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effetto di un farmaco sul prodotto del concepimento determinato non solo dalla potenza
del dosaggio, ma anche dall'epoca gestazionale. Le sostanze somministrate prima del

20 giorno dal concepimento possono agire secondo la "legge del tutto o del nulla", cio o
provocano la morte dell'embrione o non lo danneggiano affatto. Il periodo compreso tra la
3^ e l'8^ settimana, detto dell'organogenesi, critico per gli effetti teratogeni. In questa
fase i farmaci che raggiungono l'embrione possono provocare:
aborto (assai raramente)
Un importante difetto anatomico
Un difetto permanente di natura metabolica o funzionale che si pu evidenziare in
un'epoca successiva.
I farmaci somministrati dopo l'8^ settimana difficilmente hanno un effetto teratogeno,
ma possono alterare le funzioni degli organi e dei tessuti fetali normalmente formati. Nelle
ore precedenti il parto, i farmaci che passano attraverso la placenta devono essere
somministrati con cautela per evitare una tossicit nel neonato, il quale possiede una
metabolismo epatico e renale ancora immaturo. Il 90% delle donne gravide fa uso di
farmaci
Gli antibiotici chinolonici (ciprofloxacina, norfloxacina) devono essere adoperati con riserva
in quanto, data l'elevata affinit per l'osso e la cartilagine, possono causare dolori articolari
nel neonato.
Sono invece da evitare in gravidanza:
Tetracicline. Questi antibiotici attraversano la placenta e si depositano nei denti
fetali; il periodo pi a rischio va dalla 20^ alla 40^ settimana. I denti possono
essere permanentemente gialli, meno resistenti alla carie e crescono con difficolt.
Streptomicina, gentamicina, Kanamicina. Questi antibiotici attraversano la placenta
e possono danneggiare il labirinto del feto
DL50 sta per "Dose Letale 50" (in inglese LD50 da "Lethal Dose 50") e si riferisce alla
dose di una sostanza, somministrata in una volta sola, in grado di uccidere il 50% (cio la
met) di una popolazione campione di cavie (generalmente ratti, ma anche
altri mammiferi come cani, quando il test riguarda la tossicit nell'uomo). Oggi questo
parametro tossicologico non pi in uso per motivi etici ed economici.[ Un farmaco si
considera facilmente maneggevole, quando, modificando le dosi non ho effetti collaterali
rilevanti.
La maneggevolezza di un farmaco si valuta con lindice terapeutico : il rapporto tra la dose
a cui il farmaco letale e la dose del farmaco che ha effetto.
Quindi : LD50 / ED50
placebo una terapia o una sostanza prive di principi attivi specifici, ma che sono
amministrate come se avessero veramente propriet curative o farmacologiche. Lo stato
di salute del paziente che ha accesso a tale trattamento pu migliorare, a condizione che il
paziente riponga fiducia in tale sostanza o terapia. Questo miglioramento indotto dalle
aspettative positive del paziente detto "effetto placebo".
Nel caso di una terapia con principi attivi specifici, l'effetto imputabile alle aspettative del
paziente pu sovrapporsi e aggiungersi all'effetto diretto della terapia: per distinguere tra
l'effetto placebo e l'effetto diretto della terapia bisogna ricorrere a studi clinici controllati.
In particolare, nella sperimentazione clinica, un nuovo farmaco si giudica efficace solo se
d risultati significativamente diversi da un placebo[1]. La sperimentazione circa l'effetto
placebo avviene in doppio cieco, cio dove n chi compie il test - medico - n il paziente
sono al corrente di quale sia il farmaco e quale il placebo.
n 1979, the FDA established five letter risk categories - A, B, C, D or X - to
indicate the potential of a drug to cause birth defects if used during
pregnancy. The categories were determined by assessing the reliability of
documentation and the risk to benefit ratio. These categories did not take
into account any risks from pharmaceutical agents or their metabolites in
breast milk. In the drug product label, this information was found in the
section Use in Specific Populations.
The former pregnancy categories, which still may be found in some
package inserts, were as follows:
Category A
Adequate and well-controlled studies have failed to demonstrate a risk to
the fetus in the first trimester of pregnancy (and there is no evidence of
risk in later trimesters).
Example drugs or substances: levothyroxine, folic acid, liothyronine
Category B
Animal reproduction studies have failed to demonstrate a risk to the fetus
and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women.
Example
drugs: metformin, hydrochlorothiazide, cyclobenzaprine, amoxicilli
n, pantoprazole
Category C
Animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus
and there are no adequate and well-controlled studies in humans, but
potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite
potential risks.
Example drugs: tramadol, gabapentin, amlodipine, trazodone
Category D
There is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction
data from investigational or marketing experience or studies in humans,
but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women
despite potential risks.
Example
drugs: lisinopril, alprazolam, losartan, clonazepam, lorazepam
Category X
Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities
and/or there is positive evidence of human fetal risk based on adverse
reaction data from investigational or marketing experience, and the risks
involved in use of the drug in pregnant women clearly outweigh potential
benefits.
Example
drugs: atorvastatin, simvastatin, warfarin, methotrexate, finasterid
e
Gli studi clinici controllati randomizzati (randomized controlled trial, RCT) sono studi
sperimentali che permettono di valutare l'efficacia di uno specifico
trattamento in una determinata popolazione.
Con il termine trattamento si intendono convenzionalmente non solo le terapie, ma
tutti gli interventi (diagnostici, di screening, di educazione sanitaria) o anche
l'assenza di intervento.
Questo tipo di studio si caratterizza per essere:

1. sperimentale (trial): le modalit di assegnazione dei soggetti alla popolazione da
studiare vengono stabilite dallo sperimentatore. Una volta reclutata la popolazione,
sulla base di tutte le variabili di significato prognostico noto considerate dal
ricercatore (natura e gravit della malattia, et, parit...), si verifica l'effetto di un
trattamento (ad esempio, la somministrazione di un farmaco) confrontandolo con
l'effetto di un altro diverso trattamento (ad esempio, un altro farmaco, nessun
farmaco o un placebo).
2. controllato (controlled): i soggetti coinvolti nello studio sono suddivisi in due

gruppi: il gruppo o braccio sperimentale che riceve il trattamento, e il gruppo o
braccio di controllo che riceve un diverso o nessun trattamento. Se la
sperimentazione eseguita correttamente (punto 1), i due gruppi risultano il pi
possibile omogenei, almeno per tutte le variabili considerate, e quindi comparabili.
3. randomizzato (randomized): l'assegnazione del trattamento ai soggetti deve

avvenire con un metodo casuale (random). La randomizzazione aumenta la
probabilit che altre variabili, non considerate nel disegno dello studio, si
distribuiscano in maniera uniforme nel gruppo sperimentale e in quello di controllo.
In questo modo, le differenze eventualmente osservate tra i due gruppi possono
essere attribuite al trattamento.
La randomizzazione da sola non garantisce per che i gruppi cos generati siano
perfettamente identici e che le differenze osservate non siano dovute a
sbilanciamenti casuali tra i gruppi. L'analisi statistica tiene conto di questa
possibilit e la quantifica nella presentazione dei risultati.
La randomizzazione pu essere eseguita con diverse modalit. Il metodo pi

rigoroso implica l'applicazione di protocolli precisi, in modo che lo sperimentatore
non possa prevedere il trattamento assegnato a ciascun paziente (serie numerata di
buste chiuse, attribuzione telefonica da un ufficio centrale indipendente dalla sede di
sperimentazione, uso di apposite tavole di numeri casuali...). Si parla invece di
"quasi-randomizzazione" quando il metodo applicato non garantisce una casualit
assoluta e non pu quindi essere esclusa una eventuale interferenza dello
sperimentatore (ad esempio, quando l'attribuzione si effettua alternando i pazienti,
oppure basandosi sulla data di nascita o sul numero di cartella clinica).
La randomizzazione pu anche essere condotta per gruppi di pazienti, in questo caso
si parla di randomizzazione per cluster.
Quando possibile, n lo sperimentatore n i soggetti coinvolti sono a conoscenza del
trattamento assegnato (cio entrambi sono in cieco, da cui il termine "doppio cieco")
per ridurre la probabilit che ne siano influenzati. I pazienti potrebbero comportarsi
in maniera diversa a seconda del gruppo al quale appartengono e gli operatori
sanitari potrebbero valutare diversamente le loro condizioni (ad esempio in senso
migliorativo se hanno molte aspettative nel trattamento sperimentale).
Lo studio clinico controllato randomizzato uno studio prospettico, quindi la

sperimentazione viene condotta parallelamente nei due gruppi e i risultati ottenuti
vengono analizzati alla fine dello studio.
E' importante che l'analisi dei dati venga effettuata su tutti i soggetti inizialmente
reclutati e che nessun paziente sia escluso dallo studio. E' infatti possibile che alcuni
pazienti ammessi allo studio e assegnati ad uno dei trattamenti manifestino sintomi
o condizioni tali da ritenere necessari la sospensione o il cambio del trattamento
(aggravamento della malattia, intollerabilit o tossicit del farmaco...). Anche le
informazioni riguardanti chi non ha seguito il protocollo, o chi si ritirato dallo
studio, devono essere comprese nell'analisi finale dei dati.
Esiste un generale consenso nei confronti dell'analisi effettuata secondo il principio
dell'intenzione al trattamento (intention to treat), per cui i pazienti sono valutati in
base al gruppo a cui erano stati originariamente assegnati, indipendentemente dal
completamento o meno del trattamento previsto (ci che si confronta l'intenzione
di trattare). Questo principio permette di valutare l'efficacia del trattamento nelle
condizioni reali, nelle quali il paziente potrebbe non aderire al trattamento che gli
stato assegnato. L'analisi dei dati in base al trattamento effettivamente ricevuto dai
pazienti che hanno portato a termine la sperimentazione (per protocol) valuta invece
l'efficacia del trattamento in condizioni ideali di compliance. In pratica: un
trattamento potrebbe essere molto efficace, ma produrre anche un elevato numero
di abbandoni a causa degli effetti collaterali. L'analisi intention to treat permette di
rilevare e quantificare questo aspetto (che invece non emergerebbe nell'analisi per
protocol), ridimensionando l'efficacia complessiva e l'applicabilit del trattamento.
Esistono infine problemi connessi alle modalit di presentazione dei risultati degli
studi in letteratura. Una insufficiente quantit e qualit delle informazioni contenute
negli articoli pu non consentire al lettore una valutazione critica della validit dello
studio, anche ai fini dell'applicabilit dei risultati alla propria pratica clinica. Le
principali riviste scientifiche, nelle norme per gli autori, obbligano gli stessi ad una
puntuale descrizione del disegno dello studio. Nel 1996 un gruppo internazionale di
epidemiologi clinici, statistici ed editori ha elaborato le raccomandazioni racchiuse
nel documento CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials), allo scopo di
assistere gli autori nella presentazione dei loro studi clinici, ma anche di assicurare
al lettore le informazioni indispensabili per la valutazione e la interpretazione dei
risultati.
Il documento CONSORT, ulteriormente revisionato nel 1999, comprende una check-
list di 22 punti che, dal titolo alla discussione, definiscono i requisiti standard
essenziali per la presentazione di RCT. Prevede inoltre un diagramma di flusso
(disponibile in traduzione italiana in calce alla pagina) per documentare, in modo
trasparente, la progressione dei soggetti inclusi nello studio attraverso le varie fasi
della sperimentazione, a partire dall'arruolamento e fino al termine del loro
coinvolgimento. Nel sito Consort-statement.org possibile accedere alla versione
integrale del documento, del quale prevista una prossima versione in italiano.
Le vie di somministrazione im ed ev sono associate a low compliance
terapia diab inisipido si avvale di diuretici tiazidicie vasopressina per spray nasale
preparazionidepot ralletano assorbimento del farmaco
polarit non necessaria per assorbimento un farmaco
il trasporto degli ioni attraverso la bee di tipo attivo mediato da atpasi
l volume di distribuzione (Vd), o volume apparente di distribuzione un

