Review Jurnal Teknologi Superkritis

Oleh Sandra Sopian

NRP 02211645000005

3 Jurnal tentang metode GAS (Gas anti solvent) yang direview :

1. Gas anti-solvent precipitation assisted salt leaching for generation of micro- and
nano-porous wall in bio-polymeric 3D scaffolds. By Flaibani M, Elvassore N.
2. Encapsulation of rosemary extract by polycaprolactone was investigated using gas
anti-solvent process and solvent evaporation method, by Ozlem Yesil-Celiktasa, Emel
Oyku Cetin-Uyanikgilb.
3. Effect of process parameters on the recrystallization and size control of puerarin
using the supercritical fluid antisolvent process, by Ying Li, Yi bin, Yu Han bing
Wang, Fengguang Zhao.

Elvassore N .

Pendahuluan

Beberapa tahun terakhir teknologi fluida superkritis (SCF) telah diaplikasikan

pada beberapa industri antara lain industri makanan, industri minyak bumi, industri
tekstil, industri kosmetik dan industri farmasi. Aplikasi utama dalam dunia farmasi
yaitu pada pembuatan mikropartikel obat-obatan (Yasuji dkk., 2005). Performa
penghantaran obat (drug delivery) dalam tubuh manusia ditentukan oleh kemampuan
menghantarkan therapeutic agents (zat penyembuh) ke bagian tubuh yang diharapkan
(selective target). Kemampuan kontrol ukuran, morfologi, dan pelepasan partikel obat
merupakan hal fundamental untuk mencapai target tersebut (Ginty dkk., 2005). Salah
satu upaya untuk meningkatkan kinerja suatu therapeutic agents adalah dengan
produksi partikel obat dalam skala mikron (Kurniawansyah dan Sumarno, 2008).

Secara umum, bioaktif/obat yang telah dimikronisasi mengalami peningkatan

kelarutan saat diekspos di media air (aqueous solution) karena naiknya luas
permukaan. Ukuran partikel obat yang kecil dapat pula mengurangi jumlah obat yang
harus dihantarkan ke tempat sakit (illness location) karena naiknya daya serap tubuh.
Naiknya daya serap tubuh dapat menurunkan dosis obat dalam penghantaran,
sehingga menurunkan pula kemungkinan timbulnya efek samping.

Suatu obat dikatakan mempunyai penghantaran yang unggul jika obat tersebut
mempunyai laju pelepasan yang terkontrol (controlled release drug) (Wang dkk.,
2006). Controlled release system mampu mengontrol pelepasan obat dalam tubuh
pada laju yang diinginkan ke bagian tubuh yang 2 diinginkan. Controlled release
system dapat dilakukan dengan memformulasikan active pharmaceutical ingredients
(API) dengan polimer sebagai drug excipients, dimana API akan terdistribusi dalam
matriks polimer (Yeo - Kiran, 2005 dan Tandya dkk., 2007). Pembuatan
mikropartikel dapat dilakukan dengan teknik konvensional seperti teknik
penghancuran secara mekanis (crusher, grinder, dll), teknik presipitasi larutan organik
(pemisahan fasa polimer, penguapan atau ekstraksi pelarut), dan teknik spray drying.

Teknik lain yang sedang berkembang untuk pembuatan mikropartikel adalah

teknologi berdasarkan pemanfaatan SCF. Aplikasi dari teknik ini menguntungkan
dalam rekristalisasi beberapa material padat yang tidak mudah dihancurkan dan tidak
tahan temperatur tinggi. Salahsatu metode aplikasi teknologi fluida superkritis yag
bisa digunakan adalah Gas anti Solvent (GAS).

Fitur Metode GAS (Gas Anti Solvent)

Gas dan fluida superkritis dapat digunakan dalam kristalisasi sebagai anti-solvent,
yang disebut metode Gas anti-solvent (GAS). Bila kelarutan berkurang dengan
melarutkan zat anti-solvent (keadaan gas atau superkritis) dalam larutan, zat
terlarutnya akan mengkristal. Metode GAS biasanya berlaku pada suhu rendah dan
tekanan rendah dibandingkan dengan metode RESS untuk berbagai jenis senyawa
dengan memilih pelarut cair yang sesuai. Perintis pengembangan metode GAS
dilakukan oleh Gallagher dkk. Mereka menerapkan metode GAS menggunakan
Carbon dioxide, chlorodifluoromethane dan dicholorodifluoromethane untuk
memanipulasi distribusi ukuran kristal untuk nitroguanidin eksplosif, naftalena dan
lainnya, dan pengaruh berbagai jalur ekspansi terhadap ukuran partikel juga diselidiki.
Sebagai anti-solvent, CO2 banyak digunakan; Sebagai contoh, kristalisasi b-karoten
dan asetaminofen yang dilakukan pada larutan toluena dan n-butanol oleh Chang dan
Randolph, dan perubahan volume molar parsial untuk setiap komponen dalam fase
cair dan ketergantungan kelarutan B-karoten pada tekanan CO2 juga ditunjukkan.
Metode GAS berlaku untuk pemisahan bahan yang sulit dipisahkan dengan metode
konvensional. Shishikura melaporkan pemisahan asam karboksilat dalam larutan
aseton. Asam sitrat berhasil dipisahkan dari asam organik lainnya, termasuk produk
sampingan utama dari fermentasi asam sitrat, dan ditunjukkan bahwa untuk
pemisahan yang efisien tingkat supersaturasi larutan dan kelarutan zat terlarut sangat
penting. Baru-baru ini Catchpole et al. juga berhasil memisahkan lesitin dari minyak
kedelai dan ketumbar trigliserida dari minyak esensial dengan menggunakan metode
GAS dengan CO2. Tai dan Cheng menerapkan Metode GAS pada kristalisasi senyawa
organik seperti asetaminofen dan sukrosa, dan senyawa anorganik seperti amonium
klorida. Dilaporkan bahwa proses pertumbuhan kristal dalam metode GAS serupa
dengan kristalisasi konvensional kecuali kristal anorganik ukuran milimeter.

