ENTENDIENDO A LOS COMPLICADOS - GENETICA

5 herencia autosomica
1. La herencia autosómica dominante: ¡la mitad está nominadal!
2. La herencia autosómica recesiva: ¡Qué mala suerte!
3. Enfermedades metabólicas: el asado cae pesado por culpa del gen,
no del condimento
4. Pesquisa neonatal de enfermedades metabólicas
5. Dominancia vs. recesividad: cero absolutismo

1. LA HERENCIA AUTOSOMICA DO- nantes son la Corea de Huntington, la Neurofibromatosis,

MINANTE: ¡LA MITAD ESTA NOMI- la acondroplasia, el síndrome de Marfán.

NADA! TODAS LAS COMBINACIONES POSIBLES

4 Ya dijimos que la combinación frecuente es un indivi-
REGLAMENTO duo heterocigota con uno sano. Ahí es 50% enfer-
1. El gen mutado se ubica en un cromosoma autosó- mo heterocigota y 50% sano.
mico 4 2 heterocigotas darán 75% enfermos (50% heteroci-
1. Se expresa en estado homocigota y heterocigota, gotas y 25% homocigotas)
es decir teniendo un solo alelo mutado es sufi- 4 2 homocigotas darán 100% de enfermos homocigotas
ciente para expresarse fenotípicamente. 4 1 homocigota y un heterocigota darán 100% de enfer-
2. Es independiente del sexo. Esto significa que am- mos (50% homocigota y 50% heterocigota
bos padres pueden transmitirlo a sus hijos inde- 4 Un homocigota enfermo y uno sano darán 100% en-
pendientemente de su sexo. O lo que es lo mis- fermos (pero todos heterocigotas).
mo decir, varones y mujeres tienen las mismas
probabilidades de padecer la enfermedad. Por
eso no predomina la enfermedad en un sexo.
3. Lo habitual es que se cruce un individuo heteroci-
gota con uno sano.
4. De lo antedicho, surge que cada hijo en forma in-
dividual tendrá 50% de probabilidades de tener
la enfermedad y 50% de probabilidades de ser
sano.
5. Actualmente se conocen 4400 enfermedades de he-
rencia autosómica dominante. Sin embargo, son
enfermedades raras en la población general, con
una frecuencia alélica de 0.001.
6. Presenta transmisión vertical de la enfermedad, es
decir que se encuentra en todas las generaciones,
por lo que no hay salto generacional
7. Un hijo sano que tiene al menos a uno de los pa-
dres enfermos, no tiene al gen mutado y por tal
es sano.

