You are on page 1of 14

ARTICLE IN PRESS

Reumatol Clin. 2010;6(1):2336

www.reumatologiaclinica.org

Original

Actualizacion del Documento de Consenso de la Sociedad Espanola


de Reumatologa sobre el uso de terapias biologicas en la artritis reumatoide
Jesus Tornero Molina a, Raimon Sanmart Sala b, Vicente Rodrguez Valverde c, Emilio Martn Mola d,
Jose Luis Marenco de la Fuente e, Isidoro Gonzalez Alvaro f, Santiago Munoz Fernandez g,
Juan Gomez-Reino Carnota h, Luis Carreno Perez i, Enrique Batlle Gualda j, Alejandro Balsa Criado d,
Jose Luis Andreu k, Jose Mara Alvaro-Gracia f, Juan Antonio Martnez Lopez f,l y Estbaliz Loza Santamara l,
a
Servicio de Reumatologa, Hospital General de Guadalajara, Guadalajara
b
Servicio de Reumatologa, Hospital Clnic i Provincial, Barcelona
c
Servicio de Reumatologa, Hospital Marques de Valdecilla, Santander
d
Servicio de Reumatologa, Hospital La Paz, Madrid
e
Servicio de Reumatologa, Hospital de Valme, Sevilla
f
Servicio de Reumatologa, Hospital de la Princesa, Madrid
g
Servicio de Reumatologa, Hospital Infanta Sofa, Madrid
h
Servicio de Reumatologa, Hospital General de Santiago, Santiago de Compostela, A Coruna, Espana
i
Servicio de Reumatologa, Hospital Gregorio Maranon, Madrid
j
Servicio de Reumatologa, Hospital General de Alicante, Alicante
k
Servicio de Reumatologa, Hospital Puerta de Hierro, Madrid
l
Unidad de Investigacion, Sociedad Espanola de Reumatologa, Madrid

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O R E S U M E N

Historia del artculo: Objetivo: Servir de referencia para reumatologos e implicados en el tratamiento de la artritis reumatoide
Recibido el 15 de octubre de 2009 que vayan a utilizar o consideren la utilizacion de terapias biologicas en su manejo.
Aceptado el 26 de octubre de 2009 Metodos: Las recomendaciones se emitieron siguiendo la metodologa de grupos nominales y basadas en
On-line el 6 de diciembre de 2009 revisiones sistematicas. El nivel de evidencia y el grado de recomendacion se clasicaron segun el modelo
del Center for Evidence Based Medicine de Oxford y el grado de acuerdo se extrajo por tecnica Delphi.
Palabras clave:
Resultados: Se realizan recomendaciones sobre el uso de los siete agentes biologicos disponibles para la
Consenso
artritis reumatoide en la actualidad en nuestro pas. El objetivo del tratamiento es lograr la remision de la
Recomendaciones
enfermedad lo mas precozmente posible. Se revisan las indicaciones y matizaciones del uso de terapias
Guas biologicas y cual debe ser la evaluacion previa y la vigilancia del paciente con estos farmacos.
Terapias biologicas
Conclusiones: Se presentan las actualizaciones a las recomendaciones SER para el uso de terapias
Artritis reumatoide
biologicas en pacientes con artritis reumatoide.
& 2009 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Update of the Consensus Statement of the Spanish Society of Rheumatology on


the management of biologic therapies in rheumatoid arthritis

A B S T R A C T

Keywords: Objective: To provide a reference to rheumatologists and to those involved in the treatment of RA who are
Consensus using, or about to use biologic therapy.
Recommendations Methods: Recommendations were developed following a nominal group methodology and based on
Guidelines systematic reviews. The level of evidence and grade of recommendation were classied according to
Biologic therapies the model proposed by the Center for Evidence Based Medicine at Oxford. The level of agreement was
Rheumatoid arthritis established through Delphi technique.
Results: We have produced recommendations on the use of the seven biologic agents available for RA in
our country. The objective of treatment is to achieve the remission of the disease as quickly as possible.

 Autor para correspondencia.


Correo electronico: estibaliz.loza@ser.es (E. Loza Santamara).

1699-258X/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.reuma.2009.10.006
ARTICLE IN PRESS

24 J. Tornero Molina et al. / Reumatol Clin. 2010;6(1):2336

Indications and nuances regarding the use of biologic therapy were reviewed as well as the evaluation that
should be performed prior to administration and the follow up of patients undergoing this therapy.
Conclusions: We present an update on the SER recommendations for the use of biologic therapy in patients
with RA.
& 2009 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion elaborado en 2006. Sus recomendaciones se centran principal-


mente en el tratamiento de la AR del adulto con terapias
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad caracterizada biologicas. La intencion de estas recomendaciones no es servir
por la inamacion cronica de las articulaciones, que en Espana como protocolo de tratamiento de la enfermedad, sino mejorar la
afecta al 0,5% de la poblacion adulta1. En la mayora de los casos, calidad asistencial y ayudar en la toma de decisiones terapeuticas.
el curso es progresivo y conduce al dano articular irreversible, lo Este documento debe servir de referencia tanto para los
que tiene como consecuencia el deterioro funcional de los reumatologos como para todos los que, desde otras posiciones,
pacientes, la disminucion de la calidad de vida y una mortalidad esten implicados en el tratamiento de la AR.
prematura. Sin embargo, en los ultimos anos ha habido avances de
gran trascendencia en el tratamiento de esta enfermedad, lo que
esta contribuyendo a modicar este pronostico sombro.
Metodos
El tratamiento de la AR debe dirigirse a controlar la actividad
inamatoria, evitar la progresion de la lesion estructural articular
Para realizar este consenso, se utilizo una modicacion de la
y prevenir la invalidez de los pacientes. Aunque los antiinama-
metodologa de RAND/UCLA7. Se crearon grupos nominales y se
torios no esteroideos proporcionan un alivio sintomatico, su
realizaron encuestas Delphi y revisiones sistematicas de reco-
ecacia es solo marginal, de manera que el tratamiento de esta
mendaciones concontrovertidas.
enfermedad se basa en la utilizacion de los denominados
Se creo un panel de expertos en AR con base en los siguientes
farmacos antirreumaticos modicadores de la enfermedad (FA-
criterios: a) que tuvieran artculos publicados sobre AR, y b) que
ME). Estos son los unicos agentes que en estudios controlados han
los artculos estuvieran publicados en MEDLINE, REUMATOLOGIA
mostrado capacidad para actuar contra las diferentes manifes-
CLINICA o Revista Espanola de Reumatologa. Se envio a los miembros
taciones de la AR. Existen dos grandes grupos de farmacos que
del panel un dossier con los consensos previos, GUIPCAR y todos
reunen estas caractersticas: los FAME tradicionales y las
los ensayos clnicos nuevos aparecidos desde enero de 2006 hasta
denominadas terapias biologicas. Los primeros son un grupo de
noviembre de 2008 con la estrategia de busqueda de GUIPCAR de
pequenas moleculas de sntesis qumica, cuyo mecanismo de
ensayos clnicos en AR.
accion en ocasiones esta mal denido o no actuan contra una
Se realizaron dos reuniones de grupo nominal moderadas por
diana terapeutica especca implicada en el proceso patogenico
miembros de la Unidad de Investigacion de la Sociedad Espanola
de la respuesta inmunitaria. En este documento, el termino FAME
de Reumatologa. En la primera reunion, se elaboraron y se
se reere especcamente a este tipo de medicamentos.
discutieron propuestas de modicaciones al documento de
Las terapias biologicas son, segun la Agencia Europea del
actualizacion del consenso de 20068, as como una encuesta
Medicamento (EMEA), los productos utilizados en el tratamiento
Delphi basada en estas modicaciones. Con los resultados de la
de enfermedades elaborados a partir de celulas cultivadas de
encuesta Delphi, se decidieron los temas mas controvertidos y
bancos celulares, con la excepcion de metabolitos microbianos
de mayor interes para el consenso. Partiendo de estos temas,
como, por ejemplo, antibioticos, aminoacidos, hidratos de carbono
los panelistas formularon preguntas que pudieran responderse
y otras sustancias de bajo peso molecular. Estas terapias han sido
mediante revision sistematica. En la segunda reunion, se presen-
disenadas de manera que actuan especcamente contra una
taron los resultados de las revisiones sistematicas, se volvio a
diana terapeutica considerada importante en el proceso patoge-
discutir todas las modicaciones y se generaron recomendaciones
nico de la enfermedad.
para el consenso. Finalmente, se evaluo el grado de acuerdo de las
Uno de los mayores avances que se han producido en los
recomendaciones y se redacto el documento denitivo.
ultimos anos en la AR es la modicacion de la estrategia
El grado de acuerdo se denio como el porcentaje de consenso
terapeutica. Los dos elementos clave de este cambio son la
entre los panelistas obtenido de la votacion de cada recomenda-
utilizacion precoz de FAME y establecer un objetivo terapeutico
cion por medio de una encuesta anonima. El nivel de evidencia y
concreto, como alcanzar la remision o grados de actividad baja24.
el grado de recomendacion se clasicaron de acuerdo con el
Se ha demostrado que esto tiene tanta importancia como el
modelo del Center for Evidence Based Medicine de Oxford9.
farmaco o los farmacos que utilicemos para conseguirlo5.
La aplicacion de estas nuevas estrategias, junto con la
disponibilidad cada vez mayor de agentes biologicos, ha mejorado
sensiblemente nuestra capacidad de inducir remision en muchos Consideraciones previas
pacientes con AR y de modicar sensiblemente su evolucion en
otros. Sin embargo, hay que tener en cuenta que incluso los Dosis y pautas recomendadas de los FAME mas relevantes
nuevos agentes biologicos no logran la respuesta necesaria en mas
de un 4050% de los pacientes, y es frecuente que dejen de ser Aunque todos los FAME han demostrado en mayor o menor
ecaces con el tiempo6. De ah que resulte esencial disponer de grado su ecacia en estudios controlados, el panel considera como
todos ellos dentro del arsenal terapeutico para esta enfermedad. FAME mas relevantes, atendiendo a su rapidez de accion, ecacia
El alto coste de estos medicamentos y la todava escasa clnica, inuencia en la evolucion de las lesiones radiogracas y
informacion sobre seguridad a largo plazo obligan a utilizarlos tolerabilidad, el metotrexato (MTX) y la leunomida (vease
racionalmente. Por ello es aconsejable integrar su uso dentro de GUIPCAR10). Las dosis y las pautas de utilizacion de estos dos
una estrategia terapeutica integral de la enfermedad. farmacos recomendadas por el panel aparecen resumidas en la
El presente Documento de Consenso de la Sociedad Espanola tabla 1, junto con las principales contraindicaciones y los efectos
de Reumatologa (SER) es una actualizacion del ultimo documento adversos.
ARTICLE IN PRESS

