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Anomalías cromosómicas
M.-L. Briard, N. Morichon-Delvallez

Las anomalías cromosómicas se encuentran implicadas en muchas formas de patología humana. Los
cromosomas se analizan en los laboratorios de citogenética con distintas técnicas, de las que la más
reciente es la hibridación in situ. En este artículo se describen dichas técnicas y los distintos tipos de
anomalías observadas, tanto del número como de la estructura. Estas anomalías tienen un impacto
considerable sobre la morbilidad y la mortalidad y son las responsables de un gran número de abortos
espontáneos, de muertes intrauterinas, de malformaciones congénitas y de retraso mental. Los métodos
actuales han permitido relacionar algunos síndromes y retrasos mentales asociados a dismorfia con
microdeleciones o pequeñas duplicaciones. Las anomalías del número de los cromosomas sexuales, muy
comunes, son la causa de cuadros clínicos menos graves, pero también de alteraciones de la
reproducción. Las modificaciones equilibradas (translocación recíproca o robertsoniana, etc.)
constatadas en personas de fenotipo normal pueden originar gametos desequilibrados (abortos de
repetición, niños viables con fenotipo anormal). El diagnóstico de una anomalía cromosómica puede
hacerse en el embrión o en el feto. El diagnóstico prenatal citogenético está indicado en las mujeres con
alto riesgo de tener hijos con alguna de estas anomalías y sólo se realiza tras una consulta de consejo
genético.
© 2006 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Anomalías cromosómicas; Cariotipo; Citogenética molecular; Microdeleciones;

Consejo genético; Diagnóstico prenatal

Plan ¶ Diagnóstico prenatal 11

Embarazos con riesgo conocido de una anomalía cromosómica 11
¶ Introducción 1 Hacia la detección selectiva de las anomalías cromosómicas 12
¶ Epidemiología 1 ¶ Conclusión 12
Incidencia 2
Anomalías cromosómicas de los gametos 2
Factor etiológico: edad materna 2
¶ Estudio de los cromosomas 2
■ Introducción
Técnicas 2 En patología humana, las anomalías cromosómicas constitu-
Tipos de anomalías observadas 3 cionales son muy frecuentes y producen gran número de
Indicaciones del cariotipo tras el nacimiento 5 abortos espontáneos, mortinatos y malformaciones congénitas,
¶ Enfermedades cromosómicas 5 asociadas o no a retraso mental. También intervienen en la
Anomalías del número de autosomas 5 génesis de los trastornos del comportamiento y de la
Anomalías estructurales de los autosomas 6 reproducción.
Anomalías de los cromosomas sexuales 7 El progreso de la genética moderna ha facilitado su diagnós-
Síndromes de microdeleción 7 tico, permitiendo que síndromes que estaban bien individuali-
Anomalías subteloméricas 8 zados desde el punto de vista clínico, pero que eran de etiología
Síndrome del cromosoma X frágil 9 desconocida, puedan clasificarse como anomalías menores. La
Enfermedades que causan rupturas 9 posibilidad de hacer el diagnóstico intrauterino de las anomalías
cromosómicas plantea problemas de conducta y de comporta-
¶ Tratamiento 9
miento, tanto a escala individual como colectiva.
Tratamiento psicológico de los padres cuando se les comunica
la noticia 9
Tratamiento médico multidisciplinario
Tratamiento de la trisomía 21
10
10
■ Epidemiología
¶ Consejo genético 10 El impacto de las anomalías cromosómicas sobre la morbili-
Anomalías consideradas accidentales 10 dad y la mortalidad no es en absoluto desdeñable. Las anoma-
Anomalías relacionadas con una alteración estructural de los lías del número son más frecuentes que las de la estructura,
progenitores 10 pero estas últimas pueden ser responsables de recidivas en la
Descubrimiento de una anomalía en un feto antes del nacimiento 11 misma familia.

Pediatría 1
E – 4-002-T-30 ¶ Anomalías cromosómicas
Incidencia
Se calcula que una tercera parte de todos los abortos espon-
táneos son de origen cromosómico, pero su incidencia varía
según el momento en que se producen [1] es del 50% en los
abortos que suceden en las semanas 8.a-11.a de la gestación. La
anomalía más frecuente es la monosomía X (20% de todas las
anomalías), seguida de la triploidía (17%). La más común de las
trisomías autosómicas es la 16.
Alrededor del 5% de los mortinatos tiene una anomalía
cromosómica (10% entre los fetos macerados). Las anomalías
más frecuentes son las trisomías 13, 18 y 21, a las que siguen
las aneuploidías de los cromosomas sexuales y, por último, las
anomalías de la estructura.
En la actualidad se calcula que cerca del 1% de todos los
nacidos vivos tiene una anomalía cromosómica y que alrededor
de la mitad de ellos muestra una afectación fenotípica. La más
frecuente es la trisomía 21 (uno de cada 650 nacidos vivos).
En los varones con trastornos de la fertilidad, la incidencia de
anomalías cromosómicas es del 2,1-3,5% y, de esta población, la
mitad tiene un cariotipo 47,XXY. De las mujeres que consultan
por amenorrea primaria, alrededor del 25% tiene una fórmula
45,X o relacionada. En los casos de abortos espontáneos de
repetición, la probabilidad de encontrar una anomalía en uno
de los miembros de la pareja varía en un 1-10% según los
estudios. Casi todas las anomalías detectadas en estos casos son
translocaciones equilibradas.
Anomalías cromosómicas de los gametos
Desde hace unos diez años, es posible visualizar los cromoso-
mas en los gametos humanos gracias a técnicas de hibridación
in situ cuando se obtienen los ovocitos para la fecundación in
vitro.
En los espermatozoides se ha podido calcular una frecuencia
de anomalías del número del 3-4%. La alteración puede afectar
a cualquier cromosoma, pero la frecuencia de no disyunción no
es similar en todos ellos: existe un exceso de gametos aneuploi-
des en los autosomas 1 y 21, así como en los cromosomas
sexuales. La frecuencia de las anomalías de la estructura es
superior a la observada en los ovocitos, lo que concuerda con
los datos de diversos estudios según los cuales el 80% de las
anomalías de la estructura que se producen de novo es de
origen paterno [2].
En el ovocito, las anomalías del número son muy comunes:
alrededor de un 20% con exceso de gametos aneuploides de los
cromosomas D y G (en especial, del cromosoma 21). Las
anomalías de la estructura son menos frecuentes.
Factor etiológico: edad materna
El factor etiológico más importante en patología cromosó-
mica humana es la asociación entre el aumento de la edad
materna y la frecuencia de las trisomías. Por ejemplo, la
frecuencia media de la trisomía 21 es de 1/650, pero la proba-
bilidad de que una mujer tenga un hijo con la afectación varía
mucho en función de su edad: a los 30 años, esta probabilidad
es de 1/1.500, a los 35 años es de 1/400, a los 40 años de
1/100 y a los 45 años, de 1/34.
La edad materna incrementa también la frecuencia de las
demás trisomías autosómicas (trisomías 13 y 18) y de las
anomalías de los gonosomas (47,XXX y 47,XXY). Por el contra-
rio, la frecuencia de la fórmula 47,XYY y de la monosomía X
no varía con la edad de la madre.
Gracias a los trabajos efectuados para estudiar el origen
paterno o materno del cromosoma 21 supernumerario y el
estadio meiótico de la no disyunción, la biología molecular ha
permitido conocer la respuesta a la pregunta sobre la forma en
que la edad materna interviene en la frecuencia de las trisomías,
sobre todo de la trisomía 21. Se estudiaron más de 400 fami-
lias [3] y los resultados obtenidos fueron similares: en más del
90% de los casos, el cromosoma 21 adicional es de origen
materno y la no disyunción tiene lugar sobre todo en la primera
división de la meiosis. En un 5% de los casos, la no disyunción
afectó al gameto paterno y se produjo en la segunda división.
2 Pediatría
La edad materna media aumenta cuando la no disyunción es
materna, pero se asemeja a la de la población general cuando
la alteración es paterna. Aunque se ha demostrado que la edad
materna actúa a través del incremento de la frecuencia de no
disyunción, se dispone de pocos datos sobre las bases molecu-
lares de su mecanismo: una posibilidad sería una aberración de
la recombinación meiótica (escasa frecuencia de quiasmas y
localizaciones aberrantes).
El desconocimiento del mecanismo preciso por el que la edad
materna favorece las alteraciones del número de cromosomas
impide efectuar una prevención real, aparte del diagnóstico
intrauterino.
■ Estudio de los cromosomas
Técnicas
Citogenética clásica
Los cromosomas pueden observarse en cualquier célula capaz
de dividirse. En algunos tejidos, el índice mitótico es lo
suficientemente elevado para permitir un estudio directo
(médula ósea, algunos epitelios, algunos tumores, vellosidades
coriales), pero, gracias a las técnicas de cultivo celular, es posible
obtener células en división también a partir de muchos otros
tejidos (linfocitos, fibroblastos o células amnióticas). Incluso
horas después de la muerte de una persona o de un embrión
pueden obtenerse células vivas. Por tanto, son muchas las
situaciones clínicas en las que se puede hacer un cariotipo.
Obtención de preparaciones cromosómicas
Para obtener preparaciones cromosómicas de buena calidad,
el método más utilizado consiste en estimular los linfocitos de
la sangre periférica con un mitógeno, la fitohemaglutinina
(PHA), lo que permite disponer de un número suficiente de
linfocitos en división en un plazo de 48-72 horas. Después, las
células se bloquean en metafase añadiendo un veneno del huso
acromático como la colchicina. Luego, las células se tratan con
una solución hipotónica, se fijan y se extienden. De esta forma
se obtienen preparaciones de los cromosomas metafásicos.
Las técnicas de tinción habitual (Giemsa), que tiñen los
cromosomas de manera uniforme, han quedado obsoletas
(Fig. 1A), pues sólo permiten clasificar los cromosomas según su
tamaño y la posición de su centrómero. Éste puede ser central,
subcentral o terminal (cromosomas metacéntricos, submetacén-
tricos o acrocéntricos) (Fig. 2).