Heterocigota con sano

Ejemplo de enfermedades autosómicas domi-
28

El cuadro de Punnet de la página anterior muestra
un patrón de descendencia típico de la herencia autósó-
mica dominante. En ella se ve la siguiente probabilidad:
4 50% de probabilidades de ser heterocigota;
4 50% de probabilidades de ser sano.
Recordemos que en la herencia dominante, el heteroci-
gota es enfermo.
Homocigota enfermo con sano
Este cuadro de Punnet muestra un 100% hetero-
cigotas, por lo que toda su descendencia será enferma.
Heterocigota con Heterocigota
Este cuadro de Punnet muestra un 50% heteroci-
gotas, 25% homocigota enfermo y 50%homocigota sano.
La probabilidad de ser enfermo, entonces, es del 75% .
5 - HERENCIAAsfi
AUTOSÓMICA
xias 29
COMENTARIOS SOBRE LAS ENFERMEDA-
DES
La Corea de Huntington es una enfermedad de
herencia autosómica dominante, con una aparición de
1:20.000 descendientes de europeos. El gen de la hun-
tingtina se ubica en el brazo corto del cromosoma 4. En
este gen está repetido normalmente de 8 a 35 veces el
triplete de nucleótidos CAG. Si bien se desconoce su fun-
ción normal, la mutación en el gen produce una ganancia
de función tóxica para la célula. El tipo de mutación que
caracteriza a la corea de Huntington es la expansión de
repetición de tripletes, y la enfermedad se muestra cuan-
do se pasa el umbral de 35 repeticiones del triplete CAG
(35 es el umbral para la manifestación fenotípica). Lo
llamativo es que se manifiesta entre los 35 a 50 años. La
lesión se da por muerte neuronal del cuerpo estriado, por
lo que da síntomas extrapiramidales (corea).
Muestra el fenómeno de anticipación, es decir
que la edad de aparición es cada vez más temprana en
una misma genealogía, con más repeticiones y con una
expresión cada vez más grave de la clínica.
La Neurofibromatosis tipo I o enfermedad de Von
Recklinghausen es una enfermedad de herencia autosó-
mica dominante. Que afecta a 1:3.000 nacidos vivos. La
proteína mutada se llama Neurofibromina. El gen NF-1
productor de esta proteína se encuentra en el cromosoma
17, presenta una de las más altas tasas de mutación (1 x
10-4).
La clínica incluye manchas café con leche (cafe
au lait), tumores benignos de vainas de nervios perifé-
ricos, nódulos de Lisch, gliomas ópticos, trastornos del
aprendizaje, hipertensión, escoliosis y neoplasias malig-
nas. Las personas suelen tener combinaciones de los sín-
tomas.
Presenta una gran variabilidad de la expresión de
la enfermedad (alta expresión variable), con penetrancia
de casi el 100%.
La Acondroplasia es una enfermedad de heren-
cia autosómica dominante, que afecta a 1:10.000 nacidos
vivos. El gen, ubicado en el cromosoma 4, tiene la infor-
mación para la producción del Receptor para el Factor
de Crecimiento Fibroblástico 3 (FGFR3). El 80% de los
casos se tratan de mutaciones nuevas. La mutación en el
gen produce una ganancia de función simple para la célu-
la, por sobreproducción del producto génico.
La enfermedad se caracteriza por una talla corta
desproporcionada (las extremidades son más cortas que
el tronco) y macrocefalia, con fertilidad conservada
La Hipercolesterolemia Familiar es una enfer-
medad autosómica dominante que afecta a 1:500 nacidos
vivos. El gen, ubicado en el cromosoma 19, sintetiza al
receptor para LDL (LDLR). La forma clásica de mani-
festación es en individuos heterocigotas, pues el estado
homocigota es letal. Se vio que el gen presenta más de
29
ENTENDIENDO A LOS COMPLICADOS - GENETICA
150 mutaciones que incluyen sustituciones erróneas y sin
sentido, así como inserciones y deleciones.
Al no poder captar al colesterol, este aumenta en
sangre, determinando acumulación anómala en tendones
y piel (xantomas y xantelasmas), y promoviendo la pro-
ducción de placas de ateromas en vasos grandes, dismi-
nuyendo en 25 años el riesgo de tener un infarto miocár-
dico. Frente a una persona joven y sana de 25 años que