J. Tornero Molina et al. / Reumatol Clin. 2010;6(1):2336 25

Tabla 1
Principales farmacos modicadores de la enfermedad (FAME), segun cha tecnica salvo que se indique otra fuente

Principio Posologa y forma de administracion Indicaciones Contraindicaciones Eventos adversos


activo

Muy frecuentes: no constan


Leunomida Dosis: 1020 mg AR Alergia al principio activo o excipientes
en cha tecnica
Va: oral activa Insuciencia hepatica, infeccion grave,
Frecuentes: leucocitopenia,
Frecuencia: diaria. Iniciar con inmunodeciencia severa, citopenia importante,
nauseas, diarrea, aftas,
100 mg/da durante 3 das, pero se insuciencia renal moderada/grave,
tenosinovitis, m transaminasas,
puede iniciar directamente sin dosis hipoproteinemia grave
m creatincinasa, cefalea
de carga Embarazo y lactancia
Poco frecuentes: urticaria,
ansiedad, anemia
Raros: pancitopenia,
enfermedad pulmonar
intersticial, hepatitis,
hipertension grave,
pancreatitis

Muy frecuentes: estomatitis,


Metotrexato Dosis: 7,525 mg AR Alergia al principio activo o excipientes
nauseas, m transaminasas
Va: oral o parenteral activa Hepatopata cronica, alcoholismo, insuciencia
Frecuentes: ulceras orales,
Frecuencia: semanal. Iniciar hepatica, insuciencia renal grave, discrasia
cefalea, anemia, leucocitopenia,
7,510 mg/semana durante 4 sangunea, inmunodeciencia
trombocitopenia, neumonitis
semanas y m 2,55 mg cada Embarazo y lactancia
Poco frecuentes: linfoma,
26 semanas
m nodulos reumaticos, cirrosis,
Administrar acido folico 510 mg/
brosis hepatica
semana
Raros: sepsis, neoplasias,
Ajustar dosis si insuciencia renal
insuciencia renal, brosis
Si inecacia va oral, se puede
pulmonar
considerar la misma dosis por va
parenteral

AR: artritis reumatoide.


Datos obtenidos a partir del Vademecum, GUIPCAR, EMEA, MSC y la Biblioteca Cochrane.
 Eventos adversos: muy frecuentes (al menos 1 de cada 10 pacientes); frecuentes (al menos 1 de cada 100 pacientes); poco frecuentes (al menos 1 de cada 1.000 y
menos de 1 de cada 100); raros (al menos 1 de cada 10.000 y menos de 1 de cada 1.000 pacientes).

Esta opinion no excluye la utilizacion de otros FAME, como la tratamiento con MTX solo1517. No hay datos que avalen la
sulfasalazina, los antipaludicos (cloroquina e hidroxicloroquina), superioridad de un anti-TNF sobre otro, por lo que la eleccion
la ciclosporina, el aurotiomalato sodico o la azatioprina, pero no se concreta depende del criterio medico y de las circunstancias
debe considerar indispensable su uso antes de instaurar la terapia particulares de cada paciente. No obstante, se quiere llamar la
biologica. Las dosis y pautas recomendadas para estos otros FAME atencion sobre sus diferentes estructuras, antigenicidad y meca-
pueden consultarse en GUIPCAR11. nismos de accion, por lo que la falta de respuesta a uno de ellos no
implica en modo alguno la inecacia de otro. En este sentido, hay
datos de que los pacientes que no han respondido a un anti-TNF
Agentes disponibles en terapia biologica pueden responder satisfactoriamente a otro18. Por ello, el panel
considera que los tres anti-TNF son necesarios y no intercambia-
Actualmente disponemos de siete agentes biologicos para la bles. Aunque ADA y ETN se pueden administrar en monoterapia,
AR: tres contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF) la los estudios controlados y a doble ciego con estos dos farmacos
protena de fusion con el receptor soluble etanercept (ETN) y dos indican que ambos son mas ecaces cuando se administran junto
anticuerpos monoclonales, iniximab (IFX) y adalimumab con MTX a las dosis adecuadas (1520 mg semanales)15,17,19. Por
(ADA), un inhibidor de la interleucina (IL) 1 anakinra, un lo tanto, cuando se administren anti-TNF, la combinacion con
anticuerpo monoclonal contra linfocitos B rituximab (RTX), MTX es actualmente la pauta mas aconsejable, a no ser que en el
una protena de fusion moduladora de la activacion de celulas T paciente se de toxicidad o intolerancia a dicho farmaco. No
abatacept (ABA) y un anticuerpo monoclonal contra el existen estudios controlados que demuestren que la combinacion
receptor de la IL-6 tocilizumab (TCZ). La tabla 2 recoge las de un FAME distinto de MTX y anti-TNF mejore la ecacia de
principales caractersticas de estos agentes. Los tres anti-TNF, estos. Sin embargo, es practica frecuente que, en los pacientes con
anakinra y TCZ tienen la indicacion en Espana de uso como primer intolerancia al MTX, el anti-TNF se combine con otro FAME
biologico en pacientes con fracaso de FAME, mientras que RTX y distinto, especialmente leunomida20. Curiosamente, en un
ABA estan aprobados para pacientes tras fracaso de anti-TNF. estudio controlado, el tratamiento combinado con salazopirina y
En estudios controlados de pacientes con AR y respuesta ETN no fue mas ecaz que el ETN en monoterapia a los 6 meses21,
insuciente al tratamiento convencional con FAME, principal- pero a los 2 anos s hubo diferencias a favor de la combinacion, al
mente MTX, los tres anti-TNF, especialmente cuando se combinan menos respecto al DAS22.
con MTX, son superiores a ese farmaco usado en monoterapia, De otro agente disponible, anakinra, la forma humana
tanto desde el punto de vista de la actividad clnica como de la recombinante del antagonista del receptor de la IL-1, se ha
progresion radiologica1214. Ademas, estudios controlados en demostrado ecacia frente a placebo, tanto en la mejora de los
pacientes con AR de inicio han demostrado que el tratamiento sntomas de la AR como en la progresion radiograca23. Aunque
precoz con cualquier anti-TNF, especialmente si se combina con nunca se lo ha comparado en estudios controlados con otros
MTX, es capaz de inducir remision en una proporcion considerable biologicos, hay una percepcion generalizada de que su ecacia es
de pacientes, as como de evitar el desarrollo de lesiones inferior a la de los anti-TNF. Por otra parte, es interesante resaltar
radiogracas o detener su progresion, en mayor medida que el que en la enfermedad de Still, tanto del nino como del adulto, en
26
Tabla 2
Agentes biologicos comercializados. Informacion resumida de cha tecnica

Principio Posologa y administracion Indicaciones Contraindicaciones Eventos adversos Nombre


activo comercial

Abatacept Dosis (segun peso corporal): AR moderada a grave tras una respuesta Alergia al principio Muy frecuentes: ORENCIAs, vial
o60 kg: 500 mg inadecuada o intolerancia a otros FAME activo o excipientes cefalea 250 mg
60100 kg: 750 mg entre ellos al menos un anti-TNFa Infecciones graves y Frecuentes: nauseas,
4100 kg: 1.000 mg No se recomienda asociar a anti-TNFa no controladas herpes, infeccion
Va: perfusion iv durante 30 min No hay evidencia suciente para respiratoria/urinaria
Frecuencia: tras primera dosis, recomendar la administracion conjunta Poco frecuentes:
otra a las 2 y a las 4 semanas. con anakinra, rituximab o tocilizumab cancer de piel,
Despues, 1 cada 4 semanas citopenia, psoriasis
Raros: septicemia

Adalimumab Dosis: 40 mg AR activa moderada o grave en Alergia al principio Muy frecuentes: HUMIRAs, jeringa/
Va: subcutanea combinacion con MTX (salvo activo o excipientes reaccion en el lugar de pluma 40 mg
Frecuencia: cada 2 semanas. Se puede contraindicacion) tras una respuesta TBC activa, infecciones inyeccion (dolor,

J. Tornero Molina et al. / Reumatol Clin. 2010;6(1):2336


administrar una vez a la semana si no inadecuada o intolerancia a otros FAME, graves enrojecimiento)
hay respuesta a la dosis estandar incluyendo el MTX Insuciencia cardaca Frecuentes: cefalea,
AR activa, grave, progresiva sin uso previo moderada a grave infeccion respiratoria/

ARTICLE IN PRESS
de MTX (NYHA clases urinaria, herpes,
No se recomienda asociar a etanercept, III/IV) diarrea
anakinra o abatacept Poco frecuentes: LES,
No hay evidencia suciente para arritmia, TBC, sepsis,
recomendar la administracion conjunta citopenia
con rituximab, tocilizumab Raros: ICC, esclerosis
multiple, linfoma,
tumor solido maligno

Anakinra Dosis: 100 mg AR en combinacion con MTX en pacientes Alergia al principio Muy frecuentes: KINERETs, jeringa
Va: subcutanea que no han respondido a MTX solo activo, excipientes o reaccion en el lugar de 100 mg
Frecuencia: diaria. Procurar protenas derivadas de inyeccion, cefalea
administrarla cada da a la misma hora E. Coli Frecuentes:
Insuciencia renal neutropenia,
grave (Clcro30 ml/ infecciones graves
min)

Etanercept Dosis: 25 o 50 mg AR activa moderada o grave en Alergia al principio Muy frecuentes: ENBRELs, jeringa
Va: subcutanea combinacion con MTX (salvo activo o excipientes reaccion en el lugar de de 25 y 50 mg
Frecuencia: 25 mg 2 veces por semana contraindicacion) tras una respuesta Sepsis o riesgo de inyeccion, infeccion
(intervalo de 7296 h); 50 mg una vez a inadecuada o intolerancia a otros FAME sepsis respiratoria, urinaria,
la semana incluyendo el MTX Infecciones activas cutanea
AR activa, grave, progresiva sin uso previo Frecuentes: alergia,
de MTX autoanticuerpos
No se recomienda asociar a anakinra o Poco frecuentes:
abatacept infecciones graves,
No hay evidencia suciente para trombopenia, psoriasis
recomendar la administracion conjunta Raros: pancitopenia,
con rituximab, tocilizumab TBC, LES

Iniximab Dosis (segun peso corporal): 3 mg/kg AR activa moderada o grave en Alergia al principio Muy frecuentes: REMICADEs, vial
Va: perfusion iv durante 2 h combinacion con MTX (salvo activo, excipientes u reaccion infusional 100 mg
Frecuencia: tras primera dosis, otra a contraindicacion) tras una respuesta otras protenas Frecuentes: cefalea,
las 2 y a las 6 semanas. Despues 1 cada inadecuada o intolerancia a otros FAME murinas infeccion respiratoria,
8 semanas. La dosis puede aumentarse incluyendo el MTX TBC activa, infecciones herpes, diarrea
hasta 7,5 mg/kg/8 semanas o puede graves Poco frecuentes: LES,
acortarse el intervalo a 46 semanas si AR activa, grave, progresiva sin uso previo Insuciencia cardaca TBC, sepsis, citopenia
hay inecacia o recidiva de MTX u otro FAME moderada a grave Raros: ICC, esclerosis
No se recomienda asociar a etanercept o (NYHA clases III/IV) multiple, linfoma
anakinra
No hay evidencia suciente para
recomendar la administracion conjunta
con rituximab, abatacept, tocilizumab