parametro farmacocinetico che indica la capacit di diffusione e penetrazione dei farmaci
nei vari organi e tessuti dell'organismo. Si definisce come il volume teorico che sarebbe
necessario a contenere la quantit totale di farmaco presente nell'organismo alla stessa
concentrazione di quella presente nel plasma. Si calcola come rapporto tra la dose di
farmaco presente nell'organismo (che nel caso di un assorbimento del 100% corrisponde
alla dose somministrata) e la concentrazione plasmatica del farmaco stesso. Il volume di
distribuzione a differenza di altri parametri presenti in farmacocinetica (come l'entit di
assorbimento, la velocit di biotrasformazione o la velocit di eliminazione del farmaco dal
plasma nell'unit di tempo) non di I ordine ovvero non dipende dalla concentrazione
plasmatica del farmaco ma, piuttosto, da caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
stesso.
Nell'organismo vengono distinti tre compartimenti di fluidi:
plasma (circa 3 litri)
fluidi interstiziali
fluidi intracellulari.
Il plasma e i fluidi interstiziali formano insieme i fluidi extracellulari, pari a circa 12-13 litri.
La somma di questi tre volumi costituisce l'acqua totale corporea o TBW (Total Body
Water), che consiste per definizione nel volume di distribuzione dell'acqua triziata, e che
pari cio a circa 42-43 litri in un soggetto di peso normale (circa 70 kg).
A seconda della sua idro- o liposolubilit, una sostanza pu avere volumi di distribuzione
molto diversi.
Compartimento
Sostanza Vd Comportamento
corporeo
Molto polare (es. Blue 3,3 Non passa le membrane delle cellule
Plasma
Evans) litri endoteliali e non esce dal plasma
Idrosolubile 12 Passa nell'interstizio ma non entra nelle
Acqua extracellulare
(es. mannitolo) litri cellule
Liposolubile 42 Passa senza problemi tutte le membrane
Acqua totale
(es. cloramfenicolo) litri cellulari
Molto liposolubile 330 Lega le proteine plasmatiche e si
Vd apparente
(es. metoprololo) litri deposita nel tessuto adiposo
'assorbimento la prima fase del viaggio di un farmaco all'interno del nostro organismo;
consiste nel passaggio del medicinale dal sito di somministrazione al circolo sanguigno. Ma
che cosa deve attraversare la nostra sostanza per arrivare al sangue? Principalmente deve
oltrepassare delle membrane cellulari.
Una membrana cellulare non altro che un doppio strato fosfolipidico all'interno del quale
ci sono incastrate delle proteine che possono assumere diverse funzioni. Una sostanza che
deve attraversare la membrana cellulare dev'essere in grado di solubilizzarsi totalmente, o
almeno in parte, in una fase oleosa. Quindi se una molecola molto polare non riesce a
disciogliersi bene nella fase oleosa, di conseguenza non oltrepassa la membrana cellulare.
Se invece la molecola lipofila viene intrappolata nella membrana fosfolipidica; per ovviare
a questi inconvenienti una soluzione dovr possedere sia caratteristiche lipofile che idrofile,
tanto da permettere alla molecola del farmaco di passare lo strato fosfolipidico, ma anche
di restare all'interno della cellula in un ambiente di natura acquosa (liquido intracellulare).
Una molecola, per passare attraverso una membrana cellulare, pu usufruire di diverse vie:
FILTRAZIONE. La filtrazione la via di distribuzione pi facile e le molecole
riescono a passare attraverso dei pori delimitati da proteine presenti nella membrana.
Il passaggio pu avvenire solo se le molecole sono piccole ed idrofile. Questa via la
pi facile, per anche la meno utilizzata. Viene sfruttata soprattutto dagli ioni.
DIFFUSIONE PASSIVA. la via principalmente utilizzata dai farmaci. Il medicinale
attraversa il doppio foglietto fosfolipidico della membrana perch ha delle
caratteristiche di liposolubilit tali da passare dal liquido extracellulare all'interno
della membrana e dall'interno della membrana al liquido intracellulare. Il prodotto
farmaceutico riesce a passare perch ha molta affinit con le componenti della
membrana. La diffusione passiva perch le molecole riescono a passare dalla parte
pi concentrata della membrana alla parte meno concentrata senza utilizzare
particolari forme di energia. Questa diffusione avviene secondo gradiente di
concentrazione. Da ricordare che le molecole devono avere un certo grado di lipofilia
per riuscire a passare senza problemi la membrana cellulare.
TRASPORTO SPECIALIZZATO. Questo trasporto caratterizzato dall'utilizzo di
particolari carriers. Questi trasportatori funzionano come delle "navette" che
caricano il farmaco sul lato esterno della membrana e lo trasportano sul lato interno.
Una volta che lo hanno depositato all'interno ritornano a disposizione sul lato
esterno per riagganciare una nuova molecola di medicinale. Quindi, in poche parole,
sono dei trasportatori in grado di veicolare una molecola da una parte all'altra della
membrana. Questo sistema pu funzionare passivamente (rispettando il gradiente di
concentrazione), ma nella maggior parte dei casi i trasportatori richiedono energia
sotto forma di ATP.
PINOCITOSI. Il metodo della pinocitosi viene utilizzato in particolari casi:
con molecole che non presentano dei carriers specifici per il trasporto;
con molecole molto grosse, che di conseguenza non riescono ad usufruire
della diffusione passiva.
Il trasporto con pinocitosi consiste nella formazione di un'invaginazione della

membrana cellulare. Dall'invaginazione si andr a formare poi una piccola gocciolina
contenente la molecola. Questa gocciolina verr trasportata all'interno della cellula,
dove particolari enzimi (lisosomiali) disgregheranno la membrana della goccia
liberando la molecola nell'ambiente intracellulare.
A: diffusione passiva: il passaggio regolato dal grado di lipofilia del farmaco

B: diffusione attraverso canale
C: diffusione mediata da trasportatore
D: endocitosi in fase fluida
E: endocitosi mediata da recettore
Diffusione passiva
Analizziamo ora nello specifico la diffusione passiva. Questa via possiede dei parametri che
dipendono dalle caratteristiche chimico-fisiche della molecola e dalle caratteristiche
fisiologiche, anatomiche e patologiche del paziente.
Tra le caratteristiche chimico-fisiche della molecola troviamo:
PESO MOLECOLARE (PM), consiste nell'ingombro sterico; rappresenta cio le
dimensioni di una determinata sostanza. Maggiore sar il peso molecolare, pi
ostacolata sar la diffusione passiva (pi grossa la sostanza pi far fatica ad
attraversare la membrana). Il peso molecolare quindi inversamente proporzionale
alla capacit di diffusione passiva.
IL GRADO DI DISSOLUBILIT cio la capacit del principio attivo di sciogliersi nel
liquido extracellulare. Pi rapidamente la molecola si scioglier nel liquido
extracellulare e pi rapidamente sar messa a disposizione per il passaggio attraverso
la membrana.
Ad esempio se noi prendiamo uno sciroppo dove troviamo il principio attivo gi
disciolto, questo passer pi velocemente attraverso la membrana rispetto al
principio attivo che si trover in una capsula o in una compressa. La velocit di
assorbimento sar proporzionale alla capacit di dissoluzione.
DIFFUSIBILIT un termine che a sua volta include altri parametri e il tutto viene
spiegato con la LEGGE DI FICK.
dQ/dT = (D x Krip / e) x S (C1-C2)
dQ/dT= velocit di diffusione (quantit di farmaco assorbito nell'unit di tempo)

D = coefficiente di diffusione (capacit del farmaco di diffondere in base alle sua propriet)
Krip = coefficiente di ripartizione (cio se il farmaco pi idrosolubile o liposolubile)
e = indica lo spessore della membrana
S = indica la superficie della zona di assorbimento
(C1-C2) = indica la concentrazione del farmaco ai lati della membrane.
La velocit di diffusione direttamente proporzionale a D, Krip, S e (C1-C2). La velocit di
diffusione inversamente proporzionale ad e (spessore della membrana). Quindi tanto pi
lipofilo il farmaco (sempre entro un certo limite) e tanto pi velocemente diffonde
attraverso la membrana.
LIPOSOLUBILIT consiste nella ripartizione di una molecola in un ambiente oleoso
o in un ambiente acquoso, determinando una difficolt o un vantaggio per quanto
riguarda il passaggio della membrana. Questo rapporto prende il nome di coefficiente
di ripartizione olio / acqua.
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE = [farmaco] nella fase oleosa / [farmaco] nella

fase acquosa Se > 1 il farmaco lipofilo e diffonde facilmente Se < 1 il farmaco
idrofilo e non diffonde facilmente
Un farmaco per essere assorbito per diffusione passiva deve essere GIUSTAMENTE
LIPOSOLUBILE.
GRADO DI DISSOCIAZIONE che pu essere differente a diversi pH. Ricordiamo che
il pH diverso a seconda delle zone del nostro organismo e che i farmaci che noi
assumiamo possono essere acidi deboli o basi deboli. Un acido debole o una base
debole si trova in equilibrio con la sua forma dissociata e indissociata. Quindi
possiamo dire che il grado di dissociazione influenzato dal pH dell'ambiente in cui si
trova la molecola.
La relazione che c' tra grado di dissociazione della molecola e pH descritta
nell'equazione di HENDERSON-HASSELBACH.
Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/farmacologia/assorbimento-farmaci-12.html
Propriet Chimiche
natura chimica
peso molecolare
solubilit
coefficiente di ripartizione
Variabili Fisiologiche
mobilit gastrica
presenza di cibo nello stomaco
pH nel sito di assorbimento
area della superficie assorbente
flusso ematico
eliminazione presistemica
VELOCIT DI ASSORBIMENTO
La velocit di assorbimento varia a seconda

della via di somministrazione utilizzata
La concentrazione plasmatica di un farmaco

nell'unit di tempo dipende dalla differenza tra
la quantit assorbita e la quantit eliminata.
Il picco di concentrazione plasmatica di un

farmaco dipende dalla velocit di
assorbimento: pi lento l'assorbimento, pi
basso il picco plasmatico.
Tratto da http://www.my-
personaltrainer.it/farmacologia/velocita-
assorbimento-112.html ome anticipato nel
precedente articolo, spesso i farmaci sono acidi
deboli o basi deboli. Un acido debole o una base
debole si trova in equilibrio con la sua forma
indissociata e la sua forma dissociata.
AH H+ A-
La forma AH, quindi la forma indissociata, apolare
ed quindi favorevole all'assorbimento perch
molto lipofila. La forma dissociata quella
meno lipofila, quindi l'assorbimento sar pi difficile.
Se prevale la forma indissociata sar quindi favorito
il passaggio della membrana attraverso diffusione
passiva.
La costante di dissociazione (Ka) il rapporto tra la

forma dissociata e quella indissociata. Quindi se il
valore della Ka minore, la forma indissociata
prevale. Questa regola vale sia per un acido debole
che per una base debole.
Ka = [H+] [A-] / [AH]
L'equazione di Henderson-Hasselbach mette in

relazione con un rapporto la forma protonata con la
forma non protonata di un acido o di una base debole alla pKa della molecola. Ricordiamo
che la pKa della molecola corrisponde al valore di pH a cui il farmaco si trova al 50% in
forma dissociata ed in forma indissociata. Quindi possiamo dire che nell'equazione di
Henderson-Hasselbach c' una correlazione tra pH dell'ambiente, pKa e forma protonata e
non protonata.
Log [A-]/[AH] = pH-pKa
ovvero
[A-]/[AH] = 10 (pH - pKa)
Facciamo qualche esempio per capire meglio l'equazione di Henderson-Hasselbach.
Esempio numero 1
pH ambiente = 7
pKa del farmaco = 7
con questi due dati ora risolviamo la formula di Henderson-Hasselbach
[A-]/[AH] = 10(pH - pKa) = 10(7 - 7) = 100 = 1
Esempio numero 2
pH ambiente = 6
pKa del farmaco = 7
[A-]/[AH] = 10(pH - pKa) = 10(6 - 7) = 10-1 = 1/10
In questo esempio possiamo dire che prevale la forma indissociata, quindi
maggiormente lipofila e facile da assorbire.
Esempio numero 3
pH ambiente = 8
pKa del farmaco = 7
[A-]/[AH] = 10(pH - pKa) = 10(8 - 7) = 101 = 10
In questo esempio possiamo dire che prevale la forma dissociata, quindi pi
polare e di difficile assorbimento.
Pi alto il valore di [AH] e maggiore la parte lipofila, quindi maggiormente
assorbibile. Lo abbiamo riscontrato nell'esempio numero 2. Inoltre possiamo dire
che pi l'esponente negativo pi la molecola sar lipofila, invece pi
l'esponente positivo, pi la molecola polare.
Gli esempio precedenti applicavano la regola con un pH 6-7 e 8 e una pKa uguale a 7. Ora
prendiamo in considerazione la molecola di acido Acetilsalicilico (Aspirina) e analizziamo il
suo comportamento sia in ambiente neutro sia in ambiente acido.
Esempio in ambiente acido

