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• Infecciones microbianas.
• Agentes físicos
x ej. trauma, luz UV, radiaciones ionizantes, INFLAMACIÓN
quemaduras, congelamiento. SISTÉMICA
• Agentes químicos
x ej. sust. químicas corrosivas.
• Necrosis tisular
x ej. ocasionada por hipoxia
RESPUESTA AMPLIFICADA Y
DESREGULADA
SIRS
INFLAMACIÓN 1991
SISTÉMICA Síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica
SEPSIS
Síndrome clínico complejo que resulta de una respuesta
Estadio temprano
reversible SEPSIS dañina / no controlada del huésped hacia un patógeno
→ fiebre o hipotermia
→ leucocitosis o leucopenia
30 – 40 %
→ taquicardia
→ disfunción de órganos
Estadio avanzado SHOCK
irreversible → anormalidades en la coagulación → focos
SÉPTICO
→ hipotensión → severa, sin rta. a tratamiento
La inflamación generalizada puede matar
100
90
80
70
% mortalidad
60
50
40
30
20
10
0
No SIRS SIRS 2 SIRS 3 SIRS 4 Sepsis Severa Shock
SEPSIS ALERGIAS
SHOCK SEPTICO ASMA
ARTRITIS
REUMATOIDEA
AUTOINMUNES
• Antagonistas R-H1
• Sales de oro, Penicilamina. • Proteina C activa
recombinante: Drotrecogin (útil
• Antigotosos (Colchicina) en casos de sepsis).
• Talidomida
Cascada de señalización del NF-kB
Mediadores de la inflamación
Moléculas
mediadoras
Pro - inflamatorias
TNF-α
IL-1β
IFN-γ
IL-6
IL-8
HMGB1
PAF
NO
Sp reactivas de O2
Prostaglandinas E2 y F2α
Anti - inflamatorias
IL-10
IL-4
TGF-β
IL-13
GC
Receptores sb
Prostaglandina J2
¿Qué son las prostaglandinas (PGs)?
- Son moléculas de 20 C.
1 COOH
20
ÁCIDO ARAQUIDÓNICO
(AA)
prostaglandinas
tromboxanos
Rutas de metabolización del AA
vía metabólica
cíclica
endoperóxidos
ciclooxigenasa-peroxidasa
AA
vía metabólica
lipoxigenasas epoxigenasas
lineal
leucotrienos hidroxiácidos
lipoxinas hidroperóx. conj.
HPETES hidroxiác. conj.
PGE2 PGF2α
Metabolismo de PGs
15-OH-PGDH
15-ceto-PGs
13,14-PG reductasa
13,14-dihidro-15-ceto-PGs
Mecanismo de acción de las PGs
Receptores de membrana
Receptores
intracelulares
- PPARγ
- Mecanismos
genómicos
Mecanismo de acción de las PGs
AA libre en citosol
COX-I
COX-II
Prostaglandinas
Enzimas
Receptores metabolizantes
Acción sobre
Metabolitos
tejidos blanco
COX-1 COX-2
• Su expresión es constitutiva. • En la mayoría de los casos es inducible
• Está presente en todas las células salvo por citoquinas, hormonas, factores de
eritrocitos. crecimiento y moléculas séricas.
• Su expresión es constitutiva ppalmente
en cerebro, riñón, vesículas seminales,
útero. En menor cantidad en pulmón y
membranas fetales.
•Participa en los procesos relacionados • Participa en procesos de tipo
con el funcionamiento y la homeostasis inflamatorio.
del organismo y con la protección de las
mucosas.
COX-2
Y hace poco se descubrió COX-3!!!
linfocitos Th
-fiebre
-dolor
LTs PGs citoquinas
PGs
vasos
PMN macrófagos TXs
-vasodilatación -IFN-γ, TNF-α, TGF-
-quimiotaxis -permeabilidad β1, MHC-II
-fagocitosis vascular -adhesión
-O2
1
Los tejidos se
infectan con
microorganismos
Los leucocitos
5 2 responden liberando
Aumenta la temp citoquinas, xej: il-1
corporal
Membrana
AA
Liberación PLA2
AA
Biosíntesis COX
PGs Catabolismo
Acción Biológica
PGDH
Receptores Metabolitos
Isoformas de la COX COX-1 COX-2
- La FDA estimó que 2 – 4 % de los pacientes tratados por un año van a desarrollar una
úlcera.
Inhibidores selectivos
AINEs de COX-2: COXIBs
Rofecoxib
Celecoxib
(-) (-) (-)
síntesis del moco protector de la
- PGE2 / PGF2α: estimulan la
delgado.
Tejidos
normales Sitio de
inflamación
Otros efectos adversos de la aspirina
VALDECOXIB PARECOXIB
ROFECOXIB (VIOXX)
1.7%
2000: se publica un estudio (VIGOR) que demuestra que si
bien el rofecoxib presentaba menores efectos adversos GI,
0.7%
había mayores riesgos cardiovasculares respecto del
naproxeno.
VIOXX
• 2005: un jurado en Texas condenó a Merck & Co a pagar U$S 253.4 millones por la
muerte de un hombre que consumía Vioxx.
Las PGs como anti-inflamatorios
PGD2
Prostaglandina
15-deoxi-delta 12, 14 PGJ2 anti-inflamatoria
+
• infiltración leucocitaria
- • secresión de citoquinas pro-inflamatorias
PPAR-γ • inducción de iNOS
• inducción de COX-2
• activación de NF-kB