Técnicas de marcado cromosómico [4]
En la actualidad, el cariotipo se realiza con técnicas de
bandeo que permiten identificar con precisión cada par de
cromosomas, sin que sea posible distinguir entre los de origen
Figura 1. Cromosoma 1 con la tinción habitual (A), con tinción de
bandas G (B), bandas R (C) y bandas C (D). Esta última técnica sólo tiñe la
heterocromatina pericentromérica.

Figura 2. Cariotipo femenino normal 46,XX con la técnica de bandas R.
Grupo A (1, 2, 3): cromosomas de gran tamaño, metacéntricos o subme-
tacéntricos.
Grupo B (4, 5): grandes cromosomas submetacéntricos.
Grupo C (6 a 12 y X): cromosomas de tamaño medio (metacéntricos o
submetacéntricos).
Grupo D (13, 14, 15): cromosomas acrocéntricos de tamaño medio.
Grupo E (16, 17, 18): cromosomas de tamaño pequeño, metacéntricos o
submetacéntricos.
Grupo F (19, 20): cromosomas de tamaño pequeño, metacéntricos.
Grupo G (21, 22, Y): cromosomas pequeños acrocéntricos.
materno y paterno (Fig. 2). El International System for Human
Cytogenetic Nomenclature (ISCN) proporcionó en 1981, y más
tarde en 1995 [5] , ideogramas o representaciones de cada
cromosoma correspondientes a alrededor de 400, 550 u
850 bandas por conjunto haploide de cromosomas. El brazo
corto se designa con la letra p y el brazo largo con la letra q.
Cada brazo se divide en regiones que, a su vez, se subdividen
en bandas y sub-bandas. Este tipo de nomenclatura, que es el
más aceptado, permite definir los puntos de ruptura y de
reorganización.
Las técnicas de bandeo Q, G, R determinan la aparición a lo
largo del cromosoma de conjuntos de bandas característicos de
cada complemento cromosómico (Fig. 1B, C). La técnica de
bandeo C sólo colorea las regiones centroméricas y la región
distal del brazo largo del cromosoma Y (Fig. 1D). En algunos
casos pueden ser útiles las técnicas NOR y DAPI.
Estudio de los cromosomas prometafásicos
El desarrollo del estudio de los cromosomas en prometafase,
un estadio más precoz del ciclo celular, ha supuesto un gran
avance. Gracias a la sincronización de las células mediante
diversos agentes bloqueantes (timidina o metotrexato), es
posible obtener cromosomas más largos, que muestran un
número de bandas tres a cuatro veces mayor que los cromoso-
mas metafásicos habituales (800 bandas en lugar de 200-300, y
hasta 2.000 bandas en algunas preparaciones de muy alta
calidad).
Estudio de la replicación del ácido desoxirribonucleico
(ADN)
La introducción de técnicas basadas en la incorporación de
5-bromodesoxiuridina (BrdU) a los cromosomas ha proporcio-
nado gran cantidad de información sobre la forma en que se
replica el ADN durante la fase S del ciclo celular. Este tipo de
Pediatría
Anomalías cromosómicas ¶ E – 4-002-T-30
técnicas también es útil para estudiar los intercambios entre
cromátides hermanas y las rupturas de los cromosomas (carci-
nogenia y mutagenia).
Citogenética molecular
Aunque las técnicas de citogenética clásica permiten acceder
a las alteraciones de varios millones de pares de bases (1 millón
de pares = 1 megabase, Mb), para detectar los desequilibrios de
tamaño inferior a 5 Mb hay que recurrir a otros métodos. En
estos procedimientos, llamados de citogenética molecular, se
asocian dos técnicas: la citogenética clásica y la biología
molecular.
Las técnicas de hibridación in situ reveladas con fluorescencia
(FISH) dependen del apareamiento específico de secuencias
previamente marcadas y denominadas «sondas» con regiones
concretas del genoma. En determinadas condiciones técnicas,
los complejos así formados permanecen estables y pueden
hacerse visibles utilizando fluorocromos o reacciones enzimáti-
cas [6]. Estas técnicas son posibles gracias a dos propiedades
fisicoquímicas del ADN: su facultad de desnaturalización/
renaturalización sin que se altere la molécula y la propiedad de
las cadenas de ADN de aparearse con sus secuencias
complementarias.
FISH sobre núcleos interfásicos
Esta técnica se aplica a núcleos en interfase. Cada cromosoma
ocupa una posición bien definida en el núcleo, a la que se
denomina dominio. Estos dominios pueden visualizarse gracias
a sondas fluorescentes (sondas colorantes) específicas de cada
cromosoma. En la práctica, las más utilizadas son las sondas
repetitivas específicas de las regiones alfoides centroméricas: el
simple recuento de las señales emitidas por los núcleos permite
diagnosticar las anomalías del número.
FISH sobre cromosomas metafásicos
La FISH sobre preparaciones de cromosomas metafásicos
obtenidos gracias al cultivo celular constituye una gran ayuda
para el análisis de la estructura fina de los cromosomas. El uso
de sondas específicas de una secuencia de ADN genómico
permite reconocer anomalías llamadas crípticas que no pueden
detectarse en el cariotipo, como son las deleciones, las duplica-
ciones o las translocaciones.
Cartografía de los genes
Por último, es posible utilizar al mismo tiempo varias sondas
marcadas con fluorocromos diferentes, lo que facilita la carto-
grafía de los genes
Estudios mucho menos utilizados
Estudio del corpúsculo de cromatina de Barr
Hace veinte años, su estudio en las extensiones bucales era
clásico. Permitía plantear o descartar el diagnóstico de anoma-
lías del número de los cromosomas sexuales sin necesidad de
efectuar un cariotipo. Como demostró Mary Lyon, uno de los
dos cromosomas X en la célula 46,XX está inactivado y se
condensa junto a la membrana nuclear, adoptando la forma de
un corpúsculo. También se encuentra en los varones 47,XXY, y
falta en los varones 46,XY y en las mujeres 45,X.
Dermatoglifos
Su estudio permite precisar los finos surcos de la dermis de la
piel y de los dedos, así como los pliegues de las superficies de
flexión de las palmas y los dedos. Su descripción acompañaba a
la de cada síndrome citogenético. Sin embargo, los progresos
posteriores hicieron olvidar este tipo de estudio.
Tipos de anomalías observadas
Existen dos tipos de anomalías cromosómicas: del número y
de la estructura.
3
E – 4-002-T-30 ¶ Anomalías cromosómicas
Anomalías del número
La célula normal tiene 46 cromosomas y se denomina
diploide, pues contiene dos conjuntos haploides de 23 cromo-
somas. Los gametos sólo tienen un conjunto haploide, es decir,
23 cromosomas.
Anomalías cromosómicas homogéneas
La división meiótica puede ser anormal, lo que hace que
todas las células derivadas del cigoto tengan un número
anormal de cromosomas.
Poliploidías. Comprenden sobre todo las triploidías, caracte-
rizadas por la presencia de tres conjuntos de cromosomas
(69 cromosomas). Se deben a un accidente de la fecundación,
con fecundación doble o retención del segundo corpúsculo
polar. Son incompatibles con una supervivencia prolongada y
constituyen una causa frecuente de abortos espontáneos.
Aneuploidías. Son anomalías del número que sólo afectan a
un cromosoma o, a veces, a dos. Las células pueden ser trisómi-
cas (un cromosoma adicional) o monosómicas (un cromosoma
menos). Tres trisomías (21, 13 y 18) son compatibles con la
evolución del embarazo hasta el término. Las aneuploidías que
afectan a los cromosomas sexuales (trisomía o monosomía X)
también son frecuentes.
Cromosomas marcadores supernumerarios. Son más raros,
tanto en citogenética posnatal como en el diagnóstico prenatal
(0,6-0,9% de las amniocentesis). Con este término se designa a
todos los cromosomas pequeños no identificados que se suman
a la línea diploide normal. Su descubrimiento plantea siempre
difíciles problemas de identificación y de pronóstico. Si están
formados por heterocromatina, lo más frecuente es que depen-
dan de los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos. Estos
pequeños cromosomas carecen de repercusión fenotípica, pero
si están formados por eucromatina, sus consecuencias pueden
ser graves (retraso mental y/o malformaciones congénitas). En
consecuencia, es importante tratar de identificar este marcador
con todas las técnicas citogenéticas clásicas (bandas G, R, C,
técnicas NOR, DAPI) y, sobre todo, moleculares mediante
hibridación in situ con distintas sondas centroméricas. Durante
el embarazo, puede que no baste la identificación del origen de
este cromosoma para establecer un pronóstico de la gestación.
Mosaicos
Si la no disyunción no sucede durante la meiosis sino en las
primeras divisiones mitóticas de la embriogenia, se producirá
una anomalía en mosaico, en la que coexisten dos (o más)
poblaciones celulares distintas en cuanto a su constitución
cromosómica.
Estos mosaicos pueden ocurrir en líneas que son todas
aneuploides, pero lo más frecuente es que exista una línea
diploide que incluso predomine. Se calcula que un 10% de las
trisomías autosómicas son mosaicos [7]. No obstante, sin duda
alguna, la cifra es más elevada cuando se incluyen las anomalías
de los cromosomas sexuales.
Quimeras
Cuando las células de un organismo proceden de la fusión
poscigótica de dos óvulos se habla de quimera. Si de los dos
tipos celulares uno tiene dos cromosomas X y en el otro hay un
cromosoma X y un cromosoma Y, el fenotipo será muy variable
y puede encontrarse ambigüedad sexual.
Anomalías de la estructura
Menos frecuentes que las anomalías del número, conllevan
siempre el riesgo de recidiva en una familia.