pH stomaco = 1,4
pKa del farmaco = 3,4
[A-]/[AH] = 10(pH - pKa) = 10(1,4 - 3,4) = 10-2 = 1/100
In questo esempio possiamo dire che prevale la forma indissociata, quindi
maggiormente lipofila e facile da assorbire. Ricordiamo che un acido debole in
un ambiente acido maggiormente assorbibile. Per se l'Aspirina viene presa a
stomaco vuoto c' la possibilit di incorrere a ulcere della mucosa gastrica.
Esempio in un ambiente neutro
pH plasma = 7,4
pKa del farmaco = 3,4
[A-]/[AH] = 10(pH - pKa) = 10(7,4 - 3,4) = 104 = 10000
In questo esempio possiamo dire che prevale la forma dissociata e come detto
nell'esempio di prima un acido debole viene maggiormente assorbito con un pH
acido.
Molto importante ricordare che se abbiamo un farmaco acido debole e lo

mettiamo in un ambiente acido, ne favoriamo l'assorbimento. Se invece lo stesso
medicinale lo si mette in un ambiente basico la sua possibilit di assorbimento
diventa scarsa.
FARMACO ACIDO DEBOLE ASSORBITO BENE IN AMBIENTE
ACIDO
FARMACO BASE DEBOLE ASSORBITO BENE IN AMBIENTE
BASICO
Viste tutte le caratteristiche chimico fisiche della molecola che verr introdotta nel nostro
organismo, prendiamo ora in considerazione le caratteristiche anatomo-fisiologiche e i
criteri generali per aumentare o diminuire l'assorbimento.
Le caratteristiche anatomo-fisiologiche prese in considerazione sono:

Vascolarizzazione;
Flusso ematico;
Spessore e superficie totale dell'area di assorbimento.
I criteri generali per aumentare o diminuire l'assorbimento sono:
Maggiore irrorazione (maggiore assorbimento);
Aumento del flusso (maggiore assorbimento grazie ad un lieve massaggio nella zona
interessata);
Diminuzione del flusso (minor assorbimento grazie all'utilizzo di un vasocostrittore).
L'ultimo punto il classico esempio attuato dal dentista prima di eseguire un intervento. Il
dentista effettuer un'anestesia locale. L'anestesia iniettata composta da un anestetico
locale associato ad adrenalina. Una volta iniettata l'anestesia locale, l'adrenalina con la sua
azione vasocostrittrice riduce il grado di vascolarizzazione della zona interessata facendo
restare l'anestetico nel punto d'iniezione.
Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/farmacologia/assorbimento-farmaci-13.html
Legame di un farmaco alle proteine plasmatiche
La distribuzione una serie di fenomeni alla base del trasferimento di un farmaco in tutti i
compartimenti del nostro organismo, fino a raggiungere il sito bersaglio. I principali
compartimenti acquosi in cui il farmaco si pu distribuire sono:
PLASMA
LIQUIDOEXTRACELLULARE
LIQUIDOINTRACELLULARE
Il farmaco, una volta entrato nel sangue, non libero, ma si trova legato a delle proteine
plasmatiche (globuline e albumine). I farmaci con caratteristiche acide si legano alle
albumine. Quelli con caratteristiche basiche si legano alle globuline.
Il legame farmaco/proteine plasmatiche pu essere un fattore molto importante per la
distribuzione del farmaco. L'interazione tra farmaco e proteina plasmatica pu essere
debole (esempio legami elettrostatici, forze di Van der Waals e legami ad idrogeno), ma
anche forte. Se il legame preso in considerazione debole, il farmaco si stacca facilmente
dalla proteina plasmatica, esce dal torrente circolatorio e raggiunge il sito bersaglio. Se
invece il legame tra molecola e proteina plasmatica molto stabile, il farmaco non riesce a
staccarsi dalla proteina stessa; di conseguenza non in grado di espletare la sua attivit sul
sito bersaglio.
Un altro motivo per cui il farmaco rimane nel sangue e non viene distribuito, quello di non
possedere caratteristiche chimico-fisiche idonee all'assorbimento.
LEGAME CON PROTEINE PLASMATICHE
F+P FP
Dove F indica il farmaco, P le proteine plasmatiche ed FP il complesso formato da farmaco

e proteina plasmatica.
Il grado di legame F-P espresso in rapporto
[concetrazione Farmaco legato] / [concetrazione Farmaco totale].
In base a questo rapporto si pu determinare se il farmaco legato alle proteine
plasmatiche in maniera forte (rapporto vicino a 1) o debole (rapporto vicino a 0). Come
citato in precedenza, solo il farmaco che si lega debolmente entra in circolo con lo scopo di
raggiungere il sito bersaglio.
Riassumendo, nel plasma i farmaci si possono trovare in due forme:

Libera
Legata
La quantita di farmaco legata ad una proteina dipende da:
La concentrazione di farmaco libero;
La sua affinita' per i siti di legame;
La concentrazione delle proteine.
IL LEGAME DEL FARMACO CON LE PROTEINE PLASMATICHE:
Consente il trasporto nel sangue di sostanze cos lipofile da essere insolubili
nell'acqua plasmatica;
Riduce la concentrazione di farmaco libero nel plasma mantenimento del
gradiente di concentrazione tra lume intestinale e plasma aumento
dell'assorbimento intestinale.
Limita la filtrazione glomerulare (quindi l'eliminazione del farmaco) e il passaggio
attraverso la BEE e la placenta.
Il complesso farmaco-proteina rappresenta un deposito circolante che libera
tanto pi farmaco quanto pi farmaco libero viene metabolizzato o eliminato; il
legame quindi diminuisce l'intensit dell'effetto farmacologico, ma ne aumenta la
durata.
Il legame non selettivo e
farmaci diversi possono
competere per le stesse proteine
(possibilit di spiazzamento).
I farmaci si legano, nella maggior
parte dei casi, alle albumine (se
acidi) o alla glicoproteina acida
1 (se basici).
La quantit di farmaco legata
variabile da farmaco a farmaco
(barbitale 5%; warfarin 98%).
Il legame , salvo rare eccezioni,
debole e reversibile; il complesso
farmaco-proteina perci
facilmente dissociabile.
La quota di farmaco legata in
equilibrio con la quota libera nel
plasma; se questa cresce, cresce
anche la quota legata fino a un
massimo (saturazione della
capacit di legame delle proteine).
Aumentando la concentrazione di un farmaco con dose terapeutica vicino alla
saturazione dei legami dell'albumina, si aumenta in modo non lineare la
concentrazione del farmaco libero.
LA COMPETIZIONE (spiazzamento)
Si parla sempre di legame tra proteine plasmatiche e farmaco, per esiste la possibilit che
il farmaco sia presente in concentrazioni nettamente superiori alle proteine plasmatiche. La
cosa pi logica che si andr a creare una competizione tra sostanza e proteina; questa
competizione potr quindi modificare l'effetto del farmaco durante delle terapie
farmacologiche multiple. L'esempio pi noto quello tra Aspirina e anticoagulanti orali.
Gli anticoagulanti orali hanno un indice terapeutico basso e hanno effetti sullo sviluppo
dell'embrione (teratogenesi). Questi farmaci vengono somministrati in pazienti che
presentano problemi cardiocircolatori o che hanno subto interventi chirurgici. La cosa
fondamentale per questi pazienti mantenere il proprio sangue "liquido" per impedire la
formazione di coaguli anomali. Tutti i pazienti che fanno uso di questi anticoagulanti sono
sempre sotto lo stretto controllo di un medico, il quale provvede a calibrare la dose di
anticoagulante in base alle esigenze di ogni paziente (questo spiega la pericolosit di tali
farmaci). Supponiamo che un paziente sotto cura con un anticoagulante presenti un
lieve mal di testa e assuma spontaneamente una compressa di Aspirina per alleviarlo.
Cosa succede?
L'acido acetilsalicilico ha un'affinit con le proteine plasmatiche del 98%, quindi va a
posizionarsi al posto dell'anticoagulante nel sito di legame (spiazzamento). La competizione
tra anticoagulante ed Aspirina provoca quindi un improvviso aumento della
concentrazione plasmatica dell'anticoagulante in forma libera, con il possibile rischio di una
crisi emorragica.
Farmaci di I classe
Se la dose del farmaco inferiore alla capacit di legame dell'albumina. I siti di
legame sono in eccesso rispetto al farmaco disponibile e la quota di farmaco
legata alta (maggior parte dei composti clinici)
Farmaci di classe II
Il farmaco somministarto in dosi molto superiori al. numero dei siti di legame
dell'albumina. Quota relativa al farmaco libero alta
Spiazzamento dei farmaci
Farmaco di classe I (tolbutamide, sulfaniluree insulina) si trova al 95% legato e
5% libero. Se viene somministrato un farmaco di classe II (sulfamidico), questo
spiazza la tolbutamide causando un rapido aumento plasmatico (n.b. La
concentrazione plasmatica di tolbutamide non rimane elevata perch il farmaco
esce dal plasma verso il liquido interstiziale)
Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/farmacologia/distribuzione-14.html Distribuzione

di un farmaco (farmacocinetica)
ACQUA E VOLUME DI DISTRIBUZIONE APPARENTE
L'acqua del nostro organismo suddivisa in tre compartimenti. Ogni compartimento ha la

sua percentuale di acqua e pi precisamente il 4% per il compartimento plasmatico, il 13%
per quello intracellulare ed infine il 41% per quello extracellulare. I valori precedentemente
citati, sono volumi calcolati attraverso l'utilizzo di sostanze diverse, che ci hanno permesso
di determinare un preciso valore di volume per ogni compartimento preso in
considerazione.
H2O PLASMATICA 3 L (calcolata con Blu di Evans (molecola ad alto PM
e lipofila)).
H2O EXTRACELLULARE 11 L (calcolata con inulina).
H2O INTRACELLULARE 28 L(calcolata con acqua deuterata (D2O) o urea).
Il volume totale di acqua corporea di 42 LITRI, rappresentato dalla somma di tutti e tre i
volumi dei compartimenti acquosi dell'organismo.
Per determinare questi volumi si dovuta eseguire una determinazione sperimentale che
consiste in una iniezione endovenosa di una quantit nota di una sostanza (inulina, blu di
Evans, urea o D2O). Dopo questo primo passaggio, si esegue un prelievo di sangue e si va a
calcolare il volume e la concentrazione plasmatica delle sostanze iniettate.
Dal rapporto tra la dose somministrata e la concentrazione plasmatica misurata dopo un
certo tempo, si ricava il VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE. Il volume apparente
di distribuzione (Vd) di un farmaco il volume teorico di acqua corporea richiesto per
contenere la quantit di un farmaco presente nell'organismo, supponendo che la sua
concentrazione sia ovunque uniforme e pari alla concentrazione plasmatica.
Dose (mg) (quantit di farmaco presente nell'organismo)

