Professional Documents
Culture Documents
discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/265643864
CITATIONS READS
2 442
2 authors:
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
All content following this page was uploaded by Ibrahim Guillermo Castro-Torres on 30 November 2014.
The user has requested enhancement of the downloaded file. All in-text references underlined in blue are added to the original document
and are linked to publications on ResearchGate, letting you access and read them immediately.
Revista de la
AR Sociedad
Venezolana de
Gastroenterologa
49 Volumen 67 N 1 enero - marzo 2013
Afiliacin 1
Instituto de Qumica, Universidad Nacional Autnoma de Mxico (UNAM). Mxico, D.F. Mxico.
Palabras clave: lpidos biliares, transportadores, sistema gas- Key words: biliary lipids, transporters, gastrointestinal system,
trointestinal, diana teraputica. therapeutic target.
Ibrahim Castro y col. Transportadores de lpidos biliares: una revisin actualizada. Revista Gen 2013;67(1):49-57
Revista de la
Sociedad
Artculo de Revisin Venezolana de
Gastroenterologa
Volumen 67 N 1 enero - marzo 2013 50
Ibrahim Castro y col. Transportadores de lpidos biliares: una revisin actualizada. Revista Gen 2013;67(1):49-57
Revista de la
Sociedad
Artculo de Revisin Venezolana de
Gastroenterologa
51 Volumen 67 N 1 enero - marzo 2013
tena BSEP es la principal va de secrecin de sales biliares, su mixtas, transportndolas y sobre todo evitando que ejerzan sus
nomenclatura gentica correcta es ABCB11; los fosfolpidos se funciones emulsificantes en las membranas celulares.24 Existe otra
transportan a travs de la molcula MDR3 (ABCB4) y el colesterol protena muy importante en el transporte de fosfolpidos, denomi-
por medio de las protenas ABCG5 y ABCG8;1 en relacin a este nada ATP8B1, una flipasa de fosfatidilserina que se expresa en
ltimo lpido, es necesario mencionar a la protena de Niemann- la membrana canalicular.25 Esta protena mantiene la estructura
Pick C1L1 (NPC1L1), que aunque no pertenece a la familia ABC, rgida y compacta de la membrana, en la parte exterior canali-
es otro importante transportador en el hepatocito y enterocito.14 cular, por medio de la translocacin de fosfolpidos a la parte
interna de la membrana.26
BSEP (ABCB11)
ABCG5/8
La bomba exportadora de sales biliares es el principal transpor-
tador de estos lpidos, as como de cidos biliares; se localiza en Corresponden a los transportadores del colesterol de la subfami-
la membrana canalicuar de los hepatocitos;15 formalmente esta lia B, miembros 5 y 8, expresados en la membrana canalicular
protena pertenece a la familia ABC, subfamilia B, miembro 11, del hepatocito y enterocito.27 Estas protenas funcionan como un
de ah la denominacin del gen, ABCB11.16 La expresin de heterodmero y tienen una amplia relacin con la protena NP-
BSEP es variable en los seres humanos y no se ha determinado C1L1 en el transporte de colesterol.28 ABCG5/8 tienen un peso
que estos cambios estn implicados en la alteracin metablica aproximado de 70-2 kDa y una conformacin de 651 amino-
de lpidos.17 BSEP puede transportar cidos biliares no conju- cidos para G5 y 673 aminocidos para G8; ambas protenas
gados, as como una amplia variedad de cidos conjugados, tienen dominios N-terminales orientados al citosol y dominios
aunque fisiolgicamente (pH de la bilis), la mayora de cidos C-terminales transmembrana.27 Es trascendental su papel en el
biliares se encuentran ionizados y conjugados con glicina o tau- intestino y en el hgado.
