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1) Interfase
Fase G1 y G2 (intervalo)
Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas
intervalo en las cuales la clula esta muy activa
Profase:
Metafase:
2) Fase M Anafase:
Mitosis
Telofase:
Citocinesis
Cuando ya no se requieren ms clulas, estas entran en un estado denominado G0, en el cual abandonan el ciclo celular y
entran en un periodo de latencia, lo cual no significa que entren en reposo ya que stas clulas presentan un metabolismo
activo, pues si estas clulas reciben el estimulo adecuado abandonan el estado G0 y entran al G1.
Algunas poblaciones celulares altamente especializadas como las fibras musculares o neuronas al entrar en estado G0
abandonan indefinidamente el ciclo celular.
En la base de la carcinognica subyace un
dao gentico (o mutacin) no letal
PROTEINAS
TRANSDUCTORAS RAS
DE LA SEAL
ONCOGENES
ALTERACIONES DE LA
TIROSINA CINASAS SIN ABL-BCR
JAK2
RECEPTOR
FACTORES DE
MYC
TRANSCRIPCION
MYC,MYB,JUN,FOS,REL son
oncogenes cuyos productos
son factores de transcripcin
que regulan la expresion de
genes promotores del
crecimiento como LAS
CICLINAS.
El protooncogen MYC se expresa en
todas las celulas eucarioticas.
Son genes de respuesta inmediata
cuando la reciben una seal para
dividirse.
MYC esta implicado en la
carcinogenia mediante genes
activadores de proliferacin.
El protooncogen MYC contiene
dominios diferentes que codifican
las actividades promotoras del
crecimiento y apoptosis.
No se sabe si la apoptosis inducida
por el MYC se da in vivo.
CICLINAS Y CINASAS
DEPENDIENTE DE CICLINA
El resultado de todos los
estimulos promotores del
crecimiento es la entrada de
clulas quiescentes en el ciclo
celular.
El ciclo celular esta orquestada
por CINASAS DEPENDIENTES
DE CICLINAS (CDK) que se
activan al unirse a las ciclinas.
Se han identificado mas de 15
ciclinas.
Las ciclinas D,E,A,B aparecen secuencialmente
durante el ciclo celular y se unen a una o mas
CDK
El ciclo celular es como una carrera de relevos.
Los contratiempos que La amplificacin del gen
afectan la expresin de CDK4 aparece en
ciclina D o CDK4 melanomas,sarcomas y
parecen constituir un glioblastomas.
fenomeno frecuente en
la transformacin
neoplasica.
CDKI
P15 (CDKN2B)
Tienen efectos
P16 (CDKN2A) selectivos
La deleccin o inactivacin adquirida de P16 se observa en el 75% de los carcinoma pancreaticos,40-70% de los
glioblastomas,el 50% de los canceres esfagicos,20-70% de las LLA y 20% de carcinomas pulmonares de clulas
no pequeas,sarcomas de partes blandas,canceres de vejiga.
Punto de control
G1/S
G0
Se evalua si hay dao en el ADN.
Si hay dao en el ADN se repara
Si no se puede reparar se induce a la
apoptosis
Esta mediada principalmente por P53
que induce al inhibidor del ciclo celular
p21.
UN GOLPE
UN
GOLPE
UN
GOLPE
P53 GUARDIAN DEL GENOMA
Se localiza en el cromosoma 17
Es la diana mas frecuente para
alteracin gentica en tumores
humanos.
El gen es TP53 y la protena
P53
Impide la propagacin de
clulas genticamente daadas
La protena E6 del PVH puede
unirse a p53 y promover su
degradacin.
Activacin de la detencin transitoria
del ciclo celular (quiescencia)
P53 frustra la
transformacin
Induccin de una detencin
neoplsica
mediante tres permanente del ciclo celular
mecanismos: (senescencia)
Desencadenamiento de la muerte
celular programada (apoptosis)
Cuando el p53 sufre modificaciones
se libera de mdm2 y el p53 adquiere
propiedades de transcripcin que:
a)causan detencion del ciclo celular.
La molecula
b)apoptosis
mdm2 esta
unida al p53
El p53 activa la
transcripcin de la familia
mir34 de los ARNmi
Estos ARNmi impiden la
traduccin
Si se bloquea la respuesta
de los mir34 se altera la
respuesta del p53
Las dianas del mir34 son
genes proliferativos como
las ciclinas y genes
antiapoptoticos como el
bcl2.
GADD45 ( growth arrest
and DNA damage -
detencin del
crecimiento
y dao del ADN),
Via de la APC/Beta-catenina
Los genes de la poliposis
adenomatosa familiar del colon
(APC)(5q21)
Son genes que regulan
negativamente seales que
promueven el crecimiento.
Deben perderse ambas copias
del gen APC para que se
produzca el tumor.
70-80% de los carcinomas
colorectales no familiares y de
los adenomas esporadicos
tambien muestran una perdida
del gen APC
La via de seal WNT tiene
un papel importante en el
control del destino
celular,adhesin y la
polaridad celular durante el
desarrollo embrionario.
B-catenina induce la
proliferacin celular.
En ausencia de la seal
WNT , APC causa
degradacin de b-catenina
evitando su acumulacin
en el citoplasma
APC mutado o
ausente
CDKIp16/INK4a,relacionado
INK4A/ARF con las ciclinas
P14/ARF,inhibe el mdm2
Potente inhibidor de la
Via TFG-B proliferacin
Neurofibromatosis tipo 1
Neurofibromatosis tipo 2
NF2 Schwanomas benignos bialterales del nervio acustico
Neurofibromina 2 o merlina ,es el producto del gen NF2
Patched (PTCH 1 y 2)
AGENTES
CARCINOGENICOS
CARCINOGENIA
La carcinognesis estudia las causas y
el proceso de transformacin de la
clula normal en clula neoplasica.