sufre un infarto de miocardio, averiguar si tiene el gen
dañado. Dependiendo de la mutación que sufra el gen,
pueden verse 5 problemas distintos, que configuran los 5
grupos de la Hipercolesterolemia Familiar, a saber:
4 GRUPO I: No se ve la producción de una proteína.
Los heterocigotos producen solamente el 50% de
los receptores.
4 GRUPO II: Se produce el receptor, pero está tan al-
terado que no puede salir del REG, y finalmente se
degrada.
4 GRUPO III: El receptor llegar a la membrana plasmá-
tica, pero no puede unirse correctamente a la LDL.
4 GRUPO IV: Se sintetizan normalmente, pero no pue-
den migrar hacia la fosita cubierta de clatrina.
4 GRUPO V: Se une correctamente al LDL, pero no
puede separarse de ella tras la endocitosis, y termi-
na siendo degradado.
4
HUNTINGTON Y LAS REPETICIONES – LA
ANTICIPACION
El gen de la Huntingtina responsable de la corea
de Huntington muestra normalmente de 8 a 35 repeticio-
nes en tándem del triplete CAG. Este gen sufre la expan-
sión por repetición de tripletes (en este caso del triplete
CAG) que comienza a insertarse al lado de las repeticio-
nes fisiológicas. Cuando se llega a las 35 repeticiones co-
mienzan a manifestarse los síntomas de la enfermedad.
Por ello se dice que 35 repeticiones es el Umbral de la
enfermedad.
Una vez establecida la enfermedad, muestra el
fenómeno de Anticipación, que se caracteriza por 3 pun-
tos claves. Las siguientes generaciones tendrán:
2. Cada vez más repeticiones de tripletes
3. Cada vez más grave la enfermedad
4. Cada vez una edad más temprana de aparición de
la enfermedad.
DATO CLAVE
En la expansión por repetición de tripletes, el um-
bral es el número de repeticiones a partir del cual
comienza a manifestarse la enfermedad.
30
2. LA HERENCIA AUTOSÓMICA RE-
CESIVA: ¡QUE MALA SUERTE!
REGLAMENTO
1. El gen mutado se ubica en un cromosoma autosó-
mico
2. Se expresa en estado homocigota únicamente, es
decir tener ambos alelos mutados es necesario
para expresarse fenotípicamente.
3. El heterocigota tiene un solo alelo mutado y no ex-
presa fenotípicamente la enfermedad. Se lo lla-
ma portador sano.
4. El portador sano es el responsable del salto gene-
racional
5. Son enfermedades raras en el sentido que se ven
poco en la comunidad. Sin embargo, hay un alto
número de portadores sanos que constituyen el
reservorio de la enfermedad.
6. Es independiente del sexo. Esto significa que am-
bos padres pueden transmitirlo a sus hijos inde-
pendientemente de su sexo. O lo que es lo mis-
mo decir, varones y mujeres tienen las mismas
probabilidades de padecer la enfermedad. Por
eso no predomina la enfermedad en un sexo.
7. Lo habitual es que se crucen dos individuos hete-
rocigotas.
8. De lo antedicho, surge que cada hijo en forma in-
dividual tendrá 25% de probabilidades de ser
enfermo, 50% de probabilidades de ser portador
sano (heterocigoto) y 25% de probabilidades de
ser sano.
9. Presenta transmisión horizontal de la enfermedad,
es decir que se encuentran las enfermedades en-
tre hermanos pero no en sus padres (que suelen
ser mayoritariamente portadores sanos), por lo
que hay salto generacional
10. La consanguinidad y la endogamia son dos facto-
res muy importantes que aumentan los casos de
enfermos.
Ejemplos de enfermedades autosómicas recesi-
vas son la fenilcetonuria, albinismo, fibrosis quística, la
mayoría de las enfermedades metabólicas
TODAS LAS COMBINACIONES POSIBLES
4 Ya dijimos que la combinación frecuente es 2 indi-
viduos heterocigotas. Ahí es 25% enfermo, 50%
portador sano y 25% sano.
4 Un heterocigoto y uno sano darán 50% heterocigotos
portadores sanos y 50% sanos
4 2 homocigotas darán 100% de enfermos homocigotas
4 1 homocigota y un heterocigota darán 50% homo-
cigotos enfermos y 50% heterocigotos portadores
sanos
4 Un homocigota enfermo y uno sano darán 100% por-
tadores sanos por ser todos heterocigotas.

