remoção de lípides oxidados da LDL,
a inibição da fixação de moléculas de adesão e monócitos
ao endotélio, e a estimulação da liberação de óxido nítrico.
Além das diferenças em tamanho, densidade e composição
química, as lipoproteínas podem diferir entre si em relação à
modificação in vivo por oxidação, glicação ou dessialização.
Estas modificações influenciam em seu papel no metabolismo
lipídico e no processo aterogênico. Os ciclos exógeno
e endógeno, e o transporte reverso de colesterol são
apresentados na Figura 1.
2.4. Bases fisiopatológicas das dislipidemias primárias
O acúmulo de quilomícrons e/ou de VLDL no
compartimento plasmático resulta em hipertrigliceridemia
e decorre da diminuição da hidrólise dos TG destas
lipoproteínas pela LPL ou do aumento da síntese de VLDL.
Variantes genéticas das enzimas ou Apo relacionadas a
estas lipoproteínas podem causar ambas as alterações
metabólicas, aumento de síntese ou redução da hidrólise. O
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Diretrizes

Figura 1 – Ciclos de transporte de lípides no plasma. As lipoproteínas participam de três ciclos básicos de transporte de lípides no plasma: (1) ciclo exógeno, no qual
as gorduras são absorvidas no intestino e chegam ao plasma, sob a forma de quilomícrons, e, após degradação pela lipase lipoproteica (LPL), ao fígado ou a tecidos
periféricos; (2) ciclo endógeno, em que as gorduras do fígado se direcionam aos tecidos periféricos; a lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) é secretada pelo
fígado e, por ação da LPL, transforma-se em lipoproteína de densidade intermediária e, posteriormente, em LDL, a qual carrega os lípides, principalmente o colesterol,
para os tecidos periféricos; (3) transporte reverso do colesterol, em que as gorduras, principalmente o colesterol dos tecidos, retorna para o fígado; as HDL nascentes
captam colesterol não esterificado dos tecidos periféricos pela ação da lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT), formando as HDL maduras; por meio da CETP, ocorre
também a transferência de ésteres de colesterol da HDL para outras lipoproteínas, como as VLDL. AGL: ácidos graxos livres; HPL: lipase hepática.

acúmulo de lipoproteínas ricas em colesterol, como a LDL no
compartimento plasmático, resulta em hipercolesterolemia.
Este acúmulo pode se dar por doenças monogênicas, em
particular, por defeito no gene do LDLR ou no gene APOB100.
Centenas de mutações do LDLR já foram detectadas em
portadores de Hipercolesterolemia Familiar (HF), algumas
causando redução de sua expressão na membrana, outras,
deformações em sua estrutura e função. Mutação no gene
que codifica a APOB pode também causar hipercolesterolemia
por conta da deficiência no acoplamento da LDL ao receptor
celular. Mais comumente a hipercolesterolemia resulta de
mutações em múltiplos genes envolvidos no metabolismo
lipídico, as hipercolesterolemias poligênicas. Nestes casos, a
interação entre fatores genéticos e ambientais determina o
fenótipo do perfil lipídico.
3. Aterogênese
A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica de
origem multifatorial, que ocorre em resposta à agressão
endotelial, acometendo principalmente a camada íntima
de artérias de médio e grande calibre.7 Em geral, as lesões
iniciais, denominadas estrias gordurosas, formam-se ainda
na infância e caracterizam-se por acúmulo de colesterol em
macrófagos.8 Com o tempo, mecanismos protetores levam ao
aumento do tecido matricial, que circunda o núcleo lipídico,
mas, na presença de subtipos de linfócitos de fenótipo
mais inflamatório, a formação do tecido matricial se reduz,
principalmente por inibição de síntese de colágeno pelas
células musculares lisas que migraram para íntima vascular e
por maior liberação de metaloproteases de matriz, sintetizadas
por macrófagos, tornando a placa lipídica vulnerável a
complicações.9-11
A formação da placa aterosclerótica inicia-se com a
agressão ao endotélio vascular por diversos fatores de risco,
como dislipidemia, hipertensão arterial ou tabagismo.
Como consequência, a disfunção endotelial aumenta a
permeabilidade da íntima às lipoproteínas plasmáticas,
favorecendo a retenção destas no espaço subendotelial.
Retidas, as partículas de LDL sofrem oxidação, causando a
exposição de diversos neoepítopos, tornando-as imunogênicas.
O depósito de lipoproteínas na parede arterial, processo-
chave no início da aterogênese, ocorre de maneira
proporcional à concentração destas lipoproteínas no plasma.
Além do aumento da permeabilidade às lipoproteínas, outra
manifestação da disfunção endotelial é o surgimento de
moléculas de adesão leucocitária na superfície endotelial,
processo estimulado pela presença de LDL oxidada. As
moléculas de adesão são responsáveis pela atração de
monócitos e linfócitos para a intimidade da parede arterial.
Induzidos por proteínas quimiotáticas, os monócitos migram
para o espaço subendotelial, no qual se diferenciam em
macrófagos, que, por sua vez, captam as LDL oxidadas.
Os macrófagos repletos de lípides são chamados de células
espumosas e são o principal componente das estrias
gordurosas, lesões macroscópicas iniciais da aterosclerose.
Uma vez ativados, os macrófagos são, em grande parte,
responsáveis pela progressão da placa aterosclerótica por meio
da secreção de citocinas, que amplificam a inflamação, e de
enzimas proteolíticas, capazes de degradar colágeno e outros
componentes teciduais locais.12

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 3

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Diretrizes
Outras células inflamatórias também participam do
processo aterosclerótico. Os linfócitos T, embora menos
numerosos que os macrófagos no interior do ateroma, são de
grande importância na aterogênese. Mediante interação com
os macrófagos, as células T podem se diferenciar e produzir
citocinas que modulam o processo inflamatório local. 12
Diversos mecanismos têm sido propostos para a aterogênese
e suas complicações, como a oxidação de lipoproteínas
(principalmente lipoproteínas de baixa densidade) e a
alteração fenotípica do endotélio vascular, produzindo
substâncias quimiotáticas de linfócitos, liberando espécies
reativas de oxigênio, promovendo vasoconstrição e reduzindo
propriedades antitrombóticas.
Recentemente, o comprometimento da resposta imune
de linfócitos, diminuindo a produção de anticorpos anti-LDL
oxidada, foi associado à aterosclerose e complicações.11,13-15
A maior gravidade da aterosclerose está relacionada com fatores
de risco clássicos, como dislipidemia, diabetes, tabagismo,
hipertensão arterial, entre outros, mas, a nível celular, cristais
de colesterol, microfilamentos liberados por neutrófilos,
isquemia e alterações na pressão de arrasto hemodinâmico
têm sido implicados na ativação de complexo inflamatório,
que se associa com ruptura da placa aterosclerótica ou erosão
endotelial.16 A partir destas complicações, ocorre interação
do fator tecidual da íntima vascular com fator VIIa circulante,
levando à geração de trombina, ativação plaquetária e
formação do trombo, determinando as principais complicações
da aterosclerose, infarto agudo do miocárdio e Acidente
Vascular Cerebral (AVC).17,18
Alguns mediadores da inflamação estimulam a migração
e a proliferação das células musculares lisas da camada
média arterial. Estas, ao migrarem para a íntima, passam a
produzir não só citocinas e fatores de crescimento, como
também matriz extracelular, que formará parte da capa
fibrosa da placa aterosclerótica. A placa aterosclerótica
plenamente desenvolvida é constituída por elementos
celulares, componentes da matriz extracelular e núcleo
lipídico e necrótico, formado principalmente por debris
de células mortas. As placas estáveis caracterizam-se por
predomínio de colágeno, organizado em capa fibrosa espessa,
escassas células inflamatórias, e núcleo lipídico e necrótico
de proporções menores.19 As instáveis apresentam atividade
inflamatória intensa, especialmente em suas bordas laterais,
com grande atividade proteolítica, núcleo lipídico e necrótico
proeminente, e capa fibrótica tênue.19 A ruptura desta capa
expõe material lipídico altamente trombogênico, levando
à formação de um trombo sobrejacente. Este processo,
também conhecido por aterotrombose, é um dos principais
determinantes das manifestações clínicas da aterosclerose.
4. Avaliação Laboratorial dos Parâmetros
Lipídicos e das Apolipoproteínas
4.1. Fases pré-analítica e analítica
Os lípides circulam na corrente sanguínea ligados a
proteínas específicas formando complexos denominados
lipoproteínas. O conteúdo de proteínas e de lípides nestes
complexos faz com que eles assumam características
4 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
de flutuação em gradientes de densidade específica da
mesma forma, possuem mobilidade eletroforética própria
e expressões de determinantes antigênicos específicos.
Diante destas características, o desenvolvimento da
pesquisa permitiu que diversos métodos quantificassem e
classificassem estas lipoproteínas.20
A acurácia na determinação das lipoproteínas pode ser
determinada principalmente por duas fases no processo
laboratorial: a fase pré-analítica, relacionada a procedimentos
de coleta, preparo da amostra ou a fatores intrínsecos
do indivíduo, como estilo de vida, uso de medicações e
doenças associadas; e a analítica, relacionada aos métodos e
procedimentos utilizados pelos laboratórios.21
4.1.1. Fase pré-analítica
Nesta fase, encontram-se todos os procedimentos
realizados antes da amostra do paciente ser processada pelos
equipamentos nos laboratórios, com seus respectivos métodos
descritos anteriormente.
Variação biológica: as lipoproteínas podem sofrer
alterações ao longo do tempo, caracterizadas como variação
biológica intraindividual. Estas variações podem ser expressas
pelo Coeficiente de Variação (CV). Para Colesterol Total (CT),
HDL-c e LDL-c, é cerca de 10% e, para os TG, cerca de 25%.22
Uso do torniquete na punção venosa: após 1 minuto de
torniquete, pode haver hemoconcentração e, com relação
ao perfil lipídico, ocorrer aumento de cerca de 5% no CT.
Este efeito pode chegar a 10 a 15% com duração superior a
5 minutos. Visando minimizar o “efeito torniquete”, este deve
ser desfeito tão logo a agulha penetre na veia.23
4.1.1.1. Condições de preparo do paciente para a coleta
No preparo do paciente para a realização das dosagens
do perfil lipídico, recomenda-se manter o estado metabólico
estável e a dieta habitual. O jejum não é necessário para
realização do CT, HDL-c e Apolipoproteínas (ApoAI e ApoB),
pois o estado pós-prandial não interfere na concentração
destas partículas.24,25 Alguns países da Europa retiraram a
obrigatoriedade do jejum de sua rotina, fato que passou
a ser questionado na comunidade médica mundial.
Vale ressaltar que o período de jejum de 12 horas não
representa nosso estado metabólico normal, pois não ficamos
constantemente neste tempo sem nos alimentar. Como já
está bem sedimentado na literatura, valores aumentados de
triglicerídeos no pós-prandial representam um maior risco
para eventos cardiovasculares.26-29 Alguns autores anteciparam
que o fim do jejum para o perfil lipídico seria indicado para
a rotina laboratorial.26,30
Duas publicações em 2016 recomendaram o fim do jejum
para o perfil lipídico: o consenso da European Atherosclerosis
Society (EAS) e da European Federation of Clinical Chemistry
and Laboratory Medicine (EFLM) 31 e outra publicação
americana.32 Esta quebra de paradigma traz para a rotina o
estado metabólico habitual dos pacientes. A concentração
de TG sofre um incremento nesta mudança e, como descrito
anteriormente, a elevação dos triglicerídeos no estado pós-
prandial é indicativa de maior risco cardiovascular. Pacientes
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idosos, diabéticos, gestantes e crianças devem se beneficiar
do fim do jejum, evitando hipoglicemias secundárias ao
jejum prolongado.
Os laboratórios devem adequar seus procedimentos,
incluindo a flexibilização do tempo de jejum, respeitando
sempre a orientação do médico solicitante. O laboratório
deve informar no laudo as duas diferentes situações: sem
jejum e jejum de 12 horas, de acordo com o critério do
médico solicitante. Em algumas situações clínicas específicas,
em que a concentração de TG encontra-se muito elevada (>
440 mg/dL) uma nova coleta de amostra para o perfil lipídico
deve ser solicitada pelo médico ao paciente com jejum de
12 horas. Estão entre elas a Doença Cardiovascular (DCV)
aterosclerótica precoce e a história de hiperlipidemia genética
familiar. O médico deve avaliar o resultado do perfil lipídico
do paciente, de acordo com a indicação do exame, o estado
metabólico e a estratificação de risco.
4.1.2. Fase analítica
Existem vários métodos disponíveis e utilizados na rotina dos
laboratórios clínicos, mas alguns ainda são restritos à pesquisa.
A ultracentrifugação é o método de referência para
a separação das diferentes lipoproteínas, sendo sua
classificação derivada deste método. Ela se baseia na
propriedade de flutuação das partículas em relação às suas
densidades de equilíbrio em campo gravitacional intenso.
Por ultracentrifugação, é possível separar grande parte das
lipoproteínas: LDL, IDL, Lp(a), HDL e VLDL, além dos
quilomícrons. O método, apesar de todas estas virtudes, não
é adequado à rotina laboratorial, por ser muito caro e moroso.
Assim, é restrito a protocolos de pesquisa.33
A espectroscopia por ressonância magnética e a
espectrometria de massas com a técnica de MALDI-TOF
(Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time-of-Flight)
são métodos também restritos à pesquisa, que podem ser
utilizados para mensuração das lipoproteínas.34-36
A eletroforese se baseia na propriedade das proteínas
se tornarem carregadas negativamente quando colocadas
em meio com pH superior ao seu ponto isoelétrico, dentro
de um campo elétrico. Além da carga das proteínas, o
tamanho da partícula interfere na migração. As lipoproteínas
HDL, LDL e VLDL e os quilomícrons podem ser separados
eletroforeticamente em fitas de acetato de celulose, gel
agarose e gel de poliacridamida. Esta separação permite sua
análise qualitativa e semiquantitativa. Dependendo da técnica
empregada, pode-se conseguir maior resolução técnica,
permitindo melhor separação das diferentes lipoproteínas
e de suas subfrações. A eletroforese de baixa resolução
praticamente não é mais realizada nos laboratórios clínicos,
pois não consegue discriminar com precisão as diferentes
Recomendação: o perfil lipídico completo pode ser coletado sem jejum, mantendo-se o estado metabólico estável e dieta habitual. Os valores de colesterol total, HDL-c,
não HDL-c e LDL-c não sofrem influência do estado alimentar. Se a concentração de triglicérides estiver elevada (> 440 mg/dL) sem jejum, o médico fará outra prescrição
para nova avaliação de triglicérides com jejum de 12 horas e será considerado um novo exame de triglicérides pelo laboratório clínico (Grau de Recomendação: IIa; Nível
de Evidência: C).
O laboratório deve informar no laudo as duas diferentes situações: sem jejum e jejum de 12 horas, de acordo com o critério do médico solicitante.
O médico avaliará o resultado do perfil lipídico do paciente, de acordo com a indicação do exame, o estado metabólico e a estratificação de risco.
Diretrizes
lipoproteínas, enquanto as eletroforeses de maior resolução
conseguem separar diversas frações das lipoproteínas, mas
com custo elevado e pouca difusão na prática clínica.36
Os métodos enzimáticos colorimétricos são os mais
utilizados nos dias de hoje em laboratórios clínicos para a
determinação do CT, do HDL-c e dos triglicerídeos. Para o
CT e os triglicerídeos, os diversos kits comerciais apresentam
boa correlação e baixo CV entre eles, podendo comparar os
resultados de diferentes laboratórios em uma mesma amostra.
Já para o HDL-c, podem-se encontrar variações de até 15%
entre os métodos disponíveis. Estes métodos constituem a
melhor opção por apresentarem muito boa sensibilidade
e especificidade, simplicidade operacional, baixo custo e
possibilidade de automação em laboratórios clínicos. Para o
LDL-c, existem duas opções: o cálculo ou a dosagem direta.
Ainda hoje, a maior parte dos laboratórios pelo mundo utiliza
para o cálculo a fórmula de Friedewald descrita em 1972 e
que apresenta muitas limitações em sua utilização. Na fórmula
de Friedewald, LDL-c = CT – HDL-c –TG/5, sendo o valor
de TG/5 uma estimativa da VLDL-c e todas as concentrações
expressas em mg/dL.37 Algumas condições são exigidas para
que os resultados sejam confiáveis e possam ser considerados
com exatidão adequada. A concentração dos triglicerídeos
deve ser menor que 400 mg/dL, e valores acima de 100 mg/
dL de TG já começam a subestimar os valores de LDL quando
comparados à ultracentrifugação. Outra limitação ao uso da
fórmula é que as amostras não devem conter beta-VLDL,
característica da hiperlipoproteinemia tipo III. Quando uma
ou mais das condições anteriores não são cumpridas, a fórmula
não pode ser utilizada.
Recentemente, Martin et al. sugeriram outro método
para estimar os valores de LDL-c, utilizando como referência
a ultracentrifugação, e, por meio de cálculos estatísticos,
definiram diferentes divisores para o valor de TG, que
permitem estimar com maior fidedignidade os valores
de VLDL-c. Para obter estes divisores depende-se das
concentrações do Colesterol Não HDL (não HDL-c) e do TG
da amostra do paciente (Tabela 1). Com este novo divisor
(x) aplica-se a fórmula: LDL-c = CT – HDL-c – TG/x, onde
x varia de 3,1 a 11,9 (Grau de Recomendação: IIa; Nível de
Evidência: C).38
Outra forma de apresentar os valores de LDL-c seria a
dosagem direta da fração por meio de ensaios colorimétricos.
O principal problema da dosagem direta do LDL-c é a grande
variação existente entre os ensaios disponíveis no mercado.
Esta variação pode chegar a 30% e ainda não é muito bem
entendida na literatura, mas provavelmente isso se deve às
diferentes especificidades de cada ensaio por cada subfração
da LDL. Esta variação poderia ser uma condição limitante
para a utilização ampla da dosagem direta na prática clínica.
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Tabela 1 – Valores utilizados para o cálculo do colesterol da lipoproteína de densidade muito baixa e posterior cálculo do colesterol da
lipoproteína de baixa densidade

Não HDL-c (mg/dL)

Triglicérides (mg/dL) < 100 100-129 130-159 160-189 190-219 > 220
7-49 3,5 3,4 3,3 3,3 3,2 3,1
50-56 4,0 3,9 3,7 3,6 3,6 3,4
57-61 4,3 4,1 4,0 3,9 3,8 3,6
62-66 4,5 4,3 4,1 4,0 3,9 3,9
67-71 4,7 4,4 4,3 4,2 4,1 3,9
72-75 4,8 4,6 4,4 4,2 4,2 4,1
76-79 4,9 4,6 4,5 4,3 4,3 4,2
80-83 5,0 4,8 4,6 4,4 4,3 4,2
84-87 5,1 4,8 4,6 4,5 4,3 4,3
88-92 5,2 4,9 4,7 4,6 4,4 4,3
93-96 5,3 5,0 4,8 4,7 4,5 4,4
97-100 5,4 5,1 4,8 4,7 4,5 4,3
101-105 5,5 5,2 5,0 4,7 4,6 4,5
106-110 5,6 5,3 5,0 4,8 4,6 4,5
111-115 5,7 5,4 5,1 4,9 4,7 4,5
116-120 5,8 5,5 5,2 5,0 4,8 4,6
121-126 6,0 5,5 5,3 5,0 4,8 4,6
127-132 6,1 5,7 5,3 5,1 4,9 4,7
133-138 6,2 5,8 5,4 5,2 5,0 4,7
139-146 6,3 5,9 5,6 5,3 5,0 4,8
147-154 6,5 6,0 5,7 5,4 5,1 4,8
155-163 6,7 6,2 5,8 5,4 5,2 4,9
164-173 6,8 6,3 5,9 5,5 5,3 5,0
174-185 7,0 6,5 6,0 5,7 5,4 5,1
186-201 7,3 6,7 6,2 5,8 5,5 5,2
202-220 7,6 6,9 6,4 6,0 5,6 5,3
221-247 8,0 7,2 6,6 6,2 5,9 5,4
248-292 8,5 7,6 7,0 6,5 6,1 5,6
293-399 9,5 8,3 7,5 7,0 6,5 5,9
400-13.975 11,9 10,0 8,8 8,1 7,5 6,7
HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade.

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A utilização do não HDL-c também serve como
parâmentro para avaliação das dislipidemias, que pode ser
obtido subtraindo o valor de HDL-c do valor de CT (não
HDL-c = CT - HDL-c). Este parâmetro pode ser utilizado na
avaliação dos pacientes dislipidêmicos, principalmente naqueles
com concentrações de triglicerídeos superiores a 400 mg/dL.39
Os métodos de turbidimetria e nefelometria são
rotineiramente utilizados para dosagem de grande parte
das proteínas plasmáticas e amplamente usados para a
dosagem das apolipoproteínas. Estes métodos apresentam
boa correlação entre eles e um CV abaixo de 10%.
A acurácia na determinação dos valores do perfil lipídico é
fundamental, pois os alvos terapêuticos (valores referenciais)
são os mesmos utilizados por todos os laboratórios. O
treinamento do pessoal técnico, o processamento dos controles
de qualidade e a adequada calibração dos equipamentos
automatizados são fundamentais para a manutenção de
elevados níveis de precisão e exatidão das dosagens.
4.2. Microtécnica (ponta de dedo)
A utilização da metodologia de punção capilar (POCT,
sigla to inglês Point-of-Care Testing) ou Teste Laboratorial
Remoto (TLR) na cardiologia tem demonstrado eficácia
para investigar as variações dos lípides no sangue. Nas
dislipidemias, o início precoce do tratamento farmacológico
previne as consequências das DCV e suas intervenções
clínicas, especialmente na HF.
O investimento em tecnologia dos equipamentos
portáteis tornou-os mais sofisticados e precisos, levando o
paciente próximo do local dos testes, principalmente para
os tratamentos intensivos e de Atenção Primária à Saúde.40
No sistema POCT, é possível quantificar os lípides
isoladamente ou o perfil lipídico completo. Estes analisadores
portáteis possibilitam avaliar o perfil lipídico em uma única
tira reagente, utilizando o sangue total de punção capilar, e
o resultado é obtido em poucos minutos. No teste do perfil
lipídico, são dosados diretamente o CT, os TG e HDL-c; o
LDL-c é calculado pela equação de Friedewald, quando
TG < 400 mg/dL. Os valores obtidos permitem estimar o não
HDL-c e, como geralmente a coleta é realizada em situação
pós-prandial, é importante porque agrega a avaliação de
risco para DCV.
É recomendado seguir as normas de coleta de polpa digital,
de acordo com as diretrizes nacionais. Para o perfil lipídico
é indispensável a limpeza do dedo com o álcool isopropílico
70%, para retirar resíduo de gordura natural ou de cremes
cosméticos, e a pipeta calibrada, para transferir a amostra
para a tira de teste.
Em geral, os dispositivos TLR podem ter maior variabilidade
em relação aos equipamentos encontrados nos laboratórios
clínicos. Estas diferenças analíticas podem ser devidas a uma
combinação de variações ambientais, como temperatura,
Recomendação: a utilização dos sistemas point-of-care testing ou teste laboratorial remoto na cardiologia traz novas oportunidades para execução de programas de
triagem populacional das dislipidemias, em especial a hipercolesterolemia familiar, na obtenção de amostras em comunidades isoladas, em crianças e idosos com
dificuldade para a punção venosa e em outras ocorrências de risco iminente, sem infraestrutura laboratorial (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).
Diretrizes
umidade, uso de uma amostra de sangue total e treinamento
de operadores individuais. O desempenho do sistema TRL é
considerado aceitável se o CV estiver nos valores de ± 10%
(CT), ± 12% (HDL-c) e ± 15% TG.41
Para decidir qual o melhor equipamento POCT a ser
utilizado, devem-se verificar a exatidão e a precisão, realizando
a validação do equipamento, sempre em comparação com
um laboratório clínico acreditado, para verificar a efetividade
desta metodologia, rápida e prática.42
Avaliando as alternativas no mercado para implantação
do perfil lipídico na plataforma POCT, é vantajoso utilizar
o equipamento que possui a análise completa do perfil
lipídico, incluindo o HDL-c, viabilizando o cálculo do não
HDL-c. Este parâmetro é importante porque permite avaliar
as lipoproteínas aterogênicas e o risco de DCV.
Apesar do custo do teste POCT ainda ser relevante, as
vantagens para o perfil lipídico neste sistema são várias, como
nas situações de triagem da HF, em programas de saúde para
avaliação de funcionários nas empresas, quando é necessário
obter amostras de comunidades isoladas, em crianças e idosos
com dificuldade para a punção venosa e outras ocorrências
de risco iminente.
4.3. Variação intraindividual
A variação intraindividual dos lipídios plasmáticos é
considerável e importante, principalmente nos pacientes
que apresentam valores próximos aos limites de tomada de
decisão clínica. Esta variação pode ser de 5 a 10% para o CT
e em torno de 20% para os TG − esta última particularmente
presente nos indivíduos com hipertrigliceridemia.22
Pacientes com alterações no perfil lipídico devem ter seus
exames confirmados com a coleta de uma nova amostra. Caso
ainda persista a variação, o paciente deve ser encaminhado
a um serviço especializado para investigação complementar
e confirmação diagnóstica.24,25
4.4. Valores referenciais do perfil lipídico
Esta atualização sugere que os valores referenciais e de
alvo terapêutico do perfil lipídico (adultos > 20 anos) sejam
apresentados de acordo com o estado metabólico que
antecede a coleta da amostra, sem jejum e com jejum de
12 horas. Assim, os valores referenciais e de alvo terapêutico,
obtidos de acordo com a avaliação de risco cardiovascular
estimado pelo médico solicitante, são apresentados na tabela 2
e devem constar dos laudos laboratoriais, em todo o território
nacional, para que se obtenha uniformidade no tratamento
das dislipidemias.25 É importante ressaltar que esta atualização
sugere ainda a inclusão de um texto observando que valores de
CT ≥ 310 mg/dL (para adultos) ou CT ≥ 230 mg/dL (crianças
e adolescentes) podem ser indicativos de HF, se excluídas as
dislipidemias secundárias.43 A HF é a mais comum entre as
dislipidemias e seus portadores têm 20 vezes mais risco de
morte precoce por DCV.
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 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017

Diretrizes

Tabela 2 – Valores referenciais e de alvo terapêutico* do perfil lipídico (adultos > 20 anos)

Lípides Com jejum (mg/dL) Sem jejum (mg/dL) Categoria referencial

Colesterol total† < 190 < 190 Desejável
HDL-c > 40 > 40 Desejável
Triglicérides < 150 < 175‡ Desejável
Categoria de risco
< 130 < 130 Baixo
< 100 < 100 Intermediário
LDL-c
< 70 < 70 Alto
< 50 < 50 Muito alto
< 160 < 160 Baixo
< 130 < 130 Intermediário
Não HDL-c
< 100 < 100 Alto
< 80 < 80 Muito alto
* Conforme avaliação de risco cardiovascular estimado pelo médico solicitante; † colesterol total > 310 mg/dL há probabilidade de hipercolesterolemia familiar; ‡
Quando os níveis de triglicérides estiverem acima de 440 mg/dL (sem jejum) o médico solicitante faz outra prescrição para a avaliação de triglicérides com jejum de
12 horas e deve ser considerado um novo exame de triglicérides pelo laboratório clínico.

Como para o LDL-c e o não HDL-c, os valores referenciais
variam de acordo com o risco cardiovascular estimado, nesta
atualização são sugeridos valores de alvo terapêutico para estas
variáveis, de acordo com a categoria de risco. Os parâmetros
CT, HDL-c, LDL-c e não HDL-c não sofrem influência do
estado alimentar. Para os TG sem jejum o valor desejável é
considerado < 175 mg/dL.31
O laboratório deve informar no laudo o tempo de jejum para
as seguintes situações: sem jejum ou com jejum de 12 horas, de
acordo com o critério do médico solicitante. Informar no laudo
os valores referenciais para TG com e sem jejum.
4.5. Análises do perfil lipídico e apolipoproteínas
4.5.1. Colesterol total
O método de dosagem do CT disponível é enzimático, com
boa precisão, sendo a preferência pelo uso de calibradores
baseados em soros. A avaliação do CT é recomendada nos
programas de rastreamento populacional para mensurar o
risco cardiovascular. Porém, para a avaliação adequada do
risco cardiovascular é imperativa a análise das frações não
HDL-c, HDL-c e LDL-c.24,25
Sugerimos a determinação do CT para que o clínico possa
utilizar seu valor no cálculo das frações de LDL-c e não HDL-c.
sofre interferência à medida que aumentam os valores de
TG, no cálculo da VLDL-c. Com isso o método de Friedewald
tende a superestimar a participação da VLDL e a subestimar a
da LDL. Esse problema pode ser contornado pela nova fórmula
sugerida por Martin et al.38 (Tabela 1) com o uso de diferentes
divisores (x) para o TG, onde x varia de 3,1 a 11,9. Assim, o
LDL-c pode ser calculado com valores de TG na amplitude
de 7 mg/dL a 13.975 mg/dL, ficando na dependência dos
valores do não HDL-c para obter seu respectivo divisor (x).
Existem vários métodos comercialmente disponíveis para
determinação direta ou homogênea do LDL-c. Apesar destes
métodos terem a vantagem de que a análise é feita em uma
única etapa, sem a interferência de altos níveis de TG, ainda
persiste um alto grau de variação entre as metodologias
disponíveis no mercado.
4.5.3. Colesterol não HDL
O não HDL-c representa a fração do colesterol nas
lipoproteínas plasmáticas, exceto a HDL, e é estimado
subtraindo-se o valor do HDL-c do CT: não HDL-c = CT-
HDL-c.
A utilização do não HDL-c tem a finalidade de estimar
a quantidade de lipoproteínas aterogênicas circulantes no
plasma, especialmente em indivíduos com TG elevados.39

4.5.2. Colesterol da lipoproteína de baixa densidade 4.5.4. Colesterol da lipoproteína de alta densidade
O LDL-c pode ser avaliado por metodologia direta O método disponível baseia-se na separação da lipoproteína
(homogênea) ou estimada pela fórmula de Friedewald, que HDL por meio de um agente precipitante, inibidor ou de

Recomendação: os valores referenciais desejáveis de colesterol total e HDL-c são idênticos com e sem jejum. Os níveis desejáveis de triglicérides são diferentes no
estado com e sem jejum. Os valores de alvo terapêutico de LDL-c e não HDL-c passam a ser categorizados nesta atualização de acordo com a estimativa de risco (Grau
de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).

8 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76

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substâncias que formam um complexo estável. Estas técnicas
são de alta eficiência e seus resultados em plataformas
automatizadas apresentam menor variabilidade analítica, com
excelentes resultados.24,25
4.5.5. Triglicérides
A avaliação de TG é determinada por técnica enzimática,
e o método é preciso e de baixo custo. Níveis elevados de
TG se associam frequentemente a baixos níveis de HDL-c e
a altos níveis de partículas de LDL pequenas e densas, mas a
grande variabilidade biológica dos TG é a principal fonte de
oscilações nos seus resultados.
A análise dos níveis de TG sem jejum prévio fornece
informações importantes sobre lipoproteínas remanescentes
associadas com risco aumentado de doença coronária.44
4.5.6. Apolipoproteínas B e A-I
A dosagem da ApoB e da apoA-I pode ser realizada em
amostra sem jejum prévio, e os métodos imunoquímicos
não sofrem a influência dos níveis de TG moderadamente
elevados. O desempenho analítico desta metodologia é bom,
e a dosagem pode ser realizada em plataformas automatizadas
com perfil de imunoturbidimetria ou nefelometria.45
A ApoB encontra-se nas lipoproteínas aterogênicas VLDL,
IDL, LDL e Lp(a) originadas do fígado e nos remanescentes
da via exógena do metabolismo, na proporção de uma
partícula de ApoB por cada partícula de lipoproteína. Assim,
a dosagem da ApoB constitue uma medida indireta de todas
as partículas aterogênicas presentes na corrente sanguínea,
correspondendo à fração do não HDL-c. Grandes estudos
comprovaram a superioridade do não HDL-c e da ApoB
em relação à LDL-c na predição do risco cardiovascular.46-50
Entretanto, a ApoB não se mostrou superior ao não HDL-c
em diversos grandes estudos,51,52 exceto em uma grande
metanálise comparativa entre ApoB, não HDL-c e LDL-c, que
concluiu ser a ApoB o mais potente preditor de risco, o LDL-c
com a menor potência e o não HDL-c como de robustez
intermediária.53 Considerando a falta de um consenso na
atualidade sobre a relevância clínica do uso da ApoB como
preditor de risco cardiovascular e o custo adicional que
representa em relação à fração não HDL-c (gratuitamente
implícita no perfil lipidico de rotina), surge uma natural
limitação de seu uso na prática clínica. Em conclusão,
a dosagem de rotina da ApoB não é recomendada na
avaliação ou estratificação do risco cardiovascular (Grau de
Recomendação: IIa; Nível de Evidência: A). Concentrações
de ApoB de 120 mg/dL equivalem ao não HDL-c de 160
mg/dL e de ApoB de 80 mg/dL correspondem ao não HDL-c
de 100 mg/dL.53
A ApoA-I é a principal apoproteína da HDL e fornece uma
boa estimativa da concentração de HDL-c. Cada partícula
de HDL pode transportar várias moléculas de ApoA-I.
Concentrações plasmáticas de ApoA-I < 120 mg/dL para homens
e < 140 mg/dL para mulheres correspondem aproximadamente
às que são consideradas baixas concentrações de HDL-c. De
modo semelhante ao desempenho da ApoB, a utilização da
dosagem da ApoA-I não mostrou superioridade à dosagem do
Diretrizes
HDL-c na previsão do risco cardiovascular. Diversos estudos
prospectivos analisaram a relação entre a ApoB e ApoA-I
(indicadora do balanço aterogênico no plasma), mas não se
mostraram efetivas na melhora da estratificação do risco.51
4.5.7. Lipoproteína (a)
A Lp(a) é uma partícula de LDL com uma Apo adicional,
a Apo (a), ligada à ApoB. A Apo (a) é composta de estruturas
peptídicas chamadas kringles. As concentrações plasmáticas de
Lp(a) são, em grande parte, determinadas geneticamente. Um
dos principais determinantes genéticos para as concentrações
de Lp(a) são os polimorfismos, que determinam o tamanho
do Kringle IV Tipo 2 (KIV-2), sendo que, quanto maior o
número de repetições do KIV-2, maior o tamanho da Lp(a),
porém, com uma associação inversa com suas concentrações
plasmáticas. Isto porque as isoformas maiores são capturadas
e degradadas pelo fígado, enquanto as isoformas menores
permanecem em circulação,54 podendo ser quantificadas.
Existem evidências robustas de associação independente
entre elevações de Lp(a) e risco de DCV na população geral.54
Esta associação existe não apenas pelo conteúdo lipídico da
Lp(a), mas também por suas propriedades pró-trombóticas e
pró-inflamatórias. Para quantificação de suas concentrações
plasmáticas, o padrão-ouro é a dosagem de Apo (a) massa por
turbidimetria, nefelometria ou quimiluminesência, utilizando
ensaios isoforma-insensitivos, que são pouco afetados pela
heterogeneidade nas isoformas da Apo (a). Ele dispensa o
jejum e fornece dados acurados.
Em levantamentos de diferentes grupos étnicos e
populacionais, que avaliaram a Lp(a) como preditora de risco
de DCV, os valores de corte arbitrados variaram em uma
ampla faixa. O estudo de Copenhagen estabeleceu como
valor elevado de Lp(a) acima de 50 mg/dL, equivalente ao
percentil 80,54 o que também foi recomendado pelo painel de
consenso da EAS. Quando o resultado for em nmol/L, deve-se
multiplicar o resultado por 2,5, sendo considerados elevados
valores de Lp(a) superiores a 125 nmol/L.
Sua análise não é recomendada de rotina para avaliação
do risco de DCV na população geral, mas sua determinação
deve ser considerada na estratificação de risco em indivíduos
com história familiar de doença aterosclerótica de caráter
prematuro e na HF.
4.6. Tamanho das partículas de lipoproteínas
Existe considerável heterogeneidade no tamanho
das partículas de LDL, cuja densidade pode variar entre
1,019 a 1,063 g/L,55 particularmente em pacientes com
hiperlipidemia mista, quando comparados a portadores
de HF isolada. As partículas de LDL pequenas e densas
coexistem com níveis elevados de TG, sendo consideradas
mais aterogênicas do que LDL maiores e boiantes, que
predominam em concentrações mais baixas de TG.56,57
Apesar da possível maior aterogenicidade das partículas
LDL pequenas e densas, alguns estudos têm mostrado que o
tamanho da partícula de LDL por si só pode não se associar
com o risco futuro de eventos cardiovasculares, quando
se leva em conta o aumento da concentração do total de
partículas de LDL presente nestas situações.58,59
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 9
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017

Diretrizes

Recomendação: o colesterol total, o HDL-c e os triglicérideos devem ser analisados por métodos enzimáticos colorimétricos (Grau de Recomendação: I; Nível de
Evidência: A). Na maioria dos laboratórios, o LDL-c é calculado pela fórmula de Friedewald (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A), ou analisado por dosagem
direta (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). A utilização de fator de correção para a fórmula de Friedewald aumenta a acurácia na estimativa do LDL-c
(Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).
A dosagem das apolipoproteínas A1 e B-100 não oferece vantagens ao HDL-c e ao não HDL-c, respectivamente, embora a ApoB e o não HDL-c tenham se mostrados
superiores ao LDL-c.
A determinação rotineira de ApoA1 e ApoB não é recomendada. A dosagem de Lp(a) não é recomendada de rotina na avaliação do risco cardiovascular, podendo ser
solicitada na estratificação de risco na hipercolesterolemia familiar e naqueles com alto risco de doença coronária prematura (Grau de Recomendação: IIa; Nível de
Evidência: C).