Deleciones
Son pérdidas de material cromosómico. Pueden ser termina-
les, que afectan al extremo distal de uno de los brazos del
cromosoma, o intersticiales, debidas a dos rupturas con pérdida
del material cromosómico intermedio. Algunas deleciones son
clásicas, como sucede con la de un fragmento del brazo corto
del cromosoma 5, que provoca el síndrome del maullido del
4 Pediatría
Figura 3. Translocación equilibrada.
A. Translocación recíproca.
B. Translocación robertsoniana.
gato, o la del cromosoma 4, responsable del síndrome de Wolf-
Hirschhorn. Las deleciones del cromosoma 18 pueden afectar al
brazo corto o al largo.
Pueden aparecer de novo y, por tanto, ser esporádicas, o
deberse a translocaciones recíprocas paternas, siendo en este
caso familiares.
Los anillos producen otro tipo de deleciones. El anillo es la
consecuencia de dos rupturas, una en cada uno de los brazos
del cromosoma, con pérdida de los fragmentos distales y fusión
de los extremos rotos portadores del centrómero. El resultado es
una monosomía parcial de los dos brazos del cromosoma.
Algunas deleciones muy pequeñas (microdeleciones) sólo
pueden detectarse con técnicas de alta resolución o de FISH.
Estas microdeleciones son responsables de síndromes bien
definidos.
Translocaciones
Pueden ser recíprocas, robertsonianas o más complejas.
Translocaciones recíprocas simples. Se asocian al intercam-
bio de material entre dos cromosomas no homólogos (Fig. 3A).
Tras la ruptura en un brazo de cada cromosoma, los fragmentos
cromosómicos distales a los puntos de ruptura intercambian su
posición. Cuando estas modificaciones no van acompañadas de
pérdida de material (translocación equilibrada) o de disfunción
genética, el fenotipo de la persona portadora de la anomalía en
estado heterocigótico es normal. Se calcula que una de cada
625 personas es portadora de una translocación recíproca
equilibrada. Sin embargo, existe un riesgo nada despreciable de
que el portador de la translocación produzca gametos desequi-
librados por mala segregación de la translocación durante la
meiosis. Después de la fecundación, los cigotos pueden ser
portadores de una monosomía o de una trisomía parcial
relacionada con los segmentos implicados en la translocación.
Translocaciones robertsonianas. Se deben a la fusión de dos
cromosomas acrocéntricos, en general no homólogos (Fig. 3B).
Las más frecuentes con las translocaciones t(13;14) y t(14;21). El
cariotipo de estas personas tiene 45 cromosomas y su fenotipo
es normal, pero el riesgo de tener hijos portadores de trisomía
de los cromosomas implicados o de abortos espontáneos es alto.
Translocaciones complejas. Afectan al menos a tres cromo-
somas. Los segmentos implicados pueden ser distales, como en
las translocaciones recíprocas, o intersticiales, como en las
inserciones. Las mujeres portadoras de estas alteraciones pueden
tener hijos, pero los varones suelen ser estériles o subfértiles,
sobre todo cuando la alteración afecta a un cromosoma acrocé-
ntrico, debido a la vulnerabilidad de la espermatogenia.
Inversiones
Son alteraciones que afectan a un solo cromosoma y que se
deben a dos rupturas. El segmento situado entre las rupturas se
invierte y se reinserta. Si el fragmento invertido incluye al
centrómero, se dice que la inversión es pericentral, mientras que
en caso contrario se llama paracentral. En las personas hetero-
cigotas, estas inversiones no producen modificaciones fenotípi-
cas. Afectan a una de cada 1.000 personas.
Algunas inversiones limitadas a las regiones de heterocroma-
tina centromérica son variantes frecuentes y no se consideran
verdaderas anomalías cromosómicas (inversión de la heterocro-
matina del cromosoma 9).
En teoría, el riesgo de la descendencia de las personas
portadoras de una inversión paracentral no es mayor que el de

la población general, ya que los cromosomas recombinantes con
dicéntricos o acéntricos y los productos de la concepción no
son viables.
En cuanto a la inversión pericentral, el riesgo para la descen-
dencia de anomalías desequilibradas viables por aneusomía de
la recombinación (monosomía o trisomía parcial) no es
despreciable.
Inserciones
Corresponden a un segmento de cromosoma insertado en
otro cromosoma o en otra región del mismo. Secundaria a tres
rupturas, este tipo de alteración no produce manifestaciones
fenotípicas en la persona portadora heterocigota. Inusuales en
patología humana, pueden producir anomalías desequilibradas
viables por recombinación (monosomía o trisomía parcial).
Isocromosomas
Son cromosomas metacéntricos en los que los dos brazos son
estructuralmente idénticos. Su formación se debe a una ruptura
transversal del centrómero, seguida de la reunión de los
elementos centroméricos de las dos cromátides hermanas. Los
más comunes en patología humana son los isocromosomas del
brazo largo del cromosoma X, cuya traducción clínica oscila
entre un fenotipo femenino normal y un fenotipo turneriano.
Indicaciones del cariotipo tras el nacimiento
Las enfermedades monogénicas, las malformaciones aisladas
y las uniones consanguíneas no son, por sí mismas, indicacio-
nes para la realización de un cariotipo estándar.
Las indicaciones para el cariotipo varían con la edad.
En el recién nacido, el cariotipo permite confirmar el dia-
gnóstico clínico (trisomía 21) o relacionar un cuadro malforma-
tivo, que en principio no sugiere un síndrome conocido, con
una anomalía cromosómica que, a veces, es de pequeño
tamaño. En los casos de ambigüedad sexual, también permite
confirmar una discordancia entre el sexo cromosómico y el
fenotípico. Si existen anomalías viscerales que pueden conducir
rápidamente a la muerte, el cariotipo debe hacerse de
inmediato.
En los mortinatos, el cariotipo (en una muestra cutánea o de
la sangre obtenida por punción cardíaca) forma parte del
estudio necesario para garantizar un consejo genético posterior
en buenas condiciones. Este estudio consta, además del cario-
tipo, de una descripción clínica minuciosa, fotografías, radio-
grafías y autopsia.
En los niños y adolescentes, el cariotipo debe realizarse
cuando existen retraso psicomotor, retraso considerable de la
estatura sin etiología precisa y retraso de la pubertad, sobre todo
si se asocia a dificultades escolares o a trastornos de la persona-
lidad o de la conducta. La presencia de dismorfia facial o de
malformaciones menores es un argumento adicional.
En el adulto, los trastornos de la reproducción son los que
inducen a solicitar el cariotipo de una pareja (y no sólo en uno
de los miembros de la misma): esterilidad, abortos espontáneos
precoces y repetidos o nacimiento de un niño malformado sin
cariotipo. La probabilidad de encontrar una anomalía cromosó-
mica equilibrada en uno de los cónyuges aumenta con el
número de abortos (4-5% después de tres abortos).
También puede solicitarse un cariotipo para buscar una
anomalía estructural equilibrada en una persona con fenotipo
normal: padres de un niño con una anomalía estructural
(equilibrada o desequilibrada), hijos de una persona portadora
de una anomalía equilibrada o parientes más lejanos.
El estudio del cariotipo es un estudio de las características
genéticas de una persona y requiere el consentimiento por
escrito otorgado tras recibir una información precisa.
■ Enfermedades cromosómicas
De forma esquemática, las anomalías cromosómicas se
dividen en dos grupos:
Las primeras se observan ya en el cariotipo clásico. Son las
anomalías de los cromosomas autosómicos, tanto del número,
Pediatría
Anomalías cromosómicas ¶ E – 4-002-T-30
debidas a una alteración de la división celular (meiótica o
mitótica) o a una alteración de la estructura en estado desequi-
librado, que puede ser heredada de uno de los progenitores
portador de una anomalía equilibrada, como anomalías de los
cromosomas sexuales. Aquí sólo se describirán las más frecuen-
tes. Para las demás, se aconseja consultar un atlas de enferme-
dades cromosómicas [8].
Las segundas se identifican gracias a la citogenética molecular,
que ha permitido relacionar alteraciones cromosómicas con
entidades clínicas conocidas (síndromes microdelecionales) y
con retrasos mentales idiopáticos (anomalías subteloméricas) y,
sin duda, con determinados autismos, como demuestran los
protocolos de investigación que se están efectuando (una
duplicación de la región 15q11-q13 sería la causa del 1-4% de
los autismos) [9].
Anomalías del número de autosomas
Las anomalías del número de autosomas son frecuentes en los
productos de los abortos espontáneos, pero sólo tres trisomías
son compatibles con la vida posnatal (trisomías 21, 18 y 13).
Trisomía 21 (síndrome de Down)
Es la trisomía autosómica más frecuente en el ser humano
(un caso por cada 650 nacidos vivos). De frecuencia constante
en todos los grupos étnicos y socioeconómicos, aumenta con la
edad materna.
El fenotipo de la trisomía 21, cuyo diagnóstico suele realizarse
en el recién nacido, se conoce bien. El niño hipotónico muestra
una dismorfia característica: cráneo pequeño y redondo;
occipucio plano; nuca corta, plana y grande con exceso de piel;
raíz nasal aplanada por hipoplasia de los huesos propios y nariz
corta; hendiduras palpebrales oblicuas hacia arriba y hacia fuera
con epicanto y, a menudo, estrabismo; boca pequeña con
lengua gruesa y prominente, y orejas pequeñas y redondas
caracterizadas por un desarrollo anormal del hélix. También son
características unas manchas blancas pequeñas situadas en la
periferia del iris (manchas de Brushfield). Las manos son
grandes y rechonchas con braquimesofalangia, clinodactilia del
dedo meñique y un solo pliegue palmar transversal; en los pies,
el espacio entre los dos primeros dedos está aumentado.
Las malformaciones viscerales son muy comunes, en especial
las cardíacas (40% de los casos). Entre las malformaciones
digestivas, la más frecuente es la estenosis duodenal (30% de los
casos). No hay malformaciones específicas de los demás
órganos.