Vd (l) =
[conc.] (mg/l) (concentrazione di farmaco nel plasma )
Anche in questo caso la distribuzione pu essere influenzata da diversi fenomeni come

il legame con le proteine plasmatiche, l'accumulo nei tessuti, la metabolizzazione e
l'eliminazione. Dal calcolo matematico del Vd si pu capire se il farmaco si sia distribuito in
maniera omogenea o disomogenea. Se la distribuzione omogenea si riesce a determinare
una posizione ben precisa del farmaco, quindi il valore numerico trovato sar un numero
uguale o compreso ai valori dei tre compartimenti (3, 11 e 28). Se il Vd vicino al 3, il
farmaco rimane nel sangue, se il numero vicino a 11 il farmaco rimane nel sangue e nel
liquido extracellulare ed infine se il numero vicino a 28 il farmaco sta nel sangue, nel
liquido extracellulare ed intracellulare. Se la distribuzione disomogenea il valore di Vd
nettamente superiore ai 42 litri, quindi il farmaco se ne andato dal sangue, non stato
eliminato, ma depositato in qualche zona all'interno dell'organismo.
Vd Farmaci Compartimento tissutale nel quale il

calcolato farmaco distribuito
(litri)
5 Eparina, warfarin, furosemide Liquido plasmatico, sistema vascolare
10-20 Aspirina, ampicillina, gentamicin Fluido extracellulare (acqua plasmatica e
a liquido interstiziale)
20-40 Prednisolone, amoxicillina Acqua corporea totale (fluidi extra ed
intracellulari)
70 Propranololo, imipramina, Accumulo e legame tissutale
Compartimento plasmatico: Vi si concentrano farmaci con elevato peso molecolare

o che si legano alle proteine plasmatiche e non possono passare attraverso le
discontinuit endoteliali.
Liquido extracellulare: Vi si concentrano farmaci con basso peso molecolare ed
idrofili che non possono passare le membrane cellulari.
Acqua corporea totale: Vi si concentrano farmaci con basso peso molecolare
idrofobi.
I fattori che influenzano la distribuzione del farmaco sono:
Caratteristiche chimico-fisiche della sostanza;
Permeabilit capillari;
Raggio di pertinenza (distanza tra un capillare e l'altro);
Velocit di perfusione.
La permeabilit capillare varia a seconda della zona dell'organismo. I meno permeabili sono
quelli del cervello e della Barriera Ematoencefalica, per poi arrivare a quelli maggiormente
permeabili che sono quelli di fegato, milza e rene.
Pi piccolo il raggio di pertinenza e pi ci sono capillari, quindi maggiore sar l'irrorazione
del tessuto.
La velocit di perfusione maggiore nel rene e minore nel tessuto adiposo. Visto che nel
tessuto adiposo la circolazione carente, quest'ultimo funge da deposito per il farmaco. Il
medicinale va a depositarsi nel tessuto adiposo grazie a due motivi. Il primo motivo
riguarda la vascolarizzazione del tessuto, il secondo motivo la spiccata liposolubilit del
farmaco. Bisogna inoltre citare che la sostanza liposolubile subisce due tipi di distribuzione
all'interno del nostro organismo. La prima distribuzione segue le regole emodinamiche, con
un raggiungimento dell'organo bersaglio mentre la seconda viene definita ridistribuzione
del farmaco. La ridistribuzione del farmaco dipende principalmente dalle caratteristiche di
liposolubilit, per anche una principale causa che arreca una distribuzione disomogenea
del medicinale facendolo accumulare nel tessuto adiposo.
Riassumiamo i concetti espressi precedentemente.
Un farmaco per avere una distribuzione omogenea deve presentare:
Legame debole con le proteine plasmatiche;
Basso PM;
Avere in giusto grado idrofilia/lipofilia;
Non avere affinit per tessuti o cellule che causino il deposito.
Un farmaco per avere una distribuzione disomogenea deve presentare determinate
caratteristiche come:
Alto PM;
Idrosolubilit;
Liposolubilit elevata (accumulo nel tessuto adiposo);
Legame forte con proteine plasmatiche (difficile distribuzione);
Affinit chimiche forti per determinati siti dell'organismo (esempio il Piombo con
le ossa e la trisofundina, un antimicotico cutaneo con affinit per i gruppi -SH
della cheratina);
Affinit a particolari barriere (BEE e barriera placentare
Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/farmacologia/distribuzione-15.html A
livello sistema nervoso centrale (SNC) ci sono due tipi di barriere. La prima la BEE
(Barriera Emato-Encefalica), che impedisce alle sostanze presenti nel sangue arterioso di
passare nel liquido extracellulare cerebrale, quindi di raggiungere il tessuto nervoso. La
seconda la barriera Emato-Liquorale, che impedisce il passaggio delle sostanze dai capillari
cerebrali di tipo arterioso al liquor cerebrospinale. Quest'ultimo viene prodotto nei plessi
corioidei e i capillari sanguigni che arrivano a livello di tali plessi possono rilasciare le
sostanze all'interno del ventricolo dove scorre il liquido cerebrospinale. La barriera che
dev'essere attraversata dal medicinale rappresentata da due membrane, la prima
l'endotelio del capillare cerebrale e la seconda l'epitelio dei plessi corioidei. Se il farmaco
contenuto nel sangue riesce ad arrivare al liquor viene trasportato in tutto il SNC, perch il
liquor bagna tutto il midollo spinale e tutti gli emisferi cerebrali. Il flusso del liquor
unidirezionale (non pu scorrere nel senso opposto) e defluisce dalla zona di produzione
fino alla zona di eliminazione che sarebbero i villi aracnoidei.
Questi due tipi di barriere hanno diversa permeabilit ed molto pi facile oltrepassare la
barriera Emato-Liquorale rispetto alla Barriera Emato-Encefalica. La sostanza pu passare
direttamente alla BEE se presenta caratteristiche specifiche, per si ricorda che la BEE
molto selettiva e lascia passare solamente sostanze o metaboliti indispensabili, bloccando di
riflesso tutte le altre sostanze. Se il principio attivo non riesce a passare la Barriera Emato-
Encefalica prende una strada secondaria che consiste nell'attraversare la barriera Emato-
Liquorale. Siccome questo passaggio nettamente pi facile, vista la maggiore permeabilit,
una volta che la sostanza si trova nel liquido cerebrospinale potr arrivare al liquido
extracellulare del tessuto nervoso ed infine arrivare al neurone. Passare prima la barriera
Emato-Liquorale per poi arrivare alla Barriera Emato-Encefalica quindi una soluzione
molto pi lunga, ma pi facile.
La sostanza che ha svolto la sua funzione a livello del tessuto nervoso viene poi eliminata
grazie alle principali vie di eliminazione.
La funzione di queste barriere di interfaccia a permeabilit selettiva, quindi permette il
passaggio di determinate sostanze e blocca il passaggio di altre. L'efficacia di queste
barriere dipende dal mantenimento delle caratteristiche morfologiche e funzionali dei
capillari cerebrali e dal mantenimento delle caratteristiche biochimiche e biofisiche del
soluto. Come citato in precedenza, le sostanze che possono passare sono rappresentate da
quei metaboliti indispensabili al nostro organismo; viceversa, viene impedito il passaggio a
tutte quelle sostanze tossiche (un discorso a parte per quelle da abuso). Tra le sostanze
indispensabili al nostro organismo ricordiamo i neurotrasmettitori, che per non riescono a
passare queste barriere perch sono per la maggior parte molecole polari. Questo
inconveniente viene risolto grazie ai precursori dei neurotrasmettitori, che riescono a
passare molto facilmente queste barriere e giungere nel SNC, dove ci sar la vera e propria
sintesi dei neurotrasmettitori. Per le sostanze tossiche, bene ricordare che non tutte
vengono bloccate; il caso delle gi ricordate sostanze da abuso, che presentano
un'elevata lipofilia e come tali riescono ad attraversare senza problemi queste barriere (sia
la BEE, che la barriera Emato-Liquorale e quella placentare).
Le sostanze che riescono a passare le barriere devono presentare caratteristiche specifiche
come:
PM basso (pi le molecole sono piccole, pi riescono a passare);
Alta lipofilia;
Legame alle proteine plasmatiche;
Il farmaco dev'essere in forma libera;
Stereospecificit (perch il trasporto mediato da carriers).
La CTZ (chemioreceptor trigger zone) il "tallone d'Achille" della barriera Emato-Encefalica,
perch un punto dove la barriera non abbastanza selettiva. In questa zona la barriera
pi permeabile e pu essere attraversata da molte sostanze, come per esempio gli
antiemetici che raggiungono molto facilmente il centro del vomito. L'integrit della barriera
viene influenzata dall'et dell'individuo e da alcuni stati patologici, come per esempio
processi infiammatori nelle meningiti, traumi e tumori. In un neonato o in un bambino la
BEE molto permeabile (pu causare ittero nucleare da bilirubina), invece nei processi
infiammatori dovuti a meningiti la penicillina (antibiotico) ha maggior effetto perch la
barriera Emato-Encefalica meno selettiva. La ridotta selettivit della Barriera Emato-
Encefalica dovuta allo stato infiammatorio provocato dal batterio responsabile della
meningite.
Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/farmacologia/barriera-ematoencefalica-16.html
A livello sistema nervoso centrale (SNC) ci sono due tipi di barriere. La prima la BEE
come:
Alta lipofilia;
meningite.
A livello sistema nervoso centrale (SNC) ci sono due tipi di barriere. La prima la BEE
come:
Alta lipofilia;
meningite.
Farmacocinetica
Dopo essere stato somministrato, il farmaco viene assorbito, entra in circolo,
si distribuisce secondo le modalit viste precedentemente ed infine raggiunge il sito
bersaglio dove espleta la propria funzione farmacologica.
Dopo che il medicinale ha svolto tutte le sue azioni viene eliminato dal nostro organismo.
Per essere eliminato il farmaco deve possedere delle caratteristiche inverse rispetto
alle caratteristiche utili per l'assorbimento; praticamente la sostanza somministrata dovr
diventare idrofila ed inattiva. Se il farmaco non dovesse presentare caratteristiche idrofile
non verrebbe eliminato, ma riassorbito rientrando di nuovo in circolo. Con il ritorno in
circolo si aumenta la sua permanenza nell'organismo e naturalmente si aumentano anche
tutti gli effetti farmacologici apportati dal medicinale.
Lo scopo del nostro metabolismo quello di trasformare il composto originale in un
metabolita inattivo, pi polare della molecola originale e di peso molecolare inferiore.
Questo intervento di inattivazione della sostanza farmacologicamente attiva avviene grazie
alla presenza di particolari enzimi che si trovano prevalentemente a livello epatico. Alcuni
farmaci dopo la fase di metabolizzazione possono dare origine a diversi metaboliti, quindi
andare incontro a diversi destini. Non sempre detto che da una sostanza attiva si origini
una sostanza inattiva, ma si possono generare altri composti attivi, inattivi o tossici. Una
cosa importante da citare che si possono generare dei metaboliti attivi anche da un
composto inattivo. Il composto inattivo preso in considerazione un profarmaco, che in
forma originale inattivo e solo dopo metabolizzazione sprigiona dei metaboliti attivi.
COMPOSTO ATTIVO METABOLITA ATTIVO AUMENTO EFFETTO