Rituximab Dosis: 1.000 mg AR activa grave en combinacion con MTX Alergia al principio Muy frecuentes: MABTHERAs, vial
Va: perfusion iv. Se recomienda (salvo contraindicacion) tras una respuesta activo o excipientes reaccion infusional 100 mg y 500 mg
administrar 100 mg iv de inadecuada o intolerancia a FAME, Infecciones graves y leve, infeccion
metilprednisolona (o equivalente) incluyendo uno o mas anti-TNFa activas respiratoria superior
30 min antes No hay evidencia suciente para Insuciencia cardaca Frecuentes: infeccion
Frecuencia: otra infusion a las recomendar la administracion conjunta grave (NYHA clase IV) urinaria,
2 semanas. Se puede repetir ciclo con anti-TNFa, abatacept, tocilizumab o enfermedades hipercolesterolemia,
a los 612 meses cardacas graves no migrana, parestesias
controladas Poco frecuentes:
reaccion infusional
grave, infecciones

J. Tornero Molina et al. / Reumatol Clin. 2010;6(1):2336


graves
Raros: enfermedad
cardaca grave

ARTICLE IN PRESS
Tocilizumab Dosis (segun peso corporal): 8 mg/kg AR activa de moderada a grave en Alergia al principio Muy frecuentes: ROACTEMRAs, vial
(no menos de 480 mg). Ajuste de dosis combinacion con MTX (salvo activo o excipientes infeccion respiratoria 20 mg
si hay alteracion de enzimas hepaticas contraindicacion) tras respuesta Infecciones graves y superior
o bajo recuento absoluto de neutrolos inadecuada o intolerancia a FAME o con activas Frecuentes:
o plaquetas anti-TNFa hipercolesterolemia,
Va: perfusion iv No hay evidencia suciente para herpes, elevacion de
Frecuencia: cada 4 semanas recomendar la administracion conjunta transaminasas, HTA,
con anti-TNFa, abatacept, rituximab neutropenia
Poco frecuentes:
hipertrigliceridemia,
elevacion de
bilirrubina total

AR: artritis reumatoide; FAME: farmaco modicador de la enfermedad; HTA: hipertension arterial; ICC: insuciencia cardaca congestiva; iv: intravenoso; LES: lupus eritematoso sistemico; MTX: metotrexato; NYHA: New York
Heart Association; TBC: tuberculosis; TNF: factor de necrosis tumoral.
Los datos de la presente tabla se obtuvieron de la cha tecnica de la Agencia Espanola del Medicamento.
 Eventos adversos: muy frecuentes (al menos 1 de cada 10 pacientes); frecuentes (al menos 1 de cada 100 pacientes); poco frecuentes (al menos 1 de cada 1.000 y menos de 1 de cada 100); raros (al menos 1 de cada 10.000
y menos de 1 de cada 1.000 pacientes).

27
ARTICLE IN PRESS

28 J. Tornero Molina et al. / Reumatol Clin. 2010;6(1):2336

la que a veces la respuesta tanto a FAME como a anti-TNF es paciente. El SDAI utiliza todas las variables con la PCR como
insatisfactoria, observaciones no controladas indican una buena o reactante de fase aguda (no incluido en el CDAI), pero no realiza
incluso excelente respuesta con anakinra24,25. una ponderacion de cada variable.
RTX es un anticuerpo monoclonal quimerico especco contra Aunque el panel recomienda la evaluacion periodica de la
el CD20, molecula expresada selectivamente en la supercie de las progresion radiologica en manos y pies, es evidente que,
celulas B; este farmaco produce una deplecion selectiva y dependiendo del patron de afeccion articular de cada paciente,
prolongada de este tipo de linfocitos. Este agente se ha se deberan realizar ademas las radiografas que se considere
demostrado ecaz tanto en pacientes con fracaso a FAME26 oportunas con una periodicidad similar.
(aunque no tiene aprobada la indicacion como agente biologico de Cada decision terapeutica debe estar precedida por una
primera lnea) como en pacientes con respuesta insuciente a los evaluacion objetiva de la actividad de la enfermedad, preferible-
anti-TNF27. En este sentido, de momento RTX es el unico biologico mente mediante el DAS28 y/o SDAI o, en su defecto, objetivando
con impacto demostrado en el dano estructural en pacientes con alguno de los componentes de dichos ndices. La evaluacion hay
respuesta insuciente a los anti-TNF28. Recientemente se ha que realizarla al menos cada 3 meses, en tanto no se haya
demostrado que, en pacientes con AR de inicio, el RTX en conseguido el objetivo terapeutico, y como mnimo cada 6 meses,
combinacion con MTX es superior al MTX en monoterapia29. No una vez se haya alcanzado (NE, 5; GR, D; GA, 84,6%).
obstante, dicha indicacion no esta aprobada en Europa. Aunque cualquiera de los ndices validados puede ser utilizado
ABA es una protena de fusion constituida por el receptor para monitorizar la actividad de la AR, los expertos consideran
CTLA4 unido a una IgG humana, que inhibe la union del B7 con el que los recuentos articulares necesarios para calcular el DAS
CD80 e interere as con la llamada segunda senal necesaria para clasico son muy extensos para llevarlos a cabo en la practica
la activacion de los linfocitos T. En estudios controlados, este clnica diaria. Por otra parte, disponer de puntos de corte para el
agente biologico ha mostrado que, en los pacientes con respuesta DAS28 y el SDAI, que clasican la intensidad de la actividad de la
insuciente a MTX, la combinacion con este es superior desde el AR, permite una vision mas objetiva que la simple evaluacion
punto de vista clnico y radiologico al MTX en monoterapia30 (no aislada de sus componentes. Por ello se considera que tanto el
obstante, ABA no esta indicado como terapia biologica de primera DAS28 como el SDAI son los ndices idoneos para evaluar el
lnea en Europa). En los pacientes con respuesta insuciente a los objetivo terapeutico, aunque no se desaconseja el uso de los otros
anti-TNF, ABA combinado con MTX se ha demostrado clnica- ndices validados.
mente superior al MTX en monoterapia31.
TCZ, un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor
de la IL-6, es el ultimo agente biologico disponible en Espana para Objetivo terapeutico en la artritis reumatoide
el tratamiento de la AR. Un amplio programa de estudios en fases
II y III ha demostrado la utilidad de este farmaco en diferentes El panel considera que en el momento actual la curacion de la
perles de pacientes con AR. De hecho, TCZ ha demostrado ser AR es utopica y el objetivo del tratamiento debera ser la remision
ecaz en pacientes con fracaso a FAME32,33, as como en los de la enfermedad. Aunque este concepto esta bien interiorizado
pacientes que no haban recibido todava MTX34 y en los que no entre los reumatologos, la descripcion objetiva del estado de
haban respondido adecuadamente a los anti-TNF35. TCZ es el remision es controvertida. La mayor parte de las deniciones de
unico agente biologico del que se ha demostrado superioridad remision propuestas se basan en parametros clnicos, pero en los
frente a MTX en monoterapia34. La superioridad de este farmaco ultimos anos la ecografa y la resonancia magnetica han permitido
se ha demostrado tanto en las manifestaciones clnicas de la poner de maniesto que pacientes que clnicamente se podra
enfermedad como en su capacidad para retardar el dano clasicar en remision presentaban sinovitis con estas tecnicas. No
radiologico3638. obstante, ante la escasa evidencia que indique la repercusion de
estos hallazgos y la falta de estandarizacion y generalizacion
de estos recursos, el panel se decanta por la denicion clnica de
Evaluacion clnica, funcional y radiograca de la artritis reumatoide
remision.
Se dene remision por alcanzar cualquiera de los lmites
En la evaluacion estandarizada de la AR se recomienda utilizar
establecidos en cada uno de los ndices de actividad contrastados
las siguientes medidas (nivel de evidencia [NE] 1b; grado de
como el DAS28o2,6 o un SDAIo5 (NE, 1b; GR, A; GA, 83,1%).
recomendacion [GR] A; grado de acuerdo [GA] 86,1%):
Debe tenerse en cuenta que el inconveniente de utilizar el
Actividad:
DAS28 para denir remision es que su punto de corte es una mera
transformacion matematica del estimado para el DAS original. Ello
 Numero de articulaciones dolorosas (NAT) y tumefactas (NAT). ha originado que otros autores hayan propuesto para el DAS28
 Valoracion integral de la enfermedad por el paciente y su puntos de corte para remision diferentes del propuesto por el
medico (escala de 0 a 100). grupo de Nijmegen45 y oscilan entre 3,5 y 2,446,47. Tambien para el
 Reactantes de fase aguda (VSG, PCR). caso del SDAI se han propuesto diferentes puntos de corte que
oscilan entre 3,3 y 543,44.
Dano estructural: cualquier evaluacion radiologica que incluya El objetivo terapeutico es conseguir la remision de la
manos y pies, anualmente durante los primeros 34 anos de la enfermedad o, en su defecto, un bajo grado de actividad, denido
enfermedad o cuando se inicie tratamiento con algun agente de forma cuantitativa mediante los puntos de corte de ndices de
biologico. actividad contrastados, como un DAS28o3,2 o un SDAIo11. No se
Funcion: HAQ39 u otros cuestionarios, al menos una vez al ano. considera alcanzado el objetivo terapeutico si a pesar de un bajo
La recogida sistematica de las variables recomendadas permite grado de actividad hay inamacion persistente, no resuelta con
el calculo de los diferentes ndices que han sido validados medidas terapeuticas locales, en articulaciones importantes para
para realizar una estimacion objetiva de la actividad de la el paciente o progresion signicativa de las lesiones radiologicas
enfermedad: DAS, DAS28, SDAI, CDAI4044. Los dos primeros se (NE, 1b; GR, A; GA, 93,1%).
basan en cuatro de las seis variables mencionadas previamente: Deben tenerse en cuenta unas consideraciones practicas a
NAD y NAT (sobre 66/68 o 28 articulaciones respectivamente), la hora de aplicar los ndices de actividad a pacientes individuales:
VSG y evaluacion integral de la enfermedad efectuada por el a) las mujeres y los pacientes con enfermedad de larga evolucion
ARTICLE IN PRESS

