Professional Documents
Culture Documents
Myelodysplastic Syndromes
1 2
Attilio Orazi, MD, FRCPath, and Magdalena B. Czader, MD, PhD
Key Words: Myelodysplastic syndrome; Refractory cytopenia with unilineage dysplasia; Refractory anemia with ring sideroblasts;
Refractory cytopenia with multilineage dysplasia; Refractory anemia with excess blasts; MDS associated with an isolated del(5q)
chromosomal abnormality
DOI: 10.1309/AJCPRCXX4R0YHKWV
Downloaded from http://ajcp.oxfordjournals.org/ by guest on May 3, 2016
Abstract Myelodysplastic syndromes (MDSs) are hematopoietic
Session 4 of the 2007 Workshop of the Society stem cell disorders characterized by ineffective
for Hematopathology/European Association for hematopoiesis producing marrow failure and a propensity
Haematopathology was devoted to myelodysplastic 1,2
syndromes (MDSs). Submitted cases highlighted to progress into acute myeloid leukemia (AML).
important issues and difficulties in relation to the
diagnosis and classification of MDS. Much of the
discussion focused on the correlation, or lack of it, Etiology and Pathogenesis
between morphologic examination and other diagnostic The etiology of MDSs is not known. The association of
techniques, cytogenetics in particular. The cases MDSs with increasing age suggests genetic damage caused by
included examples of isolated del(5q) chromosomal hazardous exposure or inherited susceptibility. Risk factors
abnormality, including the “classical” 5q– syndrome include exposure to benzene and other solvents, diesel fuel,
and other myeloid neoplasms. Other cytogenetic 3
smoking, and immunosuppression. Chemotherapy and radia-
abnormalities in MDSs and the role of cytogenetics tion therapy are associated with therapy-related MDS (dealt
in diagnosing MDSs were addressed. Particularly with in a separate article). The pathophysiology of MDSs is
challenging is the correct identification of fibrotic complex and involves abnormalities in the regulation of cel-
subtypes of MDSs and their separation from subsets 4
lular proliferation, maturation, and survival.
of acute myeloid leukemia with myelofibrosis such as In AML, there is widespread support for the concept that
acute panmyelosis with myelofibrosis. The its development requires at least 2 somatic gene altera-tions:
association and eventual relation of MDSs one mutation to augment the rate of cellular prolif-eration or
(hypoplastic in particular) with aplastic anemia, enhance cell survival (a class I mutation), usually
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, and other constitutively activating a tyrosine kinase or a RAS family
nonneoplastic disorders were illustrated. member, and another mutation impairing normal cellular
Novel cytogenetic and molecular genetic differentiation (a class II mutation), usually deregulating a
approaches are likely to revolutionize the classification hematopoietic transcription factor or a transcriptional coacti-
of MDSs. However, it is unlikely that these new vator, such as homeobox family members or the components
techniques will be capable, on their own, of adequately 4
of core binding factor. In AML, these types of somatic gene
stratifying patients for treatment purposes. At least for alterations include recurrent chromosome abnormali-ties
the foreseeable future, the diagnosis of MDS requires detected by cytogenetics and other acquired mutations such as
integration of morphologic, immunophenotypic, and TP53, NRAS, KRAS, KIT, PTPN11, CEBPA, CSF1R
genetic features in the light of patient history and (C-FMS), NF1, and BRAF point mutations and MLL partial
clinical manifestations. 5
tandem duplications.
290 Am J Clin Pathol 2009;132:290-305 © American Society for Clinical Pathology
290 DOI: 10.1309/AJCPRCXX4R0YHKWV
AJCP / SHP/EAHP Workshop
Blasts 27
among different observers is often considerably lower.
The enumeration of blasts is important for the diagnosis The factors that are largely responsible for inconsistencies
and classification of MDSs, and, in most studies, the blast per-
in the diagnosis and classification include the variability in
1,2
centage is one of the most important prognostic indicators. It the quality of specimens, inaccurate enumeration of blasts,
is also an integral component of currently used prognostic and the erroneous inclusion in the MDS category of cases
scoring systems such as the International Prognostic Scoring with nonclonal dysplastic hematopoiesis or with other types
11 of myeloid neoplasms (eg, MDS/MPN). Therefore, the
System and the more recent WHO classification–based
19 impor-tance of a critical evaluation of morphologic features
prognostic scoring system. Blasts should be carefully enu-
in the light of other laboratory results and clinical
merated from well-prepared peripheral blood smears and bone
information can-not be overemphasized.
marrow aspirate smears. Immature cells to be included in the
The WHO Classification of the Myelodysplastic
blast count include myeloblasts—without and with a few fine
Syndromes (2008 Revision, 4th ed) has been recently pub-
azurophilic granules—monoblasts, and megakaryoblasts. 28
Promonocytes are also considered as “blast equivalents” in the lished. The updated classification, which largely overlaps
1 1
WHO classification scheme. These cells, which in the absence with the 2001 WHO scheme, distinguishes the following
of cytochemistry for esterase are morphologically difficult to MDS subtypes: (1) refractory cytopenia with unilineage
distinguish from promyelocytes and early myelo-cytes, are dysplasia with the subcategories of refractory anemia (RA),
rarely found in MDSs. Their presence suggests a diagnosis of refractory neutropenia (RN), and refractory thrombocytopenia
❚Table 1❚
Summary of Findings in the Revised (2008) World Health Organization Classification of MDSs
MDS, myelodysplastic syndrome; RA, refractory anemia; RAEB, RA with excess of blasts; RARS, RA with ring sideroblasts; RN, refractory neutropenia; RT, refractory
thrombocytopenia.
*
Bicytopenia may be occasionally observed.
†
Cases with unilineage dysplasia and pancytopenia are classified as MDS, unclassifiable.
‡If the marrow blast percentage is <5% but there are 2%-4% myeloblasts in the blood, the diagnostic classification is RAEB-1. If the marrow blast percentage is <5% and
RN and RT are very rare and likely account for fewer than 3 9
than 1,000 × 10 /µL (1,000 × 10 /L), and the differential
1% to 2% of all MDS cases; extreme caution should be used diagnosis between RARS and a myeloproliferative disorder
in making such diagnoses. such as essential thrombocythemia becomes problematic. If the
3 9
platelet count is 450 × 10 /µL (450 × 10 /L) or greater and the
Refractory Anemia With Ring Sideroblasts
megakaryocytes have features of those described in the MPNs,
RARS is an MDS characterized by unexplained anemia, an analysis for a JAK2 mutation is indicated. Most of these
morphologic dysplasia of the erythroid lineage, and ring cases may be assigned to the provisional entity of RA with ring
sideroblasts constituting 15% or more of the erythroid precur- 30
sideroblasts and thrombocytosis, which is cur-rently
sors. There is no significant granulocytic or megakaryocytic considered within the MDS/MPN group.
dysplasia (<10%). Anemia is the principal finding. The RBCs
often exhibit a “dimorphic” pattern of normochromic and Refractory Cytopenia With Multilineage Dysplasia
hypochromic cells, but macrocytosis is frequently observed as This subcategory is an addition in the WHO classifica-
well. The criteria are similar to those described for RA, except tion of MDSs that was not recognized in the FAB system,
that in the bone marrow, ring sideroblasts account for 15% or and its identification has improved the prognostic useful-
more of the erythroid precursors. ness of the morphologic classification of MDSs.
31-38
RARS is a low-grade process. In most series, it is reported
RCMD is characterized by 1 or more cytopenias in the
to have the best prognosis and lowest rate of conver-sion to
peripheral blood and dysplastic changes in 2 or more of the
AML of all MDS subtypes. A median survival of 7 to 9 years
myeloid lineages: erythroid, granulocytic, and/or
or longer is commonly reported, and the conversion rate to
megakaryocytic. There are fewer than 1% blasts in the
acute leukemia is less than 5%. It must be remembered that
blood and fewer than 5% in the bone marrow. Auer rods are
ring sideroblasts can be found in any of the subsets of MDSs
not found. If 15% or more of the erythroid precursors are
and also in AML. Furthermore, they may be seen in
ring sideroblasts the designation of RCMD with ring
nonneoplastic diseases as well. In some cases, such as in the
sideroblasts can be made, although reportedly there is no
Pearson syndrome, ring sideroblasts result from abnor-malities
significant prognostic impact if ring sideroblasts are found.
