Química Farmacêutica I

FATORES ESTEREOQUÍMICOS
E
RECONHECIMENTO MOLECULAR:
LIGANTE / SÍTIO RECEPTOR

Profa. Dra. Mônica Tallarico Pupo

 Bibliografia

J. Knitell, R. Zavod. Drug design and relationship of functional groups to

pharmacological activity. In: Foye´s Principles of Medicinal Chemistry, D. A.
WILLIAMS, T. L. LEMKE (Eds). 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore,
2002, p. 37-67 (Cap. 2), 7th ed 2013.

R.B. Silverman. The organic chemistry of drug design and drug action. 2nd Ed.,
Elsevier Academic Press, 2004.
(Cap. 2 Drug discovery, design and development. p. 51-66).

E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga. Química Medicinal: as bases moleculares da ação

dos fármacos. Artmed, 2001 (1ª ed), 2008 (2ª ed), 2015 (3ª ed).
(Cap. 1. Aspectos gerais da ação dos fármacos).
 Propriedades físico-químicas

Grupos funcionais Arranjo espacial

presentes na destes grupos
molécula funcionais

Assimetria dos sistemas biológicos...

Reconhecimento molecular

Estereoisômeros: são compostos que apresentam o

mesmo número e tipo de átomos, o mesmo arranjo de
ligações, mas diferentes estruturas tridimensionais

Enantiômeros e Diastereoisômeros
ENANTIÔMEROS – propriedades físico-químicas idênticas, exceto pelo
desvio do da luz-planopolarizada
Quando introduzidos num ambiente assimétrico, podem apresentar
propriedades físico-químicas diferentes, o que pode levar a diferenças
na farmacocinética e farmacodinâmica

H3C H H CH3

COO Na COO Na

H3CO H3CO

(S)-(+)-naproxeno (R)-(-)-naproxeno
N N
H 3C CH3

OH HO
levorfanol dextrorfano
(analgésico) (antitussígeno)
DIASTEREOISÔMEROS – todos os estereoisômeros que não são
enantiômeros

Apresentam diferenças nas propriedades físicas e químicas (PF, PE,

solubilidade, comportamento cromatográfico)
HO H HO H
NHCH 3 NHCH 3

H3C H H CH3

(-)-efedrina (-)-pseudoefedrina

N N
N H

H N

H3C H 3C

(Z)-tripolidina (ativo) (E)-tripolidina (ativo)

 O

H2N
OH

O NH2

ASPARAGINA
Piutti (1886)

Diferentes propriedades gustativas

 O

N O
NH
O O

TALIDOMIDA
Década de 60

• Indicada para redução do

desconforto matinal em
gestantes

• nascimento de 12.000
crianças com deformações
congênitas

• R - sedativo / analgésico

• S - metabólitos eletrofílicos
reagem com nucleófilos
orgânicos
(teratogenicidade)
 1933- Modelo de Easson e Stedman: o reconhecimento molecular de um ligante
contendo um centro estereogênico envolveria a participação de 3 pontos no receptor
A A

H H
O O

A O A
O
H H
não ocorre a terceira
interação
H B H B
O O H
H

H H H
H

N N
H H CH3
CH3
H H

C (R)-(-)-efedrina C (S)-(+)-efedrina
não ocorre a
terceira
D C interação

C D
A A
3 interações entre B B

ligante-receptor,
maior interação, C' C'
maior potência A' A'
B' B'
From: Olbe et al, Nat Rev Drug Discovery 2:132, 2003
 ESTERÓIDES CARDIOTÔNICOS

• origem natural - plantas (Digitalis purpurea, D. lanata)

- animais (pele do sapo)

• ações: tônico cardíaco e veneno

• 1500 aC - Egito - uso das plantas como venenos, diuréticos,

eméticos, cardiotônicos

• apesar do BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO permanecem na terapia

moderna da ICC e fibrilação atrial
 • Incapacidade do coração em bombear
Insuficiência Cardíaca sangue efetivamente para o suprimento das
necessidades teciduais;
Congestiva
• Relacionada à menor contratilidade dos
músculos cardíacos (ventrículos)

Resultado:
• ↓ P sanguínea Diminuição do trabalho cardíaco
• ↓ fluxo renal Aumento do volume de sangue no coração

Edemas nas extremidades inferiores e pulmões

Insuficiência renal

Fármacos que aumentam a força de contração do coração

(AÇÃO INOTRÓPICA)
 Representação do potencial de ação da
membrana da fibra de Purkinje

ESTÍMULO Cl-
Ativação lenta do
canal de Ca++
Ca++
Abertura dos
canais iônicos K+
Estimula uma segunda
liberação de Ca++ do
retículo sarcoplasmático
Na+