J. Tornero Molina et al. / Reumatol Clin. 2010;6(1):2336 29

tienden a presentar valores mas elevados de DAS28 en relacion Indicaciones de terapia biologica
con niveles mas elevados de VSG46,4850; b) otras variables como
el NAD51,52 o la valoracion integral de la enfermedad tambien La eleccion del biologico es una obligacion del medico
pueden sesgar el resultado del DAS28 y el SDAI, especialmente responsable del paciente. El biologico a administrar debe ser
en el caso del primero, donde las articulaciones dolorosas elegido en funcion de: a) la indicacion por cha tecnica; b) la
estan ponderadas muy por encima de las tumefactas, y c) en situacion clnica y las condiciones generales del paciente, y c) la
el caso del SDAI, el valor de la PCR no esta normalizado, y en experiencia clnica del medico prescriptor. En ningun caso esta
algunos casos puede dar lugar a valores de SDAI excesivamente decision puede ser tomada con criterios exclusivamente econo-
elevados. micistas o por personas que carecen de experiencia clnica o de
Por lo tanto, el panel considera que, en pacientes que hayan responsabilidades directas en el tratamiento del paciente.
alcanzado estos parametros genericos de mejora pero persista
inamacion en alguna articulacion importante para la funcion del
Terapia tras fracaso a FAME
paciente o se compruebe una progresion signicativa de las
lesiones radiogracas, no se habra alcanzado el objetivo tera-
Se deben considerar candidatos a terapia biologica a los
peutico y estara indicado el cambio de tratamiento.
pacientes en los que el tratamiento con al menos un FAME
relevante no haya conseguido el objetivo terapeutico (NE, 1b; GR,
Consideraciones sobre el tratamiento inicial de la artritis A; GA, 95,3%).
reumatoide Antes de utilizar la terapia biologica, un paciente con AR ha
tenido que recibir tratamiento con al menos un FAME, preferi-
blemente MTX o leunomida, en monoterapia o en combinacion y
Hay evidencia de que un tratamiento intensivo y precoz
a dosis adecuadas. Solo en casos muy excepcionales se puede
mejora la evolucion de la AR, por lo que se debe instaurar
considerar la utilizacion de terapia biologica como tratamiento
tratamiento con FAME lo antes posible (NE, 2b; GR, B; GA, 96,2%).
inicial (NE, 1b; GR, A; GA, 95,3%).
Hay evidencia de que cuanto mas energico y precoz sea el
Los farmacos que, segun cha tecnica, estan indicados de
tratamiento mejores resultados se obtienen2,3,53,54. De hecho, la
primera lnea son los tres anti-TNF (ADA, ETN e IFX) y TCZ, pero no
respuesta y la evolucion de la enfermedad posterior al tratamiento,
hay datos para recomendar una terapia especca.
iniciado a los 3 meses, es muy superior a la obtenida cuando este se
En el caso particular de los pacientes en los que la AR hubiese
retrasa hasta los 12 meses3. Por lo tanto, la necesidad de instaurar
entrado en remision con un FAME concreto, se hubiese suspendi-
tratamiento con FAME tan pronto como se haya establecido el
do este y la enfermedad se hubiese reactivado, se recomienda un
diagnostico de AR esta bien establecida. La mayor objecion al
nuevo ciclo de tratamiento con el FAME que indujo remision antes
tratamiento precoz con FAME es la posibilidad de tratar como AR a
de considerar la terapia con agentes biologicos.
pacientes con poliartritis transitoria; pero, en todo caso, una
Determinadas comorbilidades, como hepatopatas cronicas,
poliartritis que persiste mas de 12 o 14 semanas tiene una alta
infeccion por virus C, pueden condicionar el uso de biologicos
probabilidad de ser persistente. Por ello, aunque no cumplan los
antes de intentar el tratamiento con FAME.
criterios diagnosticos de AR del American College of Rheumatology
(ACR), habida cuenta de la alta probabilidad de que se trate de una AR
en fase inicial, el panel considera justicado iniciar en estos pacientes Terapia biologica de inicio
tratamiento con FAME.
El tratamiento de la AR (AINE y/o corticoides y FAME) en sus Dada la evidencia disponible de que los inhibidores del TNFa o
fases iniciales requiere ajustes frecuentes, lo cual supone que el IL-6 inducen una rapida supresion de la inamacion y poseen
paciente, durante esta fase de la enfermedad, debe ser monito- mayor ecacia que los FAME para evitar el dano estructural, el
rizado asiduamente. El objetivo de ello es: a) alcanzar el objetivo panel considera justicado evaluar la posibilidad de iniciar el
terapeutico lo mas precozmente posible, y b) identicar lo antes tratamiento con un anti-TNF (IFX, ETN, ADA) o TCZ, en
posible los casos resistentes a la terapia inicial. combinacion con MTX o en monoterapia en caso de contra-
El tratamiento inicial debe incluir uno de los FAME relevantes, de indicacion para este, en pacientes con AR de menos de 1 ano de
los cuales un buen ejemplo es el MTX. El MTX hay que administrarlo evolucion en quienes se sospeche una evolucion especialmente
en escalada rapida hasta alcanzar los 1520 o incluso 25 mg grave15,16,19,5659.
semanales en unas 8 semanas si no hay respuesta clnica. Hay
evidencia de que una monitorizacion estrecha de la actividad
inamatoria de la AR en las fases iniciales es capaz de inducir Evaluacion de la respuesta y modicaciones del tratamiento en
remision en un porcentaje elevado de pacientes4,5; todo ello conlleva pacientes en terapia con anti-TNF
menor discapacidad a medio y largo plazo y, por lo tanto, una
disminucion de las graves consecuencias que acarrea este proceso. Se debe evaluar la respuesta terapeutica del primer biologico a
En los pacientes con respuesta insuciente o intolerancia a los 34 meses de iniciado el tratamiento. Si se ha logrado el
MTX, la leunomida es una alternativa. El uso de sulfasalazina en objetivo terapeutico, se recomienda seguir con evaluaciones
Espana ha sido tradicionalmente bajo55. Es muy probable que en periodicas al menos cada 36 meses. Si no se ha conseguido el
gran parte se deba a que la formulacion espanola carece de objetivo terapeutico o el paciente deja de responder, el panel
proteccion enterica y se tolera mal. recomienda tomar una nueva decision terapeutica (NE, 1b; GR, A;
Se recomienda que se establezcan consultas especcas de AR GA, 90,7%).
(NE, 5; GR, D; GA, 83,1%). En este sentido, solo tres agentes biologicos de los ya
Para optimizar los resultados terapeuticos, el panel considera disponibles en el mercado han demostrado en estudios controla-
de especial importancia que los pacientes con AR tengan la dos, aleatorizados y a doble ciego su ecacia tras fracaso de los
posibilidad de un acceso rapido a un tratamiento especializado anti-TNF: ABA, RTX y TCZ27,28,31,35,6062. Recientemente, se han
(unidades de AR precoz). La respuesta al tratamiento debe ser publicado los datos con otro anti-TNF (golimumab), aun no
evaluada de forma rigurosa y periodica, con procedimientos comercializado, que tambien ha mostrado una ecacia similar a la
estandarizados. de los agentes mencionados63. No obstante, la experiencia global
30
Tabla 3
Actuaciones y monitorizacion de las terapias biologicas en pacientes con artritis reumatoide

Principio activo Antes del tratamiento Durante el tratamiento Suspension del tratamiento

Anti-TNFa: a) Aspectos clnicos: a) Aspectos clnicos Aparicion de cancer, proceso desmielinizante o neuritis
adalimumab, Descartar: infeccion activa (incluida TBC), cancer, Aparicion de infecciones (incluida TBC), citopenia optica, citopenia grave u otros eventos graves relacionados
etanercept, insuciencia cardaca, citopenia, enfermedad grave proceso desmielinizante, neuritis optica, cancer con el farmaco
iniximab desmielinizante, comorbilidad relevante Aparicion o empeoramiento de insuciencia cardaca Suspension temporal si infeccion o ciruga mayor electiva
Descartar contactos recientes con pacientes con TBC en periodo perioperatorio
Desaconsejar embarazo b) Pruebas complementarias: Valorar si embarazo o lactancia
Hemograma y bioqumica general (mensual durante
b) Pruebas complementarias: los primeros 3 meses, luego cada 34 meses)
Hemograma
Marcadores VHB, serologa VHC c) Otras actuaciones:

J. Tornero Molina et al. / Reumatol Clin. 2010;6(1):2336


Radiografa de torax En funcion de la evolucion del paciente
Mantoux y booster

ARTICLE IN PRESS
c) Otras actuaciones:
Vacuna antineumococica y antigripal
Valorar vacuna VHB
Evitar vacunas con germenes atenuados o vivos

Anakinra a) Aspectos clnicos a) Aspectos clnicos Aparicion de cancer, proceso desmielinizante o neuritis
Descartar: infeccion activa (incluida TBC), cancer, Aparicion de infecciones (incluida TBC), insuciencia optica, citopenia grave u otros eventos graves relacionados
insuciencia cardaca, citopenia, enfermedad cardaca, citopenia grave, proceso desmielinizante, con el farmaco
desmielinizante, comorbilidad relevante neuritis optica, cancer Suspension temporal en caso de infeccion o ciruga mayor
Descartar contactos recientes con pacientes con TBC electiva en periodo perioperatorio
Desaconsejar embarazo b) Pruebas complementarias: Valorar si embarazo o lactancia
Hemograma y bioqumica general (mensual durante
b) Pruebas complementarias: los primeros 3 meses, luego cada 34 meses)
Hemograma
Serologa VHB, VHC c) Otras actuaciones:
Radiografa de torax En funcion de la evolucion del paciente
Mantoux y booster

c) Otras actuaciones:
Vacuna antineumococica y antigripal
Valorar vacuna VHB
Evitar vacunas con germenes atenuados o vivos

Abatacept a) Aspectos clnicos a) Aspectos clnicos Aparicion de cancer, proceso desmielinizante o neuritis
Descartar: infeccion activa (incluida TBC), cancer, Aparicion de infecciones (incluida TBC), insuciencia optica, citopenia grave u otros eventos graves relacionados
insuciencia cardaca, citopenia, enfermedad cardaca, citopenia grave, proceso desmielinizante, con el farmaco
desmielinizante, comorbilidad relevante neuritis optica, cancer Suspension temporal en caso de infeccion o ciruga mayor
Descartar contactos recientes con pacientes con TBC Aparicion o empeoramiento de funcion respiratoria en electiva en periodo perioperatorio
Desaconsejar embarazo pacientes con EPOC previa Valorar si embarazo o lactancia
b) Pruebas complementarias: b) Pruebas complementarias:
Hemograma Hemograma y bioqumica general (mensual durante
Serologa VHB, VHC los primeros 3 meses, luego cada 34 meses)
Radiografa de torax
Mantoux y booster c) Otras actuaciones:
En funcion de la evolucion del paciente
c) Otras actuaciones:
Vacuna antineumococica y antigripal
Valorar vacuna VHB
Evitar vacunas con germenes atenuados o vivos

