290

SINDROM METABOLIK
Sidartawan Soegondo, Dyah Purnamasari

PENDAHULUAN Di US, peningkatan kejadianobesitas mengiringi

Pada tahun 1988, Reaven menunjukkan konstelasi faktor
risiko pada pasien-pasien dengan resistensi insulin yang
dihubungkan dengan peningkatan penyakit kardiovaskular
yang disebutnya sebagai sindrom X. Selanjutnya, sindrom
X ini dikenal sebagai sindrom resistensi insulin dan
akhirnya sindrom metabolik.
Resistensi insulin adalah suatu kondisi di mana terjadi
penurunan sensitivitas jaringan terhadap kerja insulin
sehingga terjadi peningkatan sekresi insulin sebagai
bentuk kompensasi sel beta pankreas. Resistensi insulin
terjadi beberapa dekade sebelum timbulnya penyakit
diabetes mellitus dan kardiovaskular lainnya. Sedangkan
sindrom resistensi insulin atau sindrom metabolik adalah
kumpulan gejala yang menunjukkan risiko kejadian
kardiovaskular lebih tinggi pada individu tersebut.
Resistensi insulin juga berhubungan dengan beberapa
keadaan seperti hiperurisemia, sindrom ovarium polikistik
dan perlemakan hati non alkoholik.
peningkatan prevalensi sindrom metabolik. Prevalensi
sindrom metabolik pada populasi usia > 20 tahun sebesar
25Yo dan pada usia > 50 tahun sebesar 45%o. Pandemi
sindrom metabolik juga berkembang seiring dengan
peningkatan prevalensi obesitas yang terjadi pada populasi
Asia, termasuk Indonesia. Studi yang dilakukan di Depok
(2001) menunjukkan prevalensi sindrom metabolik
menggunakan kriteria National Cholesterol Education
Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III)
dengan modifikasi Asia Pasifik, terdapat
pada 25.7Yo pria dan 25Yo wanita. Penelitian Soegondo
(2004) melaporkan prevalensi sindrom metabolik
sebesar 13,l3oh dan menunjukkan bahwa kriteria
Indeks Massa Tubuh (IMT) obesitas >25 kglm2
lebih cocok untuk diterapkan pada orang Indonesia.
Penelitian di DKI Jakarta pada tahun 2006 melaporkan
prevalensi sindrom metabolik yang tidak jauh berbeda
dengan Depok yaitu 26,3Yo dengan obesitas sentral
merupakan komponen terbanyak (59,4%). Laporan

Peneliti Tahun Daerah N (usia) Prevalensi (%) Komponen sindrom

(ATP lll Asia) metabolic Terbanyak (%)

Budhiarta 2004 Bali 888 20,3 J Kolesterol HDL (39,1)

Denpasar 354 24,8
D. Sangsit 443 19,2
D. Sembiran 90 (30-60) 7,8
Arifin 2003 Bandung 497 22,94
Medical check up C) (bukan modifikasi)
'16,6 Hipertensi (89,7)
Suhartono 2005 Semarang 1 190 (> 50)
(poli RS)
Pekajangan 1230 (> 30) 20,3
Pranoto 2005 Surabaya 100 34 Obesitas sentral
(general check up) (-) Hipertrigliseridemia (85,29)
Adam 2002-2004 Makasar 12't9 33,4 Obesitas sentral (58,2)
(general check up) (21-82)
Dikutip dari Purnamasari. Gambaran Resistensi lnsulin Subyek dengan Saudara Kandung DM tipe 2. Tesis 2006.

186
1866
prevalensi sindrom metabolik di beberapa daerah di
Indonesia dapat dilihat pada Tabel 1.
Dibandingkan dengan komponen-komponen pada
sindrom metabolik, obesitas sentral paling dekat untuk
memprediksi ada tidaknya sindrom metabolik. Beberapa
studi di wilayah Indonesia termasuk Jakarta menunjukkan
obesitas sentral merupakan komponen yang paling banyak
ditemukan pada individu dengan sindrom metabolik.
Meski mendapat sebutan sindrom, namun secara r[num
penatalaksanaan sindrom metabolik sejauh ini
masih merupakan penatalaksanaan masing-masing
komponennya. Masih menjadi perdebatan apakah sebutan
sindrom ini masih memiliki arti klinis mengingat tidak ada
perbedaan penatalaksanaan pada tiap komponennya.
Pada akhirnya tampilan klinis sindrom metabolik ini
sangat dipengaruhi oleh faktor etnik dan herediter,
sehingga pola klinis di setiap populasi berbeda.
KRITERIA
Sejak munculnya sindrom resistensi insulin, beberapa
organisasi berusaha membuat kriteria sindrom metabolik
supaya dapat diterapkan secara praktis klinis sehari-hari.
Secara umum, semua kriteria yang diajukan memerlukan
minimal 3 kriteria untuk mendiagnosis sondrom metabolik
atau sindrom resistensi insulin. World Health Organiza-
tion (WHO) merupakan organisasi pertama yang
mengusulkan kriteria sindrom metabolik pada tahun 1998.
Menurut WHO pula, istilah sindrom metabolik dapat
dipakai pada penyandangi DM mengingat penyandang
DM juga dapat memenuhi kriteria tersebut dan
menunjukkan besarnya risiko terhadap kejadian
kardiovaskular. Setahun kemudian pada tahun 1999, the
European Group for Study of Insulin Resistance (EGIR)
melakukan modifikasi pada kriteria WHO. EGIR cenderung
menggunakan istilah sindrom resistensi insulin. Berbeda
dengan WHO, EGIR lebih memlih qbesitas sentral
dibandingkan IMT dan istilah sindrom resistensi insulin
tidak dapat dipakai pada penyandang DM karena resistensi
insulin merupakan faktor risiko timbulnya DM. Pada tahr.rn
2001, National Cholesterol Education Program (NCEP)
Adult Treatment Panel III (ATP III) mengajukan kriteria
baru yang tidak mengharuskan adanya komponen
resistensi insulin. Meski tidak pula mewajibkan adanya
komponen obesitas sentral, kriteria ini menganggap bahwa
obesitas sentral merupakan faktor utama yang mendasari
sindrom metabolik. Nilai cut-offlingkar perut diambil dari
National Institute of Health Obesity Clinical Guidelines;
> 102 cmuntukpriadan > 88 cmuntukwanita. Untuketnik
tertentu seperti Asia, dengan cut-off lingkar perut lebih
rendah dari AIP III, sudah berisiko terkena sindrom
metabolik. Pada tahun 2003, American Association o/
Clinical Endocrinologrsls (AACE) memodifikasi definisi
dari AIP III. Sama seperti EGIR, bila sudah ada DM, maka
MEf,ABOLIKENDOIRIN
istilah sindrom resistensi insulin tidak digunakan lagi. Dua
tahun kemudian, pada tahun 2005, International Diabetes
Federation (IDF) kembali memodifikasi laiteriaATP III. IDF
menganggap obesitas sentral sangat berkorelasi dengan
resistensi insulin, sehingga memakai obesitas sentral
sebagai kriteria utama. Nilai cut-offyang digunakan juga
dipengaruhi oleh etnik. UntukAsia dipakai cut-offlingkar
perut > 90 cm untuk pria dan > 80 cm untuk wanita.
Beberapa kriteria sindrom metabolik dapat dilihat pada
Tabel2.
Kriteria yang diajukan oleh NCEP-ATP III lebih banyak
digunakan, karena lebih memudahkan seorang klinisi untuk
mengidentifikasi seseorang dengan sindrom metabolik.
Sindrom metabolik ditegakkan apabila seseorang memiliki
sedikitnya 3 (tiga) kriteria.
PATOFISIOLOGI
Pengetahuan mengenai patofisiologi masing-masing
komponen sindrom metabolik sebaiknya diketahui untuk
dapat memprediksi pengaruh perubahan gaya hidup dan
medikamentosa dalam penatalaksanaan sindrom metabolik.
Obesitas sentral
Obesitas yang digambarkan dengan indeks massa tubuh
tidak begitu sensitif dalam menggambarkan risiko
kardiovaskular dan gangguan metabolik yang terjadi. Studi
menunjukkan bahwa obesitas sentral yang digambarkan
oleh lingkar perut (dengan cut-off yang berbeda antara
jenis kelamin) lebih sensitif dalam memprediksi gangguan
metabolik dan risiko kardiovaskular. Lingkar perut
menggambarkan baik jaringan adiposa subkutan dan vis-
ceral. Meski dikatakan bahwa lemak viseral lebih
berhubungan dengan komplikasi metabolik dan
kardiovaskular, hal ini masih kontroversial. Peningkatan
obesitas berisiko pada peningkatan kejadian
kardiovaskular. Variasi faktor genetik membuat perbedaan
dampak metabolik maupun kardiovaskular dari suatu
obesitas. Seorang dengan obesitas dapat tidak
berkembang menjadi resistensi insulin, dan sebaliknya
resistensi insulin dapat ditemukan pada individu tanpa
obes (lean subjects). Interaksi faktor genetik dan
lingkungan akan memodifikasi tampilan metabolik dari
suatu resistensi insulin maupun obesitas.
Jaringan adiposa merupaka sebuah organ endokrin
yang aktif mensekresi berbagai faktor pro dan anti inflamasi
seperti leptin, adiponektin, Tumor nekrosis factor d (TNF-
a), Interleukin-6 (IL-6) dan resistin. Konsentrasi
adiponektin plasma menurun pada kondisi DM tipe 2 dan
obesitas. Senyawa ini diprcaya memiliki efek antiaterogenik
pada hewan coba dan manusia. Sebaliknya, konsentrasi
leptin meningkat pada kondisi resistensi insulin dan
obesitas dan berhubungan dengan risiko kejadian
SINDROMMEIABOUK 1867

Kriteria Klinis wHo (1e98) EGIR ATP il (2001) AACE (2003) !DF (2005)
Resistensi TGT, GDPT, DMT2, lnsulin plasma > Tidak ada, tetapi TGT atau GDPT Tidak ada
insulin atau sensitivitas persentil ke-75 mempunyai 3 dari Ditambah salah
insulin menurun* Ditambah dua dari 5 kriteria berikut satu dari kriteria
Ditambah 2 dari kriteria berikut berikut
kriteria berikut berdasarkan
penilaian klinis-
Berat badan Pria: rasio pinggang LP > 94 cm pada pria LP > 1 02 cm pada IMT > 25 kg/m' LP yang
panggul > 0,90 atau > 80 cm pada pria atau > 88 cm meningkat
Wanita: rasio wanita pada wanitaf (spesifik
pinggang panggul > tergantung
0,85 populasi) ditambah
dan/atau IMT > 30 dua dari kriteria
kg/m2 berikut
Lipid TG > 150 mg/dL TG > 150 mg/dl TG 2150 mg/dl TG > 150 mg/dL TG > 150 mg/dl
dan/atau HDL-C < 35 dan/atau HDL-C < 39 dan HDL-C < 40 atau dalam
mg/dL pada pria atau mg/dl pada pria atau mg/dl pada pria pengobatan TG
< 39 mg/dl pada wanita HDL-C < 40 mg/dl atau < 50 mg/dL HDL-C < 40 mg/dL
wanita pada pria atau < 50 pada wanita pada pria atau <
mg/dL pada wanita 50 mg/dL pada
wanita atau dalam
pengobatan HDL-
c
Tekanan darah > 140/90 mm Hg > 140/90 mmHg atau > 130i85 mmHg > 130/85 mmHg > '130 mm Hg
dalam pengobatan sistolik atau > 85
hipertensi mm Hg diastolik
atau dalam
pengobatan
hipertensi
Glukosa TGT, GDPT atau TGT atau GDPT 2 110 mg/dl TGT atau GDPT > 100 mg/dL
DMT2 (tetapi bukan (termasuk (tetapi bukan (termasuk
diabetes) penderita diabetes) diabetes)
diabetes)f
Lainnya Mikroalbuminuria Kriteria resistensi
insulin lainnya$
DMT2 menunjukkan diabetes melitus tipe 2; LP, lingkar pinggang; lMT, indeks massa tubuh; dan TG, trigliserida, semua singkatan lainnya terdapat
dalam teks.
* Sensitivitas insulin diukur pada kondisi euglikemia hiperinsulinemia, ambilan glukosa di bawah kuartil terendah sebagai latar belakang populasi yang
diteliti
ng
in.

04

ovarium polikistik, gaya hidup yang kurang banyak gerak, usia lanjut dan
etnis tertentu yang rentan terhadap diabetes melitus tipe 2.
Dikutip dari Grundy et al. Diagnosis and management of metabolic syndrome. circulation 2005

kardiovaskular tidak tergantung dari faktor risiko
tradisional kardiovaskular, IMT dan konsentrasi
Sejauh ini belum diketahui apakah pengukuran pengukuran
marker hormonal dari jaringan adiposa lebih baik daripada
pengukuran secara anatomi dala memprediksi risiko
kejadian kardiovaskular dan kelainan metabolik yang terkait.
Resistensi lnsulin
Resistensi insulin mendasari kelompok kelainan pada
sindrom metabolik. Sejauh ini belum disepakati pengukuran
yang ideal dan praktis untuk resistensi insulin. Teknik clamp
merupakan teknik yang ideal namun tidak praktis untuk
klinis sehari-hari. Pemeriksaan glukosa plaama puasa juga
tidak ideal mengingat gangguan toleransi glukosa puasa
hanya dijumpai pada 1 0% sindrom metabolik. Pengukuran
Homeostasis Model Asessment (HOMA) dan Quantita-
tive Insulin Sensitivity Checklndex (QUICKI) dibuktikan
berkorelasi erat dengan pemeriksaan standar, sehingga
CRP. dapat disarankan untuk mengukur resistensi insulin. Bila
melihat dari patofisiologi resistensi insulin yang melibatkan
jaringan adiposa dan sistem kekebalan tubuh, maka
pengukuran resistensi insulin hanya dari pengukuran
glukosa dan insulin (seperti rumus HOMA dan QUICKI)
perlu ditinjau ulang. Oleh karenanya, penggunaan nrmus
ini secara rutin di klinis belum disarankan maupun
disepakati.
Dislipidemia
Dislipidemia yang khas pada sindrom metabolik ditandai
dengan peningkatan trigliserida dan penurunan kolesterol
HDL. Kolesterol LDL biasanya nornal, namun mengalami
perubahan struktur berupa peningkatan small dense LDL -
Peningkatan konsentrasi trigliserida plasma dipikirkan
akibat peningkatan masukan asam lemak bebas ke hati
1868
sehingga terjadi peningkatan produksi trigliserida. Namun
studi pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa
peningkatan trigliserida tersebut bersifat multifaktorial dan
tidak hanya diakibatkan oleh peningkatan masukan asam
lemakbebas ke hati.
Penurunan kolesterol HDL disebabkan peningkatan
trigliserida sehingga terjadi transfer trigliserida ke HDL.
Namun, pada subyek dengan resistensi insulin dan
konsentrasi trigliserida normal dapat ditemukan pemrmnan
kolesterol HDL. Sehingga dipikirkan terdapat mekanisme
lain yang menyebabkan penurunan kolesterol HDL
disamping peningkatan trigliserida. Mekanisme yang
dipikirkan berkaitan dengan gangguan masukan lipid post
prandial pada kondisi resistensi insulin sehingga terjadi
gangguan produksi Apolipoprotein A-I (Apo A-1) oleh
hati yang selanjutnya mengakibatkan penurunan
kolesterol HDL. Peran sistem imunitas pada resistensi in-
sulin juga berpengaruh pada perubahan profil leipid pada
subyek dengan resistensi insulin. Studi pada hewan
menunjukkan bahwa aktivasi sistem imun akan
menyebabkan gangguan pada lipoprotein, protein trans-
port, reseptor dan enzim yang berkaitan sehingga terjadi
perubahanprofil lipid.
Peran sistem imunitas pada resistensi insulin
Inflamasi subklinis kronik juga merupakan bagian dari
sindrom metabolik. Marker inflamasi berperan pada
progresifitas DM dan komplikasi kardiovaskular. C reac-
tive protein (CRP) dilaporkan menjadi data prognosis
tambahan tentang keparahan inflamasi pada subyek
wanita sehat dengan sindrom metabolik. Namun, belum
didapatkan kesepakatan alur diagnosis yang mampu
menggabungkan peningkatan CRP, koagulasi, dan
gangguan fibrinolisis dalam memprediksi risiko
kardiovaskular.
Hipertensi
Resistensi insulin juga berperan pada pathogenesis
hipertensi. Insulin merangsang sistem saraf simpatis
meningkatkan reabsorpsi natrium ginjal, mempengaruhi
transport kation dan mengakibatkan hipertrofi sel otot
polos pembuluh darah. Pemberian infus insulin akut dapat
menyebabkan hipotensi akibat vasodilatasi. Sehingga
disimpulkan bahwa hipertensi akibat resistensi insulin
terjadi akibat ketidakseimbangan antara efek pressor dan
depressor. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study
melaporkan hubungan antara resistensi insulin dengan
hipertensi pada subyek normal namun tidak pada subyek
dengan DM tipe 2
TERAPI
Untr.rk mencegah komplikasi kardiovaskular pada individu
METABOLIKENT'OI(RIN
yang telah memiliki sindrom metabolik, diperlukan
pemantauan yang terus menerus dengan modifikasi
komponen sindrom metabolik yang ada. Penatalaksanaan
sindrom metabolik masih merupakan penatalaksanaan dari
masing-masing komponennya (Tabet 3)
Penatalaksanaan sindrom metabolik terutama bertujuan
untuk menurunkan risiko penyakit kardiovaskular
aterosklerosis dan risiko diabetes melitus tipe 2 pada
pasien yang belum diabetes. Penatalaksanaan sindrom
metabolik terdiri atas 2 pilar, yaitu tatalaksana penyebab
(berat badan lebih/obesitas dan inaktifitas fisik) serta
tatalaksana faktor risiko lipid dan non lipid.
Obesitas dan Obesitas Sentral
Pemahaman tentang hubungan antara obesitas dan
sindrom metabolik serta peranan otak dalam pengaturan
energi, merupakan titik tolak yang penting dalam
penatalaksanaan klinik. Pengaturan berat badan
merupakan dasar tidak hanya bagi obesitas tapi juga
sindrom metabolik. Mempertahankan berat badan yang
lebih rendah dikombinasi dengan pengurangan asupan
kalori dan peningkatan aktifitas fisik merupakan prioritas
utama pada penyandang sindrom metabolik. Target
penurunan berat badan 5-10% dalam tempo 6-12 btlan,
dapat dicapai dengan mengurangi asupan kalori sebesar
500-1000 kalori per hari ditunjang dengan aktifitas fisik
yang sesuai. Aktifitas fisik yang disarankan adalah selama
30 menit atau lebih setiap hari. Untuk subyek dengan
komorbid penyakit jantung koroner, perlu dilakukan
evaluasi kebugaran sebelum diberikan anjuran jenis-jenis
olah raga yang sesuai.
Pemakaian obat-obatan dapat berguna sehingga
dipertimbangkan pada beberapa pasien. Dua obat yang
dapat digunakan dalam menurunkan berat badan adalah
sibutramin dan orlistat. Dengan mempertimbangkan
peranan otak sebagai regulator berat badan, sibutramin
dapat menjadi pertimbangan walaupun tanpa
mengesampingkan kemungkinan efek samping yang
mungkin timbul. Cara ke{anya di sentral memberikan efek
mengurangi asupan energi melalui efek mempercepat rasa
kenyang dan mempertahankan pengeluaran energi setelah
berat badan turun dapat memberikan efek tidak hanya
untuk penurunan berat badan namun juga
mempertahankan berat badan yang sudah turun. Demikian
pula dengan efek metabolik, sebagai efek dari penurunan
beratbadanpemberian sibutramin setelah 24 minggu yang
disertai dengan diet dan aktifitas fisik, memperbaiki
konsentrasi trigliserida dan kolesterol HDL.Terapi
pembedahan dapat dipertimbangkan pada pasien-pasien
yang berisiko serius akibat obesitasnya.
Hipertensi
Hipertensi merupakan faktor risiko penyakit kardiovaskular.
Hipertensi juga mengakibatkan mikroalbuminuria yang
SINDROMMETABOUK
1869

Target dan tujuan terapi Rekomendasi terapi

Faktor risiko gaya hidup Pencegahan jangka panjang penyakit KVR dan pencegahan (terapi) diabetes
melitus tipe 2
Obesitas abdomen
Mengurangi berat badan sebanyak 77o Secara konsisten memberikan semangat agar berat badan terjaga / berkurang
hingga 10% selama satu tahun pertama
terapi. Sesudah itu, teruskan penurunan
berat badan sebisa mungkin dengan
tujuan akhir mencapai berat badan yang
diinginkan
(lMT<25 kg/m') kesehatan yang signifikan.

lnaktivitas fisik
Aktivitas fisik intensitas sedang secara
teratur; setidaknya 30 menit secara
kontinu maupun intermiten (dan lebih
baik bila > 60 menit), 5 hari/minggu,
tetapi lebih baik lagi bila setiap hari.

akut atau revaskularisasi, GJK)

Diet aterogenik
Mengurangi asupan lemak jenuh, lemak e lori total; kurangi lemak trans
trans dan kolesterol O 25% hingga 35% kalori total'
k emak tidak jenuh; gula seder
dibatasi.
Faktor risiko metabolik Pencegahan jangka pendek terhadap penyakit KVR atau terapi diabetes melitus
tige 2
Dislipidemia aterogenik
Target primer:
LDL-C meningkat (lihat Tabel 4 untuk LDL-C meningkat (lihat Tabel 4 untuk rinciannya)
rinciannya)
Target sekunder: non-HDL-C meningkat
non-HDL-C meningkat
Pasien risiko tinggi': Mengikuti strategi di Tabel 4 untuk mencapai target LDL-C
< 130 mg/dl (3,4 mmol/L) {Pilihan: < Pilihin pertama untuk mencapai target non-HDL-C: Perkuat terapi penurunan
100 mg/dl) [2,6 mmoUL] untuk Pasien LDL
yang berisiko sangat tinggif) Pilihan kedua untuk mencapai target non-HDL-C: Tambahkan fibrat [lebih
disukai fenofibratl atau asam nikotinat bila kadar non-HDL-C tetap relatif tinggi
setelah terapi dengan obat penurun LDL diberikan

Pasien berisiko tinggi-sedangt: <1 60 Beri saran untuk menambah fibrat atau asam nikotinat pada pasien berisiko
mg/dl (4,1 mmol/L) tinggi

Pilihan terapi: <130 mg/dl (3,4 mmol/L)
Pasien berisiko sedang$: < 160 mg/dl
(4,1 mmol/L)
Pasien berisiko rendahll: <190 mg/dL
(4,9 mmol/L)
Target tersier:
HDL-C berkurang
Tidak ada target spesifik: tingkatkan
HDL-C sebisa mungkin disertai terapi
standar dislipidemia aterogenik
ia r-J 1c
Beri saran untuk menghindari penambahan fibrat atau asam nikotinat pada
pasien berisiko tinggi sedang atau pasien berisiko sedang
Semua pasien: Bila TG:500 mg/dl, mulai dengan fibrat atau asam nikotinat
tujuan setelah
{sebelum terapi penurun LDL; terapi non-HDL-C untuk mencapai
memberikan terapi menurunkan TG)
HDL-C berkurang
Maksimalkan terapi gaya hidup: penurunan berat badan dan peningkatan
aktivitas fisik
Pertimbangkan menambahkan fibrat atau asam nikotinat setelah terapi obat
penurun LDL-C sebagaimana telah disebutkan untuk non-HDL-C yang
meningkat
1870 MMABOIJKENDOIRIN

TD meningkat
Turunkan TD serendah mungkin hingga
setidaknya mencapai TD
<140/90
mmHg (atau < 130i80 mmHg
terdapat diabetes). Kurangi TD lebih
lanjut sebisa mungkin
perubahan gaya hidup
Kadar glukosa meningkat
Untuk GDPT, tunda perkembangan ke arah
diabetes melitus tipe 2. Untuk diabetes,
hemoglobin A1.<7,0o/o
Untuk TD > 120180 mmHg: awali atau jaga modifikasi gaya hidup pada semua
pasien dengan sindrom metabolik: pengendalian berat badan, meningkatkan
bila aktivitas fisik, meredam kebiasaan alkohol, pengurangan kadar garam dan
menekankan banyak makan buah dan sayuran segar, dan produk-produk susu
melalui rendah lemak
Untuk TD > 140/90 mmHg (atau > 1 30/80 mmHg untuk individu dengan penyakit
ginjal kronik atau diabetes); Bila dapat ditoleransi, tambahkan pengobatan
tekanan darah sebagaimana diperlukan untuk mencapai TD target
Untuk GDPT, dorong semangat untuk menurunkan berat badan dan
meningkatkan aktivitas fisik
Untuk diabetes melitus tipe 2, bila perlu, terapi gaya hidup dan farmakoterapi
perlu dipakai agar HbAIC mendekati normal (< 7%).

Modifikasi faktor{aktor risiko lainnya dan modifikasi perilaku (yakni obesitas

abdominal, inaktivitas fisik, TD meningkat, abnormalitas lipid)
Kondisi Protrombotik
Kurangi faktor-faktor risiko trombotik dan Pasien-pasien berisiko tinggi: mulai dan teruskan terapi aspirin dosis rendah;
fibrinolitik pada pasien dengan KVRAS, pertimbangkan klopidogrel bila aspirin merupakan
kontraindikasi.

Pasien berisiko tinggi sedang: pertimbangkan profilaksis aspirin dosis rendah

Kondisi proinflamasi Rekomendasi: tidak ada terapi spesifik yang melebihi terapi gaya hidup
TG menunjukkan trigliserida; TD, tekanan darah, KVR, penyakit kardiovaskular; GJK, gagal jantung kongestif; lMT, indeks massa tubuh, GDPT,
glukosa darah puasa terganggu dan KVRAS, penyakit kardiovaskular aterosklerotik
* Pasien berisiko tinggi
adalah pasien dengan diagnosis KVRAS, diabetes, atau risiko 10 tahun terhadap penyakitjantung koroner > 20%. Untuk
penyakit serebrovaskular, kondisi berisiko tinggi meliputi TIA atau stroke yang berasal dari karotid atau stenosis karotid > 5b%
tPasien berisiko sangat tinggi adalah pasien yang cenderung menderita kejadian KVR dalam beberapa tahun mendatang, dan diagnosis
bergantung pada penilaian klinis. Faktor-faktor yang dapat turut berkontribusi pada risiko sangat tinggi ini meliputi sindrom koroner akut yang baru
saja terjadi, dan diagnosis penyakitjantung koroner + salah satu dari hal berikut ini: faktor-faKor risiko mayor multipel (terutama diabetes), f;ktor-
faktor risiko berat dan terkontrol buruk (terutama kebiasaan r,nerokok sigaret yang terus berlanjut) dan sindroma metabolik
+Pasien berisiko tinggi-sedang adalah pasien dengan risiko 10 tahun terhadap penyakit jantung koroner sebesar 10% hingga 20% FaKor-faktor
yang mendukung pilihan terapi non-HDL-C < 100 mg/dl adalah faktor-faktor yang dapat meningkatkan individu hingga masuk ke kisaran atas
risiko tinggi sedang meliputi: faktor-faKor risiko mayor multipel, faktor-faktor risiko berat dan terkontrol buruk (terutama liebiasaan merokok sigaret
yang terus berlanjut), sindroma metabolik dan penyakit aterosklerotik subklinis yang nyata (yaitu ketebalan kalsium koroner atau lapisan media
tunika intima karotid > persentil ke-75 yang sesuai dengan usia dan jenis kelamin).
$ Pasien berisiko sedang adalah pasien dengan 2 atau lebih faktor risiko mayor dan risiko 10 tahun < '10%
ll Pasien berisiko rendah adalah pasien dengan faktor risiko mayor 0 atau 1 dan risiko 10 tahun < 10%
Dikutip dari Grundy et al. Diagnosis and management of metabolic syndrome. Circulation 2005

dipakai sebagai indikator independen morbiditas
kardiovaskular Fada pasien tanpa diabetes atau hipertensi.
Target tekanan crbrah berbeda antara subyek dengan DM
dan tanpa DM. Pada subyek dengan DM dan penyakit
ginjal, target tekanan darah adalah < 130/80 mmHg,
sedangkan pada bukan, targetnya < 140/90 mmHg. Untuk
mencapai target tekanan darah, penatalaksanaan tetap
diawali dengan pengaturan diet dan aktifitas fisik.
Peningkatan tekanan darah ringan dapat diatasi dulu
dengan upaya penurunan berat badan, berolah raga,
menghentikan rokok dan konsumsi alkohol serta banyak
mengkonsurnsi serat. Namun apabila modifikasi gaya hidup
sendiri tidak mampu mengendalikan tekanan darah maka
dibutuhken pendekatan medikamentosa untuk mencegah
komplikasi seperti infark miokard, gagal ginjal kronik dan
sffoke.
Dalam suatu penelitian meta-analisis didapatkan bahwa
enzim pengkonversi angiotensin dan penghambat reseptor
angiotensin mempunyai manfaat yang bermakna dalam
meregresi hipertrofr ventrikel kiri dibandingkan dengan
penghambat beta adrenergik, diuretik dan antagonis
kalsium. Valsartan, suatu penghambat reseptor
angiotensin, dapat mengurangi mikroalbuminuria yang
diketahui sebagai faktor risiko independen kardiovaskular.
Beberapa studi menyarankan pemakaian ACE inhibitor
sebagai lini pertama pada penyandang hipertensi dengan
sindrom metabolik terutama bila ada DM. Angiotensin re-
ceptor blocker (ARB) dapat digunakan apabila tidak
toleran terhadap ACE inhibltor. Meski pemakaian diuretik
tidak dianjurkan pada subyek dengan gangguan toleransi
glukosa, namun pemakaian diuretik dosis rendah yang
dikombinasi dengan regimen lain dapat lebih bermanfaat
dibandingkan efek sampingnya.
Gangguan Toleransi Glukosa .ir--.
Intoleransi glukosa merupakan safdh satu manifestasi
sindrom metabolik yang dapat menjadi awal suatu
diabetes melitus. Penelitian-penelitian yang ada
menunjukkan adanya hubungan yang kuat antara toleransi
glukosa terganggu (TGT) dan risiko kardiovaskular pada
SINDROMMEIABOIJK 1871

Tujuan Terapi Rekomendasi Terapi

Pasien berisiko tinggi*:
pasien berisiko sangat tinggif
lainnya < 70 mg/dl)
< 100 mg/dl (2,6 mmol/L) (untuk Pasien berisiko tinggi: terapi gaya hidupf ditambah obat penurun
dalam kategori ini, target LDL-C untuk mencapai target yang direkomendasikan.
Bila kadar LDL-C dasar > 100 mg/dl, mulailah terapi obat
penurun LDL.

Bila dalam pengobatan kadar LDL-C > 100 mg/dL, tingkatkan

terapi obat penurun LDL (mungkin memerlukan kombinasi obat
penurun LDL)

Bila kadar LDL-C dasar < 100 mg/dl, mulai terapi penurun
kadar LDL berdasarkan penilaian klinis (yakni penilaian yang
menunjukkan bahwa pasien termasuk yang berisiko sangat
tinggi)
Pasien berisiko tinggi-sedang$: < 130 mg/dl (3,4 mmol/L) Pasien berisiko tinggi-sedang: terapi gaya hidup + terapi obat
(untuk pasien berisiko lebih tinggi)ll dalam kategori ini, target penurun LDL bila dibutuhkan untuk mencapai target yang
lainnya adalah < 100 mg/dL (2,6 mmol/L) > 130 mg/dL (3,4 mmol/L)
direkomendasikan bila kadar LDL-C
setelah terapi gaya hidup
Bila kadar LDL-C adalah 100 hingga 129 mg/dl, terapi penurun
LDL dapat dimulai saat risiko pasien dinilai berada di kisaran atas
dari kategori risiko tersebut
Pasien berisiko sedang: terapi gaya hidup + obat penurun LDL-C
Pasien berisiko sedangtl: < 130 mg/dl (3,4 mmol/L)
bila dibutuhkan untuk mencapai target yang direkomendasikan
ketika kadar LDL-C: 160 mg/dl (4,1 mmol/L) setelah terapi gaya
hidup diberikan
Pasien berisiko rendah#: < 160 mg/dL (4,9 mmol/L) Pasien berisiko rendah: terapi gaya hidup + obat penurun LpL-C
bila dibutuhkan untuk mencapai target yang direkomendasikan
ketika kadar LDL-C > 190 mg/dl setelah terapi gaya hidup (untuk
kadar LDL-C 160 hingga 189 mgidL, obat penurun LDL bersifat
opsional)
*Pasien berisiko tinggi adalah pasien dengan diagnosis ASCVD, diabetes atau risiko '10 tahun penyakit iantung koroner > 20%. Untuk penyakit
serebrovaskular, t<onJisi risito tinggi melipuii trans6nt ischemic attack alau stroke yang berasal dari karotid atau stenosis karotid 50%
rinciannya).
tTerapi gaya hidup meliputi penuiinrn berat badan, peningkatan aktivitas fisik, dan diet antiaterogenik (lihat Tabel 3 untuk
+ pasien berisiko sangat tinggi adalah pasien yang cenderung menderita kejadian KVR mayor dalam beberapa tahun mendatang, dan yang
diagnosis
pada peniliian klinis. F
'dan uru usi pada risiko sangat tinggi ini termasuk sindrom koroner akut baru
diagnosis penyak hs berikut ini: faktor-faktor risiko mayor multipel (terutama diabetes), faktor-
berat dan terKontrol bu me t yang terus berlanjut) dan faktor risiko multipel dari sindroma metabolik.
$Pasien berisiko tinggi-seda
jl Faktor-faktor yaig Oapat mayor multipel, faktor-
flktor risiko berat danterko penyakit aterosklerotik
subklinis yang nyata (yaitu dengan usia dan jenis
kelamin)
<
flPasien berisiko sedang adalah pasien dengan 2 atau lebih faktor risiko mayor dan risiko 10 tahun 10%
#Pasien berisiko rendah adalah pasien dengan faktor risiko mayor 0 atau 1 dan risiko 10 tahun < 10%

sindrom metabolik dan diabetes. Perubahan gaya hidup
dan aktifitas fisik yang teratur terbukti efektif dapat
menurunkan berat badan dan TGT. Modifikasi diet secara
bermakna memperbaiki glukosa 2 jampascaprandial dan
konsentrasi insulin.
Tiazolidindion memiliki pengaruh yang ringan tetapi
persisten dalam menurunkan tekanan darah sistolik dan
diastolik. Tiazolidindion dan metformin juga dapat
menurunkan konsentrasi asam lemak bebas. Pada
Di ab etes P rev ention Pro gram, penggunaan metformin
dapat mengurangi progresi diabetes sebesar 3lo/o dan
efektifpada pasien muda dengan obesitas.
DISLIPIDEMIA
Pilihan terapi untuk dislipidemia adalah perubahan gaya
hidup yang diikuti dengan medikamentosa. Namun
demikian, perubahan diet dan latihan jasmani saja tidak
cukup berhasil mencapai target. Oleh karena itu disarankan
untuk memberikan obat berbarengan dengan perubahan
gaya hidup. Menurut AIP III, setelah kolesterol LDL sudah
mencapai target, sasaran berikutnya adalah dislipidemia
aterogenik. Pada konsentrasi trigliserida + 200 m! dl,maka
target terapi adalah non kolesterol HDL setelah kolesterol
LDL terkoreksi. Terapi dengan gemfibrozil tidak hanya
memperbaiki profil lipid tetapi juga secara bermakna dapat
menurunkan risiko kardiovaskular. Fenofibrat secara
khusus digunakan untuk menurunkan trigliserida dan
meningkatkan kolesterol HDL, telah menunjukkan
perbaikan profil lipid yang sangat efektif dan mengurangi
risiko kardiovaskular. Fenohbrat juga dapat menunrnkan
konsentrasi frbrinogen. Kombinasi fenofibrat dan statin
memperbaiki konsentrasi trigliserida, kolesterol HDL dan
LDL.
 1872
Target terapi berikutriya adalah peningkatan apoB.
Beberapa studi menunjukkan apoB lebih baik dalam
menggambarkan dislipidemia aterogenik yang terjadi
dibandingkan dengan konlesterol non HDL sehingga
menyarankan apoB sebagai target terapi. Meskipun
demikian, AIP III tetap menyarankan pemakaian kolesterol
non HDL sebagai target terapi mengingat di beberapa
tempat, sarana pemeriksaan apoB belum tersedia.
Apabila konsentrasi trigliserida + 500 mg/dl, maka
target terapi pertama adalah pemrrunan trigliserida untuk
mencegah timbulnya pancreatitis akut. Pada konsentrasi
trigliserida < 500 mgldL, terapi kombinasi untuk
menurunkan trigliserida dan kolesterol LDL dapat
digunakan. Berbeda dengan trigliserida dan kolesterol LDL,
untuk kolesterol HDL tidak adatargetterapi tertentu, hanya
dinaikkan saja. Panduan terapi untuk dislipidemia dapat
dilihat pada Tabel3.
KESIMPULAN
Sindrom metabolik merupakan kumpulan gejala yang
keberadaannya menunjukkan peningkatan risiko kejadian
penyakit kardiovaskular dan diabetes mellitus. Obesitas
sentral memiliki korelasi paling erat dengan sindrom
metabolik dibandingkan dengan komponen yang lain.
Penatalaksanaan sindrom metabolik masih mengacu pada
tiap komponen, sejauh ini belum ada penatalaksanaan yang
berbeda bila dibandingkan dengan komponen secara
individual.
REFERENSI
Dekker JM, Girman C, Rhodes ! Nijpels Q Stehouwer CD, Bouter
LM, et al. Metabolik sindrom and 10-year cardiovascular dis-
ease risk in the Hoom Study. Circulation 2005;112(5):666-73,
Eckel R, Krauss R. American Heart Association call to action: obe-
sity as a major risk factor for coronary heart disease. AHA
nutrition committee. Circulation 1998;97 (21):2099- 1 00.
Einhom D, Reaven G, Cobin R, Ford E, Ganda O, Handelsman Y, et
al. American college of endocrinology position statement on
the insulin resistance sindrom. Endocr Prac 2003;9(3):237-52.
Ford E, Giles W, Dietz W. Presence of the metabolik sindrom among
US adults: findings from the Third National Health and Nutri-
tion Examination Survey. JAMA 2002;287 :356-9.
Grundy S, Cleeman J, Daniels S, Donato K, Eckel R, Franklin B.
Diagnosis and management of the metabolik sindrom. an Ameri-
can Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Insti-
tute scientific statement. Circulation 2005;112.
Grundy SM, Hansen B, Smith SC, Jr., Cleeman JI, Kahn RA. Clinical
management of metabolik sindrom: report of the American
Heart Association,il.{ational Heart, Lung, and Blood Institute/
American Diabetes Association conference on scientific issues
relatedto management. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2004;24(2):el9-24.
MEDABOIJKENDOKRIN
Hughes K, Aw T, Kuperan P, Choo M. Central obesity, insulin
resistance, sindrom X, ipoprotein (a), and cardiovascular risk in
Indians, Malays, and Chinese in Singapore. J Epidemol
Community Health 1997 ;5 I :39 4-9.
Indriyanti R, Harijanto T. Optimal cut-off value for obesity: using
anthropometric indices to predict atherogenic dyslipidemia in
Indonesian population. In: Tjokroprawiro A, Soegih R, Soegondo
S, WijayaA, Sutardo B, Tridjkaja B, et a1., editors. 3rd National
Obesity Symposium (NOS IID 2004 Jakafta: Himpunan Studi
Obesitas Indonesia (HISOBI); 2004. p. l-13.
Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolik sindrom:
time for a critical appraisal Joint statement from the American
Diabetes Association and the European Association for the Study
of Diabetes. Diabetologia 2005.
National Cholesterol Education Program-ATP III. Executive
summary of the third report of the National Cholesterol
Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evalu-
ation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult
treatment panel III). JAMA 2002;285:2846-97.
National Institute of Health. Clinical guidelines on the identifrcation,
evaluation, and treatment of overweighty and obesity in adults:
the evidence report. Obes Res 1998;6(suppl 2):51S-209S.
Nestel P. Nutritional aspect in the causation and management of
the metabolik sindrom. Endocrinol Metab Clin N Am
2004;33:483-92.
Pan W. Metabolik sindrom-an important but complex disease
entity for Asians. Acta Cardiol 2002;18:24-6.
Reaven GM. The metabolik sindrom: requiescat in pace. Clin Chem
2005;51(6):931-8.
Sy R, Punzalan F. The prevalence of dyslipidemia, diabetes,
h,?ertension, stroke and angina pectoris in the Philipines. Phil
J Intern Med 2003;163:427-36.
Soegondo S. Hubungan leptin dengan dislipidemia atherogenik pada
obesitas sentral: kajian terhadap sma1l dense low density
lipoprotein. Disertasi 2004.
Tan C, Tai E. Genes, diet and serum lipid concentrations: lessons
from ethnically diverse populations and their relevance to their
relevance to the coronary hjeart disease in Asia. Curr Opinion
Lipidol 2004;15:5-12.
World Health Organization. Definition, diagnosis, and
classification of diabetes mellitus and its complications:report
of a WHO consultation. In: Part 1: diagnosis and classification
of diabetes mellitus: WHO; 1999.
Soewondo P, Pumamasari D, Oemardi M, Waspadji S, Soegondo S.
Prevalence of Metabolik Sindrom Using NCEP/ATP III Kriteria
in Jakarta, Indonesia. The Jakarta Primary Non-Communicable
Disease Risk Factor Surveillance 2006. Unpublished.
Purnamasari. Gambaran Resistensi Insulin Subyek dengan Saudara
Kandung DM tipe 2. Tesis. 2006.
Reilly MP, Rader DJ. The metabolic syndrome: more tlan the sum
of its part? Circulation 2003;108:1546-51.
Park YW, Zhu S, Palaniappan L, Heshka S, Carnethon MR,
Heymsfield SB. The metabolic syndrome. Prevalence and
associated risk factor findings in the US population from the
Third National Helth and Nutrition Examination Survey 1988-
1994. Arch Intern Med. 2003',163:427-36.
 29t
DIABETES MELITUS DI INDONESIA
Slamet Suyono
EPIDEMIOLOGI DIABETES MELITUS
Pola penyakit saat ini dapat dipahami dalam rangka transisi
epidemiologis, suatu konsep mengenai perubahan pola
kesehatan dan penyakit. Konsep tersebut hendak mencoba
menghubungkan hal-hal tersebut dengan morbiditas dan
mortalitas pada beberapa golongan penduduk dan
menghubungkannya dengan faktor sosioekonomi serta
demografi masyarakat masing-masing.
Dikenal 3 periode dalam transisi epidemiologis. Hal
tersebut te{adi tidak saja di Indonesia tetapijuga di negara-
rregara lain yang sedang berkembang.
Periode I. Era pestilence datkelaparan. Dengan kedatangan
orang-orang barat ke Asia pada akhir abad ke 15, datang
pula penyakit-penyakit menular s.eperti pes, kolera, influ-
enza, ttberkulosis dan penyakit kelamin, yang
meningkatkan angka kematian. Harapan hidup bayi-bayi
rendah dan pertambahan penduduk juga sangat rendah
pada waktu itu.
Periode II. Pandemi berkurang pada akhir abad ke 19.
Dengan"perbglkan gizi, higiene serta sanitasi, penyakit
menular berkurang dan mortalitas menurun. Rata-rata
harapan hidup pada waktu lahir meningkat dan jumlah
penduduk seperti di pulau Jawa nampak bertambah.
PeriodeIII. Periode ini merupakan erapenyakit degeneratif
dan pencemaran. Karena komunikasi yang lebih baik
dengan masyarakat barat serta adopsi cara kehidupan barat,
penyakit-penyakit degeneratif, seperti hipertensi, penyakit
kardiovaskular dan diabetes melitus meningkat. Tetapi
apabila kontak dengan barat kurang dan masih terdapat
kehidupan tradisional, seperti di daerah pedesaan penyakit-
penyakit tersebut umumnya jarang ditemukan.
Dari penelitian Zimmet (1978) dapat dilihat bahwa
beberapa golongan etnik mempunyai semacam proteksi
terhadap efek buruk pengaruh barat, antata lain bangsa
Melanesia dan Eskimo. Di samudera Pasifik, diabetes
melitus sangatjarang terdapat pada orang Polinesia yang
masih melakukan gaya hidup tradisional, beda dengan
daerah urban seperti Mikronesia, Guam, Nauru dan negara-
negara Polinesia seperti Tonga, Hawai, Tahiti, di mana
jumlah pasien diabetes sangat tinggi. Begitu pula banyak
penelitian yang menunjukkan adanya kenaikan prevalensi
diabetes pada penduduk emigran seperti pada orang
Yahudi yang berasal dari Yaman dan pindah ke Israel,
masyarakat India di Afrika Selatan, orang Indian di Amerika
Serikat dan penduduk asli di Australia yang ber"migrasi"
ke daerah perkotaan.
Sebagai dampak positif pembangunan yang
dilaksanakan olehpemerintah dalam kurunwaktu 60 tahun
merdeka, polapenyakit di Indonesia mengalami pergeseren
yang cukup meyakinkan. Penyakit infeksi dan kekurangan
gizi berangsur turun, meskipun diakui bahwa angka
penyakit infeksi ini masih dipertanyakan dengan timbulnya
penyakit baru seperti Hepatitis B dan AIDS, juga angka
kesakitan TBC yang tampaknya masih tinggi'dan akhir-
akhir ini flu burung, demam berdarah dengue (DBD),
antraks dan polio melanda negara kita yang kita cintai ini.
Di lain pihak penyakit menahun yang disebabkan oleh
penyakit degeneratif, di antatanya diabetes meningkat
dengan tajam. Perubahan pola penyakit itu diduga ada
hubungannya dengan cara hidup yang berubah. Pola
makan di kota-kota telah bergeser dari pola makan
tradisional yang mengandung banyak karbohidrat dan
serat dari sa) ran, ke pola makan ke barat-baratan, dengan
komposisi makanan yang terlalu banyak mengandung
protein, lemak, gula, garam dan mengandung sedikit serat.
.
Komposisi makanan seperti ini terutama terdapat pada
makanan siap santap yang akhir-akhir ini sangat digemari
terutama oleh anak-anak muda.
Di samping itu cara hidup yang sangat sibuk dengan
pekerjaan dari pagi sampai sore bahkan kadang-kadang
187
1874
sampai malam hari duduk di belakang meja menyebabkan
tidak adanya kesempatan untuk berekreasi atau berolah
raga, apalagi bagi para eksekutif hampir tiap hari harus
lunch atau dinner dengan para relasinya dengan menu
makananbaratyang 'aduhai'. Pola hidup berisiko seperti
inilah yang menyebabkan tinggiiiya kekerapan penyakit
jantung koroner (PJK), hipertensi, diabetes, hiperlipidemia.
Menarik sekali apa yang dimu at dalam majalah Fortune
edisi bulan Juni 1991 yang menganalisis perkembangan
ekonomi di Asia. Dikatakan bahwa perkembangan ekonomi
di kawasan ini sangat menggembirakan. Yang aneh tetapi
nyata adalah di antaraparameter untuk mengukur kemajuan
ekonomi itu adalah j umlah re stor at Mc D o nal d. Di Thalland
ada 6 buah, di Malaysia 23buah, di Singapura 37 buah, di
Filippina 34btnhdan di Jepang 809 buah dan dua rregara
yang mempunyai hanya 1 buah restoran McDonald yaitu
Indonesia dan Cina. Pada tahun 1996hanya dalam waktu
5 tahun saja di Indonesia sudah ada 40 gerai. 33 di
antaranya berada di Jakarta. Data terakhir tahun 2006
jumlah restoran McDoanld di Indonesia sudah mencapai
120 gerai. Akibat lain dari cara hidup berisiko'ini adalah
biaya kesehatan menjadi sangat mahal. Sebagai contoh,
dapat dikemukakan angka-angka di bawah inil. Di
Massachussetts AS, seorang laki-Iaki berumur 80 tahun
dirawat karena sakit jantung. Biaya perawatannya
mencapai 800.000 dollar. Masyarakat AS memang mulai
gelisah menghadapi biaya kesehatan yang makin
membengkak ini. Anggaran biaya kesehatan tahun I 991 di
negara ini mencapai 671 miliar dollar (12 % GNP AS).
Anehnya adalah, meskipun sudah sedemikian besarnya
biaya yang dikeluarkan, tarafkesehatan mereka tetap tidak
lebih baik daripada negara maju lain, seperti Kanada,
Inggris, Jerman, Swedia dan Jepang. Keadaan ini dapat
dilihat pada angka kematian bayi (tiap 1000 kelahiran)
misalnya diAS 10,4, jauh lebih tinggi daripada di Kanada
7,3, Inggris 7,3, Jermat 5,6, Swedia 5,9 dan Jepang 4,5.
Begitu juga dengan usia harapan hidup di AS baru
mencapai 75,6 tahun, sedangkan di Kanada 79,2 tahw,
Inggris 76,3 tahun, Jerman 77,2tahln, Swedia 77,7 tahw
dan Jepang 79,3 tahun. Ironisnya adalah bahwa biaya
kesehatan di negara-negara itu jauh lebih murah.
Diakui bahwa perkembangan ilmu dan teknologi
kedokteran telah banyak menyelamatkan nyawa manusia.
Penyakit-penyakit yang selama ini tidak terdiagnosis dan
terobati sekarang sudah banyak yang teratasi. Tetapi
untuk memperbaiki taraf kesehatan secara global tidak
dapat mengandalkan hanya pada tindakan kuratif, karena
penyakit-penyakit yang memerlukan biaya mahal itu
sebagian besar dapat dicegah dengan pola hidup sehat
dan menjauhi pola hidup berisiko. Artinya para
pengambil kebij akan harus mempertimbangkan untuk
mengalokasikan dana kesehatan yang lebih menekankan
kepada segi preventif daripada kuratif. Rupanya inilah
keunggulan negara-negara maju di luar AS yang tadi
disebut.
METABOIJKENDOIGIN
DIABETES MELITUS DI MASA DATANG
Di antarapenyakit degeneratif, diabetes adalah salah satu
di antara penyakit tidak menular yang akan meningkat
jumlahnya di masa datang. Diabetes sudah merupakan
salah sau ancaman utama bagi kesehatan umat manusia
pada abad 21. Perserikatan Bangsa-Bangsa (WHO)
membuat perkiraan bahwa pada tahun 2000 jumlah
pengidap diabetes di atas umur 20 tahun berjumlah 150
juta orang dan dalam kurun waktu 25 tahun kemudian,
pada tahun 2025, jumlah itu akan membengkak menjadi
300juta orang.
Masalah diabetes melitus di negara-negara berkembang
tidak pernah mendapat perhatian para ahli diabetes di
negara-negara barat sampai dengan Kongres Interna-
tional Diabetes Federation (IDF) ke IX tahun 1973 di
Brussel. Baru pada tahun 1976, ketika kongres IDF di New
Delhi India, diadakan acara khusus yang membahas dia-
betes melitus di daerah tropis. Setelah itu banyak sekali
penelitian yang dilakukan di negara berkembang dan data
terakhir dari WHO menunjukkan justru peningkatan
tertinggi jumlah pasien diabetes malah di negara Asia
Tenggara tennasuk Indonesia (Gambarl).
Meningkatnya prevalensi diabetes melitus di beberapa
negara berkembang, akibat peningkatan kemakmuran di
flegara bersangkutan, akhir-akhir ini banyak disoroti.
Peningkatan pendapatan per kapita dan perubahan gaya
hidup terutama di kota-kota besar, menyebabkan
peningkatan prevalensi penyakit degeneratif, seperti
penyakit jantung koroner (PJK), hipertensi, hiperlipidemia,
diabetes dan lain-lain. Data epidemiologis di negara
berkembang memang masih belum banyak. Oleh karena
itu angka prevalensi yang dapat ditelusuri terutama berasal
dari negara maju.
DIABETES MELITUS TIPE2
Prevalensi DM Tipe 2 pada bangsa kulit putih berkisar
antara3-6Yo dari orang dewasanya. Angka ini merupakan
baku emas untuk membandingkan kekerapan diabetes
antar berbagai kelompok etnik di seluruh dunia, hingga
dengan demikian kita dapat membandingkan prevalensi di
suatu negara atau suatu kelompok etnik tertentu dengan
kelompok etnik kulit putih pada umrunnya. Misalnya di
negara-negara berkembang yang laju pertumbuhan
ekonominya sangat menonjol, seperti di Singapura,
kekerapan diabetes sangat meningkat dibanding dengan
l0 tahun yang lalu. Demikian pula pada beberapa kelompok
ehik di beberaparregaruyar,g mengalami perubahan gaya
hidup yang sangat berbeda dengan cara hidup sebelumnya
karena memang mereka lebih makrnur, kekerapan diabetes
bisa mencapai 35% seperti misalnya di beberapa bangsa
Mikronesia dan Polinesia di Pasifik, Indian Pima di AS,
orang Meksiko yang ada diAS, bangsa Creole di Mauritius
DIABETES MELITUS DI INDONESIA
1 995 f 2ooo I
Afrika Amerika Mediteranian Eropa
timur
Sumber: World Health Organization The World Health Report'1997
Gambar 1. Prediksi perkembangan rata-rata pasien DM di dunia
dan Suriname, penduduk asli Australia dan imigran India
di Asia. Prevalensi tinggi juga ditemukan di Malta, Arab
Saudi, Indian Canada dan Cina di Mauritius, Singapura
dan Taiwan.
Tentang baku emas yang tadi dibicarakan, sebenarnya
juga ada kekecualiannya, misalnya suatu penelitian di
Wadena AS2, mendapatkan bahwa prevalensi pada orang
kulit putih sangat tinggi dibandingkan dengan baku emas
tadi (Eropa) yaitu sebesar 23,2yo untuk semua gangguan
toleransi, terdiri dari 15,lo/o TGT (Toleransi Glukosa
Terganggu) danS,lYo DM Tipe 2.Dengan kenyataan ini
dapat diambil kesimpulan bahwa faktor lingkungan sangat
berperan. Hal ini dapat dilihat pada studi Wadena tadi
bahwa secara genetik mereka sama-sama kulit putih, tetapi
di Eropa prevalensinya lebih rendah. Di sinijelas karena
orang-orang- di Wadena lebih gemuk dan hidupnya lebih
santai. Hal ini akan berlaku bagi bangsa-bangsa lain,
terutama di negara yang tergolong sangat berkembang
seperti Singapura, Korea dan barangkali Indonesia.
Contoh lain yang baikbahwa faktor lingkungan sangat
berpengaruh adalah di Mauritius, suatu negara kepulauan,
yang penduduknya terdiri dari berbagai kelompok etnik.
Pada suatu penelitian epidemiologi yang dilakukan di sana
dengan jumlah responden sebanyak 5080 orang,
didapatkan prevalensi TGT dan DMTTI seperti tertera
pada tabel 3. Dari tabel tersebut tampak bahwa pada
bangsa-bangsa India, Cina dan Creole (campuran Afrika,
Eropa dan India) prevalensi DM jauh lebih tinggi daribaku
emas, padahal di negara asalnya prevalensi DM sangat
rendah. Perlu diketahui bahwa keadaan ekonomi di
Mauritius untuk golongan etnik tadi jauh lebih baik
dibanding dengan di negara asalnya. Dari data ini semua
dapatlah disimpulkan bahwa faktor lingkungan terutama
peningkatan kemakmuran suatu bangsa merupakan faktor
kuat yang akan meningkatkan kekerapan diabetes.
Keadaan ini tentu saja harus diantisipasi oleh pembuat
kebijaksanaan di tiap negara berkembang supaya dalam
menentukan rencana j angka panj ang kebij akan.pelayanan
1875
zoos
Asia tenggara Pasifik barat
kesehatan di negaranya, masalah ini harus
dipertimbangkan.
DM TIPE 2 DI INDONESIA
Menurut penelitian epidemiologi yang sampai saat ini
dilaksanakan di Indonesia, kekerapan diabetes di
Indonesia berkisar antara 1,4 dengart l,6%0, kecuali di dua
tempat yaitu di Pekajangan, suatu desa dekat Semarang,
2,3Yo dandiManado 6%o (Gambar 2).
Di Pekajangan prevalensi ini agak tinggi disebabkan di
daerah itu banyak perkawinan antara kerabat. Sedangkan
di Manado, Waspadji menyimpulkan mungkin angka itu
tinggi karena pada studi itu populasinya terdiri dari orang-
orang yang datang dengan sukarela, jadi agaklebih selektif.
Tetapi kalau dilihat dari segi geograf,r dan budayanya yang
dekat dengan Filipina, ada kemungkinan bahwa prevalensi
di Manado memang tinggi, karena prevalensi diabetes di
Filipinajuga tinggi yaitu sekitat 8,4Yo sampai l2oh di daerah
urban dan 3,85 sampai 9,7% didaerah rural.
Suatu penelitian yang dilakukan di Jakarta tahun I 993,
kekerapan DM di daerah urban yaitu di kelurahan
Kayuputih adalah 5,69yo, sedangkan di daerah rural yang
dilakukan oleh Augusta Arifin6 di suatu daerah di Jawa
Barat tahun 199 5, angka itu hanya l,lyo. Di sini j elas ada
perbedaan antara prevalensi di daerah urban dengan
daerah rural. Hal ini menunjukkan bahwa gaya hidup
mempengaruhi kejadian diabetes. Tetapi di Jawa Timur
angka itu tidak berbeda yait:u 1,43 %o di daetah urban dan
1,47o/o di daerah rural. Hal ini mungkin disebabkan
tingginya prevalensi Diabetes Melitus Terkait Malnutrisi
(DMTM) atau yang sekarang disebut diabetes tipe lain di
daerah rural di Jawa Timur, yaitu sebesar 21 ,2% dari seluruh
diabetes di daerah itu.
Penelitian antara tahun 200 I dan 2005 di daerah Depok
didapatkan pevalensi DM Tipe 2 sebesar l4.7Yo, sua1ut
angka yang sangat mengejutkan. Demikianjuga di Makasar
1876 METABOLIKENT'OKRIN

Gambar 2. Prevalens DM di lndonesia

prevalensi diabetes terakhir tahun 2005 yang mencapai bayi menurun dan usia harapan hidup orang Indonesia
125%. Pada tahun 2006, Departemen IlmuPenyakitDalam makin panjang. Piramida penduduk akan mengalami
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia bekerja sama perubahan dari yang berbentuk kerucut (ekspansif) menjadi
dengan Bidang Penelitian dan Pengembangan Departemen lebih berbentuk panjang, mendekati stasioner di mana
Kesehatan melakukan Surveilans Faktor Risiko Penyakit penduduk usia dewasa dan lanjut usia lebih banyak dari
Tidak Menular di Jakarta yang melibatkan 1591 subyek, pada keadaan tahun 1990. Dari segi diabetes hal ini sangat
terdiri dari 640laki-laki dan 951 wanita. Survei tersebut menarik karena seperti tadi sudah dikatakan bahwa
melaporkan prevalensi DM (unadjusted) dilima wilayah umumnya DM Tipe 2 timbul setelah dekade 4. Ini berarti bila
DKI Jakarta sebesar l2,lo/o detgan DM yang terdeteksi nanti pada tahun 2020 menjadikenyataan jumlah pengidap
sebesar 3,8olo dan DM yang tidak terdeteksi sebesar ll,2%. diabetes akan mengalami ledakan yang luar biasa besarnya.
Berdasarkan data ini diketahui bahwa kejadian DM yang Kenaikan ini sungguh sangat besar dibandingkan
belum terdiagnosis masih cukup tinggi, hamper 3x lipat kenaikan seluuh penduduk dari I 80,3 8 3,697 orang meniadi
dari jumlah kasus DM yang sudah terdeteksi. 253,667,565 orang atau kenaikan hanya sebesar 40,6oh.
Melihat tendensi kenaikan kekerapan diabetes secara Selain itu penduduk perkotaan yang pada tahun 1990
global yang tadi dibicarakan terutama disebabkan oleh berjumlah 51,932,467 orang atau 28,79yo dari penduduk,
karena peningkatan kemakmuran suafu populasi, maka pada tahnn 2020 akan meningkat menjadi 132,465,221 oratg
dengan demikian dapat dimengerti bila suatu saat atau
lebih tepat lagi dalam kurun waktu I atau 2 dekade yang
akan datang kekerapan DM di Indonesia akan meningkat
dengan drastis.
Ini sesuai dengan perkiraan yang dikemukakan oleh Negara {995 Urutan Negara 2025
(Juta) (Juta)
WHO seperti tampak pada tabel 2, Indonesia akan 1 lndia 19.4 lndia
1 57 2
menempati peringkat nomor 5 sedunia dengan jumlah 2 Cina 16.0 2 Cina 37 6
pengidap diabetes sebanyak 12,4 jtrta orang pada tahun J Amerika 13.9 3 Amerika 21 I
Serikat
2025, nak 2 tingkat dibanding tahun I 995. 4 Federasi 8.9 4 Pakistan 14 5
Untuk dapat meramal keadaan diabetes di masa datang Russia
5 Jepang 6.3 5 lndonesia 12.4
ada baiknya kita menyimak sedikit apa yang dilakukan oleh
ahli-ahli demografi di Indonesia. 6 Brazil 4.9 6 Federasi 12.2
Russia
Ananta menyatakan bahwa revolusi demografi di 7 lndonesia 4.5 7 Meksiko 11.7
Indonesia adalah salah safu contoh di mana perubahan o Pakistan 4.3 8 Brazil 11 6

demografik tidak perlu menunggu perubahan

o Meksiko 3.8 I Mesir 8.8
10 Ukraine 3.6 10 Jepang 8.5
sosioekonomi. Intervensi pemerintah secara langsung Semua 49.7 103.6
dalam memperbaiki angka fertilitas dan mortalitas jelas
135.3
mempercepat proses transisi demografi. Angka kematian
DIABETES MELITUS DI INDONESIA
atau 52,2%o dari semua penduduk. Hal lain yang menarik
adalah jumlah usia lanjut. Penduduk 65 tahun akan
bertambah daiT ,ljuta pada tahun 1990 menjadi 18,5 juta
pada tahun 2020. Jadi selama 30 tahun itu jumlah penduduk
dengan usia lanjut akan bertambah sebanyak ll,4 jutayang
menurut Ananta jumlah itu sama dengan jumlah penduduk
Jakarta ditambah penduduk Yogya,saat ini. Kekerapan
diabetes pada usia lanjut jauh lebih tinggi lagi bisa 4 kali
lipat darirata-rdta.
Dari angka-angka tadi dapat diambil kesimpulan bahwa
dalam jangka waktu 30 tahun penduduk Indonesia akan
naik sebesar 40o/, dengan peningkatan jumlah pasien
diabetes yang jauh lebih besar yaitu 86-138o/o, yang
disebabkan oleh karena:
. faktor demografi: 1). Jumlah penduduk meningkat; 2).
Pendudukusia lanjut bertambah banya( 3). Urbanisasi
makin takterkendali
. gaya hidup yang ke barat-baratan: 1)'Penghasilanper
capita tinggi; 2). Restoran siap santap; 3). Teknologi
canggih menimbulkan sedentary life, ktttang getak
badan
. berkurangnya penyakit infeksi dan kurang gizi
. meningkafirya pelayanan kesehatan hingga umur pasien
diabetes menjadi lebih panjang.
DM TIPE LAIN
Salah satu jenis ini adalah Diabetes Melitus Tipe Lain.
Jenis ini sering ditemukan di daerah tropis dan rrcgara
berkembang. Bentuk ini biasanya disebabkan oleh adanya
malnutirisi disertai kekurangan protein yang nyata. Diduga
zat sia:nidayang terdapat pada cassava atau singkong yang
menjadi sumber karbohidrat di beberapa kawasan di Asia
dan Afrika berperan dalam patogenesisnya. Di Jawa Timur
sudah dilakukan survei dan didapatkan bahwa prevalensi
diabetes di pedesaan adalah l,47yo sama dengan di
perkotaan (1,43%). Sebesar 2l,2yo dari kasus diabetes di
pedesaan adalah jenis ini. Diabetes jenis ini di masa datang
masih akan banyak, mengingat jumlah penduduk yang
masih berada di bawah kemiskinan yang masih tinggi. Dulu
jenis ini disebut Diabetes Terkait Malnutrisi (MRDM), teapi
oleh karena patogenesis jenis ini tidak jelas maka jenis ini
pada klasifikasi terakhir (1999) tidak lagi disebut sebagai
MRDM tetapi disebut Diabetes Tipe Lain.
Diabetes Gestasional
Diabetes gestasional adalah diabetes yang timbul selama
kehamilan. Ini meliputi 2-5o/o dalrr seluruh diabetes. Jenis
ini sangat penting diketahui karena dampaknya padajanin
kurang baik bila tidak ditangani dengan benar. Adam
mendapatkan prevalensi diabetes gestasi sebesar 2-2,6'h
dari wanita hamil. Karena pentingnya. masalah ini akan
dibicarakan lebih lanjut dalam bab tersendiri.
t877
Langkah-langkah yang Dapat Dikerjakan
Mengingat jumlah pasien yang akan membengkak dan
besarnya biaya perawatan pasien diabetes yang terutama
disebabkan oleh karena komplikasinya, maka upaya yang
paling baik adalah pencegahan.
Menurut WHO tahun 1994, tpaya pencegahan pada
diabetes adatigajenis atau tahap yaitu:
Pencegahan primer.' Semua aktivitas yang ditujukan untuk
pencegah timbulnya hiperglikemia pada individu yang
berisiko untuk jadi diabetes ata.upadapopulasi umum.
Pencegahan sekunder.' Menemukan pengidap DM sedini
mungkin, misalnya dengan tes penyaringan terutama pada
populasi risiko tinggi, Dengan demikian pasien diabetes
yang sebelumnya tidak terdiagnosis dapat terjaring, hingga
dengan demikian dapat dilakukan upaya untuk mencegah
komplikasi atau kalaupun sudah ada komplikasi masih
reversibel,
Pencegahan tersier. Semua upaya untuk mencegah
komplikasi atau kecacatan akibat komplikasi itu' Usaha ini
meliputi:
. mencegahtimbulnyakomPlikasi
. mencegah progresi dari padakomplikasi itu suptiyatidak
menj adi ke gagalan organ
. mencegah kecacatan tubuh
Dalam hal ini Indonesia cukup beruntung karena sejak
tahun 1993 PERKENI telah menyusun dan memberlakukan
konsensus pengelolaan diabetes di Indonesia yang
ditandatangani oleh seluruh ahli dibidang diabetes. Di dalam
buku konsensus itu sudah dicanangkan bahwa pencegahan
adalah upaya yang harus dilaksanakan sejak dini. Mengenai
pencegahanini ada sedikit perbedaan mengenai definisi
pencegahan yang tidak terlalu mengganggu. Dalam
konsensus yang mengacu ke pada WHO 1985, pencegahan
ada 3 jenis yaitu pencegahan primer berarti mencegah
timbulnya hiperglikemia, pencegahan sekunder mencegah
komplikasi sedangkan pencegahan tersier mencegah
kecacatan akibat komplikasi. Menurut laporan WHO 1994
pada pencegahan sekunder termasuk deteksi dini diabetes
dengan skrining, sedangkan mencegah komplikasi
dimasukkan ke dalam pencegahan tersier.
Strategi Pencegahan
Dalam menyelenggarakan rtpaya pencegahan ini
diperlukan suatu strategi yang efisien dan efektif untuk
mendapatkan hasil yang maksimal' Seperti juga pada
pencegahan penyakit menul al ada2macam strategi untuk
dij alankan, antara lain :
Pendekatan opulasi/masy ar akat (p op ulatio n/c omm unily
p
approach). Semua upaya yang bertujuan untuk mengubah
perilaku masyarakat umum. Yang dimaksud adalah mendidik
masyarakat agar menjalankart cata hidup sehat dan
menghindari cara hidup berisiko. Upaya ini ditujukan tidak
1878
hanya untuk mencegah diabetes tetapi juga untuk
mencegah penyakit lain sekaligus.IJpaya ini sangat berat
karena target populasinya sangat luas, oleh karena itu harus.
dilakukan tidak saja oleh profesi tetapi harus oleh segaia
lapisan masyarakat termasuk pemerintah dan swasta (LSM,
pemuka masy arakat dan agama)
Pedekatan individu berisiko tinggi. Semua upaya
pencegahan yang ditakukan pada individu-individu yang
berisiko untuk menderita diabetes pada suatu saat kelak.
Pada golongan ini termasuk individu yang: berumur >40
tahun, gemuk, hipertensi, riwayat keluarga DM, riwayat
melahirkan bayi>4kg, riwayat DM pada saat kehamilan,
dislipidemia.
Pencegahan Primer
Pencegahan primer adalah caru yatg paling sulit karena
yang menjadi sasaran adalah orang-orang yang belum sakit
artinyamereka masih sehat. Cakupannya menjadi sangat
luas. Yang bertanggungjawab bukan hanya profesi tetapi
seluruh masyarakat termasuk pemerintah. Semua pihak
harus mempropagandakan pola hidup sehat dan
menghindari pola hidup berisiko. Menjelaskan kepada
masyarakat bahwa mencegah penyakit jauh lebih baik
daripada mengobatinya. Kampanye makanan sehat dengan
pola tradisional yang mengandung lemak rendah atau pola
makanan seimbang adalah alternatif terbaik dan harus
sudah mulai ditanamkan pada anak-anak sekolah sejak
taman kanak-kanak. Tempe misalnya adalah makanan
tradisional kita yang selain sangat bergizi, temyata juga
banyak khasiatnya misalnya sifat anti bakteri dan
menurunkan kadar kolesterol.
Caranya bisa lewat guru-guru atau lewat acara radio
atau televisi. Selain makanan juga cara hidup berisiko
lainnya harus dihindari. Jaga berat badan agar tidak gemuk,
dengan olah ragateraix. Dengan menganjurkan olah raga
kepada kelompok risiko tinggi, misalnya anak-anak pasien
diabetes, merupakan salah satu upaya pencegahan primer
yang sangat efektif dan murah.
Motto memasyarakatkan olah raga dan mengolah-
ragakan masyarakat sangat menunjang upaya pencegahan
primer. Hal ini tentu saja akan menimbulkan konsekuensi,
yaitu penyediaan sarana olah raga yang merata sampai ke
pelosok, misalnya di tiap sekolahan harus ada sarana olah
raga yang memadai.
Pencegahan Sekunder
Mencegah timbulnya komplikasi, menurut logika lebih
mudah karena populasinya lebih kecil, yaitu pasien
diabetes yang sudah diketahui dan sudah beroSat, tetapi
kenyataannya tidak demikian. Tidak gampang memotivasi
pasien untuk berobat teratur, dan menerima kenyataan
bahwa penyakitnya tidak bisa sembuh. Syarat untuk
mencegah komplikasi adalah kadar glukosa darah harus
METABOLIKENI'OKRIN
selalu terkendali mendekati angka normal sepanjang hari
sepanjang tahun. Di samping itu seperti tadi sudah
dibicarakan, tekanan darah dan kadar lipid juga harus nor-
mal. Dan supaya tidak ada resistensi insulin, dalam upaya
pengendalian kadar glukosa darah dan lipid itu harus
diutamakan cara-cara nonfarmakologis dulu secara
maksimal, misalnya dengan diet dan olah raga, tidak
merokok dan lain-lain. Bila tidbk berhasil baru
menggunakan obat baik oral maupun insulin.
Pada pencegahan sekunder pun, penyuluhan tentang
perilaku sehat seperti pada pencegahan primer harus
dilaksanakan, ditambah dengan peningkatan pelayanan
kesehatan primer di pusat-pusat pelayanan kesehatan
mulai dari rumah sakit kelas A sampai ke unit paling depan
yaitu puskesmas. Di samping itu juga diperlukan
penyuluhan kepada pasien dan keluarganya tentang
berbagai hal mengenai penatalaksanaan dan pencegahan
komplikasi. Penyuluhan ini dilakukan oleh tenaga yang
terampil baik oleh dokter atau tenaga kesehatan lain yang
sudah dapat pelatihan untuk itu (diabetes educator).
Usaha ini akan"lebih berhasil bila cakupan pasien
diabetesnya juga luas, artinya selain pasien yang selama
ini sudah berobat juga harus dapat mencakup pasien
diabetes yang belum berobat atau terdiagnosis, misalnya
kelompok penduduk dengan risiko tinggi. Kelompok yang
tidak terdiagnosis ini rupanya tidak sedikit. Di AS saja
kelompok ini sama besar dengan yang terdiagnosis, bisa
dibayangkan keadaan di Indonesia.
Oleh karena itu pada tahun 1994 WHO menyatakan
bahwa pendeteksian pasien baru dengan cara skrining
dimasukkan ke dalam upaya pencegahan sekunder agar
supaya bila diketahui lebih dini komplikasi dapat dicegah
karena masih reversibel. Untuk r,egara berkembang
termasuk Indonesia upaya ini termasuk mahal.
Peran profesi sangat ditantang untuk menekan angka
pasien yang tidak terdiagnosis ini, supaya pasien jangan
datang minta pertolongan kalau sudah sangat terlambat
dengan berbagai komplikasi yang dapat mengakibatkan
kematian yang sangat tinggi. Dari sekarang harus sudah
dilalcnkan upaya bagaimana carartya menjaring pasien
yang tidak terdiagnosis itu agar mereka dapat melakukan
upaya pencegahan baik primer maupun sekunder
Pencegahan Tersier
Upaya mencegah komplikasi dan kecacatan yang
diakibatkannya termasuk ke dalam pencegahan tersier.
Upaya ini terdiri dari 3 tahap:
. pencegahan komplikasi diabetes, yang pada konsensus
dimasukkan sebagai pencegahan sekunder
. mencegah berlanjutnya (progresi) komplikasi untuk
tidak menjurus kepada penyakit organ
. tfrencegah terjadinya kecacatan disebabkan oleh karena
kegagalan organ atau jaringan
Dalamupayaini diperlukanke{a sama y4ng baik sekali
DIABETES MELITUS DI INDONESIA
baik antara pasien dengan dokter maupun antara dokter
ahli diabetes dengan dokter-dokter yalg terkait dengan
komplikasinya. Dalam hal peran penyuluhan sangat
dibutuhkan untuk meningkatkan motivasi pasien untuk
mengendalikan diabetesnya. Peran ini tentu saja akan
merepotkan dokter yang jumlahnya terbatas. Oleh karena
itu dia harus dibantu oleh orang yang sudah dididik untuk
keperluan itu yaitu penyuluh diabetes (diabetes
educator).
PENYULUH DIABETES
Dalam rangka mengantisipasi ledakan jumlah pasien
diabetes dan meningkatnya komplikasi terutama PJK, tadi
sudah diuraikan upaya pencegahan, baik primer, sekunder
maupun tersier adalah yang paling baik. Karena upaya itu
sangat berat, adalah tidak mungkin dilakukan hanya oleh
dokter ahli diabetes atau endokrinologis. Oleh karena itu
diperlukan tenaga trampil yang dapat berperan sebagai
perpanjangan tangan dokter endokrinologis itu. Di luar
negeri tenaga itu sudah lama ada disebut diabetes
educator yang terdiri dari dokter, perawat, ahli gizi atau
pekerja sosial dan lainJain yang berminat. Di Indonesia
atau tepatnya di Jakarta oleh Pusat Diabetes dan Lipid
FKUV RSCM melalui SIDL-nya (Sentral lnformasi Diabetes
dan Lipid) sejak tahun 1993 telah diselenggarakan kursus
penyuluh diabetes yang sampai saat ini masih berlangsung
secara teratur. Kursus ifu ternyata mendapat sambutan
luar biasa dari rumah sakit seluruh Indonesia, bahkan di
beberapa kota misalnya di Bandung, Surabaya, Bali, Ujung
Pandang, Manado dan lain-lain. Mereka sudah
melaksanakan sendiri kursus itu. Unfuk sementara kursus
itu dibatasi hanya unhrk dokter, perawat dan ahli giziyang
merupakan satu-kesatuan kerja di rumah sakit masing-
masing. Sampai tahun 2006 sudah dididik sebanyak 1000
orang penyuluh, tersebar di 80 rumah sakit di seluruh
Indonesia. Karena kegiatan ini sudah dianggap mapan,
mulai tahun 1996 kursus ini dilaksanakan oleh Diklat RSCM
bersama dengan SIDL, hingga dengan demikian secara
formal keberadaan penyuluh diabetes tidak diragukan lagi.
Ini penting untuk yang bersangkutan dalam
pengembangan kariernya. Bila tenaga penyuluh diabetes
sudah banyak, maka penyuluhan akan lebih banyak
ditalarkan oleh mereka dari pada oleh dokter spesialis yang
jumlah dan waktunya terbatas.
Dalam pelaksanaannya para penyuluh diabetes itu
sebaiknya memberikan pelayanan secara terpadu dalam
suatu instansi misalnya dalam bentuk sentral informasi
yang bekerja 24 jamsehari dan akan melayani pasien atau
siapapun yang ingin menanyakan seluk-beluk tentang
diabetes terutama sekali tentang penatalaks arraanly a
termasuk diet dan komplikasnya.
1879
KESIMPULAN
Jumlah pasien diabetes dalam kurun waktu 25-30 tahun
yang akan datang akan sangat meningkat akibat
peningkatan kemakmuran, perubahan pola demografi dan
urbanisasi. Di samping itu juga karena pola hidup yang
akan berubah menjadi pola hidup berisiko. Pencegahan
baik primer, sekunder maupun tersier merupakan upaya
yang paling tepat dalam mengantisipasi ledakan jumlah
ini, dengan melibatkan berbagai pihak yang terkait seperti
pemerintah, LSM, guru-guru dan lain-lain. Dari segi teknis,
karena cakupannya sangat luas dalam pelaksanaannya
perlu dibantu oleh para penyrluh diabetes yang trampil
REFERENSI
Adam JMF. Diabetes melitus gestasi. Cara skrining dan
penatalaksanaan. Acta Med Indones, 1991; XXIII: 87-94'
Agusta A YL. Deskripsi pasien Diabetes di suatu masyarakat di Jawa
Barat. Buku Program dan Kumpulan Ringkasan Simposium
Nasional Endokrinologi II Bandung 1995; 3.
Ananta A, Adioetomo SM. Perkembangan Penduduk Indonesia
Menuju tahun 2005. Lembaga Demografi Fakultas Ekonomi
UI. Jakarta, 1990.
Cheah JS, Yeo PPB, Thai AC, Lui KF, Wang KW, Lee KO, Tan YT,
Ng YK Tan BY. Epidemiology of diabetes melitus in Singapore:
comparison with other ASEAN countries. J AFES 1982; 2: 39-
47.
Dowse GK, Gareeboo H, Zimmet P. et a1. The high prevalence of
glucose intolerance in Indian, Creole, and Chinese Mauritians'
Diabetes 1990; 39: 390-6.
French LA, Boen JR, Martirrcz AM et al .Population-based study of
impaired glucose tolerance and type II diabetes in Wadena, Min-
nesota. Diabetes 1990; 39: 1131-7'
Konsensus Pengelolaan diabetes melitus di In- donesia PERKENI
t993.
Samsuridjal. Catatan dari Salzburg. Dari orientasi penyakit ke perilaku
sehat. Anikel opini pada harian Pelita tgl 11 Oktober 1991.
Soegondo S, Pumamasari D, Waspadji S, Saksono D. Prevalence of
' diabetes mellitus in Jakarta. The Jakarta Primary Non-Commu-
nicable Disease Risk Factors Surveillance 2006. Unpublished'
Sugijarto, Suyono S, Waspadji S, Budisantoso A, Soegondo S. Pengaruh
tempe kedelai terhadap profrl lipid pasienhiperkolesterolemia
yang berobat di Bagian Ilmu Penyakit Dalam FKUI/RSCM
Jakarta. Kumpulan makalah KOPAPDI VIII Yoyakarta,(1990),
Jilid I,551-61.
Tjokroprawiro A. Prevalensi dan profil klinik diabetes melitus di
pedesaan Jawa Timur. Naskah Lengkap Simposium Nasional
Perkembangan Mutakhir Endokinologi Metabolisme. 1991 ; 33-
47.
Waspadji S. Penelitian diabetes melitus suatu tinjauan tentang hasil
penelitian dan kebutuhan penelitian masa yang akan datang.
Acta Med Indonesiana 1988; XX: 87-98'
WHO Technical Report Series No 844: Prevention of Diabetes
Melitus 1994,
 292
DIAGNOSIS DAN KLASIFIKASI
DIABETES MELITUS
Dyah Purnamasari
PENDAHULUAN
Diabetes melitus (DM) merupakan suatu kelompok
penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang
terl'adi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau
kedua-duanya. Hiperglikemia kronik pada diabetes
berhubungan dengan kerusakan jangka p anjang, disfungsi
atau kegagalan beberapa organ tubuh, terutama mata,
ginjal, saraf, jantung dan pembuluh darah. World Health
Organization (WHO) sebelumnya telah merumuskan
bahwa DM merupakan sesuatu yang tidak dapat
dituangkan dalam satu jawaban yang jelas dan singkat
tetapi secara umum dapat dikatakan sebagai suatu
kumpulan problema anatomik dan kimiawi akibat dari
sejumlah faktor di mana didapat defisiensi insulin absolut
atau relatif dan gangguan fungsi insulin.
Perubahan dalam diagnosis dan klasifikasi DM terus
menerus terjadi baik oleh WHO maupw American
Diabetes Association (ADA). Parapakar di Indonesiapun
bersepakat melalui PERKENI @erkumpulan Endokrinologi
Indonesia) pada tahun 1993 untuk membicarakan standar
pengelolaan diabetes melitus, yang kemudian juga
melakukan revisi konsensus tersebut pada tahun I 998 dan
2002 yang menyesuaikan dengan perkembangan baru.
Secara epidemiologik diabetes seringkali tidak
terdeteksi dan dikatakan onset atau mulai terjadinya
diabetes adalah 7 tahun sebelum diagnosis ditegakkan,
sehingga morbiditas dan mortalitas dini terjadi pada kasus
yang tidak terdeteksi ini. Penelitan lain menyatakan bahwa
dengan adanya urbanisasi, populasi diabetes tipe2 akan
meningkat 5- 10 kali lipat karena terjadi perubahan perilaku
rural-tradisional menjadi urban. Faktor risiko yang berubah
secara epidemiologi diperkirakan adalah: bertambahnya
usia, lebih banyak dan lebih lamanya obesitas, distribusi
1880
lemak tubuh, kurangnya aktifitas jasmani dan
hiperinsulinemia. Semua falctor ini berinteraksi derrgan
beberapa faktor genetik yang berhubungan dengan
terjadinya DM tipe 2.
Selain itu karena diabetes sudah merupakan suatu
penyakit global dan malahan menurut P. Zimmet sudah
merupakan suatu epidemi, banyak penelitian dilakukan
untuk mencoba mengatasinya. Saat irri lsldapat berbagai
penelitian yang bertujuan untuk memperbaiki kehidupan
orang dengan diabetes, adayangberusaha untuk mencari
obat untuk menyembuhkannya dan ada pula yang
mempelajari dampak diabetes pada beberapa populasi di
dunia.
PENAPISAN DAN DIAGNOSIS
Diagnosis DM harus didasarkan atas pemeriksaan
konsentrasi glukosa darah. Dalam menentukan diagnosis
DM harus diperhatikan asal bahan darah yang diambil dan
cara pemeriksaan yang dipakai. Untuk diagnosis,
pemeriksaan yang dianjurkan adalah pemeriksaan glukosa
dengan cara enzimatik dengan bahan darah plasma vena.
Untuk memastikan diagnosis DM, pemeriksaan glukosa
darah seyogyanya dilakukan di laboratorium klinik yang
terpercaya (yang melakukan program pemantauan kendali
mutu secara teratur). Walaupun demikian sesuai dengan
kondisi setempat dapat juga dipakai bahan darah utuh
(whole blood), vena ataupun kapiler dengan
memperhatikan angka-angka kriteria diagnostik yang
berbeda sesuai pembakuan oleh WHO. Untukpemantauan
hasil pengobatan dapat diperiksa glukosa darah kapiler.
Ada perbedaan antara uji diagnostik DM dan
pemeriksaan penyaring. Uji diagnostik DM dilakukan pada
DIAGNOSIS DAT{ KI.AITIFII(AIII DTABETES MELITUS
mereka yang menunjukkan gejala/tanda DM, sedangkan
pemeriksaan penyaring bertujuan untuk mengidentifikasi
mereka yang tidak bergejala, yang mempunyai risiko DM.
(Serangkaian uji diagnostik akan dilakukan kemudian pada
mereka yang hasil pemeriksaan penyaringnya positif, untuk
memastikan diagnosis definitif.)
PERKENI membagi alur diagnosis DM menjadi dua
bagian besar berdasarkan ada tidaknya gejala khas DM.
Gejala khas DM terdiri dari poliuria, polidipsia, polifagia
dan berat badan menurun tanpa sebab yang jelas,
sedangkan gejala tidak khas DM diantaranya lemas,
kesemutan, luka yang sulit sembuh, gatal, mata kabur,
disfungsi ereksi (pria) dan pruritus rulva (wanita). Apabila
ditemukan gejala khas DM, pemeriksaan glukosa darah
abnormal satu kali saja sudah cukup untuk menegakkan
diagnosis, namun apabilatidak ditemukan gejalakhas DM,
maka diperlukan dua kali pemeriksaan glukosa darah
abnormal. Diagnosis DM juga dapat ditegakkan melalui
cara pada Tabel 1.
Gejala klasik DM + glukosa plasma sewaktu > 200 mg/dl
(11,1 mmol/L)
Glukosa plasma sewaktu merupakan hasil pemeriksaan
sesaat pada suatu hari tanpa memperhatikan waktu
makan terakhir
2 Atau
Gejala klasik DIV + glukosa plasma puasa > 126 mg/dl
(7,0 mmol/L)
Puasa diartikan pasien tidak mendapat kalori tambahan
sedikitnya 8 jam
:
Glukosa plasma 2 jam pada TTGO 200 mg/dL (11,1
mmol/L)
TTGO dilakukan dengan standar WHO, menggunakan
beban glukosa yang setara dengan 75 gram glukosa
anhidrus yang dilarutkan ke dalam air
Cara pelaksanaan TTGO (WHO 1 994):
3 (tiga) hari sebelum pemeriksaan tetap makan seperti
kebiasaan sehari-hari (dengan karbohidrat yang cukup)
dan tetap melakukan kegiatan jasmani seperti biasa
8 j am (mulai malam hari) sebelum
berpuasa paling sedikit
pemeriksaan, minum air putih tanpa gula tetap
diperbolehkan
diperiksa konsentrasi glukosa darah puasa
diberikan glukosa 75 gram (orang dewasa) atau 1,75
grarnlkgtsB (anak-anak), dilarutkan dalam air 250 mL dan
diminum dalam waktu 5 menit
berpuasa kembali sampai pengambilan sampel darah
untuk pemeriksaan 2 jam setelah minum larutan glukosa
selesai
diperiksa glukosa darah 2 (dua) jam sesudah beban glukosa
selama proses pemeriksaan subyek yang diperiksa tetap
istirahat dan tidak merokok
Hasil pemeriksaan glukosa darah 2 jam pasca
pembebanan dibagi menjadi 3 yaitu:
1881
< 140mg/dl ) normal
140-<200mgldL ) toleransi glukosa terganggu
>200mgldL ) diabetes
GD 2 jam pasca pem
Gambar 1. : Langkah diagnostik DM dan TGT dari TTGO
Pemeriksaan penyaring dikelakan pada semua individu
dewasa dengan Indeks Massa Tubuh (IMT) > 25 kglm2
dengan faktor risiko lain sebagai berikut: 1) aktivitas fisik
kurang, 2) riwayat keluarga mengidap DM pada turunan
pertama (first degree relative),3) masuk kelompok etnik
risiko tinggi (AfricanAmerican, Latino, Native American,
Asian American, Pacific Islander),4). Wanita dengan
riwayat melahirkan bayi dengan berat > 4000 gram atau
riwayat Diabetes Melitus Gestasional (DMG), 5). Hipertensi
(tekanan darah > l4}lg0 mmHg atau sedang dalam terapi
obat anti hipertensi), 6) Kolesterol HDL < 35 mg/dl dan
atau trigliserida> 250 mgdL,7) wanita dengan sindrom
polikistik ovarium, 8) riwayat Toleransi glukosa terganggu
(TGT) atau Glukosa darah puasa terganggu (GDPT), 9)
keadaan lain yang berhubungan dengan resistansi insulin
(obesitas, akantosis nigrikans) dan 10) riwayat penyakit
kardiovaskular.
Pada penapisan dapat dilakukan pemeriksaan glukosa
darah puasa atau sewaktu atau TTGO. Untuk kelompok
risiko tinggi yang hasil pemeriksaan penyaringnya negatif,
pemeriksaan penyaring ulangan dilakukan tiap tahun;
sedangkan bagi mereka yang berusia > 45 tahun tanpa
faktor risiko, pemeriksaan penyaring dapat dilakukan setiap
3 tahun atau lebih cepat tergantung dari klinis masing-
masing pasien.
Pemeriksaan penyaring yang khusus ditujukan untuk
DM pada penduduk umumnya (mass screening) tidak
dianjurkan karena di samping biaya yang mahal, rencana
tindak lanjut bagi mereka yang positif belum ada. Bagi
mereka yang mendapat kesempatan untuk pemeriksaan
penyaring bersama penyakit lain (general check-up)
adanya pemeriksaan penyaring untuk DM dalam rangkaian
pemeriksaan tersebut sangat dianjurkan.
Pemeriksaan penyaring berguna untuk menjaring
pasien DM, toleransi glukosa terganggu (TGT) dan
1882 METABOLIKENDOKRIN

glukosa darah puasa terganggu (GDPT), sehingga dapat

ditentukan langkah yang tepat untuk mereka. Pasien
dengan TGT dan GDPT merupakan tahapan sementara
menuju DM. Setelah 5-10 tahun kemudian 1/3 kelompok
TGT akan berkembang menjadi DM, ll3 tetap TGT dan l/
3 lainnya kembali normal. Adanya TGT sering berkaitan
dengan resistensi insulin. Pada kelompok TGT ini risiko
terjadinya aterosklerosis lebih tinggi dibandingkan
kelompok normal. TGT sering berkaitan dengan penyakit
kardiovaskular, hiperlensi dan dislipidemia. Peran aktif para
pengelola kesehatan sangat diperlukan agar deteksi DM
dapat ditegakkan sedini mungkin dan pencegahan primer
dan sekunder dapat segera diterapkan.
Pemeriksaan penyaring dapat dilakukan melalui
pemeriksaan konsentrasi glukosa darah sewaktu atau
konsentrasi glukosa darah puasa, kemudian dapat diikuti
dengan tes tolerasi glukosa orat (TTGO) standar. - Nasihat Umum
- Evaluasi Penyulit Dl\,4 - Perencanaan makan
- Evaluasi dan Perencanaan [,,lakan - latihan iasmani
sesuai Kebutuhan - Beral ldaman
- belum Pedu Obat Penurun clukosa
GDP = Glukosa Darah Puasa
GDS = Glukosa Darah Sewaktu
Bukan Belum DM GDPT = Glukosa Darah Puasa Terganggu
DM pasti DM TGT = Toleransi Glukosa Terganggu

Konsentrasi glukosa Plasma vena < 100 100 - 199 ?-200

Darah sewaktu (mg/dL) Darah kapiler <9 90-'199 :200 Gambar 2. Langkah-langkah diagnostik DM dan toleransi glukosa
terganggu
Konsentrasi glukosa Plasma vena < 100 100 - 125 > 126
darah puasa (mg/dL) Darah kapiler <90 90-99 :100

Nilai atau Indeks Diagnostik Lainnya
Definisi keadaan diabetes atau gangguan toleransi glukosa
tergantung pada pemeriksaan konsentrasi glukosa darah.
Beberapa tes tertentu yang non glikemik dapat berguna
dalam memnentukan subklas, penelitian epidenmiologi,
dalam menentukan mekanisme dan perjalanan alamiah
diabetes.
Untuk diagnosis dan klasifikasi ada indeks tambahan
yang dapat dibagi atas 2bagian : kriteria diagnostik kadar glukosa darah puasa dan 2 jam pasca
Indeks penentuan derajat kerusakan selbeta. Hal ini dapat
dinilai dengan pemeriksaan konsentrasi insulin,
pro-insulin, dan sekresi peptida penghubung (C-peptide).
Nilai-nilai "Glycosilated hemoglobin" (WHO memakai
istilah " G ly c I at e d h e m o gl o b in "), nllai deraj at gliko silasi
dari protein lain dan tingkat gangguan toleransi glukosa
juga bermanfaat untuk penilaian kerusakan ini.
Indeks proses diabetogenik. Untuk penilaian proses
diabetogenik pada saat ini telah dapat dilakukan penentuan
tipe dan sub-tipe HLA; adanya tipe dan titer antibodi dalam
sirkulasi yang ditujukan pada pulau-pulau Langerhans
(islet cell antibodies), Anti GAD (Glutamic Acid
Decarboxylase) dan. sel endokrin lainnya adanya
cell-mediated immunity terhadap pankreas; ditemukannya
susunan DNA spesifik pada genoma manusia dan
ditemukannya penyakit lain pada pankreas dan penyakit
endokrin lainnya.
1 Konsentrasi glukosa darah sewaktu (plasma vena) > 200
mg/dl
atau
2 Konsentrasi glukosa darah puasa > 126 mg/dl atau
3. Konsentrasi glukosadarah > 200 mg/dl pada2jam
sesudah beban glukosa 75 gram pada TTGO..
t Kriteria diagnostik tersebut harus dikonfirmasi ulang pada hari yang
lain, kecuali untuk keadaan khas hiperglikemia dengan dengan
dekompensasi metabolik berat, seperti ketoasidosis, gejala klasik :
poliuri, polidipsi, polifagi dan berat badan menurun cepat
** Cara diagnosis dengan kriteria ini tidak dipakai rutin di klinik Untuk
penelitian epidemiologis pada penduduk dianjurkan memakai
pembebanan Untuk DM Gestasional juga dianjurkan kriteria
diagnostik yang sama
Perkembangan Klasifikasi Diabetes Melitus
Dalam beberapa dekade akhir ini hasil penelitian baik klinik
maupun laboratorik menunjukkan bahwa diabetes melitus
merupakan suatu keadaat yatg heterogen baik sebab
maupun macamnya. Selama bertahun-tahun hal ini telah
digumuli oleh banyak ahli temama dengan tujuan mencapai
persejutuan internasional tentang prosedur diagnostik,
kiteria dan terminologi. Dahulu terdapat banyak perbedaan
dalam masing-masing bidang walaupun telah diusahakan
untuk mendapat suatu konsensus
Walaupun secara klinis terdapat 2 macam diabetes
tetapi sebenamya ada yang berpendapat diabetes hanya
merupakan suatu spektrum defisiensi insulin. Individu
yang kekurangan insulin secara total atau hampir total
DIAGNOSIS DAN KI.ASIFIKAITI DIABETES MELITUS
dikatakan sebagai diabetes "Juvenile onset" atalu
"insulin dependenl" atat "ketosis prone", karena tanpa
l.
insulin dapat terjadi kematian dalam beberapa hari yang
disebabkan ketoasidosis. Pada ekstrem yang lain terdapat
individu yang "stable" atan "maturity onset" ata,u "non-
insulin dependent". Orang-orang ini hanya menunjukkan
ll.
defisiensi insulin yang relatif dan walapun banyak diantara
mereka mungkin memerlukan suplementasi insulin (1nsa-
lin requiring), tidak akan terjadi kematian karena
ketoasidosis walapun insulin eksogen dihentikan. Bahkan
diantara mereka mungkin terdapat kenaikan jumlah insulin
secara absolut bila dibandingkan dengan orang normal,
tetapi ini biasanya berhubungan dengan obesitas dan/
atau inaktifitas fisik.
Sesuai dengan konsep mutakhir, kedua kelompok besar
diabetes dapat dibagi lagi atas kelompok kecil. Pada satu
kelompok besar "IDDM" atau Diabetes tipe 1, terdapat
hubungan dengan HLA tertentu pada kromosom 6 dan
beberapa auto-imunitas serologik dan cell -mediated.
Infeksi virus pada atau dekat sebelum onset juga disebut-
sebut berhubungan dengan patogenesis diabetes. Pada
percobaan binatang, virus dan toksin diduga berpengaruh
pada kerentanan proses auto-imunitas ini.
Kelompokbesar lainnya (NIDDM atau diabetes tipe 2)
tidak mempunyai hubungan dengan HLA, virus atau
autoimunitas dan biasanya mem-punyai sel beta yang
masih berfungsi, sering memerlukan insulin tetapi tidak
bergantung kepada insulin seumur hidup.
Dalam terminologi juga terdapat perubahan dimana
pada klasifikasi WHO 1985 tidak lagi terdapat istilah tipe I
dan tipe 2. Tetapi karena istilah ini sudah mulai dikenal
umum maka untuk tidak membingungkan maka kedua istilah
ini masih dapat dipakai tetapi tanpa mempunyai arti khusus
seperti implikasi etiopatogenik. Istilah ini pun kemudian
kembali digunakan olehADApada tahun 1997 sampai2005,
sehingga DM tipe 1 dan tipe 2 merupakan istilah yang
saat ini dipakai ketimbang NIDDM (DMTTD dan IDDM
(DMTD.
REFERENSI
Stadtes dan
Kedokteran Universitas Indonesia. Balai Penerbit FKUI, Jakarta
2005 : hal 17-28
WHO. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus
Complications. World Health Organization Department of Non-
1883
Diabetes Melitus Tipe 1
(destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi
insulin absolut)
A. Melalui proses imunologik
B. ldiopatik
Diabetes Melitus Tipe 2
(Bervariasi mulai yang pedominan resistensi insulin
disertai diefisiensi insulin relative sampai yang
predominan gangguan sekresi insulin bersama
resistensi insulin)
Diabetes Melitus Tipe Lain
A. Defek genetik fungsi sel beta
- kromosom 12, HNF- o (dahulu MODY 3)
- kromosom 7, glukokinase (dahulu MODY 2)
- kromosom 20, HNF o (dahulu MODY 1)
- kromosom 13, insulin promoier factor (lPF dahulu
MODY 4)
- kromosom 17, HNF-18 (dahulu MODY 5)
- kromosom2, Neuro D1(dahulu MODY 6) DNA
Mitokondria
- lainnya
B. Defek genetik kerja insulin : resistensi insulin tipe
A,l eprechaunrsm, sinrdom Rabson Mendenhall
diabetes lipoatrofik, lainnYa
C. Penyakit Eksokrin Pankreas : pankreatitis,
trauma/pankreatektomi, neoplasma, fibrosis kistik
hemokromatosis, pankreatopati fibro kalkulus, ldinnya
D. Endokrinopati : akromegali, sindrom cushing,
feokromositoma, hipertiroidisme somatostatinoma,
aldosteronoma, lainnYa
E. Karena Obat I Zal kimia : vacor, pentamidin, asam
nikotinat, glukokortikoid, hormon tiroid, diazoxid,
aldosteronoma, lainnya
F. lnfeksi : rubella congenital, CMV, lainnya
G. lmunologi (jarang) : sindrom "Stiffman", antibodi anti
reseptor insulin, lainnya
H. Sindroma genetik lain : sindrom Down, sindrom
Klinefelter, sindrom Turner, sindrom Wolfram's,
ataksia Friedreich's, chorea Huntington, sindrom
Laurence Moon Biedl distrofl miotonik, porfiria'
sindrom Prader Willi, lainnYa
Diabetes Kehamilan
Lipid RSUPN Dr. Cipto MangunkusumoiFakultas
and its
communicable Disease Surveil;lance. Geneva 1999.
 293
FARMAKOTERAPI PADA PENGENDALIAN
GLIKEMIA DIABETES MELITUS TIPE 2
Sidaftawan Soegondo
PENDAHULUAN
Kegagalan pengendalian glikemia pada diabetes mellitus
(DM) setelah melakukan perubahan gaya hidup
memerlukan intervensi farmakoterapi agar dapat mencegah
terjadinya komplikasi diabetes atau paling sedikit dapat
menghambatnya. Untuk mencapai tujuan tersebut sangat
diperlukan peran serta para pengelola kesehatan di tingkat
pelayanan kesehatan primer. Pedoman pengelolaan diabe-
tes sudah ada dan disepakati bersama oleh para pakar dia-
betes di Indonesia dan dituangkan d6lam suatu Konsensus
Pengelolaan Diabetes Melitus tipe 2 di Indonesia yang
mulai disebarluaskan seiak tahun 1994 danbeberapa kali
mengalami revisi dan yang terakhir pada tahun 2006.
Kasus diabetes yang terbanyak dijumpai adalah dia-
betes melitus tipe 2, yang ditandai adanya gangguan
sekresi insulin ataupun gangguan kerja insulin (resistensi
insulin) pada organ target terutama hati dan otot. Awalnya
resistensi insulin masih belum menyebabkan diabetes
secara klinis. Pada saat tersebut sel beta pankreas masih
dapat mengkompensasi keadaan ini dan terjadi suatu
hiperinsulinemia dan glukosa darahmasih normal ataubaru
sedikit meningkat. Kemudian setelah terjadi ketidak
sanggupan sel beta pankreas, baru akan terjadi diabetes
melitus secara klinis, yang ditandai dengan terjadinya
peningkatan kadar glukosa darah yang memenuhi kriteria
diagnosis diabetes melitus. Otot adalah pengguna glukosa
yang paling banyak sehingga resistensi insulin
mengakibatkan kegagalan ambilan glukosa oleh otot.
Fenomena resistensi insulin ini terjadi beberapa dekade
sebelum onset DM dan telah dibuktikan pada saudara
kandung DM tipe 2yangnormoglikemik. Selain genetik,
faktor lingkungan juga mempengaruhi kondisi resistensi
insulin. Pada awalnya, kondisi resistensi insulin ini
1884
dikompensasi oleh peningkatan sekresi insulin oleh sel
beta pankreas. Seiring dengan progresifitas penyakitgnaka
produksi insulin ini berangsur menurun meninmbulkan
klinis hiperglikemia yar,9 Lyata. Hiperglikemia awalnya
terjadipada fase setelah makan saat otot gagal melakukan
ambilan glukosa dengan optimal. Pada fase berikutnya
dimana produksi insulin semakin menurun, maka terjadi
produksi glukosa hati yang berlebihan dan mengakibatkan
meningkatnya glukosa darah pada saat puasa.
Hiperglikemia yang terjadi memperberat gangguan sekresi
insulin yang sudah ada dan disebut dengan fenomena
glukotoksisitas.
Selain pada otot, resistensi insulin juga terjadi pada
jaringan adiposa sehingga merangsang proses lipolisis
dan meningkatkan asam lemak bebas. Hal ini juga
mengakibatkan gangguan proses ambilan glukosa oleh sel
otot dan mengganggu sekresi insulin oleh sel beta
pankreas. Fenomena ini 'yang disebut dengan
lipotoksisitas.
Dengan dasar pengetahuan ini maka dapatlah
diperkirakan bahwa dalam mengelola diabetes tipe 2,
pemilihan penggunaan intervensi farmakologik sangat
tergantung pada fase mana diagnosis diabetes ditegakkan
yaitu sesuai dengan kelainan dasar yang terjadi pada saat
tersebut seperti (Gambar 1) :
. Resistensi insulin pada jaringan lemak, otot dan hati
. Kenaikan produksi glukosa oleh hati.
. Kekurangan sekresi insulin oleh pankreas.
Pilar penatalaksanaan DM dimulai dengan pendekatan
non farmakologi, yaitu berupa pemberian edukasi,
perencanaan makan/terapi nutrisi medik, kegiirtan j asmani
dan penurunan berat badan bila didapat berat badan lebih
atau obesitas. Bila dengan langkah-langkah pendekatan
non farmakologi tersebut belum mampu mencapai sasaran
FARMAKOTERAPI PAT'A PENGENDALIAN GLIKEMIA DIABETES MELITUS TIPE 2
Gambar 1. Sebab hiperglikemia pada DM
pengendalian DMbelum tercapai, maka dilanjutkan dengan
penggunaan perlu penambahan terapi medikamentosa atau
intervensi farmakologi disamping tetap melakukan
pengaturan makan dan aktif,rtas fisik yang sesuai. Dalam
melakukan pemilihan intervensi farmakologis perlu
diperhatikan titik kerja obat sesuai dengan macam-macam
penyebab terjadinya hiperglikemia sesuai dengan
Gambar2.
Pada beberapa kondisi saat kebuflthan insulin sangat
meningkat akibat adanya infeksi, stres akut (gagaljantung,
iskemi jantung akut), tanda-tanda defisiensi insulin yang
berat (penurunan berat badan yang cepat, ketosis,
ketoasidosis) atau pada kehamilan yang kendali
glikemiknya tidak terkontrol dengan perencanaan makan,
maka pengelolaan farmakologis umumnya memerlukan
terapi insulin. Keadaan seperti ini memerlukan perawatan
di rumah sakit.
MACAM{/IACAM OBATANTI HIPERGLIKEMIK ORAL
Golongan lnsulin Sensitizing
Biguanid
Farmakokinetik dan Farmakodinamik
Saat ini golongan biguanid yang banyak dipakai adalah
metformin. Metformin terdapat dalam konsentrasi yang
tinggi didalam usus dan hati, tidak dimetabolisme tetapi
secara cepat dikeluarkan melalui ginjal. Proses tersebut
berjalan dengan cepat sehingga metformin bisanya
diberikan dua sampai tiga kali sehari kecuali dalam bentuk
extended release. Setelah diberikan secara oral, metformin
akan mencapai kadar tertinggi dalam darah setelah 2 jam
dan diekskresi lewat urin dalam keadaan utuh dengan
waktuparuh2 5 jam.
Mekanisme kerja
Metformin menurunkan glukosa darah melalui
pengaruhnya terhadap kerja insulin pada tingkat selular,
distal reseptor insulin dan menurunkan produksi glukosa
hati. Metformin meningkatkan pemakaian glukosa oleh sel
usus sehingga menurunkan glukosa darah dan juga diduga
1885
menghambat absorpsi glukosa di usus sesudah asupan
makan.
Penelitian terakhir melaporkan bahwa efek metformin
diatas diduga terjadi melalui peningkatan penggunaan
glukosa oleh jaringan perifer yang dipengaruhi AMP
acticated protein kinase (AMPK), yang merupakan
regulator selular utama bagi metabolisme lipid dan glukosa.
Aktifasi AMPK pada hepatosit akan mengurangi aktifitas
Acetyl Co-A karboksilase (ACC) dengan induksi oksidasi
asam lemak dan menekan ekspresi ensim lipogenik.
Metformin jnga dapat menstimulasi produksi
Glucagon like Peptide-I (GLP-1) dari gastrointestinal yang
dapat menekan fungsi sel alfa pankreas sehingga
menurunkan glukagon serum dan mengurangi
hiperglikemia saat puasa.
Di samping berpengaruh pada glukosa darah, metformin
juga berpengaruh pada komponen lain resistensi insulin
yaitu pada lipid, tekanan darah dan juga pada plasmino-
gen activator inhibitor (PAI-1).
Penggunaan Dalam Klinik dan EfekHipoglikemia
Metformin tidak memeiliki efek stimulasi pada sel beta
pankreas sehingga tidak mengakibatkan hipoglikemia dan
penambahan berat badan. Pemberian metformin dapat
menurunkan berat badan ringan hingga sedang akibat
penekanan nafsu makan dan menurunkan hiperinsulinemia
akibat resistensi insulin. sehingga tidak dianggap sebagai
obat hipoglikemik, tetapi obat antihiperglikemik.
Metformin dapat digunakan sebagai monoterapi dan
sebagai terapi kombinasi dengan sulfonylurea (SU),
repaglinid, nateglinid, penghambat alfa glikosidase dan
gTitazone. Pada pemakaian tunggal metformin dapat
menurunkan glukosa darah sampai 20o/o dan konsentrasi
inqulin plasma pada keadaan basal juga turun. Penelitian
klinikmemberikan hasil monoterapi yang bermakna dalam
penurunan glukosa darah puasa (60-70 mg/dl) dan IIbAl c
(l-2%) dibandingkan dengan plasebo pada pasien yang
tidak dapat terkendali hanya dengan diet. Pada pemakaian
kombinasi dengan SU, hipoglikemia dapat terjadi akibat
pengaruh SUnya. Pengobatan terapi kombinasi dengan obat
anti diabetes yang lain dapat menurunkan llbAlc 3-4Yo.
Efektivitas meiformin menurunkan glukosa darah pada
orang gemuk sebanding dengan kekuatan SU. Mengingat
keunggulan metformin dalam mengurangi resistensi
insulin, mencegah penambahan berat badan dan
memperbaiki profil lipid maka metformin sebagai
monoterapi pilihan utama pada awal pengelolaan diabetes
pada orang gemuk dengan dislipidemia dan resistensi in-
sulin berat. Bila dengan monoterapi tidak berhasil maka
dapat dilakukan kombinasi dengan SU atau obat anti
diabetik lain.
Kombinasi sulfonilurea dengan metformin saat ini
merupakan kombinasi yang rasional karena mempunyai
cara kerja sinergis sehingga kombinasi ini dapat
menurunkan glukosa darah lebih banyak daripada
1886
pengobatan tunggal masing-masing, baik pada dosis
maksimal keduanya maupun pada kombinasi dosis rendah.
Kombinasi dengan dosis maksimal dapat menurunkan
glukosa darahyang lebih banyak.
Pemakaian kombinasi dengan SU sudah dapat
dianjurkan sejak awal pengelolaan diabetes, berdasarkan
hasil penelitian United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS) dan hanya 50Yo pasien DM tipe 2 yang
kemudian dapat dikendalikan dengan pengobatan tunggal
metformin atau SU sampai dosis maksimal.
Kombinasi metformin dan insulin juga dapat
dipertimbangkan pada pasien gemuk dengan glikemia yang
sukar dikendalikan. Kombinasi insulin dengan SU lebih
baik daripada kombinasi insulin dengan metformin. Peneliti
lain ada yang mendapatkan kombinasi metformin dan
insulin lebih baik dibanding dengan insulin saja.
Efek Samping dan Kontraindikasi
Efek samping gastrointestinal tidak jarang (-50%)
didapatkan pada pemakaian awal metformin dan ini dapat
dikurangi dengan memberikan obat dimulai dengan dosis
rendah dan diberikan bersamaan dengan makanan.
Efek samping lain yang dapat terjadi adalah asidosis
laktat, meski kejadiannya cukup jarang (0,03 per 1000
pasien) namun dapat berakibat fatal pada 30-50% kasus.
Pada gangguan fungsi ginjal yang berat, metformin dosis
tinggi akan berakumulasi di mitokondria dan menghambat
proses fosforilasi oksidatif sehingga mengakibatkan
asidosis laktat (yang dapat diperberat dengan alkohol).
Untuk menghindarinya sebaiknya tidak diberikan pada
pasien dengan gangguan fungsi ginjal (kreatinin > 1,3 mgl
dL pada perempuan dan > 1,5 mg/dl pada laki-laki).
Metformin juga dikontraindikasikan pada gangguan fungsi
hati, infeksi berat, penggunaan alkohol berlebihan serta
penyandang gagal jantung yang memerlukan terapi.
Pemberian metformin perlu pemantauan ketat pada usia
lanjut (> 80 tahun) dimana masaa otot bebas lemaknya
..- Troglitazone
Gambar 2. Sarana farmakologis dan titik kerja obat untuk
pengendalian kadar glukosa darah
METABOLIKENDOIRIN
sudah berkurang. Pada pasien yang akan menggunakan
radiokontras disarankan untuk menghentikan metformin
24 jam sebelum dan 48 jam sesudah tindakan.
Metforminjuga dapat menganggu absorbsi vitamin B 12
dan dapat menurunkan konsentrasi vitamin Bl2 serum
dengan mekanisme yang belum diketahui sepenuhnya.
Pada suatuuji klinik didapatkan anemiapada7% pengguna
metformin dan kondisi ini membaik dengan cepat dengan
penghentian obat. Oleh karena itu disarankan untuk
melakukan monitor hematologi.
Glitazone
Farmakokinetik dan Farmakodinamik
Glitazone diabsorbsi dengan cepat dan mencapai
konsentrasi tertinggi terjadi setelah l-2 jam. Makanan tidak
mempengaruhi farmakokinetik obat ini. Waktu paruh
berkisar antara3-4 jambagi rosiglitazone dart 3-7 jambagi
pioglitazon.
MekanismeKerja.
Glitazon (Thiazolidinediones), merupakan agonist
peroxisome proliferator-activated receptor gamma
(PPAR6) yang sangat selektif dan poten. Reseptor PPARa
terdapat di jaringan target kerja insulin seperti jaringan
adiposa, otot skelet dan hati. Glitazon merupakan
regulator homeostasis lipid, diferensiasi adiposit, dan kerja
insulin. Sama seperti metfomin, glitazon tidak menstimulasi
produksi insulin oleh sel beta pankreas bahkan
menurunkan konsentrasi insulin lebih besar daripada
metformin. Mengingat efeknya dalam metabolisme glukosa
dan lipid, glitazon dapat meningkatkan efisiensi dan
respons sel beta pankreas dengan menurunkan
glukotoksisitas dan lipotoksisitas.'
Glitazon dapat merangsang ekspresi beberapa protein
yang dapat memperbaiki sensitivitas insulin dan
memperbaiki glikemia, seperti gluco s e transp orter-1 (GLUT-
l), GLUT 4, p856PI-3K dan uncouplingprotein-2 (UCP-2).
Selain itu juga dapat mempengaruhi ekspresi dan pelepasan
mediator resistensi insulin, seperti TNF-6 dan leptin.
Glitazon dapat meningkatkan berat badan dan edema
p ada 3 - 5o/o pasien akibat beberapa mekanisme antara lain :
. penumpukan lemak subkutan di perifer dengan
pengurangan lemak viseral
. meningkatnya volume plasma akibat aktivasi reseptor
PPARadiginjal
. edema dapat disebabkan penurunan ekskresi natrium
di ginjal sehingga terjadi peningkatan natrium dan
retensi cakat.
Rosiglitazon dan pioglitazon memiliki efek pada profrl
lipid pasien. Rosiglitazon meningkatkan kolesterol LDL dan
HDL namun tidak pada trigliserida. Sedangkan pioglitazon
memiliki efek netral pada kolesterol LDL, menurunkan
trigliserida dan meningkatkan HDL. Baik rosi maupun
pioglitazon dapat menurunkan small dense LDL.
FARMAKOTERAPI PADA PENGENDAIJAN GLIKEMIA DIABETES MELITUS TIPE 2
Glitazon dapat sedikit menurunkan tekanan darah,
meningkatkan fibrinolisis dan memperbaiki fungsi endotel.
Penggunaan Dalam Klinik dan EefekHipoglikemia
Rosiglitazon dan pioglitazon saat ini dapat digunakan
sebagai monoterapi dan juga sebagai kombinasi dengan
metformin dan sekretagok insulin. Kemasan rosiglitazon
terdiri dari 4 dan 8 mg sedangkan pioglitazon 15 dan 30
mg. Pemakaian bersama dengan insulin tidak disarankan
karena dapat mengakibatkan peningkatan berat badan yang
berlebih dan retensi cairan. Secara klinik rosiglitazon
dengan dosis 4 dan 8 mg/hari (dosis tunggal atau dosis
terbagi 2 kali sehari) memperbaiki konsentrasi glukosa
puasa sampai 55 mg/dl dan HbAlc sampai l,5oh
dibandingkan dengan plasebo. Sedang pioglitazon juga
mempunyai kemampuan menurunkan glukosa darah bila
digunakan sebagai monoterapi atau sebagai terapi
kombinasi dengan dosis maksimal45 mgldl dosis tunggal.
Monoterapi dengan glitazon dapat memperbaiki
konsentrasi glukosa darah puasa hingga 59-80 mgldL dan
IIbAlc 1,4-2,6oh drbandingkan dengan plasebo (ekuivalen
dengan metformin dan SU).
Efek Samping dan Kontraindikasi
Glitazon dapat menyebabkan penambahan berat badan
yang bermakna sama atau bahkan lebih dari SU serta edema.
Keluhan infeksi saluran nafas atas (16%), sakit kepala
(7,1%) dan anemia dilusional (penurunan hemoglobin (Hb)
sekitar I grldl) juga dilaporkan. Insiden fraktur eksftemitas
distal pada wanita pasca menopause dilaporkan meningkat.
Pemakaian glitazon dihentikan bila terdapat kenaikan
enzim hati (ALT dan AST) lebih dari tiga kali batas atas
normal. Pemakaiannya harus hati-hati pada pasien dengan
riwayat penyakit hati. sebelumnya, gagaljantung kelas 3
dan 4 (klasifrkasi New york Heart Association,I.IYHA)
dan pada edema. Meski pada hasil meta analisis dilaporkan
risiko kematian akibat kardiovaskular meningkat 43o/o dan
infark miokard 43Yo, belum ada simpulan yang jelas
mengenai hal tersebut.
Golongan Sekretagok lnsulin
Sekretagok insulin mempunyai efek hipoglikemik dengan
cara stimulasi sekresi insulin oleh sel beta pankreas.
Golongan ini meliputi SU dan non SU (glinid).
Sulfonilurea
Sulfonilurea telah digunakan untuk pengobatan DM tipe
2 sejak tahun 1950-an. Obat ini digunakan sebagai terapi
farmakologis pada awal pengobatan diabetes dimulai,
terutama bila konsentrasi glukosa tinggi dan sudah terjadi
gangguan pada sekresi insulin. Sulfonilurea sering
digunakan sebagai terapi kombinasi karena kemampuannya
untuk meningkatkan atau mempertahankan sekresi
insulin. Mempunyai sejarah penggunaan yang panjang
dengan sedikit efek samping (termasukhipoglikemia) dan
1887
relatifmurah. Berbagai macam obat golongan ini umumnya
mempunyai sifat farmakologis yang serupa, demikian juga
efek klinis dan mekanisme kerjanya.
Farmakokinetik dan Farmakodinamik
Efek akut obat golongan sulfonilureaberbeda dengan efek
pada pemakaian jangka lama. Glibenklamid misalnya
mempunyai masa paruh 4 jam pada pemakaian akut, tetapi
pada pemakaian jangka lama > 12 minggu, masa paruhnya
memanj ang sampai 12 jam. @ahkan sampai >20 j am pada
pemakaian kronik dengan dosis maksimal). Karena itu
dianjurkan unflrk memakai glibenklamid sehari sekali.
MekanismeKerja
Golongan obat ini bekerja dengan merangsang sel beta
pankreas untuk melepaskan insulin yang tersimpan ,
sehingga hanya bermanfaat pada pasien yang masih
mampu mensekresi insulin. Golongan obat ini tidak dapat
dipakai pada diabetes melitus tipe 1.
Efek hipoglikemia sulfonilurea adalah dengan
merangsang channel K yang tergantung pada AIP dari
sel beta pankreas. Bila sulfonilurea terikat pada reseptor
(SUR) channel tersebut maka akan terjadi penutupan.
Keadaan ini akan menyebabkan terjadinya penurunan
permeabilitas K pada membran sel beta, terjadi depolarisasi
membran dan membuka channel Ca tergantung voltase,
dan menyebabkan peningkatan Ca intrasel. Ion Ca akan
terikat pada Calmodulin, dan menyebabkan eksositosis
granul yang mengandung insulin.
Penggunaan Dalam Klinik
Beberapa obat golongan SU yang ada di Indonesia dapat
dilihat pada tabel l. Semuanya mempunyai cara kerja yang
serupa, berbeda dalam hal masa kerja, degradasi dan
aktivitas metabolitnya. Berdasarkan lama kerjanya, SU
dibagi menjadi tiga golongan yaitu generasi pertama
generasi kedua dan ketiga. SU generasi pertama adalah
acetohexamide, tolbutamide dan chlorpropamide. SU
generasi kedua adalah glibenclamide, glipizide dan
gliclazide. SU generasi ketiga adalah glimepiride.
Glibenklamid menurunkan glukosa darah puasa lebih
besar daripada glukosa sesudah makan, masing-masing
sampai 36%dan2l%. Bila diperlukan, dosis terbagi dapat
diberikan dengan dosis sore yang lebih rendah. Pada
pemakaian jangka lama, efektivitas obat golongan ini dapat
berkurang. Pemberian SU sebagai terapi tunggal dapat
menurunkan [Ib Alc 1,5-2o/o.
Pada pernakaian sulfonilureaSU, umumtya selalu dimulai
dengan dosis rendah, untuk menghindari kemungkinan
hipoglikemia. Pada keadaan tertentu di mana kadar glukosa
darah sangat tinggi, dapat diberikan SU dengan dosis yang
lebih besar dengan perhatian khusus bahwa dalam beberapa
hari sudah dapat diperoleh efekklinis yangjelas dan dalam
I minggu sudah te{adi penurunan kadar glukosa darah yang
cukup bermakna. Segeralah periksa kadar glukosa darah
dan sesuaikan dosisnya.
1888 MEI]ABOLIKENDOKRIN

Dosis permulaan sunfonilurea tergantung pada Efek Samping dan Kontraindikasi

beratnya hiperglikemia. Bila konsentrasi glukosa puasa <
200mgldL, SU sebaiknya dimulai denganpemberian dosis
kecil dan titrasi secara bertahap setelah l-2 minggt
sehinggatercapai glukosa darahpuasa 90-130 mg/dl Bila
glukosa darah puasa > 200 mgldL dapat diberikan dosis
awal yang lebih besar. Obat sebaiknya diberikan setengah
jam sebelum makan karena diserap dengan lebih baik. Pada
obat yang diberikan satu kali sehari, sebaiknya diberikan
pada waktu makan pagi atau pada makan makanan porsi
terbesar.
Kombinasi'SU dengan insulin diberikan berdasarkan
rerata kadar glukosa darah sepanjang hari terutama
ditentukan oleh kadar glukosa darah puasanya. Umumnya
kenaikan kadar glukosa darah sesudah makan kurang lebih
sama, tidak tergantung dari kadar glukosa darah pada
keadaan puasa. Dengan memberikan dosis insulin kerja
sedang atau insulin glargin pada malam hari, produksi
glukosa hati malam hari dapat dikurangi sehingga kadar
glukosa darah puasa dapat turun. Selanjutnya kadar
glukosa darah siang hari dapat diatur dengan pemberian
SU seperti biasanya.
Kombinasi sulfonilurea dan insulin ini temyata lebih
baik daripada insulin sendiri, dosis insulin yang diperlukan
pun temyata lebih rendah dan cara kombinasi ini lebih dapat
diterima pasien daripada penggunaan insulin multi injeksi.
Hipoglikemi merupakan efek samping terpenting dari SU
terutama bila asupan pasien tidak adekuat. Untuk
mengurangi kemungkinan hipoglikem ia, apalagi pada
orang tua dipilih obat yang masa kerjanya paling singkat.
Obat SU dengan masa kerja panjang sebaiknya tidak
dipakai pada usia lanjut. Selain pada orang tua,
hipoglikemia juga lebih sering terjadi pada pasien dengan
gagal ginjal, ganguan fungsi hati berat dan pasien dengan
masukan makan yang kurang danjika dipakai bersama obat
sulfa. Obat yang mempunyai metabolit aktif tentu akan
lebih mungkin menyebabkan hipoglikemia yang
berkepanjangan jika diberikan pada pasien dengan gagal
ginjal atau gagalhati.
Selain itu terjadi kenaikan berat badan sekitar 4-6 kg,
gangguan pencernaan, fotosensitifitas, gangguan enzim
hati danflushing.
Pemakaiannya dikontraindikasikan pada DM tipe l,
hipersensitif terhadap sulfa, hamil dan menyusui.
Glinid
Farmakokinetik dan Farmakodinamik
Mekanisme kerja glinid juga melalui reseptor sulfonilurea
(SUR) dan mempunyai struktur yar,g mirip dengan
sulfonilurea, perbedaannya dengan SU adalah pada masa

Nama dagang mg/tab Dosis arian Lama Kerja FreU hari

Biguanid Metformin Glucophage 500-850 250-3000 6-8 1-3
Glumin 500 500-3000 6-8 2-3
Metformin XR Glucophage-XR 500-750 I
Glumin-XR 500 500-2000 24 1

Tiazolidindion/ Rosiglitazon Avandia 4 4-8 24 1

glitazone
Pioglitazon Actos 15,30 1 5-30 24 1

Deculin 15,30 15-45 24 I

Sulfonilurea Klorpropamid Diabenese 100-250 1 00-500 24-36 1

Glibenklamid Daonil Euglukon 2,5-5 2,5-15 12-24 1-2

Glipizid Minidiab 5-1 0 5-20 10-16 1-2
Glucotrol-XL 5-1 0 5-20 12-16* 1

Gliklazid Diamicron 80 80-240 10-20 1-2

Diamicron-MR 30 30-120
Glikuidon Glurenorm 30 30-120
Glimepirid Amaryl 1,2,3,4 0,5-6 24
Gluvas 1,2,3,4 1-6 24
Amadiab 1,2,3,4 1-6 24
Metrix 1,2,3,4 1-6 24
Glinid Repaglinid NovoNorm 0.5, 1,2 1,5-6 3
Nateglinid Starlix 120 360 3
Penghambat Acarbose Glucobay 50-1 00 1 00-300 3
Glukosidase q
Obat Metformin + Glucovance 25011,25 1-2
Kombinasi Glibenklamid 500t2,5
Tetap 500/5
Metformin + Avandamet 2mgl500 mg 4mg/1000 mg 12
Rosiglitazon 4mg/500 mg 8mg/1000 mg
FARMAKOTERAPI PATTA PENGENDALIAI{ GLIKEMIA DIABETES MELITUS TIPE 2
kerjanya yang lebih pendek. Mengingat lama ke{anya yang
pendek maka glinid digunakan sebagai obat prandial.
Repaglinid dan nateglinid kedua-duanya diabsorbsi
dengan cepat setelah pemberian secara oral dan cepat
dikeluarkan melalui metabolisme dalam hati sehingga
diberikan dua sampai tiga kali sehari. Repaglinid dapat
menurunkan glukosa darah puasa walaupun mempunyai
masa paruh yang singkat karena lama menempel pada
kompleks SUR sehingga dapat menurunkan ekuivalen
HbAlc pada SU.
Sedang Nateglinid mempunyai masa tinggal lebih
singkat dan tidak menurunkan glukosa darah puasa.
Sehinga keduanya merupakan sekretagok yang khusus
menurunkan glukosa postprandial dengan efek
hipoglikemik yang minimal. Mengingat efeknya terhadap
glukosa puasa tidak begitu baik maka glinid tidak begitu
kuat menurunkan IIbAlc.
Penghambat Alfa Glukosidase
Farmakokinetik dan Farmakodinamik
Acarbose hampir tidak diabsorbsi dan bekerja lokal pada
saluran pencernaan. Acarbose mengalami metabolisme
didalam saluran pencernaan, metabolisme terutama oleh
flora mikrobiologis, hidrolisis intestinal dan aktifitas ensim
pencemaan. Waktu paruh eliminasi plasma kira -kira 2 jam
pada orang sehat dan sebagian besar diekskresi melalui
feses. Obat ini bekerja secara kompetitifmenghambat kerja
enzim alfa glukosidase di dalam saluran cema sehingga
dengan demikian dapat menurunkan penyerapan glukosa
dan menurunkan hiperglikemia postprandial. Obat ini
beke{a di lumen usus dan tidak menyebabkan hipoglikemia
dan juga tidak berpengaruh pada kadar insulin.
MekanismeKerja
Obat ini memperlambat dan pemecahan dan penyerapan
karbohirat kompleks dengan menghambat enzim alpha
glukosidase yang terdapat pada dinding enterosit yang
terletak pada bagian proksimal usus halus. Secara klinis
akan te{adi hambatan pembentukan monosakarida intralu-
minal, menghambat dan memperpanjang peningkatan
glukosa darah postprandial, dan mempengaruhi respons
insulin plasma. Hasil akhimya adalah penurunan glukosa
darah post prandial. Sebagai monoterapi tidak akan
merangsang sekresi insulin sehingga tidak dapat
menyebabkan hipoglikemia.
Penggunaan dalam klinik
Acarbose dapat digunakan sebagai monoterapi atau
sebagai kombinasi dengan insulin, metformin, glitazone
atau sulfonilurea. Unhrk mendapat efek maksimal, obat ini
harus diberikan segera pada saat makanan utama. Hal ini
perlu karena merupakan penghambat kompetitif dan sudah
harus ada pada saat kerja enzimatik pada saat yang sama
karbohidrat berada di usus halus. Dengan memberikannya
15 menit sebelum atau sesudahnya makan akan
1889
mengurangi dampak pengobatan terhadap glukosa posl
prandial.
Monoterapi dengan acarbose dapat menurunk an tala-
rata glukosa post prandial sebesar 40-60 mgldl- dan
glukosa puasarata-rata10-20 mgldL dan IIbAlc 0.5-l %.
Dengan terapi kombinasi bersama SU, metformin dan
insulin maka acarbose dapat menurunkan lebih banyak
terhadap A I C sebesar 0,3 -0,5Yo dan rata'rata glukosaposl
prandial sebesar 20-30 mgldL dari keadaan sebelumnya.
Efek Samping dan Kontraindikasi
Efek samping akibat maldigesti karbohidrat akan berupa
gejala gastrointestinal seperti; meteorismus, flatulence dan
diare. Flatulence merupakan efek yang tersering terjadi
pada hampir 50% pengguna obat ini. Penghambat alfa
glukosidase dapat menghambat bioavailabilitas metformin
jika diberikan bersamaan pada orang normal.
Acarbose dikontraindikasikan pada kondisi irritable
bowel syndrone, obstruksi saluran cerna, sirosis hati dan
gangguan fungsi ginjal.
Golongan lncretin
Terdapat 2 hormon incretin yang dikeluarkan oleh'saluran
cerna yaitu glucose dependent insulinotropic polyeptide
(GIP) dan glucagon-like peptide- 1 (GLP -l) . Kedua hormon
ini dikeluarkan sebagai respon terhadap asupan makanan
sehingga meningkatkan sekresi insulin. GIP diekspresikan
oleh sel K yang banyak terdapat diduodenum dan mukosa
usus halus. GLP- 1 diekspresikan di sel L mukosa usus dan
juga di sel alfa pancreas. Selain membantu meningkatkan
respon sekresi insulin oleh makanan, GLP-1 juga menekan
sel alfa pankreas dalam mensekresi glukagon,
memperlambat pengosongan lambung dan memiliki efek
anoreksia sentral sehingga menurunkan hiperglikemia.
Studi melaporkan penurunan GLP-I dan respons GLP-I
sebagai respons terhadap makanan.
lY (Penghambat DPP-
Penghambat Dipeptidyl peptidase
1[)
GLP- I endogen memiliki waktu paruh yang sangat pendek
(< I menit) akibat proses inaktivasi oleh enzim DPP-IV.
Penghambatan enzim DPP-IV diharapkan dapat
memperpanjang masa kerja GLP-I sehingga membantu
menurunkan hiperglikemia. Terdapat dua macam
penghambatDPP-IV yang ada saat ini yaitu sitagliptin dan
vitdagliptin.
Pada terapi tunggal, penghambat DPP-IV dapat
menurunakn llbAl c sebesar 0 ,79-0,94Yo danmemiliki efek
pada glukosa puasadanpost prandial. Penghambat DPP-
IV dapat digunakan sebagai terapi alternatifbila terdapat
intoleransi pada pemakaian metformin atau pada usia
lanjut.
DPP-N tidak mengakibatkan hipoglikemia maupun
kenaikan berat badan. Efek samping yang dapat ditemukan
adalah nasofaringitis, peningkatan risiko infeksi saluran
1890 MEIABOLIKENDOIRIN

kemih dan sakit kepala. Rbaksi alergi yang berat jarang
ditemukan.
GLP-I Mimetik dan Analog
Mengingat waktu paruh GLP-I yang pendek, penggunaan
GLP-I alamiah tidak banyak membantu, namun begitu
terdapat GLP-I mimetik dan analog yang memiliki
ketahanan terhadap degradasi oleh enzim DPP-IV. Berbeda
dengan penghambat DPP-IY GLP-I mimetik diberikan
dalam bentuk injeksi subkutan satu atau dua kali sehari.
Obat golongan ini masih belum beredar di Indonesia.
Dengan berbagai macam usaha tersebut, diharapkan
sasaran pengendalian glikemia pada diabetes melitus
seperti yang dianjurkan oleh pakar diabetes di Indonesia
dapat dicapai, sehingga pada gilirannyananti komplikasi
kronik diabetes melitus iuga dapat dicegah dan pasien
diabetes melitus dapat hidup berbahagia bersama diabetes
yang disandangnya.
REFERENSI