(mutation or deletion) of mitochondrial DNA that is important
Cases that meet the criteria for RCMD but that have
29
in regulating iron metabolism. Whether some patients persistently 1% blasts in the blood should be considered
diagnosed with RARS who have no evidence of a cytogenetic MDS, unclassifiable, and those with multilineage dysplasia
abnormality may have ring sideroblasts due only to and fewer than 5% blasts in the bone marrow but 2% to 4%
mitochondrial DNA abnormalities and no clonal genomic blasts in the blood should be classi-fied as RAEB-1.
abnormalities is not clear. In rare patients, the platelet count is Patients with RCMD have a worse outcome (reported
3 9
elevated (≥450 × 10 /µL [450 × 10 /L]), sometimes to more
median survival of 17-33 months) than patients with RA.
Refractory Anemia With Excess of Blasts cases with persistent cytopenias lacking diagnostic morpho-
RAEB is an MDS with 5% to 19% blasts in the bone mar- logic features of MDSs (<10% dysplastic cells in any
row or blood. However, if there are fewer than 5% blasts in the lineage) but with cytogenetic abnormalities considered as
bone marrow, the finding of 2% to 4% blasts in the periph-eral presumptive evidence of an MDS.
blood is sufficient for the diagnosis of RAEB-1. Two
subcategories are recognized: RAEB-1, defined as having 5%
to 9% blasts in the bone marrow or 2% to 4% in the blood, and Prognostic Considerations
RAEB-2, when blasts are 10% or more in the marrow and/or MDSs display impressive clinical heterogeneity run-ning
5% or more in the blood. Patients with RAEB-2 have worse the gamut from an indolent disease with a near-normal life
survival and a higher rate of disease transformation to AML. expectancy to an aggressive malignancy overlapping with
RAEB is a serious disorder, regardless of whether it transforms AML. Following the original 1982 FAB classification
17
to overt acute leukemia. The median survival time is less than scheme, various additional systems have been proposed to
2 years in most series, and although 30% to 40% of patients improve prognostic predictive power in MDSs. In 1997,
develop overt acute leukemia, more will die of the 11
Greenberg et al developed the International Prognostic
complications of neutropenia, thrombocytopenia, or anemia Scoring System, based on bone marrow blast percentage,
than of acute leukemia. Median survival time for RAEB-1 is prognostically relevant cytogenetic abnormalities, and num-ber
approximately 18 months vs 10 months for RAEB-2. of cytopenias. In 2001, the FAB guidelines were revised, and
aberrations are present, the overall survival is significantly shorter. detected only in granulocytes, while trisomy 12 was detected only
Case 141 illustrated a classic example of 5q– syndrome with a in lymphocytes ❚Image 1C❚ . The coexistence of an MDS and
typical clinical picture and morphologic findings. chronic lymphocytic leukemia is rare. In a large series, only 1% of
The workshop included 2 cases that demonstrated the association the untreated patients diagnosed with MDS had also a B-cell
41
between the occurrence of an MDS with isolated del(5q) and lymphoid malignancy. The association is most likely merely coincidental.
neoplasms. Case 36 illustrated a patient with a long history of chronic In patients with chronic lymphocytic leukemia previously treated
lymphocytic leukemia, later given a diagnosis of an MDS with an with alkylating agents, a secondary MDS may be observed,
isolated 5q– abnormal-ity. The bone marrow morphologic findings, although its occurrence is also uncommon despite extensive use of
42
which included a multinodular/interstitial small lymphoid cell alkylating agents in this condition. Case 85 illustrated the
infiltration and predominance of monolobated megakaryocytes are association of a plasma cell dyscrasia and an MDS, the latter
shown in ❚Image 1A❚ and ❚Image 1B❚ . By FISH, the 5q– associated with isolated del(5q). The bone marrow showed the
abnormality was presence of the typical nonlobated
Downloaded from http://ajcp.oxfordjournals.org/ by guest on May 3, 2016
B
D
A
C
❚Image 1❚ (Case 36) Coexistent chronic lymphocytic leukemia and myelodysplastic syndrome with 5q–. A, Lymphoid
aggregate in a background of hypercellular bone marrow. B, Prominent monolobated megakaryocytes. Fluorescence in situ
hybridization showing loss of long arm of chromosome 5 (C) in myeloid cells and trisomy 12 in a proportion of mononuclear
cells with round nuclei (D). Contributed by J. Sidhu.
megakaryocytes ❚Image 2A❚ associated with an increased by flow cytometry at 8.4% of bone marrow cells) that were
num-ber of plasma cells, which could also be appreciated by positive for CD34, CD7, CD33, HLA-DR, CD22, CD123, and
their positivity on CD138 immunostaining ❚Image 2B❚ . By CD135; had heterogeneous CD38 expression; and were nega-
flow cytometry, plasma cells expressed CD56 antigen. tive for CD19, CD10, terminal deoxynucleotidyl transferase,
Case 7, submitted by Gerald Penn, MD, illustrated the CD13, CD117, and CD56. No response to lenalidomide was
coexistence of MDS (RCMD type) and plasma cell observed in this case. In AML, a 5q deletion is usually
myeloma. Most of the cases reported previously in the lit- associated with a complex karyotype and is also associated
erature included plasma cell myeloma, in which MDS was 46
43
with poor outcomes following treatment. However, a small
diagnosed after chemotherapy. These were considered as proportion of patients with a single del(5q) aberration and no
clonally unrelated processes: the MDS was thought to be antecedent hematologic disorder seem to have the same out-
secondary to treatment with alkylating agents. The risk of 47
both diseases has been estimated to be 10% to 20% after 10 come as patients with a normal karyotype.
43,44
years. Increased risk of secondary disease has been also MDS Diagnosed by Cytogenetics Alone and Other
reported in patients who received bone marrow trans- Cytogenetic Abnormalities Seen in MDS and Their
45 Prognostic Value
plantation (usually also pretreated with chemotherapy).
Less common are cases unrelated to therapy like the 2 cases Occasionally, one is confronted with patients who have
presented in the workshop (cases 7 and 85). persistent cytopenia (usually anemia) for which no underly-ing
Cytogenetic studies are strongly indicated in such cases, and absence of significant dysplasia, a clonal cytogenetic abnor-
FISH may show a clonal abnormality when karyotype mality of uncertain clinical significance. The current revision
studies do not. of the WHO classification states that “Cases with chromo-
If a clonal cytogenetic abnormality is found, the diag- somal abnormalities compatible with a MDS associated with
nosis of MDS becomes more likely, and indeed, if an MDS- strong presumptive clinical evidence of a MDS but in which
associated abnormality is present, a presumptive diagnosis dysplastic features are <10% of cells in one (unilineage) or
of MDS can be made. Still, such patients should be 28
more (multilineage) of the cell lineages” are classified as
followed up carefully for morphologic evidence of MDS, unclassifiable. Of note, trisomy 8, del(20q) and dele-
dysplasia before an unequivocal diagnosis can be made. tion of the Y chromosome, even though occurring frequently,
Case 158, submitted by Dong Chen, MD, is an example of are not diagnostic of an MDS in the absence of morphologic
such a case in which the marrow karyotype showed, in the features of this disease. Similarly, the t(1;21) anomaly seen in
O
r
A
1,024 1,024 1,024
c
768 768 768
a
SSC -H
SSC -H
SSC -H
512 512 512 C
2CD2PE
8CD3PE
102 102 102
B
104 104 104
CD13FITC
CD123PE
CD33PE
2 2
10 10 102
CD45 APC
CD2 PE
❚Image 3❚ (Case 61) Pediatric high-grade myelodysplastic syndrome. A, Scattergrams demonstrating aberrant
blast population positive for CD34 (8.4% of bone marrow cells), CD38, and CD22. B, Blasts were positive for
CD33, CD11b, CD65, CD123, CD135, and CD7 with low-density expression of CD4. APC, allophycocyanin; CY5,
cyanin 5; FITC, fluorescein isothiocyanate; GPA, glycophorin A; PE, phycoerythrin; PerCP, peridinin chlorophyll
protein; SSC-H, side scatter height; TRI, Tri-Color. Contributed by A. Porwit.