Llamamos carcingeno a todo
elemento asociado a un riesgo
aumentado de desarrollo de cncer.
LA INICIACION:
Clulas expuestas a una dosis
suficiente de un agente cancergeno
La clula iniciada se altera y
hacindola potencialmente capaz de
dar lugar a un tumor
La iniciacin sola no es suficiente para
la formacin de un tumor
MUTACIONES:
Causa dao permanente del
ADN
Rapida e irreversible
Tiene memoria
Se puede producir tumor
tiempo despues de la
exposicion al iniciador.
PROMOTORES
Pueden inducir tumores en celulas iniciadas
pero no son oncogenos por si mismos
NO aparecen tumores cuando el agente
promotor se aplica antes,en lugar de
despues,del agente iniciador.
No afectan el ADN
Son reversibles
Intensifican la proliferacin de celulas
iniciadas
Contribuyen al desarrollo de mas mutaciones
CARCINOGENIA QUMICA
Todos los carcingenos qumicos iniciadores son
electrfilos (tienen tomos deficitarios en e-) muy
reactivos que pueden reaccionar con localizaciones
nucleofilicas (ricas en e-) de la clula.
Pueden causar la muerte celular
Dianas:
ADN
ARN
PROTEINAS
La iniciacin inflige un dao no letal en el ADN, que
no puede repararse.
La clula daada pasa las lesiones de ADN a sus hijas.
No requieren conversin
metablica para hacerse
AGENTES DE cancergenos.
ACCION La mayora son carcingenos
DIRECTA dbiles (quimioterapicos)
El riesgo de cncer inducido es
bajo, pero !CUIDADO
Las sustancias
qumicas que Requieren conversin metablica
causan Los mas potentes son los hidrocarburos
iniciacin se policiclicos presentes en los combustibles
fsiles.
clasifican en: Benzopireno producto de la combustin
del tabaco.
AGENTES Los hidrocarburos policiclicos tambin
DE ACCION pueden producirse a partir de la grasa
INDIRECTA animales (asado,ahumados)
Los productos activos en los
Hidrocarburos son EPOXIDOS que forman
aductos (productos de adiccin)
covalentes con molculas de la clulas
(ADN,ARN,proteinas)
Aminas aromticas y colorantes azoicos
La mayora de los carcingenos qumicos
requieren activacin metablica.
Otras vas metablicas pueden conducir a su
inactivacin.
REACTIVIDAD INHERENTE DE SU
DERIVADO ELECTROFILICO
La potencia
cancergena
de una
sustancia
qumica est
determinada
por: EQUILIBRIO ENTRE LA ACTIVACIN
METABOLICA Y LAS REACCIONES DE
IANCTIVACIN
La mayor parte de los
carcingenos son
metabolizados por las
monooxigenasas
dependientes del citocromo
p450.
Su actividad varia entre
diferentes individuos
(polimorfismo gentico de
la enzimas).
La edad, el sexo y el estado
nutricional tambin
determinan el riesgo de
cncer.
El ADN es la diana principal para los
carcingenos qumicos.
Pero no existe un una alteracin simple ni
nica asociada con la iniciacin de la
carcinognesis qumica.
Cualquier gen puede ser la diana
ONCOGENES y SUPRESORES TUMORALES (RAS
y p53) son dianas importantes
La carcinogenicidad de algunos
iniciadores aumenta por la
administracin posterior de
promotores(esteres de
forbol,hormonas, fenoles,
frmacos)
INHIBEN LA SE OPONEN A LA
APOPTOSIS SENESCENCIA
CELULAR
Ademas de factores
geneticos tambien hay
factores ambientales:
Tabaquismo
Infecciones microbianas
coexistentes
Deficiencias dieteticas
Cambios hormonales
Factores inmunologicos
VIRUS DE EPSTEIN-BARR
Herpes virus
Se asocia:
Forma africana de linfoma de burkitt
Linfoma de celulas B en individuos
inmunodeprimidos
Linfoma de hodgkin
Carcinomas nasofaringeos y algunos
gastricos
Formas raras de linfomas de celulas T y
de celulas NK
VEB infecta a los linfocitos B
y celulas epiteliales de la
orofaringe
Usa el receptor CD21 para
fijarse a las clulas B e
infectarlas.
La infeccin de las clulas B
es latente(no replicacin, no
muerte celular)
Celulas B infectadas son
inmortalizadas
Un gen del VEB :la proteina 1 latente
de membrana (LMP-1) actua como
oncogen
LMP-1 se comporta como un CD40
(crecimiento de celulas B)
LMP-1 activa promueve la supervivencia
y proliferacin de celulas B
LMP-1 evita la apoptosis activando el
BCL-2
Otro gen del VEB es el EBNA-2,que
activa varios genes del anfitrion
(ciclina D y la familia de
protooncogenes src)
HEPATOCITOS ACUMULAN
MUTACIONES Y ANOMALIAS
CROMOSOMICAS
Gastritis cronica
Atrofia gastrica
Metaplasia intestinal
Displasia
Cancer
El proceso lleva decadas
y se presenta solo en el
3% de los infectados
Tambien tienen genes
asociados a la
oncogenia (gen A
asociado a
citotoxina,CagA)
El CagA penetra en las
celulas epiteliales
INFECCIN APARICION DE CELULA T
REACTIVAS AL HP
POR HP
SI SE ELIMINA EL HP EN
ESTE MOMENTO SE SE PRODUCEN MUTACIONES
ELIMINA EL ESTIMULO
ANTIGENICO
CURACION
SURGE UNA POBLACION DE CELULAS MONOCLONAL
PERO DEPENDIENTE DEL ESTIMULO DE LAS CELULAS T