rina.18 BSEP contiene 1321 aminocidos y un peso aproximado El intestino delgado es el sitio principal donde se absorbe
de 160 kDa, presenta 6 dominios transmembrana y 1 dominio el colesterol, particularmente en el yeyuno proximal, donde los
orientado al citoplasma, que sirve de unin a nucletidos.19 En su heterodmeros G5 y G8 tienen una importante relacin con la en-
parte extracelular, BSEP se mantiene estable gracias a sus domi- zima Acil-Coenzima A, Colesterol-Acil-Transferasa tipo 2 (ACAT2)
nios N-glicosilados, quienes tambin permiten su expresin mem- y con la protena NPC1L1.29,30 El colesterol llega a la membrana
branal; el transportador cuenta con una regin enlazadora de canalicular de los enterocitos en micelas mixtas o vesculas de
aproximadamente 75 aminocidos que interacta con diferentes fosfolpidos (liposomas); estos complejos de transporte deben li-
protenas para confinar la accin secretora, efectuada con gasto berarlo para que pueda ser captado por los dominios especficos
de energa, sea para cidos o sales biliares.20 Se ha reporta- de las protenas ABCG5/8 y NPC1L1, si viene esterificado, lo hi-
do la afinidad de BSEP por las sales biliares, bajo el siguiente droliza una lipasa pancretica para que pueda ser absorbido.31
orden: tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, Despus de que el colesterol atraves la membrana del enteroci-
tauroursodesoxicolato y glicocolato; estas sales pueden a su vez to, se dirige al retculo endoplsmico, donde es esterificado por
activar la ATPasa de BSEP y esta propiedad tiene implicaciones la ACAT2, posteriormente es empaquetado en los quilomicrones,
farmacolgicas.20 que circulan en el sistema linftico del intestino, el conducto to-
En ratones transgnicos, la sobreexpresin de BSEP produce rcico y la sangre de la vena cava para llegar al hgado.32 En
un aumento en la secrecin de cidos biliares, pero la expresin este ltimo rgano, los transportadores ABCG5/8 tambin repre-
de otros transportadores canaliculares no se afecta, lo que indica sentan un importante sistema para controlar la homeostasis del
la influencia de este transportador para la secrecin de otras colesterol, al regular su secrecin biliar. El mecanismo molecular
especies de lpidos biliares.21 exacto, desde la sntesis de colesterol y el transporte a travs
del hepatocito para llegar al canalculo biliar, an no es descri-
MDR3 (ABCB4) to, pero estn involucrados factores de transcripcin como los
LXRa, LXRb, la lipoprotena HDL, su receptor depurador SRB-1,
El gen que expresa este transportador, ABCB4, indica que per- las protenas NPC1L1, NPC1, NPC2 y se estima que tambin se
tenece al tipo casete de unin a ATP, subfamilia B miembro 4, involucren los transportadores de fosfolpidos, sales biliares y sus
predominantemente encontrado en la membrana canalicular del reguladores genticos.10
hepatocito y su principal funcin es el transporte de fosfolpidos;
esta protena tambin se denomina MDR3 (glicoprotena-P) por- NPC1L1
que pertenece al miembro 3 de la familia de protenas de ml-
tiple resistencia a frmacos.22 De los fosfolpidos secretados en La protena NPC1L1 se expresa en el yeyuno proximal de diferen-
la bilis, la mayor concentracin corresponde a fosfatidilcolina y tes especies, solo el humano y los monos la expresan en el hga-
otros fosfolpidos secretados son fosfatidilinositol, fosfatidilserina do.33 La funcin de esta protena en el hgado an no es descrita
y fosfatidiletanolamina.10 En su composicin qumica, MDR3 se en su totalidad; sin embargo, a nivel intestinal interviene en regu-
integra por 179 aminocidos, tiene un peso aproximado de 140 lar la concentracin y transporte de colesterol.34 La protena NP-
kDa y cuenta con 2 dominios ABC transmembrana (tipo 1) y C1L1 intestinal se localiza en las clulas que forman el borde en
2 dominios ABC transportadores. Esta molcula es una flipasa cepillo de los enterocitos; su regin de mayor expresin es el ye-
que transloca fosfolpidos hacia la cara externa de la membrana yuno proximal, sitio de absorcin del colesterol.35 En los humanos,
canalicular;23 el transporte es un mecanismo especfico, contra NPC1L1 contiene 1332 aminocidos y 13 dominios transmem-
un gradiente de concentracin y de proteccin celular, porque brana, 5 de los cuales son sitios de deteccin para esteroles.36 El
los fosfolpidos incluyen a las sales biliares dentro de micelas transporte a travs de esta protena es muy selectivo a diferencia
Ibrahim Castro y col. Transportadores de lpidos biliares: una revisin actualizada. Revista Gen 2013;67(1):49-57
Revista de la
Sociedad
Artculo de Revisin Venezolana de
Gastroenterologa
Volumen 67 N 1 enero - marzo 2013 52
de otros esteroles y se realiza por medio de endocitosis vesicular extracelulares, de los cuales en el 1 y 3 se encuentran cargas
mediado por la protena clatrina;37 dentro de su estructura contie- negativas de aspartato y glutamato, importantes para controlar
ne un dominio N-terminal conservado y otro dominio glicosilado el transporte dependiente de sodio, el cual es pasivo (no requiere
rico en cistena, homlogo a un dominio de la protena NPC1, ATP) y depende del potencial electroqumico de las sales y cidos
que sirve para la deteccin de esteroles.38 En ratones transgnicos en su estado ionizado.43 En la actualidad, la investigacin sobre
deficientes de la expresin ACAT2 y ABCG5/8, de manera indi- NTCP no es comparada a los datos obtenidos de la investigacin
vidual y conjunta ACAT2(-/-), G5G8(-/-) y ACAT2(-/-)/G5G8(-/-) de otros transportadores de lpidos biliares.