biopsy (CD34 immunohistology is particularly helpful) than acute myeloid leukemia associated with a fibrotic bone mar-
in the aspirate, the latter being frequently suboptimal owing 22
row. Classic myeloproliferative neoplasms, such as primary
to the presence of myelofibrosis. Only rare cases of RA with myelofibrosis (chronic idiopathic myelofibrosis), can be usu-
fibrosis have been reported. These cases seem to share the ally easily distinguished by their characteristic morphologic
poor prognosis associated with the RAEB with fibrosis features (eg, large to giant megakaryocytes with cloud-like
subtype. nuclei) and by the presence of significant splenomegaly and
57,58
Often, cases of MDS-F have prominent megakaryopoi- the lack of an abrupt presentation. Patients with MDS-F
esis, which is characterized by a wide spectrum of sizes of have an unfavorable prognosis mainly attributable to compli-
megakaryocytes, ranging from micromegakaryocytes to cations related to pancytopenia and continuous transfusions,
enlarged forms. The antibodies reactive with with a life expectancy of 9.6 months, compared with 17.4
megakaryocytic antigens (eg, CD42b and CD61) can be 52
months in MDS without fibrosis.
used to facilitate the detection of the small dysplastic forms An additional diagnostic problem was demonstrated by
(micromegakaryocytes in particular) and to confirm the case 165. This case illustrates the difficulties encountered
51
increased number of mega-karyocytes. when attempting to separate RAEB-2 from acute erythroid
The differential diagnosis of MDS-F includes several leukemia. Although by the strict adherence to WHO criteria the
other myelofibrotic myeloid neoplasms. The differential diag- case can be considered RAEB-2, the acute presentation,
nosis between MDS-F and acute panmyelosis with myelofi- complex underlying karyotype, and, above all, the increased
(M6b), which was the alternative diagnostic consideration in Hypoplastic MDS (h-MDS) is more frequent in women
this case. However, since there is an extensive overlap in cyto- and occurs with an age-related frequency similar to that seen in
genetics between RAEB-2 and acute erythroblastic leukemia, it nonhypoplastic cases. Previous genotoxic exposure or therapy
is uncertain if the distinction is clinically meaningful. needs to be excluded because hypocellular marrows can also
64
be seen in cases of therapy-related MDS. Generally, h-MDS
The Association and Eventual Relation of MDSs, is associated with pronounced cytopenias, a finding that may
Particularly Hypoplastic MDSs, With PNH, AA, suggest a diagnosis of acquired AA.
and Pure Red Cell Aplasia The diagnosis may be difficult, largely because fatty bone
The marrow cellularity is normal or increased for age in marrows usually produce poor quality aspirates. A careful
90% of patients with MDS but is hypocellular in about 5% to inspection of peripheral blood smears and bone marrow touch
1,11,59-62
10% of the cases. Hypocellularity is defined as bone preparations together with a detailed analysis of adequately
marrow cellularity of less than 30% in a patient younger than representative bone marrow biopsy sections cannot be over-
63
60 years or less than 20% in patients older than 60 years. In emphasized. In this diagnostic context, megaloblastic features
MDS, rarely the cellularity falls below 10%, which is in alone have insufficient specificity to establish a diagnosis of
contrast with what is regularly seen in cases of severe AA. MDS because megaloblastic features and macrocytosis are
However, in these rare cases of MDS with markedly fatty mar- common findings in AA as well. According to the FAB criteria,
row, the distinction from AA may be at times impossible. most cases of hypoplastic MDS can be classified
Downloaded
A B
60
as RA (66.7% in 1 series). The presence of 20% or more 103
U 1,023 V
myeloblasts in a hypocellular marrow rules out MDS in favor
CD15PC5
2
100
FSLin
of hypocellular AML. Dysplastic features other than dyseryth- 10
ropoiesis occur less frequently in hypoplastic MDS and/or are 101
of lower grade in comparison with normocellular to hypercel-
lular MDS. Because the patients do not have an increased pro-
portion of blasts in the aspirate or in the bone marrow biopsy 0 1,023 00 1,023
specimen, the separation from AA by morphologic criteria SS Lin SS Lin
alone may be problematic. This is further compounded by the
103 X1 X2 103 X1 X2
high proportion of cases showing a mesenchymal reaction, 2 2
10 10
especially an increase in the number of mast cells and reactive
PE
PE
AA
lymphoid follicles, features similar to those observed in bone 101 101 X3
CD16
CD55
X4
X3 X4 AA
marrow biopsies obtained from patients with AA. Despite all of
0 10 0
this, the differential diagnosis is still principally based on bone 10 1.1% 0.7%
marrow histologic and immunohistologic features. Within the 0 1 2 3 0 1
10 10 10 10 10 10 102 103
context of a markedly hypocellular bone marrow, the detection
CD66b FITC CD59 FITC
of “residual” megakaryopoiesis, particularly in association with
features. Congenital dyserythropoietic anemia may be diffi-cult HIV infection. Chronic parvovirus, Epstein-Barr virus, and
75 cytomegalovirus infections have been associated with cytope-
to distinguish from RA. In each case with morphologic
dysplasia, it is important to consider other possibilities. nias and an array of dysplastic features in immunocompro-
In general clinical practice, it is important to remember mised and nonimmunocompromised patients.
that anemia associated with a high mean corpuscular volume Hemophagocytosis can rarely produce marrow changes
and a low reticulocyte count may be seen in patients with that resemble those seen in MDS. Case 115 was an example
hypothyroidism or liver failure. In most of these cases, the of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) in a patient
anemia is macrocytic but not megaloblastic, and the only with a history of a low-grade MDS. Although the morpho-
feature similar to MDS is usually the presence of macrocy- logic findings were considered compatible with HLH
tosis. Among the conditions associated with anemia and with
❚Image 10❚ , the diagnosis of MDS was not well
other cytopenias most commonly seen in clinical practice, it is
substantiated. The distinction between HLH and MDS can
worthwhile mentioning autoimmune diseases (these can also
be difficult owing to overlapping symptoms of
cause myelofibrosis, an occurrence termed autoim-mune
pancytopenia. Clinically, HLH can be mistaken, especially
myelofibrosis) and other hematopoietic neoplasms, eg,
in pediatric patients, for acute leukemia or an aggressive
lymphomas, and nonhematopoietic malignancies causing
paraneoplastic myelodysplasia. All of these can, to a certain
MDS. Bone marrow changes morphologically mimicking
77-79
extent, mimic the presentation of MDSs. MDSs in patients with HLH have also been reported.
B
❚Image 10❚ (Case 115) Morphologic features of hemophagocytic lymphohistiocytosis and myelodysplastic
syndrome. A, Hypercellular bone marrow with dysmegakaryopoiesis. B, Hemophagocytosis seen on bone marrow
aspirate smear. Contributed by O. Pozdnyakova.
302 Am J Clin Pathol 2009;132:290-305 © American Society for Clinical Pathology
302 DOI: 10.1309/AJCPRCXX4R0YHKWV
2007;25:3503-3510. A
20. Delacrétaz F, Schmidt PM, Piguet D, et al. J
Histopathology of myelodysplastic syndromes; C
the FAB classification (proposals) applied to P
2. Vardiman JW. Hematopathological concepts and
bone marrow biopsy. Am J Clin Pathol. /
controversies in the diagnosis and classification of
1987;87:180-186. S
myelodysplastic syndromes. Hematology Am Soc
H
Hematol Educ Program. 21. Verburgh E, Achten R, Maes B, et al. Additional P/
2006:199-204. prognostic value of bone marrow histology in E
3. Corey SJ, Minden MD, Barber DL, et al. patients subclassified according to the A
Myelodysplastic syndromes: the complexity International Prognostic Scoring System for H
of stem-cell diseases. Nat Rev Cancer. myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. P
2007;7:118-129. 2003;21:273-282. W
or
4. Steensma DP. The spectrum of molecular ks
aberrations in myelodysplastic syndromes: in ho
the shadow of acute myeloid leukemia. © American Society for Clinical Pathology p
Haematologica. 2007;92:723-727.
5. Frohling S, Scholl C, Gilliland DG, et al. Genetics
of myeloid malignancies: pathogenetic and 22. O
clinical implications. J Clin Oncol. 2005;23:6285- r
6295. a
6. Look AT. Molecular pathogenesis of MDS. z
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. i
2005:156-160.