American Diabetes Association: Clinical Practice

Hal-hal yang Perlu Diperhatikan Dalam Memllih Recommendations, 2006
Obat Hipoglikemik Oral American Diabetes Association: Medical Management of Type 2
a. Terapi dimulai dengan dosis rendah yang kemudian Diabetes, fifth edition, 2004
dinaikkan secara beriahap. Bailey CJ. Biguanide in the treatment of type II diabetes. Current
Opinion in Endocrinology and Diabetes 1995;2:348-54.
b. Harus diketahui betul bagaimana c arukeqa,lama kerja
Edelman SY White D, Henry RR. Intensive insulin therapy for
dan efek samping obat-obat tersebut. (misalnya patients with type II diabetes. Current Opinion in
klorpropamid jangan diberikan 3 kali I tablet, karena Endocrinology and Diabetes 1995;2: 333-40.
lamaket'anya24 jam) Holst JJ, Orskov C. The incretin approach for diabetes treatment.
c. Bila memberikannya bersama obat lain, pikirkan Modulation of islet hormone release by GLP-1 agonism.
kemungkinan adanya interaksi obat. Diabetes2O04: 53 (3): Sl97-204
d. Pada kegagalan sekunder terhadap obat hipoglikemik Inzucchi SE. Oral antihyperglycemic therapy for type 2
diabetes:scientific review. JAMA 2002; 287 (3): 360-72
oral, usahakanlah menggunakan obat oral golongan
Joshi. Oral hypoglycaemic drugs and newer agents use in type 2
lain, bila gagal, baru beralih kepada insulin. diabetes mellitus. SA Fam Practice 2009; 51(1): 10-6.
e. Usahakan agar harga obat teq'angkau oleh pasien. Lebovitz HE. Stepwise and combination drug therapy for the
treatment of NIDDM. Diabetes Care 1994;17:1542-44.
Olefsky JM. Insulin resistance in NIDDM. Curent Opinion in
Endocrinology and Diabetes 1995; 2:290-9.
Pengurus Besar PERKENL Konsensus Pencegahan dan Pengeloaan
Sedang
Diabetes Melitus tipe 2 di Indonesia, 2006
Glukosa darah
(ms/dL) Peters AL, Davidson MB. Sulfonylurea in the ffeatment of type II
- puasa 80 - 100 100 - 125 > 126 Diabetes. Curent Opinion in Endocrinology and Diabetes
-2jam 80 - 144 145 - 179 > 180 1995;2:325-32.
postprandial Saltiel A, Horikoshi H. Thiazolidinediones are novel insulin
A1c (%) < 6.5 6.5-8 :8 sensitizing agents. Current Opinion in Endocrinolgy and
Kol.total (mg/dL) < 200 200 - 239 > 240
< 100 Diabetes 1995;2:341-7.
Kol LDL (mg/dl) 100 - 129 > 130
Kol.HDL (mg/dL) >45 Soegondo S. Prinsip pengobatan diabetes, obat hipoglikemik oral
Trigliserida < 150 > 200 dan insulin. Dalam. Soegondo S, Soewondo P, Subekti I Eds.
150 - 199
(mg/dL) Diabetes Melitus: Penatalaksanaan Terpadu. Balai Penerbit
IMT(kg/m'z) 18.5 - 23 23 -25 >25 FKUI 2005, ttt-29.
Tekanandarah < 130/80 30-
1
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Intensive blood-
(mmHg) 140/80-90 140t90
glucose control with sulphonylureas or insulin compared with
Sumber: Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus conventional treatment and risk of complications in patients
tipe 2, Perkeni 2006
with type 2 diabetes (UKPDS 33).Lancet 1998: 352:837.
Widen E, Groop L. Biguanide: metabolic effects and potensial use
Sasaran pengelolaan diabetes melitus bukan hanya in the treatment of insulin resistance syndrome. The Diabetes
Annual 8. Eds. Marshall SM and Home PD. Amsterdam, Elsevier
glukosa darah saja, tetapijuga termasuk faktor-faktor lain
Publication 994; 227 -241
yaitu berat badan, tekanan darah, dan prof,rl lipid, seperti
tampak pada sasaran pengendalian diabetes melitus yang
dianjurkan dalam Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan
DM Tipe 2 di Indonesia tahun 2006 (Perkumpulan
Endokrinolo gi Indonesia).
 294
TERAPI NON FARMAKOLOGIS
PADA DIABETES MELITUS
Em Yunir, Suharko Soebardi
PENDAHULUAN
Modalitas yang ada pada penatalaksanaan diabetes
melitus terdiri dari; pertama terapi non farmakologis yang
meliputi perubahan gaya hidup dengan melakukan
pengaturan pola makan yang dikenal sebagai terapi gizi
medis, meningkatkan aktivitas jasmani dan edukasi
berbagai masalah yang berkaitan dengan penyakit
diabetes yang dilakukan secara terus menerus, kedua
terapi farmakologis, yang meliputi pemberian obat anti
diabetes oral dan injeksi insulin. Terapi farmakologis ini
pada prinsipnya diberikan jika penerapan terapi non
farmakologis yang telah dilakukan tidak dapat
mengendalikan kadar glukosa darah sebagaimana yang
diharapkan. Pemberian terapi farmakologis tetap tidak
meninggalkan terapi non farmakologis yang telah
diterapkan sebelumnya.
TERAPIGIZIMEDIS
Terapi gizi medis merupakan salah satu terapi non
farmakologi yang sangat direkomendasikan bagi
penyandang diabetes (diabetisi). Terapi gizi medis ini
pada prinsipnya adalah melakukan pengaturan
pola makan yang didasarkanpada status gizi diabetisi
dan melakukan modifikasi diet berdasarkan kebutuhan
individual.
Beberapa manfaat yang telah terbukti dai terapi gizi
medis ini antara lain: 1). Menurunkan berat badan;
2). Menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik;
3). Menurunkan kadar glukosa darah; 4). Memperbaiki
profil lipid; 5). Meningkatkan sensitivitas reseptor
insulin; 6). Memperbaiki sistem koagulasi darah.
189
Tujuan Terapi Gizi Medis
Adapun tujuan dari terapi gizi medis ini adalah untuk
mencapai dan mempertahankan :
1. kadar glukosa darah mendekati normal,
. glukosa puasa berkisar 90-130 mg/dl
. glukosadarah2jamsetelahmakan< l80mg/dl
. kadarAlc <7 %o
2. tekanandarah < 130/80mmHg
3. profil lipid:
. kolesterolLDL < l00mg/dl
. kolesterol IIDL > 40 mg/dl
. Trigliserida < 150 mgldl
4. berat badan senormal mungkin
Pada tingkatindividu target pencapaian terapi gizi medis
ini lebih difokuskan pada perubahan pola makan yang
didasarkan pada gaya hidup dan pola kebiasaan makan,
status nutrisi dan faktor khusus lain yang perlu diberikan
prioritas. Pencapaian target perlu dibicarakan bersama
dengan diabetisi, sehingga perubahan pola makan yang
dianjurkan dapat dengan mudah dilaksanakan, realistik dan
sederhana.
Beberapa faktor yang harus diperhatikan sebelum
melalcrkan perubahan pola makan diabetisi antara lain,
tinggi badan, berat badan, status gizi, status kesehatan,
aktivitas fisik, dan faktor usia. Selain itu juga terdapat
beberapa faktor fisiologi seperti masa kehamilan, masa
pertumbuhan, gangguan pencemaan pada usia tua, dan
lain lain. Pada keadaan infeksi berat dimana tet'adi proses
katabolisme yang tinggi perlu dipertimbangkan pemberian
nutrisi khusus. Masalah lain yang juga tidak kalah
pentingnya adalah masalah status ekonomi, lingkungan,
kebiasaan atau tradisi di dalam lingkungan yang
bersangkutan serta kemampuan petugas kesehatan yang ada.
1892
Petugas kesehatan harus dapat menentukan jumlah,
komposisi dari makanan yang akan dimakan oleh diabetisi.
Diabetisi harus dapat melakukan perubahan pola makan
ini secara konsisten baik dalam jadwal, jumlah dan jenis
makanan sehari-hari
Komposisi bahan makanan terdiri dari makronutrien
yang meliputi karbohidrat, protein, dan lemak, serta
mikronutrien yang meliputi vitamin dan mineral, harus
diatur sedemikian rupa sehing ga dapat memenuhi
kebutuhan diabetisi secara tepat.
JENIS BAHAN MAKANAN
Karbohidrat. Sebagai sumber energi, karbohidrat yang
diberikan pada diabetisi tidak boleh lebih dai 55-65 % dari
total kebuhrhan energi sehari, atau tidak boleh lebih dari
7 0 % jka dkombinasi dengan pemberian asam lemak tidak
jenuh rantai tunggal (MUFA : monounsaturated fatty
acids). Pada setiap gram karbohidrat terdapat kandungan
energi sebesar 4 kilokalori.
Rekomendasi pemberian karbohidrat :
1. kandungan total kalori pada makanan yang
mengandung karbohidrat, lebih ditentukan oleh
jumlahnya dibandingkan dengan jenis karbohidrat itu
sendiri
2. dari total kebutuhankaloriperhai, 60 - 70yo diantaranya
berasal dari sumber karbohidrat.
3. jika ditambah MUFA sebagai sumber energi, maka
jumlah karbohidrat maksimal 7 0%o dai total kebutuhan
kaloriperhari
4. jumlah serat25-50 gramper hari
5. jumlah sukrosa sebagai sumber energi tidak perlu
dibatasi, namun jangan sampai lebih dari total kalori
per hari
6. sebagai pemanis dapat digunakan pemanis non kalori
seperti sakarin, aspartame, acesulfam dan sukralosa
7. penggunaan alkohol harus dibatasi tidak boleh lebih
dari 10 gram/hari
8. fruktosa tidak boleh lebih,dari 60 gram/hari
9. makanan yang banyak mengandung sukrosa tidak perlu
dibatasi.
Protein. Jumlah kebutuhan protein yang direkomendasikan
sekitar 10-15 % dari total kalori per hari. Pada penderita
dengan kelainan ginjal, dimana diperlukan pembatasan
asupan protein sampai 40 gram per hari, maka perlu
ditambahkan pemberian suplementasi asam amino esensial.
Protein mengandung energi sebesar 4 kilokalori/gram.
Rekomendasi pemberian protein :
1. kebutuhanprotein 15 -20% dari total kebutuhan energi
per hari
2. pada keadaan kadar glukosa darah yang terkontrol,
asupan protein tidak akan mempengaruhi konsentrasi
glukosa darah.
MEIABOLIKENDOIRIN
3. Ppada keadaan kadar glukosa darah tidak terkontrol,
pemberian protein sekitar 0, 8- 1,0 mglkg berut badan/
hari
4. pada gangguan fungsi ginjal, jumlah asupan protein
diturunkan sampai 0,85 gram/kg berat badanlhari dan
tidak kurang dari 40 gram
5. jika terdapat komplikasi kardiovaskular, maka sumber
protein nabati lebih dianjurkan dari protein hewani.
Lemak. Lemak mempunyai kandungan energi sebesar 9
kilokalori per gramnya. Bahan makanan ini sangat
penting untuk membawa vitamin yang larut dalam
lemak seperti vitamin A, D, E, dan K. Berdasarkan ikatan
rantai karbomya, lemak dikelompokkan menjadi lemak
jenuh dan lemak tidak jenuh. Pembatasan asupan
lemak jenuh dan kolesterol sangat disarankan bagi
diabetisi karena terbukti dapat memperbaiki profil lipid
tidak normal yang sering dijumpai pada diabetes.
Asam lemak tidak jenuh rantai tunggal (monounsaturated
fatty acid : MUFA), merupakan salah satu asam
lemak yang dapat memperbaiki kadar glukosa darah dan
profil lipid. Pemberian MUFA pada diet diabetisi
dapat menurunkan kadar trigliserida, kolesterol total,
kolesterol VLDL dan meningkatkan kadar kolesterol HDL.
Sedangkan asam lemak tidak jenuh rantai panjang
(ltolyunsaturated fatty qcid : PUFA) dapat melindungi
jantung, menurunkan kadar trigliserida, memperbaiki
agregasi trombosit. PUFA mengandung asam lemak
omega 3 yang dapat menurunkan sintesis VLDL di
dalam hati dan meningkatkan aktivitas enzim lipoprotein
lipase yang dapat menurunkan kadar VLDL di jaringan
perifer, sehingga dapat menurunkan kadar kolesterol LDL.
Rekomendasi pemberian lemak :
1. batasi konsumsi makanan yang mengandung lemak
j enuh, jumlah maksimal lUyo dat', total kebutuhan kalori
perhari.
2. jika kadar kolesterol LDL > 100 mgldl, asupan asam
lemak jenuh diturunkan sampai maksimal 7%o dai1rrral
kaloriperhari
3. konsumsi kolesterol maksimal 300 mglhari, jika kadar
kolesterol LDL > 100 mgldl, maka maksimal kolesterol
yang dapat dikomsumsi 200 mg per hari
4. batasi asupan asam lemak bentuk trans
5. konsumsi ikan seminggu 2-3 kali untuk mencukupi
kebutuhan asam lemak tidak jenuh rantai panjang
6. asupan asam lemak tidakjenuh rantaipanjangmaksimal
l0%o dari asupan kalori per hari.
PERHITUNGAN JUMLAH KALORI
Perhitungan jumlah kalori ditentukan oleh status gizi, umur,
ada tidaknya stres akut, dan kegiatan jasmani. Penentuan
status gizi dapat dipakai indeks massa tubuh (IMT) atau
rumus Brocca.
TERAPI NON FARMAKOLOGIS PADA DIABETES MELITUS 1893

Penentuan Status Gizi Berdasarkan IMT Pasien seorang lakilakiberusia48 tahun, mempunyai tinggi
IMT dihitung berdasarkan pembagian berat badan (dalam 160 cm dan berat badan 63 kg, mempunyai pekerjaan
kilogram) dibagi dengan tinggi badan (dalam meter) sebagai penjaga toko.
kuadrat. Perhitungan kebutuhan kalori :

Klasifikasi status gizi berdasarkan IMT :

. Beratbadanideal: (TB cm - 100) kg - l0%
. Berat badan kurang < 18,5 :(160cm- 100)kg- l0%
. BBnormal 18,5-22,9 :60kg-6kg
. BBlebih >23,0 : 54kg.
dengan risiko 23 - 24,9 . Status gizi : (BBaktual: BBideal)x 100%
obes I 25 - 29,9 (63kg:54kg)x100%
obes II >30 116 % ( termasuk berat badan
lebih)
. Jumlah kebutuhan kalori perhari :
Penentuan Status Gizi Berdasarkan Rumus Brocca
Pertama-tama dilakukan perhitungan berat badan idaman
- kebutuhan kalori basal : BB ideal x 30 kalori
: 54 x 30 kalori: 1620 kalori
berdasarkan rumus : beratbadan idaman ( BBI kg ): ( TB
cm- 100)- 10%.
- kebutuhan unirk aktivitas ditambah 20%: 20oh x
1620 kalori : 324kaloi
Untuk laki-laki < 160 cm, wanita < 150 cm, perhitungan
BB idaman tidak dikurangi l0 %.
- koreksi karena kelebihan berat badan dikuran gi l0%
: llo/ox1620: l62kaloi
Penentuan status gizi dihitung dari : (BB aktual : BB
idaman)x 100% Jadi total kebutuhan kalori perhari untuk penderita 1 620
. Berat badan kurang BB <90%BBI kalori + 324 kalori - 162 kalori: 1782 kalori. Untuk
. Berat badan normal BB 90- 110% BBI mempermudah perhitungan dalam konsultasi gizi
. Berat badan lebih BB 110 -120%BBt digenapkan menj adi 1 700 kalori.
. Gemtk BB >I2O%BBI Distribusi makanan :
Untuk kepentingan praktis dalam praktek di lapangan, l. Karbohidrat 60%o : 60Yo x I 700 kalori : 1 020 kalori dari
digunakan rumus Brocca. karbohidrat yang setara dengan 255 gramkarbohidrat
Penentuan kebutuhan kalori per hari : (1 020 kalori : 4 kalorilgram karbohidrat)
1. kebutuhan basal : 2. Protern2}Yo:2}%ox 1700 kalori : 340 kalori dari protein
. Irki-laki : BB idaman (kg) X 30 kalor yang setara dengan 85 gram protein (340 kalori : 4 kalori/
. Wanita : BB idaman (kg) X 25 kalori gramprotein)
2. koreksi ataupenyesuaian : 3. Lemak 20Yo : 20o/, x 1 700 kalori : 340 kalori dari lemak
. IJmur diatas 40 tahun :-5Yo yuang setara dengan 37,7 gram lemak (340 kalori : 9
. Aktivitas ringan :+ lUYo kalorilgramlemak)
(duduk-duduk, nonton televisi dll)
. Aktivitas sedang :+20o/o
(ke{a kantoran, ibu rumah tang ga, peraw at, dokter) LATIHAN JASMAN!
. Aktivitas berat :+30Yo
(olahragawan, tukang becak dll) Pengelolaan diabetes melitus (DM) yang meliputi 4pllar,
. Berat badan gemuk : -20%o
aktivitas fisik merupakan salah satu dari keempat pilar
. Berat badan lebih : - l0%o tersebut. Aktivitas minimal otot skeletal lebih dari sekedar
. Berat badan kurus :+20%o yang diperlukan untuk ventilasi basal paru, dibutuhkan
3. Stres metabolik :+ 10-30o/o
oleh semua orang termasuk diabetisi sebagai kegiatan
(infeksi, operasi, stroke, dll) sehari-hari, seperti misalnya: bangun tidur, memasak,
4. kehamilan trimester I dan II : +300Kalori berpakaian, mencuci, makan bahkan tersenyum. Berangkat
5. kehamilan trimester III dan menyusui : + 500 Kalori kerj a, bekerj a, berbicara, berfikir, tertawa, merencanakan
Makanan tersebut dibagi dalam 3 porsi besar untuk kegiatan esok, kemudian tidur. Semua kegiatan tadi tanpa
makanpagi (20%), makan siang (30%), makan malanQ5o/o) disadari oleh diabetisi, telah sekaligus menjalankan
serta 2-3 porsi ringan (10-15%) di antara makan besar. pengelolaan terhadap DM sehari-hari.
Pengaturan makan ini tidak berbeda dengan orang normal, Diabetes merupakan penyakit sehari-hari. Penyakit
kecuali dalam pengaturanjadwal makan dan jumlah kalori. yang akan berlangsung seumur hidup. Kadang, diabetes
Usahakan untuk merubah pola makan ini secara bertahap dipandang sebagai tanlatgan, diwaktu lain dianggap
sesuai dengan kondisi dan kebiasaan penderita. sebagai beban. Tanggung jawab terhadap pengelolaan
Contoh: diabetes sehari-hari, merupakan milik masing-masing
1894
diabetisi. Mereka yang telah memutuskan untuk hidup
dengan diabetes dalam keadaan sehat mempunyai satu
persamaan, bahwa mereka harus melakukankegiatan fisik.
Aajuran untuk melakukan kegiatan fisik bagi diabetisi
telah dilakukan sejak seabad yang lalu oleh seorang dokter
dari dinasti Sui di China, dan manfaat kegiatan ini masih
terus diteliti oleh para ahli hingga kini. Kesimpulan
sementara dari penelitian itu ialah bahwa kegiatan fisik
diabetisi (ipe I maupun 2), akan mengurangi risiko kejadian
kardiovaskular dan meningkatkan harapan hidup. Kegiatan
fisik akan meningkatkan rasa nyaman, baik secara fisik,
psikis maupun sosial dan tampak sehat. Kemajuan teknologi
agak berseberatgan dengan anjuran untuk melakukan
kegiatan fisik, karena akan membuat seseorang kurang
bergiat. Mengingat hal ini, maka harus dibuat suatu kegiatan
fisik yang ter-rencana dengan baik dan teratur bagi diabetisi.
FISIOLOGI KEGIATAN FISIK
Bila seseorang sehat melakukan kegiatan fisik dinamik yang
berat dengan melibatkan kelompok otot-otot utamanya,
maka akan terjadi peningkatan ambilan oksigen sebesar
15-20 kali lipat, karena peningkatan laju metabolik pada
otot yang aktif. Kemudian akan terjadi dilatasi pada arteriol
maupun kapiler dan juga terjadi pengumpulan cairan, baik
intra maupun ekstra selular. Ventilasi pulmoner dapat
melewati angka 100 Vmenit dan keluaran janhurg meningkat
hingga 20-30 Vmenit, untuk memenuhi kebutuhan otot
yang aktif. Bersamaan dengan itu, akan terjadi penurunan
aliran darah ke otot yang tak aktif, daerah splangnik dan
ginjal. Panas yang ditimbulkan akan terkumpul pada tubuh
dan sebagian besar akan terbuang lewat proses evaporasi.
Pada kegiatan fisik dalam keadaan panas dan lembab, dapat
dihasilkar <eringat sebany ak 2 ll jam.
Kegiatan fisik pada keadaan post absorbsi makanan,
maka kebutuhan energi otot yang bekerja akan dipenuhi
oleh proses pemecahan glikogen intramuskular,
cadangan trigliserida dan juga peningkatan sediaan
glukosa hati dan asam lemak bebas dari cadangan
trigliserida ekstramuskular.
Latihan jasmani pada diabetisi akan menimbulkan
perubahan metabolik, yang dipengaruhi selain oleh lama,
berat latihan dan tingkat kebugaran, juga oleh kadar
insulin plasma, kadar glukosa darah, kadar benda keton
dan imbangan cairan tubuh.
Pada diabetisi dengan gula darah tak terkontrol, latihan
jasmani akan menyebabkan terjadi peningkatan kadar
glukosa darah dan benda keton yang dapat berakibat
fatal. Satu penelitian mendapati bahwa pada kadar glukosa
darah sekitar 332 mgldl, bila tetap melakukan latihan
jasmani, akan berbahayabagi yang bersangkutan. Jadi
sebaiknya, bila ingin melakukan latihan jasmani, seorang
diabetisi harus mempunyai kadar glukosa darah tak lebih
dari 250 mg/dl.
MEIABOLIKENDOIRII{
Ambilan glukosa oleh jaringan otot pada keadaan
istirahat membutuhkan insulin, hingga disebut sebagai
jaringan insulin-dependent. Sedatgpada otot aktif, walau
terjadi peningkatan kebutuhan glukosa, tapi kadar insulin
tak meningkat. Mungkin hal ini disebabkan karena
peningkatan kepekaan reseptor insulin otot dan
pertambahan reseptor insulin otot pada saat melakukan
latihan jasmani.Hingga, jaringan otot aktif disebut juga
sebagai jaringan non-insulin dependent. Kepekaan ini
akan berlangsung lama, bahkan hingga latihan telah
berakhir. Pada latihan jasmani akan terjadi peningkatan
aliran darah, menyebabkan lebih banyak jala-jala kapiler
terbuka hingga lebih banyak tersedia reseptor insulin dan
reseptor menjadi lebih aktif.
MANFAAT, RISIKO DAN HAL.HAL YANG HARUS
DIPERHATIKAN BERKAITAN DENGAN LATIHAN
JASMANI SEORANG DIABETISI
Pada diabetes lipe 2, latihan jasmani dapat memperbaiki
kendali glukosa secara menyeluruh, terbukti dengan
penurunan konsentrasi HbAlc, yang cukup menjadi
pedoman untuk penurunan risiko komplikasi diabetes dan
kematian.
Selain mengurangi risiko, latihan jasmani akan
memberikan pengaruh yang baik pada lemak tubuh,
tekanan darah arteriil, sensitivitas barorefleks, vasodilatasi
pembuluh yan g endoth elium-dependent, aliran darah pada
kulit, hasil perbandingan artara denyut jantung dan
tekanan darah (baik saat istirahat maupun aktif),
hiperhigliseridemi dan fibrinolisis. Angka kesakitan dan
kematian pada diabetisi yang aktil 50 % lebih rendah
dibanding mereka yang santai.
Pada DM tipe l, latihan jasmani akan menyulitkan
pengaturan metabolik, hingga kendali gula darah bukan
merupakan tujuan latihan. Tetapi latihan endurance
ternyata terbukti akan memperbaiki fungsi endotel
vaskular. Dari penelitian epidemiologi retro dan prospektif,
juga terbukti bahwa latihan jasmani yang teratur akan
mencegah komplikasi makro maupun mikrovaskular serta
meningkatkan harapan hidup.
Pada kedua tipe diabetes, manfaat latihan jasmani
secara teratur akan memperbaiki kapasitas latihan aerobik,
kekuatan otot dan mencegah osteoporosis.
RISIKO LATIHAN JASMANI
Diabetisi yang mendapat terapi insulin, hipoglikemia
disertai kadar insulin yang berlebihan merupakan hal yang
perlu mendapat perhatian, terutama pada saat pemulihan.
Bila insulin disuntikkan pada lengan atau paha, akan
memperbesar kemungkinan terjadi hipoglikemia karena
peningkatan hantaran insulin melalui darah akibat
TERAPI NON FARMAKOLOGIS PADA DIABETES MELITUS
pemompaan oleh otot pada saat berkontraksi. Sehingga
dianjurkan penyuntikan di daerah abdomen sebelum
latihan jasmani. Juga dianjurkan agar latihan jasmani
dilakukan setelah makan, yaitu pada saat kadar gula darah
berada pada puncaknya. Latihanjasmani yang dikerjakan
dalam waktu lama dan dalam keadaan metabolik yang tak
terkendali, akan menyebabkan peningkatan pelepasan
glukosa darah dari hati, disertai peningkatan produksi
benda-benda keton.
PRINSIP LATIHAN JASMANI BAGI DIABETISI
Prinsip latihan jasmani bagi diabetisi, persis sama dengan
prinsip latihan jasmani secara umum, yaitu memenuhi
beberapa hal, seperti : frekuensi, intensitas, durasi dan
jenis.
. Frekuensi : jumlah olahraga perminggu sebaiknya
dilakukan dengan teratur 3-5 kali per
mmggu
. Latihan jasmani teratur, penting bagi kesehatan setiap or-
Intensitas : ringan dan sedang (60-70% Maximum
Heart Rate)
. Durasi ; 30-60menit
. Jenis : latihan jasmani endurans (aerobik) untuk
meningkatkan kemampuan kardiorespirasi
seperti jalan, jogging, berenang dan
bersepeda.
Latihan jasmani yang dipilih sebaiknya yang disenangi
serta memungkinkan untuk dilakukan dan hendaknya
melibatkan otot-otot besar.
Latihan jasmani bagi diabetisi tipe l, sebaiknya
dilakukan pada pagi hari.
Untuk menentukan intensitas latihan, dapat digunakan
Maximum Heart Rate (MHR) yaifil.220 -umur. Setelah
MHR didapatkan, dapat ditentukan Target Heart Rate
(THR). Sebagai contoh : suatu latihan bagi seorang
diabetisi berumur 50 tahun disasarkan sebesar 7 5o/o,maka
THR:75% X (220-60):120. Dengan demikian, diabetisi
tersebut dalam melakukan latihan jasmani, sasaran denyut
nadinya adalah sekitar l20lmenit.
Untuk melakukan latihan jasmani, perlu diperhatkan hal-
hal sebagai berikut:
Pemanasan (warm-up). Bagian kegiatan ini dilakukan
sebelum memasuki latihan yang sebenarnya, dengan tujuan
untuk mempersiapkan berbagai sistem tubuh seperti
menaikkan suhu tubuh, meningkatkan denyut nadi hingga
mendekati intensitas latihan.Pemanasan juga perlu untuk
menghindari cedera akibat latihan.Pemanasan cukup
dilakukan selama 5-10 menit.
Latihan inti (conditioning). Pada tahap ini, diusahakan
denyut nadi mencapai THR,agar mendapatkan manfaat
1895
latihan.Bila THR tak tercapai, maka diabetisi tak akan
mendapat manfaat latihan.Sedang bila lebih dari THR,
mungkin malah bisa mendapatkan risiko yang tak diinginkan.
Pendinginan (cooling-down). Setelah selesai melakukan
latihan j asmani, sebaiknya dilakukan pendinginan.Tahap
ini dilakukan untuk mencegah penimbunan asam laktat yang
dapat menimbulkan rasa nyeri pada otot setelah melalcukan
latihan jasmani, atau pusing akibat masih terkumpulnya
darah pada otot yang aktif. Bila latihan bentpa iogging,
maka pendinginan sebaiknya dilakukan dengan tetap
berjalan untuk beberapa menit. Bila bersepeda, tetap
mengayuh sepeda,tetapi tanpa beban.Pendinginan
dilakukan selama kurang-lebih 5-10 menit, hingga deryut
jantung mendekati denyrt nadi saat istirahat.
Peregangan (stretching). Tahap ini dilakukan dengan
tujuan untuk melemaskan dan melenturkan otot-otot yang
masih teregang dan menjadikan lebih elastis. Tahapan ini
lebih bermanfaat terutama bagi mereka yang berusia lanjut.
ang, karena akan:
. memberikan lebih banyak tenaga
. membuat jantung lebih kuat
. meningkatkansirkulasi
. memperkuat otot
. meningkatkankelenturan
. meningkatkankemampuanbemafas
. membanfu mengatur berat badan
. memperlambat proses penuiuul
. memperbaikitekanandarah
. memperbaiki kolesterol dan lemak tubuh yang lain
. mengurangi stress
. melawanakibat-akibatkekuranganaktivitas
REFERENSI
American Diabetes Association. Diagnosis and classification of
diabetes mellitus. Clinical practice recommendation 2004.
Diabetes carc2004;27 (Suppl. 1): S5-S10.
American Diabetes Association. Screning for type 2 diabetes. Clini-
cal practice recommendation 2004. Diabetes care 2004;27
(suppl. 1): S11-S14.
American Diabetes Association. Nutrition principles and recom-
mendations in diabetes.Clinical practice recommendation 2004'
Diabetes care. 2004; 27 (Suppl.l) : 536-546.
Flores JVPG, Tan KM, Palanca A, Salvador MVC, Roman JA,Bongo
SSJ. An evidance approach to type 2 diabetes management for
health care professionals (a learning module series). Jonhson
and jonhson Pte. Ltd. 2003.
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. Konsensus pengelolaan
diabetes melitus tipe 2 di Indonesia 2002. Jakana2003.
 295
INSULIN: MEI(ANISME SEKRESI
DAN ASPEK METABOLISME
Asman Manaf
PROSES PEMBENTUKAN DAN SEKRESI INSULIN
Insulin merupakan hormon yang terdili dari rangkaian asam
amino, dihasilkan oleh sel beta kelenjar pankreas.
Dalam keadaan normal, bila ada rangsangan pada sel beta,
insulin disintesis dan kemudian disekresikan kedalam
darah sesuai kebutuhan tubuh untuk keperluan
regulasi glukosa darah. Secara fisiologis, regulasi
glukosa darah yang baik diatur bersama dengan hormon
glukagon yang disekresikan oleh sel alfa kelenjar
pankreas.
Sintesis insulin dimulai dalam bentuk preproinsulin
Qrecursor hormon insulin) pada retikulum endoplasma
sel beta. Dengan bantuan enzim peptidase, preproinsulin
mengalami pemecahan sehingga terbentuk proinsulin,
yang kemudian dihimpun dalam gelembung-gelembung
(secretory vesicles) dalam sel tersebut. Di sini, sekali lagi
dengan bantuan enzim peptidase, proinsulin diurai menjadi
insulin dan peptida-C (C-peptide) yang keduanya sudah
siap untuk disekresikan secara bersamaan melalui
membran sel.
Mekanism diatas diperlukan bagi berlangsungnya
proses metabolisme secara normal, karena fungsi insulin
memang sangat dibutuhkan dalam proses utilisasi glukosa
yang ada dalam darah. Kadar glukosa darah yang
meningkat, merupakan komponen utama yang memberi
rangsangan terhadap sel beta dalam memproduksi
insulin. Disamping glukosa, beberapa jenis asam amino
memiliki efek yang sama dalam
dan obat-obatan, dapat pula
rangsangan terhadap sel beta. Mengenai bagaimana
mekanisme sesungguhnya dari sintesis dan sekresi
insulin setelah adanya rangsangan tersebut, merupakan
hal yang cukup rumit dan belum sepenuhnya dapat
dipahami secarajelas.
1896
Diketahui ada beberapa tahapan dalam proses sekresi
insulin, setelah adanya rangsangan oleh molekul glukosa.
Tahap pertama adalah proses glukosa melewati membrane
sel. Untuk dapat melewati membran sel beta dibutuhkan
bantuan senyawa lain. Glucose transporter (GLUT) adalah
senyawa asam amino yang terdapat di dalam berbagai sel
yang berperan dalam proses metabolisme glukosa.
Fungsinya sebagai "kendaraan" pengangkut glukosa
masuk dari luar kedalam sel jaringan tubuh. Glucose
transporter 2 (GLUT 2) yang terdapat dalam sel beta
misalnya, diperlukan dalam proses masuknya glukosa dari
dalam darah, melewati membran, ke dalam sel. Proses ini
penting bagi tahapan selanjutnya yakni molekul glukosa
akan mengalami proses glikolisis dan fosforilasi didalam
sel dan kemudian membebaskan molekul ATP. Molekul
AIP yang terbentuk, dibutuhkan untuk tahap selanjutnya
yakni proses mengaktifkan penutupan K channel pada
membran sel. Penutupan ini berakibat terhambatnya
pengeluaran ion K dari dalam sel yang menyebabkan
terjadinya tahap depolarisasi membran sel, yang diikuti
kemudian oleh tahap pembukaan Ca channel. Keadaan
inilah yang memungkinkan masuknya ion Ca sehingga
menyebabkan peningkatan kadar ion Ca intrasel. Suasana
ini dibutuhkan bagi proses sekresi insulin melalui
mekanisme yang cukup rumit dan belum seutuhnya dapat
dijelaskan. (Gambar 1)
Seperti disinggung di atas, terjadinya aktivasi
penutupan K channel tidak hanya disebabkan oleh
rangsangan ATP hasil proses fosforilasi glukosa intrasel,
tapi juga dapat oleh pengaruh beberapa faktor lain
termasuk obat-obatan. Namun senyawa obat-obatan
tersebut, misalnya obat anti diabetes sulfonil urea, bekerja
pada reseptor tersendiri, tidak pada reseptor yang sama
dengan glukosa, yang disebut sulphonylurea receptor
(SUR) pada membran sel beta.
INSULIN: MEKAI\ISME SEKRESI DAII ASPEK METABOLISME
1897

K+ channe lnsulin berlangsung relatif lebih lama, seberapa tinggi puncaknya

shut Release
(secara kuantitatif) akan ditentukan oleh seberapa besar
GLUT-24
L,J ,r lr kadar glukosa darah di akhir fase 1, disamping faktor
resistensi insulin. Jadi, terjadi semacam mekanisme
+
O,ri* \ @
penyesuaian dari sekresi fase 2 terhadap kinerja fase 1
@
sebelumnya. Apabila sekresi fase I tidak adekuat, terjadi
Glucose-6-phosphate I mekanisme kompensasi dalam bentuk peningkatan sekresi
I
ATP
Depolarization
of membrane
+ C peptide
insulin pada fase 2. Peningkatan produksi insulin tersebut
Glucose signaling l.I ct""r.g.
enzymes pada hakikatnya dimaksudkan memenuhi kebutuhan tubuh
Proinsulin agar kadar glukosa darah (postprandial) tetap dalam batas
t batas normal. Dalam prospektif perjalanan penyakit, fase
Preproinsulin 2 sekresi insulin akan banyak dipengaruhi oleh fase I . Pada
lnsulin Synthesis
gambar dibawah ini ( Gambar 2 ) diperlihatkan dinamika
Gambar 1. Mekanisme sekresi insulin pada sel beta akibat sekresi insulin pada keadaan normal, Toleransi Glukosa
stimulasi Glukosa ( Kramer,95 ) Terganggu ( Impaired Glucose Tolerance : IGT ), dan
Diabetes Mellitus Tipe 2.
DINAMIKA SEKRESI INSULIN

Dalam keadaan fisiologis, insulin disekresikan sesuai

dengan kebutuhan tubuh normal oleh sel beta dalam dua
fase, sehingga sekresinya berbentuk biphasic. Seperti
dikemukakan, sekresi insulin normal yan g biphasic ini akan
terjadi setelah adanya rangsangan seperti glukosa yang
berasal dari makanan atau minuman. Insulin yang
dihasilkan ini, berfungsi mengatur regulasi glukosa darah
agar selalu dalam batas-batas fisiologis, baik saat puasa
maupun setelah mendapat beban. Dengan demikian, kedua
fase sekresi insulin yang berlangsung secara sinkron
tersebut, menjaga kadar glukosa darah selalu dalam batas-
batas normal, sebagai cerminan metabolisme glukosa yang
fisiologis. Gambar 2, Dinamika sekresi lnsulin setelah beban glukosa
intravena pada keadaan normal dan keadaan disfungsi sel beta
Sekresi fasel (acute insulin secretion responce: AIR)
(Ward, 84)
adalah sekresi insulin yang terjadi segera setelah ada
rangsangan terhadap sel beta, muncul cepat dan berakhir
juga cepat. Sekresi fase I (AIR) biasanya mempunyai Biasanya, dengan kinerja fase I yang normal, disertai
puncak yang relatif tinggi, karena hal itu memang pula oleh aksi insulin yang juga normal di jaringan ( tanpa
diperlukan untuk mengantisipasi kadar glukosa darah yang resistensi insulin ), sekresi fase 2 juga akan berlangsung
biasanya meningkat tajam, segera setelah makan. Kinerja normal. Dengan demikian tidak dibutuhkan tambahan
AIR yang cepat dan adekuat ini sangat penting bagi ( ekstra ) sintesis maupun sekresi insulin pada fase 2 diatas
regulasi glukosa yang normal karena pasa gilirannya normal untuk dapat mempertahankan keadaan
berkontribusi besar dalam pengendalian kadar glukosa normoglikemia. Ini adalah keadaan f,rsiologis yang memang
darah postprandial. Dengan demikian, kehadiran AIR yang ideal karena tanpa peninggian kadar glukosa darah yang
normal diperlukan untuk mempertahankan berlangsungnya dapat memberikan dampak glucotoxicity, juga tanpa
proses metabolisme glukosa secara fisiologis. AIR yang hiperinsulinemia dengan berbagai dampak negatifnya.
berlangsung normal, bermanfaat dalam mencegah
terjadinya hiperglikemia akut setelah makan atau lonjakan
glukosa darah postprandial (postprandial spike) dengan AKSIINSULIN
segala akibat yang ditimbulkannya termasuk
hiperinsulinemia kompensatif. Insulin mempunyai fungsi pentingpada berbagai proses
Selanjutnya, setelah sekresi fase I berakhir, muncul metabolisme dalam tubuh terutama metabolisme
sekresi fase 2 (sustained phase, latent phase), dimana karbohidrat. Hormon ini sangat krusial perannya dalam
sekresi insulin kembali meningkat secara perlahan dan proses utilisasi glukosa oleh hampir seluruh jaringan
bertahan dalam waktu relatif lebih lama. Setelah berakhimya tubuh, terutamapada otot, lemak, dan hepar.
fase 1, tugas pengaturan glukosa darah selanjutnya diambil Pada j aringan perifer seperti j aringan otot dan lemak,

atih oleh sekresi fase 2. Sekresi insulin fase 2 yang insulin berikatan dengan sejenis reseptor (insulin recep-
1898
tor substrate : IRS) yairg terdapat pada membran sel
tersebut. Ikatan attara insulin dan reseptor akan
menghasilkan semacam sinyal yang berguna bagi proses
regulasi atau metabolisme glukosa didalam sel otot dan
lemak, meskipun mekanisme kerja yang sesungguhnya
belum begitu jelas. Setelah berikatan, transduksi sinyal
berperan dalam meningkatkan kuantitas GLUT-4 (glucose
transporter-4) dan selanjutnya juga pada mendorong
penempatannya pada membran sel. Proses sintesis dan
translokasi GLUT-4 inilah yang bekerja memasukkan
glukosa dari ekstra ke intrasel untuk selanjutnya mengalami
metabolism (Gambar 3). Untuk mendapatkan proses
metabolisme glukosa normal, selain diperlukan mekanisme
serta dinamika sekresi yang normal, dibutuhkan pula aksi
insulin yang berlangsung normal. Rendahnya sensitivitas
atau tingginya resistensi jaringan tubuh terhadap insulin
merupakan salah satu faktor etiologi terjadinya diabetes,
khususnya diabetes tipe 2.
Baik atau buruknya regulasi glukosa darah tidak hanya
berkaitan dengan metabolisme glukosa di jaringan perifer,
tapi juga di jaringan hepar dimana GLrJT-2 berfungsi
sebagai kendaraan pengangkut glukosa melewati
membrana sel kedalam sel. Dalam hal inilah jaringan hepar
ikut berperan dalam mengatur homeostasis glukosa tubuh.
Peninggian kadar glukosa darah puasa, lebih ditentukan
oleh peningkatan produksi glukosa secara endogen yang
berasal dari proses glukoneogenesis dan glikogenolisis
di jaringan hepar. Kedua proses ini berlangsung secara
normal pada orang sehat karena dikontrol oleh hormon
insulin. Manakala jaringan ( hepar ) resisten terhadap
insulin, maka efek inhibisi hormon tersebut terhadap
mekanisme produksi glukosa endogen secara berlebihan
menjadi tidak lagi optimal. Semakin tinggi tingkat resistensi
insulin, semakin rendah kemampuan inhibisinya terhadap
proses glikogenolisis dan glukoneogenesis, dan semakin
tinggi tingkat produksi glukosa dari hepar.
L
+
INSULIN
?? o o
RECEPTOR 3 RECEPTOR
+
LUT.4
Gambar 3. Mekanisme normal dari aksi insulin dalam transport
MEf,ABOIJKENDOIRIN
EFEK METABOLISME DAR! INSULIN
Gangguan, baik dari produksi maupun aksi insulin,
menyebabkan gangguan pada metabolisme glukosa,
dengan berbagai dampak yang ditimbulkannya. Pada
dasarnya ini bermula dari hambatan dalam utilisasi glukosa
yang kemudian diikuti oleh peningkatan kadar glukosa
darah. Secara klinis, gangguan tersebut dikenal sebagai
gejala diabetes melitus. Pada diabetes melitus tipe 2
(DMT2), yakni jenis diabetes yang paling sering
ditemukan, gangguan metabolisme glukosa disebabkan
oleh dua faktor utama yakni tidak adekuatnya sekresi
insulin (def,rsiensi insulin) dan kurang sensitifnya j aringan
tubuh terhadap insulin (resistensi insulin), disertai oleh
faktor lingkungan (environmenr). Sedangkan pada
diabetes tipe I (DMTI), gangguan tersebut murni
disebabkan defisiensi insulin secara absolut.
Gangguan metabolisme glukosa yang terjadi, diawali
oleh kelainan pada dinamika sekresi insulin berupa
gangguan pada fase I sekresi insulin yang tidak sesuai
kebutuhan (inadekuat). Defisiensi insulin ini secara
langsung menimbulkan dampak buruk terhadap homeo-
stasis glukosa darah. Yang pertama terjadi adalah
hiperglikemia akut pascaprandial (IIAP) yakni peningkatan
kadar glukosa darah segera (10-30 menit) setelah beban
glukosa (makan atau minum).
Kelainan berupa disfungsi sel beta dan resistensi
insulin merupakan faktor etiologi yang bersifat bawaan
(genetik). Secara klinis, peqalanan penyakit ini bersifat
progressif dan cenderung melibatkan pula gangguan
metabolisme lemak ataupun protein. Peningkatan kadar
glukosa darah oleh karena utilisasi yang tidak berlangsung
sempurna pada gilirannya secara klinis sering
memunculkan abnormalitas dari kadar lipid darah. Untuk
mendapatkan kadar glukosa yaflg noflnal dalam darah
diperlukan obat-obatan yang dapat merangsang sel beta
untuk peningkatan sekresi insulin (i ns u I in s e cr e t a go gu e)
GLUCOSE
c Obo INSULIN
:1,
(-)O
.C
\.J
O-q
GLUCoSE
glukosa jaringan perifer (Girard, 1995)
INSULIN: MEKAMSME SEKRESI DAN ASPEK METABOLISME
atau bila diperlukan secara substitusi insulin, disamping
obat-obatan yang berkhasiat menurunkan resistensi
insulin (insulin sensitizer).
Tidak adekuatnya fase l, yang kemudian diikuti
peningkatan kinerja fase 2 sekresi insulin, pada tahap awal
belum akan menimbulkan gangguan terhadap kadar
glukosa darah. Secara klinis, barulah pada tahap
dekompensas i, dapatterdeteksi keadaan yang dinamakan
Toleransi Glukosa Terganggu yang disebut juga sebagai
prediabetic state. Pada tahap ini mekanisme kompensasi
sudah mulai tidak adekuat lagi, tubuh mengalami defisiensi
yang mungkin secara relatif, terjadi peningkatan kadar
glukosa darah postprandial. Pada toleransi glukosa
terganggu (TGT) didapatkan kadar glukosa darah
postprandial, atau setelah diberi beban larutan 75 g glukosa
dengan Test Toleransi Glukosa Oral ( TTGO ), berkisar
diantara 140-200 mg/dl. Juga dinamakan sebagai pre-
diabetes, bila kadar glukosa darah puasa antara 100-26 m!
dl, yang disebut juga sebagai Glukosa Darah Puasa
Terganggu ( GDPT ).
Keadaan hiperglikemia yang terjadi, baik secara kronis
pada tahap diabetes, atau hiperglikemia akut postprandial
yang terjadi ber-ulangkali setiap hari sejak tahap TGT,
memberi dampak buruk terhadap jaringan yang secara
jangka panjang menimbulkan komplikasi kronis dari
diabetes.Tingginya kadar glukosa darah (glucotoxicity)
yang diikuti pula oleh dislipidemia (lipotoxicity)
bertanggung jawab terhadap kerusakan jaringan baik
secara langsung melalui stres oksidatif, dan proses
glikosilasi yang meluas.
Resistensi insulin mulai menonjol peranannya semenjak
perubahan atau konversi fase TGT menjadi DMT2.
Dikatakan bahwa pada saat tersebut faktor resistensi
insulin mulai dominan sebagai penyebab hiperglikemia
maupun berbagai kerusakan jaringan. Ini terlihat dari
kenyataan bahwa pada tahap awal DMT2, meskipun
dengan kadar insulin serum yang cukup tinggi, namun
hiperglikemia masih dapat te{adi. Kerusakanjaringan yang
terjadi, terutama mikrovaskular, meningkat secara tajam
pada tahap diabetes, sedangkan gqngguan makrovaskular
telah muncul semenjak prediabetes. Semakin tingginya
tingkat resistensi insulin dapat terlihat pula dari
peningkatan kadar glukosa darah puasa maupun pos@ran-
dial. Sejalan dengan itu, pada hepar semakin tinggi tingkat
resistensi insulin, semakin rendah kemampuan inhibisinya
terhadap proses glikogenolisis dan glukoneogenesis,
menyebabkan semakin tinggi pula tingkat produksi
glukosa dari hepar.
Jadi, dapat disimpulkan perjalanan penyakit DMT2,
pada awalnya ditentukan oleh kine{a fase 1 yang kemudian
memberi dampak negatif terhadap kinerja fase 2, dan
berakibat langsung terhadap peningkatan kadar glukosa
darah (hiperglikemia). Hiperglikemia terj adi tidak hanya
disebabkan oleh gangguan sekresi insulin (defisiensi
insulin), tapi pada saat bersamaan juga oleh rendahnya
1899
respons jaringan tubuh terhadap insulin (resistensi
insulin). Gangguan atau pengaruh lingkungan seperti
gaya hidup atau obesitas akan mempercepat progresivitas
perjalanan penyakit. Gangguan metabolisme glukosa akan
berlanjut pada gangguan metabolisme lemak dan protein
serta proses kerusakan berbagai jaringan tubuh. Rangkaian
kelainan yang dilatarbelakangi oleh resistensi insulin,
selain daripada intoleransi terhadap glukosa beserta
berbagai akibatnya, sering menimbulkan kumpulan gejala
yang dinamakan sindroma metabolik.
REFERENSI
Ashcroft FM, Gribble FM, 1999. AlP-sensitive K-l- channels and
insulin secretion: Their roie in health and disease. Diabetologia
42:903-19.
Ashcroft FM, Gribble FM, 1999. Differential sensitivity of
beta-cell and extrapancreatic K ATP channeis to gliclazide.
Diabetologia 42: 845-8.
Cerasi E,2001.The islet in type 2 diabetes: Back to center stage.
Diabetes 50: S1-S3.
Ceriello A,2002. The possible role of postprandial hyperglycemia
in the pathogenesis of diabetic complications' Dialetologia
42:117 -22.
'14,
Kramer 1995. Ttrc molecular interaction of sulphonylureas. DRCP
28: 67 - 80
Ferrannini E, 1998. Insulin resistance versus insulin defrciency in
non insulin dependent diabetes mellitus: Problems and
prospects. Endocrine Reviews 19: 47'7 -90.
Gerich JE, 1998. The genetic basis of type 2 diabetes me[litus:
impaired insulin secretion versus impaired insulin sensitivity.
Endocrine Reviews 19: 491-503.
Girard J, 1995. NIDDM and glucose transport in cells. In ( Assan,
R, ed ) NIDDM and glucose transport in cells. Molecular
Endocrinology and Development CNRS Meudon, France: 6-16.
Kramer W, 1995 Ttrc molecular interaction of sulphonylureas. DRCP
28: 67 - 80
Nielsen MF, Nyholm B, Caumo A, Chandramouli V, Schumann WC,
Cobelli C, el a\,2000. Prandial glucose effectiveness and
fasting gluconeogenesis in insulin-resistant first-degree relatives
of patients with type 2 diabetes. Diabetes 49: 2135-41.
Prato 5D,2002. Loss of early insulin secretion leads to postpran-
dial hyperglycaemia. Diabetolo gia 29'. 47 -53.
Suryohudoyo P, 2000. Ilmu kedokteran molekuler. Ed I, Jakarta:
Perpustakaan Nasionai, hlm 48-58'
Suzuki H, Fukushima M, Ussmi M, Ikeda M, Taniguchi A, Nakai \
et al,2003.Factors responsible for development from normal
glocose tolerance to isolated postchallenge hyperglycemia.
Diabetes Care 26: l2ll-5.
Tjokroprawiro A, 1999. Diabetes mellitus and syndrome 32 (A step
forward to era of globalisation-2003). JSPS-DNC symposium,
Surabaya: 1-6.
Ward WD, 1984. Pathophysiology of insulin secretion in non
insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Carc 7 : 491 - 502
Weyer C, Bogardus C, Mort DM, Tataranni PA, Pralley RE,2000.
Insulin resistance and insulin secretory dysfunction are inde-
pendent predictors of worsening of glucose tolerance during
each stage of type 2 diabetes development. Diabetes Cate 24:
89-94.
 296
HIPOGLIKEMIA IATROGENIK
Djoko Wahono Soemadji
Hipoglikemia pada pasien diabetes tipe I (DMT l) dan
diabetes tipe 2 (DMT 2) merupakan faktor penghambat
utama dalam mencapai sasaran kendali glukosa darah
normal atau mendekati normal. Tidak ada definisi kendali
glukosa darah yang baik dan lengkap tanpa menyebutkan
bebas dari hipoglikemia. Dokter dan tenaga kesehatan yang
lain harus memahami benar tentang hal ini dan pasien
diabetes serta keluarganya harus diberi informasi tentang
masalah hipoglikemia. Risiko hipoglikemia timbul akibat
ketidaksempurnaan terapi saat ini, di mana kadar insulin di
antara dua makan dan pada malam hari meningkat secara
tidak proporsional dan kemampuan fisiologis tubuh gagal
melindungi batas penurunan glukosa darah yang aman.
Faktor paling utama yang menyebabkan hipoglikemia
sangat penting dalam pengelolaan diabetes adalah
keterganfungan jaringan sarafpada asupan glukosa yang
berkelanjutan. Glukosa merupakan bahan bakar metabolisme
yang utama untuk otak. Oleh karena otak hanya menyimpan
glukosa (dalam bentuk glikogen) dalam jumlah yang sangat
sedikit, fungsi otak yang normal sangat tergantung asupan
glukosa dari sirkulasi. Gangguan pasokan glukosa yang
berlangsung lebih dari beberapa menit dapat menimbulkan
disfungsi sistem saraf pusat, gangguan kognisi dan koma.
Dalam keadaan puasa dan makan, istirahat dan aktivitas
jasmani, masuknya glukosa ke sirkulasi serta ambilan dari
sirkulasi sangat bervariasi. Untuk mempertahankan kadar
glukosa plasma dalam rentang batas yang sempit terdapat
mekanisme yang sangat peka dan terelaborasi. Kadar
glukosa plasma yang tinggi mengganggu keseimbangan
air di jaringan, menimbulkan glukosuria dan meningkatkan
glikosilasi j aringan, sebaliknya kadar yang terlalu rendah
menyebabkan disfungsi otak, koma dan kematian.
Pada individu normal yang sehat, hipoglikemia yang sampai
menimbulkan gangguan kognitif yang bermakna tidak
tet'adi karena mekanisme homeostasis glukosa endogen
berfungsi dengan efektif. Secara klinis masalah
1900
hipoglikemia timbul karena pada diabetes dan akibat terapi
mekanisme homeostasis endogen tersebut terganggu.
DEFINISI, DIAGNOSTS DAN KLASIFIKAS!
Definisi dan diagnosis. Hipoglikemia secara harfi ah berarti
kadar glukosa darah di bawah harga normal. Walaupun
kadar glukosa plasma puasa pada orang normal jarang
melampaui 99 mg% (5,5 mmoVL),tetzpikadar<108 mgolo (6
mmol/L) masih dianggap normal. Kadar glukosa plasma
kira-kira l0% lebih tinggi dibandingkan dengan kadar
glukosa darah keseluruh an (whole bloo d) karena eritrosit
mengandung kadar glukosa yang relatif lebih rendah.
Kadar glukosa arteri lebih tinggi dibandingkan dengan
vena, sedang kadar glukosadarahkapiler di antarakadar
arteri dan vena.
Pada individu normal, sesudah puasa semalam kadar
glukosa darah jarang lebih rendah dari 4 mmoVL, tetapi
kadar kurang dari 50 mg% (2,8 mmoUl) pemah dilaporkan
dijumpai sesudah puasa yang berlangsung lebih lama.
Hipoglikemia spontan yang patologis mungkin terjadi
pada tumor yang mensekresi insulin atat insulin-like
growthfactor (IGF). Dalamhal ini diagnosis hipoglikemia
ditegakkan bila kadar gukosa <50 mg% (2.8 mmol/L) atau
bahkan <40 mgYo (2,2 mmollL). Walaupun demikian
berbagai studi fisiologis menunjulkan bahwa gangguan
fungsi otak sudah dapat terjadi pada kadar glukosa darah
55 mgYo (3 mmol/L). Lebih lanjut diketahui bahwa kadar
glukosa darah 55 mgo/o (3 mmol/L) yang te{adi berulangkali
merusak mekanisme proteksi endogen terhadap
hipoglikemia yang lebih berat.
Respon regulasi non-pankreas terhadap hipoglikemia
dimulaipada kadar glukosa daratr 63-65 m{/o Q,5-3,6 mmol/L).
Oleh sebab itu, dalam konteks terapi diabetes,
diagnosis hipoglikemia ditegakkan bila kadar glukosa
plasma< 63 mg% (3,5 mmol/L).
HIPIOGIJIGMIA IITTROGENIK
Klasifikasi Pada diabetes, hipoglikemia jluga sering
didefinisikan sesuai dengan gambaran klinisnya.
Hipoglikemia akut menunjukkan gejala dan Triad Wipple
merupakan panduan klasifikasi klinis hipoglikemia yang
bermanfaat. Triad tersebut meliputi: a). keluhan yang
menunjukkan adarrya kadar glukosa darah plasma yang
rendah, b). kadar glukosa darah yang rendah (<3 mmoVl
hipoglikemia pada diabetes), dan c). hilangnya secara
cepat keluhan-keluhan sesudah kelainan biokimiawi
dikorekasi.
Akan tetapi pasien diabetes (dan insulinoma) dapat
kehilangan kemampuannya untuk menunjukkan atau
mendeteksi keluhan dini hipoglikemia. Dengan menambah
kriteria klinis pada pasien diabetes yang mendapat terapi,
hipoglikemia akut dibagi menjadi hipoglikemia ringan,
sedang danberat (Tabel 1).
Ringan Simtomatik, dapat diatasi sendiri, tidak ada
gangguan aktivitas sehari-hari yang nyata
Sedang Simtomatik, dapat diatasi sendiri, menimbulkan
gangguan aktivitas sehari-hari yang nyata
Berat Sering (tidak selalu) tidak simtomatik, karena
gangguan kognitif pasien tidak mampu
mengatasi sendiri
1. Membutuhkan pihak ketiga tetapi tidak
memerlukan terapi parenteral
2. Membutuhkan terapi parenteral (glukagon
intramuskular atau glukosa intravena)
3. Disertai dengan koma atau kejang
EPIDEMIOLOG!
Karena definisi yang digunakan berbeda perbandingan
kekerapan kejadian hipoglikemia dari berbagai studi harus
dilakukan dengan hati-hati. Sangat bermanfaat untuk
mencatat kekerapan kejadian hipoglikemia agar pengaruh
berbagai regimen terapi terhadap timbulnya hipoglikemia
dan ciri-ciri klinik yang menyebabkan pasien berisiko dapat
dibandingkan. Dalam the Diabetes Control and
Complication Trial (DCCT) yang dilaksanankan pada
pasien diabetes tipe 1, kejadian hipoglikemia berat tercatat
pada 60 pasien/tahun pada kelompok yang mendapat terapi
insulin intensif dibandingkan dengan 20 pasien/tahun
pada pasien yang mendapat terapi konvensional.
Sebaliknya, dengan kriteria yang berbeda kelompok
the Dusseldorf mendapat kejadian hipoglikemia
berat didapatkan pada 28 dengan terapi insulin intensif
dan 17 dengan terapi konvensional.
Walaupun tidak menyenangkan, hipoglikemia
yang ringan seringkali hanya dianggap sebagai
konsekuensi terapi menurunkan glukosa yang tidak
dapat dihindari.Walaupun demikian, hipoglikemia ringan
tidak boleh diabaikan, karena potensial dapat diikuti
kejadian hipoglikemia yang lebih berat.
1901
PENYEBAB HIPOGLIKEMIA
Pada pasien diabetes hipoglikemia timbul akibat
peningkatan kadar insulin yang kurang tepat, baik sesudah
penyuntikan insulin subkutan atau karena obat yang
meningkatkan sekresi insulin seperti sulfonilurea. Oleh
sebab itu dijumpai saat-saat dan keadaan tertentu di mana
pasien diabetes mungkin akan mengalami kejadian
hipoglikemia. Sampai saat ini pemberian insulin masih
b elum s epenuhnya dap at menirukan(m i m i cki n g) p ola
sekresi insulin yang fisiologis. Makan akan meningkatkan
kadar glukosadaghdalam beberapa menit dan mencapai
puncak sesudah I jam. Bahkan insulin yang bekerjanya
paling cepat (insulin analog rapid-acting) bila diberikan
subkutan belum mampu menirukan kecepatan peningkatan
kadar puncak tersebut dan berakibat menghasilkan puncak
konsentrasi insulin l-2 jam sesudah disuntikkan. Oleh
sebab itu pasien rentan terhadap hipoglikemia sekitar 2
jam sesudah makan sampai waktumakanyang berikutnya.
Oleh sebab itu waktu dimana risiko hipoglikemia paling
tinggi adalah saat menjelang makanberikutnya dan malam
hari.
Hampir setiap pasien yang mendapat terapt,insulin,
dan sebagian besar pasien yang mendapat sulfonilurea,
pernah mengalami keadaan di mana kadar insulin di
sirkulasi tetap tinggi sementarakadar glukosa darah sudah
di bawah normal. Untuk menghindari timbulnya
hipoglikemia pada pasien perlu diajarkan bagaimana
menyesuaikan penyuntikan insulin dengan waktu dan
jumlah makanan (karbohidrat), pengaruh aktivitas jasmani
terhadap kadar glukosa darah, tanda-tanda dini
hipoglikemia dan cara penanggulangannya. Risiko
hipoglikemia terkait dengan penggunaan sulfonilurea dan
insulin dapat dilihat dalam Gambar 1.
Pada pasien diabetes tipe 2 kejadian hipoglikemia berat
jauh tebih sedikit. Dari the United Kingdom Prospective
Diabetes Study (UWDS), pada kadar HbAlc yang setara
dengan DCCT, dalam 10 tahun pertama kejadian
hipoglikemia berat dengan terapi klorpropamid timbul pada
0,4%o, gllbenklamid0,6Yo dan insulin 2,3o/o (Gamb* l).
Kejadian hipoglikemia berat juga meningkat dengan
penggunaan insulin yang makin lama.
PROTEKSI FISIOLOGIS MEI-ATTVANHI POGLIKEMIA
Mekanisme kontra regulator. Glukagon dan epinefrin
merupakan dua hormon yang disekresi pada kejadian
hipoglikemia akut. Glukagon hanya bekerja di hati'
Glukagon mula-mula meningkatkan glikogenolisis dan
kemudian glukoneogenesis. Epinefrin selain meningkatkan
glikogenolisis dan glukoneogenesis di hati juga
menyebabkan lipolisis di jaringan lemak serta
glikogenolisis danproteolisis di otot. Gliserol, hasil lipolisis,
1902 METABOLIKENDOKRIN

o
E40
-o
d
.s 30
o

-q .^
;zv

310
L

0
DM tipe2 DN4 tipe 2 DM tipe 1 DM tipe 1 yang
diterapi yang dlerapr
yang yang diterapi
dengansulfonilurea denganinsulin dengani".,in riii![iitcir
ig1" insulin
standar
diterapi secara
intensif (DCCT) i
i

Gambar 1. Risiko hipoglikemia berat terkait dengan berbagai

terapi diabetes (Heler, 2003)

Gambar 2. Pgngaruh metabolik respons kontra regulator terhadap

Berbagai faktor yang merupakan predisposisi atau
mempresipitasi hipoglikemia adalah:
1. Kadar insulin berlebihan
o Dosis berlebihan: kesalahan dokter, farmasi, pasien;
ketidak sesuaian dengan kebutuhan pasien atau gaya
hidup; deliberate overdose (factitious hipoglikemia)
.
Peningkatan bioavailibilitas insulin: absorbsi yang lebih
cepat (aktivitas jasmani,
suntik di perut, perubahan ke human insulin; antibodi
insulin; gagal ginjal (clearance insulin berkurang);
'honeymoon' periode
2 Peningkatan sensitivitas insulin
.
Defisiensi hormon counter-regulatory : penyakit Addison;
h ipop itu ita ris me;
. Penurunan berat badan
o Latihan jasmani, postpartum; variasi siklus menstruasi
3 Asupan karbohidrat kurang
o Makan tertunda atau lupa, porsi makan kurang
. Diet slimming, anorexia nervosa
o Muntah, gastroparesis
. Menyusui
4 Lain-lain
. Absorbsi yang cepat, pemulihan glikogen otot
o Alkohol, obat (salisilat, sulfonamid meningkatkan kerja
sulfonilurea; penyekat p non-selektif; pentamidin)
serta asam amino (alanin dan aspartat) merupakan bahan
baku (p r e cur sor) glukoneo genesis hati (Gamb ar 2 ).
Epinefrin juga meningkatkan glukoneogenesis di ginjal,
yang pada keadaan tertentu mempakan 25% produksi
glukosa tubuh. Pada keadaan hipoglikemia yang berat,
walupun kecil hati juga menunjukkan kemampuan
otoregulasi.
Kortisol
dan growth hormon berperan pada keadaan
hipoglikemia yang berlangsung lama, dengan cara melawan
kerja insulin di jarigan perifer (lemak dan otot) serta
meningkatkan glukoneogenesis. Defisien si growth hor-
mone (panhipopituitarisme) dan kortisol (penyakit
Addison) pada individu menimbulkan hipoglikemia yang
umumnyanngan
hipoglikemia akut. Glukagon yang bekerja di hati dan epinefrin
yang bekerja di hati, jaringan lemak dan otot merupakan dua hormon
utama yang berperan dalam mekanisme kontra regulator pada
hipoglikemia akul. Growth hormone dan kortisol berperan pada
hipoglikemia yang berlangsung lama (Heller, 2003)
Bila sekresi glukagon dihambat secara farmakologis,
pemulihan kadar glukosa setelah hipoglikemia yang
diinduksi insulin (insulin-induced hipoglikemia)
berkurang sekitar 40%. Bila sekresi glukagon dan epinefrin
dihambat sekaligus pemulihan glukosa tidak terjadi.
Sel b pankreas terhadap hipoglikemia adalah dengan
menghambat sekresi insulin dan turunnya kadar insulin di
daam sel b berperan dalam sekresi glukagon oleh sel a
Studi eksperimental pada hewan menunjukkan bahwa
respons fisiologi utama terhadap hipoglikemia terletak di
neuron hipotalamus ventromedial (VMH). Neuron-neuron
di VMH responsif terhadap glukosa, sebagian menjadi aktif
bila kadar glukosa meningkat, sebagian responsif terhadap
hipoglikemia.
Neuron-neuron tersebut diproyeksikan ke area yang
bekaitan dengan aktivasi pituitari-adrenal dan sistim
simpatis. Tampaknya respons fisiologi utama terhadap
hipoglikemia terjadi sesudah neuron-neuron di VMH yang
sensitif terhadap glukosa teraktivasi dan kemudian
mengaktifkan sistem saraf otonomik dan melepaskan
hormon-hormon kontra regulator (Gambar 3).
KELUHAN DAN GEJALA HIPOGLIKEMIA
Faktor utama mengapa hipoglikemia menjadi penting dalam
pengelolaan diabetes adalah ketergantunganjaringan saraf
terhadap asupan glukosa yang terus-menerus. Gangguan
(interruptior) asupan glukosa yang berlangsung
beberapa menit menyebabkan gangguan fungsi sistim
saraf pusat (SSP), dengan gejala gangguan kognisi,
bingung (coffision),dan koma. Seperti jaringan yang lain,
HIFOGI.IKEMIA IAIROGEMK
Gambar 3. Komponen utama respons simpatis dan counter-regulatory terhadap
hipoglikemia (Heller, 2003)
jaringan saraf dapat memanfaatkan sumber energi
altematif, yaitu keton dan laktat. Pada hipoglikemia yang
disebabkan insulin, konsentrasi keton di plasma tefiekan
dan mungkin tidak mencapai kadar yang cukup di SSR
sehingga tidak dapat dipakai sebagai sumber energi
alternatif.
Pada individu yang mengalami hipoglikemia, respon
hsiologis terhadap penurunan glukosa darah tidak hanya
membatasi makin parahnya perubahan metabolisme
glukosa, tetapi juga menghasilkan berbagai keluhan dan
gejala yang khas. Petugas kesehatan, pasien dan
keluarganya belajar mengenal keluhan dan gejala tersebut
sebagai episode hipogLkemia dan dapat segera melakukan
tindakan-tindakan koreksi dengan memberikan glukosa
oral atau bentuk karbohidrat 'refined' yang lain.
Kemampuan mengenal gejala awal sangat penting bagi
pasien diabetes yang mendapat terapi insulin yang ingin
mencapai dan mempertahankan kadar glukosa darah nor-
mal atau mendekati normal. Terdapat keragaman keluhan
yang menonjol diantara pasien maupun pada pasien itu
sendiri pada waktu yang berbeda. Walaupun demikian
pada umumnya keluhan biasanya timbul dalam pola
tertentu, sesuai dengan komponen fisiologis dan respon
fisiologis yang berbeda (Tabel 3).
Otonomik Neuroglikopenik Malaise
Berkeringat Bingung (confusion) Mual
Jantung berdebar Mengantuk Sakit kepala
Tremor Sulit berbicara
Lapar lnkoordinasi
Perilaku yang berbeda
Gangguan visual
Parestesi
1903
Pada pasien diabetes yang masih relatif
baru, keluhan darr' gejalayatg terkait dengan
gangguan sistim saraf otonomik seperti
palpitasi, tremor, atau berkeringat lebih
menonjol dan biasanya mendahului keluhan
dan gejala disfungsi serebral yang
disebabkan oleh neroglikopeni, seperti
gangguan konsentrasi atau koma. Sakit
kepala dan mual mungkin bukan merupakan
keluhan malaise yang khas. Pada pasien dia-
betes yang lama intensitas keluhan otonomik
cenderung berkurang atau menghilag. Hal
tersebut menunjukkan kegagalan yang
progresif aktivasi sistem saraf otonomik.
Pengenalan hipoglikemia. Respons pertama
pada saat kadar glukosa darah turun di
bawah normal adalah peningkatan akut
sekresi hormon caunter-regulatory
(glukagon dan epinefrin); batas kadar
glukosa terseb ut adalah 65 -68 mgo/o (3,6-3, 8
mmoVl). Lepasnya epinefrin menunjukkan aktivasi sistem
simpatoadrenal. Bila glukosa darah tetap turun sampai 3,2
mmol/L, gejala aktivasi otonomik mulai tampak. Fungsi
kognisi, yang diukur dengan kecepatan reaksi dan b etbagai
fungsi psikomotor yang lain, mulai terganggu pada kadar
glukosa 3 mmol/L. Pada individu yang masih memiliki
kesiagaan (awareness) hipoglikemia, aktivasi sistem
simpatoadrenal terjadi sebelum disfungsi serebral yang
bermakna timbul. Pasien-pasien tersebut tetap sadar dan
mempunyai kemampuan kognitif yang cukup untuk
melakukan tindakan koreksi yang diperlukan.
HIPOGLIKEMIA YANG TIDAK DISADARI (UN-
AWARENESS)
Kegagalan respons proteksi lisiologis dan timbulnya
hipoglikemia yang tidak disadari. Walaupun dengan
derajat yang berbeda-beda, hampir semua pasien diabe-
tes yang mendapat terapi insulin mengalami gangguan
pada mekanisme proteksi terhadap hipoglikemia yang berat.
Pada pasienDMT 2 gangguan tersebut umumnya ringan.
Pada saat diagnosis DM dibuat, respons glukagon
terhadap hipoglikemia umumnya normal. Pada pasien DMT
1 mulai turun sesudah menderita diabetes 1-2 tahun, dan
sesudah 5 tahun hampir semua pasien mengalami
gangguan atau kehilangan respon. Penyebabnya sampai
saat ini belum diketahui dengan pasti, tetapi tampaknya
tidak berkaitan dengan neuropati otonomik atau kendali
glukosa darah yang ketat. Sel a secara selektif gagal
mendeteksi adanya hipoglikemia dan tidak dapat
menggunakan hipoglikemia sebagai rangsangan untuk
mensekresi glukagon, walaupun sekresi yang glukagon
masih dapat dirangsang oleh perangsang lain seperti
alanin. Hipotesis yang paling meyakinkan adalah
 1904
gangguan tersebut timbul akibat terputusnya paracrine-
insulin cross-talk di dalam islet cell, akibat produksi
insulin endogen yang turun.
Pada diabetes yang sudah lama sering dijumpai respon
simpatoadrenal yangberkurang walaupun dengan tingkat
gangguan yang bervariasi. Respons epinefrin terhadap
rangsang yang lain, seperti latihan jasmani tampaknya
normal. Seperti pada gangguan respons glukagon, kelainan
tersebut merupakan kegagalan mengenal hipoglikemia
yang selektif.
Pasien diabetes dengan respon glukagon dan epinefrin
yang berkurang paling rentan terhadaf hipoglikemia. Hal
tersebut terkait dengan hipoglikemia yang tidak disadari
karena hilangnya glucose counter regulation dan
gangguan respons simpatoadrenal.
Hipoglikemia yang tidak disadari Hipoglikemiayang tidak
disadari merupakan masalah yang sering te{adi pada pasien
diabetes yang mendapat terapi insulin. Sigi epidemiologis
melaporkan sekitar sekitar 25%opasienDMT I mengalami
kesulitan mengenal hipoglikemia yang menetap atau
b ese lang- sel ing (in t erm i t t e nt). Kemampuan mengenal
hipoglikemia mungkin tidak absolute, dan keadaan
hipoglikemia unowareness yang parsial juga dijumpai. Dari
sekitar 25o/o pasien yang sebelumnya menyatakan dirinya
tidak mengalami hipoglikemia unawareness temyata wakhr
menjalani tes gagal mengenal hipoglikemia. Bila didapatkan
hipoglikemia yang tidak disadari kemungkinan pasien
mengalami episode hipoglikemia yang berat 6-7 kali lipat;
peningkatan tersebutjuga terjadi pada terapi standar. Pada
pasien-pasien tersebut selayaknya tidak diberi terapi
intensif, tidak diijinkan untuk memiliki ijin mengemudi, dan
mungkin juga tidak diperkenankan untuk menjalankan
pekerjaan-pekerjaan tertentu. Keluarga pasien selayaknya
juga diberitahu tentang kemungkinan terjadinya
hipoglikemia berat dan cara penanggulan ganny a. Berbagai
keadaan klinis yang terkait dengan hipoglikemia yang tidak
disadari dapat dilihat dalam Tabel 4.
Alkohol. Pasien dan kerabatnya harus diberi informasi
tentang potensi bahaya alkohol. Alkohol meningkatkan
kerentanan terhadap hipoglikemia dengan cara menghambat
glukoneogenesis dan mengurangi hipoglikemi a awareness.
Episode hipoglikemia sesudah minum alkohol mungkin lebih
lama dan berat, dan mungkin karena dianggap mabuk
hipoglikemia tidak dikenali oleh pasien atau kerabatnya,
Usia muda dan usia lanjut. Pasien diabetes anak, remaja
dan usia lanjut rentan terhadap hipoglikemia. Anak
umumnya tidak dapat mengenal atau melaporkan keluhan
hipoglikemia dan kebiasaan makanyang kurang teratur serta
aktivitas jasmani yang sulit diramalkan menyebabkan
hipoglikemia menjadi masalah yang besarbagi anak. Otak
yang sedang tumbuh sangat rentan terhadap hipoglikemia.
Episode hipoglikemia yang berulang, terutama yang disertai
kejang dapat mengganggu kemampuan intelektual anak di
kemudianhari.
MEIABOIJKENDOKRIN
Keadaan klinis Kemungkinan mekanisme
Diabetes yang Tidak diketahui
lama Hipoglikemia yang berulang merusak
neuron yang glukosensitif (?)
Kendali Regulasi transpor glukosa neuronal yang
metabolik yang meningkat
ketat Peningkatan kortisol dengan akibat
gangguan jalur utama transmisi neuron
Alkohol Penekanan respons otonomi perifer
Gangguan kognisi
Episode Tidur menyebabkan gejala awal
nokturnal hipoglikemia tidak diketahui
Posisi berbaring mengurangi respons
simpatoadrenal
Kemampuan abstrak belum cukup
Usia muda Perubahan perilaku
(anak) Gangguan kognisi
Usia lanjut Respons otonomik berkurang
Sensitivitas adrenergik berkurang
Keluhan hipoglikemia pada usia lanjut sering tidak
diketahui, dan mungkin dianggap sebagai keluhan-keluhan
pusing (dizzy spelt) atau serangan iskemiayang sementara
(transient ischemic attact). Hipoglikemia akibat
sulfonilurea tidak jarang, terutama sulfonilurea yang
bekerja lama seperti glibenklamid. Pada usia lanjut respons
otonomik cenderung turun dan sensitifitas perifer epinefrin
juga berkurang. Pada otak yang menua gangguan kognitif
mungkin terjadi pada hipoglikemia yang ringan.
Pada anak dan usia lanjut sasaran kendali glikemia
sebaiknya tidak terlalu ketat dan oleh sebab itu dosis
insulin perlu disesuaikan. Lebih lanjut disarankan agar
sulfonilurea yang bekerja lama tidak digunakah pada pasien
DMT 2 yang berusia lanjut.
Obat penghambat B (p-blocking agents) yang tidak
selektif sebaiknya tidak digunakan karena menghambat
lepasnya glukosa hati yang dimediasi oleh reseptor B2,
penghambat F yung selektif dapat digunakan dengan
aman.
TERAPI HIPOGLIKEMIA PADA DIABETES
Glukosa oral. Sesudah diagnosis hipoglikemia ditegakkan
dengan pemeriksaan glukosa darah kapiler, 10-20 g glukosa
oral harus segera diberikan. Idialnya dalam bentuk tablet,
jelly, atau 150-200 ml minuman yang mengandung glukosa
sepertijus buah segar dan nondiet cola. Sebaiknya coklat
manis tidak diberikan karena lemak dalam coklat dapat
menghambat abSorbsi glukosa. Bila belum ada jadwal
makan dalam l-2jam perlu diberikan tambahan 10-20 g
karbohidrat kompleks.
Bila pasienmengalami kesulitan menelan dan keadaan
tidakterlalu gawat, pemberianmadu atau gel glukosa lewat
mukosa rongga mulut (buccal) mungkin dapat dicoba.
HIPOGLIIGMIA IATROGENIK
Glukagon intramuskular. Glukagon I mg intramuskular
dapat diberikan oleh tenaga nonprofesional yang terlatih
dan hasilnya akan tampak dalam I 0 menit. Kecepatan kerj a
glukagon tersebut sama dengan pemberian glukosa
intravena. Bila pasien sudah sadar pemborian glukagon
harus diikuti dengan pemberian glukosa oral 20 g dan
dilanjutkan dengan pemberian 40 g karbohidrat dalam
bentuk tepung untuk mempertahankan pemulihan. Pada
keadaan puasa yang panjang atau hipoglikemia yang
diinduksi alkohol, pemberian glukagon mungkin tidak
efektif. Efelctifrtas glukagon tergantung dari stimulasi
glikogenolisis yang terjadi.
Glukosa intravena. Glukosa intravena harus diberikan
dengan berhati-hati. Pemberian glukosa dengan konsentrasi
50% terlalu toksik untuk jaringan dan 75-100 ml glukosa
20Yo atau 150-200 ml glukosa l)Yo dianggap lebih aman.
Ekstravasasi glukosa 50%o dapat menimbulkan nekrosis
yang memerlukan amputasi.
KESIMPULAN
Untuk mencegah timbulnya komplikasi menahun, ancaman
timbulnya hipoglikemia merupakan faktor limitasi utama
tlalam kendali glikemi pada pasien DMT I dan DMT 2
yang mendapat ter4p.i insulin. Dengon mengenal gejala
awal hipoglikemia pasien.dan keluarga dapat mencegah
kejadian hipoglikernia yang lebih berat. Ketidakmampuan
pasien mengenal gejala dini hipoglikemia (hipoglikemia
un aw ar eness) menyebabkan pasien rentan terhadap
kejadian hipoglikemia. Hipoglycemia unawan4eness timbul
akibat gangguan respon fisiologis simpatoadrenal dan
1905
sekresi glukagon yang sering didapatkan pada pasien
diabetes yang mendapat terapi insulin. Hipoglikemia akut
harus segera diterapi dengan pemberian glukosa oral
10-20 g dalam bentuk larutan. Bila glukosa oral tidak dapat
diberikan, pemberian glukagon I mg i.m atau 75-100 ml
larutan glukosa intravena 20oh mentpakan terapi yang
efektif.
REFERENSI
Amiel SA. 'Iatrogenic Hipoglikemia. In: Joslin's Diabetes Mellitus,
Kahn CR, Wear GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith
RJ (Eds.), Lippincot Williams & Wilkinson, p. 671-86, 2005
Clement SC, Braithwaite SS, Magee MR Ahmann A, Smith EP et al.
Management of Diabetes and Hyperglycemia in Hospitals.
Diabetes Care 2004; 27 :553-91.
Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in Diabetes.
Diabetes:Care 2003 ; 26:19O2-12
Heller SR. Hipoglikemia and diabetes. In:Textbook of Medicine,
Pickup GC and Williams G (Eds.), Blackwell Publishing, 33"1-
33.19,2003
Peacey SR, Rostami-hodjegan A, George E, Tuoker GT, Hellor SR.
The use of tolbutamid-indrrced hypoglycemia to examine the
intra islet role of insulin in mediating glucagon release n normal
humans. J Clin eudocrinol Metab 1997; 82: 1458-61
The Diabetes Control and Complication Trials Researoh Group.
The Effect of intensive treatrnent of diabetes on the
development and progression of long-term complications in
insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329:
683 -9
UK Prospective Diabetos Study (UKPDS) Group. Intgnsive
blood-glucose controi with sulfonyluqea or insulin cor4pared
with conventional treatment and risk of complications in
patient with type 2 diabetes. Lancet 1998;152: 857-3.
 297
KETOASIDOSIS DIABETIK
Pradana Soewondo

Ketoasidosis diabetik (KAD) adalah keadaan pasien KAD usia muda, umumnya dapat dihindari dengan
dekompensasi-kekacauan metabolik yang ditandai oleh diagnosis cepat, pengob atan y ang tepat dan rasional, serta
trias hiperglikemia, asidosis dan ketosis, terutama memadai sesuai dengan dasar patofisiologinya. Pada
disebabkan oleh defisiensi insulin absolut atau relatif. pasien kelompok usia lanjut, penyebab kematian lebih
KAD dan hipoglikemia merupakan komplikasi akut sering dipicu oleh faktor penyakit dasarnya.
diabetes melitus (DM) yang serius dan membutuhkan
pengelolaan gawat darurat. Akibat diuresis osmotik, KAD
biasanya mengalami dehidrasi berat dan bahkan dapat
sampai menyebabkan syok.
Tahun Jumlah Kasus Angka
Kematian %
'1983
EPIDEMIOLOGI - 84 ( 9 bulan) 14 31,4
1984 - 88 (48 bulan) 55 40
1995 ( 12 bulan) 17
Data komunitas diAmerika Serikaq Rochester menunjukkan 1997 ( 6 bulan) 23 18,7
1998 - 99 ( 12 bulan) 37 51
bahwa insidens KAD sebesar 8 per 1000 pasien DM per
tahun untuk semua kelompok umur, sedangkan untuk
kelompok usia di bawah 30 tahun sebesar 13,4 per 1000 Dari data yang ada tampak bahwa jumlah pasien KAD
pasien DM per tahun. Walaupun data komunitas di dari tahun ke tahun relatiftetap/tidakberkurang dan angka
Indonesia belum ada, agaknya insidens KAD di kematiannyajuga belum menggembirakan. Mengingat 80%
Indonesia tidak sebanyak di negara Barat, mengingat pasien KAD telah diketahui menderita DM sebelumnya,
prevalensi DM tipe-1 yang rendah. Laporan insiden KAD upaya pencegahan sangat berperan dalam mencegah KAD
di Indonesia umumnya berasal dari data rumah sakit, dan dan diagnosis dini KAD.
terutama pada pasien DM tipe-2.
Di negara maju dengan sarana yang lengkap, angka
kematian KAD berkisar antarag-l}Yo,sedangkan di klinik FAKTOR PENCETUS
dengan sarana sederhana dan pasien usia lanjut angka
kematian dapat mencapai25-50%. Angka kematian KAD Ada sekitar 20o/o pasien KAD yang baru diketahui
di RS Dr. Cipto Mangunkusumo dari tahun ke tahun menderita DM untuk pertama kali. Pada pasien KAD yang
tampaknya belum ada perbaikan (Tabel 1). Selama periode sudah diketahui DM sebelumnya, 80%o dapat dikenali
5 bulan (January-May 2002) terdapat 39 episode KAD adanya faktor pencetus. Mengatasi faktor pencetus ini
dengan angka kematian l5oh. penting dalam pengobatan dan pencegahan ketoasidosis
Angka kematian menjadi lebih tinggi pada beberapa berulang. Faktor pencetus yang berperan untuk terjadinya
keadaan yang menyertai KAD seperti sepsis, syok yang KAD adalah infeksi, infark miokard akut, pankreatitis akut,
berat, infark miokard akut yang luas, pasien usia lanjut, penggunaan obat golongan steroid, menghentikan atau
konsentrasi glukosa darah awal yang tinggi, uremia dan mengurangi dosis insulin. Sementara itu 20% pasien KAD
konsentrasi keasaman darah yang rendah. Kematian pada tidak didapatkan faktor pencetus.

906
reTOASIDOSISDIABETIK
Menghentikat alau mengurangi dosis insulin
merupakan salah satu pencetus terjadinya KAD. Data seri
kasus KAD tahun 1998-99 di RS Dr. Cipto Mangunkusumo
menunjukkan 5olo kasus menyuntik dosis insulin kurang.
Musey et al melaporkan 56 kasus KAD negro Amerika
yang tinggal di daerah perkotaan. Di antara 56 kasus
tersebut, 75%o telah diketahui DM sebelumnya dan 67oh
faktor pencetusnya adalah menghentikan dosis insulin.
Adapun alasannya adalah sebagai berikut: 50% tidak
mempunyai uang untuk membeli, 2lYo nafsu makan
menurun, l4o/o masalah psikologis, 14% tidak paham
mengatasi masa-masa sakit akut. Pada seri kasus di atas
55% menyadai adanya gejala hiperglikemia, walaupun
demikian hanya 5o/o yang menghubungi klinik diabetes
untuk mengatasi masalah tersebut.
PATOFISIOLOGI
KAD adalah suatu keadaan di mana terdapat defrsiensi
insulin absolut atau relatif dan peningkatan hormon kontra
regulator (glukagon, katekolamin, kortisol dan hormon
pertumbuhan) ; keadaan tersebut menyebabkan produksi
glukosa hati meningkat dan utilisasi glukosa oleh sel tubuh
menurun, dengan hasil akhir hiperglikemia. Keadaan
hiperglikemia sangat bervariasi dan tidak menentukan
berat-ringannya KAD. Adapun gejala dan tanda klinis
KAD dapat dikelompokkan menjadi dua bagian, yaitu
(Gambarl):
. akibathiperglikemia
. akibat ketosis
Walaupun sel tubuh tidak dapat menggunakan glukosa,
sistem homeostasis tubuh terus teraktivasi untuk
memproduksi glukosa dalam jumlah banyak sehingga
terjadi hiperglikemia. Kombinasi defisiensi insulin dan
peningkatan konsentrasi hormon kontra regulator terutama
epinefriq mengaktivasi hormon lipase sensitif pada j aringan
lemak. Akibatrya lipolisis meningkat, sehingga terjadi
peningkatan produksi benda keton dan asam lemak bebas
secara berlebihan. Akumulasi produksi benda keton oleh
sel hati dapat menyebabkan metabolik asidosis. Benda
keton utama ialah asam asetoasetat (AcAc) dan 3 beta
hidoksi butirat.(3HB); dalam keadaan normal konsentrasi
3HB meliputiT 5-85% dan aseton darah merupakan benda
keton yang tidak begitu penting. Meskipun sudah tersedia
bahan bakar tersebut sel-sel tubuh masih tetap lapar dan
terus memproduksi glukosa.
Hanya insulin yang dapat menginduksi transpor
glukosa ke dalam sel, memberi signal untuk proses
perubahan glukosa menjadi glikogen, menghambat
lipolisis pada sel lemak (menekan pembentukan asam lemak
bebas), menghambat glukoneogenesis pada sel hati serta
mendorong proses oksidasi melalui siklus Krebs dalam
mitokondria sel. Melalui proses oksidasi tersebut akan
1907
dihasilkan adenin trifosfat (ATP) yang merupakan sumber
energi utama sel.
Resistensi insulin juga berperan dalam memperberat
keadaan defisiensi insulin relatif. Meningkatnya hormon
kontra regulator insulin, meningkatnya asam lemak bebas,
hiperglikemia, gangguan keseimbangan elektrolit dan
asam-basa dapat mengganggu sensitivitas insulin
PERANAN INSULIN
Pada KAD terjadi defisiensi insulin absolut atau relatif
terhadap hormon kontra regulasi yang berlebihan
(glukagon, epinefrin, kortisol, dan hormon pertumbuhan).
Defisiensi insulin dapat disebabkan oleh resistensi
insulin atau suplai insulin endogen atau eksogen yang
berkurang. Defisiensi aktivitas insulin tersebut,
menyebabkan 3 proses patofrsiologi yang nyata pada 3
organ, yaitu sel-sel lemak, hati, dan otot. Perubahan yang
terjadi terutama melibatkan metabolisme lemak dan
karbohidrat (Gambar 1).
Gambar 1. Patofisiologi KAD
Peranan Glukagon
Di antara hormon-hormon kontraregulator, glukagon yang
paling berperan dalam patogenesis KAD. Glukagon
menghambat proses glikolisis dan menghambat
pembentukan malonyl CoA. Malonyl CoA adalah s;rlat:.t
penghambat c arnitine acyl transferases (CPT I dan 2) yang
bekerja pada transfer asam lemak bebas ke dalam
mitokondria. Dengan demikian peningkatan glukagon akan
merangsang oksidasi beta asam lemak dan ketogenesis
(Gambar2).
Pada pasien DM tipe l, konsentrasi glukagon darah
tidak teregulasi dengan baik. Bila konsentrasi insulin
rendah maka konsentrasi glukagon darah sangat
meningkat serta mengakibatkan reaksi kebalikan respons
insulin pada sel-sel lemak dan hati.
1908
Glikogen
I respons yang"baik terhadap pengobatan,KAD, maka perlu
+
Glukosa-6:POa
Gambar 2. Proses ketogenesis di rhati
Hormon .Kontra Regulator tlnsu lin rLai.n
Konsentr.asi epinefrin dan kortisol.darah meningkat pada
KAD. Hormon perturribuhan (GH)"pada;awa1 terapi K,AiD
konsentrasinya kadang=kadang meningkat dan lebih
meningkat lagi dengan pemberian insulin.
,Keadaan stres sendiri meningkatkan honnon kontra
regulasi yatg pada akhirnya akan menstimulasi
pembenfukan benda,benda keton, glukoneogenesis serta
potensial sebagai'pencetus KAD. Sekali proses KAD
terjadi maka akan terjadi stres yang berkepanjangan.
GEJALA KLINIS
Sekitar 80% pasien KAD adalah pasien DM yang sudah
dikenal. Kenyataan ini tentunya sangat membantu untuk
mengenali KAD akan lebih cepatsebagdikomplikasi akut
DM dan segera mengatasinya.
Sesuai dengan patofisiologi KAD, maka pada pasien
KAD dijumpai pemapasan.cepat dan dalam (Kussmaul),
berbagai derajat dehidrasi (turgor kulit berkurang, lidah
dan bibir kering), kadang-kadang disertai hipovolemia
sampai syok. Bau aseton dari hawa napas tidak terlalu
mudahtercium.
Areataeus menjelaskan gambaran klinis,KAD sebagai
berikut keluhan poliuri dan polidipsi sering kali mendahului
KAD serta didapatkan riwayat berhenti menyuntik
insulin, demam, atau infeksi. Muntah-muntah merupakan
gejala yang sering dijumpai terutama pada,KliD anak.
Dapatpula dijumpai nyeriperut yangmenonjol dan hal itu
berhubungan dengan gastroparesis-dilatasi lambung.
Derajat kesadaran pasien dapat dijumpai mulai kompos
mentis, delirium, atau depresi sampai dengan koma. Bila
dijumpai kesadaran koma perlu dipikirkan penyebab
penurunan kesadaran lain (misalnya uremia, trauma,
infeksi, minum alkohol).
Infeksi merupakan faktor pencetus yang paling sering,
Di RS Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta, faktor
pencetus infeksi didapatkan sekitar 80%. Infeksi yang
sering ditemukan ialah infeksi saluran kemih dan
pneumonia.Walaupun faktor pencetusnya adalah infeksi,
,MplAEOrilSUr*D9I(REr
kebanlaakan,pasienr tak m€ng4lami. denram. rBila drjumpai
adanya,nyeri abdomen, perlu dipikirkan,ksmungkiqan
kolesistitis, iskemia, usus, apendisi[is, divertikulitis,, atau
perforasi usr.r.s. Bila, ternyata pasien tidak menunjukkan
dicari, kemungkinan infeksi tersembunyi (sinusitis, ab ses
gigi, absesperirektal).
DIAGNOSIS
Ketoasidosis diabetik perlu dibedakan dengan ketosis
diab.etik ata.upun hiperglikemia hiperosmolar nonketotik.
Beratnya hiperglikemia,.ketonemia, dan asidosis dapat
dipakai dengan kriteria diagnosis fAD (.Tabel 2).
Walaupun demikian penilaian kasrls per kasus selalu
diperlukan untuk menegakkan diagnosis.
Langkah pertama yang harus diambil pada pasien
dengan KAD terdiri dari anamnesis dan perneriksaan fisik
yang cepatrdan teliti dengan terutama memperhatikan
patensi jalan napas, status mental, status ginjal dan
kardiovaskular, dan status hidrasi. I.augkah-langkah ini
harus dapat meuentukarr jenis. pemeriksaan laboratorium
yang harus sqgera dilakukan, sehingga penatalaksanaan
dapat sggerar dimulai tanpa 4lanya penunda.an.
Pemeriksaan laboratorium yang paling penting dan
mudah uutuk segera dilakukan setelah dilakukannya
anamnesis dan pemeriksaan fisik adalah pemeriksaan
konsentrasi glukosa darah dengan glucose sticks dalt
pemeriksaan urine dengan menggunakan urine strip wfiuk
melihat secara kualitatifjumlah glukosa, keton, nitrat, dan
leukosit dalam urine. Pemeriksaan labor.atonum leqgkap
untrrk dapat menilai.karakteristik dan tingkat keparahan
KAD meliputi konsentrasi HCOy anion gap, pH darah dan
juga idealpya dilakukan pemeriksaan konsentrasi AcAc
dan laktat serta 3HB.
Kadarglukosa >25Omg%
pH<7,35
.HC03 rendah
:Anion gap yang,ti4ggi
Keton serum positif
FRINSIPPENGOBATAN
Begitu mas.alah diagnosis KAD ditegakkan, segera
pengelolaan dimulai. Pengelolaan KAD tentunya
berdasarkan patofisiologi dan patogenesis penyakit,
merupakan terapi titerasi, sehingga qebaiknya dirawat di
ruaqg perawatan intensif. Prinsip:prinsip pengelolaan
KAD ialah : l). penggantian cairan dan garam yang
hilaqg; 2). menekan lipolisis sol lemak d.an menekan
glukoneogenesis .sel hati dengan pemb€rian insulin;

I(EIIOASIDO$SI'IABE-TIK
3). mengatasi stres sebagai pencetus KAD; 4)'
mengembalikan ksadaan, fisiologi norma'L dan menyadari
pentingnya pemantauan serta penyesuaian pengobatan'
Pengobatan K-AD tidak terlalu'mmit. dda 6 hat yang
harus diberikan; 5 dil antaranya ialah: cailan', gararll.,
insulin, kalium, dan glukosa. Sedangkan yang terakhir
tetapi sangat rnenenflrl<afl. adalah asuhan keperawatarr' Di
sini diperlukari kecermatan dalarn evaluasi sampai keadaan
KAD teratasi dan stabil.
Cairan
Untuk rnengatasi dehidrasi digunakan larutan garam
fi siologis. Berilasarkafl perkiraan hilangnya cairan pada
KAD mencapai 1'00 mI per kg berat badan, maka pada jam
pertama diborikan I sampai 2 liter, jam kedua diberikan I
liter dan'selanjutnya sesuai protokol. Ada dua keuntungan
rehidrasi pada KAD: memperbaiki perfusi jaringan dan
menurunkan horrnon kontraregulator insulin' Bila
konsentrasi glukosa kurang dari 200 mgolo maka perlu
diberiltntr larutan rrengandung glukosa (dekstrosa 5olo
rcra
lnsulin
Terapi Insulin harus segera dimulai sesaat setelah
diagnosis KAD dan rehidrasi yang memadai. Pemberian
insulin akan menurunkari konsentrasi hormon glukagon,
sehingga dapat menekan produksi benda keton di hati,
pelepasan asain leniak bebas dari jaringan lemak, pelepasan
asam arnino dari jaringan otot dan meningkatkan utilisasi
glukosa oleh jaringan.
Sampai tahun 1970-an penggunaan insulin umumnya
secara bolus melalui intravena, intramuskular, ataupun
subkutan. Sejak pertengahn tahun 1970-an protokol
pengelolaan KAD dengan drip insulin intravena dosis
rendah mulai digunakan dart menjadi popular. (Soken et al,
lg72). Cara irti dianjurkan oleh karena lebih mudah
ntengontrol dosis insulirl, menurunkan konsentrasi
glukosa darah lebih lambat, efek insulin cepat menghilang,
masuknya kalium ke intrasel lebih lambat, komplikasi
hipoglikemia dan hipokalemia lebih sedikit. Butkeiwicz e/
al menSanalisis data pengobatan KAD sebelum dan
sesudah tahun 1970 dan melaporkan bahwa pemberian
insulin kontinu secara irltravena lebih jarang menyebabkan
hipoglikemia dibandingkan cara bolus. Sedangkan untuk
hipokalemia tldak berbeda.
Efek kerja insulin terjadi dalam beberapa menit setelah
insulin berikatan dengan reseptot. Kemudian reseptor yang
telah berikatan akan mengalami intemalisasi dan insulin
akan mengalami destruksi. Dalarn keadaan hormon
kontraregulator masih tinggi dalam darah, dan untuk
mencegah terj adinya lipolisis dan ketogenesis, permberian
insulin tidak boleh dihentikan tiba-tiba dan perlu dilanjutkan
beberapa jam setelah koreksi hiperglikemia Iercapai
bersamaan dengan pemberian larutan menganndung
1909
glukosa untuk mencegah hipoglikemia. Kesalahar yattg
iering terjadi ialah penghentian drip insulin lebih awal
sebelum klirens benda keton darah cukup adekuat tanpa
konversi ke insulin kerja panjang.
Tujuan
mencapai
mengatasi
konsentra
diteruskan dan untuk mencegah hipoglikemia diberi cairan
mengandung glukosa sampai asupan kalori oral pulih
kernbali.
Di RS Dr. Cipto Mangunkusumo cara pengobatan KAD
kejadian hipoglikemia 3,6-7,1o/o dankejadian hipokalemia
7,LYo.
atau
Kalium
Pada awal KAD biasanya konsentrasi ion K serum
meningkat. Hiperkalemia yang fatalsangat jarang dan bila
terjadi harus segera diatasi dengan pemberian bikarbonat'
Bilapada eleklrokardiogram ditemukan gelombang T yang
tinggi, pemberian cairan dan insulin dapat segera
KAD, ionKbergerakke luar sel dan selanjutrryadfteluarkan
melalui urin. Total defrsit K yang terjadi selama KAD
diperkirakanmencapai 3-5 mEq/kg BB. Selamaterapi KAD
ion f
kembali ke dalam sel. Untuk mengantisipasi
masuknya ion K ke dalam sel serta mempertahankan
konsentrasi K serum dalambatas normal, perlu pemberian
kalium. Pada pasien tanpa gagal ginjal serta tidak
ditemukarmya gelombang T yang lancip dan tinggi pada
elektrokardiogram, pemberian kalium segera dimulai setelah
jumlah urin cukuP adekuat.
Glukosa
Setelah rehidrasi awal 2 jampertama, biasanya konsentrasi
glukosa darah akan turun. Selanjutnya dengan pemberian
insulin diharapkan terjadi pemrrunan konsentrasi glukosa
sekitar 60 mgYoljam. Bila konsenhasi glukosa mencapai
<200mg%omaka dapat dimulai infus mengandung glukosa'
Perlu ditekankan di sini bahwa tujuan terapi KAD bukan
untuk menormalkan konsentrasi glukosa tetapi untuk
menekan ketogenesis.
Bikarbonat
Terapi bikarbonat pada KAD menjadi topik perdebatan
selama beberapa tahun. Pemberian bikarbonat'hanya
 1910
dianjurkan pada KAD yang berat. Adapun alasan keberatan
pemberian bikarbonat adalah: l. menurunkan pH
intraselular akibat difusi CO2yangdilepas bikarbonat, 2.
efek negatif pada dissosiasi oksigen di jaringan, 3.
hipertonis dan kelebihan natrium, 4. meningkatkan insidens
hipokalemia, 5. gangguan fungsi serebral, dan 6. terjadi
alkaliemia bila bikarbonat terbentuk dari asam keto
Saat ini bikarbonat hanya diberikan bila pH kurang dari
7,1 walaupun demii<ian komplikasi asidosis laktat dan
hiperkalemi yang mengancam tetap merupakan indikasi
pemberian bikarbonat.
PENGOBATAN UMUM
Di samping hal tersebut di atas pengobatan umum tak kalah
penting. Pengobatan umum KAD terdiri atas : l). antibiotik
yang adekuat, 2). oksigenbllapO2< 80 mmHg,3). heparin
bila ada DIC atau bila hiperosmolar (>380 mOsm/l)
PEMANTAUAN
Pemantauan merupakan bagian yang terpenting dalam
pengobatan KAD mengingat penyesuaian terapi perlu
dilakukan selama terapi berlangsung. Untuk itu perlu
dilaksanakan pemeriksaan : l). konsentrasi glukosa darah
tiap jam dengan alat glukometer;2). elektrolit setiap 6 jam
selama24 jam selanjutnya tergantung keadaan; 3). analisis
gas darah; bila pH< 7 waktu masuk periksa setiap 6 jam
sampai pH >7,1 selanjubrya setiap hari sampai stabil; 4).
tekanan darah, nadi, frekuensi pernapasan dan temperatur
setiap jam; 5). keadaan hidrasi, balans cairan;6). waspada
terhadap kemungkinan DIC.
Agar hasil pemantauan efektif dapat digunakan lembar
evaluasi penatalaksanaan ketoasidosis yang baku.
KOMPLIKASI
Beberapa komplikasi yang mungkin terjadi selama
pengobatan KAD ialah sebagai berikut edema paru,
hipertrigliseridemia, infark miokard akut dan komplikasi
iatrogenik. Komplikasi iatrogenik tersebut ialah
hipoglikemia, hipokalemia, hiperkloremia, edema otak dan
hipokalsemia.
PENCEGAHAN
Faktor pencetus utama KAD ialah pemberian dosis insu-
lin yang kurang memadai dan kejadian infeksi. Pada
beberapa kasus, kejadian tersebut dapat dicegah dengan
akses pada sistem pelayanan kesehatan lebih baik
(termasuk edukasi DM) dan komunikasi efektif terutama
MEXABOIJI(ENT'OIRIN
pada saatpenyandang DM mengalami sakit akut (misalnya
batukpilek, diare, demam, luka).
Upaya pencegahan merupakan hal yang penting pada
penatalaksanaan DM secara komprehensif. Upaya
pencegahan sekunder untuk mencegah terjadinya
komplikasi DM kronik dan akut, melalui edukasi sangat
penting untuk mendapatkan ketaatan berobat pasien yang
baik.
Khusus mengenai pencegahan KAD dan hipoglikemia,
program edukasi perlu menekankan pada cara-cara
mengatasi saat sakit akut, meliputi informasi mengenai
pemberian insulin kerja cepat, target konsentrasi glukosa
darah pada saat sakit, mengatasi demam dan infeksi,
memulai pemberian makanan cair mengandung karbohidrat
dan garam yang mudah dicema, Yang paling penting ialah
agar tidak menghentikan pemberian insulin atau obat
hipoglikemia oral dan sebaiknya segera mencari
pertolongan atau nasihat terraga kesehatan yang
profesional.
Pasien DM harus didorong untuk perawatan mandiri
terutama saat mengalami masa-masa sakit, dengan
melakukan pemantauan konsentrasi glukosa darah dan
keton urin sendiri. Di sinilah pentingnya edukator diabe-
tes yang dapat membantu pasien dan keluarga, terutama
pada keadaan sulit.
PENUTUP
Telah dibicarakan mengenai insidens, patofisiolo gi, gej ala
klinis, dan diagnosis KAD. Prinsip pengobatan KAD ialah
pemberian cairan,menekan lipolisis dan glukoneogenesis
dengan pemberian insulin, mengatasi stres, serta
pemantauan yang ketat. Komplikasi iatrogenik dapat
dicegah dengan pemantauan cermat dengan menggunakan
lembar penatalaksanaan ketoasidosis diabetik yang baku.
Program edukasi DM, khususnya bagaimana penyandang
DM menghadapi sakit akut, dapat mencegah KAD ataupun
KAD berulang.
REFERENSI
Batubara M. Faktor-faktor yatg mempengaruhi hasil
penatalaksanaan ketoasidosis diabetik di UPF Penyakit Dalam
RSCM tahun 1984-88. Makalah akhir FKUI 1989.
Butkeiwicz EK, Leibson CL, O'Brien PC, Palumbo PJ, Rizza RA.
Insulin therapi for diabetecs ketoacidosis: bolus insulin injec-
tion continuos insulin infusion. Diabetes Caare 1995;188: 1187-
1 190.
Delaney MF, Zisman A and Kettyle WM. Diabetic ketoacidosis and
hyperglycemic hyperosmolar nonketotic syndrome. Endocri-
nology and Metab Clin of North Am 2000; 29: 683-705.
Fleckman AM. Diabetic Ketoacidosis. Endokrinol and Metab
Cin of North Am 1993; 232: 183-205.
Fulop M, Muthy V, Michilli A, Nalamati J, Qian Q and Saitowitz A.

IGTOASIDOSISDIABETIK
Serum b-hydroxybutyrate measurement in patients with uncon-
trolled diabetes mellitus. Arch Intern Med 1999; 159: 381-4'
Kitabchi AE, Umpierrez GE, Murphy MB, Barrett EJ, Kreisberg
RA, Malone JI et al. Management of hyperglycemic crises in
patients with diabetes. Diabetes Care 2001; 24(l):131-53'
K:uzuya T. Diabetic Ketoacidosis and Non-ketotic Hyperglycemia'
Dalam: Turtle JR, Kaneko T dan Osato S ed. Diabetes in the
new millennium. The endocrinology and Diabetes Research
Foundation of The University of Sydney. Sydney 1999: 297-
305.
Musey VC, lee JK, Crowford R, Klatika MA, Adam DM, Philips LS'
Diabetes in Urban African-Americans. Cessation of Insulin
Therapy is the Major precipitating Cause of Diabetic Ketoaci-
dosis. Diabetes Cate 19995;184: 483-89'
Noor R. Makalah akhir FKUI 2000
PERKENL Konsesus pengeloaan Diabetes Melitus di Indonesia'
Denpasar 1998.
Protokol ketoasidosis Diabetik. Prosedur pelayanan baku lnstalasi
Gawat Darurat RSUP Nasional Cipto Mangunkusumo-Jakarta,
1997 .
Ranakusuma AB, Suyono S, Supartondo. Pengobatan Ketoasidosis
Diabetikum dengan skema sederhana pada periode tahun 1971-
1911
74 di RSCM. Naskah Lengkap KOPAPDI III Bandung,
197 5 .p.128-35 .
Soewondo P. Ketoasidosis Diabetik. In: Penatalaksanaan Kedaruratan
di Biclang Ilmu Penyakit Dalam. Prosiding Simposium, April
2 000.
Supartondo. Ketoasidosis. Dalam: Sjaifoellah Noer MH et al' ed'
Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam jilid I, edisi ketiga lakarta,
Balai penerbit FKUI, 1996: 622-626.
Suyono S, Waspa ji S, Soegondo S' Ranakusuma AB, Supartondo,
Sukaton U. Pengalaman pengobatan ketoasidosis Diabetik dengan
Infus Insulin Dosis Rendah. Dalam: Markum MS et al' ed, Naskah
lengkap KOPAPDI VI. 1984: 1004-14.
Thompson CJ, Cumming F, Chalmers J, Newton RW' Abnormal
Insulin Treatment Behaviour: a Major Cause of Ketoasidosis in
the Young Adult. Diabetic Medicine 1995;12: 429-432 Ameri-
can Diabetes Association. Hyperglycemia crises in patients with
diabetes mellitus. Diabetes Care 2001; 24(l): 154-60'
Wiggam MI, O'Kane MJ, Harper R, Atkinson AB, Hadden DR'
Trimble ER et al. Treatment of diabetic ketoacidosis using
normalization of blood b-hydroxybutyrate concentration as the
endpoint of emergency management. Diabetes Cere 1997;,20(9):
1347 -52.
 298
KOMA HIPEROSMOLAR HIPERGTIKEMIK
NON KETOTIK
Pradana Soewondo

Keto asidosis diabetik (KAD) dan koma hiperosmolar EPIDEMIOLOGI

hiperg{ikemik non ketotik (HHNK) merupakan komplikasi
akut/ emergensi Diebetes Melitus (DM). Sindrom HHNK Data di Amerika menunjukkan bahwa insidens HHNK
ditandai oleh hiperglikemia, hiperosmolar tanpa disertai sebesm 17 ,5 per 100.000 parduduk. Insiden ini sedikit lebih
adanya ketosis. Gejala klinis utama adalah dehidrasi berat, tinggi dibanding insiden KAD. HHNK lebih sering
hiperglikemia berut dan seringkali disertai gangguan ditemukan pada perempuan dibandingkan dengan lakiJaki.
neurologis dengan atau tanpa adanya ketosis. HHNK lebih sering ditemukan pada orang lanjut usia,
Perjalanan klinis HHNK biasanya berlangsung dalam dengan rala-rala usia onset pada dekade ketujuh. Angka
jangka waktu tertentu (beberapa hari sampai beberapa mortalitas pada kasus HHNK cukup tinggi, sekitar lO-20%.
minggu), dengan gejala khas meningkatnya rasa haus
disertai poliuri, polidipsi dan penurunan berat badan. Koma
hanya ditemukan kurang dari I 0% kasus. FAKTORPENCETUS
Ditinjau dari sudut patofisiologi, HHNK dan KAD
merupakan suatu spektrum dekompensasi metabolik pada HHNK biasanya te{adi pada orang tua dengan DM, yang
pasien diabetes; yang berbed a adalahawitan (onset),derajat mempunyai penyakit penyerta yang mengakibatkan
dehidrasi, dan berabrya ketosis. (Tabel l) menurunnya asupan makanan.r Faktor pencetus dapat
dibagi menjadi enam kategori: infeksi, pengobatan,
noncompliance, DM tidak terdiagnosis, penyalahgunaan
obat, dan penyakit penyerta (Tabel 2). Infeksi merupakan
penyebab tersering (57.1%). Compliance yang buruk
Kadar clukosa >250 >250 >250
terhadap pengobatan DM juga sering menyebabkan
> 600
Plasma (mri/dL) HHNK(21%).
Kadai pH arteri 7,25-7,30 7,O0-7,24 <7,00 > 7,30
Kadar Bikarbonat 15-18 10-<15 <10 > 15
Serum (mEq/L)
Keton peda Urlrle Positif Positif positif SedikiU PATOF!SIOLOGI
atau Serum negatif
Osmolaritas Serum Beruariasi Bervariasi Beruari > 320
Efektif (mosrh/ko) a3t
Faktor yang memulai timbulnya HHNK adalah diwesis
Anion gap > 10 12
> >'12 Beruariasi glukosuria. Glukosuria mengakibatk an kegagalan pada
Kesaderan Sadar Sadar, Stupor, Stupor, kemampuan ginjal dalam mengkonsentrasikan urin, yang
drowsy koma koma
akan semakin memperberat derajat kehilangan air. pada
Dikutip dari Kitabchi AE, Umpierrez GE, Murphy MB, Barrett EJ, Kreisberg
RA, i,{alone Jl, et al. Hyperglycemic crises in diabetes. Diabetes Care keadaan normal, ginjal berfirngsi mengeliminasi glukosa
2004;27(suppl 1 ):S95.
di atas ambang batas tertentu. Namun demikian, penurunan
volume intravaskular atau penyakit ginjal yang telah ada

9
KOMA HIPEROSMOIAR HIPERGLIKEMIK NON I(ETOTIK 1913

hilangnya cairan intravaskular menyebabkan keadaan

hiperosmolar. Keadaan hiperosmolar ini memicu sekresi
Penyakit Penyerta Pengobatan
lnfark miokard akut Antagonis kalsium hormone anti diuretik. Keadaa hiperosmolar ini juga akan
Tumor yang Obat kemoterapi memicu tirnbulnya rasa haus.
menghasilkan hormon Klorpromazin (thorazine) Adanya keadaan hiperglikemia dan hiperosmolar ini
adrenokortikotropin Simetidin (tagamet)
j ika kehilangan cairan tidak dikornpensasi dengan masukan
Kejadian Diazoxid (hyperstat)
serebrovaskular Glukokortikoid cairan oral maka akan timbul dehidrasi dan kemudain
Sindrom cushing Loop diuretics hipovolemia. Hipovolemia akan mengakibatkan hipotensi
Hipertermia Olanzapin (zyprexa)
dan nantinya akan menyebabkan gangguan pada perfusi
Hipotermia Fenitoin (dilantin)
Trombosis mesenterika Propranolol (inderal) jaringan. Keadaan koma merupakan suatu stadium terakhir
Pankreatitis Diuretik tiazid dari proses hiperglikemik ini, dimana telah timbul gangguan
Emboli paru Nutrisi parenteral total elektrolit berat dalam kaitannya dengan hipotensi.
Gagal ginjal Noncompliance
Luka bakar berat Penyalahgunaan obat
Tirotoksikosis Alkohol
lnfeksi Kokain
GEJALA KLINIS
Selulitis DM tidak terdiagnosis
lnfeksi gigi
Pneumonia Pasien dengan HFINK, umumnya berusia lanjut, belum
Sepsis diketahui mempunyai DM, dan pasien DM tipe-2 yang
lnfeksi saluran kemih
mendapat pengaturan diet dan atau obat hipoglikemik oral.
Dikutip dari Stoner, Hyperglycemic hyperosmolar state, American
Academy of Family Physician, http://www.aafp.org/afpl20050501
Seringkali dijumpai penggunaan obat yang semakin
11723 html memperberat masalah, misalnya diuretik.
Keluhan pasien IIHNK ialah: rasa lemah, gangguan
sebelumnya akan menurunkan laju filtrasi glomerular, penglihatan, atau kaki kejang. Dapat pula ditemukan keluhan
menyebabkan konsentrasi glukosa meningkat. Hilangnya rmral dan muntah, namun lebih jarang jika dibandingkan
air yang lebih banyak dibanding natrium menyebabkan dengan KAD. Kadang, pasien datang dengan disertai keluhan
keadaan hiperosmolar. Insulin yang ada tidak cukup untuk saraf seperti letargi, disorientasi, hemiparesis, kejang atau
menurunkan konsentrasi glukosa darah, terutama jika koma-
terdapat resistensi insulin. Pada pemeriksaan fisik ditemukan tanda-tanda
Tidak seperti pasein dengan KAD, pasien HHNKtidak dehidrasi berat seperti hrgor yang buruk, mukosa pipi
mengalami ketoasidosis, namun tidak diketahui dengan yang kering, mata cekung, perabaan ekstremitas yang
jelas alasannya. Faktor yang diduga ikut berpengaruh dingin dan denyut nadi yang cepat dan lemah. Dapat pula
adalah keterbatasan ketogenesis karena keadaan ditemukan peningkatan suhutubuhyang tak terlalu tinggi.
hiperosmolar, konsentrasi asam lemak bebas yang rendah Akibat gastroparesis dapat pula dijumpai distensi abdo-
untuk ketogenesis, ketersediaan insulin yang cukup untuk men, yang membaik setelah rehidrasi adekuat.
menghambat ketogenesis namun tidak cukup untuk Perubahan pada stafus m€ntal dapat berkisar dari
mencegah hiperglikemia, dan resistensi hati terhadap disorientasi sampai koma. Derajat gangguan neurologis
glukagon. yang timbul berhubungan secara langsung dengan
Tidak tercukupinya kebutuhan insulin menyebabkan osmolaritas efektif serum. Koma terjadi saat osmolaritas
timbulnya hiperglikemia. Penurunan pemakaian glukosa semmmencapai lebih dari 350 mOsmperkg (350 mmolper
oleh jaringan perifer termasuk oleh sel otot dan sel lemak, kg). Kejang ditemukan pada25%opasien, dan dapat berupa
ketidakmampuan menyimpan glukosa sebagai glikogen kejang umum, lokal, maupun miokJonik. Dapat juga terjadi
pada otot dan hati, dan stimulasi glukagon pada sel hati hemiparesis yang bersifat reversibel dengan koreksi defisit
untuk glukoneo gsnesis mengakibatkan semakin naiknya calran.
konsentrasi glukosa darah. Pada keadaan dimana insulin Secaraklinis HHNK akan sulit dibedakan denganKAD
tidak mencukupi, maka besarnya kenaikan konsenffasi terutama bila hasil laboratorium seperti konsentrasi glukosa
glukosa darah juga tergantung dari status hidrasi dan darah, keton dan analisis gas darah belum ada hasilnya.
masukan karbohidrat oral. Berikut di bawah ini adalah beberapa gejala dan tanda
Hiperglikemia mengakibatkan timbulnya diuresis sebagai pegangan :
osmotik, dan rnengakibatkan menurunnya cairan tubuh . Sering ditemukan pada usia lanjut yaitu usia lebih dari
total. Dalam ruang vaskular, dimana glukoneogenesis dan 60 tahun, semakin muda semakin berkutang, dan pada
masukan makanan terus menambah glukosa, kehilangan anak belum pemah ditemukan.
cairan akan semakin mengakibatkan hiperglikemia dan . Hampir separuh pasien tidak mempunyai riwayat DM
hilangnya volume sirkulasi. Hiperglikemia dan atau DM tanpa insulin.
peningkatan konsentrasi protein plasma yang mengikuti . Mempunyai penyakit dasar lain, ditemukan 85% pasien
1914 MEf,ABOUKENDOKRIN

mengidap penyakit ginjal atau kardiovaskular, pernah mEq per L (145 mmol per L) dan konsentrasi glukosa darah
ditemukan penyakit akromegali, tirotoksikosis, dan I . I 00 mg per dL (61 . 1 mmol per L) maka konsentrasi natrium
penyakit Cushing.
Sering disebabkan oleh obat-obatan, antara lain tiazid, (2xsodium(mEqperL)-l-
furosemid, manitol, digitalis, reserpin, steroid, W
klorpromazin, hidralazin, dilantin, simetidin dan halo- koreksi:
peridol (neuroleptik). Untuk menghitung osmolaritas serum efektif dapat
Mempunyai faktor pencetus misalnya infeksi, penyakit digunakan rumus:
kardi ovaskular, aritmia, p endarahan, gang guan
keseimbangan cairan, pankreatitis, koma hepatik dan
(2 x 150) * t.lP = 300 + 61 :361 mOsm/kg
operasi. 18

PEM ERI KSAAN LABORATORIUM Misalkan, konsentrasi natrium 150 mEqperL (150 mmol
per L), dan konsentrasi glukosa darah 1,100 mg per dL.
Temuan laboratorium awal pada pasien dengan HHNK Maka osmolaritas serum efektifnya :
adalah konsentrasi glukosa darah yang sangat tinggi
(> 600 mg per dL) dan osmolaritas serum yang tinggi
(> 320 mOsm per kg air [normal :290 + 5]), dengan pH PENATALAKSANAAN
lebih besar dari 7.30 dan disertai ketonemia ringan atau
tidak. Separuh pasien akan menunjukkan asidosis Penatalaksanaannya serupa dengan KAD, hanya cairan
metabolik dengan anion gap yang ringan (10 - 12). Jika yang diberikan adalah cairan hipotonis (l/2N, 2A).
anion gap nya berat (>12), harus dipikirkan diagnosis Pemantauan konsentrasi glukosa darah harus lebih ketat,
diferensial asidosis laktat ataupenyebab lain. Muntah dan dan pemberian insulin harus lebih cermat dan hati-hati.
penggnnaan diuretik tiazid dapat menyebabkan alkalosis Respons penurunan konsentrasi glukosa darah lebih baik.
metabolik yang dapat menutupi tingkat keparahan Walaupun demikian, angka kematian lebih tinggi, karena
asidosis. Konsentrasi kalium dapat meningkat atau nor- lebih banyak terjadi pada usia lanjut, yang tentu saja lebih
mal. Konsentrasi kreatinin, blood urea nitrogen (BUN), banyak disertai kelainan organ-organ lainnya.
dan hematokrit hampir selalu meningkat. HHNK Penatalaksanaan HHNK memerlukan monitoring ketat
menyebabkan tubuh banyak kehilangan berbagai macam terhadap kondisi pasien dan responsnya terhadap terapi
elektrolit. yang diberikan. Pasien-pasien tersebut harus dirawat, dan
Konsentrasi natrium harus dikoreksi jika konsentrasi sebagian besar dari pasien-pasien tersebut sebaiknya
glukosa darah pasein sangat meningkat. Jenis cairan yang dirawat di ruang rawat intensif atau intermediate.
Penatalaksanaan HHNK meliputi lima pendekatan: I ).
Sodium + 165 x (Glukosa darah (mg per dL) - 100) Rehidrasi intravena agresif; 2). Penggantian elektrolit; 3).
(mEqlL) 100 Pemberian insulin intravena; 4). Diagnosis dan manajemen
faktor pencetus dan penyakit penyerta; 5). Pencegahan.
diberikan tergantung dari konsentrasi natrium yang sudah
dikoreksi, yang dapat dihitung dengan rumus : Cairan
Misalkan, konsentrasi natrium hasil pemeriksaan 145 Langkah pertama dan terpenting dalam penatalaksaan
HHNK adalah penggantian cairan yang agresif, dimana
14t * 165 x (1.1_09- 100) : A5 + 16,5: 161,5 mEq/L sebaiknya dimulai dengan mempertimbangkan perkiraan
100 defisit cairan (biasanya 100 sampai 200 mL per kg, atau
totalrata-rata 9 L). Penggunaan cairan isotonik akan dapat
menyebabkan overload cairan dan cairan hipotonik
Elektrolit Hilang mungkin dapat mengkoreksi defisit cairan terlalu cepat dan
Natrium 7 - 13 mEq per kg potensial menyebabkan kematian dan lisis mielin difus.
Klorida 3-7mEqperkg Sehingga pada awalnya sebaiknya diberikan lL normal
Kalium - 15 mEq per kg
5
saline per j am. Jika pasiennya mengalami syok hipovolemilg
Fosfat 70 - 140 mmol per kg
Kalsium 50 - 100 mEq per kg mungkin dibutuhkan plasma expanders. Jika pasien dalam
Magnesium 50 - 100 mEq per kg
keadaan syok kardiogenik, maka diperlukan monitor
Air 100 - 200 mL per kg
hemodinamik.
Dikutip dari Stoner, Hyperglycemic hyperosmolar state, American
Academy of Family Physician, Pada orang dewasa, risiko edema serebri rendah
html
sedangkan konsekuensi dari terapi yang tidak memadai
meliputi oklusi vaskular dan peningkatan mortalitas.
KOMAHIPEROSMOI.AR HIPERGLIKEMIKNON KETOTIK
Pada awal terapi, konsentrasi glukosa darah akan
menurun, bahkan sebelum insulin diberikan, dan hal ini
dapat menjadi indikator yang baik akan cukupnyaterapi
cairanyang diberikan. Jika konsentrasi glukosa darah tidak
bisa diturunkan sebesar 75-100 mg per dL per jam, hal ini
biasanya menunjukkan penggantian cairan yang kurang
atau gangguan ginjal.
Elektrolit
Kehilangan kalium tubuh total seringkali tidak diketahui
pasti, karena konsentrasi kalium dalam tubuh dapat nor-
mal atau tinggi. Konsentrasi kalium yang sebenarnya akan
terlihat ketika diberikan insulin, karena ini akan
mengakibatkan kalium serum masuk ke dalam sel.
Konsentrasi elektrolit harus dipantau terus-menerus dan
irama jantung pasien juga harus dimonitor.
Jika konsentrasi kalium awal <3 3 mEq per L (3 3 mmol
. .
per L), pemberian insulin ditunda dan diberikan kalium (2/
3 kalium klorida dan l/3 kalium fosfat sampai tercapai
konsentrasi kalium setidaknya 3.3 mEq per L). Jika
konsentasi kalium lebihbesar dari 5.0 mEqper L (5.0 mmol
per L), konsentrasi kalium harus diturunkan sampai di
bawah 5.0 mEq per L, namun sebaiknya konsentrasi ka-
perlu jam. konsentrasi awal
lium ini dimonitor tiap dua Jika
kalium antara 3.3-5.0 mEqperL, maka20-30mEq kalium
harus diberikan dalam tiap liter cairan intravena yang
diberikan (2/3 kaliumkloridadanl/3 kalium fosfat) untuk
L persediaan air. Jika pasein tinggal sendiri, teman atau
mempertahankan konsentrasi kalium antaru 4.0 mEq per
(4.0 mmol per L) dan 5.0 mEqper L.
lnsulin
Hal yang penting dalam pemberian insulin adalah perlunya
pemberian cairan yang adekuat terlebih dahulu. Jika
insulin diberikan sebelum pemberian cairan, maka cairan
akan berpindah ke intrasel dan berpotensi menyebabkan
perburukan hipotensi, kolaps vaskular, atau kematian.
Insulin sebaiknya diberikan dengan bolus awal 0,1su/kgtsB
secara intravena, dan diikuti dengan drip 0,lU/kgBB per
jam sampai konsentrasi glukosa darah turun antara 250
mg per dL (13.9 mmol per L) sampai3OO mg per dL. Jika
konsentrasi glukosa dalam darah tidak turun 50-70 mgldL
per jam, dosis yang diberikan dapat ditingkatkan. Ketika
konsentrasi glukosa darah sudah mencapai di bawah 300
mgldL, sebaiknya diberikan dekstrosa secara intravena
dan dosis insulin dititrasi secara sliding scale sampai
pulihnya kesadaran dan keadaan hiperosmolar.
IDENTIFIKASI DAN MENGATASI FAKTOR PENYEBAB
Walaupun tidak direkomendasikan untuk memberikan
antibiotik kepada semua pasien yang dicurigai mengalami
infeksi, namun terapi antibiotik dianjurkan sambil
menunggu hasil kultur pada pasien usia lanjut dan pada
1915
pasien dengan hipotensi. Berdasarkan penelitian terkini,
peningkatan konsentrasi C-reactive protein dan
interleukin-6 merupakan indikator awal sepsis pada pasien
denganHHNK.
KOMPLIKASITERAPI
Komplikasi dari terapi yang tidak adekuat meliputi oklusi
vaskular, infark miokard, low-flow syndrome, disseminated
intravascular coagulopathy dan rabdomiolisis.
Overhidrasi dapat menyeb abkan adult respiratory distress
syndrome datedema serebri, yangjarang ditemukan namun
fatal pada anak-anak dan dewasa muda. Edema serebri
ditatalaksana dengan infus mnitol dengan dosis 1-2glkgBB
selama 30 menit dan pemberian deksametason intravena.
Memperlambat koreksi hiperosmolar pada anak-anak,
dapat mencegah edema serebri.
PENCEGAHAN
Hal yang harus diperhatikan dalam pencegahan adalah
perlunya penyuluhan mengenai pentingnya pemantauan
konsentrasi glukosa darah dan compliance yang tinggi
terhadap pengobatan yang diberikan. Hal lain yang juga
perlu diperhatikan adalah adanya akses terhadap
anggota keluarga terdekar sebaiknya secara rutin
menengok pasien untuk memperhatikan adanya perubahan
status mental dan kemudian menghubungi dokterjika hal
tersebut ditemui.
Pada tempat perawatan, petugas yang terlibat dalam
perawatan harus diberikan edukasi yang memadai
mengenai tanda dan gejala HHNK dan juga edukasi
mengenai pentingnya asupan cairan yang memadai dan
pemantauan yang ketat.
PROGNOSIS
Biasanya buruk, tetapi sebenarnya kematian pasien bukan
disebabkan oleh sindrom hiperosmolar sendiri tetapi oleh
penyakit yang mendasari atau menyertainya. Angka
kematian berkisar antara 30-50%o.Dircgaru maju dapat
dikatakan penyebab utama lematian adalah infeksi, usia
lanjut dan osmolaritas darah yang sangat tinggi. Di negara
maju, angka kematian dapat ditekan menjadisel<rtar l2o/o.
REFERENSI
Boedisantoso Asman. Koma Hiperosmolar Hiperglikemik Non
Ketotik. Dalam : Sjaifullah Noer Mh et al Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam Jilid I. Edisi Ketiga. Jakarta. Balai Penerbit
1916
FKUI, 1996. 62'.t-30.
Delaney MF, Zisman A and Kettyle WM. Diabetic ketoacidosis and
hyperglycemic hyperosmolar nonketotic syndrome. Endoctinol
and Metab Clin North Am 2000 ; 29 : 683-705.
Kitabchi AE, Umpierrez GE, Murphy MB, Barrett EJ, Kreisberg
RA, Malone JI, et al. Hyperglycemic crises in diabetes. Diabetes
Carc 2004;27 (suppl 1):595.
Sagarin M. Hyperosmolar Hyperglycemic nonketotic coma.
Accessed from: www.emedicine.com. Accessed at : November
20,2005. Last updated : January 13, 2005.
Soewondo P. Ketoasidosis diabetik. Dalam : Penatalaksanaan
Kedaruratan di Bidang Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta : Pusat
Informasi dan Penerbitan Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia ; 2000.p. 89-96
Stoner, Hyperglycemic hyperosmolar state. American Academy of
Fami ly Physician, Accessed from : http //www.aafp. org/afpl
:
2005050111723.htm1. Accessed at : 20rh Januari 2006.
Trachtenbarg D. Diabetic ketoacidosis. Am Fam Physician. 2005 ;
71 (9) : 1705-14.
Osama Hamdy. Diabetic ketoacidosiij. Accessed from:
www.emediCirte.com. Accessed at : 2oth November 2005. Last
updated : June 13, 2004.
Waspadji Sarwono Kegawatan pada diabetes melitus Dalam:
Penatalaksanaan Kedaruratan di Bidang Ilmu Penyakit Dalam.
Jakarta: Pusat Infotmasi dan Penerbitan Bagian Ilmu Penydkit
Dalam Fakultas Kedokteran UniVer'sitas Indonesia; 2000.p. 83-8.
 299
A$IDOSIS LAKTAT
Pradana Sogwgndo, l.lari l-,lendafto
PENEAHT LTJAN
Asam laktat Eerupalcan zat perantara rnetabolik yang tidak
toksik dan dapat diproduks!.oleh semua sel. Banyaknya
asam laktat yang terdapat di'berbagaijaringan dan organ
bervariasi tergantung pada keadaan hernodinamik maupun
metabolik seseorang. Asam laltat darah jpga telah lama
dikenal sebagai ind-ikator-beratnya penyakit dan sebagai
prediktor prqglqsis.
'Peningkatan konsentrasi asarn laktat dalarn darah
seriug dilhubungk4n dg'ngan de,tek pada rngta,lolisrne
aerob, akibat hipoksia atau iskemia yang terjadi pada
pasiensyok, atau sebagai petunjuk pasien berada dalam
keadaan gawat.Untuk kebutuhan energi, eritrosit dan sel
anaerob mempro duks 1 a de n o s in e t r ip h o sp h at e (ATP)
melalui jalur glikolisis non oksidatif dengan melepas asam
laktat. Melalui proses daur ulang, hati mensintesis glukosa
dari asam laktat, dengan menggunakanATP hasil oksidasi
beta asam lemakbqbas.
Hipoksia yang terjadi pada keadaan sepsis
menyebabkan gangguan pada sistem metabolisme,
konsentrasi asam laktat darah akan meningkat dan ini
dianggap sebag produksi asam
laktat perifer dan am laktat di hati.
METAB O-L! 9UE ASAM LAKTAT
Asam laktat rnerupakan produk samp'ingan dari proses
akhir glikolisis, oleh karena itu asam laktat dapat
diprodrlksi oleh,s.enlua spl. Produksi asa4 laktat kurang
lebih ,1400 rnmol per harinya d4n konsentrasinya dalam
darah nolrqal .berkisar an-tara 0,4-1,2 rn'mol/L. Hati
rner,upakan orgar,r:utama t€mp.at nretabolismp asam laktat,
yaitusekitar40Tpd-ariasam-laktatyan€diproduksidalam
keadaan basal, sedangkan penggunaan lainnya oleh ginjal
1917
sebesar 10-30%. Stabilitas konsentrasi asam laktat dalam
kead4a4 hasal merupakan garnbqp.n kqseimbangau antara
produksi flan penggunaaq asam laktat.
Meskipun hampir semua jaringan dapat nrernproduksi
asarn l{<fat; oritrosit, otot skelet, otak, dan medulla ginjal
merupakan supberutama asam laktat. Asam laktat dibentuk
dari piruvat dalam sitosol oleh enzim dehidrogenase (LDH)
yang teldapat di semua sel dalarn konsentrasi yang tinggi.
Sintqsiq asam laktat mqningka! iika laju pembentukkan
piruvat dalarn qitosol mplebihi laju penggunaan oleh
mitokondria. Asam laktat merupakan sq4tu bentuk end prod-
uct sehingga sebelum dapat memasuki suatu jalur reaksi
metabolisme tertentu harus diubah dahulu menjadi piruvat
kembali.
Laklpt dehidrogenase
Piruvat Laktat
NADI-I+ H- NADI
Gambar 1. Metabolisme laktat dan piruvat
Reaksi ini akan qenyelabk41p{oses oksidasi NADH
mgnjadi NAD* yang dibutuhkan untuk proses glikolisis.
Pada keadaan anae.rob misal pada aktivitas fisik berat,
dimana oksiggn tidak mencukupr' untuk mengoksidasi
pimvat untuk membqntuk AIP- NADH yang dihasilkan
dari proses glikolisis tidak dapat direoksidasi karena
kul4ngnyg oksigen untuk membqntuk NAD* sehingga
pngkaian proges glikglisis akan berhenti. Pada keadaan
tersebut oksidasi glukosa oleh. sel otot tidak dapat
berlangsung sempurna, tapi lahkan dalam keadaan
demikianpun sejumlah kecil eneryi tetap dapa{ dikeluarkan
ke sel melalui proses awal glikolisis karena reaksi kimia
1918 METABOLIKENDOIRIN

pada pemecahan glukosa menjadi asam piruvat tidak
memerlukan oksigen. Dalam keadaan darurat seperti ini,
sel akan tergantung sepenuhnya pada reaksi
pembentukkan asam laktat untuk memperoleh NAD * yang
harus dibentuk melalui reaksi lain yaitu dengan meminjam
elektron dari NADH melalui perubahan piruvat menjadi
asam laktat sesuai reaksi di atas.
Jadi pada keadaan anaerob, proses pembentukkan
energi melalui metabolisme piruvat terhambat, oksidasi
aerobik pada siklus asam sitrat terblokade dan piruvat
akhirnya terkonversi menjadi asam laktat. Perubahan
NADH menjadi NAD* selama konversi piruvat menjadi
asam laktat tadi menyebabkan proses glikolisis dapat
berlangsung tanpa harus melalui oksidasi NADH oleh
oksigen. Pada keadaan di atas jika kemudian oksigen
perlahan kembali normal setelah otot diistirahatkan, NADH
dan H* serta asam piruvat ekstra yang telah dibentuk
dengan cepat dioksidasi sehingga konsentrasi zat tersebut
berkurang. Sebagai akibatnya reaksi kimia untuk
pembentukkan asam laktat berbalik, asam laktat kini diubah
kembali menjadi glukosa melalui proses glukoneogenesis
di hati.
Keseluruhan rangkaian proses mulai perubahan
glukosa menjadi asam laktat dijaringan perifer dan asam
laktat kembali diubah menjadi glukosa di hati dikenal
sebagai siklus Cori. Pada keadaan normoksia (Gambar 2),
konsentrasi laktat yang dilepas oleh eritrosit biasanya
tidak tinggi dan laktat terutama didaur ulang di hati melalui
proses glukoneogenesis. Pada organ lain seperi otot atau
jantung, dalam keadaan normoksia substrat utama adalah
glukosa yang akan dioksidasi menjadi CO, dan hanya
sebagian kecil akan dilepas sebagai laktat.
Pada keadaan hipoksia (Gambar 3), akan menyebabkan
konsentrasi laktat menjadi lebih tinggi akibat inhibisi laktat

GLUKOSA

GLUKOSA

PIRUVAT ---}

Gambar 2. Jalur laktat saat normoksia. Hampir semua laktat yang diproduksi akan dioksidasi di hati menjadi
glukosa kemudian dipakai oleh organ-organ