Y como siempre. Si no me creen, veamos los
cuadros de Punnet
Heterocigota con Heterocigota
Este cuadro de Punnet muestra un patrón de des-
cendencia típico de la herencia autotómica recesiva don-
de se ve la siguiente probabilidad:
4 50% de probabilidades de ser heterocigota porta-
dor sano;
4 25% de probabilidades de ser homocigota enfer-
mo;
4 50% de probabilidades de ser homocigota sano.
Heterocigota con sano
Este cuadro de Punnet muestra un patrón de des-
cendencia de:
4 50% de probabilidades de ser heterocigota porta-
dor sano;
4 50% de probabilidades de ser sano.
5 - HERENCIAAsfi
AUTOSÓMICA
xias 31
Homocigota enfermo con sano
Este cuadro de Punnet muestra un patrón de des-
cendencia donde se ve la siguiente probabilidad:
4 100% de probabilidades de ser heterocigota por-
tador sano;
CONSANGUINIDAD
Se define como consanguinidad a la existencia
de relación parental entre dos individuos, y por ende tie-
nen un antecesor común. Vale aclarar que los parientes
consanguíneos son aquellos que presentan un vínculo de
sangre y no consanguíneos aquellos que no lo presentan.
La consanguinidad tiene grados a partir de las
generaciones interpuestas y que separan a ambos indi-
viduos parientes. Así, la relación padre – hija o madre
– hijo son de primera generación; abuelo – nieta de se-
gunda generación.
DATO CURIOSO
Hoy en día la mayoría de los casos de enfermeda-
des autosómicas recesivas no se dan por entrecru-
zamiento de parientes consanguíneos, sino entre
personas no emparentadas. Pero se ha visto que
en antecesores de enfermedades autosómicas re-
cesivas se ha visto algún grado de consanguini-
dad. Hoy día la consanguinidad es rara, aunque
se mantiene todavía en ciertos países como Japón,
India y el medio oeste de los Estados Unidos.
También se diferencia entre:
a. Línea directa: se llama así a la constituida por la se-
rie de grados entre personas que descienden una de
otra:
4 ascendente (progenitores, abuelos, etc.).
31
ENTENDIENDO A LOS COMPLICADOS - GENETICA
4 descendente (hijos, nietos, etc.) y colateral
(hermanos, tíos, primos,...).
b. Línea colateral: es la constituida por la serie de gra-
dos entre personas que no descienden unas de otras,
pero que proceden de un tronco común.
Para medir los grados de la línea colateral se sube
hasta el tronco común y después se baja hasta la persona
con quien se hace la computación. Por esto, el hermano
dista dos grados del hermano, tres del tío, hermano de su
padre o madre, cuatro del primo hermano, y así en ade-
lante.
Se pueden determinar posibles consecuencias de
un emparejamiento consanguíneo por medio del COEFI-
CIENTE DE PARENTESCO. Para ello, es fundamen-
tal el grado de parentesco, y elaborar una línea de ascen-
dencia hasta encontrar al antecesor común, y armar así al
árbol genealógico. Las reglas son las siguientes:
1. cada individuo puede aparecer solamente en una
vía.
2. Siempre se debe comenzar con un individuo, as-
cender por un árbol genealógico hasta el antece-
sor común y descender por el árbol genealógico
hasta el otro individuo.
3. El coeficiente de parentesco para una vía viene de-
terminado por (1/2) n-1, donde n es el número de
individuos en una vía.
4. Si hay múltiples vías (múltiples antecesores comu-
nes) se suman las probabilidades calculadas para
cada vía.
La consanguinidad aumenta la probabilidad de
que ambos miembros de una pareja sean portadores del
mismo gen de una enfermedad, sobre todo de enferme-
dades recesivas raras, y que la familia sistemáticamente
transfiere el gen pero no la enfermedad, siendo mayorita-
riamente heterocigotos.
ENDOGAMIA
La endogamia se refiere al cruzamiento entre
individuos de una misma raza dentro de una población
aislada, tanto geográfica, como genéticamente. La razón
de ser de todo sistema endogámico es defender la homo-
geneidad de un grupo, de manera que éste se mantenga
siempre igual a sí mismo y diferenciable de todos los de-
más. La unidad del clan es la razón suprema.
32
DATO CURIOSO
Un ejemplo que ilustra el impacto de la endogamia
en las enfermedades autosómicas recesivas es la
enfermedad de Tay – Sachs, que es muy frecuente
en judíos ashkenazi (procedentes de Europa Cen-
tral y Occidental) que presentan una proporción
de 1 cada 27 portadores sanos y 1 cada 300 es en-
fermo. Asimismo, en la zona del mediterráneo es
muy frecuente la fibrosis quística porque 1 cada
22 personas es portadora sana de la enfermedad,
lo que muestra una frecuencia elevada.
LA PLEIOTROPIA
Se define como pleiotropía a la capacidad de un
gen de dar manifestaciones fenotípicas en distintos órga-
nos que no tienen relación aparente entre sí. Por ejemplo,
la fibrosis quística muestra alteraciones en el sudor de
la piel, en los bronquios y tráquea o en el páncreas, así
como ausencia en casi todos los varones del conducto de-
ferente.
El origen de esta manifestación multiorgánica se
puede explicar a partir de la heterogeneidad génica in-
traalélica.
HETEROGENEIDAD ALELICA
También llamada Heterogeneidad Génica intraa-
lélica, define que un mismo gen puede tener más de una
mutación que lleva a distintas formas de manifestación
fenotípica dependiendo del tipo y la cantidad de mutacio-
nes
HETEROGENEIDAD DE LOCUS
También llamada Heterogeneidad Génica in-
teralélica, define que una misma enfermedad puede ser
causada por la mutación de varios genes distintos. Tal el
ejemplo de la Retinitis pigmentaria, donde se ha visto que
puede producirse por la mutación de cualquiera de 12 ge-
nes específicos presentes en el cromosoma X, 12 genes
distintos con características autosómicas dominantes y 8
autosómicos recesivos.
3. ENFERMEDADES METABOLICAS:
EL ASADO CAE PESADO POR CULPA
DEL GEN, NO DEL CONDIMENTO
En las células eucariotas, el conjunto de reaccio-
nes bioquímicas se denomina metabolismo, y comprende
tanto las reacciones químicas que permiten sintetizar (lla-
madas en su conjunto anabolismo) como el total de reac-
ciones químicas que se encargan de degradar (llamadas