7. Ebert BL, Pretz J, Bosco J, et al. Identification A
of RPS14 as a 5q– syndrome gene by RNA .
interference screen. Nature. 2008;451:335-
340. H
8. Steensma DP, List AF. Genetic testing in the i
myelodysplastic syndromes: molecular insights s
into hematologic diversity. Mayo Clin Proc. t
2005;80:681-698. o
p
9. Fenaux P. Chromosome and molecular a
abnormalities in myelodysplastic syndromes. Int J t
Hematol. 2001;73:429-437. h
10. Shin MG, Kajigaya S, Levin BC, et al. o
Mitochondrial DNA mutations in patients with l
myelodysplastic syndromes. Blood. o
2003;101:3118-3125. g
11. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. y
International scoring system for evaluating
prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. i
1997;89:2079-2088. n
12. List A, Dewald G, Bennett J, et al.
Lenalidomide in the myelodysplastic t
syndrome with chromosome 5q deletion. N h
Engl J Med. 2006;355:1456-1465. e
13. Gondek LP, Tiu R, O’Keefe CL, et al.
Chromosomal lesions and uniparental d
disomy detected by SNP arrays in MDS, i
MDS/MPD, and MDS-derived AML. Blood. a
2008;111:1534-1542. g
14. Mohamedali A, Gaken J, Twine NA, et al. n
Prevalence and prognostic significance of allelic o
imbalance by single-nucleotide polymorphism s
analysis in low-risk myelodysplastic syndromes. i
Blood. 2007;110:3365-3373. s
15. Atallah E, Garcia-Manero G. Treatment strategies
in myelodysplastic syndromes. Cancer Invest. a
2008;26:208-216. n
16. Orazi A, O’Malley DP, Arber DA. Myelodysplastic d
syndromes. In: Illustrated Pathology of the Bone
Marrow. New York, NY: Cambridge University c
Press; 2006:43-57. l
17. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. a
Proposals for the classification of the s
myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. s
1982;51:189-199. i
f
18. Orazi A, Chiu R, O’Malley DP, et al. Chronic i
myelomonocytic leukemia: the role of bone c
marrow biopsy immunohistology. Mod Pathol. a
2006;19:1536-1545. t
19. Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, et al. Time- i
dependent prognostic scoring system for o
predicting survival and leukemic evolution in n
myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol.
of acute myeloid leukemia, myelodysplastic dysplasia according to the WHO classification
syndromes, and based on prognostic significance
myelodysplastic/myeloproliferative diseases. of morphological features of patients with
Pathobiology. refractory anemia according to the FAB
2007;74:97-114. classification. Leukemia. 2007;21:678-686.
23. Soligo DA, Oriani A, Annaloro C, et al. CD34
immunohistochemistry of bone marrow
biopsies: prognostic significance in primary Am J Clin Pathol 2009;132:290-305 303
myelodysplastic syndromes. Am J Hematol. 303 DOI: 10.1309/AJCPRCXX4R0YHKWV 303
1994;46:9-17.
24. Horny HP, Wehrmann M, Schlicker HU, et al.
QBEND10 for the diagnosis of myelodysplastic
syndromes in routinely processed bone marrow
biopsy specimens. J Clin Pathol.
1995;48:291-294.
25. Baur AS, Meugé-Moraw C, Schmidt PM, et al.
CD34/ QBEND10 immunostaining in bone marrow
biopsies: an additional parameter for the
diagnosis and classification of myelodysplastic
syndromes. Eur J Haematol. 2000;64:71-79.
26. Horny HP, Sotlar K, Valent P. Diagnostic value
of histology and immunohistochemistry in
myelodysplastic syndromes. Leuk Res.
2007;31:1609-1616.
27. Ramos F, Fernández-Ferrero S, Suárez D, et al.
72. Wang SA, Yue G, Hutchinson L, et al. 77. Imashuku S, Kitazawa K, Ishii M, et al. Bone
Myelodysplastic syndrome with pure red cell marrow changes mimicking myelodysplasia in
aplasia shows characteristic patients with hemophagocytic
clinicopathological features and clonal T-cell lymphohistiocytosis. Int J Hematol. 2000;72:353-
expansion. Br J Haematol. 2007;138:271-277. 357.
73. Westhoff DD, Samaha RJ, Barnes A Jr. Arsenic 78. Macheta M, Will AM, Houghton JB, et al.
intoxication as a cause of megaloblastic anemia. Prominent dyserythropoiesis in four cases
Blood. 1975;45:241-246. of haemophagocytic lymphohistiocytosis. J
74. Gregg XT, Reddy V, Prchal JT. Copper Clin Pathol. 2001;54:961-963.
deficiency masquerading as 79. Florena AM, Iannitto E, Quintini G, et al.
myelodysplastic syndrome. Blood. Bone marrow biopsy in hemophagocytic
2002;100:1493-1495. syndrome. Virchows Arch. 2002;441:335-344.
75. Wickramasinghe SN. Congenital
dyserythropoietic anaemias: clinical features,
haematological morphology and new
biochemical data. Blood Rev. 1998;12:178-200.
76. O’Malley DP, Sen J, Juliar BE, et al. Evaluation of
stroma in human immunodeficiency
virus/acquired immunodeficiency syndrome–
affected bone marrows and correlation with CD4
counts. Arch Pathol Lab Med. 2005;129:1137-1140.
Sindroma Mielodisplasia
Abstrak
Sesi 4 dari 2007 Workshop of the society for Hematopathology/Euroean Association for
Haematopathology telah berperan dalm sindroma mielodisplasia (MDS). Kasus yang diberikan
menggaris bawahi pada isu penting dan kesulitan dalam hubungan terhadap diagnosis dan klasifikasi
MDS. Banyak dari diskusi berfokus pada korelasi, atau kurang dari itu, antara pemeriksaan morfologi
dan teknik diagnostik lainnya, sebagiannya adalah cytogenetic. Kasus meliputi contoh dari kelainan
kromosom del(5q) yang di isolasi, meliputi “clasical” 5q-syndrome dan neoplasma myeloid lainnya.
Ditujukan juga tentang kelainan cytogenetic lainnya pada MDS dan peran dari cytogenetics dalam
mendiagnosis MDS. Khususnya tantagan dalam identifikasi secara benar dari subtipe fibrotik dari MDS
dan pemisahan mereka dari subset leukimia myeloid akut dengan myelofibrosis seperti pada
panmyelosis akut degan myelofibrosis. Hubungan dan relasi kejadian pada MDS (hipoplassia pada
sebagain) dengan anemia aplastik, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria dan kelainan non neoplastik
lainnya.
Penangnan cytogenetic dan molekular genetik terbaru tampaknya merevolusi klasifikasi dari
MDS. Namun, tampaknya bahwa teknik terbaru ini dapat cocok, untuk tujuan pengobatan. Minimal
untuk alasan masa depan, diagnosis MDS membutuhkan integrasi dari morfologi, imunofenotipe, dan
ketidakefektifan hematopoiesis yang menyebabkan kegagalan bone marrow dan dapat menyebabkan
Etiologi MDS tidak diketahui. Hubungan dari MDS dengan peningkatan usia menunjukkan
kerusakan genetik yang diseabkan oleh paparan berbahaya atau kerentanan yang diturunkan. Faktor
risiko diantaranya adalah papran terhadap benzen dan larutan lainnya, bahan bakar diesel, merokok, dan
imunosupresi. Terapi kemoterapi dan radiasi dihubungkan dengan MDS yang dihubungkan dengan
terapi (terdapat pada artikel terpisah). Patofisiologi MDS merupakan hal yang rumit dan melibatkan
Pada AML, terdapat dukungan penyebaran untuk konsep bahwa perkembangan ini
membutuhkan minimal gangguan 2 gen somatik: satu mutasi terhadap kecepatan augmentasi proliferasi
selular atau survival sel (mutasi kelas I), biasanya secara konstitutif mengaktivasi tyrosine kinase atau
anggota keluarga RAS, dan mutasi lainnya yang menggangu diferensiasi selular normal (mutasi kelas
II), biasanya deregulasi faktor hematopoeitic transkripsi ata transkripsional koaktivator, seperti anggota
famili homeobox atau komponen dari core binding factor. Pada AML, gangguan somatik jenis tipe ini
meliputi kelainan kromosom rekuren yang dideteksi oleh sitogenetik dan mutasi yang didapat lainnya
seperti TP53, NRAS, KRAS, KIT, PTPN11, CEBPA, CSF1R (C-FMS), NF1, dan BRAF poin mutasi dan
Sayangnya, pemahaman kami tentang patologi molekular dari MDS masih lebih primitif
dibandingkan pemahaman kami tentang biologi dari AML. Kehilangan rekuren kromosomal seperti
delesi dari kromosom 5,7, 13 , dan 20 dan kromosom sex atau trisomi 8 sering ditemukan pada MDS;
namun, mayoritas dari mereka masih tidak jelas patogenesisnya. Pengecualian yang ditemukan adalah
kehilangan dari 5q31-33, yang baru-baru ini dihubungkan dengna culprit gene, RPS14, yang
mengenkoding untuk komponen dari 40S ribosomal subunit dan dilibatkan dalam diferensiasi eritroid.