Rituximab a) Aspectos clnicos a) Aspectos clnicos Aparicion de cancer, proceso desmielinizante o neuritis
Descartar: infeccion activa (incluida TBC), cancer, Aparicion de infecciones (incluida TBC), insuciencia optica, citopenia grave u otros eventos graves relacionados
insuciencia cardaca, citopenia, enfermedad cardaca, citopenia grave, proceso desmielinizante, con el farmaco
desmielinizante, comorbilidad relevante neuritis optica, cancer Suspension temporal en caso de infeccion o ciruga mayor
Descartar contactos recientes con pacientes con TBC electiva en periodo perioperatorio
Desaconsejar embarazo b) Pruebas complementarias: Valorar si embarazo o lactancia
Hemograma y bioqumica general con perl lipdico

J. Tornero Molina et al. / Reumatol Clin. 2010;6(1):2336


b) Pruebas complementarias: (mensual durante los primeros 3 meses, luego cada
Hemograma 34 meses)

ARTICLE IN PRESS
Serologa VHB, VHC
Concentracion de inmunoglobulinas c) Otras actuaciones:
Radiografa de torax En funcion de la evolucion del paciente
Mantoux y booster

c) Otras actuaciones:
Vacuna antineumococica y antigripal
Valorar vacuna VHB
Evitar vacunas con germenes atenuados o vivos

Tocilizumab a) Aspectos clnicos a) Aspectos clnicos Aparicion de cancer, proceso desmielinizante o neuritis
Descartar: infeccion activa (incluida TBC), cancer, Aparicion de infecciones (incluida TBC), insuciencia optica, citopenia grave u otros eventos graves relacionados
insuciencia cardaca, citopenia, enfermedad cardaca, citopenia grave, proceso desmielinizante, con el farmaco
desmielinizante, comorbilidad relevante neuritis optica, cancer Suspension temporal en caso de infeccion o ciruga mayor
Descartar contactos recientes con pacientes con TBC electiva en periodo perioperatorio
Desaconsejar embarazo b) Pruebas complementarias: Valorar si embarazo o lactancia
Hemograma y bioqumica general con perl lipdico
b) Pruebas complementarias: (mensual durante los primeros 3 meses, luego cada
Hemograma 34 meses)
Serologa VHB, VHC
Radiografa de torax c) Otras actuaciones:
Mantoux y booster En funcion de la evolucion del paciente

c) Otras actuaciones:
Vacuna antineumococica y antigripal
Valorar vacuna VHB
Evitar vacunas con germenes atenuados o vivos

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva cronica; TBC: tuberculosis; VHB: virus B de la hepatitis; VHC: virus C de la hepatitis.

31
ARTICLE IN PRESS

32 J. Tornero Molina et al. / Reumatol Clin. 2010;6(1):2336

que se esta adquiriendo con los agentes biologicos y el resultado Evaluacion previa y vigilancia del paciente con terapias biologicas
de otros estudios conrman que cualquier alternativa terapeutica
que se tome en pacientes con fracaso previo de un biologico puede Hay que tener en cuenta que estos farmacos se han utilizado
resultar ecaz. sobre todo en pacientes con AR moderada-grave que, ya de por s,
Entre las alternativas que atanen a biologicos, tenemos: tienen un riesgo mayor que la poblacion normal de padecer
infecciones69, linfomas70 y enfermedad cardiovascular71.
Por otra parte, el panel considera que el tratamiento de esta
1. Si el anti-TNF esta siendo utilizado en monoterapia, antes de enfermedad debe ser realizado por medicos que tengan expe-
cambiar a otro agente biologico se debe considerar la riencia con el uso de agentes biologicos y esten habituados al
posibilidad de anadir al tratamiento MTX con escalada rapida manejo de las enfermedades inamatorias cronicas de naturaleza
de dosis. autoinmune y farmacos como los que se exponen en este
2. Si el anti-TNF esta siendo utilizado en combinacion con MTX y documento. Siempre que se indique un tratamiento con terapia
no se consigue respuesta terapeutica, se pueden considerar las biologica en la AR, se debe instruir al paciente sobre los sntomas
siguientes opciones, sin que el orden expuesto suponga un de alarma que debe vigilar como posible indicio de problemas de
rango jerarquico de preferencias (GA 87,6%): seguridad. Se debe realizar un seguimiento estrecho del curso
 Si esta en tratamiento con IFX, se puede aumentar la dosis o de tratamiento, en colaboracion y comunicacion con el medico de
acortar el intervalo de administracion (NE, 4; GR, C)64. Con atencion primaria. Se recomienda consultar la cha tecnica ocial
posterioridad a la edicion de este documento, se ha de todos los agentes biologicos que se mencionan en este
publicado un ensayo clnico (NE, 2b) que no respalda el documento y ajustarse a sus recomendaciones antes de proceder
aumento de dosis de IFX de 3 a 5 mg/kg en pacientes que no a su utilizacion en la practica clnica.
han respondido a dosis habituales65. Se trata de un solo En la tabla 3 se expone la evaluacion previa que se recomienda
estudio de buena calidad a dosis maximas por debajo de las realizar al principio del tratamiento, as como la vigilancia que
aprobadas. No ha aparecido evidencia en contra de acortar hay que realizar durante el seguimiento. Aunque el perl de
intervalo entre dosis. seguridad no es exactamente igual en las diferentes opciones de
 Cambiar a otro anti-TNF, independientemente de que se terapia biologica, con la informacion disponible actualmente, el
trate de anticuerpo monoclonal o receptor soluble. Nume- panel considera que las recomendaciones que se exponen a
rosos estudios observacionales han mostrado repetidamen- continuacion son aplicables a todos los pacientes que vayan a
te que conseguir una respuesta clnica signicativa con un comenzar tratamiento biologico.
tercer anti-TNF es muy improbable (NE, 2b; GR, B)66,67. Ante un paciente que vaya a empezar un tratamiento biologico
 Cambiar de diana terapeutica (RTX, ABA, TCZ) (NE, 2b; GR, para la AR, se debe considerar la posible existencia de infecciones,
B)27,35,60,62,68. cancer, insuciencia cardaca, citopenias, enfermedad desmielinizante
 Si el paciente estaba en tratamiento con TCZ en primera o cualquier otra comorbilidad relevante que se deba vigilar o sea una
lnea, no hay informacion disponible para una recomenda- contraindicacion para iniciar el tratamiento (NE, 2b; GR, B; GA, 99,2%).
cion especca, aunque la experiencia acumulada en estos En el registro espanol de reacciones adversas a las terapias
ultimos anos con los agentes biologicos no hace suponer biologicas (BIOBADASER) se ha encontrado una mayor incidencia
que vaya a haber un patron de comportamiento diferente de infecciones en los pacientes con AR que reciben anti-TNF72;
de lo que ha ocurrido con los otros anti-TNF (NE, 5; GR, D). datos similares se han publicado al respecto17,73,74. Este aumento
Esta contraindicada la utilizacion simultanea de los medi- se relaciona especialmente con determinadas comorbilidades:
camentos biologicos que se describen en este documento diabetes mellitus, dosis altas de glucocorticoides y empleo
(NE, 5; GR, D; GA, 88,5%). concomitante de otros inmunosupresores. Las infecciones se
La combinacion de agentes biologicos en la AR ha mostrado suelen localizar en el tracto respiratorio superior e inferior, la
un aumento del riesgo de infecciones, sin una clara ventaja piel y el tracto genitourinario. Habitualmente se deben a
clnica, por lo que en la actualidad esta contraindicada la Staphylococcus aureus y a germenes gramnegativos. De igual
combinacion de estos farmacos. manera, se ha comunicado una mayor frecuencia de herpes
zoster75, y tambien se han descrito casos de infecciones
oportunistas, como listeriosis, aspergilosis diseminada y otras
En pacientes que alcanzan remision, son opciones aceptables
poco frecuentes en Espana, como histoplasmosis y coccidioido-
(NE, 5; GR, D; GA, 89,2%):
micosis, aunque su incidencia ha sido baja76. Con el resto de
agentes biologicos tambien se ha descrito una mayor incidencia
 Mantener el agente biologico. de infecciones32,61,77.
 Tratar de reducir la dosis, prolongar el intervalo de adminis- Una infeccion activa, sistemica o localizada, constituye una
tracion o incluso suspender el agente biologico. contraindicacion para el inicio de terapia biologica (NE, 4; GR, C;
GA, 94,6%).
No se recomienda, por lo tanto, el uso de los agentes anti-TNF u
Cualquier modicacion de la terapia de un paciente en remision otros biologicos en pacientes con antecedentes de infecciones de
requiere que esta situacion clnica se mantenga, aunque por un repeticion o sepsis. Tampoco se debe comenzar un tratamiento
tiempo aun por denir. Se recomienda reducir o suspender los con estos farmacos si hay una infeccion activa, sistemica o
corticoides antes de modicar la dosis del agente biologico. No se localizada. En este sentido, el antecedente de una protesis
recomienda reducir la dosis de FAME concomitante antes de articular infectada obliga a realizar, antes del inicio de una terapia
reducir la dosis del agente biologico, salvo toxicidad del FAME. biologica, el adecuado abordaje terapeutico (ciruga con elimina-
Si una vez agotadas las opciones de tratamiento con agentes cion radical de la infeccion y, si esta indicado, reemplazo
biologicos no se ha alcanzado el objetivo terapeutico, pero el protesico). Se debe prestar, ademas, una atencion muy especial
paciente y el medico observan una mejora superior al 20% en la al posible desarrollo de infecciones durante el tratamiento. Si se
evaluacion integral de la enfermedad, el panel considera que se diera esta situacion, resultan fundamentales un diagnostico y un
debe mantener el tratamiento con el agente biologico que el tratamiento precoces, as como la supresion temporal de la
clnico considere de eleccion para ese paciente. terapia biologica. Ante el aumento de poblacion inmigrante, y
ARTICLE IN PRESS