A quantificação da fração de partículas LDL pequenas
e densas , geralmente limitada a técnicas complexas, mais
recentemente passou a contar com um método de ensaio
simples e inovador,60 utilizado no estudo ARIC (Atherosclerosis
Risk in Communities), que revelou incidência de Doença
Arterial Coronariana (DAC) associada à fração de partículas
LDL pequenas e densas em indivíduos de menor risco com
LDL-c < 100 mg/dL.61,62 De modo semelhante ao considerado
com relação às apo, não existem evidências atuais para a
prática clínica custo-efetiva, que justifiquem a determinação
laboratorial do tamanho das partículas de lipoproteínas
(particularmente das partículas LDL pequenas e densas) ou da
quantificação de seu número presente no plasma. Diretrizes
futuras podem examinar o quanto a inclusão destes parâmetros
pode ser útil na melhora da predição do risco cardiovascular.
4.7. Genotipagem em hipercolesterolemia familiar
A HF, uma das doenças monogênicas mais comuns, foi
descrita como doença de herança autossômica dominante,63
sendo caracterizada pela elevação do CT e do LDL-c. O defeito
mais frequente na HF é uma mutação no gene específico do
receptor para LDL plasmático. Localizado na superfície das
células hepáticas e de outros órgãos, o receptor liga-se à LDL
via ApoB e facilita sua captação, realizada por um mecanismo
de internalização e endocitose do complexo LDL/ApoB/LDLR
− processo este mediado pela proteína adaptadora do receptor
de LDL Tipo 1 (LDLRAP1) presente nas depressões revestidas
com clatrina (clathrin-coated pits). Após internalização, a
partícula LDL e o LDLR separam-se no endossomo, sendo
que o LDLR pode sofrer degradação lisossomal facilitada
pela PCSK9 ou ser transferido de volta à superfície da célula,
sendo o colesterol liberado na célula para uso metabólico.
Alternativamente, o LDLR pode ser degradado via ligação
do PCSK9 exógeno ao LDLR na superfície celular, na qual
é internalizado e processado para degradação lisossomal.64
Quando os LDLR possuem alguma mutação que altere sua
estrutura ou função, o nível de remoção de LDL do plasma
diminui, e o nível plasmático de LDL aumenta em proporção
inversa ao número de receptores funcionais presentes.65
A HF pode ser causada principalmente por mutações
em qualquer um dos genes desta via. A maior frequência
de mutações se situa no gene que codifica o receptor da
LDL, mas também são encontradas mutações nos genes
codificadores da ApoB e da PCSK9.64,65 Variantes genéticas,
que levem a uma menor produção de uma destas proteínas
ou mesmo a proteínas com menor atividade biológica, têm
como consequência um clearance menor das partículas de
LDL e resultam em hipercolesterolemia. A penetrância para
HF depende do gene mutado, chegando a ser de 90% em
variantes patogênicas mesmo em heterozigose nos genes LDLR
e ApoB e em algumas mutações no gene PCSK9.66
Pesquisas recentes sugerem um efeito aditivo de mutações
únicas em diferentes genes componentes da via do LDLR, que,
combinadas, podem levar a um fenótipo intermediário entre
indivíduos com mutações em heterozigose e homozigose para
a HF.67-69 Apesar disto, níveis normais de colesterol já foram
descritos em indivíduos portadores de variantes patogênicas,
em cujas famílias já foram detectados pacientes afetados.70
Estes achados evidenciam a importância de se realizar o teste
genético familiar e de se conhecer melhor o impacto de cada
mutação no espectro da HF.
O gene que codifica o receptor humano para LDL
compreende aproximadamente 45 mil pares de bases de
DNA e localiza-se no cromossomo 19, sendo formado por
18 éxons e 17 íntrons. O LDLR é uma proteína composta
de 839 aminoácidos, incluindo um peptídeo sinal de
21 aminoácidos, contendo vários domínios funcionais.
A análise das mutações descritas no gene LDLR demonstra
que não existem regiões principais na sequência do gene (hot
spots) para o aparecimento de alterações.71,72 Apesar disto,
mutações no éxon 4, responsável pela ligação à LDL via ApoB,
parecem estar correlacionadas a fenótipos mais graves da
doença.73,74 Interessantemente, mutações de novo no gene
LDLR parecem ser raras.75 A produção é finamente regulada
por um mecanismo de retroalimentação sofisticado, que
controla a transcrição do gene LDLR em resposta a variações
no conteúdo intracelular de esteróis e da demanda celular
de colesterol.76
Existem mais de 1.800 mutações do gene LDLR
documentadas como causadoras de HF até o momento,77
representando cerca de 85 a 90% dos casos de HF. A HF é
mais comumente atribuível a mutações (incluindo deleções,
missense, nonsense e inserções) no gene LDLR, resultando em
LDLR com reduções funcionais (parcial a completa) em sua
capacidade de remover LDL da circulação. Dependendo do
impacto da mutação sobre a proteína resultante, o paciente
pode ser receptor-negativo, que expressa pouco ou nenhum
LDLR, ou receptor-defeituoso, que, por sua vez, expressa
isoformas de LDLR com afinidade reduzida para LDL na
superfície dos hepatócitos.74,78-82
Em pacientes heterozigotos, um alelo mutado para o
LDLR é herdado de um dos pais e um alelo normal, do outro.
Como dois alelos funcionais são necessários para manter o
nível plasmático normal de LDL-c, a ausência de um alelo
funcional pode causar um aumento no nível de LDL para
aproximadamente duas vezes o normal já na infância.76

10 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76

 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Os pacientes homozigotos herdam dois alelos mutados;
consequentemente, os LDLR não têm funcionalidade e os
pacientes são portadores de uma hipercolesterolemia do tipo
grave (650 a 1.000 mg/dL).76
Existem cinco principais classes de mutações no gene 74,81
• Classe I (mutações nulas): estas alterações afetam a região
promotora do gene ou a região codificante, o que resulta
na total ausência de síntese do LDLR ou na síntese de um
receptor não funcional.
• Classe II: ocasionados por defeitos no processamento
pós-tradução ou falha no transporte do LDLR do retículo
endoplasmático para o complexo de Golgi, resultando em
uma menor expressão na superfície celular.
• Classe III: a LDL não se liga corretamente ao LDLR na
superfície da célula, graças a um defeito no domínio
de ligação do substrato ou no domínio que apresenta
homologia estrutural ao Fator de Crescimento Epidérmico
(EGF), presentes no LDLR.
• Classe IV: o LDLR liga-se normalmente à LDL, mas esta
não é internalizada eficientemente pelo mecanismo
de endocitose via depressões revestidas com clatrina
(clathrin-coated pits).
• Classe V: o LDLR não é reciclado de volta para a
superfície celular.
O gene ApoB possui 42 kb, é formado por 29 éxons e
28 íntrons e dá origem a duas isoformas de proteínas: uma
pequena denominada ApoB-48 e uma grande denominada
de ApoB-100. ApoB-48 é produzida no intestino, sendo um
componente dos quilomícrons. A ApoB-100 é produzida no
fígado e é um componente de várias lipoproteínas, como
VLDL, IDL e LDL. A hipercolesterolemia, devido à mutação no
gene ApoB, resulta em um fenótipo clínico de HF semelhante
ao produzido por mutações em outros genes, sendo referida
como Defeito Familiar da ApoB (FDB, do inglês Familial
Defective ApoB).83,84
Na ausência de teste genético, indivíduos com FDB podem
ser clinicamente confundidos com HF de outras etiologias. Em
contraste com o gene LDLR, apenas 157 mutações patogênicas
estão descritas para o gene ApoB,77 sendo que a maioria delas
encontra-se no éxon 26. A mutação mais comum no gene
ApoB é a substituição Arg3500Gln, que causa o rompimento
da estrutura da proteína. Esta variante corresponde a 5 a 10%
dos casos de HF nas populações do norte da Europa, sendo,
porém, rara em outras populações.85
Outra possível condição que leva a um fenótipo do tipo
HF é o aumento da atividade de PCSK9, também chamada
HF3, na qual mutações com ganho de função levam a maior
degradação do LDLR.85,86 Esta é a causa menos comum de
HF, representando 1 a 3% dos casos de HF clinicamente
diagnosticados.85 O gene PCSK9 possui 25 kb, contém 12 éxons
e dá origem a uma proteína de 692 aminoácidos.
Além destes genes descritos, tem-se considerado como uma
possível causa de Hipercolesterolemia Autossômica Recessiva
(ARH, do inglês Autosomal Recessive Hypercholesterolemia) a
expressão reduzida da proteína adaptadora do receptor de LDL
(LDLRAP1), que facilita a associação de LDLR nas depressões
Diretrizes
revestidas com clatrina (clathrin-coated pits) da superfície
celular.71,87,88 O gene LDLRAP1 possui 25 kb, é composto por
nove éxons e dá origem a uma proteína de 308 aminoácidos.
Apenas pacientes com mutações no gene LDLRAP1 em
homozigose ou heterozigose composta são afetados; indivíduos
heterozigotos simples são considerados apenas portadores, pois
geralmente não apresentam hipercolesterolemia. Entretanto,
existem casos descritos na literatura de portadores que possuem
níveis de LDL-c mais altos que outros membros da família, que
não possuem nenhuma alteração.89
Além destes genes apresentados, outros candidatos a serem
causadores de HF são: APOE, IDOL (MYLIP), HCHOLA4
e STAP1.90 Formas raras de ARH incluem sitosterolemia
ou fitosterolemia, em razão de mutações em dois genes
adjacentes e com orientações opostas (ABCG5 e ABCG8),
que codificam proteínas transportadoras da família ABC (ATP-
binding cassette) denominadas esterolina-1 e esterolina-2,91
envolvidas na eliminação de esteróis de plantas, que não
podem ser utilizados pelas células humanas, e a deficiência
de Colesterol 7-Alfa Hidroxilase (CYP7A1), que é a enzima
da primeira etapa na síntese de ácidos biliares, resultando em
colesterol intra-hepático aumentado e expressão reduzida de
LDLR na superfície do hepatócito. A deficiência de CYP7A1 é
a menos comum das condições autossômicas recessivas que
podem causar graves hipercolesterolemias.71
O colesterol elevado hereditário pode incluir outras formas
de hipercolesterolemia, como a disbetalipoproteinemia
(tipo III de Friedrickson), hiperlipidemia familiar combinada,
hipercolesterolemia por polimorfismos no gene APOE, bem
como hipercolesterolemia poligênica, além de outras variantes
em genes ainda não identificados, que podem mimetizar a
HF,92,93 mas que não são o foco desta atualização.
4.7.1. Rastreamento em cascata
O rastreamento em cascata para HF geralmente não é
necessário para diagnóstico ou tratamento clínico, mas pode
ser útil quando o diagnóstico é incerto e para diagnóstico de
familiares de um indivíduo afetado.
A identificação de uma mutação causal pode fornecer
uma motivação adicional para alguns pacientes iniciarem o
tratamento adequado, e o teste genético é padrão de referência
para o diagnóstico de certeza de HF. Pode ser particularmente
útil nos casos de familiares com diagnóstico clínico equivocado
ou apenas com nível de LDL-c sugestivo de HF. Testes genéticos
também podem ser importantes para a identificação de uma
mutação causal em famílias recém-identificadas ou com forte
suspeita de HF. Além disso, quando encontrada a mutação,
o teste fornece uma resposta simples e definitiva para o
diagnóstico da HF, tornando-se ferramenta definitiva para a
presença de hipercolesterolemia como traço familiar.93
Os testes genéticos, no entanto, têm limitações. Entre
os pacientes hipercolesterolêmicos com diagnóstico de HF
possível, a taxa de identificação de uma mutação causal
por meio do teste genético é de 50% ou menos, enquanto
em pacientes com HF definitiva, a taxa de identificação da
mutação pode ser tão alta quanto 86%.93,94
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 11
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Diretrizes
É importante ressaltar que um teste genético negativo
não exclui a HF. Além disto, indivíduos com LDL-c elevado
permanecem em alto risco e devem ser tratados de acordo
com diretrizes aceitas, independentemente dos resultados
dos testes genéticos.
A estratégia mais custo-efetiva para diagnóstico de HF é
o rastreamento de mutações em parentes de primeiro grau
de indivíduos em quem uma mutação causal para HF tenha
sido identificada.95,96 Os indivíduos diagnosticados como
portadores de HF por meio de teste genético passam a ser
os casos-índice, sendo, a partir destes, rastreados os parentes
de primeiro grau e, subsequentemente, os demais parentes
(segundo e terceiro graus), em uma abordagem genética
combinada à análise do perfil lipídico dos familiares suspeitos
e de uma anamnese dirigida e exame físico, pesquisando-se
os achados clínicos típicos da HF (arco corneal precoce,
xantomas tendíneos e xantelasmas). Isto é referido como
rastreamento genético em cascata.97 Pode-se, no entanto,
como primeira abordagem, realizar o teste genético, no
qual se busca a mesma alteração do caso-índice. Há 50% de
probabilidade de detecção em parentes de primeiro grau; 25%
de probabilidade em parentes de segundo grau, e 12,5% de
probabilidade em parentes de terceiro grau.63
Estudos mostram que pouquíssimos indivíduos com
HF são diagnosticados. Em qualquer população, estima-
se que aproximadamente 20% dos pacientes com HF
são diagnosticados e menos de 10% dos pacientes com
HF recebem tratamento adequado.63 O rastreamento em
cascata aumenta o número de diagnósticos e diminui a
idade com que o indivíduo é diagnosticado, havendo
maior chance de tratamento precoce e diminuição do risco
cardiovascular global.
Marks et al.95 analisaram a custo-efetividade do rastreamento
em cascata de indivíduos com HF. Foi determinado o custo
incrementado por ano de vida adquirida de £ 3.300 por vida/
ano adquirido. O programa de rastreamento em cascata foi o
mais custo-efetivo na Dinamarca, e o custo por vida/ano foi
de US$ 8.700,00, demonstrando uma estimativa de custos
menor que o gasto com prevenção secundária em indivíduos
não portadores de HF.96 O rastreamento em cascata para
indivíduos com HF pode ser considerado como altamente
custo-efetivo.95
4.7.2. Metodologias para diagnóstico genético
O gene causal, se LDLR, ApoB, PCSK9 ou LDLRAP1, além
dos outros mais raros já citados, não pode ser determinado
clinicamente, sendo necessário teste genético para sua
verificação. Desta forma, por conta da variabilidade de
genes e do grande número de mutações possíveis, o método
de diagnóstico genético deve incluir o sequenciamento da
região codificadora de todos os genes possivelmente ligados
à etiologia da doença.97
Para que seja possível este sequenciamento em grande
escala, de modo que um grupo de genes seja sequenciado
(painel de genes alvo), é necessária a utilização da tecnologia
de Sequenciamento de Nova Geração (NGS, do inglês Next-
Generation Sequencing). Nesta técnica, é feito um painel
contendo todos os genes a serem sequenciados, os quais
12 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
são colocados em um chip. Outro enfoque mais amplo é a
utilização do sequenciamento de exomas, o qual permite
determinar a sequência da região codificante de praticamente
todos os genes presentes no genoma em questão. Apesar deste
enfoque fornecer uma extensa cobertura do genoma, muitos
genes podem não ser sequenciados perfeitamente. Em casos
específicos de doenças monogenéticas, como é o caso da
HF, painéis contendo os genes alvo configuram-se como uma
alternativa mais custo-efetiva, além de mais precisa.
A tecnologia NGS apresenta muitas vantagens em relação
ao sequenciamento Sanger, considerado padrão-ouro nesta
técnica. Dentre as vantagens, podemos citar a velocidade de
obtenção de resultados, a quantidade de material necessário
utilizado na reação, o custo do sequenciamento por base, a
quantidade de informação gerada e a precisão dos resultados
obtidos. Resumidamente, para o estudo genético, é efetuada
coleta de sangue periférico em tubo contendo EDTA, obtendo-
se o DNA genômico de leucócitos. A primeira etapa na
preparação do material consiste na geração de uma biblioteca
de fragmentos de DNA flanqueados por adaptadores
específicos. As regiões de interesse dos genes em estudo são
amplificadas por meio da reação em cadeia da polimerase
em larga escala, em reações multiplexadas, com centenas de
pares de oligonucleotideos em um mesmo tubo de reação.
A partir destas reações, são construídas bibliotecas com
códigos de barras para identificar cada paciente analisado. Os
fragmentos gerados são amplificados por clonagem em esferas
por reação em cadeia da polimerase em emulsão. Estas esferas
contendo os fragmentos são aplicadas em um chip e inseridas
no equipamento de sequenciamento de nova geração. Uma
vez gerados os dados, os mesmos são transferidos para uma
plataforma, na qual as leituras são mapeadas com o genoma
humano (hg19/GRCh37) e é realizada a interpretação das
variantes encontradas.
O rastreamento em cascata é custo-efetivo e deve ser
realizado em todos os pacientes e familiares em primeiro
grau de pacientes com diagnóstico de HF. O rastreamento em
cascata mais custo-efetivo é o que utiliza informação genética
de indivíduos afetados, no qual uma mutação causadora
da doença tenha sido identificada. O rastreamento clínico/
bioquímico deve ser realizado mesmo quando a realização
de teste genético não é possível.98,99
4.8. Biomarcadores inflamatórios
Atualmente, a associação entre inflamação e DCV está
muito bem estabelecida. Entre os diversos biomarcadores
inflamatórios propostos para estratificação do risco
cardiovascular (moléculas de adesão: ICAM-1 e VCAM-1,
E-selectina e P-selectina; citocinas: Interleucina 6 − IL-6 e
Fator de Necrose Tumoral alfa – TNF-α; bem como proteínas
de fase aguda: proteina C-reativa, fibrinogênio e amiloide
sérica A), a Proteína C-Reativa de Alta Sensibilidade (PCR-us)
parece contribuir para a identificação de indivíduos sob risco
de desenvolvimento de DCV.100 Metanálise de 15 estudos
populacionais de associação genômica demonstrou 18 loci
implicados na variabilidade da Proteína C-Reativa, porém
a elevação genética nos níveis de Proteína C-Reativa não se
associou com doença coronária, não sendo considerado um
fator de risco causal.101
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Diretrizes

Recomendação: o diagnóstico genético (análise dos genes LDLR, ApoB e PCSK9) é padrão de referência para diagnóstico de hipercolesterolemia familiar e, quando
disponível, deve ser oferecido para pacientes com diagnóstico definitivo (certeza) ou provável de hipercolesterolemia familiar com o objetivo de viabilizar rastreamento
familiar em cascata de maneira mais custo-efetiva (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A). A oferta do teste genético para casos em que o diagnóstico de
hipercolesterolemia familiar é possível deve ser analisada em cada caso (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). O melhor método para diagnóstico genético
de hipercolesterolemia familiar é o sequenciamento das regiões codificadoras dos genes LDLR, ApoB e PCSK9, associado à pesquisa de grandes deleções/inserções
no gene LDLR em casos em que uma mutação não seja identificada. O teste genético deve ser realizado por equipe especializada e oferecido dentro de um contexto de
aconselhamento genético, compreendendo informações pré e pós-teste, além de encaminhamento para tratamento específico. O rastreamento em cascata é custo-efetivo
e deve ser realizado em todos os familiares em primeiro, segundo e terceiro graus de paciente com diagnóstico de hipercolesterolemia familiar. O rastreamento em cascata
mais custo-efetivo é o que utiliza informação genética de indivíduos afetados, no qual uma mutação causadora da doença tenha sido identificada. O rastreamento clínico/
bioquímico deve ser feito mesmo quando a realização de teste genético não é possível (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).

4.8.1. Proteína C-Reativa ultrassensível 5.2. Classificação laboratorial

Diversos estudos avaliaram a associação entre DCV
e inflamação por meio da mensuração de uma série de
analitos. Apenas alguns destes ensaios podem ser utilizados
na prática clínica, por sua estabilidade, disponibilidade do
ensaio, padronização e precisão. A dosagem imunoquímica
do PCR-us, dentre as proteínas de fase aguda, é estável,
disponível e apresenta coeficientes de variação aceitáveis
(< 10%), sendo capaz de reclassificar indivíduos de risco
intermediário para uma categoria superior, quando seus níveis
são elevados. Embora esta atualização não utilize fatores
agravantes de risco para reclassificação do risco, a presença
de PCR-us > 2 mg/L sugere a necessidade de intensificar o
tratamento hipolipemiante. Não é recomendada sua dosagem
com finalidade de estratificação de risco em indivíduos com
doença aterosclerótica manifesta ou subclínica, nos diabéticos
e naqueles de alto risco cardiovascular global, embora possa
acrescentar informação prognóstica nestes indivíduos.
Interpretação dos valores, quando excluídas causas
inflamatórias, infecciosas ou imunes de elevação de PCR-us:
• Baixo risco: < 1mg/L.
• Médio risco: 1 a 2 mg/L.
• Alto risco: > 2mg/L.
• Muito alto risco: ≥ 10mg/L.
5. Classificação das Dislipidemias
As dislipidemias podem ser classificadas em hiperlipidemias
(níveis elevados de lipoproteínas) e hipolipidemias (níveis
plasmáticos de lipoproteínas baixos).
Várias são as classificações propostas, dentre as mais
importantes temos as que se seguem.
A classificação laboratorial das dislipidemias nesta
atualização sofreu modificações, e os valores referenciais e os
alvos terapêuticos foram determinados de acordo com o risco
cardiovascular individual e com o estado alimentar (Tabela 3).
As dislipidemias podem ser classificadas de acordo com a fração
lipídica alterada em:
• Hipercolesterolemia isolada: aumento isolado do LDL-c
(LDL-c ≥ 160 mg/dL).
• Hipertrigliceridemia isolada: aumento isolado dos
triglicérides (TG ≥ 150 mg/dL ou ≥ 175 mg/dL, se a
amostra for obtida sem jejum).
• Hiperlipidemia mista: aumento do LDL-c (LDL-c ≥
160 mg/dL) e dos TG (TG ≥ 150 mg/dL ou ≥ 175 mg/
dL, se a amostra for obtida sem jejum). Se TG ≥ 400
mg/dL, o cálculo do LDL-c pela fórmula de Friedewald é
inadequado, devendo-se considerar a hiperlipidemia mista
quando o não HDL-c ≥ 190 mg/dL.
• HDL-c baixo: redução do HDL-c (homens < 40 mg/dL
e mulheres < 50 mg/dL) isolada ou em associação ao
aumento de LDL-c ou de TG.
5.3. Classificação fenotípica (Fredrickson)
A classificação proposta por Fredrickson é baseada nos
padrões de lipoproteínas associados a concentrações elevadas
de colesterol e/ou TG, não sendo considerado o HDL-c.
A classificação de Fredrickson tem por base a separação
eletroforética e/ou por ultracentrifugação das frações
lipoproteicas, distinguindo-se seis tipos. Embora se reconheça
a grande contribuição desta classificação, ela é hoje muito
pouco utilizada, pois pouco colabora para o conhecimento
da etiologia (exceto na disbetalipoproteinemia) ou da decisão
terapêutica (Quadro 4).103

5.1. Classificação etiológica 5.4. Dislipidemias de forte componente genético

Tanto as hiper quanto as hipolipidemias podem ter causas
primárias ou secundárias:
• Causas primárias: são aquelas nas quais o distúrbio
lipídico é de origem genética.
• Causas secundárias: a dislipidemia é decorrente de estilo
de vida inadequado, de certas condições mórbidas, ou de
medicamentos (Quadros 2 e 3).
A biologia molecular acrescentou um vasto campo
de conhecimento no metabolismo lipídico. Atualmente,
foi facilitada a compreensão da influência genética na
interação entre lipoproteínas e receptores e na expressão
de diversas enzimas.
Os principais tipos de dislipidemias com forte componente
genético serão apresentados em situações especiais.

Recomendação: a dosagem da proteína C-reativa ultrassensível pode ser empregada na estratificação de risco cardiovascular e possui capacidade de reclassificação
nos indivíduos de risco intermediário (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência:A).

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 13

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Diretrizes

Quadro 2 – Dislipidemias secundárias a doenças e estilo de vida inadequado

Colesterol Total HDL-c Triglicérides

Insuficiência renal crônica
↑ _ ↑
síndrome nefrótica
Hepatopatia Crônica ↑ a ↑↑↑↑ ↑↑ ou ↓ Normal ou leve ↑
Diabetes mellitus tipo II _ ↓ ↑
Síndrome de Cushing ↑ _ ↑↑
Hipotireoidismo ↑↑ ↑ ou ↓ ↑

Obesidade ↑ ↓ ↑↑
Bulimia ↑ _ ↑
Anorexia ↑ _ _
Tabagismo _ ↓ _
Etilismo _ ↑ ↑
Ingesta excessiva de gorduras trans ↑ ↓ ↑
Sedentarismo ↑ ↓ ↑
HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade. Fonte: Adaptado de III Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias. 102

Quadro 3 – Dislipidemias secundárias a medicamentos

Medicamento Colesterol total Triglicérides HDL-c

Diuréticos _ ↑ ↓
Beta bloqueadores _ ↑ ↓
Anticoncepcionais ↑ ↑ _
Corticosteróides ↑ ↑ _
Anabolizantes ↑ _ ↓
Inibidores de protease ↑ ↑↑↑ _
Isotretinoína ↑ ↑ ↑
Ciclosporina ↑ ↑↑ ↑
Estrógenos _ →↑ →↓
Progestágenos _ →↑ →↓
Tibolona _ _ ↓↓
HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade. Fonte: Adaptado de III Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias.102

O lipidograma (eletroforese de lipoproteínas) não é exame
rotineiramente solicitado, mas pode auxiliar no diagnóstico
da dislipidemia em raras situações.
6. Estratificação do Risco Cardiovascular
para Prevenção e Tratamento da
Aterosclerose e Metas Terapêuticas
Um evento coronário agudo é a primeira manifestação
da doença aterosclerótica em pelo menos metade dos
indivíduos que apresentam esta complicação. Desta forma,
a identificação dos indivíduos assintomáticos que estão mais
predispostos é crucial para a prevenção efetiva, com a correta
definição das metas terapêuticas individuais.104
A estimativa do risco de doença aterosclerótica resulta da
somatória do risco associado a cada um dos fatores de risco
mais a potenciação causada por sinergismos entre alguns
destes fatores. Diante da complexidade destas interações,
a atribuição intuitiva do risco frequentemente resulta em
sub ou superestimação dos casos de maior ou menor risco,
respectivamente. Para contornar esta dificuldade, diversos
algoritmos têm sido criados, baseados em análises de regressão
de estudos populacionais, por meio dos quais a identificação
do risco é substancialmente aprimorada.
Dentre os diversos algoritmos existentes, esta atualização
recomenda a utilização do Escore de Risco Global (ERG),105
que estima o risco de infarto do miocárdio, AVC, ou
insuficiência cardíaca, fatais ou não fatais, ou insuficiência

14 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76

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Diretrizes

Tabela 3 – Valores referenciais e de alvo terapêutico, conforme avaliação de risco cardiovascular estimado pelo médico solicitante do perfil
lipídico para adultos com mais de 20 anos

Lípides Com jejum (mg/dL) Sem jejum Categoria referencial

Colesterol total < 190 < 190 Desejável
HDL-c > 40 > 40 Desejável
Triglicérides < 150 < 175 Desejável
Categoria de risco
< 130 < 130 Baixo
< 100 < 100 Intermediário
LDL-c
< 70 < 70 Alto
< 50 < 50 Muito alto
< 160 < 160 Baixo
< 130 < 130 Intermediário
Não HDL-c
< 100 < 100 Alto
< 80 < 80 Muito alto

Quadro 4 – Classificação de Fredrickson

Aparência do soro
Fenótipo após 24 horas em Lipoproteina elevada Colesterol Triglicérides Aterogenicidade
geladeira
Camada superior
Tipo I Quilomícron Normal a ↑ ↑↑↑↑ Não
cremosa

Tipo IIA Transparente LDL ↑↑ Normal +++

Tipo IIB Turvo LDL e VLDL ↑↑ ↑↑ +++
Tipo III Turvo IDL ↑↑ ↑↑↑ +++
Tipo IV Turvo VLDL Normal a ↑ ↑↑ +
Camada superior
Tipo V
cremosa e inferior turva
VLDL e quilomícron Normal a ↑ ↑↑↑↑ +

VLDL: lipoproteínas de densidade muito baixa; IDL: lipoproteínas de densidade intermediária. Fonte: Adaptado de III Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias.102

vascular periférica em 10 anos. Ele deve ser utilizado na
avaliação inicial, ou mesmo em pacientes em uso de estatinas,
entre os indivíduos que não foram enquadrados nas condições
de muito alto ou alto risco apresentadas a seguir e pode ser
encontrado pelo aplicativo obtido no site do Departamento
de Aterosclerose da SBC para os sistemas Android e IOS.
6.1. Estratificação do risco cardiovascular em pacientes
sem tratamento hipolipemiante
6.1.1. Risco muito alto
Indivíduos que apresentem doença aterosclerótica
significativa (coronária, cerebrovascular, vascular periférica
(Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B), com
ou sem eventos clínicos, ou obstrução ≥ 50% em qualquer
território arterial (Grau de Recomendação: IIa; Nível de
Evidência: C).25,45,106
6.1.2. Alto risco
Para fins desta atualização, foram considerados de alto risco
os indivíduos em prevenção primária:25,45,106
• Portadores de aterosclerose na forma subclínica documentada
por metodologia diagnóstica: ultrassonografia de carótidas
com presença de placa; Índice Tornozelo-Braquial (ITB) <
0,9; escore de Cálcio Arterial Coronariano (CAC) > 100 ou
a presença de placas ateroscleróticas na angiotomografia
(angio-CT) de coronárias.
• Aneurisma de aorta abdominal.
• Doença renal crônica definida por Taxa de Filtração
Glomerular (TFG) < 60 mL/min, e em fase não dialítica.
• Aqueles com concentrações de LDL-c ≥ 190 mg/dL.
• Presença de diabetes melito tipos 1 ou 2, e com LDL-c
entre 70 e 189 mg/dL e presença de Estratificadores de
Risco (ER) ou Doença Aterosclerótica Subclínica (DASC).

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Diretrizes
Definem-se ER e DASC no diabetes como:
ER: idade ≥ 48 anos no homem e ≥ 54 anos na mulher;
tempo de diagnóstico do diabetes > 10 anos; história familiar
de parente de primeiro grau com DCV prematura (< 55
anos para homem e < 65 anos para mulher); tabagismo
(pelo menos um cigarro no último mês); hipertensão arterial
sistêmica; síndrome metabólica, de acordo com a International
Diabetes Federation; presença de albuminúria > 30 mg/g de
creatinina e/ou retinopatia; TFG < 60 mL/min.
DASC: ultrassonografia de carótidas com presença de
placa > 1,5 mm; ITB < 0,9; escore de CAC > 10; presença
de placas ateroscleróticas na angio-CT de coronárias.
• Pacientes com LDL-c entre 70 e 189 mg/dL, do sexo
masculino com risco calculado pelo ERG > 20% e nas
mulheres > 10%.25,105,107
(Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).
6.1.3. Risco intermediário
Indivíduos com ERG entre 5 e 20% no sexo masculino e
entre 5 e 10% no sexo feminino (Grau de Recomendação: I;
Nível de Evidência: A),25,105,107 ou ainda os diabéticos sem os
critérios de DASC ou ER listados anteriormente.
6.1.4. Baixo risco
Pacientes do sexo masculino e feminino com risco em
10 anos < 5%, calculado pelo ERG (Grau de Recomendação:
I; Nível de Evidência: A).25
Observação: esta atualização não utiliza os fatores
agravantes para reclassificação do risco cardiovascular.
6.2. Estratificação De Risco Em Pacientes Em Uso De
Estatinas
Os escores de risco para avaliação do risco cardiovascular
devem ser utilizados na avaliação inicial naqueles indivíduos
que não se enquadram nas situações de alto e muito alto risco,
e que não recebam terapia modificadora de lípides. No entanto,
aqueles sob terapêutica hipolipemiante não podem ter sua
estratificação de risco e determinação das metas estabelecidas.
Este documento propõe a utilização de um fator de
correção para o CT para o cálculo do ERG em pacientes
sob terapia hipolipemiante. Assim, em pacientes em uso de
estatina, deve-se multiplicar o CT por 1,43, como utilizado
em alguns ensaios clínicos que tomam por base uma redução
média de 30% do CT com estatinas.108 Este valor foi derivado
de estudos que compararam a eficácia de várias estatinas nas
doses utilizadas e que admitem uma redução média de LDL-c
~ 30% com o tratamento. Isto se aplica à maior parte dos
pacientes que usam doses moderadas de estatinas.
A utilização deste fator de correção tem limitações. Pode
subestimar o CT basal nos pacientes utilizando estatinas
potentes e em doses altas, ou combinações de fármacos; não
considera a variabilidade na resposta individual ao tratamento,
e nem os efeitos do tempo de exposição ao tratamento na
atenuação do risco. Porém, como o colesterol é classificado
em faixas, o impacto do fator de correção é atenuado (Grau
de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).
16 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
Observação: o escore de risco é dinâmico, pois o
controle dos fatores de risco, por meio de intervenções não
farmacológicas ou farmacológicas, reduz o risco calculado
do paciente. Este documento orienta que, na vigência de
medicamentos hipolipemiantes, mesmo que o valor absoluto
de LDL-c alcançado seja muito menor do que a meta atual
preconizada pelo ERG, a dose e a intensidade de tratamento
não devem ser modificadas.
Exemplo de caso clínico: paciente do sexo masculino,
61 anos, em prevenção primária, tabagista, pressão arterial
sistólica (não tratada) de 155 mmHg, CT de 210 mg/dL,
HDL-c de 40 mg/dL, LDL-c (calculado) de 140 mg/dL, TG de
150 mg/dL. Cálculo do ERG > 20% (alto risco) com proposta
de redução de LDL-c > 50%. Recebeu orientação para uso
de estatina de alta potência. Após 18 meses, procura outro
médico, informando que parou de fumar, está com pressão
arterial sistólica de 125 mmHg, tratada com anti-hipertensivo,
e traz exames recentes em uso de estatina de alta potência,
com CT de 111 mg/dL, HDL-c de 43 mg/dL, LDL de 38 mg/
dL e TG de 150 mg/dL, além de risco calculado intermediário.
Apesar da diminuição do escore de risco calculado
após as intervenções terapêuticas, este documento
reforça a importância da manutenção das medidas não
farmacológicas e farmacológicas, em especial o uso da
estatina de alta potência.
6.3. Metas terapêuticas absolutas e redução porcentual
6.3.1. LDL-c
Estudos caso-controle, observacionais e genéticos atestam
a importância do colesterol plasmático elevado como um dos
principais fatores de risco modificáveis para DCV, principalmente
para DAC, mas também para AVC isquêmico.109-111 Estudos de
intervenção, por sua vez, demonstram inequívoca diminuição da
taxa de desfechos cardiovasculares proporcionada pela redução
do colesterol plasmático, particularmente dos níveis de LDL-c.112
Grandes ensaios clínicos com estatinas demonstram que, quanto
maior a redução absoluta do LDL-c, maior a redução do risco
relativo de eventos cardiovasculares.112 Até o momento, não se
identifica um limiar abaixo do qual o tratamento hipolipemiante
deixa de promover benefício cardiovascular.112,113
Esta atualização mantém a recomendação de se alcançar
metas de LDL-c (meta primária) e de não HDL-c (meta
secundária) de acordo com o risco cardiovascular (Tabela 4),
embora reconheça que tais metas sejam derivadas de subanálises
de estudos randomizados e controlados. Estes ensaios, em
sua maioria, não testaram diretamente o benefício de se
alcançarem diferentes metas de LDL-c, mas avaliaram o
resultado da prescrição de doses fixas de medicamentos
hipolipemiantes, quase sempre estatinas, para pacientes com
determinadas características.
Desta forma, esta atualização passa a recomendar, além
do alcance de metas, o uso preferencial de medicamentos
nas doses utilizadas nos grandes ensaios clínicos e que
demonstraram benefício clínico. Esquematicamente, os regimes
terapêuticos podem ser classificados de acordo com sua
intensidade em reduzir porcentualmente o LDL-c (Tabela 5).
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Diretrizes

Tabela 4 – Metas terapêuticas absolutas e redução porcentual do colesterol da lipoproteína de baixa densidade e do colesterol não-HDL para
pacientes com ou sem uso de estatinas

Sem estatinas Com estatinas

Risco Meta de LDL Meta de não HDL
Redução (%)
(mg/dL) (mg/dL)
Muito alto > 50 < 50 < 80
Alto > 50 < 70 < 100
Intermediário 30-50 < 100 < 130
Baixo > 30 < 130 < 160

Tabela 5 – Intensidade do tratamento hipolipemiante

Baixa Moderada Alta

Redução de LDL-c esperada com dose
< 30 30 a < 50 ≥ 50
diária, %
Lovastatina 40
Lovastatina 20 Sinvastatina 20-40
Sinvastatina 10 Pravastatina 40-80 Atorvastatina 40-80
Exemplos, doses diárias em mg Pravastatina 10-20 Fluvastatina 80 Rosuvastatina 20-40
Fluvastatina 20-40 Pitavastatina 2-4 Sinvastatina 40/ezetimiba 10
Pitavastatina 1 Atorvastatina 10-20
Rosuvastatina 5-10
LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade.

Para o subgrupo de indivíduos com risco cardiovascular 6.3.2. Não HDL-c

muito alto, a meta de LDL-c deve ser < 50 mg/dL (Quadro 5).
Esta recomendação baseia-se no estudo IMPROVE-IT (IMProved
Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), no
qual a associação entre ezetimiba e sinvastatina promoveu
redução adicional do LDL-c e diminuiu a chance de eventos
cardiovasculares em relação à sinvastatina isolada, em pacientes
após síndrome coronária aguda, particularmente aqueles com
diabetes melito.113
Para os indivíduos classificados como de risco cardiovascular
alto, esta atualização recomenda meta de LDL-c < 70 mg/dL
(Quadro 5). Sempre que possível e tolerado, deve-se dar
preferência para o uso de estatina de alta intensidade ou da
associação entre ezetimiba e estatina (sinvastatina 40 mg ou
outra estatina com potência pelo menos equivalente), ou seja,
os tratamentos que promovem, em média, redução do LDL-c
de pelo menos 50% (Tabela 5 e Quadro 5).
Para os indivíduos de risco cardiovascular intermediário,
esta atualização propõe meta de LDL-c < 100 mg/dL
(Quadro 5). Nestes casos, sempre que possível e tolerado,
deve-se preferir o uso de estatina de intensidade pelo menos
moderada, ou seja, tratamentos associados à redução do
LDL-c entre 30 a 50% (Tabela 5 e Quadro 5).
Para indivíduos de baixo risco cardiovascular, a meta de
LDL-c deve ser < 130 mg/dL. O tratamento medicamentoso
deve ser considerado principalmente naqueles com LDL-c
persistentemente acima de 160 mg/dL (Quadro 5).
A meta secundária para o não HDL-c deve ser 30 mg/
dL acima da meta para o LDL-c. Assim, no risco muito alto,
a meta do não HDL-c deve ser < 80 mg/dL; no alto risco,
< 100 mg/dL; no risco intermediáro, < 130 mg/dL; e no baixo
risco, < 160 mg/dL.25,45
6.3.3. HDL-c, triglicérides e outras variáveis
Não são propostas metas para o HDL-c e não se recomenda
tratamento medicamentoso visando à elevação dos níveis de
HDL-c. Embora se reconheça a relação epidemiológica inversa
entre níveis de HDL-c e incidência de DCV,114,115 os estudos de
intervenção mais recentes falharam em demonstrar benefício
clínico por meio da elevação do HDL-c.116,117
Com relação aos TG, considera-se que pacientes com
valores ≥ 500 mg/dL devem receber terapia apropriada
para redução do risco de pancreatite. 118 Aqueles com
valores entre 150 e 499 mg/dL devem receber terapia
individualizada, com base no risco cardiovascular e nas
condições associadas.
Para outras variáveis, como níveis de Apolipoproteínas ou
de Lp(a), também não são especificadas metas terapêuticas,
embora se reconheça que a ApoB119 e a Lp(a)120 possam
adicionar informação prognóstica em relação à LDL-c em
alguns subgrupos de pacientes.