Translokasi reciprocal yang informatif, membuat prognostik relevan mmebuat subgrup pada AML, dan
jarang pada MDS. Hanya beberapa penyusunan ulang dihubungkan dengan MDS yang terjadi ridak
sering yang telah diidentifikasi dan karakteristik lebih lanjut, seperti yang melibatkan 3q26 (yang
bertanggung jawab terhadap zinc finger DNA binding protein, MDS1-EV11), 3q25.1 (regulator p53,
MLF1) dan 1p36 (PDM16, membentuk MEL1, faktor transkripsi zinc finger lainnya). Semua 3 dari
gene terakhir ini di libatkan dalam keseimbangan translokasi, yang di observasi pada kurang dari 5%
pasien dengan MDS. Poin mutasi di deteksi di AML telah berubah menjadi yang jrang pada MDS,
Walaupun keterbatasan ini, kelainan kromosom dalam MDS dapat dideteksi oleh karyotyping
konvensional yang penting secara klinis. Kelainan karyotype dapat membuktikan clonalitas, membantu
menegakkan diagnosis MDS dengan melakukan, seperti reaktif patogenesis. Informasi karyotypic
merupakan prognostik yang berguna, dan, dalam kasus delesi kromosom 5q, pengetahuan tentang
karyotype dapat membantuk dalam memiliki pengobatan psesifik, lenalidomide. untuk mempermudah
deteksi anomali cytogenetic atau genetik, analisis fluorescence in situ hybridization (FISH) dan juga
teknik dasar karyotype ainnya (seperti, spectral karyotyping) dapat berhasil digunakan. Bukti terbaru
menunjukan bahwa resolusi tinggi single-nukleotida polimorfisme Affmetrix (Santa Clara, CA)
genotyping microarrays merupakan teknik yang efektif utnuk mendeteksi cytogenetically cryptic
genomic aberaations. Ini dan penanganan sensitif lainnya dapat memberikan stratifikasi pasien untuk
intervensi pengobatan awal . sejauh ini, namun, pengobatan MDS di arahkan terhadap manifestasi klinis
yang predominan pada individu pasiem dan yang bertanggung jawab trhadap morbiditas yang
dihubungkan dengan penyakit. Pemilihan terapi baru seperti obat yang menginduksi hipometilasi DNA
seperti 5-azacitidine dan 5-aza-2’-deoxycitidine teah menunjukkan hasil yang menjanjikan. Pada defek
genetik intrinsik yang didapat tentang hematopoietic stem cell, proporsi dari pasien dengan MDS
menunjukkkan inhibisi yang dimediasi sel T dalam hal hematopoiesis dan, karena itu, dapat merespon
baik terhadap imunosupresi. Pada kasus ini, MDS berbagi patofisiologi yang serupa dengan acquired
Penegakkan Diagnosis
Penegakkan diagnosis MDS meliputi evaluasi morfologi dari darah perifer, aspirasi marrow, dan
biopsi spesimen bone marrow, di interpretasikan dalam konteks hasil CBC dan informasi klinis yang
adekuat. Seperti yang sebelumnya telah disebutkan, korelasi dengan marrow cytogenetik merupakan hal
yang esensial. Diperlukan untuk penekanan bahwa adnaya karyotype normal tidak mengekslusikan
diagnosis dari MDS. Karyotupe abnormal dapat menunjukkan MDS dalam konteks klinis yang pantas.
Gambaran Morfologi
Walalupun MDS dapat di duga dari riwayat klinis dan hitung darah perifer , diagnosis biasanya
dibuat dengan inspeksi morologi darah perifer, aspirasi bone marrow, dan biopsi spesimen bone
temuan identifikasi keseluruhan dengan analisis cytologic dari pewarnaan smears dari darah perifer dan
aspirasi bone marrow. Kriteria uatama untuk subklasifikasi MDS adalah persentase dari blas pada darah
perifer dan aspirasi bone marrow dan adanya perubahan displastik setidaknya 1 dari 3 sel marrow
utama. Penagangan yang lebih komprehensif merupakan satu-satunya yang digunakan oleh sistem
World Health Organization (WHO) , yang menekankan pentingnya integrasi teknik lainnya seperti
biopsi bone marrow pemeriksaan histologis, cytogenetik, dan molekular genetik, dalam informasi klinis
relevan lainnya. Morfologi displasia tidak sinonim dengan MDS, dan merupakan bagian dari yang
dialamatkan dalam isu “false positif” myelodisplasia, sistem klasifikasi WHO merekomendasikan
bahwa setidaknya 10% sel dalam lineage secara morfologi yang mengalami displastik disebut seagai
Klasifikasi yang digunakan WHO sekarang ini tentang MDS secara prinsip berdasarkan pada
persentase blast dalam bone marrow dan darah perifer dan jenis dan derajat dari displasia. Perluasan
displasia, unilineage vs multilineage, memiliki peran penting dalam subklasifikasi WHO, gambaran
tidak terdapar pada sistem FAB. Adanya ring sedroblast yang dinilai dengan pewarnaan besi. Tidak
munculnya monocytosis (monosit, <1000/µL[1x109/L] dalam darah; tidak ada monositosis dalam bone
marrow [<5% monosit; kisaran normal, 0%-4%]) merupakan hal yang penting untuk membedakan
neoplasma (MDS/MON) yang sebelumnya dimasukkkan kedalam kategori MDS. Monosiit dalam bone
marrow paling baling di apresiasikan dengan menggunakan pewarnaan nonspesific esterase (yang
Blasts
Enumerasi blast merupakan hal yang penting untuk mendiagnosis dan klasifikasi MDS, dan
pada pbanyak penelitian, persentase blast merupakan salah satu hal yang paling penting sebagai
indikator prognosis. Ini juga merupakan konponen penting dari sistem skoring prognostik yang
digunakan saat ini seerti pada International Prognostic Scoring System dan sistem skroring prognostik
terbaru yang berdasarkan pada klasifikasi WHO. Blast sebaiknya di enumerasi secara hati-hati dari
smear darah perifer yang telah dipersiapkan dengan baik. Sel imatur di libatkan dalam jumlah blast
Promonoctes juga di katakan sebagai “blast equivalents” pada skema klasifikasi WHO. Sel ini , yang
tidak ada pada cytochemistry untuk esterase secara morfologi sulit untuk dibedakan dari promyelocytes
dan early myelocytes jarang ditemuukan pada MDS. Keadaanya menunjukkan diagnosis kronik
myelomonocytic leukimia atau, ada pada peningkatan jumlah blast, AML degan diferensiasi monosit.
Jumlah blast berasal dari smear yang di aspirasi harus secara hati-hati di korelasikan dengan
jumlah dari biopsi. Sering terjadi, pada spesimen bone marow, blast sulit untuk di apresiasi, khusunya
jika terdapat marrow yang fibrosis. Dalam kasus seperti ini, pewarnaan immunohistokimia untuk CD34
anti-gen dapat sangat membantu. Namun, karena tidak semua blast adalah CD34 +, perawatan harus
tidak menggunakan hasil CD34 dalam penilaian morfologi secara hati-hato. Penanda tambahan yang
dapat digunakan untuk memfasilitasi vivibilitas dari CD34-blast (seperti, CD117, lysozyme, CD68).