J. Tornero Molina et al. / Reumatol Clin. 2010;6(1):2336 33

en funcion de su procedencia geograca, se recomienda valorar la Se recomiendan las siguientes vacunas en pacientes que vayan
posible reactivacion de infecciones poco habituales en nuestro a ser tratados con terapias biologicas: antineumococica y anti-
entorno. Una vez resuelta la infeccion, se puede reiniciar el gripal (NE, 3b; GR, B; GA, 95,3%).
tratamiento biologico. Es aconsejable la vacunacion contra hepatitis B de los
Se ha detectado una mayor incidencia de tuberculosis (TBC) en pacientes que vayan a ser sometidos a terapia biologica (NE, 3b;
pacientes con AR que reciban farmacos anti-TNF, especialmente GR, B; GA, 83,8%).
con los anticuerpos monoclonales7881. En la mayora de los casos, En referencia a las vacunas, distintas publicaciones han puesto de
la TBC apareca a los 3 meses de iniciado el tratamiento, lo cual maniesto una buena respuesta humoral en el caso de los anti-TNF
indica reactivacion de una TBC latente, y se presentaba con un para el virus de la inuenza y los neumococos8991, pero hasta la
patron infrecuente (extrapulmonar, TBC diseminada). fecha hay resultados contradictorios en el caso de RTX92,93.
El panel considera obligado excluir en todo paciente que van a En cualquier caso, siempre se tendra en cuenta que estas
iniciar tratamiento biologico la existencia de TBC activa o contacto vacunas pueden ser poco efectivas si el paciente tiene una
reciente con enfermos con TBC, as como investigar la posibilidad inmunodeciencia intensa. Una vez iniciada la terapia biologica
de infeccion tuberculosa latente. Para ello propone que se recojan no se deben utilizar vacunas que contengan germenes vivos.
en la historia clnica los antecedentes de TBC y contactos recientes Se debe prestar una atencion muy especial al posible desarrollo
con pacientes con TBC y se realice una radiografa de torax para de infecciones durante el tratamiento. En esta situacion, el
descartar TBC activa o signos radiogracos concordantes con una diagnostico y el tratamiento precoces, as como la supresion
antigua infeccion tuberculosa, as como una prueba de la temporal de la terapia biologica, son fundamentales. Una vez
tuberculina (PPD), que debe ser repetida a las 12 semanas si resuelta la infeccion, se puede reiniciar el tratamiento biologico
eso5 mm (NE, 2b; GR, B; GA, 100%). (NE, 5; GR, D; GA, 96,9%).
Esta criba se ha asociado a reduccion del riesgo de reactivacion En pacientes con AR en terapia biologica que vayan a ser
de la TBC latente78,82. Se considera un PPD o booster positivo en un sometidos a ciruga mayor electiva, se aconseja suspender
paciente con AR una induracion Z5 mm, a las 72 h. Puesto que en temporalmente dicho tratamiento (NE, 4; GR, C; GA, 91,5%).
individuos vacunados con bacilo de Calmette-Guerin es imposible Aunque no hay datos concluyentes al respecto9498, el panel
saber si un PPD positivo es consecuencia de la vacuna o indicativo recomienda suspender temporalmente la terapia biologica cuando el
de infeccion tuberculosa latente, se debe seguir las mismas paciente con AR vaya a ser sometido a una ciruga mayor
recomendaciones que en los no vacunados. Tambien es impor- programada, para disminuir el riesgo de infeccion. A pesar de que
tante instruir a los pacientes sobre el riesgo que conlleva su no hay un acuerdo universal sobre el periodo periquirurgico en
exposicion a pacientes con TBC activa. que se debe interrumpir la terapia, es conveniente que el medico
Se debe instaurar tratamiento para infeccion TBC latente antes tenga en consideracion las diferentes vidas medias (o duracion
del inicio de la terapia biologica en las siguientes circunstancias: del efecto inmunosupresor) de los agentes biologicos utilizados
a) contacto reciente con paciente con tuberculosis documentada; para decidir el plazo concreto de interrupcion. Tras la intervencion,
b) antecedentes de tuberculosis parcialmente tratada; c) test de el panel considera que, si no hay complicaciones o contrain-
PPD o booster positivo, y d) lesiones residuales en la radiografa de dicaciones, se puede reinstaurar el tratamiento biologico a los
torax. La pauta de eleccion para el tratamiento de la infeccion TBC 1014 das.
latente es con isoniazida (5 mg/kg/da hasta un maximo de Cuando haya antecedente de cancer, se debe valorar su
300 mg diarios) con suplementos de vitamina B6, durante 9 meses biologa y su comportamiento, y discutir con el oncologo y con
(NE, 2b; GR, B; GA, 98,4%). el paciente el riesgo de recidiva. Si el paciente contrae un cancer
En caso de intolerancia a la isoniazida, se recomienda durante el tratamiento con un agente biologico, se recomienda
rifampicina en dosis de 10 mg/kg/da (maximo, 600 mg diarios) suspenderlo (NE, 4; GR, C; GA, 90%).
durante 4 meses. La efectividad de estas normas para prevenir la En lo que respecta a la aparicion de tumores en pacientes
reactivacion de una infeccion TBC latente se ha demostrado en tratados con anti-TNF, no hay evidencia de riesgo incrementado
Espana por la importante disminucion de nuevos casos de TBC de tumores solidos mas alla de lo esperado en pacientes con
recogidos en BIOBADASER82. AR y un alto grado de actividad clnica76,99,100. En cualquier
Si el paciente ha recibido en un pasado no remoto un caso, se debe prestar especial atencion a la deteccion de
tratamiento adecuado de infeccion TBC latente o activa, no es neoplasias malignas en los individuos con AR que reciban terapias
necesario hacer prolaxis ni Mantoux (NE, 5; GR, D; GA, 93,8%). biologicas. Entre otras situaciones, se establecera la sospecha
Sin embargo, se recomienda un seguimiento exhaustivo en este clnica cuando se detecte una discordancia entre los recuentos
tipo de pacientes. articulares y la concentracion serica de los reactantes de fase
Se recomienda hacer serologa VHC y marcadores de VHB (NE, aguda, el recuento de leucocitos o la concentracion de hemo-
4; GR, C; GA, 95,3%). globina101.
En pacientes con VHB y anti-TNF se han descrito casos de Hay datos discordantes en lo referente a enfermedades linfo-
reactivacion de la infeccion que incluso han originado insucien- proliferativas102,103, por lo que, mientras no se aclare denitiva-
cia hepatica; muchos de ellos en pacientes que antes no mente esta cuestion, se desaconseja el uso de anti-TNFa en
presentaban anomalas en la funcion hepatica83. En lo que pacientes con AR y antecedentes de enfermedad linfoproliferativa.
respecta al VHC, no esta claro que el tratamiento anti-TNF Se debe tener una especial precaucion con los anti-TNF en
origine un deterioro de la funcion hepatica o aumento de la carga pacientes con insuciencia cardaca congestiva moderada o grave,
viral, y se ha descrito incluso mejora en algunas pruebas ya que esta puede agravarse (NE, 2b; GR, B; GA, 94,6%).
funcionales8487. No obstante, es recomendable hacer un segui- Aunque los datos disponibles actualmente no son del todo
miento exhaustivo de los pacientes con AR e infeccion activa por concordantes104,105, en pacientes con insuciencia cardaca leve
el VHC si inician terapia biologica. En relacion con el virus de la se debe vigilar al paciente y suspender el tratamiento en caso de
inmunodeciencia humana (VIH), existen series de casos en que que aparezcan datos de empeoramiento de la insuciencia
los agentes biologicos se han mostrado ecaces pero tambien se cardaca. Tampoco es recomendable su administracion a pacientes
ha visto un aumento del numero de infecciones88. Por ello con enfermedad pulmonar intersticial subyacente, por el riesgo
consideramos que se debe individualizar cada caso y valorar la (aunque poco estudiado y denido) de empeoramiento y
relacion riesgo/benecio. desenlace fatal106,107.
ARTICLE IN PRESS