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 17

 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Diretrizes
Quadro 5 – Recomendações para o manejo dos lípides sanguíneos
Recomendação
Indivíduos de muito alto risco cardiovascular, o LDL-c deve ser reduzido para
< 50 mg/dL e o não HDL-c < 80 mg/dL
Indivíduos de alto risco cardiovascular, o LDL-c deve ser reduzido para < 70 mg/dL
e o não HDL-c < 100 mg/dL
Para indivíduos de alto e muito alto risco cardiovascular, sempre que possível e
tolerado, deve-se dar preferência para o uso de estatina de alta intensidade ou
ezetimiba associada à estatina (sinvastatina 40 mg ou outra estatina com potência
pelo menos equivalente)
Indivíduos de risco cardiovascular intermediário, o LDL-c deve ser reduzido para
< 100 mg/dL e o não HDL-c < 130 mg/dL
Indivíduos de risco cardiovascular intermediário, sempre que possível e tolerado,
deve-se dar preferência para o uso de estatina de intensidade pelo menos
moderada
Indivíduos de baixo risco cardiovascular, a meta de LDL-c deve ser < 130 mg/dL e
o não HDL-c < 160 mg/dL
Não se recomenda tratamento medicamentoso visando à elevação dos níveis
de HDL-c
Indivíduos com níveis de triglicérides > 500 mg/dL devem receber terapia
apropriada para redução do risco de pancreatite
Indivíduos com níveis de triglicérides entre 150 e 499 mg/dL devem receber terapia,
com base no risco cardiovascular e nas condições associadas
LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade; HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade.
7. Tratamento Não Medicamentoso
das Dislipidemias
7.1. Medidas no controle da hipercolesterolemia
7.1.1. Terapia nutricional
Nos últimos anos, o padrão alimentar e o estilo de vida
saudável ganharam evidência em estudos epidemiológicos
observacionais e de intervenção, como o DASH (Dietary
Approachs to Stop Hypertension),121 o INTERHEART109 e
o PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea),122 e
reforçaram as diretrizes nutricionais que preconizam dieta
isenta de ácidos graxos trans, o consumo de < 10% do valor
calórico total de ácidos graxos saturados para indivíduos
saudáveis e < 7% do valor calórico total para aqueles que
apresentarem risco cardiovascular aumentado.25,106,123
O padrão alimentar deve ser resgatado por meio do
incentivo à alimentação saudável, juntamente da orientação
sobre a seleção dos alimentos, o modo de preparo, a
quantidade e as possíveis substituições alimentares, sempre
em sintonia com a mudança do estilo de vida. Na tabela 6,
estão expostas as recomendações dietéticas para tratamento
da hipercolesterolemia.
7.1.2. Substituição parcial de ácidos graxos saturados
por mono e poli-insaturados
Apesar de os ácidos graxos saturados apresentarem
importantes funções biológicas, seu elevado consumo está
associado a comprovados efeitos deletérios, tanto sob o
18 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
Grau de Recomendação Nível de Evidência
I B
I A
I A
I A
I A
I A
III A
I A
IIa B
ponto de vista metabólico124 quanto o cardiovascular,125,126
em razão de elevar o colesterol plasmático127 e por sua ação
pró-inflamatória.128 Recente metanálise, com aproximadamente
59 mil indivíduos, realizada pela Biblioteca Cochrane,
reafirmou que a substituição parcial de ácidos graxos saturados
por poli-insaturados, por mais de 2 anos, reduziu em 17% o
risco de eventos cardiovasculares. Nesta metanálise foram
incluídos apenas estudos randomizados e controlados e com
alto Grau de Evidência.129
A substituição na dieta de ácidos graxos saturados por
carboidratos pode elevar o risco de eventos cardiovasculares.130
Neste sentido, a substituição de ácidos graxos saturados e
carboidratos na alimentação por ácidos graxos poli-insaturados
está associada ao baixo risco cardiovascular.131
Importante estudo epidemiológico, que avaliou a dieta
da população de 20 países, mostrou que naqueles com
alto consumo de óleos tropicais, a mortalidade por doença
coronariana foi associada ao alto consumo de ácidos graxos
saturados presentes nestas gorduras e também ao baixo
consumo de ácidos graxos poli-insaturados da série ômega
6.132 No Brasil, mostrou-se associação com alto consumo de
trans e com o baixo consumo de poli-insaturados, quando
substituídos por saturados. Estabeleceram-se os pontos de
corte de > 10% para ácidos graxos saturados, de < 12% para
poli-insaturados e de > 0,5% para trans.132,133
Importante salientar que para o tratamento da
hipercolesterolemia recomendam-se no máximo 7% das
calorias na forma de ácidos graxos saturados e, segundo os
dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE),
o consumo médio atual deste ácido é de 9%.
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017

Diretrizes

Tabela 6 – Recomendações dietéticas para o tratamento das dislipidemias

LDL-c acima da Triglicerídeos

LDL-c dentro da meta e
meta ou presença de Limítrofe Elevado Muito elevado†
Recomendações sem comorbidades*
comorbidades* 150-199 mg/dL 200-499 mg/dL > 500 mg/dL
(%)
(%) (%) (%) (%)
Perda de peso Manter peso saudável 5-10 Até 5 5-10 5-10
Carboidrato (%VCT) 50-60 45-60 50-60 50-55 45-50
Açúcares de adição (%VCT) < 10 < 10 < 10 5-10 <5
Proteína (%VCT) 15 15 15 15-20 20
Gordura (%VCT) 25-35 25-35 25-35 30-35 30-35
Ácidos graxos trans (%VCT) Excluir da dieta
Ácidos graxos saturados (%VCT) < 10 <7 <7 <5 <5
Ácidos graxos monoinsaturados (%VCT) 15 15 10-20 10-20 10-20
Ácidos graxos poli-insaturados (%VCT) 5-10 5-10 10-20 10-20 10-20
Ácido linolenico, g/dia 1,1-1,6
EPA e DHA, g - - 0,5-1 1-2 >2
25 g, sendo 6 g de fibra
Fibras
solúvel
* Comorbidades: hipertensão arterial sistêmica, diabetes, sobrepeso ou obesidade, circunferência da cintura aumentada, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,
síndrome metabólica, intolerância a glicose ou aterosclerose significativa; † recomendação dietética na hipertrigliceridemia primária homozigótica: ver texto.145 LDL-c:
colesterol da lipoproteína de baixa densidade; VCT: valor calórico total; EPA: ácido eicosapentanoico; DHA: ácido docosahexaenoico. Fonte: Adaptado de American
Heart Association.143 e I Diretriz sobre o consumo de Gorduras e Saúde Cardiovascular.144

Estudo conduzido apenas no Brasil mostrou que a 7.1.4. Colesterol alimentar

inadequação alimentar é a principal causa de mortalidade
cardiovascular e reiterou que o baixo consumo de
poli-insaturados, em substituição à gordura saturada, aumenta
a mortalidade por cardiopatia isquêmica.134 O consumo de
gorduras saturadas deve ser limitado, porém o mais importante
é sua substituição parcial por insaturadas − principalmente
por poli-insaturadas, que estão associadas a diminuição de CT
e LDL-c, como também estão relacionadas à diminuição de
eventos e morte cardiovasculares.135-137 (Grau de Recomendação:
I; Nível de Evidência: A). Faltam dados conclusivos para a
indicação de suplementação de ácidos graxos insaturados.138,139
(Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B).
É importante realçar que o modo de preparo de alguns
alimentos tem papel fundamental no teor de gorduras nos
alimentos. No caso dos peixes, o teor de poli-insaturados
pode variar até 220 vezes para uma mesma espécie.139,140
A substituição por gorduras monoinsaturadas, como azeite
de oliva e frutas oleaginosas, pode estar associada à redução
do risco cardiovascular, porém as evidências são menos
robustas do que em relação às poli-insaturadas136 (Grau de
Recomendação: IIa; ; Nível de Evidência: B).
7.1.3. Ácidos graxos trans
Os ácidos graxos trans devem ser excluídos da dieta por
aumentarem a concentração plasmática de LDL-c e induzirem
intensa lesão aterosclerótica,141 condições que culminam em
maior risco cardiovascular, conforme demonstrado em estudos
experimentais, clínicos e epidemiológicos.131,133 (Grau de
Recomendação: III; Nível de Evidência: A).
Recente metanálise mostrou que o colesterol alimentar
exerce pouca influência na mortalidade cardiovascular,135
embora neste estudo tenha sido demonstrada linearidade
entre o consumo de colesterol alimentar e a concentração
plasmática de LDL-c. Já o aumento do consumo de ovos, em
um contexto de dieta com baixo teor de gordura, manteve a
relação LDL-c/HDL-c, tanto entre indivíduos que absorvem
mais colesterol da dieta quanto nos hiporresponsivos.142
Em razão destes estudos mais recentes da literatura, as
atuais diretrizes internacionais sobre prevenção cardiovascular
mostram que não há evidências suficientes para estabelecimento
de um valor de corte para o consumo de colesterol.
7.2. Medidas no controle da hipertrigliceridemia
7.2.1. Terapia nutricional
A concentração plasmática de TG é muito sensível a
variações do peso corporal e a alterações na composição da
dieta, particularmente quanto à qualidade e à quantidade de
carboidratos e gorduras. A quantidade recomendada destes
nutrientes na dieta depende do tipo de hipertrigliceridemia,
que pode se apresentar na forma primária ou secundária, cujas
bases fisiopatológicas são distintas. A terapia nutricional indicada
para a hipertrigliceridemia primária grave, caracterizada
pelo aumento da concentração plasmática de quilomícrons,
por diminuição da enzima lipoproteína lipase, baseia-se na
redução importante da gordura na dieta, que deve atingir, no
máximo, 10% do valor calórico total.145 Na hipertrigliceridemia

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 19

 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Diretrizes
primária moderada, recomendam-se aproximadamente 25 a
35% das calorias na forma de gorduras e controle da ingestão
de açúcares. Já na hipertrigliceridemia de causa secundária,
observada na obesidade e no diabetes, mantêm-se o controle
de gorduras (30 a 35% das calorias) e a adequação no consumo
de carboidratos, com ênfase na restrição de açúcares.144
Atualmente, as recentes diretrizes e guias internacionais
apontam para os benefícios de padrões alimentares
saudáveis, como demonstrado nos estudos INTERHEART109
e em diversos estudos que testaram a eficiência da Dieta
do Mediterrâneo,122,146 nos quais a matriz alimentar assume
papel de destaque. Em comum, todos estes estudos reafirmam
a relevância de se manterem quantidades moderadas de
gordura na dieta, eliminar ácidos graxos trans, controlar
o consumo de saturados, priorizar poli-insaturados e
monoinsaturados, reduzir açúcares e incluir carnes magras,
frutas, grãos e hortaliças na dieta146 (Quadro 6).
7.2.2. Controle de peso corporal
O alcance das metas nutricionais no tratamento é variável
e depende da adesão à dieta e às correções no estilo de
vida, como perda de peso, e pode resultar na redução
de 20% da concentração plasmática de TG. 147 Além do
controle de calorias na dieta (défice de 500 a 1.000 Kcal),148
enfatiza-se a relevância da qualidade dos nutrientes em
aspectos relacionados ao desenvolvimento da obesidade,
como saciedade, resposta insulínica, lipogênese hepática,
adipogênese, gasto energético e microbiota.148
7.2.3. Redução de bebida alcoólica
O consumo de bebida alcoólica não é recomendado
para indivíduos com hipertrigliceridemia.149 Porém, há
alguma divergência no impacto da ingestão de etanol nos
triacilgliceróis (TAG) em situações de consumo moderado
(até 30 g/dia). A combinação de um consumo excessivo de
etanol e ácidos graxos saturados potencializa a elevação da
trigliceridemia. A inibição da lipase das lipoproteínas pelo
excesso de etanol e a consequente redução na hidrólise
de quilomícrons parecem justificar a lipemia induzida pelo
etanol. Além disso, o produto da metabolização do álcool
é a Acetilcoenzima A (acetil-CoA), principal precursora da
síntese de ácidos graxos.
Quadro 6 – Impacto da modificação de hábitos alimentares e estilo de vida na trigliceridemia
Intervenção não medicamentosa
Redução de peso
Redução da ingestão de bebidas alcoólicas
Redução de ingestão de açúcares simples
Redução da ingestão de carboidratos
Substituição (parcial) ácidos graxos saturados por mono
e poli-insaturados
Aumento da atividade física
Fonte: Adaptado de V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose.25
20 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
7.2.4. Redução de açúcares e de carboidratos
A Organização Mundial da Saúde passou a recomendar, a
partir de 2015, o consumo máximo de 5% em Kcal do valor
energético da dieta na forma de açucares de adição,143 nos
quais se incluem a sacarose e o xarope de milho (American
Heart Association − AHA). O guia alimentar americano
publicado naquele ano incluiu ainda como açúcares de adição
os sucos de frutas concentrados, mesmo que não adoçados.136
Tanto a sacarose quanto os xaropes são constituídos por
aproximadamente partes iguais de frutose e glicose, os quais
são metabolizados de forma diferente. Enquanto existe um
mecanismo celular de feedback de regulação da glicose
mediado pela fosfofrutoquinase, para a produção de piruvato
e consequentemente de acetil-CoA e ácidos graxos, o mesmo
mecanismo não ocorre para metabolização da frutose, que é
metabolizada pela frutoquinase. Desta forma, a frutose gera
ácidos graxos mais rapidamente do que a glicose, aumentando
tanto o depósito de gordura hepática, como o aumento da
produção de VLDL.150
Estudos mostram que o consumo superior a 50 g de frutose
ao dia eleva o TG pós-prandial.151 A elevada ingestão de
carboidratos aumenta a glicemia, o que promove o aumento
da insulinemia; esta, por sua vez, ativa os fatores de transcrição
que promovem a síntese de ácidos graxos e TG, favorecendo
outros fatores de risco.152
7.2.5. Substituição parcial de ácidos graxos saturados
por mono e poli-insaturados
Os ácidos graxos saturados da dieta relacionam-se com
a elevação da trigliceridemia, por aumentarem a lipogênese
hepática e a secreção de VLDL. Desta forma, recomenda-se a
inclusão de poli e monoinsturados.153 Para indivíduos com níveis
de TG muito altos, a AHA recomenda uma redução significativa
em gordura saturada, o que diminui o risco de pancreatite.143
Dentre os ácidos graxos poli-insaturados, os da série ômega
3 são reconhecidos pela atividade cardioprotetora.154 O
consumo de ômega 3 proveniente de fontes animais fornece
os ácidos graxos EPA e DHA, mais associados à proteção
cardiovascular. O ácido Alfalinolenico (ALA) produz pequenas
quantidades endógenas de EPA e DHA, e também exerce ação
cardioprotetora.155 As diferentes fontes de ômega 3, por meio
da diminuição da lipogênese hepática e da LPL, contribuem
de forma significativa com a redução de triglicerídeos.156
Magnitude Nível de Evidência
+++ A
+++ A
+++ A
++ A
++ B
++ A

7.3. Ácidos graxos ômega 3
Os principais ácidos graxos da série ômega 3 são o ácido
ALA (C18:3), de origem vegetal (soja, canola e linhaça), e os
ácidos EPA (C20:5) e DHA (C22:6), provenientes de peixes e
crustáceos de águas muito frias dos oceanos Pacífico e Ártico.
EPA e DHA também podem ser obtidos por ação enzimática
de dessaturases e elongases sobre o ALA, que é um ácido graxo
essencial e apresenta recomendação de consumo pelas Dietary
Reference Intakes (DRIs), que pode ser alcançada pela ingestão
moderada de óleo de soja ou canola, não sendo necessária
sua suplementação na dieta.157 A conversão de ALA em EPA
e DHA é limitada e sofre interferência de fatores fisiológicos
e externos. Especialmente, EPA e DHA têm sido investigados
quanto ao seu potencial na redução do risco cardiovascular.
Os mecanismos propostos para os benefícios cardiovasculares
incluem redução de marcadores inflamatórios e da agregação
plaquetária, melhora da função endotelial, redução da pressão
arterial e redução da trigliceridemia.158-160
Em regiões onde estão disponíveis peixes que são fonte de
ômega 3, é recomendada a utilização de padrões alimentares
saudáveis, que incluam, no mínimo, duas porções deles por
semana, pelos efeitos benéficos em fatores de risco e pela
redução de risco de desfechos em prevenção primária e
secundária.161-163 Em prevenção primária de indivíduos com
alto risco, o consumo de peixes que resultem na ingestão diária
de 500 mg de EPA + DHA está relacionado à redução de
39% do risco de DCV fatal e de 46% do risco de DAC fatal.164
Efeitos controversos são observados entre o consumo de
peixes ricos em ômega 3 e a prevenção secundária de eventos
cerebrovasculares.165 Em prevenção primária, independente
do grau de risco cardiovascular, o consumo diário de 250 mg
de EPA e DHA pela alimentação está relacionado à redução
de 35% da morte súbita.166
Apesar de haver correlação positiva entre os níveis séricos
de EPA e DHA e redução do risco cardiovascular,167 estudos
clínicos randomizados recentes não comprovam benefício
da suplementação de EPA e DHA na redução de eventos
cardiovasculares maiores, como infarto agudo do miocárdio,
AVC e morte por DCV (Quadro 7).168-173
Quadro 7 – Recomendações e evidências para o consumo de ácidos graxos ômega 3
Ômega 3
O consumo ≥ 2 porções de peixes ricos em EPA e
DHA por semana está associado à redução do risco
cardiovascular entre indivíduos em prevenção primária e
secundária
O uso de suplementos de EPA e DHA pode ser
considerado na prevenção cardiovascular
Suplementação com EPA e DHA (2 a 4 g) deve
ser recomendada para hipertrigliceridemia grave
(≥ 500 mg/dL) na vigência do risco de pancreatite,
refratária a medidas não farmacológicas e tratamento
medicamentoso
Suplementação com EPA e DHA (1 a 5 g) pode ser
recomendada para hipertrigliceridemia leve e moderada
Suplementação com EPA e DHA (1 g/dia) pode ser
recomendada na insuficiência cardíaca
EPA: eicosapentaenoico; DHA: docosahexaenoico. Fonte: Adaptado de Santos et al.144
Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Diretrizes
Como adjuvante no tratamento da hipertrigliceridemia, a
suplementação de ômega 3 (EPA e DHA) entre 2 a 4 g ao dia,
pode reduzir a concentração plasmática de TG em até 25 a
30%.163,172 Em estudo recente, indivíduos normolipidêmicos
e levemente hiperlipidêmicos (TG > 150 e < 200 mg/dL)
também se beneficiam com o consumo > 4 g ao dia de EPA
e DHA provenientes de alimentos enriquecidos ou de animais
marinhos, com redução entre 9 a 26% da trigliceridemia,
enquanto que a suplementação entre 1 a 5 g de EPA e/ou
DHA pode reduzir entre 4 a 51% em indivíduos com níveis
limítrofes.173 Alguns estudos mostram que a suplementação
com ômega 3 pode aumentar discretamente a concentração
plasmática de HDL-c (1 a 3%) e aumentar o LDL-c (até 5 a
10%),172 em razão de reduzir os receptores de LDL, também
chamados de receptores B/E.
7.4. Fitosteróis
Fitosteróis, fitostanóis e seus ésteres são um grupo de
esteroides alcoólicos e ésteres, que ocorrem exclusivamente
em plantas e vegetais. Possuem estrutura semelhante à do
colesterol, diferindo apenas pela presença de um ou dois
grupamentos metil ou etil em sua cadeia lateral, ligada ao
C-24, sendo os esteróis as formas insaturadas (sitosterol e
campesterol) e os estanóis, seus derivados saturados (sitostanol
e campestanol).174 Óleos vegetais, cereais, grãos e demais
vegetais são fontes de fitosteróis, sendo o consumo habitual
variável em populações ocidentais (de 100 a 300 mg ao
dia),175-177 alcançando 600 mg ao dia em vegetarianos.178 São
pouco absorvidos (0,5 a 2% para os esteróis, e 0,04% a 0,2%
para os estanóis)179 e possuem eficiente excreção biliar após
captação hepática, com concentrações séricas 500 a 10 mil
vezes menores do que as concentrações de colesterol.180
A ação dos fitosteróis no intestino delgado ocorre em
três etapas: (1) incorporação às micelas que permitem o
transporte destes até a borda em escova do enterócito;
(2) transporte dos esteróis das micelas para o interior do
enterócito via transportador NPC1-L1; (3) transporte de volta
à luz intestinal pelos cotransportadores ABC G5/G8.181-184
Grau de Recomendação Nível de Evidência
I A
IIb B
I A
IIb B
IIa B
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 21
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Diretrizes
O consumo de fitosteróis reduz a absorção de colesterol,
principalmente por comprometimento da solubilização
intraluminal (micelas),185 embora novos mecanismos também
tenham sido propostos.186-188
Existe relação inversa entre o consumo habitual de
fitoesteróis na dieta e os níveis séricos de colesterol ou de
LDL-c. Já a suplementação de 2 g ao dia de fitoesteróis reduziu
o CT e o LDL-c em 8,2% e 9,3%, respectivamente,189-190 com
reduções maiores em crianças e adolescentes (19%), bem
como em pacientes com HF. Pode haver redução de TG de
6 a 20%.191,192 Considera-se que, em média, o consumo de
2 g ao dia reduza em cerca de 10% o LDL-c, com diminuições
maiores quando associado a uma dieta pobre em gorduras
saturadas e colesterol.189
Em adição às estatinas, os fitosteróis reduzem em 10 a 15%
o LDL-c, um efeito superior ao dobro da dose da estatina,
geralmente próximo de 6%;193-195 em adição à ezetimiba, foi
observada redução adicional de 8% no LDL-c com 2 g ao dia
de fitosteróis.196 Efeitos aditivos a outros hipolipemiantes, como
fibratos ou sequestrantes de ácidos biliares, são menos descritos.
O uso de fitosteróis deve ser parte das mudanças de estilo
de vida e estão indicados para: Indivíduos com colesterol
elevado e que estejam sob risco cardiovascular baixo ou
intermediário, que não se qualifiquem para tratamento
farmacológico (Grau de Recomendação: IIa; Nível de
Evidência: A);25,197 como medida adjunta ao tratamento
farmacológico em pacientes que não atingem as metas de
LDL-c em tratamento com estatinas (Grau de Recomendação:
IIa; Nível de Evidência: A),194 ou sejam intolerantes a estas
(Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C);198 e
adultos ou crianças (a partir dos 5 anos) com HF (Grau de
Recomendação: IIa; Nível de Evidência: A).198,199
Os fitosteróis podem ser administrados incorporados a
alimentos ou sob a forma de cápsulas, sendo sua eficácia
semelhante. Devem ser ingeridos preferencialmente nas
refeições, podendo ou não ser fracionados em várias
tomadas, sendo seus efeitos observados a partir de 3 a 4
semanas. Em nosso país, estão disponíveis cremes vegetais
acrescidos de fitosteróis e cápsulas contendo entre 650 a
900 mg por cápsula, devendo ser consumidas duas colheres
de sopa de creme vegetal com fitosteróis, ou duas a três
cápsulas de fitosteróis por dia, para obtenção dos efeitos
hipolipemiantes, e estar associado a uma alimentação
equilibrada e hábitos de vida saudáveis. Pode haver modesta
redução nos níveis de vitaminas lipossolúveis (carotenoides),
uma condição que pode ser revertida aumentando-se o
consumo de vegetais.200
7.4.1. Uso terapêutico dos fitosteróis na infância,
gestação e lactação
Os fitosteróis têm sido usados de maneira crescente na
prevenção e no tratamento da hipercolesterolemia também
em crianças, com redução das concentrações de LDL-c na
HF,201,202 hiperlipidemia familiar combinada e em dislipidemias
22 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
não familiares. Seu uso é seguro e bem tolerado.203 Na HF,
metanálise de estudos que incluíram crianças demonstrou
redução do CT (7 a 11%) e do LDL-c (10 a 15%).204 O Expert
Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and
Risk Reduction in Children and Adolescents205 recomenda o
uso de esteróis/estanóis até 2 g ao dia como uma medida de
suporte em crianças com HF.
Os fitosteróis são aprovados para uso pediátrico a
partir dos 5 anos no Brasil. A I Diretriz de Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar199 recomenda a ingestão de 1,2
a 1,5 g por dia em crianças portadoras de HF Heterozigótica
(HeHF) (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).
A European Society of Cardiology (ESC) e EAS orientam o
consumo de suplementos contendo fitosteróis em adultos
e crianças com dislipidemias.206 Poucos estudos testaram o
uso de fitosteróis na gestação e lactação,207 sendo seu uso
recomendado com cautela por este documento.
A ingestão de fitosteróis se acompanha do aumento dos
esteróis plasmáticos, no entanto, metanálise demonstra
que os níveis circulantes destes esteróis são inferiores a
1% de todos os esteróis.206 Na fitosterolemia, seu uso é
contraindicado. Os fitosteróis são bem tolerados e não se
acompanham de efeitos adversos significativos; no entanto,
não existem estudos de desfechos cardiovasculares em longo
prazo para demonstrar a existência de benefícios na redução
de desfechos cardiovasculares.
7.5. Proteína de soja
O consumo diário de uma a duas porções de alimentos
fonte de proteína de soja, totalizando 15 a 30 g de proteína,
está associado à redução de 5% de LDL-c, ao aumento de 3%
de HDL-c e à redução de 11% na concentração de TG (Grau
de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: A).208
7.6. Fibras solúveis
A ação das fibras na redução do colesterol está relacionada
ao consumo de fibras solúveis, que formam um gel que se
liga aos ácidos biliares no lúmen intestinal, aumentando sua
excreção nas fezes e diminuindo sua reabsorção durante
o ciclo entero-hepático. Essa redução induz a síntese de
novos ácidos biliares, diminuindo o colesterol disponível
para incorporação em lipoproteínas. Quanto maior o grau
de viscosidade da fibra, maior o efeito de redução do
colesterol. Além disto, as fibras solúveis e o amido resistente
são fermentados por bactérias presentes no intestino grosso,
produzindo ácidos graxos de cadeia curta, que auxiliam na
redução dos níveis de colesterol. Em contraste, o consumo de
fibras insolúveis não mostra efeitos na redução do colesterol
e do risco cardiovascular.209,210
Psyllium é a fibra solúvel mais estudada na redução do
colesterol. Uma revisão de estudos indica que doses de 7 a
15 g ao dia estão associadas com uma redução de 5,7% a
20,2% de LDL-c e redução de 2 a 14,8% de CT. O Psyllium
parece não afetar significativamente os níveis de HDL-c
e TG. Deve-se orientar o consumo fracionado, antes das
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
grandes refeições. Estudos com aveia demonstram resultados
semelhantes ao Psyllium, com redução de 5,3 a 5,6% do
LDL-c, sem efeitos significativos sobre o HDL-c e os TG. Vale
ressaltar que é no farelo de aveia que encontramos os maiores
teores de fibras solúveis (betaglucanas). Sugere-se o consumo
de aproximadamente 3 g ao dia de betaglucanas.210
A ingestão recomendada mínima de fibras por dia é
de 25 g, a fim de proteger contra DCV e câncer (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: A).210-212
7.7. Probióticos
Apesar do crescente interesse em investigar o uso de
probióticos na colesterolemia, os estudos mostram ausência
de seu efeito ou redução muito modesta de concentração
plasmática de LDL-c.
Uma metanálise com 485 indivíduos mostrou que a
administração de probióticos reduziu em 4,9 mg/dL o LDL-c,
em 6,4 mg/dL o CT e em 3,95 mg/dL os TG, sem efeitos sobre
o HDL-c.213 Outra metanálise mostrou que a redução de CT
em indivíduos tratados com probióticos foi de 7,8 mg/dL e 7,3
mg/dL para LDL-c, quando comparados com o grupo controle.
Entre as cepas utilizadas que mostraram reduções significativas
estão os Lactobacillus acidophilus, uma mistura de L. acidophilus
e Bifidobacterium lactis, e Lactobacillus plantarum. Não houve
diferenças significativas para HDL-c e TG.214
É importante ressaltar que cada cepa possui um efeito
clínico diferente, sendo a dose usual de 109 UFC.215 A duração
do tratamento também pode afetar os resultados. Uma forte
associação foi observada quando o estudo teve duração maior
que 8 semanas.214
7.8. Mudanças no estilo de vida
7.8.1. Estratégias de adesão
Praticar saúde vai além de expressões superficiais como:
“coma bem”, “use álcool com moderação” ou “use escadas
e não elevador”. São falas politicamente corretas, mas sem a
especificidade necessária.216
Os programas de mudanças no estilo de vida têm se
mostrado efetivos no tratamento das DCV.217 Um programa
que tem demonstrado uma relação de custo e efetividade
adequada com reduções significativas em risco cardiovascular
é o Coronary Health Improvement Project (CHIP),218 aplicado
por profissionais de saúde em hospitais219 e ambientes de
trabalho.220 Apesar do sucesso deste trabalho desde 1987, uma
versão deste programa, gravada em vídeo, tem sido aplicada
por voluntários treinados e certificados para uma boa relação
com os participantes, em suas comunidades.
Em estudo feito para avaliar a efetividade desta prática que
aumenta a adesão da população,221 mudanças significativas
em peso, pressão arterial, CT, LDL, TG e glicemia de jejum
foram registradas.
7.9. Atividade Física
Evidências acumuladas ao longo das últimas décadas
mostram que o exercício físico tem papel muito importante
na prevenção e no tratamento de DCV. Ele melhora a
Diretrizes
estrutura e a função vascular. No endotélio, o exercício físico
aumenta a biodisponibilidade de óxido nítrico e diminui a
concentração de endotelina (Grau de Recomendação: I; Nível
de Evidência: A).222 O efeito do exercício físico na função
endotélio-independente não é comprovado. A resposta
vasodilatadora à administração de nitroprussiato de sódio é
semelhante em indivíduos treinados e em sedentários.223 Estes
resultados corroboram a ideia de que os efeitos do treinamento
físico na função vascular estão relacionados ao endotélio.
Na presença de DCV, há evidências de que o exercício físico
praticado regularmente diminui a formação de neoíntima,
aumenta a circunferência luminal e provoca angiogênese
(Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).224 O
exercício aumenta a mobilização de células progenitoras do
endotélio e a expressão da Óxido Nítrico-Sintase Endotelial
(eNOS) (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência:
A).224 Esta melhora na vasculatura está associada ao fator
de crescimento derivado do endotélio e de fibroblastos.
Finalmente, esta conduta não farmacológica reverte a resposta
vasoconstritora da artéria coronária à administração de
acetilcolina e aumenta o fluxo de reserva coronária à infusão
intracoronária de adenosina (Grau de Recomendação: I; Nível
de Evidência: A).224,225
Em relação aos lípides plasmático, o exercício físico
aumenta os níveis de HDL-c (Grau de Recomendação: I;
Nível de Evidência: B).226 Seus efeitos nos níveis absolutos
de LDL-c são menos evidenciados. Entretanto, o exercício
físico aumenta a cinética de LDL-c na circulação (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: B)227 e prolonga o
período que o LDL-c permanece na forma reduzida (Grau
de Recomendação: I; Nível de Evidência: B).228
Os efeitos do exercício físico nos níveis plasmáticos de TG
são muito significativos. A redução da concentração plasmática
de TG tem sido consistentemente demonstrada (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: A).229
O programa de exercício deve começar com uma avaliação
clínica e um teste ergoespirométrico progressivo máximo230
para avaliar as respostas cardiovasculares e metabólicas em
esforço, e a capacidade física. Na impossibilidade de um teste
ergoespirométrico, deve ser realizado um teste ergométrico. A
sessão deve ter duração de 60 minutos e intensidade entre o
limiar aeróbio e o ponto de compensação respiratória, ou 60
a 80% da frequência cardíaca de pico. A frequência deve ser
de três a cinco sessões por semana. A sessão de exercício deve
incluir aquecimento e alongamento (5 minutos), exercício
aeróbio (30 a 40 minutos), exercício de resistência muscular
localizada com intensidade menor ou igual a 50% da força de
contração voluntária máxima (15 a 20 minutos) e exercícios
de alongamento e relaxamento (5 minutos).
7.10. Cessação do tabagismo
A doença aterosclerótica encontra-se relacionada com a
disfunção endotelial. A exposição à fumaça do cigarro causa
prejuízos à vasodilatação dependente do endotélio em artérias
coronárias, assim como em leitos microvasculares.231,232
A cessação do tabagismo é benéfica em qualquer fase da
vida do fumante. A prática clínica233 recomenda o uso de
farmacoterapia para a cessação do tabagismo em fumantes
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 23
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Diretrizes
motivados a parar de fumar. Os medicamentos de primeira
linha para a cessação tabágica são a Terapia de Reposição de
Nicotina (TRN) com goma ou patch, bupropiona e vareniclina.
Estes medicamentos demonstraram eficácia na cessação do
tabagismo,233 embora algumas vezes surjam questionamentos
quanto a segurança do uso em pacientes com DCV. As dúvidas
em relação ao uso de TRN, bupropiona e vareniclina foram
revistas em metanálise recente e a conclusão é que estes
medicamentos não determinam eventos cardiovasculares
maiores, como infarto e AVC,234 e que o benefício da cessação
é indiscutivelmente impactante na morbimortalidade dos
pacientes. Recente estudo avaliou influência destas drogas
na frequência cardíaca e na pressão arterial de fumantes
portadores de DCV e demostrou que, em monoterapia ou
uso combinado, elas não influenciam na frequência cardíaca
e na pressão arterial desta população com DCV235 (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: A).
7.11. Exercício físico e aterosclerose
O sedentarismo destaca-se entre os maiores fatores
de risco na mortalidade global.236 A prática regular de
exercícios físicos aeróbios é associada a decréscimo da
morbidade e mortalidade cardiovascular, comprovadamente
reduzindo o risco de evento coronariano fatal e não fatal em
indivíduos aparentemente saudáveis, com escore de risco
coronariano elevado e também em cardiopatas (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: A).237 No contexto
da reabilitação cardíaca, o exercício contínuo de moderada
intensidade, consensualmente uma forma segura e eficaz de
treinamento físico, tem sido considerado prioritário (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: A).238
Em pacientes com doença coronária aterosclerótica, o
exercício físico promove estabilização ou mesmo regressão da
aterosclerose (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência:
A),239 além de acentuada queda da mortalidade, tanto por causa
cardíaca quanto por outras causas (Grau de Recomendação: I;
Nível de Evidência: A),240 existindo uma inversa e independente
associação entre HDL-c e DAC, com destaque para a ação
protetora de um de seus componentes, a ApoA-I (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: A).241 Entretanto,
apesar do exercício proporcionar desfechos clínicos altamente
favoráveis, a elevação de HDL-c e as quedas de CT, LDL-c e TG
decorrentes de sua ação são modestas, conforme demonstrado
em metanálises,242 pouco contribuindo para a obtenção das
rigorosas metas terapêuticas atualmente propostas.
A explicação para os desfechos clínicos favoráveis
proporcionados pelo exercício se dá principalmente pelas
modificações funcionais, ocorrendo aprimoramento do
funcionamento da HDL e da LDL, com aumento da resistência
à oxidação da LDL, indução da produção de paraoxonase,
modificações da HDL2 e HDL3, e aumento do efluxo de
colesterol.243 Em estudo realizado com triatletas, foram
constatados decréscimos do CT, VLDL-c, ApoB100 e Lp(a),
e elevação do HDL-c imediatamente após uma competição,
ocorrendo redução das partículas de LDL-c pequenas e densas
(-62%) e aumento de subclasse de HDL-c (+11% HDL2),
relacionados inversamente com o risco de DAC. Também foi
observado redução das subclasses de HDL-c (-16% HDL3), as
quais são positivamente relacionadas com a DAC.244
24 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
A atividade física de moderada intensidade promove
redução sustentada de VLDL-c e TG e atividade de
grande volume em significativo aumento do HDL-c, que
adquire características que favorecem suas múltiplas ações
antiateroscleróticas, com maiores quantidades de exercício
proporcionando benefícios mais amplos, sendo, portanto,
mais relevante o aumento do volume do que a intensidade
(Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).245,246
Confirmando a importância do tratamento clínico pleno,
em estudo de seguimento de 10.043 indivíduos em média
durante 10 anos, constatou-se que, embora a aptidão
cardiorrespiratória tenha sido preditora independente de risco
de morte, com menores taxas de mortalidade conforme se
elevava o desempenho em teste ergométrico, o tratamento
com estatina proporcionou um acréscimo de benefício em
todos os níveis de aptidão, inclusive para os mais aptos,
evidenciando a importância do tratamento clínico pleno (Grau
de Recomendação: I; Nível de Evidência: B).247
Um programa de exercícios físicos, que devem ser
realizados na maioria dos dias da semana, além dos exercícios
aeróbios, deve contemplar exercícios resistidos e de
flexibilidade (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência:
B).248 Os exercícios de resistência devem ser executados por
grandes grupos musculares, em séries de oito a 15 repetições,
com cargas progressivas, suficientes para causar fadiga nas
últimas três repetições, porém, sem falha do movimento.
Idealmente, devem ser realizados três vezes por semana,
enquanto os exercícios para melhorar a flexibilidade devem
ser realizados no começo e no final de cada sessão (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: B).248,249 Os exercícios
aeróbios devem ser realizados pelo menos três vezes por
semana, em sessões de 30 a 60 minutos de duração.
Na ausência de teste ergométrico, a intensidade do
exercício pode ser controlada subjetivamente pela percepção
de esforço e, objetivamente, pela ventilação pulmonar,
sendo a atividade considerada predominantemente aeróbia
quando o indivíduo que caminha ou corre, por exemplo,
permanece apenas discretamente ofegante, conseguindo
falar frases completas sem interrupções, inspirando no
decorrer de duas ou três passadas e expirando no decorrer
de uma ou duas passadas. O mesmo vale para as outras
modalidades: ciclismo, natação, dança etc. Assim, se houver
uma atividade prolongada, realizada com a participação de
grandes grupos musculares, em que o individuo permanece
confortável, podendo sincronizar o movimento do corpo
com a ventilação pulmonar, pode-se dizer que existe uma
participação predominante do metabolismo aeróbio (Grau
de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).250
Caso esteja disponível um teste ergométrico realizado
na vigência da medicação cardiovascular de uso contínuo,
pode ser determinada a intensidade a partir da frequência
cardíaca pico do teste ergométrico, conforme propõe o
American College of Sports Medicine:248 para atividades
leves e/ou leves a moderadas, 50 a 70% da frequência
cardíaca pico do teste ergométrico considerado máximo;
para atividades moderadas, 70 a 85% da frequência cardíaca
pico, sendo recomendada para treinamento dos que já
estão bem adaptados à prática de exercícios físicos; para
atividades moderadas a intensas e/ou intensas, acima de
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
85% da frequência cardíaca pico, sendo situação em que
existe participação cada vez mais expressiva do metabolismo
anaeróbio, com pequenos incrementos da intensidade.
A prescrição da intensidade do exercício aeróbio a partir
do teste ergométrico cardiopulmonar é considerado o padrão-
ouro (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).251
Neste caso, deve ser considerada a classificação baseada
nos limiares ventilatórios: para atividades aeróbias leves,
intensidade abaixo do primeiro limiar ventilatório (limiar
anaeróbio); para atividades aeróbias moderadas, intensidade
entre o primeiro limiar (limiar anaeróbio) e o segundo limiar
ventilatório (ponto de compensação respiratória), sendo
considerada a zona alvo ideal do treinamento, visando ao
aumento da aptidão cardiorrespiratória, no contexto da
prevenção e do tratamento das DCV e metabólicas; para
atividades aeróbias vigorosas, intensidade em torno ou acima
do ponto de compensação respiratória, exigindo, por vezes,
que a atividade seja intervalada.
8. Tratamento Farmacológico das
Dislipidemias
A decisão para o início da terapia medicamentosa das
dislipidemias depende do:
- Risco cardiovascular do paciente: em pacientes de
muito alto ou alto risco cardiovascular,25,45,106 o tratamento
da dislipidemia deve incluir medicamentos já em associação
com as modificações do estilo de vida a serem propostas.
Para os pacientes de risco moderado ou baixo, o tratamento
será iniciado apenas com as medidas do estilo de vida, com
a associação, em uma segunda etapa, de medicamentos, se
necessário, para obtenção das metas definidas do LDL-c. O
tempo de reavaliação após a implantação das medidas de
modificações do estilo de vida pode ser de 3 a 6 meses.
- Tipo de dislipidemia presente: define a escolha da
classe terapêutica.
Os medicamentos hipolipemiantes costumam ser divididos
nos que agem predominantemente nas taxas séricas de
colesterol e naqueles que agem predominantemente nas
taxas de TG.
8.1. Medicamentos com ação predominante na
colesterolemia
Na hipercolesterolemia isolada, os medicamentos
recomendados são as estatinas, que podem ser administradas
em associação à ezetimiba, à colestiramina e, eventualmente,
aos fibratos ou ao ácido nicotínico.
8.1.1. Estatinas
Até o presente, a redução do LDL-c por inibidores da
HMG-CoA redutase ou pelas estatinas permanece a terapia
mais validada por estudos clínicos para diminuir a incidência
de eventos cardiovasculares. A depleção intracelular de
colesterol estimula a liberação de fatores transcricionais e,
consequentemente, a síntese e a expressão na membrana
celular de receptores para captação do colesterol circulante,
como o LDLR. Assim, a ação das estatinas pode potencialmente
Diretrizes
influenciar em todo conjunto das lipoproteínas circulantes
que interagem com o LDLR, como a LDL, a VLDL e os
remanescentes de quilomícrons. Em metanálise com 170
mil pacientes e 26 estudos clínicos, para cada 40 mg/dL
de redução do LDL-c com estatinas, ocorreu diminuição
da mortalidade por todas as causas em 10%, refletindo,
em grande parte, a redução no número de mortes por
DAC (−20%).112 Os estudos mostram redução também dos
eventos isquêmicos coronários agudos, da necessidade de
revascularização do miocárdio e do AVC.
Com base nestas evidências, o uso de estatina está
indicado em terapias de prevenção primária e secundária
como primeira opção (Grau de Recomendação: I; Nível de
Evidência: A).
A redução do LDL-c varia entre as estatinas, e esta diferença
está fundamentalmente relacionada à dose inicial, conforme
Figura 2. A cada vez que dobramos a dose de qualquer uma
destas estatinas, a redução média adicional do LDL-c é de
6 a 7 %.
Embora estudos mostrem diferenças na potência das
estatinas quanto à sua capacidade de levar à redução
do LDL-c, todas foram capazes, em estudos clínicos
randomizados, de reduzir eventos e mortes cardiovasculares.
Assim, esta atualização recomenda que seja empregada a
estatina que estiver disponível no serviço, procurando-se
atingir as metas terapêuticas recomendadas, com o ajuste de
doses e a eventual associação de fármacos.
As estatinas reduzem os TG, em geral, tanto mais quanto
maior sua capacidade de reduzir o LDL-c. Com relação
à HDL-c, as estatinas podem elevar suas taxas, mas, em
geral, com pequeno aumento porcentual. No entanto, nos
estudos de prevenção primária ou secundária com estatinas,
a variação do HDL-C ou TG não influenciou na redução de
eventos cardiovasculares.
Efeitos colaterais são raros no tratamento com estatinas.
Dentre estes, os efeitos musculares são os mais comuns
e podem surgir em semanas ou anos após o início do
tratamento. Variam desde mialgia, com ou sem elevação da
Creatinoquinase (CK), até a rabdomiólise. A dosagem de CK
deve ser avaliada no início do tratamento, principalmente
em indivíduos de alto risco de eventos adversos musculares,
como pacientes com antecedentes de intolerância à estatina;
indivíduos com antecedentes familiares de miopatia; o
uso concomitante de fármacos que aumentem o risco de
miopatia. A dosagem rotineira de CK não é recomendada
em pacientes já em uso de estatina, exceto se ocorrerem
sintomas musculares (dor, sensibilidade, rigidez, câimbras,
fraqueza e fadiga localizada ou generalizada), introdução
de fármacos que possam interagir com estatina ou quando
se eleva a dose desta (Grau de Recomendação: IIa; Nível
de Evidência: B).
A avaliação basal das enzimas hepáticas (ALT e AST) deve
ser realizada antes do início da terapia com estatina. Durante
o tratamento, deve-se avaliar a função hepática quando
ocorrerem sintomas ou sinais sugerindo hepatotoxicidade
(fadiga ou fraqueza, perda de apetite, dor abdominal, urina
escura ou aparecimento de icterícia) (Grau de Recomendação:
IIa; Nível de Evidência: B).
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 25
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017

Diretrizes

Figura 2 – Reduções do colesterol da lipoproteína de baixa densidade com as estatinas e as doses disponíveis no mercado nacional.