Myeloperoksidase sering lemaj atau negatif dalam blast yang terlihat dalam MDS. Aliran cytometry
dapat membantu dalam menilai frekuensi dari marrow blast dan untuk mengkonfirmasi immunofenotipe
mereka. Ekspresi abeerant antigen dan kelainan side scatter( granulitas rendah dalam sel granulocytic)
Klasifikasi MDS
Konsep dari sistem WHO adalah klasifikasi hematopoietic neoplasma harus berdasarkan tidak
hanya pada temuan morfologis tetapi juga pada penggunaan klinis, genetik, immunofenotipe, dan
informasi biologi untuk mendefinisikan pemisahan penyakit. Namun, penanda biologi atau genetik yang
tunggal yang dapat mengidentifikasi semua atau kebanyakan kasus MDS masih belum ditemukan,
penilaian morfologi bone marrow masih merupakan alat yang paling penting untuk mengklasifikasikan
Walaupun kecocokan dalam diagnosis MDS secara umum dilaporkan mencapai 80%, ini hanya
di aplikasikan pada uji klinis yang kooperatif. Diluar kondisi ini, kecocokan pada observer berbeda
sering rendah. Faktor yang bertanggung jawab untuk inkonsistensi dalam mendiagnosis dan klasifikasi
meliputi variabilitas dalam kualitas spesimen, enumerasi blast yang tidak akurat, dan erroenus inklusi
dalam kategori MDS dari kasus dengan nonclonal dysplastic hematopoeisis atau dengna jenis lain dari
myeloid neoplasms (seperti MDS/MPN). Pentingnya evaluasi kritis dari gambaran morfologi dalam
hasil laboratorium lainnya dan infomrasi klinis tidak dapat di tekankan secara berlebih.
Klasifikasi WHO dari sindroma myelodisplastic (2008 Revisi, edisi ke 4) yang baru
dipublikasikan. Klasifikasi yang di update, yang secara besar overlap dengan skema EHO 2001,
perbedaan subtipe MDS sebagai berikut : (1) refractory cytopenia dengan unilineade dysplasia dengan
subkategori dari refractory anemia (RA), refractory neutropenia (R), dan refractory thrombocytopenia
(RT); (2) refractory anemia dengan ring sideroblast (RARS); (3) refractory cytopenia dengan
multilineage dysplasia (RCMD); (4) refractory anemia dengan kelebihan blast (RAEB) dengan
subkategori RAEB-1 dan RAEB-2; (5) MDS, tidak dapat diklasifikasikan; dan gambaran utama dari
subtipe ini dijeaskan dalam paragraf berikut ini dan dirangkum dalam Tabel 1.
Penunjukkan ini meliputi kasus MDS yang bermanifestasi dengan refractory cytopenia yang
dihubungkan dengan dysplasia tang terbatas pada 1 sel line dan meliputi RA dan kasus langka RN dan
RT. Refractory bicytopenia dapat dimasukkan kedalam kategori ini jika ditemani dengan unilineage
displasia, tetapi refraktori pancytopenia yang dihubungkan dengna unilinegae displasia harus
Keluhan awal, pada banyak kasus, dihubungkan dengan anemia (kasus ini dirancannng dengan
baik sebagai RA). Anemia dapat normositik/normokromik tetapi sering dalam makrositik. Blast tidak
ada pada darah atau muncul kurang dari 1% dari jumlah diferensial, dan mereka kurang dari 5% sel
marrow bernukleas. Marrow biasanya hiperselullar karena eritroid hiperplasia, dan diseritropoiesies,
tetapi ring sideroblast berjumlah kurang dari 15% dari sel eritroid. Kurang dari 10% sel dalam
granulosit atau megakariosit lieages menunjukkan displasia. Tidak ada Auer rods yang ada. Pada kasus
yang dikarakteristikkan oleh anemia dan dyserytphropoiesis, kondisi seerti anemia megaloblastik dan
anemia kongenital dyserythropoieses harus secara hati-hati disingkirkan. Secara umum, RA dapat
dikatakan sebagai “low grade” mielodisplasia dengan medial suvival dalam kisaran 6 sampai 7 tahun
dan hanya 5% sampai 10% kasus yang menjadi akut leukimia RN dan RT sangat langka dan lebih
sedikit dari 1% sampai 2% dari semua kasus MDS; perhatian ekstreme harus dilakukan dalam membuat
diagnosis.
RARS merupakan MDS yang dikarakteristikkan oleh adanaya anemia yag tidak dapat
dijelaskan, morfologi displasia dari erythroid lineage, dan ring sideroblast yang mencapai 15% atau
lebih erythroid precursor. Tidak terdapat signifikan grannulosit atau megakaryosit dysplasia 9,10%).
Anemia merupaan temuan utama, RBC sring menunjukkan pola “dimorfik” pada sel normokromik dan
hipokromik, tetapi makrositosis sering ditemukan. Kriteria serupa dengan RA, kecuali dalam bone
marrow, jumlah ring sideroblast untuk 15% atau lebih dari prekursor erythroid.
RARS merupakan proses dengan grade yang rendah. Dalam banyak seria, dilaporkan memiliki
prognosis yang terbaik dan angka terendah dalam hal konversi menjadi AML dari semua subtipe MDS.
Median survival dari 7 sampai 9 tahun atau lebih lama sering dilaporkan, dan angka konversi menjadi
akut leukimia kurang dari 5%. Harus diingat bahwa ring sideroblast dapat ditemukan dalam subset
MDS apapun dan juga dalam AML. Lebih lanjut, mereka dapat terlihat dalam peyakit nonneoplastik.
Pada beberapa kasus, seperti pada sindroma Pearson, ring sideroblast hasil dari kelainan (mutasi atau
delesi) dari DNA mitokondrial yang penting dalam meregulasi metabolisme besi. Apakah beberapa
pasien didiagnosis dengan RARS yang tidak memilki bukti dari kelaianan cytogenetic mungkin
memiliki sideroblast karena hanya kelainan DNA mitokondrial dan tidak ada kelainan klonal genomic
tidak jelas. Pada pasien langka, jumlah platelet meningkat ( ≥450 x10 3/µL[450 x109/L]). Terkadang leih
dari 1000 x103/µL (1000x109/L), dan diagnosis banding antara RARS dan kelainan myeloproliferative
seperti essensil trombositopenia menjadi sebuah masalah. Jika jumlah platelet adaah 450 x 103/µL (450
x109/L) atau lebih dan megakaryocyte memiliki gambaran yang dijelaskan daam MP, sebuah analisis untuk mutasi JAK2 di
indikasikan. Banyak dari kasus ini ditemukan dengan ring sideroblast dan trombositosis, yang dimasukkan kedalam
kelompok MDS/MPN.
Subkategori ini merupakan tambahan dalam klasifikasi WHO MDS yang tidak dikenal dalam
sistem FAB, dan identifikasi ini telah memperbaiki kegunaan prognosis dari klasifikasi morfologi dari
MDS. RCMD di karakteristikkan oleh 1 atau lebih dari cytopenia dalam darah perifer dan perubahan
displasia dalam 2 atau lebih myeloid lineages; erythroid, granulocytic, dan/atau megakaryocytic.
Kurang dari 1% blasat dalam darah dan kurang dari 5% dalam bone marrow. Auer rods tidak
ditemukan. Jika 15% atau lbeih prekursor eritroid adalah ring sideroblast penunjukkan RCMD dnan
ring sideroblast dapat dibuat, walaupun dilaporkan tidak terdapat dampak prognosis yang signifikan jika
ring sideroblast ditemukan. Kasus yang memenuhi kriteria untuk RCMD tetapi persisten 1% blast
dalam darah harus dipertimbangkan sebagai MDS,yang tidak dapat diklasifikasikan, dan dengan
multilineage dysplasia dan kurang dari 5% blast dalam bone marrow tetapi 2% sampai 4% blast dalam
darah sebaiknya di klasifikasikan sebagai RAEB-1. Pasien dengan RCMD memiliki hasil yang lebih
buruk (median survival dari 17-33 bulan) dibandingkan pasien dengan RA.