34 J. Tornero Molina et al. / Reumatol Clin. 2010;6(1):2336

Se deben suspender los agentes anti-TNF (y TCZ) si aparece un Bibliografa


cuadro compatible con proceso desmielinizante o neuritis optica y
se debe evitar su uso en personas con antecedentes claros de tales 1. Carmona L, Ballina J, Gabriel R, Laffon A. The burden of musculoskeletal
procesos (NE, 5; GR, D; GA, 96,9%). diseases in the general population of Spain: results from a national survey.
Ann Rheum Dis. 2001;60:10405.
Se ha relacionado el tratamiento con anti-TNF con la aparicion de 2. Lard LR, Visser H, Speyer I, Van der Horst-Bruinsma IE, Zwinderman AH,
neuritis optica, esclerosis multiple y otros trastornos desmielinizan- Breedveld FC, et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-
tes108,109. Deben suspenderlo, por lo tanto, ante un caso compatible onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different
con cualquiera de estos procesos, y se debe evitarlo si hay treatment strategies. Am J Med. 2001;111:44651.
3. Nell VP, Machold KP, Eberl G, Stamm TA, Uffmann M, Smolen JS. Benet of very
antecedentes que indiquen un proceso de este tipo. Antes de early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic
prescribir un farmaco anti-TNF a pacientes en que se considere que drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford).
hay un riesgo incrementado de que aparezca enfermedad desmie- 2004;43:90614.
4. Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance R, et al. Effect
linizante, se recomienda una cuidadosa evaluacion de la relacion of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the
riesgo-benecio de la indicacion. En la cha tecnica de TCZ se TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;364:
recomienda vigilancia de posibles efectos desmielinizantes. 2639.
No se recomienda la utilizacion de terapias biologicas en las AR 5. Goekoop-Ruiterman YP, De Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, Van Zeben D,
Kerstens PJ, Hazes JM, et al. Clinical and radiographic outcomes of four
en caso de citopenia grave. Si esta apareciese durante el tratamiento, different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis
se recomienda suspenderlo y buscar otras causas posibles antes de (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005;52:
imputarla a la terapia biologica (NE, 4; GR, C; GA, 87,6%). 33813390.
6. Smolen JS, Aletaha D, Koeller M, Weisman MH, Emery P. New therapies for
Se han descrito casos raros de leucocitopenia, trombocitopenia treatment of rheumatoid arthritis. Lancet. 2007;370:186174.
y anemia aplasica en pacientes tratados con agentes biologicos110. 7. Fitch K, Bernstein SJ, Aguilar MD, Burnand B, LaCalle JR, Lazaro P, et al. The
Se debera desaconsejar el embarazo y la lactancia. En caso de RAND/UCLA Appropriateness Method Users Manual. Santa Monica: RAND;
2001.
embarazo durante el tratamiento con agentes biologicos, se
8. Rodrguez-Valverde V, Caliz Caliz R, Alvaro-Gracia Alvaro JM, Marenco de la
considerara la suspension del tratamiento con el agente biologico Fuente JL, Mulero Mendoza J, Tornero Molina J, et al. III Actualizacion del
tras valoracion conjunta del balance riesgo-benecio (NE, 4; GR, Consenso de la Sociedad Espanola de Reumatologa sobre terapia biologica en
C; GA, 90%). la artritis reumatoide. Rev Esp Reumatol. 2006;2:529.
9. Oxford Centre for Evidence-based Medicine-Levels of Evidence (March 2009).
En general, aunque no se dispone de suciente evidencia111, se 2009 [citado 22 Sep 2009]. Disponible en: http://www.cebm.net/index.
debera desaconsejar a las pacientes con AR que reciban terapia aspx?o=1025.
biologica durante el embarazo y la lactancia. En caso de embarazo, 10. Gua de practica clnica para el manejo de la artritis reumatoide 2007 (version
HTML completa) [citado 22 Sep 2009]. Disponible en: http://www.ser.es/
se considerara la suspension del tratamiento biologico, tras
practicaClinica/GUIPCAR_2007/Menu0_Principal.php.
valoracion conjunta con la paciente del balance riesgo-benecio. 11. GUIPCAR. Principales farmacos modicadores de la enfermedad (FAME) 2007
Por otro lado, es recomendable que las pacientes y sus medicos [citado 22 Sep 2009]. Disponible en: http://www.ser.es/practicaClinica/
discutan la planicacion de la gestacion en relacion con el uso de GUIPCAR_2007/Tablas/Tabla21.php.
12. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA,
estos agentes terapeuticos. et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha
Para una consulta mas detallada sobre aspectos de vigilancia, monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients
monitorizacion y recomendaciones relacionados con la suspen- taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum.
2003;48:3545.
sion del tratamiento por motivos de seguridad de cada agente
13. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI,
biologico (con indicacion autorizada, en el momento de redactar et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc
este consenso, para el tratamiento de la AR en Espana), el panel fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N
recomienda consultar la tabla 3. Engl J Med. 1999;340:2539.
14. Lipsky PE, Van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al.
Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant
Agradecimientos Therapy Study Group. Iniximab and methotrexate in the treatment of
rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;343:1594602.
15. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, et al.
El panel desea agradecer a quienes llevaron a cabo las
A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid
revisiones sistematicas, Cristina Fernandez Carballido, Gloria arthritis. N Engl J Med. 2000;343:158693.
Candelas Rodrguez, Mara Dolores Fabregat Canales, Francisco 16. St Clair EW, Van der Heijde DM, Smolen JS, Maini RN, Bathon JM, Emery P, et al.
Gabriel Jimenez Nunez, Trinitario Pina Murcia, Jose Ivorra Cortes, Combination of iniximab and methotrexate therapy for early rheumatoid
arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2004;50:343243.
Jose Rosas Gomez de Salazar, Mercedes Alperi Lopez, Jose Luis 17. Breedveld FC, Emery P, Keystone E, Patel K, Furst DE, Kalden JR, et al.
Andreu Sanchez, Paloma Vela Casasempere, Enrique Casado Iniximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2004;63:
Burgos, Ana Ortiz, Rosa Gonzalez Crespo y Mara Piedad Rosario 149155.
18. Sanmart R, Gomez-Puerta JA, Rodrguez-Cros JR, Albaladejo C, Munoz-Gomez
Lozano, documentalista de la SER, y a Loreto Carmona por su
J, Canete JD. Etanercept en pacientes con artritis reumatoide y escasa
apoyo al consenso. respuesta terapeutica a iniximab. Med Clin (Barc). 2004;122:3214.
19. Van der Heijde D, Klareskog L, Rodriguez-Valverde V, Codreanu C, Bolosiu H,
Financiacion Melo-Gomes J, et al. Comparison of etanercept and methotrexate, alone and
combined, in the treatment of rheumatoid arthritis: two-year clinical and
radiographic results from the TEMPO study, a double-blind, randomized trial.
Este documento ha sido nanciado por la Fundacion Espanola Arthritis Rheum. 2006;54:106374.
de Reumatologa. 20. Kalden JR, Antoni C, Alvaro-Gracia JM, Combe B, Emery P, Kremer JM, et al. Use
of combination of leunomide with biological agents in treatment of
rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005;32:162031.
Conicto de intereses 21. Combe B, Codreanu C, Fiocco U, Gaubitz M, Geusens PP, Kvien TK, et al.
Etanercept and sulfasalazine, alone and combined, in patients with active
Los siguientes autores han recibido becas de investigacion por rheumatoid arthritis despite receiving sulfasalazine: a double-blind compar-
ison. Ann Rheum Dis. 2006;65:135762.
mas de 10.000 euros por persona y ano en los ultimos dos anos: 22. Combe B, Codreanu C, Fiocco U, Gaubitz M, Geusens PP, Kvien TK, et al.
Raimon Sanmart Sala, por parte de Schering; Jose Luis Marenco Efcacy, safety and patient-reported outcomes of combination etanercept and
de la Fuente, por parte de Wyeth; Isidoro Gonzalez Alvaro, por sulfasalazine versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis: a
double-blind randomised 2-year study. Ann Rheum Dis. 2009;68:114652.
parte de Abbott y BMS; Luis Carreno Perez, por parte de Schering,
23. Cohen S, Hurd E, Cush J, Schiff M, Weinblatt ME, Moreland LW, et al.
Wyeth y Roche; Alejando Balsa Criado, por parte de Abbott, y Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human
Jesus Tornero Molina, por parte de Wyeth y Roche. interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate: results
ARTICLE IN PRESS

J. Tornero Molina et al. / Reumatol Clin. 2010;6(1):2336 35

of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo- validity in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2005;23(Suppl 39):
controlled trial. Arthritis Rheum. 2002;46:61424. S1008.
24. Fitzgerald AA, Leclercq SA, Yan A, Homik JE, Dinarello CA. Rapid responses to 45. Prevoo ML, Van Gestel AM, Van THMA, Van Rijswijk MH, Van de Putte LB, Van
anakinra in patients with refractory adult-onset Stills disease. Arthritis Riel PL. Remission in a prospective study of patients with rheumatoid arthritis.
Rheum. 2005;52:1794803. American Rheumatism Association preliminary remission criteria in relation
25. Dinarello CA. Blocking IL-1 in systemic inammation. J Exp Med. to the disease activity score. Br J Rheumatol. 1996;35:11015.
2005;201:13559. 46. Balsa A, Carmona L, Gonzalez-Alvaro I, Belmonte MA, Tena X, Sanmarti R, et al.
26. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski Value of disease activity score 28 (das28) and das28-3 compared to american
L, Kavanaugh A, et al. The efcacy and safety of rituximab in patients with college of rheumatology-dened remission in rheumatoid arthritis. J Rheu-
active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase matol. 2004;31:406.
IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis 47. Aletaha D, Ward MM, Machold KP, Nell VP, Stamm T, Smolen JS. Remission and
Rheum. 2006;54:1390400. active disease in rheumatoid arthritis: dening criteria for disease activity
27. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, states. Arthritis Rheum. 2005;52:262536.
et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis 48. Castrejon I, Ortiz AM, Garcia-Vicuna R, Lopez-Bote JP, Humbria A, Carmona L,
factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, et al. Are the C-reactive protein values and erythrocyte sedimentation rate
placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efcacy and safety at equivalent when estimating the 28-joint disease activity score in rheumatoid
twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006;54:2793806. arthritis? Clin Exp Rheumatol. 2008;26:76975.
28. Keystone E, Emery P, Peterfy CG, Tak PP, Cohen S, Genovese MC, et al. 49. Radovits BJ, Fransen J, Van Riel PL, Laan RF. Inuence of age and gender on the
Rituximab inhibits structural joint damage in patients with rheumatoid 28-joint Disease Activity Score (DAS28) in rheumatoid arthritis. Ann Rheum
arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor Dis. 2008;67:112731.
therapies. Ann Rheum Dis. 2009;68:21621. 50. Ahlmen M, Svensson B, Albertsson K, Forslind K, Hafstrom I. Inuence of
29. Takk PP, Rigby W, Rubbert A, Peterfy C, Van Vollenhoven RF, Stohl W, et al. gender on assessments of disease activity and function in early rheumatoid
Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with a combination arthritis in relation to radiographic joint damage. Ann Rheum Dis. 2009.
of rituximab (RTX) and methotrexate (MTX) in patients (PTS) with early active 51. Leeb BF, Haindl PM, Maktari A, Nothnagl T, Rintelen B. Disease activity score-
rheumatoid arthritis (RA) who are naive to MTX: arandomised active 28 values differ considerably depending on patients pain perception and sex. J
comparator placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2009;68(Suppl 3):75. Rheumatol. 2007;34:23827.
30. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, 52. Unruh AM. Gender variations in clinical pain experience. Pain. 1996;65:
et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active 12367.
rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;144:86576. 53. Quinn MA, Conaghan PG, Emery P. The therapeutic approach of early
31. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, et al. intervention for rheumatoid arthritis: what is the evidence? Rheumatology
Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha (Oxford). 2001;40:121120.
inhibition. N Engl J Med. 2005;353:111423. 54. Boers M. Understanding the window of opportunity concept in early
32. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48:17714.
et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients 55. Gonzalez-Alvaro I, Descalzo MA, Carmona L. Trends towards an improved
disease state in rheumatoid arthritis over time: inuence of new therapies and
with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled,
changes in management approach: analysis of the EMECAR cohort. Arthritis
randomised trial. Lancet. 2008;371:98797.
Res Ther. 2008;10:R138.
33. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, Da Silva NA, Alecock E, et al.
56. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, Van
Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in
Vollenhoven R, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized,
rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying anti-
double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus
rheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional
methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients
disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum.
with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous
2008;58:296880.
methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006;54:2637.
34. Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, et al.
57. Smolen JS, Van Der Heijde DM, St Clair EW, Emery P, Bathon JM, Keystone E, et al.
Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy
Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated
in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION
with high-dose methotrexate with or without concomitant iniximab: results
study. Ann Rheum Dis. 2009 March 17; doi:10.1136/ard.2008.105197.
from the ASPIRE trial. Arthritis Rheum. 2006;54:70210.
35. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sanchez A, et al.
58. Emery P, Breedveld FC, Hall S, Durez P, Chang DJ, Robertson D, et al.
IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in
Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrex-
patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor
ate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis
biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled
(COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet.
trial. Ann Rheum Dis. 2008;67:151623.
2008;372:37582.
36. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, et al.
59. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, Pavelka K, Broll J, Balint G, et al. Double-
Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor
inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benet from an X-ray antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis
reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis. who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum. 2006;54:
2007;66:11627. 28172829.
37. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J, et al. 60. Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Becker JC, Aranda R, Teng J, et al. Efcacy
Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis and safety of the selective co-stimulation modulator abatacept following 2
patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): signicant years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate
reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by response to anti-tumour necrosis factor therapy. Ann Rheum Dis.
IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol. 2009;19:129. 2008;67:54754.
38. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, Vollenhoven RF, Sanchez A, et al. 61. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of
Tociluzumab (TCZ) rapidly and signicantly improves outcomes in patients the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis
with rheumatoid arthritis (RA) who have inadequate response (IR) to TNF patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying
antagonists. Arthritis Rheum. 2008;58(Suppl 9):S617. antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study.
39. Esteve-Vives J, Batlle-Gualda E, Reig A, Grupo para la Adaptacion del HAQ a la Arthritis Rheum. 2006;54:280716.
Poblacion Espanola. Spanish version of the Health Assessment Questionnaire: 62. Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, et al. Selective
reliability, validity and transcultural equivalency. J Rheumatol. 1993;20: costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid
21162122. arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum
40. Van der Heijde DM, Vant Hof M, Van Riel PL, Van de Putte LB. Development of Dis. 2007;66:22834.
a disease activity score based on judgment in clinical practice by rheumatol- 63. Smolen JS, Kay J, Doyle MK, Landewe R, Matteson EL, Wollenhaupt J, et al.
ogists. J Rheumatol. 1993;20:57981. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with
41. Van der Heijde DM, Vant Hof MA, Van Riel PL, Van Leeuwen MA, Van Rijswijk tumour necrosis factor alpha inhibitors (GO-AFTER study): a multicentre,
MH, Van de Putte LB. Validity of single variables and composite indices for randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Lancet.
measuring disease activity in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009;374:21021.
1992;51:17781. 64. Vollenhoven RF, Gullstrom E, Brannemark S, Klareskog L. Dose escalation of
42. Prevoo ML, Vant Hof MA, Kuper HH, Van Leeuwen MA, Van de Putte LB, Van iniximab in clinical practice: Data from the Stockholm TNF registry. Arthritis
Riel PL. Modied disease activity scores that include twenty-eight-joint Rheum. 2001;44(Suppl):S82.
counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of 65. Pavelka K, Jarosova K, Suchy D, Senolt L, Chroust K, Dusek L, et al. Increasing
patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995;38:448. the iniximab dose in rheumatoid arthritis patients: a randomised,
43. Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH, Kalden JR, Emery P, Eberl G, et al. A double blind study failed to conrm its efcacy. Ann Rheum Dis. 2009;68:
simplied disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical 12859.
practice. Rheumatology (Oxford). 2003;42:24457. 66. Brocq O, Plubel Y, Breuil V, Grisot C, Flory P, Mousnier A, et al. [Etanercept
44. Aletaha D, Smolen J. The Simplied Disease Activity Index (SDAI) and iniximab switch in rheumatoid arthritis 14 out of 131 patients treated with
the Clinical Disease Activity Index (CDAI): a review of their usefulness and anti TNFalpha]. Presse Med. 2002;31:18369.
ARTICLE IN PRESS