Recomendação: Este documento reforça a indicação das estatinas como primeira opção na prevenção primária e secundária da doença aterosclerótica (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: A). Dosagem de creatinoquinase deve ser realizada no início do tratamento e durante o tratamento somente se ocorrerem sintomas
musculares, introdução de fármacos que interagem com estatinas ou quando se eleva a dose de estatina (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B). Dosagem
das enzimas hepáticas deve ser realizada no início do tratamento e durante, somente se houver sinais ou sintomas de hepatotoxicidade (Grau de Recomendação: IIa;
Nível de Evidência: B).

8.1.2. Ezetimiba Em pequenos estudos, o tratamento com ezetimiba

A ezetimiba inibe a absorção de colesterol na borda em
escova do intestino delgado, atuando seletivamente nos
receptores NPC1-L1 e inibindo o transporte intestinal de
colesterol. A inibição da absorção de colesterol (em grande
parte do colesterol biliar) leva à diminuição dos níveis de
colesterol hepático e ao estímulo à síntese de LDLR, com
consequente redução do nível plasmático de LDL-c de 10 a
25%. Em comparação com placebo, a ezetimiba associada à
estatina reduziu eventos cardiovasculares em pacientes com
estenose aórtica degenerativa252 e doença renal crônica.253
Em comparação com monoterapia com sinvastatina, o
estudo IMPROVE-IT mostrou redução significativa de eventos
cardiovasculares após síndrome coronária aguda com uso da
associação estatina e ezetimiba.113
A ezetimiba isolada constitui opção terapêutica em
pacientes que apresentam intolerância às estatinas. A
ezetimiba associada a doses toleradas de estatina é uma
alternativa em pacientes que apresentam efeitos adversos
com doses elevadas de estatina (Grau de Recomendação:
IIa; Nível de Evidência: C).
reduziu esteatose hepática não alcoólica.254 No entanto, o
benefício clínico deste efeito ainda requer investigação em
ensaios dimensionados para avaliar desfechos clínicos (Grau
de Recomendação: IIb; Nível de Evidência: C).
A ezetimiba é empregada na dose única de 10 mg ao
dia. Pode ser administrada a qualquer hora do dia, com ou
sem alimentação, não interferindo na absorção de gorduras
e vitaminas lipossolúveis. Raros efeitos colaterais têm sido
apontados e estão em geral relacionados com o trânsito
intestinal. Por precaução, recomenda-se que ela não seja
utilizada em casos de dislipidemia com doença hepática aguda.
8.1.3. Resinas
As resinas, ou sequestradores dos ácidos biliares, atuam
reduzindo a absorção enteral de ácidos biliares. Como resultado,
ocorre depleção do colesterol celular hepático, estimulando a
síntese de LDLR e de colesterol endógeno. Como consequência
deste estímulo à síntese, pode ocorrer aumento da produção de
VLDL e, consequentemente, de TG plasmáticos.

Recomendação: a adição da ezetimiba tem sido recomendada quando a meta do colesterol da lipoproteína de baixa densidade com o tratamento com estatinas na dose
máxima tolerada em pacientes com doenças arterial coronariana (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: B) ou em pacientes em prevenção primária (Grau de
Recomendação: IIb; Nível de Evidência: C) não é alcançada.
A ezetimiba isolada ou associada a estatinas constitui opção terapêutica em pacientes que não toleram doses recomendadas de estatinas (Grau de Recomendação: IIa;
Nível de Evidência: C).
A ezetimiba pode ser empregada na esteatose hepática (Grau de Recomendação: IIb; Nível de Evidência: C).

26 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76

 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Três resinas foram desenvolvidas: a colestiramina, o
colestipol e o colesevelam. No entanto, no Brasil, somente a
colestiramina está disponível. Esta resina foi testada no estudo
LRC-CPPT (Lipid Research Clinics Coronary Prevention Trial),255
cujo desfecho primário combinado de morte por doença
coronária e infarto do miocárdio foi reduzido em 19%. Em
adição às estatinas, não existe estudo clínico que comprove
benefício adicional.
Assim, a adição de colestiramina ao tratamento com
estatinas pode ser recomendada quando a meta de LDL-c
não é obtida apesar do uso de estatinas potentes em doses
efetivas (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência:
C). A redução do LDL-c é dose-dependente e pode variar
de 5% a 30% nas doses de 4 a 24 g ao dia. Devem ser
administradas longe de outros medicamentos, pois podem
interferir na absorção de muitos deles. Recomenda-se que
sejam tomados os remédios rotineiros 1 hora antes da tomada
da colestiramina e/ou 4 horas depois desta.
Por não ser absorvida para a circulação sistêmica, tem
sido recomendada para crianças hipercolesterolêmicas,
isoladamente ou em associação com estatinas, e é o único
fármaco liberado para mulheres no período reprodutivo sem
método anticoncepcional efetivo, e durante os períodos de
gestação e amamentação (Grau de Recomendação: IIa; Nível
de Evidência: A).
A colestiramina (único inibidor disponível no Brasil) é
apresentada em envelopes de 4 g. A posologia inicial é de
4 g ao dia, podendo-se atingir, no máximo, 24 g ao dia.
Posologias superiores a 16 g ao dia são dificilmente toleradas. A
apresentação na forma light pode melhorar sua tolerância, mas
contém fenilalanina, o que restringe seu uso em portadores
de fenilcetonúria.
Os principais efeitos colaterais relacionam-se ao aparelho
digestivo, por interferir na motilidade intestinal: obstipação
(particularmente em idosos), plenitude gástrica, náuseas
e meteorismo, além de exacerbação de hemorroidas
preexistentes. Raramente, pode ocorrer obstrução intestinal e
acidose hiperclorêmica em idosos e crianças, respectivamente.
Diminui, eventualmente, a absorção de vitaminas lipossolúveis
(A, D, K e E) e de ácido fólico. A suplementação destes
elementos em crianças ou, eventualmente, em adultos pode
ser necessária. Entre os efeitos bioquímicos, é possível o
aumento dos níveis de TG, secundário ao estímulo à síntese
hepática de VLDL. Como consequência, seu uso deve ser
evitado na hipertrigliceridemia, particularmente se houver
níveis acima de 400 mg/dL.
8.2. Medicamentos que atuam predominantemente nos
triglicérides
No tratamento da hipertrigliceridemia isolada são
prioritariamente indicados os fibratos e, em segundo lugar,
o ácido nicotínico ou a associação de ambos. Pode-se
ainda utilizar, nesta dislipidemia, os ácidos graxos ômega 3,
Recomendação: a adição de colestiramina ao tratamento com estatinas pode ser recomendada quando a meta do colesterol da lipoproteína de baixa densidade não é
obtida, apesar do uso de estatinas potentes em doses efetivas (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). É o único fármaco liberado para mulheres no período
reprodutivo sem método anticoncepcional efetivo e durante os períodos de gestação e amamentação (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: A)..
Diretrizes
isoladamente ou em associação com outros fármacos. Na
hiperlipidemia mista, a taxa sérica de TG deve orientar como
o tratamento farmacológico será iniciado. Caso estas taxas
estejam acima de 500 mg/dL, deve-se iniciar o tratamento com
um fibrato, adicionando-se, se necessário, ácido nicotínico
e/ou ômega 3. Nesta situação, a meta prioritária é a redução
do risco de pancreatite.
Após reavaliação, caso haja a necessidade de redução
adicional da colesterolemia, pode-se adicionar uma estatina
e/ou outros redutores da colesterolemia. Nestes casos, o uso
do genfibrozila deve ser evitado nas associações de fibratos e
estatinas. Caso as taxas de TG estejam abaixo de 500 mg/dL,
deve-se iniciar o tratamento com uma estatina isoladamente
e, se necessário, associando-se a ezetimiba, priorizando-se a
meta de LDL-c ou não HDL-c.
8.2.1. Fibratos
São fármacos derivados do ácido fíbrico que agem
estimulando os receptores nucleares denominados “Receptores
Alfa Ativados da Proliferação dos Peroxissomas” (PPAR-α). Este
estímulo leva ao aumento da produção e da ação da LPL,
responsável pela hidrólise intravascular dos TG, e à redução
da ApoC-III, responsável pela inibição da LPL.
O estímulo do PPAR-α pelos fibratos também leva a maior
síntese da ApoA-I e, consequentemente, de HDL. Reduz as
taxas séricas de TG de 30 a 60%. No entanto, a redução
deve ser mais pronunciada quanto maior o valor basal da
trigliceridemia. Aumentam o HDL-c de 7 a 11%. Sua ação
sobre o LDL-c é variável, podendo diminuí-lo, não o modificar
ou até aumentá-lo. Parecem ter efeitos pleiotrópicos, mas
não se conhece a relevância clínica dos mesmos. Na tabela 7
estão descritos os fibratos disponíveis e seus respectivos efeitos
no perfil lipídico.
Os estudos clínicos disponíveis demonstraram resultados
inconsistentes com relação ao benefício da monoterapia com
fibrato na redução dos eventos cardiovasculares. Em metanálise
com 18 estudos e 45.058 participantes, a terapia com fibratos
reduziu o risco relativo de eventos cardiovasculares em 10%,
eventos coronários em 13%, sem benefício em mortalidade
cardiovascular (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência:
B).256 Análises retrospectivas destes estudos indicaram haver
benefício maior quando foram selecionados pacientes com
TG plasmáticos elevados (> 204 mg/dL) e HDL-c baixo
(< 34 mg/dL). No entanto, esta informação requer
confirmação em estudos prospectivos.
Os efeitos do fenofibrato sobre a doença microvascular do
paciente com diabetes melito tipo 2 foram examinados em
dois grandes estudos257,258 de forma isolada ou associado com a
sinvastatina. O tratamento reduziu a incidência e a progressão
da retinopatia, diminuiu micro e macroalbuminúria, e
retardou a perda de função renal. Além disso, diminuiu as
amputações, principalmente distais.
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 27
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Diretrizes

Tabela 7 – Doses dos fibratos e alterações lipídicas (porcentagens médias)

Fármacos Dosagem (mg/dia) ↓ TG (%) ↑ HDL-c (%) ↓ LDL (%)
Bezafibrato 200-600 30-60 7-11 Variável
Bezafibrato retard 400 30-60 7-11 Variável
Gemfibrozila 600-1200 30-60 7-11 Variável
Gemfibrozila retard 900 30-60 7-11 Variável
Etofibrato 500 30-60 7-11 Variável
Fenofibrato 160-250 30-60 7-11 Variável
Ciprofibrato 100 30-60 7-11 Variável
Efeito dependente da dose utilizada e do valor basal inicial dos TG. TG: triglicérides; HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade.

Os fibratos são indicados no tratamento da
hipertrigliceridemia endógena quando houver falha
das medidas não farmacológicas. Quando os TG forem
muito elevados (> 500 mg/dL) são recomendados,
inicialmente, junto das medidas não farmacológicas (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: A) e no tratamento da
dislipidemia mista com predomínio de hipertrigliceridemia
(Grau de Recomendação IIa; Nível de Evidência: B).
É infrequente a ocorrência de efeitos colaterais graves
durante tratamento com fibratos, levando à necessidade
da interrupção do tratamento. Podem ocorrer: distúrbios
gastrintestinais, mialgia, astenia, litíase biliar (mais comum
com clofibrato), diminuição de libido, erupção cutânea,
prurido, cefaleia e perturbação do sono. Raramente,
observa-se aumento de enzimas hepáticas e/ou CK, também
de forma reversível com a interrupção do tratamento. Casos
de rabdomiólise têm sido descritos com o uso da associação
de estatinas com gemfibrozila. Recomenda-se, por isso,
evitar esta associação. Recomenda-se também cautela nas
seguintes condições clínicas: portadores de doença biliar;
uso concomitante de anticoagulante oral, cuja posologia
deve ser ajustada; pacientes com função renal diminuída;
e associação com estatinas.
8.2.2. Ácido nicotínico (niacina)
O ácido nicotínico reduz a ação da lipase tecidual nos
adipócitos, levando à menor liberação de ácidos graxos livres para
a corrente sanguínea. Como consequência, reduz-se a síntese
de TG pelos hepatócitos. Reduz ainda o LDL-c em 5 a 25%;
aumenta o HDL-c em 15 a 35%; e diminui o TG em 20 a 50%.
O Coronary Drug Project,259 realizado na década de
1970, demonstrou que o tratamento com niacina em
sua forma cristalina pode reduzir a incidência de eventos
cardiovasculares. Em formulações mais toleráveis, como
as formas estendidas, o tratamento com niacina reduziu a
espessura íntima-média, mesmo em pacientes em uso de
estatinas. Em dois estudos clínicos recentes, no entanto, a
adição de niacina ao tratamento eficaz com estatinas, com
ou sem ezetimiba, para meta de LDL-c < 70 mg/dL, não
adicionou benefício algum.260,261 Em ambos os estudos, a
taxa de interrupção do tratamento por efeitos colaterais foi
de cerca de 25%. Assim, não há evidência de benefício com
este fármaco em indivíduos com LDL-c controlado (Grau de
Recomendação: III; Nível de Evidência: A).
O ácido nicotínico pode, excepcionalmente, ser utilizado
em pacientes com HDL-C baixo isolado, mesmo sem
hipertrigliceridemia associada, e como alternativa aos fibratos e
estatinas ou em associação com esses fármacos em portadores
de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia
mista (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: A).
Devido a menor tolerabilidade com a forma de liberação
imediata (rubor e prurido) e à descrição de hepatotoxicidade
com a forma de liberação lenta, tem sido preconizado seu uso
na forma de liberação intermediária, com melhor perfil de
tolerabilidade. Como os efeitos adversos relacionados ao rubor
facial ou prurido ocorrem com maior frequência no início do
tratamento, recomenda-se dose inicial de 500 mg ao dia com
aumento gradual − em geral para 750 mg e, depois, para
1.000 mg, com intervalos de 4 semanas a cada titulação de
dose, buscando-se atingir 1 a 2 g diárias. O pleno efeito sobre
o perfil lipídico apenas é atingido com o decorrer de vários
meses de tratamento. Com a forma de liberação intermediária
e o uso de doses atualmente mais baixas de niacina, outros
efeitos como alterações gastrintestinais, hiperglicemia e
hiperuricemia tornaram-se mais raros.
8.2.3. Ácidos graxos ômega 3
Ácidos graxos ômega 3 são poli-insaturados derivados
dos óleos de peixes e de certas plantas e nozes. O óleo de
peixe contém tanto o ácido DHA quanto o ácido EPA,155 mas
os óleos de origem vegetal contêm predominantemente o
ácido ALA. Em altas doses (4 a 10g ao dia), reduzem os TG

Recomendação: não se recomenda o uso de fibrato isolado ou associado a estatinas para reduzir o risco cardiovascular. Porém, o uso de fibratos associdado a estatinas
reduziu o risco de doenças microvasculares no diabetes.
Em pacientes com triglicérides acima de 204 mg/dL associdados ao colesterol da lipoproteína de alta densidade baixa (< 34 mg/dL), o uso de fibrato, isoladamente ou
em associação a estatinas, pode ser considerado (Grau de Recomendação IIa; Nível de Evidência: A). Quando os triglicérides forem muito elevados (> 500 mg/dL) são
recomendados, inicialmente, junto das medidas não farmacológicas (Grau de Recomendação I; Nível de Evidência: B)

28 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76

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Diretrizes

Recomendação: esta diretriz não recomenda a utilização do ácido nicotínico isoladamente ou associado às estatinas na prevenção da doença cardiovascular (Grau de
Recomendação: III; Nível de Evidência: A).
Pode, excepcionalmente, ser utilizado em pacientes com HDL-c baixo isolado e como alternativa aos fibratos e estatinas, ou em associação com estes fármacos em
portadores de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista resistente (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: A).

e aumentam discretamente o HDL-c, podendo, entretanto,
aumentar o LDL-c. Seus efeitos no perfil lipídico são dose-
dependentes e resultam de uma variedade de mecanismos,
entre os quais a diminuição da produção de VLDL e o aumento
de seu catabolismo.262
A administração de ômega 3 (EPA + DHA) reduziu
mortalidade e desfechos coronários em estudos de prevenção
secundária (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência:
A).263,264 Entretanto, nos anos mais recentes, com maior
emprego de estatinas, não foram evidenciados benefícios
na DCV, sendo recomendado seu uso principalmente como
adjunto da terapia das hipertrigliceridemias.
Outra fonte de ácidos graxos ômega 3 é o óleo de krill.
Processado do krill da Antártida (Euphausia superba), um
crustáceo semelhante ao camarão, da superordem Eucarida,
encontrado nos mares do Sul, o óleo de krill é uma fonte
singular de EPA e DHA, pois a maior parte dos ácidos graxos
ômega 3 ocorre naturalmente em fosfolípides e não na
forma de TG, com uma razão da biodisponibilidade dos
ácidos graxos ômega 3 de krill para os ácidos graxos ômega
3 marinhos da ordem de 2:1.
Por ser hidrossolúvel, o óleo de krill apresenta melhor
digestibilidade, minimizando o odor residual de peixe. Vale
ressaltar que o krill não tem o risco de contaminação por
mercúrio.265 Estudo realizado com indivíduos com valores
limítrofes ou elevados de TG que receberam óleo de krill
de 1,0 a 4,0 g ao dia, por 6 semanas, mostrou redução de
18,6 a 19,9 mg/dL, enquanto com 0,5 g, a redução foi de
13,3 mg/dL.265
8.3. Novos fármacos
8.3.1. Inibidores da proteína de transferência de ésteres
de colesterol
A CETP é responsável pela transferência de ésteres de
colesterol da HDL para lipoproteínas que contêm ApoB, em
troca equimolar por TG. Como é previsível, a inibição da
CETP aumenta a concentração de colesterol na HDL e diminui
nas lipoproteínas que contêm ApoB, incluindo VLDL e LDL.
Quatro inibidores da CETP foram desenvolvidos:
torcetrapibe, anacetrapibe, dalcetrapibe e evacetrapibe. O
torcetrapibe foi o primeiro inibidor da CETP avaliado no
estudo ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management
to Understand its Impact in Atherosclerotic Events).116 Foi
estudada sua associação à terapia intensiva com atorvastatina.
O torcetrapibe aumentou o HDL-c em 72% e reduziu o LDL-c
em 25%. Apesar dos benefícios nas frações lipídicas, o estudo
foi interrompido precocemente pelo aumento de eventos e
mortalidade cardiovasculares,266 atribuído aos seus efeitos no
sistema renina-angiotensina-aldosterona.267
A seguir, em 2012, estudo em fase III com dalcetrapibe
em pacientes com síndrome coronária aguda foi interrompido
pela falta de eficácia clínica, a despeito da elevação de 30%
nas concentrações de HDL-c.112 Não houve evidência de
danos com este fármaco.
Mais recentemente, o evacetrapibe no estudo ACCELERATE
(Impact of the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor
Evacetrapib on Cardiovascular Outcome) também falhou
em demonstrar benefício clínico em pacientes com alto
risco cardiovascular, apesar da grande diferença nas taxas
de HDL-c e LDL-c no grupo que recebeu o evacetrapibe
quando comparado ao grupo placebo (HDL-c de 104 mg/
dL vs. 46 mg/dL no grupo placebo, com diferença de 130%,
e LDL-c de 55 mg/dL vs. 84 mg/dL no grupo placebo, com
diferença de 37%).268
Atualmente, o anacetrapibe é o único inibidor do
CETP que permanece em avaliação no estudo REVEAL
(Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through
Lipid-modification) com perspectiva de término para o ano
de 2017.269
8.3.2. Inibidores da PCSK-9
Sabe-se que a funcionalidade e o número de LDLR
expressos na superfície dos hepatócitos constitui fator
determinante dos níveis plasmáticos de LDL. A LDL circulante
se liga aos LDLR na superfície do hepatócito, libera seu
conteúdo para o endossoma e, posteriormente, o receptor
é reciclado de volta à superfície do hepatócito, para captar
mais partículas de LDL do plasma. Em condições normais, o
LDLR refaz este ciclo aproximadamente 150 vezes, até que
seja degradado. A PCSK9 é uma enzima que desempenha
um papel importante no metabolismo lipídico, modulando
a densidade de LDLR.270 Sintetizada no núcleo celular e
secretada pelos hepatócitos, liga-se aos LDLR na circulação,
favorecendo sua degradação.
Estudos realizados64 em animais e mutações em seres
humanos demonstraram que o ganho de função da PCSK9
ocasionava aumento da degradação dos LDLR com elevações
dramáticas nas concentrações de LDL. Em contrapartida,
mutações com perda de função da PCSK9 têm o efeito
oposto: aumentam a densidade do LDLR na superfície dos
hepatócitos com consequente aumento da remoção de

Recomendação: Ácidos graxos ômega 3 em altas doses (4 a 10 g ao dia) podem ser usados associados a outros hipolipemiantes em portadores de hipertrigliceridemia
grave que não atingiram níveis desejáveis com o tratamento (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 29

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Diretrizes
partículas de LDL e redução do LDL-c. Assim, a inibição da
PCSK9 previne a ligação do LDLR à PCSK9 e a subsequente
degradação lisossomal do LDLR, aumentando a densidade
de receptor na superfície do hepatócito e a depuração das
partículas circulantes de LDL.
Dois inibidores da PCSK9 totalmente humanos foram
aprovados no Brasil para comercialização em 2016, o
alirocumabe e o evolocumabe. Ambos são aplicados por meio
de injeção subcutânea − o alirocumabe a cada 2 semanas, na
dose de 75 mg ou 150 mg, enquanto o evolucumab com injeção
de 140 mg, a cada 2 semanas, ou 420 mg, uma vez ao mês.
Esta classe farmacológica reduz de forma bastante
intensa as concentrações de LDL-c em comparação ao
placebo (redução média de 60%). Estudo realizado com
evolocumabe271 demonstrou benefícios significativos também
em outras lipoproteínas pró-aterogênicas, com redução de
52% na fração não HDL-c, 47,3% na ApoB, 12,6% nos TG,
25,5% na Lp(a), e aumento do HDL-c e da ApoA1 de 7,0 e
4,2%, respectivamente. O alirocumabe apresentou resposta
semelhante no perfil lipídico, com redução significativa no
não HDL-c de 52,3%, ApoB de 54%, Lp(a) de 25,6%, TG
de 17,3%, e elevação de HDL-c e ApoA1 de 4,6% e 2,9%,
respectivamente (p < 0,001 para todas as comparações).272
O estudo FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes
Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk
trial)273,274 avaliou mais de 27.500 pacientes de muito alto risco
(infarto agudo do miocárdio prévio, AVC, ou Doença Arterial
Periférica − DAP sintomática) sob tratamento hipolipemiante
de alta ou moderada intensidade, com estatinas e/ou
ezetimiba, que foram aleatorizados para receber evolocumabe
(em um regime de 140 mg a cada 15 dias, ou 420 mg uma vez
por mês), ou placebo (a cada 15 dias, ou uma vez por mês),
com o objetivo primário de avaliar mortalidade cardiovascular,
infarto agudo do miocárdio, AVC, angina instável requerendo
hospitalização ou revascularização coronária, e objetivo
secundário chave de avaliar morte cardiovascular, infarto
agudo do miocárdio ou AVC. Os pacientes foram seguidos
por 2,2 anos (mediana), houve redução de 59% no
LDL-c comparado ao placebo, partindo de um LDL-c de
92 mg/dL no período basal e alcançando 30 mg/dL aos 48 meses
(p < 0,001). Relativo ao placebo, evolocumabe reduziu
o desfecho primário em 15% (1.344 pacientes − 9,8%
vs. 1.563 pacientes − 11,3%; Hazard Ratio − HR 0,85; Intervalo
de confiança de 95% − IC95% 0,79-0,92; p < 0,001) e o
desfecho secundário chave em 20% (816 − 5,9% vs. 1.013 −
7,4%; HR: 0.80; IC95%: 0,73-0,88; p < 0,001). Os resultados
foram consistentes entre os subgrupos, incluindo aqueles
nos quartis inferiores dos valores basais de LDL-c (mediana,
74 mg/dL). Não houve diferenças entre os grupos quanto
à ocorrência de eventos adversos (incluindo novos casos
de diabetes e eventos neurocognitivos), com exceção de
reações no local de injeção, que foram mais frequentes com
o evolocumabe (2,1% vs. 1,6%).
Já o estudo ODYSSEY Outcomes (Evaluation of
Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome
During Treatment With Alirocumab),275 com o alirocumabe,
avaliará os desfechos cardiovasculares em mais de 18 mil
pacientes pós-síndrome coronária aguda com resultado
previsto para 2018.
30 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
Quanto à indicação dos inibidores da PCSK9 (evolocumabe
e alirocumabe) no tratamento das dislipidemias, esta
atualização recomenda a utilização somente em pacientes
com risco cardiovascular elevado, em tratamento otimizado
com estatinas na maior dose tolerada, associado ou não à
ezetimiba, e que não tenham alcançado as metas de LDL-c
ou não HDL-c recomendadas.
O uso dos inibidores da PCSK9 em geral é seguro e bem
tolerado. É descrita a ocorrência de nasofaringite, náuseas,
fadiga e aumento da incidência de reações no local da injeção
(vermelhidão, prurido, edema ou sensibilidade/dor).
8.3.3. Inibidor da proteína de transferência de
triglicérides microssomal
A lomitapida é um fármaco que inibe a MTP, reduzindo a
formação de quilomícrons no intestino e VLDL pelo fígado.
Pelo fato da VLDL ser um precursor metabólico da LDL, as
concentrações plasmáticas de LDL são reduzidas.276 Está
indicado somente nos casos de HF Homozigótica (HoHF),
mas seu uso ainda não foi aprovado no Brasil.
A lomitapida é administrada via oral na dose inicial de
5 mg/dia e com dose de manutenção que varia de 5 a
60 mg/dia, sendo que a dose deve ser individualizada de acordo
com as metas terapêuticas e com a resposta ao tratamento.
Estudo de fase 3 realizado em 29 pacientes com HoHF,
com doses iniciais de 5 mg/dia e tituladas até 60 mg/dia,
com mediana de 40 mg/dia, associadas à terapia de base,
demonstraram após 26 semanas de seguimento (período de
avaliação de eficácia) reduções de 50% no LDL-c e de 49% na
ApoB. Foi descrita redução média de 12% no HDL-c nas fases
iniciais do tratamento (semana 26), mas que retornaram aos
valores basais com a manutenção do tratamento (78 semanas
de seguimento).277
Os efeitos adversos mais comuns são gastrintestinais,
como náuseas, flatulência e diarreia. Estes efeitos podem ser
minimizados pela redução da ingesta de gordura ou pela
titulação escalonada do medicamento.278 Tem sido descrito,
em alguns pacientes, aumento das transaminases, em geral
reversível com a redução ou a descontinuação do fármaco,
ou mesmo, transitório com a manutenção do tratamento. Na
maioria das vezes, não foram descritos elevação concomitante
das bilirrubinas, fosfatase alcalina e nem surgimento de sintomas.
Por seu próprio mecanismo de ação, estudos com
ressonância magnética em pacientes com HoHF demonstraram
acúmulo de gordura hepática. Porém, o acúmulo de gordura
no fígado varia de paciente para paciente, mas é acentuado
pelo consumo de álcool. Os efeitos deste acúmulo de
gordura em longo prazo, decorrentes desta intervenção
medicamentosa, não são conhecidos.
Apesar de a MTP estar envolvida na absorção de vitaminas
lipossolúveis estudos não demonstraram nenhum efeito
significativo do tratamento com lomitapida sobre os níveis
plasmáticos de vitaminas A e D.278 Lomitapida reduz os níveis
plasmáticos de vitamina E, que é transportada principalmente
por LDL. No entanto, portadores de HF têm níveis altos de
vitamina E e, mesmo após o tratamento com lomitapida, as
taxas desta vitamina ficaram dentro ou acima do normal.
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Vale salientar que, pelo fato da lomitapida ser
amplamente metabolizada pelo CYP3A4, deve-se ter
precaução com sua coadministração com inibidores do
CYP3A4 (antifúngicos, diltiazem, verapamil, antibióticos
como ciprofloxacino, claritromicina e eritromicina, e os
inibidores da protease). O uso associado da lomitapida
60 mg/dia com a sinvastatina 40 mg/dia aumentou a exposição
a sinvastatina em 1,7 vez comparada a sinvastatina isolada,
aumentando o risco de efeito colateral pela sinvastatina.279
Em contrapartida, estudos com outros hipolipemiantes não
demonstraram interações significativas.
8.3.4. Inibidores da síntese de apolipoproteína B
(antissenso anti-ApoB)
O antissenso da ApoB é indicado em portadores de
HoHF. Ainda não aprovado no Brasil, o mipomersen, único
representante da classe, é administrado por via subcutânea
e consiste de oligonucleotídeos que atingem o núcleo do
hepatócito e se hibridizam ao RNA mensageiro da ApoB,
formando um RNA de fita dupla, que é reconhecido e
degradado por uma Ribonuclease H RNase H e, portanto,
impede a formação (tradução) da proteína (ApoB). 280
Além de reduzir a formação de VLDL, os produtos de
sua metabolização também são reduzidos, como IDL,
LDL e Lp(a). 2,281
Estudos fase 3 mostraram que a eficácia do produto
é bastante variável, com reduções de 25 a 37%, em
média, dependendo das características das populações
estudadas (formas homozigóticas ou heterozigóticas da
HF, hipercolesterolemias graves ou pacientes de alto risco
cardiovascular). Eventos adversos são comuns, principalmente
reações no local de aplicação, aumento de enzimas hepáticas
e esteatose, que, em geral, declinam com o tempo de uso do
fármaco, mas outro evento adverso comum, os sintomas de
resfriado, tende a persistir mesmo em longo prazo.2,281
8.3.5. Inibidores da síntese de apolipoproteína C-III
(antissenso anti-ApoC-III)
A ApoC-III é um importante modulador do metabolismo
das lipoproteínas e possui um papel crucial regulando as
concentrações de TG plasmáticas. É sintetizada principalmente
pelo fígado e é um componente das lipoproteínas ricas em
TG.282 A ApoC-III inibe a hidrólise de TG mediada pela
LPL e prejudica a captação hepática dos remanescentes
de lipoproteínas ricas em TG.283,284 Em altas concentrações,
a ApoC-III inibe a atividade da LPL, enzima que participa
do catabolismo das lipoproteínas ricas em TG e no
remodelamento das HDL.283 Concentrações elevadas de
ApoC-III no plasma comprometem não só a lipólise, como a
remoção da circulação das lipoproteínas ricas em TG, com
acúmulo de lipoproteínas aterogênicas, sendo consideradas
fator de risco independente para a DAC, especialmente
quando a ApoC-III está contida em lipoproteínas que contêm
ApoB.284 Variantes genéticas da ApoC-III com perda de
função e concentrações reduzidas de ApoC-III no plasma
são associadas com risco reduzido de DAC,285-287 sendo sua
inibição considerada novo alvo terapêutico.
Diretrizes
8.3.6. Antissenso antiapolipoproteína C-III
O composto ISIS 304801 (volanesorsen) é um oligonucleptídeo
antissenso de segunda geração desenvolvido especialmente para
reduzir os níveis do RNA Mensageiro (mRNA) da ApoC-III.
A hibridização do ISIS 304801 ao mRNA da ApoC-III leva à
degradação do mRNA alvo pela ribonuclease H1, impedindo
a tradução da proteína ApoC-III.286 Em modelos experimentais
pré-clínicos e em estudos clínicos com voluntários saudáveis, o
antissenso anti-ApoC-III reduziu as concentrações de ApoC-III
e os TG de forma dose-dependente.288
O antissenso anti-ApoC-III é de uso injetável por via
subcutânea e demonstrou redução de ApoC-III e TG em
pacientes com hipertrigliceridemia, em monoterapia ou em
associação a fibratos,289 e na quilomicronemia familiar.290 O
antissenso anti-ApoC-III reduziu as concentrações de ApoC-III
em monoterapia de 40 a 79%, com doses de 100 a 300 mg,
de maneira dose-dependente, e em associação com fibratos,
reduziu entre 60 a 71%, nas doses de 200 e 300 mg. Reduções
nas concentrações de TG plasmáticos da ordem de 30 a 71%
foram observadas tanto em monoterapia como em associação
a fibratos.289 Na quilomicronemia familiar por deficiência da
LPL e com concentrações basais de TG entre 1.406 e 2.083
mg/dL, o antissenso anti-ApoC-III reduziu ApoC-III de 71 a
90% e os TG de 56 a 86%, e todos os pacientes mantiveram-se
com TG < 500 mg/dL durante o estudo.
Como o mecanismo de redução de TG na quilomicronemia
familiar por deficiência da LPL está comprometido, foi
postulado que a inibição da ApoC-III pelo antissenso
anti-ApoC-III restaura o catabolismo das lipoproteínas ricas
em TG por um mecanismo LPL-independente.290
O fármaco ainda não está aprovado para uso pelas agências
regulatórias, e a experiência inicial mostra que podem ocorrer
reações no local da injeção, doença do soro, redução da
contagem de plaquetas, sem alterações da função hepática
ou renal, e sem interação entre fármacos.289
8.3.7. Lipase ácida lisossômica recombinante humana
A Terapêutica de Reposição Enzimática (ERT) tem sido
usada com sucesso em outras formas de doenças de depósito
lisossomal, sendo uma perspectiva para os pacientes com
Deficiência da Lipase Ácida Lisossomal (LAL-D, sigla do inglês
lysosomal acid lipase deficiency). O objetivo da ERT é tentar
normalizar os níveis fisiológicos de lipase ácida lisossomal291
e evitar o acúmulo de ésteres de colesterol e TG – e, em
consequência, restaurar a função normal dos órgãos.291
A sebelipase alfa é uma forma recombinante da lipase
ácida lisossomal humana, testada em três ensaios clínicos de
fase 3 e ainda não aprovada pelas agências regulatórias. No
primeiro estudo, sete pacientes receberam quatro infusões
semanais, que foram bem toleradas e resultaram em rápido
declínio das transaminases, mas com aumento do CT, LDL-c
e TG, sugerindo mobilização dos lípides acumulados nos
tecidos.292,293 Ao final do estudo e após interrupção da
medicação, tanto as enzimas hepáticas como os lípides
voltaram aos valores basais. Os pacientes que participaram
da fase de extensão receberam quatro infusões semanais de
sebelipase alfa e foram transicionados para infusões a cada
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 31
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2 semanas em longo prazo nas doses de 1 ou 3 mg/kg. Após
78 semanas de tratamento, as enzimas hepáticas continuaram
caindo a níveis mais baixos do que no período basal, os níveis
de LDL-c e TG reduziram-se em 52 e 40%, respectivamente, e
houve aumento de HDL-c em 37%, embora alguns pacientes
estivessem em uso de estatinas. O monitoramento da resposta
ao tratamento deve ser feito com exames laboratoriais,
incluindo função hepática, perfil lipídico e avaliação do risco
cardiovascular. Exames de imagem hepática para quantificar
o conteúdo de gordura, fibrose e complicações, como a
hipertensão portal, são recomendados.294
9. Formas Genéticas de Dislipidemias
Avanços no conhecimento do metabolismo lipídico
delinearam as bases genéticas das dislipidemias, com
implicações diagnósticas e terapêuticas. Técnicas de
sequenciamento de DNA identificaram mutações em
vários genes, causadoras das alterações observadas no
perfil lipídico.295
Estudos em famílias com alterações lipídicas extremas
(geralmente monogênicas) identificaram os genes com
papel principal no metabolismo lipídico. Por resultarem em
alterações presentes desde o nascimento, estes genes se
associam à aterosclerose e ao risco cardiovascular aumentado.
Atualmente, mais de 20 síndromes genéticas monogênicas
já foram descritas, de ocorrência rara, com padrão de
transmissão dominante ou recessivo, ao passo que as
poligênicas são bem mais frequentes, sem padrão definido
de herdabilidade.295
O conhecimento das dislipidemias genéticas é importante,
pois, apesar de menos frequentes que as dislipidemias
secundárias, em algum momento o médico depara com um
paciente portador de uma dislipidemia genética, o que pode
ser um desafio diagnóstico e terapêutico.
Essa diretriz tem como objetivo sistematizar a avaliação
inicial do paciente portador de uma dislipidemia genética,
além de explorar as dislipidemias genéticas mais prevalentes,
nos seus vários aspectos.
Quando o médico deve suspeitar de uma dislipidemia
genética? Sempre que o paciente apresentar uma dislipidemia,
deve-se considerar as causas primárias (genéticas) e as
secundárias. A distinção entre ambas não é tão fácil, uma vez
que a maioria das dislipidemias é poligênica, resultante da
combinação de fatores genéticos e não genéticos. Na presença
de alterações moderadas do perfil lipídico e descartadas as
causas secundárias, considerar as dislipidemias primárias
poligênicas ou monogênicas.296,297
9.1. Dislipidemias poligênicas
As dislipidemias poligênicas são causadas pelo efeito
cumulativo de variantes genéticas denominadas polimorfismos
de um único nucleotídeo (SNP, sigla do inglês single nucleotide
polymorphism). Individualmente não alteram significativamente
o perfil lipídico, mas o efeito cumulativo dos SNP dentro do
genoma é amplificado, resultando em dislipidemia clínica. Estas
variantes são segregadas em cromossomos independentes, sem
padrões de transmissão mendeliana clássicas (transmissão dos
caracteres de pai para filho).295,298
32 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
As dislipidemias poligênicas apresentam as seguintes
características: são pacientes geneticamente suscetíveis, ainda
que com ou sem expressão clínica do fenótipo; são alterações
moderadas a graves do perfil lipídico, não explicadas
somente por causa secundária; são indivíduos com menor
suscetibilidade, mas, se expostos intensamente a fatores
secundários, desenvolvem franca dislipidemia; são indivíduos
que, apesar da elevada suscetibilidade genética, mas com
hábitos de vida saudáveis (que incluem dieta, atividade física
e alimentação adequada), terão o risco minimizado de evoluir
com dislipidemia; o diagnóstico genético das dislipidemias
poligênicas por meio do escore genético de SNP não é
indicado, pois não altera o tratamento; o rastreamento do
perfil lipídico deve ser feito nos parentes de primeiro grau
dos pacientes com dislipidemia poligênica; como alguns SNP
tendem a permanecer segregados dentro de determinadas
famílias, indivíduos com dislipidemia poligênica devem ter
seus familiares identificados e tratados corretamente.299,300
9.2. Dislipidemias monogênicas
As dislipidemias monogênicas apresentam as seguintes
características: alterações mais graves do perfil lipídico; histórico
familiar de dislipidemia e/ou aterosclerose precoce; idade de
apresentação da dislipidemia (infância ou adolescência);
presença de sinais e sintomas determinados por alterações
lipídicas extremas, muitos dos quais patognomônicos de
algumas formas monogênicas; ausência de fatores secundários
que justifiquem a presença de alterações lipídicas importantes
ou em idades precoces.
Em indivíduos com dislipidemia grave, a probabilidade de
uma causa monogênica não é absoluta. Muitos resultam de
acentuada suscetibilidade genética interagindo com fatores
secundários. Estes casos não apresentam os critérios listados
anteriormente, exceto o perfil lipídico muito alterado. Nestes
pacientes, o tratamento é mais fácil, com resposta terapêutica
eficaz, pois os fatores secundários, apesar de exacerbarem em
muito a dislipidemia, quando eliminados, podem normalizar
os níveis lipídicos.295,298,299
O diagnóstico das dislipidemias genéticas monogênicas
é clínico, mas a determinação da mutação, pela análise de
DNA, pode ser útil para um diagnóstico preciso. A análise
de DNA é considerada parte dos critérios diagnósticos
de algumas dislipidemias monogênicas. No entanto, a
determinação genética não tem impacto no tratamento e
nem no prognóstico dos pacientes.
9.2.1. Hipercolesterolemia familiar
A HF é uma doença hereditária autossômica dominante,
caracterizada por concentrações de LDL-c plasmático
aumentadas e risco considerável de DAC precoce.295,301
Os valores de LDL-c elevados são a principal característica
da HF e resultam de mutações nos três genes que determinam
as concentrações plasmáticas do LDL-c.64,71,83,87,302,303
A transmissão de um ou dois alelos condiciona dois
fenótipos clínicos: HeHF e a HoHF.302
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9.2.1.1. Hipercolesterolemia familiar heterozigótica 9.2.1.1.3. Rastreamento universal

Os valores de LDL-c considerados para o diagnóstico são
acima de 190 mg/dL para adultos e acima de 160 mg/dL para
crianças e adolescentes (< 20 anos).
A prevalência varia entre 1/20043,304 a 1/500,299 dependendo
do critério diagnóstico, do efeito fundador do gene e da
origem étnica de cada família.
Na infância e adolescência os pacientes são assintomáticos.
As manifestações clínicas não são muito prevalentes nesta fase;
apenas a LDL é elevada.
A aterosclerose subclínica, detectada pelo aumento do
espessamento médio intimal das carótidas, já é notada entre
8 e 10 anos de idade, quando comparada a não portadores.
A calcificação coronária é descrita em 25% de jovens HeHF.305
O diagnóstico de HeHF é baseado nos valores de LDL-c e
no histórico familiar de DAC precoce (< 55 anos para homens
e < 65 anos para mulheres).306
Alguns critérios diagnósticos têm sido propostos para
uniformizar e formalizar o diagnóstico da HF, mas utilizamos
os da Dutch Lipid Clinic Network, conhecido como Dutch
MEDPED, conforme descrito no quadro 8.
Indivíduos acima dos 10 anos de idade devem ter a
análise do perfil lipídico; a partir dos 2 anos de idade, nas
seguintes situações:
• Histórico familiar de colesterol elevado e/ou de DAC
prematura (homens < 55 anos ou mulheres < 65 anos).
• Se a criança apresentar xantomas, arco corneano, fatores
de risco (hipertensão arterial, diabete melito, fumo ou
obesidade) ou doença aterosclerótica.
9.2.1.1.4. Rastreamento em cascata
O rastreamento em cascata envolve a determinação do
perfil lipídico em todos os parentes de primeiro grau (pai, mãe,
irmãos e filhos) dos pacientes diagnosticados como portadores
de HF. As chances de identificação de outros portadores de
HF a partir de um caso-índice são de 50% nos familiares de
primeiro grau, 25% nos de segundo grau e 12,5% nos de
terceiro grau.
À medida que novos casos são identificados, novos
parentes são recomendados para o rastreamento.