se investig el efecto sobre la absorcin intestinal de colesterol,
despus de ser alimentados con dietas ricas en este lpido (2 %) ASBT (SLC10A2)
y en aceite de palma. Los datos revelaron que hubo una disminu-
cin en la esterificacin intestinal de colesterol y una reduccin Este transportador es el homlogo intestinal del NTCP heptico,
en la eficiencia de su transporte, debido a la falta de expresin por lo tanto sus funciones estn orientadas al transporte de sales
de ABCG5/8; asimismo, la ausencia de estas protenas limita la y cidos biliares que llegan al enterocito y que dependen de
absorcin de los fitosteroles. La falta de expresin de ACAT2 limi- sodio44; en algunas referencias, este transportador tambin es
ta la absorcin intestinal, porque evita que el colesterol libre entre considerado como ISBT, que es el transportador ileal de sales bi-
a los quilomicrones.30 La absorcin de esteroles a nivel intestinal, liares dependientes de sodio, pero se ha investigado que el sitio
implica a las protenas ABCG5/8 y ACAT2, pero existe un factor de expresin es diferente. En el tbulo proximal de las clulas
clave relacionado a este proceso, la protena NPC1L1. renales, tambin se expresa el ASBT y es una de las protenas
ms importantes que permite la circulacin enteroheptica de
La protena NPC1L1 heptica tambin se expresa en la mem- cidos y sales biliares, a travs de la reabsorcin intestinal45.
brana canalicuar del hepatocito. Dentro de su participacin en la La protena se conforma por 348 aminocidos, tiene un peso
homeostasis, regula la expresin de la protena NPC2 e involucra de 39 kDa, una regin N-terminal extracelular, otra C-terminal
la participacin de muchos factores de transcripcin.39 La protena orientada al citoplasma y un nmero impar (7 o 9) de hlices
NPC1L1 heptica tiene microdominios especficos en donde se transmembrana.46 El transporte que efecta es electrognico y
puede llevar a cabo la interaccin lpido-protena, en este tipo de lo hace en razn de 2:1 ion Na+/sal o cido biliar. ASBT est
transporte intervienen las protenas flotilinas 1 y 2 y por un meca- asociado con otra molcula llamada protena ileal de unin a
nismo conocido como balsas de lpidos.40 Actualmente existe un lpidos, ILBP (Ileal Lipid-Binding Protein), que es el principal sitio
frmaco llamado ezetimiba, que inhibe la absorcin intestinal de de unin a sales biliares en los enterocitos del leon45. El meca-
colesterol, su blanco teraputico es la protena NPC1L1 que se nismo del transporte y la composicin qumica del transportador
encuentra en el intestino,41 an no se ha determinado qu efecto ASBT son similares al del NTCP.
puede tener el frmaco en la protena heptica, pues las condi-
ciones del medio celular y la regulacin gentica son especficas Otros transportadores
de cada sitio de expresin.