El retraso mental es constante. El cociente intelectual medio
es de 50 a los 5 años y de 38 a los 15 años. La más afectada es
la capacidad de razonamiento abstracto. La afectividad y la
sociabilidad se mantienen relativamente bien conservadas, sobre
todo en los niños.
La pubertad es normal en los dos sexos y las mujeres son
fértiles. El peso y sobre todo la estatura de los adultos son
inferiores a los normales. Con la edad, el envejecimiento se
acelera. La esperanza de vida es inferior a la normal. El pronós-
tico vital depende de la existencia de malformaciones, de la
propensión a las infecciones y del mayor riesgo de desarrollo de
leucemias y cánceres.
En la inmensa mayoría de los casos (92%), el cariotipo
muestra una trisomía 21 libre y homogénea 47,XX+21 en las
niñas y 47,XY+21 en los niños (Fig. 4). El riesgo de recidiva
depende de la edad de la madre: según datos
franceses [10]relativos a parejas que ya han tenido un hijo con
trisomía 21, el riesgo de tener un segundo hijo afectado es del
orden del 1% cuando la madre es menor de 30 años y, a partir
de entonces, aumenta con la edad.
En cuanto a los mosaicos (3% de los casos), la expresividad
es muy variable. En el 5% de los casos restantes, la trisomía se
debe a una translocación que, por lo general, ha aparecido de
novo, aunque a veces es hereditaria. Las translocaciones que
afectan al cromosoma 21 se suelen producir con un cromosoma
del grupo D [t(14q;21q) o (13q;21q)] y menos a menudo, con
un cromosoma del grupo G [t(21q;21q) o (21q;22q)].
El estudio de las raras trisomías 21 parciales asociadas a una
duplicación de novo o a mala segregación de una translocación
5
E – 4-002-T-30 ¶ Anomalías cromosómicas
Figura 4. Cariotipo en bandas R de una trisomía 21 libre 47,XX+21.
en los progenitores ha permitido delimitar la región mínima
crítica del cromosoma 21 que interviene en la patogenia de los
principales signos del síndrome de Down (DCR, Down syndrome
critical region): la responsable de la mayoría de los signos es la
sobreabundancia de genes situados en la parte distal del brazo
largo, en la banda 21q22, mientras que las trisomías que sólo
afectan a la parte proximal del brazo largo serían compatibles
con un desarrollo mental casi normal [11].
Trisomía 18 (síndrome de Edwards)
Este síndrome es grave y el niño afectado fallece en las
primeras semanas de vida. Con una incidencia de alrededor de
1 por cada 8.000 nacidos vivos, es más frecuente en las niñas
(cuatro niñas por cada niño). Como sucede en la trisomía 21,
la media de edad de la madre es alta.
El recién nacido, muy hipotónico al nacer, presenta microce-
falia y dolicocefalia, con occipucio prominente y un diámetro
bitemporal pequeño. Las hendiduras palpebrales son horizonta-
les. La boca es pequeña y existe micrognatia. Las orejas son de
implantación baja y los pabellones, característicos, con poco
reborde y puntiagudos en la parte superior; los puños están
cerrados, con el índice situado sobre el dedo medio y el
meñique sobre el anular. Los pies muestran una deformidad en
«mecedora» o «piolet».
La estrechez de la pelvis es un signo fundamental.
Los niños presentan siempre criptorquidia y las niñas,
hipoplasia de los labios mayores. Las malformaciones viscerales
son constantes y afectan al corazón, al aparato digestivo y a los
riñones.
Existe también una grave encefalopatía.
La trisomía 18 es libre en el 90% de los casos, homogénea
(80%) o en mosaico (10%). También puede ser consecuencia de
una translocación desequilibrada.
Trisomía 13 (síndrome de Patau)
Aunque su frecuencia es escasa en los nacidos vivos (1/5.000-
15.000), es mucho mayor en la concepción, pues la mayoría de
los cigotos con trisomía 13 acaba en aborto espontáneo. Como
sucede con las demás anomalías autosómicas, su frecuencia
aumenta con la edad materna.
En el momento de nacer, las malformaciones más llamativas
son las craneofaciales: cráneo pequeño con frente abombada y
ulceración del cuero cabelludo en el vértice; microftalmia
bilateral que puede llegar a la anoftalmia o a la ciclopía; nariz
6 Pediatría
ancha y pequeña; hendidura labiopalatina unilateral o bilateral
(«boca de lobo»), a veces cebocefalia y orejas bajas y malforma-
das. En los dedos es frecuente la hexadactilia uni o bilateral y
los pies muestran a menudo una deformidad en «mecedora» o
«piolet».
Las malformaciones viscerales son constantes. Las más típicas
son las del cerebro y corresponden a un defecto del desarrollo
del prosencéfalo: holoprosencefalia y arrinencefalia. La encefa-
lopatía es grave. Existen, además, malformaciones digestivas,
cardíacas, nefrourinarias, etc.
Muchos de estos signos pertenecen al espectro de las «ano-
malías de la línea media» y traducen una deficiencia peculiar y
precoz de la placa precordal, necesaria para la morfogenia de la
cara y el desarrollo del prosencéfalo. La evolución es letal
(duración media de la vida, 130 días).
En el 80% de los casos, la trisomía 13 es libre y el riesgo de
recidiva es muy escaso. El otro 20% de casos corresponde a
«mosaicos» o se asocia a translocación t(13q;14q) en la mayoría
de ocasiones.
El estudio molecular de un número limitado de deleciones
parciales del cromosoma 13 demuestra que las principales
anomalías del desarrollo serían compatibles con un número
excesivo o escaso de algunos genes situados en la banda
13q32 [12].
Anomalías estructurales de los autosomas
Entre las anomalías estructurales de los autosomas, dos
deleciones han originado descripciones bien conocidas.
Deleción del brazo corto del cromosoma 5
(síndrome del «maullido de gato»)
El signo más notable de esta anomalía, muy rara (1/50.000),
es lo que da nombre a la enfermedad: el grito agudo y lastimero
que recuerda al maullido de un gatito y que permite hacer el
diagnóstico en el recién nacido. Se debe a un trastorno del
desarrollo de la laringe, que es hipoplásica y tosca.
La dismorfia craneofacial es muy característica: microcefalia,
cara de luna con hendiduras palpebrales algo oblicuas hacia
abajo y hacia fuera, hipertelorismo constante con epicanto
bilateral y orejas pequeñas.
Las malformaciones viscerales asociadas son inusuales e
inespecíficas.
La debilidad es intensa y la letalidad, escasa.
El síndrome se debe a una deleción de la región 5p15 y el
cuadro clínico varía según la magnitud de la misma. Es fre-
cuente que la deleción aparezca de novo (90% de los casos) y
en más de cuatro de cada cinco casos afecta a un cromosoma
de origen paterno. En casos más raros, la deleción se debe a una
mala segregación de una translocación paterna que puede
ocasionar la aparición de varios casos de monosomía 5p o de
trisomía 5p en una misma familia.
Deleción del brazo corto del cromosoma 4
(síndrome de Wolf-Hirschhorn)
Wolf la describió por primera vez en 1965.
La hipotrofia es muy evidente al nacer y se acentúa con la
edad. La microcefalia con dolicocefalia se asocia a una dismorfia
facial muy característica: frente alta y marcada por surcos
profundos cuando el niño llora; glabela ancha con bordes
nasales rectilíneos y paralelos que prolongan la línea de las cejas
(aspecto en «casco de guerrero griego»); labio superior corto y a
menudo hendido, filtro muy profundo y estrecho, y mentón
pequeño y retraído. Las malformaciones viscerales, sobre todo
cardíacas, son frecuentes. El retraso mental es muy pro-
nunciado, con un cociente intelectual bajo, inferior a 20.
La deleción suele producirse de novo y, como todas las
deleciones, suele ser de origen paterno. No siempre se detecta
en el cariotipo clásico y quizá sólo pueda identificarse con
técnicas de hibridación in situ. En alrededor del 10% de los
casos se asocia a una mala segregación de una translocación
paterna. El estudio molecular de deleciones submicroscópicas [13]
ha permitido definir una zona crítica de la región subtelomérica
en 4p16.3.

Anomalías de los cromosomas sexuales
Las anomalías de los cromosomas sexuales producen cuadros
clínicos menos graves, cuyo diagnóstico puede retrasarse hasta
la edad adulta [14].
Mujer 45,X (síndrome de Turner)
Es la única monosomía compatible con la vida en la especie
humana. Aunque el 20% de los productos de abortos del primer
trimestre tiene un cariotipo 45,X, su frecuencia al nacer es
escasa (1/2.500-5.000 de los recién nacidos de sexo femenino).
No se ha logrado explicar la razón por la que el 99% de los
productos de la concepción con 45,X acaba en aborto espon-
táneo, mientras que el síndrome de Turner es compatible con
una vida prácticamente normal y sin disminución de la longe-
vidad. Los estudios moleculares efectuados en los productos de
abortos espontáneos y en niñas nacidas a término no confirman
un origen paterno distinto para el cromosoma X conservado.
Con objeto de explicar las monosomías que llegan al término
del embarazo, se ha propuesto también la existencia de un
mosaico con una línea celular 46,XX no reconocible en los
estudios citogenéticos.
El cuadro clínico es muy variable y los únicos signos cons-
tantes son la estatura baja y la disgenesia gonadal.
Al nacer, la niña mide alrededor de 45 cm, el crecimiento es
lento, sin brote de crecimiento puberal, y la estatura adulta
media es de 145 cm. Esta baja estatura depende de la ausencia
de los genes situados en el brazo corto del cromosoma X (gen
SHOX).
La disgenesia gonadal es la responsable de la amenorrea
primaria de los casos clásicos, con ausencia de desarrollo de los
caracteres sexuales secundarios (mamas infantiles, ausencia o
escasez de vello); los órganos genitales externos e internos son
infantiles (vulva pequeña, vagina estrecha, útero hipoplásico).