9.2.1.1.1. Rastreamento
9.2.1.1. 2. Rastreamento dos níveis lipídicos
Como valores elevados de colesterol são um achado
diagnóstico, o rastreamento da população por meio da
determinação do CT e LDL-c é de fundamental importância
para aumentar o diagnóstico de casos de HF. Ele pode ser feito
pelo rastreamento universal e pelo rastreamento em cascata.
9.2.1.1.5. Rastreamento genético em cascata
O rastreamento genético é custo-efetivo e pode ser
realizado em todos os pacientes e familiares em primeiro
grau de pacientes com diagnóstico de HF. O rastreamento em
cascata mais custo-efetivo é o que utiliza informação genética
de indivíduos afetados, no qual uma mutação causadora da
doença tenha sido identificada.307,308

Quadro 8 – Critérios diagnósticos de hipercolesterolemia familiar (HF), baseados nos critérios da Dutch Lipid Clinic Network (Dutch MEDPED)
Parâmetro Pontos
Parente de primeiro grau portador de doença vascular/coronária prematura (homens < 55, mulheres < 60 anos)
1
OU

História familiar Parente adulto com colesterol total > 290 mg/dL* 1
Parente de primeiro grau portador de xantoma tendíneo e/ou arco corneano OU 2
Parente de primeiro grau < 16 anos com colesterol > 260 mg/dL* 2
Paciente portador de doença coronária prematura (homens < 55, mulheres < 60 anos) 2
História clínica
Paciente portador de doença cerebral ou periférica prematura (homens < 55, mulheres < 60 anos) 1
Xantoma tendíneo 6
Exame físico
Arco corneano < 45 anos 4
≥ 330 8
250-329 5
Nível de LDL-c (mg/dL)
190-249 3
155-189 1
Análise do DNA Presença de mutação funcional do gene do receptor de LDL, ApoB100 ou PCSK9* 8
Certeza se >8
Diagnóstico de HF Provável se 6-8
Possível se 3-5
* Modificado de Dutch Lipid Clinic Network adotando um critério do Simon Broome Register Group.

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 33

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Recomendação: perfil lipídico em todos os indivíduos acima dos 10 anos de idade (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: C); perfil lipídico partir dos 2 anos
quando sinais clínicos de hipercolesterolemia familiar ou doença aterosclerótica, histórico familiar de doença arterial coronariana precoce e/ou dislipidemia (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: C); o perfil lipídico deve ser obtido em todos os parentes de primeiro grau dos indivíduos diagnosticados como portadores de
hipercolesterolemia familiar (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: C).

9.2.1.1.6. Prognóstico e estratificação de risco 9.2.1.1.7.1. Tratamento farmacológico

Não se utilizam os escores clínicos de risco tradicionais
(Framingham, dentre outros) na estratificação de risco desta
população. O critério utilizado encontra-se no quadro 9. Os
fatores de risco na HF estão no quadro 10.43,309
Apesar dos pacientes com HF serem considerados de alto
risco, a chance de ocorrência de eventos cardiovasculares é
variável. Deve-se considerar a pesquisa de aterosclerose nos
pacientes assintomáticos, por meio de teste ergométrico,
ecocardiograma (para avaliação da valva aórtica), escore de
CAC, Doppler de carótidas e angio-CT de coronárias.309
Estatinas
As estatinas de alta potência, como a atorvastatina (40 a
80 mg) e a rosuvastatina (20 a 40 mg), são a opção de escolha
para se obter redução de LDL-c ≥ a 50% a partir dos níveis
basais, sendo difícil alcançar tal meta com o uso isolado da
sinvastatina. Estatinas de menor potência, como fluvastatina,
pravastatina e lovastatina, geralmente são inapropriadas para
os portadores de HF.310
Em pacientes intolerantes a doses elevadas de estatinas,
deve-se considerar reduzir a dose de estatina ou tentar outra
estatina, em combinação com outros hipolipemiantes, como
ezetimiba, niacina ou colestiramina.

Quadro 9 – Estratificação de risco na hipercolesterolemia familiar, baseada na Dutch Lipid Clinic Network (Dutch MEDPED), adotando um critério
presente na proposta do Simon Broome Register Group
Doença coronariana ou cardiovascular História prévia de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença arterial periférica, revascularização
estabelecida miocárdica, angina estável ou instável, ataque isquêmico transitório e estenose
Tabagistas
Paciente portador de doença coronária prematura (homens < 55, mulheres < 60 anos)
História clínica
Paciente portador de doença cerebral ou periférica prematura (homens < 55, mulheres < 60 anos)
Diabete melito
Parentes de primeiro ou segundo graus com início da doença antes dos 45 anos no sexo masculino e antes dos
História familiar de doença coronária prematura
65 anos no sexo feminino
Dois ou mais fatores do risco Quadro 10
Fonte – modificado da Dutch Lipid Clinic Network (Dutch MEDPED).

Quadro 10 – Fatores de risco em indivíduos com hipercolesterolemia familiar

Fatores de risco Se mais de 2 fatores de risco estiverem presentes, recomenda-se intensificar o tratamento
Homem com mais de 30 anos
Idade
Mulher com mais de 40 anos
LDL-c basal > 250 mg/dL
Sexo Sexo masculino
Tabagismo Tabagismo atual
Parentes de primeiro grau:
História familiar de doença coronária prematura Homem < 55 anos
Mulher < 65 anos
Síndrome metabólica Considerar os critérios da IDF
HDL-c < 40 mg/dL para homens e
HDL-c baixo
< 50 mg/dL para mulheres
Hipertensão arterial sistêmica PA ≥ 140 x 90 mmHg ou tratamento medicamentoso de HAS
Aumento da lipoproteína (a) Níveis ≥ 60 mg/dL
Exame físico Xantoma de tendão
IDF: International Diabetes Federation; HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade; PA: pressão arterial; HAS: hipertensão arterial sistêmica.

34 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76

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Recomendação: Pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar devem ter reduções de pelo menos 50% no colesterol da lipoproteína de baixa densidade (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: A). Reduções maiores podem ser necessárias dependendo dos valores do colesterol da lipoproteína de baixa densidade e do risco
de eventos cardiovasculares (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: B).

Para pacientes que não podem usar estatina, está indicada
a terapia combinada de niacina, ezetimiba e/ou colestiramina.
Fibratos estão indicados nos pacientes com hipertrigliceridemia
associada. Inibidores de PCSK-9 podem ser considerados em
associação a outros agentes hipolipemiantes ou, de forma isolada,
nos intolerantes às estatinas, quando não forem atingidas as metas
preconizadas para o risco cardiovascular.cardiovascular.311,312
9.2.2. Hipercolesterolemia familiar homozigótica
Historicamente, a prevalência da HoHF é muito rara,
estimada em 1/1 milhão na população ao redor do mundo.
Atualmente, são registradas prevalências maiores do que as
inferidas em uma população geral, que variam de 1 em 160
mil a 300 mil.313
9.2.2.1. Diagnóstico
Os critérios diagnósticos de HFHo são apresentados no
quadro 11.
9.2.2.2. História natural
HoHF é caracterizada por níveis muito elevados de LDL-c
e aterosclerose presente na primeira infância, que envolve
arco aórtico, região supra-aórtica, válvula aórtica e óstio de
coronárias. Isto resulta em pacientes com angina pectoris, infarto
do miocárdio e morte súbita antes dos 30 anos de idade.313-315
9.2.2.3. Avaliação clínica
Além do perfil lipídico, deve ser realizada a determinação
das concentrações de Lp(a), que, quando elevada, pode
indicar maior risco cardiovascular.69
Os testes de imagem devem incluir a visualização do arco
aórtico e da região supravalvar e valvar aórtica, avaliação
anatômica e funcional do coração. O exame inicial deve
ser o ecocardiograma transtorácico, que deve ser repetido
anualmente para monitoramento das lesões calcificadas
valvares e das alterações de motilidade da parede do ventrículo
esquerdo.315 A angio-CT de coronárias pode ser realizada a
cada 5 anos, ou de acordo com a demanda do paciente, em
escâner preferencialmente com 320 detectores, o que evita
exposição a um excesso de radiação.316 A aorta torácica pode
ser avaliada por ressonância magnética ou eco transesofágico,
no caso da aorta proximal. A aorta abdominal pode ser
avaliada em seu diâmetro por ultrasonografia abdominal ou
ressonância magnética. A avaliação funcional de insuficiência
coronária é feita por teste ergométrico, medicina nuclear ou
ecocardiografia de estresse, dependendo da idade.315
9.2.2.4. Tratamento
A terapia farmacológica é a base para o tratamento da
HFHo. As estatinas são os medicamentos de primeira escolha
e que reduzem, em média, os valores de LDL-c entre 10 a
25%, com diminuição de eventos cardiovasculares e aumento
de sobrevida desta população.317 A associação com ezetimiba
pode elevar a redução dos valores de LDL-c em 40%.
Outros hipolipemiantes podem ser associados para reduções
adicionais nos valores do LDL-c, como resinas de troca e ácido
nicotínico. Nos Estados Unidos, o mipomersen e a lomitapida
foram aprovados para a HFHo como terapia adjuvante aos
medicamentos clássicos.277,281 A aférese de lipoproteínas tem
indicação para os casos refratários. Em 2015, os medicamentos
evolocumabe e alirocumabe, anticorpos monoclonais contra
a PCSK9, foram aprovados nos Estados Unidos e Europa e,
em 2016, no Brasil, para tratamento da HF. O medicamento
evolocumabe foi testado na HFHo no estudo Tesla B, com
redução adicional de LDL-c de 21,3%, não sendo efetivo nas
formas homozigóticas, em que o receptor é negativo ou nulo.318
A terapêutica cirúrgica é estabelecida conforme o
acometimento cardíaco. A cirurgia de revascularização
miocárdica está indicada na presença de DAC grave, bem
como a correção de estenose aórtica com troca valvar por
prótese biológica ou metálica. O arco aórtico pode apresentar
placas ateroscleróticas difusas e calcificadas, além de estenose
supra-aórtica, de modo que podem ser necessárias cirurgias
como reconstrução do arco aórtico e troca valvar.319 Após
a cirurgia, deve ser priorizada a otimização terapêutica,
incluindo hipolipemiantes, antiplaquetários e prevenção
de endocardite, no caso de próteses valvares. A avaliação
cardiovascular é sempre necessária, mesmo após as cirurgias
de correção previamente citadas, pois outras intervenções ou
reintervenções não são descartadas no futuro.
9.2.3. Hipertrigliceridemias graves
Os níveis de TG plasmáticos são biomarcadores das
lipoproteínas ricas em TG circulantes e de seus remanescentes.
A hipertrigliceridemia é um achado frequente na cardiologia
clínica, mas as formas graves necessitam ser reconhecidas,

Quadro 11 – Critérios diagnósticos na hipercolesterolemia familiar (HF) homozigótica

1. Confirmação genética de dois alelos mutantes nos genes LDLR, APOB, PSCK9, ou no lócus do gene LDLRAP1 OU
2. LDL-c sem tratamento > 500 mg/dL ou LDL-c tratada > 300 mg/dL mais algum dos seguintes critérios:
Xantomas cutâneos ou tendinosos antes dos 10 anos OU
3. Valores de LDL-c elevados consistente com HF heterozigótica em ambos os pais*
Os valores de LDL-c acima são apenas indicativos de HF homozigótica, mas devem-se considerar valores menores para o diagnóstico de homozigóticos, na presença
de outros critérios. * Exceto no caso de hipercolesterolemia autossômica recessiva. LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade.

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 35

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pois causam risco aumentado de pancreatite. Afastadas as
causas secundárias, como hipotireoidismo, diabetes melito
descompensado, nefropatia crônica, etilismo e medicações,
deve-se considerar etiologia genética e de caráter familiar.
As hipertrigliceridemias primárias leves e moderadas são
tipicamente poligênicas e resultam do efeito cumulativo de
variantes genéticas comuns ou raras em mais de 30 genes.
No entanto, existem formas graves de hipertrigliceridemias
primárias, de apresentação muito rara, com modo de
herança autossômico recessivo. 295,320 Fenotipicamente,
as hipertrigliceridemias são classificadas de acordo
com a anormalidade lipoproteica primária (Quadro
12) em hiperlipidemia familiar combinada (tipo 2b),
disbetalipoproteinemia (tipo 3), hipertrigliceridemia primária
simples (tipo 4) e hipertrigliceridemia primária mista (tipo 5) e
que têm uma base genética multigênica ou poligênica, sendo
consequentes a efeitos aditivos de múltiplos alelos321 e de
interação com fatores ambientais.
Um tipo de hipertrigliceridemia é de fato monogênica:
a chamada quilomicronemia familiar, ou tipo 1, que se
caracteriza pela persistência de quilomícrons elevados após
jejum de 12 a 14 horas. Os níveis de TG são em geral acima
de 1.000 mg/dL, e a condição se manifesta na infância ou
na adolescência.321 Sabe-se que, na forma monogênica de
hipertrigliceridemia, cinco genes são responsáveis por causar
as alterações lipídicas. Três deles afetam a atividade da LPL,
enquanto outros dois afetam a montagem e o transporte da
LPL (Quadro 13). Entre os genes que afetam a função da LPL,
estão defeitos no gene LPL, em seu cofator, APOC-II, ou no
gene APOAV, embora o mecanismo da hipertrigliceridemia
não seja bem compreendido nesta situação; os outros dois
genes, o Fator de Maturação de Lípase-1 (LMF-1) e a Glycosyl-
Phosfatidylinositol-Anchored HDL-Binding Protein (GPIHBP-1),
afetam a montagem e o transporte da LPL.75, 76,320,321 Porém, em
cerca de 30% das quilomicronemias, não foram encontradas
mutações em nenhum destes genes, sugerindo que outros
possam causar este fenótipo.

Quadro 12 – Classificação das hipertrigliceridemias genéticas, de acordo com a anormalidade lipoproteica primária
Anormalidade lipoproteica
Tipo Perfil lipídico Manifestação clínica Prevalência populacional
primária
Xantomas eruptivos, lipemia
retinalis, dores abdominais
Quilomicronemia familiar Aumento de TG+++
QM elevados recorrentes, pancreatite, 1:1 milhão
(tipo 1) Aumento de CT+
hepatoesplenomegalia e
sintomas neurológicos focais
Hiperlipidemia familiar VLDL elevada Aumento de TG++ Achados de xantomas ou
1:40
combinada (tipo 2b) LDL elevada Aumento de CT++ xantelasmas são incomuns
IDL elevada Xantomas tuberosos e
Aumento de TG++
Disbetalipoproteinemia (tipo 3) Remanescentes de QM palmares, e risco aumentado 1:10 mil
Aumento de CT++
elevados de DAC
Risco aumentado de DAC,
Hipertrigliceridemia primária Aumento de TG++ DM, obesidade, hipertensão,
VLDL elevada 1:20
simples (tipo 4) Aumento de CT+ hiperuricemia e resistência à
insulina
Semelhante ao tipo 1, mas
Hipertrigliceridemia primária QM elevados Aumento de TG+++ surge na vida adulta e é
1:600
mista (tipo 5) VLDL elevado Aumento de CT+++ exacerbada por fatores
secundários
QM: quilomícrons; TG: triglicerídeo; CT: colesterol total; VLDL: lipoproteína de densidade muito baixa; IDL: lipoproteína de densidade intermediária; DAC: doença
arterial coronariana; DM: diabetes melito. Fonte: Adaptado de Hegele et al.320

Quadro 13 – Genes associados às formas recessivas de quilomicronemia familiar

Gene Prevalência da doença Idade de aparecimento Base genética
Atividade do LPL muito reduzida ou
LPL 1:1 milhão Infância ou adolescência
ausente
ApoC-II Mais de 20 famílias descritas Adolescência ou vida adulta ApoC-II não funcionante ou ausente
GPIHBP1 Mais de 5 famílias descritas Vida adulta Deficiência ou ausência de GPIHBP1
ApoA-V Mais de 5 famílias descritas Vida adulta Deficiência ou ausência de ApoA-V
LMF-1 Mais de 5 famílias descritas Vida adulta Deficiência ou ausência de LMF1
LPL: lipoproteína lípase; ApoC-II: apolipoproteína C-II; GPIHBP1: Glycosyl-Phosfatidylinositol-Anchored HDL-Binding Protein; ApoA-V: apolipoproteína A-V; LMF-1:
fator de maturação de lípase-1. Fonte: Adaptado de Hegele et al.320

36 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76

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Sob o aspecto clínico, as hipertrigliceridemias podem
se acompanhar de xantomas eruptivos, lipemia retinalis,
pancreatite ou dores abdominais recorrentes. Na
disbetalipoproteinemia são característicos os xantomas
túbero-eruptivos. O aspecto do plasma deixado em geladeira
por 24 horas é outro achado nas hipertrigliceridemias. É
turvo nas hipertrigliceridemias, podendo apresentar camada
cremosa quando os quilomícrons estiverem presentes, ou
mesmo apresentar duas fases, com turbidez e camada
cremosa em presença de quilomícrons e TG aumentados.
Nas formas genéticas graves, como na quilomicronemia
familiar, dores abdominais recorrentes e pancreatites são
achados frequentes.
As formas monogênicas recessivas de hipertrigliceridemia
(tipo 1) são muito raras (um caso para 1 milhão de indivíduos)
e caracterizam a quilomicronemia familiar. Os genes
associados a esta condição caracterizam-se por ausência ou
atividade muito reduzida da LPL (mutações no gene LPL),
com manifestações na infância ou adolescência; ausência
da ApoC-II ou ApoC-II não funcionante (mutações no gene
ApoC-II), com manifestações na adolescência ou na vida
adulta; deficiência ou ausência de GPIHBP1; deficiência ou
ausência de ApoA-V, ou do LMF-1, todos com manifestações
na vida adulta. A confirmação diagnóstica se dá pelo teste de
atividade da lipase pós-heparina reduzida.
9.2.3.1. Tratamento das hipertrigliceridemias graves
O tratamento das hipertrigliceridemias tem dois objetivos:
a redução imediata do risco de pancreatite em pacientes com
hipertrigliceridemias graves (> 1000 mg/dL) e a diminuição
do risco cardiovascular global. Como as hipertrigliceridemias
caracterizam-se por concentrações aumentadas de
lipoproteínas remanescentes ricas em TG, as concentrações
de não HDL-c são alvos terapêuticos secundários no
tratamento das hipertrigliceridemias, após o LDL-c.43 Nas
hipertrigliceridemias leves a moderadas (TG < 500 mg/dL), se
após mudanças de estilo de vida níveis de TG permanecerem
entre 200 e 499 mg/dL, pode-se utilizar associação de estatina
com derivados do ácido fíbrico (excetuando-se a genfibrozila,
pelo risco aumentado de rabdomiólise associada à estatina),
especialmente em diabéticos.322 Os fibratos disponíveis e
que podem ser associados às estatinas são bezafibrato 200
a 400 mg, fenofibrato 160 a 250 mg e ciprofibrato 100 mg.
Uma metanálise de estudos com fibratos demonstrou que
indivíduos com TG > 204 mg/dL e HDL-c < 34 mg/dL podem
se beneficiar da associação de fibrato e estatina, com 27% de
redução de desfechos cardiovasculares.322
Para TG acima de 500 mg/dL após mudanças de estilo de
vida, os fibratos são a primeira opção. As hipertrigliceridemias
graves, com concentrações de TG acima de 1.000 mg/dL,
requerem medidas imediatas e redução intensa de TG,
para minimizar o risco de pancreatite, sendo indicada dieta
restrita em gorduras e carboidratos simples, restrição de
Recomendação: Quando os triglicérides forem muito elevados (> 500 mg/dL), os fibratos são recomendados inicialmente, junto das medidas não farmacológicas (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: A). Ácidos graxos ômega 3 e niacina podem ser associados para reduzir a trigliceridemia em casos graves (Grau de Recomendação:
IIa; Nível de Evidência: C).
Diretrizes
álcool e o uso de fibratos, isolados ou associados a ácidos
graxos, como ômega 3 (~ 4 g ao dia de EPA/DHA marinho),
e a ácido nicotínico (500 mg a 2,0 g ao dia).320 No entanto,
algumas formas genéticas, que incluem as quilomicronemias
familiares, são pouco responsivas à associação de fármacos.
Novas terapêuticas para estas formas graves estão sendo
testadas e são discutidas em capítulo específico. A presença
de dores abdominais ou de pancreatite requer hospitalização,
interrupção da alimentação por via oral, plasmaferese (se
disponível) e medidas de suporte que incluem reposição de
fluidos e tratamento dos fatores desencadeantes (por exemplo,
o diabetes).
9.2.4. Hipoalfalipoproteinemias
A relação inversa entre as concentrações de HDL-c e o
risco cardiovascular está bem estabelecida. Esta associação
é independente dos valores de LDL-c. Entretanto, valores
baixos de HDL-c são, na maioria das vezes, associados a
causas secundárias, como hipertrigliceridemia e/ou taxas
elevadas de ApoB. Este perfil metabólico, muito prevalente
na prática clínica, é secundário à obesidade e ao diabetes
melito. Em contrapartida, pacientes com HDL-c muito baixo
(< 20mg/dL) isolado, na ausência de hipertrigliceridemia ou
outras causas secundárias, são infrequentes. Estes indivíduos
têm reduções extremas de HDL-c de causa genética,
característico das dislipidemias monogênicas, que incluem
hipoalfalipoproteinemia familiar, doença de Tangier e
deficiência de LCAT. O quadro 14 mostra as características
de cada doença.
9.2.4.1. Hipoalfalipoproteinemia
A hipoalfalipoproteinemia familiar é uma doença
relativamente comum e frequentemente associada à diminuição
da produção de ApoA-I ou ao aumento de seu catabolismo.
Os genes afetados envolvem ApoA-I, ApoC-III ou ApoA-IV.
Indivíduos com deficiência familiar de ApoA-I causadas por
deleções do gene ApoA-I apresentam ApoA-I indetectável
e HDL-c muito baixo (inferior a 10 mg/dL). Na forma
heterozigótica, as reduções de HDL-c são menos intensas.323
Clinicamente, podem apresentar opacidade da córnea,
xantomas e DAC prematura.323 O diagnóstico molecular pode
ser feito pela eletroforese das Apo no plasma e pela análise do
DNA, para determinar a mutação. Aumentar o HDL-c nesta
população é difícil. O tratamento deve ser direcionado em
reduzir as taxas do não HDL-c.
É importante ressaltar que nem todas as mutações da
ApoA-I aumentam o risco cardiovascular. Um exemplo é a
ApoA-I Milano, mutação rara acompanhada de níveis baixos
de HDL-c (geralmente 15 a 30 mg/dL), herdada como um
traço autossómico dominante, que está associada com um
risco diminuido de DAC prematura, apesar dos níveis baixos
de HDL-c.
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 37
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Diretrizes
Quadro 14 – Causas genéticas de baixos níveis do colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-c)
Genes afetados
Hipoalfalipoproteinemia ApoA-I/ApoC-III/ApoA-IV
Doença de Tangier ABCA-I
Deficiência de LCAT
Apo: apolipoproteína; TG: triglicérides; DAC: doença arterial coronariana; LCAT: lecitina-colesterol aciltransferase.
9.2.4.2. Doença de Tangier
A doença de Tangier é transmitida por herança autossômica
codominante, que ocasiona ausência completa ou deficiência
extrema de HDL-c e de ApoA-I. Estes pacientes apresentam
níveis de HDL-c inferiores a 5mg/dL e concentrações reduzidas
de LDL-c. Doença rara que, clinicamente, exterioriza-se
pela presença de amígdalas aumentadas, com coloração
alaranjada, neuropatia periférica, hepatoesplenomegalia e
DAC prematura.
É causada por mutações no gene ABCA1, que codifica
o transportador ABCA1 da membrana. Este transportador
desempenha papel fundamental no transporte reverso de
colesterol, por meio do qual o efluxo de colesterol livre
das células periféricas é transferido para ApoA-I pobre em
lípides.324 Esta doença ainda não possui tratamento específico.
9.2.4.3. Deficiência familiar da lecitina-colesterol
Aciltransferase
É uma doença autossômica recessiva muito rara
caracterizada pela opacidade da córnea, anemia normocrômica
e insuficiência renal em adultos jovens.
Foram descritas duas formas genéticas de deficiência da
LCAT.325 A primeira é a deficiência completa de LCAT, que
se manifesta por anemia, proteinúria e insuficiência renal.
O diagnóstico pode ser feito com base nos resultados de
quantificação de LCAT e pela atividade de esterificação
do colesterol no plasma em laboratórios especializados. O
segundo tipo é a deficiência parcial (doença de olho de peixe).
Clinicamente, expressa-se por opacificação progressiva da
córnea, níveis plasmáticos muito baixos de HDL-c (geralmente
< 10 mg/dL) e hipertrigliceridemia variável. Não apresentam
risco aumentado de DAC.
Como avaliar o paciente com níveis de HDL < 20 mg/dL?
É importante saber como era o HDL-c prévio do paciente.
Se normal, excluir as causas secundárias que reduzem as
concentrações do HDL-c: hipertrigliceridemia; artefatos
secundários à paraproteinemia; medicamentos (tibolona,
andrógenos em doses elevadas e reações idiossincráticas a
fibratos e tiazolidinedionas); quedas súbitas de HDL-c (abaixo
de 20 mg/dL) − excluir doença maligna oculta; e doença
hepática grave ou sepse, além de queimaduras extensas.
38 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
Lipídios Quadro clínico
ApoA-I indetectável
↓↓↓ HDL Xantomas + DAC prematuros
TG e LDL normais
Hepatoesplenomegalia
HDL-c < 5 mg/dL apenas pré B1 Aumento das amígdalas
DAC prematura
HDL-c < 10 mg/dL
Opacidade da córnea
ApoA-I 20-30 mg/dL
Anemia normocrônica
LDL-c baixo
Doença renal crônica terminal
partículas LpX presentes
Se os valores de HDL-c prévios já eram muito baixos,
pensar nas causas monogênicas ou primárias: história familiar
detalhada e exame físico focado, com especial atenção
para pele, olhos, amígdalas e baço. Nestes casos, os níveis
plasmáticos de apoA-I devem ser obtidos.
9.2.5. Deficiência de lipase ácida lisossomal
A LAL-D é uma doença autossômica recessiva rara, do
grupo das doenças de depósito lisossômico, resultando em
um importante acúmulo sistêmico lisossomal de ésteres de
colesterol e TG.291,293 A LAL-D era anteriormente conhecida
como doença de Wolman (em lactentes) e Doença do
Acúmulo dos Ésteres de Colesterol (CESD, sigla do inglês
Cholesteryl Ester Storage Disease), em crianças e adultos.
A LAL-D é causada por mutações no gene LIPA, no
cromossomo 10q23.2, o gene que codifica para a enzima
lipase ácida lisossomal,291 com mais de 40 mutações com
perda de função identificadas até o momento,293 sendo as mais
graves encontradas em lactentes.326 Em lactentes, a LAL-D é
rapidamente progressiva e fatal, com sintomas nas primeiras
semanas de vida, raramente sobrevivendo mais de 6 meses,326
e com uma média de idade de morte de 3,7 meses (intervalo:
1,4 a 46,3 meses). Crianças e adultos, em geral, apresentam-se
com dislipidemia, hepatomegalia, elevação de transaminases
hepáticas e esteatose microvesicular à biópsia.291 Lesão
hepática com progressão para fibrose e cirrose, e insuficiência
hepática ocorrem em grande proporção de pacientes.291
Elevação do LDL-c e diminuição das concentrações de
HDL-c são as alterações lipídicas mais comuns, podendo
haver hipertrigliceridemia associada. A dislipidemia aparece
desde a infância, podendo se acompanhar de DCV e morte
prematura.293,326,327 Estudos que avaliaram a expressão de LIPA
em macrófagos consideram que a LAL-D é um fator de risco
independente para DAC, mas faltam estudos clínicos para
avaliar o risco de DCV na LAL-D.
Como as manifestações de LAL-D são comuns em
outras DCV, metabólicas e hepáticas, a LAL-D pode não ser
reconhecida na prática clínica. Os diagnósticos diferenciais
incluem HF, hiperlipidemia familiar combinada, esteato-
hepatite não alcoólica, doença do fígado gorduroso não
alcoólico e cirrose criptogênica.327-329
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017

Diretrizes

Possui uma prevalência estimada entre 1:130 mil a
1:300 mil, mas esta pode ser muito maior em comunidades
com casamentos consanguíneos, como judeus Ashkenazi,
chegando a 1:4.200 na comunidade de Los Angeles.291,330
Desde sua caracterização inicial, foi descoberto que CESD
e doença de Wolman tinham a mesma base molecular, com
deficiência na enzima responsável pela hidrólise dos ésteres
de colesterol e TG, da partícula de LDL em colesterol livre
e ácidos graxos livres.331-333 Quando a lipase ácida lisossomal
está deficiente ou ausente, os ésteres de colesterol e TG não
são degradados e acumulam-se nos lisossomos. A escassez
de colesterol intracelular leva à maior síntese endógena de
colesterol, mediada pela maior expressão de HMG-CoA
redutase, maior produção de ApoB e de VLDL, podendo
explicar a dislipidemia na LAL-D.327 O acúmulo de ésteres
de colesterol no fígado leva à elevação persistente de
transaminases hepáticas e à progressão da fibrose e cirrose,
mesmo com o uso de estatinas.334
A idade do aparecimento dos sintomas e o ritmo de
progressão variam de acordo com o tipo de mutação e o grau
de atividade enzimática residual. Porém, outros fatores podem
contribuir para a progressão da doença.332,333 Em lactentes,
a LAL-D se manifesta por hepatoesplenomegalia, vômitos e
diarreia, má absorção, hipodesenvolvimento, falência hepática
(devido à fibrose e à cirrose), acúmulo anormal de lípides
no baço, linfonodos, mucosa intestinal, endotélio vascular e
músculos esqueléticos, sendo observado em 50% dos lactentes
calcificações nas glândulas adrenais. Nas crianças, o curso da
doença é variável, com início dos sintomas aos cinco anos,
podendo se manifestar em adultos após os 40 anos de idade.
Disfunção hepática e dislipidemias são achados comuns
em todas as idades. Hepatomegalia e esplenomegalia são
encontradas em 90% das crianças e 74% dos adultos com
LAL-D.291 À biópsia são encontrados um fígado de coloração
amarelo-alaranjado brilhante, e à histologia graus variáveis de
fibrose portal e perilobular, intensa esteatose por acúmulo de
ésteres de colesterol e TG nos lisossomos dos hepatócitos.325
Achado característico é a presença de células de Kupffer muito
hipertrofiadas, macrófagos portais, cristais líquidos de ésteres
de colesterol.328
No momento da suspeição clínica, um algoritmo
diagnóstico proposto por especialistas deve ser utilizado.
Este inclui os diagnósticos diferenciais com dislipidemias,
hepatopatias em crianças e adultos (Figura 3). A confirmação
diagnóstica (padrão ouro) é o teste enzimático de sangue para
avaliar a atividade da lipase ácida lisossomal.337
Um novo método para detectar a atividade da lipase ácida
lisossomal em sangue seco foi desenvolvido. A atividade da
lipase ácida lisossomal é medida em spots de sangue seco
(DBS, do inglês dried blood spots), por método fluorimétrico.
Como as outras lipases podem interferir na medida da
atividade da lipase ácida lisossomal, nos spots, sua atividade
é comparada em presença e na ausência de um inibidor
específico da lipase ácida lisossomal, o Lalistat 2, sendo a
diferença entre a atividade da lipase total e daquela medida
em presença do Lalistat 2 atribuída à atividade da lipase ácida
lisossomal. A confirmação do tipo de mutação é feita pelo
sequenciamento genético do gene LIPA, sendo a mutação
mais comum a E8SJM em homozigose.331

DIAGNÓSTICO DE LAL-D
DIAGNÓSTICO COM
DE LAL-D UM
COM TESTE
UM ENZIMÁTICO
TESTE ENZIMÁTICO DE SANGUE
DE SANGUE 296,337-339296,337-339

Figura 3 – Algoritmo diagnóstico da deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL-D). LDL-c ≥130 mg/dL em pacientes que tomam medicamentos hipolipemiantes.
SNC: sistema nervoso central; NAFLD: fígado gorduroso não alcoólico; NASH: esteato-hepatite não alcoólica; ALT: alanina aminotransferase; LSN: limite superior da
normalidade; FHC: hiperlipidemia familiar combinada; HeFH: hipercolesterolemia familiar heterozigótica; LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade; HDL-c:
colesterol da lipoproteína de alta densidade. Fonte: Adaptado de Reiner et al, Hamilton et al, Roberts et al, Manolaki et al.293,337-339

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 39

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Diretrizes
10. Dislipidemias em Situações Especiais e
Formas Secundárias
10.1. Idosos
A decisão do tratamento dos idosos com dislipidemia
continua um dilema na prática clínica. Esta população
apresenta particularidades importantes, como farmacocinética
dos medicamentos, etiologia das dislipidemias, falta de
evidência de benefícios clínicos em determinadas faixas etárias
e elevada prevalência de aterosclerose subclínica em adultos
com mais de 65 anos de idade. O Cardiovascular Health Study
(CHS) encontrou aterosclerose clínica em mais do que 30% e
aumentou ainda mais com o avanço da idade.340
O CT em geral é mais elevado até a sexta década de vida
e, depois, cai ligeiramente, com o avançar da idade. Apesar
disto, a prevalência de hipercolesterolemia ainda é alta nos
idosos, principalmente no sexo feminino. Aproximadamente
25% dos homens e 42% das mulheres apresentam CT superior
a 240 mg/dL.341 Dados do estudo de Framinghan confirmam a
maior prevalência de hipercolesterolemia em idosos do sexo
feminino e o declínio gradativo das taxas de colesterol com
o envelhecimento.342,343
Outro fato relevante na hiperlipidemia do idoso é que
raramente ocorrem grandes elevações de CT, TG e LDL-c,
características das dislipidemias de caráter genético, sendo,
em geral, elevações discretas a moderadas. Além disso, são
frequentes as dislipidemias secundárias a hipotireoidismo,
diabetes melito, intolerância à glicose, obesidade, síndrome
nefrótica e uso de medicamentos, como diuréticos tiazidicos
e bloqueadores beta-adrenérgicos não seletivos.
Altos níveis de colesterol se associam a risco aumentado
de DAC em adultos de meia idade e pacientes no início da
terceira idade. No entanto, esta associação fica enfraquecida
com o progredir da idade e pode até ser invertida − fato
denominado “paradoxo do colesterol”.344 A queda dos níveis
de colesterol, que ocorre com o aumento da idade, pode ser
consequência de fragilidade ou presença de comorbidades,
como o câncer. Assim, um aparente aumento na mortalidade
associada a baixos níveis de colesterol em idosos pode estar
relacionado a vários fatores, como alterações no metabolismo
do colesterol, desnutrição, fragilidade e doenças crônicas que
levam à redução simultaneamente do colesterol e do risco
aumentado de morte.345
Apesar do papel das dislipidemias na patogênese da
aterosclerose e da DAC ter sido amplamente demonstrado
em estudos observacionais e experimentais, estas evidências
foram inicialmente demonstradas em estudos que envolviam
apenas indivíduos de meia-idade.346 No entanto, resultados
de estudos posteriores forneceram informações importantes,
que podem auxiliar na decisão de tratar também a população
de idosos.347 Vale ressaltar que, no idoso, o tratamento da
dislipidemia deve considerar o estado geral e mental do
paciente, as condições socioeconômicas, o apoio familiar, as
comorbidades presentes e os outros fármacos em uso, que
podem interagir com os hipolipemiantes e, assim, influenciar
na adesão e na manutenção da terapêutica.
40 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
No que diz respeito à terapia não farmacológica, a
orientação deve obedecer aos princípios de indicação
semelhantes aos dos adultos jovens, observando com cuidado
as necessidades de aporte calórico, proteico e vitamínico,
com recomendação da prática de atividade física (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: B), reiterar o abandono
do vício de fumar e a ingestão de bebidas alcoólicas. Não
havendo resposta em 90 dias e dependendo do risco
cardiovascular, as estatinas constituem os fármacos de escolha
nesta população.
Alguns cuidados são necessários nesta população, pelo
risco aumentado de interação medicamentosa, devido à
coexistência de múltiplas comorbidades e à necessidade
de polifarmácia.
Na avaliação do benefício do tratamento com estatinas nos
idosos, é necessário compreender a diferença entre redução
de risco relativo e absoluto.
Esta distinção foi a chave para a compreensão dos achados
do Prospective Studies Collaboration, que combinaram os
resultados de 61 estudos prospectivos observacionais.110 Trata-
se de uma grande base de dados, que relacionou o CT com a
mortalidade vascular em quase 900 mil indivíduos sem história
de doença vascular, entre as idades de 40 e 89 anos. A taxa
de risco para a morte por DAC, com redução de 1 mmol/L no
CT, variou muito com a idade. Foi menor na quinta década
(40-49 anos; HR = 0,44) e aumentou progressivamente até
a nona década (80-89 anos; HR = 0,85). Em outras palavras,
o CT parece ser um fator de risco muito mais potente para a
morte por DAC nos mais jovens do que nos mais velhos (risco
relativo). No entanto, a incidência de mortes por DAC foi
menor na quinta década (38/105 pessoas-ano) e aumentou
progressivamente até 2.534/105 pessoas-ano na nona década
(risco absoluto). A partir destes achados, estimou-se que a
redução de 1 mmol/L no CT estaria associada ao aumento
de sobrevida de 21/105 pessoas-ano na quinta década,
aumentando progressivamente para 380/105 pessoas-ano
na nona década.
O PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly
at Risk) foi o único estudo prospectivo que avaliou o impacto
da redução do colesterol com estatinas em idosos. Foi um
estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo
em pacientes de ambos os sexos, de 70 a 82 anos de idade,
que demonstrou em pacientes de alto risco cardiovascular
(DCV preexistente ou em alto risco) que a pravastatina na dose
de 40 mg/dia, em seguimento médio de 3,2 anos, reduziu a
mortalidade coronária em 24%.348
O estudo HPS (Heart Protection Study) também envolveu
um grande número de indivíduos acima de 65 anos de idade
e demonstrou redução significativa de eventos coronários e
cerebrovasculares em pacientes que tomaram sinvastatina
40 mg/dia.349
A metanálise do CTT (Cholesterol Treatment Trialists)
demonstrou redução do risco relativo significativa de 16%
de eventos vasculares em pacientes com idade acima de
75 anos recebendo terapia com estatina.112
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Diretrizes

Recomendação: o tratamento da dislipidemia no idoso até os 75 anos de idade deve seguir as mesmas orientações do não idoso (Grau de Recomendação: I; Nível de
Evidência: A). Após os 75 anos, as doses de hipolipemiantes devem ser individualizadas de acordo com a presença de comorbidades, a expectativa de vida e o uso de
polifarmácia (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: B).