COMPOSTO ATTIVO METABOLITA INATTIVO ELIMINATO
COMPOSTO ATTIVO METABOLITA TOSSICO EFFETTI AVVERSI
COMPOSTO INATTIVO METABOLITA ATTIVO EFFETTO
Reazioni di fase I e di fase II nella biotrasformazione dei farmaci. Le reazioni di fase II possono anche precedere
quelle di fase I.
Grazie allo studio del metabolismo si riesce a determinare la posologia del farmaco in
funzione della patologia, l'eventuale formazione di altri composti, prevedere le possibili
interferenze ed infine prevedere le variazioni di risposta in seguito a trattamenti protratti
(induzione e repressione enzimatica). Il metabolismo dei farmaci avviene prevalentemente
a livello epatico, ma anche a livello del polmone, del rene, dell'intestino, della placenta e
della cute, grazie a particolari enzimi. Quest'ultimi sono presenti un po' dappertutto, hanno
un elevato numero e una bassa specificit di subsatrato (riconoscono vari tipi di substrato e
hanno una scarsa efficacia catalitica). Questo deficit viene compensato dalle altre
caratteristiche (elevata presenza e numero elevato).
Il metabolismo pu essere di due tipi: sistemico o presistemico. Si parla di metabolismo
presistemico quando un profarmaco prima di entrare in circolo dev'essere idrolizzato o
ridotto per ottenere un composto attivo; solo a questo punto il prodotto pu essere
assorbito e raggiungere il sito d'azione. Nel caso del metabolismo sistemico tutti gli altri
enzimi sono localizzati in tessuti che vengono raggiunti dalle sostanze farmacologiche solo
dopo che queste hanno espletato la propria azione farmacologica.
BIOTRASFORMAZIONE:
avviene soprattutto nel fegato, ma anche nell'intestino, nei reni e nei polmoni;
la funzione principale del metabolismo quella di trasformare le
sostanze lipofile (che vengono eliminate con difficolt dall'organismo) in
composti idrofili facilmente eliminabili.
ENZIMI, ENZIMI MITOCONDRIALI E MICROSOMIALI
Finora si parlato di enzimi, ma che cosa sono? Dove si trovano? Che funzione hanno?.
Questi enzimi sono delle proteine e si possono trovare dappertutto, nel sangue,
nell'apparato digerente, nel fegato e nel sistema nervoso centrale.
Nel torrente circolatorio possiamo trovare gli enzimi esterasi che catalizzano l'idrolisi
esterea, nell'apparato digerente si trovano le proteasi e le lipasi, nel fegato si pu trovare
il sistema enzimatico delle monossigenasi ed infine nel SNC si possono trovare gli enzimi
necessari per degradare i neurotrasmettitori. Tutti questi enzimi si localizzano nei vari
tessuti citati precedentemente, ma a livello di ogni organo si trovano generalmente
all'interno della cellula. A livello cellulare si possono localizzare nello spazio extracellulare o
intracellulare. Se questi enzimi si trovano nello spazio extracellulare la loro attivit quella
di degradare sostanze che possono danneggiare la cellula; infatti vengono anche chiamati
enzimi a salvaguardia della cellula. Se invece si trovano nello spazio intracellulare si
localizzano soprattutto nei mitocondri, nel citosol e a livello microsomiale.
I micorsomi sono delle vescicole di reticolo endoplasmatico liscio e rugoso che si ottengono
artificialmente per centrifugazione. Questo processo di centrifugazione si attua solo
quando si vuole fare una suddivisione dei componenti subcellulari di una cellula. Gli enzimi
mitocondriali sono qualitativamente e quantitativamente prevedibili (numero stabilito dal
codice genetico della cellula, quindi se ne former un certo numero e un certo tipo), invece
quelli microsomiali hanno un numero e un'attivit variabile. Infatti gli enzimi microsomiali
sono responsabili delle attivit ipotrofizzanti o ipertrofizzanti (aumento o diminuzione del
numero di enzimi) e l'attivit pu essere modificata in base alle condizioni che la cellula
deve affrontare.
ENZIMI MITOCONDRIALI NUMERO STABILITO

ENZIMI MICROSOMIALI NUMERO VARIABILE
Esempi di farmaci che aumentano il metabolismo di altri farmaci
INDUTTORE Farmaco il cui metabolismo aumentato
Fenilbutazone (antinfiammatorio) Cortisolo, digossina

Fenitoina (antiepilettico, nevralgia
Cortisolo, digitossina, teofillina
trigemino)
Anticoagulanti, barbiturici, clorpromazina, cortisolo,
fenobarbital e altri barbiturici
fenitoina,
Rifampicina (antibiotico che inibisce la Anticoagulanti, digitossina, glucocorticoidi,
RNA polimerasi) contraccettivi orali,propranololo
Esempi di farmaci che diminuiscono il metabolismo di altri farmaci
INIBITORE Farmaco il cui metabolismo inibito
Cimetidina (antiistaminico anti-H2) Diazepam, warfarin

Dicumarolo (anticoagulante) Fenitoina
Disulfiram (alcoolismo) Etanolo, fenitoina, warfarin
Fenilbutazone (antiinfiammatorio
Fenitoina
FANS)
Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/farmacologia/biotrasformazione-19.html
REAZIONI DI FASE 1
Nelle reazioni di FASE 1 ci possono essere due reazioni, che sono di tipo ossidativo o di
idrolisi, per smascherare o introdurre gruppi idrofili. I gruppi maggiormente presi in
considerazione sono: -NH2, -COOH, -SH, -OH.
Le reazioni di idrolisi, a loro volta, si suddividono in reazioni di idrolisi esterea e ammidica.
Nel primo caso (idrolisi esterea) si ha la presenza di un estere che viene trasformato in un
acido e in un alcol. Nel secondo caso (idrolisi ammidica) si ha la presenza di un ammide che
viene trasformata in un acido e in un'ammina. La reazione di idrolisi esterea molto pi
veloce della reazione di idrolisi ammidica.
Se abbiamo un farmaco che un estere, questo viene idrolizzato pi
velocemente, quindi la sua durata d'azione nettamente inferiore rispetto ad un
farmaco di origine ammidica, che viene invece idrolizzato pi lentamente.
Questo aspetto molto importante per la scelta del farmaco; per capire meglio facciamo
un esempio. Le molecole prese in considerazione sono la procaina (estere) e la procaina-
ammide (forma ammidica). Tutte e due queste sostanze hanno lo stesso meccanismo
d'azione e lo stesso effetto a livello cardiaco (riducono l'eccitabilit della membrana). Per
tra queste due sostanze solo una viene utilizzata come farmaco ed la forma ammidica.
Quindi la procaina-ammide un antiaritmico ad uso terapeutico, invece la procaina, pur
avendo lo stesso effetto, non pu essere utilizzata come farmaco perch viene idrolizzata
troppo in fretta. Bisogna infatti tenere in considerazione che la metabolizzazione va ad
influire sulla durata d'azione e sull'efficacia. Quindi tra un estere e un'ammide che hanno la
stessa azione e lo stesso effetto a livello dello stesso organo, soltanto la forma che viene
metabolizzata lentamente fa in tempo ad arrivare integra al cuore, svolgere il suo effetto,
essere metabolizzata ed infine essere eliminata.
Per quanto riguarda l'idrolisi esterea bisogna citare delle esterasi specifiche e aspecifiche.
Quelle specifiche sono le acetilcolinesterasi, che hanno il compito di idrolizzare
l'acetilcolina e si trovano prevalentemente a livello delle sinapsi. Le esterasi aspecifiche
sono le pseudocolinesterasi e vanno ad idrolizzare tutti gli esteri, dando origine alla colina,
e non sono specifiche per il SNC
REAZIONI DI FASE 1
Nelle reazioni di FASE 1 ci possono essere due reazioni, che sono di tipo ossidativo o di
idrolisi, per smascherare o introdurre gruppi idrofili. I gruppi maggiormente presi in
considerazione sono: -NH2, -COOH, -SH, -OH.
Le reazioni di idrolisi, a loro volta, si suddividono in reazioni di idrolisi esterea e ammidica.
Nel primo caso (idrolisi esterea) si ha la presenza di un estere che viene trasformato in un
acido e in un alcol. Nel secondo caso (idrolisi ammidica) si ha la presenza di un ammide che
viene trasformata in un acido e in un'ammina. La reazione di idrolisi esterea molto pi
veloce della reazione di idrolisi ammidica.
Se abbiamo un farmaco che un estere, questo viene idrolizzato pi
velocemente, quindi la sua durata d'azione nettamente inferiore rispetto ad un
farmaco di origine ammidica, che viene invece idrolizzato pi lentamente.
Questo aspetto molto importante per la scelta del farmaco; per capire meglio facciamo
un esempio. Le molecole prese in considerazione sono la procaina (estere) e la procaina-
ammide (forma ammidica). Tutte e due queste sostanze hanno lo stesso meccanismo
d'azione e lo stesso effetto a livello cardiaco (riducono l'eccitabilit della membrana). Per
tra queste due sostanze solo una viene utilizzata come farmaco ed la forma ammidica.
Quindi la procaina-ammide un antiaritmico ad uso terapeutico, invece la procaina, pur
avendo lo stesso effetto, non pu essere utilizzata come farmaco perch viene idrolizzata
troppo in fretta. Bisogna infatti tenere in considerazione che la metabolizzazione va ad
influire sulla durata d'azione e sull'efficacia. Quindi tra un estere e un'ammide che hanno la
stessa azione e lo stesso effetto a livello dello stesso organo, soltanto la forma che viene
metabolizzata lentamente fa in tempo ad arrivare integra al cuore, svolgere il suo effetto,
essere metabolizzata ed infine essere eliminata.
Per quanto riguarda l'idrolisi esterea bisogna citare delle esterasi specifiche e aspecifiche.
Quelle specifiche sono le acetilcolinesterasi, che hanno il compito di idrolizzare
l'acetilcolina e si trovano prevalentemente a livello delle sinapsi. Le esterasi aspecifiche
sono le pseudocolinesterasi e vanno ad idrolizzare tutti gli esteri, dando origine alla colina,
e non sono specifiche per il SNC
REAZIONI DI FASE 1
Biotrasformazione: reazioni di fase II

Le reazioni di FASE 2 sono tutte quelle che rendono il farmaco inattivo. Per rendere il
farmaco maggiormente idrofilo serve energia sotto forma di ATP. L'energia serve perch al
medicinale viene aggiunta una molecola di dimensioni steriche nettamente maggiori, che
rende il composto maggiormente idrofilo, inattivo e facilmente eliminabile dal nostro
organismo.
Le principali reazioni sono:
GLUCURONO-CONUIGAZIONE (UDP-glucuronil-transferasi)
GLICOSILAZIONE (UDP-glicosil-transferasi)
METILAZIONE (metiltrasferasi)
SOLFATAZIONE (solfotrasferasi)
ACETILAZIONE (acetiltrasferasi)
CONIUGAZIONE con GLUTATIONE (Glutatione-S-trasferasi)
CONIUGAZIONE con AMMINOACIDI
CONIUGAZIONE con ACIDI GRASSI
Gli enzimi che catalizzano queste reazioni di FASE 2 sono le trasferasi, che si localizzano
principalmente a livello dei microsomi epatici e nel citosol. Tutte le reazioni di coniugazione
danno composti inattivi, ma non sempre vero. A volte le reazioni di inattivazione possono
dare origine a composti ben pi attivi delle molecole di partenza. Si riporta l'esempio del
metabolita glucuronico della morfina, che ha un effetto analgesico pi potente della stessa
morfina non coniugata. All'origine le reazioni di coniugazione erano considerate una vera e
propria via di detossificazione, ma questa idea fu quindi abbandonata molto presto, proprio
perch a volte queste reazioni non inattivavano totalmente il farmaco.
Esiste un composto che con la coniugazione genera metaboliti tossici che colpiscono
soprattutto il fegato. Il composto preso in esempio un farmaco ampiamente utilizzato da
tutta la popolazione ed l'ACETAMINOFENE (Ac). L'acetaminofene o paracetamolo
comunemente conosciuto con il nome di Tachipirina. Se il paracetamolo viene ingerito ad
una concentrazione leggermente pi alta della dose indicata pu provocare danni epatici.
La Tachipirina viene per la maggior parte metabolizzata per coniugazione con acido
glucuronico; un'altra piccola parte viene invece metabolizzata per solfoconiugazione
(introduzione di gruppi solfato). Il 95% di tutto il paracetamolo introdotto nel nostro
organismo viene metabolizzato attraverso queste due coniugazioni. Il rimanente 5% di
paracetamolo - che non segue le due coniugazioni - subisce reazioni di FASE 1, quindi
ossidazioni mediate dal Citocromo P450. Questo 5% porta alla formazione di un composto
elettrofilo altamente reattivo ed instabile. Essendo un elettrofilo, dovr reagire con un
nucleofilo, che in questo caso il GSH (glutatione); grazie a questa interazione il
paracetamolo diventa inattivo ed eliminabile. Se si supera la dose terapeutica i metodi di
coniugazione non sono pi sufficienti per l'inattivazione del paracetamolo introdotto. Se la
dose di Tachipirina eccessiva il sistema del GSH non riesce quindi ad inattivare tutto il
paracetamolo; di conseguenza, per ovviare a questo problema, il paracetamolo dovr
cercare in altre cellule dei nucleofili con cui reagire per ottenere un'inattivazione. Le cellule
colpite dal paracetamolo sono principalmente le cellule epatiche, il cui danno provocato
porta ad un processo necrotico.
Riassumendo i concetti possiamo dire che quando si assume una quantit normale di
paracetamolo il nostro corpo riesce ad inattivarlo attraverso il sistema del GSH, senza alcun
problema e senza danni. Se invece la dose di paracetamolo eccessiva, l'organismo non
riesce pi ad inattivarlo attraverso il sistema GSH; il paracetamolo andr quindi a reagire
con i componenti proteici delle cellule epatiche, provocando cos una necrosi cellulare.
FATTORI CHE INFLUISCONO SUL METABOLISMO DI UN FARMACO
La velocit di metabolizzazione non sempre uguale, ma cambia a seconda di diversi