catabolismo). Independiente de si es anabolismo o cata-
bolismo, la conversión de una molécula en otra requiere
de un cierto número de pasos intermedios. Al conjunto de
reacciones que permiten llegar de una molécula a otra se
denomina vía metabólica.
Todas las reac¬ciones que ocurren en el organis-
mo son cataliza¬das y reguladas por enzimas y proteínas
reguladoras, cada una de las cuales tiene su información
en el código genético presente en el ADN y, por consi-
guiente, candidato de sufrir algún tipo de mutación.
LAS MUTACIONES PUEDEN ALTERAR LAS
VÍAS METABÓLICAS. DE ACUERDO CON LO
ANTERIOR, ES POSIBLE CONSI¬DERAR QUE
CADA PASO EN TODO CAMINO METABÓLICO
POSEE AL MENOS UNA REGULACIÓN GÉNICA
Y A MENUDO HAY MÁS DE UN PRODUCTO GÉ-
NICO INVOLUCRADO EN CADA PASO.
En principio, cada vía metabólica puede ser inte-
rrumpida, alterada o desviada en cualquiera de sus puntos
a causa de mutaciones génicas. La mayor parte de los
bloqueos o alteraciones de los caminos metabólicos ocu-
rren como mutaciones recesivas, es decir que en estado
heterocigota no se manifiesta la enfermedad. Es funda-
mental ahora recordar el concepto de haploinsuficiencia
para comprender a estas enfermedades, donde con un
50% del producto génico es suficiente para mantener el
metabolismo en condiciones que no genere alteraciones
fenotípicas. La haploinsuficiencia se produce cuando am-
bos alelos están dañados y se produce menos del 50% de
las enzimas
DATO MENOR
Unas pocas mutaciones de los caminos metabóli-
cos son de herencia autosómica dominante; esto
ocurre en casos en los que la enzima determina
una tasa de producto máxima con sus dos alelos,
y esa tasa máxima es necesaria para la correcta re-
gulación del camino metabólico, como es el caso
de la porfiria intermitente, donde no es suficiente
con tener un alelo normal.
Toda enzima es susceptible de sufrir una muta-
ción en el gen que la produce, generando una enfermedad
que se produce por diferentes mecanismos:
Hay ausencia del producto final (es decir, de lo
que se quiere obtener finalmente)
1. Hay acumulación del producto previo en el camino
metabólico; es decir, empieza a aumentar la mo-
lécula que debería ser metabolizada por la en-
zima defectuosa. el producto acumulado puede
ejercer un efecto tóxico, como en la galactose-
5 - HERENCIAAsfi
AUTOSÓMICA
xias 33
mia, o determinar la atrofia y la muerte celular
por simple acumulación, co¬mo en las tesauris-
mosis.
2. Derivación anormal de los productos hacia un ca-
mino metabólico alternativo, con la forma¬ción
de un producto nuevo que es habitualmente no-
civa para la célula, como es el caso de la fenil-
cetonuria.
3. Hay ruptura de un mecanismo regulador del
me¬tabolismo a causa de la alteración de las
can¬tidades de productos, como en el caso de la
hipercolesterolemia familiar.
4. PESQUISA NEONATAL DE ENFER-
MEDADES METABOLICAS
Los programas de pesquisa neonatal están des-
tinados a la identificación temprana y al tratamiento de
enfermedades inaparentes en el momento del nacimiento,
es decir, que no se pueden diagnosticar por medio de un
examen clínico, si no mediante la detección de sustan-
cias anormales que pueden estar presentes en el bebé aún
cuando sea aparentemente sano. El objetivo del análisis
es detectar la presencia de enfermedades congénitas e in-
fecciosas: el hipotiroidismo congénito, la fenilcetonuria,
la fibrosis quística, la galactosemia, la hiperplasia supra-
rrenal congénita, la deficiencia de biotinidasa, la retino-
patía del prematuro, el mal de Chagas y la sífilis.
Es fundamental que conozcas la presencia o no
de algunas de estas enfermedades antes de que el bebé
tenga un mes.
EL PRINCIPAL OBJETIVO DE LA PESQUISA
NEONATAL ES ADELANTARSE AL DAÑO. MÁS
CONCRETAMENTE PREVENIR; Y EN CASO DE
QUE NO SEA POSIBLE, MEJORAR LA CALIDAD
DE VIDA. ESTO ES SUMAMENTE IMPORTAN-
TE PORQUE DEBEMOS TENER EN CUENTA
QUE ESTAMOS HABLANDO DE ENFERMEDA-
DES QUE AFORTUNADAMENTE PUEDEN SER
TRATADAS Y QUE DE NO HACERLO GENERAN
DISCAPACIDAD SEVERA, TANTO MOTRIZ
COMO INTELECTUAL.
Las distintas investigaciones determinaron la
existencia de más de 350 errores congénitos del metabo-
lismo, pero éstos son infrecuentes en la población gene-
ral, aunque su contribución directa o indirecta a la morbi-
mortalidad es considerable. En Argentina se analizan las
9 enfermedades precitadas al principio.
33
ENTENDIENDO A LOS COMPLICADOS - GENETICA
DATO IMPORTANTE
La gran mayoría de las enfermedades por errores
congénitos del metabolismo tienen herencia auto-
sómica recesiva. Asimismo, se han estudiado gran