10.2. Crianças e adolescentes
Estudos brasileiros populacionais demonstram, segundo
região e critério, prevalências de 10 a 23,5% de dislipidemias
em crianças e adolescentes.350-352 Isto é de grande importância,
pois a infância é cada vez mais considerada a fase estratégica
na prevenção da aterosclerose em nível populacional, na
medida em que os hábitos de vida (causas importantes da
modulação do risco cardiovascular) são formados nesta fase.
Estudos longitudinais têm demonstrado que intervenções em
crianças são efetivas na prevenção da DCV em adultos.353,354
10.2.1. Classificação e estratificação de risco
As principais causas de dislipidemia na infância e na
adolescência podem ser classificadas como descrito no quadro
15. Para fins de planejamento de monitorização e tratamento,
deve-se fazer a estratificação de risco cardiovascular desde a
infância, pois a precocidade e a intensidade do tratamento
variam segundo sua classificação, assim como as metas de LDL-c.
As doenças e os fatores de risco associados com a aterosclerose
na infância e na adolescência estão descritos no quadro 16.205
10.2.2. Triagem
A dosagem sérica do perfil lipídico de crianças deve
ocorrer a partir dos 2 anos de idade, pois, até esta idade, há a
necessidade de maior ingestão de gorduras para a mielinização.
Antes disto, os casos devem ser analisados individualmente,
segundo doenças concomitantes, terapêuticas e história
familiar (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).
Devemos triar o perfil lipídico em criança entre 2 e 10 anos,
quando elas:355 têm pais ou avós com história de doença arterial
isquêmica precoce (Quadro 15); têm pais com CT superior a
240 mg/dL; apresentam outras doenças ou fatores de risco para
aterosclerose (Quadro 16); são portadoras de doenças que
cursam com dislipidemia (Quadro 15); utilizam medicamentos
que alteram o perfil lipídico (Quadro 15); possuem manifestações
clínicas de dislipidemias (xantomas, xantelasma, arco corneal,
dores abdominais recorrentes e pancreatite) (Grau de
Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).
Toda a criança deve ter calculado o não HDL-c entre 9
e 11 anos e entre 17 e 21 anos. Não há a necessidade de
jejum. Se anormal, deve ser repetido o perfil lipídico entre 2
semanas e 3 meses. No caso de suspeita de dislipidemia de
caráter genético, indica-se a determinação do perfil lipídico:
CT, LDL-c, HDL-c e TG (Grau de Recomendação: IIa; Nível
de Evidência: B).356,357
10.2.3. Valores de referência
Os valores de referência para lípides e lipoproteínas em
crianças e adolescentes, com e sem jejum, estão descritos na
tabela 8 (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C):205,358
10.2.4. Tratamento
Na maioria dos casos, a dislipidemia é decorrente de
maus hábitos de vida: dieta rica em gorduras saturadas ou
trans e sedentarismo. A obesidade exerce também um efeito
metabólico desfavorável, com o aumento de triglicerídeos e

Quadro 15 – Classificação das principais causas de dislipidemia na infância e adolescência

Causas Exemplos
Ácido valproico, betabloqueador, anticoncepcionais, corticoesteroides, nutrição parenteral, amiodarona, isotretinoína e
Relacionadas a medicações
antipsicóticos
Relacionadas a hábitos de vida Dieta inadequada, sedentarismo, tabagismo e álcool
Causas genéticas Hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia combinada familiar, hipertrigliceridemia severa familiar
Síndrome da imunodeficiência humana, colestases crônicas, hipotireoidismo, síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica,
Secundárias a condições médicas
obesidade, doenças inflamatórias crônicas, diabetes melito, doenças de depósito e lipodistrofias
Fonte: Adaptado de Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents: Summary Report.205

Quadro 16 – Condições clinicas e fatores de risco associados à aterosclerose desde a infância, segundo sua gravidade
Doenças de alto risco: diabete melito, doença renal crônica, transplante cardíaco ou renal e doença de Kawasaki com aneurismas
Doenças de moderado risco: doenças inflamatórias crônicas (incluindo doença de Kawasaki com regressão dos aneurismas), infecção pelo HIV, história familiar de
doença arterial isquêmica precoce (homens com menos de 55 anos e, em mulheres, com menos de 65 anos)
Fatores de alto risco: hipertensão arterial (acima do 99o percentil + 5 mmHg) em uso de medicação, tabagismo, obesidade (acima do 97o percentil)
Fatores de moderado risco: hipertensão sem necessidade de medicação, obesidade (entre o 95o e 97o percentil), HDL inferior a 40 mg/dL
Fonte: Adaptado de Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report.205

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 41

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Diretrizes
Tabela 8 – Valores de referência para lípides e lipoproteínas em crianças e adolescentes (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C)
Lípides
Colesterol total
HDL-c
Triglicérides (0-9 anos)
Triglicérides (10-19 anos)
LDL-c
Crianças e adolescentes com níveis de LDL-c acima de 250 mg/dL ou triglicerídeos acima de 500 mg/dL devem ser referenciados para um especialista em lipídios.
HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade; LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade. Fonte: adaptado de Expert panel on integrated guidelines
for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report e Steiner MJ et al.205,358
LDL-c, e a diminuição do HDL-c, além de alterar as subfrações
dos lípides, aumentando a concentração das frações
pró-aterogênicas.359
10.2.5. Mudança do estilo de vida
A dieta saudável em qualidade e quantidade para a idade
é a base da prevenção da dislipidemia na infância, com
exceção dos casos de dislipidemias de caráter genético, que
necessitam de abordagem específica. A alimentação deve
ser a mais variada possível, equilibrada em quantidades de
proteínas, carboidratos e gorduras. Devem ser preferidas as
gorduras de origem vegetal naturais, monoinsaturadas ou poli-
insaturadas (óleos vegetais e amêndoas); frituras, alimentos
industrializados ricos em gorduras trans e gorduras visíveis das
carnes ou pele de aves devem ser evitados. Deve-se ainda
estimular a ingestão de alimentos ricos em fibras insolúveis
(frutas, verduras, legumes e cereais integrais) e solúveis
(leguminosas, frutas ricas em pectina e cereais integrais). Para
facilitar a orientação populacional, sugerem-se utilizar, sempre
que possível, cereais integrais e ao menos cinco porções diárias
de frutas ou verduras (Grau de Recomendação: Iia; Nível de
Evidência: B).359
O tratamento dietético nutricional nas crianças com
hipercolesterolemia deve seguir os mesmos parâmetros
dos adultos.
Nas crianças com altos níveis de triglicerídeos, recomendam-
se a redução da ingestão de todos os tipos de gorduras (a
menos de 20% do volume calórico total em alguns casos) e
o aumento da ingestão de peixe e outros alimentos ricos em
ômega 3. Quando a manifestação da hipertrigliceridemia
grave se faz no recém-nascido, são necessárias fórmulas lácteas
pobres em gorduras e enriquecidas com ômega 3 e TG de
cadeia média − fórmulas estas ainda não comercializadas
no Brasil. Recomenda-se, nestes casos, que este bebê seja
referenciado a um especialista (Grau de Recomendação: IIa;
Nível de Evidência: C)356,360
Quando há a necessidade de prescrição de dieta pobre
em lipídios, a criança ou o adolescente deve idealmente ser
acompanhado por um nutricionista ou nutrólogo, pelo risco
de comprometimento do crescimento ou do desenvolvimento.
42 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
Com jejum (mg/dL) Sem jejum (mg/dL)
< 170 < 170
> 45 > 45
< 75 < 85
< 90 < 100
< 110 < 110
A atividade física deve ser estimulada, tanto buscando
um dia a dia ativo, quanto com atividades programadas
ou supervisionadas. Para tratamento de dislipidemia,
recomendam-se 60 minutos de atividade vigorosa por dia e
menos de 2 horas de atividades sedentárias de tela por dia.
Em nível populacional, deve-se recomendar o estímulo da
prática da atividade recreativa, não estruturada. Quanto mais
variada e lúdica é esta atividade física, maior é a chance de
que esta prática se mantenha durante a adolescência e a vida
adulta (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B).359
O controle de peso é importante estratégia no controle
da dislipidemia de crianças e adolescentes, em nível
populacional. Em obesos, há frequentemente a associação de
outras comorbidades, como hipertensão arterial sistêmica e
baixos níveis de HDL-c, o que diminui ainda mais as metas
sugeridas de LDL-c. Idealmente deve-se instituir intensiva
modificação do estilo de vida, para atingir um índice de massa
corporal abaixo do 85o percentil (Grau de Recomendação:
I; Nível de Evidência: B).353
10.2.6. Terapia medicamentosa
A terapia hipolipemiante deve ser iniciada após pelo menos
6 meses de intensiva modificação de estilo de vida. O quadro
18 descreve as doses utilizadas na infância e na adolescência
(Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).
Os medicamentos mais utilizados são:197
• Estatinas: é o medicamento mais frequentemente
utilizado. Antes de sua utilização, devem ser instituídos
pelo menos 6 meses de intensivas mudanças de estilo
de vida (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência:
A). Deve ser iniciado idealmente acima de 10 anos (em
casos especiais, acima de 7 anos), estádio II de Tanner em
meninos ou menarca nas meninas. A meta de tratamento é
abaixo de 135 mg/dL para crianças e adolescentes (Grau de
Recomendação: IIa; Nível de Evidência: A).361,362 Os níveis
de LDL para início da administração, assim como suas
metas, variam segundo a gravidade das condições clínicas
ou fatores de risco (Quadro 17). As doses usualmente
utilizadas dos hipolipemiantes em crianças e adolescentes
são descritas no quadro 18.
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Quadro 17 – Níveis do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c)
Níveis de LDL-c (mg/dL)
> 190
História familiar de doença arterial isquêmica precoce ou uma condição ou fator de alto risco
160 - 189
Doença arterial coronariana clínica ou duas condições ou fatores de alto risco ou uma condição ou fator de alto risco + duas
130 - 159
condições ou fatores de moderado risco
• Inibidores da absorção do colesterol (ezetimiba):
recomenda-se seu uso como monoterapia a partir dos
5 anos e, em associação com estatina, acima de 7 anos
(Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B).363
• Sequestrantes dos ácidos biliares: podem ser utilizados
em qualquer idade. Podem ser também utilizados de forma
associada com estatinas, em horários diferentes. Pelo risco
de desnutrição relacionado às vitaminas lipossolúveis,
recomenda-se monitoração nutricional e suplementação,
segundo critérios objetivos de deficiência (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: A).197
• Suplementos: a suplementação de 1,2 a 1,5 g de fitosteróis
pode diminuir os níveis de CT e LDL-c. Podem ser utilizados
na forma de alimentos fortificados e cápsulas (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: A).364
• Óleos de peixe: a utilização de ômega 3 está indicada
quando os níveis de triglicerídeos se mantiverem
persistentemente aumentados entre 200 e 499 mg/dL,
na dose de 2 a 4 g ao dia. Há poucos estudos antes da
adolescência (Grau de Recomendação: IIa; Nível de
Evidência: B).365
• Fibratos: há poucos estudos sobre o uso de fibratos
na infância. Porém, há necessidade de sua utilização,
principalmente em subgrupos de pacientes, como os que
vivem com Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (HIV)
ou com síndrome metabólica, após controle rigoroso da
ingestão de lipídios, especialmente quando os seus níveis
se mantiverem persistentemente acima de 500 mg/dL (Grau
de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B).366
Crianças e adolescentes com dislipidemias e que não
respondem adequadamente a mudanças de estilo de vida e
doses habituais de hipolipemiantes devem ser encaminhados
a centros especializados.
10.3. Mulheres na idade fértil e gestação, menopausa e
climatério
Os benefícios da redução lipídica em mulheres são os
mesmos observados em homens, portanto, para definição de
metas lipídicas, não há distinção entre os sexos.25
10.3.1. Idade fértil e gestação
Mulheres dislipidêmicas em idade fértil e sem contracepção
adequada devem seguir orientação dietética e adoção de
estilo de vida saudável, incluindo controle de peso, atividade
física e interrupção de tabagismo. A terapia com estatinas deve
ser evitada em mulheres em idade fértil e sem contracepção
adequada (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).25
Diretrizes
Estratificação de risco
Sem outro fator de risco
OU
Quadro 18 – Doses de hipolipemiantes utilizadas em crianças e
adolescentes (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B)
Fármaco Doses (mg/d)
Lovastatina 10-40
Pravastatina 10-40
Sinvastatina 10-40
Rosuvastatina 5-20
Atorvastatina 10-40
Colestiramina 4.000-16.000
Ezetimibe 10
Bezafibrato 200
Fenofibrato 200
Ômega 3 2.000 a 4.000
Fitosteróis 1.200-1.500
A principal modificação lipídica decorrente da gestação
é a elevação das concentrações de TG e VLDL, que ocorre
de forma progressiva, chegando a quadruplicar até o último
trimestre. A hipertrigliceridemia gestacional ocorre para suprir
demandas aumentadas de energia da mãe, como precursor
de hormônios para a placenta, e para fornecer colesterol e
ácidos graxos essenciais ao feto. Ocorre também aumento do
colesterol no segundo e terceiro trimestres com valor máximo
no termo. Em gestantes no segundo e terceiro trimestres e em
lactantes, a terapia com estatina não deve ser indicada (Grau
de Recomendação: III; Nível de Evidência: C).367
A contraindicação deve-se a relatos de teratogenicidade,
embora as informações disponíveis na literatura sejam
inconclusivas.367 A colestiramina é o único fármaco com
segurança definida. Da mesma forma, outros fármacos
hipolipemiantes devem ser evitados na gestação. Os fibratos
podem ser considerados nos casos de hipertrigliceridemia
muito grave (TG > 1.000 mg/dL), sob a análise de risco/
benefício para as gestantes (alta mortalidade para mãe e
feto por pancreatite aguda durante a gravidez). Entretanto,
o controle dietético deve ser o tratamento de eleição em
gestantes (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência:
C) e, em casos extremos, a aférese pode ser recomendada.
Quanto aos ácidos graxos ômega 3, mulheres grávidas e
lactantes devem ser aconselhadas a introduzirem na dieta peixes
ricos em ácidos graxos ômega 3, de águas profundas e com
baixos níveis de mercúrio. Os peixes recomendados são salmão,
cavala, arenque, sardinha, atum e truta. Nâo há estudos com a
suplementação (cápsulas) durante a gestação.368 Existem poucos
estudos em gestantes ou lactantes com fitosteróis.
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 43
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Diretrizes
10.3.2. Menopausa
A associação entre a perda da função ovariana e o aumento
do risco de DAC está bem estabelecida. A deficiência
estrogênica, resultante tanto da menopausa natural quanto
da cirúrgica, aumenta o risco de DAC em aproximadamente
três a sete vezes, constituindo-se na maior causa de morte no
sexo feminino após a menopausa.
Em relação aos efeitos sobre o metabolismo das
lipoproteínas, a menopausa produz um perfil pró-aterogênico,
caracterizado principalmente pela elevação do CT em
aproximadamente 15%, associada ao aumento do LDL-c e
da ApoB em 25%.369 A elevação da homocisteína, da PCR-us
e da IL-6 também é descrita como decorrente da deficiência
estrogênica. O mecanismo pelo qual a falência gonadal no
climatério pós-menopausal eleva o CT e o LDL-c pode estar
condicionada à diminuição do catabolismo das LDL pela
diminuição do número de receptores hepáticos B/E. Na
menopausa, ocorre diminuição da atividade hepática da
7-alfa-hidroxilase, reduzindo a síntese de ácidos biliares e,
consequentemente, diminuindo a excreção de colesterol.
No período de climatério pós-menopausal, pode ocorrer
elevação dos TG e VLDL-c, decorrente da menor atividade
da LPL, com menor produção de VLDL remanescente. Esta
situação frequentemente se associa a maior proporção das
partículas LDL pequenas e densas, que são mais suscetíveis
a sofrerem alterações oxidativas, sendo consequentemente
mais facilmente reconhecidas e captadas pelos macrófagos,
formando células espumosas, ponto inicial da formação do
processo aterosclerótico.
Após a menopausa, ocorre redução dos níveis de HDL-c
até 25%, representado principalmente pela subfração HDL2.
O estrogênio, utilizado por via oral, sofre a primeira
passagem hepática, produzindo elevação dos TG. Assim, em
mulheres que apresentam hipertrigliceridemia, a reposição
estrogênica oral pode desencadear aumento importante da
trigliceridemia, às vezes com níveis maiores que 1.000 mg/dL,
aumentando o risco do aparecimento de crises de pancreatite
aguda. Nestas pacientes, o uso de estrogênios transdérmicos
deve ser considerado, os quais não apresentam primeira
passagem hepática e, portanto, não elevam os TG.
A Terapia de Reposição Hormonal (TRH) após a menopausa
pode reduzir o LDL-c em até 20 a 25% e aumentar o HDL-c em
até 20%. Entretanto, esta terapêutica nunca está recomendada
com a finalidade exclusiva de reduzir o risco cardiovascular
em mulheres no período de transição menopáusica ou da
pós-menopausa, seja em prevenção primária ou secundária
(Grau de Recomendação: III; Nível de Evidência: A).369,370
Nas mulheres em prevenção primária com indicações
ginecológicas para a TRH (controle de sintomas vasomotores),
pode haver benefício cardiovascular quando iniciada na
Recomendação: O uso de estatinas na síndrome coronária aguda deve ser iniciado precocemente ou mantido naqueles que já fizerem uso dos fármacos (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: A), com metas do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) < 50 mg/dL e do colesterol não HDL < 80 mg/dL (Grau de
Recomendação: I; Nível de Evidência: B).
44 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
transição menopáusica ou nos primeiros anos de pós-
menopausa, na chamada ”janela de oportunidade” (Grau
de Recomendação: IIb; Nível de Evidência: B).370 Ainda, na
prevenção primária, pode haver aumento do risco quando
a TRH é iniciada tardiamente. A TRH deve ser evitada nas
mulheres de alto risco ou de prevenção secundária (Grau
de Recomendação: III; Nível de Evidência: A). Naquelas em
uso regular de TRH que apresentarem evento cardiovascular,
a TRH deve ser interrompida imediatamente (Grau de
Recomendação: III; Nível de Evidência: A).371,372
Quanto às estatinas, até o momento nenhum estudo foi
realizado exclusivamente em mulheres. Os dados disponíveis
são da análise de subgrupos participantes do sexo feminino
em megaestudos. Assim, a análise dos subgrupos de mulheres
nos estudos de prevenção primária (Air Force/Texas Coronary
Atherosclerosis Prevention Study - AFCapsTexCaps) 373 e
secundária (Scandinavian Simvastatin Survival Study - 4S),374
o CARE (Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators)375
e o LIPID (The Long-Term Intervention with Pravastatin in
Ischaemic Disease)376 mostraram benefícios da redução lipídica
sobre a morbidade e a mortalidade cardiovascular, até mesmo
mais precocemente do que o observado entre os homens. Os
resultados do estudo HPS,377 no qual foram avaliadas mais de
5.000 mulheres de alto risco cardiovascular que receberam
a sinvastatina, ocorreu nítida redução de eventos, mesmo
naquelas que apresentavam concentrações séricas de LDL-c
consideradas atualmente dentro dos padrões da normalidade
(Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).
10.4. Síndrome coronária aguda
Tratamento hipolipemiante efetivo deve ser iniciado
precocemente na presença de síndrome coronariana aguda
e não deve ser descontinuado se o paciente estiver em uso
de estatinas. O aumento de mortalidade foi descrito em
registros de não prescrição ou descontinuidade de estatinas
nas primeiras 24 horas do infarto agudo do miocárdio.378,379
Outros estudos mostraram que o uso precoce de estatinas
em dose alta diminui os marcadores de lesão miocárdica em
intervenções percutâneas de síndrome coronariana aguda,380
e reduz nefropatia induzida por contraste381,382 e desfechos
cardiovasculares pelo tratamento iniciado na fase aguda das
síndromes com estatinas de alta efetividade,383-385 ou pela
combinação de estatina com ezetimiba.113 A diminuição da
inflamação e não apenas da LDL-c está relacionada com
melhor sobrevida livre de desfechos cardiovasculares.386,387 O
tratamento com estatinas deve ser iniciado precocemente, ou
mantido naqueles que já as utilizam (Grau de Recomendação:
I; Nível de Evidência: A) e as metas terapêuticas de LDL-c
e não HDL-c devem ser, respectivamente, < 50 mg/dL e
< 80 mg/dL (Grau de Recomendação: I; Nível de
Evidência: B).
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017

Diretrizes

10.5. Doença renal crônica
10.5.1. Epidemiologia
A doença renal crônica é um problema de saúde pública,
com prevalência global de 8 a 16%,388 e representa mais de
10% (> 20 milhões) de prevalência na população adulta dos
Estados Unidos, segundo o Centers for Disease Control and
Prevention (CDC).389
As DCV permanecem como a principal causa de morte
dentre os pacientes renais.390 O relatório anual de dados do US
Renal Data System de 2013 indicou que pacientes com doença
renal crônica têm maior frequência de insuficiência cardíaca
congestiva, infarto agudo do miocárdio e AVC quando
comparados aos pacientes sem doença renal crônica.390
As dislipidemias são fator de risco estabelecido para
DCV na população geral, mas esta relação não é linear na
população com doença renal crônica. Estudos observacionais
mostraram que, dentre os pacientes em tratamento dialítico,
os que apresentavam índice de massa corporal mais
elevado, obesidade e hipercolesterolemia evoluíam com
maior sobrevida. Esse fenômeno foi denominado “reverso
epidemiológico”, em que colesterol elevado e obesidade foram
marcadores de maior sobrevida nos pacientes dialíticos.391
Subnutrição e inflamação, em doenças crônicas, reduzem em
muito a sobrevida desta população.391 Embora estes estudos
tenham demonstrado que reduzir o colesterol, em pacientes
em diálise, esteja associado a aumento na mortalidade,392
outros concluíram que, nesta população de dialíticos sem
desnutrição e/ou inflamação, a hipercolesterolemia ainda é
associada ao aumento da mortalidade cardiovascular.393
10.5.2. Perfil lipídico na doença renal crônica
Os pacientes com doença renal crônica apresentam
alterações qualitativas e quantitativas do perfil lipídico.253
Com a redução da função renal e do clearance, a remoção
anormal das lipoproteínas é um mecanismo que contribui
para as alterações lipídicas. Inicialmente, observam-se
hiertrigliceridemia e baixos níveis de HDL-c. A redução da
lipólise pode ser atribuída a aumentos da concentração de
ApoC-III394 e à redução da atividade da LPL. Nos pacientes
em diálise, a hipercolesterolemia está presente e se associa a
maior risco de mortalidade cardiovascular.253,395 As principais
alterações lipídicas na doença renal crônica estão no quadro 19.
10.5.3. Pacientes com doença renal crônica não dialítica:
uso de hipolipemiantes
10.5.3.1. Estatinas
A maioria dos dados sobre estatinas em pacientes
com doença renal crônica não dialítica deriva de análise
de subgrupos, análises post hoc e metanálises.392 Apenas
um estudo randomizado, o SHARP (Study of Heart
and Renal Protection), avaliou a terapia com estatinas e
eventos cardiovasculares maiores. O estudo SHARP incluiu
6.247 pacientes com doença renal crônica não dialítica e
TFG Média Estimada (TFGe) em 26,6 mL/min por 1,73 m2.
Os pacientes foram randomizados para sinvastatina 20 mg e
ezetimibe 10 mg por dia vs. placebo. O desfecho primário
foi o primeiro evento aterosclerótico maior e o seguimento
médio de 4,9 anos. Houve redução significativa no risco de
eventos cardiovasculares maiores (risco relativo de 0,83;
p = 0,0021), AVC não hemorrágico (risco relativo de 0,75;
p = 0,01) e redução da necessidade de procedimentos de
revascularização (risco relativo de 0,79; p = 0,0036) no grupo
sinvastatina/ezetimibe. Não houve diferenças significativas
quanto à ocorrência de eventos coronários maiores ou
progressão para doença renal terminal em pacientes não
dialíticos (Quadro 20).

Quadro 19 – Alterações do perfil lipídico na insuficiência renal crônica (IRC)

Alteração renal Perfil lipídico Lipoproteínas Apolipoproteínas Enzimas
↑ QM
↑ IDL ↑ ApoC-III
↓ LLP
↑ TG ↑ VLDL-c ↓ ApoA
IRC ↓ LCAT
↓ HDL-c ↑ Lp(a) ↑ ApoB
↓ LH
↓ HDL-c ↓ ApoC-II
↓ LDL
↑ IDL
↑ VLDL-c ↑ ApoE
↑ TG ↓ LLP
Hemodiálise ↑Lp(a) ↓ ApoA
↑ normal colesterol total ↓ LCAT
↓ HDL-c ↓ApoB
↓ LDL-c
↑ ou normal colesterol total
Diálise peritoneal ambulatorial ↑ colesterol total ↓ ou normal HDL-c ↑ ApoB ↓ LLP
contínua ↑ ou normal TG ↑ Lp(a) ↓ ApoA ↓ LH
↑ VLDL-c
↓ ou normal HDL-c
↑ colesterol total e/ou ↑ ApoB ↓ LLP
Síndrome nefrótica ↑ Lp(a)
↑ TG ↓ ApoA ↓ LCAT
↑ VLDL-c
TG: triglicérides; HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade; QM: quilomícron; IDL: lipoproteína de densidade intermediária; VLDL-c: colesterol da lipoproteína
de densidade muito baixa; Lp(a): lipoproteína (a) ; Apo: apolipoproteína; LLP: lipase lipoproteica; LCAT: lecitina-colesterol aciltransferase; LH: lipase hepática; LDL-c:
colesterol da lipoproteína de baixa densidade.

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 45

 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017

Diretrizes

Quadro 20 – Resumo dos principais estudos em pacientes com doença renal 396-398
Estudos
ALERT (Assessment
of Lescol in Renal
Transplantation; 2003)
4D (2005)
AURORA (Assessment of
Survival and Cardiovascular
Events; 2009)
SHARP (Study of Heart and
Renal Protection; 2011)
AVC: acidente vascular cerebral; DRC: doença renal crônica; IAM: infarto agudo do miocardio; DM: Diabetes mellitus. Fonte: Adaptado: de Pandya et al.399
População
Transplantados renais
(n = 2102)
Pacientes em hemodiálise com
diabetes melito tipo 2
(n = 1.255)
Pacientes em hemodiálise com
idade entre 50-80
anos (n = 2.776)
DRC não submetidos à diálise
(n = 6.247)
Hemodiálise (n = 2.527)
Diálise peritoneal (n = 496)
Intervenção Acompanhamento Resultados
Fluvastatina Não houve diferença de mortalidade por todas
(40 mg/dia) vs. Média de 5,1 anos as causas e mortalidade cardiovascular entre os
placebo grupos
Não teve efeito significativo sobre a morte
Atorvastatina (20 mg/dia) Média de 4 anos cardiovascular, infarto não fatal, AVC não fatal e
mortalidade por qualquer causa
Não houve diferenças na mortalidade por todas
Rosuvastatina
Média de 3,8 anos as causas, mortalidade cardiovascular e eventos
(10 mg/dia) vs. placebo
cardiovasculares entre os grupos.
Sinvastatina associada a ezetimibe diminuiu
Sinvastatina 20 mg/dia significativamente a taxa de eventos
com ezetimibe 10 mg/dia Mediana de 4,9 anos ateroscleróticos maiores, mas sem diferenças na
vs. placebo mortalidade cardiovascular ou mortalidade por
todas as causas

Recomendação de uso: Kidney Disease: Improving
Global Outcomes (KDIGO) 2013 recomenda400 tratamento
com estatinas para pacientes com doença renal crônica (não
dialítica ou pós transplante), ≥ 50 anos de idade que tenham
TFG estimada abaixo ou acima de 60 mL/min por 1,73 m2.
Para pacientes entre 18 e 49 anos, KDIGO recomenda terapia
com estatina na presença de doença coronária, diabetes,
antecedentes de AVC isquêmico e se o risco acumulado em 10
anos da morte coronária ou infarto não fatal for maior do que
10%. As estatinas são habitualmente bem toleradas, sendo os
principais efeitos colaterais a hepatotoxicidade e a toxicidade
muscular, incluindo miopatia, mialgia e rabdomiólise. A
incidência destes efeitos colaterais não é maior na população
com doença renal crônica em comparação com a população
geral. Para pacientes com TFG ≥ 60 mL/minuto por 1,73 m2,
não é necessário ajuste de dose. KDIGO recomenda o uso
das doses usadas em ensaios clínicos randomizados com
estatinas, para pacientes com TFG abaixo de 60 mL/min por
1,73 m2, as (Tabela 9).
10.5.3.2. Fibratos
Podem reduzir os níveis de triglicerídeos na ordem de 18 a
45% e aumentar o HDL-c em 10%. No entanto, em pacientes
com doença renal crônica, não foi observada redução de
risco cardiovascular consistente. As diretrizes KDIGO de
2003 recomendavam a utilização de fibratos na prevenção
de pancreatite nos pacientes com hipertrigliceridemia, mas,
nas diretrizes de 2013, esta recomendação foi removida.400
KDIGO recomenda mudanças no estilo de vida em
pacientes com hipertrigliceridemia, embora as evidências
sejam fracas. Estas medidas incluem redução de peso,
modificação da dieta, aumento da atividade física, reduzido
consumo de álcool e tratamento da hiperglicemia. KDIGO
recomenda ainda que os fibratos podem ser considerados
em pacientes com TG > 1.000 mg/dL.400
10.5.4. Pacientes com doença renal crônica dialítica
Recomendações de uso: a diretriz KDIGO 2013 400
recomenda não iniciar estatina ou estatina mais ezetimibe
na população em diálise com base nos resultados dos
ensaios clínicos anteriormente mencionados. Não há dados
conclusivos disponíveis para os pacientes que já estão em
uso de estatina ou estatina mais ezetimibe no início da
diálise. No entanto, neste momento, a diretriz recomenda
a continuação destes agentes e a realização de reavaliações
periódicas (Quadro 21).

10.6. Hepatopatia
Tabela 9 – Doses de estatinas usadas em ensaios clínicos
randomizados para pacientes com taxa de filtração glomerular A ideia de que elevações das transaminases hepáticas
< 60 mL/minuto por 1,73 m2 acima de três vezes o valor de base seria um indicativo
de lesão hepática quando do início de um tratamento
Estatina Dose (mg/dia)
medicamentoso partiu da Conferência de Fogarty em 1978,
Fluvastatina 80 porém esta recomendação não foi baseada em grandes
Atorvastatina 20 estudos clínicos. Estatinas têm demonstrado redução de
Rosuvastatina 10 eventos cardiovasculares maiores de cerca de 25 a 40%, de
acordo com a população estudada. O Número Necessário
Sinvastatina/ezetimibe 20/10
para Tratar (NNT, do inglês Number Needed to Treat) para
Pravastatina 40 prevenir um evento acaba sendo muito baixo. Por outro
Sinvastatina 40 lado, as estatísticas mostram que o Número Necessário para
Pitavastatina 2 Causar Dano (NNH, do inglês number needed to harm) de
hepatotoxicidade aguda é de 1:1 milhão.

46 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76

 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017

Diretrizes

Quadro 21 – Diretrizes para o tratamento de dislipidemia nos grupos de doença renal crônica
Grupos de doença
Recomendações
renal crônica
Em adultos ≥ 50 anos com o TFGe ≥ 60 mL/minuto por 1,73 m2, o tratamento com estatinas é recomendado (Grau de Recomendação: I;
Nível de Evidência: B)
Em adultos ≥ 50 anos com o TFGe ≤ 60 mL/minuto por 1,73 m2, o tratamento com estatinas ou estatinas /combinação de ezetimibe é
Não dialíticos recomendado (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: A)
Em adultos 18 a 49 anos, o tratamento com estatinas é recomendado se tiver um ou mais dos seguintes fatores de risco (Grau de
Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B): doença coronariana conhecida; diabetes melito; acidente vascular cerebral isquêmico prévio
Estimativa de incidência da morte coronária ou infarto do miocárdio não fatal > 10% em 10 anos
Em pacientes com doença renal crônica adultos em diálise, o início da estatina ou a combinação de estatina/ezetimibe não é recomendado
Dialíticos
(Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: A)
Transplantados renais Em doentes adultos com transplante renal, o tratamento com estatina é recomendado (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B)
TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

Geralmente os pacientes que evoluem com elevação
das enzimas hepáticas normalizam seus exames com a
suspensão, ou mesmo com a redução da dose utilizada,
provavelmente por mecanismo de adaptação, que faz com
que as aminotransferases se estabilizem mesmo com a
manutenção da medicação.
10.6.1. Doença hepática gordurosa não alcoólica
A doença hepática gordurosa não alcoólica é considerada
uma manifestação comum da síndrome metabólica e ocorre
em até 50% dos pacientes com diabetes melito 2. É sabido
que até 25% dos pacientes com dislipidemia têm elevação
de transaminases.401
Afeta 15 a 30% da população ocidental e é caracterizada
pela presença de gordura no fígado (> 5%), na ausência
de excesso de consumo de álcool, hepatite crônica ou
outras doenças hepáticas. A doença hepática gordurosa não
alcoólica tem alta prevalência (75 a 100%) em populações
com alterações metabólicas consequentes à resistência
insulínica, tais como obesidade abdominal, síndrome
metabólica e diabetes tipo 2. As manifestações histológicas
da doença hepática gordurosa não alcoólica vão desde
simples esteatose hepática, esteato-hepatite não alcoóloca,
fibrose e até cirrose, que pode progredir, em alguns casos,
para carcinoma hepatocelular. Estudos de seguimento de
longo prazo observaram que a presença de doença hepática
gordurosa não alcoólica confere risco elevado de eventos
cardiovasculares, e este risco é proporcional ao grau de
inflamação e fibrose hepáticas, independente de outros fatores
associados. Historicamente, as estatinas foram contraindicadas
em pacientes com enzimas hepáticas basais elevadas, situação
frequente nestes pacientes. Atualmente, este conceito foi
abandonado e recentes estudos têm demonstrado efeito
hepatoprotetor nestes indivíduos. Melhora na histologia
e diminuição das enzimas hepáticas foram descritas com
diferentes estatinas neste caso.402,403
Como estes pacientes também apresentam frequentemente
dislipidemia e transaminases elevadas, e apesar do risco
elevado, não há estudos clínicos que testaram o efeito das
estatinas na redução de risco cardiovascular nesta população.
Os dados disponíveis são análises post hoc de três ensaios
clínicos randomizados: GREACE, ATTEMPT e IDEAL. Estes
estudos avaliaram o uso de estatinas em pacientes em
prevenção primária e secundária, com prevalência elevada de
doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não
alcoólica e elevação de enzimas hepáticas (até três vezes o limite
superior da normalidade), durante 3 a 5 anos. Foram utilizadas
baixas doses de estatinas, tituladas até doses mais elevadas,
de acordo com as transaminases hepáticas. A conclusão,
confirmada nos três estudos, foi de que: as estatinas parecem
ser seguras nos pacientes com doença hepática gordurosa não
alcoólica e esteato-hepatite não alcoólica; podem contribuir
para a normalizalçao da função hepática; reduzem o risco de
morbimortalidade cardiovascular nessa população.400-402
10.6.2. Infecção pelo vírus da hepatite C
Está bem documentado que a esteatose hepática é um
achado histopatológico comum em pacientes com Vírus
da Hepatite C (HCV), o qual possui uma relação única de
dependência de lipídios, lipoproteínas plasmáticas e cofatores
do hospedeiro, facilitadores da replicação viral.
O HCV causa profundas alterações no hospedeiro infectado,
resultando em esteatose hepática, hipocolesterolemia
circulante e aterogênese. A infecção pelo HCV está associada à
prevalência elevada de síndrome metabólica, que se sobrepõe
ao observado na doença hepática gordurosa não alcoólica.
Estudos longitudinais em pacientes com infecção crônica
pelo HCV e síndrome metabólica, comparados a pacientes
não infectados,29 sugerem risco elevado de desenvolver
aterosclerose precoce e DCV.
As estatinas têm demonstrado papel importante na
modulação da esteatose hepática e metabolismo do colesterol,

Recomendação: o uso de estatinas pode ser indicado para pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica e esteato-hepatite não alcoólica, na presença de
enzimas hepáticas alteradas (até três vezes os valores normais), para redução do risco cardiovascular e melhora da função hepática (Grau de Recomendação: IIa; Nível
de Evidência: B).