fattori. Questi fattori possono essere:
Et
Sesso
Specie
Fattori genetici
Dieta ed inquinanti ambientali
Interazioni tra farmaci
Patologie
ET
Nella persona anziana, rispetto alla persona giovane, si ha una riduzione della capacit di
metabolizzazione del farmaco, quindi nell'anziano il farmaco rimane in circolo molto pi a
lungo. Tutto questo perch nella persona anziana c' un'inefficienza renale, quindi viene
rallentata l'eliminazione. Nel bambino i sistemi enzimatici non sono ancora completamente
sviluppati, quindi la metabolizzazione molto lenta (es. ittero nucleare da bilirubina).
SESSO
Nell'uomo la metabolizzazione del farmaco molto pi veloce rispetto alla femmina.
Questa differenza si notata per il metabolismo di etanolo (alcol), BZD (benzodiazepine)
e salicilati. L'uomo ha un metabolismo pi veloce a causa della presenza di ormoni
androgeni. Nel ratto maschio la velocit di metabolizzazione pi veloce del ratto femmina.
SPECIE
Specie diverse hanno velocit di metabolizzazioni diverse, quindi possiamo dire che anche
la specie influenza la velocit di metabolizzazione.
FATTORI GENETICI
Anche i fattori genetici influiscono sulla metabolizzazione dei farmaci. Gran parte della
popolazione per motivi genetici definita lento acetilante, quindi acetila molto lentamente
i farmaci. Acetilando molto pi lentamente il farmaco, questo rimane per pi tempo nel
sangue o meglio l'effetto del farmaco avverr per pi tempo.
DIETA E INQUINANTI
Con una dieta povera di proteine e carente di vari elementi si ha una riduzione dell'attivit
metabolizzante del nostro organismo. Alcune verdure (famiglia dei cavoli), carne alla
griglia (idrocarburi policiclici aromatici o IPA), fumo di sigaretta e inquinanti provocano una
induzione enzimatica.
Riduzione metabolizzante vuol dire influenzare il metabolismo dei farmaci, ma anche
ridurre il metabolismo di tutte quelle sostanze tossiche che possono venir a contatto con il
nostro organismo.
PATOLOGIE
Malattie acute o croniche (epatiti, cirrosi e carcinoma epatico) provocano un'alterazione
della funzionalit del fegato.
Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/farmacologia/reazioni-fase2-22.html
Generalit
La ceruloplasmina la principale proteina di
trasporto del rame nel sangue.
Di conseguenza, tutto ci che interferisce con
l'approvvigionamento di questo minerale, o
con le capacit dell'organismo di
metabolizzarlo, pu influenzare le
concentrazioni ematiche della ceruloplasmina
e del rame stesso.
Il dosaggio plasmatico della ceruloplasmina
supporta la diagnosi della malattia di Wilson,
nella quale risulta completamente assente o
notevolmente ridotta.
Cos'
La ceruloplasmina una proteina deputata al trasporto del rame nel sangue. Ad essa si trova
legato gran parte del metallo circolante, mentre la frazione rimanente associata all'albumina, alla
trans-cupreina e in minima parte agli amminoacidi.
Sintetizzata principalmente dal fegato, la ceruloplasmina redistribuisce il rame epatico ai tessuti.
Non a caso il suo nome deriva da coeruleus, che significa blu, cio il colore conferitole dal rame,
che lega in misura di sei atomi per molecola.
Oltre a intervenire nel trasporto del rame, la ceruloplasmina svolge numerose attivit biologiche;
possiede innanzitutto un'attivit ossidasica su diversi substrati. Per quanto riguarda il ferro, ad
esempio, ossida lo ione ferroso (Fe2+) alla forma di ione ferrico (Fe3+); in questo modo permette il
legame del metallo alla transferrina (che pu trasportare soltanto il ferro in forma Fe3+),
permettendo il suo trasferimento dai tessuti di deposito a quelli di utilizzo. Per lo stesso motivo
protegge il sistema nervoso centrale (SNC) dalla deposizione di ferro.
La ceruloplasmina esercita un'azione antiossidante, poich attraverso l'ossidazione diretta di Fe2+ e
Cu2+ previene la perossidazione lipidica indotta da questi cationi. Si comporta inoltre come
proteina di fase acuta nel processo flogistico, aumentando i propri livelli nel siero durante processi
infiammatori, infezioni severe, danno tissutale e alcuni tipi di tumore.
Perch si Misura
La ceruloplasmina viene misurata per valutare il metabolismo del rame e facilitare
l'identificazione di alcune condizioni associate alle carenze di questo minerale.
La quantit di ceruloplasmina nel plasma notevolmente ridotta nel morbo di Wilson. Questa
condizione ereditaria caratterizzata, infatti, da un accumulo di rame nel fegato, nel sistema
nervoso centrale e in altri organi.
In qualche caso, il dosaggio della ceruloplasmina pu essere prescritto per aiutare a diagnosticare o
fare diagnosi differenziale tra diverse patologie associate a carenze di rame.
Occorre osservare che il riscontro di bassi livelli di ceruloplasmina non diagnostico per una
specifica patologia, quindi la concentrazione ematica viene solitamente valutata insieme ad altri
esami del rame.
Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/salute/ceruloplasmina.html
fenilidrossilamina, metabolita dell'acetalinide metaemoglobinizzante presenta attivit dversa dal

suo precursore
reazioni non sintetiche microsomiali ossidative

idrossilazione alifatica e aromatica e desolforazione
reazioni non sintetiche non microsomiali
dealogenazione ossidazione delle purine riduzione degli ormoni steroidei

reazioni sintetiche microsomiali
reazioni non ossidative microsomiali
reazioni non ossidative non microsomiali
L'insieme delle tecniche che ci permettono di valutare nell'animale da

esperimento le attivit farmacologiche di un dato farmaco. In ultima analisi la
sperimentazione preclinica il dosaggio biologico perch misura l'attivit
farmacologica di un nuovo farmaco in una popolazione animale.
Quindi nella sperimentazione preclinica In Farmacologia il dosaggio biologico:

la determinazione della POTENZA di un farmaco in base all' entit
dell'effetto biologico prodotto;
implica SEMPRE il confronto dell'attivit del farmaco nuovo con un farmaco
standard di riferimento. Infatti nella sperimentazione preclinica, (ad esempio vi
un gruppo di animali trattato con il farmaco in esame ed un gruppo trattato
con il farmaco di riferimento);
stime che non sono basate su confronti con standard sono inattendibili e
possono variare da un laboratorio ad un altro.
A cosa serve il DOSAGGIO BIOLOGICO?
- a determinare quantitativamente l'attivit farmacologica di sostanze nuove o
chimicamente indefinite
a determinare la tossicit o gli effetti indesiderati di un
farmaco
a studiare la funzione di mediatori endogeni
a determinare la concentrazione di sostanze note
Cosa si usa per il DOSAGGIO BIOLOGICO in VITRO?
Come sappiamo, il dosaggio biologico si avvale della sperimentazione sia in
vitro che in vivo.
Sperimentazione in vitro sperimentazione su parti dell'animale.

in vivo sull' animale in toto.
Per il dosaggio biologico in vitro si utilizzano

preparati di muscolatura liscia gastrointestinale, vasale o
bronchiale:
- catena tracheale di cavia
- aorta di coniglio
- striscia di stomaco di ratto
- Ileo terminale di cavia
preparati di muscolatura cardiaca--> Cuore di cavia o di coniglio
preparati di muscolatura striata non cardiaca
organi isolati e perfusi
es. Se stimoliamo questo anellino di aorta con una sostanza vasocostrittrice -
adrenalina, noradrenalina - che succede? L'aorta si contrae e quindi si ha
vasocostrizione e all'aumentare della concentrazione noi abbiamo un aumento
della vasocostrizione.
...
Relazione dose-risposta. Se noi grafichiamo con una scala numerica avremo
una parabola, se grafichiamo con la scala logaritmica noi avremo la nostra
sigmoide.
Questo un classico preparato utilizzato per le valutazioni di contrazione e

dilatazione di un organo di muscolatura liscia inserito in un liquido nutritizio,
ossigenato, carbogenato, riscaldato, ecc. e quindi, ad esempio, se questo una
striscia di ileo di intestino di cavia, questo viene collegato ad un gancio al fondo
del bagnetto e la parte superiore viene collegata ad un sistema di
registrazione. Se noi lo sospendiamo e somministriamo degli agenti
contratturanti - acetilcolina recettori muscarinici, prostaglandine recettori
per le prostaglandine e cos via - provocheremo una contrazione. La
contrazione verr misurata dal sistema scrivente. Questo un apparecchio
prodotto da una casa italiana ed il pi diffuso al mondo, questi sono i due
bagnetti, dove si sospendono gli organi, questi sono i trasduttori che registrano
la contrazione o il rilasciamento e scrivono su un sistema scrivente grazie al
quale si possono registrare le contrazioni o il rilasciamento degli organi, a
seconda del farmaco che immettiamo nel bagnetto.
...
Questo un esperimento effettuato da Furchgott ed altri che hanno vinto il
premio Nobel per la scoperta del NO. Questa stata la prima evidenza del
rilascio dell'ossido nitrico da parte dell'endotelio. Furchgott e co. presero un
piccolo anello dell'aorta di cavia o di coniglio e lo trattarono con noradrenalina
in modo che poteva contrarsi. Al top della contrazione lo esposero ad
acetilcolina, la quale agisce sui recettori muscarinici vasali M_2, provocando
una vasodilatazione dose-dipendente. Ma alcuni preparati non rispondevano
all'acetilcolina, cio il preparato, al top della contrazione, se veniva stimolato
con l'acetilcolina, non andava incontro a vasodilatazione. Dopo molte indagini
si cap che colui che era addetto all'esperimento aveva in qualche modo
danneggiato l'endotelio. Quindi si cap che in assenza di endotelio l'acetilcolina
non poteva agire. Inizialmente la molecola responsabile di tale fenomeno fu
chiamata EDRF (Endothelial Derived Releasing Factor) e successivamente si
scopr essere l'NO. Grazie a questa scoperta si aperto un nuovo capitolo della
Farmacologia, si capito ad esempio il funzionamento dei nitroderivati.
In ogni caso per studiare il fenomeno si utilizzano dei grafici che rappresentano
curve concentrazione-% dell'effetto dei farmaci in sperimentazione, ad esempio
istamina ed acetilcolina su preparati di muscolatura cardiaca di cavia o di
coniglio.
caratteristiche del dosaggio biologico in vivo:
Curve dose-risposta-->Risposte graduali
(es. test alla carragenina, giostra dei ratti)
-->Risposte quantali (tutto o nulla) --> Costruzione di una curva di frequenze
percentuali
RISPOSTE GRADUALI:
- EDEMA DA CARRAGENINA
Ad esempio nell'esperimento di edema da carragenina della zampa del ratto si
iniettano sostanze infiammatorie - come la carragenina - sotto la zampa destra
del ratto ed in seguito al fenomeno infiammatorio la zampa si ingrandisce,
appare sudata, aumenta di volume, il quale viene misurato con un
pletismometro, che dice di quanto aumentato il volume della zampa. Con
questo esperimento sono stati testati tutti i farmaci antiinfiammatori che noi
abbiamo a disposizione.
- GIOSTRA DEI RATTI
Un altro modello utilizzato la cosiddetta "giostra dei ratti". Essa costituita
da un ciclo rotante, che pu ruotare a varie velocit. I ratti si mantengono in
equilibrio fino ad un certo punto, quando si stancano, cadono su una leva, che
misura il tempo di resistenza dell'animale sul cilindro rotante. Questo un test
utilizzato sia in seguito alla somministrazione di sostanze centrali, che
interferiscono con l'attivit muscolare, sia per farmaci anticolinesterasici,
curarici e cos via.
Fino adesso noi abbiamo considerato delle cosiddette RISPOSTE GRADUALI,