NPC1
Transportadores de Solutos (SLC) Esta protena se expresa en el hepatocito, participa de manera
importante en la distribucin del colesterol intracelular que se
Estos transportadores reciben la carga de los lpidos biliares que obtiene de las lipoprotenas por endocitosis, jugando un papel
provienen de la circulacin enteroheptica; el transporte de lpi- importante en el control de colesterol biliar, cuyo desajuste gene-
dos es altamente especfico porque se efecta contra gradientes ra clculos de colesterol.47 Esta protena est asociada al funcio-
electroqumicos, que requieren la intervencin de cationes sodio namiento de las protenas NPC1L1 y NPC2.
y tambin de OH-/HCO3- que se encargan de llevar a cabo el
intercambio aninico.7 NPC2
Es la protena de unin que regula el transporte de colesterol
NTCP (SLC10A1) en los hepatocitos, fuertemente asociada a la protena NPC1L1,
quien se encarga de regular negativamente su expresin e influir
Este transportador se expresa en la membrana basolateral (si- en la secrecin de colesterol biliar.28
nusoidal) del hepatocito y es el ms importante asociado al
transporte de sales y cidos biliares, que provienen de la circu- ABCG2
lacin enteroheptica.42 La protena est conformada por 349 Esta protena de 72 kDa y 655 aminocidos, se expresa en la
aminocidos, tiene un peso aproximado de 56 kDa y funciona membrana basolateral del hepatocito, tambin recibe el nombre
como un polipptido cotransportador de 2 o ms iones sodio de BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) y transporta una gran
por cada molcula de soluto. Los sustratos principales del NTCP variedad de productos sulfatados de esteroides y xenobiticos48.
son las sales biliares conjugadas con glicina y taurina, contiene Se ha identificado que esta protena transporta cidos biliares
extremos C-terminales intracelulares, N-terminales extracelulares que provienen de la circulacin enteroheptica.
y 7 dominios transmembrana. Otras sustancias que transporta el
NTCP son compuestos sulfatados, hormonas tiroideas, toxinas y MRPs
algunos frmacos.43 Asociado al transporte de sales y cidos bi- Pertenecen a la familia de protenas de resistencia a frmacos
liares, NTCP cuenta con residuos de cistena que funcionan como y las ms destacadas son las del tipo 1, 2, 3 y 6. Para efectuar
sitios de unin a estos lpidos, particularmente los residuos 96, 98 el transporte de lpidos biliares, emplean el ATP como fuente de
y 250; asimismo, tiene regiones denominadas loops o bucles energa y son de la familia ABC. La protena MRP3 (ABCC3)
Ibrahim Castro y col. Transportadores de lpidos biliares: una revisin actualizada. Revista Gen 2013;67(1):49-57
Revista de la
Sociedad
Artculo de Revisin Venezolana de
Gastroenterologa
53 Volumen 67 N 1 enero - marzo 2013
y MRP4 (ABCC4) se expresan en la membrana basolateral y gracias a su expresin en hgado e intestino;53 cidos biliares,
contribuyen al transporte de cidos biliares.7 La protena MRP2 como el quenodesoxiclico y clico, son ligandos naturales de
(ABCC2) se expresa en la membrana canalicular del hepatocito FXR. Una de sus efectos principales que produce su activacin,
y puede transportar cidos biliares, sales biliares y conjugados es la supresin de la enzima limitante en la ruta de biosntesis de
de bilirrubina.49 los cidos biliares, la colesterol-7a-hidroxilasa (CYP7A1). FXR in-
duce la expresin de la protena SHP (Small Heterodimer Partner)
OATPs y este efecto inhibe la transcripcin del gen CYP7A1, importante
Esta familia es de polipptidos transportadores de aniones or- efecto para el tratamiento de la colestasis.54 Otro de los recep-
gnicos (Organic Anions Transporter Polypeptide) y pertenecen tores nucleares es el de pregnano, PXR (Pregnane X Receptor) o
aqullas molculas que no dependen de sodio para llevar a cabo NR112, quien tiene al cido litoclico como ligando natural y de
sus funciones, se expresan en su mayora en las membranas del manera selectiva, evita la alta toxicidad de este cido biliar, con-
enterocito y los ms destacados son: OATP-C, OATP-A y OATP-8. trolando las dos vas de detoxificacin heptica: la hidroxilacin
Dentro del transporte de lpidos, slo las sales biliares son com- de los miembros de la subfamilia del citocromo P450 y la con-