Início do processo
contrátil do miocárdio
 Na+,K+ - ATPase Catalisa a bomba de sódio

• mantém uma distribuição desigual de íons Na+ e K+

através da membrana celular

• função crítica na contração cardíaca

• opera nos últimos estágios do potencial de ação, para

restaurar o potencial de repouso

• a troca Na+ / K+ é contra gradiente de concentração,

portanto requer energia
 ATP
Na+,K+ -ATPase
K+
K+ ADP
Na+
Na+ inibição

Aumenta a [Na+] intracelular

O trocador Na+-Ca++ troca 3 Na+ para cada Ca++

Aumenta a [Ca++] intracelular

Contração do músculo
Ação
cardíaco inotrópica
 O
O
21
18
20 22 CARDENOLÍDEO

19 11
17 digitoxigenina
13
H
1
10 8
Digitalis (Scrophulariaceae)
3
H OH
5
HO
H

O
O
BUFADIENOLÍDEO
C bufalina
H D
Pele de sapo
A H OH
B
HO
H
 O
O

DIGOXINA OH
CH3

CH3 H
OH
H3C H3C O
O H OH
HO O O
O O
H3 C H
OH OH O O

CH3

DIGITOXINA
CH3 H
OH
H 3C H3C O
O H OH
HO O O
O O
H 3C H
OH OH
 O
O

H OH

HO
H
 Esteróides
A/B trans
B/C trans
C/D trans

Esteróides
A/B cis
B/C trans
C/D cis
 Assinalar os centros
estereogênicos dos seguintes
fármacos
 H O CH3
O N

OH
HN
CH3 Cl N
HO
O N O

CH3 Cl O

hexobarbital morfina OH

lorazepam

NH2 OH
H H
N S HO N
CH3

O N CH3
HO O
COOH
amoxicilina OH terbutalina
 N O
O

O N

fenilbutazona

tamoxifeno

N O
OH N O O
S CH3
OH N
H

NH2 H 2N
OH sulfametoxazol
OH O OH O O

tetraciclina
 O
OH OH
Cl
N O Cl
N O HN
O2N Cl
Cl
O N
N O

cloranfenicol
cetoconazol

OH
O

N O
NH
O O O

talidomida
dimetisterona
Configuração relativa e
atividade biológica
 CH3 OH OH

H
HO
HO
12,1 Å
10,8 Å

estradiol trans-dietilestilbestrol

HO

7,7 Å OH
cis-dietilestilbestrol
Estradiol trans-dietilestilbestrol
 DERIVADOS TIOXANTÊNICOS

S S

Cl Cl

CH3 CH3
N N

CH3 CH3

Z-clorprotixeno E-clorprotixeno

Propriedades
antipsicóticas superiores
 CONFORMAÇÃO E
ATIVIDADE BIOLÓGICA
 Ácido acetil salicílico

Ligação de H intramolecular:

• reduz liberdade conformacional dos grupos ligados ao anel benzênico

• aumenta acidez do ácido carboxílico
• o coeficiente de partição tende a aumentar

Alterações pH dependentes:

• no plasma (pH ~7,4) o AAS estará cerca de 99% ionizado na forma de

carboxilato, que interage no receptor

Possíveis forças de interação com o receptor

 Hipótese de reconhecimento molecular
Interações esquemáticas do AAS no sítio ativo da enzima

hidrofóbicas iônica
O

O
H
Ligações de H
O H O

O CH3

Ligações de H
hidrofóbicas
 Nomenclatura das conformações

- +
sp
sp sinperiplanar (sin)
- sc + sc sc sinclinal (gauche)
ac anticlinal
ap antiperiplanar (anti)
+ ac
- ac

- ap +

D E
Fórmula de A DA
projeção de F A
D E
E
Newman C
F
B C
F
B
C B
 O CH3
CH3
N
H3C O CH3

ACETILCOLINA

H H H OAc

OAc N(CH 3)3 H N(CH 3)3

H H H H
Confôrmero antiperiplanar Confôrmero sinclinal
“gauche”
N(CH 3)3 3,31 Å
H H N(CH 3)3
3,74 Å AcO H
receptores H H receptores
muscarínicos OAc H H nicotínicos
H
HO

ligantes
N
N(CH3)3 seletivos ligantes seletivos
H3C O de receptores de receptores
N
muscarina muscarínicos nicotínicos H3C
nicotina
Fatores conformacionais e neurotransmissores