En la laparoscopia se constatan ovarios reducidos a cintillas
fibrosas: el 98% de las mujeres con síndrome de Turner son
totalmente estériles; los ovarios son normales hasta la mitad de
la vida fetal, momento en el que comienzan a degenerar, los
ovocitos desaparecen a un ritmo acelerado y lo más frecuente
es que antes de los 2 años no quede ninguno.
La dismorfia facial es variable y consiste en cara triangular
con microrretrognatia, pterygium colli variable, cúbito valgo,
implantación baja del cabello y numerosos nevos pigmentarios.
Pueden existir malformaciones renales o cardíacas.
El desarrollo intelectual debe considerarse normal. Las niñas
con síndrome de Turner pueden presentar a veces dificultades
relacionadas con cierta timidez o sentimiento de inseguridad.
La asociación de hormona del crecimiento, esteroides anabo-
lizantes y estrógenos mejora la estatura final (ganancia media de
8 cm) y garantiza un desarrollo puberal armonioso y una vida
sexual normal.
En la recién nacida, el diagnóstico puede sospecharse ante un
retraso del crecimiento intrauterino, la presencia de pterygium
colli y edema en el dorso de manos y pies, debido a una
infiltración linfangiectásica simétrica bastante dura, depresible y
que se reabsorbe tras varias semanas (síndrome de
Bonnevie-Ullrich).
La monosomía X es homogénea en el 50% de los casos. El
cromosoma sexual perdido suele ser el que procede del padre
(en cuatro de cada cinco casos) y la pérdida puede deberse a
una alteración de la meiosis o de una mitosis poscigótica. En el
20-25% de los casos, la monosomía X corresponde a un
mosaico y sus manifestaciones clínicas son más leves. En los
demás, existe una anomalía de la estructura de uno de los dos
cromosomas X (deleción, anillo, isocromosoma).
Varón 47,XXY (síndrome de Klinefelter)
Este síndrome es frecuente y afecta a uno de cada 600 varo-
nes. Se debe a la presencia de un cromosoma X adicional en
una persona de fenotipo masculino. La anomalía puede resultar
de una no disyunción meiótica, cuyo origen puede ser tanto
materno (53%) como paterno (47%).
Pediatría
Anomalías cromosómicas ¶ E – 4-002-T-30
Las manifestaciones fenotípicas son discretas. La estatura y el
peso se mantienen dentro de los límites normales y no hay
dismorfias características. Alrededor del 30% de los pacientes
presenta ginecomastia.
Los órganos genitales externos son normales al nacer, pero, al
llegar a la pubertad, los testículos permanecen pequeños. Esta
atrofia testicular es el único signo constante y la esterilidad por
azoospermia es frecuente. Así pues, el diagnóstico se efectúa a
menudo en el transcurso de un estudio por esterilidad.
No obstante, en el semen o en los testículos pueden encon-
trarse algunos espermatozoides. Gracias a las nuevas técnicas de
fertilización asistida, en especial a la inyección intracitoplasmá-
tica de espermatozoides, esto proporciona esperanza a las
parejas con dicho problema.
La función sexual es normal. Durante la pubertad se reco-
mienda un suplemento de testosterona, que puede mantenerse
durante la vida adulta.
El desarrollo intelectual es normal en la mayoría de los casos,
pero existen dificultades de aprendizaje, sobre todo del lenguaje
y la lectura. Puede haber cierta disminución del funcionamiento
motor. A menudo resulta beneficioso un apoyo escolar precoz.
Los varones 47,XXY tienden a la timidez y a mostrar escasa
seguridad en sí mismos.
Mujer 47,XXX
Es una anomalía también frecuente, que afecta a alrededor de
1/1.000 recién nacidos de sexo femenino y que se debe a la
presencia de un cromosoma X adicional en personas de feno-
tipo femenino. La causa es la no disyunción meiótica, casi
siempre en el gameto materno (90%).
Esta alteración es compatible con un desarrollo físico normal
sin dismorfia facial característica. Como mucho, se observa una
estatura grande. La pubertad es normal, lo mismo que la
fertilidad.
No puede hablarse realmente de retraso mental, pero las
niñas 47,XXX pueden tener dificultades de aprendizaje, en
especial del lenguaje, con las consiguientes dificultades escola-
res, que mejoran con un apoyo escolar precoz.
Varón 47,XYY
La presencia de un cromosoma Y adicional en un recién
nacido se detecta en cerca de uno de cada 1.000 neonatos de
sexo masculino. La edad de los padres no influye en esta
anomalía. El fenotipo es normal y la incidencia de malforma-
ciones no es mayor. La pubertad, la vida sexual y la fertilidad
resultan normales.
El desarrollo mental de los varones 47,XYY es idéntico al de
los controles. Si presentan dificultades de aprendizaje durante la
edad escolar, un apoyo precoz será útil. Se ha escrito mucho
sobre el comportamiento asocial y agresivo de estos varones,
pero numerosos estudios recientes demuestran que la mayoría
de ellos lleva una vida normal.
Síndromes de microdeleción
Los instrumentos de la citogenética moderna (técnicas de
marcaje de alta resolución más hibridación in situ con sondas
frías) han permitido relacionar las microdeleciones con deter-
minadas entidades definidas por la existencia de anomalías
fenotípicas específicas [15]. La citogenética molecular debe estar
orientada, aún más que la citogenética convencional, por la
exploración física, con objeto de que puedan utilizarse las
herramientas más adecuadas para confirmar en buenas condi-
ciones la hipótesis diagnóstica. El hallazgo de algunos casos
familiares ha planteado la posibilidad de que estos síndromes se
deban a defectos de genes. Junto a otros trastornos, demuestran
la existencia de un continuo entre las anomalías cromosómicas
y las enfermedades debidas a alteraciones de genes.
Aunque esporádicas en la mayoría de los casos, estas anoma-
lías también pueden ser consecuencia de un reordenamiento en
uno de los progenitores, que conviene buscar con vistas al
consejo genético.
7
E – 4-002-T-30 ¶ Anomalías cromosómicas
Síndrome de Di George o microdeleción
22q11.2 [16-18]
El cuadro completo del síndrome de Di George, cuya frecuen-
cia se calcula en 1/4.500, consiste en dismorfia facial, paladar
hendido, cardiopatía de tipo troncoconal, aplasia o hipoplasia
del timo y de las glándulas paratiroides, e hipocalcemia. Aunque
la deleción de la sub-banda 22q11 sólo es visible en el estudio
citogenético clásico del 1% de los casos, la hibridación in situ
con fluorescencia detecta la microdeleción 22q11.2 en más del
99% de los estudios. Esta misma deleción se identifica también
en el síndrome velo-cardio-facial (paladar hendido, cardiopatía
troncoconal, retraso mental, dismorfia facial) y en las cardiopa-
tías troncoconales con dismorfia facial. Por tanto, este síndrome
tiene una gran variabilidad de expresión. Algunos autores
agrupan los síndromes asociados a la microdeleción
22q11.2 bajo el término CATCH 22 (cardiac defects, abnormal
facies, thymic hypoplasy, cleft palate, hypocalcemia).
Esta microdeleción aparece a menudo de novo, pero en el
10% de los casos se encuentra en uno de los progenitores, lo
que indica una transmisión dominante en estas familias. A
pesar de la amplitud de las manifestaciones, podría haber un
solo gen implicado.
Síndrome de Williams [18]
Esporádico en la mayoría de los casos, este síndrome se
caracteriza por una dismorfia facial típica, estatura baja, retraso
mental, trastornos de la conducta y de la personalidad, y una
cardiopatía de tipo estenosis supravalvular aórtica. En el 99% de
los afectados, la hibridación in situ revela una microdeleción
7q11.23. La zona perdida posee unos veinte genes, de los que
el gen de la elastina ELN provoca las anomalías vasculares.
Gracias a la localización de este gen en los casos familiares de
estenosis supravalvular aórtica aislada, pudo identificarse la
anomalía genética del síndrome de Williams.
Síndrome de Prader-Willi y síndrome
de Angelman [19]
Una misma deleción en 15q1.2 puede producir estos dos
síndromes, caracterizados por retraso mental asociado a signos
muy distintos. La causa de esta constatación es la imprimación
paterna asociada a veces a la disomía uniparental. En el caso del
síndrome de Prader-Willi, existe una no contribución paterna,
mientras que en el de Angelman hay una no contribución
materna, bien por una microdeleción en el cromosoma
15 paterno en el primer caso o materno en el segundo, bien por
una disomía uniparental materna o materna. En este último
caso, el niño hereda sus dos cromosomas 15 de uno solo de sus
progenitores, mientras que el otro no contribuye a ese par.
El cariotipo de alta resolución y la FISH contribuyen a
detectar la microdeleción y a la búsqueda de restos cromosómi-
cos que impliquen al cromosoma 15, pero no permiten recono-
cer una disomía uniparental, que sólo puede demostrarse con
técnicas de biología molecular.
Síndrome de Prader-Willi
Consiste en retraso mental con trastornos de la conducta,
asociados en el recién nacido a dificultades de la deglución y a
una hipotonía que mejora cuando el niño crece, al mismo
tiempo que aparece una bulimia que puede provocar obesidad.
Los órganos genitales externos están poco desarrollados y la
pubertad suele ser incompleta.
Síndrome de Angelman
Se caracteriza por retraso mental, accesos de risa fácil,
dismorfia facial característica y un comportamiento peculiar con
movimientos desordenados. A menudo existe epilepsia.
Otros síndromes de microdeleción
Además de estos síndromes relativamente habituales, existen
otras entidades clínicas infrecuentes, pero bien definidas, que se
deben a microdeleciones.
8 Pediatría
Síndrome de Miller-Dieker
Consiste en lisencefalia de tipo 1, microcefalia, frente alta con
micrognatia, retraso del crecimiento posnatal, intenso retraso
mental y convulsiones habituales. Considerado en un principio
como autosómico recesivo, se debe a una deleción de la banda
17p13.3, que también se encuentra en determinadas lisencefa-
lias aisladas.