petencia de estas protenas,50 pero el sistema no es de gran ren- jugacin con glutatin S-transferasas, UDP-glucuroniltransferasas
dimiento y las investigaciones no les dan prioridad. y sulfotransferasas.52 Estos efectos vuelven a los cidos biliares
ms hidroflicos, facilitando su transporte. Otra de las consecuen-
OSTa y OSTb cias de activar FXR es el incremento en la expresin de MDR3 y
Estas protenas son un importante sistema de transporte de cidos MDR2, protenas que transportan los fosfolpidos en la membrana
biliares a nivel intestinal; aunque su expresin sea baja, transpor- canalicular, favoreciendo su excrecin biliar.52 Los receptores LXR
tan de manera pasiva a los cidos biliares, una vez que atrave- inducen la expresin de ABCG5/8, principales molculas que
saron las clulas que forman el ribete en cepillo de los enterocitos transportan el colesterol biliar.55 Los LXR son receptores nucleares
(membrana basolateral).7 que pueden activarse por oxisteroles para regular la homeostasis
del colesterol,56 cuando este lpido se encuentra en altas concen-
Regulacin gentica traciones, los LXR favorecen su eliminacin, sobreexpresando las
protenas ABCG5/8 y la colesterol 7-a-hidroxilasa, que participa
La protena BSEP es ampliamente regulada para mantener bajos activamente en la conversin de colesterol en cidos biliares.57 La
los niveles de cidos biliares intracelulares, sobre todo cuando actividad de los LXR puede depender de la actividad de FXR. Este
se presentan condiciones fisiopatolgicas que pueden ocasionar ltimo factor de transcripcin, regula a la protena SHP (quien
daos a los lpidos que integran a las membranas celulares.18 tambin es receptor nuclear), controlando la secrecin de sales
FXR pertenece a la familia de receptores nucleares NR1H4 y biliares y fosfolpidos, que son la principal fuerza impulsora de la
juega un papel trascendental en la regulacin de la homeosta- secrecin de colesterol.
sis de cidos biliares y fosfolpidos (MDR3), modulando genes
claves que intervienen en su sntesis, metabolismo y transporte.51 Implicaciones fisiopatolgicas
Cuando las concentraciones de cidos biliares son elevadas, FXR
puede inducir a la detoxificacin de los mismos, acelerar el trans- El Cuadro 1 resume los transportadores de lpidos biliares ms
porte basolateral, as como incrementar la salida canalicuar.52 El importantes en el humano, su nomenclatura gentica correcta,
sistema de regulacin de este receptor nuclear es muy especfico sitio de expresin y funcin.
ABCG5/G8 Casetes de Unin a ATP miembros 5 y 8 651/673 Membrana canalicular del hepatocito, Colesterol
yeyuno proximal
NTCP
(SLC10A1) Polipptido Contransportador 349 Membrana basolateral del hepatocito Sales y cidos biliares
Taurocolato Sdico
ASBT
(SLC10A2) Transportador Apical de Sales Biliares 348 Colangiocitos, leon proximal Sales y cidos biliares
dependientes de sodio
OATP-C,
(SLC21A6) Polipptidos Transportadores de 691 Membrana basolateral del hepatocito Taurocolatos, bilirrubina,
Aniones Orgnicos
Ibrahim Castro y col. Transportadores de lpidos biliares: una revisin actualizada. Revista Gen 2013;67(1):49-57
Revista de la
Sociedad
Artculo de Revisin Venezolana de
Gastroenterologa
Volumen 67 N 1 enero - marzo 2013 54
OATP-A
(SLC21A3) 670 Sales biliares
OATP-8
(SLC21A8) 702 Colecistocinina
NPC1L1 Protena de Niemann Pick tipo C1 tipo 1 1332 Membrana canalicular del hepatocito Colesterol
MRP2
(ABCC2) Protena de Mltiple Resistencia
a Frmacos miembro 2 1545 Sales y cidos biliares
Ibrahim Castro y col. Transportadores de lpidos biliares: una revisin actualizada. Revista Gen 2013;67(1):49-57
Revista de la
Sociedad
Artculo de Revisin Venezolana de
Gastroenterologa
55 Volumen 67 N 1 enero - marzo 2013
Expertos opinan que la regulacin positiva en la expresin de disminuy significativamente su expresin durante todo el pero-
MDR3, puede mejorar las condiciones de patologas hepticas do y en los ltimos das prcticamente no se detect su presencia
en pacientes con deficiencia parcial del transportador, adems en la membrana basolateral.69 Los autores concluyeron que el
de disminuir el riesgo de clculos biliares y lograr condiciones transportador Ntcp en rata, parece ser el responsable de elevar
ptimas en el transporte del colesterol.24 los niveles de cidos biliares en el organismo despus de la he-
patectoma masiva.