NH2

HO HO NH2

N HO
H
serotonina
dopamina
OH OH
H
HO N HO NH2

HO HO

adrenalina noradrenalina
 Fatores conformacionais e neurotransmissores

Ausência de OH
NH2
catecol
HO HO NH2

N HO
H
serotonina
dopamina
catecol OH catecol OH
H
HO N HO NH2

HO HO

adrenalina noradrenalina
Fatores conformacionais e neurotransmissores

NH2

HO HO NH2

Ausência de OH –
N HO
H menor população
serotonina
dopamina conformacional,
pois não apresenta
OH OH lig H na cadeia
H lateral
HO N HO NH2

HO HO

adrenalina noradrenalina
 Conformação antiperiplanar da dopamina

Ligações de H intramoleculares diferenciam as OH m e p da

unidade catecólica

Doador de H
Aceptor de H
 Grupos que interagem
com o receptor

Interações
energeticamente gauche ou sinclinal
relevantes

As distâncias podem
representar critério de
reconhecimento
molecular pelos
diferentes subtipos de
receptores da dopamina
antiperiplanar
Conformação predominante
 4 confôrmeros antiperiplanares da noradrenalina

Observar os sítios doadores de H em diferentes posições

relativas ao plano indicado
Conformação farmacofórica
OH
H
HO N
CH 3

HO
ADRENALINA

CH3 H
ligação-H
O
O N CH2
H H
OH H
O N

H3C CH3
PROPRANOLOL conformação ativa

Restrição conformacional - Seletividade

 Representação esquemática
H
da interação da adrenalina e
O do propranolol com o receptor
H β -adrenérgico
H O
H O H
H H O
Ser O O N
CH3

O
H
Ser H
O

H
O

H
H O
O
H
H O
Ser O H
O N

H3C CH3
H
Ser O
 Anti-inflamatórios

sulindaco Possibilitou a determinação da

conformação bioativa da
indometacina
COOH COOH
H3CO H3CO
CH3 CH3
N N

O
O

Cl Cl
Topologia de Anel
Conformação em sistemas tricíclicos – fármacos anti-esquistossomose

Derivados tioxantênicos

lucantona
hicantona
 Sistema tricíclico
completamente planar:
favorece ligação de H
entre amina e carbonila

lucantona

Os anéis aromáticos
estão ~ 20o afastados do
plano do anel
heterocíclico central:
impossibilita ligação de
H entre amina e
carbonila
A cadeia lateral adota
conformação antiperiplanar
em relação ao plano do anel
hicantona benzênico ao qual está ligada
 COMPOSTOS CÍCLICOS

Derivados cicloexânicos: grupos em axial e equatorial

OH
OH
CH3 CH3
CH3 OH

OH OH
CH3
OH
H3C
CH3
 EFEITO ORTO
A conformação de uma molécula é
significativamente influenciada pelo efeito de
grupos funcionais próximos, particularmente
quando envolve interações estéricas que
alteram a estabilidade dos diversos confôrmeros
possíveis
 Lidocaína – anestésico local e antiarrítmico

CH3
O

N
N
H
CH3

Duplo efeito orto

Os grupamentos bis-orto-metila introduzem uma “torção” conformacional

no plano do anel benzênico em relação à cadeia lateral.

Isto introduz uma proteção estérica eficiente à ação de amidases

plasmáticas
 Ligantes pirazola-quinolínicos de receptores benzodiazepínicos
Cl

Cl

N N
N N N N Cl
O
O O

N
H N N
H H
IC50 (nM)
0,56 3,90 70,0
O isômero orto-substituído perde a conformação
ideal para o reconhecimento molecular pelo Cl
receptor, uma vez que o confôrmero mais estável
resulta da descoplanaridade do anel clorado com
N N
o núcleo pirazolona
O
Predominância de conformação torcida

Interações estereoeletrônicas desestabilizantes N

H
 CLONIDINA
Cl H
H Cl N N
N N
HN
HN Cl
Cl

Atividade 0,1 3,00

hipotensora
ED50 (mg.Kg-1)

Os anéis aromáticos estão

perpendiculares entre si

Duplo efeito orto

Efeitos eletrônicos de halogênios

O
N
H

Inibição da monoaminooxidase (MAO)

IC50 (nM)

H 1200

Br 200

CF3 100

SO2CF3 27
 N
H3C R1

R2
Bloqueio da recaptação de dopamina in vitro

R1 R2 IC50 (nM)

CH3O CH3O 2876

H Cl 115

Cl Cl 75
 H3C
O
N

R3 N

R1

Derivados benzodiazepínicos

R2 R1 R2 R3 IC50 (nM)

Ro5-3464 H H H 700

Ro5-5115 H Cl H 54

Diazepam H H Cl 72

Ro5-6900 Cl H Cl 11

Ro5-4864 H Cl Cl 3