PIRUVAT ---}

Gambar 3. Jalur laktat saat hipoksia. Akibat inhibisi phosphoenol pyruvate karboksikinase (PEPK), di hati laktat
meningkat sehingga dapat digunakan oleh otot. Glukosa tetap digunakan oleh jantung dan organ vital lain.
ASTIDOSIS II\I(TAT
di hati. Di banyak tempat seperti di otot, kompetisi antara
laktat dengan glukosa sebagai sumber karbohidrat untuk
oksidasi akan didominasi oleh laktat. Keadaan ini
memungkinkan glukosa dicadangkan untuk organ--organ
yang penting seperti jantung.
Pada manusia telah dibuktikan bahwa hipoksia kronis
akan menyebabkan peningkatan oksidasi glukosa di
jantung, sehingga secara umum dapat dikatakan bahwa
peningkatan asam laktat adalah suatu kejadian yang
memungkinkan oksidasi asam laktat atau glukosa sebagai
substrat aerob sesuai dengan prioritas metabolisme pada
pasien - pasien yang kritis.
Dari pembahasan di atas dapat dilihat bahwa sulit
untuk menentukan mekanisme peningkatan konsentrasi
asam laktat darah hanya dari pemeriksaan biokimiawi ru-
tin. Konsentrasi asam laktat yang tinggi dapat disebabkan
peningkatan produksi asam laktat atau penurununan
pemakaian asam laktat atau kedua-duanya sekaligus.
Pemeriksaan asam laktat dan piruvat dapat memberikan
estimasi defisit metabolisme oksidatif oleh karena rasio
laktat piruvat menggambarkan akumulasi ekuivalen reduksi
(NADH) dalam sel. Normal ratio L/P adalah 10 : I . Meskipun
merupakan estimasi yang kasar, peningkatan rasio L/P
menunjukkan gangguan oksidasi meskipun mungkin
hanya terjadi pada gangguan oksidasi yang berat
(kapasitas metabolisme tubuh terutama hati sangat tinggi
unhrk mempertahankan keadaan aerob).
DIAGNOSIS
Asidosis laktat adalah suatu keadaan asidosis metabolik
dengan peningkatan asam laktat dan nilai anion gap. Pada
pasiensakit berat, nilai asam laktat masih dianggap normal
sampai < 2 mmoW. Batasan peningkatan konsenfrasi asam
laktat yang digrurakan bervariasi drantara masing-masing
peneliti antara 1,3-9,0 mmol/L sedangkan nilai pH bervariasi
ar:dara7,37 -7,20 namunkriteria manapun yang digunakan
temyata tetap didapatkan hubungan bermakna antara semakin
tingginya konsentrasi asam laktat dalam darah dengan
angka mortalitas pada pasien yang dirawat di rumah sakit.
Anion gap menggambarkan selisih antara nilai anion
dan kation serum tak terukur dan bisa dihitung dengan
rumus: Anion gap: Na - (Cl + HCO3). Peningkatan nilai
anion gap sering terjadi akibat peningkatan anion tak
terukur, misal akibat peningkatan anion organik sepedi pada
kasus asidosis laktat atau ketoasidosis dan nilai normalnya
adalatr sekitar 8 mM. Nilai az ion gapyargmeningkat disertai
denganpenurunanpH serum lazim digunakan sebagai dasar
diagnosis asidosis laktat meskipun pada prakteknya sering
dijumpai keadaan dimana konsentrasi asam laktat meningkat
dalam serum namun tidak disertai dengan peningkatan nilai
anion gap. Ibefii dhk menunjukkan bahwa temyata anion
gap b*an merupakan parameter yang sensitif untuk menilai
tef adinya asidosis laktat. Hasil ini sesuai dengan penelitian
1919
yang dilaknkan oleh Mehta dkJr.. Nilai pH serum juga kurang
sensitifunhrk menilai keadaan asidosis laktat karena dalam
beberapa kasus bisa didapatkan pH serum normal pada
pasiensakit berat, kemungkinan akibat kompensasi dari
pernapasan atau pada saat bersamaan terjadi alkalosis
metabolik.
Peningkatan asam laktat sering dihubungkan dengan
defek pada metabolisme aerob akibat hipoperfusi dan
hipoksia atau sebagai petunjuk terapi pasien dalam keadaan
gawat. Walaupun demikian tidak semua asidosis laktat
disertai hipoksia. Cohen dan Wood kemudian
mengklasifikan asidosis laktat menj adi 2 kelas, yaitu tipe A
yang umumnya disebabkan hipoksia dan tipe B yang
bukan disebabkan hipoksia dan masih dibagi lagi menjadi
tipe Bl yang disebabkan adanya penyakit dasar tertentu,
B2 jika penyebabnya obat-obatan atau intoksikasi dan
83 jika penyebabnya gangguan metabolisme sejak lahir.
PENGUKURAN ASAM LAKTAT DARAH
Asam laktat darah telah lama diketahui sebagai indikator
beratnya penyakit dan sebagai faktor prediktor progno-
sis. Asam laktat darah juga dapat digunakan sebagai
monitor pengelolaan syok dan sebagai variabel
prognosis pada berbagai keadaan akut dan kritis. Misalnya
dengan memantau laktat darah pada pasien infark miokard
akut dapat diprediksi pasien yang akan jatuh ke dalam
syok kardiogenik. Pada sebagian besar pasien yang masuk
ke ruang darurat, nilai laktat sangat sensitif dan prediktif
untuk menilai angka mortalitas di rumah sakit.
Peretz dkk mendapatkan peningkatan angka kematian
dari I 8 Yohingga73 %opadapasiensakit berat dengan nilai
asam laktat > 4,4 mmoL. I b ert i d kk melaktkan penelitian
terhadap 56 pasien dewasa yang dirawat di ICU dengan
konsentrasi asam laktat > 2,5 mmol/L. Dari penelitian itu
didapatkan bahwa peningkatan konsentrasi asam laktat
dalam darah tanpa memandang berat ringannya asidosis
yang terjadi, berhubungan dengan prognosis pasien yang
dirawat di ICU. Broder & Weil mendapatkan 89 % dai
pasiensyok dengan konsentrasi laktat > 4 mmol/L
meninggal dunia. Pengukuran laktat untuk memprediksi
kemungkinan timbulnya syok sepsis maupun gagal organ
multipel juga dinilai lebih baik dibanding dengan
pengukuran variabel - variabel transpor oksigen.
Beberapa penulis mengatakan bahwa pemeriksaan
konsentrasi asam laktat secara serial selama pengobatan
merupakan parameter yang lebih bermakna untuk menilai
prognosis penyakit dibanding pemeriksaan konsentrasi
laktat non serial. Denganmemantaunilai laktat serial dapat
dibedakan antara pasien yang prognosisnya baik atau
buruk. Dari sebuah penelitian didapatkan bahwa pasien
yang menderita syok temyata pro gnosisnya lebih baik j ika
didapatkan penurunan konsentrasi laktat (5 -10 %) dalam 1
jam setelah mulainya pengobatan.
1920 METABOIJKENDOI(RIN

pada sepsis karena endotoksin menghambat enzim

tersebut. Penelitian terakhir menunjukkan bahwa
Tipe A : peningkatan metabolisme aerob mungkin lebih
- Syok (kardiogenik, sepsis, hipovolemi) penting daripada defek metabolisme atau metabolisme
- Hipoperfusi setempat (hipoksia mesentrika)
anaerob. Produksi serta oksidasi glukosa dan piruvat
- Hipoksemia berat
- Peningkatan karbon monoksida justru meningkat pada keadaan sepsis. Jika piruvat
- Asma berat dehidrogenase distimulasi oleh dikloroasetat, konsumsi
Tipe B, terdiri dari :
- Tipe 81:
oksigen akan meningkat tetapi produksi glukosa dan
- Diabetes melitus piruvat akan menurun. Hal ini menunjukkan bahwa
- Gangguan fungsi hati hiperlaktatemia pada sepsis terjadi akibat peningkatan
- Keganasan
metabolisme aerob.
- Sepsis
- Feokromasitoma
- Defisiensi tiamin
- Tipe 82 :
ASI DOSIS LAKTAT KARE NA OBAT
- Biguanid
- Etanol
- Metanol Biguanid
- Stilene glikol
Metformin sudah digunakan lebih dari 40 tahun dalam
- Fruktosa
- Sorbitol pengobatan DM tipe II. Walaupun demikian, terdapat
- Xilitol kekhawatiran akan efek samping dari metforminyang dapat
- Salisilat
menyebabkan timbulnya asidosis laktat, dimana angka
- Asetaminofen
- Epinefrin mortalitasnya dapat mencap ai 50o/o.
- Ritodrin Penyakit hati dan ginjal, alkoholisme, dan kondisi yang
- Terbutalin
berkaitan dengan hipoksia (misalnyapenyakit jantung dan
- Sianida
- Nitroprusid paru, pembedahan) merupakan kontraindikasi penggunaan
- lsoniazid metformin. Faktor risiko lain asidosis laktatyang diinduksi
- Propilen glikol
oleh metformin adalah sepsis, dehidrasi, dosis tinggi dan
- Tipe 83 :
- Defisiensi glukosa-6-fosfatase usia tua. Asidosis laktat itu mungkin disebabkan oleh
- Defisiensi fruktosa-1,6.difosfatase pengaruh biguanid menyebabkan naiknya produksi dan
- Defisiensi piruvaf karboksilase
penumnan klirens dari asam laktat yang mengakibatkan
- Defisiensi pir:uvat dehidrogenase
- Gangguan fosforilasi oksidatif naiknya konsentrasi laktat seluler. Potensial redo.ks
intraseluler akan beralih dari metabolisme aerobik ke
anaerobik. Penurunan aktivitas piruvat karboksilase yang
merupakan rate limiting enzyme pada pembentukan
ASIDOSIS LAKTATPADA PASIEN SEPSIS glukosa dari laktat dapat juga menurunkim metabolisme
laktat di hati.
Hubungan ar,tara perfusi jaringan dengan pH darah Pada tahun 1998 Brown dkk membandingkan angka
pertama kali dilaporkan oleh Cannon pada tahun 1918. insidens dari asidosis laktat sebelum dan sesudah
Metabolisme oksidatif akan tertekan sebagai respon dari beredarnya Metformin di Amerika Serikat, mereka
efek sitotoksik yang disebabkan oleh gangguan lintasan menemukan tidak ada perbedaan insidens. Sebelum
H* di mitokondria-sitoplasma. Hal ini akan.menyebabkan ad,atya metformin, insidensnya sebesar 9,7-16,9 per
kebutuhan ATP tidak dapat dipenuhi melalui proses 100,000. Pada suatu meta analisis oleh Salpeteq insidens
glikolisis dan menyebabkan terjadinya asidosis laktat. asidosis laktat pada pasien DM tipe II yang menggunakan
Berdasarkan logika di atas, sehar,usnya peningkatan metformin sebesar 9;9 per 100.000, sedangkan yang tidak
konsentrasi laktat akan berkurang sebanding dengan menggunakan metformin sebesar 8,1 per 100.000.
perbaikan oksigenasi selular. Namun dalam banyak Sepertinya memang tidak terdapat perbedaan yang
kasus seringkali didapatkan konsentrasi laktat yang benrrakna antara insindens asidosis laktat pada pengguna
tetap meningkat meskipun oksigenasi selular membaik. Metform-in dengan insidens pada pasien dengan DM tipe
Defek produksi energi oksidatif memang menyebabkan II. Hal ini rnenunjukkan bahwa DM rnerupakan fakor risiko
peningkatan laktat namun hal sebaliknya belum tentu untuk terjadinya asidosis laktat, bukan penggunaan
benar, yaitu peningkatan laktat tidak harus merupakan metformin.
akibat dari defek proses energi oksidatif. Sementara itu pada penelitian lain diternukan
Saat ini asidosis laktat pada pasiensepsis diduga bahwa konsentrasi plasma metforrnin tidak berhubungan
lebih banyak disebabkan oleh perubahan pada regulasi dengan konsentrasi, asam, laktat dalam darah. Temuan ini
metabolisme dibanding akibat hipoksia jaringan. tentunya semakin mempertanyakan hubungan kausal
Gangguan pada enzim piruvat dehidrogenase dapat terjadi antara penggunaan mefformin dan asidosis laktat.
ASIDOSISLAKTITT
Etanol
Penyebab penting dari asidosis laktat tipe B adalah
intoksikasi etanol. Metabolisme etanol akan mengasilkan
NADH dan akan mengakibatkan konversi dari piruvat
menjadi laktat (Gambar 4).Keadaan ini biasanya ringan
dan tidak membutuhkan pengobatan.
Etanol
-Asetildehid
NA DH +H-
Laktat {- Piruvat
I
Glukosa
Gambar 4. Etanol menyebabkan asidosis laktat
KESIMPULAN
Asidosis laktat terjadi akibat peningkatan konsentrasi asam
laktat darah, yang disebabkan gangguan perfusi dan
hipoksemia. Dalam keadaan normoksemia, asidosis laktat
dapat disebabkan oleh beberapa keadaan seperti biguanid
dan etanol. Tingginya konsentrasi asam laktat dapat dipakai
sebagai prediktor kegagalan metabolisme karbohidrat dan
berat penyakit/kematian.
REFERENSI
Bakker J, Coffemils M, Leon M, Gris B Vincent J-L. Blood lactate
levels are superior to oxygen-derived variables in predicting
outcome in human septic shock. Chest 1991; 99(4):956-62.
Bakker J, Gris P, Coffernils M, Kahn RJ, Vincent J-L. Serial blood
lactate levels can predict te development of multiple organ
failure following septic shock. Am J Surg 1996; l7l(2):221-6.
Broder G, Weil MH. Excess lactate : An index of reversibility of
shock in human patients. Science, Match 7964; 143: 1457-9.
Glycolysis and the catabolism of hexoses. In: Lehninger AL, Nelson
DL, Cox M, eds. Principies of Biochrmistry, 2"d ed, Worth
Publishers Inc 1993: 400-39.
t92l
Guyton AC. Human physiology and mechanisms of disease. 3'd ed.
W.B. Saunders Company, Philadelphia 1982.
Huckabee W. Relationships of pyruvate and lactate during anaero-
bic metaboiism: Effects of infusion of pymvate or glucose and
of hyperventilation. J Clin Invest 1958; 37:244-54
Iberti TJ, Leibowitz AB, Papadakps PJ, Fischer EP. Low sensitivity
of the anion gap as a screen to detect hyperlactatemia in criticaly
ilI patients. Crit Care Med 1990; 18: 275-6-
James JH, Luchette FA, Mc CarterFD, Fischer JE. Lactate is an unre-
liable indicator of tissue hypoxia in injury or sepsis. Lancet 1999;
354:505-8.
Kitabchi AE, Fisher N, Murphy MB, Rumbak MJ. Diabetic ketoaci-
dosis and the hyperglycemic, hlperosmolar nonketotic state. In:
Kahn CR & Weir GC, eds. Joslin's Diabetes, 2'd ed. A Waverly
Company 1994:738-770.
Luft Friedrich. Lactic Acidosis Update for Critical Care Clinicians J
Am Soc Nephrol 12:S15-S19, 2001. Disitasi dar\ : http:ll
jasn.asnjournals.org/cgilcontent/full/12lsuppl-1/Sl 5 Disitasi
tanggal 20 Januari 2006.
Luft FC. Lactic acidosis update for critical care clinicians. J Am Soc
Nephrol 2A0l; 12: S15-S19.
Luft D, Deichsel G, Schmulling RM, Stein W, Eggstein M. Defini-
tion of clinically relevant lactic acidosis in patients with inter-
nal diseases. Am J Clin Pathol 1983; 80: 484-9.
McCormacUames, Kevin Johns, Hugh Tildesley. Metformin's
contra indications should be contraindicated. Canadian Medical
Association. Journal. Ottawa: Aug 30, 2005. Vol.173, Iss.5;
pg. 5o2,3 pgs. Disitasi dari : http://proquest.umi.com/
pqdweb?did: 893593471 &sid:1&Fmt= 3&clientld:
45625&RQT:309&VName:PQD Disitasi tanggal 15 Septem-
ber 2005.
Mizock BA, Falk JL. Lactic acidosis in critical illness. Crit care med
1992;20:80-93.
Mizock BA. Controversies in lactic acidosis: Implications in criti-
cally ill patients. Jama 1987;258(4): 497-501.
Mustafa I. Pintas jantung paru pada bedah jantung menyebabkan
gangguan metabolisme laktat di hati. Disertasi. Jakarta: Bagian
Ilmu Penyakit Dalam FKUI 2000.
Oh MS, Canoll HJ. Current concepts: The anion gap. N Engl J Med
197'1 ; 29'l(15): 814-7.
Pillans. Metformin and fatal lactic acidosis. Centre for Adverse
Reactions Monitoring (CARM), Dunedin. Disitasi dari http://
www.medsafe.govt.nzlProfs/Puarticles/5.Jrtm. Disitasi tanggal
20 Januari 2006.
The peripheral circulation during septic shock. In: Dhainaut JF,
Thijs LG, Park G, eds. Septic shock, l"ted. WB Saunders 2000:
149-94.
 300
KOMPLIKASI KRONIK DIABETES:
MEKANISME TERIADINYA, DIAGNOSIS
DAN STRATEGI PENGELOL L\N
Sanryono Waspadji
PENDAHULUAN
Dari berbagai penelitian epidemiologis sudah jelas terbukti
bahwa insidensi diabetes melitus (DM) meningkat
menyeluruh di semua tempat di bumi kita ini. penelitian
epidemiologis yang dikerjakan di Indonesia dan terutama
di Jakarta dan berbagai kota besar di Indonesiajugajelas
menunjukkan kecenderungan serupa. Peningkatan
insidensi diabetes melitus yang eksponesial ini tentu akan
diikuti oleh meningkatnya kemungkinan terjadinya
komplikasi kronik diabetes melitus. Berbagai penelitian
prospektif j elas menunjukkan meningkatnya penyakit
akibat penyumbatan pembuluh darah, baik mikrovaskular
seperti retinopati, nefropati maupun makrovaskular seperti
penyakit pembuluh darah koroner dan juga pembuluh
darah tungkai bawah. Retinopati merupakan sebab
kebutaan yang paling mencolok pada penyandang
diabetes melitus. Penyandang diabetes melitus semakin
banyak memenuhi ruang dialisis dibanding dengan
beberapa dekade sebelumnya. Demikian pula halnya
dengan penyakit jantung koroner. Tentu saja pengaruh
terhadap kesehatan masyarakat terutama jika ditinjau dari
sudut biaya yang perlu dikeluarkan untuk mengelola
komplikasi kronik tersebut akan sangat membengkak.
Berbagai penelitian baik di negara maju maupun negara
berkembang seperti di Republik Rakyat Cina jelas
menunjukkan peningkatan biaya yang harus dikeluarkan
jika komplikasi kronik diabetes sudah terjadi.
Mengelola penyandang diabetes merupakan tugas
yang akan menjadi semakin penting pada pelayanan
kesehatan saat ini. Pengelolaan diabetes melitus akan
banyak dilaksanakan pada tingkat pelayanan kesehatan
1922
primer sebagai mini klinik diabetes. Demikian pula beibagai
rumah sakit dengan saranapengelolaan yang lebih canggih
akan disibukkan dengan rujukan untuk kasus yang lebih
kompleks. Baik apabilapara penyandang diabetes melitus
tersebut di kelola pada tingkat pelayanan kesehatan primer
maupun kemudian di tingkat pelayanan kesehatan yang
lebih lengkap peralatannya, jelas tidak diragukan lagi
perlunya identilftasi dini orang yang mempunyai risiko
tinggi untuk terjadinya komplikasi dan kemudian perlunya
ditegakkan diagnosis dini komplikasi kronik DM. Semua
hal tersebut diharapkan akan dapat mengurangi beban
biaya yang harus dipikul masyarakat dibandingkan dengan
mengelola komplikasi yang sudah terjadi.
Walaupun jelas akan terjadinya beban komplikasi
kronik DM yang semakin menggunung di depan kita, saat
ini agaknya nasib para penyandang DM mungkin akan
lebih cerah. Dari berbagai penelitian berskala besar sudah
dapat dibuktikan bahwa dengan cara pengelolaan yang
modern, disertai dengan pemantauan yang juga lebih baik
akan dapat dicapai pengendalian keadaan metabolik yang
lebih baik lagi. Demikian pula halnya dengan pengaruh
yangjelas nyata dan baik dari pendidikan dan penyuluhan,
semuanya bersama secara bermakna akan dapat mencegah
kemungkinan terjadinya komplikasi kronik DM, setidaknya
mengurangi laju perburukan komplikasi DM yang sudah
terjadi.
Mengingat adanya berbagai kemajuan dalam bidang
ilmu biologi kedokteran dan juga teknologi informasi, para
klinisi dan para peneliti ditantang untuk selalu menambah
khasanah pengetahuannya dan menerapkan apa yalg
diketahuinya sedemikian rupa sehingga bermanfaat untuk
efisiensi dan keberhasilan pengelolaan kesehatan terutama
KOMPLIKAITI KRONIK DIABETES
untuk penyandang diabetes. Diabetes memberikan
pengaruh terhadap terjadinya komplikasi kronik melalui
adanya perubahan pada sistem vaskular. Pada
penyandang diabetes melitus terjadi berbagai macam
perubahan biologis vaskular dan perubahan-perubahan
tersebut meningkatkan kemungkinan terj adinya komplikasi
kronik diabetes melitus. Dengan demikian, pengetahuan
mengenai diabetes dan komplikasi vaskularnya baik
mengenai mekanisme terjadinya, metoda deteksi dini
maupun strategi pengelolaannya menjadi penting unhrk
dimengerti dan diketahui.
MEKANISME TERJADINYA KOMPLIKASI KRONIK
DIABETES MELITUS
Jika dibiarkan tidak dikelola dengan baik, diabetes melitus
akan menyebabkan terjadinya berbagai komplikasi kronik,
baik mikroangiopati maupun makroangiopati. Adanya
pertumbuhan sel dan juga kematian sel yang tidak normal
merupakan dasar terjadinya komplikasi kronik
diabetes melitus. Kelainan dasar tersebut sudah dibuktikan
terjadi pada para penyandang diabetes melitus maupun
juga pada berbagai binatang percobaan. Perubahan dasar/
disfungsi tersebut terutama terjadi pada endotel pembuluh
darah, sel otot polos pembuluh darah maupun pada sel
mesangial ginjal, semuanya menyebabkan perubahan pada
pertumbuhan dan kesintasan sel, yang kemudian pada
gilirannya akan menyebabkan terjadinya komplikasi
vaskular diabetes. Pada retinopati diabetik proliferatif,
didapatkan hilangnya sel perisit dan terjadi pembentukan
mikroaneurisma. Di samping itu juga terjadi hambatan pada
aliran pembuluh darah dan kemudian terjadi penlumbatan
kapiler. Semua kelainan tersebut akan meyebabkan kelainan
mikrovaskular berupa lokus iskemik dan hipoksia lokal.
Sel retina kemudian merespons dengan meningkatnya
ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular (Vascular
Endothetial Gr ow th F actor : VE GF) dan selanjutnya
memacu terjadinya neovaskularisasi pembuluh darah- Pada
nefropati diabetik, terjadi peningkatan tekanan glomeru-
lar, dan disertai meningkatnya matriks ekstraselular akan
menyebabkan terjadinya penebalan membran basal,
ekspansi mesangial dan hipertrofi glomerular. Semua itu
akan menyebabkan berkurangnya area filtrasi dan
kemudian terjadi perubahan selanjutny a yang mengarah
ke terj adinya glomerulosklerosis.
Terjadinya plak aterosklerosis pada daerah subintimal
pembuluh darah yang kemudian berlanjut pada
terbentuknya penyrmbatan pembuluh darah dan kemudian
sindrom koroner akut semuanya sudah dibicarakan dengan
lebih rinci pada berbagai kesempatan lain.
Patogenesis terjadinya kelainan vaskular pada
diabetes melitus meliputi terjadinya imbalans metabolik
maupun hormonal. Pertumbuhan sel otot polos pembuluh
t923
darah maupun sel mesangial keduanya distimulasi oleh
sitokin. Kedua macam sel tersebut juga berespons terhadap
berbagai susbtansi vasoaktif dalam darah, terutama
angiotensin II. Di pihak lain adanya hiperinsulinemia
seperti yang tanpak pada DM tipe 2 alao pun juga
pemberian insulin eksogen tetuyata akan memberikan
stimulus mitogenik yang akan menambah perubahan yang
terjadi akibat pengaruh angiotensin pada sel otot polos
pembuluh darah maupun pada sel mesangial. Jelas baik
faktor hormonal maupun faktor metabolikberperan dalam
patogenesis terjadinya kelainan vaskular diabetes.
Jaringan kardiovaskular, demikian juga jaringan lain
yang rentan terhadap terjadinya komplikasi kronik
diabetes (aringan syaraf, sel endotel pembuluh darah dan
sel retina serta lensa) mempunyai kemampuan untuk
memasukkan glukosa dari lingkungan sekitarke dalam sel
tanpa harus memerlukan ins dtn (in s ul in i n d ep en d ent), agar
dengan demikian jaringan yang sangat penting tersebut
akan diyakinkan mendapat cukup pasokan glukosa sebelum
glukosa tersebut dipakai untuk energi di otot maupun untuk
kemudian disimpan sebagai cadangan lemak. Tetapi pada
keadaan hiperglikemia kronik, tidak cukup teqadi down
regulation dari sistem transportasi glukosa yP+g non-
insulin dependen ini, sehingga sel akan kebanjiran
masuknya glukosa; suatu keadaan yang disebut sebagai
hiperglisolia.
Hiperglisolia kronik akan mengubah homeostasis
biokimiawi sel tersebut yang kemudian berpotensi unflrk
terjadinya perubahan dasar terbentuknya komplikasi kronik
diabetes, yang meliputi beberapa jalur biokimiawi seperti
jalur reduktase aldosa, jalur stres oksidatif sitoplasmik,
jalur pleiotropik protein kinase C dan terbenfliknya spesies
glikosilasi lanjut intraselular.
Jalur Reduktase Aldosa
Padajalur reduktase aldosa ini, oleh enzim reduktase aldosa,
dengan adarrya coenzim NADPH, glukosa akan diubah
menjadi sorbitol. Kemudian oleh sorbitol dehidrogenase
dengan memanfaatkan nikotiamid adenin dinukleotida
teroksidasi (NAD*), sorbitol akan dioksidasi menjadi
fruktosa. Sorbitol dan fruktosa keduanya tidak
terfosforilisasi, tetapi bersifat sangat hidrofi lik, sehing ga
lamban penetrasinya melalui membran lipid bilayer.
Akibatnya te{adi akumulasi poliol intraselular, dan sel akan
kembang, bengkak akibat masuknya air ke dalam sel karena
proses osmotik. Sebagai akibat lain keadaan tersebut, akan
terjadi pula imbalans ionik dan imbalans metabolit yang
secara keseluruhan akan mengakibatkan terjadinya
kerusakan sel terkait.
Aktivasi jalur poliol akan menyebabkan meningkatnya
turn over NADPH, diikuti dengan menurunnya raslo
NADPH sitosol bebas terhadap NADP*. Rasio sitosol
NADPH terhadap NADP* ini sangat penting dan laitikal
untuk fungsi pembuluh darah. Menurunnya rasio NADPH
 1924
sitosol terhadap NADP* ini dikenal sebagai keadaan
pseudohipoksia. Hal lain yang penting pula adalah bahwa
sitosolik NADPH juga sangat penting dan diperlukan
untuk proses defens antioksidans. Glutation reduktase
juga memerlukan sitosolik NADPH untuk menetralisasikan
berbagai oksidans intraselular. Menurunnya rasio NADpH
terhadap NADPT dengan demikian menyebabkan
terjadinya stres oksidatif yang lebih besar. Terjadinya
hipergliksolia melalui jalur sorbitol ini juga memberikan
pengaruh pada beberapa jalur metabolik lain seperti
terj adinya glikasi nonenzimatik intraselular dan aktivasi
protein kinase C.
Jalur Pembentukan Produk Akhir Glikasi Lanjut
Proses glikasi protein non-enzimatik terjadi baik intra
maupun ekstraselular. Proses glikasi ini dipercepat oleh
adanya stres oksidatif yang meningkat akibat berbagai
keadaan dan juga oleh peningkatan aldosa. Modifrkasi
protein oleh karena proses glikasi ini akan menyebabkan
terjadinya perubahan pada jaringan dan perubahan pada
sifat sel melalui terjadinya cross linking protein yang
terglikosilasi tersebut. Perubahan ini akan menyebabkan
perubahan {hngsi sel secara langsung, dapatjuga secara
tidak langsung melalui perubahan pengenalan oleh
reseptornya atau perubahan pada tempat pengenalannya
sendiri.
Pengenalan produk glikasi lanjut yang berubah oleh
reseptorAGE (RAGE : Receplorfor Advanced Glycation
End Product) mungkinmerupakan hal yangpenting untuk
kemudian terjadinya komplikasi kronik diabetes. Segera
setelah perikatan antara RAGE dan ligandnya, akan terjadi
aktivasi mitogen aclivated protein kinase (MAPK)
dan transformasi inti dari faktor traskripsi NF-kB, sehingga
terjadi perubahan transkripsi gen target terkait
dengan mekanisme proinflamatori dan molekul perusak
jaringan.
Jalur Protein Kinase
Hiperglikemia intraselutar (hiperglisolia) akan
menyebabkan meningkatnya diasilgliserol (DAG)
intraselular, dan kemudian selanjutnya peningkatan
protein Kinase C, terutama PKC Beta. Perubahan tersebut
kemudian akan berpengaruh pada sel endotel,
menyebabkan terjadinya perubahan vasoreaktivitas
melalui keadaan meningkatnya endotelin I dan
menunmnya e-NOS. Peningkatan PKC akan menyebabkan
proliferasi sel otot polos dan juga menyebabkan
terbentuknya sitokin serta berbagai faktor pertumbuhan
seperti TGF Beta dan VEGF. Protein kinase C juga akan
berpengaruh menurunkan aktivitas fibrinolisis. Semua
keadaan tersebut akan menyebabkan perubahan-
perubahan yang selanjutnya akan mengarah kepada
proses angiopati diabetik.
MEIABOLIKENDOI(RIN
Jalur Stres Oksidatif
Stres oksidatif terjadi jika ada peningkatan pembentukan
radikal bebas dan menurunnya sistem penetralan dan
pembuangan radikal bebas tersebut. Adanya peningkatan
stres oksidatif pada penyandang diabetes akan
menyebabkan terjadinya proses autooksidasi glukosa dan
berbagai substrat lain seperti asam amino dan lipid.
Peningkatan stres oksidatif juga akan menyebabkan
terjadinya peningkatan proses glikasi protein yang
kemudian berlanjut dengan meningkatnya produk glikasi
lanjut. Peningkatan stres oksidatif pada gilirannya akan
menyebabkan pengaruh langsung maupun tidak langsung
terhadap sel endotel pembuluh darah yaitu dengan
terjadinya peroksidasi membran lipid, aktivasi faktor
transkripsi (NF-rB), peningkatan oksidasi LDL dan
kemudian juga pembentukan produk glikasi tanjut.
Memang didapatkan saling pengaruh antara produk
glikasi lanjut dan spesies oksigen reaktif (reactive oxygen
spesies : ROS). Produk glikasi lanjut akan memfasilitasi
pembentukan spesies oksigen reaktif, sebaliknya spesies
oksigen reaktif akan memfasilitasi pembentukan produk
glikasi lanjut. Spesies okigen reaktif akan merusak lipid
dan protein melalui proses oksidasi, cross linking dan
fragmentasi yang kemudian memfasilitasi meningkatnya
produksi AGE. Sebaliknya produksi AGE juga akan
memfasilitasi pembentukan ROS, melalui perubahan
struktural dan perubahan fungsi protein (pembuluh darah,
membran sel dsb)
Seperti telah dikemukakan, proses selanjutnya setelah
berbagai jalur biokimiawi yang mungkin berperan pada
pembentukan komplikasi kronik DM melibatkan berbagai
proses patobiologik seperti proses inflamasi, prokoagulasi
dan sistem renin angiotensin. PPAR juga dikatakan
mungkin terlibat pada proses patobiologik terjadinya
komplikasikronikDM.
lnflamasi
Dari pembicaraan di atas tampak bahwa berbagai
mekanisme dasar mungkin berperan dalam terbentuknya
komplikasi kronik DM yaitu antaru lain aktivasi jalur
reduktase aldosa, stres oksidatif, terbentuknya produk
akhir glikasi lanjut atau prekursornya serta aktivasi PKC,
yang semuanya itu akan menyebabkan te{adinya disfungsi
endotel, mengganggu dan mengubah sifat berbagai
protein penting dan kemudian akan memacu terbentuknya
sitokin proinflamasi serta faktor pertumbuhan seperti
TGF-B danVEGF. Berbagai macam sitokin seperti molekul
adhesi (ICAM, VICAM, E-selectin, P-selectin dsb.)
dengan jelas sudah terbukti meningkat jumlahnya pada
penyandang DM. Prototipe petanda adanya proses
inflamasi yaitu CRP danNF-rB padapenyandang DMjuga
jelas meningkat seiring dengan meningkatnya konsentrasi
Alc. Jelas bahwa proses inflamasi penting pada terjadinya
komplikasikronikDM.
KOMPLII(AIII KRONIK DIABETES
Peptida Vasoaktif
Berbagai peptida berpengaruh pada pengaturan pembuluh
darah, dan disangka mungkin berperan pada terjadinya
komplikasi kronik DM. Insulin merupakari peptida pengatur
yang terutama mengatur konsentrasi glukosa darah.
Insulin juga mempunyai peran pengatur mitogenik. Pada
konsentrasi yang biasa didapatkan pada penyandang DM
dan hipertensi, insulin dapat memfasilitasi terjadinya
proliferasi sel seperti sel otot polos pembuluh darah.
Insulin juga mempunyai pengaruh lain yaitu sebagai
hormon vasoaktif. Insulin secara fisiologis melalui NO dari
endotel, mempunyai pengaruh terhadap terjadinya
vasodilatasi pembuluh darah. Pengaruh ini bergantung
pada banyaknya insulin dalam darah (dose dependent).
Pada keadaan resistensi insulin dengan adanya
hiperinsulinemia pengaruh insulin untuk terjadinya
vasodilatasi akan menurun.
Peptida vasoaktifyang lain adalah angiotensin II, yang
dikenal berperan pada patogenesis terjadinya
pertumbuhan abnormal pada jaringan kardiovaskular dan
jaringan ginjal. Pengaruh angiotensin II dapat terjadi
melalui 2 macam reseptor yaitu reseptor AI I dan reseptor
AT2. Sebagian besar respons fisiologis terhadap
angiotensin berjalan melalui reseptor AI1. Penghambatan
terhadap kerja angiotensin II memakai Ace
inhibitor terbukti dapat mengurangi kemungkinan
terjadinya penyakit kardiovaskular.
Prokoagulan
Segera setelah terjadi aktivasi PKC akan terjadi penurunan
fungsi fibrinolisis dan kemudian akan menyebabkan
meningkatnya keadaan prokoagulasi yang kemudian pada
gilirannya akan menyebabkan kemungkinan penyumbatan
pembuluh darah. Pada penyandang DM denganadanya
Liperglikemia melalui UerUagai mekanisnG akan
menyebabkan terjadinya gangguan terhadap pengaturan
berbagai macam fungsi trombosit, yang kemudian juga
akan menambah kemungkinan terjadinya keadaan
prokoagulasi pada penyandang DM. Dengan demikian
jelas adanya peran faktor prokoagulasi pada kemungkinan
terjadinya komplikasi kronik DM.
PPAR
Ekspresi PPAR didapatkan pada berbagai jaringan vaskular
dan berbagai kelainan vaskular, terutama pada sel otot
polos, endotel dan monosit. Ligand terhadap PPAR alpha
terbukti mempunyai efek inflamasi. Pada tikus percobaan
yang tidak mempunyai PPAR alpha didapatkan respons
inflamasi yang memanjang jika tikus tersebut distimulasi
dengan berbagai stimulus. Pada sel otot polos pembuluh
darah, asam fibrat, (suatu ligand PPAR) terbukti dapat
menghambat signal proinflamatori akibat rangsangan
sitokin dari NF-kB dan APl. Dari beberapakenyataan
tersebut, dapat disimpulkan bahwa PPAR terkait juga
dengan terjadinya komplikasi kronik DM.
1925
Setelah melihat berbagai kemungkinan j alur mekanisme
terjadinya komplikasi kronik DM serta selanjutnya
keterlibatan berbagai proses patobiologik lain, tampak
bahwa yang terpenting pada pembentukan dan kemudian
lebih lanjut progresi komplikasi vaskular diabetes adalah
hiperglikemia, resistensi insulin, sitokin dan substrat
vasoaktif. Tampak pula bahwa apa pun jalur mekanisme
yang terjadi dan proses lain yang terlibat yang terpenting
adalah adanya hiperglikemia kronik dan selanjutnya
peningkatan glukosa sitosolik (hiperglisolia)' Apakah
dengan menurunkan dan memperbaiki keadaan
hiperglikemia ini kemudian dapat terbukti akan menwunkan
komplikasi kronik DM?
Beberapa penelitian epidemiologis dalam skala besar
dan jangka lama seperti UKPDS telah dapat membuktikan
dengan sangat baik bahwa dengan memperbaiki
hiperglikemia melalui berbagai cara dapat secara bermakna
menurunldn komplikasi kronik DM, terutama komplikasi
mikrovaskul ar, yatgmerupakan komplikasi kronik khas
DM akibat hiperglikemia. Sedangkan untuk komplikasi
makrovaskular walaupun jelas didapatkan penurunan
tetapi penurunan tersebut tidak bermakna. Kemungkinan
besar karena untuk terjadinya komplikasi makr.ovakular
banyak sekali faktor lain selain hiperglikemia yang juga
berpengaruh, seperti faktor tekanan darah danjuga faktor
lipid. Pada UKPDS jelas didapatkan bahwa menurunkan
tekanan darah tinggi dapat memberikan pengaruh yang
nyata bermakna terhadap penurunan komplikasi
makrovaskular DM. Berbagai faktor lain terkait komplikasi
kronik DM, termasuk merokok tentu saja harus
diperhatikan dalam usaha menurunkan tingkat kejadian
berbagai komplikasi laonik DM. Pada pembicaraan berikut
akan dikemukakan hal-hal yang perlu dikerjakan untuk
berbagai faktor terkait komplikasi DM tersebut, yaitu
untuk diagnosis dini dan strategi pengelolaannya.
CARADIAGNOSIS DINI
Mencegah jauh lebih baik dari mengobati. Pemeo ini juga
sangat tepat untuk diterapkan pada komplikasi kronik
DM. Biaya yang diperlukan akan sangat membengkak
sekiranya sudah terjadi komplikasi kronik DM. Oleh
karena itu mengenal berbagai faktor risiko terjadinya
komplikasi vaskular kronik DM dan kemudian usaha
menegakkan diagnosis dini menjadi sangat penting
maknanya.
Retinopati
Berbagai kelainan akibat DM dapat terjadi pada retina, mulai
dari retinopati diabetik non-proliferatif sampai perdarahan
retina, kemudian juga ablasio retina dan lebih lanjut lagi
dapat mengakibatkan kebutaan. Diagnosis dini retinopati
dapat diketahui melalui pemeriksaan retina secara rutin.
 1926
Pada praktik pengeloaan DM sehari-hari, dianjurkan untuk
memeriksa retina mata pada kesempatan pertama
pertemuan dengan penyandang DM dan kemudian setiap
tahun atau lebih cepat lagi kalau diperlukan sesuai dengan
keadaan kelainan retinanya
Ada beberapa cara untuk memeriksa retina:
. Cara Langsung dengan memanfaatkan oftalmoskop
standard
. Oftalmoskopi Indirek dengan slit lamp bio-microscope
. Fotografi Retina (cara penjaringan yang paling
dianjurkan)
. Kelainan yang ada pada retina sangat bervariasi.
Beberapa keadaaan memerlukan rujukan pada ahli
penyakitmata.
. Rujukanharus sesegeramungkin: retinopatiproliveratif
rubeosis iridis/glaukoma neovaskular, perdarahan
vitreous, retinopati lanjut
. Rujukan sedini mungkin: Perubahan-perubahan
pre-proliveratii Makulopati, Menurunnya tajam
penglihatan lebih dari 2barispada karhr Snellen
. Rujukan Rutin: katarak, retinopati diabetik non
proliferatif yang tidak mengancam makula./ fovea
Nefropati
Kelainan yang terjadipada ginjalpenyandang DM dimulai
dengan adanya mikroalbuminuria, dan kemudian
berkembang menjadi proteinuria secara klinis, berlanjut
dengan penurunan fungsi laju filtrasi glomerular dan
berakhir dengan keadaan gagal ginjal yang memerlukan
pengelolSan dengan pengobatan substitusi. Pemeriksaan
untuk mencari mikroalbuminuria seyogyanya selalu
dilakukan pada saat diagnosis DM ditegakkan dan setelah
itu diulang setiap tahun. Penilaian terhadap adanya
mikroalbuminuria harus dilakukan dengan cermat
dan perlu diulang beberapa kali untuk memberikan
keyakinan yang lebih besar. Beberapa keadaan dapat
memberikan hasil positif palsu, seperti misalnya latihan
jasmani, infeksi saluran kemih, hematuria, minum
berlebihan, cara penampungan yang tidak tepat danjuga
semen.
Ditemukannya mikroalbuminuria mendorong
dan mengharuskan agar dilakukan pengelolaan DM yang
lebih intensif termasuk pengelolaan berbagai faktor
risiko lain untuk terjadinya komplikasi kronik DM seperti
tekanan darah, lipid dan kegemukan serta merokok.
Penyandang DM dengan mikroalbuminuria seyogyanya
dikelola oleh dokter yang berpengalaman dan
mumpuni dalam memodifikasi berbagai faktor risiko terkait
terjadinya komplikasi kronik DM. Penyandang DM dengan
laju filtrasi glomerulus atau bersihan kreatinin < 30 mLl
menit seyogyanya sudah dirujuk ke ahli penyakit ginjal
untuk menjajagi kemungkinan dan untuk persiapan terapi
pengganti bagi kelainan ginjalnya, baik nantinya berupa
dialisis maupun transplantasi ginjal.
MEf,ABOIII(ENDOKRIN
Penyakit Jantung Koroner
Kewaspadaan untuk kemungkinan terj adinya penyakit
pembuluh darah koroner harus ditingkatkan terutama
untuk mereka yatgmempunyai risiko tinggi terjadinya
kelainan aterosklerosis seperti mereka yang
mempunyai riwayat keluarga penyakit pembuluh darah
koroner atau pun riwayat keluarga DM yang kuat. Jika
ada kecurigaan seperti misalnya ketidak-nyamanan
pada daerah dada, harus segera dilanjutkan dengan
pemeriksaan penjaring yang teliti untuk mencari dan
menangkap kemungkinan adany a penyakit pembuluh
darah koroner,paling sedikit dengan pemeriksaan EKG
saat istirahat, kemudian dilanjutkan dengan
pemeriksaan EKG dengan beban, serta sarana
konfirmasi diagnosis lain untuk deteksi dini CAD. Pada
penyandang DM, rasa nyeri mungkin tidak nyata akibat
adanya neruopati yang sering sekali terjadi pada
penyandang DM.
Penyakit Pembuluh Darah Perifer
Mengenali dan mengelola berbagai faktor risiko terkait
terjadinya kaki diabetes dan ulkus diabetes merupakan
hal yang paling penting dalam usaha pencegahan
terjadinya masalah kaki diabetes. Adanya perubahan
bentuk kaki (callus, kapalan, dll.), neurupati dan adanya
penurunan suplai darah ke kaki merupakan hal yang
harus selalu dicari dan diperhatikan pada praktik
pengelolaan DM sehari-hari. Penyuluhan pada para
penyandang DM mengenai diabetes melitus pada
umumnya serta perawatan kaki pada khususnya harus
digalakkan. Memberdayakan penyandang diabetes agar
dapat mandiri mencegah dan mengelola berbagai hal
sederhana terkait terbentuknya ulkus kaki diabetes
maupun berbagai komplikasi kronik DM lain merupakan
hal yang sangat penting untuk dilewatkan begitu saja.
Penggunaan monofilamen SemmesWeinstein yang
sangat mudah dan sangat sederhana perlu digalakkan
untuk mendeteksi insensitivitas pada kaki yang
potensial rentan untuk menyebabkan terjadinya
masalah kaki diabetes dan ulkus diabetes. Demikian juga
pengukuran rutin indeks ankle-brachial merupakan hal
yang harus dilakukan pada setiap pengunjung poliklinik
DM.
Pendekatan multidisipliner dengan mengaktifkan tim
multidisiplin pengelola kaki sangat penting dikembang-
kan di setiap sarana pengelola DM. Setiap penyandang
DM seyogyanya mendapatkan pencerahan dan
kemudahan untuk mendap at lay anan tim multidisipliner
tersebut. Pemeriksaan kaki lengkap berkala setiap tahun
merupakan hal yang perlu dikerjakan untuk mencegah
terjadinya kaki diabetes/ulkus-gangren diabetes yang
merupakan salah satu kompliksai kronik DM yang paling
ditakuti para penyandang DM maupun para pengelola
DM.
KOMPT,IKAIII KRONIK DIABETES
STRATEGI PENGELOI.AAN BERBAGAI KOMPLIKASI
KRONIKDM
Dengan mengetahui berbagai faktor risiko terkait terjadinya
komplikasi kronik diabetes melitus secara umum maupun
faktorrisiko khusus kompikasi kronik diabetes melitus yang
tertentu seperti mikroalbuminuria untuk nefropati atau pun
deformitas kaki untuk penyakit pembuluh darah perifer,
kemudian dapat segera dilakukan berbagai usaha umum
untuk pencegahan kemungkinan terjadinya komplikasi
kronik diabetes melitus.
Pengendalian Konsentrasi Glukosa
Saatini pilar utama pengelolaan DM meliputi penyuluhan,
pengaturan makan, kegiatan jasmani dan pemakaian obat
hipoglikemiak oral maupun insulin, baik sendiri maupun
dengan cara kombinasi berbagai obat hipoglikemiak. Usaha
menggabungkan berbagai sarana pengelolaan tersebut
sudah terbukti dapat dengan bermakna menurunkan
insidensi komplikasi kronik DM, seperti yang sudah
dibuktikanpada studi UKPDS, dan studi Kumamoto pada
DM tipe 2 serta studi DCCT pada penyandang DM tipe
l.Banyak sekali ditemui berbagai algoritma dan petunjuk
praktis pengelolaan DM, termasuk yang diajukan oleh
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia pada tahwr 2002.
Mengenai sasaran pengelolaan konsentrasi glukosa darah
untuk dapat menghasilkan pencegahan komplikasi kronik
yang maksimal juga banyak didapatkan pada berbagai buku
dan sumber/ bacaan lain.
Tekanan Darah
Untuk mendapatkan tekanan darah yang sebaik-baiknya
guna mencegah komplikasi kronik DM, sudah banyak buku
petunjuk dan algoritma yarrg dikemukakan, juga oleh
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. Obat penghambat
sistem renin angiotensin (Inhibitor ACE, ARB atau pun
kombinasi keduanya) dapat dipergunakan untuk mencegah
kemungkinan terjadinya dan kemungkinan semakin
bertambah beratnya mikroalbuminuria. Cara menurunkan
tekanan darah dan sasaran tekanan darah yang harus
dicapai pada penyandang DM juga sudah dibicarakan
dengan lebih rinci pada bagian lain buku ini.
Pengendalian Lipid
Mengenai pengelolaan lipid pada penyandang diabetes
melitus juga sudah dibicarakan secara ekstensif. Pada
pengelolaan dislipidemia, DM dianggap sebagai faktor
risiko yang setara dengan penyakit jantung koroner,
sehingga adanya DM pada dislipidemia harus dikelola
secara lebih agresif dan sasaran pengelolaan lipid untuk
penyandang DM seyogyanya lebih rendah daripada
orang yang normal, non-DM, yaitu konsentrasi kolesterol
LDL kurang dari 100 mg/dl. Dianjurkan unflrk menurunkan
t927
konsentrasi kolesterol LDL sampai 70 mgldLpada pasien
dengan penyakit pembuluh darah koroner yang disertai
DM atau dengan berbagai komponen sindrom metabolik
lain seperti konsentrasi kolesterol HDL yang rendah, dan
konsentrasi trigliserida yang tinggi. Demikian juga dengan
adanya faktor risiko lain yang kuat, seperti misalnya pada
perokok berat.
Faktor Lain
Pola hidup sehat: Pengubahan pola hidup ke arah pola
hidup yang lebih sehat merupakan dasar penting utama
usaha pencegahan dan pengelolaan komplikasi kronik DM.
Pola hidup sehat harus selalu diterapkan dan dibudayakan
sepanjang hidup.
Walaupun belum ada bukti yang meyakinkan, merokok
dikatakan dapat mempercepat timbulnya mikroalbuminuria
dan kemudian perkembangan lebih lanjut ke arah
makroproteinuria. Merokok juga sudah dengan sangat
jelas berperan penting pada terjadinya kelainan
makrovaskular pada penyandang DM. Oleh karena itu
berhenti merokok merupakan satu anjuran yang harus
digalakkan bagi semua penyandang DM dalam. rangka
pencegahan terjadinya komplikasi kronik DM secara
umum.
Perencanaan makan: Perencanaan makan yang sesuai
dengan anjuran pelaksanaan pola hidup meliputi anjuran
mengenai jumlah masukan kalori secara keseluruhan
maupun persentase masing komponen diet baik
makronutrien maupun mikronutrienny a, y ang tercakup
secara keseluruhan dalam anjuran gizi seimbang bagi
penyandang DM.
Walaupun hubungan antara masukan protein tinggi
dengan risiko terjadinya mikroalbuminuria maupun
perburukan lebih lanjut mikroalbumiuria belum secara
konklusif terbukti, pada metanalisis sudah dapat ditunjukkan
bahwa paling sedikit pada penyandang DM tipe 1 yang
disertai nefropati, restriksi masukan protein terbukti dapat
memperlambat perburukan laju frltrasi glomerular. Saat ini
dianjurkan untuk memberikan masukan protein sebanyak
0,8 g /kg berat badan idaman bagi penyandang DM dengan
nefropati. Dianjurkan untuk memberikan protein dengan nilai
biologis yang tinggi.
Sebagai pencegahan primer terjadinya komplikasi
konik DM, Aspirin sebanyak 75-162 mg terbukti bermanfaat
dan dianjurkan pada semua penyandang DM di atas umur
40 tahun yang mempunyai risiko tambahan untuk
terjadinya komplikasi seperti riwayat keluarga yang
kuat, adanya hipertensi, dislipemia, merokok dan
mikroalbuniuria.
Alfa tokoferol, asam alfa lipoik, dan asam askorbat
merupakan zat yang dikatakan dapat mengurangi efek
negatif stres oksidatif dan inflamasi pada penyandang
DM.
1928
CARA KHUSUS PENCEGAHAN DAN PENGELOI.AAN
BERBAGAI KOMPLIKASI KRONIK DM
Di samping usaha pencegahan primer komplikasi kronik
DM secaraumum seperti yang sudah dikemukakan di atas,
berbagai usaha khusus dapat dikerjakan untuk masing-
masing komplikasi kronik DM, baik berupa pencegahan
primer komplikasi kronik maupun usaha memperlambat
progresi komplikasi kronik yang sudah terjadi.
Retinopati
Pengobatan koagulasi dengan sinar laser terbukti dapat
bermanfaat mencegah perburukan retina lebih lanjut yang
kemudian mungkin akan mengancam mata. Fotokoagulasi
dapat dikerjakan secara pan-retinal. Tindakan lain yang
mungkin dilakukan adalah vitrektomi dengan berbagai
macam cara. Demikian pula tindakan operatif lain seperti
perbaikan ablasio retinanya dapat dilakukan untuk
menolong mencegah perburukan fungsi mata.
Nefropati
Setelah berbagai cara pencegahan konservatif tidak
berhasil menghambat laju perburukan filtrasi glomerular,
dan kemudian sudah mencapai tahap gagal ginjal-penyakit
ginjal tahap terminal, dapat dilakukan pengelolaan
pengganti untuk membantu fungsi ginjal, baik berupa
hemodialisis maupun dialisis peritoneal. Di samping kedua
modalitas tersebut di atas, transplantasi ginjal merupakan
pilihan lain terapi pengganti fungsi ginjal yang dapat
dilakukan pada penyandang DM dengan gagal ginjal.
Penyakit Pembuluh Darah Koroner
Pengelolaan konservatif untuk penyakit pembuluh darah
koroner dapat diberikan kepada penyandang DM. Berbagai
obat tersedia untuk keperluan ini. Saat ini banyak cara
baik semi-invasif maupun invasif yang dapat dipakai untuk
menolong penyandang DM dengan penyakit pembuluh
darah koroner. Tindakan melebarkan pembuluh darah
koroner secara peniupan dengan balon dan pemasangan
gorong-gorotg (stent) merupakan cara yang banyak
dimanfaatkan untuk memperbaiki fungsi pembuluh darah
koronerjantung. Beberapa kasus lain memerlukan tindakan
operatif bedah pintas koroner untuk memperbaiki fungsi
jantungnya.
Penyakit Pembuluh Darah Perifer
Usaha mencegah terjadinya ulkus dan gangren kaki
diabetik sering gagal dan penyandang DM jatuh ke
keadaan terjadinya ulkus bahkan kemudian disertai
gangren yang dapat merenggut nyawa. Usaha untuk
menyelamatkan kaki dengan meng-optimalisasikan
pengelolaan kaki menjadi sangat penting untuk dikerjakan.
Pada pengelolaan ulkus/gangren kaki diabetik harus selalu
MEIABOLIKENT'OKRIN
diperhatikan bahwa berbagai aspek pengelolaan harus
dicermati dengan baik: kendali metabolik, kendali infeksi,
kendali vaskular, keharusan untuk mengistirahatkan kaki
untuk tidak mendapat beban, penyuluhar, agar
penyandang DM dengan ulkus dan gangren DM dapat
bekerja sama mencapai tujuan untuk menyelamatkan kaki,
semua harus dikerjakan secara menyeluruh.
Pendekatan pengelolaan dengan memanfaatkan kerja
sama tim akan sangat membantu tercapainya keberhasilan
usaha penyelamatan kaki diabetes ini.
Neuropati
Adanya keluhan dan kemudian ditegakkannya diagnosis
neuropati diabetik mengharuskan kita untuk berusaha
mengendalikan konsentrasi glukosa darah sebaik mungkin.
Pengelolaan keluhan neuropati umumnya bersifat
simtomatik, dan sering pula hasilnya kurang memuaskan.
Pada keadaan neuropati perifer yang disertai rasa sakit,
berbagai usaha untuk pencegahan dan pengelolaan DM
serta berbagai faktor risikonya harus juga dikerjakan.
Berbagai obat simtomatik untuk nyerinya dapat pula
diberikan, namun umumnya tidak banyak menj anjikan hasil
yang baik. Saat ini didapatkan berbagai sarana yangdapat
diberikan untuk mengatasi keluhan rasa nyeri yang hebat
pada penyandang neuropati DM dengan nyeri ini. Berbagai
obat untuk mengurangi rasa nyeri dapat diberikan,
Demikian pula obat berupa obat gosok seperti krim
Capsaicin (Capzactn) dapat dipakai pada penyandang DM
dengan neuropati yang menyakitkan.
Dengan adanya pengetahuan baru mengenai terjadinya
komplikasi kronik DM, dan berbagai cara baru untuk
mendeteksi dan kemudian mengelola komplikasi kronik DM
dapat dimungkinkan keberhasilan usaha untuk mencegah,
memperbaiki, atau paling sedikit mengurangi berbagai
akibat komplikasi kronik DM ini. Nasib penyandang DM
diharapkan akan lebih cerah.
KESIMPULAN DAN SARAN
. Insidensi DM dan komplikasi kronik akibat DM
meningkat dengan pesat di seluruh dunia, termasuk di
Indonesia
. Mekanisme terjadinya komplikasi kronik DM sangat
kompleks, mencakup beberapa jalur mekanisme
biokimiawi dan beberapa proses patobiologik
. Deteksi dini berbagai komplikasi laonik DM seyogyanya
merupakanbagianrutin praktik pengelolaan DM
sehari-hari
. Usaha pencegahan terjadinya komplikasi kronik DM
seyogyanya dilakukan dengan cermat dan sedini
mungkin, yaitu dengan melakukan pengelolaan DM
sedemikian rupa sehingga tercapai sasaran
pengendalian metabolik DM secara komprehensif d a n
KOMPLIKASI KRONIK DIABETES
holistik (mencakup bukan hanya mengenai konsentrasi
glukosa darah, tetapijuga mengenai tekanan darah,
lipid, kegemukan dan mencegah merokok serta berbagai
faktor risiko terjadinya komplikasi DM yang lain)
. Kemungkian terjadinya komplikasi kronik DM harus
diantisipasi sedini mungkin dengan usaha deteksi
dini, dan kemudian komplikasi yang sudah timbul
segera dikelola sebaik-baiknya dengan memanfaatkan
berbagai sarana dan cara yang mungkin dilakukan baik
cara yang non invasif maupun kemudian jugaberbagai
carayang invasif .
REFERENSI
Devaraj S, Vega-Lopez S, Jialal I. Antioxidants, oxidative stress and
inflammation in diabetes. In: Marso SP, Stern DM, Eds. Diabe-
tes and Cardiovascular Disease: Integrating Science and Clinical
Medicine. Philadelphia: Lipincot Williams & Wilkins; 2004.p.
t9-29.
Fisher M, Shaw KM. Diabetes and the heart. In: Shaw KM and
Cummings MH, Eds Diabetes Chronic complications, Second
Edition. John Wiley & Sons Ltd; 2005.p. l2l-41.
Grant PJ, Lucinda K, Summers M. Diabetes, impaired fibrinolysis and
thrombosis. In: Marso SP, Stern DM, Eds. Diabetes and Cardio-
vascular Disease: Integrating Science and Clinical Medicine. Phila-
delphia: Liphcot Williams & Wilkins; 2004.p.269-85.
Grundy SM, et al. Circulation 2004;110:227 -39.
He Zhiheng, Ma RCW, King GL. Role of Protein Kinase C Isoforms
in Diabetic Vascular Dysfunction. In: Marso SR Stem DM, Eds.
Diabetes and Cardiovascular Disease: Integrating Science and
Clinical Medicine. Philadelphia: Lipincot Williams & Wilkins;
2004.p. 37 -48.
Kelly R, Steinhubl SR. Platelet Dysfunction. In: Marso SR Stem DM,
Eds. Diabetes and Cardiovascular Disease: Integrating Science
and Clinical Medicine. Philadelphia: Lipincot Williams& Wikins;
2004.p.251-61.
1929
LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:e-pages.
Maclsaac RJ, Watts GF. Diabetes and the Kidney. In: Shaw KM and
Cummings MH, Eds. Diabetes Chronic Complications. Second
Edition. John Wiley & Sons Ltd. 2005.p. 21-41.
Marrero MB, Stem DM. Structure and Function of the Vessel Wall.
In: Marso SP, Stern DM, Eds. Diabetes and Cardiovascular
Disease: Integrating Science and Clinical Medicine.
Philadelphia:Lipincot Williams & Wilkins; 2004.p. 3-18.
Meeking D, Holland E, Land D. Diabetes and Foot Disease. In: Shaw
KM and Cummings MH, Eds. Diabetes Chronic Complications.
Second Edition. John Wiley & Sons Ltd; 2005.p. 2l-41.
Shotliff K, Duncan G. Diabetes and the Eye. In : Shaw KM and
Cummings MH, Eds. Diabetes Chronic Complications Second
Edition. John Wiley & Sons Ltd. 2005.p. l-21.
The Indonesian Society of Endocrinology. Guidelines for the Man-
agement of Diabetes in Indonesia. Jakarta 2002.
The American Diabetes Association. Standard of Medical Care in
Diabetes. Diabetes Care. 2004; 27(1); S15-35.
The American Diabetes Association. Nutrition Principles and
Recommendation in Diabetes. Diabetes Care. 2004;27(1); 536-
46.
The American Diabetes Association Preventive foot care in
diabetes 2004; 27(l); S$'4.
The American Diabetes Association. Dyslipidemia danagement in
adults with diabetes. Diabetes Care. 2004;27(l); 568-71.
The American Diabetes Association. Smoking and,diabetes.
Diabetes Carc. 20O4;27(1); 574-5.
The American Diabetes Association. Aspirin in diabetes. Diabetes
Carc. 2004; 27(1); 572-3.
The American Diabetes Association Nephropathy in diabetes
Diabetes Care 2004;27(1); 579-83.
The American Diabetes Association. Retinopathy in Diabetes.
Diabetes Carc 2004; 27(1); 584-87.
The American diabetes association. Hypertension Management in
Adults with Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2004; 27(l): 565-7.
West IC. Radicals and oxidative stress in diabetes Diabetic
Medicine. 2000; 17: 171-80.
 301
RETINOPATI DIABETIK
KarelPandelaki

PENDAHULUAN Jalur Poliol

Hiperglikemia yang berlangsung lama akan menyebabkan
Retinopati diabetik merupakan penyebab kebutaan paling
produksi berlebihan serta akumulasi dari poliol yaitu suatu
sering ditemukan pada usia dewasa antara 20 sampai 74
senyawa gula dan alkohol, dalam jaringan termasuk di
tahun. Pasien diabetes memiliki risiko 25 kati lebihmudah
lensa dan sarafoptik. Salah satu sifat dari senyawa poliol
mengalami kebutaan dibanding nondiabetes. Risiko
ialah tidak dapat melewati membrana basalis sehingga akan
mengalami retinopati pada pasien diabetes meningkat
tertimbun dalam jumlah yang banyak di dalam sel. Senyawa
sejalan dengan lamanya diabetes. Pada wal:tu diagnosis
poliol menyebabkan peningkatan tekanan osmotik sel dan
diabetes tipe I ditegakkan, retinopati diabetik hanya
menimbulkan gangguan morfologi maupun fungsional sel.
ditemukan pada kurang dari 5Yo pasien. Setelah 1 0 tahun,
Percobaan pada binatang menunjukkan inhibitor enzim
prevalensi meningkat medadi 40-50% dan sesudah 20
aldose reduktase (sorbinil) yang bekerja menghambat
tahun lebih dari 90%o pasien sudah menderita retinopati
pembentukan poliol, dapat mengurangi atau memperlambat
diabetik. Pada diabetes tipe 2 ketika diagnosis diabetes
terjadinya retinopati diabetik. Namun, uji klinik pada
ditegakkan, sekitar 25Yo sudah menderita retinopati manusia belum menunjukkan perlambatan dari progresifitas
diabetik nonp roliferatif (b ackground retinop athy). Setelah
retinopati. Penggunaan sorbinil dalam penelitian Sorbinil
20 tahun, prevalensi retinopati diabetik meningkat menjadi
Retinopathy Trialterhadap 497 pasien diabetes tipe I yang
lebih dari 60Yo dalamberbagai derajat. DiAmerika Utara,
diamati selama 3-4 tahun tidak memberi pengaruh terhadap
3,6ohpasiendiabetes tipe I dan 1,60lo pasien diabetes tipe
timbulnya retinopati dan neuropati. Sampai saat ini masih
2 mengalami kebutaan total. Di Inggris dan Wales, sekitar
terus diupayakan penelitian dengan menggunakan
1000 pasien diabetes tercatat mengalami kebutaan sebagian
penghambat enzim aldose reduktase yang lebih kuat.
atau total setiap tahun. Metode pengobatan retinopati
diabetik dewasa ini telah mengalami perkembangan yang
sangat pesat sehingga risiko kebutaan banyak berkurang. Glikasi Nonenzimatik
Namun demikian, karenaangkakejadian diabetes di seluruh
Glikasi nonenzimatik terhadap protein dan asam
dunia cenderung makin meningkat maka retinopati diabetik
deoksiribonukleat @NA) yang te{adi selama hiperglikemia
masih tetap menjadi masalah penting.
dapat menghambat aktivitas enzim dan keutuhan DNA.
Protein yang terglikosilasi membentuk radikal bebas dan
akan menyebabkan perubahan fungsi sel. Penggunaan
ETIO.PATOGENESIS
aminoguanidin, yaitu suatu bahan yang menghambat
Meskipun penyebab retinopati diabetik sampai saat ini pembentukan advanced glycation end product (AGE),
belum diketahui secara pasti, namun keadaaan pada tikus diabetes dilapurkan dapat mengurangi pengaruh
hiperglikemia yarrg berlangsung lama dianggap sebagai diabetes terhadap aliran darah di retina, permeabilitas dan
faktor risiko utama. Ada tiga proses biokimiawi yang terjadi parameter mikrovaskular yang lain. Juga dilapurkan bahwa
pada hiperglikemia yang diduga berkaitan dengan aminoguanidin dapat menghambat produksi senyawa
timbulnya retinopati diabetik yaitu jalur poliol, glikasi vasoaktif oksida nitrat. Beberapa efek lain dari
nonenzimatik dan pembentukan protein kinase C. aminoguanidin kemungkinan bukan hanya disebabkan oleh

1930
RETINOPAIIDIABETIK
1931

penghambatan terhadap pembentukan AGE. Penelitian

dengan menggunakan penghambat pembentukan AGE
saat ini juga masih terus dilakukan. Mekanisme Cara kerja Terapi
Aldose Meningkatkan produksi Aldose
reduktase sorbitol, menyebabkan reduktase
Protein Kinase C kerusakan sel inhibitor
Protein kinase C (PKC) diketahui memiliki pengaruh lnflamasi Meningkatkan perlekatan Aspirin
leukosit pada endotel
terhadap permeabilitas vaskular, kontraktilitas, sintesis kapiler, hipoksia,
membrana basalis dan proliferasi sel vaskular. Dalam kebocoran, edema
kondisi hiperglikemia, aktivitas PKC di retina dan sel makula
Protein Mengaktifkan VEGF, lnhibitor
endotel meningkat akibat peningkatan sintesis de novo kinase C diaktifkan oleh DAG Pada terhadap
dari diasilgliserol, yaitu suatu regulator PKC, dari glukosa. hiperglikemia PKC B-
Diasilgliserol terbukti diproduksi dalam jumlah yang isoform
ROS Menyebabkan kerusakan Antioksidan
banyak di retina mata dari anjing dengan galaktosemia enzim dan komponen sel
yang disertai retinopati. Saat ini sedang dilakukan uji klinik yang penting
penggunaan ruboxistaurin, suatu penghambat PKCa- AGE Mengaktifkan enzim-enzim Aminoguanidi
yang merusak n
isoform, pada pasien retinopati diabetik. Frank RN,
Nitrit oxide Meningkatkan produksi Amioguanidin
mengemukakan beberapa hipotesis mengenai mekanisme synthase radikal bebas,
patogenesis retinopati diabetik dan kemungkinan terapi meningkatkan VEGF
yang dapat dilakukan (Tabel 1). Selain pengaruh Menghambat Menyebabkan hambatan Belum ada
ekspresi gen terhadap jalur
hiperglikemia melalui berbagai jalur metabolisme, sejumlah metabolisme sel
faktor lain yang terkait dengan diabetes melitus seperti Apoptosis sel Penurunan aliran darah ke Belum ada
peningkatan agregasi trombosit, peningkatan agregasi perisit dan retina, meningkatkan
sel endotel hipoksia
eritrosit, viskositas darah, hipertensi, peningkatan lemak kapiler retina
darah dan faktor pertumbuhan, diduga turut juga berperan VEGF Meningkat pada hiPoksia Fotokoagulasi
dalam timbulnya retinopati diabetik. retina, nenimbulkan pan-retinal
kebocoran, edema
makula, neovaskular
PEDF Menghambat lnduksi
PATOFISIOLOGI neovasku larisesi, produksi
menurun pada PEDF oleh
hiperglikemia gen PEDF
Retina merupakan suatu struktur berlapis ganda dari GH dan IGF-l Merangsang Hipofisektomi,
fotoreseptor dan sel saraf. Kesehatan dan aktivitas neovaskularisasi GH- receptor
metabolisme retina sangat tergantung pada jaringan kapiler blocker,
octreotide.
retina. Kapiler retina membentuk jaringan yang menyebar
p116= protein kinase C; VEGF= vascular endothel grovtth
ke seluruh permukaan retina kecuali suatu daerah yang
factor; DAG= diacylglycerol; ROS= reactive oxygen species;
disebut fovea. Kelainan dasar dari berbagai bentuk AGE= advanced glycation end-product; PEDF= pigment-
retinopati diabetik terletak pada kapiler retina tersebut. epithetium-derived factor; 651= grovih factor; IGF-l= isulin-
Dinding kapiler retina terdiri dari tiga lapisan dari luar ke like grovtth factor l.

dalam yaitu sel perisit, membrana basalis dan sel endotel.

Sel perisit dan sel endotel dihubungkan oleh pori yang
terdapat pada membran sel yang terletak diantara
keduanya. Dalam keadaan normal, perbandingan jumlah
sel perisit dan sel endotel kapiler retina adalah l:1
sedangkan pada kapiler perifer yang lain perbandingan
tersebut mencapai 20:1. Sel perisit berfungsi
mempertahankan struktur kapiler, mengatur kontraktilitas,
membantu mempertahankan fungsi barrier dan transportasi
kapiler serta mengendalikan proliferasi endotel. Membran
basalis berfungsi sebagai barrier dengan mempertahankan
permeabilitas kapiler agar tidak terjadi kebocoran. Sel
endotel saling berikatar, erat satu sama lain dan bersama-
sama dengan matriks ekstasel dari membran basalis
membentuk barrier yang bersifat selektif terhadap beberapa
jenis protein dan molekul kecil termasuk bahan kontras
fluoresensi yang digunakan untuk diagnosis penyakit
kapiler retina. Perubahan histopatologis kapiler retina pada
retinopati diabetik dimulai dari penebalan membran basa-
lis, hilangnya perisit dan proliferasi endotel dimana pada
keadaan lanjut perbandingan antara sel endotel dan sel
perisit dapat mencapai 10: I . Patofisiologi retinopati diabetik
melibatkan lima proses dasar yang terjadi di tingkat kapiler
yaitu: l) pembentukan mikroaneurisma, 2) peningkatan
permeabilitas pembuluh darah, 3) penyumbatan pembuluh
daruh,4) proliferasi pembuluh darah baru (neovascular)
dan jaringan fibrosa di retina, 5) kontraksi dari jaringan
fibrosis kapiler dan jaringan vitreus. Penyrmbatan dan
hilangnya perfusi (nonperfusion) menyebabkan iskemia
retina sedangkan kebocoran dapat terjadi pada semua
komponen darah. Kebutaan akibat retinopati diabetik dapat
terjadi melalui beberapa mekanisme berikut: 1). edema
 1932
makula atau nonperfusi kapileq 2). pembentukan pembuluh
darah baru pada retinopati diabetik proliferatif dan
kontraksi jaringan fibrosis menyebabkan ablasio retina
(retinal detachment), 3). pembuluh darah baru yang
terbentuk menimbulkan perdarahan preretina dan vitreus,
4). pembentukan pembuluh darah baru dapat menimbulkan
glaukoma.
Perdarahan adalah bagian dari stadium retinopati
diabetik proliferatif dan merupakan penyebab utama dari
kebutaan pernanen. Selain itu, kontraksi dari jaringan
fibrovaskular yang menyebabkan ablasio retina
(terlepasnya lapisan retina) juga merupakan salah satu
penyebab kebutaan pada retinopati diabetik proliferatif.
DIAGNOSIS DAN KLASIFIKASI
Diagnosis retinopati diabetik didasarkan atas hasil
pemeriksaan funduskopi. Pemeriksaan dengan fundal
fluorescein angiography (FFA) merupakan metode
diagnosis yang paling dipercaya. Namun dalam klinik
pemeriksaan dengan oftalmoskopi masih dapat digunakan
unhrk skrining. Ada banyak klasifftasi retinopati diabetik
yang dibuat oleh para ahli. Pada umumnya klasifikasi
didasarkan atas beratnya perubahan mikrovaskular retina
dan ada atau tidakadanya pembentukan pembuluh darah
baru di retina. Early Treatment Diabetic Retinopathy
Study Research Group (ETDRS) membagi retinopati
diabetik atas nonproliferatif dan proliferatif. pertemuan
Airlie House membagi retinopati diabetik atas 3 stadium
yaitu stadium nonproliferatif, preproliferatif dan proliferatif.
Retinopati diabetik digolongkan sebagai retinopati diabetik
nonproliferatif (RDNP) apabila hanya ditemukan
perubahan mikrovaskular dalam retina. Kelainan fundus
pada RDNP dapat berupa mikroaneurisma atau kelainan
intraretina yang disebut intraretinal microvascular
abnormalities (IRMA) akibat peningkatan permeabilitas
kapiler. Penyumbatan kapiler retina akan menimbulkan
hambatan perfusi yang secara klinik ditandai dengan
perdarahan, kelainan vena dan IRMA. Iskemia retina akibat
hambatan perfusi akan merangsang proliferasi pembuluh
darah baru (neovaskular). Neovaskular merupakan tanda
khas retinopati diabetik proliferatif (RDP).
Retinopati Diabetik Nonproliferatif
Retinopati diabetik nonproliferatif merupakan bentuk yang
paling ringan dan sering tidak memperlihatkan gejala.
Stadium ini sulit dideteksi hanya dengan pemeriksaan
oftalmoskopi langsung maupun tidak langsung. Cara yang
paling baik ialah dengan menggunakan foto fundus dan
FFA. Mikroaneurisma yang terjadi pada kapiler retina
merupakan tanda paling awal yang dapat dilihat pada
RDNP. Dengan oftalmoskopi atau foto warna fundus,
mikroaneurisma tampak berupa bintik merah dengan
METABOLIKENDOKRIN
diameter antara 15-60 im dan sering kelihatan pada bagian
posterior. Meskipun belum jelas penyebabnya, namun
terjadinya mikroaneurisma diduga berhubungan dengan
faktor vasoproliferatif yang dihasilkan endotel, kelemahan
dinding kapiler akibat berkurangnya sel perisit, serta
meningkatnya tekanan intra luminal kapiler. Kelainan
morfologi lain ialah penebalan membran basalis,
perdarahan ringan, eksudat keras yang tampak sebagai
bercak berwarna kuning dan eksudat lunak yang tampak
sebagai cotton wool spot. Perdarahan terjadi akibat
kebocoran eritrosit, eksudat terj adi akibat keboco ran dan
deposisi lipoprotein plasma, sedangkan edema terjadi
akibat kebocoran cairan plasma. Retinopati diabetik
nonproliferatif berat sering disebut juga sebagai retinopati
diabetik iskemik, obstruktif atau preproliferatif. Gambaran
yang dapat ditemukan yaitu bentuk kapiler yang berkelok
tidak teratur akibat dilatasi yang tidak beraturan dan
cotton wool spot, yaiit daerah retina dengan gambaran
bercak berwarna putih pucat dimana kapiler mengalami
sumbatan. Dalamwaktu 1-3 tahun, RDNP berat (retinopati
preproliferatif) sering berkembang menjadi retinopati
diabetik proliferatif sehingga merupakan calon untuk
mendapat terapi fotokoagulasi, baik disertai maupun tidak
disertai edemamakula.
Retinopati Diabetik Proliferatif
Retinopati diabetik proliferatif ditandai dengan
pembentukan pembuluh darah baru. Pembuluh darah baru
tersebut hanya terdiri dari satu lapisan sel endotel tanpa
sel perisit dan membrana basalis sehingga bersifat sangat
rapuh dan mudah mengalami perdarahan. Pembuluh darah
baru tersebut yatgat berbahaya karena bertumbuh secara
abnormal keluar dari retina dan meluas sampai ke vitreus,
menyebabkanperdarahan di sana dan dapat menimbulkan
kebutaan. Perdarahan kedalam vitreus akan menghalangi
transmisi cahaya ke dalam mata dan memberi penampakan
berupa bercak warna merah, abu-abu atau hitam pada
lapangan penglihatan. Apabila perdarahan terus berulang,
dapat terjadi jaringan fibrosis atau sikatriks pada retina.
Oleh karena retina hanya berupa lapisan tipis yang terdiri
dari beberapa lapis sel saja, maka sikatriks dan jaringan
fibrosis yang terjadi dapat menarik retina sampai terlepas
sehingga terjadi ablasio retina (retinal detachment).
Pembuluh darahbaru dapatjuga terbentuk di dalam stroma
dari iris dan bersama dengan jaringan fibrosis yang terjadi
dapat meluas sampai ke sudut dari chamber antrior.
Keadaan tersebut dapat menghambat aliran keluar dari
qqueous humor dan menimbulkan glaukoma neovaskular
yang ditandai dengan meningkatnya tekanan intraokular.
Kebutaan dapat terjadi apabila ditemukan pembuluh darah
baru yang meliputi Y+ daerah diskus, adanya perdarahan
pre-retina, pembuluh darah baru yang terjadi di mana saja
(neovas cul arization els auhere) yang disertai perdarahan,
atau perdarahan di lebih dari separuh daerah diskus atau
vitreus.
RETINOPAIIDABETIK
Retinopati diabetik nonproliferatif
1. Retinopati nonproliferatif minimal: terdapat > 1 tanda
berupa dilatasi vena, mikoroaneurisma, perdarahan
intraretina yang kecil atau eksudat keras
2. Retinopati nonproliferatif rin$an sampai sedang:
terdapat > 1 tanda berupa dilatasi vena derajat ringan,
perdarahan, eksudat keras, eksudat lunak atau IRMA
3. Retinopati nonproliferatif berat: terdapat > 1 tanda
berupa perdarahan dan mikroaneurisma pada 4
kuadran retina, dilatasi vena pada 2 kuadran, atau
IRMA pada 1 kuadran
4. Retinopati nonproliferatif sangat berat: ditemukan > 2
tanda pada retinopati non-proliferatif berat.
Retinopati diabetik proliferatif
1 Retinopati proliferatif ringan (tanpa risiko tinggi): bila
ditemukan minimal adanya neovaskular pada diskus
(NVD) yang mencakup < lo dari daerah diskus tanpa
disertai perdarahan preretina atau vitreus; atau
neovaskular di mana saja di retina (NVE) tanpa disertai
perdarahan preretina atau vitreus
2. Retinopati proliferatif risiko tinggi: apabila ditemukan 3
atau 4 dari faktor risiko sebagai berikut, a) ditemukan
pembuluh darah baru di mana saja di retina, b)
ditemukan pembuluh darah baru pada atau dekat
diskus optikus, c) pembuluh darah baru yang tergolong
sedang atau berat yang mencakup > % daerah diskus,
d) perdarahan vitreus
Adanya pembuluh darah baru yang jelas pada diskus
optikus atau setiap adanya pembuluh darah baru yang
disertai perdarahan, merupakan dua gambaran yang
paling sering ditemukan pada retinopati proliferatif
dengan risiko tinggi.
EIDRS= Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; NVD=
new vesse/s on disc; NVE= new vesse/s elsewhere
Makulopati Diabetik
Makulopati diabetik merupakan penyebab kebutaan
paling sering pada retinopati diabetik. Makulopati diabetik
cenderung berhubungan dengan diabetes tipe 2 usia
lanjut, sedangkan retinopati proliferatif cenderung
ditemukan pada usia muda. Tergantung perubahan utama
yang terjadi pada kapiler retina, makulopati diabetik dapat
dibedakan dalam beberapa bentuk yaitu makulopati
iskemik, makulopati eksudatif dan edema makula.
Makulopati iskemik terjadi akibat penyumbatan yang luas
dari kapiler di daerah sentral retina. Makulopati eksudatif
terjadi karena kebocoran setempat sehingga terbentuk
eksudat keras seperti pada RDNP. Makulopati akesudatif
perlu segera dilakukan terapi fotokoagulasi untuk
mencegah hilangnya visus secara permanen. Edema
makula terjadi akibat kebocoran yang difus. Apabila
keadaan tersebut menetap, maka akan terbentuk kista berisi
cairan yang dikenal sebagai edema makula kistoid.
Bila keadaan ini terjadi maka gangguan visus akan
menetap dan sukar diperbaiki. Dibanding dengan metode
diagnostik yan glain, optical coherence tomography (OCT)
merupakan metode yang paling baik untuk mendiagnosis
makulopati diabetik.
1933
PENCEGAHAN DAN PENGOBATAN
Pencegahan dan pengobatan retinopati diabetik
merupakan upaya yang harus dilakukan secara bersama
untuk mencegah atau menunda timbulnya retinopati dan
juga untuk memperlambat perburukan retinopati. Tujuan
utama pengobatan retinopati diabetik ialah untuk
mencegah terjadinya kebutaan permanen. Pendekatan
multidisiplin dengan melibatkan ahli diabetes, perawat
edukator, ahli gizi, spesialis mata, optometris dan dokter
umum, akan memberi harapan bagi pasien untuk
mendapatkan pengobatan yang optimal sehingga kebutaan
dapat dicegah. Kontrol glukosa darah yang baik
merupakan dasar dalam mencegah timbulnya retinopati
diabetik atau memburuknya retinopati diabetik yang sudah
ada. Metode pencegahan dan pengobatan retinopati
diabetik saat ini meliputi:
. kontrol glukosa darah
. kontrol tekanan darah
. ablasikelenjarhipofisismelaluipembedahanatauradiasi
(jarang dilakukan)
. fotokoagulasi dengan sinar laser:
- fotokoagulasi panretinal untuk RDP atau gfuukoma
neovaskular
- fotokoagulasi fokal untuk edema makula
.
vitrektomi untuk perdarahan vitreus atau ablasio retina.
Pasien dengan retina normal atau RDNP minimal perlu
diperiksa setiap tahun karena pasien yang sebelumnya
tanpa retinopati pada waktu diagnosis diabetes ditegakkan,
5%- lo%akan mengalami retinopati setelah 1 tahun. Pasien
RDNP derajat sedang dengan mikroaneurisma, perdarahan
yalng jarang, atat ada eksudat keras tetapi tidak disertai
edema makula perlu pemeriksaan ulang setiap 6-l2buJatt
karena sering progresif. Suatu penelitian terhadap pasien
diabetes tipe I ditemukan 16%o dari RDNP derajat sedang
yang hanya ditandai eksudat keras dan mikroaneurisma,
berkembang kearah stadium proliferatifhanya dalam waktu
4 tahun.
KontrolGlukosa Darah
Untuk mengetahui pengaruh kontrol glukosa darah
terhadap retinopati diabetik, Diabetes Control and
Complication Trial (DCCT) melakukan penelitian pada
1441 pasien diabetes tipe I yang belum disertai retinopati
dan yang sudah menderita RDNP. Kelompok pasien yang
belum disertai retinopati dan mendapat terapi intensif
dengan insulin selama 36 bulan mengalami penurunan risiko
tejadi retinopati sebesar 76%. Demikian juga pada kelompok
yang sudah menderita retinopati, terapi intensif dapat
mencegah risiko perburukan retinopati sebesar 54%. Efek
perlindungan melalui mengendalikan glukosa darah juga
terlihat dari hasil penelitian United Kingdom Prospective
Diabetes Study (UI(JDS) terhadap diabetes tipe 2. Pasien
diabetes yang diterapi secara intensif, setiap penurunan
1934
lo/o HbAlc akan diikuti dengan penurunan risiko
komplikasi mikrovaskular sebesar 35%. Hasil penelitian dari
DCCT dan UKPDS tersebut memperlihatkan bahwa
meskipun kontrol glukosa darah secara intensif tidak dapat
mencegah terjadinya retinopati secara sempurna, namun
dapat mengurangi risiko timbulnya retinopati diabetik dan
memburuknya retinopati diabetik yang sudah ada. Secara
klinik, kontrol glukosa darah yang baik dapat melindungi
visus dan mengurangi risiko kemungkinan menjalani terapi
fotokoagulasi dengan sinar laser.
Kontrol Hipertensi
Untuk mengetahui pengaruh hipertensi terhadap
retinopati diabetik, UKPDS menganalisis pasien diabetes
tipe 2 yang dilakukan konhol tekanan darah secara ketat
dibanding dengan konhol tekanan darah sedang melalui
pengamatan selama 8 tahun. Kelompok pasien dengan
kontrol tekanan darah secara ketat mengalami penurunan
resiko progresifitas retinopati sebanyak 3 4Yo. Ap r opr i at e
Blood Control in Diabetes (ABCD) Study melakttkan
penelitian terhadap kelompok pasien diabetes yang
mendapat terapi hipertensi dengan target tekanan diastolik
<75 mmHg dibanding dengan kelompok dengan target
tekanan darah diastol antara 80-89 mmHg. Sebanyak 470
pasien diberi terapi nisoldipin atau enalapril secara acak
kemudian dilakukanpengamatan selama 5 tahun. Tekanan
darahrata-rata yang dicapai pada kelompokpertama adalah
132178 mmHg sedangkan kelompok kedua mencapai
tekanan darah rata-rata 138/86 mmHg. Hasil analisis
statistik menunjukkar arfiara kedua kelompok tidak
ditemukan perbedaan bermakna dalam mencegah
progresifitas retinopati.
Ablasi Kelenjar Hipofisis
Dugaan adanya hubungan antara growth hormone dan
retinopati diabetik didasarkan laporan dari sarjana
Poulsen mengenai kasus retinopati diabetik pada pasien
diabetes wanita yang mengalami infark hipofisis sewaktu
melahirkan. Setelah dilakukan hipofisektomi ternyata
retinopati diabetik yang sudah ada mengalami perbaikan.
Sejak itu tindakan hipofisektomi sering dilakukan pada
pasien diabetes yang sudah disertai retinopati diabetik
proliferatif dan memberikan hasil yang baik . P erun growth
hormone terhadap timbulnya retinopati diabetik
didasarkan atas fakta bahwa retinopati diabetik
berkembang cepat selama usia pubertas. Pada masa
tersebut kepekaan jaringan terhadap growth hormone
sangat tinggi. Bukti lain yang memperkuat hipotesis
tersebut ialah pasien kerdil akibat defisiensi growth
hormone yang juga menderita diabetes tidak pernah
mengalami retinopati diabetik dan penyakit mikrovaskular
yang lain. Meskipun demikian, hipofisektomi pada pasien
diabetes dengan retinopati diabetik saat ini sudah sangat
jarang dilakukan.
MEIABOLIKENDOKRIN
Fotokoagulasi
Suatu uji klinik berskala besar yang dilakukan National
Institutes of Health diAmerika Serikatjelas menunjukkan
bahwa pengobatan fotokoagulasi dengan sinar laser
apabila dilakukan tepat pada waktunya, sangat efektif
untuk pasien dengan retinopati diabetik proliferatif dan
edema makula. Indikasi terapi fotokoagulasi ialah
retinopati diabetik proliferatif, edema makula dan
neovaskular yang terletak pada sudut chamber anterior.
Ada tiga metode terapi fotokoagulasi dengan laser, yaitu:
l). s catter (p anretinal) p hoto co agulation, dilakukan pada
kasus dengan kemunduran visus yang cepat dan untuk
menghilangkan neovaskular pada saraf optikus dan
permukaan retina atau pada sudut chamber anteioq 2).
fo c al p h o to c o agu I ati on, ditujukan pada mikroaneurisma
di fundus posterior yang mengalami kebocoran untuk
mengurangi atau menghilangkan edema makula; 3). grid
photocoagulation, suatt teknik penggunaan sinar laser
dimana pembakaran dengan bentuk kisi-kisi diarahkan pada
daerah edema.
Terapi edema makula sering dilakukan dengan
menggunakan kombinasi/oc al dan grid photocoagulation.
Vitrektomi
Vitrektomi dini perlu dilakukan pada pasien yang
mengalami kekeruhan (opacity) vitreus dan yang
mengalami neovaskularisasi aktif. Vitrektomi dapat juga
membantu bagi pasien dengan neovaskularisasi yang
ekstensif atau yang mengalami proliferasi fibrovaskular.
Selain itu, vitrektomi juga diindikasikan bagi pasien yang
mengalami ablasio retina, perdarahan vitreus setelah
fotokoagulasi, RDP berat, dan perdarahan vitreus yang
tidak mengalami perbaikan.
PERJALANAN KLINIS DAN PROGNOSIS
Pasien RDNP minimal dengan hanya ditandai
mikroaneurisma yar.g jarang, memiliki prognosis baik
sehingga cukup dilakukan pemeriksaan ulang setiap I
tahun. Pasien yang tergolong ItDI.tP sedang tanpa disertai
edema makula, perlu dilakukan pemeriksaan ulang setiap
6-12 bulan oleh karena sering bersifat progresif. Pasien
RDNP derajat ringan sampai sedang dengan disertai edema
makula yang secara klinik tidak signifikan, perlu diperiksa
kembali dalamwaktu 4-6 bulan oleh karenamemiliki risiko
besar untuk berkembang menjadi edema makula yang
secara klinik signifikan (CSME). Untuk pasien RDNP
dengan CSME harus dilakukan terapi fotokoagulasi. Risiko
kebutaan pada stadium ini akan berkurang sampai 50%
apabila dilakukan terapi fotokoagulasi. Pasien RDNP berat
memiliki risiko tinggi menjadi RDP. Separuh dari pasien
RDNP berat akan berkembang menjadi RDP dalam I tahun
di mana l5Yo diantaranya tergolong RDP dengan risiko
RETINOPAIIDIABETIK
193s

tinggi. PasienRDNP sangatberat, risko menjadi RDP dalam

1 tahun adalah 75o/o dimata 45o/o diarrtaranya tergolong
RDP risiko tinggi. Oleh sebab itu pasien RDNP sangat
berat perlu dilakukan pemeriksaan ulang setiap 3-4 bulan.
Pasien dengan RDP risiko tinggi harus segera diterapi
dengan fotokoagulasi. Teknik yang dilakukan ialah
dengan scatter photocoagulation. Pasien RDP risiko
tinggi yang disertai dengan CSME, terapi fotokoagulasi
mula-mula dengan menggunakan metode focal dan
panretinal (scatter). Oleh karena metode fotokoagulasi
panretinal dapat menimbulkan eksaserbasi dari edema
makula, maka untuk terapi dengan metode panretinal Gambar 4. Advanced background retinOpathy with clinically
(scatter) perlu dibagi dalam2 tahap atau lebih. significant macular edema

Gambar 1. BDR with the white fluffy lesions called cotton wool Gambar 5. Preproliferative retinopathy with venous beading'
spots (CWS), microaneurysms (red dots), and macular edema cotton wool spot, and some hard exudate

Gambar 2. Background diabetic retinopathy Gambar 6. Advanced background retinopathy

Gambar 7. Proliferative diabetic retinopathy neovascularization

Gambar 3. Exudative maculopathy
 1936 MEIABOLIKENDOIRIN

REFERENSI

Aiello LM and Cavallerano JD. Ocular complication. In: Lebovitz

HE (Ed.). Therapy for Diabetes and Related Disease. Alexan-
dria, American Diabetes Associalion, 1991.p. 226-240.
Brownlee M. The pathobiology of diabetic compliations a unifliing
mechanism Diabetes 2005, 54 1615-25
Chalam KV, Lin S, Mostafa S. Management of diabetic retinopathy
in the twenty-frrst century. Northeast Florida Medicine, Spring,
2005, p. 8-15
Chew EY Pathophysiology of diabetic retinopathy. In: LeRoith D
et al (Eds.). Diabetes Mellitus a Fundamental and Clinical Text.
2'd edition, Philadelphia: Lippincott William & Wilkins; 2000.
Gambar 8. Proliferative diabetic retinopathy with optic disc
subhyaloid and haemorrhage p. 890-98
Constable IJ. Diabetic retinopathy: pathogenesis, clinical feature
and treatment. In: Turtle JR et al (Eds.). Diabetes in the New
Millennium. Sydney: University of Sydney; 1999.p.365-76
Fing SD, Aiello L, Gardner TW, King GL, Blankenship Q Cavallerano
JD, Fenis FL, Klein R. Retinopathy in diabetes. Diabetes Care
2004,27: suppl. 64-87
Frank RN. Diabetic retinopathy. N Engl J Med. 2004; 35): 48-58
Heaven CJ and Boase DL. Diabetic retinopathy. In: Shaw KN (Ed.).
Diabetic Complications. Baffins Lane, John Wiley & Son, 1996.
p. 1-26.
Oishi N, Kubo E, Takamura Y, Maekawa K, Tanimoto T, Akai Y.
Correlation between erythrocyte aldose reductase level and
human diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol 2002;86: 136l-6
The Diabetes Control and Complications Trial Rechearch Group.
The effect of intensive treatment of diabetes on the develop-
Gambar 9. FFA of the left eye in patient with pDR ment and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Eng J Med. 1993; 329:977'86
UK Prospective Diabetes Srudy (UIGDS) Group. Intensive blood-
glucose control with sulphonylureas or insulin compared with
conventional treatment and risk of complications in patient
with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 7998; 352:837-53
Watkins PJ. ABC of diabetic retinopathy. BMJ 2003, 326:924-26

Gambar 10. PDR with fibrovascular causing a localized traction

retinal detachment

Gambar 11. Panretinal photocoagulation in pDR with vitreous

bleeding
 302
KOMPLIKASI KRONIK DM
PENYAKIT JANTUNG KORONER
Alwi Shahab
PENDAHULUAN
Penyebab kematian dan kesakitan utama pada pasien DM
(baik DM tipe I maupun DM tipe 2) adalah Penyakit Janrung
Koroner, yang merupakan salah satu penyulit
makrovaskular pada diabetes melitus. Penyulit
makrovaskular ini bermanifbstasi sebagai aterosklerosis
dini yang dapat mengenai organ-organ vital (antung dan
otak). Penyebab aterosklerosis pada pasien DM tipe 2
bersifat multifaktorial, melibatkan interaksi kompleks
dari berbagai keadaan seperti hiperglikemia, hiperlipidemia,
stres oksidatif, penuaan dini, hiperinsulinemia dat/atau
hiperproinsulinemia serta perubahan-perubahan
dalam proses koagulasi dan frbrinolisis. Pada pasien DM,
risiko payah jantung kongestif meningkat 4 sampai 8 kali.
Peningkatan risiko ini tidak hanya disebabkan
karena penyakit jantung iskemik. Dalam beberapa tahun
terakhir ini diketahui bahwa pasien DM dapat
pula mempengaruhi otot jantung secara independen.
Selain melalui keterlibatan aterosklerosis dini arteri kororter
yang menyebabkan penyakit jantung iskemik juga
dapat terjadi perubahan-perubahan berupa fibrosis
interstisial, pembentukan kolagen dan hipertrofi sel-sel otot
jantung. Pada tingkat seluler terjadi gangguan pengeluaran
kalsium dari sitoplasma, perubahan struktur troponin T
dan peningkatan aktivitas piruvat kinase. Perubahan-
perubahan ini akan menyebabkan gangguan kontraksi dan
relaksasi otot jantung dan peningkatan tekanan md4fustalic
sehingga dapat menimbulkan kardiomiopati restriktif.
PATOFISIOLOGI
Dasar terjadinya peningkatan risiko penyakit jantung
koroner pada pasien DM belum diketahui secara pasti.
1937
Dari hasil penelitian didapatkan kenyataan bahwa: 1).
Angka kejadian aterosklerosis lebih tinggi pada pasien
DM dibanding populasi non DM; 2). Pasien DM
mempunyai risiko tinggi untuk mengalami trombosis,
penurunan fibrinolisis dan peningkatan respons inflamasi;
3). Pada pasien DM terjadi glikosilasi protein yang akan
mempengaruhi integritas dinding pembuluh darah.
Haffner dan kawan-kawan, membuktikan bahwa
aterosklerosis pada pasien DM mulai terjadi sebelum
timbul onsef klinis DM. Studi epidemiologi juga
menunjukkan terjadinya peningkatan risiko payah jantung
pada pasien DM dibandingkan populasi non DM, yang
ternyata disebabkan karena kontrol glukosa darah yang
buruk dalam waktu yang lama. Disarnping itu berbagai
faktor turut pula memperberat risiko terjadinya payah
jantung dan strok pada pasien DM, antara lain hipertensi,
resistensi insulin, hiperinsulinemia, hiperamilinemia,
dislipidemia, dan gangguan sistem koagulasi serta
hiperhomosisteinemia.
Semua faktor risiko ini kadang-kadang dapat terjadi
pada satu individu dan merupakan suatu kumpulan gejala
yang dikenal dengan istilah s indrom resistensi insulin atau
sindrom metabolik. Lesi aterosklerosis pada pasien DM
dapat terjadi akibat :
Hiperglikemia
Hiperglikemia kronik menyebabkan disfungsi endotel
melalui berbagai mekanisme antara lain :
. hiperglikemia kronik menyebabkan glikosilasi non
enzimatik dari protein dan makromolekul sepedi DNA,
yang akan mengakibatkan perubahan sifat antigenik
dari protein dan DNA. Keadaan ini akan menyebabkan
perubahan tekanan intravaskular akibat gangguan
keseimbangan Nihat Oksida (NO) dan prostaglandin'
 1938
. hiperglikemia meningkatkan aktivasi pKC intraselular
sehingga akan menyebabkan gangguat NADpH pool
yang akan menghambat produksi NO.
. overekspresi growth foclors meningkatkan proliferasi
sel endotel dan otot polos pembuluh darah sehingga
akan terjadi neovaskularisasi.
. hiperglikemi akan meningkatkan sintesis diacylglyerol
(DAG) melalui jalur glikolitik. peningkatan konsentrasi
DAG akan meningkatkan aktivitas pKC. Baik DAG
maupun PKC belperan dalam memodulasi terjadinya
vasokonstriksi.
. sel endotel sangat peka terhadap pengaruh stres
oksidatif. Keadaan hiperglikemia akan meningkatkan
tendensi untuk terjadinya stres oksidatif dan
peningkatan oxidized lipoprotein, terutam a small dense
LDL-cholesterol (oxidized LDL) yang lebih bersifat
aterogenik. Disamping itu peningkatan konsentrasi
asam lemak bebas dan keadaan hiperglikemia dapat
meningkatkan oksidasi fosfolipid dan protein.
. hiperglikemia akan disertai dengan tendensi
protrombotik dan agregasi platelet. Keadaan ini
berhubungan dengan beberapa faktor antara lain
penumnan produksi NO dan penumnan aktivitas
fibrinolitik akibat peningkatan konsentrasi pAI-1.
Disamping itu pada DM tipe 2 terjadi peningkatan
aktivitas koagulasi akibat pengaruh berbagai faktor
seperti pembentukan advanced glycosylation end
products (AGEs) dan penurunan sintesis heparan sulfat.
. walaupun tidak ada hubungan langsung antara aktivasi
koagulasi dengan disfungsi endotel, namun aktivasi
koagulasi yang berulang dapat menyebabkan stimulasi
yang berlebihan dari sel-sel endotel sehingga akan
tef adi disfungsi endotel.
Resistensi lnsulin dan Hiperinsulinemia
Jialal dan kawan-kawan menemukan adanya reseptor
terhadap insulin yaitu IGF-I dan IGF-II pada sel-sel
pembuluh darah besar dan kecil dengan karakteristik ikatan
yang sama dengan yang ada pada sel-sel lain. peneliti ini
menyatakan bahwa reseptor IGF-I dan IGF-II pada sel
endotel terbukti berperan secara fisiologik dalam proses
terjadinya komplikasi vaskular pada pasienDM. Defisiensi
insulin dan hiperglikemi kronik dapat meningkatkan
konsentrasi total protein kinase C (pKC) dandiacylglycerol
(DAG). Insulin juga mempunyai e ap
jaringanpembuluhdarah. Padapene an
pembuluh darah dari obese Zucker rat didapalkanadanya
resistensi terhadap sinyal PI3-kinase. Temuan ini
membuktikan bahwa resistensi insulin akan menimbulkan
gangguan langsung pada fungsi pembuluh darah. King
dan kawan-kawan dalam penelitiannya menggunakan
konsentrasi insulin fisiologis mendapatkan bahwa hormon
ini dapat meningkatkan konsentrasi dan aktivitas mRNA
dari eNOS sebesar 2 kali lipat setelah 2-8 jam inkubasi sel
METABOLIKENT'OKRtr{
endotel. Peneliti ini menyimpulkan bahwa insulin tidak
hanya memiliki efek vasodilatasi akut melainkan juga
memodulasi tonus pembuluh darah. Toksisitas insulin
(hiperinsulinemi/hiperproinsulinemi) dapat menyertai
keadaan resistensi insulin/ sindrom metabolik dan stadium
awal dari DM tipe 2. Insulin meningkatkan jumlah reseptor
AT-l dan mengaktifkan Renin Angiotensin Aldosterone
System (RAAS). Akhir-akhir ini telah dapat diidentifikasi
adanya reseptor AT-l di dalam sel-sel beta pankreas dan
didalam sel-sel endotel kapiler pulau-pulau Langerhans
pankreas. Jadi, hiperinsulinemi mempunyai hubungan
denganAng-Il dengan akibat akan terjadi peningkatan stres
oksidatif didalam pulau-pulau Langerhans pankreas akibat
peningkatan konsentoasi insulin, proinsulin dan amilin.
Hiperamilinemi
Amilin jugals/e/ Amyloid Polpeptide (IApp)
atau disebut
merupakan polipeptida yang mempurtyai 37 gugus asam
amino, disintesis dan disekresi oleh sel-sel beta pankreas
bersama-sama dengan insulin. Jadi keadaan
hiperinsulinemi akan disertai dengan hiperamilinemi dan
sebaliknya bila terjadi penurunan konsentrasi insulin akan
disertai pula dengan hipoamilinemi. Hiperinsulinemi dan
hiperamilinemi dapat menyertai keadaan resistensi insu-
lin/ sindrom metabolik dan DM tipe 2. Terjadinya
amiloidosis (penumpukan endapan amilin) didalam islet
diduga berhubungan dengan lama dan beratnya resistensi
insulin dan DM tipe 2. Sebaliknya, penumpukan endapan
amilin didalam sel-sel beta pankreas akan menurunkan
fungsinya dalam mensekresi insulin. Sakuraba dan kawan-
kawan dalam penelitiannya mendapatkan bahwa pada
pasienDM tip e 2,pednglatan stres oksidatif berhubungan
dengan peningkatan pembentukan IAPP di dalam sel-sel
beta pankreas. Dalam keadaan ini terjadi penurunan
ekspresi enzim Super Oxide Dismutase (SOD) yang
menyertai pembentukan IAPP dan pemrrunan massa sel
beta. Temuan ini menunjukkan adanya hubungan antara
terjadinya stres oksidatif dan pembentukan IApp serta
penurunan massa dan densitas sel-sel beta pankreas.
Amilinjuga dapat merangsang lipolisis dan merupakan salah
satu mediator terjadinya resistensi insulin. Baru-baru ini
ditemukan pula amylin binding site didalam korteks ginjal,
dimana amilin dapat mengaktivasi RAAS dengan akibat
terjadinya peningkatan konsentrasi renin dan aldosteron.
Janson dan kawan-kawan mendapatkan adanya partikel-
partikel amiloid (intermediate sized loxic amyloid particles
: ISTAPs) yang bersifat sitotoksik terhadap sel-sel beta
pankreas, dapat mengakibatkan apoptosis dengan cara
merusak membran sel beta pankreas.
lnflamasi
Dalam beberapa tahun terakhir, terbukti bahwa inflamasi
tidak hanya menimbulkan komplikasi sindrom koroner akut,
tetapi juga merupakan penyebab utama dalam proses

KOMPI,IKASI KRONIK DM PEITYAKIT JANTUNG KORONER
terj adinya dan progresivitas aterosklerosis. Berbagai
pertanda inflamasi telah ditemukan didalam lesi
aterosklerosis, antara lain sitokin dan growthfactors yar.g
dilepaskan oleh makrofag dan T cel/s. Sitokin akan
meningkatkan sintesis Platelet Activating Factor (PAF),
merangsang lipolisis, ekspresi molekul-molekul adhesi dan
upregulasi sintesis serta ekspresi aktivitas prokoagulan
di dalam sel-sel endotel. Jadi sitokin memainkan peran
penting tidak hanya dalam proses awal terbentuknya lesi
aterosklerosis, melainkan juga progresivitasnya. Pelepasan
sitokin lebih banyak terjadi pada pasienDM, karena
peningkatan dari berbagai proses yang mengaktivasi
makrofag (dan pelepasan sitokin), antara lain oksidasi dan
glikoksidasi protein dan lipid. Pelepasan sitokin yang
dipicu oleh terbentuknya Advanced Glycosylation
Endproducts (AGEs) akan disertai dengan over produksi
berbagai growthfactors seperti :
. PDGF (Platelet Derived Growth Factor)
. IGF I (Insulin Like Growth Factor I)
. GMCSF (Granulocyte/Monocyte Colony Stimulating
Faclor)
. TGF-a(Transforming Growth Factor-a)
Semua faktor ini mempunyai pengaruh besar terhadap
fungsi sel-sel pembuluh darah. Di samping itu terjadi pula
peningkatan pembentukan kompleks imun yang
mengandung modifted tipoprolein. Tingginya konsentrasi
kompleks imun yang mengandung modihed LDL, akan
meningkatkan risiko komplikasi makrovaskulat pada
pasienDM baik DM tipe I maupun DM tipe 2. Kompleks
imun ini tidak hanya merangsang pelepasan sejumlah besar
sitokin tetapi juga merangsang ekspresi dan pelepasan
matrix metal loproteinas e- I (NfivIP- I ) tanpa merangsang
sintesis inhibitomya. Aktivasi makrofag oleh kompleks imun
tersebut akan merangsang pelepasan Tumor Necrosis
Factor-a (TNF-cr) , yang menyebabkan up regulasi sintesis
C-reactive protein. Baru-baru ini telah ditemukan C-
reactive protein dengan konsentrasi yang cukup tinggi
pada pasiendengan resistensi insulin. Peningkatan
konsentrasi kompleks imun pada pasien DM tidak
hanya menyebabkan timbulnya aterosklerosis dan
progresivitasnya, melainkan juga berperan dalam proses
rupturnya plak aterosklerotik dan komplikasi Jantung
Koroner selanjutnya. Kandungan makrofag didalam lesi
aterosklerosis pada pasienDM mengalami peningkatan,
sebagai akibat dari peningkatan rekrutmen makrofag
kedalam dinding pembuluh darah karena pengaruh
tingginya konsentrasi sitokin. Peningkatan oxidized LDL
pada pasien DM akan meningkatkan aktivasi sel T
yang akan meningkatkan pelepasan interferon-1.
Pelepasaninterferon g akan menyebabkan gangguan
homeostasis sel-sel pembuluh darah. Aktivasi sel T juga
akan menghambat proliferasi sel-sel otot polos pembuluh
darah dan biosintesis kolagen, yang akan menimbulkan
vulnerable plaque,sehingga menimbulkan komplikasi
1939
Sindrom KoronerAkut.
Sampai sekarang masih terdapat kontroversi tentang
mengapa pada pemeriksaan patologi anatomi, plak pada
DM tipe 1 bersifat lebihfibrous dan calcified, sedangkan
pada DM tipe 2 lebih seluler dan lebih banyak mengandung
lipid. Dalam suatu seri pemeriksaan arteri koroner pada
pasienDM tipe 2 setelah sudden death, didapatkat area
nekrosis, kalsifrkasi dan ruptur plak yang luas. S edangkan
pada pasienDM tipe I ditemukan peningkatan kandungan
jaringan ikat dengan sedikitfoam cells didalamplakyang
memungkinkan lesi aterosklerosisnya relatif lebih stabil'
Trombosis/Fibrinol isis
Diabetes Melitus akan disertai dengan keadaan
protrombotik yaitu perubahan-perubahan proses
trombosis dan frbrinolisis. Kelainan ini disebabkan karena
adanya resistensi insulin terutama yang terjadi pada
pasienDM tipe 2. Walaupun demikian dapat pula
ditemukan pada pasienDM tipe 1. Peningkatan fibrinogen
serta aktivitas faktor VII dan PAI-I baik di dalam plasma
maupun didalam plak aterosklerotik akan menyebabkan
penurunan urokinase dan meningkatkan agregasi
platelet. Penyebab peningkatan fibrinogen diduga karena
meningkatnya aktivitas faktor VII yang berhubungan
dengan terjadinya hiperlipidemi post prandial'
Over ekspresi PAI-1 diduga terjadi akibat pengaruh
langsung dari insulin dan pro insulin. Penelitian terbaru
menunjukkan bahwa penurunan konsentrasi PAI- I setelah
pengobatan DM tipe 2 dengan tiazolidinedione menyokong
hipotesis adanya peranan resistensi insulin dalam proses
terjadinya over ekspresi PAI-I. Peningkatan PAI-I baik
did alam plasma maupun di dalam plak aterosklerotik tidak
hanya menghambat migrasi sel otot polos pembuluh darah,
melainkan juga disertai penurunan ekspresi urokinase
didalam dinding pembuluh darah dan plak aterosklerotik'
Terjadinya proteolisis pada daerahfibrous cap dari plak
yang menunjukkan peningkatan aktivasi sel T dan makrofag
akan memicu terjadinya ruptur plak dengan akibat terjadinya
sindrom koroner akut. Mekanisme yang mendasari
terjadinya keadaan hiperkoagulasi pada pasienDM dan
resistensi insulin, masih dalam penelitian lebih lanjut.
Dislipidemia
Dislipidemia yang akan menimbulkan stres oksidatifumum
terjadi pada keadaan resistensi insulin/sindrom metabolik
dan DM tipe 2. Keadaan ini terjadi akibat gangguan
metabolisme lipoprotein yang sering disebut sebagai lipid
triad, melipnli : 1. peningkatan konsentrasi VLDL atau
trigliserida, 2. penurunan konsentrasi kolesterol HDL , 3'
terbentukny a small dense LDL yang lebih bersifat
aterogenik.
Peningkatan konsentrasi VLDL, trigliserida dan small
dense LDL kolesterol serta penurunan konsentrasi HDL
kolesterol yang bersifat anti-aterogenik, anti oksidan dan
1940
anti inflamasi akan mengurangi cadangan anti oksidan
alamiah.
Lipoprotein mempunyai fungsi mengangkut lipid
keseluruh tubuh, dimana LDL terutama berperan dalam
transport apolipoprotein (Apo) B 100; VLDL berperan
dalam transpor trigliserida yalg mengandung Apo E,
sedangkan.HDL berperan dalam mengangkut kembali
kolesterol yang mengandung anti inflamasi dan anti
oksidan alamiah yaitu Apo A. Molekul protein dari
lipoprotein ini akan mengalami modifftasi karena proses
oksidasi, glikosilasi dan glikoksidasi dengan hasil akhir
akan terj adi peningkatan stres oksidatif dan terbentuknya
Spesies Oksigen Radikal. Di samping ifi modijied
lipoprotein akan mengalami retensi didalam tunica intima
yang memicu terjadinya aterogenesis.
Hipertensi
Hipertensi merupakan salah satu faktor dalam resistensi
insulin/ sindrom metabolik dan sering menyertai DM
tipe 2. Sedangkan pada pasienDM tipe l, hipertensi
dapat terjadi bila sudah ditemukan tanda-tanda gangguan
fungsi ginjal yang ditandai dengan mikroalbuminuri.
Adanya hipertensi akan memperberat disfungsi endotel
dan meningkatkan risiko Penyakit Jantung Koroner.
Hipertensi disertai dengan peningkatan stres oksidatif
dan aktivitas spesies oksigen radikal, yang selanjutnya
akan memediasi terjadinya kerusakan pembuluh darah
akibat aktivasi Ang II dan penurunan aktivitas enzim
SOD. Sebaliknya glukotoksisitas akan menyebabkan
peningkatan aktivitas RAAS sehingga akan meningkatkan
risiko te{adinya hipertensi. Penelitian tertaru mendapatkan
adanya peningkatan konsentrasi amilin (hiperamilinemia)
pada individu yang mempunyai riwayat keluarga hipertensi
dan dengan resistensi insulin.
Hiperhomosisteinemia
PadapasienDMbaikDMtipe I maupunDMtipe 2 ditemukan
polimorfisme gen dari enzim methylene tetrahydrofolate
reductase yang dapat menyebabkan hiperhomosisteinemi.
Polimorfisme gen ini terutama terjadi pada pasien yang
kekurangan asam folat di dalam dietnya. Hiperhomo-
sisteinemi dapat diperbaiki dengan suplementasi asam folat.
Homosistein terutama mengalami peningkatan bila terjadi
gangguan fungsi ginjal. Peningkatan konsentrasi
homosistein biasanya menyertai penurunan laju filtrasi
glomerulus. Hiperhomosisteinemi dapat menyebabkan
inaktivasi nitrat oksida melalui hambatannya terhadap
ekspresi glutathione peroxidas e (GPx).
MANIFESTASI KLINIS
Pada individu nonDM, Penyakit Jantung Koroner dapat
memberikan manifestasi klinis berupa :
Angina pektoris. Rasa nyeri dada dan sesak napas yang
disebabkan karena gangguan suplai oksigen yang tidak
mencukupi kebutuhan otot jantung. Keadaan ini terutama
terjadi pada saat latihan fisik atau adanya stres.
Angina pektroris tidak stabil. Dikatakan Angina Pektoris
tidak stabil bila nyeri timbul untuk pertama kali, atau bila
Angina Pektoris sudah ada sebelumnya namun menjadi
lebih berat. Dan biasanya dicetuskan oleh faktor yang lebih
ringan dibanding sebelumnya. Keadaan ini harus
diwaspadai karena kelainan bisa berlanjut menjadi berat,
bahkan menj adi infark miokard.
Infark miokard. 1). Kerusakan ototjantung akibat blokade
arteri koroner yang terjadi secara total dan mendadak.
Biasanya terjadi akibat ruptur plak aterosklerosis didalam
arteri koroner. 2). Secara klinis infark miokard ditandai
dengan nyeri dada seperti pada Angina Pektoris, namun
lebih berat dan berlangsung lebih lama sampai beberapa
jam. Tidak seperti pada AP yang dicetuskan oleh latihan
dan dapat hilang dengan pemakaian obat nitrat di bawah
lidah, pada infark miokard biasanya te{adi tanpa dicetuskan
oleh latihan dan tidak hilang dengan pemakaian nitrat.
3).Kadang-kadang gejala bisa berupa sesak napas, atau
sinkop (kehilangan kesadaran). 4). Biasanya disertai
komplikasi seperti; gangguan irama jantung, renjatan
jantung (shock cardiogenic), gagal jantung kiri, bahkan
kematian mendadak (sudden death).
Sindrom koroner akut : Spekrum klinis yang terjadi mulai
dari angina pektoris tidak stabil sampai terjadi infark
miokard akut.
Pada pasienDM, te{adinya iskemi atau infark miokard
kadang-kadang tidak disertai dengan nyeri dada yang khas
(angina pektoris). Keadaan ini dikenal dengan Silent
Myocardial Ischaemia atau Silent Myocardial
Infarction (SMI). Terjadinya SMI pada pasienDM diduga
disebabkan karena:
. Gangguan sensitivitas sentral terhadap rasa nyeri
. Penurunan konsentrasi b endorphin
. Neuropatiperiferyangmenyebabkan denervasi sensorik.
DIAGNOSIS
Diagnosis Penyakit Jantung Koroner pada pasien
Diabetes Melitus ditegakkan berdasarkan:
. Anamnesis dan Pemeriksaan Fisis
Pada pasienDM tipe l, yang umunnya datang tartpa
disertai faktor-faktor risiko tradisional, lamany a
menderita DM dapat dijadikan sebagai prediktor
penting terhadap timbulnya Penyakit Jantung Koroner.
Karena DM tipe I sering terjadi pada usia muda,
Penyakit Jantung Koroner dapat te{adi pada usia antara
30 sampai 40 tahun. Sebaliknya pada pasienDM tipe 2,
sering disertai dengan berbagai faktor risiko, dan PJK
KOMPLIKASI KRONIK DM PENYAKIT JAI{TUNG KORONER
t94l

biasanya terjadi pada usia 50 tahun keatas. Seringkali,

DM baru terdiagnosis pada saat pasien datang dengan Kontrol glikemik :
keluhan angina, infark miokard atau payah jantung' <7 o/o
. A1C
Sedangkan pada pasienDM dengan SMI, gejala yang Kadar glukosa darah 90 - 7.2
-'130 mgidl (5.0
preprandial mmol/l)
timbul biasanya tidak khas seperti mudah capek, Kadar glukosa darah < 180 mg/dl (< 10 0 mmol/l)
dyspnoe d'effort atau disPePsia. postprandial
< 130/80 mmHg
. PemeriksaanLaboratorium. Terdiriatas : l. darahrutin, 2 Tekanan darah
3 Lipid :
2. konsentasi gula darah puasa, 3. profil lipid : kolesterol LDL < 100 mg/dl (< 2.6 mmol/l)
total, kolesterol HDL, kolesterol LDL , Trigliseida 4' Trigliserida < 150 mg/dl (< 1.7 mmol/l)
HDL > 40 mg/dl (>1.1 mmol/l)
Enzim-enzimjantung, 5. C-reactive protein (CRP), 6'
Mikroalbuminuri atau Proteinuri
. Elektrokardiografi
. Uji latih(treadmill test)
. Pemeriksaan ffoto dada REFERENSI
. Ekokardiografi
. Pemeriksaan baku emas adalah angiografi koroner American Diabetes Association. Standards of Medical Care for
(kateterisasi) Patients with Diabetes Mellitus (Position Statement)' Diabetes
Care 2003; 26 (S1): 33-50.
The Americ an D iab etes As s o ciation (AD A)merekomendasi- Aronow WS. Silent MI. Prevalence and prognosis in older patients
kan pemeriksaan-pemeriksaan sebagai berikut: diagnosed by routine electrocardiograms' Geriatrics 2003 ;58:24'
. Elektrokardiografi (EKG) sebagai pemeriksaan awal 40.
terhadap setiap Pasien DM Calles-Escandon J,Mtrza SA, Garcia-Rubi E, Mortensen A'Type2
. rJ jilatth (Treadmill test) dilaicukan terhadap pasien DM DM: one disease, multiple cardiovascular risk factors' Coron
Artery Dis 1999; 10'.23-30
dengan:
Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G' Oxidative stress and diabetic
- Gejala-gejalaanginaPelctoris vascular complications. DM Care 1996; 19:257-67 '
- Dyspnoe d'effort Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pydr?il[ K, Laakso M'
- Gejalagastrointestinal Mortality from coronary heart disease in subjects with Type 2
- EKG istirahat menunjukkan tanda-tanda iskemi atau diabetes and in nondiabetic subjects wiih and without prior myo-
infarkmiokard cardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34'
Hayden MR, Tyagi SC. "A" is for amylin and amyloid in type 2 DM
- Disertai penyakit arteri perifer atau oklusi arteri karotis
mellitus. JOP. J Pancreas (Online) 2001;2:124-39'
- Disertai adanya 2 atat lebih faktor-faktor risiko Hogikyan RV Gal SuPiano
kardiovaskular sebagai berikut : kolesterol total MA. SPecifi ndent v
> 240 mgldl,kolesterol LDL Z I 60 mgldl, kolesterol asodilation in f obesitY'
HDL < 35 mg/dl, tekanan darah > 140190 mmHg, J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1946-1952'
merokok, riwayat keluarga menderita PJK, Jialal l, Crettaz M, Hachiya HL, Kahn CR, Moses AC, Buzney SM'
mikroalbuminuria atau proteinuria King GL. Charucteization of the receptors for insulin and the
insulin-like growth factors on micro-and macrovascular tissues'
EndocrinologY 1985;ll7 :1222-9'
Krauss RM. Lipids and Lipoproteins in Patients With Type 2
PENATAI-AKSANAAN Diabetes Diabetes Care 2004.27 :1496-504'
Lauer MS. Coronary artery disease in diabetes: Which (if any) test
Berdasarkan rekomendasi ADA, penatalaksanaan terhadap is best? Cleveland Clin J Med 2005;72 (1):6-9'
semua pasieh DM terutama ditujukan terhadap penurunan Pinkney HoPton M, Bolton CH'
Endo tion in TYPo relationshiP
risiko kardiovaskular secara komprehensif , yaitu meliputi
. Pengobatan hiperglikemia dengan diet, obat-obat with and the effec Diabet Med
1999;16:993-999.
hipoglikemiak oral atau insulin and disease: new
Quyyumi AA. Endothelial function in health
. Pengobatanterhadapdislipidemia insights into the genesis of cardiovascular disease' Am J Med
. Pemberianaspirin 1 998;1 05:32S-39S.

. Pengobatan terhadap hipertensi untuk mencapai
tekanan darah < 130/80 mmHg denganACE inhibitor,
angiotensin receptor blockers (ARB) atau penyekat p
dan diuretik
. Menasihati pasien untuk berhenti merokok'
Rekomendasi ADA tentang target yang harus dicapai
dalam penatalaksanaan Diabetes Melitus dalam upaya
menurunkan risiko kardiovaskular :
Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, Johnson A, Brechtel G Baron
AD. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial
dysfunction. Implications for the syndromo of insulin
resistance. J CIin Invest 1996;9'l :2601-2610'
Tabrbiazar R, Edelman S. Silent Ischemia in People With Diabetes:
A Condition That Must Be Heard. Clin Diab 2003;'21(l):5-9'
Zellweger MJ,Pfisterer ME. Silent coronary artery disease in pa-
tients with diabetes mellitus- Swiss Med Wkly 2001;13l:421-
432.
 303
NEFROPATI DIABETIK
Hendromartono

PENDAHULUAN melitus lebih banyak dipelajari pada diabetes melitus tipe

Pada umumnya, nefropati diabetik didefinisikan sebagai
sindrom klinis pada pasien diabetes melitus yang ditandai
dengan albuminuria menetap (>300 mgl24 jam atau>200
ig/menit) pada minimal duakali pemeriksaan dalamkurun
waktu3sampai6bulan.
Di Amerika dan Eropa, nefropati diabetik merupakan
penyebab utama gagal ginjal terminal. Angka kejadian
nefropati diabetik pada diabetes melitus tipe I dan 2
sebanding, tetapi insidens pada tipe 2 sering lebih besar
daripada tipe I karena jumlah pasien diabetes melitus tipe 2
lebih banyak daripada tipe I . Di Amerika, nefropati diabetik
merupakan salah satupenyebab kematiantertinggi di antara
semua komplikasi diabetes melitus, dan penyebab kematian
tersering adalah karena komplikasi kardiovaskular.
Secara epidemiologis, ditemukan perbedaan terhadap
kerentanan untuk timbulnya nefropati daibetik, yang
antara lain dipengaruhi oleh etnis, jenis kelamin serta
umur saat diabetes timbul.
KLASIFIKASI
Perjalanan penyakit serta kelainan ginjal pada diabetes
1 dari pada tipe 2, dan oleh Mogensen dibagi menjadi 5
tahapan (Tabel 1).
Tahap 1. Terjadi hiperkofi dan hiperfiltrasi pada saat
diagnosis ditegakkan. Laju filtrasi glomerulus dan laju
ekskresi albumin dalam urin meningkat.
Tahap 2. Secara klinis belum tampak kelainan yang berarti,
laju filtrasi glomerulus tetap meningkat, ekskresi albumin
dalam urin dan tekanan darah normal. Terdapat perubahan
histologis awal berupa penebalan membrana basalis yang
tidak spesifik. Terdapat pula peningkatan volume
mesangium fraksional (dengan peningkatan matriks
mesangium).
Tahap 3. Pada tahap ini ditemukan mikroalbuminuria atau
nefropati insipien. Laju frltrasi glomerulus meningkat atau
dapat menurun sampai derajat normal. Laju ekskresi
albumin dalam urin adalah 20 - 200 ig/menit (30-300 mgl24
jam). Tekanan darah mulai meningkat. Secara histologis,
didapatkan peningkatan ketebalan membrana basalis dan
volume mesangium fraksional dalam glomerulus.
Tahap 4. Merupakan tahap nefropati yang sudah lanjut.
Perubahan histologis lebih jelas, juga timbul hipertensi
pada sebagian besar pasien. Sindroma nefrotik sering

Tahap Kondisi Ginjal Prognosis

1 Hipertrofi N Reversibel
Hiperfungsi
2 Kelainan struktur N,lt {./N Mungkinreversibel
3 Mikroalbuminuria 20- 200mg/menit ,1. / N 6 Mungkin reverdbel
persisten
4 Makroalbuminuria > 200 mg/menit Rendah Hipertensi Mungkinbisastabilisasi
Proteinuria
5 Uremia Tinggi/ Rendah < 10 ml/ menit Hipertensi Kesintasan 2 tahun + 50%
AER = Albumin Excretion Rate , LFG = Laju Filtrasi Glomerulus (GFR), N = normal, TD = Tekanan Darah

42
NEFROPATIDIABETIK
1943

ditemukan pada tahap ini. Laju filtrasi glomerulus menurun'

sekitar l0 ml/menit/tahun dan kecepatan penurunan ini
berhubungan dengan tingginya tekanan darah.

Tahap 5. Timbulnya gagal ginjal terminal.

Disamping klasifikasi dari Mogensen, ada beberapa

pembagian-pembagian lain seperti oleh National Kidney
Foundation (NKF) (dalam kelompok Diabetic Kidney
Disease),kementerian kesehatan Jepang dan lainJain yang
umumnya bertujuan untuk menyeragamkan serta
mempermudah diagnosis dan tatalaksana.

MIKROALBUMINURIA

Mikroalbumimria umumnya didefinisikan sebagai ekskresi

albumin lebih dari 30 mg per hari dan dianggap sebagai Gambar 1. Penapisan untuk mikroalbuminuria. (Disadur dari
DeFronzo Diabetic Nephropathy, ADA, 2004)
prediktor penting untuk timbulnya nefropati diabetik
(Thbel2).

Laju Ekskresi Perbandingan

Albumin Urin Albumin Urin

Mikroalbuminuria 30 - 3OO 20 -2OO 30 - 300 (299)

Makroalbuminuia >300 >200 >300

Gambar 2. Pemeriksaan lanjutan mikroalbuminuria. (Disadur dari

Internalional Society of Nephrolog,t (ISN) menganjurkan
penggunaan perbandingan albumin - kreatinine (albumin-
creatinine ratlo -ACR) untuk kuantifikasi proteinuria serta
sebagai sarara follow-up.
Perlu diingat bahwa banyak penyebab mikroalbuminuria di
samping diabetes. Beberapa penyebab proteinuria lain yang
juga sering ditemukan adalah tekanan darah tinggi, serta
umur lanjut. Selain itu, kehamilan, asupan protein yang
sangat tinggi, stress, infeksi sistemik atau saluran kemih,
dekompensasi metabolik akut, demam, latihan berat dan
gagal jantung dapat meningkatkan laju ekskresi albumin urin.
Diagnosis ditegakkan jrka 2 dari 3 pemeriksaan
berturut-turut dalam 3 bulan menunjukkan adanya
milaoalbuminuria (Gambar 1).
Ada beberapa kondisi yang berhubungan dengan
mikroalbuminuri a, antaralain: 1). milaoangiopati diabetik;
2). penyakit kardiovaskular; 3). hipertensi, 4). hiperlipidemia
karena itu jika ditemukan mikroalbuminuria, maka perlu
dilakukan pemeriksaan-pemeriksaan lanjutan lain
(Gambar2).
PATOFISIOLOGI
Sampai saat ini, hiperfiltrasi masih dianggap sebagai awal
Vora JP & lbrahim M: Clinical Manifestations and Natural History
of Diabetic Nephropathy, 2003)
dari mekanisme patogenik dalam laju kerusakan ginjal.
Penelitian Brenner dkk pada hewan menunjukkan bahwa
saat jumlah nefron mengalami pengurangan yang
berkelanjutan, filtrasi glomerulus dari nefron yang masih
sehat akan meningkat sebagai bentuk kompensasi'
Hiperfiltrasi yang terjadi pada sisa nefron yang sehat
lambat laun akan menyebabkan sklerosis dari nefron
tersebut.
Mekanisme terjadinya peningkatan laju filtrasi
glomerulus pada nefropati diabetik ini masih belum jelas
benal tetapi kemungkinan disebabkan oleh dilatasi arteriol
aferen oleh efek yang tergafltung glukosa, yar,g
diperantarai hormon vasoaktif, IGF-1, Nitric Oxide,
prostaglandin dan glukagon. Efek langsung dari
hiperglikemi a adalah rangsangan hipertrofi sel, sintesis
matriks ekstraseluler, serta produksi TGF-p yang
diperantarai oleh aktivasi protein kinase-C (PKC) yang
termasuk dalam serine-threonin kinase yang memiliki fungsi
pada vaskular seperti kontraktilitas, aliran darah, proliferasi
sel dan permeabilitas kapiler. Hiperglikemia kronik dapat
menyebabkan terjadinya glikasi nonenzimatik asam amino
 1944
METABOIIKENDOIRIN

dan protein (reaksi Mallard dan Browning). pada awalnya, . pelepasan growth factors
glukosa akan mengikat residu amino secara non-enzimatik . kelainan metabolisme karbohidrat / lemak/protein
menjadi basa Schiff glikasi, lalu tery'adi penyusunan ulang . kelainan struktural (hipertrofi glomerulus, ekspansi
untuk mencapai bentuk yang lebih stabil tetapi masih mesangium, penebalan membrana basalis glomerulus)
reversibel dan disebut sebagai produk amadori. Jika proses . gangguan ion pumps (peningkatan Na*-H* pump dan
ini berlanjut terus, akan terbentuk Advanced Glycation penumnan Ca2*-ATPase pump)
End-Products (AGEs) yang ireversibel. AGEs diperkirakan . hiperlipidemia(hiperkolester:rclemiadanhipertrlgliseridemia)
menjadi perantara bagi beberapa kegiatan seluler seperti . aktivasi protein kinase C
ekspresi adhesion molecules yang berperan dalam
penarikan sel-sel mononuklear, juga pada terjadinya
hipertrofi sel, sintesa matriks ekstraseluler serta inhibisi PATOLOGI
sintesis Nitric Oxide. Proses ini akan terus berlanjut
sampai terjadi ekspansi mesangium dan pembentukan Secara histologis, gambaran utama yang tampak adalah
nodul serta fibrosis tubulointerstisialis sesuai dengan penebalan membran basalis, ekspansi mesangium (berupa
tahap-tahap dari Mogensen. Hipertensi yang timbul akumulasi matriks ekstra seluler; penimbunan kolagen tipe
bersama dengan bertambahnya kerusakan ginjal, juga akan IV, laminin dan fibronektin) yang kemudian akan
mendorong sklerosis pada ginjal pasien diabetes. menimbulkan glomerulosklerosis noduler dan/atau difu s
Penelitian pada hewan diabetes menunjukkan adanya (Kimmelstiel-Wilson), hyalinosis arteriolar aferen dan
vasokonstriksi arteriol sebagai akibat kelainan renin/ eferen, serta fibrosis tubulo-interstisial (Tabel 3).
angiotensin sistem. Diperkirakan bahwa hipertensi pada
diabetes terutama disebabkan oleh spasme arteriol eferen
intrarenal atau intraglomerulus. . Peningkatan material matriks mesangium
Secara ringkas, faktor-faktor etiologis timbulnya . Penebalan membrantasalis glomerulus
penyakit ginjal diabetik adalah : o Hialinosis arteriol aferen dan eferen
. kurang terkendalinya kadar gula darah (gula darah . Penebalan membran basalis tubulus
o Atrofi tubulus
puasa > 1 4G- I 60 mgl dl [7,7 -8, 8 mmot/l] A I C >7 -8yo o Fibrosis interstisial
);
. faktor-faktorgenetis
. kelainan hemodinamik (peningkatan aliran darah ginjal
dan laju filtrasi glomerulus, peningkatan tekanan
TATA!.AKSANA
inhaglomerulus)
. hipertensi sistemik
. Evaluasi. Pada saat diagnosa diabetes melitus ditegakkan,
sindrom resistensi insulin (sindroma metabolik)
. kemungkinan adanya pemrrunan fungsi ginjal juga harus
keradangan
. diperiksa, demikian pula saat pasien sudah menjalani
perubahan permeabilitas pembuluh darah
. pengobatan rutin. Pemantauan yang dianjurkan oleh
asupan protein berlebih
. American Diabetes Association (ADA) adalah
gangguan metabolik (kelainan metabolisme polyol,
pemeriksaan terhadap adanya mikroalbuminuria serta
pembentukan advanced glycation end products,
penentuan kreatinin serum dan klirens kreatinin (Tabel 4).
peningkatan produksi sitokin)