Síndrome de Smith-Magenis
Consiste en la asociación de una dismorfia facial caracterizada
sobre todo por retracción de la fase media, filtro muy corto y
un labio superior de comisuras caídas, retraso mental hasta
cierto punto moderado y trastornos diversos de la conducta,
entre los que predominan los del sueño, que son constantes.
Este síndrome se debe a la deleción de la banda 17p.11.2.
Síndrome WAGR
Se define por la asociación de aniridia, retraso mental
variable, anomalías genitales diversas y predisposición al
desarrollo de nefroblastoma (tumor de Wilms) y gonadoblas-
toma. Está relacionado con una deleción de la región 11p13, en
la que se encuentran el gen PAX6 implicado en la aniridia y el
gen WT1 relacionado con el tumor de Wilms.
Síndrome de Langer-Giedon
Corresponde al síndrome trico-rino-falángico de tipo 2 y se
caracteriza por la asociación de cabellos ralos, nariz en forma de
pera, epífisis cónicas, exostosis múltiples que aparecen hacia los
2 años de edad y retraso mental inconstante. Se ha relacionado
con una microdeleción de la región 8q22.3 que contiene al gen
TRP1, responsable del síndrome trico-rino-falángico de tipo 1,
en el que también se observan epífisis en forma de cono, y el
gen EXT1, responsable de una de las formas de exostosis
múltiples.
Otros síndromes
También pueden citarse el síndrome de Rubistein-Taybi, en
general esporádico y asociado en un 10% de los casos a una
microdeleción en 16p13.3, donde se encuentra el gen CBP
implicado en este síndrome, y el síndrome de Alagille, de
expresión muy variable, transmisión autosómica dominante y
que a veces se relaciona con una deleción de la región
20p11p12 en la que se encuentra el gen JAG1.
Anomalías subteloméricas
Está a punto de abrirse un nuevo capítulo en el ámbito de las
anomalías teloméricas, que podrían explicar determinado
número de retrasos mentales.
En más del 90% de los casos, estas deleciones se producirían
de novo, aunque también podrían resultar de malas segregacio-
nes de una translocación paterna de las llamadas crípticas, con
elevado riesgo de recidiva.
“ Punto importante
Los retrasos mentales afectan al 1-4% de la población y, a
pesar de un estudio a menudo pesado y costoso, en el
50% de los casos no se identifica etiología alguna,
hablándose entonces de «retraso mental idiopático».
Parece que el 6-8% de los niños tiene un retraso mental
inexplicado asociado a una dismorfia o a una anomalía
telomérica no visible en el cariotipo convencional, pero
que sí podría revelarse mediante las técnicas de FISH
utilizando sondas subteloméricas.
Estas anomalías se explican por el hecho de que las
regiones teloméricas son ricas en genes y están sujetas a
intercambios, con un índice muy alto de recombinaciones
ilegítimas. Así pues, las anomalías subteloméricas podrían
ser la segunda causa de retraso mental después de la
trisomía 21 [20].

En los dos últimos años se han descrito nuevos síndromes
cromosómicos relacionados con anomalías subteloméricas. Dos
de ellos son frecuentes.
Deleción 1p36
Su incidencia sería superior a 1/10.000. Los signos más
frecuentes son retraso del crecimiento posnatal, hipotonía y una
dismorfia facial con enoftalmia. Siempre existe retraso mental,
aunque de intensidad variable de moderado a grave. A menudo,
junto a estos signos se hallan también sordera, epilepsia,
trastornos de la conducta y una cardiopatía.
Deleción 22qter
Se caracteriza por hipotonía neonatal, retraso del crecimiento
con ausencia de lenguaje y un crecimiento normal o acelerado.
La dismorfia suele ser discreta. La conducta se describe como
autista.
Síndrome del cromosoma X frágil
Es más frecuente en el sexo masculino (alrededor de uno de
cada 1.250 varones), pero también puede afectar a las niñas. El
cuadro clásico consiste en retraso mental, dismorfia facial y
macroorquidia. El retraso mental aparece en el segundo año de
vida, es muy variable, oscilando desde ligero a profundo, y se
manifiesta por dificultades de aprendizaje, sobre todo del
lenguaje, aunque puede estar enmascarado por trastornos de la
conducta del tipo de agitación, trastornos de la atención o por
un comportamiento obsesivo. Estas alteraciones pueden simular
un autismo, desviando el diagnóstico hacia una enfermedad
psiquiátrica. La dismorfia se acentúa con la edad, pero la
macroorquidia sólo aparece después de la pubertad. A menudo
existe hiperelasticidad ligamentosa con pies planos.
Desde hace mucho tiempo, el diagnóstico depende del
estudio citogenético, con demostración de un sitio frágil en
Xq27.3 mediante dos técnicas específicas de cultivo celular
(medio empobrecido en ácido fólico con o sin adición de
metotrexato).
Tras el descubrimiento de una «mutación inestable» en la
región del lugar frágil [21], el diagnóstico de esta enfermedad
asociada al cromosoma X se hace mediante estudios de biología
molecular. En lugar de la repetición normal de 6-52 tripletes
CGC no metilados (lo más frecuente es que sean 30), que
permanece estable en una familia y en una misma persona, en
las familias de los pacientes afectados se encuentra una muta-
ción inestable. Ésta puede ser en forma de premutación (entre
52-200 repeticiones de CGC) en los varones sanos que transmi-
ten la alteración y en las mujeres vectoras, y de una gran
inestabilidad de la transmisión materna a la generación
siguiente, o en forma de mutación completa en los varones con
retraso mental (la amplificación puede llegar a varios miles de
pares de bases e ir acompañada de metilación) y en las mujeres
afectadas.
“ Punto importante
Ante un retraso mental, incluso leve, un trastorno del
lenguaje, del comportamiento o de ambos, hay que
pensar en un síndrome del cromosoma X frágil, incluso
aunque se trate de un caso aislado o de una niña y, una vez
establecido el diagnóstico en una familia, hay que buscar
la anomalía en todas las personas en situación de riesgo.
Enfermedades que causan rupturas
Estas raras alteraciones se transmiten de forma autosómica
recesiva y se caracterizan por una mayor tendencia al desarrollo
de tumores. El tipo de ruptura es específico de cada síndrome y
Pediatría
Anomalías cromosómicas ¶ E – 4-002-T-30
el estudio in vitro de los productos de las rupturas con distintos
clastógenos facilita el diagnóstico, tanto prenatal como posna-
tal, de la enfermedad.
Ataxia-telangiectasia
Su frecuencia es de 1/40.000. Se manifiesta como una ataxia
cerebelosa con telangiectasias en la cara (ojos y orejas) e
infecciones de repetición. La apraxia ocular es bastante cons-
tante. Los niños suelen desarrollar tumores malignos (10-15%)
que a menudo dependen de estructuras linfáticas (linfomas y
leucemias linfocíticas) y muestran una sensibilidad anormal a
las radiaciones. La deficiencia inmunitaria afecta a la inmunidad
tanto celular como humoral. Las niñas carecen de ovarios o
éstos son hipoplásicos, pero el hipogonadismo resulta menos
evidente en los varones. La muerte ocurre casi siempre durante
la segunda década.
Los heterocigotos pueden mostrar algunos síntomas de la
enfermedad (deficiencias inmunitarias, telangiectasias, mayor
frecuencia de cáncer de mama).
El gen se encuentra en el cromosoma 11, en 11q23.
Síndrome de Bloom
Puede sospecharse ante la asociación de estatura pequeña y
retraso del crecimiento intrauterino y posnatal, cara estrecha
con hipoplasia de los malares y eritema telangiectásico de las
mejillas que aparece tras la exposición al sol, desde el primer o
segundo año de vida. Las lesiones cutáneas, en general simétri-
cas, tienden a atenuarse con la edad. Existe predisposición a las
infecciones respiratorias y gastrointestinales. Los tumores
malignos son frecuentes (50% de los pacientes) y a menudo se
desarrollan en edades tempranas. La esterilidad masculina,
debida a azoospermia, es habitual.
El gen se ha localizado en el cromosoma 15, en 15q25.1.
Anemia de Fanconi
Se diagnostica a los 5-10 años de edad, ante la aparición
progresiva de palidez y la demostración de pancitopenia
progresiva: anemia de tipo macrocítico con reticulocitopenia,
plaquetopenia y leucopenia. La médula ósea es aplásica. Los
signos asociados son variables y consisten en anomalías de los
pulgares (aplasia o hipoplasia), aplasia o hipoplasia del radio,
manchas café con leche o hiperpigmentación, microcefalia,
retraso del crecimiento, anomalías renales, anomalías oculares
(estrabismo) y alteraciones del oído medio responsables de
sordera. El retraso mental no es excepcional. Este síndrome
también predispone al desarrollo de tumores malignos (leuce-
mias agudas y cáncer de hígado).
Las leucemias son también más habituales en los parientes de
las personas afectadas.
Desde el punto de vista genético, la anemia de Fanconi es
extraordinariamente heterogénea y hasta el momento se han
descrito 11 genes distintos que intervienen en una vía de
señalización muy compleja.
■ Tratamiento
El tratamiento de los niños afectados consiste en un conjunto
de medidas a la vez médicas, psicológicas y sociales. Debe
adaptarse a la enfermedad cromosómica y a las manifestaciones
observadas. Abarca también a la familia, tanto desde un punto
de vista psicológico como en su dimensión genética. Implica un
buen conocimiento de los derechos administrativos y económi-
cos de las personas discapacitadas.
Tratamiento psicológico de los padres
cuando se les comunica la noticia
La revelación del diagnóstico es un momento esencial en la
evolución del enfermo y de su familia. El anuncio de que un
niño sufre una anomalía cromosómica es especialmente deli-
cado. En la mayoría de los casos, durante el embarazo se habían
realizado una prueba de detección selectiva de la trisomía 21 y
9
E – 4-002-T-30 ¶ Anomalías cromosómicas
una ecografía cuyos resultados no habían sido sospechosos. En
esta situación, tener un hijo con una enfermedad cromosómica
resulta incomprensible para los padres, incluso aunque se les
haya proporcionado una información precisa sobre las limita-
ciones de los estudios efectuados. El apoyo y la compañía son
esenciales para ayudarles a aceptar a ese hijo.