parte de ellos, habiendo obtenido datos muy pre-
cisos respecto del gen, sus mutaciones, etc. Esto
permite detectar a los portadores y realizar así un
diagnóstico prenatal de una gran gama de trastor-
nos metabólicos.
Hoy día se busca niveles elevados del metabolito
en sangre seca, que se consiguen en el período neonatal.
Lamentablemente muchas de las muertes por errores in-
natos del metabolismo se dan por mutaciones que dan
variantes enzimáticas que no se incluyen dentro de los
programas de estudios neonatales.
DATO CURIOSO
Hasta el año 2007, la pesquisa neonatal solamente
cubría la fenilcetonuria y el hipotiroidismo. En ese
año se promulga la ley 26.279, que agrega al resto
de las enfermedades (fibrosis quística, galactose-
mia, hiperplasia suprarrenal congénita, deficiencia
de biotinidasa, retinopatía del prematuro, el mal
de Chagas y la sífilis).
5. DOMINANCIA VERSUS RECESIVI-
DAD: CERO ABSOLUTISMO
La Dominancia y la Recesividad son concep-
tos de¬rivados del estudio del fenotipo. Si se profundi-
za el estudio, desde el fenotipo más tosco hasta pruebas
funcio¬nales y análisis de laboratorio, aparecen datos más
precisos en individuos aislados: esto es espe¬cialmente
válido cuando se llega al nivel del pro¬ducto génico (po-
lipéptidos) y al nivel génico (ADN). Así, en la mayor par-
te de las enfermeda¬des de herencia recesiva es posible
diferenciar al homocigota normal, al heterocigota porta-
dor sa¬no y al homocigota recesivo enfermo mediante el
análisis de las proteínas correspondientes al producto gé-
nico: en el caso de la enfermedad fibroquística el homoci-
gota sano tiene el canal de cloro normal, el portador tiene
dos canales de cloro, el normal y uno no funcional, y el
homoci¬gota enfermo tiene solo un canal no funcional o
directamente no tiene ese canal de cloro. En muchas en-
fermedades de herencia recesiva (pero no en todas, como
lo demuestra la FQ) el producto del gen normal es una
enzima y los productos del gen mutado son enzimas no
funcionales, de mane¬ra que existe una clara definición
34
de los tres fe¬notipos a nivel de la enzima:
4 Los individuos sanos tienen una actividad enzi-
mática normal (100%).
4 Los heterocigotas portadores (inaparentes) tienen
una actividad enzimática reducida en cierto gra-
do (por ejemplo, 20-80%).
4 Los enfermos (homocigotas para el gen mu¬tado)
tienen una actividad enzimática nula o muy dis-
minuida (0-10%).
En estos casos se ve que se cumplen las condi-
ciones de la herencia recesiva: la presen¬cia del producto
del gen mutado no interfiere so¬bre el producto del gen
normal y es suficiente una cantidad del 50% (o menos)
del producto normal para preservar la normalidad del
fenoti¬po. Esto quiere decir que en las enfermedades de
herencia recesiva es posible lograr la “cura¬ción” me-
diante una producción relativamente pequeña del produc-
to normal; esto es justamen¬te lo que ocurre en la he-
mofilia y otros cuadros que se consideran accesibles a la
terapia génica o en los que directamente se la intenta.
El caso de las enfermedades de herencia domi-
nante es diferente, porque las causas de la “dominancia”
son más variadas: efecto tóxico del producto del gen mu-
tado (como la corea de Huntington), insuficiencia del ale-
lo normal (como la neurofibromatosis), interacción con el
producto normal o con el “blanco” del produc¬to normal,
por competencia con él. Además, muchas enfermedades
dominantes afectan pro¬teínas estructurales, como el
colágeno en la osteogénesis imperfecta, de manera que
el pro¬ducto anormal entra en las estructuras celulares
compitiendo con el normal. Por consiguiente, las enfer-
medades dominantes son menos accesi¬bles a una tera-
pia radical.
Finalmente, a nivel del ADN todos los ge¬notipos
son identificables, al menos en teoría; cuando las muta-
ciones diferentes de un gen son numerosas puede ser di-
fícil identificar el tipo específico de alelo mutante.
COMENTARIOS SOBRE LAS ENFERMEDA-
DES
La Fibrosis quística es una enfermedad de tipo
autosómica recesiva que afecta 1:2000 nacidos vivos de
raza blanca. El gen se llama RTFQ (llamado CFTR en
inglés) o Regulador Transmembranoso de la Fibrosis
Quística, y está ubicado en el cromosoma 7 (7q21), que
codifica a una proteína con función canal de cloro.
Existe acumulación dentro de los adenómeros de
la secreción que se ven imposibilitada de salir producto
de la falta de regulación de la absorción de cloro en la
secreción. Entonces, la secreción se vuelve más densa.
 5 - HERENCIAAsfi
AUTOSÓMICA
xias 35