Evaluasi awal Follow-up*

Penentuan Sesudah Diabetestipel:tiap
mikroalbuminuria pengendalian tahun setelah 5
gula darah tahun
awal (dalam 3 Diabetes tipe 2; tiap
bulan tahun setelah
diagnosis diagnosis
ditegakkan) ditegakkan
Klirens kreatinin Saat awal Tiapl-2tahun
diagnosis sampai laju filtrasi
ditegakkan glomerulus <100
mllmenl1.73m2,
kemudian tiap
tahun atau lebih
sering*
Kreatinin serum Saat awal Tiap tahun atau lebih
Gambar 3. Patogenesis nefropati diabetik. (Disadur dari Cooper diagnosis sering tergantung
ME, Gilbert RE: Pathogenesis, Prevention, and Treatment of ditegakkan dari laju penurunan
fungsi ginjal
Diabetic Nephropathy, 2003)
NEFROPAIIDIABTITIK
Untuk mempermudah evaluasi, NKI menganjurkan
perhitungan laju frltrasi glomerulus dengan menggunakan
rumus dari Cockroft -Gault yaitu:
(140 - umur) x Berat Badan
Klirens x (0,85untukwanita)
Kreatinin* 72 x Kreatinin Serum
*Glomerular Filtration Rate I laju filtrasi glomerulus
(GFR) dalam mU merntl 1,7 3 rfi
Sebagian besar kasus proteinuria yang timbul pada
pasien diabetes adalah diabetik nefropati. Tetapi harus
tetap disadari bahwa ada kasus-kasus tertentu yang
memerlukan evaluasi lebih lanjut, terutama jika ada
gambaran klinis dan hasil pemeriksaan laboratorium yang
mengarah kepada penyakit-penyakit glomerulus non-
diabetik (hemahria makroskopik, casl sel darah merah dll),
atau kalau timbul azotemia bermakna dengan proteinuria
derajat sangat rendah, tidak ditemukannya retinopati
(terutama pada diabetes melitus tipe 1), atau pada kasus
proteinuria yang timbul sangat mendadak serta tidak
melalui tahapan perkembangan nefropati. Pada kasus-
kasus seperti ini, dianjurkan pemeriksaan melalui biopsi
ginjal (Gambar 4).
Terapi. Tatalaksana nefropati diabetik tergantung pada
tahapantahapan apakah masih normoalbuminuria, sudah
terjadi mikroalbuminuria atau makroalbuminuria, tetapi
pada prinsipnya, pendekatan utama tatalaksana nefropati
diabetik adalah melalui : 1). pengendalian gula darah
(olahraga, diet, obat anti diabetes); 2). pengendalian
Gambar 4. Evaluasi klinis nefropati diabetik. (Disadur dari Vora JP & lbrahim
of diabetic nephropathy, 2003)
1945
tekanan darah (diet rendah garam, obat antihipertensi);
3 ). perbaikan fungsi ginj al (diet rendah protein, pemberian
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor IACE-II danl
atatt Angiotensin Receptor Blocker [ARB]); a).
pengendalian faktor-faktor ko-morbiditas lain
(pengendalian kadar lemak, mengurangi obesitas dll).
Terapi non farmakologis nefropati diabetikberupa gaya
hidup yang sehat meliputi olah raga rutin, diet,
menghentikan merokok serta membatasi konsumsi alkohol.
Olah raga rutin yang dianjurkanADA adalah berjalan 3-5
km/hari dengan kecepatan sekitar 10- 12 menit/km, 4 sampai
5 kali seminggu. Pembatasan asupan garamadalah4-5 gl
hari (atau 68-85 meq/hari) serta asupan protein hingga 0,8
glkglberat badan ideal/hari.
Target tekanan darah pada nefropati diabetik adalah
<130/80 mmHg (Tabel 5). Obat antihipertensi yang
dianjurkan adalahACE-I atauARB, sedangkan pilihan lain
adalah diuretika, kemudian beta-blocker atau,
calcium-channel blocker.
Walaupun pasien nefropati diabetik memiliki tekanan
darah normal, penelitian mutakhir menunjukkan bahwa
pemberian ACE-I dan ARB dapat mencegah laju
penurunan fungsi ginjal. Diperkirakan bahwa 6fek ini
dicapai akibat penurunan tekanan darah, penurunan
tekanan intraglomerulus, peningkatan aliran darah ginjal,
penurunan proteinuria, efek natriuretik serta pengurangan
proliferasi sel, hipertrofi, ekspansi matriks, sitokin dan
sintesa growth factor, disamping hambatan aktivasi,
proliferasi dan migrasi makrofag, serta perbaikan
sensitivitas terhadap insulin.
M'. Clinical manifestations and natural history
 1946
Tanpa
Mikroalbuminuria albuminuria
41C <6-7o/o
Tekanan Darah*
Sistolik / Diastolik (mmHg) 1 20-1 30/80
Mean Afteial Pressure (mmHg) 90-95
Asupan protein (g/kg/hari) >1,0-1 ,2
'jika tekanan darah pasien diabetes diketahui sebelumnya dan <120-'130/80- 85 mmHg, nilai ini dipakai sebagai end-
_ pointlercpi
I jika
pasien mendapat ACE-I, asupan diet bisa tebih tinggi (0,8-1,0 g/kg/hari)
Pada pasien-pasien yang peilrrunan fungsi ginjalnya
be{alan terus, maka saat laju filtrasi glomerulus mencapai
l0 - 12 ml/menit (setara dengan klirens kreatinin < 15 ml/
menit atau serum kreatinin > 6 mg/dl) dianjurkan untuk
memulai dialisis (hemodialisis atau peritoneal dialisis),
walaupun masih ada perbedaan pendapat mengenai kapan
sebaiknya terapi pengganti ginjal ini dimulai. Pilihan
pengobatan gagal ginjalterminal yang lain adalah cangkok
ginjal, dan pada kasus nefropati diabetik di negara maju
sudah sering dilakukan cangkok ginjal dan pankreas
sekaligus.
Rujukan. BaikADAmaupun ISN dan NKI menganjurkan
rujukan kepada seorang dokter yang ahli dalam perawatan
nefropati diabetikjika laju frltrasi glomerulus mencapai < 60
mllmen/1,73m2, atau jika ada kesulitan dalam mengatasi
hipertensi atau hiperkalemia, serta rujukan kepada
konsultan nefrologijika laju filtrasi glomerulus mencapai <
30 mVmen/l,73m2, atau lebih awal jika pasien berisiko
mengalami penurunan fungsi ginjal yang cepat atau
diagnosis dan prognosis pasien difagukan.
REFERENSI
American Diabetes Association: Standards of medical care in diabe-
tes (Position statement). Diabetes Carc, 2004; 27(Suppl. l):S 1 5.
American Diabetes Association: Nephropathy in diabetes (Position
statement). Diabetes Care, 2004; 27(Supp1. l):S79.
Brownlee M: Mechanisms of hyperglycemic damage in diabetes, in:
Kahn CR (ed): Atlas of diabetes. Science Press Ltn;2000, p.l2l.
Car SJ: Management of end-stage renal disease in diabetes, in Johnson
RJ et al (eds): Comprehensive Clinical Nephrol, 2"d ed. St
Louis:Mosby; 2001. p.451.
Chobanian AV et al: The Seventh report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treat-
ment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;
289:2560,
Cooper ME, Gilobert RE: Pathogenesis, prevention, and treatment
of diabetic nephropathy, in Johnson RJ et al (eds): Comprehen-
sive Clinical Nephrology, 2"d ed. St Louis: Mosby; 2001,p.439.
The DCCT / EDIC Research Group: Retinopathy and nephropathy
in patients with type 1 diabetes four years after a trial of inten-
sive therapy. N Eng J Med 2000; 342:381.
MEIABOLIKENDOI(RIN
Mikro- Albuminuria
klinis/lnsufisiensi ginjal
<6-7o/o <7-8o/o
'120-1 30/80 120-130t80
90-95 90-95
0,8-1,0 0,6-{,81
[ADA]
DeFronzo RA: Diabetic nephropathy, in Lebovitz HE (ed): Therapy
for diabetes mellitus and related disorders, 4ft ed, American Dia-
betes Associatiot, 2004, p. 369.
Haneda M, Koya D, Kikkawa: Mesangial cell dysfunction as a patho-
genesis of diabetic nephropathy, in Tomino Y (ed): Diabetic
nephropathy in Japan. From bench to bedside. Tokyo; Karger:
2001. p.16.
The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Inves-
tigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascu-
lar outcomes in people with diabetes mellitus: Results of the
HOPE study and MICRO-HOPE study. Lancet 2000;355: 253.
Lubis HR: Penanganan dini untuk memperlambat progresi penyakit
ginjal diabetik. The 5th Jakarta Nephrology and Hypertension
Course and Symposium on Hypertension. Jakarta: 2005.
Mogensen CE: Nephropathy and hypertension in diabetic patient,
in: Belfrore F, Mogensem CE (eds): New concept in diabetes and
its treatment. Bazel, Karger,2000. p.52.
National Kidney Foundation: K.TDOQI Clinical Practice Guidelines
for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and
Stratification. Am J Kidney Dis 2002;39:S1.
National Kidney Foundation: IUDOQI Clinical Practice Guidelines
on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic
Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2004;43:S1.
Powers AC: Diabetes Mellitus, in Kasper DL et.al (eds): Harrison's
Principles of Internal Medicine, 16ti ed. New York: McGraw
Hill;2005. p.2ls2.
Roesli RMA: Peran faktor risiko pada progresivitas penyakit ginjal
diabetik. The 5u Jakarta Nephrology and Hypertension Course
and Symposium on Hypertension. Jakarta: 2005.
Schrier et a1 (eds): The role of hypertension in progression of chronic
renal disease, in: Essential atlas of nephrology. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2001.p.153.
Situmorang TD: Perjalanan klinik penyakit ginjal diabetik. The 5th
Jakarta Nephrology and Hypertension Course and Symposium
on Hypertension. Jakarta: 2005.
Skyler JS: Microvascular complications, retinopathy and
nephropathy. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am 2001;30:833.
The UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure
control and risk of macrovaScular and microvascular
complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ
1998;317:703 .
Vora JP, Ibrahim AAH: Clinical Manifestation and natural history
of diabetic nephropathy, in Johnson RJ et al (eds): Comprehen-
sive Clinical Nephrology, 2"d ed. St Louis: Mosby; 2001. p.425.
Wolf G Ritz E: Diabetic nephropathy in type 2 diabetes.
Prevention and patient management. J. Am. Soc. Nephrot
2003;14:2.
 304
NEUROPATI DIABETIK
Imam SubeKi
PENDAHULUAN
Neuropati diabetik (ND) merupakan salah satu komplikasi
kronis paling sering ditemukanpada diabetes melitus @M).
Risiko yang dihadapi pasien DM dengan ND antara lain
ialah infeksi berulang, ulkus yang tidak sembuh-sembuh
dan amputasi jari/kaki. Kondisi inilah yang menyebabkan
bertambahnya angka kesakitan dan kematian, yang
berakibat pada meningkatnya beaya pengobatan pasien
DM denganND.
Hingga saat ini patogenesis ND belum seluruhnya
diketahui denganjelas. Namun demikian dianggap bahwa
hiperglikemia persisten merupakan faktor primer. Faktor
metabolik ini bukan satu-satunyayang bertanggung jawab
terhadap terjadinya ND, tetapi beberapa teori lain yang
diterima ialah teori vaskular, autoimun dannerve growth
factor. Studi prospektif oleh Solomon dkk, menyebutkan
bahwa selain peran kendali glikemik, kejadian neuropati
juga berhubungan dengan risiko kardiovaskular yang
potensial masih dapat dimodifikasi.
Manifestasi ND bisa sangat bervariasi, mulai dari tanpa
keluhan dan hanya bisa terdeteksi dengan pemeriksaan
elektrofisiologis, hingga keluhan nyeri yang hebat. Bisa
juga keluhannya dalam bentuk neuropati lokal atau
sistemik, yang semua itu bergantung pada lokasi dan jenis
saraf yang terkena lesi.
Mengingat terj adinya ND merupakan rangkaian proses
yang dinamis dan bergantung pada banyak faktor, maka
pengelolaan atau pencegahan ND pada dasarnya
merupakan bagian dari pengelolaan diabetes secara
keseluruhan. Untuk mencegah agar ND tidak berkembang
menjadi ulkus diabetik seperti ulkus atau gangren pada
kaki, diperlukan berbagai upaya khususnya pemahaman
pentingnya perawatan kaki. Bila ND disertai dengan nyeri,
dapat diberikan berbagai jenis obat-obatan sesuai tipe
nyerinya, dengan harapan menghilangkan atau paling
1947
tidak mengurangi keluhan, sehingga kualitas hidup dapat
diperbaiki.
Dengan demikian, memahami mekanisme terjadinya ND
dan faktor-faktor yang berperan, merupakan landasan
penting dalam pengelolaan dan pencegahan ND yang lebih
rasional.
DEFINISI
Dalam konferensi neuropati perifer pada bulan Februari
1988 di SanAntonio, disebutkanbahwaND adalah istilah
deskriptif yang menunjukkan adanya gangguan, baik klinis
maupun subklinis, yang terjadi pada diabetes melitus tanpa
penyebab neuropati perifer yang lain. Gangguan neuropati
ini termasuk manifestasi somatik dan atau autonom dari
sistem sarafperifer.
PREVALENSI
Berbagai studi melaporkan prevalensi ND yang bervariasi.
Bergantung pada batasan definisi yang digunakan, kriteria
diagnostik, metode seleksi pasien dan populasi yang
diteliti, prevalensi ND berkisar dari 12-50%. Andkakejadian
dan derajat keparahan ND juga bervariasi sesuai dengan
usia, lama menderita DM, kendali glikemik, juga fluktuasi
kadar glukosa darah sejak diketahui DM. Pada suatu
penelitian besar, neuropati simtomatis ditemukan pada
28,syo dari 6.500 pasien DM. Pada studi Rochester,
walaupun neuropati simtomatis ditemukan hanyapada l3o/o
pasien DM, ternyata lebih dari setengahnya ditemukan
neuropati dengan pemeriksaan klinis. Studi lain
melaporkan kelainan kecepatan hantar saraf sudah didapati
pada 15,2%o pasien DM baru, sementara tanda klinis
neuropati hanya dijump ai pada 2,3Yo.
1948
PATOGENESIS
Proses kejadian ND berawal dari hiperglikemia
berkepanj angan yang berakibat terjadinya peningkatan
aktivitas jalur poliol, sintesis adyance glycosilation end
products (AGEs), pembentukan radikal bebas dan aktivasi
protein kinase C (PKC). Aktivasi berbagai jalur tersebut
berujung pada kurangnya vasodilatasi, sehingga aliran
darah ke saraf menurun dan bersama rendahnya
mioinositol dalam sel terjadilah ND. Berbagai penelitian
membuktikan bahwa kejadian ND berhubungan sangat
kuat dengan lama dan beratnya DM.
Faktor Metabolik
Proses terjadinya ND berawal dari hiperglikemia yang
berkepanjangan. Hiperglikemia persisten menyebabkan
aktivitas j alur poliol meningkat, yaitu te{'adi aktivasi enzim
aldose-reduktase, yang merubah glukosa menjadi sorbi-
tol, yang kemudian dimetabolisasi oleh sorbitol
dehidrogenase menjadi fruktosa. Akumulasi sorbitol dan
fruktosa dalam sel saraf merusak sel saraf melalui
mekanisme yang belum jelas. Salah satu kemungkinannya
ialah akibat akumulasi sorbitol dalam sel saraf
menyebabkan keadaan hipertonik intraselular sehingga
mengakibatkan edem saraf. Peningkatan sintesis sorbitol
berakibat terhambatnya mioinositol masuk ke dalam sel
saraf. Penurunan mioinositol dan akumulasi sorbitol secara
langsung menimbulkan stres osmotik yang akan merusak
mitokondria dan akan menstimulasi protein kinase C
(PKC). Aktivasi PKC ini akan menekan fungsi Na-
K-ATP-ase, sehingga kadar Na intraselular menjadi
berlebihan, yang berakibat terhambatnya mioinositol
masuk ke dalam sel saraf sehingga terjadi gangguan
transduksi sinyal pada saraf.
Reaksi jalur poliol ini juga menyebabkan turunnya
persediaan NADPH saraf yang merupakan kofaktor
penting dalam metabolisme oksidatif. Karena NADPH
merupakan kofaktor penting wtok glutathion dan nitric
oxide synthase (NOS), pengurangan kofaktor tersebut
membatasi kemampuan saraf untuk mengurangi radikal
bebas dan pennnman produksi nitric oxide Q\O).
Disamping meningkatkan aktivitas jalur poliol,
hiperglikemia berkepanjangan akan menyebabkan
terbentuknya adyance glycosilation end products
(AGEs). AGEs ini sangat toksik dan merusak semua
protein tubuh, termasuk sel saraf. Dengan terbentuknya
AGEs dan sorbitol, maka sintesis dan fungsi NO akan
menurun, yang berakibat vasodilatasi berkurang, aliran
darah ke saraf menurun, dan bersama rendahnya
mioinositol dalam sel saraf, terjadilah ND. Kerusakan
aksonal metabolik awal masih dapat kembalipulih dengan
kendali glikemik yang optimal. Tetapi bila kerusakan
metabolik ini berlanjut menjadi kerusakan iskemik, maka
kerusakan struktural akson tersebut tidak dapat diperbaiki
lagt.
MEIABOIJI(ENDOKRIN
Kelainan Vaskular
Penelitian membuktikan bahwa hiperglikemia juga
mempunyai hubungan dengan kerusakan mikrovaskular.
Hiperglikemia persisten merangsang produksi radikal
bebas oksidatif yang disebut reactive oxygen species
(ROS). Radikal bebas ini membuat kerusakan endotel
vaskular dan menetralisasi NO, yang berefek menghalangi
vasodilatasi mikrovaskular. Mekanisme kelainan
mikrovaskular tersebut dapat melalui penebalan membrana
basalis ; trombosis pada arteriol intraneural; peningkatan
agregasi trombosit dan berkurangnya deformabilitas
eritrosit; berkurangnya aliran darah saraf dan peningkatan
resistensi vaskular; stasis aksonal, pembengkakan dan
demielinisasi pada saraf akibat iskemia akut. Kejadian
neuropati yang didasari oleh kelainan vaskular masih bisa
dicegah dengan modifikasi faktor risiko kardiovaskular,
yaitu kadar trigliserida yang tinggi, indeks massa tubuh,
merokok dan hipertensi.
Mekanisme lmun
Suatu penelitian menunjukkan bahwa 22o/o dari 120
penyandang DM tipe 1 memiliki complement fi.xing
antisciatic nerve antibodies dan 25% DM tipe 2
memperlihatkan hasil yang positip. Hal ini menunjukkan
bahwa antibodi tersebut berperan pada patogenesis ND.
Bukti lain yang menyokong peran antibodi dalam
mekanisme patogenik ND adalah adanya antineurql anti-
bodies pada serum sebagian penyandang DM.
Autoantibodi yang beredar ini secara langsung dapat
merusak struktur saraf motorik dan sensorik yang bisa
dideteksi dengan imunofloresens indirek. Disamping itu
adanya penumpukan antibodi dan komplemen pada
berbagai komponen saraf suralis memperlihatkan
kemungkinan peran proses imun pada patogenesis ND.
Peran Nerve Growth Factor(NGFI
NGF diperlukan unruk mempercepat dan mempertahankan
pertumbuhan saraf. Pada penyandang diabetes, kadar NGF
serum cenderung turun dan berhubungan dengan derajat
neuropati. NGF juga berperan dalam regulasi gen
substance P dan calcitonin-gen-regulated peptide
(CGRP). Peptida ini mempunyai efek terhadap vasodilatasi,
motilitas intestinal dan nosiseptif, yang kesemuanya itu
mengalami gangguan pada ND.
KLASIFIKAS!
Neuropati diabetik merupakan kelainan yang heterogen,
sehingga ditemukan berbagai ragam klasifikasi. Secara
umum ND yang dikemukakan bergantung pada 2 hal,
pertama, menurut perjalanan penyakitnya (lama menderita
DM) dan kedua, menurut jenis serabut saraf yang terkena
lesi.
NEI.JROPAIIDIABETIK
. Menurut perjalanan penyakitnya, ND dibagi menjadi:
- neuropati fungsionaVsubklinis, yaitu gejala yang
muncul sebagai akibat perubahan biokimiawi. Pada
fase ini belum ada kelainan patologik sehingga masih
reversibel.
- neuropati struktural/klinis, yaitu gejala timbul
sebagai akibat kerusakan struktural serabut saraf.
Pada fase ini masih ada komponen yan greversible.
- kematian neuron/tingkat lanjut, yaitu terjadi
penurunan ke padatan serabut saraf akibat kematian
neuron. Pada fase ini sudah irueversible. Kerusakan
serabut saraf pada umumnya dimulai dari distal
menuju ke proksimal, sedangkan proses perbaikan
mulai dari proksimal ke distal. Oleh karena itu lesi
distal paling banyak ditemukan, seperti
polineuropati simetris distal.
. Menurut jenis serabut saraf yang terkena lesi:
NeuropatiDifus
. Polineuropatisensori-motorsimetrisdistal,
. Neuropati otonom : Neuropati sudomotor, Neuropati
otonom kardiovaskular, Neuropati gastrointestinal,
Neuropati genitourinaria
. Neuropati lower limb motor simetris proksimal
(amiotopi)
Neuropati Fokal
. Neuropatikranial
. diagnosis ND sedini mungkin, diikuti strategi kedua
Radikulopati/pleksopati
. dengan kendali glikemik dan perawatan kaki sebaik-
Entrapmentneuropathy
Klasifikasi ND di atas berdasarkan anatomi serabut saraf
periferyang secaraumum dibagi atas 3 sistemyaitu sistem
motorik, sensorik dan sistem autonom. Manifestasi klinis
ND bergantung dari jenis serabut saraf yang mengalami
lesi. Mengingat jenis serabut saraf yang terkena lesi bisa
yang kecil atau besar, lokasi proksimal atau distal, fokal
atau difus, motorik atau sensorik atau autonom, maka
manifestasi klinis ND menjadi bervariasi, mulai kesemutan;
kebas; tebal; mati rasa; rasa terbakar; seperti ditusuk;
disobeh ditikam.
DIAGNOSIS
Polineuropati sensori-motor simetris distal atau distal
symmetrical sensorymotor polyneuropathy (DPN)
merupakan jenis kelainan ND yang paling sering terjadi.
DPN ditandai denganberkurangnya fungsi sensorik secara
progresif dan fungsi motorik (lebih jarang) yang
berlangsung pada bagian distal yang berkembang ke arah
proksimal. Diagnosis neuropati perifer diabetik dalam
praktek sehari-hari, sangat bergantung pada ketelitian
pengambilan anamnesis dan pemeriksaan fisik. Hanya
1949
dengan jawaban tidak ada keluhan neuropati saja tidak
cukup untuk mengeluarkan kemungkinan adanya
neuropati.
Pada evaluasi tahunan, perlu dilakukan pengkajian
terhadap: 1). refleks motoik;2). fungsi serabut sarafbesar
dengan tes kuantifikasi sensasi kulit seperti tes rasa getar
(biotesiometer) dan rasa tekan (estesiometer dengan filamen
mono Semmes-Weinstein); 3). fungsi serabut saraf kecil
dengan tes sensasi suhu; 4). unhrk mengetahui dengan
lebih awal adanya gangguan hantar sarafdapat dikerjakan
elektromiografi.
Benhrk lain ND yang juga sering ditemukan ialah neuropati
otonom (parasimpatis dan simpatis) atat diabetic
autonomic neuropathy (DAN).
. Uji komponen parasimpatis DAN dilakukan dengan :
1). Tes respons denyut jantung terhadap maneuver
valsava; 2). Variasi denyut jantung (interval RR) selama
napas dalam(denyutjantung maksimum-minimum
. Uji komponen simpatis DAN dilakukan dengan : 1).
Respons tekanan darah terhadap berdiri (penurunan
sistolik); 2). Respons tekanan darah terhadap
genggaman (peningkatan diastolik).
PENGELOI-AAN
Strategi pengelolaan pasien DM dengan keluhan neuropati
diabetik dibagi ke dalam 3 bagian. Strategi pertama adalah
baiknya, dan strategi ketiga ditujukan pada pengendalian
keluhan neuropati/ nyeri neuropati diabetik setelah strategi
kedua dike{akan.
Mengingat ND merupakan komplikasi kronik dengan
berbagai faktor risiko yang terlibat, maka pada pengelolaan
ND perlu melibatkan banyak aspek, seperti perawatan
umum, pengendalian glukosa darah dan parameter
metabolik lain sebagai komponen tak terpisahkan secara
terus menerus.
Perawatan Umum/Kaki
kulit, hindari trauma kaki seperti sepatu
Jaga kebersihan
yang sempit. Cegah trauma berulang pada neuropati
kompresi.
Pengendalian Glukosa Darah
Berdasarkan patogenesisnya, maka langkah pertama yang
harus dilakukan ialah pengedalian glukosa darah dan
monitor HbAlc secara berkala. Disamping itu
pengendalian faktor metabolik lain seperti hemoglobin,
albumin, dan lipid sebagai komponen tak terpisahkan juga
perlu dilakukan.
Tiga studi epidemiologi besar, Diabetes Control and
 1950
Complications Trial (DCCT), Kumamoto Study danlJ nited
Kingdom Prospective Diabetes .S/adl (UKPDS)
membuktikan bahwa dengan mengendalikan glukosa darah,
komplikasi kronik diabetes termasuk neuropati dapat
dikurangi. Pada DCCI kelompok pasien dengan terapi
intensif yang berhasil menurunkan HbAlc dair 9 ke 7%o,
telah menurunkan risiko timbul dan berkembangnya
komplikasi mikrovaskular, termasuk menurunkan risiko
timbulnya neuropati sebesar 60Yo dalaml tahun. Pada studi
Kumamoto, suatu penelitian mirip DCCT tetapi pada DM
tipe 2,juga membuktikan bahwa dengan terapi intensif
mampu menurunkan risiko komplikasi, termasuk perbaikan
kecepatan konduksi sarafdan ambang rangsang vibrasi.
Demikian juga dengan UKPDS yang memberikan hasil
sempa dengan 2 studi sebelumnya.
Terapi Medikamentosa
Sejauh ini, selain kendali glikemik yangketat,belum ada
bukti kuat suatu terapi dapat memperbaiki atau mencegah
neuropati diabetik.a Namun demikian, untuk mencegah
timbulnya atau berlanjutnya komplikasi kronik DM
ini sedang diteliti penggunaan
termasuk neuropati, saat
obat-obat yang berperan pada proses timbulnya
komplikasi kronik diabetes, yaitu:
. golongan aldose reductase inhibitor, yang berfungsi
menghambat penimbunan sorbitol dan fruktosa
. Disadari bahwa perbaikan total sangat jarang terjadi,
penghambat ACE
. sehingga dengan kenyataan seperti itu, edukasi pasien
neurotropin
- Nerve growth factor
- Brain-derived neurotrophic factor
. alpha Lipoic Acid, xratu antioksidan kuat yang dapat
membersihkan radikal hidroksil, superoksida dan
peroksil serta membentuk kembali glutation.
. penghatrhat protein kinase C
. Gangiiosides, merupakan komponen utama membran
sel
. Gamma linoleic acid (GLA), suatu prekursor membran
fosfolipid
. Aminoguanidin, bertrrngsi menghambat pembentukan
AGEs
. Human intravenous immunoglobulin, memperbaiki
gangguan neurologik maupun non neurologik akibat
penyakit autoimun.
Sedangkan untuk mengatasi berbagai keluhan nyeri,
sangat dianjurkan untuk memahami mekanisme yang
mendasari keluhan nyeri tersebut, antara lain aktivasi
reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) yang berlokasi
di membran post sinaptik spinal cord dan pengeluaran
substance P dari serabut saraf besar A yang berfungsi
sebagai neuromodulator nyeri. Manifestasi nyeri dapat
berupa rasa terbakar; hiperalgesia; alodinia, nyeri menjalar
dll. Pemahaman terhadap mekanisme nyeri penting agar
dapat memberi terapi yang lebih rasional, meskipun terapi
nyeri neuropati diabetik pada dasamya bersifat simtomatis.
MEIABOLIKENDOIGIN
Pedoman pengelolaan ND dengan nyeri, yang dianjurkan
ialah:
. NSAID (ibuprofen 600mg4xlhai, sulindac 200mg 2xl
ha.i)
. antidepresan trisiklik (amitriptilin 50- l50mg malam hari,
l0OngAari, nortriptilin 50- I 50mg malam hari,
paroxetine 4Omg/hari)
. antikonvulsan (gabapentin 900mg 3xhar\ karbamazepin
2}fimg4x/harl)
. antiaritrnia(mexilletin 150450m9/hari)
. topikal: capsaicin 0,075Yo4x/hai,fliryhenazine lmg 3xl
hati, lranscutaneous electrical nerve stimulation.
Dalam praktek sehari-hari, jarang ada obat tunggal
mampu mengatasi nyeri neuropati diabetes. Meskipun
demikian, pengobatan nyeri umumnya dimulai dengan obat
anti-depresan atau anti-konvulsan tergantung ada tidaknya
efek samping. Dosis obat dapat ditingkatkan hingga dosis
maksimum atau sampai efek samping muncul. Kadang-
kadang kombinasi anti-depresan dan anti-konvulsan cukup
efektif. Bila dengan regimen ini belum atau kurang ada
perbaikan nyeri, dapat ditambahkan obat topikal. Bila tetap
tidak atau kurang berhasil, kombinasi obat yang lain dapat
dilalokan.
Edukasi
menjadi sangat penting dalam pengelolaan nyeri ND.
Target pengobatan dibuat serealistik mungkin sejak awal,
dan hindari memberi pengharapan yang berlebihan. Perlu
penjelasan tentang bahaya kurang atau hilangnya sensasi
rasa di kaki, perlunya pemeriksaan kaki pada setiap
pertemuan dengan dokter, dan pentingnya evaluasi secara
teratur terhadap kemungkinan timbulnya ND pada pasien
DM.
KES!MPULAN
Neuropati diabetik merupakan salah satu komplikasi kronik
DM dengan prevalensi dan manifestasi klinis amat
bervariasi. Dari 4 faktor (metabolilg vaskular, imrn danNGF)
yang berperan pada mekanisme patogenik ND,
hiperglikemia berkepanjangan sebagai komponen faktor
metabolik- merupakan dasar utama patogenesis ND.
Oleh karena itu, dalam pencegahan dan pengelolaan
ND pada pasien DM, yang penting ialah diagnosis diikuti
pengendalian glukosa darah dan perawatan kaki sebaik-
baiknya. Usaha mengatasi keluhan nyeri pada dasarnya
bersifat simtomatis, dilakukan dengan memberikan obat
yang bekerja sesuai mekanisme yang mendasari keluhan
nyeri tersebut. Pendekatan nonfarmakologis termasuk
edukasi sangat diperlukan, mengingat perbaikan total sulit
bisa dicapai.
NEUROPATIDIABTITIK
REFERENSI
American Diabetes Association Position Statement: Implications
of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes
Care 2003 ;26(Suppl 1):S28-S32.
Boulton AJM. Management of diabetic peripheral neuropathy.
Prescribers' Journal 2000;40:107 -12.
DCCT Research Group. N Eng J Med 1993;329:977-86.
Duby JJ., Campbell RK., Setter SM., dkk. Diabetic neuropathy: an
intensive review. Am J Health-Syst Pharm 2004;61(2):160-
t7 6.
Feldman EL., Stevens MJ., Greene DA. Diabetic neuropathy. Dalam
Diabetes ir the New Millennium. John R Turtle, Toshio Kaneko
and Shuichi Osato (ed). The Endocrinology and Diabetes
Research Foundation of the University of Sidney, Sidney, NSW
2006, Australia 1999:387 -402.
Jude EB., Boulton AJM. The diabetic foot. Dalam Diabetes Current
Perspective. Betteridge DJ (ed). Martin Dunitz Ltd, United
Kingdom 2000:179-196.
Lehtinen JM., UUsitupa M., Siitonen O., dkk. Prevalence of
19s1
neuropathy in newly diagnosed NIDDM and non diabetic
control subjects. Diabetes 1989;38:1307-1313.
Malik RA. Curent and future strategies for the management of
diabetic neuropathy. Treat Endocrinol 2003;2(6):389-400.
Report and Recommendation of the San Antonio Conference on
Diabetic Neuropathy. Diabetes 1 98 8;37 : 1 000-4.
Shichiri M., Kishikawa H., Ohkubo Y., dkk. Long-term results of
the Kumamoto study on optimal diabetes control in type 2
diabetic patients. Diabetes Care 2000 ;23 (Suppl 2):B2l -829.
Tesfaye S., Chaturvedi N., Eaton SEM., dkk. Vascular risk factors
and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005;352:341-50.
Thomas PK. Classification, differential diagnosis and staging of
diabetic peripheral neuropathy. Diabetes 1997;46(suppl 2):554-
s57.
Vinik AI., Park TS., Stansberry KB., dkk. Diabetic neuropathies.
Diabetologia 2000;43 :9 57 -7 3.
Vinik AI. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. Am J Med
1999; 107(2B):17S-265.
Vinik AI. Neuropathy: new concepts in evaluation and treatment.
Shouth Med J 2002;95(l):21-3.
 305
DIABETES MELITUS GESTASIONAL
lohn M.F. Adam, Dyah Purnamasari
PENDAHULUAN
Publikasi pertama mengenai diabetes melitus dan
kehamilan dilaporkan oleh Duncan pada tahun 1982 yang
melaporkan sebanyak 22 wanita diabetes melitus hamil.
Peel dkkpada tahun 1909 mengumpulkan 66 kasus diabe-
tes melitus hamil, dimana22o/o di antaranya meninggal saat
hamil atau l-2 minggu setelah persalinan. Seperdelapan
dari kehamilan berakhir dengan abortus, sedang sepertiga
dari kehamilan aterm melahirkan bayi yang mati.
Kecenderungan kematian ibu dan janin yang tinggi
berkurang setelah ditemukan insulin pada tahun 1922.
Setelah era insulin angka kematian ibu menurun dengan
mencolok, dari 45% menurun sampai hanya 2%(garrrbarl).
Namun demikian angka kematian perinatal menurun sangat
lambat, dari angka kematian sekitar 80o/o menurun sampai
mencapai sekitar 3-5% di sentra yang maju.
Menurunnya angka kematian perinatal disebabkan
karena penatalaksanaan diabetes melitus yang semakin
baik, antara lain melalui penatalaksanaan terpadu, adanya
insulin jenis baru, dan diperkenalkannya cara memantau
glukosa darah sendiri oleh pasien untuk mencapai kendali
glikemik yang ketat. Pada saat ini di sentra yang maju pasien
diabetes melitus hamil diperlakukan sebagai kehamilan
dengan risiko tinggi, karena itu perlu pentalaksanaan
terpadu antara ahli penyakit dalam/endokrinologis, ahli
obstetri-ginekologi, dan ahli gizi. Dengan penatalaksanaan
diabetes melitus yang semakin baik, komplikasi perinatal
akan lebih ditentukan oleh keadaan normoglikemi sebelum
dan selama hamil.
DEFINISI DAN PREVALENSI
Secara urnurn, DM pada kehamilan dibagi menjadi dua
kelompok yaitu 1) DM yang memang sudah diketahui
1952
sebelumnya dan kemudian menjadi hamil (Diabetes
Mellitus HamiV DMH/ DM pragestasional) dan 2) DM
yang baru ditemukan saat hamil (Diabetes Mellitus
Gestasional/ DMG). Diabetes melitus gestasional
didehnisikan sebagai suatu intoleransi glukosa yang te{adi
atau pertama kali ditemukan pada saat hamil. Definisi ini
berlaku dengan tidak memandang apakah pasien diabetes
melitus hamil yang mendapat terapi insulin atau diet saja,
juga apabila pada pasca persalinan keadaan intoleransi
glukosa masih menetap. Demikian pula ada kemungkinan
pasien tersebut sebelum hamil sudah terjadi intoleransi
glukosa. Meskipun memiliki perbedaan pada awal
perjalanan penyakitnya, baik penyandang DM tipe I dan
2 yang hamil maupun DMG memiliki penatalaks ar:aar.yang
kurang lebih sama.
Prevalensi diabetes melitus gestasional sangat bervariasi
dari I- l4Yo, tergantung dari subyek yang diteliti dan
terutama dari kriteria diagnosis yang digunakan. Dengan
menggunakan kriteria yang sama yaitu yang digunakan oleh
American Diabetes Association prevalensi berkisar antara
2-3%o.Perclitian di Makassar menggunakan kriteria yang
sedikit berbeda melaporkan angka prevalensi sebesar 2,0%.
Ksanti melakukan studi retrospektif pada37 wanita hamil
yang dikelola sebagai DMG di RSUPN Dr. Cipto
Mangunkusumo dalam rentang tahun 2000-2003. DMG lebih
banyak didapatkan pada usia di atas 32 tahun dan lebih dari
50% memiliki riwayat keluarga DM. Pada kelompok DMG
dengan hasil pemeriksaan TTGO menunjukkan TGT (3 dari
37 subyek), semuanya dapat terkendali dengan pengaturan
diet saja. Sedangkan pada kelompok yang memenuhi kriteria
DM pada pemeriksaan awal (18 dai37 subyek), sebanyak
70%o mendapat terapi insulin. Sedangkan pada kelompok
DMG yang meragukan (tidak memenuhi kriteria diagnosis
ADA I 9 9 7 maupun Perke ni 2002 untuk DMG), sebanyak
80% dikelola dengan pengaturan diet saja. Tidak ada
pemakaian insulin analog pada periode tersebut.
DIABETES MELITUS GESTASIOII,AL
1953

s
e
: s
E
G
3
E .g
E G
o E
Y o
Y

05 10 15 20 '25 '30 ',35 40 ',45 '50 ',55 ',60 '65 ',70 ',75 '80 85 05 10 15 20 25 30 35 40',45'50',55 60 65 70 75 80 85

Tahun Tahun

Gambar 1. GambarA memperlihatkan penurunan kematian ibu yang tajam setelah era insulin, dan gambar B tampak
penurunan kematian perinatal yang lebih lambat setelah era insulin dibandingkan dengan kematian ibu

PATOFISIOLOGI banyak dipakai diperkenalkan oleh American Diabetes

Pada kehamilan terjadi resistensi insulin fisiologis akibat
peningkatan hofinone-hormon kehamilan (human placen-
tal lactogen/ HPL, progesterone, kortisol, prolaktin) yang
mencapai puncaknya pada trimester ketiga kehamilan.
Tidak berbeda pada patofisiologi DM tipe 2, pada DMG
juga terjadi gangguan sekresi sel beta pancreas. Kegagalan
sel beta ini dipikirkan karena beberapa hal diantaranya: 1)
autoimun, 2) kelainan genetic dan 3) resistensi insulin
kronik. Studi oleh Xiang melaporkan bahwa pada wanita
dengan DMG mengalami gangguan kompensasi produksi
insulin oleh sel beta sebesar 67%o dlbandingkan kehamilan
normal. Ada sebagian kecil populasi wanita ini yang anti-
body isclet cell (1,6-3,8%). Sedangkan sekitar 5o/o dari
populasi DMG diketahuimemiliki gangguan selbeta akibat
defek pada sel beta seperti mutasi pada glukokinase.
Resistensi insulin selama kehamilan merupakan
mekanisme adaptif tubuh untuk menjaga asupan nutrisi
ke janin. Resistensi insulin kronik sudah terjadi sebelum
kehamilan pada ibu-ibu dengan obesitas. Kebanyakan
wanita dengan DMG memiliki kedua jenis resistensi insu-
lin ini yaitu kronik dan fisiologis sehingga resistensi
insulinnya biasanya lebih berat dibandingkan kehamilan
normal. Kondisi ini akan membaik segera setelah partus
dan akan kembali ke kondisi awal setelah selesai masa
nifas, dimana kotrsentrasi HPL sudah kembali seperti awal
PENJARINGAN DAN DIAGNOSIS
Berbeda dengan diabetes melitus yang sudah mempunyai
keseragaman kriteria diagnosis, diabetes melitus
gestasional sampai saat ini belum ada kesepakatan
mengenai kriteria diagnosis mana yang harus digunakan.
Pada saat ini terdapat dua kriteria diagnosis yaitu yang
Association dan umumnya digunakan di negara Amerika
Utara, dan kriteria diagnosis dari WHO yang banyak
digunakan di luarAmerika Utara.
Kriteria American Drabefes As sociation
Americ an D iab etes As s ociation menggunakan skrining
diabetes melitus gestasional melalui pemeriksaan glukosa
darah dua tahap. Tahap pertama dikenal dengan nama tes
tantangan glukosa yang merupakan tes skrining. Pada
semua wanita hamil yang datang di klinik diberikan minum
glukosa sebanyak 50 gramkemudian diambil contoh darah
satu jam kemudian. Hasil glukosa darah (umumnya contoh
darah adalah plasma vena) > 140 mg/dl disebut tes
tantangan positif dan harus dilanjutkan dengan tahap
kedua yaitu tes toleransi glukosa oral. Untuk tes toleransi
glukosa oral harus dipersiapkan sama dengan pada
pemeriksaan bukan pada wanita hamil. Perlu diin gat apabila
pada pemeriksaan awal ditemukan konsentrasi glukosa
plasma puasa > 126 mgldl atau glukosa plasma sewaktu
> 200 mg/dl, maka mereka hanya dilakukan pengulangan
tes darah, apabila hasilnya sama maka diagnosis diabetes
melitus sudah dapat ditegakkan dan tidak diperlukan lagi
pemeriksaan tes toleransi glukosa oral.
Unhrk tes toleransi glukosa oral American Diabetes
Associationmengusulkan dua jenis tes yaitu yang disebut
tes toleransi glukosa oral tiga jam, dan tes toleransi glukosa
oral duajam. Perbedaan utama ialah jumlah beban glukosa,
yaifi pada yang tiga jam menggunakan beban glukosa
100 gram sedang yang pada dua jam hanya 75 gram
(Gambar2)
Penilaian hasil tes toleransi glukosa oral untuk
menyatakan diabetes melitus gestasional, baik untuk tes
toleransi glukosa tiga jam maupun yang hanya dua jam
berlaku sama yaitu ditemukannya dua atau lebih angka
yang abnormal (Tabel 1).
 1954 METABOLIKENDOKRIN

Dinyatakan diabetes melitus gestasional bila glukosa

plasma puasa > 126 mg/dl danJatau 2 jam setelah beban
glukosa > 200 mg. atau toleransi glukosa terganggu.
Hasil tes toleransi glukosa Hasil tes toleransi glukosa
oral 3 jam dengan beban
Definition, Diagnosis and classification of diabetes
oral2jam dengan beban
glukosa 100 gr (mg/dl) glukosa 100 gr (mg/dl) mellitus and its complications. Report of a WHO Consul-
Puasa OE
Puasa
tation. WorldHealth Organization, Geneva 1999 (TechRep
95
'l jam '180 1-jam Ser 894).
- 180
2- jam 155 2- jam 155
3-jam 140
Siapa yang Harus Diskrining dan Kapan Harus
Diagnosis diabetes melitus gestasional ditegakkan apabila
ditemukan dua atau lebih angka yang abnormal
Diskrining

Wanita dengan diabetes melitus gestasional hampir tidak

pernah memberikan keluhan, sehingga perlu dilakukan
Wanita hamil skrining. Oleh karena hanya sekitar 3 -4% daiwanta hamil
I
Glukosa 50 gr
yang menjadi diabetes melitus gestasional, menjadi
pertanyaan apakah semua wanita hamil harus dilakukan
skrining untuk diabetes melitus gestasional atau hanya
< 140 mgo/o > 140 mg% pada mereka yang dikelompokkan sebagai risiko tinggi.

IJ
Normat
- TTGO-2jam
Penelitian di Makassar olehAdamdari20T4 wanita hamil
yang diskrining ditemukan prevalensi 3,0o/o pada mereka
yang berisiko tinggi dan hanya 1,2%o pada mereka yang
100 (75) gr glukosa
tanpa risiko. Sebaiknya semua wanita hamil harus
dilakukan skrining untuk diabetes melitus gestasiohal.
Beberapa klinik menganjurkan skrining diabetes melitus
Gambar 2. Tes toleransi glukosa oral 2 jam
gestasional hanya dilakukan pada mereka dengan risiko
dengan beban glukosa 75 g
tinggi diabetes melitus gestasional. Pada mereka dengan
risiko tinggi, skrining sebaiknya sudah dimulai pada saat
pertama kali datang ke klinik tanpa memandang umur
KRITERIA DIAGNOSIS MENURUT WHO kehamilan. Apabila hasil tes normal, maka perlu dilakukan
tes ulangan pada minggu kehamilan antara24-28 minggu.
WHO dalam buku Diagnosis and classification of Sedang pada mereka yang tidak berisiko tinggi tidak perlu
Diabetes mellitus tahun 1999 menganjurkan untuk dilakukan skrining.
diagnosis diabetes melitus gestasional harus dilakukan
Faktor risiko DMG yang dikenal adalah:
tes toleransi glukosa oral dengan beban glukos a 7 5 gram.
a. Faktor risiko obstetri
Kriteria diagnosis sama dengan yang bukan wanita hamil
Riwayat keguguran beberapa kali
yaitu puasa > 126 mgldl dan dua jam pasca beban > 200
Riwayat melahirkan bayi meninggal tanpa sebab jelas
mg/dl, dengan tambahan mereka yang tergolong toleransi
Riwayat melahirkan bayi dengan cacat bawaan
glukosa terganggu didiagnosis juga sebagai diabetes
Riwayat melahirkan bayi > 4000 gram
melitus gestasional. (Tabel 2)
Riwayatpre eklamsia
Polihidramnion
b. Riwayatumum
Usia saat hamil > 30 tahun
Glukosa plasma puasa
Normal <110 mgidl Riwayat DM dalam keluarga
Glukosa puasa terganggu > 110 mg/dl - < 126 mg/dl Riwayat DMG pada kehamilan sebelumnya
Diabetes melitus > 126 mg/dl Infeksi saluran kemih berulang saat hamil
Glukosa plasma 2 jam setelah pemberian 75 gram glukosa
oral Di Indonesia, untuk dapat meningkatkan diagnosis lebih
Normal < 140 mg/dl baik, Perkeni menyarankan untuk melakukan penapisan
Toleransi glukosa terganggu > 140 mg/dl - < 200 mg/dl pada semua ibu hamil pada pertemuan pertama dan
sedang puasa < 126 mg/dl
mengulanginya pada usia kehamllan26-28 minggu apabila
Diabetes melitus 2 200 mg/dl
hasilnya negatif.
Dinyatakan diabetes melitus gestasional bila glukosa plasma puasa 2
126 mgldl dan/atau 2 jam setelah beban glukosa > 200 mg. atau Perkeni memodifikasi cara yang dianjurkan WHO
toleransi glukosa terganggu Definition, Daagnosls and classification of dengan menganjurkan pemeriksaan TTGO menggunakan
diabetes mellitus and its complications. Repoft of a WHO Consultation.
World Health Organization, Geneva 1999 (Tech Rep Ser 894) 75 gram glukosa dan penegakan diagnosis cukup melihat

DIABETES MELXTUS GESTASIOI,TAL
hasil pemeriksaan glukosa d arah 2 jam pasca pembebanan
glukosa. Seperti yang tercantum pada consensus Perkeni
2006, persiapan TTGO adalah sebagai berikut:
- Tiga hari sebelum pemeriksaan tetap makan seperti
kebiasaan sehari-hari (dengan karbohidrat yang cukup)
dan tetap melakukan kegiatan jasmani seperti biasa.
- Berpuasapaling sedikit delapanjam (mulai malamhari)
sebelum pemeriksaan, minum air putih tanpa gula tetap
diperbolehkan.
- Diberikan glukosa 75 gramyatgdilarutkan dalam250
ml air dan diminum dalam waktu lima menit.
- Berpuasa kembali sampai pengambilan sampel darah
untuk pemeriksaan dua jam setelah minum larutan
glukosa selesai
- Diperiksa konsentrasi glukosa darah 2 jam sesudah
beban glukosa
- Selama proses pemeriksaan subyek yang diperiksa tetap
beristirahat dan tidak merokok.
Hasil pemeriksan TTGO dibagi menjadi 3 yaitu:
- Glukosadarah2jam<l4}mglil- ) normal
- Glukosadarah2jaml40-<200me/dl- ) TGT
- Glukosadarah2jam>2}}mgldL ) DM
Pada kehamilan, subyek dengan hasil pemeriksaan
TTGO memrnjukkan TGT akan dikelola sebagai DMG
PENATALMSANMN DAN TARGET PENGENDALIAN
Penatalaksanaan DMG sebaiknya dilaksanakan secara
terpadu oleh spesialis penyakit dalam, spesialis obstetric
ginekologi, ahli gizi dan spesialis anak. Tujuan
penatalaksa naan adalah untuk menurunkan angka
kesakitan dan kematian ibu, kesakitan dan kematian
perinatal. Penggunaan obat hipoglikemi oral sejauh ini tidak
direkomendasikan. Beberapa ahli tidak mutlak melarang
penggunaan OHO pada kehamilan untuk daerah-daerah
terpencil dengan fasilitas kurang dan belum ada insulin.
Penatalaksanaan harus dimulai dengan terapi nutrisi
medik yang diatur oleh ahli gizi. Secara umum, pada
trimester pertama tidak diperlukan penambahan asupan
kalori. Sedangkan pada ibu hamil dengan berat badan
normal secaraumum memerlukan tambahan 300 kcal pada
trimester kedua dan ketiga. Jumlah kalori yang dianjurkan
adalah 30 kcal/berat badan saat hamil' Pada mereka yang
obes dengan indeks massa tubuh > 30 kglm2 maka
pembatasan kalori perlu dilalarkan yaitujumlah kalori hanya
25 kcall kg berat badan. Asupan karbohidrat sebaiknya
terbagi sepanjang hari untuk mencegah ketonemia yang
berdampak pada perkembangan kognitif bayi'
Aktifitas fisik selama kehamilan sempat menjadi topik
yang kontroversial karena beberapa tipe olah raga seperti
sepeda ergometer, senam erobik dan treadmill dapat memicu
kontraksi uterus. Para ahli menyarankan pada setiap ibu
hamil yang sedang berolah raga untuk meraba perut selama
1955
berolah ruEa agar dapat mendeteksi kontraksi subklinis
dan bila ada segera menghentikan olah raganya. Namun,
mengingat dampak positif yang didapat dengan berolah
raga (penurunan Alc, glukosa puasadan I jam post pran-
dial), ADA menyarankan untuk melanjutkan aktifits fisik
sedang pada ibuhamil tanpa kontraindikasi medis maupun
obstetric.
Sasaran glukosa darah yang ingin dicapai adalah
konsentrasi glukosa plasma puasa puasa < 105 mg/dl dan
dua jam setelah makan < 120 mgldL Apabila sasaran
tersebut tidak tercapai maka perlu ditambahkan insulin.
Beberapa klinik menganjurkan apabila konsentrasi glukosa
plasma puasa > 130 mg/dl dapat segera dimulai dengan
insulin (Gambar 3).
. cDP < 130 mg/dl GDP > 130 mg/dl
I
Perencanaan
Makan 1 minggu
GDP > 105 dan GD 2 jam
"'
GDP < 105 dan GD 2 jam
setelah makan < 130 setelah makan > '130
II
Teruskan Perencanaan makan
perencanaan makan + insulin
Gambar 3. Bagan penatalaksanaan diabetes melitus gestasional
Jenis insulin yang dipakai adalah insulin human.
Insulin analog belum dianjurkan untuk wanita hamil
mengingat struktur asam aminonya berbeda dengan
insulin human. Perbedaan struktur ini menimbulkan
perbedaan afinitas ar,tara insulin analog dan insulin
human terhadap reseptor insulin dan reseptor IGF-I.
Mengingat ke qa Human Placental Lactogez (HPL) melalui
reseptor IGF- 1, maka perubahan afinitas ini dikhawatirkan
dapat mempengaruhi janin atau kehamilan. Beberapa studi
tentang pemakaian insulin lispro menunjukkan dapat
memperbaiki profil glikemia dengan episode hipoglikemia
yang lebih sedikit, pada usia kehamilan 14-32 minggt.
Namun dirasa masih perlu penelitian jangka penjang untuk
menilai keamanannya pada kehamilan dan FDA
mengkategorikan keamanannya di tingkat B.
Dosis dan frekuensi pemberian insulin sangat
tergantung dari karakteristik rerata konsentrasi glukosa
darah setiap pasien. Berbeda dengan diabetes hamil
pragestasional, pemberian insulin pada diabetes melitus
gestasional selain dosis yang lebih rendahjuga frekuensi
pemberian lebih sederhana. Pemberian insulin kombinasi
kerja singkat dan kerja sedang seperti Mixtard
(Novo-Nordik) atau Humulin 30-70 (Eli Lilly) dilaporkan
sangat berhasil.
 1956
Kendali glikemik ketat sangat dibutuhkan pada semua
wanita diabetes melitus dengan kehamilan. penting sekali
memantau glukosa darah sendiri oleh pasien di rumah,
terutama pada mereka yang mendapat suntikan insulin.
Pasien perlu dibekali dengan alat meter (Reflectance meter)
untuk memantau glukosa darah sendiri di rumah.
Penggunaan HbAlc sebagai pemantauan belum
menunjukkan dampak yang signifikan dalam kendali
glukosa darah.
KOMPLIKASI PADA IBU DAN ANAK
Dibandingkan dengan diabetes melitus pragestasional,
komplikasi pada ibu hamil diabetes melitus gestasional
sangat kurang. Komplikasi dapat mengenai baik ibu
maupun bayinya. Komplikasi yang dapat ditemukan pada
ibu antara lain preeklamsi, infeksi saluran kemih, persalinan
seksio sesaria, dan trauma persalinan akibat bayi besar.
Hasil penelitiain di Ujung Pandang dari 40 pasien diabetes
melitus gestasional yang dipantau selama3,5 tahun, seksio
sesaria dilakukan sebanyak 17,5yo.
Komplikasi pada bayi antara lain makrosomia, hambatan
pertumbuhan janin, cacat bawaan, hipoglikemia,
hipokalsemia dan hipomagnesemia, hiperbilirubinemia,
polisitemia hiperviskositas, sindrom gawat napas neona-
tal. Komplikasi yang paling sering adalah terjadinya
makrosomia, hal ini mungkin karena pada umumnya
diabetes melitus gestasional didiagnosis agak terlambat
terutama di negara kita.
Selain komplikasi jangka pendek, juga teradapat
komplikasi jangka panjang. Pada anak. dapat terjadi
gangguan toleransi glukosa, diabetes dan obesitas,
sedangkan pada ibu adalah gangguan toleransi glukosa
sampaiDM.
PEMANTAUAN PASCA PERSALINAN
Mestman et al (1972)meneliti kekerapankejadian gangguan
toleransi glukosa pasca persalinan sampai dengan lima
tahun kemudian pada 360 wanita hamil. Pada masa
kehamilan, sebanyak 51 subyek (14,2%) memiliki
peningkatan glukosa darah puasa, l8l subyek (50,3%)
memiliki hasil pemeriksaan TTGO abnormal, 90 subyek
(25%) memiliki hasil positif pada Prednisolone Glucose
Tblerance ksl (PGTT) dan 38 subyek (10,5%) sisanya
normal. Pada kelompok dengan GDP menrns<at,hanya2%o
yang menunjukkan pemeriksaan GDP, TTGO dan PGTT
normal selama pemantauan post partum hingga 5 tahun
kemudian. Sedangkan pada kelompok TTGO abnormal,
PGTT positif dan normal, pada periode pemantauan,
sebany ak 22,6Yo; 47,7 Yo dan 89%o tetap menunjukkan hasil
normal. Ini menunjukkan tingginya kekerapan gangguan
METABOLIKENT'OKRIN
toleransi glukosa pasca melahirkan pada kelompok wanita
hamil dengan gangguan toleransi glukosa selama
kehamilan. Hasil studi tersebut menyarankan untuk
mengulang pemeriksaan skrining TTGO pada 6 minggu
post parhrm dan setiap tahun setelahnya. Studi di Ujung
Pandang dengan lama pemantauan selama 6 tahun pada
46 wanita pasca DMG melaporkan angka kejadian DM tipe
2 dan toleransi glukosa terganggu sebesar 56,6%.
Mengingat diabetes melitus gestasional mempunyai
risiko tinggi untuk mendapat diabetes melitus di kemudian
hari, maka disepakati agar enam minggu pasca persalinan
harus dilakukan tes toleransi glukosa oral untuk
mendeteksi adanya diabetes melitus, glukosa puasa
terganggu, atau toleransi glukosa terganggu. Apabila hasil
tes toleransi glukosa oral normal, maka dianjurkan untuk
tes ulangan setiap tiga tahun. Bagi mereka dengan glukosa
puasa terganggu dan toleransi glukosa terganggu harus
dilakukan tes ulangan setiap tahun. Perlu dilakukan studi
epidemiologis untuk menghitung kekerapan kejadian TGT
dan DM tipe 2 pada subyek DMG dan faktor-faktor yang
dapat dijadikan prediktornya, mengingat ras Asia memiliki
risiko kejadian DMG lebih tinggi dibandingkan ras kaukasia
dan perubahat gaya hidup yang mengarah ke sedenter
pada dekade terakhir.
REFERENS!
Adam JMF. Diabetes melitus gestasional: inseidens, karakteristik ibu
dan hasil perinatal. Penelitian Universitas Hasanuddin, 1989
American Diabetes Association. Clinical practice recommendations.
Diagnosis and classifrcation of diabetes me1litus. Diabetes Care
2004;27 (suppl 1): Ss - S10.
Buchanan T. Gestational diabetes mellitus. Therapy for diabetes
mellitus and related disorders 4th ed. Lebovitz HE (ed), 1992:
20-8.
Konsensus diagnosis dan penatalaksanaan diabetes melitus
gestasional. Persatuan Endokrinologi Indonesia, 1997.
Metzger BE, Coustan DR (Eds): Proceedings of the fourth interna-
tional workshop - conference on gestational diabetes mellitus.
Daibetes Care 1998; 21 (suppl 2):Bl -8167.
Reece EA. The history of diabetes mellitus. Diabetes mellitus in
pregnancy 2nd ed. Reece EA, Coustan DR, 1995; 1 - 10.
Report of a WHO Consultation. World Health Organization, Geneva
1999 (Tech Rep Ser 894)
Weiss PAM. Gestational diabetes: a survey and the graz approach to
diagnosis and therapy. Weiss PAM, Coustan DR (eds). Gesta-
tional Diabetes 1988; I - 55.
Mestman JH, Aaderson GV, Guadalupe V. Follow up study of 360
subjects with abnormal carbohydrate metabolism during preg-
nancy. Obstetric Gynecology 1972;39 (3): 421-5.
Retnakaran R, Hanley AJG, Connely PW, Sermer M, Zinman B.
Ethnicity modifies the effect of obesity on insulin resistance in
pregnancy: A comparison ofAsian, South Asian and Caucasian
women. J Clin Endocrinol Metab 2006; 9l:93-7.
Setji TL, Brown AJ, Feinglos MN. Gestational Diabetes Mellitus.
Clinical diabetes 2005; 23l.17-24
 307
DIABETES MELITUS DALAM PEMBEDAHAN
Supaftondo
PENDAHULUAN
Dengan bertambahnya jumlah penduduk berusia lanjut di
seluruh dunia, jumlah pengidap diabetes melitus tipe 2
yang terutama ditemukan pada usia dewasa tua juga
bertambah.
Hal ini terungkap pada survei diAmerika Serikat yang
menghasilkan kenaikan prevalensi DM tipe 2 dai 8,9o/o
( 1 976-
1 980) ke 12,3% (1988-1990).
Walaupun menggunakan batas umur yang berbeda,
survei epidemiologi di Jakarta juga menemukan peningkatan
dai 1,7 Yoke 5,7 o/o dalamktrrnwaktu 1 0 tahun (1992 - 1993
dal200l-2002).
Peran pengetahuan tentang patofisiologi yang makin
lengkap serta penggunaan obat antidiabetes yang
baru seperti analog insulin (insulin lispro, insulin
glargine) dan repaglinid, troglitason di samping
obat lama, telah berhasil memperpanjang. umur
pengidap diabetes. Di antaranya mungkin bertambah
jumlah pasien yang pada suatu saat perlu mengalami
pembedahan.
Tanpa maksud mengecilkan segi persiapan mental pada
seseorang yang akan mengalami pembedahan, tulisan ini
mendahulukan aspek klinis operasi.
Tetap perlu diingatkan bahwa petunjuk yang
diterima oleh pasien yang akan menjalani tindakan di klinik
siang seperti endoskopi usus (tumor ganas?),
angiografi koroner, pemasangan stent, umumnya
menyebutkan supaya pasien datang dalam keadaan
puasa, menghentikan semua obat (termasuk insulin !).
Dengan sendirinya timbul hiperglikemia sesudah
tindakan yang disebut tadi, suatu akibat yang tidak
perlu.
Segi persiapan mental akan membahas perlunya
menghubungi dokter primer yang biasa menangani pasien
diabetes ini.
1957
TINDAKAN BEDAH MAYORDAN MINOR
Tindakan bedah mayor menimbulkan reaksi stres yang
besar, mengakibatkan penghentian makan dan biasanya
berarti membuka rongga perut, dada dan tengkorbk.
Tindakan bedah minor biasanya menggunakan bius
setempat atau endoskopi dan biasanya kesempatan makan
tidak terlalu lama mundumya. Sekarang tindakan dengan
rawat siang kurang dari 14 jam juga termasukjenis minor.
Penggolongan tindakan seperti ini berakibat cara kerja
yang kurang ketat tentang penilaian pra bedah.
Sebaiknya tindakan dianggap "berisiko tinggi" dan
"rendah", bergantung pada tingkat pengendalian glukosa
darah, jenis komplikasi yang ada dan sifat tindakan.
PENILAIAN PRA BEDAH
Jenis Diabetes dan Tingkat Pengendalian Glukosa
DM tipe I perlu insulin. Pada DM tipe 2 insulin kadang-
kadang dapat ditangguhkan sesudah tindakan singkat
selesai.
Periksalah catatarr konsentrasi glukosa darah,
konsentrasi glukosa sewaktu, fruktosamin (pengendalian
2-3 minggu sebelumnya), Hb^. (Pengendalian 2-3bulan
sebelumnya). Catatan glukosa darah sebaiknya berupa
konsentrasi puasa, postprandial dan sebelum makan'
Bila pengendalian tidak baik, pembedahan mungkin
perlu diundur untuk menetapkan dosis baru insulin atau
dosis insulin sesudah beralih dari obat hipoglikemiaa oral
(oHo).
OHO kerja panjang seperti klorpropamid dan
glibenklamid harus diganti dengan OHO kerja pendek
tanpa metabolit yang bersifat hipoglikemiaa seperti
gtipizia, gliklazid,atau OHO kerja sangat singkat seperti
repaglinid.
1958
Komplikasi Diabetes
Pada tindakan ringan harus dipastikan penyakit jantung
iskemia, hipertensi, nefropati, infeksi saluran kemih dan
neuropati. Pemeriksaan klinis rutin dilengkapi pemeriksaan
laboratorium sederhana termasuk EKCI tes fungsi ginjal
dan elektrolit.
Perlu diingat kemungkinan iskemia otak dan hipotensi
posturnal serta gangguan sirkulasi kaki. Pada tindakan
bedah mayor seperti cangkok ginjal dan bedah vaskular,
pemeriksaan jantung harus lebih lengkap seperti isotope
exercise lesl untuk menyingkirkan penyakit jantung
iskemia dan gated isotope heart scan atau USG jantung
(ECHO) untuk menilai firngsi miokard.
Pada bedah pintasjantung atau bedah vaskular dengan
risiko hipotensi pemeriksaan Doppler Ultrasound
pembuluh darah leher juga perlu.
PENGENDALIAN METABOLISME SELAMA
PEMBEDAHAN
Pengobatan
. Yangmemerlukaninsulin.
- Semua pasien yang menggunakan insulin sebelum
pembedahan perlu meneruskan insulin selama
tindakan.
- Pasien DM tipe 2 dengan diit dan OHO dan glukosa
darah puasa > 180 mg/dl, HbArc > 10olo.
. Yang kadang-kadang perlu insulin. Pasien DM tipe 2
dengan diit dan OHO, glukosadarahpuasa < 180 mgl
dL HbAIC < 10% lamapembedahar<2 jamruangtubuh
tidak dibuka boleh makan sesudah operasi
. Metformin harus dihentikan 2-3 hari sebelum
pembedahan untuk mencegah asidosis laktat dan dapat
diganti dengan sulfonilurea sementara.
Pemantauan Glukosa
Selama pembedahan konsentrasi glukosa harus ditetapkan
: 1). Sebelum induksi anestesia; 2). 30 menit sesudah
induksi; 3). Setiap 45 menit selama tindakan; 4). Pada akhir
tindakan; 5). 30 menit sesudah sadar; 6). Setiap jam selama
6 jam atau sampai boleh makan.
Pemeriksaan glukosa lebih sering (iap 30 menit) bila
glukosa > 200 mg/dl dan tiap 1 5 muritjika < 80 mg/dl selama
anestesia.
lnfus Glukosa
Tujuannya ialah pengendalian konsentrasi glukosa dan
pencegahan hipoglikemiaa. Juga sebagai pemasok energi
unhrkmenekanpembentukan gliserol dan asam lemak serta
mengurangi katabolisme protein, yang dapat menghambat
pemulihan. Laju infus 0,07 - 0,1 g glukosa/kg/jam temyata
memadai.
MEf,ABOI.JKENT'OKRIN
Cara Pemberian lnsulin
Para ahli mencatat4 carapemberian insulinpada anestesia
dan pembedahan.
. Infus insulin dan glukosa terpisah.
. Infus glukosa - insulin - kalium kombinasi.
. Secara intermiten bolus insulin kerja pendek i.v. atau
subkutan.
. Kombinasi insulin kerja pendek dan intermediet
subkutan dengan dosis 30-50 % di bawah dosis sehari-
hari bila pasien makan.
Cara dengan infus lebih sering dipakai dan terutama
cara infus terpisah lebih luwes.
lnsulin regular 25 U dalam 250 ml NaCl 0,9 % (lV / 10 ml)
lnsulin diberikan dalam infus i.v
50 ml diguyurkan ke dalam tabung infus sebelum disambungkan
pada pasien. lnfus insulin ini bermuara di infus cairan
pefloperasr
lnfus cairan perioperasi harus berisi glukosa 5 % (laju 100 ml/jam).
Glukosa darah (GD) ditetapkan tiap jam selama operasi
. GD < 80 mg/dl: hentikan insulin, bolus glukosa 50 % i.v. (25 ml).
Sesudah GD > 80 mg, infus insulin mulai lagi. Mungkin perlu
penyesuaian pedoman ini selanjutnya.
. Kebutuhan insulin berkurang: pasien dengan diit saja, OHO atau
insulin
50 U sehari, penyakit endokrin lain.
. Kebutuhan insulin naik: obesitas, sepsis, terapi steroid, cangkok
ginjal, pintas koroner jantung.
PEMBEDAHAN RAWATJALAN
Cara ini dapat menguntungkan pasien, karena ia dapat
pulang sesudah tindakan bedah selesai. Walaupun
tindakan termasuk bedah minor, ada kemungkinan
diperlukan anestesia umum. Dalam hal ini insulin perlu
digunakan dan cara infus insulin sebaiknya dipakai. Jika
anestesia umum tidak diperlukan, pasien sebaiknya
mendapat giliran sepagi mungkin, jadi sebelum atau
sesudah makan pagi. Kalau ia harus menunggu lama,
penggunaan insulin lalu memakai cara infus insulin.
Pedoman untuktindakan bedahminortertera di bawah ini.
ASUHAN PASCA.BEDAH
Infus glukosa dan insulin dilanjutkan sampai pasien dapat
makan lagi dan kemudian kembali ke cara pengobatan
sebelumnya.
DIABETES MELITUS DAI.AM PEMBEDAHAN 1959

Bila infus insulin akan dihentikan, insulin subkutan emosional menghadapi "serangan" terhadap tubuhnya.
harus segera disuntikkan, karena insulin i.v. tidakberperan . pengetahuan tentang kejadian pasca bedah yang dapat
lagi sejak 30 menitpenghentian infus. Bagaimanakitamulai diperkirakan, menambah rasa mampu kendali pasien.
dengan terapi insulin pasca bedah ? . penjelasan tentang tugas dokter dan karyawan rumah
G avin memakai cara berikut : sakit selama masa pasca bedah dapat memberikan
. Hitung jumlah insulin selama24 jam(:dosis lama) gambaran tentang pertolongan yang dapat diharapkan.
. Dosis baru ialah 80- 100 % jumlah ini, diberikan sebagai
insulin reguler sebelum makan pagi (25 o/o), sebelum
makan siang (25 %) sebelum makan malam (25 %), PROSES PENJAJAGAN PERSETUJUAN
o/o)
s eb elum tidur (2 5 seb agai NPH.
. Tujuan : GD 120 -220 mg / dl. Diabetes melitus sudah sering ditemukan di Indonesia
. Diteruskan untuk mendapat dosis insulin tepat, atau seperti dijelaskan sebelum ini. Pasien tanpa komplikasi
dosis sebelum pembedahan. biasanya dikelola oleh dokter umum atau spesialis penyakit
dalam.
Bila timbul komplikasi akut dokter umum merujuk pasien
ke spesialis penyakit dalam. Jika masalahnya perlu
Pasien dengan insulin Pasien dengan OHO pembedahan rujukan diteruskan ke spesialis bedah
sesudah penjelasan awal disampaikan. Kerja sama antara
DM tipe 1 dan DM tipe 2 Hentikan OHO pagi
lnfus insulin Periksa GD sebelum dan dokter primer (dokter umum atau
ke tiga unsur : pasien -
GD diperiksa tiap 2-4 jam sesudah tindakan
Berikan OHO petang
- dokter konsulen (spesialis
spesialis penyakit dalam)
DM tipe 2 (< 50 U /hari) bedah) akan mempermudah tercapainya persetujuan.
Hentikan insulin intermediet Jarang perlu insulin
pagi, ganti dengan insulin Bila perlu berikan sesuai
requler pedoman ini :
GD lnsulin reguler (U)
(mg / dl) (subkutan tiap 6 jam) 1. Arti dan tujuan tindakan akan ditentukan dan dijelaskan
dalam bahasa awam.
<'120 0 2. Risiko, kendala, budaya dan masalah masa pemulihan
't20 - 160 4 akan dibeberkan sehingga semua keterangan yang
161 -200 6 diperlukan untuk penetapan keputusan oleh orang wajar,
201 -
240 8
disampaikan.
> 240 10
3. Kemungkinan cara pengobatan lain akan dijelaskan.
4. Semua pertanyaan pasien dijawab.
5. Barulah, persetujuan tanpa tekanan dapat diberikan.
Rockwell, 1979

GD sebelum makan Dosis baru

(mg / dl) (insulin reguler)
<80 Kurangi 4 U PENUTUP
81 - 120 Kurangi 3 U
121 - 180 Dosis lama
Prevalensi diabetes melitus tipe 2 (DM tipe 2) meningkat
181 - 240 Ditambah 2 U
241 -300 Ditambah 3 U di seluruh dunia, juga di Indonesia.
> 300 Ditambah 4 U Penggunaan obat baru a.l. generasi ke 2 dan ke 3
sulfonilurea, repaglinid, troglitazon berhasil mengatur
konsentrasi glukosa darah. Penambahan umur pasien dia-
betes menambah kemungkinan perlunya tindakan bedah
PERSIAPAN PASIEN SECARA PSIKOLOGIS karena suafu sebab suatu saat.
Cara pengelolaan diabetes pdda tahap pra bedah,
Keadaan sakit merupakan sesuatu yang memberatkan selama pembedahan dan pasca bedah dijelaskan.
pasien apalagi jika ia perlu menjalani pembedahan. Kerja sama antara pasien, dokter primer (dokter umum,
Warga masyarakat yang sudah maju dengan mudah spesialis penyakit dalam) dan dokter korlsulen (spesialis
mendapat pengetahuan berbagai bidang dan akan meminta bedah, anestetis) sangat penting.
penjelasan tentang perlunya pembedahan. Pengetahuan
akan menambah kekuatan ke arah positif, kata Maslow,
seorang psikolog dan mengurangi kemungkinan REFERENSI
perjalanan pasca bedah yang buruk. Informed Consent
(izin berdasarkan pemahaman) dari pasien membuka 3j alan :
Colagiuri S. Diabetes and surgery theory and practice. In Baba S et
. pembahasan risiko dan manfaat tindakan bedah al (eds) Diabetes 1994. Proceedings l5ti IDF Congress, Kobe
menolong pasien mempersiapkan dirinya secara 1994. A 'dam : Elsevier, 1995,p,649 - 52.
1960 METABOLIKENDOICtr{

Diabetes towards the new Millennium (abstract), 3'd IDF Western

Pacific reg. Congress 1996 Hongkong; 1996. p.9O - 4.
Gavin LA.Perioperative management of the diabetic
patient.Endocrin Metab Clin North An 1992; 2l : 457- 471.
Kidson W. Surgery, Anesthesia and Diagnostic Procedures in
Diabetes. In Diabetes in the New Millennium, Endocrin Diab
Res Found, Univ Sydney 1999.p.495-504.
NHANES II, Diabetes 1987 ; 36 : 523-534. b. NHANES III,
Diabetes Care 1998; 2l :518 -24.
Rockwell DA and Papitone - Rockwell F. The emotional impact of
surgery and the value of informed consent. Med Clin North Am
1979:63 : L34l-52.
 307
KAKI DIABETES
Sarwono Waspadji
PENDAHULUAN
Diabetes melitus (DM) adalah suatu sindrom klinis
kelainan metabolik, ditandai oleh adanya hiperglikemia
yang disebabkan oleh defek sekresi insulin, defek kerja
insulin atau keduanya. Dari berbagai penelitian
epidemiologis, seiring dengan perubahan pola hidup
didapatkan bahwa prevalensi DM meningkat terutama di
kota besar. Jika tidak ditangani dengan baik tentu saja
angka kejadian komplikasi kronik DM juga akan meningkat,
termasuk komplikasi kaki diabetes, yang akan menj adi topik
bahasan utama kali ini.
Pada penyandang DM dapat terjadi komplikasi pada
semua tingkat sel dan semua tingkatan anatomik.
Manifestasi komplikasi kronik dapat terjadi pada tingkat
pembuluh darah kecil (mikrovaskular) berupa kelainan
pada retina mata, glomerulus ginjal, syaraf dan pada otot
jantung (kardiomiopati). Pada pembuluh darah besar,
manifestasi komplikasi kronik DM dapat terjadi pada
pembuluh darah serebral, jantung (penyakit jantung
koroner) dan pembuluh darah perifer (tungkai bawah).
Komplikasi lain DM dapat berupa kerentanan berlebih
terhadap infeksi dengan akibat mudahnya terjadi infeksi
saluran kemih, tuberkulosis paru dan infeksi kaki, yang
kemudian dapat berkembang menjadi ulkus/gangren
diabetes.
Berbagai teori dikemukakan untuk menjelaskan
patogenesis terj adinya komplikasi DM. Di antaranya yang
terkenal adalah teori jalur poliol, teori glikosilasi dan terakhir
adalah teori stress oksidatif, yang dikatakan dapat
menj elaskan secara keseluruhan berbagai teori sebelumnya
(unifying mechanism). Apapun teori yang dianut,
semuanya masih berpangkal pada kejadian hiperglikemia,
sehingga usaha untuk menurunkan terjadinya komplikasi
DM harus dilakukan dengan memperbaiki, mengendalikan
dan menormalkan konsentrasi glukosa darah. Manfaat
t96r
usaha menormalkan konsentrasi glukosa darah unfuk
mencegah terjadinya berbagai komplikasi DM tipe 2 sudah
terbukti pada berbagai penelitian epidemiologis skala besar
dan lama seperti misalnya pada UKPDS.
Hiperglikemia pada DM dapat terjadi karena hiasukan
karbohidrat yang berlebih, pemakaian glukosa dijaringan
tepi berkurang, akibat produksi glukosa hati yang
bertambah, serta akibat insulin berkurang jumlah maupun
kerjanya. Dengan memperhatikan mekanisme asal
terjadinya hiperglikemia ini, dapat ditempuh berbagai
langkah yang tepat dalam usaha untuk menurunkan
konsentrasi glukosa darah sampai batas yang aman untuk
menghindari terjadinya komplikasi kronik DM.
Pilar pengelolaan diabetes terdiri dari penyuluhan,
perencanaan makan yang baik, kegiatan jasmani yang
memadai dan penggunaan obat berkhasiat menurunkan
konsentrasi glukosa darah seperti golongan sekretagog
insulin (sulfonilurea, repaglinid dan nateglinid), golongan
metformin, golongan inhibitor alfa glukosidase, golongan
tiazolidindion dan insulin. Dengan mengkombinasikan
berbagai macam obat berkhasiat menurunkan konsentrasi
glukosa darah, akan dapat dicapai sasaran pengendalian
konsentrasi glukosa darah yang optimal untuk mencegah
terjadinya komplikasi kronik DM.
KAKIDIABETES
Kaki diabetes merupakan salah satukomplikasi laonikDM
yang paling ditakuti. Hasil pengelolaan kaki diabetes sering
mengecewakan baik bagi dokter pengelola maupun
penyandang DM dan keluarganya. Sering kaki diabetes
berakhir dengan kecacatan dan kematian. Sampai saat ini,
di Indonesia kaki diabetes masihmerupakan masalah yang
rumit dan tidak terkelola dengan maksimal, karena sedikit
sekali orang berminat menggeluti kaki diabetes. Juga belum
 1962
ada pendidikan khusus untuk mengelola kaki diabetes
(podiatrist, chiropodistbelum ada). Di samping itu, ketidak-
tahuan masyarakat mengenai kaki diabetes masih sangat
mencolok, lagi pula adanya permasalahan biaya
pengelolaan yang besar yang tidak terjangkau oleh
masyarakat pada umumnya, semua menambah peliknya
masalah kaki diabetes.
Di negara maju kaki diabetes memang juga masih
merupakan masalah kesehatan masyarakat yang besar,
tetapi dengan kemajuan cara pengelolaan, dan adanya
klinik kaki diabetes yang aktif mengelola sejak pencegahan
primer, nasib penyandang kaki diabetes menjadi lebih
cerah. Angka kematian dan angka amputasi dapat ditekan
sampai sangat rendah, menurun sebanyak 49-85o/o dari
sebelumnya. Tahun 2005 International Diabetes Federa-
tion mengambil tema Tahun Kaki Diabetes mengingat
pentingnya pengelolaan kaki diabetes untuk
dikembangkan.
Di RSUPN dr CiptoMangunkusumo, masalah kaki dia-
betes masih merupakan masalah besar. Sebagian besar
perawatan penyandang DM selalu menyangkut kaki dia-
betes. Angka kematian dan angka amputasi masih tinggi,
masing-masing sebesar 16 %o dat25 %o (dataRSUPNCM
tahun 2003). Nasib para penyandang DM pasca amputasi
pun masih sangat buruk. Sebanyak 14,3 Yo akan meninggal
dalam setahun pasca amputasi,dan sebanyak 37 o/o akan
meninggal 3 tahun pasca amputasi.
PATOFISIOLOGI KAKI DIABETES
Terjadinya masalah kaki diawali adanya hiperglikemia pada
penyandang DM yang menyebabkan kelainan neuropati
dan kelainan pada pembuluh darah. Neuropati, baik
neuropati sensorik maupun motorik dan autonomik akan
mengakibatkan berbagai perubahan pada kulit dan otot,
yang kemudian menyebabkan terjadinya perubahan
distribusi tekanan pada telapak kaki dan selanjutnya akan
mempermudah terjadinya ulkus. Adanya kerentanan
terhadap infeksi menyebabkan infeksi mudah merebak
menjadi infeksi yang luas. Faktor aliran darah yang kurang
juga akan lebih lanjut menambah rumitnya pengelolaan
kaki diabetes (gambar patofisiologi terjadinya kaki
diabetes-lampiran).
KLASIFIKASI KAKI DIABETES
Ada berbagai macam klasifrkasi kaki diabetes, mulai dari
yang sederhana seperti klasifikasi Edmonds dari Kingb
College Hospital London, Klasifikasi Liverpool yang
sedikit lebih ruwet, sampai klasifikasi Wagner yang lebih
terkait dengan pengelolaan kaki diabetes, dan juga
klasihkasi Texas yang lebih kompleks tetapi juga lebih
mengacu kepada pengelolaan kaki diabetes. Suatu
MEIABOIJKENDOICIN
klasifikasi mutakhir dianjurkan oleh International
Working Group on Diabetic Fool (Klasifikasi PEDIS
2003-lihat lampiran). Adanya klasifrkasi kaki diabetes
yang dapat diterima semua pihak akan mempermudahpara
peneliti dalam membandingkan hasil penelitian dari
berbagai tempat di muka bumi. Dengan klasifikasi PEDIS
akan dapat ditentukan kelainan apayang lebih dominan,
vaskular, infeksi atau neuropatik, sehingga arah
pengelolaan pun dapat terhrju dengan lebih baik. Misalnya
suatu ulkus gangren dengan critical limb ischemia (P3)
tentu lebih memerlukan tindakan untuk mengevaluasi dan
memperbaiki keadaan vaskularnya dahulu. Sebaliknya
kalau faktor infeksi menonjol (I4), tentu pemberian
antibiotik harus adekuat. Demikian juga kalau faktor
mekanik yang dominan (insensitivefoot, S2), tentu koreksi
untuk mengurangi tekanan plantar harus diutamakan.
Suatu klasifikasi lain yang juga sangat praktis dan
sangat erat dengan dengan pengelolaan adalah klasifikasi
yang berdasar pada perjalanan alamiah kaki diabetes
@dmonds 2004-2005):
. Stagel:NormalFoot
. Stage 2: High Risk Foot
. Stage 3 : Ucerated Fool
. Stage 4: Infected Foot
. Stage 5 : Necrotic Fool
. Stage 6 : Unsalvable Foot
Unhtk stage I dan2, peran pencegahan primer sangat
penting, dan semuanya dapat dikefakan pada pelayanan
kesehatan primer, baik olehpo diatrist/chiropodlst maupun
oleh dokter umum/dokter keluarga.
UnJl.k stage 3 dan 4 kebanyakan sudah memerlukan
di tingkat pelayanan kesehatan yang lebih
perawatan
memadai umumnya sudah memerlukan pelayanan
spesialistik.
Unitk stage 5, apalagi stage 6, jelas merupakan kasus
rawat inap, dan jelas sekali memerlukan suatu kerja sama
tim yang sangat erat, di mana harus ada dokter bedah,
utamanya dokter ahli bedah vaskularlahli bedah plastik
dan rekonstruksi.
Untuk optimalisasi pengelolaan kaki diabetes, pada
setiap tahap harus diingat b erbagai faktor yang yang harus
dikendalikan, yaitu:
' mechanical Control-Pressure Control
. metabolic Control
. vascular Control
. educational Control
. wound Control
. microbiological Control-Infection Control
Pada tahap yang berbeda diperlukan optimalisasi hal
yang berbeda pula. Misalnya pada stadium I dan 2 tentu
saja faktor wound control dan infection control behtm
diperlukan, sedangkan untuk untuk stadium 3 dan
selanjutnya tentu semua faktor tersebut harus dikendalikan,
disertai keharusan adanya kerjasama multidisipliner yalg
KAKIDIABETES
baik. Sebaliknya, untuk stadium I dan 2, peran usaha
pencegahan untuk tidak terjadi ulkus sangat mencolok.
Peran rehabilitasi medis dalam usaha mencegah te{adinya
ulkus dengan usaha mendistribusikan tekanan plantar kaki
memakai alas kaki khusus, serta berbagai usaha unhrk zon -
weight bearing lain merupakan contoh usaha yang yang
sangat bermanfaat untuk mengurangi kecacatan akibat
deformitas yang terjadi pada kaki diabetes.
PENGELOLAAN KAKI DIABETES
Pengelolaankaki diabetes dapat dibagimenjadi kelompok
2 Untuk ulkus y ang complicated, tenlt saja semua usaha
besar, yaitu pencegahan terjadinya kaki diabetes dan
terjadinya ulkus (pencegahan primer sebelum terjadi
perlukaan pada kulit) dan pencegahat agar tidak terjadi
kecacatan yang lebih parah (pencegahan sekunder dan
pengelolaan ulkus/gangren diabetik yang sudah terjadi).
PENCEGAHAN PRIMER
Kiat-kiat Pencegahan Teriadinya Kaki Diabetes
Penyuluhan mengenai terjadinya kaki diabetes sangat
penting untuk pencegahan kaki diabetes. Penyuluhan ini
harus selalu dilakukan pada setiap kesempatan pertemuan
dengan penyandang DM, dan harus selalu diingatkan
kembali tanpa bosan. Anjuran ini berlaku untuk semua
pihak terkait pengelolaan DM, baik para ners, ahli gizi, ahli
perawatan kaki, maupun dokter sebagai dirigen
pengelolaan. Khusus untuk dokter, sempatkan selalu
melihat dan memeriksa kaki penyandang DM sambil
mengingatkan kembali mengenai cara pencegahan dan cara
perawatan kaki yang baik. Berb agaikejadran/tindakan kecil
yang tampak sepele dapat mengakibatkan kejadian yang
mungkin fatal. Demikian pula pemeriksaan yang tampaknya
sepele dapat memberikan manfaat yang sangat besar.
Periksalah selalu kaki pasien setelah mereka melepaskan
sepatu dan kausnya.
Keadaan kaki penyandang diabetes digolongkan
berdasar risiko terjadinya dan risiko besamya masalah yang
mungkin timbul. Penggolongan kaki diabetes berdasar
risiko terjadinya masalah (Frykberg): 1). sensasi normal
tanpa deformitas; 2). sensasi normal dengan deformitas
atau tekanan plantar tinggi; 3). insensitivitas tanpa
deformitas; 4). iskemia tanpa deformitas; 5). kombinasi/
complicated: (a) kombinasi insensitivitas, iskemia danlatau
deformitas, (b) riwayat adanya tukak, deformitas Charcot.
Pengelolaan kaki diabetes terutama ditujukan untuk
pencegahan terjadinya tukak, disesuaikan dengan keadaan
risiko kaki. Berbagai usaha pencegahan dilakukan sesuai
dengan tingkat besarnya risiko tersebut. Peran ahli
rehabilitasi medis terutama dari segi ortotik sangat besar
pada usaha pencegahan terjadinya ulkus. Dengan
memberikan alas kaki yang baik, berbagai hal terkait
1963
terj adinya ulkus karena faktor mekanik akan dapat dicegah.
Penyuluhan diperlukan untuk semua kategori risiko
tersebut: Untuk kaki yang kurang merasa/insensitif
(kategori 3 dan 5), alas kaki perlu diperhatikan benar, untuk
melindungi kaki yang insensitif tersebut.
Kalau sudah ada deformitas (kategori risiko 2 dan 5),
perlu perhatian khusus meng€nai sepatu/alas kaki yang
dipakai, untuk meratakan penyebaran tekanan pada
kaki.
Untuk kasus dengan kategori risiko 4 (permasalahan
vaskular), latihan kaki perlu diperhatikan benar untuk
memperbaiki vaskularisasi kaki.
dan dana seyogyanya perlu dikerahkan untuk mencoba
menyelamatkan kaki dan usaha ini masuk ke usaha
pencegahan sekunder yang akan dibahas lebih lanjut di
bawah ini.
PENCEGAHAN SEKUNDER
Pengelolaan HolistikUlkus/Gangren Diabetik
Dalam pengelolaan kaki diabetes, kerja sama'multi-
disipliner sangat diperlukan. Berbagai hal yang harus
ditangani dengan baik agar diperoleh hasil pengelolaan
yang maksimal dapat digolongkan sebagai berikut, dan
semuanya harus dikelola bersama:
. mechanical Control-Pressttre Control
. wound Control
. microbiological Control-Infection Control
. vascular Control
. metabolic Control
. educational Control
Untuk pengelolaan ulkus/gangren diabetik yang
optimal, berbagai hal di bawah ini merupakan penjabaran
lebih rinci dari keenam aspek tersebut pada tingkat
pencegahan sekunder dan tersier,yaitu pengelolaan
optimal ulkus/gangren diabetik
Kontrol metabolik. Keadaan umum pasien harus
diperhatikan dan diperbaiki. Konsentrasi glukosa darah
diusahakan agar selalu senormal mungkin, untuk
memperbaiki berbagai faktor terkait hiperglikemia yang
dapat menghambat penyembuhan luka. Umumnya
diperlukan insulin untuk menormalisasi konsentasi glukosa
darah. Status nutrisi harus diperhatikan dan diperbaiki.
Nutrisi yang baik jelas membantu kesembuhan luka.
Berbagai hal lain harus juga diperhatikan dan diperbaiki ,
seperti konsentrasi albumin serum, konsentrasi Hb dan
derajat oksigenisasi jaringan. Demikian juga fungsi
ginjalnya. Semua faktor tersebut tentu akan dapat
menghambat kesembuhan luka sekiranya tidak diperhatikan
dan tidak diperbaiki.
Kontrol vaskular. Keadaan vaskular yang buruk tentu akan
1964
menghambat kesembuhan luka. Berbagai langkah
diagnostik dan terapi dapat dikerjakan sesuai keadaan
pasien dan juga sesuai kondisi pasien. Umumnya kelainan
pembuluh darah perifer dapat dikenali melalui berbagai cara
sederhana seperti: warna dan suhu kulit, perabaan arteri
Dorsalis Pedis dan arteri Tibialis Posterior serta ditambah
pengukuran tekanan darah; Di samping itu saat ini juga
tersedia berbagai fasilitas mutakhir untuk mengevaluasi
keadaan pembuluh darah dengan cara non-invasifmaupun
yang invasif dan semiinvasif, seperti pemeriksaan ankle
brachial index, ankle pressure, toe pressure,T:PO2, dart
pemeriksaan ekhodopler dan kemudian pemeriksaan
arteriografi.
Setelah dilakukan diagnosis keadaan vaskularnya,
dapat dilakukan pengelolaan untuk kelainan pembuluh
darah perifer dari sudut vakular, yaitu berupa:
Modifikasi Faktor Risiko
. Stop merokok
. fiber dressing
Memperbaiki berbagai faktor risiko terkait aterosklerosis
. Hiperglikemia
. Hipertensi
. Dislipidemia
Walking Program - Latihan kaki merupakan domain
usaha yang dapat diisi oleh jajaran rehabilitasi medik.
Terapi Farmakologis
Kalau mengacu pada berbagai penelitian yang sudah
dikerjakan pada kelainan akibat aterosklerosis di tempat
lain fiantung, otak), mungkin obat seperti aspirin dan lain
sebagainya yang jelas dikatakan bermanfaat, akan
bermanfaat pula untuk pembuluh darah kaki penyandang
DM. Tetapi sampai saat ini belum ada bukti yang cukup
kuat untuk menganjurkan pemakaian obat secara rutin guna
memperbaiki patensi pada penyakit pembuluh darah kaki
penyandang DM.
Revaskularisasi
Jika kemungkinan kesembuhan luka rendah atau jikalau
ada klaudikasio intermiten yang hebat, tindakan
revaskularisasi dapat dianjurkan. Sebelum tindakan
revaskularisasi diperlukan pemeriksaan arteriografi untuk
mendapatkan gambaran pembuluh darah yang lebih jelas,
sehingga dokter ahli bedah vaskular dapat lebih mudah
melakukan rencana tindakan dan mengerjakannya.
Untuk oklusi yang panjang dianjurkan operasi bedah
pintas terbuka. Untuk oklusi yang pendek dapat dipikirkan
untuk prosedur endovascular - PTCA. Pada keadaan
sumbatan akut dapat pula dilakukan tromboarterektomi.
Dengan berbagai teknik bedah tersebut, vaskularisasi
daerah distal dapat diperbaiki, sehingga hasil pengelolaan
ulkus diharapkan lebih baik. Paling tidak faktor vaskular
sudah lebih memadai, sehingga kesembuhan luka tinggal
MEIABOLIKENDOIGIN
bergantung pada berbagai faktor lain yang juga masih
banyak jumlahnya.
Terapi hiperbarik dilaporkan juga bermanfaat untuk
memperbaiki vaskularisasi dan oksigenisasi jaringan luka
pada kaki diabetes sebagai terapi ajuvan. Walaupun
demikian masih banyak kendala untuk menerapkan terapi
hiperbarik secara rutin pada pengelolaan umum kaki
diabetes.
Wound control. Perawatan luka sejak pertama kali pasien
datang merupakan hal yang harus dikerjakan dengan baik
dan teliti. Evaluasi luka harus dike{akan secermat mungkin.
Klasifikasi ulkus PEDIS dilakukan setelah debridemen yang
adekuat. Saat ini terdapat banyak sekali macam dressing
(pembalut) yang masing-masing tentu dapat dimanfaatkan
sesuai dengan keadaan luka, danjuga letak luka tersebut.
Dressingyarrg mengandung komponen zat penyerap seperti
carbonated dressing, alginate dressing akan bermanfaat
pada keadaan luka yang masih produktif. Demikian pula
hydrophilic silver impregnated
atau
dressing akan dapat bermanfaat unhk luka produktif dan
terinfeksi. Tetapi jangan lupa bahwa tindakan debridemen
yang adekuat merupakan syarat mutlak yang harus
dikerjakan dahulu sebelum menilai dan mengklasikasikan
htka. Debridementyangbaik dan adekuattentu akan sangat
membantu mengurangi jaringan nekrotik yang harus
dikeluarkan tubuh, dengan demikian tentu akan sangat
mengurangi produksi pus/cairan dari ulkus/gangren.
Berbagai terapi topikal dapat dimanfaatkan untuk
mengurangi mikroba pada luka, sqlerti cairan salin sebagai
pembersih luka, atau yodine encer, senyawa silver sebagai
bagian dari dressing, dll. Demikian pula berbagai cara
debridemen non surgikal dapat dimanfaatkan untuk
mempercepat pembersihan jaringan nekrotik luka, seperti
preparat enzim.
Jika luka sudah lebih baik dan tidak terinfeksi lagi,
dressing seperti hydrocolloid dressing yang dapat
dipertahankan beberapa hari dapat digunakan. Tentu saja
untuk kesembuhan luka kronik seperti pada luka kaki
diabetes, suasana sekitar luka yang kondusif untuk
penyembuhan harus dipertahankan. Yakinkan bahwa luka
selalu dalam keadaan optimal, dengan demikian penyem-
buhan luka akan terjadi sesuai dengan tahapan yang harus
selalu dilewati dalam rangka proses penyembuhan.
Selama proses inflamasi masih ada, proses
penyembuhan luka tidak akan beranj ak pada proses selan-
jutnya yaitu proses granulasi dan kemudian epitelialisasi.
Unhrk menjaga suasana kondusif bagi kesembuhan
luka dapat pula dipakai kasa yang dibasahi dengan salin.
Cara tersebut saat ini dipakai di banyak sekali tempat
perawatan kaki diabetes.
Berbagai sarana dan penemuan baru dapat
dimanfaatkan untvk wound control seperti: dermagraft,
apligraft, growth factor, protease inhibitor dsb, untuk
mempercepat kesembuhan luka, Bahkan ada dilaporkan
KAKIDIABETES
terapi gen nntuk mendapatkan bakteri E coli yang dapat
menghasilkan berbagai faktor pertumbuhan. Ada pula
dilaporkan pemakaian maggot (belatung) lalat (lalat hijau)
untuk membantu membersihkan luka. Berbagai laporan
tersebut umumnya belum berdasar penelitian besar dan
belum cukup terbukti secara luas untuk dapat diterapkan
dalam pengelolaan rutin kaki diabetes.
Microbiologicul control Data mengenai pola kuman perlu
diperbaiki secara berkala untuk setiap daerah yang berbeda.
Di RS. Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta data terakhir
memrnjukkan bahwa pada pasien yang datang dari luar,
umumnya didapatkan infeksi bakteri yang multipel, anaeob
dan anerob. Antibiotik yang dianjurkan harus selalu
disesuaikan dengan hasil biakan kuman dan resistensinya.
Sebagai acuan, dari penelitian tahun 2004 di RS. Dr.Cipto
Mangunkusumo Jakarla, umumnya didapatkan pola kuman
yang polimikrobial, campuran gram positif dan gram negatif
serta kuman anaerob untuk luka yang dalam dan berbau.
Karena itu untuk lini pertama pemberian antibiotik harus
diberikan antibiotik dengan spektrum luas, mencakup
kuman gram positif dan negatif (seperti misalnya golongan
sefalosporin), dikombinasikan dengan obat yang
bermanfaat terhadap kuman anaerob (seperti misalnya
metqnidazsl).
Pressure controL Jkatetap dipakai untuk be{alan (berarti
kaki dipakai untuk menahan berat badan-weight bearing),
luka yang selalu mendapat tekanan tidak akan sempat
menyembuh, apalagi kalau luka tersebut terletak di bagian
plantar seperti luka pada kaki Charcot. Peran jajatan
rehabilitasi medis pada tsaha pressure control ini juga
sangat mencolok.
Berbagai cara untuk mencapai keadaan non weight-
bearing dapat dilakukan antara lain dengan:
. Removable cast walker
. Total contact casting
. Temporary shoes
. Felt padding
. Crutches
. Wheelchair
. Electric carts
. Craddled insoles
Berbagai cara surgikal dapat dipakai untuk mengurangi
tekanan pada luka seperti: l). Dekompresi ulkus/abses
dengan insisi abses, 2). Prosedur koreksi bedah seperti
operasi untuk hammer toe, metatarsal head
resection, Achilles tendon lengthening, partial
calcanectomy.
Education control. Edukasi sangat penting untuk semua
tahap pengelolaan kaki diabetes. Dengan penyuluhan yang
baik, penyandang DM dan ulkus/gangren diabetik maupun
1965
keluarganya diharapkan akan dapat membantu dan
mendukung berbagai tindakan yang diperlukan untuk
kesembuhan luk a y ang optimal.
Rehabilitasi merupakan program yang sangat penting
yang harus dilaksanakan untuk pengelolaan kaki diabe-
tes. Bahkan sejak pencegahan terjadinya ulkus diabetik
dan kemudian segera setelah perawatan, keterlibatan ahli
rehabilitasi medis sangat diperlukan untuk mengurangi
k6cacatan yang mugkin timbul pada pasien. Keterlibatan
ahli rehabilitasi medis berlanjut sampai jauh sesudah
amputasi, untuk memberikan bantuan bagipara amputee
menghindari terjadinya ulkus baru. Pemakaian alas kaki/
sepatu khusus untuk mengurangi tekanan plantar akan
sangat membantu mencegah terjadinya ulkus baru. Ulkus
yang terjadi berikut memberikan prognosis yang jauh lebih
buruk daripada ulkus yang pertama.
REFERENSI
American Diabetes Association Expert Committee. Report of the
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of
Diabetes Mellitus. Diabetes Carc 1997 :20-1783-
American Diabetes Association. Peripheral Arterial Diseas.e,.in People
with Diabetes. Diabetes Carc 2003;26(12): 3333-41.
Boulton AJM. The Diabetic Foot. Medicine International
2002;2(1):36-40.
Edmonds ME, Foster AVM, Sanders LJ. A Practical Manual of
Diabetic Footcare. Blackwell Publishing Ltd. 2004.
Edmonds ME, Foster AVM. Managing the Diabetic Foot. Second
edition. Blackwell Pubiishing Ltd. 2005.
Flakol PJ, Carlson M, Cherington A. Physiologic action of insulin.
Dalam: Diabetes Mellltus. A Fundamental and Clinical Text.
LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds)' Edisi ke-2. Philadel-
phia: Lippincot- Williams & Wilkins; 2000. p.148-61
Giugliano D, Ceriello A. Paulisso G Oxidative stress and diabetic
vascular complications. Diabetes Care 1996;19(3):257 -61.
International Working Group on the Diabetic Foot. International
Consensus on the Diabetic Foot. Noordwijkerhout, the
Netherland 2003.
Kusmardi Suma{o. Hubungan gambaran klinis pasiendan jenis kuman
penyebab infeksi kaki diabetes. Tesis PPDS Ilrnu Penyakit Dalam
FKUI 2005.
Levin ME. Pathogenesis and general management of foot lesions in
the diabetic patients. Dalam: Levin ME, O'Neal LW, Bowker
JH, Pfeifer MA, editors. The Diabetic Foot, Edisi 6, St Louis.
The CV Mosby CompanY 2001.
Perkeni. Konsensus Pengelolaan Diabetes Melitus di
Indonesia. Jakarta:PB Perkeni; 2002.
Retno Gustaviani. Data Perawatan Kaki Diabetes di Ruang Rawat
Inap Kelas 2 dan 3 RSUPN dr. CiptoMangunkusumo 2003'
Sarwono Waspadji. Pengelolaan Kaki Diabetes Sebagai Suatu Model
Pengelolaan Holistik, Terpadu dan Komprehensif di Bidang Ilmu
Penyakit Dalam. Pidato pada Upacara Pengukuhan sebagai Guru
Besar Tetap IPD FKUI 2004
Sarwono Waspadji. Antibiotic choices in the infected diabetic foot/
ulcer. Acta Medica Indonesiam 2005;37(2): 94-101'
1966 MEIABOLIKENT'OKRIN

LAMPIRAN

Tingkat
Stadium Klasifikasi PEDIS ,nfernational Consensus on the
Diabetic Foot20O3
Tanpa tukak Luka Luka Luka lmpaired 1 = None
.
sampar sampar Perfusion
i tendon atau tulang/
2 PAD + but not critical
kapsul sendi
i sendi 3 Critical limb ischemia
Size/Extent in
Dengan lnfeksl.... mm2
Tissue l= Superficial fullthickness, not deepdr
Loss/Depth than dermis
: ..Dengan lskemia... 2= Deep ulcer, below dermis, involving
subcutaneous structures, fascia,
D Dengan infeksi dan iskemia
muscle or tendon
!= All subsequent layers of the foot
involved including bone and or joint
lnfection 'l= No symptoms or signs of infection
l= lnfection of skin and subcutaneous
tissue only
o- Erythema > 2 cm or infection
involving subcutaneous structure(s)
No systemic sign(s) of inflammatory
response
4 = lnfection with systemic
manifestation:
Fever, leucocytosis, shift to the left
Metabolic instability
Hypotension,azotemia
lmpaired 1 = Absent
Sensation
2 = Present
Klasifikasi Wagner (Klasifikasi yang saat ini masih
j banyak dipakai)
nfeks

0. Kulit intak / utuh

1. Tukak superfisial
Lampiran 2. Patofisiologi terjadinya ulkus pada kaki diabetik 2. Tukak Dalam (sampai tendo, tulang)
(Sumber: Boulton AJM. Diabetic Med. 1996:3;(Suppl.1) 3. Tukak Dalam dengan lnfeksi
4. Tukak dengan gangren pada 1-2 jari kaki
5. Tukak dengan gangren luas seluruh kaki
Klasifikasi Liverpool
Klasifikasi primer - Vaskular
- Neuropati
- Neuroiskemik
Klasifikasi sekunder : - Tukak sederhana, tanpa
komplikasi
- Tukak dengan komplikasi
 309
DIABETES MELITUS PADA USIA LANJUT
Wasilah Rochmah
PENDAHULUAN
Umur merupakan salah faktor yang sangat penting dalam
pengaruhnya terhadap prevalensi diabetes maupun
gangguan toleransi glukosa. Dalam studi epidemiologi,
baik yang dilakukan secara cross-sectional matpun lon-
gitudinal, menunjukkan bahwa prevalensi diabetes
maupun gangguan toleransi glukosa naik bersama
bertambahan umur, dan membentuk slntu plateau dan
kemudian menurun. Waktu terjadinya kenaikan dan
kecepatan kenaikan prevalensi tersebut serta pencapaian
puncak dan pemrrunannya sangat bervariasi diantara studi
yang pemah dilakukan. Namun demikian tampaknya para
peneliti mensepakati bahwa kenaikan prevalensi
didapatkan mulai sejak awal masa dewasa. WHO
menyebutkan bahwa setelah seseorang mencapal umur
30 tahun, maka konsentrasi glukosa darah akan r.a;ik l-2
mg%oltahw pada saat puasa dan akan naik sekitar
5,6-13 mgYopada2jam setelah makan. Berdasarkan hal
tersebut tidaklah mengherankan apabila umur merupakan
faktor utama te{adinya kenaikan prevalensi diabetes serta
gangguan toleransi glukosa. Dalam dua dekade terakhir
ini dari pengamatan berbagai peneliti tentang
perkembangan penduduk dunia, jumlah usia lanjut
semakin bertambah,
Pada saat ini statistik penduduk dunia menunjukkan
bahwa jumlah usia lanjut umur 65 tahun atau lebih,
berjumlah sekitar 450 juta jiwa (7% dari jumlah total
penduduk dunia). Diperkirakan bahwa jumlah tersebut
pada tahun 2025 dapatmencapai dua kali lipat jumlah saat
ini. Dari beberapa hasil penelitian yang pernah dilakukan,
usia lanjut yang mengalami gangguan toleransi glukosa
mencapai sekitar 50 - 92%. Dapat dibayangkan bahwa
dengan laju kenaikan jumlah penduduk usia lanjut yang
semakin cepat, maka prevalensi pasienganguan toleransi
glukosa dan diabetes usia lanjut akan meningkat lebih
1967
cepat pula. Yang menjadi pefianyaan sekarang: Apakah
pengelolaan diabetes yang timbul pada usia lanjut sama
dengan diabetes yang telah diderita sejak usia muda? Hal
ini perlu difrkirkan dan dicermati mengingat bahwa populasi
ini umumnya telah disertai dengan berbagai penumnan
baik fisis, psikis maupun finansial dengan segala akibat-
akibatnya.
TUADAN PROSES MENUA
Menjadi tua atau menua (aging) adalah suatu keadaan
yang terjadi karena suatu proses yang disebut proses
menua. Proses menua merupakan fenomena universal,
yang kecepatannya atau laju prosesnya bervariasi dari satu
ke lain individu. Perbedaan ini dipengaruhi oleh faktor-
faktor endogen (genetis dan biologis) serta faktor- faktor
eksogen (lingkungan, gizi, pola dan gaya hidup, sosial,
budaya, ekonomi dan penyakit). Menua adalah proses
sepanjang hidup, yang dimulai sejak permulaan kehidupan
itu sendiri, tidak dimulai dari umur 55 tahun, atau umur 60
tahun, atau dari umur 65 tahun sebagai batas umur usia
lanjut menurut WHO. Oleh karena itu proses menua
merupakan suatu proses sepanjang hidup, yang dimulai
dari sejak kehidupan janin, berkembang ke kehidupan bayi,
balita, anak-anak, remaja, dewasa muda, dewasa tua, dan
akhirnya proses menua ini akan sampai pada segmen akhir
kehidupan. Segmen akhir kehidupan menurut Krammer dan
Schrier dibagi menjadi tiga subkelas, yaitu kelas young
old,mwantaru65-T4tahw,kelasaged(old)mwantata
75-84 tahun, dan yang terakhir oldest old atau extreme
agedialahmereka yang berumur lebih dari 84 tahun.
Proses menua yang berlangsung sebelum umur 30
tahun, akan berjalan bersama dengan proses-tumbuh
kembang yang bersifat lebih dominan. Kedua proses yang
berjalan bersama ini akan mengakibatkan perubahap
 1968
anatomis, fisiologis, dan biokimiawi menuju suatu titik
kehidupan maksimal sebagai seorang manusia pada
puncak kehidupan produktif. proses menua yang
berlangsung sesudah umur 30 tahun akan mengakibatkan
perubahan-perubahan anatomis, fi siologis dan biokimiawi
juga, tetapi menuju jalan penurunan kualitas hidup sebesar
l%o tiap tahun. Selanjutnya Miller mengatakan bahwa
proses menua ini mengubah seorang dewasa sehat menjadi
seorang tua yangrapvh (frall), yang mengalami penurunan
dari hampir seluruh sistem fisiologis tubuh. penurunan ini
akan meningkatkan kerentanan tubuh terhadap penyakit,
dan akhirnya meninggal dunia. Pada usia 60 tahun, proses
menua berjalan lebih cepat; sehingga memperlihatkan
penurunan fisik yang tarnpak progresif. Menua,
karakteristis ditandai oleh kegagalan tubuh dalam
mempertahankan homeostasis terhadap suatu stres
walaupun stres tersebut masih dalam batas-batas
fisiologis. Kegagalan mempertahankan homeostasis akan
menurunkan ketahanan tubuh untuk hidup dan
mengakibatkan meningkatnya kemudahan kerusakan pada
diri individu tersebut. Tiga fakta yang penting dalam
biologi menua yaitu: pertama sifatnya yang universal
(semua yang hidup dimanapun juga akan mengalaminya),
kedta deteriorative (makinlama akan makin memburuk),
dan yang ketiga walaupun memburuk tidakmenyebabkan
berhentinya fungsi suaru sistem secara total.
Tua adalah suatu keadaan yang dapat dipandang dari
tiga sisi, yaitu sisi kronologis, biologis, dan psikologis.
Sesuatu dianggap atau dipandang tua apabila dinyatakan
telah berumur lama. Hal tersebut pertama kali dilontarkan
oleh Weismanir pada tahun 1882, kemudian dipelajari oleh
Pearl tahun 1928 dan Wartin tah:on 1929, dan muncul
kemudian theories related to wear and tear. WHO
memberikan definisi bahwa seseorang disebut tua atau
usia lanjut apabrla orang tersebut secara kronologis telah
berumur 65 tahun atau lebih. Seseorang yang belum
berumur 65 tahun, tetapi secara frsik sudah tampak setua
usia 65 tahun karena suafu stres emosional, maka orang
tersebut masuk dalam definisi tua psikologis; lain halnya
apabila seseorang tampak tua karena menderita suatu
penyakit kronik, maka orang tersebut termasuk tua fisik.
Cox mengatakan bahwa tua kronologis disebut menua
primer dan yang lainnya disebut menua sekunder. Seperti
telah disebutkan sebelumnya, Miller mengatakan bahwa
proses menua adalah suatu proses yang mengubah
seorang dewasa sehat menjadi seorang tuayang bersifat
rapuh. Apa yang terjadi dan apa yang bisa menyebabkan
keadaan seperti itu, sampai saat ini belum ada satu teori
ataupun pembuktian yang dapat menerangkan dengan
jelas. Lebih dari 200 teori menua yang pemah diajukan,
namun sekarang tinggal beberapa saja yang masih banyak
pendukungnya,antara lain adalah: l. Teori radikal bebas
Harmon, 2. Teori glikosilasi Monnier, 3. Teori laju reparasi
DNAHart dan Setlow, merupakan hasil penelitian Hartdan
Setlow, 4. Teori pemendekan telomer Hastie dkk, 5. Teori
METABOLIKENDOKRIN
mutasi DNA mitokondria (mtDNA), mengatakan bahwa
telah lama diduga kalau metabolisme energi dan nutrisi
yang berlangsung dalam mitokondria berperan penting
dalam proses menua.
Manusia dapat dipandang sebagai suatu mesin dengan
kehebatan susunan dan ketahanannya. Namun suatu
mesin yang tanpa henti-hentinya menunaikan tugas yang
menjadi bebannya, cepat atau lambat akhirnya akan
mengalami penyusutan, dan akhirnya cacat. Tingkat
kecacatan atau kerusakal yalg terjadi pada suatu mesin
tergantung kompleksitas komposisi mesin tersebut. Derajat
paling rendah adalahkerusakan yang tidak dapat dielakkan
karena umur suatu bahan dasar dari salah safu komponen,
sedangkan tingkat tertinggi adalah kerusakan dari
beberapa komponen mesin yang mengampu satu fungsi.
Demikian pula yang terjadi pada proses menua, ada tiga
tingkatan sampai terjadinya kecacatan atau kerusakan.
Kerusakan yang pertama pada tingkat sel, kedua pada
tingkat jaringan, dan akhimya pada tingkaf organ. Tingkat
kerusakan tertinggi pada apabila terjadi pada berbagai
organ yang mengampu satu fungsi. Salah satu contoh yang
dapat diibaratkan fungsi pada suatu mesin adalah firngsi
homeostasis glukosa.
Toleransi tubuh terhadap glukosa merupakan
manifestasi dari tanggung jawab beberapa komponen
tubuh yang mengampu satu fungsi, yaitu fungsi ambilan
glukosa. Komponen yang dimaksud di atas adalah sel-sel
beta pankreas yang menghasilkan hormon insulin, sel-sel
jaringan target yang menggunakan glukosa, sistem lain
seperti sistem saraf dan peran hormon-hormon lain yang
diproduksi oleh berbagai organ seperti glukagon,
kortikosteroid, epinefrin dan lain sebagainya. Walaupun
demikian kompleksnya fungsi homeostasis glukosa
tersebut, tetapi tubuh selalu berusaha untuk
mempertahankannya. Namun demikian, seperti halnya
mesin, akhirnya terjadi kecacatanyang dapat kita amati
dengan timbulnya apa yarrg disebut gangguan toleransi
glukosa (GTG). Dikatakan bahwa 50-92% usia lanjut
menderita GTG. Gangguan toleransi glukosa yang timbul
pada usia lanjut tersebut, ada yang masuk kriteria toleransi
glukosa terganggu, ada yang masuk kriteria diabetes
melitus. Hal tersebut menggambarkan adanyapenurunan
kemampuan ambilan glukosa oleh sel-sel jaringan sasaran,
khususnya otot rangka. Seperti disebutkan dalam teori-
teori proses menua sebelumnya, kemampuan ambilan
glukosa ini tidak lepas dari peran mitokondria, yang
merupakan pusat metabolisme energi. Dampak yang
ditimbulkan oleh penurunan kemampuan ambilan glukosa
tersebut adalah terjadinya kelambatan pembentukan
molekul AIP (adenosintrifosfat) sebagai energi siap pakai.
Hal ini akan mengakibatkan kelambatan aktivitas dalam
sel,jaringan dan akhirnya organ dan manifestasinya dapat
terlihat dari penampilan seorang usia lanjut, karena
penurunan fungsi sistem muskuloskeletal, neuro-
muskuler, dan berbagai penurunan fungsi sistem lain,
. seperti sistem kardiovaskular dan respirasi.