Metode GAS terdiri dari penambahan SCF ke dalam larutan yang dibentuk oleh
pelarut organik dan zat terlarut yang di inginkan dan 'steels' pelarut dari larutan
dengan akibatnya padatnya tekanan. Transfer ini terjadi karena SCF sangat larut
dalam pelarut sedangkan padatannya tidak (TABERNERO et al., 2012). Gambar
dibawah ini menunjukkan peralatan GAS menurut Jung dan Perrut (2001). Secara
singkat, larutannya dimasukkan ke dalam ruang kontrol suhu yang diikuti oleh
penambahan antisolven melalui dasar ke ruang dengan saringan filter, pada laju dan
suhu konstan yang telah ditentukan yang menyebabkan perluasan larutan cair dan
pengendapan bahan padat (FRANCESCHI et al., 2008b).

Rangkaian alat GAS

Effects on particle size and morphology

Sebuah review yang diterbitkan oleh Martn dan Cocero (2008a) membahas
tentang beberapa proses mikronisasi yang menggunakan cairan superkritis. Para
penulis menunjukkan bahwa aplikasi komersial teknologi presipitasi fluida superkritis
memerlukan prediktabilitas dan konsistensi karakteristik produk, terutama karena ada
banyak variabel yang terlibat dalam sistem. Pernyataan ini melibatkan pemahaman
rinci tentang pengaruh semua parameter proses yang relevan. Efek dari parameter
proses utama pada proses mikronisasi dengan SCF yang memiliki efek pada ukuran
partikel dan morfologi seperti pengaruh dari suhu, tekanan, laju penambahan CO2,
agitasi, dlsb.

Effect of temperature: Secara umum, suhu rendah berimplikasi pada kurang

aglomerasi dan sedikit pertumbuhan kristal. Aglomerasi kristal mungkin disebabkan
oleh pelarutan kembali (redissolution) yang lebih baik pada suhu yang lebih tinggi
(COCERO; FERRERO, 2002; YOUN et al., 2011). Pada tekanan konstan, kenaikan
suhu di atas 318 K mengakibatkan penurunan densitas SC-CO2 yang menyebabkan
reduksi pelarut (seperti etanol) (co-solvent) dan kelarutan asam organik pada fase
superkritis. Oleh karena itu, kelarutan yang lebih rendah memungkinkan tingkat jenuh
dan partikel yang lebih tinggi dengan ukuran partikel rata-rata yang lebih kecil.

Effect of pressure: Dalam ketiga jurnal yang di review ini, penurunan tekanan
menyebabkan peningkatan kecil ukuran partikel dan pembesaran distribusi ukuran
partikel. Dalam beberapa kasus lain, pengaruh tekanan menghasilkan efek sebaliknya.
Mikropartikel sperik kadang-kadang diperoleh pada operasi di kondisi CO2 cair.

Effect of nozzle design: Ukuran partikel berkurang dengan mengurangi diameter

nosel yang meningkatkan gaya geser pengeluaran di dalam nosel. Hambatan nozzle
dapat terjadi dalam eksperimen, yang dapat menyebabkan ketidakstabilan dalam
proses dan pengurangan jumlah produk yang dapat disemprotkan ke dalam vessel
presipitasi (DE PAZ et al., 2012), dan biasanya diperlukan untuk menghentikan
proses setelah obstruksi.

Effect of solute concentration: Sebuah studi awal untuk mengetahui konsentrasi

saturasi zat terlarut dalam pelarut yang mungkin sangat diperlukan. Konsentrasi zat
terlarut juga mempengaruhi bentuk kristal. Pada jurnal Li et al. (2012) mengamati
kemungkinan reorganisasi dalam fase padat obat puerarin yang berbeda dengan teknik
GAS dengan perubahan konsentrasi obat terlarut.