ABCG5/8 Los transportadores de lpidos biliares son numerosos, pero las
Las mutaciones en estos transportadores generan una de las en- investigaciones estn enfocadas al estudio de los tres principales:
fermedades ms estudiadas, la sitosterolemia, trastorno autos- ABCB11 (BSEP), ABCB4 (MDR3) y ABCG5/8.
mico recesivo caracterizado por un incremento en los niveles de
esteroles vegetales en sangre y tejidos; este desajuste se produce
porque los ABCG5/8 permiten altas tasas de absorcin intesti-
nal de esteroles, pero impiden su secrecin biliar, producindose
una retencin heptica.63 Estas protenas, junto con las ABCB4,
ABCB11 estn implicadas en la formacin de clculos biliares
de colesterol64. Muchos estudios han comprobado de manera
eficaz que las alteraciones genticas de ABCG5/8 predisponen
al desarrollo de clculos biliares de colesterol en humanos, sin
embargo estas variaciones, as como el mecanismo molecular,
an no se describen65. La protena ABCG8 heptica est in-
volucrada en el desarrollo de hipercolesterolemia, as como la
protena NPC1L1. En hmsteres tratados con una dieta rica en
colesterol, se demostr el aumento en la expresin de ABCG5/8
intestinales, debido a la carga del lpido en la dieta, as como el
aumento en la expresin de las mismas protenas hepticas; des-
pus del tratamiento con selenio disminuye la hipercolesterolemia
y la expresin de ABCG8 heptico y otras protenas importantes Figura 1 Estructura de una micela biliar
en el metabolismo y transporte del lpido, tales como NPC1L1 Las micelas mixtas que se forman en la bilis, se integran por sa-
y el receptor de LDL.66 Tambin el transportador ABCG8 hep- les biliares y fosfolpidos en concentraciones equitativas, reali-
tico es el ms asociado a la enfermedad por clculos biliares zando interacciones hidrofbicas; estos complejos de transpor-
de colesterol, se ha reportado el incremento en su expresin en te pueden emulsificar grasas y molculas como la Vitamina E.
pacientes chilenos, alemanes, chinos, rumanos y suecos.67 El he-
terodmero ABCG5/8 tambin est asociado a problemas con la
homeostasis del colesterol intestinal. Sus polimorfismos comunes
se relacionan con el incremento en la concentracin de lpidos
plasmticos (principalmente colesterol total y triglicridos) y a la
disminucin de HDL en pacientes con clculos biliares.3
ASBT y NTCP
Una deficiencia en la expresin de ASBT/ISBT a nivel intestinal,
ocasiona la disminucin de cidos biliares, principalmente en
el colon, esto produce que circulen bajas cantidades hacia el
hepatocito, reduciendo la cantidad de sales biliares para secretar
a vescula biliar e incrementando el riesgo a desarrollar clculos
biliares. En un estudio realizado en Alemania, se analiz una
variante del gen SLC10A2 (ASBT) en 244 pacientes portadores
de clculos biliares y 255 controles; se encontr un polimorfismo
de un solo nucletido denominado SLC10A2 rs9514089, el cual
fue ms frecuente en los pacientes con obesidad, litiasis biliar y
colesterol srico elevado; por lo tanto, este transportador parece
ser absoluto en su participacin para limitar la cantidad de sa-
les biliares que llegan al hgado y el responsable de mantener
una concentracin adecuada de cidos biliares en el hepatocito, Figura 2 Principales transportadores de lpidos biliares
cuyo desajuste altera la concentracin de colesterol. El transpor- Las diferentes protenas especializadas en transportar lpidos bilia-
tador NTCP ve su expresin alterada en condiciones patolgicas res se pueden expresar en las membranas basolateral y canalicular
del hgado, como colestasis y cirrosis. En ratas Sprague-Dawley del hepatocito y enterocito, as como en los colangiocitos y en
sometidas a 90% de hepatectoma, se tomaron muestras de h- las clulas intersticiales peritubulares del rin. Los transportadores
gado en diferentes tiempos (a los 0, 1, 3 y 7 das) para realizar ms importantes para los tres lpidos biliares son: ABCB11 o BSEP
estudios inmnuhistoqumicos y de PCR de diferentes transportado- para sales biliares, ABCB4 o MDR3 para fosfolpidos y los hetero-
res, entre los cuales se destac el Ntcp de rata. El transportador dmeros ABCG5 y ABCG8 para el colesterol.