DIABETES MEIJTUS PADA USIA LANJUT
Proses menua yang berjalan setelah seseorang berusia
30 tahun, secara fisik memberikan akibat terhadap susunan
komposisi tubuh. Pada saat umur di bawah 30 tahun, tubuh
sel solid, 14% lemak, 6oh tulang
terdiri atas 6loh air, lgYo
lebih dai 65 tahun, komposisi tubuh
dan mineral. Pada usia
tersebut berubah menjadi ait 53oh, sel solid l2%o,lemak
30o2, sedangkan tulang dan mineral memrrun I % sehingga
tinggal 5%. Perubahan fisik karena perubahan komposisi
tubuh yang menyertai pertambahan umur umumnya bersifat
fisiologis, seperti kulit yang keriput, turunnya tinggi badan;
berat badan, kekuatan otot, daya llhat, daya dengar,
kemampuan berbagai rasa (senses), dan penurunan frrngsi
berbagai organ termasuk apa yang terjadi terhadap fungsi
homeostasis glukosa.
TUA DAN PERUBAHAN HOMEOSTASIS GLUKOSA
Secara garis besar konsentrasi glukosa darah pada orang
dewasa normal merupakan manifestasi dari kemampuan
sekresi insulin oleh pankreas dan kemampuan ambilan
glukosa oleh sel-seljaringan sasaran. Pada situasi tertentu
konsentrasi glukosa darah dipengaruhi oleh berbagai hal,
seperti proses glukogenolisis pada saat puasa,
glukoneogenesis apabila diperlukan sumber tenaga
tambahan karena sumber tenaga dari karbohidrat tidak
dapat memenuhi kebutuhan..
Gangguan toleransi glukosa (GTG) adalah suatu
keadaan perubahan homeostasis glukosa sehingga
didapatkan konsentrasi glukosa darah am sesudah makan
2j
lebih tinggi dari 140 mg/dl. Apabila konsentrasi tersebut
lebih tinggi atau sama den gan200 mgldl keadaan tersebut
dimasukkan dalam kriteria diabetes melitus (DM)' WHO'?
menyebutkan bahwa tiap kenaikan satu dekade umur,
konsentrasi glukosa darahpuasa akannaik sekitar l-2mgl
dl dan 5,6-13 mg/dl pada 2 jam sesudah makan' Morrow
dan Halter, mengatakan bahwa KGD 2 jam sesudah
pembebanan glukosa 5mgl
dltiappenambahan 1 telah
melampaui umur 30 hasil
penelitian terhadap 3 kelompok umur, yaitu kelompok umur
dekade 4,5 dan 6. Sampai saat ini, belum ada laporan
bagaimana KGD usia di atas 30 tahun pada 3 jam setelah
makan atau setelahpembebanan glukosa. Namun demikian
Morrow & Halter selanjutnya mengatakan bahwa
patofisiologi gangguan toleransi glukosa pada usia lanjut
sampai saat ini belum jelas atau dapat dikatakan belum
seluruhnya diketahui. Selain faktor intrinsik, faktor
ekstrinsik seperti memrrunnya ukuran masa tubuh dan
naiknya lemak tubuh mengakibatkan kecenderungan
timbulnya penurunan aksi insulin pada jaringan sasaran'
Timbulnya gangguan toleransi glukosa pada usia lanjut
semula oleh sementara ahli diduga karena menurunnya
sekresi insulin oleh sel beta pankreas. Hal ini didasarkan
atas adanya perubahan gambaran histologis pankreas yang
1969
diketemukan pada otopsi dari mereka yang meninggal
dunia pada usia lanjut. Sedangkan ahli-ahli lain menemukan
konsentrasi insulin plasma yang cukup tinggipada2 jam
setelah pembebanan glukosa 75 gram dengan konsentrasi
glukosa yang tinggi pula, oleh karena itu kenaikan
konsentrasi glukosa darah 2 j am setelah makan atau setelah
pembebanan glukosa pada usia lanjut diduga disebabkan
oleh karena adanyaresistensi insulin. Kedua pendapat di
atas merupakan pendapat yang bersifat kontroversial.
Goldberg dan Coon menyebutkan bahwa umur memang
sangat erat kaitannya dengan terjadinya kenaikan
konsentrasi glukosa darah, sehing ga pada golongan umur
yang makin tua prevalensi gangguan toleransi glukosa
akan meningkat dan demikian pula prevalensi diabetes
melitus berdasarkan kriteria yang telah disetujui.
Timbulnya resistensi insulin pada usia lanjut
disebabkan oleh 4 faktor yaitu pertama adanya perubahan
komposisi tubuh sepeti telah diterangkan sebelumnya.
Penurunan jumlah masa otot dari l9Yo menjadi l2Yo,
disamping peningkatan jumlah jaringan lemak dai l4Vo
menjadi 300/o,mengakibatkan menurunnya jumlah serta
sensitivitas reseptor insulin. Faktor yang kedua adalah
turunnya aktivitas fisik yang akan mengakibatkan
penurunan jumlah reseptor insulin yang siap"berikatan
dengan insulin sehingga kecepatan translokasi GLUT-4
juga menurun. Kedua hal tersebut akan menurunkan baik
kecepatan maupun jumlah ambilan glukosa. Ketiga
perubahan pola makan pada usia lanjut yang disebabkan
oleh berkurangnya gigi geligi sehingga prosentase bahan
makanan karbohidrat akan meningkat. Faktor keempat
adalah perubahan neuro-hormonal, khususny a insulin-
like growth factor'l (IGF'L) dan dehydroepandrosteron
(DHEAS) plasma. Konsentras IGF-I serum turun sampar
50o/o pada usia lanjut. Penurunan hormon ini akan
mengakibatkan penurunan ambilan glukosa karena
menurunnya sensitivitas reseptor insulin serta
menunxlnya aksi insulin. Hal ini didasarkan atas percobaan
in vitro serta in vivo bahwa IGF-I meningkatkan baik
ambilan glukosa maupun kecepatan oksidasi. Demikian
pula konsentrasi DHEAS plasma mentrun pada usia lanjut'
Tampaknya penurunan DHEAS tersebut ada kaitannya
dengan kenaikan lemak tubuh serta turunnya aktivitas fisik.
Hal ini dibuktikan dari hasil penelitian yang menunjukkan
bahwa penurunan DHEAS mempunyai hubungan terbalik
dengan tingginya konsentrasi insulin plasma puasa'
Keempat faktor di atas menunjukkan bahwa kenaikan
konsentrasi glukosa darah pada usia lanjut karena
resistensi insulin.
Barb\ei et almenemukan adanya penurunan resistensi
insulin pada usia lanjut umur 90-100. Dari penemuan ini
Barbieri et al.metgajukan suatu hipotesis yang isinya
bahwa selama proses menua berjalan, tetjadi metabolic
age remodeling yang menumbuhkan age related meta-
bolic adaptallon sehingga pada usia lanjfi terdapat age
related insulin action dar. preserved insulin action de-
 1970
spite age. Wasilah pada studi tes toleransi glukosa
terhadap usia lanjut sehat tanpa kelainan fungsi hati dan
ginjal dengan bebanT5 gram yang diikuti sampai jam ke 3,
menemukan bahwa konsentrasi glukosa darah rerata usia
lanjut sehat tersebut lebih rendah dari konsentrasi glukosa
darah puasanya, dengan konsentrasi insulin plasma dalam
batas normal puasa. Sedangkan pada saat 2 jam setelah
pembebanan masih didapatkan konsentrasi glukosa darah
yang lebih tinggi dari l4}mg%o dengan konsentrasi insu-
lin rerata yang tinggi pula. Hasil tes klem euglikemik
menunjukkan bahwa kecepatan ambilan glukosa oleh sel
jaringan sasaran pada usia lanjut memang lebih rendah
kecepatannya dibanding pada usia muda. Hasil studi
tersebut memberikan kesan adanya suatu inefisiensi
insulin. bukan resistensi insulin, karena fungsi homeosta-
sis glukosa pada usia lanjut tersebut akhimya selesai
walaupun diselesaikan sampai 3 jam.
Berdasarkan teori proses menua baik teori radikal bebas
yang menimbulkan stres oksidatif atau teori mutasi DNA
mitokhondria serta hasil penelitian di atas, dapat dik atakan
terjadinya perubahan toleransi tubuh terhadap glukosa
pada usia lanjut cenderung karena proses pasca reseptor.
Penelitian dasar tentang mitokhondria sehubungan dengan
metabolisme karbohirdat pada usia lanjut sangat
diperlukan. Sedangkan di bidang klinis tampaknya perlu
difikirkan apakah diagnosis diabetes pada usia lanjut
memerlukan hasil konsentrasi glukosa darah 3 jam sesudah
makan atau akan tetap seperti konsensus, mengingat
bahwa proses menua memang berperan dalam terjadinya
perubahan homeostasis glukosa. Hal ini sangat berkaitan
dengan pengelolaan yang akan dilakukan, khususnya
pada pemberian terapi medikamentosa yang sangat
berisiko terjadinya hipoglikemiaa. Di bidang Geriatric
Medicine dapat diambil manfaat bahwa pada diabetes usia
lanjut tidak harus diketemukan adanya resisitensi insulin,
dan dari fakta bahwa pada diabetes usia lanjut terjadi
preserved insulin action despite age atau ineficienfy
insulin despite age menggambarkan suatu model gaya
hidup yang baik yang merup akanciri successful metabolic
agtng.
TUA DAN DIABETES MELITUS
Umur ternyata merupakan salah satu faktor yang bersifat
mandiri dalam pengaruhnya terhadap perubahan toleransi
tubuh terhadap glukosa. Hampir setiap studi epidemiologi
baik yang bersifat cross-sectional maupun longitudinal
menunjukkan bahwa prevalensi gangguan toleransi
glukosa dan diabetes meningkat bersama pertambahan
umur. Umumnya diabetes orang dewasahampir 90% masuk
diabetes tipe 2. Dari jumlah tersebut dikatakan bahwa50%o
adalah pasienberumur lebih dari 60 tahun. Kita menyadari
bahwa penyakit diabetes tidak hanya sekedar adanya
kenaikan konsentrasi glukosa darah atau hiperglikemia.
MEIABOIII(ENDOKRIN
Selain terjadi gangguan metabolisme gula pada
pasiendiabetes mengalami juga gangguan metabolisme
lipid, sering disertai kenaikan berat badan samp aite4adinya
obesitas dan tidak sedikit pula timbul gejala hipertensi.
Kalau keadaan tersebut didapatkan pada seorang diabe-
tes maka yang kita hadapi adalah seorang pasiensindroma
metabolik. Patofisiologi diabetes tipe 2 secaragaris besar
disebabkan oleh kegagalan kelenjar pankreas dalam
memproduksi insulin danJ atau terj adinya resistensi insu-
lin baik pada hati maupun pada jaringan sasaran. Kedua
hal tersebut mengakibatkan kegagalan hati dalam
meregulasi pelepasan glukosa dan menyebabkan
ketidakmampuan jaringan otot serta jaringan lemak dalam
tugas ambilan glukosa. Sampai saat ini masih merupakan
pendapat yang bersifat kontroversi antara kemungkinan
penyebab diabetes usia lanjut. Apakah suatu resistensi
insulin, inefisiensi insulin atau penurunan produksi insu-
lin? Penyebab tersebut memang akan memberikan
penanganan yang agak berbeda modelnya, walaupun dasar
dan tujuannya sama. Perlu ditentukan dahulu apakah dia-
betes yang dideritausia lanjutmemang dimulai sejakwaktu
dewasa, atau Qaru diderita pada saat menjelang/sudah tua
(usia lanjut)?
Untuk menentukan apakah diabetes usia lanjut baru
timbul pada saat tua, pendekatan selalu dimulai dengan
anamnesis, yaitu tidak adanya gejala klasik seperti poliuri
polidipsi dan polivagi. Demikian pula gejala komplikasi
seperti newopati, retinopati dan lain sebagainya, umumnya
bias dengan perubahan fisik karena proses menua, oleh
karena itu memerlukan konfirmasi pemeriksaan fisik, kalau
perlu dengan pemeriksaan penunjang. Pada pemeriksaan
fisis, pasien diabetes yang timbul pada usia lanjut dikatakan
kebanyakan tidak diketemukan adanya kelainan-kelainan
yang sehubungan dengan diabetes seperti misalnya kaki
diabetes serta tumbuhnya jamur pada tempat-tempat
tertentu. Konsentrasi glukosa darah, sampai saat ini baik
diabetes usia lanjut yang diderita sejak muda atau timbul
setelah tua, kriteria yang dipakai adalah konsentrasi
glukosa darah puasa > 126 mg%o mentrutAmerican Diabe-
tes Association. Sedangkan menurut WHO konsentrasi
glukosa darah puasa > 140 mgo/o dan/atart 2 jam sesudah
makan >200 mg%. Oleh karena itu pemeriksaan konsentrasi
insulin plasma baik pada saat puasa dan 2 jam sesudah
makan sangat membantu untuk menentukan penyebab
diagnosis tersebut, apakah produksi insulin yang menurun
atau resistensi insulin. Namun di Indonesia pemeriksaan
insulin atau peptida-C belum lazim dilakukan untuk
pendukung diagnosis. Berdasarkan hasil penelitian
Wasilah, bahwa konsentrasi glukosa darah rerata usia
lanjut pada 3 jam setelah pembebanan glukosa, tanpa
perlakuan apapun menurun sendiri sampai setinggi
sebelum pembebanan glukosa, walaupun pada 2 jam
sesudah pembebanan masuk kriteria gangguan toleransi
glukosa. Hai ini memberikan kesan bahwa pada usia lanjut
tet'adi inefisiensi insulin.Oleh karena itu apakah prosedur
DIABETES MELITUS PADA USA LANJI.TT
pemeriksaan 3 jam sesudah makan dapat dipertimbangkan
guna menentukan apakah diabetes pada usia lanjut
tersebut disebabkan oleh resistensi insulin atau karena
inefisiensi insulin. Hal ini akan lebih mendasar lagi apabila
dilakukan pemeriksaan insulin basal guna mendukung
penilaian adanya resistensi insulin. Semua itu sangat
penting untuk mempertimbangkan pemberian terapi
farmakologis, agar kemungkinan terjadinya hipoglikemiaa
dapat dihindari.
Mengingat pola makan dan pola hidup usia lanjut
sudah berbeda dengan usia muda, maka terapi diit dan
latihan tidak dapat diharapkan sebagaimana mestinya.
Namun demikian, bagaimanapun juga konsentrasi glukosa
darah kapan saja lebih dari 165 mg%obaik akut maupun
kronis akan memudahkan timbulnya berbagai Eauggluan,
antara lain hemoreologi, vaskular atau neuropati. Oleh
karena itu apabila konsentrasi glukosa darah seorang usia
lanjut sewaktu atatt2 jampasca makan melampaui kriteria
konsensus diagnosis diabetes, tentu saja hal ini akan
membawa konsekuensi pemberian terapi. Menurut Orimo
indikasi pengobatan diabetes usia lanjut apabila
konsentrasi glukosa darahpuasa sama atau lebih dari 140
mg%o, atau HbAIC sama atau lebih dari lYo, alau
konsentrasi glukosa darah 2 jam pasca makan setinggi 250
mgolo dan pasienmemperlihatkan adanya retinopati diabetik
atau mikroalbuminuria. Lain halnya dengan pendapat dari
Edelman & Chau indikasi pengobatan diabetes pada usia
lanjut memakai dasar kriteria ADA (American Diabetes
Association) Mengingat farmakokinetik dan
farmakodinamik obat pada usia lanjut mengalami
perubahan, serta terjadinya perubahan komposisi tubuh,
maka dianjurkan dosis obat yang diberikan dimulai dengan
dosis rendah dan kenaikannya dilakukan secara lambat
baik mengenai dosis maupun wakit (start low go slow).
Pemilihan obat didasarkan atas kasus perkasus, bisa
dengan guar gum (belumberedar di Indonesia), alpha glu-
cosidase inhibitor (acarbose), bisa dengan biguanide
(metformin) dan dapat juga dengan sulfonilurea. Acarbose
dan metformin umumnya diberikan bersama dengan waktu
makan, sedangkan usia lanjut pola makan sering mengalami
perubahan, baik waktu, jumlah maupun frekuensi. Mana
yang makan pokok dan mana yang makan tambahan sulit
dibedakan. Oleh karena itu pemberian acarbose alau
metformin masih memerlukan pertimbangan pula' Untuk
sulfonilurea perlu dipilih yang mempunyai sifat menaikkan
sensitifitas insulin di perifir, efek hipogliglikemik yang
rendah, meningkatkan glikogen sintase dan menurunkan
pembentukan glukosa hepatik. Saat ini telah banyak
sulfonilurea generasi kedua yang dibuat sedemikian rupa
sehingga dapat mengatur konsentrasi insulin yang alami.
Obat-obat tersebut diharapkan lebih aman bagi kedua jenis
diabetes pada usia lanjut. Kliusus diabetes usia lanjut yang
dimulai sejak umur lebih muda prinsipnya sama dengan
diabetes tipe 2, obat yang telah dipakai dan cocok dapat
dilanjutkan, hanya dosis mungkin perlu diturunkan
t97t
mengingat protein binding drug pada usia lanjut sangat
menurun, agar tidak sampai terjadi hipoglikemiaa. Dari
pembicaraan di atas tampaknya perlu dipertimbangkan
sudtu konsensus khusus dalam menangani pasiendiabetes
usia lanjut.
RINGKASAN
Diabetes melitus usia lanjut, prevalensinya semakin
meningkat. Hal ini disebabkan oleh karena jumlah usia
Ianjut yang makin meningkat pula. Jumlah pasiendiabetes
usia lanjut terdiri atas pasiendiabetes yang telah dimulai
sejak muda, karena umur harapan hidup yang makin tinggi
sebagai dampak kemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi
dan pasiendiabetes yang timbul karena pertambahan usia.
Patofisiologi diabetes yang timbul pada usia lanjut belum
dapat diterangkan seluruhnya, namun dapat didasarkan
atas faktor-faktor yang muncul oleh perubahan proses
menuanya sendiri. Faktor-faktor tersebut antara lain
perubahan komposisi tubuh, menurunnya aktivitas fisik,
perubahan life- s tyle,faktor perubahan neuro-hormonal
khususnya penurunan konsentrasi DHES dal'IGF-1
plasma, serta meningkatnya stres oksidatif. Pada usia lanjut
diduga terjadi age related.metabolic adaptation, oleh
karena itu munculnya diabetes pada usia lanjut
kemungkinan karena age related insulin resistance atat
age related insulin inefficiency sebagai hasil dari
preserved insulin action despite age. Berdasarkan hal
tersebut maka pada diabetes usia lanjut tidak harus
diketemukan adanya resistensi insulin, sehingga seorang
usia lanjut sehat merupakan contoh model gaya hidup dari
su c c es sful met ab ol i c a gin g. D asat diagnosis diabetes usia
lanjut perlu dikembangkan, serta perlu modifikasi terapi
dari konsensus-konsensus yang telah ada.
REFERENSI
Aguilar-Salinas CA,Garcia-Garcia E, Lerman-Garber I, Perez FJG,
Rull JA. Making Things Easier Is Not So Easy' The 1997
American Diabetes Association Criteria and Glucose Tolerance'
Diabetes Carc 1998;21:1027 -8.
Askandar Tjokropawiro, Diabetes Mellitus: Kapita Selekta-l999A
(DM-Praktis dan OHO dalam Menyongsong Milenium Baru)'
Kumpulan Naskah Lengkap Simposium Diabetes Mellitus
1999;1-45
Barbieri M, Rizzo MR, Manzella D, Paulisso G. Age-related insulin
resistance: is it an obligatory finding? The lesson from healthy
centerians. Diabetes Metab Res Rev 2001;17: 19-26'
Brocklehurst JC & Allen SC. Theory on the nature of aging' Dalam
Geriatric Medicine for Student, 3'd ed. London New York:
Churchill Livingstone; 198'7 : 3-12.
Broughton DL, Taylor R. Deterioration of Glucose Tolerance with
Age: The Role of Insulin Resistance. Age and Ageing,
199l:20:221-225.
Carter RJM. Energy metabolism, nutrition and ageing' Congress of
 1972
Gerontology. Austr J Agoirig (Suppt), 1997;t7 (1):56-9.
Chechade JM and Mooradian AD. Drug therapy: Current and Emerg-
ing Agents, in Sinclair AJ & Finucane p (Eds.) Diabetes in Old
Age, 2"d ed. John Wiley & Son LTD Chichester New york
Singapore, 2001: 199-214.
Cox HG. Later Life. The Reality of aging. 2,d ed. New yersey:
Prentice-Hall, Englewood Cliffs; 1 988.p. 1 -2 1.
Cox GH, Cortright RN, Dohm GL, et al. Effect of aging on response
to exercise training in humans: Skeletal muscle GLUT-4 and
insulin sensitivity. J Appl physiol 1999;86:2019-25.
Cusi K, De Fronzo RA. Treatment of NIDDM, IDDM and other
insulin resistant state with IGF-1. physiological and clinical
considerations. Diabetes Rev 1995;3: 206-36.
Davidson, MB. The effect of aging on carbohydrate metabolism. A.
review of the English literatue and a practical approach to the
diagnosis of diabetes mellitus in elderly. Metabolism 1979;28
68 8-705.
Davidson, MB. Diabetes Mellitus Diagnosis and Treatment. New
York Brisbane Toronto: A Wiley Medical publication John &
Sons; 1 98 1 .p. 3-24.
deFronzo RA. Glucose intolerance and aging: evidence for tissue in-
sensitivity to insulin. Diabetes, 1979; 2g:1095-101.
Dimitriadis Q Parry-Billing M, Bevan S, et al. Effect of insulin like
growth factor I on the rates of glucose transport and utilisation
in rat skeletal muscle in vitro. Biochem J 1992,285:269-74.
Ebeling B Kolvisto PA. Physiological importance of
dehydroepiandrosterone. Latcet 1994;343:1479-81.
Edelman SV and Chau D. Clinical Management of Diabetes in the
Elderly. Clinical Diabetes 2001 ;t9(4):t72-7 5.
Fink R.I. Mechanism of insulin resistance on aging. J. Clin. Invest.
1983:71:1523-1535
Finucane P & Popplewell P. Diabetes Mellitus and Impaired Glucose
Regulation in Old Age: The Scale of the problem. In Sinclair AJ,
Finucane P @ds.) Diabetes in Old Age, 2,d ed. New york Singapoe
Toronto: John Wiley & Sons, tTD Chichester; 2001.p. 3-14.
Goldberg, AP & Coon PJ. Diabetes Mellitus and Glucose Metabolism
in the Elderly dalam W. R. Hazzard, E. L. Bierman, J. p. Blass,
W. H. Ettinger Jr., J. B. Halter (Eds.), R. Andres (Ed.Em.) prin-
ciple of Geriatric Medicine and Gerontology, 3.d ed. Interna-
tional Ed. New York Paris Sydney Tokyo: McGraw-HiI, Inc;
1994.p.82s-43.
Haffner SM, Valdez RA, Mykkanen I, et al. Decreased testosteron
and dehydroepiandrosterone sulfate cocentrations are associ-
ated with
increased insulin and glucose concentrations in nondiabetic men.
Metabolism 1994;43: 599-603.
Haffner SM, Valdez RA,. Endogenous sex hormones: impact on
lipids, lipoproteins and insulin. Am J Med 1995;98 (Suppl. lA):
40s-47S.
Hall DA. Theory of Ageing, The Biomedical Basic of Gerontology,
1984: 18-47
Harmon D. Aging: A theory based on free radical and radiation
chemistry. J Gerontol, 1956;ll:298.
Hart RW, and Setlow RB. Correlation between deoxyribonucleic
acid excision repair and lifespan in a number of mammalian
species. Proc Natl Acad Sci USA, 1974;71:2169.
Hastie ND, Dempster M, Dunlop MG. Telomere reduction in human
MEDABOLIKENT'OKRIN
colorectal carcinoma and with ageing . Nature, 1990;346:g66.
Katz P; Dube D. and Calkins E. Aging and Disease. Dalam Calkin E,
Davis PJ, and Ford AB (Eds.) The Practice of Geriatrics. phila-
delphia Londoir Toronto: WB Saunders Company; 19g6.p.1-2.
Kramer AM & Schrier RW. Demographic, Social, and Economic
Issues. Dalam R. W. Schrier (Ed.) Geriatric Medicine. philadel-
phia London Toronto: W. B. Saunders Company; 1990.p.1-10.
Meneilly GS. Pathophysiology of Diabetes in the Elderly in Sinclair
AJ & Finucane P (Eds.) Diabetes in Old Age, 2"d ed. New york
Singapore: John Wiley & Son LTD Chichester; 2001.p.17-23.
Merriman A. Handbook of International Geriatric Medicine_
Singapore Hongkong New Delhi Boston Auckland: pG publish-
ing; 1989.p.117-123.
Morrow LA and Halter JB. Treatment of the Elderly with Diabetes
Mellitus dalam CR Kahn &CG Weir (Eds.) Joslin's Diabetes
Mellitus 13tl ed. Philadelphia London Tokyo: Lea & Febriger,
A Waverly Company; 1994.p.552-559-
Miller RA. The biology of aging and longevity. In: Hazard WR, Bieman
EL, Blass JP, Ettinger Jr. WH, Halter JB (eds.) Principle of Geriar
ric Medicine and Gerontology, 3'd ed. New York: McGraw-Hill Inc;
1994.p.3- 18.
O'Sullivan, J.B. & Mahan, C. Relationship of age to diagnostic
blood glucose level. Diabetes 7969;28:1039' 1042.
Orimo H. Management of diabetes mellitus in the elderly. Asian
Med. J. 1997:40(6):310-315.
PERKINI, Konsensus Pengelolaan Diabetes Melitus di Indonesia,
1 998.
Ramachandran A, Snehalatha C, Syiamak B Vrjay V & Viswanathan
M. High prevalence of NIDDM & IGT in an Elderly South lndian
population with low rates of Obesity. Diabetes Care, l994,Oct.;
17(10):1190-2.
Razay G & Wilcock GK. Hyperinsulinemia and Alzheimer Disease.
Age and Ageing, 1994;Sep.23(5):396-9.
Sell DR, Monnier VM. End-stage renal disease and diabetes catalyze
the formation of a pentose-derived cross-link from aging hu-
man collagen. J Clin Invest 1990;85:380.
Sinha B and Nattras SS. EfEcacy of New Drug Therapies for Diabe-
tes in Elderly. Annals of Long-Term Care 2001;9(6):23-9.
Troll LE. Continuations: Adult Development and Aging. Brooks
Publishing Company Monterey, California 1982.
Walker M. Obesity, Insulin Resistance and its link to Non Insulin
Dependent Diabetes Mellitus. Metabolism, 1995:Sep. 44 (9
Suppl.3): I 8-20.
Wasilah-Rochmah. Hubungan antara KoDsentrasi Insulin dan Kadar
Glukosa Plasma Darah pada Golongan Lanjut usia, Laporan
penelitian DPP UGM. 1994.
Wasilah-Rochmah. Gangguan toleransi glukosa pada usia lanjut laki-
laki: Kajian pengaruh pembebanan glukosa terhadap sekresi in-
sulin dan peran insulin dalam ambilan glukosa oleh sel jaringan
sasaran (in vivo). Desertasi Universitas Gadjah Mada, 2002:
Feb. 25.
WHO Diabetes Mellitus. Report of a WHO Study Group. WHO
Technical Report Series 727.1985.
Williams DP, Boyden TW, Pamenter RW, et al. Relationship of
body fat percentage and fat distribution with
dehydroepiandrosterone sulfat in premenopausal women. J Clin
Endocrinol Metab 1993;77: 80-5.
 310
OBESITAS
Sidartawan Sugondo
PENDAHULUAN
Obesitas merupakan suatu penyakit multifaktorial, yang
terjadi akibat akumulasi jaringan lemak berlebihan,
sehingga dapat mengganggu kesehatan. Obesitas terjadi
bila besar dan jumlah sel lemak bertambah pada tubuh
seseorang. Bila seseorang bertambah berat badannya maka
ukuran sel lemak akan bertambah besar dan kemudian
jumlahnya bertambah banyak.
Di daerah antara Perancis dan Rusia (sekitar laut Hitam)
diketemukan artefak mengenai obesitas dari zaman batu
(era paleolitik, 23.000-25.000 tahun yang lalu), yang
umumnya terbuat dari gading, granit, atau terakota,.
Venus dari Willendorf adalah artefakyang paling terkenal.
Artefak tersebut berupa sebuah patung kecil setinggi 12
cm dengan gambaran obesitas abdominal dan buah dada
yang besar. Desain serupa juga terdapat di seluruh daratan
eropa yang diperkirakan berasal dari periode glasiasi.
Berbagai artefak tersebut menggambarkan bahwa pada
zamatt itu obesitassudah merupakan suatu fakta,
setidaknya dialami oleh wanita Paleolitik. Selain itu, juga
ditemukan artefak terbuat dari terakota, granit atau
alabaster, dengan gambaran dada yang besar dan daerah
abdominogluteal yang besar yang berasal dari era Neolitik
(8000-5500 SM), dimana manusia mulai menetap dan
bercocok tanam.
Ketika kedokteran tradisional berkembang pada semua
kultur di dunia, ditemukan pula bukti mengenai obesitas.
Kedokteran Mesop0tamia, Mesir, India, Cina-Tibet, Meso-
amerika, Greco-Roman danArab semua mempunyai cara-
cara mengobati obesitas.
Pada masa kedokteran ilmiah (1500 hingga sekarang)
obesitas dipelajari dengan menggunakan ilmu anatomi,
hiStologi, fisiologi, kimia danbiokimia, genetika dan biologi
molekular, farmakologi, ilmu syaraf, dan kedokteran klinik.
Sebelum era ilmiah (awal 1500 M) dilaporkan adanya
L97
orang-orang dengan obesitas masif dengan berat badan
berkisar antara 280 hingga 485 kg.
Sauvages dan Cullen pertama kali mencoba melalcukan
klasifikasi obesitas. Istilah yang dipakai pada saat itu
adalahpolysarcie. Padaabad ke lg kata "obesitds'" mulai
menggantikan nama-nama sebelurnnya sep er'ti, polysarcie,
embonpoint dan corpulence.
Penelitian untuk mempelajari berbagai hormon dan
sistem neuroendokrin, yang mengatur keseimbangan
energi dan lemak tubuh merupakan tantangan lama dalam
bidang biologi, dengan obesitas sebagai fokus kesehatan
masyarakat yang penting.
Saat ini kita hidup pada masadimanaberatbadan lebih
(indeks massa tubuh (IMT) 23-24.9 kglm2) dan obesitas
(IMT 25-30 kg/m2) sudah menjadi suatu epidemi, dengan
dugaan bahwa peningkatan prevalensi obesitas akan
mencapai 50 % pada tahun 2025baginegara-negaramaju'
Dokter dan tenaga kesehatan yang berhubungan dari
semua subspesialisasi, saat ini menghadapi dampak dari
peningkatan epidemi obesitas baik diklinik maupun rumah
sakit. Obesitas merupakan salah satu masalah kesehatan
yang sukar diatasi. Kegagalan para dokter dan spesialis
untuk secara sistematis dan efektif mengatasi peningkatan
problem abad keduapuluh satu ini, telah membuat
masyarakat berpaling pada banyak program yang
diiklankan, yang menjanjikan keadaan yang kurang pada
tempatnya, karena mengklaim mempunyai efek yang cepat
dan menyembuhkan bagi masalah "kosmetik" yang
menakutkan ini. Belum lagi, mass media didominasi oleh
iklan pengobat an overweighl atau obesitas yang tidakjelas
dan kurang memiliki bukti-bukti ilmiah. Saat ini sebenamya
tenaga kesehatan harus bersama-sama lebih tampil dan
lebih tahu mengenai regulasi berat badan, mekanisme
perkembangn berat badan dan obesitas, dan banyaknya
komorbiditas yang berhubungan dengan hampir semua
subspesialisasi. Karena hanya dengan mendalami ini kita
 1974
dapat melakukan pendekatan komprehensif pengobatan
yang efektif bagi obesitas.
SEL LEMAK DAN JARINGAN LEMAK
Jaringan lemak merupakan depot penyimpanan energi yang
paling besar bagi mamalia. Tugas utamanya adalah untuk
menyimpan energi daiam bentuk trigliserida melalui proses
lipogenesis yang terjadi sebagai respons terhadap
kelebihan energi dan memobilisasi energi melalui proses
lipolisis sebagai respons terhadap kekurangan energi. pada
keadaan normal, kedua proses ini diregulasi dengan ketat.
Jaringan lemak merupakan jaringan ikat yang
mempunyai fungsi sebagai tempat penyimpanan lemak
dalam bentuk trigliserida. pada mamalia, jaringan lemak
terdapat dalam 2 bentuk jaringan lemak putih dan jaringan
lemak coklat. Keberadaannya, jumlah dan distribusi
tergantung pada spesies. Jaringan lemak putih mempunyai
3 fungsi, yaitu isolasi panas, bantalan mekanik, dan yang
paling penting sebagai sumber energi. Jaringan lemak
subkutan yang terletak langsung di bawah kulit, merupakan
penahan panas bagi tubuh, karena ia mempunyai daya
konduksi sebesar l/3 dibandingkan denganjaringan lain.
Kemampuan menahan panas tergantung pada tebal lapisan
lemak. Jaringan lemak juga melapisi organ tubuh bagian
dalam dan bertindak sebagai pelindung organ tersebut.
Jaringan lemak coklat berfirngsl ,rotut mempertahankan
panas tubuh (termogenesis). Fungsi utamajaringan lemak
adalah untuk tempat penyimpanan energi dalam bentuk
trigliserida dan melepaskannya sebagai asam lemak bebas
dan gliserol yang merupakan sumber energi yang berasal
dari lemak.
Tubuh manusia dibagi menja di 2 bagian yang saling
berhubungan, yaitu bahan yang diperlukan untuk energi
(lemak dan glikogen) dan air. Sebenarnya komposisi tubuh
manusia jauh le5ih kompleks dan terdiri dari 4 macam
komposisi:
Komposisi atomik. Dari sudut pandang komposisi atomik,
berat badan merupakan akumulasi sepanjang hidup dari 6
elemenutama, yaifu: oksigen, karbon, hidrogen, nitrogen,
kalsium, dan fosfor. Kurang dari 2yoberatbadanterdiri dari
sulfur, kalium, natrium, klorida, magnesium dan40 elemen
lain yang secara normal terdapat dalam jumlah kurang dari
10gram.
Komposisi molekular. Elemen terbagi dalam komponen
molekular yang dapat dikelompokkan dalam 5 kategori
besar, yaitu: lemak, protein, glikogen, air, dan mineral.
Tingkat molekular ini secara praktis seringkali dibagi atas:
lemak dan massa bebas lemak. Model yang lain adalah
pembagian menurut lemak, lean soft tissue, dan mineral
tulang. Komposisi molekular menyusun dasar untuk sel
yang fungsional.
MEIABOLIKENIDIRIN
Komposisi selular. Komposisi selular terdiri dari 3
komponen: sel, cairan ekstrasel dan bagian padat ekstrasel.
Massa sel dibagi lagi atas lemak (komponen molekular)
dan bagian yang aktif secara metabolik yaitu massa sel
tubuh. Sehing ga pada akhirnya akan terdiri dai- bo dy cell
mass, cairan ekstrasel dan solld ekshasel.
Komposisi jaringan dan organ. Sel akan membentuk
jaringan dan organ tubuh, seperti jaringan adiposa, otot
skelet, tulang, kulit, jantung, dan organ viseral lainnya.
Jaringan dan organ tubuh akan membentuk tubuh manusia
yang merupakan perpaduan 5 komponen tubuh, yaitu
atomik, molekular, selular, jaringan, dan organ serta fubuh
secara keseluruhan.
Morfologi dan Perkembangan Jaringan Lemak
Droplet lemak dalam jaringan lemak dapat berbentuk
unilokular dar/atau multilokular. Sel unilokular merupakan
suatu droplet lipid yang besar, yang akan mendorong inti
sel ke arah membran plasma sehingga sel akan menyerupai
sebuah cincin. Sel unilokular merupakan karakteristik
jaringan lemak putih dan mempunyai berbagai ukuran yang
berkisar antara 20-200 mikron. Mitokondriany a terulama
ditemukan pada daerah pinggir sel yang lebih tebal
sitoplasmanya di dekat inti sel. Sel droplet lemak besar
tidak mempunyai organel kecil intrasel. Sel multilokular
yang umunnya didapat di sel lemak coklat mengandung
banyak droplet yang lebih kecil.
Distribusi Jaringan Lemak
Akumulasi lemak ditentukan oleh keseimbangan antara
sintesis lemak (lipogenesis) dan pemecahan lemak (lipolisis
- oksidasi asam lemak). Di samping kedua faktor tersebut,
faktor lain yang juga berpengaruh adalah gender.
Faktor yang berhubungan dengan peningkatan risiko
penyakit adalah kelebihan lemak viseral dan bukan lemak
subkutan pada tubuh.
Metabolisme Lemak
Pemahaman mengenai nutrisi, hormonal, dan terutama
regulasi transkripsional lipogenesis telah berkembang
pesat. Lipogenesis dirangsang oleh diet tinggi karbohidrat,
namun juga dapat dihambat oleh adanya asam lemak tak
jenuh ganda dan dengan berpuasa. Efek tersebut sebagian
diperantarai oleh hormon yang dapat menghambat (seperti
hormon pertumbuhan, leptin) atau merangsang (seperti
insulin) lipogenesis. Sterol regulatory element binding
protein- I adalah mediator penting pada kerja proJipogenik
atau anti-lipogenik beberapa hormon dan nutrisi. Faktor
transkripsi lain yang berhubungan dengan lipogenesis
adalah peroxisome proliferator activated receptor-f.
Kedua faktor transkripsi tersebut merupakan target menarik
untuk intervensi farmakologi pada kelainan seperti
hipertrigliseridemia dan obesitas.
OBESIIIPTS
Lipogenesis. Lipogenesis harus dibedakan dengan adipo-
genesis yang merupakan proses diferensiasi pra-adiposit
menjadi sel lemak dewasa. Lipogenesis adalah proses
deposisi lemak dan meliputi proses sintesis asam lemak
dan kemudian sintesis kigliserida yang terjadi di hati pada
daerah sitoplasma dan mitokondria dan jaringan adiposa.
Energi yang berasal dari lemak dan melebihi kebutuhan
tubuh akan disimpan dalam jaringan lemak. Demikian pula
dengan energi yang berasal dari karbohidrat dan protein
yang berasal dari makanan dapat disimpan dalam jaringan
lemak(Gambarl).
Asam lemak, dalam bentuk trigliserida dan asam lemak
yang terikat pada albumin didapat dari asupan makanan
atau hasil sintesis lemak di hati. Trigliserida yang dibentuk
dari kilomikron atau lipoprotein akan dihidrolisis menjadi
gliserol dan asam lemak bebas oleh enzim lipoprotein
lipase (LPL) yang dibentuk oleh adiposit dan disekresi ke
dalam sel endotelial yang berdekatan dengannya
(adjacent). Aktivasi LPL dilakukan oleh apoprotein C-II
yang dikandung oleh kilomikron dan lipoprotein (VLDL).
Kemudian asam lemakbebas akan diambil oleh sel adiposit
sesuai dengan derajat konsentrasinya oleh suatu protein
transpor transmembran. Bila asam lemak bebas sudah
masuk ke dalam adiposit maka akan membentuk pool asam
lemak. Pool imakan mengandung asam lemak yang berasal
Pool
Asam Lemak
bebas
Glukosa
Ruang
Ekstra
selular
Sirkulasi Pool Substrat
Gambar 1. Mekanisme keseimbangan lipolisis dan lipogenesis
t975
baik dari yang masuk maupun yang akan keluar (Gambar 1).
Insulinmungkin merupakan faktor hormonal terpenting
yang mempengaruhi lipogenesis. Insulin menstimulasi
lipogenesis dengan cara meningkatkan pengambilan
glukosa di jaringan adiposa melalui transporter glukosa
menuju membran plasma. Insulin juga mengaktivasi enzim
lipogenik dan glikolitik nielalui modifikasi kovalen
(Gambar 2). Efek tersebut dicapai dengan mengikat
insulin pada reseptor insulin di permukaan sel sehingga
mengaktivasi kerja tirosin kinasenya dan meningkatkan
efek downstream melalui fosforilasi tirosin. Insulin juga
mempunyai efek jangka panjang pada gen lipogenik,
mungkin melalui faktor transkripsi Sterol Regulatory Ele-
mmt Binding Protein-l (SREBP-I) (Gambar 2). Selain itu,
insulin menyebabkan SREBP-I meningkatkan ekspresi dan
kerja enzim glukokinase, dan sebagai akibatnya,
meningkatkan konsentrasi metabolit glukosa yang
dianggap menjadi perantara dari efek glukosa pada
ekspresi gen lipogenik.
Hormon pertumbuhan (growth hormonelGH)
menurunkan lipogenesis di jaringan adiposa secara
dramatis, sehingga terjadi penurunan lemak yang
bermakna, dan berhubungan dengan penambahpu massa
otot. Efektersebut diperantarai melalui dua jalur:
. Hormon pertumbuhan menurunkan sensitivitas
 1976
Asam Lemak Tidak
jenuh rantai Ganda
Glukosa
+ lemak
Asetil KoA
Enzim I Sitrat
I Lias"
+
Malonil KoA
Asam Lemak
o*J",,0
KoA
I
TG
Gambar 2. Regulasi lipogenesis pada hepatosit dan adiposit
insulin sehingga terjadi down-regulatior ekspresi
enzim sintetase asam lemak di jaringan adiposa.
Mekanisme tersebut masih belum jelas, namun GII
mungkin mempengaruhi sinyal insulin di thgkat po st-
reseptor.
. GH dapat menurunkan lipogenesis dengan cara
memfosforilasi faktor transkripsi Stat5a dan 5b.
Hilangnya Stat5a dan 5b pada model knock-out
memperlihatkan penurunan akumulasi lemak di jaringan
adiposa. Mekanisme bagaimana protein Stat5
meningkatkan penyimpanan lemak, masih belum
diketahui.
Leptin adalah hormon yang berhubungan dengan
lipogenesis. Leptin membatasi penyimpanan lemak tidak
hanya dengan mengurangi masukan makanan, tetapi juga
dengan mempengamhi jalur metabolik yang spesifik di
adiposa dan jaringan lainnya. Leptin merangsang
pengeluaran gliserol dari adiposit, dengan menstimulasi
oksidasi asam lemak dan menghambat lipogenesis. Efek
yang terakhir tercapai dengan down-regulatloz ekspresi
gen yang berhubungan dengan asam lemak dan sintesis
trigliserida, sebagaimana digambarkan pada oligonucle-
otide micro-array analysis. Target negatif leptin yang lain
mungkin SREBP-1, karena faktor transkripsi ini mungkin
ikut berperan dalam mediasi efek inhibisi leptin dalam
ekspresi gen lipogenik.
Faktor endokrin atau autokrin yang berhubungan
dengan sintesis trigliserida setelah insulin, GH dan leptin
adalah Acylation Stimulating Protein (ASP). ASP adalah
peptida kecil yang sama dengan C3adesArg, suatu produk
dari faktor komplemen q ASP diproduksi oleh jaringan
adiposa dan kemungkinan bekerja secara autokrin.
METABOLIKENDOKRIN
Asam
Beberapa studi in vitro menunjukkan bahwa ASp
menstimulasi akumulasi trigliserida di sel adiposa.
Akumulasi tersebut terjadi karena terdapat peningkatan
sintesis trigliserida dan penurunan lipolisis jaringan adiposa
pada saat yang bersamaan.
Lipolisis. Lipolisis merupakan suatu proses di mana terjadi
dekomposisi kimiawi danpenglepasan lemak dari janngan
lemak. Bilamana diperlukan energi tambahan maka lipolisis
merupakan proses yang predominan terhadap proses lipo-
genesis. Enzim Hormone Sensitive Lipase (I1SZ) akan
menyebabkan teq adinya hidrolisis trigliserida menjadi asam
lemak bebas dan gliserol.
Asam lemak yang dihasilkan akan masuk k e dalamp o o I
asam lemak, di mana akan terjadi proses re-esterifikasi,
beta oksidasi atau asam lemak tersebut akan dilepas masuk
ke dalam sirkulasi darah untuk menjadi substrat bagi otot
skelet, otot jantung, dan hati. Asam lemak akan dibentuk
menjadi AIP melalui proses beta oksidasi dan asam lemak
akan dibawa ke luar jaringan lemak melalui sirkulasi darah
untuk kemudian menjadi sumber energi bagi jaringan yang
membutuhkan.
Hormon insulin akanmengurangi mobilisasi asam lemak
dari jaringan lemak dengan cara menghambat enzim
trigliserid lipase. Mekanisme penghambatan ini terjadi
melalui proses pengurangan siklik AMP yang pada
waktunya akan menghambat siklik ANIP dependent pro-
tein kinase. Supresi lipolisis ini akan mengurangi jumlah
asam lemak ke hati dan jaringan perifer. Dengan
berkurangnya asam lemak ke hati maka pembentukan asam
keto berkurang. Insulinjuga akan merangsang penggunaan
asam keto ini oleh jaringan perifer sehingga tidak akan
terjadi akumulasi asam ini di darah.
OBESII|PTS
Jaringan Lemak sebagai Keleniar Endokrin
Adiposit yang sebelumnya dikenal hanya sebagai tempat
penyimpanan trigliserida, sekarang diketahui dapat
mensekresi beberapa peptida dengan berbagai efek kerja
yang sebagian mempunyai sifat sebagai kelenjar endokrin.
Sel endokrin akan mensekresi hormon untuk suatu efek
yang terletak jauh (efek endokrin) dan juga mempunyai
efek lokal (parakrin). Selain itu, dapatjuga mempunyai efek
terhadap dirinya sendiri (autokrin). Penetitian eksperimental
pada hewan menunjukkan bahwa hormon dan sitokin yang
dihasilkan adiposit mempunyai efek terhadap susunan
syarafpusat, hati, otot, dan fulang serta beberapa orgau-
jaringan lain.
Penemuan baru yang menggunakan pendekatan
genomik dan proteomik telah mengidentifikasi berbagai
faktor sekresi adiposit baru yang fungsinya belum jelas.
Jaringan adiposa yang terlalu sedikit maupun terlalu
banyak menyebabkan gangguan metabolik seperti
resistensi insulin. Obesitas sentral sangat berkorelasi
dengan timbulnya diabetes, hipertensi, dan penyakit
kardiovaskular.
OBESITAS
Definisi dan Klasifikasi Obesitas
Obesitas merupakan suatu kelainan kompleks pengaturan
nafsu makan dan metabolisme energi yang dikendalikan
oleh beberapa faktor biologik spesifik. Faktor genetik
diketahui sangat berpengaruh bagi perkembangan
penyakit ini. Secara fisiologis, obesitas didefinisikan
sebagai suatu keadaan dengan akumulasi lemak yang tidak
normal atauberlebihan di jaringan adiposa sehingga dapat
mengganggu kesehatan.
Keadaan obesitas ini, terutama obesitas sentral,
meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular karena
keterkaitannya dengan sindrom metabolik atau sindrom
resistensi insulin yang terdiri dari resistensi insulin/
hiperinsulinemia, intoleransi glukosa/diabetes melitus,
dislipidemia, hiperuresemia, gangguan f,tbrinolisis, hiper-
fibrinogenemia dan hipertensi.
Mengukur lemak tubuh secara langsung sangat sulit
dan sebagai pengukur pengganti dipakai body mass in-
dex (BMI) atau indeks massa tubuh (IMT) untuk
menentukan berat badan lebih dan obesitas pada orang
dewasa.
IMT merupakan indikator yang paling sering
digunakan dan praktis untuk mengukur tingkat populasi
berat badan lebih dan obes pada orang dewasa. Untuk
penelitian epidemiologi digunakan IMT atau indeks
Quetelet, yaitu berat badan dalam kilogram (kg) dibagi
tinggi dalam meter kuadrat (nf). Saat ini IMT merupakan
indikator yang paling bermanfaat untuk menentukan berat
badan lebih atau obes. Orang yang lebih besar-tinggi dan
1977
gemuk, akan lebih berat dari orang yang lebih kecil.
Karena IMT menggunakan ukuran tinggi badan, maka
pengukurannya harus dilakukan dengan teliti. IMT dapat
memperkirakan jumlah lemak tubuh yang dapat dinilai
dengan menimbang di bawah air (r2: 79Yo) dengan
kemudian melakukan koreksi terhadap umur dan jenis
kelamin. Bila melakukan penilaian IMI perlu diperhatikan
akan adanya perbedaan individu dan etnik.
Hubungan antara lemak tubuh dan IMT ditentukan
oleh bentuk tubuh dan proporsi tubuh, sehingga dengan
demikian IMT belum tentu memberikan kegemukan yang
sama bagi semua populasi. IMT dapat memberikan kesan
yang umum mengenai derajat kegemukan (kelebihan jumlah
lemak) pada populasi, terutama pada kelompok usia lanjut
dan pada atlit dengan banyak otot. IMT dapat memberikan
gambaran yang tidak sesuai mengenai keadaan obesitas
karena variasi lean body mass.
Tabel 1, merupakan klasifikasi yan g ditetapkan World
Health Organization (WHO), nilai IMT3 30 kglm2
dikatakan sebagai obesitas dan nilai lilldT 25-29,9 kglm2,
sebagai "Pra Obese".
Meta-analisis beberapa kelompok etnik yang berbeda,
dengan konsentrasi lemak tubuh, usia, dan gender yang
sama, menunjukkan etnikAmerika berkulit hitam memiliki
IMT lebih tinggi 1,3 kglm2 danetnik Polinesia m6miliki
IMT lebih tinggi 4,5 kg/nf dibandingkan dengan etnik
Kaukasia. Sebaliknya, nilai IMT pada bangsa Cina, Ethio-
pia, Indonesia, dan Thailand adalah 1,9, 4,6, 3,2 dan2,9 kgl
m2 lebih rendah daripada etnik Kaukasia. Hal itu
memperlihatkat adanya nilai cutoffIMT untuk obesitas
yang spesifik untuk populasi tertentu.
WilayahAsia Pasifft pada saat ini telah mengusulkan
kriteria dan klasifikasi obesitas sendiri (Tabel 2).
Penelitian lainnya melaporkan bahwa orang Indonesia
dengan berat badan, tinggi badan, umur, dan jenis kelamin
yang samaumumnyamemiliki 4,8 + 0,5 (SEM)
o/olemak
tubuh lebih tinggi daripada otang Belanda. Dengan
persentase lemak tubuh, umur, dan jenis kelamin yang
sama, IMT antara orang Indonesia dan Belanda (etnik
Kaukasia) berbeda sekitar 3 vilt(2,9 + 0,3 (SEM) kglm2.
Mengacu pada angka-angka ini, maka titik cutoff IMT
Klasifikasi
<'18,5
Berat Badan Kurang
Kisaran Normal 18,5 - 24,9
Berat Badan Lebih >25
Pra-Obes 25,O - 29,9
Obes Tingkat I 30,0 - 34,9
Obes Tingkat ll 35,0 - 39,9
Obes Tingkat lll >40
Sumber : WHO fechnlcal serles, 2000
 1978
Klasifikasi IMT (kg/m2)
Berat Badan Kurang <19,5
Kisaran Normal 18,5 -22p
Berat Badan Lebih >_23,0
. Berisiko 23,0 - 24,9
Obes I 25,0 - 29,9
Obes ll > 30,0
Sumber : WHO WPR/IASO/IOTF dalam The Asia-Pacffic Perspective: Redefining Obesity and its Treatment (2OOO\
orang Indonesia seharusnya2T danbukan 30 kg/mr.
Sebenarnya sangat sulit untuk mendapatkan angka
obesitas secara global dengan tepat karena sulit
didapatkannya angka-angka yang akurat dan yang dapat
saling dibandingkan. Pada obesitas, jumlah lemak tubuh
lebih banyak. Pada dewasa muda laki-laki lemak tubuh >
25o/o dan perempuan > 35%o. Keadaan ini sesuai dengan
indeks masa tubuh (IMT) : 30 kglrfi pada orang Kaukasia
muda.
Jumlah lemak tubuh dapat ditentukan in vivo dengan
cara menimbang di bawah permukaan air, Dual
Ray Absorptiometry (DEXA) atau dengan mengukur tebal
lipatankulit.
Obesitas dapat disebabkan oleh banyak hal. Kembar
identik yang hidup terpisah akan mempunyai berat badan
yang tidakjauh berbeda. Berat badan seseorang 40-70%
ditentukan secara genetik. Berat badan dipengaruhi
lingkungan, kebiasaan makan, kurangnya kegiatan fisik,
dan kemiskinan/ kemakmuran. Obesitas pada perempuan
berakar pada obesitas pada masa kecil, obesitas pada laki-
laki terjadi setelah umur 30 tahun.
Epidemiologi Obesitas
Saat ini diperkirakanjumlah orang di seluruh dunia dengan
IMT 3 30 kg/m? melebihi 250 juta orang, yaitu sekitar
dari populasi orang dewasa di dunia. Bila kita
mempertimbangkan masing-masing negara, kisaran
prevalensi obesitas meliputi hampir semua spektrum, dari
< 5% di China, Jepang, dan negara-negaraAfrika tertentu
sampai lebih dari 75% di daerah urban Samoa. Angka
obesitas tertinggi di dunia berada di Kepulauan Pasifik
pada populasi Melanesia, Polinesia and Mikronesia.
Misalnya pada tahun 1991, di daerah urban Samoa
diperkirakan 75Yo perempuan dan 60%o laki-laki
diklasifikasikan sebagai obes.
Prevalensi obesitas berhubungan dengan urbanisasi
dan mudahnya mendapatkan makanan serta banyaknya
jumlah makanan yang tersedia. Urbanisasi dan perubahan
status ekonomi yang terjadi di negara-negara yang sedang
MEIABOLIKENT'OKRIN
Risiko Ko-Morbiditas
Lingkar Perut
< 90 cm (Laki.Laki) > 90 cm (Laki-Laki)
< 80 cm (Perempuan) > 80cm (Perempuan)
rendah (risiko meningkat Sedang
pada masalah klinis lain)
sedang meningkat
meningkat moderat
moderat berat
berat sangat berat
berkembang berdampak pada peningkatan prevalensi
obesitas pada populasi di negara-negara ini, termasuk di
Indonesia. Walaupun belum ada penelitian epidemiologi
yang baku mengenai obesitas, datayangada saat ini sudah
menunjukkan terjadinya pertambahan jumlah penduduk
dengan obesitas, khususnya di kota-kota besar. Penelitian
epidemiologi yang dilakukan di daerah sub urban di daerah
Koja, Jakarta Utara, pada tahun 1982, mendapatkan
prevalensi obesitas sebesar 4,2%o; di daerah Kayu Putih,
Jakarta Pusat, sepuluh tahun kemudian, yaitu pada tahun
Energt X- 1992, prevalensi obesitas sudah mencap ai ll,lYo,di mana
ditemukan prevalensi obesitas pada laki-laki dan
perempuan masing-masing, 10,9%o dan 24,lYo. Pada
populasi obesitas ini, dislipidemia terdapat pada 19% laki-
laki dan I 0, 8 o/o perempuan, dan hipertrigliseridem ia pada
16,60/o laki-laki. Pada penelitian epidemiologi di daerah
Abadijaya, Depokpada tahun 2001 didapatkan 48,6o/o,pada
tahtn 2002 didapat 45Yo dan 2003 didapat 44oh orang
dengan berat badan lebih dan obes; sedang IMT pada
tahun 2 00 I adalah 2 5,1 kd m', tahttr, 2002 ; 24,8 kg rfi dan
tahun 2003; 24,3kg1m2.
Pada tahun 1997 d,an 1998 dilakukan penelitian
komposisi tubuh di beberapa daerah di Indonesia dan
didapatkan bahwa pada umur, gender dan IMT yang sama
7%o dibandingkan dengan Kaukasia (Belanda), lemak tubuh
orang Indonesia 5o/o lebih tinggi, sehingga seharusnya
IMT juga 3 kglm2 lebih rendah. Dalam penelitian pada 6.3 I 8
orang pada tahun 2003-2004 HISOBI (Himpunan Studi
Obesitas Indonesia) mendapatkan nilai IMT dan lingkar
perut yang tidak berbeda jauh dari yang diusulkan oleh
WHO/IOTF/IDF Westem Pacific (Asia Paci/ic Criteria),
yaitu nilai batas (cutffi IMT: 24,9 kg/nf untuk perempuan
dan laki-laki dengan lingkarperut 82,5 cm untukperempuan
dan 88,7 cm untuk laki-laki.23 Penelitian-penelitian mengenai
obesitas di Indonesia tidak melaporkan konsentrasi leptin,
kecuali penelitian pada populasi obes di Minahasa di mana
dilaporkan bahwa hiperleptinemia didapatkan pada 63,4o/o
dari populasi obes.
Pada subyek obes, konsentrasi asam lemak bebas,
OBESIIiPTS
trigliserida, kolesterol LDL dan apoB lebih tinggi
dibandingkan orang non-obes dan terdapat morbiditas
dan mortalitas yang lebih tinggi akibat PJK dan stroke
dibandingkan dengan orang non-obes. Pada laki-laki
yang berumur 30-59 tahun didapatkan perbedaan yang
kuat antara jenis pekerjaan dan insidensi Infark Miokard
Akut (IMA), kejadian koroner dan angka kematian.
Di Indonesia saat ini penyakit kardiovaskular masih
merupakan penyebab kematian utama. Menurut survei
kesehatan rumah tatgga, prevalensi penyakit jantung
dan pembuluh darah menduduki urutan ke-3 pada tahun
1980 dengan prevalensi sebesar 9,902, meningkat menjadi
9,7yo di urutan ke-2 pada tahun 1986, dan menduduki
peringkat I pada tahun 1990 dengan prevalensi sebesar
16,5Yo.
Mortalitas yang berkaitan dengan obesitas, terutama
obesitas sentral, sangat erat hubungannya dengan
sindrom metabolik. Sindrom metabolik merupakan satu
kelompok kelainan metabolik yang, selain obesitas,
meliputi, resistensi insulin, gangguan toleransi glukosa,
abnormalitas trigliserida dan hemostasis, disfungsi endotel
dan hipertensi yang kesemuanya secara sendiri-sendiri
atau bersama-sama menrpakan faktor risiko utama untuk
terjadinya aterosklerosis dengan manifestasi penyakit
jantung koroner danlatau strok. Mekanisme dasar
bagaimana komponen-komponen sindrom metabolik ini
dapat terjadi pada seorang dengan obesitas sentral dan
bagaimanakomponen-komponen ini dapat menyebabkan
terjadinya gangguan vaskular, hingga saat ini masih dalam
penelitian.
Meskipun struktur, fungsi dan metabolisme lipopro-
tein telah diteliti selama lebih dari tiga dasawarsa, namun
hubungan fungsi heterogenitas lipoprotein ini dengan
peningkatan maupun penghambatan terhadap proses
aterogenesis masih belum diketahui dengan j elas. Sebagai
contoh, partikel LDL. Ukuran partikel LDL berkorelasi
positif dengan konsentrasi trigliserida dan apoB, tetapi
berkorelasi negatif dengan konsentrasi HDL. Di samping
itu tidak kalah pentingnya adalah interaksi faktor-faktor
yang berperan dalam metabolisme lipoprotein. Misalnya,
ekspresi LDL subklas fenotipe B (small dense LDl)tidak
hanya ditentukan oleh faktor genetik, tetapi juga oleh
faktor-faktor lain, seperti obesitas, hiperinsulinemia dan
hiperlipidemia.
Insidensi obesitas di negara-negara berkembang makin
meningkat, sehingga saat ini banyaknya orang dengan
obesitas di dunia hampir sama jumlahnya dengan mereka
yang menderita karena kelaparan. Beban finansial, risiko
kesehatan dan dampak pada kualitas hidup berhubungan
dengan epidemi tersebut sehingga memerlukan
pemahaman mendalam tentang mekanisme molekular yang
mengatur berat badan untuk kemudian dapat
mengidentifikasi cara-cara pengobatan baru untuk
mengatasinya.
1979
Obesitas Sentral
Pada obesitas yang moderat, distribusi lemak regional
tampaknya dapat merupakan indikator yang cukup penting
terhadap terjadinya perubahan metabolik dan kelainan
kardiovaskular, walaupun hubungan afltara IMT dan
komplikasi-komplikasi tersebut belum terlalu meyakinkan.
Lemak daerah abdomen terdiri dari lemak subkutan dan
lemak intra-abdominal yang dapat dinilai dengan cara CT
dan MRI. Jaringan lemak intra abdominal terdiri dari lemak
viseral atau intraperitoneal yang terutama terdiri dari lemak
omental dan mesenterial serta massa lemak retroperito-
neal (sepanjang perbatasan dorsal usus dan bagian
permukaan ventral ginj al).
Pada laki-laki, massa retroperitoneal hanya merupakan
sebagian kecil dari lemak intra abdominal. Kira-kira
seperempafilya terdiri dari lemak viseral. Lemak subkutan
daerah abdomen sebagai komponen obesitas sentral
mempunyai korelasi yang kuat dengan resistensi insulin
seperti lemak viseral. Keadaan ini tetap berbeda bermakna
setelah disesuaikan lemak viseralnya.
Vena porta merupakan saluran pembuluh darah tunggal
bagi jaringan adiposa dan berhubungan langsung dengan
hati. Mobilisasi asam lemak bebas akan lebih oepat dari
daerah viseral dibandingkan lemak daerah subkutan.
Aktivitas lipolitik yang lebih besar dari lemak viseral, baik
pada obes maupun non-obes merupakan kontributor
terbesar asam lemak bebas dalam sirkulasi.
Lingkar Perut pada Obesitas Sentral
Obesitas sentral dapat dinilai memakai beberapa cara. Cata
yang paling baik adalah memakai computed tomography
(CT)atatmagneticresonanceimagingQvlRl),tetapikedua
cara ini mahal harganya dan jarang digunakan untuk menilai
keadaan ini. Lingkar perut atau rasio antara lingkar perut
dan lingkar pinggul (WHR, Waist-Hip ratio) metupakan
altematif klinis yang lebih praktis' Lingkar perut dan rasio
lingkarperut dengan lingkar pinggul berhubungan dengan
besarnya risiko untuk terjadinya gangg:uan kesehatan.
WHO menganjurkan agar lingkar perut sebaiknya
diukur pada pertengahan antara batas bawah iga dan krista
iliaka, dengan menggunakan ukuran pita secara horisontal
pada saat akhir ekspirasi dengan kedua tungkai dilebarkan
20-30 cm. Subyek diminta untuk tidak menahan perutnya
dan diukur memakai pita dengan tegangan pegas yang
konstan.
Lingkar perut menggambarkan lemak tubuh dan di
antaranya tidak termasuk sebagian besar berat tulang
(kecuali tulang belakang) atau massa otot yang besar yang
mungkih akan bervariasi dan mempengaruhi hasil
pengukuran. Ukuran lingkar perut ini berkorelasi baik
dengan rasio lingkar perut dan pinggul (WHR) baik pada
laki-laki maupun perempuan serta dapat memperkirakan
luasnya obesitas abdominal yang tampaknya sudah
mendekati deposisi lemak abdominal bagian viseral' Lingkar
1980
perut juga berkorelasi baik dengan IMT (laki-laki dan
perempuan: r : 0,89, P<0,00 I ).
Pada tahun 1995 penelitian di Belanda mendapatkan
bahwa lingkar perut > 102 cm pada laki-laki dan > 88 cm
pada perempuan, berhubungan dengan peningkatan
substansial risiko obesitas dan komplikasi metabolik.
Sedangkan Asia Pasifik memakai ukuran lingkar pinggang
laki-laki: 90 cm dan perempuan 80 cm sebagai batasan.
Walaupun IMT < 25kglm2, obesitas sentral dapat saja
terjadi, sehingga penyesuaian IMT pada keadaan obesitas
sentral perlu diperhatikan, terutama bila IMT di antara
22-29 kfl m2. Lingkar perut dikatakan mempunyai korelasi
yang tinggi denganjumlah lemakintra abdominal dan lemak
total dan telah digrrnakan baik secara mandiri atau bersama-
sama tebal kulit subkutan untuk mengembangkan suatu
korelasi regresi untuk mengoreksi massa lemak intra
abdominal. Ekuasi ini telah divalidasi dalam sebuah
penelitian yang besarjumlahnya di negeri Belanda. Ekuasi
dengan menggunakan lingkar perut saja disesuaikan untuk
umur, memrnjukkan prediksi lemak tubuh yang baik pada
spesimen subyek orang Belanda (r2:78%o) dengan
kesalahan yang sama dalam prediksi seperti penelitian lainnya.
Hubungan Obesitas Sentral dengan Resistensi
lnsulin dan Dislipidemia
Resistensi insulinpada obesitas sentral diduga merupakan
penyebab sindrom metabolik. Insulin mempunyai peran
penting karena berpengaruh baik pada penyimpanan lemak
maupnn sintesis lemak dalam j aringan adiposa. Resistensi
insulin dapat menyebabkan terganggunya proses
penyimpanan lemak maupun sintesis lemak.
Hubungan sebab-akibat (kausatif) antara resistensi
insulin dan penyakit jantung koroner dan stroke dapat
diterangkan dengan adanya efek anabolik insulin. Insulin
merangsang lipogenesis pada jaingan arterial dan jaringan
adiposa melalui peningkatan produksi acetyl-CoA,
meningkatkan asupan trigliserida dan glukosa.
Dislipidemia yang ditandai dengan peningkatan
konsentrasi trigliserida dan penurunan kolesterol HDL
merupakan akibat dari pengaruh insulin terhadap Choles-
terol Ester Transfer Proteln (CETP) yang memperlancar
transfer Cholesteryl Ester (CE) dari HDL ke VLDL
(trigliserida) dan mengakibatkan terj adinya katabolisme
dari apoA, komponen protein HDL. Resistensi insulin dapat
disebabkan oleh faktor genetik dan lingkungan. Jenis
kelamin mempengaruhi sensitivitas insulin dan otot rangka
laki-laki lebih resisten dibandingkan perempuan.
MANAJEMEN BERAT BADAN PADAPASIEN OYER.
WEIGHTDAN OBESITAS
Penurunan berat badan mempunyai efek yang
menguntungkan terhadap komorbid obesitas. Bahkan,
MEIABOIJKENDOIRIN
penunrnan berat badan sebesar 5 sampai l0 persen dari
berat awal dapat mengakibatkan perbaikan kesehatan
secara signifikan.
Walaupun belum ada penelitian retrospektif yang
menunjukkan perubahan pada atgka kematian dengan
penurunan berat badan pada pasien obese, dengan
penurunan berat badan, pengurangan pada faktor risiko
ini dianggap akan menurunkan perkembangan diabetes
tipe 2 serta kardiovaskular
Terdapat bukti kuat bahwa penurunan berat badan pada
individu obesitas dan overweight mengtrangi faktor risiko
diabetes dan penyakit kardiovaskular. Bukti kuat lainnya
juga menunjukkan bahwa penurunan berat badan dapat
menurunkan tekanan darah pada individu overweight
normotensi dan hipertensi; mengurangi serum trigliserida
dan meningkatkan kolesterol-HDl; dan secara umum
mengakibatkan beberapa pengurangan pada kolesterol
serum total dan kolesterol-LDl. Penurunan berat badan
juga dapat mengurangi konsentrasi glukosa darah pada
individu overweight dan obesitas tanpa diabetes; danjuga
mengurangi konsentrasi glukosa darah serta HbA," pada
beberapa pasien dengan diabetes tipe 2.
Tidak ada terapi tunggal yang efektif untuk or4ng
dengan kelebihan berat badan dan obesitas, dan masalah
cenderung muncul setelah penurunan berat badan
Harapan penurunan berat badan dari seseorang seringkali
melebihi kemampuan dari program yang ada sehingga
untuk mencapai keberhasilan semakin sulit.
Terapi penurunan berat badan yang sukses meliputi
empat pilar, yaitu diet rendah kalori, aktivitas fisik,
perubahan perilaku dan obat-obatan/bedah.
Tujuan Penurunan Berat Badan
Penurunan berat badan harus SMARI Spestfic, Measur-
able, Achievable, Realistic and Time limited. Tujuan awal
dari terapi penurunan berat badan adalah untuk
l0 persen dari
mengurangi berat badan sebesar sekitar
berat awal.
Batas waktu yang masuk akal unhrk penurunan berat
badan sebesar 1 0 persen adalah 6 bulan terapi. Untuk pasien
overweight dengan rentang BMI sebesar 27 sampai 35,
pemrnrnan kalori sebesar 300 hingga 500 kcal,/hari akan
menyebabkan penunrnan berat badan sebesar Yz sampai 7
kglminggu dan penunman sebesar l0 persen dalam 6 bulan.
Setelah 6 bulan, kecepatan pemrrunan berat badan
lazimnya akanmelambat dan berat badan menetap karena
seiring dengan berat badan yang berkurang terjadi
penumnan energi ekspenditure.
Oleh karena itu, setelah terapi penurunan berat badan
selama 6 bulan, program penurunan berat badan harus
terus dilakukan. Jika dibutuhkan penurunan berat badan
lebih banyak, dapat dilakukan penyesuaian lebih lanjut
terhadap anjuran diet dan aktivitas fisik.
Untuk pasien yang tidak mampu untuk mencapai
penurunan berat badan yang signifikan, pencegahan
OBESTTAS
kenaikan berat badan lebih lanjut merupakan tujuan yang
paling penting. Pasien seperti ini tetap diikutsertakan dalam
program manajemen berat badan.
Strategi Penurunan dan Pemeliharaan Berat
Badan
Terapi Diet. Pada program manajemen berat badan, terapi
diet direncanakan berdasarkan individu. Terapi diet ini harus
dimasukkan ke dalam status pasien overweight. Hal ini
bertujuan untuk membuat defisit 500 hingga 1000 kcal/hari
menjadi bagian yang tak terpisahkan dari program
penunrnan berat badan apapun.
Sebelum menganjurkan defisit kalori sebesar 500
hingga 100 kcal/hari sebaiknya diukur kebutuhan energi
basal pasien terlebih dahulu. Pengukuran kebutuhan energi
basal dapat menggunakan rumus dari Harris-Benedict :
Laki-laki:
B.E.E:66.5 + (13.75 xkg) + (5.003 x cm) - (6.775xage)
Wanita:
B.E.E : 655. I + (9.563 x kg) + (1. 850 x cm) - (4.67 6 x age)
Kebutuhan kalori total sama dengan BEE dikali dengan
jumlah faktor stress dan aktMtas. Faktor stress ditambah
aktivitas berkisar dari 1,2 sampai leblhdai2.
Disamping pengurangan lemak jenuh, total lemak
seharusnya kurang dan sama dengan 30 persen dari total
kalori. Pengurangan persentase lemak dalam menu sehari-
hari saja tidak dapat menyebabkan penurunan berat badan,
kecuali total kalori jugaberkurang. Ketikan asupan lemak
dikurangi, prioritas harus diberikan untuk mengurangi
lemak jenuh. Hal tersebut bermaksud untuk menurunkan
konsentrasi kolesterol-LDl.
Aktivitas fisik. Peningkatan aktivitas fisik merupakan
komponen penting dari program penurunan berat badan;
walaupun aktivitas fisik tidak menyebabkan pemrrunan
berat badan lebihbanyak dalamjangka waktu enam bulan.
Kebanyakan penurunan berat badan terjadi karena
pemmnan asupan kalori. Aktivitas fisik yang lama sangat
membantu pada pencegahan peningkatan berat badan.
Keuntungan tambahan aktivitas fisik adalah terjadi
pengurangan risiko kardiovaskular dan diabetes lebih
banyak dibandingkan dengan pengurangan berat badan
tanpa aktivitas frsik saja.
Aktivitas fisik yang berdasarkan gaya hidup cenderung
lebih berhasil menurunkan berat badan dalam jangka
panjang dibandingkan dengan program latihan yang
terstruktur.
Untuk pasien obese, terapi harus dimulai secara
perlahan, dan intensitas sebaiknya ditingkatkan secara
bertahap. Latihan dapat dilakukan seluruhnya pada satu
saat atau secara bertahap sepanjang hari.
Pasien dapat memulai aktivitas fisik dengan berjalan
1981
selama 30 menit dengan jangka waktu 3 kali seminggu dan
dapat ditingkatkan intensitasnya selama 45 menit dengan
jangka waktu 5 kali seminggu. Dengan regimen ini,
pengeluaran energi tambahan sebanyak 100 sampai 200
kalori per hari dapat dicapai.
Regimen ini dapatdiadaptasi ke dalam berbagai bentuk
aktivitas fisik lain, tetapi jalan kaki lebih menarik karena
keamanannya dan kemudahannya. Pasien harus dimotivasi
untuk meningkatkan aktivitas sehari-hari seperti naik
tangga dari pada rarik lift. Seiring waktu, pasien dapat
melakukan aktivitas yang lebih berat.
Strategi lain untuk meningkatkan aktivitas fi sik adalah
mengurangi waktu santai (sedentary) dengan cara
melakukan aktivitas fisik rutin lain dengan risiko cedera
rendah.
Terapi perilaku. Untuk mencapai penurunan berat badan
dan mempertahankannya, diperlukan suatu strategi untuk
mengatasi hambatan yang muncul pada saat terapi diet
dan aktivitas fisik. Strategi yang spesifik meliputi
pengawasan mandiri terhadap kebiasaan makan dan
aktivitas fisik, manajemen stress, stimulus control,
pemecahan masalah, contigency management, cognitive
restructuring dan dukungan sosial.
Farmakoterapi. Farmakoterapi merupakan salah satu
komponen penting dalam program manajemen berat badan.
Sibutramine dan orlistat merupakan obat-obatan penurun
berat badan yang telah disetujui oleh FDA di Amerika
Serikat, untuk penggunaan jangka panjang. Pada pasien
dengan indikasi obesitas, sibutramine dan orlistat sangat
berguna.
Sibutramine ditambah diet rendah kalori dan aktivitas
fisik terbukti efektif menurunkan berat badan dan
mempertahankannya. Dengan pemberian sibutramine
dapat muncul peningkatan tekanan darah dan denyut
j antung.Sibutramine sebaiknya tidak diberikan pada pasien
dengan riwayat hipertensi, penyakit jantung koroner, gagal
jantung kongestif, at'rtmia atau riwayat strok.
Orlistat menghambat absorpsi lemak sebanyak 30
persen. Dengan pemberian orlitas, dibutuhkan penggantian
vitamin larut lemak karena terjadi malabsorpsi parsial.
Semua pasien harus dipantau untuk efek samping yang
timbul. Pengawasan secara berkelanjutan oleh dokter
dibutuhkan untuk mengawasi tingkat efikasi dan
keamanan.
Terapi bedah. Terapi bedah merupakan salah satu pilihan
untuk menurunkan berat badan. Terapi ini hanya diberikan
kepada pasien obesitas berat secara klinis dengan BMI
> 40 atau > 35 dengan kondisi komorbid. Terapi Bedah ini
harus dilakukan sebagai altematif terakhir untuk pasien
yang gagal dengan farmakoterapi dan menderita komplikasi
obesitas yang ekstrem.
Bedah Gastrointestinal (restriksi gastrik lbanding
vertical gastricf atau bypass gastric (Roux-en Y) adalah
1982
suatu intervensi penurunan berat badan pada subyek yang
bermotivasi dengan risiko operasi yang rendah.
Suatu program yang terintegrasi harus dilakukan baik
sebelum maupun sesudah untuk memberikan panduan diet,
aktivitas fisik, dan perubahan perilaku serta dukungan
sosial.
REFERENSI
Assimacopoulos-Jeannet F, Brichard S, Rencurel F, et al: In vivo
effects of hyperinsulinemia on lipogenic enzymes and glucose
transporter expression in rat liver and adipose tissues. Metabo-
lism 44:228, 1995
BaiY, Zhatg S, Kim K, et al: Obese gene expression altbrs the
ability of 30A5 preadipocytes to respond to lipogenic hor-
mones. J Biol Chem 1996;271:13939,
Boden G, Chen X, Capulong E, et al: Effects of free fatty acids on
gluconeogenesis and autoregulation of glucose production in
type 2 diabetes. Diabetes 2001;50:810,
Bray G: Contemporary diagnosis and management of obesity. Health
Care CO 1998; I:6,
Bray G: Historical framework for the development of Ideas about
obesity. 1n Bray GA, Bouchard C (eds): Handbook of Obesity,
Etiology and Pathophysiology. New York: Marcel Dekker Inc;
2004, p. I
Carey D: Abdominal obesity. Curr Opin Lipidol 1998;9;35.
Carpentier A, Mittelman S, Bergman R, et al: Prolonged elevation
of plasma free fatty acids impairs pancreatic beta-cell function
in obese nondiabetic humans but not in individuals with type 2
diabetes. Diabetes 2000 ;49 :399.
Corry D, Tuck M: Selective aspects of the insulin resistance syn-
drome. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:507.
Despres J, Prud'homme D, Pouliot M, et al: Estimation of deep
abdominal adipose-tissue accumulation from simple anthropo-
metric measurements in men. Am J Clin Nutr 199I;'54l.471.
Deurenberg P, Yap M, van Staveren W: Body mass index and per-
cent trcrl. f'at: a meta analysis among different ethnic groups.
Int J Obes Relat Metab Disord 1998;22:1164,
Etherton T: The biology of somatotropin in adipose tissue growth
and nutrient partitioning. J Nutr 2000;130:2623.
Executive summary of the third report of the national cholesterol
education program (NCEP) expert panel on detection, evalua-
tion, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult
treatment panel III). lama 2001;285:2486.
Faraj M, Havel P, Phelis S, et al: Plasma acylation-stimulating pro-
tein, adiponectin, leptin, and ghrelin before and after weight
loss induced by gastric bypass surgery in morbidly obese sub-
jects. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1594.
Foretz M, Guichard C, Ferre P, et al: Sterol regulatory element
binding protein-lc is a major mediator of insulin action on the
hepatic expression of glucokinase and lipogenesis-related genes.
Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:12737.
Fruhbeck G, Aguado M, Martinez J: In viho lipolytic effect of leptin
on mouse adipocytes: evidence for a possible autocrine/paracrine
role of leptin. Biochem Biophys Res Commun 1997;240:590.
Goodpaster B, Thaete F, Simoneau J, et al: Subcutaneous abdominal
fat and thigh muscle composition predict insulin sensitivity
independently of visceral fat. Diabetes 1997;46:1579.
Gurrici S, Hartriyanti Y, Hautvast J, et al: Relationship between
body fat and body mass index: differences between Indonesians
METABOLIKEIYDOKRIN
and Dutch Caucasians. Eur J Clin Nutr 1998;52:779.
Han I Richmond P, Avenell A, et al: Waist circumference reduction
and cardiovascular benefits during weight loss in women. Int J
Obes Relat Metab Disord 1997;21:127.
Han T, Seidell J, Cunall J, et a1: The influences of height and age on
waist circumference as an index of adiposity in adults. Int J Obes
Relat Metab Disord 1997;21:83.
Heo Y, Claycombe K, Jones B, et al: Effects of fatty (fa) allele and
high-fat diet on adipose tissue leptin and lipid metabolism. Horm
Metab Res 2002;34:686.
Heymsfield S, Hoffman D, Testolin C, et al: Evaluation of human
adiposity. 1n Bjorntorp P (ed): International textbook of
obesity. New York: John Wiley & Sons, Ltd; 2001. p. 85
Indriyanti R, Harijanto T: Optimal cut-off value for obesity: using
anthropometdc indices to predict atherogenic dyslipidemia in
Indonesian population. : ljokroprawiro A, Soegih R, Soegondo
S, et al (eds): 3rd National Obesity Symposium (NOS III) 2004.
Jakarta: Himpunan Studi Obesitas Indonbsia (HISOBI), 2004,
Vol 3, p. I
Inoue S, Zimmet P: The Asia-Pacifik perspective, redefining
obesity and its treatment. Australia: Health communications
Australia Pty limited on behalf of the steering commitee, 2000
Kakuma T, Lee Y, Higa M, et al: Leptin, lroglitazone, and the
expression of sterol regulatory .l"msff [inding proteins in liver
and pancreatic islets. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:8536.
Kopelman P: Obesity bs a medical problem. Nature 404:635,.2,000
Lane M, Flores-Riveros J, Hresko R, et al: Insulin-receptor tyrosine
kinase and glucose transport. Diabetes Care 1990;13:565.
Lang T, Ducimetiere P, Arveiler D, et al: Incidence, case fatality,
risk factors of acute coronary heart disease and occupational
categories in men aged 30-59 in France. Int J Epidemiol
,1997;26:47 .
Laws A: Free fatty acids, insulin resistance, and lipoprotein metabo-
lism. Curr Opin Lipidol 1996;7:172.
Lean M, Han ! Morrison C: Waist circumference as a measure for
indicating need for weight management. Bmj 1995;311:158.
Leyva F, Godsland I, Ghatei M, et al: Hyperleptinemia as a compo-
nent of a metabolic syndrome of cardiovascular risk. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1998;18:928,
Lonnqvist F, Thome A, Large V, et al: Sex differences in visceral fat
lipolysis and metabolic complications of obesity. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1997;17:1472.
Lukito B, Sumual A, Pandelaki K: Konsentrasi leptin serum pada
suku Minahasa yang obes dan hubungannya dengan resistensi
insulin. In: Buku abstrak KONAS VI Perkeni. Medan: PERKENI
MEDAN, 2OO3
Marin P, Andersson B, Ottosson M, et al: The morphology and
metabolism of intraabdominal adipose tissue in men. Metabo-
lism 1992;41:1242.
McGarvey S, Forrest W, Weeks D, et al: Human leptin locus (LEP)
alleles and BMI in Samoans. Int J Obes Relat Metab Disord
2002:26:783.
Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a
WHO consultation. World health organ tech rep ser 2000;894:i.
Rosen E, Spiegelman B: Molecular regulation of adipogenesis. Annu
Rev Cell Dev Biol 2000;16:145.
Seidell J, Oosterlee A, Deurenberg P, et al: Abdominal fat depots
measured with computed tomography: effects of degree of obe-
sity, sex, and age. Eur J Clin Nutr 1988;42:805.
Siegrist-Kaiser C, Pauli V, Juge-Aubry C, et al: Direct effects of
leptin on brown and white adipose tissue. J Clin Invest
1997;100:2858.
oBESTXAS
Sniderman A, Cianflone K, Amer P, et al: The adipocyte, fatty acid
trapping, and atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1998;18:147.
Sniderman A, Maslowska M, Cianflone K: Of mice and men (and
women) and the acylation-stimulating protein pathway. Curr
Opin Lipidol 2000;ll:291.
Soukas A, Cohen P, Socci N, et al: Leptin-specific pattems of gene
expression in white adipose tissue. Genes Dev 2000;14:963.
Subekti I, Yunir E, Soebardi S, et al: Studi prevalensi DM dan faktor
risiko yang berhubungan di desa Abadi Jaya Depok. In Buku
abstrak KONAS VI Perkeni. Medan: PERKENI MEDAN; 2003
Teglund S, McKay C, Schuetz E, et al: Stat5a and Stat5b proteins
have essential and nonessential, or redundant, roles in cy'tokine
responses. Cell 1998;93:841.
van Baak M: The peripheral sympathetic nervous system in human
obesity. Obes Rev 2001;2:3.
Wang M, Lee Y, Unger R: Novel form of lipolysis induced by leptin.
J Biol Chem 1999;274:l'7541.
1983
Waspadji S: Kegemukan: risiko untuk berbagai penyakit dan
pengelolaannya, in Pusat Diabetes dan Lipid, Sub-bag Metab-
Endo, Bag IPD FKUI/RSUPN Cipto Mangunkusumo. Jakarta.
1982, p. I
Waspadji S, Soewondo P, Suyono S, et a1: Obesitas berdasarkan tebal
lemak bawah kulit pada pasienhiperlipidemia. In: Waspadji S,
Suyono S, Sukardji K (eds): Pengkajian status gizi. Studi
epidemiologi. Jakarta: Balai penerbit FKUI; 1993
Waspadji S, Suyono S, Soewondo P, et al: Pengkajian diet pada
pasienpenyakit jantung koroner. In: Waspadji S, Suyono S,
Sukardji K (eds): Pengkajian status gizi. studi epidemiologi.
Jakarta: Balai penerbit FKUI; 2003
Wijaya A: Leptin, TNF-cx, dan reseptor adrenergik-b3, peranannya
pada obesitas dan resistensi insulin. Forum Diagnosticum 1997;
Suppl 2:1,
 310
DISLIPIDEMIA
lohn MF. Adam

LIPID DAN LIPOPROTEIN
Di dalam darah kita ditemukan tiga jenis lipid yaitu
kolesterol, trigliserid, dan fosolipid. Oleh karena sifat lipid
yang susah larut dalam lemak, maka perlu dibuat bentuk
yang terlarut. Untuk itu dibutuhkan suatu zat pelarut yaitu
suatu protein yang dikenal dengan nama apolipoprotein
atau apoprotein. Pada saat ini dikenal sembilan jenis
apoprotein yang diberi nama secara alfabetis yaitu Apo
A, Apo B, Apo C, dan Apo E. Senyawa lipid dengan
apoprotein ini dikenal dengan nama lipoprotein. Setiap
jenis lipoprotein mempunyai Apo tersendiri. Sebagai
contohuntukVlDl, IDL, dan LDL mengandungApo 8100,
sedang Apo B48 ditemukan pada kilomikron. Apo A I ,
42, danApo ditemukan terutama pada lipoprotein HDL
,A.3
dan kilomikron (Tabel 1)
Setiap lipoprotein akan terdiri atas kolesterol (bebas
atau ester), trigliserid, fosfolipid, dan apoprotein. Lipo-
protein berbentuk sferik dan mempunyai inti trigliserid dan
kolesterol ester dan dikelilingi oleh fosfolipid dan sedikit
kolesterol bebas. Apoprotein ditemukan pada permukaan
lipoprotein (Gambar 1)
Setiap lipoprotein berbeda dalam ukutan, derlsitas,
komposisi lemak, dan komposisi apoprotein. Dengan
menggunakan ultrasentrifusi, pada manusia dapat
dibedakan enam jenis lipoproteisn yaifi l-high-density
lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL),
intermediate-density lipoprotein (IDL), very low density
lipoprotein (VLDL), kilomikron, dan lipoprotein a kecil
(Lp(a) (Tabel 2).
Apo
METABOLISME LIPOPROTEIN
Metabolisme lipoprotein dapat dibagi atas tiga jalur yaitu
jalur metabolisme eksogen, jalur metabolisme endogen, dan

Apolipoprotein Massa Lipoprotein Fungsi Metabolik

Molekul
Apo Al 28.016 HDL, Kilomikron Komponen struktural HDL; aktivator LCAT
Apo All 17.414 HDL, Kilomikron Belum diketahui
Apo AIV 46.465 HDL, Kilomikron Belum diketahui: mungkin sebagai fasilitator transfer Apo lain antara HDL
dan kilomikron
Apo B48 264.000 Kilomikron Dibutuhkan for assembly dan sekresi kilomikron dari usus halus
Apo 8100 540.000 VLDL, lDL, LDL Dibutuhkan for assembly dan sekresi VLDL dari hati, struktur protein dari
VLDL, lDL, LDL; ligand untuk reseptor LDL
Apo Cl 6630 Kilomikron, Dapat menghambat ambilan hati terhadap LDL lDL, LDL, kilomikron dan
VLDL, IDL, LDL remnant VLDL
Apo Cll 8900 Kilomikron, Aktifator enzim lipoprotein lipase
VLDL, IDL, HDL
Apo Clll 8800 Kilomikron, LDL, lnhibitor enzim lipoprotein lipase; dapat menghambat ambilan
kilomikron,VlDl, lDL, HDL, dan VLDL di hati
Apo E 34.145 Kilomikron, LDL, Ligand untuk beberapa lipoprotein dari reseptor LDL, LRP, dan kemungkinan
VLDL, lDL, HDL terhadap apo E reseDtor hati lain
Dikutipdari.GinsbergHN,GoldberglJ.Disordersof lipoproteinmetabolism Principlesof internal medicinel4th. lnternational edition Harrison's1998; 2:
2138 -2152

1984
DISLIPIDEMIA 1985

asam lemak bebas (free fatty acid (FFA) : non-esterified

fatty acid (NEFA). Asam lemak bebas dapat disimpan
sebagai trigliserid kembali di jaringan lemak (adiposa),
tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak sebagian
akan diambil oleh hati menjadi bahan untuk pembentukkan
trigliserid hati. Kilomikron yang sudah kehilangan sebagian
besar trigliserid akan menjadi kilomikron remnant yang
mengandung kolesterol ester dan akan dibawa ke hati.

JALUR METABOLISME ENDOGEN

Trigliserid dan kolesterol yang disintesis di hati dan

Apolipoprotein + Lipid = Lipoprotein
Gambar 1. Bentuk Suatu Lipoprotein. (Feher MD, Richmond W.
Lipoproteins: structure and function. ln: Lipids and Lipid Disorders
2nd ed. Bayer. 1996, 6 - 13)
jalur reverse cholesterol transport. Kedua jalur pertama
berhubungan dengan metabolisme kolesterol-LDl dan
trigliserid, sedang jalur reverse chlesterol transport
khusus mengenai metabolisme kolesterol-HDl.
Jalur Metabolisme Eksogen
Makanan berlemak yang kita makan terdiri atas trigliserid
dan kolesterol. Selain kolesterol yang berasal dari makanan,
dalam ususjuga terdapat kolesterol dari hati yang diekskresi
bersama empedu ke usus halus. Baik lemak di usus halus
yang berasal dari makanan maupun yang berasal dari hati
disebut lemak eksogen. Trigliserid dan kolesterol dalam
usus halus akan diserap ke dalam enterosit mukosa usus
halus. Trigliserid akan diserap sebagai asam lemak bebas
sedang kolesterol sebagai kolesterol. Di dalam usus halus
asam lemak bebas akan diubah lagi menjadi trigliserid,
sedang kolesterol akan mengalami esterifikasi menjadi
kolesterol ester dan keduanya bersama dengan fosfolipid
dan apolipoprotein akan membentuk lipoprotein yang
dikenal dengan kilomikron.
Kilomikron ini akan masuk ke saluran limfe dan akhimya
disekresi ke dalam sirkulasi sebagai lipoprotein VLDL.
Apolipoprotein yang terkandung dalam VLDL adalah
apolipoprotein B 100. Dalam sirkulasi, trigliserid di VLDL
akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase
(LPL), dan VLDL berubah menjadi IDL yang juga akan
mengalami hidrolisis dan berubah menjadi LDL. Sebagian
dari VLDL, IDL, dan LDL akan mengangkut kolesterol
ester kembali ke hati. LDL adalah lipoprotein yang paling
banyak mengandung kolesterol. Sebagian dari kolesterol
di LDL akan dibawa ke hati dan jaringan steroidogenik
lainnya seperti kelenjar adrenal, testis, dan ovarium yang
mempunyai reseptor untuk kolesterol-LDl. Sebagian lagi
dari kolesterol-LDl akan mengalami oksidasi dan ditangkap
oleh reseptor scavenger-A (SR-A) di makrofag dan akan
menjadi sel busa (foam cell). Makin banyak kadar
kolesterol-LDl dalam plasma makin banyak yang akan
mengalami oksidasi dan ditangkap oleh sel makrofag.
Jumlah kolesterol yang akan teroksidasi tergantung dari
kadar kolesterol yang terkandung di LDL. Beberapa
keadaan mempengamhi tingkat oksidasi seperti:
. Meningkatnya jumlah LDL kecil padat (small dense
LDL) seperti pada sindrom metabolik dan diabetes
melitus
. Kadar kolesterol-HDl, makin tinggi kadar kolesterol-
HDL akan bersifat protektif terhadap oksidasi LDL.
Jalu r Revers e C holesterol Tra n spott

melalui duktus torasikus akan masuk ke dalam aliran darah. HDL dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol
Trigliserid dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh yang mengandung apolipoprotein (apo) A, C dan E; dan
er:zim lipoprotein lipase yang berasal dari endotel menjadi disebut HDL r ascent. HDL nascent berasal dari usus halus

Apolipoprotein menurut
Densitas Lipid utama Diameter
urutan yang terpenting
HDL 1.21-1.063 Kolesterol ester 7.5-'10.5 A-1, A-il, C, E
LDL 1.063-'1.019 Kolesterol ester 21.5 B-1 00
IDL 1 .019-1 .006 Kolesterol ester, trigliserid 25-3 B-100, C dan E
VLDL < 1.006 Trigliserid 39-1 00 B-100, c, E
Kilomikron < 1,006 Trigliserid 60-500 B-48, C, E, A-1, A-ll, A-lV
Lp (a) 1.04-1.08 Kolesterol ester 21-30 B-100, Lp (a)
Dikutip dari: l/alloy MJ, Kane JP. Disorder of lipoprotein metabolism. Greenspan FS, Gardner DG (eds). Basic and
clinical endocrinology. 7th ed., 2004; 766-793
1986
-+Tinja
Gambar 2. Jalur metabolisme eksogen. (Dikutip dari: Shepherd
J. Eur Heart J Supplements 2001;3(Suppl E):E2-E5)
ReseptorLDL
-
.. Adenosine triphosphate - binding
i i Cassette transporter-1(ABC-1)
Gambar 3. Jalur metabolisme endogen. (Dikutip dari: Kwiterovich
PO, Jr. Am J Cardiol 2000: 86; 5L - 10 L)
dan hati, mempunyai bentuk gepeng dan mengandung
apolipoprotein A1 .T{DL nascent akanmendekati grakrofag
untuk mengambil kolesterol yang tersimpan di makrofag.
Setelah mengambil kolesterol dari makro fag, HDL nas cent
berubah menjadi HDL dewasa yang berbentukbulat. Agar
dapat diambil oleh HDL nascent, kolesterol (kolesterol
bebas) di bagian dalam dari makrofag harus dibawa ke
permukaan membran sel makrofag oleh suatu transporter
yang disebut adenosine triphosphate-binding cassette
transporter- I atau disingkat ABC- I .
Setelah mengambil kolesterol bebas dari sel makrofag,
kolesterol bebas akan diesterifikasi menjadi kolesterol
ester oleh enzim lecithin cholesterol acyltransferase
(LCAT). Selanjutnya sebagian kolesterol ester yang
dibawa oleh HDL akan mengambil dua jalur. Jalurpertama
ialah ke hati dan ditangkap oleh scavenger receptor class
B type I dikenal dengan SR-BI. Jalur kedua adalah
kolesterol ester dalam HDL akan dipertukarkan dengan
trigliserid dari VLDL dan IDL dengan bantuan choles-
terol ester transfer protein (CETP). Dengan demikian
METABOUKENDOKRIN
fungsi HDL sebagai "penyerap" kolesterol dari makrofag
mempunyai dua jalur yaitu langsung ke hati dan jalur tidak
langsung melalui VLDL dan IDL untuk membawa
kolesterol kembali ke hati.
Pada gambar 4 diperlihatkan keseluruhan jalur
- Reseptor LDL
Scavenger reptor-A / CD 36
i.,
t: ABC-1
( SRB-1
Gambar 4. Jalur reverse cholesterol transpoti. (Dikutip dari,
Kwiterovich PO, Jr.. Am J Cardiol 2000; 86: 5L - 101)
Gambar 5. Jalur metabolisme lipoprotein. (Dikutip dari: Shep-
herd J Eur Heart J Supplements 2001;3(suppl E):E2-E5)
metabolisme lipoprotein baik yang berasal dari eksogen,
endogen, dan jalur reyerse cholesterol lransport.
KLASIFIKASI DISLIPIDEMIA, DAN KADAR LIPID
NORMAL
Klasif,rkasi dislipidemia dapat berdasarkan atas primer yang
tidak jelas sebabnya dan sekunder yang mempunyai
penyakit dasar seperti pada sindroma nefrotik, diabetes
melitus, hipotiroidisme. Selain itu dislipidemi dapat juga
dibagi berdasarkan profil lipid yang menonjol, seperti
hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, isolated low HDL-
cholestrol,dan dislipidemi campuran. Bentuk yang terakhir
ini yang paling banyak ditemukan. Dilihat dari pemilihan
obat penurun lipid mungkin klasifikasi yang terakhir yang
lebih tepat.
 1987
DISIJPIDEMIA

Kapan disebut lipid normal, sebenamya sulit dipatok

pada satu angka, oleh karena normal untuk seseorang
belum tentu normal untuk orang lain yang disertai faktor Umur pria > 45 tahun dan wanita > 55 tahun
risiko koroner multiple (lihat bawah)' Walaupun demikian Riwayat keluarga PAK dini yaitu ayah usia < 55 tahun dan ibu
< 65 tahun
National Cholesterol Education Program Adult Panel III Kebiasaan merokok
(NCEP-ATP III) telah membuat satu batasan yang dapat Hipertensi (> 140/90 mmHg atau sedang mendapat obat
antihipertensi) Kolesterol HDL rendah (< 40 mg/dl)-
dipakai secara umum tanpa melihat faktor risiko koroner
seseorang (Tabel 3). i: Executive summary of the of the National
Education Program (NCEP) el on Detection,
and Treatment of High blood in Adults (Adult
Treatment Panel lll). JAMA 2001; 285:2486-2497
* Kolesterol HDL > 60 mg/dl, mengurangi satu faktor risiko

Klasifikasi kolesterol total, kolesterol LDL, kolesterol HDL,

dan trigliserid menurut NCEP ATP lll 2001 mg/dl
Kolesterol total
< 200 Optimal
200 -239 Diinginkan Sasaran Kolesterol
> 240 Tinggi Kategori Risiko LDL (ms/dl)
Kolesterol LDL < 100
< 100 Optimal Risiko tinggi
Mendekati optimal a) Mempunyai riwaYat PAK dan
-
100 129
b) Mereka yang disamakan
-
130 159 Diinginkan
Tinggi dengan PAK
-
160 189
- Diabetes melitus
> 190 Sangat tinggi
Kolesterol HDL
- Bentuk lain PenYakit
aterosklerotik Yaitu strok,
<40 Rendah penyakit arteri Perifer,
>60 Tinggi
aneurisma aorta
Trigliserid abdominalis
< 150 Optimal - Faktor risiko multipel (> 2 < 130
Diinginkan < 160
150 - 199 risiko) yang diPerkirakan
200-499 Tinggi dalam kurun waktu 10
> 500 Sangat tinggi tahun memPunYai risiko

' lH[:l'JliJ.
in Adults (Adult
PAK> 20%
Risiko multipel (> 2 faktor risiko)
Risiko rendah (0 't faktor risiko)
-
Treatment Panel lll). JAMA 2001; 285'.2486-2497 :
D the National
6 I on Detection,
5 in Adults (Adult
FAKTORRISIKO KORONER Treatment Panel lll). JAMA 2001; 285:2486-2497
PAK = Penyakit arteri koroner
DAN MENENTUKAN RISIKO SESEORANG

Langkah pertama untuk pencegahan penyakit arteri

koroner ialah menentukan seberapa banyak faktor risiko
yang dimiliki seseorang (selain kadar kolesterol LDL) untuk
menentukan sasaran kadar kolesterol LDL yang akan
dicapai. National Cholesterol Education Programme, Adult
Panel Treatment III (NCEP-ATP III) telah menetapkan
faktor risiko selain kolesterol LDL yang digunakan untuk
menenhrkan sasaran kadarkolesterol LDL yang diinginkan
pada orang dewasa > 20 tahun (Tabel 4)'
Tiga Kelompok Risiko Penyakit Arteri Koroner
Berdasarkan banyaknya faktor risiko di atas yang
ditemukan pada seorang pasien, maka NCEP - ATP III
membagi tiga kelompok risiko penyakit arteri koroner yaitu
mereka dengan risiko tinggi, risiko sedang, dan risiko
rendah. Berbeda dengan NCEP-ATP II' mereka yang
tergolong risiko tinggi dimasukkan juga kelompok yang
disamakan dengan penyakit arteri koroner yaitu diabetes
melitus, mereka dengan risiko multiple yang diperkirakan
dalam l0 tahun mempunyai risiko PAK > 20 yo (Tabel 5).
OBAT UNTUK DISLIPIDEMIA
Pada saat ini dikenal sedikitnya 6 jenis obat yang dapat
memperbaiki profil lipid serum yaittt b ile acid s equestran,
HMG-CoA reductase inhibitor (statin), deivat asam fibrat,
asam nikotinik, ezetimibe, dan asam lemak omega-3. Selain
obat tersebut; pada saat ini telah dipasarkan obat kombinasi
dua jenis penunrn lipid dalam satu tablet seperti Advicor
(lofastatin dan niaspan), Vytorin (simvastatin dan
ezetimibe).
BileAcid Sequestrants
Terdapat tiga jenis bile acid sequestrans yaittt
cholestyramin, colestipol, dan colesevelam' Obat ini tidak
diserap diusus, danbekerja mengikat asam empedu di usus
halus dan akan dikeluarkan dengan tinja. Dengan demikian
asam empedu yang kembali ke hati akan menurun, hal ini
akan memacu hati memecahkan kolesterol lebih banyak
untuk menghasilkan asam empedu yang dikeluarkan ke
 1988
usus. Akibatnya kolesterol darah akan lebih banyak ditarik
ke hati sehingga kolesterol serum menurun.
Dosis untukkolestiramin adalah 8 16 g,/hari, kolestipol
-
10-20 grhari (keduanya dalam bentuk granul), dan6,5 gl
hari kolesevelam. Obat golongan resin ini dapat
menurunkan kadar kolesterol-LDl sebesar 15
-30%o1 . Obat
ini digunakan untuk pasiendengan hiperkoleterolemi saja
(isolated high hypercholesterolaemia).
diperkenalkannya obat HMG-CoA reductase inhibitor,
obat bile acid sequestrarets semakin jarang digunakan.
HM G -CoA Reducfase In h ib ito r
Pada saat ini telah dipasarkan enam jenis yaitu lofastatin,
simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atrovastatin, dan
rosuvastatin. Obat ini bekerj a mencegah k erja err;im HMG-
CoA reductase yaittt suatu enzim di hati yang berperan
pada sintesis kolesterol. Dengan menurunnya sintesis
kolesterol di hati akan menurunkan sintesis Apo 8100,
disamping itu meningkatkan reseptorLDL pada permukaan
hati. Dengan demikian kadar kolesterol-LDl darah akan
ditarik ke hati, hal mana akan menurunkan kadar kolesterol-
LDL, danjuga\ILDL.
Efek samping yang sering terjadi ialah adanya miositis
yang ditandai dengan nyeri otot dan meningkatrryakadar
creatin phophokinase. Efek samping yang paling
ditakutkan adalah terjadinya rhabdomyolisis yang dapat
mematikan. Efek samping tainnya ialah te{adinya gangguan
fungis hati. OIeh karena itu penting sekali untuk memantau
fungsi hati. Tampaknya ada korelasi antara efek samping
dengan dosis obat, makin tinggi dosis makin besar
kemungkinan terjadinya efek samping obat.
Derivat Asam Fibrat
Terdapat empat jenis yaitu gemfibrozil, bezafrbrat,
ciprohbrat, dan fenofibrat. Obat ini menurunkan trigliserid
plasma, selain menurunkan sintesis trigliserid di hati. Obat
ini bekerja mengaktifkan enzim lipoprotein lipase yang
Tanpa obat Asam empedu berkurang
Gambar 6. Mekanisme kerja resin. (Betterridge DJ and Morrelt
JM. Lipid lowering drugs. ln Clinician's Guide to lipid and
coronary Heart Disease. 2nd ed, 2003; 208 - 235\
MEIABOLIKENDOKRIN
Sejak
Gambar 7. Mekanisme kerja HMG-CoA reductase inhibitor.
(Betterridge DJ and Morretl JM. Lipid lowering drugs. In
Clinician's Guide to lipid and coronary Heaft Disease. 2nd ed,
2003; 208 - 235)
kerjanya memecahkan trigliserid. Selain menurunkan kadar
trigliserid, obat ini juga meningkatkan kadar kolesterol-
HDL yang diduga melalui peningkatan apoprotein A-I,
danA-II. Pada saat ini yang banyak dipasarkan di Indo-
nesia adalah gemfibrozil dan fenofibrat.
Asam Nikotinik
Asam nikotinik merupakan obat penurun lipid yang
pertama kali dipekenalkan. Oleh karena bentuk yang lama
yaitu asam nikotinik serap cepat mempunyai efek samping
cukup banyak, maka obat ini tidak banyak dipakai. Dengan
diperkenalkannya asam nikotinik yang lepas lambat
(Niaspan) sehingga absorpsi di usus berjalan lambat, maka
efek samping menjadi lebih kurang.
Obat ini diduga bekerja menghambat enzim hormone
sensitive lipase di jainean adiposa, dengan demikian akan
mengurangi jumlah asam lemak bebas. Diketahui bahwa
asam lemak bebas ada dalam darah sebagian akan
ditangkap oleh hati dan akan menjadi sumber
pembentukkan VLD. Dengan menurumya sintesis VLDL
di hati, akan mengakibatkan penunrnan kadar trigliserid,
dan juga kolesterol-LDl di plasma. Pemberian asam
nikotinik temyata juga meningkatkan kadar kolesterol-
HDL bahkan merupakan obat yang terbaik untuk
meningkatkan kolesterol-HDl. Oeh karena menurunkan
trigliserid, menurunkan kolesterol-HDl, dan meningkatkan
kolesterol-HDl maka disebut juga sebagai broad
spectrum lipid lowering agent.
Efek samping yang paling sering terjadi adalahflush-
ing yaitu perasaan panas pada muka bahkan di badan.
Unfuk mencegah hal tersebut, pada penggunaan asam
nikotinik sebaiknya dimulai dengan dosis rendah kemudian
ditingkatkan, misalnya selama satu minggu 375 mglhari
kemudian dtingkatkan secara bertahap sampai mencapai
dosis maksiak sekitar 1500-2000 mg,4rari. Dengan asam
nikotikin yang baru yaitu lepas lambat Q.{iaspan) efek
DISLIPIDEMIA
1989

samping sangat berkuiang. Hasil yang sangat baik PENAf,ALAKSANAAN

didapatkan bila dikombinasikan dengan golongan HMG-
CoA reductase inhibitor.
Ezetimib
Ezetimib tergolong obat penurun lipid yang terbaru dan
bekerj a sebagai penghambat selektif penyerapan kolesterol
baik yag berasal dari makanan maupun dari asam empedu
di usus halus. Pada umumnya obat ini tidak digunakan
secara tunggal, tetapi dikombinasikan dengan obat
penurun lipid lain misalnya HMG-CoA reductase
inhibitor.
Asam Lemak Omega -3
Minyak ikan, kaya akan asam lemak omega -3 yaitu asam
eicosapentaenoic (EPA) dan asam docasahexaenoic
(DHA). Minyak ikan menurunkan sintesiss VLDL.
Dengan demikian dapat juga menurunkan kadal.kolesterol.
Obat ini dipasarkan dalam bentuk kapsul dengan dosis
yang tergantung dari jenis asam lemak omega - 3.
Dosis obat tergantung dari jenis kombinasi asam lemak.
Sebagai contoh Maxepa yang terdiri atas 18olo asam
eicosapentaenoic dan l2%o asam docasahexaenoic
diberikan dengan dosis 10 kapsul sehari.
Sudah disebut di atas, langkah awal penatalaksanaan
dislipidemi harus dimulai dengan penilaian jumlah faktor
risiko koroner yang ditemukan pada pasientersebut (rlst
assesment) untuk menenfukan sasaran kolesterol - LDL
yang harus dicapai. Penatalaksanaan dislipidemi terdiri atas
penatalaksanaan non-farmakologis dan penggunaan obat
penurun lipid. Pada Gambar 8 diperlihatkan langkah-
langkah yang harus dilakukan dalam mengambil keputusan
apakah seseorang harus mendapat obat atau tidak.
Dianjurkan agar pada semua pasiendislipidemi harus
dimulai dengan pengobatan non-farmakologis terlebih
dahulu, baru dilanjutkan dengan pemberian obat penurun
lipid. Pada umumnya pengobatan non-farmakologis
dilakukan selama tiga bulan sebelum memutuskan untuk
menambahkan obat penurun lipid. Pada keadaan tertentu
pengobatan non-farmakologis dapat bersamaan dengan
pemberian obat (Tabel 7).
PENATALAKSANAAN NON - FARMOKOLOGI
Penatalaksanaan non farmokologis dikenal juga dengan
-
namaperubahan gayahidup, meliputi terapi nutrisi medis,
aktivitas fisik, serta beberapa upaya lain seperti hentikan

Jenis Cara kerja Lipoprotein Dosis Efek samping

Bile acid- Menghambat sirkUlasi J LDL-C 2O-3OYO Kolestiramin 8-12 g Obstipasi, mual, perut tidak
sequestran enterohepatik asam t ttoL-c, and Dua atau tiga kali enak,
t
empedu; Sintesis TG Pemberian
asam empedu dan Kolestipol 10-15 g
resptor LDL Dua atau tiga kali
pemberian
HMG-CoA J Sintesis kolesterol J lol-c zs-+o Lovastatin 10-80mg/dl Gangguan fungsi hati, miositis
reductase t Reseptor LDL Yo Pravastatin 10-40mg/dl
inhibitors J vlol Simvastatin 5-40m9/dl
Fluvastatin 20-40mg/dl
Atorvastatin 10-80m9/dl
Rosuyastatin 10-20 mg
Derivat asam t t
LPL dan hidrolisis Itc 2s-40 Yo Gemfibrozil 600 '1200 mg
- Mual, gangguan fungsi hati,
fibrat TG t or J Lot-c Fenofibrat 160 mg miositis
J Sintesis VLDL t Hol
t Katabolisme LDL
Asam nikotinik J Sintesis VLDL J Trigliserida Niasin 50-100 mg tiga kali Flushing, takikardia, gatal,
dan LDL 25-85 o/o pemberian,kemudian mual, diare, hiperurisemia, ulkus
J vlol-c zs- tingkatkan 1.0-2.5 g tiga kali peptik, intoleransi glukosa,
35 Yo pemberian gangguan fungsi hati
J LDL-c 2s-4o\o
HDL mungkin t
Ezetimibe J Absorpsi kolesterol J lol-c to- 10 mg / hari
Sakit kepala, Nyeri perut, dan
di usus halus 1lYo diare
Asam lemak J 50 -60% pada Mua
omega 3
J Sintesis VLDL hiper TG berat
Dikutip dari Ginsberg HN, Goldberg lJ. Disorders of lipoprotein metabolism. Harrison's Principles of internal medicine 14th

lnternational edition. 1998; 2: 2138 - 2152. (dengan modifikasi)

1990 MEDABOLIKENDOIRIN

Kelompok Sasaran Kadar kolesterol LDL Kadar kolesterol LDL dimana perlu
risiko kolesterol dimana harus mulai dipertimbangkan pemberian obat
LDL (mg/dl) perubahan gaya hidup
PAK atau yang Kadar kolesterol LDL di mana perlu
< 100 > 100
disamakan PAK dipertimbangkan pemberian obat
> 2 faktor risiko 10 tahun risiko 10 - 20 o/o '. > 130
< 130 > 130
10 tahun risiko < 10 %o: > 160
0-lfaktorrisiko < 160 > 160 > 190 ('160-189 pemberian obat opsional)
Dikutip dari: Penatalaksanaan dislipidemia. Buku petunjuk praktis penatalaksanaan dislipidemia. Perkumpulan Endokrinologi
lndonesia. 2OO5;5 - 14

Makanan Asupan yang dianjurkan

Total lemak 20 - 25 % dari kalori total
- lemakjenuh < 7 o/o dari kalori total
- lemak PUFA sampai 10 % dari kalori total
- lemak MUFA sampai 10 7o dari kalori total
Karbohidrat 60 % dari kalori total (terutama
karbohidrat kompleks)
menentukan sasaran
Serat 30 gr per hari
Protein sekitar 15 % dari kalori total
Kolesterol < 200 mg / hari
Dikutip dari: Penatalaksanaan dislipidemia. Buku petunjuk praktis
penatalaksanaan dislipidemia. Perkumpulan Endokrinologi lndonesia
sasaran kolesterol -LDL 2005i 5 - 14

0-1 raga disesuaikan dengan kemampuan dan kesenangan

Faktor risiko pasien, selain itu agar berlangsung terus menerus.

Gambar 8. Urutan penatalaksanaan dislipidemia (PAK = Penyakit

arteri koroner)
PENATALAKSANAAN FARMAKOLOGI

merokok, menurunkan berat badan bagi mereka yang
gemuk, dan mengurangi asupan alkohol.
Terapi Nutrisi Medis
Selalu merupakan tahap awal penatalaksanaan seseorang
dengan dislipidemi, oleh karena itu disarankan untuk
berkonsulatsi dengan ahli gizi. Pada dasarnya adalah
pembatasan jumlah kalori dan jumlah lemak. Pasiendengan
kadar kolesterol LDL atau kolesterol total tinggi dianjurkan
unhrk mengurangi asupan lemak jenuh, dan meningkatkan
asupan lemak tidak jenuh rantai tunggal dan ganda (mono
unsaturated fatty acid: MUFA dan poly unsaturated
fatQ acid : PUFA). Pada pasiendengan kadar trigliserid
yang tinggi perlu dikurangi asupan karbohidrat, alkohol
dan lemak (Tabel8).
Aktivitas Fisik
Pada prinsipnya pasiendianjurkan untuk meningkatkan
aktivitas fisik sesuai dengan kondisi dan kemampuannya.
Semua jenis aktivitas fisikbermanfaat, seperti jalan kaki,
naik sepeda, berenang, dll. Penting sekali agarjenis olah
Apabila gagal dengan pengobatan non-farmakologis maka
harus dimulai dengan pemberian obat penurun lipid. NCEP-
AIP III menganjurkan sebagai obat pilihan pertama adalah
golongan HMG-CoA reductase inhibitor, oleh karena
sesuai dengan kesepakatan kadar kolesterol-LDL
merupakan sasaran utama pencegahan penyakit arteri
koroner. Pada keadaan dimana kadar trigliserid tinggi
misalnya > 400 mgldl makaperlu dimulai dengan golongan
derivat asam fibrat untuk menurunkan kadar trigliserid,
oleh karena kadar trigliserid yang tinggi dapat
mengakibatkan pankreatitis akut. Apabila kadar trigliserid
sudah turun dan kadar kolesterol-LDl belum mencapai
sasaran maka dapat diberikan pengobatan kombinasi
dengan HMG CoA reductase inhibitor. Kombinasi
tersebut sebaiknya dipilih asam fibrat fenofibrat jangan
gemfibrozil.
Dengan dikembangkannya obat kombinasi dalam satu
tablet(fixed dose combinatioz), makapilihan obat mungkin
akan mengalami perubahan. Sebagai contoh kombinasi
lovastatin dan asam nikotinik lepas lambat (Niaspan)
dikenal dengan nama Advicor telah dibuktikan jauh lebih
efektifdibandingkan dengan lovastatin sendiri atau asam
DISLIPIDEIT,IIA
A 2
Cari dan obati
Gaya hldup sehat
periksa ulang setiap 1-2 tahun atau
3-5 tahun bila kol-LDL<130 mg/dl
- Teruskan di'et, olah raga
- Pertimbangkan statin
- periksa ulang setiaP 6- 12 tahun
Gambar 9. Bagan penatalaksanaan dislipidemia: A. Faktor risikoO - 1 , B. Fasktor risiko multiple > 2, dan C Faktor risiko tinggi. (Dikutip dari:
Penatalaksanaan dislipidemia. Buku petunjuk praktis penatalaksanaan dislipidemia. Perkumpulan Endokrinologi lndonesia. 2005; 5 - 14).
nikotinik sendiri dalam dosis yang tinggi. Kombinasi
simvastatin dengan ezetimibe yaitu Vytorin, ternyata
mempunyai efek lebih baik dibandingkan dengan
simvastatin dosis tinggi tunggal. Obat kombinasi dalam
satu tablet mungkin akan lebih banyak digunakan bagi
mereka dimana kadar kolesterol-LDl harus sangat rendah
atau kadar kolesterol-HDl perlu ditingkatkan.
DISLIP!DEMIA PADA DIABETES MELITUS TIPE
2 DAN SINDROMA METABOLIK
Metabolisme Lipoprotein pada Resistensi
lnsulin
Diabetes melitus dan sindroma metabolik mempunyii
kelainan dasar yang sama yaitu adanya resistensi insulin.
Pada mereka ini, metabolisme lipoprotein sedikit berbeda
dengan mereka yang bukan resistensi insulin. Dalam
keadaan normal tubuh menggunakan glukosa sebagai
sumber energi. Pada keadaan resistensi insulin, hormone
t99l
Jumlah faktor risiko U
- periksa ulang setiap 1-2 tahun
- Mulai statin
sensitive lipase dijaringan adipose akan menjadi aktif
sehingga lipolisis trigliserid di jaringan adiposa semakin
meningkat. Keadaan ini akan menghasilkan asam lemak
bebas (:FFA:NEFA) yang berlebihan. Asam lemak bebas
akan memasuki aliran darah, sebagian akan digunakan
sebagai sumber energi dan sebagian akan dibawa ke hati
sebagai bahan baku pembentukan trigliserid. Di hati asam
lemak bebas akan menjadi trigliserid kembali dan menjadi
bagian dari VLDL. Oleh karena itu VLDL yang dihasilkan
pada keadaan resistensi insulin akan sangat kaya akan
trigliserid, disebut VLDL kaya trigliserid atau VLDL besar
(enriched triglyceride \rLDL : large VLDL).
Dalam sirkulasi trigliserid yang banyak di VLDL akan
bertukar dengan kolesterol ester dari kolesterol-LDl. Hal
mana akan menghasilkan LDL yang kaya akan trigliserid
tetapi kurang kolesterol ester (cholesterol ester depleted
LDL). Trigliserid yang dikandung oleh LDL akan
dihidrolisis oleh enzim hepatic lipase (yang biasanya
meningkat pada resistensi insulin) sehingga menghasilkan
LDL yang kecil tetapi padat,yang dikenal dengan LDL
 1992
kecil padat (sz all denseLDL). Partikel LDL kecil padat ini
sifatnya mudah teroksidasi, oleh karena itu sangat
aterogenik. Trigliserid VLDL besar juga dipertukarkan
dengan kolesterol ester dari HDL dan menghasilkan HDL
miskin kolesterol ester tapi kaya trigliserid. Kolesterol HDL
bentuk demikian lebih mudah dikatabolisme oleh ginjal
sehingga jumlah HDL serum menurun. Oleh karena itu
pada resistensi insulin terjadi kelainan profil lipid serum
yang khas yaitu kadar trigliserid tinggi, kolesterol-HDl
rendah dan meningkatnya subfraksi LDL kecil padat,
dikenal dengan nama fenotipe lipoprotein aterogenik atau
lipid triad (Gambar 10).
Gambar 10. Metabolisme lipoprotein pada resistensi insulin.
(Kwiterovich PO, Jr The metabolic pathways of high-density
lipoprotein, low-density lipoprotein, and triglycerides: A current
review. Am J Cardiol 2000; 86: 5L-101)
PENATALAKSANAAN
Penatalaksanaan tidak banyak berbeda dengan dislipidemi
yaitu terdiri atas pentalaksanaan non-farmakologis dan
penggunaan obat penurun lipid. Perbedaal]utama adalah
pada semua pasiendiabetes melitus kadar kolesterol-LDl
harus < 100 mg/dl. Penelititian Heart Protection Study,
dan Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)
telah membuktikan bahwa dengan menurunkan kadar
kolesterol - LDL sampai mencapai 70 mgldl akan lebih
bermanfaat. Oleh karena itu untuk pencegahan penyakit
kardiovaskular pada pasiendiabetes melitus ada
kecenderungan untuk mencapai sasaran kadar kolesterol-
LDL sampai 70 mgldl.
METABOLIKENDOKRIN
Mengingat pada pasiendiabetes melitus dislipidemi
disifati oleh adanya peningkatan trigliserid, menurunnya
kolesterol-HDl, dan bertambahnya subfraksi kolesterol -
LDL kecil padat maka beberapa penelitian telah
membuktikan keberhasilan asam nikotinik. Walaupun
demikian perlu diingat bahwa sampai saat ini sasaran yang
ingin dicapai untuk pencegahan penyakit kardiovaskular
adalah kadar kolesterol-LDL. Mungkin kombinasi
golongan asam nikotinik dengan HMG-CoA reductase
inhibitor merupakan pilihan yang perlu dipertimbangkan.
REFERENSI
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HAW,
Livingtone SJ, Thomasan MJ, Mackness M, Menys VC, Fuller
JH, on behalf of the CARDS investigators. Primary prevention
of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in
the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS):
multicenter randomized placebo controlled trial. Lancet 2004;
364: 685 - 96.
D.J. Betterridge and Monel1 JM. Lipid lowering drugs. In: Clinician's
Guide to lipid and coronary Heart Disease. 2"d ed,2O03;2O8 - 35.
Executive summary of the third report of the National Cholesterol
Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evalu-
ation, and Treatment of High blood Cholesterol in Adults (Adult
Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-97.
Feher MD, Richmond W. Lipoproteins: structure and function. In:
Lipids and Lipid Disorders 2"d ed. Bayer. 1996,6 - 13.
Ginsberg HN, Goldberg IJ Disorders of lipoprotein metabolism. In:
Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB,
Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, editors. Harrison's
Principles of internal medicine 14th. International edition
McGraw-Hil, Health Professions division, 1998, 2: 2138 - 52.
Kwiterovich PO, Jr. The metabolic pathways of high-density
lipoprotein, low-density lipoprotein, and triglycerides: A cur-
rent review. Am J Cardiol 2000; 86: 5L-10L.
Malloy MJ, Kane JP. Disorders of lipoprotein metabolism.
In; Greenspan FS, Gardner DG (eds), Basic and clinical endocri-
nology 7'h ed, 2004, p. 766-93.
MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with
simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized
placebo-controlled trial. Lancet 2003; 36I : 2005-16.
Penatalaksanaan dislipidemia. Buku petunjuk praktis
penatalaksanaan dislipidemia. Perkumpulan Endokrinologi
Indonesia.2005;5-14.
Shepherd J. The role of the exogenous pathway in
hypercholesterolaemia. Europ Heart J Supplements 2001; 3
(Suppl E): E2 - 85.
 311
KELENJAR TIROID, HIPOTIROIDISME,
DAN HIPERTIROIDISME
R. Djokomoeljanto
ANATOM!, FAAL KELENJAR TIROID DAN HORMON
TIROID
PENDAHULUAN
Kelenjar tiroid mulai terbentuk pada janin berukuran
3,4-4 cm, yaitu pada akhir bulan pertama kehamilan.
Kelenjar tiroid berasal dari lehrkan farin g antata branchial
pouch pertama dan kedua. Dari bagian tersebut timbul
divertikulum, yang kemudian membesar, tumbuh ke arah
bawah mengalami migrasi ke bawah yang akhirnya
melepaskan diri dari faring. Sebelum lepas, ia berbentuk
sebagai duktus tiroglosus, yang berawal dari foramen
sekum di basis lidah. Pada umumnya duktus ini akan
menghilang pada usia dewasa, tetapi pada beberapa
keadaan masih menetap, sehingga dapat terjadi kelenjar di
sepanjang jalan tersebut, yaitu antara kartilago tiroid
dengan basis lidah. Dengan demikian, kegagalan
menutupnya duktus akan mengakibatkan terbentuknya
kelenjar tiroid yang letaknya abnormal yang disebut
persistensi duktus tiroglosus. Persistensi duktus
tiroglosus dapat berupa kista duktus tiroglosus, tiroid
lingual atau tiroid servikal. Sedangkan desensus yang
terlalu jauh akan menghasilkan tiroid substernal. Sisa ujung
kaudal duktus tiroglosus ditemukan pada lobus piramidalis
yang menempel di ismus tiriod. Branchial pouch
keempatpun ikut membentuk bagian kelenjar tiroid, dan
merupakan asal mula sel-sel parafolikular atau sel C, yang
memproduksi kalsitonin.
Kelenjar tiroid terletak di bagian bawah leher, terdiri
atas dua lobus, yang dihubungkan oleh ismus yang
menutupi cincin trakea 2 dan 3. Kapsul fibrosa
menggantungkan kelenjar ini pada fasiaprahakea sehingga
pada setiap gerakanmenelan selalu diikuti dengan gerakan
199
terangkatnya kelenjar kearah kranial, yang merupakan ciri
khas kelenjar tiroid. Sifat inilah yang digunakan di klinik
untuk menentukan apakah suatu bentukan $i leher
berhubungan dengan kelenjar tiroid atau tidak. Setiap
lobus tiroid yang berbentuk lonjong berukuran panjang
cm. Berat kelenjar
2.5-4 cm,lebar 1.5-2 cm dan tebal I - 1,5
tiroid dipengaruhi oleh berat badan dan masukan yodium.
Pada orang dewasa beratnya berkisar antara 10-20 gram'
Vaskularisasi kelenj ar tiroid termasuk amat baik. A. tiroidea
superior berasal dari a. karotis komunis ata:u a- karotis
eskterna, a. tiroidea inferior dari a' subklavia, dan a. tiroid
ima berasal dari a. brakiosefalik salah satu cabang arkus
aorta. Ternyata setiap folikel tiroid diselubungi olehjala-
jala kapiler dan limfatik, sedangkan sistem venanya berasal
dari pleksus perifolikular yang menyatu di permukaan
membentuk vena tiroidea superior, lateral dan inferior'
Aliran darah ke kelenjar tiroid diperkirakan 5 ml lgtam
kelenj arlmenit; dalam keadaan hipertiroidisme aliran ini
akan meningkat sehingga dengan stetoskop terdengar
bising aliran darah dengan jelas di ujung bawah
kelenjar.
Secara anatomis dari dua pasang kelenjar paratiroid,
sepasang kelenjar paratiroid menempel di belakang lobus
superior tiroid dan sepasang lagi di lobus medius,
sedangkan nenus laringeus rekuren berjalan di sepanjang
trakea dibelakang tiroid.
Pembuluh getah bening kelenjar tiroid berhubungan
secara bebas dengan pleksus trakealis. Selanjutnya dari
pleksus ini ke arah nodus pralaring yang tepat berada di
atas ismus menuju ke kelenjar getah bening brakiosefalik
dan sebagian ada yang langsung ke duktus torasikus'
Hubungan getah bening ini penting untuk menduga
penyebaran keganasan yang berasal dari kelenjar tiroid'
(Gambarl)
 1994
Gambar 1 yang dikeluarkan dalam air kemih per hari.
. Potongan horizontal faring fetus manusia menunjukkan
asal kelenjar tiroid dan paratiroid
. Variasi letakkelenjartiroid sehubungan denganproses
migrasinya ke kaudal
. Sistem limfatik tiroid dengan arah penyalurarrnya.
Dengan mikroskop terlihat kelenjar tiroid terdiri atas
folikel dalam berbagai ukurarraltaras0-500 mm. Dinding
folikel terdiri dari selapis sel epitel tunggal dengan puncak
menghadap ke dalam lumen, sedangkan basisnya
menghadap kearah membran basalis. Folikel ini
berkelompok-kelompok sebanyak kira-kira 40 buah untuk
membentuk lobulus yang mendapat darah dari end artery.
Folikel mengandung bahan yang jika diwarnai dengan
hematoksilin-eosin berwarna merah muda yang disebut
koloid dan dikelilingi selapis epitel tiroid. Temyata tiap folikel
merupakan kumpulan dari klon sel tersendiri. Sel ini
berbentuk kolumnar apabila dirangsang oleh TSH dan pipih
apabila dalam keadaan tidak terangsang/istirahat. Sel folikel
mensintesis tiroglobulin (Tg) yang disekresikan ke dalam
lumen folikel. Tg adalah glikoprotein berukuran 660kDa,
dibuat di retikulum endoplasmik, dan mengalami glikosilasi
secara sempurna di aparat golgi. Protein lain yang amat
penting disini ialah tiroperoksidase (TPO). Enzim ini
berukuran dengan 103kDa yang 44o/o-nya berhomologi
dengan mieloperoksidase. Baik TPO maupun Tg bersifat
antigenik seperti halnya pada penyakit tiroid autoimun,
sehingga dapat digunakan sebagai penanda penyakit.
Biosintesis hormon To dan T, terjadi di dalam tiroglobulin
pada batas antara apeks sel - koloid. Di sana terlihat tonjol
tonjol mikrovili folikel ke lumen; dan tonjol ini terlibat juga
dalam proses endositosis tiroglobulin. Hormon utama yaitu
tiroksin (T,,) dan triiodotironin (T,) tersimpan dalam koloid
sebagai bagian dari molekul tiroglobulin. Hormon ini hanya
akan dibebaskan apabila ikatan dengan tiroglobulin ini
dipecah oleh enzim khusus.
Mengingat yodium merupakan unsur pokok dalam
pembentukan hormon tiroid, maka harus selalu tersedia
yodium yang cukup dan berkesinambungan.Yodium dalam
makanan berasal dari makanan laut, susu, daging, telur, air
minum, garam beryodium dan sebagainya. Faktor
kandungan yodium dalam lahan setempat sangat penting,
khususnya bagi daerah terpencil di mana penduduknya
hanya khusus makan makanan yang berasal dari produksi
METABOLIKENDOKRIN
setempat yang lahannya mempunyai kandungan yodium
rendah.
Yodium diserap oleh usus halus bagian atas dan lambung,
dan 713 hingga lz ditangkap kelenjar tiroid. sisanya
dikeluarkan lewat air kemih. Ditaksir 95% yodium rubuh
tersimpan dalam kelenjar tiroid, sisanya dalarnsirkulasi ( 0.04
- 0,57%) dan jaringan. Dalam gambar 2 terlihat bahw4 dalam
keadaan keseimbangan (homoeostasis) masukan yodium
sehari dapat diperkirakan dengan mengukurjumlah yodium
Hormon kalsitonin, yang juga dihasilkan oleh kelenjar
tiroid, berasal dari sel parafoli-kular (sel CO). Hormon ini
berperan aktif dalam metabolisme kalsium dan tidak berperan
sama sekali dalam metabolisme yodium. Mengingat asal
hormon ini, kalsitonin seringkali digunakan sebagai penanda
unfuk mendeteksi adanya carcinoma medullare thvroid.
BIOSINTESIS HORMON TIROID
Hormon tiroid amat istimewakarena mengandung 59-65%
elemen yodium. Hormon To dan T, berasal dari yodinasi
cincin fenol residu tirosin yang ada di tiroglobulin.
Awalnya terbentuk mono dan diiodotirosin, yang kemudian
mengalami proses penggandengan (coupling) menjadi T,
dan To.
Proses biosintesis hormon tiroid secara skematis dapat
dilihat dalam beberapa tahap, sebagian besar distimulir
oleh TSH, yaitu tahap a). tahap trapping; b). tahap
oksidasi; c). tahap coupling; d). tahap penimbunan atau
storage; e). tahap deiyodinasi; f. tahap proteolisis dan
g). tahap pengeluaran hormon dari kelenjar tiroid.
Yodida (I-) bersama dengan Na* diserap oleh transporter
yang terletak di membran plasma basal sel folikel. Protein
tranporter ini disebut sodium iodide symporter (lt{IS), berada
di membran basal, dan kegiatannya tergantung adatya
energi, membutuhkan Oryan1didapat dariATP. Proses ini
distimulir oleh TSH sehingga mampu meningkatkan
konsentrasi yodium intrasel 100-500X lebih tinggi dibanding
kadar ekstrasel. Hal ini dipengaruhi juga oleh tersedianya
yodium dan aktivitas tiroid Beberapa bahan seperti tiosianat
(SCN) dan perklorat (ClOo ) justru menghambat proses ini.
Beberapa ion lain dapat menghambat pompa yodida ini
dengan urutan kekuatan sebagai berikut: T"Oo.SeCN,NOr.
Br. Baik T"Q maupun perklorat secara klinis dapat digunakan
dalam memblok uptake yodida dengan cara inhibisi
kompetitifpada pompa yodium. Meskipun kalah kuat, tetapi
nitrit Q.{Or) dan Br juga dapat menghambat, asal kadarnya
cukup tinggi. Berdasarkan hal ini maka 'perchlorate dis-
charge /esl' dilakukan untuk mendiagnosis adanya defek
proses yodinasi yang bersifat kongenital. Pertechnetat
lTcOo ) juga mampu lewat pompa yang sama, dan dalam
Hink p ert echnet at radroaktrf
dimanfaatkan untuk memindai
kelenjar tiroid. (Gambar 3 dan 4)
KELENJAR TIROID, HIPIOTIROIDISME, DAI\ HIPERTIROIDISME 1995

Makanan
Tahap yodinasi tiroglobulin dalam pembentukan tiroksin
I NADPH oksidase

C] NADPH +

H2O,

lo +
+;

Tg-Tyr
OZ + CA**
TPO
-)
-----------------)
TPO

TPO
)
H2O2+ NADP

lo

Tg-DlT

Tg-DlT ---------) Tg-T4

PTU menghambat
yodinasi tiroglobulin

Gambar 2.

Organtifikasi :
sintesis T3+ T $erta
Na' disimpan di tiroglobulin
interstitium
K-

Sel Thyroid
,-&^o..- \
tc)
*";D.$,ft
todt=/obuL; Mtl t
tt Apikal mikrovili
(Pendrin l,Cl tEnspoteo

Gambar 4. Peran NIS dalam transportasi yodium masuk sel folikel.

Bulatan terbuka adalah Na-K.ATPase pendorong reaksi ini,
sedang transpor l- lewat membran apeks oleh pendrin Sintesis
(rsakresl (g)Prcteotists hormon terjadi di koloid tepatnya di 'colloid-apical membrane'yang
dikatalirsir oleh TPO)

Sesudah pembentukan hormon selesai, Tg disimpan

Gambar 3. Gambar skema proses biosintesis hormon tiroid
Tiroglobulin satu glikoprotein 660kDa disintesis di
retikulum endoplasmik tiroid dan glikosilasinya
diselesaikan di aparat Golgi. Hanya molekul Tg tertentu
(folded molecule) mencapai membran apikal, dimana
peristiwa selanjutnya terjadi. Adapun protein kunci lain
yang akan berperan adalah tiroperoksidase (TPO). Proses
di apeks melibatkan iodide, Tg, TPO dan hidrogen
peroksida (HrOr). Produksi HrO, membutuhkan kalsium,
NADPH dan NADPH oksidase. Yodida dioksidasi oleh
HrO, dan TPO yang selanjutnya menempel pada residu
tirosil yang ada dalam rantai peptida Tg , membentuk
3-monoiodotirosin (MIT) atau 3,5-diiodotirosin (DIT).
Kemudian , dua molekul DIT (masih berada dan merupakan
bagian dari Tg) menggabung menjadi T, dengan cara
menggabungkan grup diiodofenil DIT, donor, dengan DIT
akseptor dengan perantaraan diphenyl ether link. Dengan
cara yar'g sama dibentuk T, dari donor MIT dengan
aseptor DIT. (Tabel l)
ekstrasel yaitu di lumen folikel tiroid. Umumnya sepertiga
yodium disimpan sebagai T, dan To dan sisanya dalam
MIT dan DIT. Bahan koloid yang ada dalam lumen
sebagian besar terdiri dari Tg. Koloid merupakan tempat
untuk menyimpan hormon maupun yodium, yang akan
dikeluarkan apabila dibutuhkan. Bagaimana ini terjadi ?
Pengeluaran hormon dimulai dengan terbentuknya
vesikel endositotik di ujung vili (atas pengaruh TSH
berubah menjadi tetes koloid) dan digesti Tg oleh enzim
endosom dan lisosom. Enzim proteolitik utama adaiah
endopeptidase katepsin C, B dan L, dan beberapa
eksopeptidase. Hasil akhirnya ialah dilepaskan To dan T,
(yodotironin) bebas ke sirkulasi, sedangkan Tg-MIT dan
Tg-DIT (yodotirosin) tidak dikeluarkan tetapi mengalami
deiodinasi oleh yodotirosin deyodinase, dan iodidanya
masuk kembali ke simpanan yodium intratiroid
(intrathyroidal pool) sebagai upaya untuk konservasi
yodium.
Proses katalisasi yodinasi tiroglobulin ini terjadi secara
maksimal pada tiroglobulin yang belum diyodinasi sama
sekali dan mengurang pada yang telah diyodinasi. Proses
yodinasi ini dipengaruhi berbagai obat seperti : tiourea,
propil-tiourasil (PTO), metiltiourasil (MTU), yang
semuanya mengandung grup N C SH. Dengan demikian
 1996 METABOLIKENDOKRIN

obat ini amat berguna untuk mengham-bat pekerjaan

kelenjar yang hiperaktif dan digunakan di klinik.
Metilmerkaptoimidazol (MMD adalah obat yang populer Lokasi pada Fungsi
di Amerika sedangkan karb imazol (CBZ) populer di Inggris Tiroid transkripsi Gen Transkripsi gen
Secara klinis antara keduanya tak banyak berbeda, sebab faktor (TTF) Tg,TPO,TSHT
karbimazol akan segera dihidrolisis men-j adi metilmerkapto- reseptor TSH Membran Mediasi efek TSH
(TSHr) basal
imidazol (MMI) dalam tubuh. Proses tangkapan yodium, Nallsympofter Membran Transpor l- masuk sel
sintesis Tg, proses yodinasi di
apeks serta proses (Nts) basal
endositosis dipengaruhi oleh jenuhnya yodium intrasel. Tiroglobulin (tg) Sel, lumen Matriks untuk formasi
folikel hormon
Dalam hal ini akan dibentuk yodolipids atau yodolakton Tiroperoksidase Membran Katalisis oksidasi I- dan
yang berpengaruh atas generasi I!O2 yang mempengaruhi (rPo) apikal couplrng yodotirosin
keempat proses tersebut. Hal ini dikenal
sebagai Hzoz Membran Substrat TPO
apikal
autoregulasi kelenjar tiroid. Pemberian yodium dalam Pendrin Membran Cl- / l- transporter
jumlah banyak dan akut menyebabkan terbentuknya apikal
yodolipid banyak yang berakibat uptake yodium dan Katepsin C,D,L Lisosom Digesti Tg
Tiroid Sitoplasma Deyodinasi DIT dan MIT
sintesis hormon berkurang, dikenal sebagai efek Wolff- yodotirosin
Chaikoff. Namun, proses akan berkurang dengan deyodinase
sendirinya karena yodolipid yang dibentuk akan juga 5'-yodotironin Membran Deyodinasi Ta menjadi T3
deyodinase basal
berkurang atau hilang, dan terjadi escape. Apabila tiroid
tidak dapat mengadakan adaptasi - misalnyapada tiroiditis
autoimun atau pasien dengan dishormonogenesis, maka
akan terjadi hipotiroidisme yang iodine induced. Transportasi Hormon
Beberapa goitrogen alamiah berefek di tahap ini juga, Baik T, maupun To diikat oleh protein peng-ikat dalam se-
sehingga produksi hormon berkurang dan sebagai rum (binding protein). Hanya O,35yo To total dan 0,25o/o
akibatnya memberi reaksi umpan balik berupa gondok. T, total berada dalam keadaan bebas. Ikatan T, dengan
Dalam sebaran tertentu yodinasi tiroglobulin ini protein tersebut kurang kuat dibandingkan dengan To,
dipengaruhi kadar yodium plasma, sehingga makin tinggi tetapi karena efek hormonnya lebih kuat dan turnover rrya
kadar yodium intrasel akan makin banyak yodium terikat,
lebih cepat, maka T, ini sangat penting. Ikatan hormon
terhadap protein ini makin melemah berhrrut ntrvt TBG
dan sebaliknyapada defsiensi yodium, yodiumyang terikat
(thyroxin binding globulin), TBPA (thyroxin binding
menjadi kurang (dengan akibatnya T, dibuat lebih banyak
prealbumin, disebut pula transtiretin), serum albumin.
daripada l) (Apabila hormon ini disekresikan akan terlihat
Dalam keadaan normal, kadar yodotironin total
kadar T, di darah meningkat, satu fenomen yang lazim
menggambarkan kadar hormon bebas, namun pada keadaan
ditemukan di daerah GAKI berat, dikenal sebagaiprefer-
tertentu jumlahprotein binding dapat berubah. Meninggi
ential secretion of hormone).
pada neonatus, penggunaan estrogen termasuk
Kelenjar tiroid manusia mempunyai kemampuan untuk
kontrasepsi oral, penyakit hati kronik dan akut, naiknya
menyerap serta mengkonsentrasikan yodida dari sirkulasi.
sintesis di hati karena pemakaian kortikosteroid dan
Kemampuan ini dipunyai juga oleh sel-sel kelenjar ludah,
kehamilan, dan menurun pada penyakit ginjal dan hati
mukosa lambung, kelenjar susu, meskipun tidak satupun kronik, penggunaan androgen dan steroid anabolik,
mempunyai kapasitas untuk mengubahnya menjadi hormon sindrom nefrotik, dan dalam keadaan sakit berat.
tiroid. Demikian pula ditemukan NIS di sel payudara. Sifat Penggunaan obat tertentu misalnya salisilat, hidantoin dan
ini sekarang sedang diteliti bagaimana meningkatkan obat anti inflamasi seperti fenklofenak menyebabkan kadar
eskpresi NIS hingga yodium radioaktif dapat masuk ke sel hormon total menurun karena obat tersebut mengikat prg-
sel kanker payudara dalam rangka pengobatannya. tein secara kompetitif, akibatnya kadar hormon bebas
Cara keluarnya hormon tiroid dari tempat meningkat. Arti klinis kadar hormon perlu diinterpretasikan
penyimpanannya di sel belum diketahui secara sempurna, dengan memperhatian faktor faktor tersebut
tetapi jelas dipengaruhi TSH. Hormon ini melewati
membran basal, fenestra sel kapiler, kemudian ditangkap Metabolisme T, dan To
oleh pembawanya dalam sistem sirkulasi yaitu thyroid 'Waktu paruh T, di plasma ialah 6 hari sedangkan T
binding protein. Yodium kadar tinggi menghambat tahap 324 30
jam, Sebagian T, endogen (5 l7%) mengalami konversi
ini. Sifat ini digunakan dokter untuk mengelola krisis tiroid, lewat proses monodeyodinasi menjadi T' Jaringan yang
di mana harus diusahakan penurunan kadar hormon secara mempunyai kapasitas mengadakan perubahan (konversi)
cepat di sirkulasi. Produksi sehari To kira kira 80 100 mg ini ialah jaringan hati, ginjal, jantung dan hipofisis. Dalam
sedangkan Tr 26 39 mg. Akhir akhir ini dibukti-kan bahwa proses konversi ini terben-tuk jugarT
r(reversed 73, 3,3,5'
30 40% T, endogen berasal dari konversi ekstratiroid To triiodotironin) yang secara metabolik tidak aktif. Agaknya
menjadiT,. (Tabel2) deyodinasi To menjadi rT, ini digunakan untuk mengatur
KELENJAR TIROID, HIPOTIROIDISME, DAt{ HIPERTIROIDISME
metabolisme pada tingkat selular. Karena hormon aktif ialah
T,bukan T, maka harus terjadi dulu konversi menjadi T,
dahulu supaya mampu berfungsi dengan baik. Dengan
adanya deiodinases, hormon aktif dapat dipertahankan
guna mendukung kebutuhan manusia Dikenal 3 macam
deyodinase utama: DI, DII and DIII masing masing dengan
fungsi khusus. Deyodinasi tipe I : konversi T4 a T3 di perifer
dan tidak berubah pada waktu hamil. Deyodinasi tipe II
mengubah T4 A T3 secara lokal (di plasenta, otak serta
susunan saraf pusat, dan mekanisme ini penting untuk
mempertahankan kadar T, lokal. Deyodinasi tipe III:
mengubah To menjadi rT, dan T3 a T2 , khususnya di
plasenta dan dimaksud mengurangi masuknya hormon
berlebihan dari ibu ke fetus.
Keadaan di mana konversi To atau T, berkurang terjafi
pada : kehidupan fetal, restriksi kalori, penyakit hati,
penyakit sistemik berat, defisiensi selenium dan pengaruh
berbagai obat (propiltiourasil, glukokortikoid, propanolol,
amiodaron, beberapa bahan kontras seperti asam
yopanoat, natrium ipodas).
MEKANISME KERJA HORMON TIROID DITINGKAT
SEL
Kerja hormon di perifer dapat dilihat pada Gambar 5 dalam
Panel A dan Panel B. Keduanya menggambarkan sel dalam
keadaan pasif , sebelum dimasuki hormon tiroid, dan fase
aktif, dimana hormon T, baik langsung dari sirkulasi
maupun T, yang masih harus dikonversi dari Trmenjadi
T, mempengaruhi transkripsi gen, sehingga terjadi efek
khusus sel.
Panel A. Fase inaktif: ikatan TR dimer pada TRE bersama
co-represor menghambat hanskripsi gen.Panel B. Fase aktif
Hormon bebas masuk ke sel dengan sisitem transpor
khusus. Di sel terjadi konversi T4 Ar T3 oleh 5'-deyodinasi
'/' Nucleus
ffi
TI
"olt".,
Gambar 5. Keterangan : TR-LBD = T" receptor ligand-binding domain, TR-DBD f , receptor ?ryjildllS
domain, RXR-LBD ietinoid X receptoi tigand-binding domain; RXR-DBD retinoid X receptor DNA-binding
domain; fRE thyroid hormone responsive element; fBPs thyroxine-binding proteins',5'Dl = 5'=deiodinase.
1997
dan T, bergerak ke arah inti dan berikatan dengan TR-LBD
dari monomer TR. Ikatan ini menyebabkan lepasnya TR
homodimer dan heterodimerisasi dengan RXR pada TRE
dan dilepasnya korepresor. Sebaliknya terjadi ikatan dengan
koaktivator. Dengan adanya kompleks TR-koaktivator ini
terjadi transkripsi gen yang menyebabkan sintesis protein
khas sel tersebut.
EFEK METABOLIK HORMON TIROID
Hormon tiroid memang satu hormon yang dibutuhkan oleh
hampir semua proses tubuh termasuk proses metabolisme,
sehingga perubahan hiper atau hipotiroidisme
berpengaruh atas berbagai peristiwa. Efek metaboliknya
antara lain seperti texrsebut di bawah ini.
. Termoregulasi (elas pada miksedema atau koma
miksedema dengan temperatur sub-optimal) dan
kalorigenik
. Metabolisme protein. Dalam dosis fisiologis kerjanya
bersifat anabolik, tetapi dalam dosis besar bersifat
katabolik.
. Metabolisme karbohidrat Bersifat diabeto-genil,r,.karena
resorpsi intestinal meningkat, cadangan glikogen hati
menipis, demikian pula glikogen otot menipis dan
degradasi insulin meningkat.
. Metabolisme lipid. Meski To mempercepat sintesis
kolesterol, tetapi proses degradasi kolesterol dan
ekskresinya lewat empedu temyatajauh lebih cepat,
sehingga pada hiperfungsi tiroid kolesterol rendah.
Sebaliknya pada hipotiroidisme kolesterol total,
kolesterol ester dan fosfolipid meningkat.
. VitaminA. KonversiprovitaminAmenjadi vitaminAdi
hati memerlukan hormon tiroid. Sehingga pada
hipotiroidisme dapat dijumpai karotenemia, kulit
kekuningan.
1998
. Lain-lain : gangguan metabolisme kreatin fosfat
menyebabkan miopati, tonus traktus gastrointestinal
meninggi, hiperperistaltik, sehingga sering terjadi diare;
gangguan faal hati; anemia defisiensi Fe dan
hipertiroidisme.
EFEK FISIOLOGIK HORMON TIRO!D
Efeknya membutuhkan waktu beberapa jam sampai hari.
Efek genomnya menghasilkan panas dan konsumsi
oksigen meningkat, pertumbuhan, maturasi otak dan
susunan saraf yang melibatkan Na*K*AIPase sebagian
lagi karena reseptor beta adrenergik yang bertambah.
Tetapi ada jluga efek yang nongenomik misalnya
meningkatpya transpor asam amino dan glukosa,
mennnrnnya enzimtipe-2 5'-deyodinasi di hipofi sis.
Pertumbuhan fetus. Sebelum mi 1l tiroid fetus belum
beke{a, juga TS}Inya. Dalam keadaan ini karena DIII tinggi
di plasenta hormon tiroid bebas yang masuk fetus amat
sedikit, karena di inaktivasi di plasenta. Meski amat sedikit
krusial, tidak adanya hormon yang cukup menyebabkan
lahimya bayi kretin (retardasi mental dan cebol).
Efekpada konsumsi oksigen, panas dan pembentukan
radikal bebas. Kedua peristiwa di atas dirangsang oleh T,,
lewatNa*K*AIPase di semuajaringan kecuali otak, testii
dan limpa. Metabolisme basal meningkat. Hormon tiroid
memrrunkan kadar superoksida dismutase hingga radikal
bebas anion superoksida meningkat.
Efek kardiovaskular, Tr menstimulasi a). ffanskripsi miosin
hc-p dan menghambat miosin hc-p, akibatnya kontraksi
otot miokard menguat. b). transkripsi Ca2 *ATPase di
retikulum sarkoplasma meningkatkan tonus diastolik , c).
mengubah konsentrasi protein G, reseptor adrenergik,
sehingga akhimya hormon tiroid ini punya efek yonotropik
positif. Secara klinis terlihat sebagai naiknya curahjantung
dan takikardia.
Efek simpatik. Karena bertambahnya reseptor
adrenergik-beta miokard, otot skelet, lemak dan limfosit,
efek pasca reseptor dan menurunnya reseptor adrenergik
alfa miokard, maka sensitivitas terhadap katekolamin amat
tinggi pada hipertiroidisme dan sebaliknya pada
hipotiroidisme.
Efek hematopoetik. Kebutuhan akan oksigen pada
hipertiroidisme menyebabkan eritropoiesis dan produksi
eritropoetin meningkat. Volume darah tet ap narrr.n red cell
turn over meningkat.
Efek Gastrointestinal. Pada hipertiroidisme motilitas usus
meningkat. Kadang ada diare. Pada hipotiroidisme terjadi
obstipasi dan transit lambung.melambat. Hal ini dapat
menyebabkan bertambah kurusnya seseorang.
Efek pada skelet. Turn-over tulang meningkat resorsbi
MEIABOLIKENDOKRIN
tulang lebih terpengaruh dari pada pembentukannya.
Hipertiroidisme dapat menyebabkan osteopenia. Dalam
keadaan berat mampu menghasilkan hiperkalsemia,
hiperkalsiuria dan penanda hidroksiproli n dar- cros s -link
piridium
Efek neuromuskular. Turn-over yang meningkat juga
menyebabkan miopati disamping hilangnya otot. Dapat
terjadi kreatinuria spontan. Kontraksi serta relaksasi otot
meningkat (hiperrefl eksia).
Efek endokrin. Sekali lagi, hormon tiroid meningkatkan
metabolic turn-over banyak hormon serta bahan
farmakologik. Contoh: waktu paruh kortisol adalah 100
menit pada orang normal tetapi menurun jadi 50 menit
pada hipertroidisme dan 150 menit pada hipotiroidisme.
Untuk ini perlu diingat bahwa hipertiroidisme dapat
menutupi (masking) atau memudahkan unmasking
kelainan adrenal.
PENGATU RAN FAAL KELENJAR TTROID
Ada 3 dasar pengaturan faal tiroid yaitu oleh:
a). autoregulasi , b). TSH dan c). TRH.
Autoregulasi
Seperti disebutkan di atas, hal ini lewat terbentuknya
yodolipid pada pemberian yodium banyak dan akut,
dikenal sebagai efek WolffChaikoff. Efek ini bersifat
seffiimiting. Dalam beberapa keadaan mekanisme
escape ini dapat gagal dan terjadilah hipotiroidisme
TSH
TSH disintesis oleh sel tirohop hipofisis anterior. Banyak
homologi dengan LH dan FSH. Ketiganya terdiri dari
subunit cx- dan p dan ketiganya mempunyai subunit o,-
yang sama, namun berbeda subunit B- Efek pada tiroid
akan terjadi dengan ikatan TSH dengan reseptor TSH
(TSIk) di membran folikel. Sinyal selanjutnya te{adi lewat
protein G (khusus G.a). Dari sinilah terjadi perangsangan
protein kinase A oleh cAMP untuk ekspresi gen yang
penting untuk fungsi tiroid seperti pompa yodium, Tg,
pertumbuhan sel tiroid dan TPO , serta faktor transkripsi
TTFI, TTF2 dan PAX8. Efek klinisnya terlihat sebagai
perubahan morfologi sel, naiknya produksi hormon , folikel
dan vaskularitasnya bertambah oleh pembentukan
gondok, dan peningkatan metabolisme.
T, intratirotrop mengendalikan sintesis dan keluarnya
(mekanisme umpan balik) sedang TRH mengontrol
glikosilasi , aktivasi dan keluarnya TSH. Beberapa obat
bersifat menghambat sekresi TSH : somatostatin,
glukokortikoid, dopamin, agonis dopamin (misalnya
bromokriptin), juga berbagai penyakit kronik dan akut.
Pada morbus Graves, salah satu penyakit autoimun,
KELENJAR TIROID, HIPOTIROIDISME; DAN HIPERTIROIDISME
TSHr ditempati dan dirangsang oleh imunoglobulin,
antibodi-anti-TsH (TSAb : thyroid stimulating antibody,
TSI: thyroid stimulat-ing immunoglobulin), yartg
secara fungsional tidak dapat dibedakan oleh TSHr
dengan TSH endogen. Rentetan peristiwa selanjutnya
juga tidak dapat dibedakan dengan rangsangan akibat
TSH endogen.
TRH ( Ihyro trophin Releasi ng Hormonel
Hormon ini satu tripeptida, dapat disintesis neuron yang
korpusnya berada di nukleus paraventrikularis
hipotalamus (P\lN).TRH ini melewati median eminence,
tempat ia disimpan dan dikeluarkan lewat sistem
hipotalamohipofi seal ke sel tirotrop hipofisis. Akibatnya
TSH meningkat. Meskipun tidak ikut menstimulasi
keluarnya growth hormone dan ACTH, tetapi TRH
men-stimulasi keluarnya prolaktin, kadang- FSH dan LH.
Apabila TSH naik dengan sendirinya kelenjar tiroid
mengalami hiperplasi dan hiperfrrngsi.
Sekresi hormon hipotalamus dihambat oleh hormon
tiroid (mekanisme umpan balik), TSH, dopamin, hormon
korteks adrenal dan somatostatin, serta stres dan sakit
berat (non thyroidal illness).
Kompensasi penyesuaian terhadap proses umpan balik
ini banyak memberi informasi klinis. Sebagai contoh,
naiknya TSH serum sering menggambarkan produksi
hormon tiroid oleh kelenjar tiroid yang kurang memadai,
sebaliknya respon yang rata (blunted response) TSH
terhadap sti-mulasi TRH eksogen menggambarkan supresi
kronik di tingkat TSH karena kebanyakan hormon, dan
sering merupakan tan-da dini bagi hipertiroidisme ringan
atau sub-klihis. (Gambar 6)
Ginjal,Hati, Otot, Otak dsb
Gambar 6. Jalur umpan balik positip maupun negatif pada aksis
hipotalamus - hipofisis - tiroid. TSHr-Ab = antibodi terhadap
TSHr.
1999
HUBUNGAN KELENJAR TIROID DENGAN
BEBERAPA KELENJAR ENDOKRIN LAIN
Korteks adrenal
Kortikosteroi d dan adrenocorticotropin hormon (ACTH)
menghambat tiroid dengan cara meningkatkan klirens
yodium dan meng-hambat TSH hipofisis. Pada
hipertiroidisme waktu paruh l7 OHCS memendek.
Seringkali memang pada krisis tiroid terlihat insufisiensi
adrenal karena diss appearance rate dipercepat.
Medula adrenal
Banyak gejala klinis hipertiroidisme yang dihubungkan
dengan peningkatan sensitisasi jaringan terhadap efek
katekolamin dan bukan-nya dengan produksi katekolamin
yang tinggi. Dalam bidang ini banyak yang masih perlu
dikaji. Lihat bahasan dalam efek hornon di atas.
Gonad
Kadar tiroid normal diperlukan sekali untuk pengeluaran
LH hipofi sis, menstruasi ovulatoar, fertilitas, dan kehidupan
fetus. Kebanyakan hormon tiroid akan menihambat
menarche, meningkatkan infertilitas dan kematian fetus.
Pada hipotiroidisme terjadi menstruasi anovulatoar dengan
menoragia, sedangkan pada hipertiroidisme terjadi
hipomenorea dan ovulatoar.
Tiroid dan Kehamilan
Ada beberapa hal yang perlu diketahui sehubungan
dengan kehamilan ini. Pertama TBG (thyroxin binding
globulin) meningkat sehingga sebagai hasilnya terjadi
penurunan turn over rateT odan juga kadar T, bebas. Hal
ini menimbulkan stimulasi TSH sehingga terjadi
keseimbangan baru dengan hiperplasia kelenjar. Oleh
karena itu perlu waspada dalam menilai angka laboratorik
kadar To total dan T, total seorang pasien yang diperkirakan
mempunyai perubahan TBG. Pada keadaan hamil atau
pengguna kontrasepsi oral sebaiknya diperiksa kadar
hormon bebas.
Pada kehamilan normal PBI akan naik, tetapi apabila
terjadi defisiensi yodium sedang, maka kenaikan ini tidak
terjadi atau terganggu. TSH (thyroxin stimulating
hormon) ibu tidak melewati plasenta, sehingga bayi ini
sama sekali bergantung pada TSHnya sendiri. Tiroid
fetus mulai menangkap radioaktif yodium pada minggu 12
14 danmulai memproduksi hormon sendiri pada minggu
19 22. Aksis hipofisis tiroid pada fetus mulai berfungsi
(intact) pada bulan ke-5. Dengan demikian kita perlu hati
hati untuk menggunakan obat antitiroid sejak minggu 19
22, stpaya tidak terjadi supresi TSH endogen dengan
akibat timbulnya hipotiroidisme fetal. Umumnya dikatakan
bahwa hormon T, dan To hampir tak melewati plasenta,
 tetapi akhir-akhir ini ditunjukkan sebaliknya meskipun
dalam jumlah yang amat kecil. T3 lebih banyak jika
dibandingkan dengan Tr. Perhitunganyaflg agak cermat
menunjukkan bahwa klirens plasenta To ibu dalam sirkulasi
fetus hampir sama dengan jumlah yang dibutuhkan fetus
ini. Dengan demikian apabila ada gangguan dalam
kecepatan transpor ini, akan terjadi gangguan
perkembangan fetus, baik somatik maupun mental. Hal ini
terbukti bahwa sepertiga kasus dengan kretin atirotik
menderita hipotiroidisme.
H!POTIROIDISME
Pendahriluan
Status tiroid seorang ditentukan oleh kecukupan sel atas
hormon tiroid dan bukan kadar normal hormon tiroid dalam
darah. Ada beberapa prinsip faali dasar yang perlu diingat
kembali. Pertama bahwa hormon yang aktif ialah free-
hormon, kedua bahwa metabolisme sel didasarkan adanya
free-T rbukan free-To, ketiga bahwa distribusi ensim
deyodinasi I, II dan III (DI, DII, DIII) di berbagai organ
tubuh berbeda, di mana DI banyak ditemukan di hepar,
ginjal dan tiroid, DII utamanya di otak, hipofisis dan DIII
hampir seluruhnya ditemukan di jaringan fetal (otak,
plasenta). Hanya DI yang direm oleh PTU.
Hipotiroidisme
Defrnisi lama bahwa hipotiroidisme disebabkan oleh faal
tiroid berkurang sudah tidak tepat lagi. Kini dianut keadaan
di mana efek hormon tiroid di jaringan k.**g. (contoh
pada defisiensi yodium tiroid justru bekerja keras). Secara
klinis dikenal 1. Hipotiroidisme senffal, karenakerusakan
hipofisis/hipotalamus; 2. Hipotiroidisme primer apabila
yang rusak kelenj ar tiroid dan 3. Karena sebab lain: sebab
farmakologis, defisiensi yodium, kelebihan yodium dan
resistensi perifer. Yang paling banyak ditemukan ialah
hipotiroidisme primer. Oleh karena itu, umumnya
diagnosis ditegakkan berdasar atas TSH meningkat dan
fT4 turun. Manifestasi klinis hipotiroidisme tidak
tergantung pada sebabnya.
Hipotiroidisme lebih dominan pada wanita. Dibedakan
hipotiroidisme klinis dan hipotiroidisme subklinik.
Hipotiroidisme klinik ditandai dengan kadar TSH tinggi
dan kadar fT4 rendah, sedangkan pada hipotiroidisme
subklinis ditandai dengan TSH tinggi dan kadar fT4
normal, tanpa gejala atau ada gejala sangat minimal.
Hipotiroidisme merupakan kumpulan tanda dan gejala yang
manifestasinya tergantung dari: a). Usia pasien b). Cepat
tidaknya hipotiroidisme terjadi c). Ada tidaknya kelainan
lain. Hipotiroidisme intrauterin dan neonatal
mengakibatkan retardasi mental dan fisik yang ireversibel
apabila tidak diberi pengobatan segera setelah lahir.
Sedangkan apabila terjadi pada anak dan dewasa, meskipun
berat tetapi reversibel Pada usia lanjut, klinisnya
cenderung kurangjelas dan spesifik, sebab banyak yang
menyerupai gejala usia lanjut. Makin cepat hipotiroidisme
tet'adi makin jelas gejala dan tanda klinisnya. Pada tiroiditis
autoimun kronik mengalami fase subklinis terjadi selama
bertahun-tahun sebelum te{ adi manifestasi klinis.
SEBAB TERJADINYA HIPOTIROIDTSME
Hipotiroidisme dibedakan atas hipotiroidisme sentral dan
primer. Berbagai penyebab terjadinya hipotiroidisme dapat
dilihat di Tabel3.
Hipotiroidisme Sentral (HS)
Apabila gangguan faal tiroid terjadi karena ada kegagalan
hipofisis, maka disebut hipotiroidisme sekunder (HS),
sedangkan apabila kegagalan terletak di hipotalamus
disebut hipotiroidisme tertier. 50% HS terjadi karena
tumor hipofisis. Keluhan klinis tidak hanya karena desakan
tumor, gangguan visus, sakit kepala, tetapi juga karena
produksi hormon yang berlebih (ACTH ) penyakit
Cushing, hormon pertumbuhan ) akromegali, prolaktin
) galaktorea pada wanita dan impotensi pada pria). Urutan

Penyebab Penyebab Hipotiroidisme Hipotiroidisme

Hipotiroidisme Sentral Primer (HP) Sepintas ('transient')
(Hs)
Lokalisasi hipofisis atau 1. hipo- atau agenesis 1.Tiroiditis de
hipotalamus kelenjar tiroid Quervain
1. tumor, infiltrasi 2. destruksi kelenjar tiroid 2. Silent thyroiditis
tumor, a. pasca radiasi 3. Tiroiditis postpartum
2. nekrosis iskemik b. tiroiditisautoimun, 4. Hipotiroidisme
(sindrom Sheehan Hashimoto neonatal sepintas
pada hipofisis) c. tiroiditis De Quervain
3. iatrogen (radiasi, d. postpartum tiroiditis
operasi) 3. atrofi (berdasar autoimun)
4. infeksi (sarcoidosis, 4. dishormonogenesis
histiosis sintesis hormon
5. hipotiroidisme transien
(sepintas)
KELEMAR TIROID, HIFOTIROIDISME, DAT{ HIPERTIROIDISME
kegagalan hormon akibat desakan tumor hipofisis lobus
anterior adalah: gonadotrophin, ACTH, hormon hipofisis
laindanTSH.
Hipotiroidisme Primer (HP)
Hipogenesis atau agenesis kelenjar tiroid. Hormon
berkurang akibat anatomi kelenjar. Jarang ditemukan, tetapi
merupakan etiologi terbanyak dari hipotiroidisme
kongenital di negara barat. Umumnya ditemukan pada pro-
gram skriningmassal.
Kerusakan tiroid dapat terjadi karena : 1). Operasi; 2)'
Radiasi; 3). Tiroiditis autoimun; 4). karsinoma; 5). Tiroiditis
subakut; 6). Dishormonogenesis dan 7). Atrofi.
Pascaoperasi. Strumektomi dapat parsial (hemistrumektomi
atau lebih kecil), subtotal atau total. Tanpa kelainan lain,
strumektomi parsial jarang menyebabkan hipotiroidisme.
Strumektomi subtotal M. Graves sering menjadi
hipotiroidisme dar- 40o/o mengalaminya dalam I 0 tahun, baik
karena jumlah jaringan dibuang tetapi juga akibat proses
autoimun yang mendasarinya.
Pascaradiasi. Pemberian R'A.I (radioactive iodine) pada
hipertiroidisme menyebabkan lebih dan 400-50% pasien
menjadi hipotiroidisme dalam 10 tahun. Tetapi pemberian
RAI pada nodus toksik hanya menyebabkan hipotiroidisme
sebesar < 5Yo. hrya dapat terjadi pada radiasi ekstemal di
usia<20th:52Yo20tahutdan67Yo26tah'tnpascaradiasi,
namun tergantung juga dari dosis radiasi.
Tiroiditis autoimun. Disini terjadi inflamasi akibat proses
autoimun, di mana berperan antibodi antitiroid, yaitu Ab
terhadap fraksi tiroglobulin (antibodi-antitiroglobulin, AIg-
Ab) darVatau fraksi mikrosomal (antibodi-antimikrosomal
AM-Ab). Kerusakan yang luas dapat menyebabkan
hipotiroidisme. Faktor predisposisi meliputi: toksin, yodium,
hormon (estrogen meningkatkan respon imun, androgen
dan supresi kortikosteroid), stres mengubah interaksi
sistem imun dengan neuroendokrin. Pada kasus tiroiditis-
atrofis gejala klinisnya mencolok. Hipotiroidisme yang
terjadi akibat tiroiditis Hashimoto tidak pernanen. Dengan
obat To selama setahun, 20o% kasus memburuk, 40% kasus
tetap, dan ada perbaikan pad a l9%o sedatgkan 1 I .4olo kasus
sembuh.
Tiroiditis pascapartum. Merupakan peristiwa autoimun
yang terjadi pada wanita postpartum, dengan silih berganti
antara hipotiroidisme dan hipertiroidisme Dapat sebagai
penyakit sendiri atau eksaserbasi Graves. Ada fase toksis
dan fase hipotiroidisme dengan depresi. Apabila ditemukan
antibodi tiroid di trimester pertama kehamilan, maka peluang
menderita tiroiditis di fase postpartum sebesar 33-50%.
Monitoring jangka panjang penting sebab 23%o akan
menjadi hipotiroidisme menetap, dan selebihnya eutiroid
dalam tempo setahun. Antibodi-anti TPO dan antibodi-anti
Tg merupakan penanda untuk AIT pada kehamilan.
2001
Prevalensi PNID (Postpartum Autoimmune Thyroid
D i s e as e) didap at 5 . 5Yo.
Tiroiditis subakut @e Quervain) Nyeri dikelenjar/sekitar,
demam, menggigil Etiologi: virus. Akibat nekrosis jaringan,
hormon merembes masuk sirkulasi dan terjadi tirotoksikosis
(bukan hipertiroidisme) Penyembuhan didahului dengan
hipotiroidisme sepintas
Dishormonogenesis. Ada defek pada enzim yang berperan
pada langkah-langkah proses hormonogensis. Keadaan ini
diturunkan, bersifat resesif. Apabila defek berat maka kasus
sudah dapat ditemukan pada skrining hipotiroidisme
neonatal, namun pada defek ringan baru pada usia lebih
lanjfi. Defective organification adalah salah satu sebab
hipotiroidisme kongenital. Meskipun terdeteksi mutasi titik
tunggal dari GoC pada 1265 pasang basa gen TPO, tetapi
ekspresi asam aminonya tidak berubah. Diduga ada
perubahan struktur tersier molekul TPO. Satu kasus usia
16 th dengan dishomonogenesis dari RS Dr. Kariadi telah
dilaporkan di Medika tahun2001.
Karsinoma. Kerusakan tiroid karena karsinoma primer/
sekunder, amatjarang.
"S'epintas
Hipotiroidisme sepintas. Hipotiroidisme
(transient) adalah keadaan hipotiroidisme yang cepat
menghilang. Kasus ini sering dijumpai. Misalnya
pascapengobatan RAI, pascatiroidektomi subtotalis. Pada
tahun pertama pasca operasi morbus Graves, 40% kasus
mengalami hipotiroidisme ringan dengan TSH naik sedikit.
Sesudah setahun banyak kasus pulih kembali, sehingga
jangan tergesa memberi substitusi' Pada neonatus di daerah
dengan defisiensi yodium keadaan ini banyak ditemukan,
dan mereka berisiko mengalami gangguan perkembangan
saraf.
PENGARUH OBAT FARMAKOLOGIS
Dosis OAT (Obat anti tiroid) berlebihan menyebabkan
hipotiroidisme. Dapat juga terjadi pada pemberian litium
karbonat pada pasien psikosis, terlebih kalau AIWAI-
antibodi pasien (+). Hati-hatilah menggunakan fenitoin dan
fenobarbital sebab meningkatkan metabolisme tiroksin di
hepar. Kelompok kolestiramin dan kolestipol dapat
mengikat hormon tiroid di usus. Defisiensi yodium berat
serta kelebihan yodium kronis menyebabkan
hipotiroidisme dan gondok, tetapi sebaliknya kelebihan
akut menyebabkan IIT (iodine induced thyrotoxcisos).
Penyebab lain: sitokin (IF-cr, IL-2), aminoglutamid,
etioamida, sulfonamid, sigaret, lingual tiroid. Unttk ini
kasus dengan hepatitis virus C yang diobati dengan IF-cr
perlu diperiksa status tiroidnya. (Tabel 2)
Bahan farmakologis yang menghambat sintesis
hormon tiroid yaitu tionamid (MTU, PTU, karbimazol),
perklorat, sulfonamid, yodida (obat batuk, amiodaron,
2002 METABOIJKENDOI(RIN

media kontras Ro, garam litium) dan yang meningkatkan
katabolisme/penghancuran hormon tiroid: fenitoin,
fenobarbital , yang menghambat jalur enterohepatik
hormon tiroid: kolestipol dan kolestiramin).
GEJALA SERTA TANDA TANDA HIPOTIROIDISME
Gejala hipotirodisme dapat dibedakan menjadi 2 kelompok:
l). Yang bersifat umumkarena kekurangan hormon tiroid
di jaringan 2). Spesifik, disebabkan karena penyakit
dasamya. (Tabel4 )
Keluhan utama yaitu kurang energi, manifestasinya
sebagai lesu, lamban bicara, mudah lupa, obstipasi.
Metabolisme rendah menyebabkan bradikardia, tak tahan
dingin, berat badan naik dan anoreksia. Psikologis: depresi,
meskipun nervositas dan agitasi dapat terjadi. Reproduksi:
oligomenorea, infertil, aterosklerosis meningkat. Semua
tanda di atas akan hilang dengan pengobatan. Ada
tambahan keluhan spesifik, terutama pada tipe sentral.
Pada tumor hipofisis mungkin ada gangguan visus, sakit
kepala, muntah. Sedangkan dari gagalnya fungsi hormon
tropiknya, misalnya karena ACTH kurang, dapat terjadi
kegagalan faal korteks adrenal dan sebagainya.
MENEGAKKAN DIAGNOSIS
Sebaiknya diagnosis ditegakkan selengkap mungkin :
diagnosis klinis-subklinis, primer-sentral, kalau mungkin
etiologinya. Karena sebagian besar etiologi hipotiroidisme
adalah HP, kemungkinan HP kecil apabila dijumpai TSH
normal. Pada wanita hamil (termasuk pengguna kontrasepsi
oral) karena perubahan pada TBG, memeriksa TSH, fT4
dan fT3 merupakan langkah tepat. Kadang fT4 wanita hamil
agak naik sehingga memeriksa fT3 masih relevan. Apabila
memungkinkan wanita hamil dengan hipotiroidisme
diperiksa juga antibodi (anti-Tg-Ab, anti-AM-Ab) Indeks
diagnostik Billewicz, analog dengan indeks Wayne dan
New Castle pada hipertiroidisrire, juga tersedia untuk
memisahkan antara eutiroidisme dan hipotiroidisme.
Interpretasi skor : bukan hipotiroidisme kalau skor < -30 ,
diagnostik apablla skor >25 dan meragukan apabila skor
anlara - 29 dan + 24 dan dibutuhkan pemeriksaan
konfirmasi.
Pengobatan Hipotiroidisme
Yang perlu diperhatikan ialah a). Dosis awal b). Cara
menaikkan dosis tiroksin. Tujuan pengobatan
hipotiroidisme ialah: 1). Meringankan keluhan dan gejala;
2). Menormalkanmetabolisme; 3). Menormalkan TSH (bukan
mensupresi); 4). Membuat T, (dan T) normal; 5).
Menghindarkan komplikasi den risiko. Beberapa prinsip
dapat digrrnakan dalam melaksanakan subsitusi : (a) Makin
berat hipotiroidisme, makin rendah dosis awal dan makin
landai peningkatan dosis, (b) Geriatri dengan angina
pektoris, CHF, gangguaniama, dosis harus hati hati.
Prinsip substitusi ialah mengganti kekurangan produksi
hormon tiroid endogen pasien. Indikator kecukupan
optimal sel ialah kadar TSH normal. Dosis supresi tidak
dianjurkan, sebab ada risiko gangguan jantung dan
densitas mineral. Tersedia L-tiroksin (TJ, L-triodotironin
(T,), maupun puhus tiroid. Pulvus tak digunakan lagi

Keluhan Rel % Keluhan Rel %

Rasa capek 99 Obstipasi 58
lntoleransi terhadap dingin 92 Edema ekstremitas 56
Kulit terasa kering 88 Kesemutan 56
Lamban 88 Rambut rontok 49
Muka seperti bengkak 88 Pendengaran kurang 45
Rambut alis mata lateral rontok 81 Anoreksia 43
Rambut rapuh 76 Nervositas 43
Bicara lamban 74 Kuku mudah patah 41
Berat meningkat 68 Nyeri otot 36
Mudah lupa 68 Menorrhagia 33
Dispnea 64 Nyeri sendi 29
Suara serak 64 Angina pectoris 21
Otot lembek 61 Dysmenorrhoea 18
Depresi 60 Eksoftalmos 11

Tanda klinik Rel % Tanda klinik Rel %

Kulit kering 88 Suara serak 64

Gerak lamban 88 Kulit pucat bJ
Edema wajah 88 Otot lembek, kurang kuat 61
Kulit dingin 82 Obesitas 59
Alis lateral rontok 81 Edema perifer 56
Rambut rapuh 76 Eksoftalmos 11
Fase relaksasi refleks achll/es menurun 76 Bradikadikardia ?
Bicaranya lamban 7 Suhu rendah ?
Lidah tebal
KELENJAR TIROID, HIPOTIROIDISME, DAT{ HIPERTIROIDISME
2003

TSH
Gambaran Serum Thyroid Thyroid Serum Serum
response to
klinis TSH reserue antibodies thyroxin cholesterol TRH

Oveft ++ ++ ++ +or0 ++ ++ Supranormal ++

Mitd ++ + +or0 +or0 + Supranormal +

Subclinical 0+ + +or0 0 +or0 Supranormal +or0

Presubclinical 00 0 0 0 0or+ Supranormal +or0
Key : 0 = normal, ++ = definite abnormalu' + = slight abnormality

karena efeknya sulit diramalkan. T, tidak digunakan sebagai hipertiroidisme. Tirotoksikosis ialah manifestasi klinis
substitusi karena waktu paruhnya pendek hingga perlu kelebihan hormon tiroid yang beredar dalam sirkulasi.
diberikan beberapa kali sehari. Obat oral terbaik ialahT o. Hipertiroidisme adalah tirotoksikosis yang diakibatkan oleh
Akhir-akhir ini dilaporkan bahwa kombinasi pengobatan kelenjar tiroid yang hiperaktif. Apapun sebabnya
To dengan T, (50 uS T, diganti 12.5 trg T3) memperbaiki manifestasi kliniknya sama, karena efek ini disebabkan
mood dan faal neuropsikologis ikatan T3 dengan reseptor T3-inti yang makin penuh.
Tiroksin dianjurkan diminum pagi hari dalam keadaan Rangsang oleh TSH atau TSH-/lke substances (TSI,
perut kosong dan tidak bersama bahan lain yang TSAb), autonomi instrinsik kelenjar menyebabkan tiroid
mengganggu serapan dari usus. Contohnya pada penyakit meningkat, terlihat dari radioactive neck-uptake taik.
sindrom malabsorbsi, short bowel syndrome, sirosis, obat Sebaliknya pada destruksi kelenjar misalnya karena radang,
(sukralfat, aluminium hidroksida, kolestiramin, formula inflamasi, radiasi, akan terjadi kerusakan sel hingga hormon
kedele, sulfas ferosus, kalsium karbonat. Dilantin, yang tersimpan dalam folikel keluar masuk dalam darah.
rifampisin, fenobarbital dan tegretol meningkatkan ekskresi Dapat pula karena pasien mengkonsumsi hormp,n tiroid
empedu Dosis rerata substitusi L-T, ialahll2 ug/hari atau berlebihan. Dalam hal ini justru radioactive neck-uptake
1.6 ug,&g BB atau 100-125 mg sehari. Untuk L-T, 25-50 ug. turun. Membedakan ini perlu, sebab umumnya peristiwa
Kadar TSH awal seringkali dapat digunakan patokan dosis ke dua ini, toksikosis tanpa hipertiroidisme, biasanya sely'
pengganti: TSH 20 uU/ml butuh 50-75 ug tiroksin sehari, limiting disease.
TSH 44 -75 uU/ml butuh I 00- I 50 ug. Sebagian besar kasus Dalam setiap diagnosis penyakit tiroid dibutuhkan
buhrhkan I 00-200 ug L-To sehari. deskripsi mengenai (sehingga diagnosis hendaknya
mampu menerangkan) kelainan faalnya (status tiroid),
gambaran anatominya (difus, uni/multinodul dan
Hipotiroidisme Subklinis (HSK) sebagainya) dan etiologinya (autoimun, tumor, radang)
Disebut demikian kalau TSH naik, kadar hormon tiroid
dalam batas normal. Umumnya gejala dan tanda tidak ada
atau minimal. Banyak ditemukan pada wanita usia lanjut.
Penyebab Tirotoksikosis.
Penggolongan sebab tirotoksikosis dengan atau tanpa
Akibat jangka panjangnya yaitu hiperkolesterolemia dan
hipertiroidisme amat penting, di samping pembagian
memrnrnnya faal jantung. Masih ada kontroversi tentang
berdasarkan etiologi, primer maupun sekunder. Kira kira
diobati atau tidak diobati kasus hipotiroidisme subklinis
70% tirotoksikosis karena penyakit Graves, sisanya karena
ini. Pengalaman menunjukkan substitusi tiroksin pada
gondok multinoduler toksik dan adenoma toksik. Etiologi
kasus dengan TSH > 10 mU/ml memperbaiki keluhan dan
ketainan obj ektifj antung. Dosis harus disesuaikan apabila
lainnya baru dipikirkan setelah sebab tiga di atas
disingkirkan. (Tabel 6)
pasien hamil. Untuk mencegah krisis adrenal pada pasien
dengan insufisiensi adrenal, glukokortikoid harus
diberikan terlebih dahulu sebelum terapi tiroksin.
Penyebab Tirotoksikosis
Pemberian substitusi tiroksin pada usia lanjut harus
berhati hati, mulai dengan dosis kecil, misalnya 25 mg sehari Hipertiroidisme Tirotoksikosistanpa Hipertiroidisme
Primer Hipertiroidisme Sekunder
dan ditingkatkan perlahan-lahan untuk menghindari TSH-secrefrng
Penyakit Graves Hormon tiroid berlebih
terjadinya fibrilasi maupun gagal jantung. Harus lebih hati Gondok multinodula (Tirotoksikosis faktisia) fumor chGH
hati pada mereka dengan hipotiroidisme berat dan toksik Tiroiditis subakut (viral secreting
Adenoma toksik atau De Quervain tumor
lama. Silent thyroiditis Tirotoksikosis
Obat: yodium lebih,
litium Destruksi kelenjar: gestasi
Karsinoma tiroid amiodaron, (trimester
yang berfungsi l-131 , radiasi, pertama)
TIROTOKSIKOSIS DAN HIPERTIROIDISME Struma ovarii adenoma, infark Resistensi
(ektopik) hormon tiroid
Mutasi TSH-r, G""
Perlu dibedakan antara pengertian tirotoksikosis dengan
2004
Gejala dan tanda
Umum Tak tahan hawa panas
hiperkinesis, capek, BB turun, tumbuh cepat,
toleransi obat, youthful I ne ss
Hiperdefekasi, lapar,
Gastrointestinal makan banyak, haus,
muntah, disfagia, splenomegali
Rasa lemah
Oligomenorea, amenorea. Libido turun,
Muskular lnfertil, ginekomasti
Rambut rontok, berkeringat, kulit basah, sr'/ky
Genitourinaria hair dan onikolisis
Kulit
Spesifik untuk penyakit Graves ditambah dengan:
Optalmopati (50%) edema pretibial, kemosis, proptosis, diplopia, visus menurun, ulkus kornea
Dermopati (0.5 - 4%)
Akropaki (1Y.)
Dari daftar di atas tirotoksikosis didominasi oleh
morbus Graves, struma multinoduler toksik (morbus
Plummer) dan adenoma toksik (morbus Goetsch). Sebab
lain amat jarang ditemukan dalam praktik dokter sehari-
hari. Ciri Morbus Graves ialah hipertiroidisme, optalmopati
dan struma difus. Rokok temyata merupakan faktor risiko
Graves pada wanita tetapi tidak pada pria (DenganOR2%).
Diagnosis Tirotoksikosis
Diagnosis suatu penyakit hampir pasti diawali oleh
kecurigaan klinis. Untuk ini telah dikenal indeks klinis
Wayne dan New Castle yang didasarkan anamnesis dan
pemeriksaan fisik teliti. Kemudian diteruskan dengan
pemeriksaan penunj ang untuk konfirmasi diagnosis
anatomis, status tiroid dan etiologi.
Untuk fungsi tiroid diperiksa kadar hormon beredar
TT4, TT3 G.' total) (dalam keadaan tertentu sebaiknya fT4
dan fT3) dan TSH, ekskresi yodium urin, kadar tiroglobulin,
uji tangkap Ir3r, sintigrafi dan kadang dibutuhkan pula
FNA (fine needle aspiration biopsy), antibodi tiroid
(ATPO-Ab, ATg-Ab), TSI. Tidak semua diperlukan.
Untuk fase awal penentuan diagnosis, perlu T, (Tr)
dan TSH, namun pada pemantauan cukup diperiksa T,
saja, sebab sering TSH tetap tersupresi padahal keadaan
membaik. Hal ini karena supresi terlalu lama pada sel
tirotrop oleh hormon tiroid sehingga lamban puJih (lazy
pituitary). Untuk memeriksa mata disamping klinis
digunakan alat eksoftalmometer Herthl. Karena hormon
tiroid berpengaruh terhadap semua sevorgan maka tanda
kliniknya ditemukan pada semua organ kita.
Pada kelompokusia lanjut gejala dan tandatanda tidak
sejelas pada usia muda, malahan dalam beberapa hal sangat
berbeda. Perbedaan ini antara lain dalam hal: a). Berat
badan menurun mencolok (usia muda 20% justru naik);
b). Nafsu makan menurun, mual, muntah dan sakit perut;
c). Fibrilasi atrium, payah jantung, blok jantung sering
merupakan gejala awal dari occult hyperthyroidism,
MEIABOLIKENIX)IRIN
Gejala dan tanda
Psikis dan Labil, iritabel, tremor, psikosis,
saraf nervosita's, paralisis periodik dispneu,
ipertensi,aritmia, palpitasi, gagal jantung
Limfositosis, anemia, splenomegali,
Jantung leher membesar
Osteoporosis, epifisis cepat menutup dan
Darah dan nyeri tulang
limfatik
Skelet
takiaritmia; d) . Lebih j arang dijumpai takikar dia (40%); e) .
Eye signs tidak nyata atau tidak ada; f). Bukannya gelisah
justru apatis (memberi gambaran masked hyperthyroid-
ism dan apathetic form).
PENGOBATAN
Prinsip pengobatan: tergantung dari etiologi tirotoksikosis,
usia pasien, riwayat alamiah penyakit, tersedianya
modalitas pengobatan, situasi pasien (misalnya: apakah
ia ingin punya anak dalam waktu singkat ?), risiko
pengobatan dsb. Perlu diskusi mendalam dengan pasien
tentang cara pengobatan yang dianjurkan. Pengobatan
tirotoksikosis dapat dikelompokan dalam a. Tirostatika b.
Tiroidektomi c. Yodium radioaktif.
Tirostatika. (OAT-obat anti tiroid). Terpenting adalah
kelompok derivat tioimidazol (CBZ,larbimazol 5 mg,NIlZ,
metimazol atau tiamazol 5 , I 0, 3 0mg) dan derivat tiourasil
(PTU propiltiourasil 50, 100mg) menghambat proses
organifikasi dan reaksi autoimun, tetapi PTU masih ada
efek tambahan yaitu menghambat konversi To A T, di perifer.
CBZ dalam tubuh cepat diubah menjadi MTZ. Waktu
panthMTZ4-6 jamdanPTUl-2 jam.MTZberadadifolikel
+ 20 jam, PTU lebih pendek. Tirostatika dapat lewat sawar
plasenta dan air susu ibu. Dibanding MTZ, kadar PTU lOx
lebih rendah dalam air susu. Dengan propanolol dan
tiamazol aktivasi endotel pulih menjadi normal, OAT juga
menghambat ekspresi HLA-DR di sel folikel sehingga
imunologis membaik (lihat penggunaannya dalam metoda
blok-suplemen di bawah ini). Pemakaian teratur dan lama
dosis besar tionamid berefek imunosupresif intratiroidal.
Dosis dimulai dengan 30 mgCMZ,30 mg MTZ atau 400
mg PTU sehari dalam dosis terbagi. Biasanya dalam 4-6
minggu tercapai eutiroidisme. Kemudian dosis dititrasi
sesuai respons klinis. Lama pengobatan 1-1,5 tahun,
kemudian dihentikan untuk melihat apakah terj adi remisi.
(Tabel8).
KELENJAR TIROID. HIPOTIROIDISME, DAN HIPERTIROIDISME
2005

Kelompok obat Efeknya

Obat Anti Tiroid Menghambat sintesis hormon Pengobatan lini pertama Pada
Propiltiourasil (PTU) tiroid dan berefek imu nosupresif Graves. Obat jangka pendek
Metimazol (MMl) (PTU juga menghambat konversi prabedah/pra-RAl
Karbimazol (CMZ) MMI) T4)T3
Antagonis adrenergik-P
B-adrenergic-antagonis
Propranolol Mengurangi dampak hormon Obattambahan, kadang sebagai
Metoprolol tiroid pada jaringan obat tunggal pada tiroiditis
Atenolol
Nadolol
Bahan mengandung lodine
Kalium iodida Menghambat keluarnYa T+ dan Ts Pesiapan tiroidektomi. Pada krisis
Solusi Lugol Menghambat T+ and Ts serta tiroid, Bukan untuk Penggunaan
Natrium lpodat produksi Ts ekstratiroidal rutin
Asam lopanoat
Obat lainnya
Kalium perklorat Menghambat transpor yodium, Bukan indikasi rutin
Litium karbonat sintesis dan keluarnya hormon Pada subakut tiroiditis berat, dan
Glukokortikoids Memperbaiki efek hormon di krisis tiroid
jaringan dan sifat imunologis

Ada dua metoda yang dapat digunakan dalam
penggunaan OAI ini. Pertama berdasarkan titrasi: mulai
dengan dosis besar dan kemudian berdasarkan klinis/
laboratoris dosis diturunkan sampai mencapai dosis
terendah di mana pasien masih dalam keadaan
eutiroidisme. Kedua disebut sebagai blok-substitusi, dalam
metoda ini pasien diberi dosis besar terus menerus dan
apabila mencapai keadaan hipotiroidisme, maka ditambah
hormon tiroksin hingga menjadi eutiroidisme pulih kembali.
Rasional cara kedua ini yaitu bahwa dosis tinggi dan lama
memberi kemungkinan perbaikan proses imunologik yang
mendasari proses penyakit Graves.
Efek samping yang sering rash,trtkat\a, demam dan
malaise, alergi, eksantem, nyeri otot dan artralgia, yang
jarang keluhan gastrointestinal, perubahan rasa dankecap,
artritis dan yang paling ditakuti yaitu agranulositosis. Yang
terakhir ini kalau teq'adi hampir selalu pada 3 bulan pertama
penggunaan obat. Yang amal jarang trombositopenia,
anemia aplastik, hepatitis, vaskulitis, hipoglikemiaa
(insulin autoimmune syndrome). Untuk evaluasi gunakan
gambaran klinis, dengan misalnya indeks Wayne atau
indeks New Castle (termasuk lingkar leher) dan kadang
kadang diperlukan pemeriksaan T /tr u
Tiroidektomi. Prinsip umum : operasi baru dike{akan kalau
keadaan pasien eutiroid, klinis maupun biokimiawi.
Plumerisasi diberikan3 kali.5 tetes solusio lugol fortiorT-10
jam preoperatif dengan maksud menginduksi involusi dan
mengurangi vaskularitas tiroid. Operasi dilakukan dengan
tiroidektomi subtotal dupleks mensisakan jaringan szujung
ibu j ari, atau lobektomi total termasuk ismus dan tiroidetomi
subtotal lobus lain. Komplikasi masih terjadi di tangan ahli
sekalipun, meskipun mortalitas rendah. Hipoparatiroidisme
dapat permanen atau sepintas. Setiap pasien pascaoperasi
perlu dipantau apakah terjadi remisi, hipotiroidisme atau
residif. Operasi yang tidak dipersiapkan dengan baik
membawa risiko te{adinya krisis tiroid dengan mortalitas
amattinggi. Di Swedia dari 308 kasus operasi, 9l% mengalami
tiroidektomi subtotal dan disisakan 2 gram jaingan,9%o
tiroidektomi total, hipokalsemia berkepanjangan 3,lo/o dan
hipoparatiroid peflnanen 10lo, serta morialitas 0 %.
Yodium radioaktif (radio active iodium-RAl). Untuk
menghindari krisis tiroid lebih baik pasien disiapkan dengan
OAT menjadi eutiroid, meskipun pengobatan tidak
mempengaruhi hasil akhir pengobatan RAI. Dosis RAI
berbeda: ada yangbertahap untuk membuat eutiroid tanpa
hipotiroidisme, ada yang langsung dengan dosis besar
untuk mencapai hipotiroidisme kemudian ditambah tiroksin
sebagai substitusi. Kekhawatiran bahwa radiasi
menyebabkan karsinoma, leukemia, tidakterbukti. Dan satu-
satunya kontra indikasi ialah graviditas. Komplikasi ringan,
kadang terjadi tiroiditis sepintas. Di USA usia bukan
merupakan mas alah lagi, m alahan cu t off-ny a 17 -20 tahxl
80% Graves diberi radioaktif,T\yo sebagai pilihan pertama
dar. l\Yo karena gagal dengan cara lain. Mengenai efek
terhadap optalmopati dikatakan masih kontroversial.
Meskipun radioterapi berhasil tugas kita belum selesai,
sebab kita masih harus memantau efek jangka panjangnya
yaitu hipotiroidisme. Dalam observasi selama 3 tahunpasca-
RAI, tidak ditemukan perburukan optalmopati {berdasarkan
skor Herthel, OI,MR[, total muscle volumes (TMV)] .
Namun disarankan sebaiknya jangan hamil selama 6
bulan pascaradiasi. Setiap kasus RAI perlu dipantau kapan
terjadinya hipotiroidisme (dengan TSH dan klinis).
Titik tangkap berbagai obat yang digunakan dalam
pengobatan hipertiro-idisme dapat dilihat dalam skema ini.
Jelas bahwa untuk menurunkan secara cepat, maka kran
pelepasan hormon perlu ditutup segera dengan yodium
dosis tinggi atau litium. Untung rugi dari masing masing
2006 METABOLIKENDOI(RIN

modus pengobatan dapat dilihat dalam Tabel. 9 dan titik Untuk memudahkan pemantauan maupun diagnosis
tangkap dari masing masing pengobatan ini ditunjukkan dibuat klasifikasi beberapa klas dengan singkatan NO
dalamGambarT. ,SPEC^S, dimana:

Klas 0 N o physical signs or symptoms

Gara
Klas 1 o nly signs, no symptom (hanya stare, lidlag,
Pengobatan
Keuntungan Kerugian upper eyelid retraction)
Tirostatika kemungkinan . angka residif cukup
Klas 2 oft tissue involvement (palpebra bengkak,
(oAT) remisi jangka tinggi kemosis etc) 90o/o
Tiroidektomi panjang tanpa . pengobatan jangka Klas 3 roptosis ( > 3mm dari batas atas normal)
hipotiroidisme panjang dengan
o cukup banyak kontrol yang sering 3U/n
menjadi eutiroid . dibutuhkan Klas 4 xtraocular muscle inyolyement (sering dgn
ketrampilan bedah
Yodium o relatif cepat . masih ada morbiditas
diplopia) 60%
radioaktif . relatifjarang . 40% hipotiroid dalam Klas 5 C orneal involvement 9/o
(1"') residif 10 tahun Klas 6 S ight loss (karena saraf optikus terllbat) 34oh
. sederhana . daya kerja obat
o jarang residif lambat Oftalmopati Graves disebut juga sebagai TAO
(tergantung . 50% hipotiroid pasca
i d a s s o c i a t e d o p t h al m o p a t hy), nllai propto sis
(t hyr o
dosis) radiasi
normal ialah 22 mm pada Kaukasus dan kulit hitam, I 8 mm
untuk Asia. Oft almopati ditemukan pa da 7 7 %. Grav es, 2o/o
pada hipotiroidisme dan 20Yo pada kasus eutiroidisme.
Pengobatan terhadap TAO hanya akan berhasil apabila
diberikan pada puncak aktivitas penyakitnya. Oftalmopati
dapat terjadi secara unilatqal, namun hendaknya juga di
TPO
l+l +T,+T,+T:+Tr pikirkan akan kemungkinan masa retroorbital.