cio risposte che misurano l'aumento progressivo dell'effetto in funzione
dell'aumento della concentrazione. Nelle risposte graduali aumentando la
concentrazione, aumenta gradatamente l'effetto.
...
RISPOSTE QUANTALI:
Che cosa sono le risposte quantali? Delle risposte tutto o nulla. Come si fa a
valutare la progressiva efficacia di un farmaco in presenza di una risposta
quantale?
- classico esperimento con la MORFINA
La morfina che noto come un farmaco narcotico, oppiaceo, ecc., produce un
effetto collaterale, in quanto un costrittore sia della muscolatura liscia che di
quella striata. Infatti quando ci sono spasmi muscolari si preferisce dare l'oppio
in toto piuttosto che la morfina, perch nell'oppio c' anche la papaverina, che
un miolitico, un rilasciante muscolare. Invece la morfina calma il dolore e pu
provocare contrattura muscolare. La morfina somministrata ai ratti ha un
effetto tutto o nulla, che l'innalzamento della coda. Quindi vi sono diversi
gruppi di ratti a cui sono somministrate dosi crescenti del farmaco, che
provocano l'aumento del numero degli animali a cui si rizza la coda. Quindi si
costruisce una curva di frequenze percentuali, cio osserviamo la percentuale
dell'effetto in una popolazione.
Dose EFFICACE 50?
Dose Efficace 50:
--> Dose che induce il 50% dell'effetto massimo (scala graduale)
--> Dose che induce l'effetto prestabilito nel 50% dei soggetti trattati (scala
quantale)
Qual la risposta quantale che a noi interessa misurare? La morte, o c' o non
c'. Per cui si considera la DOSE LETALE 50 che la dose che porta a morte il
50% degli animali trattati.
Il calcolo della dose letale 50 la prima valutazione di tossicit di un farmaco
per poi passare a valutazioni successive per quel dossier farmaco-tossicologico
che noi stiamo preparando. Quindi si utilizzano almeno un centinaio di animali,
si comincia dai topini. Abbiamo 100 topini bianchi, omogenei per razza, sesso,
peso. Adesso si fa la randomizzazione, che il campionamento casuale. Questo
vuol dire che se noi abbiamo due gabbie con 50 topini ciascuna e di questi due
gruppi ne dobbiamo creare 10 da 10 e abbiamo 10 gabbie vuote, su quale base
noi preleviamo il topino e lo poniamo nella prima gabbia dei 10 gruppi, il
secondo topino nella seconda, ecc.? "Facciamo i numeri, la tombola!" Perch se
voi prendete il primo topo che vi viene sotto le mani e lo prendete e lo mettete
nella prima gabbia, voi prendete il top che ha una motilit inferiore.
...
Perch quando voi aprite la gabbia, questi 50 topini hanno un p paura e
cominciano a correre intorno alla gabbia e voi prendete il primo topo che vi
capita e prendete il pi fermo, cio quello che ha una motilit minore. Quindi
nell'ultima gabbia prendete il topo pi veloce che pu mordere l'operatore.
Facendo questo errore nella prima gabbia ci sono i topi pi tranquilli mentre
nell'ultima gabbia avremo gli animali che rispondono di pi e che sono una
popolazione diversa dalla prima gabbia. Allo stesso modo la base di una buona
sperimentazione clinica la randomizzazione, il campionamento casuale. Ai
topi bisogna attribuire dei numeri e per caso prendere il topino con il numero
pescato dal generatore casuale di numeri, che dica quali sono i numeri in
progressione da prendere nelle varie gabbie. Quando si parla di pazienti, essi
vengono numerati e casualmente gruppi di pazienti vengono sottoposti ad un
trattamento e altri ad un altro trattamento. Bisogna poi determinare la via di
somministrazione e il tempo di osservazione, infine si somministrano dosi
crescenti del farmaco ai vari gruppi.
Quando si somministra un farmaco ad un gruppo o muoiono tutti oppure se non

muoiono bisogna aumentare la dose, ma di quanto? Quindi la cosa migliore
osservare una curva di frequenze percentuali, la percentuale dell'effetto morte
nel gruppo di animali, infatti costruiamo una curva "dose per kg di animale in
funzione della % di letalit" osservata nei vari gruppi e quindi possiamo definire
la dose letale 50.
Dose LETALE 50?
Dose Letale 50:
--> Dose che porta a morte il 50% degli animali trattati
CALCOLO DELLA DOSE LETALE 50:

-->100 animali omogenei per razza, sesso, peso
-->randomizzazione (campionamento casuale)
-->costituire vari gruppi di 10 animali ciascuno
--> determinare via di somministrazione e tempo di osservazione
-->somministrare dosi crescenti ai vari gruppi
Problemi della DL50:

Indice di tossicit acuta
non tiene conto delle risposte idiosincratiche
estrapolazione all'uomo?
varia con la via di somministrazione e
con il tempo di osservazione
Quindi una volta che noi ci siamo calcolati la curva degli effetti e la curva della
mortalit, avremo un valore di dose efficace 50 e un valore di dose letale 50.
A questo punto possiamo calcolarci il nostro indice terapeutico che il rapporto
tra dose letale 50 e dose efficace 50.
INDICE TERAPEUTICO e MARGINE DI SICUREZZA:
Rapporto DL50 / DE 50
Quanto pi grande questo rapporto, tanto pi il farmaco sar maneggevole,
perch ci vorr tanta pi dose efficace per arrivare alla dose letale. Una
sostanza che ha un indice terapeutico di 1 un veleno perch DL50 = DE 50.
APPROFONDIMENTO ON LINE:
Per veleno o tossico, s'intende un farmaco o una sostanza che si pu
comportare come tossico fino a causare la morte in un soggetto sano o
ammalato.
Tutti i farmaci sono veleni; ci che li differenzia la dose utilizzata.
Prima di commercializzare un farmaco necessario valutare l'indice
terapeutico (IT) dato dal rapporto tra dose letale 50 (DL50) e la dose efficace
50 (DE50): IT = DL50 / DE50.
La DL50 quella dose che somministrata in un lotto di animali statisticamente
significativo come numero porta alla morte del 50% della popolazione.
La DE50 quella dose che somministrata in un lotto di animali statisticamente
significativo come numero determina un effetto ben standardizzato di positivit
del farmaco nel 50% della popolazione.
...
Tale indice rende l'idea della maneggevolezza del farmaco: se per una sostanza
la DL50 10 e la DE50 5, l'IT sar 2; ci significa che raddoppiando la dose
efficace di quel farmaco si avr una quantit che porta a morte e perci un
simile farmaco molto pericoloso.
Se i valori fossero stati rispettivamente 1000 e 5, l'IT sarebbe 200 e quindi
bisognerebbe aumentare di 200 volte la dose efficace prima di raggiungere la
dose che porterebbe a morte.
Se l'IT = 1, la sostanza veleno in quanto dose efficace e dose letale
coincidono.
Se l'IT = 10, la sostanza pu causare qualche reazione avversa che per
sopportabile.
Se l'IT = 1000, il farmaco non desta preoccupazioni.
In conclusione, sono migliori i farmaci ad alto indice terapeutico. Tra questi ci
sono gli antibiotici, mentre i glucosidi cardiaci sono a basso IT.
Soprattutto per i farmaci a basso IT, come la digitale (IT = 3), importante
considerare se i meccanismi di metabolizzazione ed eliminazione sono
efficienti. In condizioni normali, infatti, l'andamento della concentrazione di un
farmaco ondulatorio: man mano che passa il tempo dalla somministrazione,
questa scende fino ad un certo punto quando, somministrata un'altra dose di
farmaco, ricomincia a risalire.
...
Se i sistemi di metabolizzazione ed eliminazione non sono efficienti, come
succede facilmente negli anziani, in seguito a ripetute somministrazioni di
farmaco, la concentrazione dello stesso tende ad aumentare e cos, se si di
fronte ad un farmaco con IT basso, facilmente potr essere raggiunta la dose
letale o comunque una dose che determiner reazioni avverse. Nel caso della
digitale, si avr polso bigemino (aritmia caratterizzata dall'alternanza costante
di una sistole con un'extrasistole), vomito, fino alla morte.
Per questi motivi, nel caso di somministrazione di farmaci poco maneggevoli
utile eseguire il monitoraggio terapeutico che consiste nel controllare giorno
per giorno la quantit di sostanza presente nel sangue e di somministrare una
nuova dose solo in caso sia avvenuta una riduzione della concentrazione
ematica della dose precedente. Questo tipo di monitoraggio eseguito, per
esempio, quando si somministrano antineoplastici (farmaci particolari dato che,
nonostante la loro tossicit, devono essere somministrati a dosi le pi alte
possibili).
Possiamo calcolarci il cosiddetto margine di sicurezza che il rapporto

DL1/DE99, anche qui se il rapporto ampio, noi avremo una maneggevolezza
del farmaco buona, se il rapporto stretto, dobbiamo stare abbastanza attenti.
FINESTRA TERAPEUTICA:
Intervallo di dosi nel quale vi un alta probabilit di efficacia
ed una bassa probabilit di effetti collaterali.
Anche qui, quanto pi ampia la finestra terapeutica, tanto pi noi saremo
sicuri nella somministrazione del farmaco.
Test di tossicit:
MTD = massima dose tollerata (frazione della DL1)
Applicazione corrispondente all'uso clinico
Passando dalla tossicit acuta alla tossicit cronica in genere si parte dalla
cosiddetta MTD, la Massima Dose Tollerata, che a seconda del farmaco in
genere una frazione della dose letale 1, e quindi una frazione che pu essere
10 volte inferiore, 100 volte inferiore e quindi dipende dagli intervalli di
sicurezza. I test di tossicit cronica vanno fatti almeno su due specie di roditori
e su una specie di mammifero.
Misurazione della variabilit biologica:
Curva Gaussiana e curva Frequenza percentuale cumulativa.
Quando si fa un campionamento casuale, si misura un parametro biologico in

una popolazione, e se le cose sono state fatte bene, si ha una distribuzione
gaussiana.
Da che cosa dipende se la campana pi larga o pi stretta? Dalla variabilit.