RAEB merupakan MDS dengan 5% sampai 19% blast dalam bone marrow atau darah. Namun,
jika kurang dari 5% blast dalam bone marrow, temuan dari 2% sampai 4% blast dalam darah perifer
cukup untuk mendiagnosis RAEB-1. Dua subkategori di kenal; RAEB-1, didefinisikan sebagai yang
memiliki 5% sampai 9% blast dalam bone marrow atau 2% sampai 4% dalam darah, dan RAEB-2, saat
blast mencapai 10% atau lebih dalam marrow dan/atau 5% atau lebih dalam darah. Pasien dengan
RAEB-2 memiliki survival yang lebih buruk dan angka transformasi penkit menjadi AML yang lebih
tinggi.RAEB merupakan penyakit yang serius, terlepas dari apakah itu bertransformasi menjadi akut
leukimia. Median waktu survival kurang dari 2 tahun pada kebanyak series, dan walaupun 30% sampai
40% pasien menjadi akut leukimia, lebih banyak yang akan meninggal akibat komplikasi dari
neutropeni, trombositopeni, atau anemia dibandingkan leukimia akut, Median waktu survival untuk
Kelainan kromosomal
Jenis subtipe MDS dikarakteristikkan oleh anemia dengan atau tanpa cytopenia lainnya dan
kelainan sole cytogenetic del(5q). Myeloblast kurang dari 5% sel bone marrow yang ternukleasi dan
kurang dari 1% leukositosis darah perifer. Auer rods tidak ditemukan. Delesi interstisial dari long arm
kromosom 5 sering ditemukan ada MDS. Pada kasus dengan isolasi del(5q), penting untuk
membedakan entitas clinicopathology yang unik dari 5q-syndrome yang terlihat lebih utama pada
wanita yang lebih tua. Sindroma ini dikarakteristikkan oleh anemia makrositik, normal atau jumlah
platelet yang meningkat, megakariosit dengan monolobated atau hipolobated nuclei, kurang dari 5%
blast, dan prognosis relatif baik. Diperkiarkan 10 sampai 15 Mb umunnya dihapud di egio pada 5q31.
Terdapat sejumlah regio lainnya yang di hapus pada pasien dengan jenis lainnya MDS dan AML, tetapi
delesi antara bands 5q21 dan 5q32 terbatas terhadap sindroma ini. Gen kritis dalam sindorma ini
berbeda dari gen yang dihubungkan dengan delesi 5q yang ditemukan pada jenis MDS lainnya atau
AML. Defek dalam fungsi protein ribosomal karena haploinsufisiensi dari RPS14 telah berdampak
dalam patogenesis dari 5q-sindrome. Pasien dengan del(5q) memiliki respon yang menyenangkan
Subtipe meliputi kasus yang tidak cocok dengan mudah kedalam kategori lainnya dari MDS.
Tiga situasi kemungkinan yang mengkualifikasi untuk diagnosis diantaranya (1) kasus yang cocok
dengan kriteria untuk diagnosis dari refractory cytopenia dengan unilineage dysplasia atau RCMD tetai
dalam persentase 1% blast dalam darah ditemukan minmal 2 kali, (2) MDS dengan morfologi
unilineage displasia dihubungkan dengan pansitopenia, dan (3) kasus dengan persisten cytopenia
kekurangan gambaran diagnostik MDS (<10% sel displasia dalam lineage apapun) tetapi dengan
Pertimbangan Prognosis
MDS menunjukkan heterogenitas klinis yang impresif memberikan prognosis penyakit dari
penyakit yang sangat parah hingga yang biasa-biasa saja. Setelah skema klasifikasi FAB 1982, sejumlah
sistem tambahan telah diajukan pada perbaikan kekuatan prediktif prognosis dalam MDS. Pada tahun
1997, Greenberg dkk mengembangkan International Prognostic Scoring System, berdasarkan pada
persentase blast bone marrow, yang secara prognostic relevan terhadap kelainan cytogenetic, dan
jumlah dari cytoperias. Pda 2011, pedoman FAB di revisi, dan versi terbaru di integrasikan dengan
sistem klasifikasi WHO, yang sekarang ini digunakan di dunia. Yang paling terbaru, transfusi
dependensi dalam sistem WHO telah menciptakan sistem skoring prognostik berdasarkan klasifikasi
WHO.
ada Myeloid Neoplasma dan Mastocytosis meliputi total dari 16 kasus dalam seksi MDS. Seksi ini
menunjukkan pentingnya isu diagnosis dalam hubungan terhadap MDS dan meliputi kasus dari
penyakit yang dihubungkan dengan kelainan kromosomal del(5q) yang di isolasi meliputi “clasical” 5q-
syndrome dan entitas MDS lainnya dengan del(5q) yang di isolasi. Isu lainnya muncul dari kasus yang
di kirimkan di antaranya kelainan cytogenetic (kelainan lain 5q) yang terlihat pada MDS, peran
cytogenetik dalam mendiagnosis MDS, dan masalah yang berhubungan dengan diagnosis banding dari
MDS vs subtipe langka AML, khususnya akut panmyelosis dengan myelofibrosis dan erythroleukemia.
Hubungan dan relasi kejadian MDS dengan paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), AA, dan
kelainan non neoplastik lainya juga di dilustrasikan oleh sejumlah kasus dan di alamatkan dalam diskusi
ini. Topik utama dan kasus yang mengilustrasikan mereka di rangkum di sini.
MDS yang dihubungkan dengan Isolat del (5q) dan hubungan del(5q) dengan kondisi lainnya
Delesi yang di isolasi dari long arm kromosom 5, del(5q), ditemukan pada 10% MDS. Mereka
dihubungkan dengan prognosis yang lebih baik, walalupun perjalanan penyakit bervariasi. Jika 1 atau
lebih kromosomal tambahan muncul, survival secara keseluruhan lebih singkat secara signifikan. Kasus
141 meng ilustrasikan contoh klasik dari 5q-syndrome dengan gambaran klinis tipikal dan temuan
Workshop memasukkan 2 kasus yang menunjukkan hubungan antara tingkat terjadinya MDS
dengan isolat del(5q) dan lymphoid neoplasma. Kasus 36 mengilustrasikan pasien dengan riwayat
panjang dari kronik lymphocytic leukimia, diagnosis terkair dari MDS dengan kelainan 5q yang di
isolasi. Temuan morfologi bone marrow , yang meliputi sel infiltrasi multinodular/interstisial lymphoid
yang kecil dan lebih utama dari monolobated megakaryoctes ditunjukkan pada gambar 1A dan gambar
1B. oleh FISH, kelainan 5q hanya di deteksi pada granulosit, sedangkan trisomy 12 di deteksi hanya
pada limfosit. Gambar 1C. koeksistensi MDS dan kronik lymphocityc leukimia adalah jarang. Dalam
serial yang besar, hanya 1% pasien yang tidak diobati di diagnosis dengan MDS juga memiliki
keganasan B-cel. Hubungan ini bisanya koinsidental. Pada pasien dengan kronik lymphocytic leukimia
yang sebelumnya diobati dengan agen ankylating, MDS sekunder dapat ditemukan, walalupun
kejadiannya juga tidak sering walaupun penggunaan yang luas dari agen ankylating dalam kondisi ini.
Kasus 85 mengilustrasikan hubungan plasma sel dysxrasia dan MDS, hubungan terakhir dengan isolat
del(5q). bone marrow menunjukkan adanya tipikal nonlobated megakariosit (Gambar 2A). dihubungkan
dengan peningkatan jumlash sel plasma , yang daat di apresiasian oleh positivitas mereka pada CD138
immunostaining(Gambar 2B). melalui aliran sitometri, sel plasma mengekspresika antigen CD56.