36 J. Tornero Molina et al. / Reumatol Clin. 2010;6(1):2336

67. Hansen KE, Hildebrand JP, Genovese MC, Cush JJ, Patel S, Cooley DA, et al. The 89. Kaine JL, Kivitz AJ, Birbara C, Luo AY. Immune responses following
efcacy of switching from etanercept to iniximab in patients with administration of inuenza and pneumococcal vaccines to patients with
rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2004;31:1098102. rheumatoid arthritis receiving adalimumab. J Rheumatol. 2007;34:2729.
68. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, Kyburz D, Moller B, Dehler S, et al. B cell 90. Elkayam O, Caspi D, Reitblatt T, Charboneau D, Rubins JB. The effect of tumor
depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor blockade on the response to pneumococcal vaccination in
necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Semin Arthritis
response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum. 2007;56: Rheum. 2004;33:2838.
141723. 91. Elkayam O, Bashkin A, Mandelboim M, Litinsky I, Comaheshter D, Levartovsky
69. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, OFallon WM, Gabriel SE. Frequency of D, et al. The effect of iniximab and timing of vaccination on the humoral
infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a response to inuenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis and
population-based study. Arthritis Rheum. 2002;46:228793. ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum. 2009.
70. Baecklund E, Iliadou A, Askling J, Ekbom A, Backlin C, Granath F, et al. 92. Gelinck LBS, Teng YKO, Rimmelzwaan GF, Van Den Bemt BJF, Kroon FP, Van
Association of chronic inammation, not its treatment, with increased Laar JM. Poor serological responses upon inuenza vaccination in patients
lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:692701. with rheumatoid arthritis treated with rituximab. Ann Rheum Dis.
71. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB, Cannuscio CC, Mandl LA, Manson JE, et al. 2007;66:14023.
Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid 93. Oren S, Mandelboim M, Braun-Moscovici Y, Paran D, Ablin J, Litinsky I, et al.
arthritis. Circulation. 2003;107:13037. Vaccination against inuenza in patients with rheumatoid arthritis: The effect
72. Carmona L, Gomez-Reino J, Gonzalez R. Registro espanol de acontecimientos of rituximab on the humoral response. Ann Rheum Dis. 2008;67:93741.
adversos de terapias biologicas en enfermedades reumaticas (BIOBADASER): 94. Bibbo C, Goldberg JW. Infectious and healing complications after elective
informe de la situacion a 14 de enero de 2005. Reumatol Clin. 2005;1: orthopaedic foot and ankle surgery during tumor necrosis factor-alpha
95111. inhibition therapy. Foot Ankle Int. 2004;25:3315.
73. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, Strand V, Birbara CA, Compagnone D, et al. 95. Corrao S, Pistone G, Arnone S, Calvo L, Scaglione R, Licata G. Safety of
Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal etanercept therapy in rheumatoid patients undergoing surgery: Preliminary
antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment report. Clin Rheumatol. 2007;26:15135.
of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in 96. Den Broeder AA, Creemers MC, Fransen J, De Jong E, De Rooij DJ, Wymenga A,
Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol. 2003;30:256371. et al. Risk factors for surgical site infections and other complications in
74. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, et al. elective surgery in patients with rheumatoid arthritis with special attention
Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two- for anti-tumor necrosis factor: a large retrospective study. J Rheumatol.
year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum. 2002;46:144350. 2007;34:68995.
75. Strangfeld A, Listing J, Herzer P, Liebhaber A, Rockwitz K, Richter C, et al. Risk 97. Wendling D, Balblanc JC, Brousse A, Lohse A, Lehuede G, Garbuio P, et al.
of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF- Surgery in patients receiving anti-tumour necrosis factor (alpha) treatment in
alpha agents. JAMA. 2009;301:73744. rheumatoid arthritis: An observational study on 50 surgical procedures. Ann
76. Khanna D, McMahon M, Furst DE. Safety of tumour necrosis factor-alpha Rheum Dis. 2005;64:13789.
antagonists. Drug Saf. 2004;27:30724. 98. Giles JT, Bartlett SJ, Gelber AC, Nanda S, Fontaine K, Rufng V, et al. Tumor
77. Salliot C, Dougados M, Gossec L. Risk of serious infections during rituximab, necrosis factor inhibitor therapy and risk of serious postoperative orthopedic
abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: meta-analyses of infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. 2006;55:3337.
randomised placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis. 2009;68:2532. 99. Scott DL, Kingsley GH. Tumor necrosis factor inhibitors for rheumatoid
78. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Angel Descalzo M. Risk of tuberculosis in patients arthritis. N Engl J Med. 2006;355:70412.
treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention 100. Sibilia J, Westhovens R. Safety of T-cell co-stimulation modulation with
of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum. 2007;57:75661. abatacept in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol.
79. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD. Treatment of 2007;25(Suppl 46):S4656.
rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to 101. Abasolo L, Judez E, Descalzo MA, Gonzalez-Alvaro I, Jover JA, Carmona L.
signicant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance Cancer in rheumatoid arthritis: occurrence, mortality, and associated
report. Arthritis Rheum. 2003;48:21227. factors in a South European population. Semin Arthritis Rheum. 2008;37:
80. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, 38897.
et al. Tuberculosis associated with iniximab, a tumor necrosis factor alpha- 102. Geborek P, Bladstrom A, Turesson C, Gulfe A, Petersson IF, Saxne T, et al.
neutralizing agent. N Engl J Med. 2001;345:1098104. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in
81. Mohan AK, Cote TR, Block JA, Manadan AM, Siegel JN, Braun MM. Tuberculosis patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased
following the use of etanercept, a tumor necrosis factor inhibitor. Clin Infect risk of lymphomas. Ann Rheum Dis. 2005;64:699703.
Dis. 2004;39:2959. 103. Okada SK, Siegel JN. Risk of serious infections and malignancies with anti-
82. Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V, Montero D, Pascual-Gomez TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis. JAMA. 2006;296:22012.
E, Mola EM, et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of 104. Setoguchi S, Schneeweiss S, Avorn J, Katz JN, Weinblatt ME, Levin R, et al.
latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor Tumor necrosis factor-alpha antagonist use and heart failure in elderly
antagonists. Arthritis Rheum. 2005;52:176672. patients with rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2008;156:33641.
83. Calabrese LH, Zein NN, Vassilopoulos D. Hepatitis B virus (HBV) reactivation 105. Curtis JR, Kramer JM, Martin C, Saag KG, Patkar N, Shatin D, et al. Heart
with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: assessment and failure among younger rheumatoid arthritis and Crohns patients exposed to
preventive strategies. Ann Rheum Dis. 2006;65:9839. TNF-alpha antagonists. Rheumatology (Oxford). 2007;46:168893.
84. Parke FA, Reveille JD. Anti-tumor necrosis factor agents for rheumatoid 106. Martin L, Barr S, Green F, Fritzer M. Severe fatal cpmplications asso-
arthritis in the setting of chronic hepatitis C infection. Arthritis Rheum. ciated with iniximab therapy in rheumatoid arthritis. J Rheumatol.
2004;51:8004. 2006;33:380.
85. Zein NN. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment- 107. Ostor AJ, Chilvers ER, Somerville MF, Lim AY, Lane SE, Crisp AJ, et al.
naive patients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized, Pulmonary complications of iniximab therapy in patients with rheumatoid
double-blind, placebo-controlled study. J Hepatol. 2005;42:31522. arthritis. J Rheumatol. 2006;33:6228.
86. Cansu DU, Kalifoglu T, Korkmaz C. Short-term course of chronic hepatitis B and 108. Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-
C under treatment with etanercept associated with different disease tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis. 2007;66:12558.
modifying antirheumatic drugs without antiviral prophylaxis. J Rheumatol. 109. Bensouda-Grimaldi L, Mulleman D, Valat JP, Autret-Leca E. Adalimumab-
2008;35:4214. associated multiple sclerosis. J Rheumatol. 2007;34:23940.
87. Ferri C, Ferraccioli G, Ferrari D, Galeazzi M, Lapadula G, Montecucco C, et al. 110. Keystone EC. Safety of biologic therapies an update. J Rheumatol Suppl.
Safety of anti-tumor necrosis factor-alpha therapy in patients with rheumatoid 2005;74:812.
arthritis and chronic hepatitis C virus infection. J Rheumatol. 2008;35:19449. 111. Ostensen M, Lockshin M, Doria A, Valesini G, Meroni P, Gordon C, et al.
88. Cepeda EJ, Williams FM, Ishimori ML, Weisman MH, Reveille JD. The use of Update on safety during pregnancy of biological agents and some
anti-tumour necrosis factor therapy in HIV-positive individuals with rheu- immunosuppressive anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford).
matic disease. Ann Rheum Dis. 2008;67:7102. 2008;47(Suppl 3):iii2831.