L__l
lttt
Rantai peptida tkoglobulin
Yodinasi
oksidatif
*:].*
Penghambat beta
Gambar 7. skema titik tangkap kerja obalobat yang digunakan
pada pengelolaan hipertiroidisme
Oftalmopati Graves
Dalam mengobati morbus Graves sering kita melupakan
optalmopati Graves (OG) OG mengganggu kualitas hidup
pasien. Meskipun patogenesis sudah sedikit terungkap,
pengobatan belum memadai. OG ringan cukup diberi
pengobatan lokal (air mata artifisial dan salep, tetes mata
obat penghambat beta, kacamata hitam, prisma, mata waktu
malam ditutup dan hindari rokok). Pada-OG yang lebih
berat (3-5%) dibutuhkan pengobatan agresif. Kalau OG
aktif modus pengobatan ialah : glukokortikoid dosis besar,
radioterapi orbital atau dekompresi orbital. Apabila keadaan
berat namun inaktif, dianjurkan dekompresi. Di luar
pengobatan optalmologis koreksi terhadap adanya
hipotiroidism e maupunhipertiroidisme mutlak perlu. Kalau
operasi dan OAI tidak berpengaruh pada perjalanan OG,
radioterapi pada perokok berpengaruh terhadap progresi
OG. Sesuai dengan model hipotesis yang menghubungkan
OG dengan otoimunitas dua organ ini, maka ablasi tiroid
dianggap berpengaruh baik.
Pada waktu ini dikenal pengobatan bagi yang OG berat.
Cara yang sudah diakui yaitu glukokortikoid (oral,
intravena, lokal), radioterapi supravoltase, operasi
rehabilitatif (dekompresi mata, operasi otot mata
ekstraokuler, operasi kelopak mata). Cara yang masih dalam
tahap pengembangan : analo g somatostatin (oktreotid,
lanreotid), imunoglobulin.
Dari berbagai studi l0l kasus OG, hanya l5o/oyang
memburuk dalam 5 tahun, sisanya membaik dengan
sendirinya. Dari 120 kasus, 74Yo tidak membutuhkan
pengobatan atau hanya obat ringan saja.
Prinsip umum OG: a). Keduanya mempunyai kes€lmaan
dasar imunologik, namun bukanlah sebab-akibat b).
Perbaikan status tiroid tidak menj amin perbaikan oftalmopati;
c). Sering terlihat oftalmopati mendahului, bersama atau
mengikuti terjadinya gejala dan tanda klinis penyakit Graves;
d). Tidak semuakasus Graves disertai oftalmopati Graves.
KRISIS TIROID
Krisis tiroid adalah tirotoksikosis yang amat
membahayakan, meskipun jarang terjadi. Hampir semua
kasus diawali oleh faktor pencetus. Tidak satu indikator
biokimiawipun mampu meramalkan terjadinya krisis tiroid,
sehingga tindakan kita didasarkan pada kecurigaan atas
tanda-tanda krisis tiroid membakat, dengan kelainan yang
khas maupun yang tidak khas. Pada keadaan ini dijumpai
dekompensasi satu atau lebih sistem organ. Karena
mortalitas amat tinggi, kecurigaan lcisis saja cukup menjadi
KELENJAR TIROID, HIPOTIROIDISME, DAN HIPERTIROIDISME
2007

dasar mengadakan tindakan agresif. Hingga kini
patogenesisnya belum jelas: free-hormon meningkat,
rait'ny a fr e e-hormon mendadak, efek T3 pasca transkripsi,
meningkatnya kepekaan sel sasaran dan sebagainya.
Faktor risiko krisis tiroid: surgical crisis (persiapan operasi
yang kurang baik, belum eutiroid), medical crrsis (stres
apapun, fisik serta psikologik, infeksi dan sebagainya)
Kecurigaan akan terj adi krisis apabila ter dapat triad l) .
Menghebatnya tanda tirotoksikosis 2). kesadaran menurun
dan 3). Hipertermia. Apabila terdapat triad maka kita dapat
meneruskan dengan menggunakan skor hdeks klinis krisis
tiroid dari Burch-Wartosky. Skor menekankan 3 gejala pokok:
hipertermi4 takikardia dan disfungsi susunan saraf.
Pada kasus toksikosis pilih angka tertinggi, >45 highly
suggestive,25-44 suggestive of impending storm, di bawah
25 kemungkinankecil.
Pengobatan harus segera diberikan, kalau mungkin
dirawat di bangsal dengan kontrol baik
. IJmum. Diberikan cairan untuk rehidrasi dan koreksi
elektrolit (NaCl dan cairan lain) dan kalori (glukosa),
vitamin, oksigen, kalau perlu obat sedasi, kompres es.
. Mengoreksi hipertiroidisme dengan cepat: a).
Memblok sintesis hormonbaru : PTU dosisbesat (load'
ing dose 600-1000 mg) diikuti dosis 200 mg PTU tiap 4
jam dengan dosis sehari total 1000-1500 mg); b).
Memblok keluarnya cikal bakal hormon dengan solusio
lugol (l0tetes setiap 6-8jam) atau SSKI (arutankalium
yodida jenuh, 5 tetes setiap 6 jam). Apabila ada, berikan
endoyodin (NaI) IV, kalau tidak solusio lugoVSSKI tidak
memadai; c). Menghambat konversi perifer dari T4 )
T3 dengan propranolol, ipodat, penghambat beta danJ
atau kortikosteroid.
. Pemberian hidrokortison dosis stres (100 mg tiap 8 jam
atau deksametason 2 mg tiap 6 jam). Rasional
pemberiannya ialah karena defisiensi steroid relatif akibat
hipermetabolisme dan menghambat konversi perifer T4.
. Untuk antipiretik digunakan asetaminofen jangan
aspirin (aspirin akan melepas ikatan protein-hormon
tiroid, hingga free-hormon meningkat).
. Apabila dibutuhkan , propranolol dapat digunakan,
sebab di samping mengurangi takikardi juga mengharnbat
konversiTo ) T, diperifer. Dosis20-40mgtiap 6jam.
. Mengobati faktor pencetus (misalnya infeksi)' Respons
pasien (klinis dan membaiknya kesadaran) umumnya
terlihat dalam24 jam, meskipun adayang berlanjut
hingga seminggu.
PENYAKIT GRAVES PADA WANITA HAMIL
Secara klinis mende teksi Gravespada wanita hamil tidak
selalu mudah, sebab banyak keluhan yang mirip dengan
hipertiroidisme (keringat banyak, berdebar dan sebagainya).
Diagrrosis biokimiawi ditegakkan dengan memeriksa hormon

Kriteria diagnostik untuk Krisis Tiroid

Disfungsi pengaturan panas Disfungsi
Suhu 99- 99 0 5 Kardiovaskular
1 00-1 00.9 10 Takikardi 99 - 109 5
'1 01-10 1 .9 15 110-119 10
102-102.9 20 120 - 129 15
103-1 03.9 25 130 - 139 20
>104.0 30 >140 25
Efek pada susunan saraf Pusat Gagal jantung
Tidak ada 0 Tidak ada 0
Ringan (agitasi) 10 Ringan (edema kaki) 5
Sedang (ronki basal) '10
Sedang (delirium,psikosis,letargi berat) 20
30 Berat (edema paru) '15
Berat (koma,kejang)
Disf ungsi gastrointestinal-hepar Fibrilasi atrium
Tidak ada U Tidak ada 0
Ringan (diare, nausea/muntah/nyeri perut) 10 Ada 10
Berat (ikterus tanpa sebab yang jelas) 20 Riwayat pencetus
Negatif 0
Positif '10

Pada kasus toksikosis pilih angka tertinggi, > 45 highly suggestive,25-44 suggestlve of impending
storm, di bawah 25 kemungkinan kecil.

Hipotiroidisme Subklinis Hipertiroidisme Subklinis

Prevalensi ! 60/o ! 1o/o

wanita > pria (2-3x) wanita > pria ( '1,5 x)

usia lanjut > muda usia lanjut > muda
Riwayat TSH pulih dalam 5% TSH pulih normal pada t55%
alamiah Hipoitiroidisme pd 5% kasus per tahun (risiko: Hipertiroidisme dalam t 10% (struma noduler
wanita dengan Ab) berisiko)
Pengelolaan 25-30% membaik dengan T4
Terapi dengan 1131 pada AF atau pada struma
nodosa
2008
AIT tipe
I AIT tipe ll
Ada penyakit tiroid Ada Tidak ada
sebelumnya
Struma Sering, difus Jarang
atau noduler
Ml-upfake Normal atau Struma kecil dan
tinggi difus
tL-6 Agak naik Rendah - tertekan
Patogenesis Sintesis hormon Banyak hormon
tiroid karena sebab Tiroiditis
yod berlebihan destruktif
Terapi Kalium perklorat, Prednison
MMZ
troid, bebas (fl odan TSII), bukan hormon total. Sehubungan
dengan pengelolaan pada wanita hamil perlu diingat hal
sbb: l). Pengobatan radioaktif adalah kontaindikasi 2). kalau
diperlukan operasi dapat dilakukan pada trimester kedua, 3.
OAI dapat diberikan dengan dosis minimal yang masih
efektif (meski semua OAI sama efektifnya, PTU lebih
dianjurkan). Karena aksis tiroid-hipofisis baru mulai
berfungsi setelah 12 minggu gestasi, maka penggunaan
OAT penuh di trimesterpertama masih aman.
Dianjurkan untuk memberi dosis OAI sedemikian
hingga kadar tiroksin ibu berada dalam tingkat normal
tinggi atau mildly thyrotoxic range. Jangan gunakan
metoda blok-suplemen pada wanita hamil.
Hipertiroidisme Subklinis (HSK)
HSKialahkeadaan dimana kadar TSH rendah danhormon
tiroid bebas normal, 'tanpa' atau sedikit disertai tanda atau
gejala tirotoksikosis. Penyebabnya: endogen (struma MN,
nodul otonom, morbus Graves, tiroiditispostpartum) atau
eksogen (kelebihan tiroksin). Dalam kurun waktu tertentu
55% TSH rendah akan naik, 3 5%o menetap.
Kira kira l0% HSK berubah menjadi klinis. Wanita
> 60th denganTSH< mU/nrlber- RR 3.gxmengalami fibrilasi
0. I
atrium dalam 10 tahun. Keluhan hipertiroidisme memang
ku.ang klas @MD menuruq nadi lebih cepat, kadang AF,
kontraksi jantung meningkat, biokimiawi : LDL menwun,
osteokalsinmeningkag CPKmeningkat, enzim hati meningkat).
Meskipun studi pengobatan secara sistematis belum banyak,
namun banyak kasus denganAF dan HSK membaik dengan
Ir3r atau karbimazol. Hingga sekarang memang belum ada
konsensus tentang pemberian obat pada HSK ini. Perlu
diperhatikan bahwa keadaan serupa (fT4 dan fT3 normal
sedang TSH rendah) dapat terlihat akibat pengob atanatau
resolusi spontan ov er t thyr o t oxi c o s is, karena supresi T SH
yang persisten, dikenal sebagai lazy pituitary.
Am i od aro ne I nd u ced Thyrotoxicosrs (AlT)
Karena sekarang banyak digunakan amiodaron dalam
pengobatan gangguan kardiovaskul ar, maka di bawah ini
disajikan keluhan, gejala serta pengelolaan Amiodarone
Induced Tbxicosis (AIT). Gambaran klinik AIT ada dua
METABOLIKENDOXRIN
macam, AIT tipe I dan AIT tipe II, yang dibedakan karena
sebelumnya ada atatt tidak ada kelainan dasar tiroid.
Penggunaan I tablet amiodaron 200mg mengekskresikan
I 50.000 ug/yodium/24 jamatau I 00x kebutuhan manusia.
Efek pada tiroid disebabkan karena amiodaron sendiri dan
metabolitnya (desethyylamiodaron) yang jauh lebih kuat,
mampu mengakibatkan tiroiditis destruktif.
REFERENSI
Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C. Management of Graves'
Opthalmopathy: reality and perspectives. Endocrine Reviews,
2000;21:168-199.
Billewicz WZ, Chapman RS, Crooks J, Day ME, Cossage J, Sir
Edward Wayne and JA Young. Statistical methods applied to the
diagnosis of hlpothyroidism. Quarterly J Med 1969; 150 :255.
Braverman LE, Roti E. Iodine excess and thyroid firnction. In: 'The
Thyroid and Iodine'. Eds. J Naumann, D Glinoer, LE Braverman,
U Hostalek. Merck European Thyroid Sympsoium, Warsaw
1996. Schattauer, Stuttgartd new York, 1996
Burggraaf J, Lalezai S, Emeis JJ et al. Endothelial function in pa-
tients with hyperthyroidism before and after treatment with
propanolol and thiamazol. THYROID 2001;11 : 153.
Djokomoeljanto R, Davis JRF. Endocrine diseases. In: Drug benefits
and riks. International Textbook of Clinical Pharmacology.
Eds: CJ van Boxtel, Budiono Santosa and IR Edwards. Chichester
Toronto: John Wiley and ons, Ltd; 2001.p 659.
Dunn JT, Dunn AD. Thyroid physiology. In: Comprehensive Clini-
cal Endocrinology. 3d edition. Editors: GM Besser, MO Thomer.
Section 2 Chapter 10. Mosby 2002
Greenspan FS. The Thyroid Gland. In. Basic & Clinical Endocrinol-
ogy. 7h edition. Editors FS Greenpan, DG Gardner, Lange Medi-
cal Books? New York-Toronto: mcGraw-Hill Medical Publish-
ing Division;2004
Pinchera A, Vitti P, Chiovato L, Tonacchera M, Giachetti M. Stategy
in the evaluation of the hypothyroidism and thyrotoxicosis in
pregnant women. In: The Thyroid and pregnancy. Eds: Beckers
C, Reinein D. Int'l Merck Symposium in Brussels, 1991.
Schattauer, 1991. p. 95.
Ross DS. Subclinical thyrotoxicosis. In: Werner & Ingbar's The
Thyroid. A fundamental and clinical text. 86 ed. LE Braverman
and RD tiger. philadelphia, Tokyo: Lippincott Williams Wilkins.
A Woler Kliwer Co; 2000.p 1007
Stevenson JC, Chalal P. Aids to Endocrinology, Edinburg London
Melbourne New York, Chur-chill Livingstone, 1986.
Weetman AP. Chronic autoimmune thyroiditis . In: In: Werner &
Ingbar's The Thyroid. A fundamental and clinical text. 8t ed.
LE Braverman and RD Utiger. Philadelphia, Tokyo: Lippincott
Williams Wilkins. A Woler Kluwer Co; 2000. p. 721.
Werner & Ingbar's The THYROID, a fundamentral and clinical
text. 9tl edition. In: L.E.Braverman, R. D Unger, editors.
Lippincott Williams & Wilkins; 2005.
Wiersinga WM, Krenning EP. Thyreotoxicosis. In
Schildklierziekten. 2e druk. Bohn Stafleu Van Loghum. Houten/
Diegem 1998 (a) , pagina 95
Wiersinga WM, Krening EP Schildklierziektan. Tweede dnrk. Bohn
Stafleu Van Loghum, Houten / Diegem 1998.
Zantut-Wittman DE, Tambascia MA, da Silva Trevisan MA et al.
Antithyroid drugs inhibit in vivo HLA-DR expression in thy-
roid follicular cells in Graves' disease. THYROID 11: 575, 2001.
 313
GANGGUAN AKIBAT KURANG IODIUM
R. Djokomoeljanto
PENDAHULUAN
Sampai tahun 1960-an defisiensi yodium (DY) selalu
dihubungkan dengan gondok, sehingga muncullah kata
gondok endemik. Memang benar bahwa etiologi terpenting
dari gondok endemik ialah defisiensi yodium. Adapun
kgadaan lain yang sering dihubungkan dengan gondok
endemik ialah: faktor goitrogen, kelebihan unsur yodium,
faktor nutrisi, faktor 'trace element' lain dan faktor genetik'
Namun kemudian terungkap bahwa bagi manusia dampak
defisiensi yodium terbesar adalah adatya gangguan
perkembangan susunan saraf pusat termasuk intelegensi'
DY dengan mengganggu perkembangan otak manusia
telahmenyebabkanberjuta juta orang menjadi kurang maju'
WHO menyebutkan bahwa secara global "'iodine
deJiciency is the single most important preventable cause
of brain damage...Dai berbagai deklarasi internasional
dimana Indonesia juga ikut menandatangani, muncullah
semboyan sebagai berikut:
Every child has the right to an adequate supply of
iodine to ensure his (or her) normal developments.... "' "'
......fo, the unborn child...
Every mother has the right to an adequate iodine nutri'
tion to ensure her unborn child experiences normal men'
tal development ............
Declarations from 1989, 1990' 1991' 1992
YODIUM DIALAM
Yodium termasuk unsur kelumit (trace elements). Meskipun
kadar yodiurn dalam air laut dan udara sedikit, tetapi
merupakan sumber utama yodium alam. Karena yodium
larut dalam air, maka erosi karena sebab apapun akan
mengikisnya dari permukaan tanah dan membawanya ke
laut. Hal ini terlihat jelas bahwa banyak daerah gondok
endemik terjadi pada daerah berkapur dan daerah yang
banyak mengalami erosi. Sumber yodium antara lain: a)'
air lanah, tergantung sumber air berasal dari batuan
tertentu (kadar paling tinggi apabila air ini bersumber dari
igneous rock,900 uglkg bahan); b)' air laut mengandung
sedikit yodium, sehingga kandungan yodium gararn
rendah; c). plankton, garlggalg laut dan organisme laut
lain berkadar yodium tinggi sebab organisme ini
mengkonsentrasikan yodium dari lingkungan sekitarnya;
d). sumber bahan organik yang berada dalarn oksidan,
desinfektan, yodofor (iodophor), zat wama makanan dan
kosmetik, dan vitamin yang beredar di pasaran menambah
yodium juga; e). ikan laut, cumi-cumi yang dikeringkan
ang langkaini
laut. Unsur ini
dibawa oleh angin dan hujan ke daratan kembali melewati
siklus laut udara daratan. Pada umumnya air minum
merupakan sumber yodium yang sangat terbatas'
Kebanyakan unsur yodium didapat lewat makanan'
Tumbuhan memperoleh yodium dari lahan di mana tanaman
tumbuh, sehingga makin tinggi kadar yodium lahan, makin
tinggi pula kadar yodium tanaman yang tumbuh disitu'
felirangan yodium berakibat jelek, tidak hanya untuk
manusia tetapi juga untuk hewan.
FAKTOR DEFISIENSI YODIUM
Defisiensi yodium merupakan sebab utama terjadinya
lah cara
yodium
ditimbun
dalam kelenjar tiroid atau diekskresikan lewat urin,
Mengingat bahwa dalam keadaan seimbang, kecepatan
 2010 METABOLIKENDOKRIN

clearance yodium konstan dan ekskresi bergantung pada apablla setelah yodium secara adekuat dibenkan tetapi tak
kadar yodium plasma (dan ini bergantung pada resopsi di terlihat penurunan prevalensi gondok seperti yang
usus) maka secara praktis jumlah yang keluar dalam urin diharapkan. Bagaimanapun juga, seperti di Zaire dan
sepadan dengan yang masuk tubuh lewat resorpsi usus. Columbia, defisiensi yodium tetap merupakan faktorpokok
Klinis terbukti juga bahwa ada korelasi negatif antara dan permissive terhadap timbulnya gondok dan bukan
ambilanyodium radioaktif dengan ekskresi yodium urin di faktor tiosianat.
berbagai daerah endemik. Meskipun sayur kol bersifat goitrogen pada binatang,
Belum ada kesepakatan akan kebutuhan tubuh atas pada manusiahanya akan bersifat membesarkan gondok
yodium. Dengan dasar perhitungan P 1 I (plasma inorganic apabila orang tersebut makan dalam jumlah yatg amat
iodide) kebutuhan sehari diduga antaral00200 mg I untuk besar (sampai 10 kg kol sehari). Terhadap kenyataan di
dewasa dan 200 ug I untuk usia akil baliq. Sebaliknya dari atas, dapat disimpulkan bahwa makanan atau zat yang
studi epidemiologis membuktikan bahwa 100 mg sudah pada binatang berpotensi bersifat goitrogen, belum
dianggap cukup untuk menanggulangi gondok masyarakat konklusif sebagai penyebab gondok pada manusia.
dengan segala akibatnya. Korelasi negatif terlih at arfiara Periksalah Tabel I dan Gambar 1.
prevalensi gondok dengan masukan yodium serta ekskresi
yodium urin, lagipula pemberian yodium menurunkan
prevalensi gondok endemik secara drastis. Kadang kadang
kelainan ini ditemukan di tempat di mana nilai ekskresi Mekanisme
yang Kelompok
yodium urin44lmg sehari seperti di Sri Langka, namun goitrogen Keterangan
dipengaruhi
juga di Hokkaido di mana yodium amat lebih tinggi.
Transportasi Tiosianat Dampak kelompok ini
Sedangkan di liatlaya,di
Lembah Mulia, dengan ekskresi yodium cyanogentc dapat dicegah dengan
yodium urin 13,6 ug sehari, PBI normal, tak ditemukan Glycosides pemberian yodium
gondok maupun kretin endemik. cukup Banyak
terdapat di alam:
W'HO, Unicef dan ICCIDD menganjurkan kebutuhan crucifera, cassava,
yodium sehari sebagai berikut: rebung, ubi jalar, lima
. 90 mg untuk anakprasekolah (0 - 59 bulan) Oksidasi, Tioglikosid,
beans
Efeknya tak dapat
. 120 mg untuk anak sekolah dasar (6 - l2 tahun) organifikasi isotiosianat, dihambat
. l50mguntukdewasa(di atas 12 tahun) dan; disulfid dan Hanya dengan yodium
. 200 mg untuk wanita hamil dan wanita menyrsui
water borne
goitrogens
saja. Contoh:
brambang, bawang,
Brassica, yellow
Masukan yodium diperiksa dengan cara langsung turnips
maupun tidak langsung. Pemeriksaan langsung deng al cara Proteolisis, Yodida Yodium lebih dari 2
menganalisis makanan duplikat yang terdapat dalam penglepasan (ganggang laut gram sehari akan
hormon dan dan menghambat sintesis
makanan seseorang. Sedang untuk pemeriksaan tidak dehalogenasi sebagainya) dan penglepasan
langsung dipakai berbagai cara : antara lain dengan hormon
memeriksa kadar yodium dalam urin, dan dengan studi
kinetikyodium. Hasil observasi di atas jelas menunjukkan
bahwa defisiensi yodium memang merupakan penyebab Tioglikosid
'Goitrin'
utama endemi ini, namun pada beberapa keadaan defisiensi Tiosianat
lsotiosianat Yodida
(Glikosid (Rumput Laut)
yodium merupakan faktor yang mempermudah (per-missive Disulfid
Sianogenik) 'Coast Goiter'
'Water - borne'
factor) bagi terjadinya gondok. Goitrogen

FAKTORGOITROGEN

Goitrogen adalah zatlbahan yang dapat mengganggu

hormonogenesis tiroid sehingga akibatnya tiroid dapat
membesar. Sebagian besar efek goitrogen dibuktikan secara
pasti pada binatang percobaan, tetapi pada manusia
perannya kecil. Secara epiderniologis hanya ada dua daerah
endemis di mana goihogen penting. Pertama di pulau Idjwi,
Zaire, karena cyano genicglucoside (liosianat) berasal dari
ketela; dan di Candelaria, Columbia, karena sulphurated
hydrocarbon dalam airminum yang bersumber dari karang
Gambar 1. beberapa goitrogen dan letak titik tangkapnya dalam
sedimen tertentu. Peran klinis goitrogen baru dipikirkan, proses hormonogenesis
GANGGUAN AKIBITT KI'RANG IODIUM
YODIUM BERLEBIHAN (lODlDE EXCESS)
Yodium disebut berlebih apabila masukan melebihi jumlah
yang diperlukan untuk sintesis hormon secara fisiologis'
Syarat mutlak terjadinya iodide excess ialah masukan
yodium dosis besar dan terus menerus, seperti halnya yang
terjadi di Hok-kaido, Jepang. Mereka sangat suka akan
ga;n1gang laut yang kaya yodium (mengandung I 4,5 g
yodium/kg bahan kering). Dengan dosis besar yodium
terjadi inhibisi hormono-genesis khusus yodinisasi tironin
dan proses coupling nya. Pada pemberian secara kronik,
dapat terjadi escape atau adaptasi terhadap hambatan
tersebut.(vide Wolff-Chaifoff effect) Bila tidak mampu
melaksanakan escape terhadap hambatani, maka ia akan
mengalami inhibisi hormoge-nesis dan terjadilah
hipotiroidisme. TSH meninggi dan muncul gondok.
KONSEPGAKI
Gondok endemik hingga kini masih merupakan masalah
kesehatan masyarakat yang penting, di Indonesia maupun
di negara berkembang. Akhir ini masalah mulai mencuat
kembali di Eropa. Seperti disebutkan di atas kalau dahulu
kita selalu ter-pancang pada gondok endemik saja,
sekarang kita lebih memfokuskan pada masalah gangguan
yang iebih luas yang digabung dalam GAKI atau IDD
(GangguanAkibat Kekurangan lodinm, Iodine Deficiency
Disorders), di mana akibat defrsiensi yodium merupakan
satu spektrum luas dan mengenai semua segmen usia, dad
fetus hingga dewasa. Dengan demikian jelaslah bahwa
gondok tidak identik dengan GAKI. Dari tabel terlihat
gondok hanya merupakan sebagian kecil saja dari spektrum
GAKI(Tabel2).
Abortus
Lahir mati (stillbirth)
Anomali kongenital
Meningkatnya kematian perinatal (PMR)
Meningkatnya kematian anak (lMR)
Kretin endemik tiPe neurologik
Retardasi mental
Bisu tuli
Diplegia spastik
Mata juling
Kretin miksudematosa
Cebol
Defisit mental
Hipotiroidisme
Defek psikomotor
Neonatus Gondok neonatal
Hipotiroidisme neonatal
Gondok
Hipotiroidisme juvenil
Anak dan
remaJa Retardasi mental
Gangguan perkembangan fisik
lodine induced hyperthyroidism (llT)
Gondok dengan segala akibatnYa
Dewasa Hipotiroidisme
Gangguan fungsi mental
Kepekaan thd radiasi nuklir meningkat
20tt
Dengan demikian kepentingan klinisnya tidak saja
didasarkan atas akibat desakan mekanis yang ditimbulkan
oleh gondok, tetapi justru gangguan fungsi lainyang dapat
dan sering menyertainya seperti gangguan perkembangan
mental dan rendahnya IQ, hipotiroidisme dan kretin
endemik.
GangguanAkibat Kurang Iodium (GAKI) ata:u lodine
Deficiency Disorders (IDD) adalah satu spektrum
gangguan yang luas sebagai akibat defisiensi yodium
dalam makanan yang berakibat atas menurunnya kapasitas
intelektual dan fisik pada mereka yang kurang yodium ;
serta dapat bermanifestasi sebagai gondok, retardasi
mental, defek mental serta frsik dan kretin endemik' Semua
gangguan pada populasi tersebut akan tercegah dengan
masukan yodium cukup pada penduduknya.
Epidemiologi GAKI
Telah banyak diterbitkan buku dan publi-kasi yang
melaporkan prevalensi serta penye-baran gondok endemik
di dunia. Terakhir dila-porkan dalam MDIS Working Pa-
per, 1993. Gondok memang sering ditemukan di daerah
pegunungan seperti pegunungan Alpen, Hima-laya,
Andes, Bukit Barisan dan sebagainya. Meskipun'demikian
terlihatjuga di dataran ren-dah seperti Finlandia, Belanda
dan malahan ditepi pantai seperti di Junani, Jepang, pantai
Ke-bumen di Jawa Tengah dan kepulauan Maluku'
Survei Epidemiologis Gondok Endemik
Survei epidemiologis untuk gondok en-demik biasanya
didasarkan atas besamya kelenjar tiroid , dilakukan dengan
metoda palpasi, menurut klasifikasi Perez atau
modifikasinya (1960):
(A)
Grade0 :tidakteraba
GradeI : teraba dan terlihat hanya dengan kepala
ditengadahkan
Grade II: mudah dilihat, kepala posisi biasa
Grade III : terlihat dari j arak tertentu
. Grade la : tidak teraba atau jika teraba tidak lebih besar
dari kelenjar tiroid normal.
. Grade lb : jelas teraba dan membesar, tetapi umumnya
tidak terlihat meskipun kepala posisi tengadah. Ukuran
tiroid disebut normal apabila sama atau lebih besar dari
falangs akhir ibu jari tangan pasien
(c)
Akhir ini kriteria palpasi disederhanakan untuk mencegah
kesulitan membedakan grade Ia dan Grade Ib di atas
dengan modifikasi sebagai berikut (2001)
. Grade O : tidak terlihat maupun teraba gondok
 2012
METABOLIKENDOXRIN

. Grade I : Gondok teraba tetapi tidak terlihat apabila
leher dalam posisi normal (tiroid tak terlihat membesar).
Meskipun tidak membesar adany a n o dut mes?,tptm lidak
membesar dimasukkan dalam grade ini.
. Grade 2 : Pembengkakan di leher yang jelas terlihat
pada leher dalam posisi normal dan pada palpasi
memaflg memb es ar (kelenlar tiroid dianggap membes ar
apabila besar setiap lobus lateral lebih dall-
volume falangs terminal ibu jari pasienyang diperiksa.
(D)
Untuk masa depan besarnya tiroid dianjurkan diperiksa
dengan ultrasonografi, sebab cara ini mudah, peka, reliabel,
objektif dibanding palpasi. Nilai normatif volum tiroid
berbeda dari satu populasi ke populasi lain. Di Indonesia,
berdasarkan pemeriksaan 7447 anak sekolah usia 6-12
tahun dari propinsi Sumatra Barat, Jawa Barat, Jawa
Tengah, DIY dan Bali telah dibuat nilai normatif volume
tiroid sebagai berikut (bandingkan nilai Eropa) Tabel 3.
Usia lndonesia
(tahun)
6 5.4 5.0 2.4
7 5.7 5.9 3.9
8 6.'1 6.9 4.6
I 6.8 8.0 5.9
10 78 9.2 6.8
11 9.0 10.4 7.8
12 10.4 11 .7 8.1
Djokomoeljant et al. 2001 . Angka berdasar 97 persentil
Dalam survei epidemiologi dapat digunakan duateknik
deteksi a. memeriksa seluruh penduduk atau b. memeriksa
satu kelompok terbatas (anak sekolah calon perwira, calon
pegawai negeri, dan sebagainya). Dengan memakai cara
pertama diperoleh angkapasti, menemukan gondok dengan
berbagai variasi besar, menemukan kasus kretin endemik
yang biasanya tak diperoleh pada survei terbatas, tetapi
cara mengorganisasinya lebih sulit, butuh waktu, tenaga
dan dana banyak. Dengan memakai cara kedua, cepat
diperoleh kesan pada populasi tertentu, tetapi jelas akan
sulit menjumpai komplikasi yang sering menyertai
defisiensi yodium berat, yaitu kretin endemik dan berbagai
kelainan lainnya. Juga gondok yang besar tidak akan
dijumpai pada anak sekolah.
Oleh sebab itu dianjurkan mulai dengan survei anak
sekolah dahulu dan jika angka melebihi lO% maka dapat
diteruskan dengan survei pada masyarakat seluruhnya.
Penulis sendiri menganjurkan untuk mulai melakukan studi
masyarakat apabila angka ini sama atau lebih dari 30%
(termasuk grade I nya).
Di samping untuk menilai berat ringannya defisiensi
yodium, survei epidemiologis digunakan untuk mengikuti
dampak pengobatan dan profilaksis. Di th 1974 k;riteira
WHO untuk satu daerah sebagai endemi yaitu
ditemukannya 5%o gondokatau lebih pada penduduk usia
remaja atau lebih muda, berderajat Ib atau apabila > 3Oy"
populasi dengan gondok Iaatau >. Gondok dapat terjadi
secara fisiologis pada wanita meskipun yodium cukup.
Gondok dapat terjadi pada 4 5% penduduk normal. Untuk
mudahnya endemi perlu mendapat perhatian apabila TGR
(total goiter rate) > 5%o dan perlu mendapat pencegahan
apabila >l\yo. Batas ini dipitih berdasarkan kenyataan
bahwa prevalensi yang > l0o/oternyatadisebabkan akibat
pengaruh faktor lingkungan, sedang di bawah l\Yo ifi
dapat terladi meskipun tampaknya "semua" faktor telah
disingkirkan. Namun akhir akhir ini para ahli sepakat untuk
tetap menggunakan nilai 5%o sebagaibatas, sebab banyak
ditemukan kelainan metabolik (T* yang rendah serta
kenaikan TSH pada penduduk ketika prevalensi gondoknya
4.0
4.1
ditemukan ant ara 5 l0o/o).
6.1 Dalam memilih segmen penduduk yang dipantau secara
6.7 epidemiologis perlu dipikirkan faktor kerawan an yulner-
7.5
ability segmen (sejauh mana mudah terkena gangguan,
8.0
9.9 danrespons biokimiawi maupunklinis yang terlihat akibat
kekurangan maupun intervensi), terwakil inya repres enta-
tiveness penduduk secara menyeluruh, dan mudahnya
diperoleh datanya accessibility. Untuk ini yang diajurkan
adalah segmen anak sekolah dan wanita hamil atau
menyusui yang ada di KIA atau puskesmas.
Berat ringannya endemi di samping dapat dinilai
dengan prevalensi, dapat juga dengan memeriksa ekskresi
yodium urin (EYLI). Dalam keadaan seimbang yodium yang
masuk tubuh dianggap sama dengan yang diekskresikan
lewat urin. Jadi pemeriksaan urin dianggap
menggambarkan masukan yodium. Data yang dimaksud
dinyatakan sebagai jumlah mikrogram ekskresi yodium
sehari (ug I-124 jam:urin) atau (karena sulit mendapatkan
sampel win 24 jam di lapangan), dinyatakan dalam
mikrogram yodiumper gramlreatinin urin sewaktu (ug Vg
kreatinin trin) atau ug I/dl urin.

Tanpa Endemi Endemi

lndikator Endemi sedang
Endemi ringan berat
Prevalensi gondok 0.0- 4.9 o/o 5-19,9 % 20-29,90/o > 30o/o
Kretin dan hipotiroidi Tidak ada Tidak ada Kretin tidak terlihat jelas, namun 1 - 10o/o
risiko hipotiroidisme ada
UEI pg l/dl median > 10 50-9.9 2.0 - 4.9 <2
pg l/gr creat > 100 >50 25-50 <25
(N.8. UEI 5 pg l/dl=50 pg l/L)
GANGGUAN AKIBAiT KURANG IODIUM
2013

Endemi grade I (endemi ringan) : Endemi dengan nilai Segi epidemiologis. Kretin endemik selalu berhubungan
median ekskresi yodium urin lebih dari 50 ug Vg kreatinin, dengan defisiensi yodium berat.
atau median urin antara 5,0-9,9 ug/dl. Dalam keadaan ini
, Segi klinis. Yang penting dari segi ini ialah adanya
kebutuhan hormon tiroid untuk pertumbuhan fisis maupun def,rsiensi mental yang disertai dengan salah satu gejala
mental terpenuhi, Prevalensi gondok anak sekolah 5'20%. dibawahini:
- gejalaneurologis yang mencolok yang terdiri atas
Endemi grade II (endemi sedang) Endemi di mananilai
:
gangguan pendengaran (bilateral dan nada tinggi)
median ekskresi yodium urin arfiata25 50 ug Vg kreatinin, danwicara, gangguan caraberjalan (gait) dan sikap
atau median anlara2,O 4,9 :ugldl. Hormon tiroid mungkin badan waktu berdiri yang khas atau
tidak mencukupi. Ada risiko terjadi hipotiroidisme tetapi - gejala yang mencolok adalah gangguan
tidak terlihat kretin endemik yang jelas. Prevalensi gondok pertumbuhan (cebol) dan hipotiroidisme. Meskipun
anak sekolah s ampai 30%o, di beberapa endemi tipe satu atau tipe dua lebih
Endemi grade III (endemi berat) : Endemi dengan nilai predominan, tetapi gabungan dua sindrom tadi
median ekskresi yodium urin kurang dari 25 ug 1/g kreatinin, banyak terjadi juga.
atau median <2mgldl. Terjadi risiko sangat tinggi untulk
. Segi pencegahan. Terjadinya kretin endemik akan
lahimya laetin endemik dengan segala akibatlya. Prevalensi dicegah dengan pemberian unsur yodium yang adekuat.
gondok anak sekolah lebih dari 30%o, prevalensi kretin Kriteria WHO tahun 1980 di atas berlaku untuk
endemik dapat mencapai I 1 0o%.
kelompok, tetapi untuk diagnosis kretin endemik secara
Status nutrisi yodium (berdasarkan UEI anak usia individu perlu juga ditegakkan. Kriteria yang digunakan di
sekolah) memberikan indikasi untuk berbagai kelainan dan Indonesia, berdasarkan studi cohort/populasi adalah
diharapkan mampu memberi ramalan, serta interpretasinya sebagai berikut.'kretin endemik adalah seorang yang lahir
(Tabel5) di suatu daerah dengan defisiensi yodium berat yang
menunjukkan dua atau lebih kombinasi gejala ireversibel
ini : retardasi mental, kelainan neuromotorik (gangguan
Median Masukan
Yodium
Status Nutrisi Yodium bicara,cara berj alan yang khas, refleks patologis dan refleks
UEI pg/L
fisiologis meninggi, mata juling, gangguan akibat kerusakan
<20 Tak mencukuPi Defisiensi yodium berat
batang otak serta late walker) dan gangguan pendengaran
20 - 49 Tak mencukuPi Defisiensi yodium sedang
50 - 99 Tak mencukuPi Defisiensi yodium ringan (bilateral, tipe perseptif dan pada nada tinggi). Keadaan
100 - Cukup Optimal tersebut dapat disertai atau tidak disertai hipotiroidisme.
199 Lebih dari cukuP Ada risiko iodine-induced
Definisi ini ditujukan untuk membuat satu unifuing
200 - hyperthyroidism (llH) dalam
299 kurun waktu 5-1 0 th diagnosis dan hipotesis alaskelompok yang dalam literatur
sesudah pemberian garam disebut kretin endemik tipe miksedematosa, kretin tipe
beryodium pada kelomPok
yang rawan. nervosa dan tipe campuran (mixedematous, neryous dan
> 300 Berlebihan Ada risiko kesehatan Yang mixed type endemic cretinism).
tidak menguntungkan (llH, Karena laetin endemikhanya terdapat di daerah endemi
autoimmune thyroid
berat, maka ditemukannya kretin endemik mengisyaratkan
dlseases)
diluncurkannya program crash-ptogrampenanggulangan
Meskipun semuakeadaan di atas perlu ditangani, tetapi serta pencegahan segera.
prioritas program penanganan masalah harus diberikan
pada gradeyang sedang dan berat (II dan III) dengan cara
crash program dan segera, sebab kita tidak boleh ETIOLOGI KRETIN ENDEMIK
membiarkan adanya risiko lahirnya bayi kretin dengan
cacat baik fisis dan mental yang ireversibel. Etiologi kretin endemik hingga kini belum diketahui dengan
tepat. Umumnya disepakati bahwa pada tipe nervosa
penyebabnya ialah kekurangan hormon tiroid intrauterin;
Survei Epidemiolgik Kretin Endemik
Kretin endemik merupakan akilbat GAKI terparah pada sedangkan kasus hipotiroidisme atalJ kretin
miksedematosa seperti di Zaire, disebabkan kekurangan
manusia. Umumnya dianggap merupakan dampak
hormon tiroid intrauterin ditambah kerusakan kelenjar tiroid
kekurangan unsur yodium selama kehidupan fetal sampai
karena atrofi kelenjar tiroid karena bermacam macam sebab
3 tahun pertama kehidupan bayi. Hingga kini masih
(antara lain bahan goitrogen, defisiensi zinc, efek defisiensi
terdapat kesimpangsiuran mengenai definisi operasional,
khususnya tentang kretin endemik ini, lebih lebih apabila
per se dsb). Terjadinya gangguan kretin endemik
tergantung dari: berat ringan defisiensi yodium in utero
diingat segi patofisiologinya. Kretin endemik dapat ditinjau
dan post parhrm, kapan insult hipotiroidisme ini terjadi,
dari 3 segi, yaitu segi epidemiologis, segi klinis dan segi
pada waktu itu bagian saraf mana yang sedang tumbuh,
pencegahan.
2014
Likely timing of maior tnsutb to the CNS
in iodine- definiciency edemic cretinism v€rsus congenibt hyporhyroidism
Mixed: neuroloqical and hvooth
Congenilal hypothyroidism
.J
23456
Gambar 2.fahap pembentukan susunan saraf pusat dijajarkan
dengan tersedianya hormon tiroid bagi fetus. Gambar dikutip
dari G.Moreale de Escobar, F Escobar del Rey. Consequences
of iodine deficiency for brain development ln The Thyroid and
Brain Merck Thyroid Symposium. Eds Moreale de Escobarm de
Vijldel Butz and Hostalek,Seville, June 2002,Schattauer, Stuttgart,
New York, 2003.
lama defisiensi dsb, Beberapa data perkembangan
intrauterin yang penting sehubungan dengan masalah tadi
adalah: a). produksi To fetus baru mulai minggu 12-13 dan
sebelumnya disuplai oleh ibu; b). perkembarrgar.
mielinisasi fetus mulai bulan 5, cerebelum dan hipocampus
bulan 8 dan diteruskan postpartum, sedangkan
pertumbuhan mata (mi 3-8), corpus callosum (4-l 4), jalur
subrachnoid (6- I 6), cochlea (9 -l 4), cortex cerebri (l 0 - 44).
Dengan demikian insult waktu intrauterin
menyebabkan kretin neurologik dengan gambaran
gangguan pada SSP yang terganggu selama perioda
intrauterin; insult gestasi akhir yang diteruskan postpar-
tum menyebabkan kretin miksudematosa, sedangkan tipe
campuran (mixed type) terjadi karena insult intrauterin dan
post partum.
Dampak Defisiensi Yodium
Pada berbagai obseryasi lapangan dan klinis terlihat
bahwa defisiensi yodium memberikan dampak negatif,
antara lain (Tabel 2).
Gondok. Gondok merupakan reaksi adaptasi terhadap
kekurangan yodium. Apabila ukurannya masih terbatas,
bukan merupakan masalah kecuali mungkin masalah
kosmetik. Gondok ukuran besar memang dapat
mengganggu pernapasan karena tekanan pada trakea.
Makin lama pembesaran ini makin bersifat lebih multin-
odular, Makin meningkat usia makin tinggi prevalensinya.
Pada pria prevalensi ini mulai menurun lebih banyak
sesudah usia dewasa daripada penurunan pada wanita,
Gondok Endemik dan Kanker Tiroid
Angka pasti belum ada, tetapi kesan epidemiologis
METABOUKENDOKRIN
menunjukkan prevalensi karsinoma tiroid anaplastik dan
folikular lebihbanyak dijumpai di daerah endemik gondok.
Kanker ini jauh lebih ganas dari pada kanker tiroid
papiliferum yang memang sering dijumpai di klinik.
Defisiensi yodium dan kesuburan, menstrvasi dan
sebagainya. Umumnya diakui bahwa pada hipotiroidisme
terdapat gangguan kesuburan dan kehamilan. Wanita hamil
dengan PBI rendah lebih banyak mengalami abortus.
Intelligence quotient (IQ) anak yang lahir dari ibu dengan
hormon tiroid rendah namun bila diberi terapi substitusi
akan lebih tinggi di-bandingkan dengan IQ anakyang lahir
dari ibu yang tidak diberikan substitusi. Stillbirth ibu
dengan gondok, di Brasil, lebih tinggi dibandingkan
dengan yang tanpa gondok. Observasi ini terlihat juga di
dataran tinggi Irian Barat.
Hipotiroidisme
Hipotiroidisme terdapat di daerah dengan defisiensi
yodium sedang dan berat. Hipotiroidisme yang terjadi
sebelum 3 tahun akan menganggu perkembangan somatik,
sedangkan di atas usia tersebut hanya akan menganggu
perkembangan biokimiawi maupun klinik. Hipotiroidisme
sentral pada orang dewasa mengganggu konsentrasi'dan
menyebabkan rasa lesu 'malaise'
Kretin endemik dan berbagai kelainan susunan saraf
pusat, merupakan akibat paling berat defisiensi yodium.
Di samping itu gangguannya berat, juga karena gangguan
ini bersifat ireversibel. Pemberian unsur yodium atau
substitusi tiroid hanya akan memperbaiki somatik tetapi
tidak akan mempengaruhi gejala kretinnya. Di beberapa
daerah di Indonesia jumlah kretin endemik ini dapat
mencapai I 0% dari penduduk.
PENCEGAHAN DAN PENGOBATAN
Pemberian yodium atau hormon tiroid jangka larna
mengecilkan kelenjar. Pada kasus dengan gondok besar
yang disertai gejala tekanan, perlu tindakan operasi. Tetapi
tindakan secara perorangan ini sulit dijalankan secara luas,
apalagi bila mengingat jumlah penduduk yang terkena.
Prevensi dengan yodium merupakan satu satunya jalan.
Hampir 60 tahun cara pencegahan dengan garam
beryodium dilakukan. Cara ini pertama kali dilakukan di
Amerika Serikat oleh Marine dan Kimball, tahun l9l7 . Caru
ini dinilai sangat berhasil dan digunakan juga ditempat
-tempat lain di dunia, temyata gondok menurun dan kretin
endemilk tidak muncul lagi. Ketidakberhasilan program ini
biasanya karena faktor lain, seperti faktor sosioekonomi,
cuaca ata's keadaan geografi sehingga penyebaran garam
secara sistematis sukar dijalankan atau tidak dimungkinkan.
Penyebab ini justru sering terjadi di negara yang sedang
berkembang. Biasanya digunakan kalium yodida tetapi di
tempat yang agak lembab, KJ0, lebih banyak digunakan
karena lebih stabil.
GAI{GGUAN AKIBITT KI.'RANG IODIUM
Berbagai cara telah ditempuh untuk meyampaikan
unsur yodium ini pada penduduk yang membutuhkannya.
Misatnya dalam bentuk pil, dimasukkan dalam coklat untuk
anak sekolah, dalam air minum seperti pernah dicoba di
Belanda, disebarkan lewat saluran air minum (PAM),
dimasukkan dalam roti, dan dalam garam beryodium serta
suntilkan minyak yang mengandung yodium. Di Indone-
sia digunakan garam beryodium dengan kadag yodium 40
ppm. Dengan anggapan konsumsi garam 10 g sehari maka
di makan 400 mg potasiurn iodide dan ini sesuai dengan
237 mg iodide. Dengan demikian jumlah ini sudah
mencukupi baik untuk pengobatan maupun pencegahan.
Cara ini merupalkan cara terpilih dan menjadi cara
pencegahan jangka lama bagi Indonesia (longterm
prevention programme).
Meskipun penanggulangan dengan garam beryodium
ini secara teroritis sangat baik, namun ternyata banyak
hambatan dalam segi pelaksanaannya arfiara. lain harga
yang agak lebih tinggi, penyebaran yang harus kontinu,
daerah dengan letak geografis yang sulit dicapai (di mana
pada umumnya justru banyak didapatkan kasus gondok
endemik), hambatan masalah perdagangan antar pulau dan
sebagainya. Dalam perkembangan selanjutnya dikembang-
kan penggunaan kapsul larutan yodium dalam minyak
yang diberikan setiap setahun sekali, sebelum ini suntikan
larutan sama diberikan 4-5 tahun sekali, namun lebih
banyak hambatannya.
Dalam setiap program pencegahan selalu harus
dilakukan pemantauan terhadap dampak program, antara
lain : menurunnya prevalensi total goiter rate sekolah,
sebab kelompok usia ini paling peka terhadap nutrisi yang
sedang berjalan. Pantauan terhadap angka demografik
(abortus, lahir mati, IMR, PMR dsb diperlukan. Apabila
dengan cara penanggulangan yang baik dan adekuat
prevalensi tidak turun seperti diharapkan, barulah kita
memikirkan adanya pengaruh faktor lingkungan, seperti
faktor zat goitrogen alami. Kelainan biokimiawi pada
defisiensi yodium yaifu :
. Ekskresi yodiumurin rendah
. Ambilan yodium radioaktifyang meningkat (uptake)
. Kadar PBI dan T4 normal atau rendah, sedangkan T3
dapat normal, rendah atau tinggi (adanya sekresi
preferensial)
. Reaksi yang berlebihan terhadap thyroid releasing
hormone (TRH)
lodi ne-l n d u ced Hy pefthyro i d i s m ( llH I
Pemberian yodium dalam bentuk apapun dapat menyulut
episode tirotoksikosis. Laporan dari Tasmania, Zaire,
2015
Zimbabwee dan Brasil dan daerah endemi lain menguatkan
adanya IIH sesudah dimulainya profilaksis. Prevalensinya
rendah. Faktor risiko ada pada orang tua dengan gondok
noduler lama yang hidup di daerah endemi (meskipun
terdapat juga pada usia muda). Kejadian ini dihubungkan
dengan naiknya median UEI pada populasi. Adapun
sebabnya karena perubahan mutasi sel tiroid yang
menjadikannya bersifat otonom. Dengan bekal otonomi
bertambahnya yodium akan meningkatkan produksi
hormon tiroid. Teoretis dapat terjadi juga pada kasus
Graves' yang tidakmanifes karena defisiensi yodium. Studi
di Afrika menunjukkan bahwa IIH hanya terjadi apabila
profilaksis terjadi belum lama berselang (< 2 tahun) dan
dengan dosis yodium tinggi.
REFERENSI
Bambang-Hartono. The influence of iodine deficiency during preg-
nancy on neurodevelopment from birth to two years. PhD
dissertation. Vrije Universiteit Amsterdam, Sept 5, 2001.
Benny Kodyat, Djokomoeljanto, Darwin Karyadi, Tarwotjo,
Muhilal, Husaini andAsmira Sukaton. Micronutrient
Malnutrition. Intervention progmm. An Indonesian oxperience.
Min of Health, Dir Gen Community Health, Dilectorate of
Community Nutrition 1991. p. 26
Delange F, de Benoist B, Alnwick D. Risks of iodine induced
hyperthyroidism aftet correction of iodine deficiency by io-
dized salt. THYROID, 1999;9: 545.
Djokomoeljanto R. The effect of severe iodine deficiency (a study
on a population in Central Java, Indonesia). PhD dissertation,
Diponegoro University Semarang Indonesia, Oct, l9'74.
Djokomoeljanto R, Setyawan H, Dramaix M, Hadisaputro S,
Soehartono ! Delange F. The Thyromobil model for standard-
ized evaluation of Iodine DefrcGncy Disorder Control in Indo-
nesia. THYROID 2001; 11: 365'
Djokomoeljanto R, Satoto, Rachmi Untoro. Iodine deficiency
disorders in Indonesia. In: Towards the global elimination of
brain damage due to iodine deficiency : Basil Hetzel, Delange F,
John Dunn, Jack Ling, V Mannar, C Pandav, editors. new Delhi:
Oxford University Press YMCA Library building; 2001. p. 422
G.Moreale de Escobar, F Escobar del Rey. Consequences of iodine
deficiency for brain development. In The Thyroid and Brain.
Merck Thyroid Syrnposium. Eds. Moreale de Escobarm de Vijlder,
Butz and ostalek,seville, June 2002, Schattauer, Stuttgart, New
York,2003.
Stanbury JB, Hetzel BS. Endemic goiter and endemic cretinism. New
York Toronto: B A Wiley Medical Publication John Wiley &
Sons;1980.
Stanbury JB, Ermans AE, Bourdoux P et al. Iodine - induced hyperthy-
roidism: occurrence and epidemiology. THYROID 1998; 8 : 83'
WHOA{HD/01.1. Assessment of iodine deficiency disorders and
monitoring their elimination. 2"d edition' 2001.
 313
TIROIDITIS
Paulus Wiyono
PENGANTAR
Istilah tiroiditis mencakup segolongan kelainan yang
ditandai dengan adanya inflamasi tiroid. Termasuk di
dalamnya keadaan yang timbul mendadak dengan disertai
rasa sakit yang hebat pada tiroid (misalnya subacute
granulomatous thyroiditis darr infectious thyroiditis), dal
keadaan dimana secara klinis tidak ada inflamasi dan
manifestasi penyakitnya terutama dengan adanya
disfungsi tiroid atau pembesaran kelenjar tiroid (misalnya
subacute lymphocytic painless thyroiditis) dan tiroiditis
fibrosa (Riedels thyroiditis).
Pada golongan tiroiditis subakut pola perubahan fungsi
tiroid biasanya dimulai dengan hipertiroid, diikuti dengan
hipotiroid dan akhirnya kembali eutiroid. Hipertiroid terjadi
karena kerusakan sel-sel folikel tiroid dan pemecahan
timbunan tiroglobulin, menimbulkan pelepasan yang tidak
terkendali dari hormon T3 dan T4. Hipertiroid ini
berlangsung sampai timbunan T3 dan T4 habis. Sintesis
hormon yang baru terhenti tidak hanya karena kerusakan
sel-sel folikel tiroid tetapi juga karena penurunan TSH
akibat kenaikan T3 dan T4. Hipotiroid yang teq'adi biasanya
sementara. Bila inflamasinya mereda, sel-sel folikel tiroid
akan regenerasi, sintesis dan sekresi hormon akan pulih
kernbali.
KLASIFIKASI TIROIDITIS
Tiroiditis dapat dibagi berdasar atas etiologi, patologi atau
penampilan klinisnya. Penampilan klinis dapat berupa
peq'alanan penyakit dan ada tidaknya rasa sakitpada tiroid.
Ada tidaknya rasa sakit ini penting karena merupakan
pertimbangan utama untuk menegakkan diagrrosis.
Berdasarkan perj alanan penyakit dan ada tidaknya rasa
sakit tiroiditis dapat dibagi atas:
2016
. Tiroiditis Akut dan disertai rasa sakit : 1). Tiroiditis
infeksiosa akut = tiroiditis supurativa, 2). Tiroiditis oleh
karena radiasi, 3). Tiroiditis traumatika
. Tiroiditis Subakut
A. Yang disertai rasa sakit : Tiroiditis granulomatosa:
tiroiditis non supruativa: tiroiditis de Quervain
B. Yang tidak disertai rasa sakit : 1). Tiroiditis limfositik
subakuq 2). Tiroiditis postpartum; 3). Tiroiditis oleh
karena obat-obatan
. Tiroiditis Kronis: 1). Tiroiditis Hashimoto;2). Tiroiditis
Riedel; 3). Tiroiditis infeksiosa kronis oleh karena
mikobacteri, j amur, dan seb againy a.
Tiroiditis Akut yang Disertai Rasa Sakit
Tiroiditis pada golongan ini di antaranya adalah tiroiditis
infeksiosa akut baik karena bakteri gram (+) maupun gram
(-), tiroiditis karena radiasi dan tiroiditis karena trauma.
Tirolditis infeksiosa akut : Tiroiditis Supurativa. Terjadi
melalui penyebaran hematogen atau lewat fistula dari
sinus piriformis yang berdekatan dengan laring, yang
merupakan anomali kongenital yang sering terjadi pada
anak-anak. Sebetulnya kelenjar tiroid sendiri resisten
terhadap infeksi karena beberapa hal di arrtarar,ya
berkapsul, mengandung iodium tinggi, kaya suplai darah
dan saluran limfe untuk drainase. Karenanya tiroiditis
infeksiosa ini jarang terjadi, kecuali pada keadaan-keadaan
tertentu seperti pada mereka yang sebelumnya mempunyai
penyakit tiroid (Ca tiroid, tiroiditis Hashimoto, struma
multinoduler), atau adanya supresi sistem imun, seperti
pada orang tua, debilated, dan lebihJebih padapasienAlDS.
Pasientiroiditis supurativa bakterial ini biasanya mengeluh
rasa sakit yang hebat pada kelenjar tiroid, panas, menggigil,
disfagia, disfonia, sakit leher depan, nyeri tekan, ada
fluktuasi dan eritema. Fungsi tiroidnya umumnya
normal, sangatjarang terjadi tirotoksikosis atau hipotiroid.
TIROIDITIS
Jumlah leukosit dan laju endap darah meningkat. Pada
skintigrafi didapatkan pada daerah supuratif tidak menyerap
iodium radioktif (dingrn). Pasien harus segera dilalcukan
aspirasi dan drainase dari daerah supuratifdan diberikan
antibiotik yang sesuai. Umumnya diperlukan penanganan
yang segera, penanganan yang terlambat dapat berakibat
fatal.
Pada pasienAlDS beberapa kuman patogen
oportunistik dapat menyerang kelenjar tiroid. Pada
pemeriksaan postmortem terbanyak adalah kuman CMV
walaupun demikian laporan tiroiditis oleh karena CMV tidak
diketemukan. Tiroidmerupakan organ di luarpulmo yang
rentan terhadap Pneumonitis carinii yang sering
menyerang pulmo pada pasienAlDs. Pada autopsi
didapatkan leb th dallr 20o/o didapatkan adany a Pneumonitis
carinii pada tiroid walaupun tanpa gejala.
Tiroiditis akut karena radiasi. Pasien penyakit Graves
yang diterapi dengan iodium radioaktif sering mengalami
kesakitan dan nyeri tekan pada tiroid 5-10 hari kemudian.
Keadaan ini disebabkan terjadinya kerusakan dan nekrosis
akibat radiasi tersebut. Rasa sakitnya biasanya tidak hebat
dan membaik dalam beberapa hari.
Tiroiditis akut karena trauma. Manipulasi kelenjar tiroid
dengan memijat-mijat yang terlalu keras pada pemeriksaan
dokter atau olehpasien sendiri dapat menimbulkan tiroiditis
akut yang disertai rasa sakit dan mungkin dapat timbul
tirotoksikosis. Trauma ini dapat juga terjadi akibat
penggunaan sabuk pengaman mobil yang terlalu kencang.
Tiroiditis Subakut
Tiroiditis subakut dapat dibagi atas ada tidaknya rasa sakit.
Tiroiditis subakut yang disertai rasa sakit (Subacute
painful thyroitlitis). Tiroiditis ini dikenal dengan beberapa
nama di antaranya : tiroiditis granulomatosa subakut,
tiroiditis nonsupurativa subakut, Tiroiditis de Quervain,
tiroiditis sel raksasa, subacute painful thyroiditis.
Tiroiditis granulomatosa subakut (TGS) penyebab yang
pasti belum jelas, diduga penyebabnya adalah infeksi
virus atau proses inflamasi post viral infection.
Kebanyakan pasienmempunyai riwayat infeksi saluran
pemapasan bagian atas beberapa saat sebelum terjadinya
tiroiditis. Kejadian tiroiditis ini juga berkaitan dengan
musim, tertinggi pada musim panas dan juga berkaitan
dengan adanya infeksi virus Coxsackie, parotitis epidemika,
campak, adenovirus. Antibodi terhadap virus juga sering
didapatkan, tetapi keadaan ini dapat merupakan nonspe-
cific anamnestic response. Tidak didapatkan adanya in-
clusion bodies pada jaringan tiroid.
Tampaknya proses autoimun tidak berperan pada
terjadinya TGS ini, walaupun demikian TGS berkaitan
dengan HLA-B35. Kemungkinan bahwa sebelumnya te{adi
infeksi virus subklinis yang akan menyebabkan
terbentuknya antigen dari jaringan tiroid yang rusak akibat
20t7
virus. Kompleks antigen-HlA-B 3 5 mengakti flr.an cy t o t ox i c
T lymphocytesyang akanmerusaksel folikel tiroid. Berbeda
dengan penyakit tiroid autoimun, pada TGS reaksi imun
tersebut tidak berlangsung terus, proses ini hanya
sementara.
Inflamasi pada TGS akan menyebabkan kerusakan
folikel tiroid dan mengaktifkan proteolisis dari timbunan
tiroglobulin. Akibatnya terjadi pelepasan hormon T3 dan
T4 yangtidak terkendali ke dalam sirkulasi dan terjadilah
hipertiroid. Hipertiroid ini akan berakhir kalau timbunan
hormon telah habis, karena sintesis hormon yang baru
tidak terjadi karena kerusakan folikel tiroid maupun
pemrmnan TSH akibat hipertiroid tersebut. Pada keadaan
ini dapat diikuti terjadinya hipotiroid. Bila radangnya
sembuh, terjadi perbaikan folikel tiroid, sintesis hormon
kembalinormal.
Gambaran patologi anatomi yang karakteristik dari
folikel tiroid adalah adanya inti tengah koloid yang
dikelilingi oleh sel raksasa yang berinti banyak, lesi ini
kemudian berkembang menjadi granuloma. Di samping itu
didapatkan infiltrasi neutrofil, limfosit dan histiosit,
disruptiondan kolaps folikel tiroid, nekrosis sel-sel folikel.
Awitan dari TGS biasanya pelan-pelan tetap,i kadang-
kadang dapat mendadak. Rasa sakit merupakan keluhan
yang selalu didapatkan dan mendorong pasienberobat.
Rasa sakit dapat terbatas pada kelenjar tiroid atau menjalar
sampai leher depan, telinga, rahang dan tenggorokan yang
kadang-kadang menyebabkan pasienperiksa ke THT.
Biasanya terjadi demam, malaise, anoreksi dan myalgia.
Kelenjar tiroid membesar difus dan sakit pada palpasi.
Separo dari pasienmenunjukkan gejala klinis hipertiroid,
tetapi gejala rasa sakit lebih mendominasi. Inflamasi dan
hipertiroiditis bersifat sementara, berlangsung sekitar 2-6
minggu, kemungkinan diikuti oleh terjadinya hipotiroid
yang asimptomatik yang berlangsung 2-8 minggu dan
diikuti penyembuhan. Pada 20Yo pasiendapat terjadi
kekambuhan dalam beberapa bulan kemudian.
Walaupun gejala klinis hipertiroid hanya terjadi pada
separo pasienTGS, tetapi pemeriksaan laboratorium hampir
selalu didapatkan peningkatan T3 dan T4 serta penurunan
TSH. Uptake iodium radioaktif rendah, kadar tiroglobulin
serum tinggi, anemia ringan, leukositosis dan LED yang
meningkat. Biasanya tidak didapatkan peningkatan
antibodi terhadap tiroid peroksidase (TPO) maupun
tiroglobulin.
Pada dasarnya diagnosis dari TGS cukup diagnosis
klinis. Adanya pembesaran kelenjar tiroid yang difus
disertai rasa sakit dan nyeri pada palpasi yang menjalar ke
leher depan cukup untuk menduga adanya TGS. Gejala
hipertiroid belum tentu ada,tetapiT4 selalu naik dan TSH
turun. Meningkatnya LED memperkuat diagnosis TGS.
Ultrasonografi, RAIU, dan AJH dapat membantu
memastikan diagnosis. Diferensial diagnosis adalah
tiroditis infeksiosa akut dan perdarahan pada nodul. Kedua
keadaan tersebut menimbulkan rasa sakit pada tiroid dan
 2018
nyeri tekan, tetapi kelenjar tiroid yang sakit biasanya
unilateral dan fungsi tiroid normal.
Terapi TGS bersifat simtomatis. Rasa sakit dan inflamasi
diberikan NSAID atau aspirin. pada keadaan yang berat
dapat diberikan kortikosteroid, misalnya prednison 40 mg
perhari. Tirotoksikosis yang timbul biasanya tidak berat,
bila berat dapat diberikan obat 6 bloker misalnya
propranolol 40- I 20 mg/hari atau atenolol 25 -50 mg per hari.
Pemberian PTU atau metimasol tidak diperlukan karena
tidak terjadi peningkatan sintesis atau sekresi hormon.
Pada perjalanan penyakitnya kadang-kadang dapat timbul
hipotiroid yang ringan yang berlangsung tidak lama,
karenanya tidak memerlukan pengobatan. Bila
hipotiroidnya berat dapat diberikan L-tiroksin 50- 100 mcg
per hari selama 6-8 minggu dan tiroksin kemudian
dihentikan.
TiroiditiS subakut yang tidak disertai rasa sakit. Ada 3
penyakit pada golongan ini yaitu : l).Tiroiditis limfositik
subakut; 2). Tiroiditis postparhrm; 3). Tiroiditis karena obat.
Tiroiditis limfositiklubakut lanpa rasa sakit (Subacute
lymphocytic painless thyroiditis). Banyak istilah yang
digunakan untuk tiroiditis limfositik subakut tanpa rasa
sakit (TLSTRS) ini di antarinya : painless thyroiditis,
silent thyroiditis, lymphocytic thyroiditis with spontane-
ously resolving hyperthyroidism, painless sporadic
thyroidilis, sporadic silent thyroiditis. TLSTRS sebaiknya
dipertimbangkan sebagai penyebab hipertiroid pada setiap
wanita atau laki-laki yang mempunyai gejala hipertiroid
ringan kurang dari 2 bulan, tanpa pembesaran tiroid atau
membesar ringan dan tidak ada oftalmopati.
TLSTRS merupakan varian dari tiroiditis autoimun
lcronis (Hashimoto thyroiditis), diduga merupakan bagian
dari spektrum penyakit tiroid autoimun. Banyak
pasienTLSTRS mempunyai konsentrasi antibodi yang
tinggi baikterhadap TPO maupun tiroglobulin. Di samping
itu banyak didapatkan riwayat keluarga yang menderita
penyakit tiroid autoimun. Beberapa pasienberkembang
menjadi tiroiditis autoimun kronis beberapa tahun
kemudiair. TLSTRS berkaitan dengan HLA haplotipe yang
spesifik yaitu HLA-DR3 yang menunjukkan adanya
inherited susceptibility walaupun asosiasinya lemah.
Faktor yang diduga sebagai pencetus TLSTRS antara
lain intake iodium yang berlebihan dan sitokin. Suatu
sindrom yang menyerupai TLSTRS dapat terjadi pada
pasienyang mendapat terapi amiodaron (yang kaya
iodium), interferon alfa, interleukin-2 dan litium. Keadaan
ini menunjukkan bahwa pelepasan sitokin sebagai akibat
dari kerusakan jaringan atau inflamasi mungkin sebagai
awal dari proses terjadinya TLSTRS.
Inflamasi yang terjadi pada TLSTRS akan
menyebabkan kerusakan folikel tiroid dan mengaktifkan
proteolisis tiroglobulin yang berakibat pelepasan hormon
T3 dan T4 ke dalam sirkulasi dan terjadilah hipertiroid.
Hipertiroid ini terjadi sampai timbunan T3 dan T4 habis,
METABOLIKENDOIGIN
oleh karena tidak terjadi pembentukan hormon baru.
Keadaan ini akan diikuti oleh terjadinya hipotiroid yang
diperberat oleh adanya penurunan TSH pada saat
hipertiroid. Bila inflamasi mereda sel-sel folikel mengalami
regenerasi maka pembuatan hormon tiroid akan pulih
kembali.
Pada biopsi kelenjar tiroid didapatkan adanya infiltrasi
limfosit, kadang-kadang didapatkan ggrminal centre da'n
sedikit fibrosis. Dibandingkan dengan tiroiditis autoimun
kronis gambaran PAtersebut jauh lebih ringan.
Manifestasi klinis TLSTRS adalah terjadinya
hipertiroid yang timbul 1-2 minggu dan berakhir 2-8
minggu. Gejala hipertiroidnya biasanya ringan. Kelenjar
tiroid membesar ringan, difus dan biasanya tidak disertai
rasa sakit. Gejala hipertiroid ini akan diikuti oleh adanya
perbaikan atau terjadinya hipotiroid selama 2-8 minggu
yang biasanya juga ringan atau malahan asimtomatik dan
diikuti perbaikan. Kadang-kadang dapat diikuti terjadinya
tiroiditis autoimun kronis dengan h-ipotiroid yang
permanent (20-50%).
Pada saat terjadi hipertiroid terjadi peningkatan kadar
T3 dan T4, dan penurunan TSH. Kadang-kadang hanya
didapatkan penurunan TSH saja yang menunjukkan
adanya hipertiroid subklinis. Pada pasienyang mengalami
hipotiroid kadar T3 dan T4 turun disertai peningkatan kadar
TSH. Kadang-kadang hanya didapatkan peningkatan TSH
saja (hipotiroid subklinis). Antibodi terhadap tiroid (anti-
TPO antibodi dan antitiroglobulin antibodi) meningkat
pada 50% pasiensaat terdiagnosis TLSTRS. Titer antibodi
ini akan menurun (berbeda pada tiroiditis post partum yang
persisten). Jumlah leukosit biasanya normal dan laju endap
darah hanya sedikit meningkat.
Biasanya pasienTLSTRS tidak memerlukan
pengobatan baikpada fase hipertiroid maupun hipotiroid,
karena gejalanya ringan. bila gejala hipertiroid berat perlu
diberikan beta bloker propranolol (40-120 mglharl) ata:u
atenolol (25-50 mglhari). Pemberian PTU dan metimasol
tidak perlu karena tidak ada peningkatan sintesis hormon.
Pemberian prednison dapat memperpendek fase
hipertiroid. Kadan!-kadan g gejala hipotiroid cukup berat
danperlu diberikan L tiroksin 50-100 mcg/hari selama 8-12
minggu, yang penting pada pasienini perlu dipantau atas
kemungkinan terjadinya tiroiditis autoimun kronis.
Postpartum thyroiditis @PD. Tiroiditis ini terjadi dalam
kurun waktu setahun sesudah persalinan. Dapat juga terjadi
sesudah abortus spontan atau yang dibuat. Gambarannya
menyerupai subacute lymphocyte painless thyroiditis,
perbedaannya pada PPT lebih bervariasi dan selalu terjadi
sesudah persalinan.
Seperti halnya TLSTRS,po s t partum thyroiditis drduga
merupakan varian dari penyakit tiroid autoimun kronis
(tiroiditis Hashimoto). Lima puluh persen wanita yang
titer antibodi terhadap peroksidase meningkat akan
berkembang menjadi PPT sesudah persalinan. Antibodi
TIROIDITIS
ini meningkat pada awal kehamilan, menurun selama
kehamilan (oleh karena adanya toleransi imunologik selama
kehamilan) dan meningkat lagi setelah persalinan.
Seperti halnya pada TLSTRS pada awalnya terjadi
peningkatan hormon tiroid. Peningkatan ini terjadi karena
proses inflamasi menyebabkan kerusakan sel folikel tiroid
dan timbunan hormon dalam tiroglobulin akan terhrmpah
dalam sirkulasi. Bila timbunan hormon telah habis, maka
akan terjadi penurunan hormon tiroid. Hipotiroid ini terjadi
karena sintesis hormon yang baru tidak terbentuk danjuga
TSH yang menurun waktu terjadi hipertiroid. Bila
peradangan telah membaik, sel-sel folikel telah pulih,
pembuatan hormon kembali normal. Gambaran hipertiroid-
hipotiroid dan eutiroid ini terjadi pada ll3 pasienPPT.
Gambaran patologi PPT yaitu adanya infrltrasi limfosit,
kerusakan sel-sel folikel dan kadang-kadang didapatkan
adanya germinal centers.
Tiga puluh persen pasienPPT menunjukkan gambaran
klinis yang berurutan yaitu hipertiroid yang timbul l-4
bulan sesudah persalinan yang berlangsung 2-8 minggu,
diikuti hipotiroid yang juga berlangsung 2-8 minggu dan
akhirnya eutiroid. Kadang-ka dang pada 20-40Yo gejala y ang
muncul hanya hipertiroid dan 40-50% hanya muncul
hipotiroid saja. Hipertiroid dan hipotiroid yang terjadi
biasanya ringan. Pada 20-50% PPT dapat terjadi hipotiroid
yang permanen, keadaan ini berkaitan dengan tingginya
titer antibodi terhadap peroksidase. Tujuh puluh persen
pas'ienPPT dapat kambuh pada kehamilan berikutnya.
Kelenjar tiroid pada PPT biasanya sedikit membesar difus
dan tidak terasa sakit pada saat hipertiroid.
PPT harus dibedakan dengan penyakit Graves yang
bisa juga terjadi sesudah persalinan,baik penyakit Graves
yang baru atauyang rekuren. Bedanya pada PPT gejala
hipertiroidnya ringan dan tidak ada oftalmopati,
pembesaran tiroidnya juga minimal. Bila sulit dibedakan
dapat ditunggu 3-4 minggu, biasanya pada penyakit
Graves gejalanya akan memberut. Dapatjuga dilakukan
RAIU dimana pada penyakit Graves akan meningkat
sedangkan pada PPT rendah.
Pengobatan pada PPT tidak berbeda dengan TLSTRS.
Pengobatan didasarkan atas gejala klinik dan bukan hasil
laboratorium, Pemberian PTU dan metimasol tidak
dianjurkan karena tidak terjadi peningkatan sintesis
hormon. Bila gejala hipertiroid nyata dapat diberikan
propranolol 40-120 mglhari atau atenolol 25'50 mglhai
sampai gejala klinis membaik. Bila gejala hipotiroid nyata
dapat diberikan tiroksin 50-100 mcg/trari selama 8-12 minggu.
PasienPPT perlu diberitahu atas kemungkinan terjadi
hipotiroid atau struma di kemudian hari, karenanya
pasiendiberitahu gej ala-gej ala awal hipotiroid. Pasienjuga
diberitahubila hamil lagi PPT ini dapat kambuh.
Tiroiditis Karena Obat. Beberapa obat dapat menimbulkan
tiroiditis yang tidak disertai rasa sakit di antaranya
interferon alfa, interleukin 2, amiodaron dan litium.
2019
Pasienhepatitis B atau C yang mendapat interferon alfa 1-
5%o dapatmengalami disfungsi tiroid, baik berupa hipotiroid
maupun hipertiroid. Terjadinya disfungsi tiroid berkaitan
dengan adanya titer antibodi tiroid yang tinggi. Pada mereka
yang antibodinya tinggi kejadian disfungsi tiroid dapat
mencapai 36,50/o dengandemikian pemberian interFeron ini
dapat menyebabkan eksaserbasi tiroid autoimrur yang sudah
ada.
Amiodaron obat antiaritmia mengandung % iodium.
35
Amiodaron dapat menimbulkan hipertiroid maupun
hipotiroid. Hipertiroid yang terjadi dapat karena terjadinya
tiroiditis (tiroidnya normal), atau meningkatnya sintesis
hormon yang biasanya terjadi pada pasien struma nodosa
atau penyakit Graves yang laten. Bagaimana mekanisme
terjadinya hipertiroid belum diketahui. Tiroiditis yang
terjadi menyerupai subacut lymphocytic painless
tiroiditis. Hipotiroid yang terjadi merupakan efek dari
kelebihan iodium.
TIROIDITIS KRONIS
Tiroiditis kronis meliputi tiroiditis Hashimoto, tiroiditis
Riedel dan tiroiditis infeksiosa kronis.
Tiroiditis Hashimoto
Penyakit ini sering disebut sebagai tiroiditis autoimun
kronis, merupakan penyebab utama hipotiroid di daerah
yang iodiumnya cukup. Karakter klinisnya berupa
kegagalan tiroid yang terjadi pelan-pelan, adanya struma
atau kedua-duanya yarrg terjadi akibat kerusakan tiroid
yang diperantarai autoimun. Hampir semua pasien
mempunyai titer antibodi tiroid yang tinggi, infiltrasi
limfositik termasuk sel B dan I dan apoptosis sel folikel
tiroid.
Penyebab tiroiditis Hashimoto diduga kombinasi dari
faktor genetik dan lingkungan. Suseptibilitas gene yang
dikenal adalah HLA dan CTLA- . Mekanisme
imunopatogenetik terjadi karena adanya ekspresi HLA
antigen sel tiroid yang menyebabkan presentasi langsung
dari antigen tiroid pada sistem imun. Adanya hubungan
familial dengan penyakit Graves dan penyakit Graves sering
terlibat pada tiroiditis Hashimoto atau sebaliknya
menunjukkan bahwa kedua penyakit tersebut patofisio-
loginya sangat erat, walaupun manifestasi klinis
berbeda.
Ada 2 bentuk tiroiditis Hashimoto yaitu bentuk
goitrous (90%) dimana terjadi pembesaran kelenjar tiroid
dan bentuk atrofi (10%) dimana kelenjar tiroidnya mengecil.
Tiroiditis Hashimoto umumnya terdapat pada wanita
dengan rasio wanita : laki-laki 7:1. bentuk varian tiroiditis
Hashimoto termasuk subacute lymphocytic painless
thyroiditis dan postpartum tiroiditis.
Pe{alanan penyakit TH ini pada awalnya mungkin dapat
 2020 MEIABOLIKENT'OKRIITI

Hashimoto's Painless Painless Painful

Characteristic postpartum sporadic subacute
Suppurative Riedel's
thyroiditis thyroiditis thyroiditis
thyroiditis thyroiditis thyroiditis
Age at onset (yr) All ages, peak 30-50 Childbearing All ages, peak 20-60 Children, 20- 30-60
age 30-40 40
Sex ratio (F:M) 8-9:1 2:1 5:1 1:1 3-4:1
Cause Autoimmune Autoimmune Autoimmune Unknown lnfectious Unknown
Pathological Lymphocytic Lymphocytic Lymphocytic Giant cells, Abscess Dense
findings infaltration, germinal infiltration infiltration granulomas formation fibrosis
centers, fibrosis
Thyroid function Hypothroidism Thyrotaxicosi, Thyrotaxicosi, Thyrotaxicosis, Usually Usually
hypothyroidis, hypothyroidi, hypothyroidi, euthyroidis euthyroidis
or both or both or both m m
TPO antibodies High titer, persistent High titer, High titer, Low titer, or Absent Usually
persistent persistent absent, present
transient
ESR Normal Normal Normal High High
1231
Normal
24 hour Variable < 5o/o < 5o/" < 5o/o Norma Low or
uptake normal
TPO denotes thyroid peroxidase, ESR eMhrocyte sedimentation rate, and 1231
iodine_123 (Pearce etal N Engl J Med,2003)

terjadi hipertiroid oleh karena adanya proses inflamasi, Tiroiditis Riedel

tetapi kemudian akan diikuti terjadinya penurunan fungsi
tiroid yang terjadi pelan-pelan. Sekali mulai timbul
hipotiroid maka gejala ini akan menetap.
Gambaran PA-nya berupa inhltrasi limfosit yang profus,
lymphoid germinal centers dan destruksi sel-sel folikel
tiroid. Fibrosis dan area hiperplasi sel follikuler (oleh karena
TSH yang meningkat) terlihat pada TH yang berat.
Ada 4 antigen yang berpetan pad,a TH yaitu
tiroglobulin, tiroid peroksidase, reseptor TSH dan so-
dium iodine symporter. Hampir semua pasienTH
mempunyai antibodi terhadap tiroglobulin dan TpO
dengan konsentrasi yang tinggi. Pada penyakit tiroid
yang lain dan pada orang normal kadang-kadang
didapatkan juga antibodi ini tetapi dengan kadar yang
lebih rendah. Antibodi terhadap reseptor TSH dapat
bersifat stimulasi atau memblok reseptor TSH. pada
penyakit Graves antibodi yang bersifat memacu lebih kuat
dan karenanya menimbulkan hipertiroid, sedangkan pada
TH antibodi yang bersifat memblok lebih kuat dan
karenanya menimbulkan hipotiroid. Antibodi terhadap
reseptor TSH ini bersifat spesifik pada penyakit Graves
dan TH. Antibodi terhadap sodium iodide symporter
terdapat pada 0-20%o pasienTH, Antibodi ini dapat
menghambat RAIU yang dipacu TSH.
Pengobatan TH ditujukan terhadap hipotiroid dan
pembesaran tiroid. Levotiroksin diberikan sampai kadar
TSH normal. Pada pasiendengan struma baik hipotiroid
maupun eutiroid pemberian levotiroksin selama 6 bulan
dapat mengecilkan struma 30%.
PasienTH yang di;ertai adanya nodul perlu dilakukan
AJH untuk memastikan ada tidaknya limfoma atau
karsinoma. Walaupun jarang risiko limfoma tiroid ini
meningkat pada TH.
Tiroiditis Riedel dapat merupakan penyakit yang terbatas
pada kelenjar tiroid saja atau dapat merupakan bagian dari
penyakit infi ltratif umum suatu multifokal fibrosklerosis
yang dapat mengenai ruang retroperitoneal, mediastinum,
ruang retroorbital dan traktus billiaris. Kelenjar tiroid
membesar secara progresif yang tidak disertai rasa sakit,
keras dan bilateral. Proses frbrotik ini berkaitan dengan
adanya inflamasi sel mononuklear yang menjorok melewati
tiroid sampai ke jaringan lunak peritiroid. Fibrosis
peritiroidal ini dapat mengenai kelenjar paratiroid yang
menyebabkan hipoparatiroid, n. la4mgeus rekuren yang
menyebabkan suara serak, ke trakea menyebabkan
kompresi, juga ke mediastinum dan dinding depan dada.
Penyebab PR belum jelas, diduga proses autoimun
mengingat adanya infiltrasi mononuklear dan vaskulitis
disertai adanya peningkatan titer antibodi terhadap tiroid.
Walaupun demikian, kemungkinan peningkatan antibodi
tersebut karena terlepasnya antigen yang terjadi akibat
kerusakan jaringan tiroid. Tampaknya fibrosklerosis
multifokal yang terjadi adalah kelainan fibrotik primer
dimana proliferasi fibroblas terpacu oleh sitokin yang
berasal dari sel limfosit B dan T,
TR jarang dijumpai kira-kira hanya 0,05% dari seluruh
operasi tiroid. Wanita lebih sering daripada laki-laki (4: l),
dengan umur 30-50 tahun. Pembesaran tiroid yang terjadi
pelan-pelan dan tanpa rasa sakit. Pembesaran ini menekan
leher depan menimbulkan disfagia, suara serak, sesak
napas dan kadang-kadang hipoparatiroid. Hipotiroid
sendiri terjadi 30-40olo pasien, walaupun tidak hipotiroid
pasiensering mengeluh malaise umum dan kelelahan.
Kelenjar tiroid yang membesar bisa kecil atau besar,
biasanya kedua lobus walaupn tidak simetris. Kelenjar ini
teraba seperti batu dan melekat pada jaringan otot
TIROIDMS
sekitarnya dan keadaan ini yang menyebabkan TR tidak
bergerak waktu menelan. Kadang-kadang didapatkan
pembesaran kelenjar limfe sekitarnya. Semua kedaan
tersebut menyebabkan kesan suatu karsinoma.
Kebanyakan pasienTR kadar T3 ,T4 dan TSH normal,
sekitar 30-40% didapatkan hipotiroid subklinis atau
hipotiroid nyata. P ada 2/3 pasiendidapatkan peningkatan
antibodi terhadap tiroid. Perlujuga diperiksa kadar kalsium
dan fosfor untuk mengetahui kemungkinan adanya
hipoparatiroid. Skintigrafi tiroid menunjukkan gambaran
yang heterogen atau adanya uptake yang rendah.
Secara makroskopis gambaran TR adalah keras, putih,
avaskular. Secara histologi didapatkan hyalinized fibrosis
tissue dengan sedikit sel limfosit, plasma dan eosinofil,
disertai tidak adanya folikel tiroid. Jaringan hbrosis tersebut
menembus ke jaringan sekitarnya. Fibrosis tiroid ini juga
terdapat pada TH atau Ca papilare tetapi tidak menembus
jaringan sekitarnya.
TR yang tidak diobati biasanya pelan-pelan progresif
kadang-kadang stabil atau malahan regresi. Pengobatan
ditujukan terhadap hipotiroid yang terjadi dan penekanan
yang terjadi karena fibrosklerosis terutama pada ltakea
dan esofagus. Operasi terbatas pada obstruksi saja karena
reseksi yang luas sulit karena medan yang sulit dan risiko
merusak struktur sekitamya. Pemberian glukokortikoid dan
tamoksifen dapat diberikan walaupun belum banyak
dilakukan karena kasusnya j arang.
2021
Tiroiditls lnfeksiosa Kronis
Penyakit ini jarang terdapat. Penyebabnya di antaranya
jamur, mikobakteri, parasit atau sifilis. Tiroiditis oleh karena
mikobakteri tuberkulosis hanya sekitar l9 kasus yang
pernah dilaporkan. Tiroiditis TBC biasanya berkaitan
dengan TBC millier dan gejala berlangsung selama
beberapa bulan. Rasa sakit dan demam jarang didapatkan.
REFERENS!
Bartalena L et al. Treatment of amiodaron-induced thyrotoxicosis,
a difficult challenge: Result of a propective study. J Clin
Endocrinol Metab 1996; 8l:2930-2933,
Burman KD. Overview of thyroiditis, in UpToDate ver' 13.1, 2005.
Burman KD. Subacute granulomatous thyroiditis, it UpToDate ver
13.1,2005.
Burman KD. Subacute lymphocytic (painless) thyroiditis, in
UpToDate ver. 13.1, 2005.
Burman KD. Postpartum thyroiditis, in UpToDate ver. 13'1, 2005.
Davies TF : Pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis (chronic
autoimmune thyroiditis), in UpToDate ver. 13.1, 2005.
Farwell AP : Infectious thyroiditis, in Werner & Ingbarb The T
hyroid,LE Braverman, RD Utiger (eds). Philadelphia, Lippincott
Williams & Wilkins, 2000, pp 1044-1050.
Fatourechi V et al: Clinical Features and outcome of subacute
thyroiditis in an incidence cohort: Olmsted County, Minnesota,
Study. J Clin Endocrinol Metab 88:2100-2105, 2003.
Lee SL: Infrltrative thyroid disease, in UpToDate ver. 13.1, 2005.
Pearce EN et al: Current concept thyroiditis N Engl J Med
2003;348 :2646-2655.
 3t4
NODUL TIROID
Johan S. Masjhur

PENDAHULUAN Secara klinik, nodul dibagi menjadi nodul tunggal

(soliter) atau multipel, sedangkan berdasarkan fungsinya
Nodul tiroid merupakan neoplasia endokrin yang paling bisa didapatkan nodul hiperfungsi, hipofungsi, atau
sering ditemukan di klinik. Karena lokasi anatomikkelenjar berfungsi normal. Klasifftasi etiologi nodul tiroid dapat
tiroid yang unik, yaitu berada di superfisial, maka nodul dilihatpada Tabel 1.
tiroid dengan mudah dapat dideteksi baik melalui
pemeriksaan fisik maupun dengan menggunakan berbagai
moda diagnostik seperti ultrasonografi, sidik tiroid Adenoma Karsinoma
(sintigrafi), atal CT scan. Yang menjadi kepedulian klinik
Adenoma makrofolikuler (koloid Papiler (75 persen)
adalah kemungkinan nodul tersebut ganas, di samping sederhana) Folikuler (10 persen)
keluhan pasien seperti perasaan tidak nyaman karena Adenoma mikrofolikuler (fetal) Meduler (5 - 10 persen)
Adenoma embrional (trabekular) Anaplastik (5 persen)
tekanan mekanik nodul terhadap organ sekitarnya serta
Adenoma sel Htlrthle (oksifilik, Lain-lain : Limfoma tiroid
masalah kosmetik. Diperlukan uji saring yang cukup onkositik) (5 persen)
spesifik untuk mendeteksi keganasan mengingat Adenoma atipik
kemungkinannya hanya sekitar 5%o dari nodul yang Adenoma dengan papila
Signet-ring adenoma
ditemukan di klinik.
Kista Lain-lain
Dasar pemikiran pengelolaan nodul tiroid adalah
Kista sederhana (simple cyst) lnflamasi tiroid
bagaimana mendeteksi karsinoma yang mungkin Tumor kistik/padat (perdarahan, Tiroiditis subakut
ditemukan hanya pada sebagian kecil pasien, serta nekrotik) Tiroiditis limfositik
menghindarkan pembedahan atau tindakan lain yang khronik
Nodul kolloid Penjakit granulomatosa
sebenarnya tidak perlu pada sebagian besar pasien Nodul dominan pada struma Gangguan pertumbuhan
lainnya. Untuk itu perlu dipahami patogenesis, karakteristik multinodosa Dermoid
nodul serta penilaian risiko, manfaat spesifik dan Agenesis lobus tiroid
unilateral 0arang)
keterbatasan alat uji diagnostik sertajenis tindakan atau
Sumber: Welker JO and Orlov D.
pengobatan yang akan dilakukan.

DEFINISI DAN KLASIFIKASI
Di kepustakaan, selain istilah nodul tiroid sering digunakan
pula istilah adenoma tiroid. Istitah adenoma mempunyai
arti yang lebih spesifrk yaitu suatu pertumbuhan jinak
jaringan baru dari struktur kelenjar sedangkan istilah nodul
tidak spesifik karena dapat berupa kista, karsinoma, lobul
darijaringan normal, atau lesi fokal lain yang berbeda dari
jaringan normal.
PREVALENSI
Prevalensi nodul tiroid berkisar antara 5%o sampai 50%
bergantung pada populasi tertentu dan sensitivitas dari
teknik deteksi; prevalensi nodul tiroid meningkat sesuai
dengan umur, keterpajanan terhadap radiasi pengion dan
,defisiensi iodium. Di Amerika Serikat prevalensi nodul
tiroid soliter sekitar 4-7Yo dari penduduk dewasa, 3-4kali
lebih sering pada wanita dibandingkan pria. Nodul akan
ditemukan lebih banyak lagi pada waktu operasi, autopsi,

2022
NODULTIROID
dan dari hasil pemeriksadn ultrasonografi yang luput atau
tidak terdeteksi secara klinik. Pada autopsi nodularitas
ditemukan pada sekitar 37o/o dari populasi, 12% di
altararrya dari kelompok yang tadinya dianggap sebagai
nodul soliter. Untungnya hanya sebagian kecil yaitu hanya
kurang dari 5%o nodul tiroid soliter ganas. Belum ada data
epidemiologi mengenai prevalensi nodul tiroid di berbagai
daerah di Indonesia yang dikenal memiliki tipologi
geografis dan konsumsi iodium yang bervariasi.
PATOGENESIS DAN PERJALANAN PENYAKIT
Lingkungan, genetik dan proses autoimun dianggap
merupakan faktor-faktor penting dalam patogenesis nodul
tiroid. Namun masih belum dimengerti sepenuhnya proses
perubahan atau pertumbuhan sel-sel folikel tiroid menjadi
nodul. Konsep yang selama ini dianut bahwa(hormon
perangsang tiroid) TSH secara sinergistik bekerja dengan
insulin danlatau insulin-like growth factor I dan
memegang peranan penting dalam pengaturan
pertumbuhan sel-sel tiroid perlu ditinjau kembali. Berbagai
temuan akhir-akhir ini menunjukkan TSH mungkin hanya
merupakan salah satu dari mata rantai di dalam suatu
jej*i"g sinyal-sinyal yang kompleks yang memodulasi dan
mengontrol stimulasi perlumbuhan dan fungsi sel tiroid.
Penelitian yang mendalam berikut implikasi klinik dari
jejaring sinyal tersebut sangat diperlukan untukmemahami
patogenesis nodul tiroid.
Adenoma tiroid merupakan pertumbuhan baru
monoklonal yang terbentuk sebagai respons terhadap
suatu rangsangan. Faktor herediter tampaknya tidak
memegang peranan penting. Nodul tiroid ditemukan 4 kali
lebih sering pada wanita dibandingkan pria, walaupun tidak
ada bukti kuat keterkaitan antara estrogen dengan
pertumbuhan sel. Adenoma tiroid tumbuh perlahan dan
menetap selama bertahuntahun; hal ini mungkin terkait
dengan kenyataan bahwa sel tiroid dewasa biasanya
membelah setiap delapan tahun. Kehamilan cenderung
menyebabkan nodul bertambah besar dan menimbulkan
pertumbuhan nodul baru. Kadang-kadang dapat terjadi
perdarahan ke dalam nodul menyebabkan pembesaran
mendadak serta keluhan nyeri. Pada waktu terjadi
perdarahan ke dalam adenoma, bisa timbul tirotoksikosis
selintas dengan peningkatan kadar T4 dan penurunan
penangkapan iodium (radioiodine uptake). Regresi
spontan adenoma dapat terjadi.
Apakah suatu adenoma dapat berubah menjadi
karsinoma ? Adenoma dari awalnya adalah jinak seperti
halnya karsinoma yang dari awalnya juga ganas; walaupun
demikian pada beberapa kasus (yang jarang terjadi)
adenoma dapat bertransformasi menjadi ganas.
WHO menyusun klasifikasi histologi neoplasma tiroid
dengan membaginya atas dua kelompok besar yaitu
adenoma dan tumor ganas yang perlu dipertimbangkan
dalam menghadapi nodul tiroid (Tabel2).
2023
l. Adenoma
A. Folikuler
1. Varian koloid
2. Embrional
3. Fetal
4. Varian sel Hurthle
B Papiler (kemungkinan ganas)
C. Teratoma
ll. Tumor Ganas
A. Berdiferensiasi
1. Adenokarsinoma papiler
a. Murni adenokarsinoma paPiler
b. Campuran papiler dan follikuler (varian termasuk
tall cell, Iolikular, oksifil, padat)
2. Adenokarsihoma follikuler (varian :malignant
adenoma, karsinoma sel Hurthle atau oksifil, lear cell
ca rci nom a, i n sul ar carcinoma)
B. Karsinoma medular (bukan berasal dari sel folikel)
C. Tidak berdiferensiasi
1. Small cel/ (perlu dibedakan dari limfoma)
2. Giant cell
3. Karsinosarkoma
D. Lain-lain
1. Limfoma, sarkoma
2 Karsinoma sel skuamosa epidermoid
3. Fibrosarkoma
4. Karsinoma mukoepitelial
5. Metastasis tumor
* Direvisi oleh Pacini & De Groot (6)
Yang masih diperdebatkan apakah tumor tiroid papiler
merupakan suatu karsinoma atau tidak ? Ada yang
berpendapat bahwa tumor papiler harus dianggap sebagai
karsinoma, sedangkan yang lainnya menyatakan sebagian
tumor papiler adalah adenoma jinak. Tumor tiroid papiler
seyogyanya dianggap sebagai karsinoma, walaupun
tingkat invasifnya berbeda-beda. Sama halnya dengan
adenoma sel Hurthle, banyak ahli patologi yang
menganggapnya sebagai karsinoma dengan derajat rendah
(l ow - gr a d e c ar c inom a).
Sekitar 100/o adenoma folikuler merupakan nodul yang
hiperfungsi tampak sebagai nodul panas (hot nodule)pada
sidik tiroid yang menekan fungsi jaringan tiroid normal di
sekitarnya dan disebut sebagai nodul tiroid autonom
(Autonomously Functioning Thyroid Nodule : AFTI$.
Nodul tersebut dapat menetap selama bertahun-tahun,
beberapa di antarany a menyebabkan hipertiroidisme
subklinik (kadar T4 masih dalambatas normal tetapi kadar
TSH tersupresi) atau berubah menjadi nodul autonom
toksik terutama bila diametemya lebih dari 3 cm. Sebagian
lagi akan mengalami nekrosis spontan. Sekitar 2Yo dari
seluruh kasus tirotoksikosis disebabkan oleh nodul tiroid
autonomtoksik. ,
Di daerah endemik sekitar sepertiga dari pasien
tirotoksikosis disebabkan adenoma hiperfungsi umumnya
berupa struma multinodosa toksik seperti yang banyak
ditemukan di beberapa daerah di Swiss.
Bagaimana nasib suatu nodul tiroid jinak ? Perjalanan
2024 MEf,AU.IKET{TMIN

klinik dari suatu nodul belum dipahami sepenuhnya.

Penelitian dari Kuma dkk. (1994) melaporkan dari I 34 pasien
dengan nodul jinak (dibuktikan secara sitologis) yang Sangat Mencurigakan
diamati secara fisik dan ultrasonografi selama 9 sampai I I Riwayat keluarga karsinoma tiroid medulare atau MEN
tahun tanpa diberi pengobatan apapun: 43%o nodul akan Cepat membesar, terutama sewaktu terapi levotiroksin
Nodul padat atau keras
mengalami regresi spontan,23Yobertambah besar dan 33% Sukar digerakkan/melekat pada jaringan sekitar
menetap. Yang menarik sebagian besar nodul jinak tidak Paralisis pita suara
bertambah besar, dan kista dapat menghilang atau Limfadenopati regional
Metastasis jauh
mengecil tanpa pengobatan. Bila pasien-pasien tersebut
Kecurigaan Sedang
sebelumnya diobati dengan l-tiroksin, tentu tiroksinlah Umur di bawah 20 tahun atau di atas 70 tahun
yang dianggap berperan dalam mengecilkan nodul Pria
tersebut. Riwayat iradiasi pada leher dan kepala
Nodul > 4 cm atau sebagian kistik
Keluhan penekanan, termasuk dusfagia, disfonia, serak,
dyspnea dan batuk
KARAKTERISTIK NODUL DAN PENILAIAN RISIKO Nodul jinak
Riwayat keluarga : nodul jinak
Struma difusa atau multinodosa
Di klinikperlu dibedakan nodul tiroidjinak dari nodul ganas Besarnya tetap
yang memiliki karakteristik antara lain sebagai berikut : BAJAH :jinak
. Konsistensi keras dan sukar digerakkan, walaupun
Kista simpleks
Nodul hangat atau panas
nodul ganas dapat mengalami degenerasi kistik dan Mengecil dengan terapi supresi levotiroksin
kemudian menjadi lunak; Sumber: Hegedus, 2004 (dimodifikasi oleh penulis)
. Sebaliknya nodul dengan konsistensi lunak lebih sering
jinak, walaupun nodul yang mengalami kalsifikasi dapat
ditemukan pada hiperplasia adenomatosa yang sudah
berlangsung lama; Biopsi Aspirasi Jarum Halus (BAJAH)
. Infiltrasi nodul ke jaringan sekitarnya merupakan Uji diagnostik in vivo'.
petanda keganasan, walaupun nodul ganas tidak selalu Ultrasonografi
Sidik tiroid
mengadakan infilhasi;
Cf scan / MRI
. 20yo nodul soliter bersifat ganas sedangkan nodul Uji diagnostik in vitro:
multipel jarang yang ganas, tetapi nodul multipel dapat Hormon tiroid dan TSHs
ditemukan pada 40Yo keganasan tiroid; Kalsitonin
. Nodul yang muncul tiba-tiba atau cepat membesar perlu
dicurigai ganas.
. Nodul dicurigai ganas bila diseriai dengan pembesaran
kelenjar getah bening regional atau perubahan suara Jinak (negatif)
menjadi serak. Tiroid normal
Nodul kolloid
Kista
Pada Tabel3 ditampilkan gambaran klinik dari nodul Tiroiditis subakut
tiroid jinak dan ganas pada pasien dengan nodul tiroid Tiroiditis Hashimoto
soliter; umunnya pasien dengan keganasan tiroid berada Curiga li n d ete rm in atel
Neoplasma sel folikular
dalam keadaan eutiroid.
Neoplasma sel Hurthle
Temuan kecurigaan keganasan tapi tidak pasti
Ganas (positif)
Karsinoma tiroid papiler
DIAGNOSTJK Karsinoma tiroid medular
Karsinoma tiroid anaplpstik
Dewasa ini tersedia berbagai modalitas diagnostik untuk Sumber: Castro and Gharib
mengevaluasi nodul tiroid seperti biopsi aspirasi jarum
halus (BAJAH; Fine Needle Aspiration Biopsy : FNAB),
ultrasonografi, sidik tiroid (sintigrafi; thyroid scan), dan Gambaran ultrasonogram atau CT scan dari suafu nodul
CT (Computed Tbmography) scan atalu}dRl (Magnetic dapat diklasifikasikan menjadi nodul padat, kistik atau
Resonance Imaging), serta penentuan status fungsi campuran padat-kistik. Sedangkan dari penyidikan
melalui pemeriksaan kadar TSHs dan hormon tiroid. isotopik, berdasarkan kemampuannya menangkap (upt ake)
Langkah-langkah diagnostik yang akan diambil dalam radiofarmaka, suatu nodul dapat berupa nodul hangat
pengelolaan nodul tiroid tergantung pada fasilitas yang (warm nodule), panas (hot nodule), atau dingin (cold
tersedia dan pengalaman klinik (Tabel5). nodule).
 2025
NODULTIROID

Walaupun ada upaya untuk mencirikan proses

keganasan dari suatu nodul, namun sampai sekaraflg
belum ada teknik pencitraan yang secara spesifik dan
akurat dapat memastikan adanya proses keganasan
tersebut.

Biopsi Aspirasi Jarum Halus

Sebagian besar ahli endokrin sepakat menggunakan
biopsi aspirasi jarum halus sebagai langkah diagnostik
awal dalam pengelolaan nodul tiroid' dengan catatan harus
dilakukan oleh operator dan dinilai oleh ahli sitologi yang
berpengalaman. Di tangan yang ahli, ketepatan diagnosis
BAJAH berkisar antara 70-80%, dengan hasil negatif palsu C. KaEinoma tiroid

keganasan antara l-6oh. Sekitar 10% hasil sitologi positif B

Gambar 1. Gambar ultrasonografi: A. Adenoma tiroid ; Kista
ganas da tiroid; C. Karsinoma tiroid
seringkali
20ohhasil
kira dari jumlah tersebut berasal dari nodul ganas'
20o/o
Hal ini disebabkan kesukaran dalam membedakan lesi
ganas dari tumor sel Hurthle yang jinak atautumor folikuler
yarg kaya sel. Sebagian besar (80%) nodul demikian
memberikan gambaran nodul dingin pada sidik tiroid'
Ketepatan diagnostik BAJAH akan meningkat bila
sebelum biopsi dilakukan penyidikan isotopik atau
ultrasonografi. Sidik tiroid diperlukan untuk menyingkirkan
A. Nodul panas di lobus kiri bawah
nodul tiroid otonom dan nodul fungsional hiperplastik,
sedangkan ultrasonografi selain untuk membedakan nodul
kistik dari padat dan menentukan ukuran nodul, juga
berguna untuk menuntun bioPsi.
TeknikBAJAH aman, murah, dan dapat dipercaya,serta

C. Nodul dingin di lobus kiri

tiroidektomi. Hasil sitologi BAJAH dapat dikelompokkan
menjadi jinak (negatif), cwiga (indeterminate) atau ganas Gambar 2. Sidik Tiroid :A Nodul Panas; B Nodul Dingin Multipel;
C. Nodul Dingin
(positif) seperti dapat dilihatpada tabel 5.
Ultrasonografi. Ultrasonografi memberikan informasi i kistik
tentang as ebagian
yangan af emukan
tiroid s ut bahkan
bersifat kistik, padat atau campuran kistik-padat'
Ultrasonografi juga digunakan sebagai penuntun biopsi'
Sekitar 20-40% nodul yang secara klinis soliter, ternyata
multipel pada gambatan ultrasonogram. Namun demikian
belum diketahui pasti apakah multinodularitas tersebut

i"T:
istik
dan risiko kemungkinan ganas adalah apabila ditemukan tidak sempurna (incomplete halo) temyata ganas'
nodul yang hip ifikasi, batas ireguler,
peningkatan da nodul (melalui Sidik tiroid. Sidik tiroid (sintigrafi tttoid thyroid scan)
pemeriksaan d , serta bila ditemukan merupakan pencitraan isotopik yang akan memberikan
gu iurun morfologi fungsional, yang berarti hasil
invasi atau limfadenopati regional
2026
pencitraan merupakan refleksi dari fungsi jaringan tiroid.
Radiofarmaka yarrg digunakan adalah I- I 3 l, Tc-99m
pertechnetate, Tc-99mMIBI, Tl-201 atau F-l8 FDG. I-l3l
memiliki perilaku sama dengan iodium stabil yaitu ikut
dalam proses trapping danorganifikasi untuk membentuk
hormon tiroid, sedangkan Tc-99m hanya ikut dalam proses
trapping. Oleh karena itu ada kemungkinan terdapat
diskrepansi antara sidik tiroid menggunakan I-131 dengan
Tc-99m pertechnetate (hot ata\ warm area dengan
Tc-99m pertechnetate bisajadi cold area dengan I-131).
Pencitraan dengan Tc-99m MIBI, Tl-201 atau F-18 FDG
digunakan untuk mendeteksi sisa jaringan residif karsinoma
tiroid pasca-tiroidektomi atau radiotiroablasi. Berdasarkan
distribusi radioaktivitas pada sidik tiroid dapat dilihat :
. Distribusi difus-rata di kedua lobi (normal);
. Distribusi kurang/tidak menangkap radioaktivitas pada
suatu area./nodul, disebut sebagai nodd dngin (cold
nodule);
. Penangkapan radioaktivitas pada suatu arealnodul
lebih tinggi dari jaringan sekitarnya, disebut sebagai
nodul panas (hot nodule);
. Penangkapan radioaktivitas di suatu daerah/nodul
sedikit meninggi/hampir sama dengan daerah
sekitarnya disebut sebagai nodul hangat (warm nod-
ule/area); nodul hangat disebabkan oleh hiperplasia
jaringan tiroid firngsional di daerah tersebut.
Nodul tiroid autonom (Autonomously Functioning
Thyroid Nodule:AFTI,{) adalah nodul tiroid fungsional
yg tampak sebagai nodul panas dan menekan fungsi
jaringan tiroid normal sekitamya. Jaringan tiroid normal
akan terlihat berfungsi kembali pada sidik tiroid setelah
nodul tiroid otonom tersebut diablasi dengan iodium
radioaktif atau pembedahan.
Pencitraan isotopik (sidik tiroid) dilakukan untuk
mengetahui apakah suatu nodul tiroid menangkap
radioaktivitas atau tidak, mendeteksi tiroid aberan
(misalnya tiroid lingual atau substernal), mendeteksi
jaringan tiroid sisa pasca-tiroidektomi atau jaringan
metastase fungsional dari karsinoma tiroid berdiferensiasi.
Dewasa ini dikembangkan teknik lain yaitu SPECT /CT atau
PET/CT yang merupakan penggabungan antara pencitraan
dengan Single Photon Emmision Computed Tomogra-
phy ata:.r Positron Emilted Tomography dengan CT Scan
(PET/CT). Dengan teknik tersebut sekaligus dapat
dideteksi lokasi anatomik dan fungsi dari massa di leher
atau tempat lain yang dicurigai.
Arti klinik dari hasil pencitraan isotopik (sidik tiroid)
dari nodul tiroid dapat dilihat pada Tabel 6.
CT scqn atau MRI. Seperti halnya ultrasonografi, CT scan
atau MRI merupakan pencitraan anatomi dan tidak
digunakan secara rutin untuk evaluasi nodul tiroid.
Penggunaannya lebih diutamakan untuk mengetahui posisi
anatomi dari nodul atau jaringan tiroid terhadap organ
sekitarnya seperti diagnosis struma sub-sternal dan
kompresi trakhea karena nodul.
MEIABOLIKENI'OI(RIN
1. terapi supresi dengan hormon levotiroksin
;
2 bedah;
3. iodium radioaktif
4. suntikan ethanol (percufa neous ethanol injection) ;
5. terapi laser dengan tuntunan ultrasonografi
(US guided laser therapy) ;
6. observasi, bila yakin nodul tidak ganas
Studi in-vitro. Penentuan kadar hormon tiroid dan TSHs
diperlukan untuk mengetahui fungsi tiroid. Nodul yang
fungsional (nodul autonom) dengan kadar TSHs tersupresi
dan hormon tiroid normal dapat menyingkirkan keganasan.
Kadar kalsitonin perlu diperiksa bila ada riwayat keluarga
dengan karsinoma tiroid me dllare atau Multiple Endocrine
Neoplasia (MEN) tipe 2.
Algoritme diagnostik. Dalam kepustakaan dapat
ditemukan berbagai algoritma pengelolaan nodul tiroid,
yang disusun berdasarkan pengalaman serta fasilitas
diagnostik yang tersedia. Beberapa senter menyusun
algoritma diagnostik dengan menggunakan BAJAH
sebagai alat uji diagnostik awal, diikuti dengan
ultrasonografi
dan/ atau penyidikan isotopik (kalau fasilitas
kedokteran nuklir tersedia). Sebagai contoh di bawah ini
(Gambar'3) dicantumkan algoritma yang cukup sederhana
dan praktis berdasarkan hasil BAJAH dan penyidikan
isotopik seperti diajukan olehMazzaferi.
Algoritma di atas memerlukan fasilitas kedokteran
nuklir dan dapat dimodifikasi dengan melakukan BAJAH
dengan funfunan ultrasonografi.
Berikutnya pada Gambar 4 disajikan algoritrna lain yang
disusun oleh Hegedus (2004) dengan catatan sebagai
berikut:
. bila secara klinis curiga ganas, dianjurkan pembedahan
tanpa melihat hasil BAJAH;
. bila kadar TSHs tersupresi, lakukan sidik tiroid; nodul
yg berfungsi bukan kanker;
. bila BAJAH non-diagnostik, biopsi ulangan akan
berhasil pada 50olo kasus
. bila pada USG ditemukan nodul lain dgn ukuran >10
mm, BAJAH diulangi pada nodul.
. pilhan pengobatan tsb berlaku untuk nodul padat dan
kistik
. bila ada nodul kistik rekuren, pilihannya : ulangi BAJAH,
bedah atau etanol
. hegedus tidak menganjurkan terapi supresi dengan l-
tiroksin pada nodul tiroid.
PENGELOLAAN NODUL TIROID
Tindakan atau pilihan terapi apayangdapatdilakukan pada
nodul tiroid? Pilihannya dapat dilihat pada Tabel 6. Kapan
nodul tiroid diamati saja perkembangannya (tanpa
NODULTIROID
2027

Ganas # Bedah
Dingin/Hangat --) Bedah

BAJAH

1
Ulangi Panas lkuti/pantau
-+

Gambar 3. Evaluasi Nodul Tiroid Berdasarkan Hasil BAJAH dan Sidik Tiroid. (Sumben Mazafuni EL)

l-131 ; altematif;
observasi, bedah,
suntikan ethanol, laser

Gambar4. Algoritme Pengelolaan Nodul'l'iroid soliter. (sumber: Hegedus. Dimodifikasi)

pengobatan), atau diberikan terapi supresi hormonal, kosmetik tindakan bedah dapat dilakukan pada suatu nodul
sklerosing, laser, iodium radioaktif, serta kapan pula jinak. Sebaliknya bila hasil BAJAH positif ganas, maka
dilakukan tindakan bedah ? Jawabamya tergantung dari perlu segera dilakukan tindakan pembedahan.
hasil uji diagnostik dan kebijakan masing-masing senter. Perlu dicatat bahwa belum ada data yang
Bila risiko keganasan rendah atau hasil BAJAH negatif membandingkan hasil dan c os t- effe ct iv en es s berbagai
piliharurya adalah diamati saj a perkembangannya, diberikan strategi evaluasi nodul (misalnya sidik tiroid dan
terapi supresi hormonal, terapi sklerosing dengan suntikan ultrasonografi sebagai penuntun BAJAH). Demikian juga
ethanol, atat terapi laser dengan tuntunan ultrasonogralt belum cukup data untuk membandingkan hasil (termasuk
(masih dalam taraf eksperimental). Atas pertimbangan kualitas hidup) dari berbagai cara pengelolaan noduljinak.
2028
Terapi supresi dengan l-tiroksin. Terapi supresi dengan
hormon tiroid (levotiroksin) merupakan pilihan yang
paling sering dan mudah dilakukan. Terapi supresi dapat
menghambat pertumbuhan nodul serta mungkin bermanfaat
pada nodul yang kecil. Tetapi tidak semua ahli setuju
melakukan terapi supresi secara rutin, karena hanya sekitar
20o/onodulyang responsif. Oleh karena itu perlu diseleksi
pasien yang akan diberikan terapi supresi, berapa lama,
dan sampai berapa kadar TSH yang ingin dicapai. Bila kadar
TSH sudah dalam keadaan tersupresi, terapi dengan l-
tiroksin tidak diberikan. Terapi supresi dilakukan dengan
memberikan l-tiroksin dalam dosis supresi dengan sasaran
kadar TSH sekitar 0.1 - 0.3 mlU/ml. Biasanya diberikan
selama 6-12 bulan, dan bila dalam waktu tersebut nodul
tidak mengecil atau bertambah besar perlu dilakukan biopsi
ulang atau disarankan operasi. Bila setelah satu tahun nodul
mengecil, terapi supresi dapat dilanjutkan. Pada pasien
tertentu terapi supresi hormonal dapat diberikan seumur
hidup, walaupun belum diketahui pasti manfaat terapi
supresi jangka panjang tersebut. Banyak penelitian telah
dilakukan tentang matfaat terapi supresi ini dengan hasil
yang tidak konsisten satu sama lain.
Yang perlu diwaspadai adalah terapi supresi hormonal
jangka panjang yang dapat menimbulkan keadaan
hipertiroidisme subklinik dengan efek samping berupa
osteopeni atau gangguan pada jantung. Terapi supresi
hormonal tidak akan menimbulkan osteopenia pada pria
atau wanita yang masih dalam usia produktif, namun dapat
memicu terjadinya osteoporosis pada wanita pasca-
menopause walaupun ternyata tidak selalu disertai dengan
peningkatan kej adian fraktur.
Suntikan etanol perkutan (Percutaneous Ethanol Inj ec-
tion). Penytntikan etanol pada jaringan tiroid akan
menyebabkan dehidrasi seluler, denaturasi protein dan
nekrosis koagulatifpada j aringan tiroid dan infark hemoragik
akibat trombosis vaskular; akan terjadi juga penurunan
aktivitas enzim pada sel-sel yang masih viable yang
Jenis
Pengobatan Keuntungan
Bedah Ablasi nodul, menghilangkan keluhan,
spesimen utk diagnostik histologi
Levotiroksin Tidak perlu dirawat di RS, murah, dapat
memperlambat pertumbuhan nodul dan
menghambat pem-bentukan nodul baru
lodium Tidak perlu dirawat di RS, murah, efek
radioaktif samping rendah, nodul mengecil
sampai 40% dalam satu tahun
Suntikan Tidak perlu dirawat di RS, relatif murah,
etanol tidak ada hipotiroidisme, nodul
mengecil 45% dalam 6 bulan
Terapi laser Masih dalam tahap eksperimental
Sumber : Hegedus, 2004 (8). Dimodifikasi
METABOLIKENDOXRIN
mengelilingi jaringan nekrotik. Nodul akan dikelilingi oleh
reaksi granulomatosa dengan multinucleated giant cells,
dan kemudian secara bertahapjaringan tiroid diganti dengan
jaringan parut granulomatosa.
Terapi sklerosing dengan etanol dilakukan pada nodul
jinakpadat atau kistik dengan menyuntikkan larutan etanol
(alkohol); tidak banyak senter yang melakukan hal ini secara
rutin karena tingkat keberhasilannya tidak begitu tinggi,
dalam 6 bulan ukuran nodul bisa berkurang sebesar 45%. Di
samping itu dapatte{adi efek samping yang serius terutama
bila dilakukan oleh operator yang tidak berpengalaman.
Efek samping yang mungkin terjadi adalah rasa nyeri yang
hebat, rembesan (leakage) alkohol ke jaringan
ekstratiroid, juga ada risiko tirotoksikosis dan paralisis pita
suara.
Terapi Iodium Radioaktif(I-131). Terapi dengan Iodium
radioaktif(I- 1 3 I ) dilakukan pada nodul tiroid autonom atau
nodul panas (fungsional) baik yang dalam keadaan eutiroid
maupun hipertiroid. Terapi iodium radioaktif juga dapat
diberikan pada struma multinodosa non-toksik terutama
bagi pasien yang tidak bersedia dioperasi atau mempunyai
risiko tinggi untuk operasi. Iodium radioaktif dapat
mengurangi volume nodul tiroid dan memperbaiki keluhan
dan gejala penekanan pada sebagian besar pasien. Yang
perlu diperhatikan adalah kemungkinan terjadinya tiroiditis
radiasi fiarang) dan disfungsi tiroid pasca-radiasi seperti
hipertiroidisme selintas dan hipotiroidisme.
Pembedahan. Melalui tindakan bedah dapat dilakukan
dekompresi terhadap jaringan vital di sekitar nodul, di
samping dapat diperoleh spesimen untuk pemeriksaan
patologi. Hemitiroidektomi dapat dilakukan pada nodul
jinak, sedangkan berapa luas tiroidektomi yang akan
dilakukan pada nodul ganas tergantung padajenis histologi
dan tingkat risiko prognostik. Hal yang perlu diperhatikan
adalah penyulit seperti perdarahan pasca-pembedahan,
obstruksi trakea pasca-pembedahan, gangguan pada n.
rekurens laringeus, hipoparatiroidi, hipotiroidi atau nodul
Kekurangan/
Kerugian
Perlu perawatan di RS, mahal, risiko bedah: paralisis pita suara,
hipoparatiroidis, hipotiroidisme.
Efikasi rendah, pengobatan jangka panjang, nodul tumbuih
kembali setelah dihentikan, takiaritmia jantung, penurunan
densitas tulang, tidak berguna bila TSH tersupresi
Kontraindikasi pada wanita hamil, pengecilan nodul bertahap,
hipotiroidisme dalam 5 tahun (10% pasien), risiko tiroiditis dan
tirotoksikosis
Pengalaman masih terbatas, efikasi rendah pada nodul besar,
keberhasilan tergantung operator, rasa nyeri hebat, risiko
tirotoksikosis dan paralisis pita suara, perembesan etanol, etanol
mengganggu penilaian sitologi dan histologi
NODULTIROID
kambuh. Untuk menekan kejadian penyulit tersebut,
pembedahan hendaknya dilakukan oleh ahli bedah yang
berpengalaman dalam bidangnya.
Terapi laser interstisial dengan tuntunan ultrasonografi.
Terapi nodul tiroid dengan laser masih dalam tahap
eksperimental. Dengan menggunakan "low power laser
energ/ " ,energi termik yang diberikan dapat mengakibatkan
nekrosis nodul tanpa atau sedikit sekali kerusakan pada
jaringan sekitarnya. Suatu studi tentang terapi laser yang
dilakukan oleh Dossing dkk (2005) pada 30 pasien dengan
nodul padat-dingin soliter jin ak (b enign s olitary s olid-cold
nodule)mendapatkan hasil sbb: pengecilan volume nodul
sebesar 44oh (median) yang berkorelasi dengan pemrunan
gejala penekanan dan keluhan kosmetik, sedangkan pada
kelompok kontrol ditemukan peningkatan volume nodul
yang tidak signifftan sebesar 7o/o (median) setelah 6 bulan.
Tidak ditemukan efek samping yang berarti. Tidak ada
korelasi antara deposit energi termal dengan pengurangan
volume nodul serta tidak ada perubahan pada fungsi
tiroid.
KONTROVERSI PENGELOLAAN NODUL TIROID
Seperti diutarakan masih terdapat kontroversi dalam
pengelolaan nodul tiroid yaitu mengenai langkah
diagnostik serta tindakan medik atau bedah yang akan
dilakukan. Pertimbangannya meliputi kapan akan dilakukan
ekstirpasi nodul atau tindakan bedah yang lebih ekstensif,
kapan suatu nodul dibiarkan atau diobservasi saja, dan
kapan serta ba gaimana caranya melakukan tindakan medik.
Hasil survai dari Bennedbaek dan Hegedus yang
dilaporkan dalamJournal of Ctinical Endocrinology and
Metabolism menggambarkan perbedaan penanganan
nodul tiroid di antara para ahli endokrin anggota Ameri-
can Thyroid Association dengan European Thyroid
Association .
Biopsi Aspirasi Jarum Halus (BAJAH) merupakan
langkah diagnostik awal nodul tiroid di kalangan ahli
endokrin Amerika Utara (the American Thyroid Associa-
tion, ATA) dan Eropa (the European Thyroid Associa-
tion, ETA). Ahli endokrin di ATA lebih jatang
menggunakan uji laboratorik dan pencitraan (penyidikan
isotopik dan atau ultrasonografi), bahkan mayoritas
anggota ATA (paling kurang 2B) ridak melakukan
pencitraan sama sekali. Penyidikan isotopik dilakukan
tergantung hasil BAJAH (terutama bila BAJAH
memberikan hasil indelerminate), sedangkan
ultrasonografi hanya dilakukan pada pasien tertentu yaitu
sebagai penuntun biopsi dan pada nodul kistik.
Lebih dari setengah anggota ATA tidak memberikan
pengobatan khusus pada nodul tiroid jinak soliter non-
toksik. Walaupun ada kontroversi mengenai efektivitas
dan penggunaan jangka panjang terapi supresi dengan
2029
levotiroksin, lebih dari 40o/o anggota ETA dan ATA tetap
memberikannya dalam jangka waktu antara 3-6 bulan
sampai bertahun-tahun (tidak terbatas).
Pembedahan hanya direkomendasikan oleh lo/o
anggota ATA dibandingkan I dari 4 anggota ETA. Pada
kasus yang diduga ganas, lebih dari 90o/o anggota AIA
tidak melakukan biopsi dan langsung melakukan operasi;
sebaliknya hanya setengah anggota ETAyang mengambil
langkah seperti itu.
PENUTUP
Dasar pemikiran pengelolaan nodul tiroid adalah bagaimana
mendeteksi dan menyingkirkan kemungkinan keganasan
serta menghindari tindakan-tindakan yang sebenarnya
tidak perlu dilakukan. BAJAH, ultrasonografi, dan
penyidikan isotopik (sidik tiroid), serta penentuan kadar
TSH merupakan perangkat diagnostik yang paling sering
digunakan dalam evaluasi nodul tiroid. Sedangkan terapi
supresi hormonal, terapi iodium radioaktif, operasi, terapi
sklerosing, atau terapi laser, bahkan hanya diobservasi
saja (padd nodul jinak) merupakan pilihan peggobatan'
Terdapat kontroversi dan perbedaan pendekatan dalam
pengelolaan nodul tiroidi, tergantung pada pengalaman
klinik dan fasilitas yang tersedia. Sampai sekarang belum
tersedia data yang cukup untuk membandingkan hasil cara-
cara evaluasi diagnostik dan pengelolaan nodul tiroid.
REFERENSI
Bennedbaek FN and Hegedus L' Management of the Solitary Thy-
roid Nodule : Results of a North American Survey J Clin
Endocrinol Metab 2000;85 (7):2493-8.
Castro MR, Caraballo PJ, and Morris JC. Effectiveness of thyroid
hormone suppressive therapy in benign solitary nodules : a
meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4184-59'
Castro MR and Gharib H. Thyroid nodules and cancer. When to wait
and watch, when to refer. Postgrad Med 2000;107(l):ll3-24'
Derwahl M, Broecker M, and Kraiem Z. Thyrotropin May Not Be
the Dominant Growth Factor in Benign and Malignant Thyroid
Tumors. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(3):829-34'
Dossing H, Bennedbaek FN, and Hegedus L. Effect of ultrasound-
guided interstitial laser photocoagulation on berign solitary cold
thyroid nodules - a randomised study. Eur J Endocrinol
2005;1 52(3):34 I -5).
Gharib H. Changing concepts in the diagnosis and management of
thyroid nodules. Endocrinol and Metab Clin 1991;26(4):778-
8 00.
Hamburger JL. Diagnosis of thyroid nodules by fine needle biopsy :
use and abuse. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(2):335-9'
Hegedus L. The Thyroid Nodule. N Engl J Med2004;357:1764-71'
Jennings A. Nonisotopic techniques of thyroid imaging' In Wemer
and Ingbar's The Thyroid. Braverman LE and Utiger RD (Eds')
6'h edition. Philadelphia, JB Lippincott Comp' 1991:525-43'
Martino E andBogazzi F. Percutaneous ethanol injection therapy
for thyroid diseases.Thyroid International 2000; 5 3 -9'
:
2030
Mazzaferi EL. Management of i solitary thyroid nodule. N Engl J
Med 1993;328(8):553-9.
Pacini F and DeGroot LJ. Thyroid Nodule. In Thyroid and its Dis-
ease. DeGroot LJ (Ed.). Thyroid Disease Manager.
www.thyroidmanager.org. May 2005 Edition.
Papini E, Petrucci L., Guglielmi R., et al. Long-term changes in
nodular goiter : a 5-year prospective randomized trial with
levothyroxine suppressive therapy for benign cold thyroid nod-
ules. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:780-3.
Kuma K, Matsuzuka F, Yokozawa ! et al. Fate of unheated benign
thyroid nodules. Results of long-term follow-up. World J Surg
1994;18:495.
Ross DS. Evaluation of thyroid nodule. J Nucl Med 199l;32:2181-
92.
Shaha AR. Controversies in the Management of Thyroid Nodule.
The Laryngoscope 2000;l l0: 183-93.
MEIABOLIKENDOKRIN
Singer PA, Cooper DS, Daniels GH et al. Treatmont Guidelines for
patients with thyroid nodules and well-differentiated thyroid
cancer. Arch Intern Med 1996;156:2165-72.
Welker JO and Orlov D. Thyroid Nodule. Am Fam phys
2003;69:559-66.
Wemeau J-L, Caron P, Schvartz C, et a1. Effects of Thuyroid-Stimu-
lating Hormone suppression with Levothyroxine in reducing the
volume of solitary thyroid nodules and improving extranodular
nonpalpable changes: a randomized, double blind, palcebo-con-
trolled trial by the French Thyroid Research Group. J Clin
Endocrinol Metab 2002;87 :4928-34.
Zelmar,ovitz F, Genro S, and Gross JL. Suppressive therapy with
levothyroxine for solitary thyroid nodules ; a double-blind con-
trolled clinical study and cumulative meta-analyses. J Clin
Endocrinol Metab 1998;83:3881-5.
 315
I(ARSINOMA TIROID
Imam Subekti
PENDAHULUAN
Kelenjar tiroid termasuk bagian tubuh yang jarang
mengalami keganasan, terjadi 0,85%o dat2,5% dari seluruh
keganasan pada pria dan wanita. Tetapi di antara kelenjar
endokrin, keganasan tiroid termasuk jenis keganasan
kelenjar endokrin yang paling sering ditemukan.
Secara klinis, antara nodul tiroid yang ganas dengan
yang jinak sering sulit dibedakan, bahkan baru dapat
dibedakan setelah didapatkan hasil evaluasi sitologi
preparat biopsi j arum halus atau histopatologi dari jaringan
kelenjar tiroid yang diambil saat operasi.
Tampilan klinis karsinoma tiroid pada sebagian besar
kasus umumnya ringan. Pada nodul tiroid yang ganas,
bisa saja nodul tiroid tersebut baru muncul dalam
beberapa bulan terakhir, tetapi dapat pula sudah mengalami
pembesaran kelenjar tiroid berpuluh tahun lamanya serta
memberikan gejala klinis yang ringan saja, kecuali jenis
karsinoma tiroid anaplastik yang perkembangannya
sangat cepat dengan prognosis buruk. Dari berbagai
penelitian, terdapat beberapa petunjuk yang dapat
digunakan untuk menduga kecenderungan nodul tiroid
ganas atau tidak, antara lain riwayat terekspos radiasi,
usia saat nodul timbul, konsistensi nodul.
Dengan berbagai kemajuan teknologi kedokteran,
seperti aplikasi biopsi aspirasi jarum halus (BAJAH),
ultrasonografi (USG), thyroid stimulating hormone (TSH)
sensitif dan terapi supresi L-tiroksin, telah memungkinkan
parapeneliti melakukan evaluasi nodul tiroid secara lebih
cermat hingga sampai pada diagnosis nodul jinak atau
ganas.
Modalitas terapi karsinoma tiroid, khususnya yang
berdiferensiasi, adalah operasi, ablasi Iodium radioaktif
dan terapi supresi L-tiroksin. Agresivitas terapi didasarkan
atas faktor risiko prognostik pada masing-masing pasien.
Untuk evaluasi hasil pengobatan, patameter yang
203
digunakan adalah pencitraan dan petanda keganasan.
Ruang lingkup bahasan tulisan ini adalah karsinoma
tiroid khusustya yarrg berdiferensiasi. Sedangkan jenis
karsinoma medulare dan anaplastik akan disinggung
prinsip-prinsipnya saj a.
PREVALENSI
Angka kekerapan keganasan pada nodul tiroid berkisar
5 -10%.Prevalensi keganasan pada multinodular tidak jauh
berbeda. Gharib H dalam laporannya mendapatkan angka
4,lo/o dan 4,7Yo masing-masing prevalensi untuk nodul
tunggal dan multipel. Bila dilihat dari jenis karsinomanya'
kurang lebih 90% jenis karsinoma papilare dan folikulare,
5-9% jenis karsinoma medulare, l-2 o/o jenis karsinoma
anaplastik, 1-3% jenis lainnya. Anak-anak usia di bawah
20th dengan nodul tiroid dingin mempunyai risiko
keganasan 2 kali lebihbesar dibanding kelompok dewasa.
Kelompok usia di atas 60th, di samping mempunyai
prevalensi keganasan lebih tinggi, juga mempunyai tingkat
agresivitas penyakit yang lebih berat, yang terlihat dari
seringnya kejadian jenis karsinoma tiroid tidak
berdiferensiasi.
KLASIFIKASI
Klasifikasi karsinoma tiroid dibedakan atas dasar, I ' asal
sel yang berkembang menjadi sel ganas, dan 2. thgkat
keganasannya.
1. Asal Sel
. Tumorepitelial
a. Tumor berasal dari sel folikulare.
Jinak : Adenoma Folikulare, Konvensional,
Varia.
 2032
Ganas: Karsinoma
Berdiferensiasi baik : karsinoma folikulare,
karsinoma papilare (konvensional, varian)
Berdiferensiasi buruk (karsinoma insular)
Tak berdiferensiasi (anaplastik)
b. Tumor berasal dari sel C (berhubungan dengan
tumor neuroendokrin)
. KarsinomaMedulare
c. Tumor berasal dari sel folikulare dan sel C
. Sarkoma
. Limfoma Malignum (dan neoplasma
hematopoetik yang berhubungan)
. Neoplasma Miselaneus
2. Titgkat keganasan. Untuk kepentingan praktis,
karsinoma tiroid dibagi atas 3 kategori,yaifi:
Tingkat keganasan rendah
: a). Karsinoma papilare,
b). Karsinoma folikular (dengan invasi.minimal)
Tingkat keganasan menengah : a). Karsinoma folikulare
(dengan invasi luas), b). Karsinoma medulare, c).
Limfoma maligra, d). Karsinoma tiroid berdiferensiasi
buruk
Tingkat keganasan tinggi : a). Karsinoma tidak
berdiferensiasi, b). Haemangioendothelioma maligna
(angiosarcoma).
Perangai karsinoma tiroid yang berdiferensiasi baik
relatifjinall perkembangannya lambat dengan kelangsungan
hidup cukup panjang. Dilaporkan angka kelangsungan
hidup 10 tahun berkisar 74-93% untuk jenis papilare dan
43-94% wnkjenis folikulare. Sedang karsinoma tiroid yang
tidak berdiferensiasi (anaplastik) hampir semuanya
meninggal dalam I tahun. Di klinik Mayo, hanya 3.6yo
karsinoma berdiferensiasi buruk yang mampu bertahan
hidup lebih dari 5 tahun, meskipun telah mendapat terapi
operasi, radiasi eksternal dan kemoterapi.
PENDEKATAN DIAGNOSIS
Pasien dengan karsinoma tiroid biasanya datang dengan
nodul soliter. Pengambilan keterangan riwayat penyakit
(anamnesis) merupakan bagian penting dalam rangka
penegakan diagnosis,
Anamnesis
Sebagian besar keganasan tiroid tidak memberikan gejala
yang berat, kecuali keganasanjenis anaplastik yang sangat
cepat membesar bahkan dalam hitungan minggu. Sebagian
kecil pasien, khususnya pasien dengan nodul tiroid yang
besar, mengeluh adanya gejala penekananpada esofagus
dan trakhea. Biasanya nodul tiroid tidak disertai rasa nyeri,
kecuali timbul perdarahan ke dalam nodul atau bila
kelainannya tiroiditis akut/subakut. Keluhan lain pada
keganasan yang mungkin ada ialah suara serak.
Dalam hal riwayat kesehatan, banyak faktor yang perlu
MEDABOLIKENDOI(RIN
ditanyakan, apakah ke arah ganas atau tidak. Seperti
misalnya usia pasien saat pertama kali nodul tiroid
ditemukan, riwayat radiasi pengion saat usia anak-anak,
jenis kelamin pria, meskipun prevalensi nodul tiroid lebih
rendah, tetapi kecenderungannya menjadi ganas lebih
tinggi dibandingkan pada wanita. Respons terhadap
pengobatan dengan hormon tiroid juga dapat digunakan
sebagai petunjuk dalam evaluasi nodul tiroid.
Riwayat' karsinoma tiroid medulare dalam keluarga,
penting untuk evalusi nodul tiroid ke arah ganas atau jinak.
Sebagian pasien dengan karsinoma tiroid medulare
herediterjuga memiliki penyakit lain yang tergabung dalam
MEN (mu I t ip I e e n d o crin e ne op I as i a) 2 A atau MEN2B.
Pemeriksaan Fisis
Pemeriksaan frsik diarahk an pada kemungkinan adanya
keganasan tiroid. Pertumbuhan nodul yang cepat
merupakan salah safu tanda keganasan tiroid, terutama
jenis karsinoma tiroid yang tidak berdiferensiasi
(anaplastik). Tanda lainnya ialah konsistensi nodul keras
dan melekat ke jaringan sekitar, serta terdapat pembesaran
kelenjar getah bening di daerah leher. Pada tiroiditis,
perabaan nodul nyeri dan kadang-kadang berflukirasi
karena ada abses/pus. Sedangkanjenis nodul tiroid tainnya
biasanya tidak memberikan kelainan f,rsik kecuali benjolan
leher.
Untuk memudahkan pendekatan diapostik, berikut ini
adalah kumpulan riwayat kesehatan dan pemeriksaan fisik
yang mengarah pada nodul tiroid jinak, tanpa
menghilangkan kemungkinan adanya keganasan, yaitu :
. Riwayat keluarga tiroiditis Hashimoto atau penyakit
tiroid autoimun
. Riwayat keluarga dengan nodul tiroid jinak atau goiter
. Gejalahipotiroidisme atauhipertiroidisme
. Nyeri dan kencang pada nodul
. Lunak, rata dan tidak terfftsir
. Struma multinodular tanpa nodul dominan dan
konsistensi sama
Sedangkan di bawah ini adalah kumpulan riwayat
kesehatan dan pemeriksaan fisik yang meningkatkan
kecurigaan ke arah keganasan tiroid, yaitu : usia <20th atau
>60th mempunyai prevalensi tinggi keganasan pada nodul
yang teraba. Nodul pada pria mempunyai kemungkinan 2
kali lebih tinggi menjadi ganas dari wanita
. Keluhan suara serak, susah napas, bafuk, disfagia
. Riwayat radiasi pengion pada saat kanak-kanak
. Padat, keras, tidak rata dan terfiksir
. Limfadenopatiservikal
. Riwayat keganasan tiroid sebelumnya
Pemeriksaan Penunjang
Biopsi aspirasi jarum halus (BAJAH). Pemeriksaan
sitologi dari BAJAH nodul tiroid merupakan langkah
KARSIINOMATIROID
pertama yang harus dilakukan dalam proses diagnosis.
BAJAH oleh operator yarrg trampil, saat ini dianggap
sebagai metode yang efektifuntuk membedakan jinak atau
ganas pada nodul soliter atau nodul dominan dalam struma
multinodular. Gharib dkk melaporkan bahwa BAJAH
mempunyai sensitivitas sebesar 83% dan spesifisitas92%o.
Bila BAJAH dikerjakan dengan baik, akan menghasilkan
angka negatifpalsu kurang d ai 5o/o, dan angka positip palsu
hampir mendekati 1%. Hasil BAJAH dibagi menjadi
4 kategori, yaitu :jinak, mencurigakan (termasuk adenoma
folikulare, Hurthle dan gambaran yang sugestif tapi tidak
konklusif karsinoma papilare tiroid), ganas dan tidak
adekuat.
Jenis karsinoma yang dapat segera ditentukan ialah
karsinoma papilare, medulare atau anaplastik. Sedangkan
untuk jenis karsinoma folikulare, untuk membedakannya
dari adenoma folikulare, harus dilakukan pemeriksaan
histopatologi yang dapat memperlihatkan adanya invasi
kapsul tumor atau invasi vaskular. Mengingat secara
sitologi tidak dapat membedakan adenoma folikulare dari
karsinoma folikulare, maka keduanya dikelompokkan
menjadi neoplasma folikulare intermediate atat
suspicious. Pada kelompok suspiciou.s, angka kejadian
karsinoma folikulare berki sar 2Oo/o dengan angka tertinggi
terjadi pada kelompok dengan ukuran nodul besar, usia
bertambah dan kelamin lakiJaki.
Sekitar 1 5-20% pemeriksaan BAJAH, memberikan hasil
inadequat dalam hal materiaVsampel. Pada keadaan seperti
ini dianjurkan untuk mengulang BAJAH dengan bantuan
USG (guided USG) sehingga pengambilan sampel menjadi
lebih akurat.
Pemeriksaan potong beku (frozen section) pada saat
operasi berlangsung, tidak memberikan keterangan banyak
untuk neoplasma folikulare, tetapi dapat membantu
mengkonfirmasi diagnosis dugaan karsinoma papilare.
Laboratorium. Keganasan tiroid bisa terjadi pada keadaan
fungsi tiroid yang normal, hiper maupun hipotiroid. Oleh
karena itu perlu diingat bahwa abnormalitas fungsi tiroid
tidak dengan sendirinya menghilangkan kemungkinan
keganasan. Sering pada Hashimoto juga timbul nodul baik
uni/bilateral, sehingga pada tiroiditis kronik Hashimoto-
pun masih mungkin terdapat keganasan.
Pemeriksaan kadar tiroglobulin serum untuk keganasan
tiroid cukup sensitif tetapi tidak spesifik,karena
peningkatan kadar tiroglobulin juga ditemukan pada
tiroiditis, penyakit Graves dan adenoma tiroid. Pemeriksaan
kadar tiroglobulin sangat baik untuk monitor kekambuhan
karsinoma tiroid pasca terapi, kecuali pada karsinoma tiroid
medulare dan anaplastik, karena sel karsinoma anaplastik
tidak mensekresi tiroglobulin. Pada pasien dengan riwayat
keluarga karsinoma tiroid medulare, tes genetik dan
pemeriksaan kadar kalsitonin perlu dikerjakan. Bila tidak
ada kecurigaan ke arah karsinoma tiroid medulare atau
neoplasia endokrin multipel 2, pemeriksaan kadar kalsitonin
tidak dianjurkan sebagai pemeriksaan rutin. Pemeriksaan
2033
imunohistokimia biasanya juga tidak dapat membedakan
lesijinak dari lesi ganas.
Pencitraan. Pencitraan pada nodul tiroid tidak dapat
menentukan jinak atau ganas, tetapi dapat membantu
mengarahkan dugaan nodul tioid tersebut cenderung jinak
atau ganas. Modalitas pencitraan yang sering digunakan
pada nodul tiroid ialah sidik (sintigrafi) tiroid dan USG.
Sintigrafi tiroid pada keganasan hanya memberikan
gambaran hipofungsi atau nodul dingin, sehingga
dikatakan tidak spesifik dan tidak diagnostik. Sintigrafr
tiroid dapat dilakukan dengan menggunakan 2 macam
isotop, yaitu iodium radioaktif (123-I) dan technetium
pertechnetate ('*-Tc). 123-I lebih banyak digunakan dalam
evaluasi fungsi tiroid, sedang 99m-Tc lebih digunakan
untuk evaluasi anatominya. Pada sintigrafi tiroid, kurang
lebih 80-85% nodul tiroid memberikan hasll dingin(cold)
dan l0-l5o/o dari kelompok ini mempunyai kemungkinan
ganas. Nodul panas (hot) ditemukan sekitar 5o/o dengan
risiko ganas paling rendah, sedang nodul hangat (warm)
terdapat 10-15% dari seluruh nodul dengan kemungkinan
ganas lebih rendah dai l0%.
USG pada evaluasi awal nodul tiroid dilakukan untuk
menentukan ukuran dan jumlah nodul, meski sebenarnya
USGtidak dapatmembedakan noduljinak dari yang ganas.
USG pada nodul tiroid yang dingin sebagian besar akan
menghasilkan gambaran solid, campuran solid-kistik dan
sedikit kista simpel. Dari suatu seri penelitian USG nodul
tiroid, didapatk at 690/o solid, l2%o catrryuran dan l9%oklsta.
Dari seluruh l9o/okista tersebut, hanyaTYo yang ganas,
sedangkan kemungkinan ganas dari nodul solid atau
campuran berkisar 20%. USG juga dikerjakan untuk
menentukan multinodularitas yang tidak teraba dengan
palpasi, khususnya pada individu dengan riwayat radiasi
pengion pada daerah kepala dan leher. Nodul soliter atau
multipel yang lebih kecil dari lcm yang hanya terdeteksi
dengan USG umumnya jinak dan tidak diperlukan
pemeriksaan lanjutan lain kecuali evaluasi USG ulang
secara periodik. Nodul yang terdeteksi dengan USG pada
pasien Graves umumnya jinak. Dari 315 pasien Graves
ditemukan 106 nodul ukuran 8mm atau lebih, pada evaluasi
sitologi hanya ditemukan I (satu) kasus karsinoma.
Modalitas pencitraan lain seperti computed
tomographic scanning (CT Scan) danmagnetic resonance
imaging (MN) tidak direkomendasikan untuk evaluasi
keganasan tiroid, karena disamping tidak memberikan
keterangan berarti untuk diagnosis, juga sangat mahal.
CT Scan atau MNbaru diperlukan bila ingin mengetahui
adanya perluasan struma substemal atau terdapat kompresi
trakhea.
Terapi supresi siroksin (untuk diagnostik). Salah satu
cara meminimalisasi hasil negatifpalsu pada BAJAH ialah
. dengan terapi supresi TSH dengan tiroksin. Yang dimaksud
terapi supresi TSH dengan L-tiroksin ialah menekan sekresi
TSH dari hipofisis sampai kadar TSH di bawah batas nilai
2034 MEIABOIJKENT'OI(RIN

terendah angka normal. Rasionalitas supresi TSH
berdasarkan bukti bahwa TSH merupakan stimulator kuat
untuk fungsi kelenjar tiroid dan pertumbuhannya. Cara ini
diharapkan dapat memisahkan nodul yang memberikan
respon dan tidak, dan kelompok terakhir ini lebih besar
kemungkinan ganasnya. Tetapi dengan adartya reseptor
TSH di sel-sel karsinoma tiroid, maka terapi tersebut juga
akan memberikan pengecilan nodul. Ini terbukti dari 13-
15% pasien karsinoma tiroid mengecil dengan terapi
supresi. Oleh karena itu tidak ada alau adanya respons
terhadap supresi TSH tidak dengan sendirinya secara pasti
menyingkirkan ke ganasan.
Berdasarkan data-data pada evaluasi klinis dan
pemeriksaan penrnjang, maka dapat diduga kecenderungan
suatu nodul tiroidjinak atau ganas. (Tabel 1)
central and bilateral lateral node dissection. Untuk
karsinoma anaplastik, mengingat perkembangarurya yarrg
cepat dan umumnya diketahui setelah kondisinya lanjut,
biasanya tidak dapat dioperasi lagi.
Beberapa pertimbangan dan keuntungan pilihan prosedur
operasi ini adalah sebagai berikut:
. Fokus-fokus karsinoma papilare ditemukan di kedua
lobus tiroid p ada 60 -8 5o/o pasien.
. Sesudah operasi unilateral (lobektomi), 5-l0yo
kekambuhan karsinoma tiroid papilare terjadi pada
lobus kontralateral.
. Efektivitas terapi ablasi Iodium radioaktif menjadi lebih
tinggi.
. 'Spesifisitas pemeriksaan tiroglobulin sebagai marker
kekambuhan menjadi lebih tinggi setelah reseksi tumor
dan jaringan tiroid sebanyak-banyaknya.