Ibrahim Castro y col. Transportadores de lpidos biliares: una revisin actualizada. Revista Gen 2013;67(1):49-57
Revista de la
Sociedad
Artculo de Revisin Venezolana de
Gastroenterologa
Volumen 67 N 1 enero - marzo 2013 56
Conclusin 17. Henkel AS, Kavesh MH, Kriss MS, Dewey AM, Rinella ME,
Green RM. Hepatic overexpression of ABCB11 promotes hyper-
El estudio de las protenas que transportan lpidos biliares es de cholesterolemia and obesity in mice. Gastroenterology 2011;
gran trascendencia en la bsqueda de dianas teraputicas para 141(4):1404-1411.
el tratamiento de enfermedades que afectan al sistema gastroin- 18. Stieger B. Role of the bile salt export pump, BSEP, in acquired
testinal; su anlisis debe atender la regulacin del medio celular forms of cholestasis. Drug Metab Rev 2010;42(3):437-445.
donde se encuentran y ante ello, los receptores nucleares tambin 19. Stieger B, Beuers U. The canalicular bile salt export pump
surgen como importantes molculas de investigacin. Actualmen- BSEP (ABCB11) as a potential therapeutic target. Curr Drug Tar-
te existen muchas enfermedades en donde se ven afectadas las gets 2011;12(5):661-670.
funciones de los transportadores de lpidos biliares, estimndose 20. Lam P, Soroka CJ, Boyer JL. The bile salt export pump: clinical
que su prevalencia aumente. and experimental aspects of genetic and acquired cholestatic li-
ver disease. Semin Liver Dis 2010;30(2):125-133.
21. Zhang Y, Li F, Patterson AD, Wang Y, Krausz KW, Neale G,
Referencias Bibliogrficas et al. Abcb11 deficiency induces cholestasis coupled to impai-
red -fatty acid oxidation in mice. J Biol Chem 2012; 287(29):
1. Chan J, Vandeberg JL. Hepatobiliary transport in health and 24784-24794.
disease. Clin Lipidol 2012;7(2):189-202. 22. Tougeron D, Fotsing G, Barbu V, Beauchant M. ABCB4/
2. Nawroth T, Buch P, Buch K, Langguth P, Schweins R. Liposome MDR3 gene mutations and cholangiocarcinomas. J Hepatol
formation from bile salt-lipid micelles in the digestion and drug 2012;57(2):467-468.
delivery model FaSSIF(mod) estimated by combined time-resolved 23. Groen A, Romero MR, Kunne C, Hoosdally SJ, Dixon PH,
neutron and dynamic light scattering. Mol Pharm 2011;8(6): Wooding C, et al. Complementary functions of the flippase
2162-2172. ATP8B1 and the floppase ABCB4 in maintaining canalicular
3. Stokes CS, Lammert F. Transporters in cholelithiasis. Biol Chem membrane integrity. Gastroenterology 2011;141(5):1927-1937.
2011;393(1-2):3-10. 24. Oude Elferink RP, Beuers U. Targeting the ABCB4 gene to
4. Halilbasic E, Claudel T, Trauner M. Bile acid transporters and control cholesterol homeostasis. Expert Opin Ther Targets 2011;
regulatory nuclear receptors in the liver and beyond. J Hepatol 15(10):1173-1182.
2012. PMID:22885388. 25. Groen A, Kunne C, Jongsma G, van den Oever K, Mok KS,
5. Nicolau M, Andress EJ, Zolnerciks JK, Dixon PH, Williamson C, Petruzzelli M, et al. Abcg5/8 independent biliary cholesterol ex-
Linton KJ. Canalicular ABC transporters and liver disease. J Pathol cretion in Atp8b1-deficient mice. Gastroenterology 2008;134(7):
2012;226(2):300-315. 2091-2100.