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 47

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Diretrizes
podendo representar potencial terapêutico para pacientes
com hepatite C crônica.403,404 O estudo longitudinal ERCHIVES
(Electronically Retrived Cohort of HCV Infected Veterans),
que é uma coorte bem estabelecida de veteranos com HCV,
foi conduzido para se avaliar o impacto das estatinas nesta
população. Os pacientes com infecção pelo HCV foram
divididos em um grupo com e sem uso de estatinas. Foram
avaliados mais de 3 mil pacientes em cada grupo e, em
ambos, as transaminases eram em média duas a três vezes
mais elevadas que o normal. Após 10 anos de seguimento,
o uso de estatinas foi significativamente associado à redução
da replicação viral, redução da progressão para cirrose e
carcinoma hepatocelular.405
10.6.3. Vírus da hepatite B e cirrose biliar primária
Relatos isolados têm demonstrado melhora histológica na
infecção pelo Vírus da Hepatite B (HBV).406 A sinvastatina
pode contribuir para a diminuição da pressão portal em
pacientes com cirrose.407 Diferentes estatinas foram avaliadas
no contexto do câncer de fígado secundárias a infecções
crônica pelo HBV, mostrando clara diminuição na incidência.
A doença hepática crônica compensada não é considerada
contraindicação absoluta para a iniciação e/ou manutenção
da terapia com estatina (Grau de Recomendação: IIb; Nível
de Evidência: C).
10.6.4. Recomendações atuais
10.6.4.1. Terapia com estatina e controle das enzimas
hepáticas
O valor inicial de transaminases hepáticas deve ser
determinado antes do início do tratamento com estatinas, bem
como um breve histórico de alterações hepáticas com o uso
de medicamentos. Deve-se também atentar para fármacos
com potencial interação, o que potencializaria a chance
de efeitos colaterais (Grau de Recomendação: IIb; Nível de
Evidência: C).408
O controle periódico de enzimas hepáticas não é mais
obrigatório, devendo ser realizado quando forem feitas
novas dosagens de colesterol ou em caso de sintomas como
letargia, icterícia e astenia. O aumento das bilirrubinas é o
melhor marcador de lesão hepática por estatinas, devendo
ser realizado sempre que a suspeita de alteração hepática
for aventada.
10.7. Insuficiência cardíaca
Já foram documentados efeitos favoráveis das estatinas
na prevenção e redução de desfechos nos pacientes com
insuficiência cardíaca (Grau de Recomendação: I; Nível de
Evidência: C), a partir de estudos observacionais, pequenos
estudos e análises post hoc dos estudos randomizados com
estatinas. Entretanto, os únicos dois estudos randomizados em
Recomendação do uso de estatinas em pacientes com vírus da hepatite C: as estatinas podem ser utilizadas em pacientes com vírus da hepatite C, na vigência de
dislipidemia ou como adjuvante na redução da evolução para fibrose e carcinoma hepatocelular (Grau de Recomendação: IIb; Nível de Evidência: B).
48 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
pacientes com insuficiência cardíaca que utilizaram estatinas
não demonstraram benefícios na redução de mortalidade em
pacientes com classe funcional II a IV. No estudo CORONA409
(The Controlled Rosuvastatin in Multinational Trial in Heart
Failure), foram selecionados pacientes com 60 anos ou mais,
portadores de cardiopatia isquêmica, fração de ejeção menor
que 40% e LDL-c média de 137 mg/dL. Foram randomizados
para rosuvastatina 10 mg por dia vs. placebo. Não houve
redução de mortalidade cardiovascular ou por outras causas,
nem redução de eventos cardiovasculares não fatais, sendo
observada apenas redução de hospitalização no grupo
que recebeu estatina. O GISSI-HF410 (Gruppo Italiano per
lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico Heart
Failure) incluiu pacientes com insuficiência cardíaca de
várias etiologias, com idade superior a 18 anos, sendo 40%
portadores de cardiopatia isquêmica e LDL-c média de 122
mg/dL. Foram randomizados para rosuvastatina 10 mg/dia ou
placebo. Não houve redução de mortalidade cardiovascular
ou por todas as causas ou de eventos cardiovasculares não
fatais no grupo tratado. Esses dois estudos concluíram que
pacientes com insuficiência cardíaca que não utilizavam
estatinas previamente não se beneficiaram com a introdução
de rosuvastatina no tratamento da insuficiência cardíaca. Estes
resultados surpreenderam principalmente pela prevalência de
cardiopatia isquêmica, dada a eficácia das estatinas em reduzir
eventos cardiovasculares em vários grupos de pacientes com
doença aterosclerótica.
A insuficiência cardíaca, independentemente de sua
etiologia, confere risco de mortalidade muito elevada por causas
não aterotrombóticas. Assim, as populações com insuficiência
cardíaca não teriam uma sobrevida suficientemente mais longa
para experimentarem os benefícios das estatinas na redução
de eventos aterotrombóticos, pois morreriam antes por outras
causas não aterotrombóticas. Como a incidência de eventos
aterotrombóticos foi muito baixa nesses dois estudos, foi
realizada análise conjunta dos dados do CORONA e GISSI-
HF, com objetivo de se obter maior poder estatístico para
detecção de diferenças nos eventos aterotrombóticos nos
grupos tratados. Foi demonstrada redução significativa de risco
de infarto agudo do miocárdio, de pequena magnitude, nos
pacientes com insuficiência cardíaca de origem isquêmica,
tratados com rosuvastatina. A rosuvastatina pareceu ser efetiva
na prevenção de infarto agudo do miocárdio, nos pacientes
com insuficiência cardíaca isquêmica que não faziam uso
prévio de estatinas.
10.8. HDL-c baixo e Hipertrigliceridemia
Hipertrigliceridemia e baixos níveis de HDL-c representam
alterações lipídicas que compartilham etiologias e, assim,
ocorrem em geral associadas. Essa interação acarreta o
aumento do perfil de risco cardiovascular.411-413
O mecanismo responsável por este perfil metabólico
decorre do catabolismo aumentado de partículas de HDL ricas
em TG.414 Em indivíduos com hipertigliceridemia, inclusive
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Recomendação: não é recomendado o uso de estatinas em pacientes com insuficiência cardíaca classe funcional II-IV pela New York Heart Association (Grau de
Recomendação: III; Nível de Evidência: A). Pode-se considerar o início do uso de estatinas na insuficiência cardíaca que preencher todos os quatro critérios: insuficiência
cardíaca bem controlada com expectativa de vida maior que 2 anos; de etiologia isquêmica; nos pacientes com não HDL-c ≥ 160 mg/dL, LDL-c ≥ 130 mg/dL; nos pacientes
com idade menor que 75 anos (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B).
pós-prandial, CETP facilita a transferência de TG da VLDL
para a HDL, resultando na formação de partículas de HDL
enriquecidas de TG e depletadas de colesterol. Essas partículas
têm sabidamente maior potencial aterogênico.415
10.8.1. Hipertrigliceridemia
A hipertrigliceridemia é fator de risco independente
para a DCV, em especial a DAC.416 Entretanto, não está
claro se a hipertrigliceridemia é causa da aterosclerose,
já que os TG pouco se acumulam nas paredes arteriais,
ou se as anormalidades a ela associadas, como HDL-c
baixa, 417-419 partículas LDL pequenas e densas, 420,421
resistência insulínica422,423 e aumento da coagulabilidade e
hiperviscosidade sanguínea,424-426 predispuser à aterosclerose.
Paralelamente, existem dúvidas se a diminuição dos TG reduz
também o risco cardiovascular.
A associação entre hipertrigliceridemia e DCV foi avaliada
em estudos angiográficos419,427-432 e em estudos de eventos
clínicos. Em metanálise incluindo mais de 260 mil participantes,
a odds ratio para DCV na comparação entre os indivíduos no
terceiro tercil de TG e os no primeiro foi de 1,7 (IC95%: 1,6-
1,9).433 Em estudo prospectivo incluindo 14 mil homens jovens
cujos TG foram avaliados em intervalo de 5 anos, foi observado
que os TG foram forte e independentemente associados a risco
de DCV (odds ratio para DCV de 4,1 quando comparados
indivíduos no quinto e primeiro e quintis de TG), e o aumento
dos TG entre a primeira e segunda medidas foi associado ao
maior risco cardiovascular.434
Embora os TG sejam comumente dosados em jejum,
estudos mostraram que valores dosados sem jejum estão
associados ao maior risco de eventos cardiovasculares,29,44,435
incluindo AVC isquêmico.
A hipertrigliceridemia pode ser de causa primária ou
secundária, de acordo com o quadro 22.
10.8.2. Baixos níveis do HDL-c
Baixos níveis circulantes de HDL-c representam um
problema que é prevalente e clinicamente desafiador, com
dados atuais controversos e intrigantes. O HDL-c baixo é
definido como um valor abaixo de 40 mg/dL para homens
e abaixo de 50 mg/dL para mulheres, o que corresponde
aproximadamente ao percentil 50. 436 Baixos níveis de
HDL-c podem ocorrer como anormalidade isolada ou, mais
frequentemente, em associação com hipertrigliceridemia e/
ou com níveis aumentados de LDL-c ou de ApoB.437
HDL-c baixo é uma das anormalidades lipídicas mais
comuns, 438 especialmente em grupo de pacientes com
diabetes ou com DAC. A prevalência de HDL-c baixo varia de
20% na população geral a até 60% em pacientes com doença
coronária diagnosticada.439
Diretrizes
Quadro 22 – Principais causas primárias e secundárias de
hipertrigliceridemia
Primárias Secundárias
Hipertrigliceridemia familiar Diabetes não controlado
Disbetalipoproteinemia familiar Ingesta excessiva de alcool
Hiperlipidemia combinada familiar Hipotireoidismo
Deficiência de ApoC-II Gestação
Produção aumentada de ApoC-III Obesidade
Síndrome nefrótica e insuficiência
Deficiência da lipase lipoproteica
renal
Medicamentos (estrógeno,
Doença do armazenamento de éster
tamoxifeno, glicocorticoides,
de colesterol
inibidores de protease etc.)
Apo: apolipoproteína.
A concentração de HDL-c no plasma é determinada por
herança complexa, sendo influenciada por fatores genéticos e
ambientais. Sabe-se que peso corporal, tabagismo, consumo
de álcool, hábitos alimentares e exercício físico respondem por
cerca de 50% da variação interindividual da concentração de
HDL-c na população geral. A hereditariedade contribui para
os 50% restantes. Mutações em genes envolvidos na regulação
do metabolismo da HDL, como ABCA1, ApoA-I e LCAT, estão
implicadas em formas raras de hipoalfalipoproteinemia e
explicam apenas uma pequena porcentagem destes casos. Por
outro lado, polimorfismos genéticos localizados nestes genes
são fonte importante de variação no HDL-c.440
Vários estudos epidemiológicos, dados clínicos e estudos
de intervenção114,115,441,442 demonstraram que baixos níveis
circulantes de HDL-c constituem um preditor significativo e
independente de DCV. É importante ressaltar que a relação
inversa entre níveis de HDL-c e risco cardiovascular persiste
em diversos grupos populacionais e com doenças específicas.
A partir da constatação da relação inversa entre HDL-c e
risco de doença coronariana, a concentração de HDL-c passou
a ser utilizada em larga escala como um importante indicador
laboratorial de risco cardiovascular.
Apesar do grande conjunto de provas que evidenciam a
relação inversa entre os níveis de HDL-c e risco cardiovascular,
os baixos níveis de HDL-c não foram estabelecidos como
causadores de aterosclerose. O argumento para a falta de
nexo causal vem da análise de randomização mendeliana443
e da dificuldade em demonstrar melhores resultados com
terapias para aumentar o HDL-c.18,19,261
É preciso lembrar que o HDL-c reflete apenas o conteúdo
de colesterol presente no total das partículas de HDL, e que
estas formam um grupo bastante heterogêneo, com relação
a tamanho, composição e funcionalidade. A existência de
subpopulações distintas de HDL é consistente com o fato
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 49
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Diretrizes
de estas partículas exercerem várias funções biológicas.444
O estudo destas subpopulações tem sido objeto de intensas
pesquisas, para determinar o papel de cada uma delas no
processo antiaterogênico. Com isto, seria possível estabelecer
novos biomarcadores de risco cardiovascular mais precisos do
que a concentração de HDL-c.
Assim, o conceito atual é que a funcionalidade da HDL
(qualidade) é um indicador mais preciso para o risco de
desenvolvimento de aterosclerose e também de gravidade da
DCV, do que a concentração de HDL-c (quantidade).445,446 Esta
hipótese tem levado à investigação de HDL tanto como um
biomarcador de risco cardiovascular como alvo terapêutico
para ser funcionalmente modulado.
Baixos níveis de HDL-c muitas vezes refletem uma
anormalidade genética. Deve-se pensar em anormalidades
genéticas quando se depara com muito baixos níveis de HDL-c
(<10 mg/dL), embora também estes possam ser influenciados
por um nível elevado de triglicerídeos ou por acompanhar
tabagismo, sedentarismo, hipertensão arterial, bem como por
alimentação com alta ingestão de carboidratos ou gorduras
poli-insaturadas.
Devem ser solicitados testes para descartar causas
secundárias de baixos níveis de HDL-c, algumas das quais
reversíveis. Vários fármacos podem diminuir os níveis
de HDL-c, entre eles os esteroides anabolizantes, os
antipsicóticos atípicos, a terapia antirretroviral para o HIV/
AIDS, betabloqueadores e agentes imunossupressores.
Doenças hepáticas, incluindo cirrose, podem diminuir todas
as subfrações de colesterol, por prejudicarem produção de
Apo. Também, baixos níveis de HDL-c são frequentemente
observados em estados inflamatórios agudos. Devemos pensar
em anormalidades genéticas quando nos deparamos com
muito baixos níveis de HDL-c (< 10 mg/dL).
10.8.3. Estratégia em pacientes com baixos níveis
do colesterol da lipoproteína de alta densidade e
hipertrigliceridemia
O tratamento tanto da hipertrigliceridemia como dos
baixos níveis de HDL-c inclui medidas comportamentais e
farmacológicas. O tratamento das dislipidemias secundárias
deve ser voltado para o controle da doença de base ou a
retirada do esquema terapêutico do medicamento implicado.
A indicação do tratamento das dislipidemias é a redução
do risco cardiovascular. Assim, a decisão a respeito da terapia
farmacológica deve ser baseada na estratificação do risco
cardiovascular de cada indivíduo, na redução do risco esperado
e nos possíveis efeitos colaterais. Até o momento, as estatinas
permanecem como a primeira linha de terapia entre os
indivíduos com baixos níveis de HDL-c, hipertrigliceridemia e
com risco cardiovascular significativamente alto, que justifique
intervenção, tal como definido por algoritmos de risco
validados. Mudanças no estilo de vida oferecem benefícios
de saúde em geral, incluindo a possibilidade de melhoria dos
níveis de TG e de HDL-c, bem como de sua funcionalidade.
Para o tratamento com alvo específico na HDL, o fibrato
pode ser uma opção razoável para pacientes com risco
cardiovascular significativo, juntamente das estatinas, se os
níveis de triglicéridos forem elevados (acima de 200 mg/dL) e
50 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
os de HDL-c baixos. A niacina, se tolerada, continua a ser outra
opção em pacientes com níveis substancialmente elevados
de Lp(a), intolerantes à estatina, ou em associação com
estatinas, em pacientes com HDL-c baixo isolado e eventos
cardiovasculares progressivos. O tratamento para HDL-c baixo
e TG altos inclui medidas comportamentais e farmacológicas.
Medidas comportamentais não farmacológicas que podem
ser tomadas:
• Exercício aeróbico: considerado fundamental para
aumentar os níveis de HDL-c e diminuir os níveis de TG. No
entanto, este deve ser de intensidade moderada e regular,
para aumentar os níveis de HDL-c em 5 a 10%, e melhorar
a funcionabilidade das particulas de HDL, além de reduzir
em 33% os TG quando associado à dieta hipocalórica.447
• Perda de peso: o excesso de peso e a obesidade são
fortemente associados tanto com níveis baixos de HDL-c,
como elevados de triglicéridos. Alterações agudas na
perda de peso podem inicialmente diminuir os níveis
de HDL-c. No entanto, com a estabilização de peso, os
níveis de HDL-c geralmente aumentam de 0,35 mg/dL por
quilograma perdido, independentemente da estratégia de
perda de peso utilizada.448
• Nutrição: os pacientes que consomem muito baixo teor
de gordura na dieta frequentemente têm níveis mais
baixos de HDL-c mas também níveis baixos de LDL-c.
As dietas ricas em gorduras saturadas ou gordura trans
tendem a diminuírem os níveis de HDL-c, com possível
detrimento da funcionalidade das particulas de HDL e
adicionais aumentos no LDL-c. Carboidratos processados
que aumentam rapidamente os níveis de glicose (ou seja,
com alto índice glicêmico) podem diminuir níveis de HDL-c
e aumentar os níveis de TG, além de elevar a inflamação
e o risco cardiovascular. A ênfase em porções modestas
de uma dieta rica em frutas e vegetais frescos, pobre em
carboidratos processados e carnes, e rica em ácidos graxos
poli-insaturados permanece aconselhável.
• Cessar tabagismo: o estresse oxidativo e a inflamação
induzidos pelo tabagismo levam à diminuição tanto da
quantidade quanto da qualidade da HDL. Fumantes
tendem a ter níveis de HDL-c 5% a 10% menores do
que controles. É importante ressaltar que a cessação do
tabagismo leva ao aumento do HDL-c de ~ 4 mg/dL com
um impacto mínimo sobre outros lípidos.
• Ingestão de álcool: o consumo de álcool pode aumentar
HDL-c em aproximadamente 2 mg/dL por dose diária
de alcool. No entanto, não há dados de ensaios clínicos
disponíveis demonstrando qualquer papel positivo
que elevando-se os níveis de HDL-c com álcool ocorra
redução de eventos cardiovasculares em pacientes com
DAC. O consumo de álcool deve ser evitado se houver
hipertrigliceridemia associada.
As medidas farmacológicas incluem:
• Estatinas: até o momento, continuam a ser a primeira linha
terapêutica entre os indivíduos com baixos níveis de HDL-c
e hipertigliceridemia associados a risco cardiovascular
significativamente alto, que justifique intervenção,
especialmente focando nos níveis de LDL-c, como definido
por meio de algoritmos de risco validados.
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
• Fibratos: para o tratamento com alvo específico no
HDL-c, fibrato pode ser uma opção razoável para usar em
pacientes com risco cardiovascular significativo, juntamente
das estatinas, se os níveis de TG forem elevados (acima
de 200 mg/dL) e de HDL-c, baixos (< 34 mg/dL). Com
relação ao tratamento da hipertrigliceridemia, é incerto se a
redução dos TG diminui o risco cardiovascular.449 No braço
Lipid do estudo ACCORD (Action to Control Cardiovascular
Risk in Diabetes), a associação de fenofibrato à estatina não
mostrou benefício em pacientes diabéticos, mas diminuiu a
ocorrência de desfechos no subgrupo de pacientes com TG
acima de 204 mg/dL e HDL-c abaixo de 34 mg/dL.322 Esta
subanálise foi planejada baseada em observações similares
de benefício no uso de fenofibrato nesse mesmo grupo
de pacientes nos estudos Helsinki Heart Study, FIELD257
(Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)
e BIP (The Bezafibrate Infarction Prevention).450
• Niacina: se tolerada, continua a ser outra opção em
pacientes com níveis substancialmente elevados de Lp(a),
intolerantes às estatinas, ou em associação com estatinas,
em pacientes com baixo níveis de HDL-c e altos níveis
de TG.
• Inibidores da CETP: um estudo envolvendo um inibidor
de CETP, o torcetrapib, mostrou que a droga aumenta
marcadamente os níveis de HDL-c e reduz os níveis de
LDL-c, tanto quando usado isoladamente como também
em combinação com uma estatina. Entretanto, apesar de
importante aumento nos níveis de HDL-c, não se observou
redução de mortalidade. Outros dois estudos com
inibidores de CETP, o dalcetrapib e evacetrapib, também
não mostraram eficácia na redução de mortalidade. O
estudo com o anacetrapib, outra medicação da mesma
classe, está previsto para ser finalizado no início de 2017.
Até o momento, a terapia com inibidores de CETP ainda
precisa ser testada em uma população maior e deve ser
demonstrado por meio destes estudos que a droga não
só aumenta os níveis de HDL-c, mas que também reduz
eventos cardiovasculares.
• Óleos de peixe: suplementos de óleo de peixe
contendo ácidos graxos EPA e DHA em concentração
≥ 3 g ao dia podem reduzir as concentrações de TG em
aproximadamente 50%.451
• Infusões de ApoA-I/HDL reconstituído: infusões
venosas por um curto período de tempo de ApoA-I/HDL
reconstituído têm sido seletivamente utilizadas em alguns
pacientes, interferindo no processo de transporte reverso
de colesterol, e com evidências de melhora de ateroma
coronariano.452 Entretanto, este produto ainda não está
disponível para uso clínico regular devido a algumas
limitações pois, além do alto custo, é necessária uma
administração endovenosa em altas doses para que bons
resultados sejam obtidos.
• Peptídeos mimeticos de ApoA-I: ApoA-I é uma
proteína grande, o que restringe sua administração
somente por via venosa. Investigações detalhadas das
características físico-químicas da ApoA-I levaram à
conclusão de que determinadas regiões da molécula são
críticas na determinação da bioatividade. Um peptídeo
Diretrizes
potente, denominado D-4F, foi sintetizado a partir de
D-aminoácidos da ApoA-I e pode ser administrado por via
oral. O uso do D-4F, quando em combinação com uma
estatina, reduziu o tamanho de lesão aterosclerótica, assim
como o seu conteúdo de macrófagos em camundongos
com aterosclerose.453 Ensaios clínicos com a utilização do
D-4F em humanos foram descontinuados por ausência
de benefício.
• HDL delipidado: estudos mostraram que a HDL pré-beta
aumenta o efluxo de colesterol e é a forma mais eficaz
de HDL para a remoção de lipídios de placa arterial via
transporte reverso de colesterol. O processo de delipidação
do plasma, por meio de aférese, converte HDL alfa para
a HDL pré-beta. A infusão seriada de HDL delipidado
autólogo mostrou-se eficaz em aumentar a quantidade
de HDL pré-beta em alguns pacientes ateroscleróticos,
determinando um importante avanço na abordagem de
pacientes com síndrome coronária aguda.454
Assim, baixos níveis de HDL-c e altos de TG em geral
ocorrem de forma concomitante e devem ser interpretados
como parte de um perfil metabólico aterogênico, e tratados
de forma agressiva tanto por medidas farmacológicas, como
não farmacológicas. Até o momento, novas terapêuticas para
aumentar o HDL-c não estão estabelecidas.
10.9. HIV
O aumento da expectativa de vida dos indivíduos
infectados pelo HIV após a introdução do Tratamento
Antirretroviral (TARV) modificou completamente o perfil
desta população.455 De um lado, estes indivíduos ficaram
expostos por mais tempo aos fatores de risco cardiovascular
mais prevalentes neste grupo, como tabagismo, alcoolismo,
dieta não saudável e sedentarismo. Do outro, a persistência
da infecção pelo HIV mantém um estado crônico de agressão
inflamatória comumente associado à gênese e à progressão
da aterosclerose.456 De fato, alguns estudos mostraram,
nesta população, aumento relativo das mortes por causas
não diretamente relacionadas à infecção, como diabetes
e doença isquêmica do coração.457 Além disto, o próprio
vírus parece ter uma ação direta sobre o sistema circulatório,
incluindo a parede vascular arterial sistêmica, pulmonar e
também o miocárdio.458
O sinergismo aterogênico destas condições foi amplificado
pelos efeitos da TARV, muitas vezes responsável pela
modificação do perfil metabólico, com grande elevação de
TG, redução de HDL-c, resistência à insulina e diabetes.459,460
Os mecanismos envolvidos no desenvolvimento deste intenso
desequilíbrio metabólico parecem residir na interferência no
processo de diferenciação dos adipócitos e no funcionamento
de proteínas envolvidas no metabolismo lipídico.461,462
O primeiro passo na prevenção da aterosclerose neste
grupo populacional está na avaliação do risco por meio
do escore de Framingham, antes mesmo da instituição do
TARV (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: B).463
Paralelamente, tendo em vista a importância de seu efeito
no perfil inflamatório e metabólico, é fundamental buscar o
controle da infecção por meio da redução da carga viral (Grau
de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).464
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 51
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Diretrizes
A exemplo do que é recomendado para a população geral,
a modificação dos hábitos de vida, com adoção de dieta
saudável, prática de atividade física e, em especial, cessação
do tabagismo, deve ser estimulada durante todo o seguimento
(Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A).465
O risco cardiovascular deve ser recalculado 1 mês após a
introdução da TARV e, depois disto, a cada 6 meses, ou cada
vez que o esquema da TARV for modificado, uma vez que
cada medicamento influencia no perfil lipídico de maneira
específica e em grau diferente (Grau de Recomendação:
IIa; Nível de Evidência: C).465 O uso de medicamentos
hipolipemiantes é frequentemente necessário, para o controle
da dislipidemia e a redução do risco cardiovascular dos
indivíduos vivendo com HIV.
Por outro lado, a monitorização clínica e laboratorial de
eventuais efeitos adversos deve ser frequente, incluindo a
pesquisa de toxicidade muscular por avaliação de sintomas
de miopatia e dosagens de CK (Grau de Recomendação:
IIa; Nível de Evidência: C).465 Os inibidores de protease,
classe de medicamentos fundamental no esquema TARV,
são preferencialmente metabolizados pelo CYP P450 3A4
e apresentam interações com estatinas, por compartilharem
os mesmos sítios de metabolização hepática.466,467 Portanto,
deve ser dada preferência para estatinas que atuem em
sítios de metabolização distintos, como a pitavastatina e
pravastatina, evitando aquelas com metabolização exclusiva
por esta via metabólica hepática, como a sinvastatina (Grau
de Recomendação: III; Nível de Evidência: B). 466-468 Por outro
lado, a rosuvastatina e a atorvastatina também foram utilizadas
com segurança neste grupo populacional.469,471 Os fibratos
(à exceção da genfibrozila) podem ser administrados em
concomitância aos inibidores de protease e/ou em associação
com estatinas, no caso de dislipidemias mistas graves (Grau
de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B).468
Algumas diretrizes, especificamente da infectologia,
recomendam que a escolha do TARV seja guiada pelo risco
cardiovascular do paciente.471 De maneira semelhante, alguns
autores advogam que seja realizada a troca dos medicamentos
componentes da TARV (switching) toda vez que for detectado
risco cardiovascular elevado com base nos níveis lipídicos.471
Esta conduta não encontra suporte em estudos científicos com
desfechos cardiovasculares duros e não são conhecidos seus
efeitos, tanto no âmbito cardiovascular, como no tratamento
da infecção. Por esta razão, a escolha de TARV e o switching
terapêutico para pacientes com maior risco cardiovascular não
devem, pelo menos até que surjam evidências em contrário,
ser recomendadas (Grau de Recomendação: III; Nível de
Evidência: C).
10.10. Diabetes melito
Várias são as evidências clínicas e epidemiológicas que
sustentam o conceito de que indivíduos com diabetes melito
tipo 2 apresentam risco cardiovascular aumentado. O fenótipo
lipídico frequentemente encontrado nesta população consiste de
hipertrigliceridemia e HDL-c baixo. A concentração média do
LDL-c não apresenta diferenças quantitativas, distinguindo-se,
entretanto, pelo perfil de alta aterogenicidade pela presença de
partículas pequenas e densas.
52 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
Metanálise do CTT, de 2008,472 com a inclusão de 14 ensaios
clínicos randomizados envolvendo 18.686 participantes com
diabetes melito tipo 2, evidenciou redução do risco relativo
proporcional ao nível de redução de LDL-c. Para cada
1 mmol/L de redução do LDL-c, as estatinas reduziram a
mortalidade global em 9% nos diabéticos e em 13% nos
não diabéticos, com o mesmo benefício entre diabéticos
e não diabéticos. Houve redução de 21% nos eventos
cardiovasculares maiores em diabéticos e não diabéticos.
Nos diabéticos, houve redução do infarto do miocárdio, da
revascularização coronária e do AVC, concluindo-se que
os efeitos das estatinas em diabéticos são semelhantes aos
observados nos não diabéticos e independem da existência
de eventos cardiovasculares prévios, ou de características
basais destes pacientes. As estatinas devem ser indicadas a
pacientes diabéticos por este ser um grupo de alto risco e
com benefício inequívoco do tratamento medicamentoso
com estatinas.
A classe dos fibratos é útil para a redução dos níveis de
TG. Entretanto, os estudos sinalizados para objetivar desfechos
cardiovasculares apresentaram resultados conflitantes. No
estudo VA-HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein
Cholesterol Intervention Trial), 473 o uso de genfibrozila
associou-se à significativa redução de 24% dos eventos
macrovasculares em pacientes com diabetes melito tipo
2 sem DCV prévia, HDL-c baixo (< 40 mg/dL) e discreta
hipertrigliceridemia. Em outro estudo com fenofibrato, o
FIELD,257 com 9.795 participantes, não foram evidenciados
benefícios nos desfechos primários (infarto do miocárdio
ou morte cardiovascular) quando comparados ao grupo
placebo. Cumpre ressaltar que parcela significativa desta
população era de prevenção primária. Entretanto, o uso deste
fibrato demonstrou capacidade em redução nos desfechos
microvasculares (redução da microalbuminúria, hemorragia
vítrea e diminuição na progressão da retinopatia diabética).
O estudo ACCORD258 foi projetado para determinar os
efeitos do tratamento intensivo dos lípides plasmáticos (em
seu braço ACCORD-LIPID) nos desfechos cardiovasculares,
testando a hipótese de que adição de um fibrato (fenofibrato)
ao tratamento prévio com estatinas poderia resultar em
benefício incremental, quando comparada ao grupo de
estatina isoladamente (sinvastatina). O desfecho primário foi
a ocorrência pós-randomização de infarto do miocárdio não
fatal, AVC não fatal ou morte cardiovascular. Embora com
os resultados sem diferenças significativas, houve benefício
no subgrupo de pacientes que apresentavam a dislipidemia
diabética (hipetrigliceridemia e HDL-c < 34 mg/dL). Análises
post hoc, realizadas em estudos prévios, como o Helsinki Heart
Study,474 o BIP450 e o FIELD,257 encontram dados semelhantes
aos do ACCORD.
Com relação à ezetimiba, conforme dados do estudo
IMPROVE-IT113 em pacientes com síndrome coronariana
aguda, o subgrupo pré-especificado de participantes com
diabetes melito tipo 2 apresentou benefício adicional
quando comparado ao grupo de participantes sem diabetes
melito tipo 2, em relação aos desfechos primários compostos
(morte cardiovascular, infarto do miocárdio, angina
instável documentada requerendo nova hospitalização,
revascularização coronária ≥ 30 dias ou AVC).
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
10.11. Pós-transplantados
As anormalidades lipídicas são frequentes nos pacientes
pós-transplante cardíaco, acometendo cerca de 60 a 83%
dos pacientes,475,476 e estão associadas à maior incidência
de doença vascular do enxerto. As causas mais comuns
da dislipidemia deste grupo se relacionam com diabetes
melito, síndrome metabólica, obesidade e disfunção renal.
As medicações imunossupressoras apresentam importantes
alterações do metabolismo lipídico, como elevação de CT,
VLDL-c, TG e, principalmente, do LDL-c, além de ganho de
peso e da exacerbação da resistência à insulina.
A terapia da hiperlipidemia no paciente pós-transplante
cardíaco tem a finalidade de prevenir a progressão da
aterosclerose nos vasos nativos e reduzir a velocidade do
desenvolvimento de vasculopatia de transplante.
Modificações do estilo de vida (dieta e exercício) e controle
rigoroso do diabetes, quando presente, são recomendados no
paciente pós-transplante.
O tratamento farmacológico destes pacientes é igual ao
do paciente sem transplante, exceto pelo cuidado com as
interações medicamentosas. Assim, a estatina é o tratamento
de escolha para os indivíduos pós-transplante cardíaco e
dislipidemia, devendo-se iniciar com baixas doses (Grau de
Recomendação: IIa; Nível de Evidência: B).477,478 Nestes casos,
deve-se monitorar o risco de toxicidade muscular, devido à
interação das estatinas com a ciclosporina, principalmente as
que utilizam a via CYP3A4.479,480
O benefício das estatinas neste grupo de pacientes
decorre da melhora do perfil lipídico e, possivelmente, dos
efeitos pleiotrópicos das estatinas (inibição da atividade pró-
inflamatória, melhora da função endotelial e diminuição do
estado de hipercoagulabilidade).
Muitos pacientes evoluem com hipertrigliceridemia no
pós-transplante. Estes pacientes podem ser tratados com
derivados do ácido fíbrico, principalmente em situações de
hipertrigliceridemia grave, na qual existe o risco de pancreatite
aguda. Não existem estudos randomizados que analisaram os
efeitos dos fibratos nesta população.
A ezetimiba não é recomendada no pós-transplante, por sua
interação com a ciclosporina, que pode induzir um aumento
de duas a 12 vezes nas concentrações séricas da ezetimiba.481
10.12. Hipotireoidismo
A dislipidemia presente nos indivíduos com hipotireoidismo
é caracterizada pelo aumento das concentrações plasmáticas
do LDL-c, consequente ao decréscimo do número de
receptores hepáticos para a remoção destas partículas e
do aumento da absorção intestinal do colesterol, devido à
ação do hormônio tireoidiano na proteína NPC1-L1.482 Já a
hipertrigliceridemia aparece em decorrência do aumento da
produção hepática das partículas de VLDL. Desta forma, o
hipotireoidismo é uma causa secundária de dislipidemia, que
deve ser sempre lembrada e afastada.
Recomendação: o uso de estatinas é considerado terapia de primeira linha no lúpus eritematoso sistêmico (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: B). Os fibratos,
sequestrantes de ácidos biliares e niacina podem ser utilizados nas dislipidemias mistas (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).
Diretrizes
As alterações nos lípides plasmáticos ocorrem no
hipotireoidismo clínico, porém sua ocorrência na forma
subclínica é controversa e apresenta dados divergentes na
literatura.483 Mesmo o efeito da reposição hormonal sobre
o perfil lipídico no hipotireoidismo subclínico apresenta
resultados divergentes, com alguns trabalhos mostrando
benefício e outros sem efeito.483
O tratamento com estatinas não está contraindicado para
estes indivíduos, mas a estatina só deve ser iniciada após
a regularização dos níveis hormonais, em função do risco
aumentado de miosite nestes pacientes.484 Existe uma maior
prevalência de hipotireoidismo nos pacientes intolerantes
à estatina. A simples reposição hormonal pode corrigir a
dislipidemia induzida pelo hipotireoidismo. Mesmo assim,
alguns indivíduos permanecem dislipidêmicos, demonstrando
a coexistência da dislipidemia primária. No caso, o perfil
lipídico pode ser avaliado para se estabelecer a necessidade
do tratamento adicional.
10.13. Doenças autoimunes
Constituem doenças autoimunes reumáticas ou sistêmicas
aquelas cuja etiopatogenia envolve resposta imunológica
dirigida a antígenos próprios, levando a processo inflamatório
sistêmico. São abordadas aqui, principalmente, duas doenças
autoimunes reumáticas: o Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)
e a artrite reumatoide.
10.13.1. Lúpus eritematoso sistêmico
É o protótipo de doença autoimune sistêmica, caracterizado
por envolvimento de diversos órgãos ou sistemas, e por
produção de grande variedade de autoanticorpos, dirigidos
principalmente − mas, não exclusivamente −, contra antígenos
do núcleo celular. Afeta principalmente mulheres jovens e tem
evolução crônica, caracterizada por períodos de exacerbação
e remissão da doença. Embora o prognóstico tenha melhorado
nas últimas décadas, a sobrevida é menor que a da população
geral, e as DCV têm sido uma das principais causas de
mortalidade em estudos norte-americanos e europeus.
A incidência e a prevalência da doença são variáveis – têm
influência da região geográfica, de critérios para definição de
casos e da composição étnica da população estudada, sendo
maior em estudos norte-americanos que nos europeus, e
menos frequente em caucasianos que não caucasianos. Em
único estudo realizado no Brasil, a incidência foi estimada
em 8,7 casos por 100 mil habitantes/ano na cidade de Natal
(RN),485 com prevalência de 98/100 mil habitantes em estudo
realizado em Montes Claros (MG).486
A aterosclerose prematura em pacientes com LES foi
inicialmente reconhecida em 1976 por Urowtz et al.,487 que
descreveram padrão bimodal de mortalidade, com morte
precoce atribuída a atividade da doença e mortalidade mais
tardia associada a infarto agudo do miocárdio. Este padrão de
mortalidade tem sido confirmado em estudos subsequentes,
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 53
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Diretrizes
e a mortalidade por DCV parece ter se mantido constante,
apesar da melhora da mortalidade em geral. No Brasil, em
estudo avaliando múltiplas causas de morte em pacientes com
LES, não foi observada significativa mortalidade por DCV em
análise global, mas, avaliando subgrupo de óbitos abaixo dos
50 anos de idade, encontramos razão observado/esperado
> 1, indicando maior risco de óbito por DCV em pacientes
com LES e idade menor que 50 anos.488
As DCV, definidas como doença isquêmica cardíaca,
doença isquêmica cerebral (AVC idquêmico) e doença arterial
periférica isquêmica, são mais frequentes e de ocorrência mais
precoce em pacientes com LES do que na população geral.
A prevalência da DCV clínica varia de 6 a 10%, com risco
duas a dez vezes maior de DCV clínica, em comparação à
população geral, pareada por sexo e idade.489
Diversos métodos podem ser utilizados para identificar
aterosclerose subclínica, como a medida da IMT ou presença
de placas em carótidas em exame ultrassonográfico;
ultrassonografia da artéria braquial com medida da
vasodilatação induzida pelo aumento de fluxo; a presença
de calcificação em coronárias, avaliada pela tomografia
computadorizada das coronárias; e alteração da perfusão
miocárdica.489 Utilizando diversos métodos, a frequência de
aterosclerose subclínica tem sido significativamente maior em
pacientes com LES, comparada a controles.
Conquanto diversos estudos tenham mostrado prevalência
aumentada de fatores de risco tradicionais para DCV, como
hipertensão arterial, hipercolesterolemia, diabetes melito e
obesidade em pacientes com LES, e que se reconheça que os
mesmos têm importante papel na aterogênese, os fatores de
risco tradicionais para DCV não conseguem explicar totalmente
o aumentado risco de DCV em pacientes com LES. O risco
de DCV nestes pacientes é maior que a do grupo controle
pareado para idade, sexo e fatores de risco, sugerindo que,
em pacientes com LES, há complexa interação entre fatores de
risco tradicionais e processo inflamatório próprio da doença.490
Em estudo multinacional de coorte inicial com mais de
1.200 pacientes com LES e seguimento de até 8 anos, foram
observados 97 eventos cardiovasculares em 72 pacientes,
mas somente 31 eventos em 22 pacientes foram atribuídos
à doença aterosclerótica. Em análise multivariada, sexo
masculino e idade mais avançada por ocasião do diagnóstico
foram os fatores independentemente associados a evento CV
no seguimento a curto tempo.487
Em revisão sistemática da literatura, Shoenfeld et al.490
concluíram que o risco de DCV em pacientes com LES é, no
mínimo, duas vezes maior que o da população geral. Pacientes
brancos e idosos parecem ter maior risco absoluto de DCV, mas
mulheres jovens têm risco relativo alarmantemente alto, dada
a raridade da DCV em jovens do sexo feminino na população
geral. Ambos os fatores de risco, os tradicionais e os específicos
do LES, são importantes, embora existam discrepâncias na
literatura quanto à magnitude de efeito dos mesmos.490
Os fatores de risco associados ao LES incluem atividade
e duração da doença, e possivelmente alguma manifestação
específica do lúpus, assim como o tratamento da doença.
Embora o uso de prednisona em dose ≥ 7,5 mg ao dia tenha
aumentado o risco de dano cardiovascular, a forte associação
54 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
entre atividade de doença e uso de glicocorticoide dificulta
avaliar o efeito de cada um dos fatores de forma independente.
Em revisão da literatura, a prevalência de dislipidemia,
definida como elevadas taxas de CT, LDL-c e TG, e baixos
níveis de HDL-c, variou de 36% no diagnóstico a 60% no
seguimento de pacientes com LES. Diferentes frequências
de alterações lipídicas são descritas: aumento de CT em 20 a
48%, de TG em 15 a 44% e de LDL-c em 18 a 43%, além de
baixos níveis de HDL-c em 24 a 81%. Baixo nível de HDL-c
foi a alteração encontrada mais frequentemente no estudo
com a maior casuística.491
O perfil lipídico típico do LES é caracterizado por elevados
níveis de VLDL e TG, além de baixos níveis de HDL, estando
associado à atividade da doença.492
Anticorpos anti-LDL oxidado participam da formação
inicial da placa aterogênica e estão aumentados em LES.491
O papel antiaterogênico da HDL fica comprometido pelo
microambiente inflamatório em pacientes com LES, originando
HDL disfuncional, pró-inflamatória, que parece contribuir para
o risco aumentado de doença aterosclerótica em pacientes com
LES.493 Anticorpos anticardiolipina e anti-β2GP1, assim como
citocinas inflamatórias, como o TNF-α e IL-6, também parecem
estar envolvidos na dislipidemia do LES, com elevados níveis de
TG e baixos níveis de HDL-c. A nefrite, que ocorre em cerca de
metade dos pacientes com LES, também está associada a maior
frequência de distúrbios do metabolismo lipídico.491
O padrão de dislipidemia do lúpus não tem fisiopatogenia
totalmente esclarecida, mas menor atividade da LPL e
anticorpos anti-LPL parecem estar implicados.491
Com relação ao distúrbio do metabolismo lipídico, vários
estudos mostram risco aumentado de DCV associado ao
aumento de CT. Na coorte de lúpus de Toronto, pacientes com
aumento persistente de CT sofreram infarto agudo do miocárdio,
AVC ou morte súbita em 27,8% dos casos, nos primeiros 3 anos
de seguimento, enquanto pacientes sem dislipidemia tiveram
apenas 3% destes eventos. Observou-se também que 79% dos
pacientes com DCV apresentavam persistente aumento de
níveis séricos de CT.494
Inesperadamente, LDL não se confirmou ser um fator
independente para evento CV em pacientes com LES, mas
está relacionada ao aumento da IMT e à presença de placas
em carótidas. Baixo níveis de HDL têm sido implicados em
evento CV, disfunção endotelial e aumento de IMT. A elevação
de TG também se mostrou preditor independente para evento
CV e calcificação coronária.
A dislipidemia é uma comorbidade importante para
pacientes com lúpus, com múltiplos efeitos negativos ao
longo do tempo. Espera-se que o tratamento precoce e
adequado da dislipidemia possa reduzir os números referentes
à hospitalização e à morbimortalidade em geral.491
A dislipidemia deve ser tratada agressivamente, para
minimizar o risco cardiovascular e proteger os órgãos de
danos permanentes. Entretanto, vários estudos controlados
com estatinas não conseguiram demonstrar claro benefício
em termos de impedir a progressão da aterosclerose.491
A melhora significativa da função endotelial foi encontrada
em estudo controlado e randomizado de pacientes com LES
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
recebendo 20 mg de atorvastatina ao dia, por 8 semanas.495
Este resultado não foi confirmado em estudos avaliando IMT
de carótidas em pacientes com lúpus infanto-juvenil, que
receberam 10 a 20 mg/dia de atorvastatina por 3 anos.496
Em outro estudo, rosuvastatina 10 mg ao dia diminuiu
o IMT em 2 anos, além de melhorar o perfil lipídico. Petri
et al.,497 usando atorvastatina 40 mg ao dia por 2 anos, não
encontraram redução significativa de calcificação coronária
ou de IMT. Por outro lado, fluvastatina reduziu evento CV em
pacientes com LES e transplante renal.498
Conquanto tenha havido redução de CT e dos níveis
de LDL-c, metaanálise não mostrou beneficio do uso das
estatinas na progressão de IMT em carótidas de pacientes
com LES.499 Uma crítica para estes estudos é que o período
de 2 a 3 anos pode ser insuficiente para detectar alterações
arteriais estruturais.
Apesar disso, é sugerido que todos os pacientes com LES
realizem controle do perfil lipídico anual, e que medicamentos
hipolipemiantes sejam prescritos para se alcançar as metas
lipídicas recomendadas para o LDL-c e o não HDL-c para
prevenção primária e secundária de evento cardiovascular.500
Além do efeito hipolipemiante, efeitos pleiotrópicos
das estatinas incluem efeitos anti-inflamatórios e
imunomoduladores, que poderiam auxiliar no controle do
processo inflamatório vascular e da atividade da doença.
Em um estudo, a atorvastatina mostrou ser capaz de reduzir
CXCL9, uma quimiocina regulada por Interferon (IFN), o
que poderia também influenciar em fatores envolvidos na
patogênese do LES.501
Em crianças e adolescentes com lúpus, dieta e
exercícios por 6 meses são sugeridos como terapia de
primeira linha e, posteriormente, hidroxicloroquina,
estatina e sequestrantes de ácidos biliares, niacina e
fibratos, em uma abordagem multidisciplinar.502
10.13.2. Artrite reumatoide
A artrite reumatoide é uma doença inflamatória sistêmica
crônica, caracterizada pelo comprometimento inflamatório
e destrutivo de articulações sinoviais, que cursa com fator
reumatoide e/ou anti-CPP (do inglês Cytric Citrullinated
Peptide) positivos em cerca de 60 a 70% dos casos. O
comprometimento articular é sua maior característica, mas
ela também pode comprometer outros órgãos e sistemas.
Em países desenvolvidos, a causa mais comum de
mortalidade em pacientes com artrite reumatoide são as
DCV, e o processo inflamatório sistêmico parece contribuir
para o risco aumentado de DCV nestes pacientes. Em
estudo avaliando atestados de óbito e múltiplas causas de
óbito, foi observado que doenças do sistema cardiovascular
foram a causa mais frequente de óbito em pacientes com
artrite reumatoide.
Na população geral, o rastreamento e o tratamento de
risco cardiovascular são baseados em escores, como o de
Framinghan104 e o Systematic Coronary Risk Evaluation.503
Pressão arterial, dislipidemia (CT e HDL-c), idade e sexo
compõem os fatores de risco tradicionais nestes modelos de
escores e são baseados em informações da população geral,
Diretrizes
mas a acurácia destes modelos não fora devidamente estudada
em pacientes com artrite reumatoide. Para melhor estratificar o
risco de evento CV em pacientes com artrite reumatoide, após
revisão da literatura, o grupo de estudo da European League
Against Rheumatism (EULAR) publicou dez recomendações
para pacientes com AR: 504
1. A artrite reumatoide deve ser considerada como condição
associada a alto risco de DCV. O aumento do risco parece
ser devido a ambos, à aumentada prevalência de fatores
de risco tradicionais e ao processo inflamatório.
2. É necessário adequado controle da atividade da doença,
para redução de risco cardiovascular.
3. A avaliação de risco cardiovascular usando diretrizes
nacionais é recomendada para todos os pacientes com
artrite reumatoide anualmente e deve ser repetida quando
drogas antirreumáticas forem trocadas.
4. Modelos de cálculo de escores de risco devem ser
adaptados para pacientes com artrite reumatoide,
multiplicando o fator por 1,5, quando o paciente
apresentar dois dos três critérios (duração de doença
> 10 anos, fator reumatoide ou anti-CPP (do inglês
Cytric Citrullinated Peptide) positivo, presença de certas
manifestações extra-articulares).
5. A relação CT/HDL-c deve ser usada, quando aplicado
o modelo de estratificação de risco europeu usando
o SCORE.
6. As intervenções devem ser indicadas de acordo com as
diretrizes nacionais.
7. Estatinas, inibidores da enzima conversora da angiotensina
e/ou bloqueadores do receptor da angiotensina II são
opções terapêuticas preferidas.
8. O papel dos coxibes e da maioria dos anti-inflamatórios
não hormonais no risco cardiovascular não está bem
estabelecido e necessita investigação futura. Devemos ser
cautelosos ao prescrevê-los, especialmente em pacientes
com comprovada DCV ou fatores de risco.
9. Corticoesteroides: usar na menor dose possível.
10. Recomendado parar de fumar.
Neste estudo não foram incluídas modificações de hábitos
de vida, como controle de peso e atividade física, e estilo
de vida inadequado, que devem ser considerados fatores
de risco para DCV. Redução modesta no peso ou melhora
da atividade física podem reduzir significativamente o risco
cardiovascular. Também não estão estabelecidas as influências
de outros fatores de risco, como estresse, nível educacional
e social em pacientes com doença reumática inflamatória.504
O Consortium of Rheumatology Researchers of North America
(CORRONA) desenvolveu um escore expandido para predizer
risco cardiovascular em artrite reumatoide. Além dos fatores
de risco tradicionais (idade, sexo, diabetes, hipertensão,
hiperlipidemia e fumo), a adição de fatores relacionados à
artrite reumatoide, como atividade de doença (moderada ou
alta atividade vs. baixa ou remissão), incapacidade (moderada
vs. baixa ou nenhuma), uso de prednisona (uso vs. não uso),
duração da doença (≤ 10 anos vs. > 10 anos), contribuiu
significativamente para a melhora do modelo de predição
de evento CV.505
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Diretrizes