Meskipun demikian kontroversi mengenai luasnya

Faktor Risiko Risiko operasi masih terus berlangsung hingga kini. Pada analisis
tinggi retrospektif, dari 1685 pasien risiko rendah, angka
45 kekambuhan 20 tahun setelah lobektomi sebesar 22Yo
Usia Tua x dibanding 8Yo pada pasien yang menjalani tiroidektomi
Anak-anak x total. Jenis tindakan lain seperti tiroidektomi subtotal yang
Sex : Pria x menyisakan jaringan tiroid sebesar 59, tidak memperoleh
Wanita
keuntungan-keuntungan seperti disebutkan di atas.
Radiasi pengion dosis
kecil masa anak-anak Sebaliknya, alasan prosedur tiroidektomi unilateral
Riwayat Keluarga (lobektomi) adalah tidak adanya manfaat memperbaiki
Massa kistik x angka kelangsungan hidup yang nyata dari tindakan
Massa solid
Nodul multipel x agresif, disamping prosedur tiroidektomi uni lateral dapat
Nodul soliter x mengurangi risiko hipoparatiroidisme dan kerusakan
Berkembang cepat nervus larymgeus. Pada penelitian 465 pasien dengan risiko
Berkembang pelan x
Nodul panas
rendah, angka kekambuhan lokal setelahfollow up 20
Nodul dingin x tahun (4 % vs lo/o) ata.u angka ke gagalan menyeluruh ( I 3 %
Nodul hangat vs 8%) tidak berbeda pada 276 kasus lobektomi dan 90
BAJAH (-)
kasus tiroidektomi total.
BAJAH (+)
KGB servikal Beberapa konsensus penatalaksanaan karsinoma tiroid
Respon komplit terapi menyebutkan bahwa tiroidektomi total diperlukan pada
supresr karsinoma tiroid papilare primer dengan diameter paling
Respon parsial terapi
supresr
tidak lcm, khususnya bila massa telah ektensi ke luar
Respon negatip terapi kelenjar tiroid, atau ditemukan metastasis.
supresr Pada karsinoma tiroid berdiferensiasi baik yang
ditemukan pada saat kehamilan berlangsung, menurut
Moosa M dkk, pengelolaannya dapat ditunda hingga
PENGELOLAAN KARSINOMA TIROID selesai persalinannya. Dalam laporannya, Moosa M dkk
menyebutkan bahwa prognosis karsinoma tiroid
Operasi berdiferensiasi baik sama baiknya antara wanita hamil dan
Tiroidektomi total, bila masih memungkinkan untuk tidak hamil untuk kelompok usia yang sama dan bahwa
mengangkat sebanyak mungkin tumor dan jaringan tiroid pada sebagian besar kasus, diagnosis dan pengelolaarrrtya
yang sehat, merupakan prosedur awal pada hampir sebagian dapat ditunda hingga selesai persalinan.
besar pasien karsinoma tiroid berdiferensiasi. Bila ditemukan
metastasis kelenjar getah bening (KGB) regional, diteruskan Terapi Ablasi lodium Radioaktif
dengan radical neck dissection. Pada karsinoma tiroid Padajaringan tiroid sehat dan ganas yang tertinggal setelah
medulare, setelah tiroidektomi total, mengingat tingginya operasi, selanjutnya diberikan terapi ablasi iodium radioaktif
angka metastasis KGB regional, dilanjutkan dengan 131-I.
Dosis r3r-I berkisar 80mCi dianjurkan untuk diberikan
KARSINOMATIROID
pada keadaan tersebut, mengingat adanya uptake spesifft
iodium ke dalam sel folikulare, termasuk sel ganas tiroid
yang berasal dari sel folikulare. Karsinoma tiroid medulare
r3t-I.
dan anaplastik tidak sensitif dengan terapi ablasi
Sekali terkonsentrasi di dalam sel,
131I
akan mengalami
penguraian b, mengeluarkan energi tinggi yang
menginduksi sitotoksisitas radiasi seperti pancaran sinar
gpada sel tiroid. Ada 3 alasan terapi ablasi pada jaringan
sisa setelah operasi, yaitu:
. Merusak atau mematikan sisa fokus mikro karsinoma
. Meningkatkan spesifisitas sintigrafi 131-I
untuk
mendeteksi kekambuhan atau metastasis melalui
eliminasi uptake oleh sisa jaringan tiroid normal
. Meningkatkan nilai pemeriksaan tiroglobulin sebagai
petanda serum yang dihasilkan hanya oleh sel tiroid.
Terapi ablasi iodium radioaktif umumnya tidak
direkomendasikan pada pasien dengan tumor primer soliter
diameterkurang dari lcm, kecuali ditemukan adanya invasi
ekstratiroid atau metastasis.
Untuk memak simakan up t ake iodium radioaktif, setelah
tiroidektomi total, kadar hormon tiroid diturunkan dengan
menghentikan obat L-tiroksin, sehingga TSH endogen
terstimulasi hingga mencapai kadar di atas 25-30 mU/L.
Mengingat waktu paruh L-tiroksin adalah7 hari, biasanya
diperlukan waktu 4-5 minggu untuk mencapai kadar TSH
tersebut di atas. Pasien juga perlu menghindari makanan
yang mengandung tinggi iodium paling kurang 2mnggt
sebelum sintigrah dike{akan, karena peningkatan iodium
non-radioaktif di dalam sel tiroid menekanuptake iodium
radioaktif.
Terapi Supresi L-Tiroksin
Mengingat karsinoma tiroid berdiferensiasi baik jenis
papilare maupun folikulare -merupakan 90Yo dati seluruh
karsinoma tiroid- mempunyai tingkat pertumbuhan yang
lambat, maka evaluasi lanjutan perlu dilakukan selama
beberapa dekade sebelum dikatakan sembuh total. Selama
periode tersebut, diberikan terapi supresi dengan L-tiroksin
dosis suprafisiologis untuk menekan produksi TSH.
Supresi terhadap TSH pada karsinoma tiroid pasca
operdsi dipertimbangkan karena adanya reseptor TSH di
sel-sel karsinoma tiroid, sehingga bila tidak ditekan, TSH
tersebut dapat merangsang pertumbuhan sel-sel ganas
yang tertinggal. Harus dipertimbangkanuntuk selalu dalam
keseimbangan antara manfaat terapi supresi TSH dan efek
samping terapi tiroksin jangka panjang. Target kadar TSH
pada kelompok risiko rendah untuk kesakitan dan kematian
karena keganasan tiroid adalah 0, I -0,5 mU lI',sedang untuk
kelompok risiko tinggi adalah 0,01 mU/L. Dosis L-tiroksin
untuk terapi supresi bersifat individual, rata-rata 2 logl
kgBB.
Terapi supresi dengan L-tiroksin terhadap sekresi TSH
dalam jangka panjang dapat memberikan efek samping di
berbagai organ target, seperti tulang rangka danjantung.
2035
Banyak penelitian akhir-akhir ini yang menghubungkan
keadaan hipertiroidisme ini dengan gangguan metabolisme
tulang yaitu meningkatnya bone turnover; bone loss dan
risiko fraktur tulang. Umumnya pada kelompok usia tua
lebih nyata efek sampingnya dibanding usia muda. Rata-
rata efek samping yang dilaporkan terjadi setelah
pemberian L-tiroksin dosis supresi berkisar 7-15 tahun.
Pengamatan pada kelompok pre dan post menopause yang
mendapat terapi L-tiroksin dosis supresi jangka panjang
memberikan hasil yang bervariasi. Roti E. dkk melaporkan
banyak studi memperlihatkan penurunan densitas tulang
sebagai reaksi terhadap terapi supresi terjadi baik pada
pre maupun post menopause. Salah satu penelitian pada
pre menopause yang mendapat terapi L-tiroksin dosis
supresi selama kurang lebih 10,7 tahun memperlihatkan
pemrrunan densitas mineral tulang femoral neck yang
bermakna dan pada kelompok ini bone turnover |uga
meningkat. Gharib dkk melaporkan hasil yang berbeda
dimana penurunan densitas tulang tidak berbeda bermakna
antara kelompok premenopause dengan normal. Suatu
studi meta-analsis yang melibatkan 239 pasien, pada
kelompok pre menopause terdapat kehilangan massa
tulang sebesar 2,7%o setelah 8,2 tahun, tidak"berbeda
dengan yang dialami kelompok wanita normal. Sementara
Schneider dkk melaporkan bahwa terapi estrogen
menghambat proses kehilangan massa tulang yang
diinduksi L-tiroksin. Terapi tiroksin yang tidak sampai
menekan sekresi TSH tidak menyebabkan osteopenia.
FAKTOR RISIKO PROGNOSTIK
Faktor risiko prognostik digunakan sebagai bahan
pertimbangan dalam mengambil keputusan jenis
pengobatan yang akan diberikan. Diharapkan dengan
mengetahui faktor risiko prognostik ini pengobatan dapat
dilakukan lebih selektif, sehingga tidak kecolongan pasien
keganasan tiroid tertentu yang memang harus mendapat
pengobatan agresif, demikian juga pada pasien tertentu
dapat terhindar dari pengobatan berlebihan yang tidak
perlu. Faktor risiok prognostik tersebut adalah sebagai
berikut:
AMES (Age, Metastasis, Extent of primary cancer, tumor
Size) Age: pria <41 th, wanita < 5 I th/pia> 40 th, wanita >
50 th Metastasis : metastasis jauh/tanpa metastasis jauh
Extent: papilare intratiroid atau folikulare dengan infasi
kapsul minimal/ papilare ekstratiroidal atau folikulare
dengan invasi mayor
Size : 5 cm/> 5 cm. Risiko rendah : I ). Setiap usia risiko
rendah tanpa metastasis, 2). Usia risiko tinggi tanpa meta
dan dengan ekstensi. dan ukuran tumor risiko rendah.
Risiko tinggi : 1). Setiap pasien dengan metastasis, atau
2). Usia risiko tinggi dengan salah satu ekstensi atau
ukuran tumor untuk risiko tinggi.
2036 METABOLIKENDOTRIN

DAMES (AMES + pemeriksaan DNA sel tumor dengan
flow cytometry)
AMES risiko rendah + DNA euploid : risiko rendah
AMES risiko rendah + DNA aneuploid : risiko sedang
AMES risiko tinggi + DNA aneuploid : risiko tinggi
AGES (Age, tumor Grade, tumor Extent, tumor Size)
Skor prognostik : 0.05 x usiaft (kecuali usia <40th: 0), +l
(grade 2) atau *3 (grade 3 atau 4), + 1 (ika ekstratiroidal)
atau *3 fiika metastasis jauh), + 0.2 x ukuran tumor dalam
cm (diameter maksimum). Skala skorprognostik : 0-11.65,
median2.6.Kategori risiko : 0-3.99; 4-4.99; 5-5.99; >6.
MACIS (Metastasis, Age, Completeness of resection,
dan pemeriksaan petanda keganasan (tiroglobulin dab
kalsitonin) serum.
Sintigrafi Seluruh Tubuh (Whote Body Scanning/
t/yBS)
WB S dengan iodium radioaktif perlu dikerj akan 6- 1 2 bulan
setelah terapi ablasi pertama. Bila pada WBS tidak
ditemukan abnormalitas, angka bebas kekambuhan dalam
10 tahun diprediksikan sebesar 90%. Sedangkan bila dari
2 kali WBS berturut-turut tidak ada kelainan, angka bebas
kekambuhan diprediksikan sebesar 9l%o.Dalamhal tidak
ada uptake yodium pada WB S tetapi terdapat peningkatan

Invasion, Size) kadar tiroglobulin serum, atau sebaliknya ditemukan

Skor prognostik : 3.1 (usia<39ft) atau 0.08 x usia (ika usia uptake di daerah tiroid pada WBS meskipun
>40s), + 0.3 x ukuran tumor dalam cm, +l (ika diangkat tiroglobulinnya tidak meningkat, direkomendasikan terapi
tidak komplit), +1 (ika invasi lokal), +3 fiika metastasis ablasi 1r1-I ulangan dosis sama, atau dosis l5OmCi bila
jauh). Kategori risiko skor prognostik : 0-5.99; 6-6.99; ditemukan adany a metastasis.
7-7.99;>8.
Dengan pengelompokan faktor risiko prognostik Ultrasonografi (USG)
tersebut, dapat diperkirakan angka kelangsungan pasien Ultrasonografi berperan pada evaluasi adanya
keganasan tiroid, seperti pada Tabel 2. kekarnbuhan atau adanya kelenjar getah bening (KGB) lokal
atau metastasis regional. Walaupun USG ini dapat
digunakan untuk membedakan KGB jinak dari yang ganas
(berdasarkan ukuran, bentuk, ekogenisitas), tetapi BAJAH
guided U,SG perlu dilakukan untuk konfirmasi diagnostik
AMES Rsk Rendah Tinggi adanya metastasis.
Group
Overall 98o/o 54Yo
suruival rate
Pencitraan Lain
Disease free 9SYo 4SVo Pemeriksaan pencitraan lain seperti CT scan,rongent dada,
suruival rate MRI d,at Jluorodeoxyglucose positron-emission
DAMES Menengah Tinggi tomo graphy (FDG-PET).tidak secara rutin diindikasikan.
Risk Group
Disease free 92Yo 45o jYo
suruival rate Petanda Keganasan
AGES PS <4 4-5 5-6 >6 Pemeriksaan petanda keganasan seperti kadar tiroglobulin
20-year 99% 80Yo 33To 'l3o/o serum yang hanya diproduksi oleh sel folikel tiroid pada
suruival rate
MACIS PS <6 6-7 7-8 >8 karsinoma tiroid berdiferensiasi atau kalsitonin pada
20-year 99o/o 89% 560/o 24Yo karsinoma tiroid medulare dapat membantu mendeteksi
suruival rate adanya sisa, kekambuhan dan metastasis. Tirogtobulin dan
TSH diperiksa setiap 6 bulan selama 3 tahun pertama,
selanjutnya setiap tahun. Sesudah tiroidektomi total dan
Dengan pengelompokan seperti ini, dapat disarankan, terapi ablasi yang berhasil, secara teoritis dalam waktu 3 bulan
misalnya pada pasien dengan angka kelangsungan hidup -meskipun kadang-kadang bisa sampai I -2 tatrun- tiroglobulin
20 tahun-nya 99o/o, tenfii tidak memerlukan pengobatan serum tidak akanterdeteksi lagi.
yang intensif, sehingga terhindar dari kemungkinan Oleh karena itu, bila kadar tiroglobulin serum
timbulnya penyulit akibat pengobatan itu sendiri. meningkat, merupakan bukti tak langsung adanya sisa
jaringan tiroid normal atau hrmor. Kadang ditemukan kadar
tiroglobulin meningkat tanpa disertai hasil positip pada
EVALUASI sintigrafi seluruh tubuh atau dengan teknik pencitraan
lainnya. Caplan dkk melaporkan dari observasi sendiri dan
Setelah berbagai terapi diberikan, perlu evaluasi secara dari observasi penelitian lain disimpulkan bahwa produksi
berkala, agar dapat segera diketahui adanya kekambuhan tiroglobulin berhubungan dengan tumor tiroid, yang
atau metastasis. Monitor standar untuk keperluan itu ialah kadang-kadang karena terlalu kecil sehingga tidak dapat
pencitraan (sintigrafi seluruh tubuh dan kalau perlu USG) dideteksi dengan berbagai macam teknik pencitraan.

TUMORHIFOFISIII
Sensitivitas pemeriksaan tiroglobulin untuk mendeteksi
kekambuhan atau metastasis sebesar 85 -95o/o padakeadaan
lepas hormon tiroid (TSH terstimulasi), dan sensitivitasnya
menurun sampai 50Yo pada keadaan TSH tersupresi atau
pada karsinoma tidak berdiferensiasi.
REFERENSI
American Association of Clinical Endocrinoiogists and the
American College of Endocrinology. AACE Clinical practice
guidelines for the diagnosis and management of thyloid nod-
ules. Endocr Practice 1996;2: 78-84.
Burch HB. Evaluation and management of the solid thyroid nodule'
Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: 663-710.
Cantalamessa L., Baldini M., Orsatti A , et al. Thyroid nodules in
Graves disease and the risk of thyroid carcinoma. Arch Intern
Med 1999; 159: 1705-1708.
Caplan RH., Wickus GG., Manske BR. Longterm follow up of a
patient with papillary thyroid carcinoma, elevated thyroglobu-
lin levels, and negative imaging studies. Case Report. Endocrine
Practice 2005; l1(l): 43-48.
Fraker DL., Skarulis M., Livolsi V. Thyroid tumor. Dalam Cancer:
Principles & Practice of Oncology. Edisi 5. Devita Jr' VT',
Hellman S., Rosenberg SA (Eds). Philadelphia: Lippincott-Raven;
1997.p. 1629-s2.
Gagel RF., HoffAO., Cote GJ. Medullary Thyroid Carcinoma' Dalam
Wemer and Ingbar's -The Thyroid- a fundamental and clinical
text. Braverman LE and Utiger RD (ed), edisi 9' Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2005'p. 967-88.
Gharib H. Changing concepts in the diagnosis and management of
thyroid nodules. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26:
777-800.
2037
Gharib H., Mazzafe:rri EL. Thyroxine suppressive therapy in
patients with nodular thyroid disease. Ann Intern Med' 1998;
128: 386-94.
MM., Jimenez FE., dkk Bone loss in hyperthlroid
Jodar E., Torres
patients and in former hyperthyroid patients controlled on
medical therapy: influence of aetiology and menopause' Clin
Endocrinol 7997; 47 : 279-85.
Kaplan MM. Clinical evaluation and management of solitary thy-
roid nodules. Dalam Wemer and Ingbar's -The Thyroid- a fun-
damental and clinical text. Braverman LE and Utiger RD (ed),
edisi 9. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins;2005.p.996- 101 0.
Lewinski A., Ferenc T., Spomy S., et al. Thyroid carcinoma: diag-
nostic and therapeutic approach; genetic background (review)'
Endocrine Regulation 2000; 34: 99-113.
Moosa M, Mazzaferi EL. Outcome of differentiated thyroid carci-
noma diagnosed in pregnant lir'omen. J Clin Endocrinol Metab
7997; 82: 2862-2866.
Rosai J., Carcangiu ML., Deleilis RA. Tumor of the thyroid gland'
Atlas of Tumor Pathology. Rosai J., Sobin LH. (eds)' Armed
Forces Institute of Pathology, Washington D.C'1992: t9-205'
Roti E., Minelli R., Gardini E., dkk. The use and misuse of thyroid
hormone. Endoc Rev 1993; 14: 401-423.
Scheneider AB., Ron E. Carcinoma of follicular epithelium: 70A
epidemiology and pathogenesis. Dalam Werner and Ingbar's -
The Thyroid- a fundamental and clinical text Braverman LE
and Utiger RD (ed), edisi 9, Philadelphia: Lippincott Williams
& Wilkins; 2005: 889-906.
Session RB, Davidson BJ. Thyroid cancer. Med Clin North Am
1993;77: 517-535.
Sherman SL Thyroid carcinoma. Seminar. Lancet 2003; 361: 501-
51 1.
Singer PA., Cooper DS., Daniels GH., dkk. Treatment guidelines for
patients with thyroid nodules and well differentiated thyroid
carcinoma. Arch Intern Med 1996; 756: 2165-2172'
 316
TUMOR HIPOFISIS
Pradana Soewondo
PENDAHULUAN
Tumor hipofisis adalah neoplasma intrakranial yang relatif
sering dijumpai, serta merupakan 10-15 % dari seluruh
neoplasma intrakranial. Tumor jenis ini seringkali sulit
diobati dan tidakjarang terjadi kambuhan, meskipun telah
dilakukan tindakan bedah. Walaupun telah banyak
penelitian mengenai tumor hipofisis, patogenesis
terjadinya tumor ini belum jelas seluruhnya. Umumnya
dianggap bahwa neoplasma hipofisis merupakan tumor
primer hipofisis. Penelitian biomolekular menunjukkan
bahwa tumor hipofisis, baik functioning maupun non-
fi.mctioning,berasal dari pertumbuhan satu klon (monoklonal).
Diagnosis tumor hipofi sis seringkali terlambat karena
kurangnya kewaspadaan, serta gejala dan tanda klinis yang
minimal. Dalam dua dekade terakhir, terjadi peningkatan
insiden tumor hipofisis yang disebabkan kanajuan pada
sarana diagnosi\, seperti computed tomography (CT),
magnetic resonarte imaging (MRI), dan berbagai macam
tehnik radioimmunoassay baru untuk pemeriksaan
hormon.
EPIDEMIOLOGI .
Tumor hipofisis merupakan lO-15 % dari seluruh
neoplasma intrakranial; tiga perempat tumor hipofisis
mensekresi hormon hipofisis dalam jumlah yang abnor-
mal. Insidens per tahun dari neoplasma hipofisis bervariasi,
yaiht antara 1-71100.000 penduduk. Pada sebuah studi
10.370 kasus otopsi, Prevalensi mikroadenoma hipofisis
sebesar llo%. Sementara penelitian lain menemukan
adenoma hipofisis pada l0-25Yo kasus otopsi unselected
danpada l0%o orangnormal yang menjalani pemeriksaan
MRI. Dengan adanya kemajuan MRI dengan resolusi
tinggi, maka seringkali ditemukan lesi hipofisis pada
2038
pemeriksaan yang sebenarnya dilakukan untuk kondisi
yang tidak ada kaitannya dengan gangguan hipofisis.
Adenoma hipofisis yang ditemukan pada pemeriksaan
CT atau MRI tanpa disertai adanya gejala atau tand4 yang
menunjukkan adanya gangguan hipofrsis sering disebut
insidentaloma. Prevalensi insidentaloma hipofisis yang
ditemukan pada MRI sebesar kurang lebih l0o dan hampir
99.5% diantaranya merupakan mikroadenoma.
Mikroadenoma juga dilaporkan ditemukan pada l.S-27%
kasus otopsi tanpa kecurigaan gangguan hipofisis.
Sebagian besar tumor hipofisis ditemukan pada dewasa
muda, namun dapat pula ditemukan padaremaja maupun
usia lanjut. Sementara itu, kepustakaan lain menuliskan
bahwa tumor hipofisis dapat ditemukan pada semua umur,
namun insidensnya meningkat dengan semakin
meningkatnya usia, dan puncaknya antara dekade ketiga
dankelima.
Untuk dapat memperoleh perkiraan terbaik dari
prevalensi adenoma hipofis pada populasi, telah dilakukan
sebuah meta analisis dai 12 manuskrip (7 pemeriksaan
otopsi dan 5 pemeriksaan radiologi). Hasil penelitian
tersebut menunjukkan bahwa, ada hubungan yang jelas
arfiara prevalensi dengan metodologi yang digunakan.
Dengan tehnik yang sensitif didapatkan prevalensi
mikroadenoma sekitar 20 oh; setidaknya l/3 dari tumor
tersebut secara klinis penting karena menghasilkan satu
atau lebih hormon hipofisis anterior; makroadenoma
ditemukan pada 11555 penduduk berusia di atas dekade
keempat.
Berdasarkan temuan-temuan tersebut berarti banyak
pasien dengan mikro dan makroadenoma seringkali tidak
terdiagnosis. Sehingga harus dilakukan upaya untuk
meningkatkan deteksi tumor tersebut karena dapat
berpengaruh secara signifikan terhadap (peningkatan
risiko osteoporosis, penyakit jantung) dan kualitas hidup
(libido, perubahan mood dandaya ingat).

TUMORHIPOFISIST
Tipe Adenoma
GH cell adenoma
PRL cell adenomd
GH and PRL cell adenorha
ACTH cell adenoma
Gonadotroph cell adenoma
Nonfunctioning adenoma
TSH cell adenome
Unclassified adenoma
PRL= P rolacti n; TSH= Ihyrold-sti m ul ating hormo ne
KLASIFIKASI
sering ditemukanpadausia yang lebih muda, sedangkan
tumoi nonfungsional sebagian besar ditemukan pada usia
yang lebih tua. Tumor hipofis juga dapat diklasifikasikan
terdasarkan karakteristik pewarnaan histopatologi (s tain-
ing), yaifil<romofobik dan kromofrlik. Tumor kromofilik
dapat dibedakan lagi berdasarkan pewarnaan hematoksilin
produksi hormon pada adenoma kromofob, yang
memungkinkan ahli patologi untuk dapat mengidentifi-
kasikan hormon yang diproduksi oleh tumor eosinofilik'
Selain itu juga ditemukan bahwa banyak tumor
rnensekresikan lebih dari satu hormon. Bentuk mutasi dari
P53, suatu gen supressor tumor, juga dapat ditemukan
secara histologis serta memrnjukkan bahwa tumor tersebut
pertumbuhannya akan sangat cepat.
Dengan pemeriksaan histopatologi dengan pewarnaan
imrurohistokimia, diketahui b ahw a 8 5 -90oh tumor hipofisis
tumo terdiri dari
merupakan Yang
prolaktinoma (60% emproduksi GH dan
ACTH masing-mas datl0o/o; sementara
tumor dengan hipersekresi TSH dan gonadotropik sangat
jarang. Sedangkan tumor hipofisis yang non functioning
harryal0%o.
MORBIDITAS DAN MORTALITAS
Morbiditas tumor hipofisis bergantung pada produksi
hormon berlebih, ataupun defisiensi hormon tertentu'
Mikroadenoma tidak secara langsung menyebabkan
mortalitas yang tinggi. Tumor ini biasanya terlalu kecil
untuk dapat menyebabkan erosi tulang atau untuk dapat
2039
menekan struktur sekitar, misalnya kiasma optik.
Morbiditas mikroadenoma disebabkan oleh sekresi hormon
yang berlebih.
Morbiditas pada makroadenoma bervariasi, mulai dari
tumor nonfungsional sampai makroadenoma yalag
menyebabkan disabilitas. Morbiditas disebabkan oleh efek
masa tumor (misalnya hemianopsia bitemporal),
ketidakseimbangan hormonal (defisiensi hormon hipohsis
karena kompresi sel hipofisis normal atau produksi hormon
yang berlebih oleh tumor), dan komorbiditas pasien. Terapi
dari makroadenoma juga dikaitkan dengan morbiditas yang
bermakna.
MANIFESTASI KLINIS
Gangguan pada hipofrsis dapat memiliki gambaran klinis
yang bervariasi. Gambaran klinis tersebut dapat berupa
satu atau lebih gejala/tanda di bawah ini :
. Defisiensi satu atau lebih hormon hipofisis
. Kelebihanhormon(terutamaprolaktin,GH,danACTH)
. Efekmasatumor(sakitkepala,hemianopsiabitemporal)
. Ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan CT
atau MRI
Tumor hipofis dapat menunjukkan gejala dan tanda
yang disebabkan oleh hipofungsi atau hiperfungsi dan atau
efek masa tumor. Kebanyakan pasien datang dengan gejala
dan tanda hipersekresi hormon, defek lapang pandan$,
sakit kepala dan hipopituitarisme (Tabel 2). Diabetes
insipidus preoperatif sangat jarang ditemukan dan
menunjukkan kemungkinan adanya keterlibatan
hipotalamus atau infark hipohsis.
Efek masa tumor pada daerah sella yang sering
ditemukan adalah ganguan penglihatan (makroadenoma)
dan sakit kepala (makro dan mikroadenoama). Penekanan
padakiasma optikum atau cabangnya akan mengakibatkan
defek pada lapang pandang' Gangguan lapang pandang
yang sering ditemukan berupa hemianopia bitemporal.
Ekstensi lateral dari masa tumor ke sinus kavernosus dapat
menyebabkan diplopia, ptosis, atau perubahan sensasi
wajah. Di antara saraf-sarafkranial yang ada, sarafkranial
III, merupakan saraf yang sering terkena' Mengenai sakit
kepala oleh efek masa tumor, tidak ditemukan adanya pola
yang spesifik dan biasanya sangat mengganggu namun
dapat hilang dengan pemberian analgetik.
Hipersekresi hormon
Gangguan lapang pandang
Sakit kepala
Hipopituitarisme
Apopleksi hipofisis
Hidrosefalus
Gangguan saraf kranial
Epilepsi lobus temporal
 2040
ANAMNESIS
Insidentaloma biasanya tidak mempunyai gejala.
Incidentaloma terlalu kecil untuk dapat menyebabkan
gejala yang disebabkan oleh efek masa tumor. pasien
dengan makroadenoma dapat asimtomatik ata:u datang
dengan keluhanyang disebabkan oleh ketidak seimbangan
hormonal atau efek masa tumor.
Gambaran klinis dari makroadenoma terutama berkaitan
dengan efek massa tumor dan penekanannya terhadap
struktur sekitar. Gejala yang paling sering timbul karena
massa tumor di daerah sella adalah gangguan penglihatan
dan sakit kepala. Lima puluh sampai enam puluh persen
gejala gangguan penglihatan disebabkan oleh kompresi
struktur saraf optik. Perluasan ke lateral dapat
menyebabkan kompresi sinus kavernosus dan dapat
menyebabkan oftalmoplegia, diplopia dan atau ptosis.
Perluasan ke sinus sphenoidalis dapat menyebabkan
rinorea spontan (cairan serebrospinal).
Sakit kepala
Sindroma kiasma
Sindroma hipotalamus
Gangguan rasa haus, nafsu makan, rasa kenyang, tidur dan
pengaturan suhu
Diabetes insipidus
Syndrome of inappropriate ADH secretion (SIADH)
Hidrosefalus obstruktif
Disfungsi saraf kranial lll, lV, Vl, Vr, Vl
Sindroma lobus frontal dan temporal
Rinorea cairan serebrospinal
Sakit kepala adalah gejala yang paling sering
dikeluhkan dan menjadi alasan untuk melakukan
pemeriksaan MRL Pendapat bahwa lesi hipofisis kecil tidak
dapat menyebabkan sakit kepala, tidaklah sepenuhnya
benar. Mengingat ruang sella tursika cukup kecil, lesi tu-
mor hipofisis sekecil apapun dapat menyebabkan atau
memperberat keluhan sakit kepala. Sayangnya, tidak ada
gejala sakit kepala yang khas, yang dapat memandu kearah
lesi hipofisis. Pasien mrurgkin akan mengeluh sakit di daerah
frontal, temporal, atau oksipital atau rasa sakit di belakang
mata.
Efek hormon hipofisis tergantung dari jenis hormon
yang terlibat. Semakin besar tumor, maka semakin besar
pula kemungkinan keterlibatan sebagian besar hormon.
Sel-sel hipofisis anterior tidak semua sama kerentanannya
terhadap efek desakan massa tumor. yang paling rentan
adalah somatotrophs dan gonadotrophs, sedangkan
corticotrophs dan thyrotropfrs bersi t lebih resisten.
Selain dari efek desakan massa tumor, gambaran klinis
lainnya dapat berupa penurunan libido dan ataupun
disfungsi ereksi pada laki-laki, haid yang tidak teratur atau
amenorea pada perempuan premenopause serta mudah
lelah (defisiensi hormon tiroid, kortisol, GH).
METABOI.IKENDOIRIN
Pasien dengan akromegali biasanya sudah mempunyai
gejala penyakit tersebut sejak 7 tahun sebelum diagnosis
ditetapkan. Dalam anamnesis dapat ditemukan adanya
pembesaran tangan, kaki dan tulang wajah; nyeri sendi
;
sleep apnea; keringat berlebih ; dan skin /ags. perubahan
tersebut terjadi secara gradual, sehingga tidak disadari
oleh pasien atau anggota keluarganya atau mungkin
dianggap sebagai proses menua.
Pasien dengan sindrom Cushing biasanya mengalami
kenaikan berat badan (kecuali pada pasien yang rajin
berolahraga yang biasanya tidak terdapat kenaikan berat
badan yang nyata), rasa lelah, susah tidur, mudah
tersinggung, depresi, hilang ingatan, kesulitan
berkonsentrasi, kelemahan otot, frakfur fulang, atau os-
teoporosis. Munculnya diabetes atau perburukan dari
kontrol diabetes dan timbulnya hipertensi atau perburukan
dari hipertensi yang sedang diobati juga merupakan hal
yang sering ditemukan pada pasien dengan sindrom
Cushing.
Apopleksi hipofisis merupakan akibat infark dari
tumor hipofisis atau dapat juga karena perdarahan
tiba-tiba. Merupakan suatu kedaruratan, dan pasien
biasanya datang dengan sakit kepala, kolaps tiba-tiba dan
dapat meninggat jika tidak ditangani segera. Biasanya
timbul pada makroadenoma. Pemberian agen stimulasi,
seperti thyroid-stimulating hormone (TSH), gonadotro-
p in-re leas ing hormone (GnRH), and insulin-hyp o glyc e-
mia, telah diperkirakan akan menyebabkan peningkatan
kebutuhan metabolik makroadenoma, yang akhirnya
mengakibatkan nekrosis.
PEMERIKSAAN FISIS
Kebanyakan pasien dengan lesi hipofisis tampak sehat
pada pemeriksaan fisik, kecuali pada pasien dengan
akromegali, sindrom Cushing dan laki-laki dengan
hipogonadisme. Gambaran klinis akromegali meliputi
penonjolan frontal; gambaran muka yang kasar (coarse
facial features) termasuk diantaranya pembesaran hidung,
bibir, lidah, dan rahang Qtro gnathis m); peningkatan j arak
antar gigi; large beefy hands andfeet; sweaty palms; dan
skin tags.
Gambaran klinis sindrom Cushing meliputi facies
plethora, deposisi lemak supraklavikulaq lemak servikal
posterior, acanthosis nigricans, jerawat, hirsutisme, kulit
tipis, ecchymoses, and violaceous striae. Pada sindrom
Cushing lanjut, dapat ditemukan muscle wasting yang
nyata pada lengan atas dan paha, dan pasien mungkin
tidak mampu untuk berubah posisi dari duduk ke berdiri
tanpa menggunakan bantuan tangan.
Laki-laki dengan hipogonadisme mempunyai testis
yang kecil dan lunak, serta pertumbuhan rambut yang
menurun. Hal ini menunjukkan defisiensi testosteron dalam
jangka cukup lama. Fine wrinkling pada kulit wajah
TUMORHIFOFISIS
merupakan hambaran khas dan mungkin merupakan akibat
defisiensi testosteron dan GH.
Pemeriksaan neurooftalmologi berupa tajam
penglihatan lapang pandang, dan pergerakan bola mata
penting dilakukan pada pasien dengan makroadenoma.
tajam penglihatan dapat menurun pada satu atau
keduabelah mata. Refleks cahaya pada pupil |uga dapat
abnormal. Penglihatan warna juga dapat terkena, berupa
hemiakromatopsia bitemporal terhadap warna merah.
Karena kiasma optikum terletak dekat dengan
tuberkulum sela maka sering ditemukan kompresi kiasma.
Kelainan utama pada kompresi kiasma optikum adalah
quadranopsia superior bitemporal. Lesi yang lebih besar
dapat menyebabkan hemianopsia bitemporal. Pemeriksaan
lapang pandang selain dengan metode konfrontasi dapat
juga digunakan perimetri Goldman. Namun studi terbaru
menganjurkan penggunaan komputer (Allergan
Humphrey).
PEMERIKSAAN PENUNJANG
Pemeriksaan Laboratorium
Diagnosis sekresi hormon hipofrsis yang meningkat atau
menurun dibuat berdasarkan temuan biokimia.
Hipopituitarisme diduga pada keadaan di mana
konsentrasi hormon perifer rendah namun tanpa disertai
peningkatan hormon tropiknya.
Pemeriksaan laboratorium meliputi pemeriksaan kadar
basal hormon dan pengukuran dinamis kadar hormon,
tergantung dari jenis tumornya. Semua tumor harus
Kadar serum dari hormon-hormon berikut ini sebaiknya
*
diperiksa dengan menggunakan sampel darah pagi hari
. Prolaktin
o LH, FSH dan testosteron atau estradiol
r TSH dan tiroksin
o ACTH dan kortisol
. lnsulin like growth factor 1
' Kadar kortisol dan testosterone paling tinggi pada pagi hari
Aksis Tes
Growth hormone IGF-1, lTT, GH-RH/arginine, arginine
Adrenocorticotropic Cortisol (pagi), LDCT, SDCf , overnight
hormone metyrapone test, ITT
Gonadotropins (LH Estradiol (testosteron bebas dan
and FSH) testosteron total pada laki-laki), FSH,
LH, prolactin
Thyroid-stimulating FT+ index (free T4), TSH
hormone
FSH = Follicle-stimulating hormone; FTa = 16rror, ne; GH-RH =
Growth hormone-releasing hormone; IGF-1 = lnsulin-like gro\,vth
factor-1; ITT = lnsulin tolerance test; LDCT = Low-dose cosyntropin
test; LH = Luteinizing hormone; SDCT = Standard-dose cosyntropin
test; TSH = Thyroid-stimulating hormone
2041
Tes
PRL Prolaktin
GH IGF-1, OGTT
ACTH 24-\UFC, LDDST, tes LDDST/CRH,
midnight salivary and serum coftisol
Gonadotropins (LH FSH, LH, o- and B-subunits
and FSH)
hormone; FT+ = lltrror'n" FSH = Follicle-stimulating hormone; GH =
GroMh hormone: IGF-1 = lnsulin-like growth factor-1; LDDST = Low-
dose dexamethasone suppression test; LH = Luteinizing hormone;
OGTT = Oral glucose tolerance test; PRL = Prolactin; T: =
triiodothyronine; T4 = Thyroxine; TSH = Thyroid-stimulating hormone;
UFC = Urinary free cortisol
diperiksa kadar hormon basal untuk skrining, termasuk di
dalamnya pemeriksaan prolactin, thyrotropin, thyroxine,
adrenocorticotropin, cortisol, LH, FSH, estradiol, test-
osterone, growth hormone, insulinlike growth factor-l
(IGF-|), and alpha subunit glycoprotein Sementara itu,
kepustakaan lain hanya menganjurkan pemeriksaan kadar
prolaktin pada keadaan dimana tidak ada gejala atau tanda
yang mengarahkan pada kelebihan atalu kekurangan
hormon tertentu, karena ini merupakan pendekdthn yang
paling cost-effecflve. Tes hormon dinamis dilakukan untuk
menilai fungsi tumor dan untuk menyingkirkan diagnosis
banding. Selain itu juga dapat unutk menilai kapasitas
fungsi hipofisis anterior.
PENCITPAAN
Foto X-rays biasa kurang baik untuk pencitraan jaringan
lunak, sehingga sudah digantikan oleh CT scaz dan MRI.
CT scan cukup spesifik dan dapat mendeteksi tumor
dengan kalsifikasi, namun detailnya masih kalah jika
dibandingkan dengan MRI. CT scan lebih baik dalam
memperlihatkan struktur tulang dan kalsifikasi pada
jaringan lunak daripada X ray dan MRI. CT scan juga
berguna j ika terdapat kontraindikasi terhadap penggunaan
MRI, seperti pasien dengan pacu jantung. Kelemahan CT
scdnyalglain adalah pajanan terhadap sinar radiasi yang
tinggi. Hal-hal inilah yang membuat MRI merupakan
modalitas terpilih untuk pencitraan hipofrsis.
MRI lebih mahal jika dibandingkan dengan CT scan,
namun memberikan gambaran yang lebih jelas terhadap
struktur jaringan lunak dan pembuluh darah, selain itu juga
tidak terjadi pajanan terhadap radiasi pengion. Resolusi
yang tinggi membuat MRI dapat mengenali lesi kecil dan
dapat diperlihatkan pula hubungannya dengan struktur
sekitar. Sensitivitas MRI unflrk mendeteksi mikroadenoma
(yang dibuktikan dengan operasi) mencapai l00Yo, jauh
lebih baik jika dibandingkan dengan CT scan yanghanya
mencapai 50%. Spesifrtas dan sensitivitas MRI mecapai
90Yo pada tumor sekretori. Pemberian gadolinium
 2042
diethylenetriamine pentaacetic acid (DTpA)
meningkatkan tingkat deteksinya. Angiografi serebral tidak
dike{akan secara rutin, dan hanya dike{akanjika dicurigai
terdapat lesi Vaskular.
DIAGNOSIS
Penatalaksanaan pasien dengan tumor hipofisis tentunya
dimulai dengan diagnosis yang akurat. Diagnosis yang
akurat memerlukan beberapa Unsur, yaitu :
. Anamnesis dan pemeriksaan fisik yang lengkap dan
seksama
. Review gambaranradiologis (terutamaMRl)
. Penentuan ada tidaknya hipersekresi atau defisiensi
hormon
. Korelasi antara temuan klinis, anatomis dafl hormonal.
Diagnosis biasanya sudah crtktrp jelas setelah anamnesi
dan pemeriksaan fi sik, namtur perlu dikonfirmasikan dengan
pemeriksaan radiologis dan laboratorium.
Telah teidapat beberapa konsensus mengenai
diagnosis dan penatalaksanaan akromegali dan
prolaktinoma, namun sayangnya belum ada konsensus
mengenai gangguan hipofisis lang lain. Namun secara
umum, jika pasien sudah didiagnosis menderita tumor
hipofisis maka diperlukanfollow ap seumur hidup untuk
mendeteksi rekurensi, memonitor pemberian hormon dan
untuk mengobati komplikasi yang timbul karena tumor
tersebut.
PENGOBATAN
Tujuan utama pengobatan tumor hipofisis ialah
ffiengembalikan fungsi hipofisis senormal mungkin dan
mencegah terjadinya kambuhan niassa tumor. Tujuan lain
adalah memperbaiki gangguan penglihatan, mengatasi
gangguan neurologis, serta memperbaiki gangguan
endokrin dan metabolik.
Cara pengelolaan terbaik untuk tumor hipofisis, harus
ditentukan secara komprehensif dengan memper-
timbangkan beberapa faktoq yaitu: adanya gangguan
endokrin terkait, besar dail ekspansi massa tumor, usia
serta keadaan klinis pasien.
Pilihan terapi yang tersedia ialah: terapi medikamentosa
primer (terapi supresi hormon dengan bromokriptin dan
analog somatostatin) dan terapi substitusi hormon
(perioperatif dan post operatif), radiasi eksterna dan
. Terapi gen merupakan terapi
ertimbangkan, disamping terapi
aksanakan.
Apapun terapi yang dipilih, kasus dengan tumor
hipofisis harus selalu diamati untuk menilai terjadinya
ITEf,ABOLIKENIDIRIIV
kambuhan penyakit ataupun kemungkinan hipopinritarism.
Edukasi perlu diberikan sehubungan dengan terapi
substitusi hormon dalam rangka meningkatkan kualitas
hidup pasien.
KES!MPULAN
. Adanya gejala dan tanda endokrin dapat merupakan
pertanda dini tumor hipofise
. Penilaian status hormonal sebaiknya dilakukan pada
semua tumor hipofisis
. Pilihan pengobatan sebaiknya dilakukan secara
komprehensif
. Tindak lanjut dan edukasi sangat penting bagi kualitas
hidup pasien
REFERENSI
Daniels Gilbert, Joseph Martin. Neuroendocrine regulation and dis-
eases of the anterior pituitary and hypothalamus. Dalam :
of Internal
Isselbacher, Brdunwald, et al. Harrison's Principles
Medicine. Volume 2. Thirteenth Edition. McGraw-Hill; 1994.
p. l89l-918.
Hamrahian Amir. Pituitary Disorders. The Cleveland Clinic. Pub-
lished July 19, 2002. Disitasi dari : http://*ww,
clevelandclinicmeded.com,/ diseasemanagemenVendocrinology/
pituitary/pituitary.htm Disitasi tenggal 30 Jan.tari 2006.
Hurley David, Ken K Y Ho. Pituitary disease in adults, Series
Editors: Donald J Chisholm and Jeflrey D Zajac. MJA Praotioe
Essentials MJA 2004; 180 (8): 419-25 Disitasi
-Endocrinology.
dari : http ://www.mja. com.au/public/issues /l 80_08_1 90404/
hurlO51l_fm.html Disitasi tanggal 30 Januari 2006.
Indrajit IK, N Chidambaranathan, K Sundar, I Ahme. Value of dy-
namic MRI imaging in pituitary adenomas. Ind J Radiol Imag
2001 1 1 :4: 1 85-1 90. Disitasi dad : http://wwwJjriorgl200ll104l
neurorad.htm Disitasi tanggal 30 Januari 2006.
Kattah Jorge. Pituitary tumors. Disitasi dari : http:ll
www.emedicine.com/ neuro/topic3 l2.htm. Last Updated: Janu-
ary 18,2002 Disitasi tanggal 30 Januari 2006.
Klachko David. Pituitary microadenomas. Disitasi dari : http:ll
www.emedicine.com/ med/ topi.c2973.htm Last Updated:
August 16, 2005 Disitasi tanggal 30 Januari 2006.
Levy, Lightman. Fortnightly Review: Diagnosis and management
of pituitary tumours. University of Bristol, Department of
Medicine, Bristol Royal Infirmary. BMJ 1994;308:1087-91
(23 April). Disitasi dari : http://bmj.bmjjournals.comlcgil
content/ fulll308/693611087 Disitasi tanggal 30 Januari 2006.
Mary Lee Vance. Treatment of patients with a pituitary adenoma:
one clinician's experience. Neurosurg Focus 16(4), 2004.
American Association of Neurological Surgeons. MEDSCAPE.
Diabetes and Endocrinology. Disitasi dari: http:ll
www.medscape.com/viewarticlel 47 4897 ? src:search. Disitasi
tanggal 30 Januari 2006.
Mulinda James. Pituitary macroadenomas. Disitasi dari : http'.ll
www.emedicine.com/ medi topicl379.htm. Last Updated: Janu-
ary I7,2006 Disitasi tanggal 30 Januari 2006.
Pituitary Network Association. One out of five adults worldwide
TUMORHIFOFISIS
2043

may have a pituitary tumor, new study shows one third of these
mostly non-cancerous tumors may cause serious disorders. San
Antonio, TX - May 4th, 2001. Last Revised : August 2003.
Disitasi dari : http://www.pituitary.com/news/Pituitary News
Updates/PituitaryNews/PNA Pharmacia News Flash. php Disitasi
tanggal 30 Januari 2006.
 3t7
GANGGUAN PERTUMBUHAN
Syafril Syahbuddin
PENDAHULUAN
Pertumbuhan seseorang menggambarkan kualitas
kesehatan fisik, mental dan lingkungan psikososialnya.
Dua macam pengukuran yang penting dalam menilai
pertumbuhan adalah Tinggi Badan (TB) dan Berat Badan
(BB). Data dari pemeriksaan serial TB dan BB tergambar
pada grafik Tumbuh Kembang (Growth Chart) yang
memungkinkan penilaian kecepatan pertumbuhan (growth
: 6y). Disamping itu, untuk menilai pertumbuhan
velocity
tulang diperiksa umur ttlang (bone age : Blt) secara
radiologik dan untuk perkembangan mental diperiksa umur
mental (mental age : MA). Secara keseluruhan, secara
periodik di bandingkan umur tinggi (height age : Hlt)
denganBAu MA danumurkonolo gs (chronological age : Clt).
Pertumbuhan dipengaruhi oleh faktor intrinsik
(genetik) dan ekstrinsik (nutrisi, oksigen, hormon-hormon,
faktor-faktor pertumbuhan, psikososial dan berbagai
penyakit kronik). Gangguan pertumbuhan dapat
menyebabkan perawakan pendek (short stature) ataupun
perawakan jan gkung (tall stature).
Dalam praktek sehari-hari, pada umumnya pasien-
pasien gangguan pertumbuhan datang dengan keluhan
perawakan pendek. Hal ini antara lain disebabkan oleh
karena masyarakat lebih memberikan aspresiasi kepada
perawakan jangkung, sebaliknya lebih kawatir akan
perawakan pendek. Oleh karena itu pada tulisan ini
dikemukakan sekitar masalah perawakan pendek.
PERAV1IAKAN PENDEK
Dikatakan perawakan pendek apabila TB tebih dari 2 SD di
bawah TB rerata orang-orang yang sama usia dan jenis
kelaminnya. Perawakan pendek dapat terjadi oleh sebab-
sebab endokrin ataupun sebab-sebab non endokrin.
044
PERAT'VAKAT{ PENDEK OLEH PENTYEBAB ENDOKRIN
DefisiensiGH
Secara etiopatogenetis, defisiensi GH dapat terjadi akibat
gangguan terhadap poros hipotalamus-pituitari -GH- IGF-
1. Defisiensi GH idiopatik terjadi akibat defisiensi GII
Releasing Hormone (GHRH). Pada tumor pituitari dan
agenesis pituitari tidak terdapat produksi GH. Defek/mutasi
atau tidak adanya gen-gen tertentu dapat menyebabkan
defrsiensi GH.
Defisiensi GH kongenital. Pasienbiasanya pendek, gemuk,
muka dan suara imafur, pematangan fulang terlambat,
lipolisis berkurang, terdapat peningkatan kolesterol total /
LDL dan hipoglikemiaa. Apabila disertai defi siensi ACTH,
gejala hipoglikemiaa lebih menonj ol, apabila disertai
defisiensi TSH akan terdapat gejala-gejala hipotiroidisme.
Biasanya IQ normal, kecuali apabila telah sering mengalami
serangan hipo glikemiaa berat.
Defi siensi GH didapat. B ias any a keadaanini bermula pada
penghujung masa kanak-kanak atau pada masa pubertas,
tersering akibat tumor-tumor pada hipotalamus-pituitari,
sehingga sering disertai defisiensi hormon-hormon tropik
lainnya (gonadotropin, TSH, dll) bahkan dapat disertai
defisiensi hormon pituitari posterior. Tumor-tumor tersebut
antaralainadalahkraniofaringioma,germinoma,glioma,
histiositoma. Iradiasi kronis terhadap hipotalamo-hipofisis
juga dapat menyebabkan defisiensi GH.
Lain-lain. Termasuk kelompok ini adalah sindrom Laron
dan suku Pygmi (Afrika). Pada sindrom Laron, sudah terlihat
perawakan sejak dari lahir oleh karena tidak adanya respons
terhadap GH. Keadaan ini merupakan defek reseptor/post
reseptor GH yang diturunkan secara autosom resesif.
Akibatnya, terjadi peningkatan GH serum, sebaliknya IGF-
I hampir tidak ada. Pada Pygmi, GH serum normal, IGF-I
GANGIGUAII PERTUMBUHAN
menurun dan IGF-II normal.
Diagnosis defisiensi GH ditegakkan berdasarkan
gambaran klinis dan pemeriksaan laboratorium. Prinsip
pemeriksaan diagnostik secara laboratorium adalah
kurangnya respons sekresi GH terhadap stimulus
provokatif (latihan jasmani, insulin, dll) serta rendahnya
kadar IGF-I dan IGFBP-3. Pemeriksaanyang banyak
dilakukan adalah pemeriksaan kadar GH pada keadaan
hipoglikemiaa setelah pemberian insulin.
Pengobatan perawakan pendek oleh karena defisiensi
GH pada umumnya dengan suntikan GIl rekombinan satu
kali dalam seminggu atau preparat depot satu kali dalam2
4 minggu. Biasanya terlihat hasil pertambahan TB
-
paling besar dalam tahun pertama setelah suntikan. Makin
dini terapi diberikan akan makin besar kemungkinan tercapai
tinggi akhir yang normal. Untuk menilai keberhasilan
pengobatan perlu dilakukan monitoring terhadap
kecepatan pertumbuhan, umur tulang, IGF-I, IGFBP-3 dan
fosfatase alkali. Pengobatan psikologis diperlukan pada
pasien-pasien dengan masalah-masalah emosi dan
personaliti.
Perawakan Pendek Psikososial
Dalamhal ini defisiensi GH adalahbersifat fungsionalyang
berhubungan dengan kelainan psikiatris anak, akibat
kerusakan interaksi secara kronis dengan keluarga/orang
tuanya. Secara klinis terlihat pertumbuhan yang kurang,
perut buncit dan imatur. Keadaan ini dapat disembuhkan
(reversibel) dengan mengeluarkan pasien dari lingkungan
keluarganya dan terapi keluarga, sehingga tidak dianjurkan
pengobatan dengan GH.
Hipotiroidisme
Defisiensi hormon tiroid yang mulai sebelum atau saat lahir
mengakibatkan keterlambatan perkembangan yang berat'
Apabila terjadinya setelah lahir, mengakibatkan
terlambatnya kecepatan pertumbuhan dan perkembangan
tulang.
Hipotiroidisme yang didapat setelah lahir menyebabkan
kegagalan pertumbuhan yang ditandai oleh kurangnya
kecepatan pertumbuhan, perawakan pendek, kurangnya
BA, rasio atas/bawah (uper/lower ratio) lebih besar, apatis,
gerakan lambat, konstipasi, bradikardi, wajah dan rambut
kasar, suara serak dan terlambatnya perkembangan
pubertas.
Diagnosis hipotiroidisme kongenital, dipastikan dari
hasil pemeriksaan TSH dalam darah dari tumit/umbilikus
yang lebih besar dari 25 mU/1. Untuk anak yang lebih besar
diagnosis ditegakkan dari rendahnya FT4 dan tingginya
TSHserum.
Pengobatan untuk bayi adalah dengan levo-tiroksin
10- l5 ug/kgBB/hari, untuk anak yang lebih besar 2-3
ug/kgBB/hari sampai tercapai kadar TSH serum
normal.
2045
Sindrom Cushing
Peningkatan kadar glukokortikoid darah akan
menyebabkan gangguan pertumbuhan. Penyebabnya
dapat oleh penyakit Cushing (adenoma hipofisis yang
mengeluarkan banyak ACTH), adenoma adrenal otonom,
karsinoma adrenal dan terapi dengan hormon
glukokortikoid (eksogen). Glukokortikoid yang berlebihan
dapat menekan sekresi GH, menekan pembenfukan tulang,
menekan retensi nitrogen dan menekan pembentukan
kolagen.
Diagnosis sindroma Cushing ditegakkan dengan
pemeriksaan supresi kortisol darah oleh deksametason dan
pemeriksaan kortisol bebas (free cortisol) dalam urine.
Pemeriksaan MRI pituitari dapat menemukan kelainan
anatomik setempat. Pengobatan ditujukan terhadap
penyebabnya termasuk menghentikan terapi kortikosteroid
dan operasi.
Pseudohipoparatirodisme
Keadaan perawakan pendek ini disebabkan oleh kelainan
genetik dimana terdapat peningkatan hormon paratiroid
(PTH) dan fosfat, penurunankalsium darah, disertai tidak
adanya respons terhadap PTH eksogen. Pdligobatan
adalah dengan pemberian vitamin D/kalsitriol dosis tinggi
disamping kalsium dan obat pengikat fosfat.
Gangguan Metabolisme Vitamin D
Rakhitis yang disebabkan defisiensi vitamin D
menyebabkan gangguan pertumbuhan dan perawakan
pendek.
Penyebabnya berupa defisiensi vitamin D (kurangnya
asupan vitamin D, malabsorpsi lemak, kurang terpapar
sinar matahari, antikonvulsan, penyakit hatilginjal) dan
dapat berupa rakhitis yang tergantung pada vitamin D
secara herediter.
Gambaran klinis dapat berup a sabershin (kaki pedang),
rachitic rossary (tasbih rakhitis), hipokalsemia,
hipofosfatemia dan peninggian fosfatase alkali. Pada
x-foto tulang terlihat gambaran khas.
Pengobatan yang efektif dengan vitamin D dan fosfat
dapat memperbaiki pertumbuhan.
PERAWAKAN PENDEK OLEH SEBABSEBAB NON-
ENDOKRIN
Termasuk dalam kelompok ini adalah sebagai berikut :
Perawakan Pendek Konstitusionalr
Keadaan pertumbuhan dan adolesen yang terlambat secara
konstusional ini hanya merupakan variasi dari
pertumbuhan normal. Dalam hal ini terjadi perlambatan
mulainya pubertas, umur tulang BA tertinggal dari umur
kronologis. Namun tinggi akhir tidakberkurang oleh karena
2046
waktu berhentinya pertumbuhan tulang juga tertunda.
Biasanya terdapat anggota keluarga dengan pola
pertumbuhan yang serupa. Pada pemeriksaan lengkap
tidak ditemukan penyebab lainnya. Oleh karena itu tidak
diperlukan pengobatan khusus. Yang penting adalah
menjelaskan dan meyakinkan kepada pasien dan
keluarganya bahwa keadaan ini adalah normal dan
prognosisnya baik.
Perawakan Pendek Genetik
Keadaan ini bersifat familial tanpa keterlambatan
pertumbuhan dan dan BA. TB setelah dewasa tergantung
pada rerata TB kedua orang tuanya.
Retardasi Pertumbuhan lntrauterin
Sekitar 30%bayi lahir dengan prematuritas dan retardasi
pertumbuhan inhauterin, tidak dapat mengejar ketinggalarr
pertumbuhannya setelah l-2 tahun tahir, akhimya tidak
mencapai tinggi dewasa yang normal. Penyebabnya,
banyak sekali, antaralain genetik (kecebolan Russel-
Silver), toksoplasma gondi, virus rubela, sitomegalo
virus, herpes, HIV, kokain, alkohol, fenetoin.
Oleh karena pemberian GH memberikan peningkatan
kecepatan pertumbuhan, obat ini di rekomendasikan unhrk
pengobatan retardasi pertumbuhan intrauterin.
Sindrom-sindrom Perawakan Pendek
Termasuk dalam kelompok ini adalah sindrom Turner,
sindrom Noonan (Pseudo Turner), sindrom Prader-
Willi, sindrom Lawrence-Moon, Sindrom Biedl-Bardet,
gangguan kromosom autosom dan displasia skeletal.
Sindrom Turner yang merupakan disgenesis gonad
pada wanitr, , secara kariotip adalah 45,X. Perawakan pendek
selalu ditemukan, disamping mikrognatia, lipatan epikantus,
telinga letak rendah, mulut ikan, ptosis, leher pendek
webbed neck, dada perisai dan lain-lain. Pengobatan
dengan GH cukup memberikanhasil.
Salah satu bentuk tersering dari displasia skeletal adalah
akondroplasia. Kelainan ini diturunkan secara dominan
autosom. Pasien biasanya sangat pendek oleh karena
ekstremitas pendek, kepala relatif besar, dahi menonjol,
hidung pesek, lain-lainnya normal, termasuk intraligensia.
Pengobatan pembedahan tulang dapat menambah TB,
sedangkan pemberian GH tidak dianjurkan.
Penyakit-penyakit Kronis
Perawakan pendek dapat disebabkan oleh penyakit
celiac, enteritis regionalis, penyakit Crohn, cystic
fibrosis, kanker, talasemia, artritis rematoid, gagal ginjal
kronis, renal tubular acidosis dan lain-lain. Pada
umumnya gangguan pertumbuhan terjadi akibat
malnutrisi yang diakibatkan penyakit-penyakit kronis
tersebut.
MEIABOLIKENDOIRIN
Pengobatan yang berhasil terhadap penyakit dasarnya,
dapat memperbaiki ketinggalan dalam TB.
PENDEKATAN DAGNOSTIK PERAWAKAN PENDEK
Pada umumnya dari pemeriksaan dan gejala klinis yang
didapat sudah dapat ditetapkan apakah perawakan pendek
tersebut patologis dan memerlukan pemeriksaan yang
cukup lengkap dan mahal untuk kemudian diberikan
pengobatan sedini mungkin terhadap penyebabnya.
Dengan demikian, ternyata banyak kasus yang tidak
memerlukan pemeriksaan-pemeriksaan yang mahal dan
melelahkan.
Dari anamnesis dicari informasi mengenai keadaan
intrauterin, keterpaparan lefiadap toksin, berat badan lehir
rendah, trauma lahir, perkembangan fisik dan mental, gejala-
gejala penyakit sistemik, diet, TB orang tualkeluarga, umur
pubertas, faktor psikososial keluarga dan hubungan anak
-orang fua.
Data yang perlu didapat dari pemeriksaan jasmani
adalah TB, BB, ukuran baju/sepatu, perbandingan TB dan
kecepatan pertumbuhan dengan teman sebaya/sekelas,
penyesuaian dengan tinggi rala-rata orangtua. Status gizi,
span Qterbandingan rentang lengan dengan tinggi badan),
lingkaran kep ala, ratio U lL, gejala- gejala/sindrom penyakit
dan gejala-gejala neurologik.
Dari pemeriksaan laboratorium dicari kelainan darah
dan wine rutin dan kimia darah (anemia, peningkatan laju
endapan darah, gangguan faal hati/ginjal, intoleransi
glukosa, asidosis, kelainan kalsium, karoten serum,
penyakit jaringan ikat, malabsorpsi, T4 dan TSH, IGF-I
dan IGFBP-3, gonadotropin, PRL, hormon sex-steroid,
kortisol, antibodi tiroid, test provokatif untuk GH,
pemeriksaan kariotip, CT-Scan/MRl untuk hipotalamus/
hipofisis, pemeriksaan x-rayunlrkBA, nutrisi dan fungsi
psikologis.
REFERENSI
Attanasio AF, Howell S, Bates PC et al. Body composition, IGF-I
and IGFBP-3 concentrations as outcome measures in severely
GH deficient (GHD) patients after childhood GH treatment : a
comparison with adult onset GHD patients. J Clin Endocrinol
Metab 2002; 87 : 3368-3372.
Chiesa A, de Pependick LQ Keselman A et al. Final height in long-
term primary hypothyroidism in children. J Pediatr Endocrinol
Metab 1998; l1: 51.
GH Research Society. Consensus Guidelines for the diagnosis and
treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood
and adolescence : summary statement of the GH Research
Society. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 3990.
Grimberg A, Kutikov JK, Cucchiara AJ. Sex differences in patients
referred for evaluation of poor growth J Pediatr 2005;746 :
212.
GANGGUANPERTUMBUI{AN
Hall D. Growth monitoring. Arch Dis Child 2000;82 ; 10 - 15.
Lai HC, Fitasimmons SC, Allen DB et al. Risk of persistence grou'th
impairment after alternate day prednisone treatment in
children with cystic fibrosis. N Engl J Med. 2000; 342:851.
Leschek EW, Rose SR, Yanowsky JA et al. Effect of growth
hormone treatment on adult height in peripubertal children
with idiopathic short stature. A randomized, double blind,
placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 :
3140 - 3148.
Melmed S, Jameson JL. Disorder of the anterior pituitary and
hypothalamus. In Kasper DL et al eds. Harrison's Principles of
Intemal Medicine, 16h ed, New York, Singapore: Mc Graw-Hill;
2005.p. 2088-90,
Reiter EO, Rosenfeld RG. Normal and aberrant growth, In Wilson
JD et al. eds, Williams Textbook of Endocrinology, l0 th ed,
Saunders, 2002.
2047
Saenger P. Groth-promoting strategies in Tumer's syndrome. J Clin
Endocrinol Metab, 1999; 84 : 4345.
Saggese G, Federico Q Barsanti S, Fiore L. The effect of administer-
ing gonadotropin releasing hormone agonist with recombinant
- human growth hormone (GH) on the final height of girls with
isolated GH deficiency: result from a controlled study, J Clin
Endocrinol Metab 2001; 86; 1900.
Styne D. Growth. In Greenspan FS, Gardner DC, eds. Basic & Clini-
cal Endocrinology, Tb ed. New york, Singapore: Mc Graw Hill;
2004.p.176-214.
Van Wijk JJ, Smith EP. Insulin-like growth factors and skeletal
growth: Possibilities for therapeutic intervention. J Clin
Endocrinol Metab 1999; 84 : 4349.
Wit JM, Rekers-Mombarg LTM, Cutler GB Jr et al. Growth
Hormone (GH) treatment to final height in children with idio-
pathic short stature: evidence for a dose effect. J Pediatr 2005;
146:45-53.
 318
DIABETES INSIPIDUS
Asman Boedi Santoso Ranakusuma, Imam SubeKi
PENDAHULUAN
Diabetes insipidus adalah suatu penyakit yang jarang
ditemukan. Penyakit ini diakibatkan oleh berbagai
penyebab yang dapat mengganggu mekanisme neurohy-
pophyseal-renal reflex sehingga mengakibatkan
kegagalan tubuh dalam mengkonversi air. Kebanyakan
kasus-kasus yang pernah ditemui merupakan kasus
idiopatik yang d.apat bermanifestasi pada berbagai
tingkatan umur dan jenis kelamin.
GEJALA KLINIS
Keluhan dan gejala utama diabetes insipidus adalah
poliuria dan polidipsia. Jumlah cairan yang diminum
maupnn produksi urin per 24 jam sangat banyak, dapat
mencapai 5 - I 0 liter urin biasanya sangat
sehari. B erat j enis
rendah, berkisar antara I 001-1 005 atau 50-200 mOsmoUkg
berat badan. Selain poliuria dan polidipsia, biasanya tidak
terdapat gejala-gejala lain kecuali jika ada penyakit lain
yang menyebabkan timbulnya gangguan pada mekanisme
neurohy-pophys eal-renal refl ex tersebtt.
Selama pusat rasa haus pasien tetap utuh, konsentrasi
zat-zal yang terlarut dalam cairan tubuh akan mendekati
nilai normal , B ahaya baru t imbul jka intake air tidak dapat
mengimbangi pengeluaran urin yang ada dengan akibat
pasien akan mengalami dehidrasi dan peningkatan
konsentrasi zat-zat yang terlarut.
PATOGENESIS
Secara patogenesis diabetes insipidus dibag.i menjadi 2
jenis, yaitu diabetes insipidus sentral dan diabetes insipi-
dus nefrogenik.
2048
DIABETES INSIPIDUS SENTRAL
Diabetes insipidus sentral (DIS) disebabkan oleh
kegagalan penglepasan hormon anti- diuretik ADH yang
secara fisiologi dapat merupakan kegagalan sintesis atau
penyimpanan. Secara anatomis, kelainan ini terjadi
akibat kerusakan nukleus supraoptik, paraventrikular dan
filiformis hipotalamus yang menyintesis ADH. Selain
itu DIS juga timbul karena gangguan pengang-
kutan ADH akibat kerusakan pada akson traktus
supraoptikohipofisealis dan akson hipofisis posterior
di manaADH disimpan untuk sewaktu-waktu dilepaskan
ke dalam sirkulasi j ika dibutuhkan.
Secara biokimiawi, DIS teriadi karena tidak adanya
sintesis ADH, atau sintesis ADH yang kuantitatif tidak
mencukupi kebutuhan, atau kuantitatif cukup tetapi
merupakanADH yang tidak dapat berfungsi sebagaimana
ADH yang normal. Sintesis neurofisin suatt binding
protein yang abnormal, juga dapat mengganggu
penglepasanADH. Selain itu diduga terdapat pula DIS
akibat adanya antibodi terhadap ADH. Karena pada
pengukuran kadar ADH dalam serum secara radio
immunoassay, yang menjadi marker bagi ADH adalah
neurofisin yang secara fisiologis tidak berfungsi, maka
kadar ADH yang normal atau menfngkat belum dapat
memastikan bahwa fungsi ADH itu adalah normal atau
meningkat. Termasuk dalam klasifikasi DIS adalah
diabetes insipidus yang diakibatkan oleh kerusakan
osmoreseptor yang terdapat pada hipotalamus anterior dan
disebut Verney.s omoreceptor cells yang berada di luar
sawar darah otak.
DIABETES INSIPIDUS NEFROGENIK
Istilah diabetes insipidus nefrogenik (DN) dipakai pada
DIABETES INSIPIDUS
diabetes insipidus yang tidak responsif terhadap ADH
eksogen. Secara fisiologis DIN dapat disebabkan oleh :
. Kegagalan pembentukan dan pemeliharaan gradient
osmotik dalam medula renalis.
. Kegagalan utilisasi gradient pada keadaan di mana
ADH berada dalam jumlah yang cukup dan berfungsi
normal.
Fisiologi Mekanisme Ekskresi Air
Dalam mengatur ekskresi air, ginjal mengikut sertakan
mekanisme n e ur o hy p op hy s e al - r en a I r efl ex. Komp onen
humoral dalam mekanisme ini adalahADH yang disebut
juga arginin vasopresin (AVP). AVP disintesis oleh suatu
molekul prekursor dalam nukleus supraoptik,
paraventrikular dan sedikit pada nukleus filiformis
hipotalamus. Setelah disintesis, AVP dibungkus ke
dalam semac am neurosecretoy granules pada retikulum
endoplasmik di mana setiap granul
tersebut
mengandung baik AVP maupun suatu molekul caruier
yar.g disebut neurofisin. Granul-granul tadi
ditransportasikan melalui akson neuron hipotalamus
yang berakhir pada hipofrsis posterior. Penglepasan AVP
oleh hipofrsis posterior terjadi melalui proses eksositosis
di mana baik A VP maupun neurofisin dilepaskan ke
dalam sirkulasi.
REGULASI ARGININ VASOPRESIN (AVP) SECARA
OSMOTIK DAN NON.OSMOTIK
Dalam mengatur sintesis dan penglepasan AVP
dipakai dua macam jalur yaitu jalur osmotik dan non-
osmotik.
Jalur osmotik mengikut sertakan Verneyb osmorecep-
tor cells yang berada di hipotalamus anterior, di luar sawar
darah otak. Dengan adanya deplesi caitar', terjadi
peningkatan osmolalitas cairan ekstra sel (ECF) yang
menye- babkan penunman volume sel-sel osmoreseptor
sehingga teriadi stimulasi listrik yang mengakibatkan
depolarisasi membran sel, eksositosis dan penglepasan A
VP. Sebaliknya jika terjadi pemasukan air maka osmolalitas
ECF akan menurun dan pengembangan sel-sel
osmoreseptor akan menghambat te{adinya stimulasi listrik
dan depolarisasi membran sel. timulasi non-osmotikutama
yang menyebabkan penglepasan AVP tanpa adanya
perubahan osmolalitas ECF adalah deplesi volume ECF
dan hipotensi. Stimulasi lain adalah keadaan-keadaan
di mana teriadi peningkatan stimulasi adrenergik
termasuk rasa nyeri, takut, payah jantung dan hipoksia.
Evolusi fi logenetik j alur non-osmotik agaknya merupakan
bagian yang integral dengan reaksi terhadap stress.
Dengan demikian AVP akan dilepaskan juga pada keadaan
s/ress di mana selain berfungsi sebagai ADH, AVP juga
mempunyai efek vasokonstriksi.
2049
MEKANISME HAUS
Peningkatan osmolalitas plasma akan merangsang pusat
haus, sebaliknya penurunan osmolalitas plasma akan
menekan pusat haus. Seperti pada mekanisme penglepasan
AVP, pengaturan osmotik rasa haus dipengaruhi oleh vol-
ume sel pusat haus di hipotalamus. Ambang rangsang
pusat haus (295 mOsmolikg berat badan) temyata lebih
tinggi daripada ambang rangsang osmotik penglepasan
AVP (280 mOsmol,/kgberatbadan). Hal inimerupakan suatu
perlindungan terhadap deplesi air.
Terdapat juga suatu jalur non-osmotik terhadap
stimulasi pusat haus. Diduga sistem renin-angiotensin
merupakan salah satu mediator sistem ini dan telah
dibuktikan renin atau angiotensin eksogen dapat
menimbulkan rasa haus dan nefrektomi dapat
menghilangkan rasa haus akibat deplesi ECF.
MEKANISME AKSI SELU LAR ARGININ VASOPRE.
srN (AVP)
Mekanisme yang pasti bagaimanaAVP dapat meni.ngkatkan
permeabilitas epithel col- lecting duct terhadap air sampai
sekarang belum ielas. Kemungkinan setelah dilepaskan dari
hipofrsis posterior, AVP masuk ke dalam sirkulasi ginjal
dan terikat pada reseptornya di sisi contraluminal
(plasma) collecting duct. Penggabungan AVP dengan
reseptomya mengaktifkan adenilsiklase membran sel yang
mengkatalisis perubahan AIP menjadi oAMP. oAMP
protein kinase kemudian muncul untuk melakukan
fosforilasi protein membran sel yang kemudian
meningkatkan permeabilitas dengan cara melebarkan
ukuran pori dan memperbanyakjumlah pori. Terdapat suatu
fosfatase pada membran yar,g dapat mengembalikan
proses tersebut di atas. Integritas mikrotubulus dan
mikrofilamen merupakan faktor yang penting pula dalam
proses peningkatan permeabilitas selain proses
pembentukan cAMP.
Demeklotetrasiklin, hipokalemia, lithium dan
prostaglandi n dapat juga mengganggu pembentukan
cAMP.
MEKANISME KONSENTRASI
ADH meningkatkan permeabilitas tubulus distal dan
collecting duct terhadap air sehingga dapat berdifusi
secara pasifakibat adanya perbedaan konsentrasi. Dengan
demikian jika terdapatADH dalam sirkulasi, misalnya pada
keadaan hidropenia, akan tejadi difusi pasif di mana air
keluar dari tubulus distal sehingga terjadi keseimbangan
osmotik antara isi tubulus dan korteks yang isotonis.
Sejumlah kecil urin yang isotonis memasuki collecting duct
melewati medula yang hipertonis. Karena ADH juga
 20s0
METABOLIKENDOKRIN

menyebabkan keseimbangan osmotik antara c o I I ect ing terlarut akan membuat berat jenis urin berkisar antara 1010
ductdan jaringan interstisial medula, maka air secara atau 300 mOsmol/kg berat badan, yang jarang lebih tinggi
progresif akan direabsorbsi kembali sehingga terbentuk lagi karena juga disebabkan akibat aliran urin yang amat
urin yang terkonsentrasi. cepat sehingga reabsorbsi airjuga terbatas. Secara singkat
dapat dikatakan bahwa berat jenis atau osmolalitas urin
yang sangat rendah adalah diuresis air murni sedangkan
MEKANISME DILUSI (PELARUTAN) berat jenis urin yang mendeteksi iso-osmotik adalah
diuresis zat-zat terlarut atau kombinasi air dan zat-zat
Jika ADH tidak disekresi, misalnya pada orang yang terlarut.
terhidrasi baik, struktur-struktur distal tetap tidak
permeabel terhadap air. Dengan demikian sewaktu urin
yang hipotonis melewati tubulus distal, Na+ akan lebih
PEMERIKSAAN KHUSUS UNTUK MENEGAKKAN
banyak dikeluarkan sehingga osmolalitas urin semakin
DIAGNOSIS DIABETES INSIPIDUS
berkurang. Selanjutnya urin yang sangat hipotonis
memasuki co llecting duct yang juga relatif tidak permeabel
Setelah dapat ditentukan bahwa poliuria yang terjadi adalah
sehingga memungkinkan ekskresi sejumlah besar urin yang
diuresis airmurni, maka langkah selanjutnya adalahuntuk
terdilusi.
menentukan jenis penyakit yang menyebabkannya. Untuk
itu tersedia uji-uji coba berikut :
DIAGNOSIS BANDING ANTARA POLIURIA DAN
Hickey-Hare attu Carter-Robbins test, pembeian infus
DIABETES INSIPIDUS
larutan garam hipertonis secara cepat pada orang normal
akan menurunkan jumlah urin, sedangkan pada diabetes
Pada tahap pertama perlu dijawab pertanyaan seperti di
insipidus urin akan menetap atau bertambah. Pemberian
bawah ini :
. pitresin akan menyebabkan turunnya jumlah urin pada
Apakah bahan utama yang membentuk urin pada
pasien DIS dan menetapnya jumlah urin pada pasien DIN.
poliuria tersebut adalah ak tanpa atau dengan zat-zat
Kekurangan pada pengujian ini adalah :
yang terlarut.
. . pada sebagian orang normal, pembebanan larutan garam
Apakah yang menyebabkan poliuria tersebut adalah
akan menye- babkan terjadinya diuresis solute yang
pemasukan bahan tersebut yang berlebihan ke ginjal
akan mengaburkan efek ADH.
atau pengeluaran yang.berlebihan. .
. interpretasi penguiian coba ini adalah all or none
Apakah yang menyebabkan diuresis ini faktor renal sehingga tidak dapat membedakan defect partial atau
atau ekstrarenal.
komplit.
Pertama ditentukan apakah diuresis tersebut
Fluid deprivation mentrutMartin Goldberg.
disebabkan oleh air atauzat-zatyang terlarut jika ternyata . Sebelum penguiian dimulai, pasien diminta untuk
zat-zat yang terlarut maka langkah selanjutnya adalah
mengosongkan kandung kencingnya kemudian
menentukan j enis zat-zat yang terlarut tersebut. Jika jenis
ditimbang berat badahnya, diperiksa volume dan berat
diuresis sudah dapat ditentukan berup a air, zat- zattertentu
jenis atau osmolalitas urinpertama. Pada saat ini diambil
atau kombinasi air d,an zat-zat yang tertentu, maka
sampel plasma untuk diukur osmolalitasnya.
selanjutnya ditentukan apakah karena terjadi suatu . Fasien dimintabuang airkecil sesering mungkinpaling
pemasukan yang berlebihan atau pengeluaran yang
sedikit setiap jam.
berlebihan. Selanjutnya harus dipisahkan apakah gejala ini . Pasien ditimbang setiap jam bila diuresis lebih dari 300
disebabkan oleh faktor renal atau ekstrarenal.
mViam atau setiap 3 jambiladiuresis kurang dari 300 mil
Caru yang paling sederhana untuk menentukan apakah
jam.
pasien poliuria mengalami diuresis air atav zat-zat yang . Setiap sampel urin sebaiknya
terlarut adalah dengan pengukuran berat jenis urin atau
diperiksa
osmolalitasnya dalam keadaan segar atau kalau hal
lebih baik lagi osmolalitas urin. Secara umum diuresis air
ini tidak mungkin dilakukan semua sampel harus
mlrni (pure water diuresls) oleh sebab apapun akan
disimpan dalam botol yang tertutup rapat serta
mempunyai beratjenis kurang dari 1005 ataukurang dari
disimpan dalam lemari es.
200 mOsmoVkg beratbadan. Nilai terendahpada manusia . Pengujian dihentikan setelah 16jam atau berat badan
adalah l00l atau 50 mOsmollkg berat badan. Hal ini
menurun 3-4o/o tergantung mana yang terjadi lebih
disebabkan karena aliran urin yang sangat cepat
dahulu.
menyebabkan reabsorbsi zat-zat yang terlarut sangat
terbatas sehingga walaupun disebut diuresis air murni Penguj ian dilanjutkan dengan :

selalu masih ada walaupun sangat minim zat-zat terlarut

Ujinikotin
yang keluar bersama urin. Pada diuresis umumnya zat-zat . Pasien diminta untuk merokok dan menghisap dalam-
DIABETESINSIPIDUS 2051

dalam sebanyak 3 batang dalam waktu l5-20 menit.

. Teruskan pengukuran volume, berat jenis dan
osmolalitas setiap sampel urin sampai osmolalitas/berat Bentuk idiopatik
jenis urin menurun dibandingkan dengan sebelum - Bentuk non-familiar
diberikan nikotin.
- Bentuk familiar
B. Pasca hipofisektomi
Kemudian uji coba diteruskan dengan :
c. Trauma
- Fraktur dasar tulang tengkorak
UjiVasopresin: D. Tumor
. BerikanPitresindalamminyak5 m, intramuskular.
- Karsinoma metastasis
- Kraniofaringioma
. Ukur volume, berat jenis, dan osmolalitas urin pada - Kista supraselar
diuresis berikutnya atau 1 jam kemudian. - Pinealoma
Granuloma
- Sarkoid
Pada Orang Normal - Tuberkulosis
- Sifilis
Akan terjadi peningkatan osmolalitas urin maksimal sampai F. lnfeksi
1000 mOsmol/kg berat badan. Tidak adanya peningkatan - Meningitis
osmolalitas lebih lanjut setelah pemberian nikotin dan - Ensefalitis
- Landry-Guillain-Barre's Syndrome
pihesin menunjukkan adanya stimulasi penglepasan ADH Vaskular
yang maksimal dan respons ginjal yang maksimal terhadap - Trombosis atau perdarahan serebral
ADH. - Aneurisma serebral
- Post paftumnecrosls (Sheehan's syndrome)
H Hlstlocyfosls
Defecf Osmoreseptor
- Granuloma eosinofilik
- Penyakit Schuller-Chistian
P ada defect parsial terjadi sedikit peningkatan osmolalitas
urin, pada defect yar,g komplit tidak terjadi peningkatan
osmolalitas urin sama sekali. Peningkatan osmolalitas urin
PENGOBATAN DIABETES INSIPIDUS
setelah pemberiannikotin dan pitresin menunjukkan bahwa
stimulasi non-osmotik dapat menyebabkan peningkatan Pengobatan diabetes insipidus harus disesuaikan dengan
sekresi ADH dan tubulus ginjal belum jenuh oleh ADH gejala yang ditimbulkannya. Pada pasien DIS parsial
endogen.
dengan mekanisme rasa haus yang utuh tidak diperlukan
terapi apa-apa selama gejala nokturia dan poliuria tidak
Defect Reglo hypoth.l.miconeurohypophyse./1 s mengganggu tidur dan aktivitas sehari-hari. Tetapi pasien
Pada partial Jluid deprivation defect akan terjadi dengan gangguan pada pusat rasa haus, diterapi dengan
peningkatan osmolalitas urin sedikit, sedangkan pada pengawasan yang ketat untuk mencegah terjadinya
defect komplit os-molalitas tidak akan meningkat sama dehidrasi. Inijuga berlaku bagi orang-orang yang dalam
sekali. Nikotin tidak menimbulkan respons apa-apa, akan keadaan normal hanya menderita DIS parsial tetapi pada
tetapi pitresin akan meningkatkan osmolalitas urin. Hal ini suatu saat kehilangan kesadaran atau tidak dapat
menunjukkan adanya defect sentral dan respons tubular berkomunikasi.
yang normal. Pada DIS yang komplit biasanya diperlukan terapi
hornron pengganti (hormonal replacemen). DDAVP
(l - d e s amin o - I - d - ar ginin e v as opr es s in) merupakan obat
Defecf Respons Tubular
pilihan utama untuk DIS. Obat ini merupakan analog
Baik deprivation test, nikotin dan pitresin, tidak akan
arginine vasopressin manusia sintetik, mempunyai lama
menghasilkan peningkatan osmolalitas win pada defect
kerja yang panjang dan hanya mempunyai sedikit efek
tubular komplit. Pada partial /luid deprivation defect
samping jarang menimbulkan alergi dan hanya mempunyai
akan menyebabkan sedikit peningkatan os-molalitas urin
sedikit pres sor effec). Vas opress in tannate dalam minyak
sedangkan nikotin dan Setelah dapat ditentukan apakah
(campuran lysine dan arginine vasopressin) memerlukan
diabetes insipidus yang diderita merupakan DIS atau DIS
suntikan setiap 3-4 har| Vasopressin dalam aqua hanya
maka selanjutnya perlu dicari etiologinya walaupun
bermanfaat untuk diagnostik karena lama kerianyayarry
sebagian besar idiopatik. Untuk itu diperlukan pendek.
anamnesis mengenai penyakit keluarga, trauma, operasi,
radiasi, penyakit dahulu dan pemeriksaan khusus lainnya Selain terapi hormon pengganti dapatjuga dipakai terapi
seperti kampimetri, foto sela tursika, foto BNO-IVP, adjuvant yang secara fisiologis mengatur keseimbangan
ultrasonografr, scanning dan lain-Iain atas indikasi. air dengan cara :
Daftar penyebab diabetes insipidus dapat dilihat seperti . Mengurangi jumlah air ke tubulus distal dan collecting
dalam Tabel 1. duct.
2052 METABOLIKENT'OKRIN

. Memacu penglepasan ADH endogen. Klofibrat

. Meningkatkan efekADH endogen yang masih ada pada
tubulus ginjal.
Obat-obatan adjuvan yang biasa dipakai adalah:
Diuretlk Tiazid
Menyebabkan suatu natriuresis sementara, deplesi ECF
ringan dan penurunan GFR. Hal ini menyebabkan
peningkatan reabsorbsi Na* dan air pada nefron yang lebih
proksimal sehingga menyebabkan berkurangnya air yang
masuk ke tubulus distal dan collecting duct. Tetapi
penunrnan EABV (Effective arterial bloodvolume) dapat
menyebabkan terjadinya hipotensi ortostatik. Obat ini
dapat dipakai pad a DIS maupun DIN.
Seperti klorpropamid, klofibrat juga meningkatkan
penglepasan ADH endogen. Kekurangan klofibrat
dibandingkan dengan klorpropamid adalah harus diberikan
4 kali sehari, tetapi tidak menimbulkan hipoglikemia. Efek
samping lain adalah gangguan saluran cerna, miositis,
gangguan fungsi hati. Dapat dikombinasi dengan tiazid
dan klorpropamid untuk dapat memperoleh efek maksimal
dan mengurangi efek samping pada DIS parsial.
Karbamazepin
Suatu antikonvulsan yang terutama efektif dalam
pengobatan tic douloureel.r, mempunyai efek seperti
klofibrat tetapi hanya mempunyai sedikit kegunaan dan
tidak dianjurkan untuk dipakai secara rutin.

Klorpropamid
Meningkatkan efek ADH yang masih ada terhadap t
ubulus ginjal dan mungkin pula dapat meningkatkan
penglepasan ADH dari hipofisis. Dengan demikian obat
ini tidak dapat dipakai pada DIS komplit atau DIN. Efek
samping yang harus diperhatikan adalah timbulnya
hipoglikemia. Dapat dikombinasi dengan tiazid untuk
mencapai efek maksimal. Tidak ada sulfonilurea yang lebih
efektif dan kurang toksik dibandingkan dengan
klorpropamid pengobatan diabetes insipidus.
REFERENSI
Goldberg, Martin. Abnormalities in the renal excretion of water
pathophysiology and differential diagnosis. Med Clin North
Am, Philadelphia, London, Toronto, Sydney: WB Saunders Co;
1963; 47:4:975-26.
Leaf, Alexander. Diabetes insipidus. In: Cecil Textbook of Medi-
cine. l5th ed, Tokyo:WB Saunders Co-lgaku Shoin Ltd;
t979.p.20r0-1.
Singer, Irwin. Differential diagnosis of polyuria and diabetes insipi-
dus. Med Clin North Am, Philadelphia, London, Toronto,
Sydney: WB Saunders Co, March; 1981 :65:2:303-20.
Schrier, Robert W, Leaf, Alenxander. Effect of hormones on water
sodium chloride and potassium metabolism. In: William's (ed),
Textbook of Endocrinology, Sixth ed, Tokyo: WB Saunders
Co-lgaku Shoin Ltd; 1981.p.1032-6.

Penyakit ginjal kronik

- Penyakit ginjal polikistik
- Medullary cystlc dlsease
- Pielonefritis
- Obstruksi ureteral
- Gagal gainjal lanjut
B Gangguan elektrolit
- Hipokalemia
- Hiperkalsemia
c Obat-obatan
- Litium
- Demeklosiklin
- Asetoheksamid
- Tolazamid
- Glikurid
- Propoksifen
- Amfolarisin
- Vinblastin
- Kolkisin
D. Penyakit Sickle Cell
E. Gangguan diet
- lntake air yang berlebihan
- Penurunan rntake NaCl
- Penurunan ,nfake protein
F. Lain-lain
- Multipel mieloma
- Amiloidosis
- Penyakit STbgren's
- Sarkoidosis
 319
HORMON STEROID
Sjafii Piliang, Chairul Bahri
KELENJARADRENAL
Kelenjar adrenal terdiri dari dua lapis:. korteks dan
medulla. Korteks adrenal menghasilkan banj;ak hofttlon
steroid, dan yang terpenting adalah kortisol, aldosteron,
dan androge4 adreaal, sedangkafi -medulla adrenal
menghasilkan katekolamin. Penyakit-penyakit kelenjar
adrenal menyebabkan endokrinopati seperti sindrom
Cushing, penyakit Addison, hiperaldosteronisme, dan
sindrom hiperplasia adrenal kongenital.
Kemajuan dalam pros"edur diagnostik telah
menyederhanakan evaluasi penyakit-penyakit adreno-
kortikal, androgen, dan ACTH, dan memberikan
kemudahan, lebih cepat dan tepat dalam menegakkan
diagnosis. Kemajuan dalam bidang bedah dan pengobatan
telah memperbaiki pandangan dokter maupun pasien
terhadap penyakit-penyakit ini.
Tulisan ini membatasi pemb icaraat padasteroid6gen-
esis, hiperkortisolisme dan hipokortisolisme.
ANATOMI
Pada minggu ke-4 sampai minggu ke-6 kehidupan fetus,
sel-sel mesoderm koelomik dinding perut belakang
mendekati mesoderm, membentuk sekelompok sel antara
mesenterium dan genital ridge disebu;t korteks adrenal
fetus. Lima minggu kemudian, sel-sel basofilik kecil muncul
di sekitar korteks adrenal fetus untuk membentuk korteks
adrenal permanen. Pada minggu ke-7 perkembangan
embrio, korteks adrenal fetus disusupi sel-sel yang
bermigrasi dari neural crest yaitu simpatogonia menjadi
medula adrenal. Selanjutnya medula adrenal membagi diri
membentuk sel ganglion dan sel kromatin. Sel-sel kromatin
menyekresi katekolamin. Adrenal fetal tetap dipertahankan
sampai lahir, dan pada waktu lahir adrenal fetal secara
205
bertahap mengalami involusi, mengakibatkan pemrrunan
berat adrenokortikal pada tiga bulan pertama setelah
kelahiran. Kelenjar adrenal relatif besar semasa fetus dan
cepat menurun pada beberapa bulan pertama setelah lahir.
Pada tiga tahun berikutnya, korteks adrenal'dewasa
berkembang dari sel-sel lapisan luar korteks adrenal dan
berdiferensiasi menjadi tiga zona sel-sel : zona
glomerulosa (lapisan luar), zona fasikulata (lapisan
tengah), dan zona retikularis (lapisan dalam).
Kelenjar adrenal terdiri dari sepasang, berbentuk
piramid, terletak retroperitoneal di bagian atas atau medial
ginjal. Kapsul fi$rosa menyelimuti kelenjar adrenal. Bagian
luar atau korteks adalah padat dair merupakan kira-kira
80-90 % berat adrenal normal, menghasilkan steroid.
Bagian dalam atau medulla adalah lembut, menghasilkan
katekolamin. Berat setiap kelenjar adrenal kira-kira 5 gram.
Korteks adrenal dialiri dan menerima suplai arteri utamanya
dari cabang arteri phrenicus inferioE arteri renalis, dan aorta.
Arteri-arteri kecil ini membentuk pleksus arteri dalam kapsul
dan kemudian memasuki sistem sinusoid yang menembus
korteks dan medulla, mengalir kedalam vena sentralis di
setiap kelenjar adrenal. Vena adrenalis kanan mengalir
langsung kedalam bagian porterior vena kava, sedangkan
vena adrenalis kiri memasuki vena renalis kiri. Gambaran
anatomik ini membuat lebih mudah melakukan kateterisasi
vena adrenalis kiri dari pada vena adrenalis kanan.
KORTE.KSADRENAL
Sel-sel korteks adrenal dapat
juga mengambilnya dari sirkula
bahan dasar semua
diisolasi dari korteks
'adrenal tetapi ada tiga yang paling penting yaitu :
Kortisol (hidrokortison) disekresi setiap hari, umumnya
2054
berasal dari zona fasikulata (lapisan tengah) danzonazona
retikularis (lapisan dalam) korteks adrenal.
Dehidroepiandrosteron @HEA) disekresi oleh lapisan
yang sama dan kira-kira dalam jumlah yang sama dengan
kortisol.
Aldosteron disekresi oleh zona glomerulosa (lapisan luar)
yang juga memproduksi beberapa jenis kortikosteroid lain
dan sedikit testosteron dan esterogen.
Pelepasan kortikosteroid ke dalam aliran darah
berlangsung secara intermiten, menghasilkan fase lonjakan
mendadak dalam plasma dan fase penurunan.
Zona dan Steroidogenesis
Zona-zona korteks adrenal yang terpisah mensintesis
hormon spesiflft, menunjukkan kemampuan enzimatik setiap
zona unfuk mentransformasi dan hidrolisis steroid tertentu.
Zona luar (glomerulosa) mengandung enzim untuk
biosintesis aldosteron, dan zona dalam (fasikulata dan
retikularis) adalah tempat biosintesis kortisol dan
androgen.
Oleh karena perbedaan enzimatik antara zona
glomerulosa dan dua zona sebelah dalam, fungsi korteks
adrenal terbagi dua unit terpisah, dengan pengaturan dan
produk sekretori berbeda. Zona glomerulosa, yang
menghasilkan aldosteron, bila terjadi gangguan Aktivitas
17o-hydroksilasi maka tidak dapat mensintesis 17
a-hidroksipregnenolon dan I 7cr-hidroksiprogesteron,
yang menjadi prekursor kortisol dan androgen adrenal.
Sintesis aldosteron oleh zona ini terutama diatur oleh
sistem renin-angiotensin dan kalium.
Zona fasikulata dan zona retikularis menghasilkan
kortisol, androgen adrenal, dan sejumlah kecil esterogen.
Zona-zona ini, terutama diatur oleh ACTH, tidak
mempunyai gen CYPIlB2 (enkod P450aldo) dan tidak
dapat merubah I 1-deoksikortikosteron menjadi aldosteron.
Ambilan dan Sintesis Kolesterol
Sintesis kortisol dan androgen oleh zona fasikulata dan
retikularis bermula dari kolesterol unhrk sintesis semua
hormon steroid. Lipoprotein plasma merupakan sumber
utama kolesterol adrenal, juga terjadi sintesis steroid dalam
kelenjar adrenal dari asetat. Lipoprotein densitas rendah
(LDL) memasok kira-kira 80% kolesterol yang dikirim ke
kelenjar adrenal. Dalam kelenjar adrenal tersedia sejumlah
kecil kolesterol bebas dalam pol sebagai cadangan untuk
sintesis cepat steroid bila adrenal dirangsang. Bila ada
perangsangan, juga te{adi peningkatan hidrolisis kolesterol
ester cadangan menjadi kolesterol bebas, peningkatan
ambilan kolesterol dari lipoprotein plasma, dan peningkatan
sintesis kolesterol dalam kelenj ar
adrenal. Respon akut terhadap stimulus steroidogenik
diantarai oleh steroidogenic acule regulatory protein
(StAR). Fosfoprotein mitokondria ini meningkatkan transpor
kolesterol dari lapisan luar ke lapisan dalam membran
METABOLIKENDOKRIN
mitokondria. Mutasi pada gen StAR mengakibatkan
hiperplasia adrenal lipoid kongenital dengan defisiensi berat
kortisol dan aldosteron pada waktu lahir.
Metabolisme Kolesterol
Kolesterol yang berasal dari diet dan dari sintesis endogen
merupakan substrat untuk steroidogenesis. Ambilan
kolesterol oleh korteks adrenal diperantarai oleh reseptor
LDL. Perangsangan terus-menerus korteks adrenal oleh
hormon adrenokortikotropik (ACTH), menjadikan jumlah
reseptor LDL bertambah. Konversi kolesterol menjadi
pregnenolon adalah rate-limiting step pada steroidogen-
esis adrenal dan tempat utama kerja ACTH pada adrenal.
Langkah ini te{adi dalam mitokondria dan melibatkan dua
hidroksilasi dan kemudian pemecahan rantai sisi kolesterol.
Satu enzim, CYPI lA, mengantarai proses ini, dan setiap
langkah membutuhkan molekul oksigen dan sepasang
elekhon. Elektron diberikan olehNADPH ke adrenodoksin,
suatu besi-sulfur protein, dan akhirnya ke CYPIlA.
Adrenodoksin reduktase dan adrenodoksin juga terlibat
dalam kerja CYP1 lBl. Elektron diangkut ke mikrosom
sitokrom P450 melibatkan P450 reduktase, suatu flavopro-
tein berbeda dari adrenodoksin reduktase. Pregnenolon
kemudian diangkut keluar mitokondria sebelum
berlangsung sintesis steroid.
STEROID
Nomenklatur steroid
Steroid mengandung struktur dasar inti siklopen-
toperhidrofenenten yang terdiri dari tiga cincin 6-karbon
heksan dan satu cincin 5-karbon penten (Gambar 1).
Atom karbon dinomori berurutan mulai dengan cincinA.
Steroid adrenal mengandung 19 dan 2l atom karbon.
Steroid C19 mempunyai gugus metil pada C,, dan C,r.
Steroid C19 dengan satu gugus keton pada C,, dinamakan
17-ketosteroid. Steroid C19 mempunyai Aktivitas
predominan androgenik. Steroid C2l mempunyai saturantai
sisi 2 karbon (Cro dan Cr,) melekatpadaposisi 17 dan gugus
metil pada C,, dan C,r. Steroid C2l dengan gugus hidroksil
pada posisi 17 dinamakan 17-hidroksikortikosteroid.
Steroid C21 mempunyai kandungan glukokortikoid dan
mineralokortikoid. Glukokortikoid adalah steroid C2 1 yang
bekerja predominan pada metabolisme intermedier,
sedangkan mineralokortikoid adalah steroid C2l yang
beke{ a predominan pada metabolisme kalium dan natrium.
Sferordogenesis
Skema sintesis steroidogenik adrenal terterapada gambar
2 dan3. Kebanyakan enzimyang terlibat pada steroido-
genesis adalah keluarga sitokrom P450 oksigenase. Dalam
mitokondria, gen CYP11A, terletak pada kromosom 15,
enkod enzim P4 5 1scc, enzimyang bertanggung jawab pada
HORMONSTEROID 2055

pemecahan rantai sisi kolesterol. Gen CYP1lBl, yang Sintesis Kortisol

terletak pada khromosom 8, enkod enzim P450cl I , enzim
mitokondria lain, yang mengantarai 1 1p-hidrosilasi di zona
retikularis dan zona fasikulata. Reaksi ini merubah
1 I -deoksikortikosteron menjadi kortikosteron. Dalam zona
glomerulosa, gen CYP 1 I 82, juga terletak pada khromosom
8, enkod enzim P45\aldo,juga dikenal sebagai aldosteron
sintase. Enzim P450aldo mengantarai 1 1p-hidroksilasi,
l8-hidroksilasi, dan 18-oksidasi untuk merubah 11
deok sik ortik osteron -+ k o r t i k o s t e r o n -+ 1 8
hidroksikortikosteron -+aldosteron (Gambar 2). Dalam
retikulum endoplasmik, gen CYPl7, yang terletak pada
kromosom 1 0, safu enzim tunggal, enkod enzim P4 5 0c I 7,
yang mengantarai aktivitas I 7a-hidroksilase dan aktivitas
11 ,20-liase,dan gen CYP2IM enkod enzim P450c21,yarg
mengantarai 2l-hidrosilasi progesteron dan 2l-
hidroksiprogesteron. Aktivitas 3 B-hidroksisteroid
dehidrogenase: As'a-isomerase diantarai oleh enzim tunggal
non-P450 mikrosomal.
21
cH.
Sintesis kortisol berlangsung melalui hidroksilasi-I7o
pregnenolon oleh gen CYP 17 dalam retikulum endoplasmik
membentuk I 7cr-hidroksipregnenolon. Steroid ini kemudian
diubah menjadi I 7cr-hidroksiprogesteron setelah ikatan
gatda 5,6 di ubah menjadi ikatan ganda 4,5 oleh 3p-
hidroksisteroid dehidrogenase: As'a-oros teroid isomeras e
enzyme complex, yang juga terletak dalam retikulum polos
endoplasmik. J alrttr (p athw ay) altematif yang kurang penting
pada zona fasikulata dan retikularis adalah dari pregnenolon
-) progesteron -+ 17o-hidroksiprogesteron (Gambar 1).
Langkah berikutnya, yang juga berlangsung di
mikrosom, melibatkan 2l-hidrosilasi oleh CYP21A2 dari
lTcr -hidroksiprogesteron membentuk I 1-deoksikortisol,
senyawa ini selanjutnya dihidroksilasi dalam mitokondria
oleh I I p-hidroksilase (CYP I 1B1) membentukkortisol. Zona
fasikulata dan retikularis jugu menghasilkan
I l-deoksikortikosteron (DOC), l8 hidroksidoksikor-
tikosteron, dan kortikosteron. Bila tidak ada gen CYPl l82
mitokondria akan terhambat produksi aldosteron oleh zona
retikularis dan fasikulata korteks adrenal ini (gambar 2).
Sekresi kortisol pada keadaan basal (nonstres) berkisar
8-25 mg/dl (22-69 mmoVdl), dengan rata-rata,kira-kira
9,2m/dlQ5mmoVdl).

C2lSteroid(Progesteron) ClgSteroid(Dehidroepiandrosteran)

Gambar 1. Struktur Steroid Adrenokortikal. Huruf-huruf pada

formula I menandai cincin-cincin A, B, C dan D, sedangkan angka
menunjukkan posisi karbon (C) pada struktur steroid C-21. Gugus Sintesis Androgen
metil (posisi 18 dan 19) biasanya ditunjukkan dengan garis lurus
seperti pada formula ll. Dehidroepiandrosteron (formula ll) adalah
Produksi androgen adrenal dari pregnenolon dan
steroid C-19 yang dibentuk dengan melepaskan rantai sisi ste- progesteron (Gambar 2) membutuhkan I 7cr-hidroksilase
roid C-20 dan C-21 (progesteron) dan digantikan dengan atom O (CYP17) dan tidak berlangsung di zona glomerulosa.