Existe aumento del 100% en la concentración de sodio y

cloruro en el sudor.
Se han descripto más de 400 mutaciones distintas
(heterogeneidad génica intraalélica) en el mismo gen, sin
embargo con un 6% de las células del conducto sanas (es
decir que tengan un canal funcional) la secreción es nor-
mal y no se manifiesta la enfermedad
Esta enfermedad muestra una marcada Pleiotropía.

La Fenilcetonuria es una enfermedad de tipo au-

tosómica recesiva que afecta a 1:15.000 nacidos vivos.
El gen se ubica en el brazo largo del cromosoma 12, y
produce a la enzima Fenilalanina Hidroxilasa, encargada
de metabolizar al aminoácido Fenilalanina en Tirosina.
Fue el primer error innato del metabolismo que se des-
cribió en neonatos. Afecta específicamente a individuos
con origen europeo occidental.
La falta de esta enzima produce hiperfenilalani-
nemia, es decir acumulación de fenilalanina por falta de
la enzima metabolizadora. Los recién nacidos no mues-
tran alteraciones en un principio, pero a las semanas apa-
recen vómitos, convulsiones, eccemas en la piel, y olor
particular en orina y sudor por la aparición del ácido fe-
nilacético, el producto de la vía alternativa. Rápidamente
aparece el retraso mental que puede llegar al 50% de lo
normal, el cual se profundiza en la medida que no exista
una restricción dietaria. En niños grandes se ve una mar-
cada microcefalia.
La restricción dietaria cuidadosa, temprana y
permanente de proteínas que contengan fenilalanina es el
tratamiento de elección, consiguiendo que los pacientes
con Fenilcetonuria puedan tener una vida normal.

35