Effect of solvent: Lin et al. (2010) mengevaluasi kekuatan pelarut toluena,

tetrahidrofuran, aseton dan nitrometana untuk polimer karena bergantung pada
parameter kelarutannya dan mengamati pengaruhnya terhadap morfologi partikel,
dengan mempertimbangkan bahwa penambahan CO2 terkompres ke larutan polimer
akan meningkatkan perbedaan parameter kelarutan antara pelarut dan polimer. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa partikel polimer berukuran submicrometer seukuran
bola tanpa koalesensi dapat dihasilkan hanya dari larutan toluena. Menurut penulis
(Lin et al., 2010), alasan superioritas toluena terhadap pelarut lainnya adalah karena
nilai parameter kelarutannya, yang merupakan yang terendah, dan secara umum,
afinitas yang besar antara zat terlarut dan pelarut. ada ketika nilai parameter
kelarutannya cukup dekat.

Untuk rekristalisasi puerarin menggunakan proses GAS, etanol, aseton dan

metanol digunakan sebagai pelarut (Li et al., 2012). Bentuk kristal baru dari puerarin
dihasilkan dengan etanol pada kondisi optimal, partikel yang terbentuk 30,34 mm
dengan bentuk seperti jarum. Penulis menyebutkan bahwa, faktor yang paling penting
adalah sifat fisiko-kimia pelarut dari mana zat terlarut diendapkan. Sifat pelarut
seperti momen dipol, konstanta dielektrik dan adanya ikatan hidrogen dapat
mempengaruhi mekanisme pertumbuhan kristal. Pengaruh tingkat penambahan
antisolven: Peningkatan laju alir antisolven meningkatkan turbulensi di dalam ruang
pressipitasi, mendorong campuran intens antara larutan dan antisolven. Peningkatan
variabel ini menginduksi penurunan ukuran partikel rata-rata (FRANCESCHI et al.,
2008b, 2009). Pengaruh laju alir yang sama diamati oleh Fusaro dkk. (2009) dalam
proses GAS, menekankan bahwa tingkat antisolvent adalah parameter kunci untuk
mengendalikan ukuran partikel produk, karena secara langsung mengendalikan
pembentukan supersaturasi dalam sistem, di mana meningkatkan laju alir sebagian
besar menyiratkan partikel yang lebih kecil.

Simpulan

Jadi, bisa disimpulkan dari komparasi 3 jurnal pada metode GAS (Gas anti
solvent) ini menunjukkan bahwa banyak parameter yang disebutkan di atas memiliki
pengaruh simultan terhadap berbagai tahap proses, terkadang menghasilkan kesulitan
dalam interpretasi proses, atau bahkan hasil eksperimen kontradiktif yang diperoleh
oleh peneliti yang berbeda. Oleh karena itu, pengembangan suatu proses seringkali
memerlukan studi eksperimental yang ekstensif dengan berbagai kombinasi parameter
proses. Hal ini diperlukan untuk mempunyai beberapa pengetahuan tentang
mekanisme proses yang memungkinkan dilakukannya interpretasi dan analisis yang
lebih dalam terhadap hasil eksperimen untuk penerapan posterior dan validitas proses
(MARTN; COCERO, 2008a). Tinjauan paten yang menarik terkait teknologi
presipitasi superkritis dipresentasikan oleh Martn dan Cocero (2008b), serta aspek
proses dan fitur untuk memperbaiki atau mengatasi masalah teknis.
 Summary Komparasi 3 Jurnal untuk Metode Gas Ant Solvent (GAS) :

Komponen Hasil dan observasi Referensi

- Polymericscaffolds;
- hyaluronic benzyl esters (HYAFF11);
- poly-(lactic acid) (PLA);
- Sodium Chloride (NaCl);
- CO2;
- polycaprolactone (PCL);
- rosemary extract;
- CO2;
GAS
- ethanol, acethone and methanol;
- puerarin (Puri);
- CO2
Larutan 10-15 w w-1 dari HYAFF11 dan PLA Flaibani and Elvassore (2012)
digunakan untuk mengisi tempat tidur berdiameter
0,1577-0,425 mm kristal NaCl. Tekanan dan suhu
operasi maksimum adalah 16 MPa dan 313 K.
Porositas seragam (~ 70%) dan interkonektivitas
tinggi antara porous. Dinding polimer berpori
sendiri menghitung 30% dari total porositas.
Tekanan operasi dan suhu 30 MPa, 313 K, Yesil-Celiktas and
menunjukkan distribusi ukuran partikel yang Cetin-Uyanikgil (2012)
sempit, ukuran partikel rata-rata lebih rendah dan
efisiensi enkapsulasi yang lebih tinggi (254,5 nm,
82,8%)
Tekanan dan suhu operasi maksimum adalah 14 Li et al. (2012)
MPa dan 316 K. Kondisi optimal adalah ukuran
30,34 m. Bila pelarutnya etanol, akan
menunjukkan jarum serupa seperti penampilan,
untuk aseton, yang dipamerkan sebagai jarum
kebutuhan lama dengan sikat dan untuk metanol,
kristalnya berkepanjangan dan tampak seperti
kolom panjang.

Referensi lain : Micronization processes by supercritical fluid technologies: a short

review on process design (2008-2012) Wagner Luiz Priamo1 , Irede Dalmolin2 ,
Daiane Lcia Boschetto3 , Natlia Mezzomo3 , Sandra Regina Salvador Ferreira3 and
Jose Vladimir Oliveira3*