Tratamiento médico multidisciplinario
El estudio previo está dirigido a precisar las alteraciones del
niño con el fin de definir el tratamiento que mejor se adapte a
sus dificultades. Para responder a sus necesidades, debe inscri-
birse desde el principio en un proyecto de educación persona-
lizada individual que tenga en cuenta tanto sus facultades como
sus discapacidades. Este proyecto ha de construirse en estrecha
relación con los padres y demás profesionales sanitarios desti-
nados a intervenir. Diseñado para un período determinado,
debe evaluarse a lo largo del tiempo.
Si este tratamiento se organiza poco después del nacimiento,
no tiene por qué perjudicar a la relación paterno-filial y deberá
tomar en consideración los progresos de los padres, su disponi-
bilidad, sus dudas y, como es lógico, la edad del niño en el
momento del diagnóstico.
No existe tratamiento estándar. Pueden contemplarse varias
estrategias, sin que ninguna excluya a las demás. En el
momento adecuado, hay que recurrir, según los casos, a distin-
tos profesionales (ortofonista, especialista en psicomotricidad,
psicólogo, fisioterapeuta, etc.). En una estructura especializada
puede organizarse un tratamiento precoz, coherente e integral.
La integración escolar se hace según las capacidades.
Si el diagnóstico se efectúa durante la vida intrauterina y si
la alteración es viable, habrá que explicar a los padres cuál
podría ser el tratamiento de su hijo si decidieran continuar el
embarazo.
Tratamiento de la trisomía 21
El tratamiento de un niño con trisomía 21 abarca distintos
aspectos: seguimiento médico regular, rehabilitaciones adecua-
das y educación bien dirigida.
El seguimiento médico tiene por objeto vigilar el peso y los
hábitos alimenticios, así como la higiene corporal y dental. Las
infecciones orofaríngeas se tratan con antibióticos.
Entre las rehabilitaciones posibles pueden citarse la fisiotera-
pia para corregir las deformidades favorecidas por la hipotonía
y la hiperlaxitud, la logopedia para ayudar a la elaboración del
lenguaje y a hacerlo más comprensible, y la psicomotricidad
para ayudar al niño a adquirir la marcha y a desplazarse.
La escolarización en el medio ordinario o en una institución
medicoeducativa que disponga de educadores especializados
favorece la movilización de las capacidades intelectuales y la
socialización del niño. Puede proporcionar una actividad de tipo
profesional en un sector protegido o en el medio laboral
habitual. Las asociaciones de padres realizan un importante
trabajo para la inserción de los niños con trisomía 21 y ayudan
a las familias con las gestiones administrativas.
■ Consejo genético
La posibilidad de obtener el diagnóstico de una enfermedad
cromosómica durante el embarazo hace que el anuncio de su
descubrimiento en un niño ya nacido sea muy delicado. El
consejo genético que sigue es difícil, porque la pareja suele
aceptar mal la llegada al mundo de este niño inesperado, nacido
a pesar de los estudios efectuados durante la gestación (o a
causa de la ausencia de exploraciones, por ignorar su existen-
cia). Incluso es posible que el niño sea abandonado.
Aunque se trate de una anomalía accidental con riesgo de
recidiva despreciable, cuando se hace el consejo genético no se
puede omitir la posibilidad de un diagnóstico prenatal de
seguridad que podría conducir a una interrupción del embarazo
si el feto sufriera una alteración grave. Esta propuesta para el
embarazo siguiente puede acentuar el rechazo del niño por
parte de su familia. El diálogo puede resultar difícil cuando los
profesionales proponen un tratamiento adaptado.
10
Otra dificultad se refiere a la transmisión de la información
cuando la anomalía se asocia a una alteración de la estructura
de la que pueden ser portadores, en su forma equilibrada y sin
saberlo, otros miembros de la familia. En estos casos, la infor-
mación se presenta como una necesidad para que puedan
acceder a un diagnóstico prenatal. Cuando los padres del niño
afectado rehúsan ser los mensajeros de esta información (lo que
es bastante frecuente), los médicos pueden verse tentados de
sobrepasar su misión e intentar prevenir a los parientes, lo que
va contra el secreto médico.
Tras el nacimiento de un niño portador de una anomalía
cromosómica numérica, el riesgo de recidiva es, en principio,
escaso (1% si la madre tiene menos de 30 años), siempre que
no haya ningún otro caso en la familia. Por el contrario, si se
trata de una anomalía estructural desequilibrada, la buena
práctica consiste en confirmar que la anomalía cromosómica ha
aparecido de novo. Ante cualquier anomalía de la estructura,
antes de llegar a la conclusión de que se trata de una anomalía
accidental, es necesario hacer un cariotipo de los dos
progenitores.
Anomalías consideradas accidentales
Si ninguno de los progenitores tiene una anomalía, el consejo
genético deberá ser tranquilizador, aunque sin olvidar la edad de
la madre.
Consejo genético para los padres
Si el niño tiene una anomalía numérica de los cromosomas
autosómicos o sexuales, una anomalía estructural de novo o
una microdeleción no hereditaria, los padres podrán plantearse
tener otros hijos sin temor, aunque no sea posible excluir por
completo el riesgo, debido a la posibilidad de un mosaico
germinal. Por tanto, para eliminar cualquier inquietud de la
pareja, puede proponerse un estudio prenatal de los próximos
embarazos.
Consejo genético para los familiares
En lo que se refiere a los parientes más o menos lejanos,
sobre todo primos hermanos, que dudan del beneficio de un
diagnóstico prenatal, el genetista debe tranquilizarlos y dar
explicaciones sencillas.
Consejo genético para los pacientes
En principio, una persona con una anomalía del número o
con una microdeleción se encuentra con muchas probabilidades
de tener un hijo afectado: en la mitad de las concepciones,
transmiten dos cromosomas del mismo par o la microdeleción.
Trisomía 21
Los varones suelen ser estériles, mientras que las mujeres
afectadas pueden tener hijos con trisomía 21.
Mujeres 47,XXX y varones 47,XYY
Generalmente fértiles, no parece que el riesgo de transmitir
una anomalía cromosómica a su descendencia sea mayor [22].
Mujeres 45,X y varones 47,XXY
En general son estériles, pero se han observado embarazos en
casos de mosaicos y no parece que el riesgo de transmisión de
la anomalía aumente. Algunos varones 47,XXY pueden ser
padres biológicos gracias a la inyección intracitoplásmica de
espermatozoides. Las demás parejas pueden plantearse la
descendencia por donación de gametos.
Anomalías relacionadas con una alteración
estructural de los progenitores
Cuando la anomalía se debe a una alteración cromosómica de
los padres (2-3% de las trisomías 21), el riesgo de recidiva varía
según el tipo de anomalía, los cromosomas afectados y el sexo
del progenitor portador.
La probabilidad de tener un hijo viable con una anomalía
cromosómica depende de la alteración causal y de las circuns-
Pediatría

tancias del descubrimiento de la anomalía de los progenitores:
nacimiento de un primer hijo afectado, abortos espontáneos de
repetición o estudio de esterilidad.
El descubrimiento de una anomalía estructural en una familia
supone la necesidad de informar a cualquier persona que pueda
tener un hijo afectado acerca del riesgo en el que incurre y del
interés que tiene la realización de un cariotipo. Para respetar el
secreto médico, la difusión de la información a través de la
familia sólo puede hacerse por medio de la persona que
consulta. Sin embargo, algunas de estas personas no se prestan
a servir de mensajeros.
Translocación robertsoniana
En la translocación t(13;14) existe poco riesgo, sea cual sea el
sexo del progenitor (el riesgo de trisomía 13 es del orden del
1%), pero será mayor si afecta al cromosoma 21 [t(14;21) o
t(21;22)], sobre todo si la translocación es materna (riesgo de
trisomía 21 del 10-15% en la translocación materna, frente al
2-5% en la paterna). Por último, en caso de translocación entre
dos cromosomas 21, la pareja sólo podrá tener hijos trisómicos
21.
Translocación recíproca
Al valorar el riesgo, hay que tener en cuenta los puntos de
ruptura, el sexo del progenitor portador y las circunstancias del
descubrimiento de la translocación. Si ya existe un hijo afec-
tado, el riesgo podrá ser superior al 20%, pero en los demás
casos es menor.
Inversión pericentromérica
Salvo en el caso de inversión del cromosoma 9, el riesgo de
tener un hijo portador de una anomalía desequilibrada por
aneusomía de recombinación difiere según la localización de los
puntos de ruptura y de la existencia o no de un hijo ya afectado
en la familia.
Descubrimiento de una anomalía en un
feto antes del nacimiento
Si se descubre una anomalía cromosómica durante la gesta-
ción, el consejo genético y la decisión que la pareja debe tomar
en cuanto al embarazo no plantean problemas personales y
éticos graves, siempre que la enfermedad sea grave e invalidante
(por ejemplo, trisomías 21, 13 o 18).
La situación es más delicada si la anomalía se refiere al
número de los cromosomas sexuales: la esterilidad y el pronós-
tico mental, difícil de precisar en algunos casos, ¿deben condu-
cir a no dejar nacer a un feto cuando los futuros padres no
están dispuestos a afrontar las dificultades de su hijo?
El descubrimiento de una translocación recíproca aparente-
mente equilibrada o de un pequeño cromosoma supernumera-
rio, sin que sea posible identificar el material cromosómico que
lo constituye, también resulta complicado de manejar cuando la
anomalía sólo afecta a uno de los padres, pues es difícil afirmar
que el hijo no posee una anomalía desequilibrada.