Kolesterol
t,
I
7
-v56
Pregnenolon + l7*lidroksipregnenolon ) DHEA <H DHEA-sulfat

,r"ni'"r". + rz*rioror<sipl'zgesteron g nno.'Jt'"n"oion

I. i.
+
11 -Deoksikortikosteron 11-Deoksikortisol

t,
Kortikosteron
tlo
Kortisol

Gambar 2. Biosintesis steroid dalam zona fasikulata dan zona retikularis korteks adrenal. Produk
sekresi utama diberi garis bawah Enzim yang bekerja untuk reaksi ini diberi nomor pada gambar. (1)
P450scc, aktivitas kolesterol 20,22-hidroksilase'.20,22 desmolase; (2) 3pHSD/|SOM, aktivitas 3-
hidroksisteroid dehidrogenase:65-oxosteroid isomerase; (3) P450c21, aktivitas 21o,-hidroksilase;
(4) P450c11 , aktivitas 11p-hidroksilase; (5)P450c17, aktivitas 17cr-hidroksilase; (6) P450c17, aktivitas
17,21-lyaseldesmolase; 7) sulfokinase.
2056
Produksi utama androgen adalah dengan merubah
17o-hidroksipregnenolon menjadi senyawa l9-
karbon (senyawa C-19): DHEA dan DHEA-sulfat.
l7u-hidroksipregnenolon mengalami pemindahan dua
karbon rantai sisinya pada posisi C,, oleh 17-
2O-desmolase mikrosom (gen CYP 17), menghasilkan DIIEA
dengan gugus keto pada C,r. DHEA kemudian diubah
menjadi DHEA-sulfat oleh adrenal sulfokinase yang
reversibel. Androgen adrenal utama lainnya,
an dr o s t e n e d i o n, dihasllkan terb anyak dari DHEA,
diantarai oleh gen CYPI7, dan bisa dari l1u-
hidroksiprogesteron, juga oleh gen CYP 17.
Androstenedion dapat dirubah menjadi testosteron,
meskipun sekresi testosteron adrenal ini dalam jumlah
kecil. Androgen adrenal, DHEA dan DHEA-sulfat, dan
androstenedion, mempunyai aktivitas instrinsik
androgenik minimal, dan peran androgenesitas melalui
konversi perifer menjadi testosteron dan
dehidrotestosteron androgen yang lebih poten. Meskipun
DHEA dan DHEA-sulfat disekresi dalam jumlah besar,
androstenedion secara kualitatif lebih penting, oleh karena
siap di rubah di perifer menjadi testosteron. Pengukuran
DHEA sulfat bisa menggunakan indeks sekresi androgen
adrenal, hanya sedikit DHEA sulfat dibentuk dalam gonad
dan waktu-paruh (half-life) DHEA sulfat adalah 7-9 iam.
Kadar DHEA sulfat menggambarkan produksi DHEA dan
aktivitas DHEA sulfat.
PENGONTROLAN SEKRESI KORTIKOSTEROID
Struktur korteks.adrenal dipertahankan oleh ACTH, yang
juga merangsang sintesis dan pelepasan kortisol, DHEA
dan kortikosteroid lainnya. Sekresi kortisol diatur oleh tiga
sistem yang bekerja secara serentak :
. Pelepasan kortisol berlangsung bergelombang
sehingga terjadi kadarplasma maksimal padaj
\ terhadap sekresi aldosteron. Pengaruh lain termasuk
danmenurun
dicetuskan-oleh cahaya, melalui hipotalamuS, yang
melepaskan corticotropin releasing faclor (CRF) dan
ACTH dilepaskan hipofisa.
Melalui respon terhadap stres mental dap fisis, juga'
melalui CRF danACTH. Respons berlangsung hanya
beberapa menit dan menghasilkan kortisol serta
menyimpannya dalam jumlah yang mampu
meningkatkan kadar kortisol plasma dua kali lipat atau
lebih sesuai kebutuhan. Sintesis dapat ditingkatkan
dengan cepat setiap saat sesuai dengan kebutuhan
melalui jalur ini.
Melalui mekanisme umpan-balik dengan pengaturan
sekresi ACTH oleh kortisol (dan oleh glukokortikoid
sintetik), sedangkan produk steroid lain dari korteks
adrenal tidak mempunyai efek ini.
METABOLIKENDOKRIN
Kolesterol
I
Y
Prognenolon + Progesteron + 11-Deoksikortikosteron
paso"tao
I
v
Kortikosteron
II
p+so"tdo
8-Hidroksikortikosteron
1
tI
p+so"too
Aldosteron
Gambar 3. Biosintesis Steroid Dalam Zona Glomerulosa.
Langkah-langkah dari kolesterol menjadi'11-deoksikortokosteron
adalah sama seperti pada zona fasikulata dan zona retikularis'
Zona glomerulosa tidak mempunyai aktivitas 17u-hidroksilase dan
tidak dapat menghasilkan kortisol. Hanya zona glomerulosa dapat
merubah kortikosteron menjadi 18-hidroksikortikosteron dan
aldosteron. Satu enzim tunggal P450aldo mengkatalisa konversi
11-deokaikortikosteron -+ kortikosteron -) 18-
hidroksikortikosteron -+ aldosteron.
Sekresi aldosteron dikontrol sebagian besar oleh
angiotensin II dari sistem renin-angiotensin. Renin berasal
dari apparatus jukstaglomerular pada tubulus proksimal
renalis. Sekresi renin meningkat dengan penurunan perfusi
ginjal, yang dirasakan oleh macula densa, dan beke{a pada
substrat renin plasma yang beredar yang dilepaskan dari
hati. Ini membenhrk angiotensin I (suatu decapeptida), dan
angiotens in- conv erting enzyme (ACE) merubah menjadi
angiotensin II
(suatu octadecapeptida). Angiotensin II
menyebabkan vasokonstriksi dan sekresi aldosteron.
Sekresi aldosteron juga dirangsang oleh banyak
keadaan termasuk posisi berdiri, perdarahan, dehidrasi,
kehilangan atau pembatasan pemasukan natrium dan
pemberian kalium. Peningkatan kadar kalium menyebabkan
sekresi aldosteron secara langsung danjuga sekunder via
renin. ACTH juga mempunyai pengaruh kecil (minor)
perangsangan p-adrenergik dari renin, dan serotonin pada
aldosteron.
TRANSPORSTEROID
Beberapa hormon steroid, misalnya testosteron dan
kortisol, beredar berikatan dengan protein plasma. Kortisol
dalam plasma terdiri dari 3 bentuk '. kortisol bebas, kortisol
terikat protein, dan metabolit kortisol. Kortisol bebas
adalah hormon frsiologik aktif yang tidak terikat protein,
yang dapat bekerja langsung padajaringan. Normal, kurang
dari 5Yo kortisol beredar adalah bentuk bebas. Hanya
kortisol tak terikat dan metabolitnya dapat melewati filtrasi
pada glomerulus. Peningkatan jumlah steroid bebas yang
diekskresikan dalam urin menunjukkan hipersekresi
kortisol, oleh karena fraksi kortisol plasma tak terikat
HORMONSTEROID
meningkat. Kortisol terikat protein berikatan secara
reversibel pada protein plasma yang beredar. Plasma
mempunyai dua sistem ikatankortisol. Satu adalah afinitas
tinggi, alpha-2-globulin berkapasitas rendah dinamakan
transcortin atat cortisol binding globulin (CBG), dan
yang lain adalah afinitas rendah, protein berkapasitas
tinggi, olbumin. Afinitas ikatan CBG untuk kortisol
menurun pada daerah inflamasi, sehingga meningkatkan
kadar kortisol bebas lokal. CBG pada manusia normal dapat
mengikat kira-kira 700 nmol kortisol per liter (25 pg/dl). Bila
kadar kortisol total melebihi kadar ini, maka kortisol tidak
terikat albumin yang beredar lebih besar dari biasa. Contoh,
bila kadar kortisol total 1400 nmol/L ( 50 trtg/ dl),25%adalah
bebas. Kadar CBG meningkat pada keadaan estrogen
tinggi (mis. kehamilan, pemberian kontrasepsi oral).
Peningkatan CBG disertai oleh peningkatan kortisol tak
terikat protein, mengakibatkan kadar kortisol plasma
meningkat. Bila kadar kortisol bebas bisa tetap normal,
maka manifestasi kelebihan glukokortikoid tidak ada.
Kebanyakan glukokortikoid sintetik analog berikatan
kurang efisien terhadap CBG (berikatan kira-ktta 7 0 Yo). Ini
bisa menerangkan kecenderungan beberapa steroid
sintetik analog memberikan efek Cushingoid pada dosis
rendah. Metabolit kortisol secara biologik inaktif dan
berikatan lemah dengan protein plasma beredar.
METABOLISME DAN EKSKRESI STEROID
Glukokortikoid
.,Sekresi koktisotharian berkisat antara 40 dan 80 mmol
(it d6ii-0 mg) dalam siklus sirkadian. Kortisol'
didistribusikan dalam cairan tubuh, dengan lebih dari 90
%o beruda dalam bentuk ikatari protein..Kadar koftitol
plasma ditentukan oleh kecepdtan sekresi, kedepafan
inaktivasi,'dan kecepritan ekskresi kortisol bebas' Hati
merupakan organ utama yan$ bertarigguhg jawab unt'uk
inaktivasi steroid. Jalur utama adalah pengurangan cincin
A dan menghubungkan produ.k yang berkurang cincin ini
dengan asam glukoronat pada posisi C, membentuk
senyawa larut air. Enzim ll fthydroxysteroid dehydroge-
nase merubahkortisol menjadi kortison, metabolit inaktif
di ginjal. Aktivitas enzim ini dipengaruhi oleh kadar hormon
tiroid beredar, sehingga reaksi oksidatif ini meningkat pada
hipertiroid.
Mineralokortikoid
Pada orang normal dengan asupan garam noflnal, rata-
rata sekresi harian aldosteron berkisar anlaru0,l dan0,7
mmol (50 dan 250 pg). Aldosteron berikatan lemah dengan
protein, volum distribusinya lebih besar dari pada kortisol,
kira-kira 35 L. Melalui hati, lebih dari 75oh aldosteron
beredar diinaktifkan dengan pengurangan cincin A dan
menghubungkannya dengan asam glukoronat. Pada
2057
kedaan tertentu, seperti gagal jantung, kecepatan inaktivasi
mrmenurun.
Dai 7 sampai l5olo aldosteron diekskresi dalam urin
sebagai ikatan glukoronid. Ikatan dengan-asam ini
berlangsung dalam hati dan ginjal. Pada orang-orang
dengan asupan garamrata-rata, ekskresi aldosteron urin
24 jamberadadalam ikatan dengan-asam dalam rentangan
15-50nmol(5-19 pg).
Androgen Adrenal
Androgen utama yang disekresi oleh adrenal adalah
dehidroepiandrosteron (DHEA) dan ester DHEA asam
sulfur pada C-3. Dari 15 - 30 mg senyawa ini diekskresi
setiap hari. Androstenedion, p-hidroksiandrostenedion,
1 I
dan testosteron diekskresi dalam jumlah kecil. DHEA
adalah prekursor utama 17-ketosteroid urin. Dua pertiga
17-ketosteroid urin pada laki-laki berasal dari metabolit
adrenal, dan sisanya sepertiga berasal dari androgen
testis. Pada perempuan, hampir semua l7-ketosteroid urin
berasal dari adrenal.
Steroid berdifusi secara pasif melalui membran sel dan
berikatan dengan reseptor intraselular. Reseptor ini adalah
bagian dari faktor-faktor transkripsi pengatur tormasuk
reseptor hormon tiroid. Reseptor glukokortikoid ada dua
tipe : I dan IL Reseptor tipe I juga merupakan reseptor
mineralokortikoid. Mineralokortikoid tidak berikatan
dengan reseptor tipe II, tetapi hampir semua glukokortikoid
berikatan dengan kedua reseptor tersebut, meskipun
dengan afinitas berbeda. Setelah steroid berikatan dengan
reseptor, kompleks steroid reseptor diangkut ke nukleus,
dimana ia berikatan pada tempat khusus pada steroid-
regulated genes, memodifikasimRNA dan sintesis prorein.
Oleh karena kortisol berikatan dengan reseptor
mineralokortikoid (reseptor glukokortikoid tipe I) dengan
afinitas sama seperti aldosteron. Spesifitas mineralokor'
tikoid dicapai dengan metabolisme kortisol lokal menjadi
senyawa kortison tidak-aktif dengan 1 1d-hidroksisteroid
dehidrogenase. Kortison berikatan hanya minimal pada
reseptor tipe I. Efek glukokortikoid dari steroid lain, seperti
progesteron dosis tinggi, berhubungan dengan afinitas
ikatan dengan reseptor glukokortikoid tipe I. Kerusakan
turunan pada reseptor glukokortikoid menyebabkan
resisten glukokortikoid. Contoh, individu dengan defek
reseptor tipe II mempunyai kadar kortisol tinggi tetapi tidak
mempunyai manifestasi kortisolisme.
Fisiologi Gl ukokortikoi
Pembagian steroid adrenal dalam glukokortikoid dan
mineralokortikoid kurang tepat oleh karena hampir semua
glukokortikoid mempunyai kandungan mineralokortikoid.
Istilah glukokortikoid digunakan untuk steroid adrenal
yang mempunyai kerja predominan pada metabolisme
antara (intermediary metabolism). Glukokortikoid utama
adalah kortisol (hidrokortison). Efek glukokortikoid pada
2058
metabolisme -antara melalui reseptor glukokortikoid tipe
tr.
Efek fisiologi glukokortikoid termasuk pengaturan
metabolisme protein, karbohidrat, lemak, dan asam nukleat.
Glukokortikoid meningkatkan kadar glukosa darah dengan
bekerja sebagai antagonis insulin dan dengan menekan
sekresi insulin, dengan demikian menghambat ambilan
glukosa perifer, mempromosikan sintesa glukosa hati
(glukoneogenesis) dan meningkatkan kandungan glikogen
hati.
Kerja pada metabolisme protein terutama adalah efek
katabolik, mengakibatkan peningkatan pemecahan protein
dan ekskresi nihogen. Bagian besar, keg'a ini menunjukkan
mobilisasi prekursor asam amino glikogenik dari struktur
pendukung perifer, seperti tulang, kulit, otot, dan
jaringan ikat, oleh karena pemecahan protein dan
penghambatan sintesis protein dan ambilan asam amino.
Hiperaminoasidemia juga memfasilitasi glukoneogenesis
dengan merangsang ekskresi glukagon. Glukokortikoid
bekerja secara langsung pada hati untuk merangsang
sintesis enzim tertentu, seperti tyrosine aminotransferase
dan tryptophan pyrrolase. Glukokortikoid menghambat
sintesis asam nukleat di sebagian besar jaringan tubuh,
tetapi di hati, merangsang sintesis RNA.
Glukokortikoid mengatur mobilisasi asam lemak dengan
meningkatkan Aktivitas lipase sel oleh lipid-mobilizing
hormone (misal katekolamin dan peptida hipofisa).
Kerja kortisol pada protein dan jaringan adiposa
berbeda pada bagian tubuh berbeda. Contoh, dosis
farmakologik kortisol dapat menurunkan matriks protein
pada kolumna vertebralis (tulang trabekula), tetapi pada
tulang panjang (terutama tulang padat) dipengaruhi hanya
sedikit; hal yang sama, massa jaringan adiposa
menurun, sedangkan lemak abdomen dan interscapular
bertambah.
Glukokortikoid mempunyai kandungan anti-infl amasi,
yang berkaitan dengan efek pada mikrovaskulatur dan
menekan sitokin inflamasi. Dalam hal ini, glukokortikoid
memodulasi respon imun via immune adrenal axis. Loop
ini adalah salah satu mekanisme dimana stres, seperti
sepsis, meningkatkan sekresi hormon adrenal, dan
peningkatan kadar kortisol menekan respon imun. Contoh,
kortisol mempertahankan respon vaskular terhadap
vasokonstriktor yang beredar dan melawan peningkatan
permeabilitas kapiler selama inflamasi akut. Glukokortikoid
menyebabkan lekositosis oleh karena sumsum tulang
melepaskan sel-sel matang (dewasa) dan menghambat jalan
keluarnya melalui dinding kapiler. Glukokortikoid
mengakibatkan penurunan eosinofil yang beredar dan dari
jaringan limfoid, terutama sel I menyebabkan redistribusi
dari sirkulasi kedalam kompartmen lain. Kortisol
menghambat cell-mediated immunity. Glukokortikoid juga
menghambat produksi dan ke{a mediator inflamasi, seperti
limfokin dan prostaglandin. Kerja ini terjadi via reseptor
glukokortikoid tipe II dan dihambat oleh inhibitor RNA
MEf,ABOIJKENDOKRIN
dan sintesis protein. Glukokortikoid menghambat produksi
dan kerja interferon oleh limfosit T dan produksi IL- I dan
IL-6 olehmakrofag.
Ke{ a antipiretik glukokortikoid bisa diterangkan melalui
efeknya pada IL-1, yang menjadi pirogen endogen.
Glukokortikoid juga menghambat produksi faktor
pertumbuhan selT (cell T growthfactoa IL-2) oleh limfosit T.
Glukokortikoid membalikkan Aktivitas makrofag dan
melawan kerja migration-inhibitory factor (MIF),
menyebabkan penurunan perlekatan makrofag pada
endotel vaskular. Glukokortikoid menghambat produksi
prostaglandin dan leukotriene dengan menghambat
aktivitas phospholipase A, menghambat pelepasan
arachidonic acid dan posfolipid. Glukokortikoid
menghambat produksi dan efek inflamasi bradikinin,
platelet activatingfactor, dan serotonin. Mungkin hanya
pada dosis farmakologikproduksi antibodi berkurang dan
membran lisosom distabilkan, mempunyai efek menekan
pelepasan acid hydrolase.
Kadar kortisol berespon dalam menit terhadap stres,
apakah shes fisik (trauma, pembedahan, latihan fisik), stres
psikologik (kecemasan, depresi), atau stres hsiologik
(hipoglikemiaa, demam). Alasan kenapa peningkatan kadar
glukokortikoid melindirngi organisme terhadap shes belum
dipahami, tetapi pada keadaan defisiensi glukokortikoid,
stres bisa menyebabkan hipotensi, shok, dan kematian.
Konsekwensinya pada individu dengan insufisiensi adre-
nal, kebutuhan pemberian glukokortikoid akan meningkat
semasa stres.
Kortisol mempunyai efek pada air tubuh. Kortisol
membantu mengatur volum cairan ekstraselular dengan
memperlambat perpindahan air kedalam sel dan dengan
mempromosikan ekskresi air kedalam ginjal, efek terakhir
ini diantarai dengan penekanan sekresi vasopresin, dengan
meningkatkan kecepatan filtrasi glomerulus, dan dengan
kerja langsung pada tubulus ginjal. Konsekwensinya
adalah mencegah intoksikasi air dengan meningkatkan
bersihan air bebas solut. Glukokortikoid juga mempunyai
sifat mineralokortikoid lemah, dan dalam dosis tinggi
mempromosikan reabsorpsi natrium tubulus ginjal dan
meningkatkan ekskresi kalium urin. Glukokortikoid dapat
juga mempengaruhi perilaku, gangguan emosi yang bisa
terjadi pada kelebihan atau kekurangan kortisol. Kortisol
menekan sekresi POMC hipofisa dan peptida turunarmya
(ACTH, B-endorphin, dan p-lipotropin) dan sekresi CRH
hipotalamus dan vasopresin.
Fisiologi Mineralokortikoid
Mineralokortikoid mempunyai dua kerja penting : regula-
tor utama cairan ekstaselular dan metabolisme kalium. Efek
ini diperantarai ikatan aldosteron dengan reseptor
glukokortikoid (mineralokortikoid) tipe I di jaringan target.
Volum cairan diatur melalui efek langsungpada collecting
tubule, dimana aldosteron menyebabkan penurunan
ekskresi natrium dan peningkatan ekskresi kalium.
HORMONSTEROID
Reabsorpsi ion natrium menyebabkan penurunan potensial
transmembran, peningkatan aliran ion positif, seperti
kalium, keluar dari sel kedalam lumen. Ion natrium yang
direabsorbsi diangkut keluar epitel tubulus dikirim kedalam
cairan interstisiel ginjal dan dari sana kedalam sirkulasi
kapiler ginjal. Air secara pasif mengikuti pengangkutan
natrium.
Kadar ion hidrogen lebih besar dalam lumen dari pada
dalam sel, ion hidrogen juga disekresi secara aktif.
Mineralokortikoid juga beke{a pada epitel saluran kelenjar
ludah, kelenjar keringat, dan saluran gastrointestinal
menyebabkan reabsorpsi natrium sebagai pertukaran
dengankalium.
Bila individu normal diberikan aldosteron, pada periode
awal retensi natrium diikuti dengan natriuresis, dan
keseimbangan natrium dikembalikan setelah 3-5 hari.
Sebagai akibabrya, oedema tidak muncul. Proses ini dirujuk
sebagai escape phenomenon, menandai escape dati
sodium-retaining action dari aldosteron pada tubulus
renalis. Faktor hemodinamik ginjal memegang peranan
pada escape, tetapi kadar atrial natriuretic peptide }uga
meningkat. Penting untuk diingat bahwa tidak ada escape
dari p o t as s ium - I o s in g effe c t dari mineralokortikoid.
Aldosteron dapat juga berinteraksi dengan reseptor
permukaan sel, mungkin bekerja dengan mekanisme
nongenomik.
Tiga mekanisme kontrol utama pelepasan
aldosteronT+s is tem r enin-angiotens in, kalium, dar. ACTH.
Sistem renin-angiotensin mengontrol volum cairan
ekstraselular via pengaturan sekresi aldosteron.
Sistem renin-angiotensin mempertahankan volum
darah yang beredar tetap konstan dengan meningkatkan
retensi natrium diinduksi-aldosteron (aldosterone-
induced sodium retention) selama kekurangan cairan
dan dengan mengurangi retensi natrium tergantung-
aldosteron (aldosterone-dependent sodium retention)
bila volume cairan besar.
Ion kalium secara langsung mengatur sekresi
aldosteron, secara independen melalui renin-angiotensin
yang beredar. Kalium merangsang produksi angiotensin
II adrenal, sedangkan converting-enzyme inhibitor
menghambat sintesis angiotensin II dan mengurangi
respon akut aldosteron terhadap kalium. Pemberian
.kalium oral meningkatkan sekresi, ekskresi, dan kadar
aldosteron plasma. Peningkatan kalium serum sedikit saja
0,1 mmoVl meningkatkan kadar aldosteron plasma pada
keadaan tertentu.
Jumlah fisiologik ACTH merangsang sekresi aldosteron
secara akut, tetapi kerja ini tidak terjadi jikaACTH diinfuskan
lebih lama dari 10-12 jam. Banyak studi mengabaikanAcTH
oleh karena peranannya kecil pada pengaturan aldosteron.
Contoh, subj ek menerima dosis tinggi terapi glukokortikoid
dan dengan perkiraan tet'adi penekanan sempuma ACTH,
tetapi mempunyai sekresi aldosteron normal sebagai respons
terhadap pembatasan natrium.
2059
Asupan kalium dan natrium diet sebelumnya
dapat merubah besarnya respon aldosteron terhadap
perangsangan akut. Efek ini akibat dari perubahan
pada sintesis aldosteron. Peningkatan asupan kalium
atau penurunan asupan natrium mensensitifkan respon
sel-sel glomerulus terhadap perangsangan akut oleh
ACTH, angiotensin II, dan/atau kalium. Pengaturan
sekresi aldosteron terjadi awal dan akhir pada synthetic
pathway.
Neurotransmitter (dopamin dan serotonin)
dan beberapa peptida, seperti atrial nahiuretic peptide,
y-melanocyte-stimulating hormone (y-MSH), dan
B-endorphin, juga ikut berperan dalam pengaturan
sekresi aldosteron. Kontrol sekresi aldosteron melibatkan
faktor-faktor perangsangan dan penghambatan.
Fisiologi Androgen
Androgen mengatur penanda seks sekunder laki-laki dan
dapat menyebabkan simtom kelaki-lakian (virilizing) pada
perempuan. Steroid dengan predominan aktivitas
androgenik mempunyai 19 atom karbon. Androgen
adrenal utama adalah DHEA (dehidroepiandrosteron)'
androstenedion, dan 1 I -hidroksiandrostenedion, DHEA
dan androstenedion adalah androgen lemah dan
meningkatkan efeknya via konversi menjadi testosteron
androgen poten di jaringan ekstraglandular. DHEA juga
mempunyai efek yang belum jelas pada sistem imun dan
kardiovaSkular. Pembentukan androgen adrenal diahr oleh
ACTH, bukan oleh gonadotropin. Androgen adrenal
tertekan dengan pemberian glukokortikoid eksogen.
EVALUASI LABORATORIUM FUNGSI KORTEKS
ADRENAL
Penilaian dasar adalah pengukuran kadar steroid plasma
atau urin yang diberikan menggambarkan kecepatan
sekresi steroid adrenal. Nilai ekskresi steroid urin bisa tidak
menggambarkan angka sekresi yang sebenarnya oleh
karena pengumpulan urin yang tidak benar atau perubahan
metabolisme. Pengukuran angka sekresi yang sebenamya
dari steroid yang diberikan sulit, melibatkan tehnik
pengenceran isotop setelah pemberian steroid radioaktif'
Kadar plasma menggambarkan kadar sekresi hanya pada
waktu pengukuran. Kadar plasma (plasma level, PL)
bergantung pada dua faktor : secretion rale (SR) hormon
dan rate hormon yang dimetabolisme, misalnya Meta-
bolic Cleqrance Rate (MCR) steroid. Ketiga faktor ini
:
dapat dikaitkan sebagai berikut : SR MCR x PL
Kadar Dalam Darah
Kadar ACTH plasma dapat diukur dengan immunoassay
techniques. Kadar ACTH berfluktuasi dari saat ke saat,
dan sekresi ACTH basal menunjukkan ritme sirkadian,
 2060
dengan kadar lebih rendah pada sore hari dari padapagi
hari. Kadar angiotensin II juga bervariasi pada siang hari
dan dipengaruhi oleh asupan natrium makanan dan sikap
tubuh. Sikap berdiri dan pembatasan natrium meningkatkan
kadar angiotensin II.
Kebanyakan peneatuan klinik sistem renin-angiotensin
melibatkan pengukuran peripheral aktivitas renin plasma
Qtlasma renin activity,PRA) dimana aktivitas renin diukur
dengan pembentukan angiotensin selama periode inkubasi
yang standar. Metode ini bergantung pada kecukupan
angiotensinogen dalam plasma sebagai substrat.
Pembentukan angiotensin I diukur dengan radioimmu-
noassay. Aktivitas renin plasma bergantung pada asupan
natrium makanan dan pada apakah pasien bet'alan. pada
manusianormal, PRA menunjukkan diurnal ryttrm ditandai
dengan nilai puncak pada pagi hari dan aktivitas menurun
pada sore hari.
Kadar Dalam Urin
Untuk penilaian sekresi glukokortikoid, pemeriksaan
I 7-hidroksikortikosteroid urin harus menjadi perhatian
dengan mengukur kortisol bebas urin. peningkatan kadar
kortisol bebas urin berkaitan dengan hiperkortisolisme,
menggambarkan perubahan pada kadar tidak terikat,
secara fisiologi kortisol beredar aktif. Normal, angka
ekskresi adalah lebih tinggi pada siang hari (07.00 19.00)
- fwosemid, diikuti oleh 2-3 hari sikap berdiri. Respon
dari pada malam hari (19.00 - 07.00).
l7-ketosteroid urin mengandung gugus keton pada
C- I 7. Mereka berasal dari kelenjar adrenal atau gonad. pada
perempuan normal, 90%o dari l7-ketosteroid urin berasal
dari adrenal, dan pada laki-laki 6\-70%berasal dari adre-
nal. Nilai 17-ketosteroid urin tertinggi pada dewasa muda
dan menurun dengan bertambah usia.
Pengumpulan urin menjadi prasyarat untuk semua
pemeriksaan nilai ekskresi. Kreatinin urin harus diukur
secara bersamaan untuk menentukan ketepatan dan
adekwat prosedur pengumpulan.
Tes Stimulasi
Tes stimulasi digunakan untuk diagnosis defisiensi
hormon. Dilakukan stimulus standar dan spesifik untuk
produksi dan pelepasan hormon yang diberikan, dan
jumlah hormon yang dilepaskan kemudian diukur.
Tes cadangan glukokortikoid Dalam hitungan menit
setelah pemberian ACTH, kadar kortisol meningkat dalam
darah vena adrenal. Kemampuan reaksi ini dapat
digunakan sebagai indeks fungsi cadangan kelenjar adre-
nal untuk memproduksi kortisol. Pada stimulasi ACTH
maksirnal, sekresi kortisol meningkat l0 kali, menjadi 800
pmoVhari (300 mg/hari), tetapi stimulasi maksimal dapat
dicapai hanya dengan infus ACTH yang lama. Contoh,
pada orang normal, kadar kortisol melebihi 1100 nmoUl
(a0 pgldL) setelah infus cosyntropin 24 jam dengan
kecepatan 0,02 mgljamberlctsar antara 280 dan I 100 nmoV
MEIABOLIKENT'OKRIN
L (10 dan a9 pgldl). Pasien dengan insufisiensi adrenal
primer mempunyai respon lebih kecil.
Tes skrining (disebut tes stimulasi ACTH cepat)
memberikan 25 unit (0,25 mg) cosytropin intravena atau
intramuskular dan pengukuran kadar kortisol plasma
sebelum, 30 dan 60 menit setelah pemberian. Tes dapat
dilalcukan setiap saat sepanjang hari. Kriteria batas untuk
respon nonnal adalah kadar kortisol yang dirangsang >500
nmoVl (> 18 pgldl), dan peningkatan kortisol normal
minimal yang dirangsang adalah >200 nmoL (>71tg/dL) di
atas batas dasar. Pasien-pasien sakit berat dengan
peningkatan kadar kortisol basal bisa menunjukkan tidak
ada peningkatan setelah pemberian ACTH akut.
Tes Cadangan Mineralokortikoid dan Stimualsi
Sistem Renin-Angiotensin Tes stimulasi menggunakan
protokol yang dirancang untuk menentukan pengurangan
cairan, seperti pembatasan natrium, pemberian diuretilq
atau posisi berdiri. Tes sederhana dan poten terdiri dari
pembatasan berat nakium dan posisi berdiri. Setelah 3-5
hari asupan natrium l0 mmol,/hari, kecepatan sekresi atau
ekskresi aldosteron akan meningkat 2-3 kali dari nilai
kontrol. Kadar aldosteron plasma pagi hari pada posisi
berbaring biasanya meningkat 3-6 kali, danmeningkat2-4
kali sebagai respon terhadap posisi berdiri selama 2-3 hari.
Bila masukan natrium diet normal, tes stimulasi
memerlukan pemberian diuretik poten, seperti 40-80 mg
normal adalah2-4kali meningkat kadar aldosteron plasma.
Tes Supresi
Tes supresi untuk menentukan hipersekresi hormon
adrenal melibatkan pemeriksaan respons hormon target
setelah supresi standar hormon tropiknya.
Test supresibilitas pituitari adrenal mekanisme
pelepasan ACTH sensitif terhadap kadar glukokortikoid
yang beredar. Bila kadar glukokortikoid darah meningkat
pada orang normal, berkurang ACTH dilepaskan dari
hipofisis anterior, dan berkurang steroid dihasilkan oleh
kelenjar adrenal. Integritas mekanisme umpan-batik ini
dapat diuji secara klinik dengan memberikan glukokortikoid
dan menentukan supresi sekresi ACTH dengan analisa
kadar steroid urin dan/atau kadar kortisol dan ACTH
plasma. Digunakan glukokortikoid poten seperti
deksametason, obat tersebut dapat diberikan dalam jumlah
cukup kecil yang tidak mempengaruhi secara bermakna
terhadap pol steroid untuk dianalisa.
Prosedur skrining terbaik adalah tes supresi
deksametason tengah malam. Ini melibatkan pengukuran
kadar kortisol plasma pada pukul 08.00 setelah pemberian
1 mg deksametason pada tengah malam sebelumnya. Nilai
kortisol plsama padapukul08.00 pada orang normal kurang
dari 140 nmol/L (5 trgldl.).
Tes definitif supresibilitas adrenal terdiri dari pemberian
0,5 mg deksametason setiap 6 jam selama dua hari berturut-
HORMONSTEROID
turut sementara dilakukan pengumpulan urin selama 24
jam untuk penentuan kadar kreatinin dan kortisol bebas
dan/atat mengukur kadar kortisol plasma. Pada pasien
dengan normal hypothalamic-pituitary ACTH releases
mechanism, penurunan kortisol bebas urin menjadi kurang
dari 80 nmol/hari (30 pglhari) atau kortisol plasma kurang
dari 140 nmol/L (5 pgldl,) dijumpai pada hari kedua
pemberian.
Respons normal terhadap tes supresi menyiratkan
bahwa kontrol ACTH terhadap kelenjar adrenal secara
fisiologik normal.
Tes supresibilitas mineralokortikoid Tes ini
bergantung pada ekspansi volume cairan ekstraselular,
yang akan mengakibatkan penurunan pelepasan renin
ginjal, penurunan aktivitas renin plasma yang beredar, dan
penurunan sekresi dan/atat ekskresi aldosteron. Satu tes
supresi melibatkan infus intravena larutan salin normal
jam, normal menekan kadar aldosteron
500 mVjam selama 4
plasma menja di < 220 pmoVl (.4 ngldl) pada diet terbatas
natrium atau menjadi < 140 pmol/L (< Sng/dl,) pada asupan
natrium normal. Tes tidak dilalcukan pada pasien dengan
kaliummenurun.
2061
REFERENSI
Andrew R. Clinical measurement of steroid metabolism. Best Oract
Rs Clin Endocrinoi Metab 2001; 15: 1.
Aron DC, Findling JW, Tyrrell JB. Glucocorticoids & Adrenal
Androgens, in Basic & Clinical Endocrinology edit. by. FS
Greenspan, DG Gardner. Lange Medical Books/ McGraw-Hill,
ed. 7'h 2004, p. 362-413.
Belchetz P, Hammond P : Adrenal Disorders in Mosby's Color Atlas
and Text of Diabetes and Endocrinology. Mosby, 2003' p' 265'
Christenson LK, Straus JF 3rd: Steroidogenic acute regulatory pro-
tein: an update on its regulation and mechanism of action' Arch
Med Res 2001;32: 576.
Fletcher RF: Lecture Notes on Endocrinology, 2"d ed' Blackwell
Scientific Publications 1978, p. 121-145.
Kraan GP et al: The daily cortisol production reinvestigated in
healthy men. The serum and urinary cortisol production rates
are nor significantly different. J Clin Endocrinol Metab 1998;
83: 124'7.
Miller WL, Tyller JB: The adrenal cortex. In: Endocrinology and
LA (editors)'
Metabolism, 4'h ed. Felig P , Baxter JD, Frohman
McGraw-Hill, 2002.
Tomlinson JW, Stewart PM: Cortisol metabolism and the role of
11d-hydroxysteroid dehydrogenase. Best Prac Res Clin
Endcrinol Metab 2001; 15:61.
Turner HE, Wass JAH : Oxford Handbook of Endocringlogy and
Diabetes. Oxford University Press, 2002. p. 158,261'
William GH, Dluhy RG : Disease of the Adrenal Cortex, in Harrison's
Principles of InternalMedicine, edit. by Fauci, Braunwald
Isselbacher et al,vol. II, ed. 14tt. p.2035-2056.
 320
HIPERKORTISOLISME
Sjafii Piliang, Chairul Bahri
Kortisol plasma berlebihan (hiperkortisolisme)
menyebabkan suatu keadaan yang dikenal sebagai sindrom
Cushing, di mana aldosteron berlebihan menyebabkan
aldosteronisme, dar. androgen adrenal berlebihan
menyebabkan virilisme adremal . Sindrom-sindrom ini tidak
selalu dijumpai dalam bentuk "murni" tetapi bisa
mempunyai gambaran tumpang tindih.
ETIOLOGI DAN KLASIFIKASI
Cushing melukiskan suatu sindrom yang ditandai
dengan obesitas badan (truncal obesity), hipertensi,
mudah lelah kelemahan, amenorea, hirsutisme, striae
abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria.a,
osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis. Sindrom ini
kemudian dinamakan sindrom Cushing. Siirdrom dapat
diklasifikasikan seperti tertera pada Tabel 1. Tanpa
mempertimbangkan etiologi, semua kasus sindrom
Cushing endogen disebabkan oleh peningkatan
adrenaf.
produksi':1i.91!_i99!.oleh asus
penyebabnya adalah hiperplasi oleh
kdip.na hipcrsgki.esi AQTH hibofi sii. atrif r,tq dutii-i-4QTlt_
olgh endokrin. Insiden hiperplasia hipofisis
adre 1ie" ke]i lebih besai pada waniia diri.
pada pusat-
pblepdsan do
tidak sesria
2062
Konsekuensinya akan membutuhkan kadar kortisol lebih
rr[i:Eta.'!s:r@l:
erstimulasi hipofisis,
mengakib atkan hiperplas ia atat pemb entukan tumor.
Pada waktu ini tumor hipofisis bisa menjadi independen
dari pengaruh pengaturan sistem saraf pusat danlatau
kadar kortisol yang beredar. Pada serangkaian
pembedahan, kebanyakan individu dengan hipersekresi
ACTH hipofisis menderita adenoma (diameter < 10 mm;
50 %o adalah 5 mm atau kurang), tetapi bisa dijumpai
makroadenoma (>10 mm) atau hiperplasia difusa sel-sel
kortikotropik. Dengan ditemukan mikroadenoma pada
hiperplasia adrenal tergantung hipofisis tidak
menyingkirkan disregulasi CRH hipotalamus sebagai
defek pada penyakit C u s h i n g. P ada pengam atan j angka
lama menunjukkan kecepatan kekambuhan setelah
reseksi pembedahan yang berhasil perlu menjadi
perhatian. Pada beberapa studi, angka kekambuhan
adalah lebih besar dari 20 %. Mungkin sulit untuk
membedakan antara kekambuhan dengan terapi yang
tidak adekwat. Hanya individu yang mempunyai
tumor hipofisis yang menghasilkan ACTH dipastikan
sebagai penyakit Cushing, tetapi pada beberapa sentra
tujuan ini digunakan untuk seseorang yang menderita
hipersekresi ACTH hipofisis, tanpa mempertimbangkan
apakah tumor dikenali secara radiografi.
Tumor nonendokrin bisa mensekresi polipeptida yang
secara biologik, kimiawi, dan imunologik tak dapat
dibedakan dari ACTH dan CRH dan menyebabkan
hiperplasia adrenal bilateral. Produksi CRH ektopik
mengakibatkan, secara biokimia dan gambaran radiologis,
tak dapat dibedakan dari yang disebabkan _oleh
hipersekresi ACTH hipofisis. Tanda-tanda dan simtom khas
dari sindrom Cushing bisa tidak dijumpai atau minimal
dengan produksi ACTH ektopik, dan alkalosis hipokalemik
merupakan manifestasi yang predominan. Kebanyakan
HIPERKORTISOIJSME
2063

GEJAIA KLINIK DAN GAMBARAN LABORATORIUM

PenyebabSindrom Cushing Banyak tanda-tanda dan simtom sindrom Cushing

menyertai kerja glukokortikoid (Gambar 2). Mobilisasi
Hiperplasia Adrenal
Sekunder terhadap kelebihan produksi ACTH hipofisa
jaringan ikat suportif perifer menyebabkan kelemahan
Disfungsi hipotalamik-hipofisa otot dan kelelahan; osteoporosis, striae kulit, dan
Mikro dan makroadenoma yang menghasilkan ACTH mudah berdarah bawah kulit. Osteoporosis bisa
hipofisa
Sekunder terhadap tumor nonendokrin yang
menyebabkan kolaps korpus vertebra dan tulang lain.
menghasilkan ACTH atau CRH Peningkatan glukoneogenesis hati dan resistensi
(karsinoma bronkhogenik, karsinoid thimus, karsinoma insulin dapat menyebabkan gangguan toleransi glukosa.
pankreas, adenoma bronkhus)
Diabetes melitus klinis dijumpai pada kita-kia 20 Yo
Hiperplasia noduler adrenal
Neoplasia adrenal pasien, yang mungkin bersifat individu dengan
Adenoma predisposisi diabetes. $iperkortisolisme mendorong
Karsinoma penumpukan jaringan adiposa pada tempat-tempat
Penyebab eksogen, iatrogenik
Penggunaan glukokortikoid jangka lamd tertentu, khususnya di wajah bagian atas
Penggunaan ACTH jangka lama (menyeb abk an m o' o n fa e), daerah arrtar a kedua tulang
c

belikat (buffalo hump) dan mesenterik (obesitas

dari kasus ini berkaitan dengan primitive small cell (oat
cell) tipe dari karsinoma bronkogenik atau tumor timus,
pankreas, atau ovarium, karsinoma medula tiroid; atau
adenoma bronkus. Timbulnya sindrom Cushing bisa
mendadak, terutama pada pasien-pasien dengan karsinoma
paru, pasien tidak memperlihatkan manifestasi klinik.
Sebaliknya pasien dengan tumor karsinoid atau
feokromositoma mempunyai perjalanan klinis yang lebih
lama dan biasanya menunjukkan gambaran cushingoid
tipikal. Sekresi ACTH oleh tumor-tumor nonendokrin
juga disertai oleh penumpukan fragmen ACTH dalam
plasma dan peningkatan kadar molekul prekursor ACTH
plasma. Tumor-tumor ini bisa memproduksi jumlah
besar ACTH, steroid biasanya jelas meningkat, dan bisa
dijumpai pigmentasi kulit. Hiperpigmentasi pada pasien
dengan sindrom Cushing hampir selalu menunjukkan
tumor ekstra adrenal, di luar kranium atau dalam
kanium.
Kira-kira 20-25 % pasien dengan sindrom Cushing
menderita neoplasma adrenal. Tumor ini biasanya
unilateral dan kira-kira setengahnya adalah ganas
(maligna). Kadang-kadang pasien mempunyai gambaran
biokimia hiperselaesi ACTH hipofisis. Individu ini biasanya
mempunyai mikro atau makronodular kedua kelenjar
adrenal mengakibatkan hiperplasia nodular. Dua bentuk
spesifik menyebabkan hiperplasia nodular: penyakit
autoimun familial pada anak-anak atau dewasa muda
badan). Jarang, tumor lemak episternal dan pelebaran
mediastinum sekunder terhadap penumpukan lemak.
Alasan untuk distribusi yang aneh jaringan adiposa
ini belum diketahui, tetapi berhubungan dengan
resistensi insulin danlalau peningkatan kadar insulin.
Wajah tampak pletorik, tanpa disertai peningkatan
kadar sel darah merah. Hipertensi sering terjadi dan
bisa dijumpai perubahan emosional, mudah
tersinggung dan emosi labil sampai depresi berat,
bingung, atau psikosis. Pada wanit'a, peningkatan
kadar androgen
hirsutiildin- oli
tanda-tanda d
hiperkortisolisme, misalnya obesitas, hipertensi, os-
teoporosis, dan diabetes, adalah nonspesifik dan
karena itu kurang membantu dalam mendiagnosis
hiperkortisolisme. Sebaliknya, tanda-tanda mudah
berdarah, striae yang khas, miopati dan virilisasi
(meskipun kurang sering) adalah lebih sugestif sindrom
Cushing.
Kecuali pada sindrom Cushing iatrogenik,
kadar kortisol plasma dan urin meningkat' Kadang-kadang
hipokalemia, hipokloremia, dan alkalosis metabolik
dijumpai, terutama dengan produksi ACTH ektopik.
Tanda klinik Yo

(disebut displasia korteks multinodular berpigmen) dan Tipikal habitus 97

hipersensitifitas terhadap gas tric inhib itory p olypeptide, Berat badan bertambah 94
Lemah dan lelah 87
mungkin sekunder terhadap peningkatan ekspresi reseptor 82
Hipertensi (TD >150/90 mmHg)
untuk peptida di korteks adrenal. Hirsutisme 80
Penyebab terbanyak sindrom Cushing adalah Amenore 77
Striae kutan 67
iatrogenik pemberian steroid eksogen dengan berbagai 66
.Perubahan personal
alasan. Sementara gambaran klinik mirip dengan yang Ekimosis 65
dijumpai pada tumor adrenal, pasien-pasien ini biasanya Edema 62
Poliuria, polidipsia 23
dapat dibedakan didasarkan pada riwayat dan pemeriksaan 19
Hipertrofi klitoris
laboratium.
2064
MEIABOLIKENDOIRIN

DIAGNOSIS yang ada nntuk membedakan sindrom Cushing ringan dai

Problem diagnostik utama adalah membedakan pasien
dengan sindrom Cushing ringan dari hiperkortisolisme
fisiologik ringan yang disebut sebagai sindrom pseudo-
Cushing. Termasuk didalamnya fase depresi gangguan
afektif, alkoholisme, penghentian dari instoksikasi alkohol,
atau gangguan makan seperti anoreksia dan bulimia
neryosa. Keadaan ini bisa mempunyai gambaran sindrom
Cushing, termasuk peninggian kortisol bebas urin,
termasuk gangguan gambaran sekresi kortisol
diurnal, dan gangguan supresi kortisol setelah tes supresi
deksametason tengah malam. Meskipun pemeriksaan fisik
bisa memberikan tanda spesifik untuk diagnosa yang tepat,
konfirmasi biokimia bisajadi mengalami kesulitan dan bisa
membutuhkan pemeriksaan ulang. Studi paling defrnitif
sindrom psetdo-Cushing adalah penggunaan tes supresi
deksametason diikuti oleh stimulas i corticotropin-releas-
ing hormone CRH.
Diagnosis sindrom Cushing bergantung pada kadar
produksi kortisol dan kegagalan menekan sekresi kortisol
secara nornal bila diberikan deksametason. Sekali diag-
nosis ditegakkan, selanjutnya pemeriksaan dirancang
untuk menentukan etiologi (Gambar 1, Thbel3 danThbel4).
Untuk skrining awal dilakukan tes supresi
deksametason tengah malam. Pada kasus sulit (mis. pada
pasien obes), pengukuran kortisol bebas urin 24 jamjuga
bisa digunakan sebagai tes skrining. Bila kadar kortisol
bebas urin lebih tinggi dai 27 5 nmol/dl ( I 00 pgldl) adalah
sugestif sindrom Cushing. Diagnosis defrnitif ditetapkan
bila gagal menurunkan kortisol urin menuju ke < 80 nmoU

Tanda Klinik
Osteoporosis
Diabetes melitus
Hipertensi diastolik
Adipositas sentral
Hirsutisme dan amenorea

Tes skrining
Kortisol plasma pada jam 08.00 > 140 nmol/L
(59/dL) setelah 1 mg deksametason
pada tengah malam; kortisol bebas urin
> 275 nmol/L (100 pgihari)

Tes supresi deksametason

Respon kortisol pada hari ke-2
menjadi 0,5 mg per 6 jam

Respon kortisol pada hari ke-2 supresi

deksametason (2 mg per 6 jam)

Supresi Tidak ada respon

Hiperplasia adrenal - Hiperplasia adrenal
sekunder terhadap sekresi sekunder terhadap tumor
ACTH hipofisis yang menghasilkan ACTH
- Neoplasia adrenal

ACTH tinggi
Hiperplasia adrenal sekunder
terhadap tumor yang menghasilkan
ACTH
Pencitraan piiuitari darvatau pengambilan
sampel darah vena yang selektif

Positif Normal-rendah (< 3 cm)

Adenoma hipofisis Adenoma adrenal

Gambar 1. alur diagnostik untuk mengevaluasi pasien tersangka menderita sindrom cushing
HIPERKORTISOLISME
Makroadeno
ma Primer
Kadar ACTH plasma I sampar I
% yang respon
terhadap <10
deksametason
dosis tinggi
% yang respon >90
terhadap CRH
* Disfungsi hipotalamik-pituitari
Tergantung ACTH
Adenoma hipofisis
Neoplasma non-hipofisis (ACTH ektopik)
Tak Tergantung ACTH
latrogenik (glukokortikoid, megestrel asetat)
Neoplasma adrenal
Hiperplasia nodular adrenal
Primary pigmented nodular adrenal disease
Massive macronodular adenmonodular hyperplasia
Food-dependent (GlP-mediated)
Factitious
dl (30 pgldl) atau kortisol plasma turun ke <140 nmoUl (5
pgldl) setelah tes supresi deksametason dosis-rendah
standar (0,5 mg setiap 6 jam selama 48 jam).
Penentuan etiologi sindrom Cushing diperumit dengan
semua tes yang tersedia oleh karena tidak spesifrk dan
tumor-tumor yang menyebabkan sindrom Cushing
cenderung spontan dan sering menyebabkan perubahan
dramatik sekresi hormon (hormogenesis periodik). Tidak
ada tes yang mempunyai spesifitas lebih besar dari95 %o,
dan mungkin perlu menggunakan kombinasi tes untuk
mencapai diagnosis yang tepat. Langkah yang digunakan
untuk membedakan pasien dengan ACTH-
secreting pituitary microadenoma alau hypothalamic-
pituitary dysfunction dengan bentuk sindrom Cushing
yang lain adalah dengan menentukan respon pengeluaran
kortisol terhadap pemberian deksametason dosis
tinggi (2 me setiap 6 jam selama 2 hari). Bila
diagnosis sindrom Cushing tersingkirkan dengan
pemeriksaan kortisol basal urin dan plasma, bisa
digunakan tes supresi deksametason dosis tinggi tanpa
didahului tes supresi dosis rendah. Tes supresi dosis tinggi
mendekati spesifitas 100 % jika kriteria yang digunakan
adalah supresi kortisol bebas urin lebih besar dari 90 %o.
Kadang-kadan g pada individu dengan hiperplasia nodul
bilateral dan/atau produksi CRH ektopik, pengeluaran
steroid juga tertekan. Pemberian deksametason dosis
tinggi dan rendah untuk menekan produksi kortisol
mengalami kegagalanpada pasien dengan hiperplasia ad-
renal sekunder terhadap mikroadenoma hipofisis yang
2065
Disfungsi
AGTH ektooik
hipotalamik
& Produksi ;JrHj,
pituitari &
Mikroadenoma
I N sampai 'f lsamparlll
<10 <10
95
>90 <10 <10
mensekresi ACTH atau tumor nonendokrin yang
menghasilkanACTH dan pada pasien dengan neoplasma
adrenal.
Kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk
membedakan berbagai penyebab sindrom Cushing,
terutama untuk memisahkan penyebab tergantung-ACTH
dari tak tergantung-ACTH. Pada umumnya, pemeriksaan
ACTH plasma digunakan pada diagnosis etiologi sindrom
Cus hing tak-tergantung-ACTH, sedangkan keQa.nyakan
tumor adrenal menyebabkan kadar ACTH rendah atau tidak
terdeteksi. Makroadenoma hipofisis yang mensekresi
ACTH dan tumor-tumor nonendokrin yang menghasilkan
ACTH biasanya mengakibatkan peningkatan kadar ACTH.
Pada sindrom ACTH ektopik, kadar ACTH bisa jadi
meningkat di atas 110 pmol/L (500 pglml), dan pada
kebanyakan pasien kadar ACTH berada di atas 40 pmol,4l-
(200 pglmL). Pada sindrom Cushing sebagai akibat
mikroadenoma atau disfungsi hopotalamik pituitari, kadar
ACTH berkisar dari 6-30 pmol/L (30-150 pglmL)
[normal < 14 pmol/L (< 60 pglml.)], dengan setengah kasus
nilai berada dalam rentangan normal. Problem utama
dengan menggunakan kadar ACTH pada diagnosis
banding sindrom Cushing adalahkadar ACTH bisa sama
dengan individu-individu dengan disfungsi hipothalamik-
hipofisis, mikroadenoma hipofi sis, produksi CRH ektopik,
dan produksi ACTH dari tumor nonendokrin (terutama
tumor karsinoid).
Beberapa pemeriksaan tambahan dianjurkan, seperti
tes infus metirapon dan CRH. Rasional yang mendasari
tes ini adalah hipersekresi steroid oleh tumor adrenal atau
produksiACTH ektopik akan menekan aksis hipotalamik-
pituitari sehingga penghambatan pelepasan ACTH
hipofisis. Kebanyakan pasien dengan disfungsi
hipotalamik-pituitari dan/atau mikroadenoma mengalami
peningkatan sekresi steroid atau ACTH sebagai respon
terhadap pemberian metirapon atau CRH, sedangkan
pasien dengan tumor yang memproduksi ACTH ektopik
tidak. Kebanyakan mikroadenoma hipofisis juga berespon
terhadap CRH, sedangkan responnya terhadap metirapon
bervariasi. Penggunaan tes infus CRH tidak memastikan
karena jumlah penelitian yang telah dilakukan terbatas dan
2066
CRH tidak tersedia. Tes CRH positif-palsu dan negatif-
palsu dapat terjadi pada pasien-pasien dengan tumor
nonendokrin dan hipofi sis.
Dilema diagnostik utama pada sindrom Cushing adalah
untuk membedakan disfungsi hipofisis dan/atau aksis
hipotalamik-pituitari dari tumor (mis. karsinoid atau
feokromositoma) yang menghasilkan CRH danlatauACTH
ektopik. Manifestasi klinik adalah sama kecuali tumor
ektopik menghasilkan gejala lain seperti diare dan
flushing daritumor karsinoid atau hipertensi episodik dari
feokromositoma. Kadang-kadang seseorang dapat
membedakan antara produksi ACTH ektopik dari ACTH
hipofrsis dengan menggunakan tes metirapon atau CRH,
seperti diutarakan di atas. Pada keadaan rni, computed
tomography (CT) kelenjar hipofisis biasanya normal.
Magnetic resonance imaging (MRI) dengan
meningkatkan obat gadolinium bisa jadi lebih baik dari CT
untuk maksud ini tetapi mikroadenoma hipofisis
menunjukkan hanya setengah pasien dengan sindrom
Cushing. Pada orang dengan imaging negatif, pada
beberapa sentra dilakukan pengambilan sampel darah vena
untuk pemeriksaan ACTH. Tidak ada tes yang tersedia
dapat dipercaya untuk membedakan jika tidak dijumpai
tumor ektopik atau jika tidak menghasilkan hormon lain.
Diagnosis adenoma adrenal yang menghasilkan-
kortisol disangkakan dengan peningkatan tidak
proporsional kadar kortisol bebas basal urin dengan hanya
perubahan sedang pada 17-ketosteroid urin atau DHEA
sulfat plasma. Sekresi estrogen adrenal biasanya menurun
pada pasien ini sehubungan dengan supresi ACTH yang
diinduksi-kortisol dan involusi zona retikularis yang
menghasilkan androgen.
Diagnosis karsinoma adrenal disangkakan dengan
massa abdomen yang teraba dan peningkatan nilai basal
17-ketosteroid urin dan DHEA sulfat plasma. Kadar kortisol
urin dan plasma meningkat bervariasi. Karsinona adrenal
biasanya resisten terhadap perangsangan ACTH dan
supresi deksametason. Peningkatan sekresi androgen
adrenal sering menyebabkan virilisasi pada perempuan.
Karsinoma adrenokortikal penghasil esterogen biasanya
disertai dengan ginekomastia pada laki-laki dan disfungsi
perdarahan uterus pada perempuan. Tumor adrenal ini
mensekresi jumlah androstenedion yang meningkat, di
perifer diubah menjadi esterogen : estron dan estradiol.
Karsinoma adrenal yang menyebabkan sindrom Cushing
paling sering dikaitkan dengan peningkatan kadar hasil-
antara biosintesis steroid (terutama I 1-deoksikortisol),
memberi kesan bahwa konversi hasil-antara tidak efisien
menjadi produk akhir. Kira-kira20 %o karsinoma adrenal
tidak ada kaitan dengan sindrom endokrin dan dikira
menjadi tak berfungsi atau menghasilkan prekursor
biologik steroid inaktif. Kelebihan produksi steroid tidak
selalu secara klinik terbukti (mis. androgen pada laki-laki
dewasa).
MEIABOIJKENDOKRIN
DIAGNOSIS BANDING
Diagnosis banding sindrom Cushing biasanya amat sulit
dan harus selalu dilakukan konsultasi dengan
endokrinologi. Problem dalam menegakkan diagnosis
sindro
kronik
amat s
pula, dbngan kegemukan eksogen, sering dijumpai
adipositas, bukan adipositas trunkal. Pada pemeriksaan
adrenokortikal, kelainan'pada pasien-pasien dengan
kegemukan eksogen biasanya tidak menunjukkan kelainan.
Kadar steroid urin basal pada pasien obes juga normal
atau sedikit meninggi. Beberapa pasien mengalami
peningkatan konversi kortisol yang disekresi menjadi
metabolit yang dikeluarkan. Kadar kortisol urin dan darah
biasanya normal, dan gambaran diurnal pada kadar
steroid urin dan darah normal
Pasien dengan alhoholisme kronik dan depresi
mempunyai kelainan yang sama pada keluaran steroid:
peningkatan sedairg kortisol urin, tidak ada irama
sirkadian kadar kortisol dan resisten terhadap'supresi
dengan deksametason (terutama pada tengah malam dan
tes dosis rendah). Sebaliknya pada alkoholik, pasien
depresi tidak mempunyai tanda-tanda dan gejala sindrom
Cushing. Setelah penghentian alkohol danlatal
perbaikan status emosional, tes steroid biasanya kembali
ke normal. Respon kortisol normal terhadap hipoglikemiaa
diinduksi-insulin, yang bisa membedakan pasien-pasien
ini dari pasien sindrom Cushing. Pasien-pasien sakit akut
sering mempunyai hasil tes laboratorium abnormal dan
tidak menunjukkan supresi hipofisis adrenal sebagai
respon terhadap deksamateson, sedangkan stres berat
(seperti rasa sakit atau demam) mengganggu regulasi
sekresi ACTH normal. Penyebab hiperkortisolisme tanpa
stigma cusingoid Qarang) adalah resisten kortisol primer
oleh karena mutasi pada reseptor glukokortikoid tipe l,
resisten tidak sempurna oleh. karena pasien tidak
menunjukkan tanda-tanda insufisiensi adrenal. Sindrom
an
adrenokortikal endogen. Perbedaan dapat dibuat dengan
mengukur kadar kortisol urin atau darah dalam keadaan
basal, pada sindrom iatrogenik ltadar ini'merendah
sekunder terhadap akses pituitari-adrenal. Keparahan
sindrom Cushing iatrogenik berkaitan dengan dosis ste-
roid total, waktu paruh biologik steroid, dan lama terapi.
Juga individu yang
malam hari lebih s
dan dosis harian total lebih kecil dari pada pasien yang
hanya meminum pagi hari. Disposisi enzimatik dan ikatan
steroid yang diberikan berbeda diantara pasien.
HIPERKORTISOLISME
EVALUASI RADIOLOGIK SIN DROM CUSHING
Pemeriksaan radiologik untuk memeriksa adrenal adalah
pencitraan tomografi komputer (CT Scan) abdomen. CZ
scanbemllai untuk menentukan lokalisasi tumor adrenal
dan untuk mendiagnosis hiperplasia bilateral. Semua
pasien yang mengalami hipersekresiACTH hipofisis harus
menjalani pemeriksaan pencitraan MRI scan hipofisis
dengan bahan kontras gadolinium. Dengan tehnik ini,
mikroadenoma kecil bisa ditemukan. Pada pasien dengan
produksi ACTH ektopik, tomograh menj adi pilihan pertama.
PENGOBATAN
Neoplasma Adrenal
Bila diagnosis adenoma atau karsinoma lebih ditegakkan,
dilakukan eksplorasi adrenal dengan eksisi tumor. Oleh karena
kemungkinan atrofi adrenal ko n1r:alateral, pasien diobati pra-
dan pascaoperatif jika akan dilalokan adrenalektomi toial,
bila disangkakan lesi unilateral, rutin menjalani tindakan bedah
elektif sama dengan pasien Addison.
Kebanyakan pasien dengan karsinoma adrenal
meninggal dalam 3 tahun setelah diagnosis. Metastasis
tersering terjadi di hati dan paru. Obat utama untuk
p"ng&un ku.sinoma kortikoadrenal adalah mitotan (o,p'-
DDD), isomer dari insektisida DDT. Obat ini menekan
produksi kortisol dan menurunkan kadar kortisol plasma
dan urin. Meskipun kerja sitotoksiknya relatif selektif untuk
daerah korteks adrenal yang memproduksi glukokortikoid,
zona glomerulosajuga bisa terganggu. Oleh karena mitotan
juga mengubah metabolisme kortisol ekstraadrenal, kadar
kortisol plasma dan urin harus dievaluasi untuk mentitrasi
efek. Obat ini biasanya diberikan dalam dosis terbagi tiga
sampai empat kali sehari, dengan dosis ditingkatkan secara
bertahap menjadi8 sampai 10 g perhari. Pada dosis tinggi
hampir semua pasien mengalami efek samping, bisa
mengalami gangguan gastrointestinal (anoreksia, diare,
muntah) atau neuromuskular (lesu, somnolen, pusing).
Semua pasien yang diobati dengan mitotan harus menjalani
terapi pemelihaan jangka lama, dan pada beberapa pasien
perlu dilakukan penggantian mineralokortikoid. Pada kira-
kira sepertiga pasien, tumor dan metastasis mengalami
kemunduran, tetapi survival jangka lama terbatas. Pada
kebanyakan pasien, mitotan hanya menghambat steroido-
genesis dan tidak menyebabkan regresi metastasis tumor.
Metastasis ke tulang biasanya refrakter terhadap obat dan
harus diobati dengan terapi r4diasi. Mitotan juga dapat
diberikan sebagai terapi tambahan setelah reseksi karsinoma
adrenal, meskipun tidak ada bukti bahwa ini memperbaiki
survival.
Hiperplasia Bilateral
Pasien dengan hiperplasia bilateral mengalami peningkatan
kadar ACTH absolut at4u relatif. Terapi harus ditujukan
2067
untuk mengurangi kadarACTH, pengobatan ideal adalah
pengangkatan. Kadang-kadang (terutama dengan produksi
ACTH ektopik) eksisi tidak memungkinkan oleh karena
penyakit sudah lanjut. Pada keadaan ini, medik atau
adrenalektomi bisa memperbaiki hiperkortisolisme.
Ada kontroversi terhadap pengobatan hiperplasia
adrenal bilateral bila sumber produksi berlebihan ACTH
tidakjelas. Pada beberapa pusat pengobatan, pasien-pasien
ini (terutama yang ACTH tertekan setelah pemberian
deksametason dosis tinggi) menjalani eksplorasi bedah
hipofisis via trans-sfenoidal dengan harapan ditemukan
mikroadenoma. Pada banyak keadaan dianjurkan
selective petrosal sinus venous sampling, dan pasien
dirujuk ke senter yang lebih tepat jika prosedur tidak
tersedia. Jika mikroadenoma tidak dijumpai pada saat
eksplorasi, mungkin diperlukan hipofisektomi total.
Komplikasi pembedahan trans-sfenoid al adalah rinorea
cairan serebrospinal renorea, diabetes insipidus,
panipopituitarisme, dan cedera saraf optik atau otak.
Neoplasma hipof,rsis ini bisa sembuh jika kelainan utama
berada di hipotalamus.
Pada senter tertentu, adrenalektomi total menjadi
pengobatan pilihan. Angka kesembuhan denganprosedur
ini mendekati 100 % . Efek merugikan termasuk kebutuhan
penggantian mineralokortikoid dan glukokortikoid
sepanjang hayat danl0-20 %kemungkinan muncul kembali
tumor hipofisis sepuluh tahun kemudian (sindrom Nelson).
Kebanyakan tumor ini membutuhkan terapi pembedahan.
Tidak pasti apakah mereka muncul de novo pada pasien
ini atau dijumpai sebelum adrenalektomi, tetapi
kemungkinan ditemukan terlalu kecil. Evaluasi radiologik
kelenjar hipofisis secara periodik dengan MRI bersama
dengan pemeriksaan ACTH serial harus dilakukan pada
semua individu setelah adrenalektomi bilateral pada
sindrom Cushing. Tumor-tumor hipofisis bisa menjadi
invasif dan menekan chiasma opticum atau meluas ke
sinus kavernosa dan sfenoidalis.
Iradiasi hipofisis j arang dilakukan sebagai pengobatan
primer, dicadangkan untuk tumor rekuren pascaoperasi.
Pada beberapa senter, kadar tinggi radiasi gamma dapat
ditujukan pada tempat yang diinginkan dengan kurang
penyebaran ke jaringan sekitar dengan menggunakan
teknik stereotaktik. Efek samping radiasi term asuk ocular
motor palsy dan hipopituitarisme. Long lag time anlara
pengobatan dan remisi, dan angka remisi biasanya kurang
dai50Yo.
Kadang-kadang pendekatan pembedahan tidak
memungkinkan, bisa diindikasikan "medical"
adrenaleltomi. Penghambatan steroidogenesis juga bisa
diindikasikan pada subjek cushingoid berat sebelum
intervensi pembedahan. Adrenalektomi kimiawi mungkin
lebih unggul dengan pemberian penghambat steroidogen-
esis ketokonazol (600-1200 mg/hari). Mitotan (2-3 g/hari)
dan/ atau penghambatan sintesis steroid aminoglutetimid
(1 C/hari) dan metiraponi (2-3 g,/hari) mungkin efektif secara
2068
tunggal atau gabungan. Mitotan lambat mencapai efek
(berminggu-minggu). Mifepristone, suatu inhibitor
kompetitif ikatan glukokortikoid terhadap reseptomya, bisa
menjadi pilihan pengobatan. Insufisiensi adrenal
merupakan risiko semua obat-obat ini, dan dibutuhkan
penggantian steroid.
PROGNOSIS
Adenoma adrenal yang berhasil diobati dengan
pembedahan mempunyai prognosis baik dan tidak mungkin
kekambuhan terjadi. Prognosis bergantung pada efek
jangka lama dari kelebihan kortisol sebelum pengobatan,
terutama aterosklerosis dan osteoporobis.
Prognosis karsinoma adrenal adalah amat jelek,
disamping pembedahan. Laporan-laporan memberi kesan
survival 5 tahun sebesar 22%o danwaktu tengah survival
adalah 14 bulan. Usia kurang 40 tahun dan jauhnya
metastasis berhubungan dengan prognosis yang jelek.
MEIABOLIKENDOIGII{
REFERENSI
Aron DC, Findling JW, Tyrrell JB : Glucocorticoids & Adrenal An-
drogens, in Basic & Clinical Endocrinology edit. by. FS Greenspan,
DG Gardner. Lange Medical Booksi McGraw-Hill , ed. 7h 2004,
p.362-413.
Aron DC, Tyrrell JB (editors): Cushing's syndrome. Endocrinol Met
Clin North Am 1994;23 451,925.
Belchetz P, Hammond P : Adrenal Disorders in Mosby's Color Atlas
and Text of Diabetes and Endocrinology. Mosby, 2003. p. 265.
Cavagnini F, Pecori Giraldi F: Epidemiology and follow-up of
Cushing's disease. Ann Endocrinol (Paris) 2001; 62: 168.
Chee GH et a1: Transsphenoidal pituitary surgery in Cushing,
disease: can we predict outcome? Clin Endocrinol (Oxf) 2001;
54:. 617.
Fletcher RF: Lecture Notes on Endocrinology, 2,d ed. B1ackwe11
Scientific Publications 1978, p. l2l-45.
Findling JW, Raff H: Diagnosis and differential diap.osis of Cushing,s
syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 729.
Lindholm J et ril: Optimal response criteria for the human CRH test
in the differential diagnosis ofACTH-dependent Cushing's syn-
drome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 640.
Quddisi S, Browne P, Hirach IB: Cushing's syndrome die to surrepti-
tious glucocorticoid administration. JANA 1998; 158:, 294.
Swearingen B et al: Lomg-term mortaliity after transsphenoidal
surgery for Cushing disease. Ann Inern Med 1999; 130: 821.
Tumer HE, Wass JAH : Oxford Handbook of Endocrinology and
Diabetes. Oxford University Press, 2002. p. 158,261.
William GH, Dluhy RG : Disease of the Adrenal Cortex, in Harrison's
Principles of InternalMedicine, edit. by Fauci, Braunwald
Isselbacher et al,vol. II, ed. 146. p.2035-56.
 321
PENYAKIT KORTEKS ADRENAL LAINNYA
Sjafii Piliang
SINDROMADRENOGENITAL
Penyakit inijarang ditemukan, disebabkan oleh kegagalan
sebagian atau menyeluruh, satu ataubeberapa enzim yang
dibutuhkan untuk sintesis steroid. Penyebabnya adalah
genetik dan biasanya diturunkan secara autosomal resesif.
Efek utama sindrom ini adalah pada adrenal, tetapi kadang-
kadang gonad juga dipengaruhinya. Banyak tipe telah
ditemukan, tetapi yang telah ditemukan seperti pada
Gambarl.
Gambar 1. Skema sintesis steroid. Nomor yang dikurung
menunjukkan erlzim yang terlibat
Gejala klinis
Gejala klinis bervariasi, tergantung pada lokasi dan
parahnya gangguan enzim. Umumnya perubahan yang
terjadi oleh karena gabungan gangguan sintesis kortisol
dan aldosteron, kelainan mineralokortikoid dan keterlibatan
androgen. Defisiensi kortisol merangsang pelepasan
ACTH berlebihan yang menyebabkan hiperplasia
adrenal, disebut hiperplasia adrenal kongenital. Walaupun
defisiensi enzim steroid berkurang di dalam jalur yang
secara nonnal memang sedikit, akan tetapi mengakibatkan
produksi steroid berlangsung abnormal. Umumnya pasien
mempunyai genotip normal laki-laki atau perempuan dan
biasanya diferensiasi gonad dan organ kelamin internal
normal, tetapi karakteristik seksual lain bervariasi, sehingga
sindrom adrenogenital menunjukkan 4 bentuk utama, yaitu
: 1). Neonatus perempuan dengan genitalia eksterna ganda
(female pseudo-hermaphroditism); 2). Terjadi salt
loosing danhipertensi pada kedua jenis kelamin. Neonatus
dengan salt loosing menunjukkan keadaan umum yang
bera! 3). Virilisasi prekoks dengan testikel kecil pada anak
laki-laki dan virilisasi pada anak perempuan; 4). Amenore
dengan virilisasi pada perempuan dewasa.
Patologi
Defisiensi C-20 hidrosilase. Merupakann tipe yang
paling berat. Kelainan terjadi pada sintesis steroid paling
awal. Gonad dipengaruhi sama seperti gangguan sintesis
hormon kelamin. Akibatnya, bayi laki-laki gagal
menghasilkan testosteron intrauterin, sehingga genitalia
ekstema menunjukkan bentuk kelamin perempuan pada
waktu lahir. Kelenjar adrenal dibanjiri oleh kolesterol,
sehingga disebut lipid adrenal hyperplasia. Bila terjadi
gangguan biokimia berat, biasanya keadaan ini akan cepat
menyebabkan kematian.
Defisiensi C-3p-dehidrogenase. Kelainan ini juga
mempengaruhi gonad. Kortisol berkurang, tetapi sekresi
kortikosteroid meningkat, sehingga teg'adi retensi garam
dan hipertensi. Pada wanita mempunyai genitalia ekstema
normal, tetapi tidak mengalami menstruasi, sedangkan pada
laki-laki menyebabkan pseudohermafrodit.
Defisiensi C-21 hidroksilase. Merupakan benhrk yang
palig umum, yang menyebabkandefisiensi kortisol dengan
2070
kelebihan pregnanetriol dan androgen. Pada bentuk yang
berat (paling jarang), terjadi pengeluaran natrium pada waktu
Iahir, bisa fatal. Bayi lakiJaki mempunyai genitalia ekstema
normal, tetapi bayi perempuan mengalami pertumbuhan
genitalia ekstema yang cepat. Pada bentuk yang ringan,
kehilangan natrium tidak nyata. Kelebihan androgen
menyebabkan perubahan pada masa kanak-kanak; pada
anak laki-laki timbul pseudo-precocious puberty, tanpa
perkembangan testes, dan pada anak perempuan bisa
mengalami hipertrofi klitoris, cepat terjadi pertumbuhan
rambut ketiak dan pubes, sedangkan payudara tetap kecil
dan bel um terj adimenstruasi.
Defisiensi C-11p-Hidroksilase. Kelainan ini terjadi pada
langkah terakhir sintesis kortison dan aldosteron dengan
keparahan yang bervariasi. Kortisol darah dapat normal,
tetapi adanya androgen deoksikortikosteron berlebihan
menyebabkan virilisasi dan hipertensi.
Diagnosis
Problem muncul pada masa neonatus, berupa virilisasi
genitalia eksterna yang luas pada anak perempuan,
hiperhofi klitoris sampai fusi lengkap labia dan adanya
hipospadia. Diagnosis banding harus dibuat detgan true
dan ps eudohermaphroditism denbgan melakukan buccal
smear dan analisis kromosom. Pemeriksaan steroid urin,
terutama indeks oksigenasi akan memastikan diagnosis.
Pada anak dewasa, perlu dilakukan pembedaan dengan
true precocious puberty dan virilising tumor ovaium dan
adrenal.
Pengobatan. Pada tipe salt loosing, pemberian
kortikosteroid dan garam dapat menghindarkan pasien dari
kematian. Selanjutnya, pengobatan dilanjutkan dengan
kortikosteroid'yang menekan produksi androgen
berlebihan dan berlangsung sampai pubertas normal dan
muncul kembali fungsi gonad. Kadang-kadang dianjurkan
pemberian kortikosteroid pada malam hari untuk menekan
ACTH. Pada anak perempuan, terapi kortikosteroid harus
dilanjutkan untuk mencegah virilisasi. Pengobatan j angka
panjang pada anak laki-laki masih diperdebatkan. Mungkin
diperlukan bedah plastik unflrk genitalia eksterna.
Prognosis. Kecuali pada bentuk terberat, respons terhadap
pengobatan memberikan hasil yang baik dan fertilitas
normal. Pasien mengalami respons stress tidak adekuat,
tetapi harapan hidup masih baik.
TUMORADRENAL
Tumor adrenal memiliki hubtrngan dengan sindrom
Cushing dan sindrom Conn serta tumor-tumor lain yang
mensekresi androgen (menyebabkan virilisasi pada
perempuan), yang mensekresi estrogen (menyebabkan
feminisasi pada laki-laki dan perdarahan uterus pada
perempuan pasca menopausal).
MEIABOIJKENDOKRIN
Lokasi Tumor Adrenal
Kebanyakan tumor adrenal kecil dan berada di bagian dalam
sehingga sulit ditemukan. Tidak ada cara yang mempunyai
reliabilitas tinggi untuk mengenalinya. Dapat dicoba
dengan radiografi, termasuk pielografi intravena dengan
tomografi, penluntikan gas retroperitoneal dan angiografi .
Dapat juga dibantu dengan pemeriksaan horrnon, mungkin
akan memberikan hasil lebih baik. Walaupun demikian,
semua hasil pemeriksaan di atas dapat memberikan hasil
positif palsu.
HIRSUTISME DAN VIRILISASI
Kelainan ini amat jarang dijumpai pada laki-laki danjelas
sulit untuk mengenalinya. Kelainan ini disebabkan oleh
tumor yang mengha . Sering dijump aipada
wanita, tetapi harus a hirsuitisme simpleks
dan sindrom virilisasi.
Rambut Normal
Manusia adalah mamaliaberambut dan semua kulit memiliki
folikel rambut, keculi telapak tangan, kaki dan kelopak mata.
Folikel rambut mula-mula berbentuk vilus, relatif kecil dan
menghasilkan rambut yang pendek., tipis, lembut dan
pucat. Semua folikel memiliki kemampuan berubah menjadi
bentuk terminal dengan folikel yang lebih besar dan
menghasilkan rambut yang lebih panjang, lebih tebal, lebih
tegang dan lebih gelap. Perubahan ini terjadi pada kulit
kepala dan alis mata sebelum atau segera setelah lahir.
Perubahan berikutnya adalah pada waktu pu-bertas dimana
androgen ovarium atau testes merangsang perubahan
rambut terminal di ketiak dan pubis. Selanjutnya, pada
kebanyakan perempuan, perubahan rambut terjadi pada
tungkai bagian bawah dan lengan bawah. Pada keadaan
normal, tidak terjadi perubahan pada perempuan sampai
menopause, dimana sering terjadi perhrmbuhan rambut
terminal pada bibir atas dan dagu dan hal ini menetap
sampai usia tua. Pada laki-laki, kadar androgen yang lebih
tinggi pada masa pubertas menyebabkan rambut terminal
tumbuh di daerah tertentu (male hirsutism), misalnya
janggut, perut bagian bawah, dada, larrgarrdan paha. Botak
yang terjadi pada kepala bagian depan laki-lakiberlangsung
pada masa dewasa, diduga karena faktor genetik atau an-
drogen yang tinggi. Dianggap bahwa mqle sexual hair
tumbuh pada daerah-daerah dimana folikel membutuhkan
kadar androgen lebih tinggi untuk mengalami perubahan.
Istilah adrenarche kadang-kadang digunakan untuk
menunjukkan masa pubertas ketika androgen adrenal
meningkat dan rambut seksual tumbuh sedangkan gonad
belumberfungsi.
Hirsutisme Simpleks (ldiopatik)
Rambut terminal wajah dan badan pada wanita normal
PEI.IYAKIT KORTEKS ADRENAL LAINITYA
bervariasi. Ada perbedaan antara suku bangsa, misalnya
perempuan Asia dan Eropa Sela@4 mempunyai garis
rambut kepala lebih rendah dan bulu-bulu rambut badan
lebih banyak daripada perempuan Eropa Utara. J;uga ada
unsur budaya mengenai apa yang diterima sebagai sesuatu
yang normal.
Gejala klinis. Pertumbuhan rambut ekstra seringkali
menyebabkan kesusahan oleh karena masalah kosmetik dan
ketakutan yang tak beralasan bahwa akan ada perlumbuhan
kelamin. Perubahan rambut biasanya mulai tampak antara
masa pubertas dan umur 20 tahun; cenderung meningkat
secara perlahan dan berhenti pada usia 5 tahun. Keparahan
3
dan distribusi bulu-bulu rambut bervariasi. paerah yang
ditumbuhi terutama pada wajah, bibir atas dan dagu.
Rambut pada lengan bawah meningkat dan rambut tumbuh
panjang antarapayudara dan pubik, meluas sampai ke paha
atas dan dinding perut depan (di sebutmale esculcheon).Kulit
cenderung menjadi berkeriput dan dapat muncul jerawat'
Menstruasi dan fertilitas biasanya normal, tetapi pada
umunnya tidak terahu dan fertilitas berkurang. Kesehatan
fisik, tekanan darah, payudara dan klitoris normal.
Diagnosis. Leb th dai95% wanita denganbulu rambut tubuh
berlebihan mengalami hirsutisme simpleks. Jika tidak ada
hipertrofi klitoris dan ovulasi berlangsung normal, dapat
disimpulkan bahwa tidak ada kelainan endokrin. Tes supresi
dapat dilakukan dengan menggunakan kortikosteroid
sintetik dan estrogen/progesteron tablet secara berurutan
untukmenentukan apakah kelebihan androgen berasal dari
adrenal atau ovarium. Pemeriksaan ini memberikan hasil
bervariasi dan nilainya tidak pasti. Indeks oksigenasi ste-
roid urin dapat digunakan untuk mengetahui sindrom
adrenogenital.
Pengobatan. Fascial hair dapat menyebabkan
kekhawatiran . Electrolysis merupakan pengobatan lokal
terbaik dengan mengalirkan arus listrik melalui folikel rambut
disertai diatermi pada folikel. Mungkin dibutuhkan
pengobatan j angka panj ang oleh karena banyak bulu rambut
menjadi bentuk terminal. Cara ini membosankan, mahaf, tidak
menyenangkan dan diperlukan tenaga ahli, tetapi hanya
cara inilah yang aman untuk merusak rambut tanpa
menimbulkan cacat. Mencukur merupakan cara alternatif,
murah dan beberapa pasien dapat menerimanya. Juga dapat
digunakan depilatory creqm, bleaches dan hea'ry layer
cosmetics.
Saat ini telah tersedia 3 jenis obat siproteron asetat, yaitu
anti androgen yang digunakan secara luas di beberapa
negara. Penggunaannya harus digabungkan dengan
estrogen untuk menjamin bahawa kehamilan tidak terjadi
selama pengobatan, oleh karena kemungkinan efek
teratogenik. Regimen siproteron asetat 2 x 50 mg,&ari pada
siklus haid hari 5-14 dikombinasi dengan etinil estradiol 50
mglhaipadasiklus haid hari 5-21 dikatakan memberikan
hasil yang memuaskan. Kontrasepsi oral dengan
2071
kandungan estrogen tinggi kadang-kadang dapat juga
diberikan, terutama bertujuan untuk menekan produksi
androgen ovarium bila diduga androgen berasal
dari ovarium. Alternatif lain adalah menggunakan
prednison dosis kecil untuk menekan produksi androgen
adrenal.
Prognosis. Riwayat hirsutisme simpleks tidak jelas tetapi
memberi kesan rambut tubuh berlebihan, dan tidak
berkembang lebih luas setelah usia 35 tahun dan cendering
berkurang setelah menopause.
Sindrom Virilisasi
Sindrom virilisasi adalah peningkatan pertumbuhan rambut
disertai tanda-tanda aktivitas androgenik lain, seperti
amenore, hiperffofi klitoris, atroh uterus dan atrofi paludara.
Kadang-kadang terjadi botak di bagian depan kepala.
Diagnosis banding. Sindrom polikistik ovarium harus
dipertimbangkan walaupun biasanya virilisasi pada keadaan
ini ringan. Penyebab lain adalah sindrom Cushing, adenoma
atau karsinoma adrenal, arenoblastoma ovarium, dan
sindrom adrenogenital late onset. Diperlukan tes
perangsangan atau supresi kadar hormon steroid'di dalam
darah dan urin untuk menegakkan diagnosis, tetapi
laparotomi mungkin diperlukan.
HIPERALDOSTERONISME
Hiperaldosteronisme Primer (Sindrom Gonn)
Keadaan ini paling sering terjadi pada wanita usia
pertengahan akibat sekresi aldosteron autonom. Gejala
klinisnya adalah hipertensi esensial benigna, disertai sakit
kepala, jarang dijumpai edema. Gejala yang terpenting
adalah hipokalemia (K < 3,0 mMoL4L) tanpa sesuatu sebab
yang jelas seperti pemakaian diuretik atau muntah-muntah.
Kadang-kadang pasien mengalami simtom hipokalemia
yang mempengaruhi ginjal atau sistem neuromuskular
seperti poliuria, nokturia, parestesia, kelemahan otot,
hiporefl eksi episodik atau paralisis'
Etiologi. Setengah sampai tigaperempat pasien mengalami
adenoma adrenal soliter, kecil, dengan penampang bewarna
kuning. Sisanya mengalami hiperplasia adreno[ortikal mikro-
atau makronoduler. Gambaran patologi disebabkan oleh
hipertensi dan hipokalemia.
Diagnosis. Hipokalemia merupakan gejala terpenting,jarang
ditemukan normokalemia. Diagnosis ditegakkan dengan
kadar aldosteron yang tinggi yang tinggi dan renin yang
rendah. Sukar dibedakan antara adenoma dengan
hiperplasia. Secara klinis juga sukar dibedakan antara
hiperaldosteronisme primer dengan hipertensi esensial.
Pemeriksaan kadar kalium plasma merupakan petunjuk
diagnostik.
 2072
Pengobatan. Spironolaktoh, suatu antagonis aldosteron
dapat, menghilangkan gej ala-gej ala hiperaldosteronisme.
Obat ini juga dapat digunakan untuk tes diagnostik,
persiapan operasi dan pengobatan jangka panjang jika
operasi merupakan kontraindikasi. Jika dijumpai adenoma
harus diangkat.
Hiperaldosteronisme Sekunder
Dijumpai pada keadaan dimana terjadi perangsangan
renin persisten. Gejala klinis dan pengobatan ditujkan pada
penyebabnya d,an jarang diperlukan pemeriksaan
aldosteron. Hiperaldosteronisme sekunder dapat dijumpai
pada keadaan hipersekresi renin primer akibat hiperplasi
sel jukstaglomerulus di ginj al
(s indr o m B ar t t er').
INSUFISIENSI ADRENOKORTIKAL
lnsufisiensi Adrenokortikal Akut (Krisis adrenal)
Defisiensi kortisol absolut atau relatif yang terjadi
mendadak biasanya disebabkan oleh penyakit atau stres
yang berat. Gejala klinis ditentukan oleh keadaan penyakit
yang mendasarinya. Keadaan umum yang buruk, disertai
nyeri kepala, mual, muntah, diare dan hipotensi, dapat
berlanjut sampai timbul syok dan kematian. Kerusakan
adrenal dapat terjadi karena toksin bakteri pada infeksi
berat. Pada septikemia terutama oleh meningokokus, dapat
terjadi perdarahan adrenal bilateral akibat perdarahan
multipel di semua bagian tubuh (sindrom Waterhouse-
Fredericlcson). Perdarahan adrenal masih dapat terjadi
pada bayi baru lahir, terutama setelah mengalami trauma
lahir. Insufisiensi adrenal akut juga dapat terjadi akibat
stres, infeksi ringan, pada pasien dimana respons adrenal
menurun karena sesuatu sebab atau gangguan pelepasan
ACTH akibat kerusakan hipofisis atau terapi
kortikosteroid. Saat ini pengobatan dengan kortikosteroid
danACTH digunakan secara luas, sehingga menjadi salah
satu penyebab insufisiensi adrenal yang tersering.
Diagnosis dan pengobatan. Diagnosis harus segera
ditegakkan agar dapat segera diberikan pengobatan. Perlu
diperhatikan prosedur berikut dalam memastikan diagnosi
dan penanganannya. Sampel darah harus diambil untuk
pemeriksaan kortisol darah. Kemudian diberikan NaCL 0,9
Yo intravena I liter/jam dan pada setiap liter ditambahkan
deksametason sodium fosfat 4 mg dan aqueos tetrosuctin
200 mg. Setelah l jam, ulangi pengambilan sampel darah
untuk pemeriksaan kortisol darah. Cara ini efektif dan
pemeriksaan kortisol darah dapat memastikan
diagnosis klinis dan melihat respons adrenal. Pengobatan
selanjutnya adalah pemberian larutan NaCl
kortikosteroid, glukosa intravena dan pengobatan penyakit
pencefu snya. Alternatif lain dapat diberikan hidrokortison
intravena dengan latrutan NaCl 0,9%o, tetapi prosedur ini
harus diseertai pemeriksaan kortisol darah. Terapi jangka
panjang tergantung pada keadaan dan respons adrenal.
METABOLIKENDOI(RIN
lnsufiensi Adrenokortika! Kronik (s)
Gejala klinisnya tergantung pada kecepatan dan tingkat
kerusakan adrenal. Biasanya ditemukan pada usia
pertengahan. Penyakit ini berlangsung perlahan-lahan
selama berbulan-bulan, bahkan bertahun-tahun dengan
keluhantidak spesifik, seperti lesu, letih, lemah, anoreksia,
mual dan penurunan berat badan. Dapat juga disertai
muntah-muntah, nyeri perut, hipoglikemia dan hipotensi
postural. Dapat terjadi krisis adrenal akut akibat stres;
bahkan tidak jarang pasien mengalami depresi atau
psikosis.
Pada pemeriksaan, pasien kelihatan kurus, lemah dan
hipotensi. Pigmentasi adalah tanda yang paling menyolok,
akibatpeningkatan melanin denganpigmen ekstra di perut,
tempat-tempat yang tertekan, misalnya di darah tali
pinggang, lipatan telapak tangan, areola dan perineum dan
daerah yang terpapar sinar matahai. Kadang-kadangdapat
dijumpai vitiligo, atau pigmentasi kelabu pada muka pipi,
gusi dan bibir. Pigmentasi pipi juga dapat dijump ai pada
orang kulit hitam normal. Bulu ketriakjarang, terutama pada
perempuan walaupun fungsi ovarium biasanya normal.
Patologi. Penyakit ini disebabkabn oleh kegagalan keq'a
kortikosteroid, tetapi yang relatif lebih penting aiiitatr
defi siensi gluko dan mineralokortikoid dengan gejalayang
belum jelas. Kegagalan aldosteron cenderung akan
menyebabkan kehilangan Na dan retensi K, serta glukosa
darah cenderung menurun. Pigmentasi terjadi karena
ekskresi melanocyte stimulating hormone (MSH)
berlebihan yang menyertai peningkatan sekresiACTH yang
disebabkan oleh kadar kortisol plasma yang rendah.
Etiologinya antara lain adalah tuberkulosis, tetapi lebih
sering idiopatik. Dikemukakan adanya proses autoimun
oleh karena dijumai autoantibodi yang secara klinis ada
hubunganya dengan penyakit endokrin autoimun lain dan
gambaran histologik kelenjar adrenal mengingatkan pada
gondok limfadenoid. Amat jarang disebabkan oleh
neoplasma sekunder dan granuloma.
Diagnosis. Bergantung pada tingkat kegagalan respons
adrenokortikal terhadap ACTH. Kadar kortisol plasma
mennrun dan ritem diurnal menghilang. Dapat jugaterjadi
insufisiensi adrenal sedangkan kadar steroid basal normal
oleh karena kegagalan berespons terhadap stres.
Peningkatan kadar ACTH plasma merupakan petanda
diagaostik pasti. Kadar elekholit plasma tidak berhubungan
dengan diagnosis. Pada pemeriksaan radiograf,r dapat
ditemukan kalsifikasi adrenal.
Pengobatan. Terapi utama adalah dengan memberikan
0,9olo, kortisol. Mula-mula diberikan kortison dosis tinggi. Pada
terapijangka panjang, dosis yang tepat adalah kira-kira25
mg pagi hari dan 12,5 mg pada sore hari per-oral untuk
mencapai produksi dan ritme yang normal. Kadang-kadang
diperlukan penambahan mineralokortikoid (biasanya
fludrokortison 100 pglhari). Mungkin diperlukan
PEI,TYAKIT KORTEKII AITRENAL LAINI{YA
2073

penyesuaian dosis untrik memberikan perasaan sehat, REFERENSI

tekanan darah dan berat badan normal tanpa edema. Perlu
diberitahukan kepada pasien bahwa kegagalan ini Fletcher RF. tecture Notes on Endocrinology. 4th ed. Blackwell
Scientific Publications, Oxford, London, Edinburgh, Melbourne.
permanen sehingga diperlukan pengobatan jangka panjang
Jubiz W. Endocrinology: A Logical Approach for Clinicians. Inter-
dan penambahan dosis dalam keadaan stres. Pasienjuga national Student Edition. Tokyo: McGraw-HillKogakusha
harus membawa steroid card seliap saat. Ltd;1 989.
Liddle GW. The Adrenal. In: Williams RH (ed). The Text book of
Prognosis. Kecuali risiko krisis adrenal, kesehatan dan usia
Endocrinology.6th ed. WB Saunders Co, Igaku Shoin, Tokyo,
pasien biasanya normal, sedangkan pigmentasi dapat 1982:249-92.
menetap. Tiemey LM, McPhee SJ, Papadakis MA. Curent Medical diagnosis
& Treatment. Intemational edition. Lange Medical Book, 1994.
lnsufisiensi Adrenokorti kal Sekunder
Kelainan ini merupakan bagian dari sindrom kegagalan
hipofisis anterior. Respons terhadapACTH terhambat atau
menurun akibat atrofi adrenal. Dapat timbul manifestasi
akut oleh karena kegagalan respons terhadap stres pada
penyakit-penyakit hipofisis atau setelah mendapat terapi
kortikosteroid.

METABOLISME KALSIUM
Agus P.
PENDAHULUAN
Tubuh orang dewasa mengandung l-2 kg kalsium, lebih
dai 90 o/o
drarfiararryaterdapat dalam tulang. Dalarn keadaan
normal terdapat keseimbangan antara jumlah kalsium dalam
tulang dengan kalsium dalam cairan ekstraselular.
Walaupun demikian hanya sebagian kecil sajayaifi0.5 %o
yatg dapat dipertukarkan. Kadar kalsium plasma total
berkisar antara 8,8 - 10,4 mgldl,yang terdiri atas kalsium
ion sebesar 40 - 50 o%, kalsium yang terikat pada protein
terutama albumin s'ebesar 46 o/o dan sisanya 8 % kalsium
dalam kompleks organik yang terikat dengan anion yaitu
bikarbonat, sitrat, fosfat, laktat dan sulfat. Kalsium ion
merupakan kalsium yang secara biologis sangat penting
oleh karena peranannya dalam beberapa fungsi selular.
Oleh karena itu kadar kasium ion selalu harus dipertahankan
dalam batas normal terutama oleh hormon paratiroid.
Gambar 1. Homeostasis kalsium, hubungan antara kalsium
ekstraselular dan tulang, demikian juga antara kalsium dalam diet
dan tinja. (Dikutip dari: Holick ME Krane SM. lntroduction to bone
and mineral metabolism. ln: Braunld E, FauciAS, Kasper DL, Hause
SL, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison's principles of lnter-
nal Medicine. 15th ed. New York, McGraw-Hill, Medical pub.
Division. 2001, pp. 2192 - 2204. ces = cairan ekstraselular)
322
Sambo, John MF Adam
Kalsium masuk ke dalam plasma melalui absorpsi dari
usus halus, dari tulang, dan reabsorpsi dari ginjal.
Sebalilcrya kalsium ke luar dari plasma melalui saluran cema
(100-200 mglhari), air seni (50-300 mg/hari), disimpan
kembali ke dalam tulang melalui keringat (100 mg/hari)
(Gambarl).
Tulang adalah suatu jaringan tubuh yang dinamik dan
mengalami perubahan sepanjang kehidupan serta
merupakan tempat penyimpanan kalsium terbesar dan
mineral lain seperti magnesium, fosfor, natrium dan
berbagai ion unhrk keperluan keseimbangan berbagai fi.urgsi.
Bila terjadi penurunan kalsium plasma yang
berlangsung lama karena berbagai sebab maka tubuh akan
mengambil kalsirim dari tulang. Hal ini akan menyebabkan
penurunan kalsium tulang akibatnya tulang akan
mengalami demineralisasi dan terjadilah osteoporosis.
Dengan meningkatnya usia seseorang akan mengalami
penurunan jaringan tulang yang progresif. Penelitian lon-
gitudinal pada wanita pasca menopause akan kehilangan
kalsium dalam tubuh sebesar 20 mg sampai 60 mg/hari,
walaupun ini sedikit akan tetapi dalamjangka 10 tahun
kehilangan kalsium mencap ai l3Yo daitotal kalsium tubuh,
jumlah yang cukup untuk menimbulkan osteoporosis.
Padamakalah ini akan dibicarakan lebih lanjut tentang
metabolisme kalsium dan hormon yang berhubungan
dengan metabolismne kalsium, serta osteoporosis.
HORMON DAN METABOLISME KALSIUM
Metabolisme kalsium diatur oleh tigahormon utama yaitu
dua hormon polipeptida masing -masing hormon paratiroid
dan kalsitonin dan satu hormon sterol yaitu 1,25
dihidroksikolekalsiferol {1,25 (OH)2D3}. Pada tabel I
diperlihatkan titik ke{a hormon tersebut pada tulang, ginjal
dan usus halus.
2074

MEIABOUSMEKAIIiIUM
Tulang
Hormon Meningkatkanabsorpsikalsium
paratiroid dan fosfat
Vitamin D Mempertahankan transpor ion
Ca
Calcitonin Menekan absorpsi kalsium dan
fosfat
Dikutio dari: Arnaud D. Claude. The Calciotropic Hormone & Metabolis Bone Disease ln: Greenspan
Clinical Endocrinology,4rh ed. Connecticut: Appleton & Lange 1994, pp'227 -306
Hormon Paratiroid
Kelenjar paratiroid terdapat di bagian posterior kelenjar
tiroid, ada dua buah pada tiap sisi. Kelenjar paratiroid
mengeluarkan hormon paratiroid dan merupakan hormon
utama yang mengatur metabolisme kalsium untuk
mempertahankbnagar kadar kalsium plasma dalam batas
normal. Hormonparatiroidterdiri atas 84 asam amino rantai
tunggal.
Pada suatu keadaan hipokalsemi, sekresi hormon
paratiroid berlangsung dalam tiga tahap. Tahap dini
berlangsung beberapa menit, merupakan respon cepat dari
sel sel paratiroid melepaskan hormon paratiroid yang
sudah tersedia dalam sel terhadap suatu keadaan
hipokalsemi. Tahap kedua yang terjadi beberapa jam
kemudian merupakan aktivitas sel kelenjar paratiroid
menghasilkan hormon paratiroid lebih banyak. Tahap ketiga
apabila hipokalsemi masih berlangsung maka dalam
beberapa hari akan terjadi replikasi sel untuk
memperbanyak masa sel kelenjar paratiroid.
Hormon Paratiroid dan Metabolisme Kalsium
Dalam keadaan normal hormon paratiroid bekerja
mempertahankan kadar kalsium plasma agar tidak terjadi
hipokalsemi. Dalam kaitannya dengan metabofisme
kalsium, hormon paratiroid bekerja secara langsung pada
dua alat yaitu tulang dan ginjal, dan secara tidak langsung
pada usus halus melalui metabolisme vitamin D.
Mekanisme kerja hormon paratiroid pada organ tersebut
sebagai berikut :
Pada tulang, hormon paratiroid meningkatkan resorpsi
kalsium dan fosfat dengan mengaktifkan sel osteoklas.
Pada ginjal, hormon paratiroid melalui dua jalur yaitu : a).
Reabsorpsi kalsium. Di ginjal hormon paratiroid
meningkatkan reabsorpsi kalsium dan menurunkan
reabsorpsi fosfat. Reabsorpsi kalsium di ginjal terjadi pada
tubulus proksimal (60%),ansa henle (25%) dansisanya di
tubulus distal. Selain meningkatkan reabsorpsi kalsiumjuga
meningkatkan reabsorpsi magnesium dan meningkatkan
ekskresi fosfat dan bikarbonat melalui air seni; b).
2075
Ginjal
Meningkatkan reabsorPsi kalsium, Tidak ada efek
menekan reabsorpsi fosfat dan langsung
bikarbonat.
Meningkatkan perubahan 25(OH)D3 ke
1,25 (OH)2D3
Menurunkan reabsorpsi kalsium Meningkatkan absorPsi
kalsium dan fosfat
Menurunkan reabsorpsi kalsium dan Tidak ada efek langsung
fosfat.
Efek terhadap metabolisme vitamin D?
FS. Baxter JD, editors' Basic &
Merangsang kerja enzim 1p-dihidroksilase di ginjal
sehingga meningkatkan perubahan 25 hidroksikolekalsiferol
menjadi 1,25 dihidroksikolekalsiferol.
Regulasi Sekresi Hormon Paratiroid
Pelepasan hormon paratiroid sangat tergantung dari kadar
kalsium plasma. Pada keadaan hipokalsemi, kelenjar
paratiroid akan cepat bereaksi melepaskan hormon
paratiorid untuk meningkatkan kadar kalsium pldsma agar
kembali normal. Pada saat kadar kalsium plasma sudah
normal, pelepasan hormon paratiroid akan kembali nor-
mal. Kalsitriol dapat menekan pelepasan hormon paratiroid.
Paratiroid Hormon-Related Protein
Faktor parakrin yang disebut parathiroid hormon-related
protein atau disingkat PTHrP adalah suatu hormon yang
dikeluarkan oleh jaringan diluar kelenjar paratiroid misalnya
otak, pankreas, payudara, jantung, hati, plasenta, sel
endotel, dan otot. Pada orang dewasa normal PTHrP tidak
berperan pada metabolisme kalsium, tetapi pada keganasan
terutama pada keganasan sel squamous' akan
menghasilkan PTHrP yang sangat tinggi sehingga akan
mengakibatkan hiperkalsemi.
VITAMIN D
Vitamin D dalam tubuh kita berasal dari dua sumber yaitu
yang berasal dari makanan baik dari tumbuh-tumbuhan
(vitaminD arihewan(vitamin
D,: kolek di kulit. Di daerah
tropis, kul vitamin D, tetaPi
didaerahjauh dari equator, asupan vitain D dari luar sangat
penting.
Vitamin D yang dibentuk di kulit yaitu vitamin D,
(7 dehidrokolesterol) akan mengalami dua kali hidroksilasi
sebelum menjadi vitamin D yang biologis aktif yaitu 1,25
dihidroksivitamin D atau kalsitriol, yang lebih tepat disebut
suatu hormon dari pada vitamin. Hidroksilasi vitamin D
 2076
dalam tubuh terjadi sebagai berikut: l). Hidroksilasi
pertama terjadi di hati oleh enzim 25-hidroksilase menjadi
2 5 -hidroksikolekalsiferol yang kemudian dilepas ke
darah
dan berikatan dengan suatu protein (vitamin D-binding
protein) selanjutnya diangkut ke ginjal; 2). Hidroksilasi
kedua terjadi di ginjal yaitu oleh enzim I u-hidroksilase
sehingga 25-hidroksikolekalsiferol menjadi 1,25
dihidroksikolekal-siferol atau kalsitriol yang merupakan
suatu hormon yang berperan penting pada metabolisme
kalsium(Gambar2).
Hati
25 (OH) vitamin D
Ginjal
(1 -ohidroksilase)
Gambar 2. Sintesis dan tempat kerja vitamin D
Peranan hormon paratiroid dalam.kaitan dengan
perubahan metabolisme vitamin D adalah dalam perubahan
dari 25-hidroksivitamin D m enjadi 1,25 dihidroksivitamin D
atau kalsitriol di ginjal. pada keadaan dimana terjadi
hipokalsemi, maka kelenjar paratiroid akan melepaskan
hormon paratiroid lebih banyak dan hormon ini akan
merangsang ginjal mengahasilkan lebih banyak 1,25
dihidroksivitamin D atau kalsitriol.
Vitamin D ( Kalsitriol) dan Kalsium
Fungsi dari kalsihiol adalah meningkatkan kadar kalsium
dan fosfat plasma, dengan demikian mempertahankan
keadaan agar mineralisasi tulang tetap te{amin. Vitamin D
bekerja pada tiga alat yaitu : l). Usus, kalsitriol
meningkatkan penyerapan kalsium dan fosfat dan
dianggap sebagai fungsi utama kalsitriol dalam
metabolisme kalsium. Pada keadaan hipokalsemi berat
misalnya pada pasca tiroidektomi yang mengakibatkan
kelenjar paratiroid ikut terangkat, pemberian kalsium oral
tidak cukup untuk memperbaiki kadar kalsium tanpa
penambahan vitamin D; 2).pada tulang, vitamin D
mempunyai reseptor pada sel osteoklas, oleh karena itu
vitamin D mempunyai efek langsung pada tulang yang
kerjanya mirip dengan hormon paratiroid yaitu
mengaktifkan resorpsi kalsium dari tulang dengan jalan
mengaktifl<an sel osteoklas; 3). Pada ginjal sendiri kalsitriol
menurunkan reabsorpsi kalsium di tubuli ginjal.
MEIABOIJKENDOIAE{
KALSITONIN
Kalsitonin adalah suatu peptida yang terdiri dari 32 asam
amino bekerja menghambat osteoklas sehingga resorpsi
tulang tidak terjadi. Dihasilkan oleh sel C parafolokular
kelenjar tiroid dan disekresi akibat adanya perubahan
kadar kalsium plasma. Kalsitonin baru akan dilepaskan bila
terjadi hiperkalsemi dan sekresi akan berhenti bila kadar
kalsium menurun atau hipokalsemi. pemberian intravena
kalsitonin akan menyebabkan penurunan secara cepat
kalsium plasma dan fosfat plasma melalui pengaruh
kalsitonin pada tulang dengan menghambat osteoklas.
Osteoklas di bawah pengaruh kalsitonin akan mengalami
perubahan morfologi. Dalam beberapa menit osteoklas
akan menghentikan aktivitasnya kemudian mengkerut dan
menaik rufi I e d b o r d e r daripermukaan tulang.
Reseptor kalsitonin selain terdapat pada sel osteoklas
jlugaterdapat pada sel tubulus proksimal ginjal sehingga
kalsitonin mempunyai peran pada ginjal. pada ginjal
kalsitonin meningkatkan ekskresi fosfat melalui hambatan
absorpsi fosfat, mempunyai efek natriuresis ringan
sehingga ekskresi kalsium oleh ginjal dapat meningkat
namun hal ini tidak memberikan efek pada kalsium plasma.
REFERENSI
Amaud D. Claude. The Calciotropic Hormone & Metabolis Bone
Disease. In: Greenspan FS. Baxter JD, editors. Basic & Clinical
Endocrinology, 4'h ed. Connecticut: Appleton & Lange. 1994;
p:227 - 306.
Bonjour J-P, Rizzoli R. Calcium and Nutrition in Adulthood and Old
Age. The Second Intemational Training Course oh Osteoporosis
for Industry Specialist, and General Practitioners, University of
Melboume, Australia, 1999.
Clemens TL, O'Riordan JLH. Vitamin D. In: Becker KI, Belizikian
JP, Bremner WJ, Hung W, Kahn CR, Loriaux DL, Nyle,n ES,
Rebar RW, Robertson GL, Wartofsky L, editors. principles and
Practice of Edocrinology and Metabolism. second edition. phila-
delphia: JB Lippincott Company. 1995; p: 483 - 4gl.
Dennison E, Cooper C. Osteoporosis. In: Pinchera A, Bertagna X!
Fischer JA, Groop L, Schomaker J, Serio M, Wass JAH,
Braverman LE, editors. Endocrinology And Metabolism. Lon-
don: McGraw-Hill International (UK) Ltd. 2001; p: 271 2gO.
-
Gruenewald DA, Matsumoto AM. Aging and endocrinology. In: Becker
KL, Belizikian JP, Bremner WJ, Hung W, Kahn CR, Loriaux
DL, Nyle'n ES, Rebar RW, Robertson GL, Wartofsky L, editors.
Principles and Practice of Edocrinology and Metabolism. sec-
ond edition. Philadelphia: JB Lippincott Company. 1995; p:
1664 - t679.
Holick MF, Krane SM. Introduction to bone and mineral metabo-
lism. In: Braunld E, Fauci AS, Kasper DL, Hause SL, Longo DL,
Jameson JL, editors. Harrison's Principles of Internal Medi-
cine. 156 ed. New York: McGraw-Hill, Medical pub. Division.
2001; p: 2192 - 2204.
Lindlay R, Cosman F. Osteoporosis In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper
DL, Hause SL, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison,s prin-
ciples of intemal medicinel5 tl ed. New York: cMraw-Hill. 2001;
p: 2226-2237.
METABOLIIIME KAISII,JM
2077

Potts JT Jr. Disease of parathyroid gland other hyper- and hypoc-

alcemic disorder. In: Braunld E, Fauci AS, Kasper DL, Hause SL,
Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison's Principles of Inter-
nal Medicine. l5t ed. New York: cGraw-Hill, Medical Pub. Di-
vision. 2001;p: 2205 - 2225.
Shoback D, Marcus R, Bikle D, Strewler G. Mineral Metabolism &
Metabolic Bone Disease. In: Greenspan FS. Baxter JD, editors'
Basic & Clinical Endocrinology, 66 ed. New York Lange Med!
cal Books/McGraw-Hill. 2001; p: 273 - 333.
 323
MENOPAUSE, ANDROPAUSE DAN
SOMATOPAUSE PERUBAHAN HORMONAL
PADA PROSES MENUA
Pradana Soewondo

PENDAHULUAN harapan hidup orang Indone siarata-rata adalah 66,8 tahun.

Dalam laporan tersebut disebutkan pula bahwa dari studi
Proses menua adalah suatu proses multifaktorial, yang
selama tahun 1995-2000, persentase perempuarr yalg
akan diikuti oleh penurunan fungsi-fungsi fisiologis
mencapai usia 65 tahun lebih besar jika dibandingkan
organ tubuh yang progresif dan menyeluruh, disertai
dengan laki-laki, yaitu sebesar 7 2,lo/o berbanding 63,8%o.
penurunan kemampuan mempertahankan komposisi tubuh,
Harapan hidup perempuan umumnya 5 tahun lebih lama
serta respon tubuh terhadap stres.
daripada laki-laki.
Perubahan hormonal-endokrin yang te{adi dalam proses
Dengan meningkatnya angka harapan hidup,
penuaan ialah:
perempuan akan menjalani sepertiga masa hidupnya dalam
. penurunan fungsi gonad-hormon seks (menopause-
keadaan kekurangan estrogen (menopause). Selain itu
andropause)
. diketahui bahwa sebagian kecil laki-laki mengalami
penurunan fungsi adrenal-dehidroepiandrosteron
fenomena klinis yang mirip dengan menopause, yang
(DIIEA, DIIEA-S) (adrenopause)
. berkaitan dengan defisiensi hormonal secara parsial.
penurunan aktivitas aksis hormon pertumbuhan
Ardropause atau klimakterium pada laki-laki adalah istilah
(growth hormone = GH) - insulin growth factors I
yang digunakan untuk menggambarkan beberapa gejala
(IGF-I) (somatopause)
. dan tanda yang berhubungan dengan penurunan fungsi
penurunan melatonin
gonad laki-laki oleh karena proses menua. Istilah ini
. peningkatan hormon insulin sebagai akibat resistensi
digunakan sebagai kesetaraan dengan istilah menopause.
insulin.
Sistem hormonal mengatur komposisi tubuh, deposisi
lemak, massa otot, kekuatan otot, metabolisme, berat badan, MENOPAUSE
dan keadaan fisik. Perubahan hormonal akan menyertai
perkembangan usia seseorang. Beberapa manifestasi dari Menopause merupakan suatu bagian dari proses menua
proses menua disebabkan oleh menurunnyakadar hormon. yang ireversibel yang melibatkan sistem reproduksi wanita.
Peningkatan harapan hidup manusia Indonesia yang Klimakterium merupakan istilah umum pada siklus
terjadi dalam tiga dekade terakhir telah mengakibatkan reproduksi perempuan untuk menunjukkan rentang
masalah kesehatan akibat menopause, andropause serta waktu mulai dari proses transisi sampai pada
somatopause semakin menonjol. Pada tahun 1980, angka masa postmenopause awal. WHO mendefinisikan
harapan hidup orang Indonesia untuk laki-laki dan perimenopause sebagai interval yang mendahului
perempuanberturut-turut ialah 50,9 dan 54 tahun. Menurut berhentinya siklus menstruasi sampai pada masa I tahun
United Nation Development Program (LINDP) dalam Hu- setelah sik[us menstruasi terakhir, yang menurut temuan
man Developmental Report 2005,pada tahun 2003 angka pada Massachusettsb Womenb Health Study, jangka
MENOPAUSE, AT{DROPAUSE DAN SOMIITOPAUSE PERUBAI{AN HORMONAL
waktunya berkisar tiga setengah tahun. Perimenopause
ditandai dengan mulai timbulnya gejala vasomotor dan
ketidakteraturan haid. Pada masa perimenopause, hot
flushes seringkali mendahului siklus anorulasi. Keluhan
fisik, seperti tegangnya payu dara, perdarahan menstruasi
yang tidak teratur, hot flushes, dan dispareunia; dan
masalah emosional, seperti gangguan tidur, kelelahan, rasa
tegangdan mudah tersinggung hampir selalu ditemukan.
Menopause dimulai sej ak I 2 bulan setelah haid terakhir
dan ditandai dengan berlanjutnya gejala vasomotor dan
gejala urogenital seperti keringnya vagina dan dispareunia.
Walaupun masa waktu yang dihabiskan selama menopause
(+1/3 dari masa hidup) terus meningkat, usia onset meno-
pause tidak banyak berubah yaitu sekitar 50-51 tahun.
Perempuan pada zaman Yunani kuno mengalami meno-
pause pada usia yang sama seperti perempuan modern,
dengan masa transisi simtomatik biasanya dimulai dari usia
45,5-47 ,7 tahun (McKinlay, 1981; Cramer, 1995). Faktor-
faktor yang mempercepat terjadinya menopause sangat
sedikit, termasuk di antaranya merokok (Cramer, 1995),
histerektomi dan tinggal pada tempat yang tinggi
(pegunungan). Berdasarkan survei Perkumpulan
Menopause Indonesia tahun 2005, usia menopause rata-
rata wanita Indonesia adalah 49 + 0,20 tahun.
Dewasa ini, dengan semakin meningkatnya angka
harapan hidup, maka akan semakin banyak perempuan
yang akan menghabiskan sebagian besar hidupnya dalam
keadaan hipoestrogenik. Pada hampir 70%owanita, proses
transisi menuju menopause dilalui tanpa keluhan yang
berarti. Walaupun demikian banyak perempuan datang ke
fasilitas kesehatan untuk berkonsultasi mengenai
pengobatan terhadap gej ala-gej ala. yang mereka alam|
seperti hot flushes atau keringnya vagina, atau untuk
pencegahan masalah-masalah lain, seperti osteoporosis
dan penyakit jantung koroner.
Sampai saat ini, belum terdapattanda biokimia yang
dapat diandalkan sebagai petanda onset menopause'
Walaupun demikian, kadar serum FSH seringkali meningkat
pada perempuan yang masih memiliki siklus menstruasi
yang teratur pada masa premenopause akhir' Pulsatilitas
dan keteraturan pelepasan LH juga terlebih dahulu
berubah sebelum terjadi perubahan siklus menstruasi.
Sekresi estrogen pada masa perimenopause bervariasi, dan
termasuk di dalamnya ada masa dimana terj adi peningkatan
estrogen. Stimulasi yang lebih besar dengan FSH akan
meningkatkan aktivitas aromatase folikular dan
mengakibatkan sekresi estrogen berlebih Konsentrasi
Inhibin menurun pada masa perimenopause dan
berkontribusi terhadap peningkatan pelepasan F SH.
Pemeriksaan dan evaluasi pada wanita peri- dan pasca-
menopause harus diletakkan pada konteks promosi
kesehatan secara menyeluruh. Selain pemeriksaan klinis
standar, harus pula meliputi evaluasi kualitas hidup dan
pemeriksaan faktor risiko. Tujuan pemeriksaan faktor risiko
adalah untuk mengidentifikasi risiko penyakit yang
2079
mungkin timbul pada wanita menopause. Meskipun
menopause merupakan siklus biologik yang normal bagi
seorang wanita, perlu dilakukan pemeriksaan-pemriksaan
khusus untuk mengantisipasi timbulnya kelainan yang
serius akibat dampak menopause pada kondisi fisik,
psikologis dan sosial, serta memerlukan pendekatan yang
komprehensif dan logis berdasarkan bukti kJinlk (evidence-
based).
Pemeriksaan yang komprehensifpada wanita peri- atau
pasca-menopause meliputi risiko terhadap timbulnya
penyakit-penyakit umum antara lain pemeriksaan riwayat
faktor personal, faktor sosial, gaya hidup dan perilaku
kesehatan, faktor lingkungan, pola menstruasi, kesehatan
mental dan fungsi kognitif. Selain itu perlu dilakukan
pemeriksaan terhadap faktor-faktor risiko yang spesifik
bagi penyakit-penyakit yang sering terjadi pada wanita
menopause yaitu penyakit kardiovaskular, osteoporosis
dan kanker.
Selain pemeriksaan riwayat reproduksi dan pemeriksaan
dasar yang komprehensif, perlu dilakukan pemeriksaan
khusus terhadap faktor-faktor risiko yang spesifft terhadap
penyakit-penyakit yang sering terjadi pada wanita
menopause yaitu yang berkaitan dengan penyakit
kardiovaskular, osteoporosis, kanker payudara dan kanker
endometrium. Pemeriksaan-pemeriksaan tersebut antara
lain: pemeriksaan endokrinologik, Papanicolaou (Pap)
smears, mammografi, metabolisme lemak, pemeriksaan
kepadatan tulang (bone density), dan bila ada indikasi
dilakukan pemeriksaan endometrium dan pemeriksaan
ultrasonografi transvaginal.
Meskipun patofi siologi menopause belum diketahui
dengan jelas tetapi defisiensi estrogen secara tradisional
dianggap bagian terpenting pada wanita menopause.
Pemeriksaan kadar gonadotropin FSH merupakan tes
laboratorium kunci untuk diagnosis menopause, namun
demikian pemeriksaan FSH, LH dan E, secara random tidak
dianjurkan untuk memprediksi menopause oleh karena
belum didapatkan marker yang jelas untuk mendiagnosis
menopause.
Terdapat beberapa pilihan efektif yang dapat
dipertimbangkan untuk meringankan gej ala menopause.
Terapi hormonal seringkali merupakan pilihan terapi
paling efektif, namun tidak selalu diperlukan. Terapi
estrogen dapat meringankan gejala hot flushes. Terapi
progesteron saja juga dapat digunakan pada wanita yang
menolak pemberian estroggn. Clonidine (catapres), juga
dapat digunakan, dengan angka keberhasilan bervariasi.
Terapi lain untuk hot flushes adalah bromokriptin;
nalokson; bellargal; veralipride; vitamin E 800 IU/hari ;
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI$ termasuk
fluoxetine, paroxetine dan venlafaxine; gabapentin (obat
anti-kejang).
Terapi estrogen juga dapat memperbaiki mood dan
disforia pada menopause, kemungkinan dengan
mempengaruhi metabolisme serotonin pada sistem saraf
 2080
pusat. Pemberian estrogen juga dapat mengurangi keluhan
subjektif inkontinensia dan mengurangi insidens rekurensi
infeksi saluran kemih pada menopause. Efek fisiologis
estrogen, seperti vasodilatesi arteri, penurunan kadar
fibrinogen, peningkatan HDL, dan penurunan LDL, akan
menurunkan resiko kardiovaskular. Beberapa penelitian
menunjukkan pemberian estrogen dikaitkan dengan
penurunan risiko penyakit jantung sebesar 40-50%.
Defisiensi estrogen merupakan penyebab utama
osteoporosis. Efek maksimal terapi estrogen pada densitas
massa tulang akan tercapaijika terapi sulih hormon dimulai
dalam tiga tahun pertama menopause. Walaupun demikian,
beberapa penelitian menunjukkan efektivitas terapi,
walaupun dimulai setelah tahun ketiga. Obat lain yang
terbukti dapat meningkatkan densitas masa tulang pada
wanita menopause adalah alendronat, etidronat, kalsitonin
dan raloksifen.
Efek terapi sulih hormon pada pencegahan demensia
masih kontroversial namun menjajikan. Mekanismenya
kemungkinan dengan meningkatkan aliran darah ke otak
dan meningkatkan pertumbuhan dendrit neuron untuk
mendukung produksi neurotransmiter.
Regimen terapi sulih hormon yang paling sering
diberikan terdiri dari estrogen dengan atau tanpa proges-
tin. Sebanyak empat puluh persen wanita menghentikan
penggunaan terapi sulih hormon pada delapan bulan
pertama terapi atau tidak pernah memulai terapi sama sekali.
Efek samping berupa payudara tegang, perdarahan, kanker
(payudara atau endometrium) dan tromboemboli. pada
Nurses Health Study ditemukan bahwa risiko kanker
payudara tertinggi pada wanita yang mendapat terapi sulih
hormon selama 5 tahun atau lebih.
Terapi natural (altematif) sekarang telah menyebar ke
seluruh dunia. Jamu - jamuan dan tumbuh - tumbuhan
yang merupakan suplemen makanan telah banyak
diproduksi yang masih mempunyai banyak masalah
mengenai jumlah dan kemurniannya dari bahan aktif.
Produk tersebut dapat merupakan fitoestrogen termasuk
promensil yang merupakan ekstrak dari red clover
(trifolium prat ense); B I ack C ohos h (cimicifuga racemosa)
juga disebut black snakeroot dan bugbane.
Beberapa pendekatan perubahan pola hidup dapat
direkomendasikan untuk meringankan gejala-gejala
menopause. Pendekatan itu di antaranya adalah pola makan
Kanker payudara dengan Penyakit hati kronik
estrogen reseptor
Kanker endometrium Hipertrigliseridemia berat
Perdarahan vagina belum Endometriosis
terdiagnosis
Penyakit tromboemboli aktif Riwayat penyakit
tromboemboli
Riwayat melanoma maligna Penyakit kantung empede
MEIABOIJKENDOKRIN
yang tinggi serat, rendah lemak, dan kaya akan antioksidan;
olah rugallatihan fisik; berhenti merokok; menurunkan
masukan alkohol; mempertahankan aktivitas seksual
secara reguler; pajanan terhadap sinar matahari; relaksasi
dan mengurangi stres.
ANDROPAUSE
Keberadaan andropause pada laki-laki juga masih
diperdebatkan. Berbeda dengan perempuan, pada laki-laki
tidak ada perubahan drastis seperti perubahan pola haid
pada perempuan usia setengah baya. Pada laki-laki usia
lanjut, akan te{adi penumnan fungsi testis secara perlahan,
sehingga terjadi penurunan kadar total testosteron dan
perubahan irama sekresi sirkadian testosteron.
Sejalan dengan proses menua, laki-laki usia lanjut
memperlihatkan penurunan massa fulang dan otot beserta
kekuatannya. Penurunan massa densitas fulang tersebut
merupakan predisposisi bagi laki-laki usia lanjut untuk
menderita osteoporosis dan fraktur. Selain itu pada proses
menua terjadi perubahan distribusi lemak tubuh dari perifer
menjadi sentral. Selain itu pada laki-laki usia lanjut terdnpat
peningkatan prevalensi BPH (Benign protatic hyperpla-
sra) yang disertai keluhan-keluhan saluran kencing bagian
bawah (LUTS:Zower urinary tract symptoms).
Fenornena klinis ini pertama kali dilaporkan pada
dekade tahun 1960-an. Akan tetapi studi yang besar baru
dilakukan pada awal 1990-an pada Massachusets Male
Aging Study (MMAS) yang melibatkan 4l 5 laki-laki sehat
dan 1294 laki-laki dengan satu atau beberapa gejala
andropause yang berusia 39-70 tahun. Pada kedua
kelompok penelitian tersebut di atas, menunjukkan adanya
penunrnan kadar testosteron bebas sebesar 1,2%o per
tahun, penurunan kadar testosteron terikat albumin
sebesar 1,00% pertahun, dan peningkatan kadar SHBG (sex
hormone binding globulin) sebesar l,2o/o pertahw. Hasil
aktrir dari perubahan ini menghasilkankadar total testrcsteron
serum menurun lebih lambat sebesar 0,4o% pertahun.
Perubahan hormon androgen yang terjadi pada laki-
laki usia lanjut tersebut di atas sangat bervariasi dari satu
individu ke invidu yang lain dan biasanya tidak sampai
menyebabkan hipogonadisme yang berat. Pada beberapa
laki-laki sehat usia lanjut, memang terbukti adanya
kegagalan testis primer yang diperlihatkan dengan
adanya: penurunan produksi sperma sehari-hari,
penurunanan testosteron total dan testosteron bebas,
berkurangnya respon sekresi testosteron setelah
pemberian gonadotropin eksogen, serta dengan
peningkatan kadar gonadotropin. Beberapa penyakit dan
penggunaan obat-obatan dapat menggangu fungsi testis.
Meskipun demikian beberapa laki-laki dapat
mempertahankan kadar testosteron dalam kisaran normal
setelah usia di atas 80 tahun.
MENOPAUSE AD{DROPAUSE DAN SOMIIIIOPAUSE PERUBAI{AN HORMOT'LAL 2081

Di samping kegagalan t6stis primer, terdapat pula dilanjutkan dengan pemeriksaan hormonal. Kuesioner ini
perubahan fungsi aksis hipotalamus-hipofisis-te stis. telah diuji-cob a pada 31 6 lakilaki berusia 40 -62 tahun dan
Respons sekresi gonadotropin terhadap gonadotropin dikorelasikan dengan kadar testostercn bioactive serum.
releasing hormone eksogen berkurang, dan menurunnya Ternyata alat skrening tersebut di atas, mempunyai
pulsatifLH pada beberapa laki-laki sehat usia lanjut. sensitivitas 88 % dan spesifitas 60 %.
Hanya sebagian kecil laki-laki sehat usia lanjut Disamping daftar pertanyaan tersebut di atas, terdapat
memperlihatkan kegagalan testis dengan jelas, dengan pula daftar pertanyaaan AMS (aging male study) :ur;rt.tk
gambaran klinis defisiensi androgen yang nyata andropause yang dikembangkan olehpeneliti dari Jerman.
(penurunan libido, disfungsi ereksi, osteoporosis, Jumlah pertanyaannya lebih banyak (17 pertanyaan) dan
ginekomastia dan gejala lain seperti rasa cemas, depresi, mencakup ranah gangguan psikologis, somatik dan
daya ingat menurun, sukar berkonsentrasi, mudah lelah seksual.
sulit tidur, rasa panas dimuka, berkeringat hilang timbul, Perlu juga kita ingat bahwa biasanya pada usia lanjut,
hot Jlushes) disertai dengan kadar testosteron total di terdapat penyakit penyerta lain seperti: diabetes melitus,
bawah nilai normal. Pasien dengan gejala tersebut di atas hipertensi, obesitas, dislipidemia, hiperurisemia, strok,
bila tidak ada kontra indikasi dapat diberikan substitusi penyakit jantung koroner, fraktur osteoporosis. Semua
hormon testosteron. keadaan ini membutuhkan penatalaksanaan klinis
Tetapi dalam praktek sehari-hari kita lebih sering tersendiri.
berhadapan dengan pasien laki-laki usia lanjut yang Hubungan antara hipogonadisme dan osteoporosis
mempunyai kadar testosteron sedikit menurun (anlara pada laki-laki, telah terbukti pada berbagai keadaan
2,5 -3,0 nglml) dengan gejala klinis yang tidak khas seperti hipogonadisme seperti: sindrom Klenefelter,
: disflrngsi ereksi, pemrmnan libido, kelemahan otot, dan hipogonadisme hipogonadotropik, hipogonadime
osteopeni. Disini kita masih ragu dalam memberikan terapi hiperprolaktinemia. Terjadinya osteopeni pada lakilaki
substitusi mengingat belum ada bukti-bukti penelitian yang dengan hipogonadime ini, lebih disebabkpn oleh
cukup. Tremblay dan Morales menganjurkan bahwa pencapaian densitas massa tulang yang rendah dan bukan
sebaiknya terapi hipo gonadisme diberikan sesuai indikasi sebagai akibat penurunan massa tulang yang terjadi lebih
spesifft yaitu: adanya gejala klinis dan kadar testosteron awal.
senrm yang rendah. Sayangnya sampai saat ini belum ada Hipogonadisme yang terjadi pada andropause juga
batasan kriteria defisiensi testosteron (hipogonadisme) dianggap sebagai faktor risiko osteoporosis pada lakilaki
untuk usia lanjut. Sampai saat ini sebagai acuan masih dengan kompresi frakhr tulang vertebra; dan kemungkinan
dipakai nilai normalpada laki-laki muda. sebagai faktorrisiko pada frakturkolum femoris pada laki-
Skrining pasien dengan kemungkinan androgen laki lansia.
defi siensi dapat menggunakan daftar pertanyaan mengenai
gejala-gejala hypoandrogen yang dikembangkan oleh
kelompok studi St Louis-ADAM (Androgen defisiency in SOMATOPAUSE
the aging male) dari Canada, seperti tersebut di bawah ini :
. Somatopause adalah proses menua normal yang ditandai
Apakah anda mengalami penurunan libido akhir-akhir
oleh penurunan secara bertahap sekresi GH oleh kelenjar
ini ?
. hipofisis anterior, dan disertai dengan pemrrunan masa
Apakah anda seharihari selalu merasa lemas ?
. h;Jalng dan lean body mass , serta pengingkatan masa lemak.
Apakah anda mengalami penurunan kekuatan fisik/
Pada usia lanjut, aksis GH mengalami perubahan yang
endurace dalam menjalankan pekerjaan ?
. nyata. Sekresi pulsatif GH setelah usia 40 tahun menumn
Apakah anda merasa tinggi badan berkurang ?
. secara progresif, sedemikian rupa sehingga setelah usia
Apakah anda merasakan adanya penunrnan semangat
70-80 tahun tinggal separuhnya yang masih mensrekresi
hidup ?
. GH pada malam hari. Demikian pula IGF-1 akan menurun,
Apakah anda merasa sedih dan atau sendirian ?
. tetapi sekresi IGF-I ini masih berespon terhadap pemberian
Apakahandamengalamipenurunankemampuanereksi?
. GH eksogen. Perubahan komposisi tubuh seperti obesitas
Apakah anda akhir-akhir ini merasakan penunrnan
sentral, menurunnya massa otot dan tulang yang terjadi
kemampuan untuk olah raga ?
. pada defisiensi GH dewasa, mirip seperti yang terjadi pada
Apakah anda cepat mengantuk setelah makan malam ?
. pasien defisiensi GH usia muda. Hal ini yang melahirkan
Apakah anda mengalami penunrnan dalam kemampuan
hipotesis bahwa perubahan komposisi tubuh yang terjadi
prestasi ke{a ?
pada usia lanjut adalah akibat defisiensi GH dan dapat
Bila menjawab ya untuk pertanyaan I dan7, maka ada diperbaiki dengan pemberian GH.
kemungkinan menderita andropause atau PADAM. Atau Pemberian substitusi GH selama 12- I 8 bulan dilaporkan
bila menjawab yauntuk empatpertanyaanatau lebih selain dapat meningkatkan massa otot dan tulang pada laki-laki
pertanyaan I danT,juga diriyatakan positif dan dapat dan perempuan usia lanjut. Pemberian GH j angka pendek
2082
akan menyebabkan lipolisis, menstimulasi sintesis protein,
meningkatkan lean body nass, menstimulasi turnoyer
tulang, bersifat antagonis insulin, dan mengubah cairan
tubuh total. Efek metabolik GH yang paling besar adalah
hilangrrya jaringan lemak visceral. GH sebagaiterapi anti-
aging telah mendapatkan perhatian khusus. Namun
pemberian GH belum disetujui oleh FDA dan masih
diperlukan penelitian lebih lanjut.
KESIMPULAN
Dapat disimpulkan bahwa proses penuaan adalah
multifaktorial dan penurunan fungsi hormonal-endokrin
hanya merupakan salah satu aspek. Menopause pada
perempuan disebabkan oleh penurunan fungsi ovarium
dalam menghasilkan estrogen, sedangkan andropause
pada laki-laki disebabkan oleh penurunan sekresi hormon
testosteron oleh testis. Somatopause adalah penurunan
aktivitas aksis GH - IGF-I yang menyebabkan perubahan
komposisi tubuh manusia. Terapi sulih hormon untuk
mengatasi fenomena klinis defisiensi hormonal tersebut
di atas telah dikembangkan dan memberi harapan dalam
memperbaiki kualitas hidup manusia di masa mendatang.
REFERENSI
American Association of Clinical Endocrinologists. AACE medical
guidelines for clinical practice for growth hormone use in adults
and children - 2003 update. Growth Hormone Guidelines, Endocr
Pract. 2003;9(No. 1) 75.
Anderson FH, Francis RM, Peaston RI, Wastell HJ. Androgen supple-
mentation in eugonadal men with osteoporosis: effects of six
months' treatment on markefs of bone formation and resorp-
tion. (abstract). J Bone Miner Res 1997; t2(3):472-8.
Anwar Mochamad, Shofwal Widad, Zain Alkaff. Pemeriksaan-
pemeriksaan penting pada menopause. Dibawakan dalam
Simposium Nasional Perkumpulan Menopause Indonesia. Jakarta
4-5 Februari 2006.
Bachmann Gloria. Menopause. Disitasi dari : http://www.
eniedicine.com/med/ topic3289.htrn. Diakses tanggal : 6 Februari
2006- Last updated : l0 Agustus 2005.
Cutson Toni, Emily Meuleman. Managing menopause. Am Fam
MEIABOLIKENDOIRIN
Physician 2000;61:1391-40,1405-6. Disitasi dari : http:ll
www. aafp.orglafp I 200003 0 I / 13 9 1.html. Diakses tar,ggal : 6
Februari 2006.
Gruenewald DA dan Matsumoto AM. Aging and endocrinology. Dalam:
Becker KL etal editor. Principles and practice endocrinology
and metabolism edisi kedua. Philadelphia: JB Lippincott Co;
t99s, p 1664-79.
Ichramsjah Rachman, Ali Baziad. Gambaran umum tentang meopause
di Indonesia. Dibawakan dalam Simposium Nasional
Perkumpulan Menopause Indonesia. Jakarta 4-5 Februari 2006.
Institute for Clinical Systems lmprovement (ICSI). Menopause and
hormone therapy (HT): collaborative decision-making and man-
agement. Bloomington (MN): Institute for Clinical Systems
Improvement (ICSI); 2005 Aug. 64 p. [76 references]. Disitasi
dari : http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx? view_id
: 1&doc_id:8003 . Diakses tanggal 6 Februari 2006.
Marin P, Holmag S, Jonsson L et al. The effect of testosterone
teratment on body composition and metabolism in middle-aged
obese men. Int J Obes 1992 (16): 991-997.
Morales A, Heaton JPW dan Carson CC. Andropause: A Misnomer
for a true clinical entity. J Urol 2000; 163:705-712.
Orwol ES. Epidemiology and diagnosis of osteoporosis in men.
Dalam: Oddens B dan Vermeulen A editors. Androgen and the
aging male. New York : The Parthenon Publishing Group; 1996,
p. 15-37.
Pramono Noor, Hary Tjahjanto. Fitoserm : Terapi terkini dalam
mengatasi masalah kesehatan menopause. Dibawakan dalam
Simposium Nasional Perkumpulan Menopause Indonesia. Jakarta
4-5 Februari 2006.
Reid IR, Wattie DJ, Evans MC, Stapleton JP. Testosterone theraphy
in glucocorticoid-treated men. Arch Intern Med 1996; 156:
tt73-7.
Soewondo P. Andropause. Makalah siang klinik metabolik endokrin
Bagian Ilmu Penyakit Dalam 2001.
Tremblay RR dan Morales A. Practice Recommendations : Cana-
dian practice recommnedations for screening, monitoring and
treating men affected by andropause or partial androgen defi-
ciency. The Aging Male 1998; l:213-218.
United Nation Development Program. Human Development Re-
port 2005: Human development index Indonesia. Disitasi dari :
http://hdr.undp.org/statistics/data/ cty I cty _f_lDN.html. Disitasi
tanggal 27 Februari 2006.
Veldhuis Johannes. Endocrinology of aging. Conference Report.
Disitasi dari : http ://www.medscape.corn/ view article/ 407 92 I _1.
Diakses targgal 6 Februari 2006
Venneulen A. Declining androgen with age: an overview. Dalam:
Oddens B dan Vermeulen A editor. Androgen and the aging male.
New York: The Parthenon Publishing Group; 1996, p.3-14.
 324
PRE DIABETES
Dante Saksono Harbuwono
PENDAHULUAN
Diabetes menjadi masalah serius di seluruh belahan bumi.
Jumlah penyandang diabetes meningkat dari tahun ke
tahun. Indonesia menduduki tempat ke 4 jumlah
penyandang diabetesnya sesudah China, India dan
Amerika. Laporan prevalensi diabetes di berbagai daerah
pada dekade 1980-an menunjukkan sebaran antara0.SYo
di Tanah Toraja, 1.7 % di Jakarta. Prevalensi DM
meningkat tajam, antara lain laporan di Jakarta yang
menunjukkanpeningkatan 300% pada tahun 1993 menjadi
5,7%o (daerahurban) danl2,Sohpada tahun 2001 di daerah
suburban Jakarta.
Penyandang diabetes mempunyai risiko penyakit
jantung dan pembuluh darah, dua sampai empat kali
lebih tinggi dibandingkan tanpa diabetes. Penyandang
diabetes juga mempunyai risiko hipertensi dan
dislipidemia yang lebih tinggi dibandingkan orang nor-
mal. Dengan adanya peningkatan risiko yang lebih
tinggi terhadap morbiditas dan mortalitas tersebut, maka
perlu berbagai upaya yang lebih agresifpada kelompok
risiko diabetes dan penyakit jantung dan pembuluh
darah.
Sesungguhnya, kelainan pembuluh darah yang terjadi
pada pasien diabetes terjadi sebelum diabetesnya
didiagnosis. Kondisi yang mengawali cascade disfungsi
vascular adalah terjadinya resistensi insulin pada kondisi
yang disebut pre diabetes.
Pre-diabetes adalah kondisi abnormalitas metabolisme
glukosa yang ditandai dengan peningkatan gula darah
puasa (yang disebut Gula Darah Puasa Terganggu:
GDPT) danlata.u peningkatan gula darah post-pandrial
(yang disebut Toleransi Glukosa Terganggu=TcT).
GDPT dan TGT ditegakkan berdasarkan kriteria sebagai
berikut:
](ribria Glukca darah (mg[dl)
Gula Darah Puasa Terganggu (GDPT) 10G125
Toleransi Glukosa Terganggu (TGT) 140-199
GDPT disebabkan karena peningkatan hepatik
glukoneogenesis dan penurunan fungsi pankreas.
Sedangkan TGT lebih banyak disebabkan karena resistensi
insulin. Kurang lebih 30-40% pasien dengan pre diabetes
akan menjadi diabetes tipe 2 ialamkurun waktu 5 tahun
pertama.
American Diabetes Association (ADA)
merekomendasikan untuk melakukan penapis an pada
kelompok umur lebih dari 45 tahun, terutama pada mereka
yang masuk ke dalam kelompok berat badan lebih dan
obesitas, dengan menggunakan pemeriksaan glukosa
puasa dan Tes Toleransi Glukosa Oral (TTGO). Sudah
tentu penapisan yang dilalcukan oleh ADA tersebut tidak
sepenuhnya sensitif untuk merekrut penderita pre diabe-
tes, untuk itu perlu dilakukan modifikasi untuk menjaring
pre diabetes pada populasi yang berbeda. Berikut ini
adalah salah satu modifikasi penapisan pre diabetes yang
lebih baik untuk populasi di Indonesia:
Seperti disebutkan di atas, penapisan Pre-diabetes
sesungguhnya penapisan merupakan faktor risiko yang
berhubungan dengan sindrom metabolik' Pada pasien
dengan pre diabetes, target terapinya adalah menurunkan
risiko menjadi diabetes dan penyakit kardiovaskular.
Reaven untuk pertama kalinya mengemukakan
hipotesis resistensi insulin dikaitkan dengan penyakit
jantung dan pembuluh darah dikaitkan dengan
hipertensi, dislipidemia dan diabetes pada kelompok
populasi yang sebenarnya adalah kelompok pre
diabetes. Setelah itu berbagai kriteria diajukan untuk
mensimulasi kumpulan gejala yang berkaitan dengan
 2084 MEDAEC'IJKENDOKRIN

PANDUAN SKRINING ADA UNTUK PRA.DIABETES DAN DIABETES

I lAnaUdewasal I
'1. Usia Anak<10 Dewasa > 45 tahun Dewasa > 45 tahun
I lio-lTtahun I lDewasa18-45tahun

Skrining rutin TIDAK IMT:

IMT z 25 kg/mz BMI 2 25 kg/m'z BB Normal DAN
direkomendasikan > PeBentil 85 sesuai usia & E\.IL'1 tukror DAN 1 faKor tidak ada faktor risiko
2. Obesitas kecuali awitan terjadi jenis kelamin risiko berikut risiko berikut (berlanjut ke tahap 4)
pada masa pubertas, ATAU
JIKA DEI\,4IKIAN > PeEentil 85 BB sesuai TB
ATAU Faktor Risiko lain;
gB > '120o/o dari BB ideal . lnaKivitas fisik (aktivitas sedang < 30 menit 5 hari/minggu atau
sesuai TB aktilitas berat < 20 menit 3 hari/minggu)
DAN Dua (2) Faktor Risiko . Riwsyat keluarga DM (terutama keEbat generasi 1)
. Populasi suku/€tnik dsiko tinggi (lihat dafrar di bawah anak)
. l\relahirkan bayi dengan berat > 4000 gram atau didiagnosis
Diabetes Gstasional
Dua (2) dari berikut:
. Hipertensi > 140/90 mmHg
. Riwayat keluarga DM tipe 2 (generasi ke 1/ 2)
- Riwayat penyakit vaskular
. Suku (Amerika asli, Amerika Afrika)
. Dislip 35 mg/dl (0,90 mmoul)
. Amerika Hispanik, Penduduk kepulauan di
dan/a mg/dt (2,82 mmoyl)
3. Faktor Risiko v,u^voo ,erYa,,ggu
Asia/Pasifik Selatan \
Tanda resistensi insulin (akantosis nigrikan, Darah Puasa Terganggu (GDPT)
hipertensi, dislipidemia, sindrom polikistik
. Kondisi klinis yang berhubungan dengan rsistensi insulin (@:
akantosis nigrikan)
ovarium) . SindromPolikistikOvarium

TES SKRINING PERLU PEMERIKSAAN TAMBAHAN, JIKA

4. Tes Skrining . Glukosa Darah Puasa (GDP).,,,........... '100-125 mg/dl (Pa-Diabetes)

. Glukosa Darah Puas (cDP), .... ..1 126 mg/dl (Diabetes)
. Toleransi GlukosaTerganggu(TGT)....2iam,setelahT5grglukosa,nilai >140-199(pr+Dhbetes),>20O(Diabetes)

5. Frekuensi

Hasil abnomal Hasil Nomal

1 Ulangi tes pada hari berikutnya Skrining seperti 1 sampai 3
untuk diagmsis
2- Lakukan ren€na terapi termasuk
modillkasi gaya hidup
6, Hasil/tindakan
3. Skrining dan terapi faktorrisiko
Penyakit Kardiovaskular
. Hipertensi
. Dislipidemia
. Penggunaan tembakau

Gambar 1. Penapisan pre diabetes (Dante 2009), dimodifikasi dari WHO4

resistensi tersebut, antara lain disampaikan dalam bentuk . Mikroalbuminuria:Albuminurin22Dm{mefitataurasio

terminologi yang kemudian dikenal sebagai Sindrom albumin:kreatinin> 30
Metabolik. Beberapa kriteria sindrom metabolik
disampaikan oleh:
NECP ATPilt (THE US NATTONAL EDUCATTON
PROGRAM ADULT TREATMENT PANEL ilt\,2001
wHo (rHE woRLD HEALTH ORGANIZ}.TIOtI
Diagnosis ditegakkan sedikitnya 3 dari gejala berikut:
Sindrom metabolik ditegakkan bila terdapat gangguan . Obesitas sentral,lingkarpinggarg> 102 cm (pria);> 88
regulasi glukosa (DM, TGT atau TGPT) yang diikuti cm(wanita)
dengan sedikitnya 2k,riteriadi bawah ini:
. Dislipidemia:Trigliseride> 150mg/dl
. Tekanandaruh> l40l90mmHg. . Dislipidemia: HDL < 40 mgldl (pria); < 50 mg/dl (wanita)
. Dispilidemi: Total kolesterol > dan/atau HDL < 40 mgl . Tekanandarah> 130/85 mmHg
dl (laki-laki); < 50 mg/dl (wanita)
. Guladarahpuasa> ll0mg/dl
. Obesitas sentral: rasio lingkar perut/lingkar pinggang Pada perkembangannya, berbagai studi dilakukan di
> 0.9 (aki-laki);> 0.85 (wanita) dan/atatindeks massa
berbagai tempat untuk menilai seberapa sensitif dan
tubuh> 3}kglrfi spesifisik sindrom metabolik tersebut dapat digunakan
PREDIABETES
untuk memprediksi diabetes dan penyakit jantung dan
pembuluh darah pada kelompok ini.
American Diabetes Association (ADA) dan The
European Associationfor the Study of Diabetes (EASD),
menyampaikan pernyataan bersama atas keberatan
terhadap kriteria diagnosis sindrom metabolik untuk
memprediksi diabetes. Pertama, bahwa berbagai studi
dengan sampel yang besar menunjukkan bahwa faktor
prediksi diabetes dengan menggunakan kriteria sindrom
metabolik sebagian besar hanya ditentukan oleh intoleransi
glukosa saja. Kedua, pada pemakaian praktis diagnosis
sindrom metabolic tidak mempunyai kekuatan untuk
memprediksi diabetes, tetapi lebih banyak dikaitkan
dengan hubungan multivariat berbagai faktor risiko
penjakit jantung dan pembuluh darah. Hingga saat ini
belum ada satu tulisan pun yang dapat menjelaskan
patofisiologi hubungan masing-masing komponen
sindrommetabolik.
Lebihjauh lagi, ada beberapa pertanyaan kunci yang
harus dijawab berkaitan dengan sindrom metabolik, antara
lain:
l. Seberapa besar definisi sindrom metabolik dapat
digunakan untuk kepentingan diagnosis?
. Apakah sindrom metabolik dapat digunakan untuk
memprediksi risiko penyakit jantung dan pembuluh
darah?, adakah perbedaan risiko seseorang dengan
satu saja kriteria dengan kriteria yang lengkap?
. Apakah gejala yang timbul selalu terkait dengan
patofisiologi penyakit jantung dan pembuluh darah?
2. Apakah pengobatan pada seseorang dengan kriteria
lengkap sindrom metabolik berbeda dengan sesorang
yang tidak lengkap sindrom metaboliknya?
Kalau dilihat dua kriteria sindrom metabolik di atas,
terdapat berbagai perbedaan, misalnya kriteria batasan
tekanan darah. Mana yang lebih baikt
Antara dua patokan di atas (WHO dan NCEPATP III),
terdapat perbedaan kriteria yang diperlukan untuk
mengatakan sindrom metabolik, misalnya, mikroalbumin
masuk dalam kriteria WHO, tetapi tidak pada kriteria AIP
m. WHO menempatkan gangguan toleransi glukosa
menjadi sesuatu yang harus terpenuhi, tetapi tidak pada
ATP III. Setiap kali revisi pada berbagai kriteria yang
disampaikan tidak pernah didasarkan atas patofisiologi
yang mendasarinya, tetapi lebih berdasarkan angka-angka
dari hasil analisis studi yang desainnya berbeda-beda.
Hal lain yang agak membingungkan adalah, bagaimana
dua faktor bisa dijelaskan saling berhubungan untuk
menggambarkan resistensi insulin?.
Lebih lanjut lagi, mengapa hanya 3 kriteria yang
digunakan?, mengapa tidak satu, dua, empat atau
keseluruhannya?. Apabila resistensi insulin adalah faktor
yang mendasari, mengapa tidak memasukkan kriteria
umur? (berbagai penelitian menunjukkan umur merupakan
prediktor yang kuat untuk resistensi insulin). Apabila
2085
resistensi menjadi dasar untuk patofisiologinya, ada
beberapa penelitian yang mengukur resistensi insulin
secara langsung, dan ternyata tidak berhubungan dengan
kriteria klinis yang disampaikanpada sindrom metabolik.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
Framingham Score, mempunyai kemampuan yang lebih
baik untuk memprediksi diabetes dan PJK . Hal ini sesuai
dengan hasil evaluasi Famingham Score jangka pendek
oleh Grundy dan jangka panjang oleh Warmamethee. Akan
tetapi selama ini, Framingham Score lidak banyak
digunakan secara luas karena tidak terlalu praktis untuk
praktik klinik sehari-hari. Framingham s core leblhbanyak
digunakan pada penelitian.
Studi terakhir dari Wilson menunjukkan bahwa resiko
relatif PJK sama pada 5 kriteria, 3 kriteria dan 1 kriteria.
Kurang lebih hingga kini ada 7 studi besar yang
memperlihatkan bahwa risiko PJK antara simdrom secara
keseluruhan dan masing-masing komponen saja, sama.
Q0,23-29Bmpror).
Berbagai pusat studi dan asosiasi profesional (Ameri-
can Diabetes Association (ADA) dan European Associa-
tion for Study of DiaDeles (EASD)) mengetengahkan
pendekatan baru untuk menjawab polemik yang.timbul
pada istilah sindrom metabolik, yang sesungguhnya
adalah identifikasi dari kelompok yang mengalami resistensi
insulin, yang dulu dikenal sebagai pre diabetes.
Pendekatan baruini disebut Cardiometabolic Risk A
ssessment (CRA). CRA berusaha untuk memprediksi
kelompok risiko diabetes dan PJK pada kelompok pre dia-
betes tersebut. CRA menempatkan faktor resiko klasik
DM dan PJK sebagai komponen terpisah (profil lipid,
perokok, Gangguan Toleransi Glukosa, peningkatan
tekanan darah) ditambah berbagai parameter yang terkait
dengan obesitas sentral seperti resistensi insulin, gula
darah yang meningkat, faktor inflamasi (CRP, TPAI- I , TNF-
a) serta perubahan fungsi pembekuan (peningkatan fibrino-
gen).
Titik tolak baru yang significant pada pendekatan ini
adalah orientasi yang lebih serius pada obesitas sentral.
Jaringan lemak sentral melepaskan berbagai mediator
bioaktif tidak hanya mempengaruhi homeostasis berat
badan, tetapi juga resistensi insulin, yang kemudian
berpengaruh pada berbagai faktor risiko diabetes dan PJK.
PENATALAKSANAAN
Kita semua sepakat bahwa managemen penatalaksanaan
diabetes tipe2 harus dilakukan secara intensif. Berbagai
konsensus yang disampaikan oleh PERKENI (Persatuan
Endokrinologi Indonesia), American Diabetes
Association (ADA), American Association of Clinical
Endo crino I ogy (AACE) dan sebagainya, secara konsisten
memberikan rekomendasi kunci untuk menurunkan
2086
komplikasi diabetes jangka panjang dengan target kadar
AIC senormal mungkin. The Diabetes Complications
Control and Complication Trial (DCCT) menggunakan
acuan noflnalAlC kurang dari6.l%. Ironisnya, dengan
berbagaijenis terapi yang telah digunakan, lebih dari 15
tahun, kita hanya dapat mendapatkan kurang leblh 56%
pasien DM tipe 2 yatgdapat mencapai AIC < 7 (2)
Kita tidak dapat menyalahkan pasien karena
ketidakmampuan mereka mencapai kontrol gula darah yang
baik. Diabetes adalah kelainan progesif yang merupakan
perpaduan antara resistensi insulin dan penurunan fungsi
sel beta. Dengan tidak ada jaminan bahwa semua pasien
akan patuh untuk menjaga diit dan aktivitas frsilg diperlukan
berbagai 'penyesuaian' agar target kontrol gula darah
dapat tercapai. Tentu saja semua itu bisa terlaksana kalu
kita melakukan pendekatan terapi berdasarkan patofi siologi
diabetes.
Berbagai studi menunjukkan bahwa fungsi beta sel
pankreas sudah mulai menurun pada pasien dengan pre
diabetes. Pasien prediabetes dengan TTGO 180-199 mgl
dL, telah mempunyai penurunan fungsi sel beta sebanyak
75-80% dan masa sel beta pankreas hanya 50o/o saja..
Sebagian dari mereka, ketika benar-benar menjadi diabe-
tes sebenarnya telah mengalami komplikasi mikro dan
makroangiopati jauh-jauh hari sebelumya, .
Berbagai penelitian menyampaikan bahwa pre diabe-
tes dapat dikurangi risikonya menjadi diabetes dengan
melakukan perubahan pola hidup yang berkaitan dengan
peningkatan resistensi insulin seperti menurunkan
obesitas, mengatasi dislipidemia, meningkatkan aktivitas
fisik yang berkaitan dengan pembakaran kalori d11.
Kesulitannya adalah bahwa hanya sebagian sangat kecil
saja penyandang GDPT dan TGT yang mampu
mempertakankan pola hidup yang diajarkan secara baik
dalamjangka waktu yang lama.
Terapi medika mentosa untuk pre diabetes sampai saat
ini hanya direkomendaskan apabila terdapat kondisi
disfungsi metabolik yang menyertainya, misalnya:
. Mengatasi hipenensi,
. Memperbaikiprofillipid.
. Menurunkanproteinuria.
. Menurunkanhiperurisemia.
. Mengatasi gangguan fungsi hemostasis dan agregrasi
trombosit.
Beberapa studi mulai dilakukan untuk melukan
pendekatan penatalaksanaan secara prinsipil pada
kelompok pre diabetes. Pendekatan terapi tersebut saat
ini berpegang pada bagaimana mengatasi patofisiologi
risiko yang mungkin timbul pada pasien pre diabetes
apabila perj alanan "kelainannya" dibiarkan. Pendekatan
terapi di masa dating adalah:
l. Menurunkan resistensi insulin di perifer.
2. Meningkatkan sekresi insulin di pankreas
3. Melalerkan preservasi frrngsi sel beta pankreas
METABOIJKENT'OIRII\
4. Melindungi berbagai komplikasi jangka panjang dan
jangka pendek yang berkaitan dengan risiko kelainan
vaskular
5. Mengurangi berat badan dan obesitas sentral secara
efektif.
REFERENSI
1. Engelgau MM, Geiss LS, Saaddine JB, Boyle JP, Benjamin SM,
AH Ford ES et al. The evolving diabetes burden in United State.
Ann Intern Med. 2004;140:945-950
2. Haffnq SM, Lehto S, Ronnemma T, Pyorala K, Laakso M.
Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2
diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myo-
cardial infarction. N Eng J Med. 1998;339:229-234
3. Reaven GM. Role of Insulin resistance in human disease. Diabe-
tes 1988;37:1595-1607
4. World Health Organization: Definition, Diagnosis, and Classifi-
cation of Diabetes Mellitus and its complication: Report of
WHO consultation. Geneva, World Health Org 1999
5. Chel KI, Abbasi F, Lamendola C, Mclaughlin I Raeven GM,
Ford ES. Relationship to Insulin resistance of the Adult Panel
III diagnostic criteria for identification of metabolic syndrome.
Diabetes 2004 ;53 : I 19 5 -l 200
6. Liao Y, Kwon S, Shaughnessy S, Wallace B Hutto R Jenkins AJ,
Klein RL, Garvey WT. Critical evaluation of Adult Treatment
Phanel III criteria in identifying insulin resistance with
dyslipidemia. Diabetes Carc 2004;27 :97 8-983
7. Mclaughlin I Abbasi 4 Cheal K Chu J, Lamendola C, Raeven
G Use of metabolic markers to identiff overweight individuals
who are insulin resistant. Ann Intem Med 2003;139:802-809
8. Wannamethee SCa Sharper AG, Lennon L, Moris RW Meta-
bolic syndrome vs Framingham Risk Score for prediction of
coronary heart disease, stroke, and type 2 diabetes mellitus.
Arch Intern Med 2005; 165:2644-2650
9. Wilson PW, D'Agostino RB, Parise H, Sulivan L, Meigs JB.
Metabolic Syndrome as a precursor of cardiovascular disease
and type 2 diabetes mellitus. Circulation 2005;112:3066-3072
10. Golden SH, Folsom AR, Coresh J, Shanett AR, Szko M, Brancati
F. Risk factor groupings related to insulin resistance and their
synergistic effects on subclinical atherosclerosis: the athero-
sclerosis risk Community Study. Diabetes 2002;51:3069-76
11. Yarnell JW, Patterson CC, Bainton D, Sweetnam PM. Is
metabolic syndrome a discrete entity in general population?
Evidence from Caerphilly and Speedwell population studies
1998:'79:248-252
12. McNeill AM, Rosamond WD, Girman CJ, Golden SH, Schmidt
MI, East HE, Ballatyne CM, Heiss G The metabolic syndrome
and I 1 year risk of incident cardiovascular disease in the
Atherosclerosis Risk in Community Study. Diabetes Care
2005;2 8:3 85 -3 90
13. Sattar N, Gaw A, Shcherbakova O, Ford I, O'Reilly DS, Itrafher
SM, Isles C, Macfarlane PW, Packard CJ, Cobbe SM, Shepherd
J. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a
predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of
Scotland Coronary Prevention Study. 2003:108:414-419
14. Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Hafftrer SM. NCEP-
defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of
coronary heart disease among NHANES II participants age 50
years and older. Diabetes 2003;52:1210-7214
PREDIABETES 2087

1 5. Eberly LE, Pineas R, Cohen JD, Vazques C\ Zhi X, Neaton JD,

Kuller LH. Metabolic syndrome :risk factor distribution and
18-year mortality in the multiple risk factor intervention trial.
Diabetes Care 2006;29 :123 -130
16. Sundstrom J, Vallhagen E, Riserus U, Bysberg L. Beme C, Lind
L, Ingelsson E. Risk associated with the metabolic syndrome
versus the sum of its individual components. Diabetes Care
2006;29:1673-167 4