Kasus 7, di kiriman oleh Gerald Penn, MD, mengilustrasikan koeksistensi MDS (jenis RCMD)
dan sel plasma myeoloma. Banya dari kasus yang dilaporkan sebelumnya dalam literatur memasukkan
sel plasma myeloma, pada MDS yang didiagnosis setelag kemoterapi. Ini dipilih sebagai proses yang
tidak berhubungan; MDS diperkirakan dapat terjadi secara sekunder terhadap pengobatan dengan agen
alkylating. Risiko dari kedua penyakit di estimasikan 10% sampai 20% setelah 10 tahun. Peningkatan
risiko dari penyakit sekunder telah dilaporkan pada pasien yang mendapatkan transplanasi bone marrow
(biasanya juga pentrasi dengan kemoterapi). Yang jarang adalah kasus yang tidak berhubungan dengan
terapi seperti kasus 2 yang terdapat pada workshop (kasus 7 dan 85)
Pada kasus seperti ini, yang tidak ada pengobatan sebelumnya di masukkan, plasma sel tumor
dan MDS mungkin muncul dari stem sel umum, yang dikarakteristikkan oleh kelainan clonal
cytogenetic yang umum. Dalam konteks ini, Nilisson dkk melaporkan kasus monoklonal gammopathy
dari signifikansi yang belum dipahami dengan del(20q) yang ditunjukkan oleh FISH yang terdapat pada
CD34+/CD38-(hematopoietic stem cells), CD34+/CD38+ (progenitor), CD19+ (Sel B), dan CD15+ (sel
myeloid), menunjukkan bahwa del(20q) dapat muncul pada tingkat multipoten progenitor/stem sel.
Masalah berbeda di ilustrasika oleh kasus 61, yang terdapat pada anak dengan MDS derajat
tinggi yang dihubungkan dengan isolat del(5q). aliran cytometry marrow (gambar 3) menunjukkan
populasi patologis dari blast (dihitung dengan aliran citometer pada 8.4% sel bone marrow) yang positif
terhadap CD34, CD7, CD33, HLA-DR, CD22, CD123, dan CD135; yang memiliki ekspresi CD38 yang
heterogen; dan negatif untuk CD19, CD10, terminal deoxyucleotidyl transferase, CD13, CD117, dan
CD56. Tidak ada respon terhadap lenalidomide yang ditemukan pada kasus ini. Pada AML, sebuah
delesi 5q biasanya dihubungkan dengan kompleks karyotye dan juga dihubungkan dengan hasil yang
buruk setelah pengobatan. Namun, porporsi kecil dari pasien dengan aberasi tunggal del(5q) dan tidak
ada ada kelainan hematologi cendetung memiliki hasil yang sama dengan pasien karyotipe yang
normal.
Gambar 1. (kasus 36) koeksistensi kronik lymphocytic leukimia dan myelodyspalastic syndrome
dengan 5q- A. agregrasi lymphoid pada latar belakang hiperselular bone marrow. B. monolobated
megakariosit yang menonjol. Fluorescence in situ hibridisasi menunjukkan kehilanag lengan panjang
dari kromosom 5 (C) dalam sel myeloid dan trisomi 12 dalam proporsi dari sel mononuklear dengan
MDS di diagnosis dengan Cytogenetik tunggal dan kelaianan Cytogenetic lainnya yang terlihat
Terkadang, satu di konfrontasikan dengan pasien yang memilik persisten cytopenia (biasanya
anemia) untuk yang tidak ada penyebab yang mendasari yang ditemukan tetapi pada orang yang tidak
cukup bukti morfologisnya untuk mendukung kecurigaan klinsi dari MDS. Untuk beberapa pasien ini,
“diagnosis kerja” dari idiopatik cytopenia dapat didiagnosis, walaupun penting untuk poin bahwa hal ini
tidak sinonim dengan diagnosis dengan MDS. Pada beberapa kasus, penting untuk mengeksplorasi
setiap kemungkinan penyebab cytopenia dan menyingirkan diagnosis seperti kelainan autoimun,
penyakit lymphoproliferatif (khususnya granular besar lymphocyte proliferasi dan hairy cell leukimia),
blast yang tidak muncul sebelumnya, dan ini sebaiknya dilakukan. Pemeriksaan cytogenetic sangat kuat
di indikasikan pada kasus seperti ini, dan FISH dapat menujukkan kelainan clonal saat pemeriksaan
memang, jika MDS dihubungka dengan kelainan ini, diagnosis MDS dapat ditegakkan. Pada pasin ini
sebaiknya di follow up secara hati-hato untuk bukti morfologi dari displasia sebelum diagnosis
Kasus 158, yang dikirim oleh Dong Chen, MD, merupakan contoh dari kasus ini yang marroe
karyotype menunjukkannya, dalam ketidakadaan displasia yang signifikan, kelainan cytogenetik clonal
dari signifikansi klinis yang tidak dipahami, revisi yang ada tentang klasifikasi WHO berpendapat
bahwa “kasus dengan kelainan kromosomal cocok dengan MDS yang dihubungkan dengan bukti klnis
yang kuat dari MDS tetai pada gambaran displasia <10% sel dalam satu (unilineage) atau lebih
(multiliniae) dari lineage sel yang diklasifikasikan untuk MDS, yang tidak dapat diklasifikasikan.
Trisomy 8, del(20q) dan delesi dari kromosom Y, walaupun sering terjadi , bukan lah diagnosis MDS
dalam kondisi tidak adanya gambaran morfologi dari penyakit ini, serupa, anomali t(1;21) terlihat
dalam kasus 158 yang tidak secara spesifik karakteristik dari MDS, dan mengapa ini muncul dikatakan
Kasus 192 merupakan contoh dari RCMD (Gambar4) yang diubungkan dengan t(6;9)(p23;q34).
AML dengan t(6;9)(p23;q34) (DEK-NUP214) pada dewasa dan anak-anak secara umum memiliki
prognosis yang buruk, serupa dengan AML lainnya dengan kelaianan cytogenetic. Sehingga, adanya
t(6;9) meningkatkan kekhawatiran prognosis dalam kasus ini, yang secara morfologis dapat konsisten
dengan MDS derajat ringan (tidak dihubungkan dengan peningkatan jumlah blast). Sehingga, kasus
t(6;9) dengan blast kurang dari 20% sebaiknya di monitor ketat untuk perkembangan dari bukti yang
lebih definitif dari AML. Kasus 162 dikarakteristikkan oleh adanay temuan morfologis yang serupa
dengan RCMD dengan ring sideroblast dalam hubungan dengan isolat del(20q). kelainan cytogenetic
ini, sering terlihat pada kasus dengan unilinegae displasia (RA), dihubungkan dengan penyakit dan
perubahan displasia yang miimal dan sering bermanifest dengan anemia dan trombositopenia. Adanya
multilineage displasia (gambar 5) pada kedaaa adanya del(20q), seperti yang terlihat pada kasus ini,
monolobated tipikal megakariosit. B. kumpulan sel plasma yang diterangi dengan CD138 pewarnan
Gambar 3. (kasus 61) pediatrik dengan sindroma myelodisplasia derajat tingi. A. Scattergrams
mnunjukan adanya populasi blast yang positif terhadap CD34 (8.4% sel bone marrow), CD38, dan
CD22, B. Blast positif terhadap CD33, CD11b, CD65, CD123, CD135, dn CD7 dengan ekspresi CD4
densitas rendah. APC, aalphycocyanin; CY5, cyanin 5; FITC, fluorescein isothiocyanate; GPA,
glycophorin A; PE, phycoerythrin; PerCP, peridinin chlorophyll protein; SSC-H, sisi scatter height, TRI,
Sekitar 5% sampai 10% kasus MDS secara signifikan meningkatkan serabut marrow reticulin
atau bahkan fibrosis kolagen pada diagnosis, dan mereka memberi istilah MDS dengan fibrosis (MDS-
F). MDS-F juga dikarakteristikkan oleh pansitopenia yang berat. Organomegali minima atau tidak ada.
Secara keseluruhan pasien dengan MDS-F dilaporkan memiliki waktu survival yang lebih singkat
Untuk kualifikasi kasus MDS-F, skor fibrosis reticulin yang diwarnai silver 2 atau lebih pada
dasar dari system yang diajukan peh Manoharan dkk harus didapatkan. Hingga 50% MDS yang
dihubungkan dengan terapi memiliki marrow fibrosis, marrow sering menunjukkan trilineage displasia
dengan dismegakaryopoeises yang menonjol. Pada kebanyakan kasus, peningkatan jumlah dari blast
telihat; sehingga, kebanyakan kasus gagal dalam RAEB subgrup, blast lebih mudah di dokumentasikan
pada marrow
Gmbar 4. (kasus 192) eritroid dan granulosit displasia pada refraktori anemia dengan multilineage
Gambar 5 (Kasus 161) refraktori cytopenia dengan multilineage displasia dan ring sideroblastoma pada
kasus dengan del(20q).A. displasia erythroid yang menonjol dan prekursor displasia granulosit yang