■ Diagnóstico prenatal
La posibilidad de realizar un cariotipo fetal a partir del
líquido amniótico (amniocentesis) abrió hace 40 años la puerta
al diagnóstico de las anomalías cromosómicas en el feto. Casi
todas estas alteraciones aparecen de novo y son accidentales,
por lo que sólo un cariotipo fetal sistemático permitiría la
identificación intrauterina del conjunto de los fetos afectados.
Sin embargo, por razones a la vez éticas, técnicas y económicas,
el cariotipo fetal se reserva para los embarazos de riesgo.
El diagnóstico prenatal es un acto médico especial. Por una
parte, afecta a dos personas, una de las cuales depende biológi-
camente de la otra, y los estudios del feto o del embrión sólo
pueden hacerse a través de la madre. Por otra parte, puede
provocar la interrupción del embarazo si se demuestra que el
feto padece una anomalía cromosómica grave. Además, la
Pediatría
Anomalías cromosómicas ¶ E – 4-002-T-30
obtención de muestras fetales (líquido amniótico, vellosidades
coriales o sangre) puede causar la muerte intrauterina de un feto
normal, incluso aunque el operador sea competente y esté bien
entrenado.
Aunque el diagnóstico prenatal permite evitar el nacimiento
de niños con discapacidades, plantea numerosos problemas. Los
principales son la fantasía de un hijo perfecto considerada como
un derecho, la banalización de la interrupción voluntaria del
embarazo, los conflictos de valores aflorados por el descubri-
miento de una anomalía que no se considera especialmente
grave y el fenómeno social que tiende a rechazar a los
discapacitados.
De manera esquemática, en el diagnóstico prenatal citogené-
tico pueden darse dos situaciones. Una deriva de un consejo
genético solicitado a raíz de la presencia de una anomalía
cromosómica en una familia. La otra procede de los datos
epidemiológicos o de los conocimientos que permiten identifi-
car los embarazos de riesgo, en ausencia de antecedentes
familiares.
Embarazos con riesgo conocido
de una anomalía cromosómica
Antecedentes de anomalías cromosómicas
Se trata de parejas que ya han tenido un hijo afectado por
una anomalía cromosómica o en las que uno de los miembros
de la pareja es portador de una alteración estructural.
Edad materna avanzada
En Francia, el umbral para la realización del cariotipo
financiado por los organismos sociales se establece en 38 años.
La probabilidad de encontrar un feto con trisomía 21 es tres
veces mayor a partir de esa edad (1,5%) que a los 35-37 años
(0,5%). Este límite de edad puede parecer arbitrario, sabiendo
que la probabilidad de una anomalía cromosómica es del
mismo orden a los 37 que a los 38 años, mientras que aumenta
de manera considerable a partir de los 40.
En la actualidad, algunas mujeres mayores de 38 años no
recurren al diagnóstico prenatal, bien porque no están informa-
das, bien porque no contemplan la interrupción del embarazo
aunque el feto esté gravemente afectado, bien porque se han
tranquilizado tras una estudio de detección sistemática de la
trisomía 21.
Descubrimiento de anomalías ecográficas
El descubrimiento fortuito de una o varias malformaciones,
de una alteración del volumen de líquido amniótico o de un
retraso del crecimiento intrauterino son indicaciones para la
realización de un cariotipo fetal, que contribuye a establecer el
pronóstico. Los datos franceses obtenidos a partir de más de
16.000 cariotipos [23] demuestran el interés de este estudio:
• la frecuencia de las anomalías cromosómicas es cuatro veces
mayor que la asociada a la edad materna (10,5% frente a
2,5% después de los 38 años) e incluso cinco veces mayor si
sólo se considera la presencia de malformaciones; la frecuen-
cia se duplica en caso de malformaciones múltiples, de retraso
del crecimiento o de ambos;
• las trisomías 21 y 18 son las más frecuentes, pero también se
identifican anomalías estructurales; por tanto, el cariotipo
debe realizarse con técnicas que permitan demostrar las
alteraciones de pequeño tamaño;
• la incidencia de anomalías cromosómicas depende del tipo de
la malformación observada y de la edad de la madre; es muy
alta en determinadas malformaciones cardíacas, y baja en las
malformaciones renales.
No obstante, el descubrimiento tardío de los signos ecográfi-
cos, la ausencia de malformaciones en la ecografía de numero-
sos fetos con trisomía 21 y la competencia necesaria para
detectar una anomalía morfológica fetal limitan el alcance de
esta indicación.
11
E – 4-002-T-30 ¶ Anomalías cromosómicas
Aunque la realización de un cariotipo se considere indispen-
sable ante el hallazgo de una anomalía ecográfica, deberán
efectuarse otros estudios para valorar el pronóstico fetal.
Hacia la detección selectiva
de las anomalías cromosómicas
Dos de cada cinco trisomías 21 podrían detectarse si se
estudiara el cariotipo de todas las mujeres embarazadas de al
menos 38 años de edad y de todos los fetos que muestran una
alteración ecográfica. Tres de cada cuatro fetos con trisomía
21 nacen de mujeres con menos de 38 años, y el descubri-
miento de un signo ecográfico sólo permite reconocer una
pequeña parte de las anomalías cromosómicas en las mujeres
jóvenes. Ante la imposibilidad de proceder al cariotipo sistemá-
tico de todas las gestantes, se han definido otros grupos de
riesgo.
Detección selectiva biológica mediante el estudio
de marcadores séricos maternos
El estudio de los marcadores séricos maternos (alfa-
fetoproteína, estriol libre, gonadotropina coriónica humana)
permite definir a otra población de riesgo: la probabilidad de
que el feto tenga una trisomía 21 se calcula teniendo en cuenta
las concentraciones de los marcadores y la edad de la mujer.
Cuando esta probabilidad se considera elevada, se propone la
realización del cariotipo. En todo caso, estos análisis también
tienen sus limitaciones:
• reconocimiento de dos de cada tres trisomías 21;
• angustia para la gestante ante el descubrimiento de un mayor
riesgo mientras espera el resultado del cariotipo;
• dificultades para que las parejas acepten el nacimiento de un
niño con trisomía 21 tras el resultado «negativo» de la
detección selectiva;
• abandono de niños cuyos padres rechazan el nacimiento;
• descubrimiento de una anomalía de los cromosomas sexuales
que supone un problema de conciencia para los padres que
dudan sobre tener o no ese hijo;
• riesgo de perder un hijo sano como consecuencia de la toma
de la muestra.
El estudio de los marcadores no puede hacerse sin que la
mujer embarazada (y su pareja) hayan recibido toda la informa-
ción sobre las ventajas e inconvenientes de la prueba, que en
última instancia permitirá su elección informada.
Detección selectiva ecográfica por medición
precoz de la translucencia nucal
Existe una correlación entre el aumento de la translucencia
nucal y el riesgo de aneuploidías fetales, en especial de trisomía
21. La translucencia nucal, definida como el espacio subcutáneo
situado entre la piel y los tejidos blandos que recubren la nuca
del feto, debe medirse en la 11.a-13.a semana de amenorrea (SA).
Se considera que existe hipertranslucencia nucal cuando esta
medida es superior al percentil 95 para una longitud craneocau-
dal determinada y traduce la acumulación de líquido en el
espacio subcutáneo. El riesgo de aneuploidía es proporcional al
grosor de la translucencia.
La medición de la translucencia nucal permite por sí sola
detectar más del 70% de los casos de aneuploidía, con una
proporción de falsos positivos del 5%, y también puede revelar
otras enfermedades fetales (anomalías cardíacas sobre todo y
alteraciones óseas).
En la actualidad, la detección selectiva de las anomalías
cromosómicas se hace de forma «escalonada»: medición de la
translucencia nucal en las 11.a-13.a SA, determinaciones de los
marcadores séricos a las 14.a-17.a SA y ecografía morfológica en
la 22.a SA. Esta estrategia conduce a un número excesivo de
amniocentesis (10-15% de las mujeres embarazadas). El futuro
está en establecer un riesgo combinado a partir de la edad
materna, la medición de la translucencia nucal y las determina-
ciones de los marcadores séricos.
12
¿Qué puede esperarse del estudio de las células
fetales en la sangre materna?
El estudio con FISH de las células fetales que circulan en la
sangre materna ha suscitado una gran esperanza de detectar las
anomalías cromosómicas sin necesidad de recurrir a una
muestra fetal. Desde 1989 [24] se está investigando esta vía, pero
su aplicación práctica plantea problemas reales aún no resueltos.
■ Conclusión
Las anomalías cromosómicas son numerosas, por lo que ha
sido imposible describirlas todas en este artículo. El cariotipo,
que permite confirmar algunos diagnósticos sospechados por la
clínica e incluso asociar algunas enfermedades menos evidentes
a esta etiología, posee indicaciones muy precisas. Determinadas
enfermedades cromosómicas se deben a microdeleciones que el
cariotipo tradicional no detecta, por lo que su diagnóstico
depende de los estudios de citogenética molecular.
El consejo genético para este tipo de enfermedades se ha
beneficiado en gran medida de estas tecnologías. La posibilidad
de efectuar el diagnóstico prenatal en el feto respalda la idea de
que las anomalías cromosómicas, sobre todo la trisomía 21,
podrían ser erradicadas. Sin embargo, esta concepción muy
poco realista plantea aspectos éticos que enlazan con la consi-
deración de las discapacidades y los discapacitados en nuestra
sociedad.
.
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M.-L. Briard (mlbriard@free.fr).

Service de génétique clinique, Hôpital Necker-Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France.
N. Morichon-Delvallez, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.
Laboratoire de cytogénétique, Hôpital Necker-Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Briard M.-L., Morichon-Delvallez N. Anomalies chromosomiques. EMC
(Elsevier Masson SAS, Paris), Pédiatrie, 4-002-T-30, 2006.

Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francés)

Título del artículo: Anomalies chromosomiques
Algoritmos Ilustraciones Vídeos / Aspectos Información Informaciones Autoevaluación
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias

Pediatría 13