O modelo denominado Extended Risk Score – Rheumatoid
Arthritis (ERS-RA), existente na página web,505 foi desenvolvido
para facilitar o uso na prática clínica. Este modelo foi testado
em uma grande coorte de pacientes com artrite reumatoide e
conseguiu acurada estratificação de risco de pacientes com a
doença,505 permitindo estratégia mais agressiva de prevenção em
pacientes com moderado a alto risco de evento CV, de acordo
com as recomendações do American College of Cardiology.106
Vários fatores de risco no ERS-RA são alvos potencialmente
modificáveis no programa de prevenção, como cessar o fumo,
reduzir atividade da doença e incapacidade devido à artrite
reumatoide e, se possível, suspender uso de corticoesteroides.
O ERS-RA parece ser um modelo melhor para predição de
risco cardiovascular do que aqueles baseados exclusivamente
em fatores de risco tradicionais.504
Em conclusão, embora não haja estudos controlados
randomizados para orientar guias para pacientes com doenças
reumáticas sistêmicas, podemos concluir que pacientes com
LES e artrite reumatoide devem ser considerados com risco
aumentado de DCV. Além de controle adequado dos fatores de
risco tradicionais, é muito importante se alcançar a supressão
do processo inflamatório, ou das alterações imunológicas, e
utilizar a menor dose possível de corticosteroide.
10.14. Sintomas musculares relacionados às estatinas
A interrupção do uso de estatinas tem sido motivada, em
parte, pelo desconhecimento sobre seus efeitos colaterais,
particularmente os Sintomas Musculares Relacionados ao
uso de Estatinas (SMRE). Embora subjetivas, as queixas
musculoesqueléticas respondem por 65% dos casos de perda
de adesão − uma taxa de suspensão dez vezes superior à
frequência destes sintomas em estudos clínicos controlados
e mesmo cinco vezes superior ao relatado em estudos
observacionais não controlados.506,507
No conjunto de 26 ensaios clínicos aleatorizados e mais
de 170 mil pacientes incluídos na colaboração CTT, uma
leve elevação da CK após tratamento com estatinas ocorreu
em média em 1 a cada mil pacientes tratados ao ano, sendo
que o risco de lesão grave com aumento da CK >10x o
Limite Superior da Normalidade (LSN) ocorreu em 1 para
cada 10 mil pacientes-ano (1). Queixas musculares seguidas
de descontinuação da terapia com estatina em ensaios
clínicos, porém, têm ocorrido em 0,1 a 1% dos pacientes; em
estudos observacionais e estudos clínicos não controlados, a
frequência de sintomas musculares que levaram à interrupção
da estatina se eleva para 7 a 29%.25,112,506-508
A ausência de grupo controle nos registros e estudos
observacionais já antecipa que grande parte deste excesso
de efeitos colaterais ocorre sem o estabelecimento correto de
uma relação causal entre as queixas musculares e o tratamento
com estatinas. Enquanto em trabalhos retrospectivos,
apenas 15 a 40% dos pacientes foram capazes de tolerar a
reexposição a estatinas após um efeito colateral inicial, em
estudos prospectivos com protocolos de controle, até 90%
dos pacientes que desenvolveram SMRE foram capazes de
tolerar outras estatinas durante pelo menos 1 ano. Este fato
indica que, quando há protocolos adequados de definição da
intolerância, a adesão a estatinas tende a aumentar.
Apesar de a maioria dos consensos internacionais de
tratamento das dislipidemias alertar para o risco de grandes
elevações da CK após tratamento com estatinas, os critérios para
diagnóstico de SMRE e para manejo de sintomas musculares
menores ainda não foram claramente estabelecidos.
A forma mais comumente relatada de SMRE é a mialgia,
cujo padrão dificilmente a distingue de outras etiologias. Como
forma de aumentar a acurácia, recentemente, a National Lipid
Association (NLA) propôs uma ferramenta de caracterização de
sintomas musculares, com base nos estudos PRIMO (Prediction
of Muscular Risk in Observational conditions) e STOMP (The
Effect of Statins on Skeletal Muscle Function and Performance)
(Quadro 23).507,509,510 Embora prático, o algoritmo não foi
testado em seu valor preditivo e deve ser usado com cautela.
Outras organizações também desenvolveram ferramentas e
conceitos próprios, mas sem nenhum consenso entre elas.511
10.14.1. Definição
O manejo clínico da SMRE deve ser baseado tanto na
presença de sintomas musculares como na elevação da CK,
tendo como princípio os sete padrões de SMRE adotados por
esta diretriz (Quadro 24): elevação de CK assintomática (SMRE
0), mialgia tolerável (SMRE 1) e intolerável (SMRE 2), miopatia
moderada (SMRE 3) e grave (SMRE 4) até rabdomiólise

Quadro 23 – Avaliação da probabilidade de associação dos sintomas musculares ao tratamento com estatinas
Relação causal entre os sintomas e o tratamento com estatinas
Característica
Provável Improvável
Simétrica
Assimétrica, unilateral
Distribuição e local Difusa, envolvendo grandes grupos musculares (cintura
Região muscular pequena e isolada
escapular e pélvica, e músculos gêmeos superior e inferior)
Dor aguda
Dor muscular, sensibilidade, rigidez ou câimbras
Características da dor Formigamento ou espasmo muscular
Fraqueza muscular ou peso durante exercício
Dor articular ou em tendão
Sintomas até 4 semanas após o início do uso de estatina Sintomas aparecem > 12 semanas após o início da estatina
Associação temporal à estatina
(sintomas com início entre 4-12 semanas podem contribuir para a avaliação de causalidade)
Sintomas melhoram até 4 semanas após a suspensão do Melhora tardia ou ausência de melhora com a suspensão da
Suspensão e reexposição (teste
tratamento estatina
terapêutico) ao tratamento
Sintomas reaparecem até 4 semanas do reinício da estatina Recorrência tardia ou ausente após reinício da estatina

56 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76

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Diretrizes

Quadro 24 – Classificação para os sintomas musculares relacionados às estatinas (SMRE)

Classificação Fenótipo Incidência Definição Referências
Aumento assintomático de
SMRE 0 1,5-26% Ausência de sintomas musculares 516,540-542
CK 1 a 4 vezes o LSN
Sintomas musculares sem elevação de CK ou
SMRE 1 Mialgia tolerável 190/100 mil pacientes-ano 507,516,543-545
assintomático com elevação < 7 vezes o LSN
30-260/100 mil Sintomas musculares, CK < 7 vezes o LSN; melhora
SMRE 2 Mialgia intolerável 542
pacientes-ano completa após a descontinuação
Elevação da CK > 7 vezes, mas < 10 vezes o LSN,
SMRE 3 Miopatia 5/100 mil pacientes-ano com ou sem sintomas, com resolução completa após 516
a descontinuação
Elevação da CK > 7 vezes mas < 50 vezes o LSN,
SMRE 4 Miopatia grave 140/100 mil pacientes-ano com sintomas musculares, e resolução completa 377,542
após a descontinuação
0,1-8,4/100 mil Elevação da CK > 10 vezes e disfunção renal com
SMRE 5 Rabdomiólise 377,515,546-549
pacientes-ano sintomas musculares, ou CK > 50 vezes o LSN
Anticorpos anti-HMGCR, HMGCR expressa em
Miosite necrotizante 0,01-0,3/100 mil
SMRE 6 biópsias musculares, resolução incompleta após 514,518,519
autoimune pacientes-ano
descontinuação
Critérios numéricos e definição adaptados de Afirevic et al.512 e American College of Cardiology/ American Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute
Clinical Advisory Board.106 CK: creatinoquinase; LSN: limite superior da normalidade; HMGCR: 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A redutase.

(SMRE 5) e miosite necrotizante autoimune (SMRE 6). O
reconhecimento dos distintos fenótipos e dos graus de
gravidade ajuda a tornar o manejo clínico mais prático.
Ao ponderar sobre um caso potencial de SMRE, faz-
se importante: (i) valorizar todas as queixas musculares
(dor, fraqueza ou câimbras), não apenas dor muscular, e
levar em conta o histórico de queixas musculares prévias,
comorbidades e uso de outros fármacos (para uma lista
dos fatores contribuintes para a miopatia por estatinas, ver
quadros 25 e 26); (ii) reconhecer a temporalidade usual
entre o início da terapia com estatina e o início dos sintomas
musculares, que é habitualmente até 4 a 12 semanas, mas
que também pode raramente ocorrer após mais de 1 ano ou
se instalar abruptamente após aumento da dose de estatina
ou administração de fármaco ou alimento que induza
competição farmacocinética.509 Em geral, (iii) o padrão de dor
muscular e fraqueza ocorre em forma simétrica e proximal
e afeta grandes grupos musculares, como nádegas, coxas,
panturrilhas e musculatura dorsal. As queixas musculares
tendem a ser mais frequentes em pacientes que praticam
atividades físicas.
*Os inibidores de protease nunca devem ser utilizados em
combinação com sinvastatina ou lovastatina; atorvastatina,
rosuvastatina e pravastatina devem ser utilizadas com cautela
(iniciar com doses baixas e monitorar os efeitos) com os
inibidores de protease em geral (exceções: atorvastatina é
contraindicada com tipranavir, rosuvastatina é contraindicada
com atazanavir e lopinavir/ritonavir); pitavastatina pode ser
usada com segurança com atazanavir, darunavir/ritonavir ou
lopinavir/ritonavir.
Na presença de dor muscular intolerável, deve-se sempre
medir a CK sérica imediatamente. Havendo níveis de CK
mais que sete vezes o LSN ou persistentemente mais que três
vezes o LSN, devem-se também avaliar os níveis de hormônios
tireoidianos (Hormônio Estimulante da Tireoide − TSH, T4
livre), a Velocidade de Hemossedimentação (VHS) e Fator
Antinuclear (FAN). Na presença de sintomas intoleráveis,
deve-se sempre pedir em conjunto a dosagem sérica de ureia,
creatinina e mioglobinúria. Havendo causa secundária que
possa explicar os SMRE por estatinas, deve-se tentar corrigir
a causa, bem como reiniciar a estatina em doses baixas, com
aumento progressivo de dose.

Quadro 25 – Comorbidades que podem contribuir com os sintomas musculares relacionados às estatinas (SMRE)
Riscos endógenos Riscos exógenos
Idade avançada (> 80 anos) Etilismo
Hipertensão arterial Exercício físico extenuante
Diabetes melito Cirurgias de alta demanda metabólica
Fragilidade Medicações que afetam o metabolismo das estatinas (Quadro 27)
Baixo índice de massa corporal Fibratos (especialmente genfibrozil)
Disfunção renal
Disfunção hepática

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 57

 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017

Diretrizes

Quadro 26 – Interações medicamentosas com os inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase

Mecanismo de ação Efeito Drogas/substâncias
Macrolídeos
Imidazol
Fluoxetina
↑ concentração sérica de
Inibidores CYP3A4 Verapamil
sinvastatina e atorvastatina
Varfarina
Suco de grapefruit
Inibidores de protease* (ritonavir, nelfinavir, atazanavir, indinavir etc)
Fenitoína
Barbitúricos
Rifampicina
↓ concentração sérica de
Indutores CYP3A4 Carbamazepina
sinvastatina e atorvastatina
Griseofulvina
Troglitazona
Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (efavirenz, etravirine e rilpivirine)
Cetoconazol
Fluconazol
Amiodarona
↑ concentração sérica de
Cimetidina
Inibidores CYP2C9 fluvastatina, pravastatina e
Cotrimoxazol
rosuvastatina
Fluoxetina
Ticlopidina
Zafirlucaste
Barbitúricos
↓ concentração sérica de
Carbamazepina
Indutores CYP2C9 fluvastatina, pravastatina e
Fenitoína
rosuvastatina
Rifampicina

Mais frequentemente, as queixas musculares ocorrem sem 10.14.2. Elevação da creatinoquinase

elevação substancial da CK.106 O passo mais importante na
presença de tais sintomas é diferenciar sua tolerabilidade, pois
seu impacto pode variar muito entre indivíduos, especialmente
naqueles com comorbidades como hipotireoidismo, doenças
do colágeno, fibromialgia e outras.
Nos casos de dor muscular tolerável sem/com elevação de CK
(SMRE 0) ou de até três vezes o LSN (SMRE 1), pode-se considerar
uma redução temporária de dose ou mudança da estatina, mas
sem maiores preocupações adicionais. Caso haja elevação da
CK > 3 a 7 vezes o LSN com sintomas toleráveis, é necessária a
redução de dose seguida de uma monitorização mais cautelosa
da CK. Na presença de sintomas intoleráveis e elevação da CK
(SMRE 2), a suspensão da estatina passa a ser necessária e deve
motivar uma investigação mais ampla. Queixas musculares novas
que atinjam a suspeição clínica para SMRE devem, portanto,
motivar a solicitação da CK sérica. Em geral, os casos menos
graves de SMRE por estatinas (SMRE 0 a SMRE 4) cursam de
forma autolimitada e não deixam sequelas permanentes.
Durante a terapia com estatinas, elevações transitórias
de CK podem ocorrer, mesmo em pacientes assintomáticos,
mas sem significado clínico. Por esta razão, no curso da
terapia com estatinas, a dosagem rotineira de CK não é
recomendada, exceto quando se introduz nova droga ou
se eleva a dose de uma estatina (Grau de Recomendação:
IIa; Nível de Evidência: B)25 (ver quadro 27 para definições
do Grau de Recomendação e Nível de Evidência). Dentre
os pacientes que necessitam nova dosagem, aqueles
assintomáticos com pequenas elevações de CK (menos que
três vezes o LSN) (SMRE 0) não necessitam suspender a
estatina ou mudar sua posologia (Grau de Recomendação:
IIa; Nível de Evidência: C). Naqueles assintomáticos
que tiverem elevação de CK de três a sete vezes o LSN
(SMRE 1), o período de suspensão não se faz necessário,
podendo-se reiniciar a mesma estatina ou uma nova em
baixa dose, com ajuste de dose a cada 4 a 6 semanas (Grau
de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).512

Quadro 27 – Critérios diagnósticos para intolerância a estatinas

Farmacológico (I)
(Ia) A incapacidade em tolerar pelo menos
duas estatinas em qualquer dose, OU
(Ib) A incapacidade em tolerar aumento
da dose acima dos máximos diários de
rosuvastatina 5 mg; atorvastatina 10 mg;
simvastatina 20 mg; pravastatina 20 mg;
lovastatina 20 mg; ou fluvastatina 40 mg
Sintomático (II) Etiológico (III)
(IIIa) Relação temporal plausível (0-12 semanas) com a introdução da
(IIa) Sintomas musculares intoleráveis (dor estatina, aumento de dose ou introdução de droga competidora pela
muscular, fraqueza ou câimbras, mesmo com via de metabolização, E/OU
creatinoquinase normal ou pouco alterada) (IIIb) Melhora dos sintomas ou resolução com a descontinuação da
OU estatina (habitualmente em 2 a 4 semanas), E
(IIb) Miopatia grave (SMRE 4) (IIIc) Com piora em menos de 4 semanas conseguinte à nova
exposição (rechallenge)

58 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76

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Com base na opinião de especialistas, as diretrizes da
NLA510 e a EAS511 sugerem que pacientes com sintomas
musculares leves a moderados associados à elevação de CK
podem estar sob maior risco de rabdomiólise. Aprofundando
sobre este mesmo ponto de vista e de outras evidências,510-513
o presente posicionamento da SBC recomenda a suspensão
transitória da estatina e a monitorização periódica dos níveis
de CK a cada 4 a 6 semanas, caso haja elevação da CK entre
três a sete vezes o LSN na presença de sintomas musculares
intoleráveis (SMRE 2) (Grau de Recomendação: IIa; Nível de
Evidência: C). Naqueles que apresentarem CK entre três a
sete vezes o LSN na presença de sintomas toleráveis ou na
ausência de sintomas (SMRE 1), recomendam-se a troca para
regime de baixa intensidade e a monitorização mais cuidadosa
da CK a cada 4 a 6 semanas (Grau de Recomendação: IIa;
Nível de Evidência: C).
Entretanto, independente da presença de sintomas, se
níveis de CK maiores que sete vezes o LSN forem observados,
a suspensão da estatina deve ser realizada por 4 a 6 semanas,
seguida de nova dosagem de CK e reavaliação (Grau de
Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). Caso não haja
redução da CK para níveis abaixo de sete vezes o LSN em até
6 semanas sem estatinas (SMRE 4 ou SMRE 6), o paciente deve
ser avaliado quanto à presença de causa secundária, por meio
de avaliação clínica e laboratorial mais minuciosa, incluindo
investigação de função renal, hormônios tireoidianos (TSH,
T4 livre), VHS, FAN (Grau de Recomendação: IIa; Nível de
Evidência: C). Caso não haja melhora da dor com a suspensão
da estatina e não sejam encontradas causas associadas, deve-se
considerar o diagnóstico diferencial entre miopatia autoimune
(SMRE 6) e miopatia não relacionada a estatinas. A avaliação
dos anticorpos anti-HMG CoA Redutase (HMGCR) tem alto
poder preditivo para esta diferenciação,512 mas, em alguns
casos, pode ser necessária a pesquisa da expressão da HMGCR
no tecido muscular. A pesquisa de anticorpos anti-HMGCR
por ELISA tem sensibilidade de 94% e especificidade de 99%
para a identificação de anti-HMGCR por imunoprecipitação.514
Naqueles que reduzirem os níveis de CK após suspensão,
mas durante a reintrodução e/ou titulação da dose de estatina
houver nova elevação da CK acima de sete vezes o LSN (sendo
excluídas causas secundárias como exercício, hipotireoidismo
ou doença muscular metabólica), deve-se usar a mesma
estatina em dose menor OU estatina alternativa (Grau de
Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). Em seguida,
adiciona-se terapia não estatínica, com a finalidade de atingir
o valor de colesterol do LDL-c mais próximo possível da meta
(Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C).
A rabdomiólise (SMRE 5) é o evento muscular adverso
mais grave durante a terapia com estatinas, podendo gerar
necrose muscular, distúrbios hidroeletrolíticos graves, lesão
renal aguda, coagulopatia, choque e morte. Sua incidência é
rara com a monoterapia com estatinas (em torno de 0,44 por
10 mil pacientes-ano), porém o risco pode aumentar em dez
a 12 vezes na presença de outros fármacos (Quadro 25).515
De fato, em 60% dos casos reportados de rabdomiólise por
estatinas, houve relato de uso concomitante de fármacos
competidores pela CYP3A4, como inibidores de protease,
ciclosporina, amiodarona, macrolídeos e antifúngicos azólicos.
Outros 19% dos casos ocorreram diante de associação de
Diretrizes
estatinas com fibratos.516 Desta forma, o uso concomitante
destes fármacos com estatinas deve motivar um rastreamento
mais cuidadoso da elevação de CK.
Embora a rabdomiólise possa cursar com sintomas menos
intensos, ela também pode evoluir de forma fulminante com
insuficiência múltipla de órgãos. Em geral, a morbidade e as
mortes ocorrem como resultado de hipercalemia, acidose
metabólica e lesão renal aguda. O risco de lesão renal aguda
gira em torno de 30 a 40%, e a mortalidade é de 5%.517
O critério mais comumente verificado é a dor muscular
acompanhada de aumento abrupto da CK em mais de
dez vezes, embora mais raramente a rabdomiólise pode
se manifestar com perda de força muscular ou sintomas
musculares discretos associada a um aumento de mais de
50 vezes o LSN da CK. Assim, para efeito de critério diagnóstico,
considera-se rabdomiólise quando há aumento assintomático
de CK > 50 vezes LSN, ou quando há dor muscular associada
a CK dez vezes maior que o LSN, disfunção renal (elevação da
creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dL) e mioglobinúria.
A miopatia necrotizante autoimune (SMRE 6) está
relacionada ao aparecimento de autoanticorpos séricos
dirigidos contra a HMCGR, o alvo farmacológico das estatinas.
Ao contrário das outras formas de SMRE, os sintomas na SMRE
6 não melhoram após a suspensão da estatina. Porém, por
se tratar do mecanismo causal, a exposição ao fármaco deve
ser logo evitada.
Todas as séries de casos publicadas de miopatia autoimune
associada a estatinas têm demonstrado que os pacientes
recuperam a força muscular e apresentam queda nos níveis de
CK (às vezes normalizando) com a terapia imunossupressora.
A remissão do quadro de SMRE 6 em geral ocorre com
prednisona e mais um agente imunossupressor, mais
comumente o metotrexato, com ou sem imunoglobulina
intravenosa. Porém, respostas parciais são verificadas em
36 a 46%.518,519 Além disso, risco de recaída com a interrupção
da terapia está em torno de 50 a 60%.519,520
10.14.3. Fatores de risco para sintomas musculares
relacionados à estatina
São descritas diversas anormalidade metabólicas musculares
de pacientes com miotoxicidade induzida por estatina,
sugerindo que alguns indivíduos têm predisposição para
queixas musculares maiores ou menores.521 Paralelamente,
outras características do paciente e as próprias da estatina
podem aumentar o risco de SMRE, incluindo a administração
de altas doses de estatina, a lipofilicidade, o metabolismo do
citocromo P450 e as interações medicamemtosas.522
Estatinas lipofílicas, como a sinvastatina e a lovastatina,
têm maior potencial de difusão pelas membranas celulares,
com maior concentração intracelular em tecidos periféricos
quando comparadas a estatinas hidrofílicas como a
pravastatina. Hipoteticamente, esta poderia ser a justificativa
do maior risco de miopatia em pacientes em uso de estatinas
lipofílicas.523 Entretanto, o SMRE foi similarmente descrito com
o uso de estatinas hidrofílicas, como a rosuvastatina, quanto
com as lipofílicas, como a atorvastatina.524 Existe variação
da biodisponibilidade das estatinas, o que é parcialmente
explicado pela variação de genótipos de transportadores
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 59
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Diretrizes
celulares e do citocromo P450 (CYP).525 O uso concomitante
de outras drogas e até mesmo a ingestão de determinados
alimentos que podem competir com as vias catabólicas
das estatinas, elevando sua biodisponibilidade, podem ser
associados a variações farmacogenéticas.
Dentre os fatores de risco para a SMRE estão a síndrome
de fragilidade, o baixo índice de massa corporal, o sexo
feminino, o hipotireoidismo, o etilismo, o consumo de
cocaína e a disfunção renal ou hepática. O quadro 25 mostra
as principais condições clínicas e o quadro 26, as interações
medicamentosas relacionadas à ocorrência de SMRE.
10.14.4. Definição de intolerância a estatinas
Conforme exposto no quadro 27 e com base em conceitos
descritos em ensaios clínicos, recomendações de outras
sociedades médicas e conselhos regulatórios,106,526-528 esta
comissão define o critério de intolerância a estatina como:
(Ia) a incapacidade em tolerar pelo menos duas estatinas em
qualquer dose, OU (Ib) a incapacidade em tolerar aumento
da dose acima dos máximos diários de rosuvastatina 5
mg; atorvastatina 10 mg; sinvastatina 20 mg; pravastatina
20 mg; lovastatina 20 mg; ou fluvastatina 40 mg; devido a
(IIa) sintomas musculares intoleráveis (dor muscular, fraqueza
ou cãimbras, mesmo com CK normal ou pouco alterada) OU
(IIb) miopatia grave (sintomas musculares com elevação da
CK superior a sete vezes o LSN); e cuja etiologia pode ser
atribuída a estatina por apresentar (IIIa) relação temporal
plausível (zero a 12 semanas) com a introdução da estatina,
aumento de dose ou introdução de droga competidora pela
via de metabolização, E/OU (IIIb) melhora dos sintomas ou
resolução com a descontinuação da estatina (habitualmente
em 2 a 4 semanas), E (IIIc) com piora em menos de
4 semanas conseguinte à nova exposição (rechallenge) (Grau
de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). Nos casos de
pacientes que atendam aos critérios anteriormente listados,
devem-se manter a maior dose tolerada de estatinas e a
terapia complementar, caso não se tenha atingido a meta
lipídica (Quadro 28). Havendo história de rabdomiólise
(SMRE 5) secundária ao uso de qualquer estatina ou história
de miosite necrotizante autoimune (SMRE 6), o paciente fica
inelegível para o uso de outras estatinas. Outras estratégias
farmacológicas devem ser tentadas nestes pacientes até a meta
de LDL-c ser atingida. Nos casos em que houver durante o
tratamento com estatinas história de rabdomiólise (SMRE 5) ou
miopatia necrotizante autoimune (SMRE 6) ou que preencha
ao menos um critério de incapacidade (I), um critério de
mialgia/miopatia (II) e dois critérios de prova de causalidade
(III), o paciente é considerado intolerante às estatinas.
10.14.5. Opções terapêuticas na presença de sintomas
musculares relacionados ao uso de estatinas
10.14.5.1. Terapia suplementar voltada ao aumento da
tolerância à estatina
Embora haja plausibilidade no aumento do risco de
SMRE por estatinas quando há hipovitaminose D, não há
evidência de benefício na suplementação com vitamina D
mesmo em pacientes com níveis insuficientes para evitar
ou atenuar a SMRE. Além disso, existem sérias limitações
quanto à reprodutibilidade das dosagens de vitamina D, e
não há evidência de benefício cardiovascular que faça desta
60 Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
indicação um ganho secundário529 (Grau de Recomendação:
III; Nível de Evidência: C).
Da mesma forma, apesar dos indícios iniciais, a
suplementação de coenzima Q foi demonstrada como não
benéfica em termos de prevenção ou tratamento da SMRE 530
(Grau de Recomendação: III; Nível de Evidência: B).
10.14.5.2. Terapia hipolipemiante alternativa
A maioria das terapias alternativas não foi testada em
associação com estatinas, não possui evidência de benefício
em monoterapia ou não foi testada em indivíduos intolerantes
à estatina. Assim, a adição de ezetimiba à maior dose
tolerada de estatina é a primeira opção terapêutica (Grau
de Recomendação: I; Nível de Evidência: A). A adição de
colestiramina, fibrato ou fitosteróis pode ser considerada, caso
a terapia com estatina mais ezetimiba não seja suficiente (Grau
de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). A adição de
niacina ao tratamento com estatina não se mostrou benéfica
em dois estudos clínicos e não deve ser considerada, exceto
em casos especiais, como dislipidemia graves (Grau de
Recomendação: IIb; Nível de Evidência: C).
O uso intermitente de estatina tem sido relatado em
pequenos ensaios clínicos, cujo desfecho é a redução do
LDL-c.531 Baseando-se no aumento da tolerância, algumas
diretrizes têm recomendado esta posologia. No entanto,
dois argumentos sugerem cautela em sua indicação: (i) seu
benefício em redução de eventos cardiovasculares não foi
demonstrado e (ii) a variabilidade do LDL-c em pacientes
tratados com estatinas foi associada ao aumento de
mortalidade cardiovascular.532 De fato, uma adesão entre 10 a
20%, que equivaleria a uma dose semanal, foi relacionada ao
aumento de mortalidade quando comparada a adesão inferior
a 10%.533 Portanto, a presente comissão julga inadequada esta
indicação pelo risco potencial (Grau de Recomendação III;
Nível de Evidência: C).
Oryza sativa fermentado por Monascus purpureus (arroz
vermelho) tem em sua composição valores variáveis de
monacolinas cuja ação inibe a HMGCR de forma semelhante
às estatinas. Há alguns outros componentes identificados no
extrato que podem contribuir para redução da colesterolemia,
mas a confirmação e o detalhamento deste efeito são ainda
necessários para a conclusão sobre seu papel relativo à
inibição da HMGCR pelas monacolinas.
Apesar de haver estudos em intolerantes a estatinas534,535
seu pequeno tamanho amostral (n = 60) e delineamento
retrospectivo não são suficientes para garantir maior tolerância
ou segurança nos casos mais graves de SMRE com a utilização
deste fitoterápico.
Estudo clínico com o inibidor da CETP, anacetrapib,
encontram-se em andamento, com a finalidade de testar
o benefício cardiovascular. Não há estudo com inibidores
da CETP em intolerantes a estatina, e não há comprovação
do benefício cardiovascular com seu uso. Em individuos
com intolerância à estatina, o uso de evolocumabe536 e
alirocumabe537 demonstrou segurança e eficácia na redução
do LDL-c. O estudo FOURIER,274 em pacientes de muito alto
risco, demonstrou redução do desfecho primário (1.550 e do
secundário chave (20%) com o evolocumabe, sem excesso
de sintomas musculares ou elevação de CK. Recentemente
publicado o estudo GAUSS-3 com evolocumabe em
pacientes intolerantes demonstrou ser uma opção eficaz e
segura nesta população.538,539
 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017

Diretrizes

Quadro 28 – Nível de Evidência e Grau de Recomendação das diversas opções terapêuticas em pacientes com intolerância a estatinas
Grau de
Fármaco Nível de Evidência Comentários Referências
Recomendação
Ezetimiba associada à estatina demonstrou redução de eventos
Ezetimiba A I cardiovasculares; porém não há estudos em monoterapia ou com 550, 114
pacientes intolerantes
É útil na redução do LDL-c, mas não há estudos demonstrando
Fibrato C IIb 259
beneficio cardiovascular. Atentar para risco de miopatia por fibratos.
É útil na redução do LDL-c, mas em associação com estatinas não
Niacina C IIb 261, 551
demonstrou benefício cardiovascular
Apesar de reduzir LDL-c, não há demonstração de beneficio
Fitoesteróis C IIb cardiovascular. Não foi testado especificamente em pacientes 552
intolerantes a estatinas
Benefício clínico já demonstrado em monoterapia; porém, não há
Sequestrador de
C IIb estudos em associação com estatina ou em pacientes intolerantes a 553
ácidos biliares
estatinas
Oryza sativa Em um ensaio clínico, o arroz vermelho reduziu a incidência de
fermentado por mortes cardiovasculares e incidência de infarto agudo do miocárdio
B IIb 554, 555
Monascus purpureus em comparação com placebo. Não há evidência de segurança ou
(arroz vermelho) eficácia clínica em associação com estatina
Não há benefício da suplementação na prevenção ou terapia de
Coenzima Q (CoQ10) A III 333
sintomas musculares por estatinas
Suplementação
Estudos preliminares sugerem benefício em individuos com
de vitamina D em C III 556, 557
hipovitaminose mas não há evidências confirmatórias
indivíduos deficientes
Apesar de haver estudos com melhora da tolerância, não há
Uso intermitente, não
C III evidência de segurança. Subanálises sugerem risco com a 294
diário, de estatina
variabilidade do LDL-c
Estudo de desfecho clínico com o evolocumabe demonstrou beneficio
Inibidores da PCSK9 526, 536, 274
cardiovascular em população de muito alto risco
Estudos em pacientes com intolerância à estatinas ainda não
Inibidores da CETP disponíveis. Estudos do benefício cardiovascular estão em 269
andamento
LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade; CETP: Proteína de Transferência de Ésteres de Colesterol.

Errata
Na “Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017”, publicada como suplemento
dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia [Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76], considerar as seguintes correções:
- Na pág. 35, primeiro parágrafo, foi acrescentada a seguinte frase e as referências 311 e 312: “Inibidores de PCSK-9
podem ser considerados em associação a outros agentes hipolipemiantes ou, de forma isolada, nos intolerantes às estatinas,
quando não forem atingidas as metas preconizadas para o risco cardiovascular.311,312”
- Ref. 311: Kastelein JJ, Ginsberg HN, Langslet G, et al. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment
in 735 patients with het- erozygous familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2015;36: 2996–3003. Ref. 312: Raal FJ,
Stein EA, Dufour R, Turner T, Civeira F, Burgess L, Langslet G, Scott R, Olsson AG, Sullivan D, Hovingh GK, Cariou B, Gouni-
Berthold I, Somaratne R, Bridges I, Scott R, Wasserman SM, Gaudet D; RUTHERFORD-2 Investigators. PCSK9 inhibition with
evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet. 2015 Jan 24;385(9965):331-40. Ambas as referências foram acrescentadas na listagem final.
Com o acréscimo delas, as referências 311 a 315 foram alteradas para 313 a 317 ao longo do texto e na lista final.
- Na pág. 35, item 9.2.2.4., primeiro parágrafo, foi substituído o trecho “para tratamento da HF, podendo ser usados em
homozigotos, desde que não seja um defeito causado por “receptor negativo” por “para tratamento da HF. O medicamento
evolocumabe foi testado na HFHo no estudo Tesla B, com redução adicional de LDL-c de 21,3%, não sendo efetivo nas
formas homozigóticas, em que o receptor é negativo ou nulo.318”, com acréscimo da referência 318.
- Ref. 318: Raal FJ, Honarpour N, Blom DJ, Hovingh GK, Xu F, Scott R, Wasserman SM, Stein EA; TESLA Investigators.
Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-
blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015 Jan 24;385(9965):341-50. A referência 318 foi acrescentada na listagem final.
Com o acréscimo dela, as referências 316 a 554 foram alteradas para 319 a 557 ao longo do texto e na lista final.
- Na página 38, item 9.2.4.2., considerar “Tangier”, em maiúscula.

Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76 61

 Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Diretrizes
Referências
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