6. Gadaleta RM, van Mil SW, Oldenburg B, Sierseman PD, Klomp 26. Paulusma CC, Folmer DE, Ho-Mok KS, de Waart DR, Hilarius
LW, van Erpecum KJ. Bile acids and their nuclear receptor FXR: PM, Verhoeven AJ, et al. ATP8B1 requires an accessory protein
relevance for hepatobiliary and gastrointestinal disease. Biochim for endoplasmic reticulum exit and plasma membrane lipid flippa-
Biophys Acta 2010;1801(7):683-692. se activity. Hepatology 2008;47(1):268-278.
7. Dawson PA, Lan T, Rao A. Bile acid transporters. J Lipid Res 27. Hirata T, Okabe M, Kobayashi A, Ueda K, Matsuo M. Mole-
2009;50(12):2340-2357. cular mechanisms of subcellular localization of ABCG5 and AB-
8. Mara J, Perez MJ, Briz O. Bile-acid-induced cell injury and CG8. Biosci Biotechnol Biochem 2009;73(3):619-626.
protection. World J Gastroenterol 2009;15(14):1677-1689. 28. Yamanashi Y, Takada T, Yoshikado T, Shoda J, Suzuki H.
9. Mukhopadhyay S, Uday M. Chemistry and biology of bile NPC2 regulates biliary cholesterol secretion via stimulation of
acids. Curr Scien 2004;87(12):1666-1683. ABCG5/G8-mediated cholesterol transport. Gastroenterology
10. Cole LK, Vance JE, Vance DE. Phosphatidylcholine biosyn- 2011;140(5):1664-1674.
thesis and lipoprotein metabolism. Biochim Biophys Acta 2011; 29. Abumrad NA, Davidson NO. Role of the gut in lipid homeos-
1821(5):754-761. tasis. Physiol Rev 2012;92(3):1061-1085.
11. Dikkers A, Tietge UJ. Biliary cholesterol secretion: more than a 30. Nguyen TM, Sawyer JK, Kelley KL, Davis MA, Kent CR, Ru-
simple ABC. World J Gastroenterol 2010;16(47): 5936-5945. del LL. ACAT2 and ABCG5/G8 are both required for efficient
12. Kck K, Brouwer KL. A perspective on efflux transport proteins cholesterol absorption in mice: evidence from thoracic lymph duct
in the liver. Clin Pharmacol Ther 2012;92(5):599-612. cannulation. J Lipid Res 2012;53(8):1598-1609.
13. Trauner M, Boyer JL. Bile salt transporters: molecular cha- 31. Grenier E, Garofalo C, Delvin E, Levy E. Modulatory role of
racterization, function, and regulation. Physiol Rev 2003;83(2): PYY in transport and metabolism of cholesterol in intestinal epithe-
633-671. lial cells. PLoS One 2012;7(7):e40992.
14. Pramfalk C, Jiang ZY, Parini P. Hepatic Niemann-Pick C1-like 32. Betters JL, Yu L. NPC1L1 and cholesterol transport. FEBS Lett.
1. Curr Opin Lipidol 2011;22(3):225-230. 2010;584(13):2740-2747.
15. Kubitz R, Drge C, Stindt J, Weissenberger K, Hussinger D. 33. Deffieu MS, Pfeffer SR. Niemann-Pick type C1 function re-
The bile salt export pump (BSEP) in health and disease. Clin Res quires lumenal domain residues that mediate cholesterol-depen-
Hepatol Gastroenterol 2012. PMID:22795478. dent NPC2 binding. Proc Natl Acad Sci 2011;108(47):18932-
16. Mllenbach R, Weber SN, Krawczyk M, Zimmer V, Sarrazin 18936.
C, Lammert F, et al. A frequent variant in the human bile salt 34. Pramfalk C, Jiang ZY, Parini P. Hepatic Niemann-Pick C1-like
export pump gene ABCB11 is associated with hepatitis C virus 1. Curr Opin Lipidol 2011;22(3):225-230.
infection, but not liver stiffness in a German population. BMC 35. Davis HR Jr, Altmann SW. Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1)
Gastroenterol 2012;12(1):63. an intestinal sterol transporter. Biochim Biophys Acta 2009;
Ibrahim Castro y col. Transportadores de lpidos biliares: una revisin actualizada. Revista Gen 2013;67(1):49-57
Revista de la
Sociedad
Artculo de Revisin Venezolana de
Gastroenterologa
57 Volumen 67 N 1 enero - marzo 2013
Ibrahim Castro y col. Transportadores de lpidos biliares: una revisin actualizada. Revista Gen 2013;67(1):49-57
View publication stats