Se siamo in presenza di una variabilit molto ampia, cosa possiamo fare per
restringere la campana? Aumentare il numero delle osservazioni.
Le distribuzioni gaussiane vengono misurate con mediana e deviazione
standard. Tra -1 e +1 deviazione standard, c' sempre il 68% dei casi, tra -2 e
+2 il 95%, tra -3 e +3 c' il 99%. Il 68% corrisponde alla differenza tra l'84 e il
16%, per per convenzione noi valutiamo la significativit statistica ad un
livello di almeno il 95%.
...
Che cosa vuol dire?
Significa che quando noi facciamo un confronto del risultato dell'efficacia tra un
farmaco ed un altro, per definire che questa differenza statisticamente
significativa, bisogna che le due curve a campana si accavallino per meno del
5%. Cio se noi abbiamo una curva a campana di un esperimento e una curva
a campana di un altro esperimento, noi misuriamo come si accavallano queste
curve.
Se queste curve si accavallano per >5%, noi diremo che le due curve non sono
statisticamente significative.
Se si accavallano per < del 5% , diremo che sono statisticamente significative.
Se si accavallano per meno dell'1%, diremo che sono altamente
statisticamente significative.
Per fare questo noi abbiamo a disposizione dei test statistici. Quello che noi
facciamo in Farmacologia sperimentale applicare queste formule e mettere a
confronto le medie dei due esperimenti in funzione dell'ERRORE STANDARD, il
quale la DS/la radice quadrata n casi.
In pratica noi abbiamo delle tabelle che ci dicono una volta che noi ci siamo
calcolati il t, con questi dati che noi ricaviamo a livello sperimentale, noi il t lo
andiamo a valutare sulle tabelle, il valore ci dice il livello di significativit
statistica a cui siamo arrivati, e quindi il livello di significativit statistica di un
trattamento rispetto ad un altro.
Test di significativit statistica:
Varianza
Deviazione Standard
Errore Standard
t di Student
Confronto fra due medie
macrolidi, tranquillanti butirrofenonici, tranquillanti minori benzodiazepinici
b bloccanti hanno first pass epatico
polmone metabloizza i farmaci
labmax il num max di recettori saturabili
d.t.d dentur tales doses, da dare in seguente dose
la terapia della metaemoglobinemia, bludi metilene e acido ascorbico

british antilewis site dimercaprolo, desferrossamina, protamina sono antidoti
idu, idoxuridina noooooo
nitriti danno metaemogloboinemia

diuretici osmoti i e nibitori dell'anidrasi carbonica agiscono a livello di tubulo prossimale
i nitriti e nitrati per svolgere la loro funzione dovrebbero unirsi ai gruppi tiolici
dbi
diazepam binding inibitor
trietilcolina e micolinio initiori della sintesi dell'ach

decametonio non curaro ad attivit competitiva
bcarboline competono peril legamecon le benzodiazepine con il recettore e inibiscono l'entrata dello
ione cloro
apomorfina in parkinson farmaco dopaminergico

lisuride parkinson dopaminergico
protochilolo b1 e b2 stimolante
carbonio tetracloruro tossico per fegato
La biodisponibilit dipende da: 1) Assorbimento del farmaco Questo influenzato da una

molteplicit di fattori quali: via di somministrazione, processi di biotrasformazione a cui il farmaco
va incontro prima dell assorbimento, fattori patologici che possono influenzare lassorbimento. 2)
Legame farmacoproteico. Il farmaco legato alle proteine plasmatiche non biodisponibile. 3)
Eliminazione del farmaco. Tutti i fattori che modificano l eliminazione del farmaco, ne influenzano
la biodisponibilit. 4) Caratteristiche del preparato farmaceutico. Disgregabilit delle compresse,
grandezza delle particelle di farmaco, forma cristallina. Ci si riferisce a diverse forme farmaceutiche
contenti lo stesso principio attivo, o diverse formulazioni di una stessa forma farmaceutica. Si parla
di preparati bioequivalenti se danno luogo a differenze non significative in termini di -AUC, -Cmax
(concentrazione massima nel plasma) e -Tmax (tempo dopo il quale si raggiunge la Cmax) Preparati
bioequivalenti si assume che debbano essere terapeuticamente equivalenti.
Carbamilcolina, agonista recettore acetilcolina

primachina, acetil salicil sulfacetamide danno anemie emolitiche
la tolleranza dovuto a alterazione sui recettori

dipendenza crociata la capacit di un farmaco di sopprimere la dipendenza da un altro
abitudine falsa, farmaci non assorbiti
analgesici oppiodi con i recettori k danno anelgeia spinale
effetti gostraointestinali degli agonisti miu comprendono riduzione della secrezione di acido
cloridico
ritardo dello svuotamento gastrico
aumento dell'assorbimento di acqua a livello del colon
b endorfina= blipotropina 61-91
il d9thc non da dopo sommiistr cronica broncodilat. Ne ipertermia n emesi, n aumento press
oculare, mentre da cicli mestruali anovultori,azione anticonvulsivante e aumento della volemia,
danno ruduz secrezione gonadotropine
la tolleranza all'etanolopu essere aoociata a quella angli endocannabinoidi

nabilone un cannabinoide usato come anti emetico
La Tizanidina un principio attivo e agisce come miorilassante ad azione centrale (cio

sul sistema nervoso centrale). Principalmente agisce sul midollo spinale, dove si comporta
come agonista dei recettori 2 adrenergici presinaptici incrementando l'inibizione
presinaptica dei neuroni motori, riducendo in questo modo il rilascio
di aminoacidi eccitatori (glutammato e aspartato). Di solito si usa per il trattamento degli
stati di spasticit; lombalgie, diplegia spastica, contratture, o per stati spastici associati
alla sclerosi multipla o a sclerosi laterale amiotrofica o a neuropatia a lesioni e patologie
alla spina dorsale.
Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

La tizanidina agonista dei recettori 2-adrenergici,[1] tramite i quali inibisce il rilascio di
alcuni aminoacidi eccitatori, tra cui l'aspartato e il glutammato. Tuttavia, il farmaco non ha
un'affinit significativa per i recettori GBH. La molecola esercita un'azione benefica sulle
contrazioni muscolari riflesse, migliorando cos gli spasmi e l'iperclono. Si facilitano cos le
attivit quotidiane con sensibile miglioramento della mobilit e delle eventuali
attivit fisioterapiche.
Nabilone
farmaco registrato, con il nome commerciale di Cesamet, per il trattamento
della nausea e del vomito nei pazienti in chemioterapia antitumorale.
Il farmaco non in commercio in Italia ma pu essere importato dall'estero in base alla
procedura prevista dal D.M. 11-2-1997 (Importazione di specialit medicinali registrate
all'estero).
La fenciclidina (PCP) una sostanza allucinogena di sintesi a base di piperidina, il

principale precursore di alcune droghe ad azione oppiomimeticaparticolarmente diffusa
negli anni settanta e ottanta, soprattutto negli Stati Uniti. in gergo chiamata "polvere
d'angelo". una potente sostanza dall'effetto psichedelico e dissociativo. Venne brevettata
nel 1950 dalla compagnia farmaceutica Parke-Davis e inizialmente usata come anestetico.
Successivamente il suo uso come tale fu interrotto a causa di effetti collaterali molto
pronunciati (effetti allucinogeni e neurotossici). Viene anche usata come droga.
La fenciclidina funziona principalmente come un antagonista dei recettori NMDA inibendo il
loro funzionamento. Altre sostanze che bloccano questi recettori sono la ketamina e
il destrometorfano. Nonostante gli effetti principali di questa droga durino solo poche ore,
ci possono volere alcune settimane per eliminarla totalmente dal corpo.
Esistono moltissime molecole analoghe a quella della fenciclidina e in genere tutte hanno
effetti simili, differenziandosi per la loro intensit
fenciclidina antagonista dei recettori nmda, arilciloesamina, a dosi elevate d rgidit muscolare e
convulsioni, determina tolleranza dopo somministrazioni ripetute, si lega ai recetttori miu da anche
dopo abuso reazioni psicocitiche acute con alterazione della capacit di giudizio e del
comportamento, non un un antitussigeno al contrario della codeina
L'anandamide, o arachidonoiletanolammide (AEA), fa parte di una nuova classe di

mediatori lipidici, ad azione prevalentemente autocrina e paracrina, collettivamente noti
come endocannabinoidi.
L'AEA un neuro-modulatore che mima gli effetti dei composti psicoattivi presenti
nella cannabis, noti come cannabinoidi. Questo composto, il cui nome deriva
dal sanscrito "nanda", beatitudine interiore, stato isolato e caratterizzato dal chimico
ceco Lumr Ondej Hanu e dal farmacologo americano William Anthony Devane nel
laboratorio di Raphael Mechoulam dell'Universit di Gerusalemme nel 1992.
L'anandamide principalmente prodotta a partire dal fosfolipide N-arachidonoil-
fosfatidiletanolammina (NarPE), per mezzo di una via metabolica in cui entrano in gioco gli
enzimi N-aciltransferasi e fosfodiesterasi NAPE-PLD (N-Arachidonil-fosfatidiletanolamina
fosfolipasi di tipo D).
L'inattivazione invece promossa da un'idrolisi catalizzata dall'enzima FAAH (Amide
Idrolasi degli Acidi Grassi) con conseguente formazione di acido
arachidonico ed etanolammina.[2]
La sua localizzazione nel SNC a livello della membrana postsinaptica e se liberata lega i
recettori presinaptici CB1 agendo quindi in maniera retrograda. La sua presenza stata
inoltre osservata nel plasma suggerendo anche un suo ruolo di tipo ormonal
La mescalina (3,4,5-trimetossi--fenetilammina) un alcaloide psichedelico contenuto

principalmente nel peyote (Lophophora williamsii), pianta succulentaappartenente alla
famiglia delle cactacee, originaria del deserto del Messico; usata nei riti sciamanici dai
nativi americani, ha conosciuto una certa diffusione negli anni '60, ma stata poi
soppiantata dall'LSD, pi reperibile e dagli effetti simili. La mescalina una delle sei
feniletilamine componenti la "mezza dozzina magica" di Alexander Shulgin.
Sinestesie sono sincronismi di due modalit sensoriali indotti dalla stimolzione di uno di essi
L'LSD (dietilammide-25 dell'acido lisergico) una fra le pi potenti sostanze

psichedeliche conosciute.
La sigla un'abbreviazione nel nome in tedesco del composto, Lysergsurediethylamid.[1]
Una dose di appena 25 g pu causare minime alterazioni della percezione e dell'umore
per pi di 10 ore. Tipicamente non causa "allucinazioni" in senso proprio ma amplificazioni
dei sensi, delle emozioni e distorsioni della percezione della realt.
Pur se sperimentata in ambito psichiatrico e psicoterapeutico, specie nel trattamento della
depressione e dell'ansia, al 2017 non ha alcun uso medico accettato. una sostanza
illegale e controllata al pari di altri stupefacenti.
L'LSD agisce sia sul sistema nervoso centrale che su quello periferico. Una volta assorbita,
la sostanza entra in circolo nel flusso sanguigno, raggiungendo quindi il cervello. Superata
la barriera emato-encefalica inizia l'interazione con i recettori.
L'LSD agisce su un ampio numero di recettori per i neurotrasmettitori, in particolare sui
recettori post sinaptici per la serotonina (ad eccezione del sottotipo 5-HT3 e 5-HT4), per la
dopamina, per il glutammato e gli adrenorecettori. La maggior parte degli psichedelici
serotoninergici deve la sua azione essenzialmente alla sola attivazione del recettore 5-
HT2A della serotonina: l'azione del LSD sugli altri recettori, in particolare i D2 della
dopamina, lo rendono sotto questo punto di vista uno psichedelico atipico e ci rende
conto dei suoi caratteristici effetti psicoattivi. La maggior parte di questi recettori viene
tuttavia attivata in maniera non significativa.[12]
Gli effetti psichedelici del LSD si ritiene siano mediati essenzialmente dall'attivazione dei
recettori eteromeri 5-HT2A e 5-HT2C (su cui agisce da agonista parziale) che attivano la
trasduzione del segnale intracellulare attraverso gli enzimi fosfolipasi A2, IDROLISI DEI
POLIFOSFOINOSITIDI al contrario di quanto farebbe la serotonina che legandosi agli stessi
recettori va ad attivare la via delle fosfolipasi C. Unagonista parziale imita in parte lazione
di un agonista totale (favorendo la formazione dellimpulso) e in parte quella di un
antagonista (che impedisce al recettore di legarsi ad altre molecole). Per poter operare al
meglio a livello dei recettori 5-HT2A, lLSD interagisce anche con un altro recettore, il 5-
HT1A, posto sul neurone pre-sinaptico. Linterazione tra LSD e 5-HT1A provoca
uninibizione pre-sinaptica del rilascio di serotonina. Questa ridotta presenza di serotonina
nella fessura sinaptica riduce la competizione sui recettori 5-HT2A, garantendo allLSD
tutto lo spazio recettoriale e, quindi, una maggior efficacia.[13]
I neuroni serotoninergici presenti a livello del tronco cerebrale sono proiettati ai neuroni
glutammatergici degli strati profondi della corteccia prefrontale e ai neuroni
piramidali dello strato V della corteccia. I primi sono dotati di recettori 5-HT2A che, in
seguito all'attivazione ad opera dell'LSD, provocano un aumento del rilascio di glutammato
(considerato il principale responsabile degli effetti allucinogeni) a livello dei neuroni dello
strato V. Questi ultimi sono dotati anch'essi di recettori 5-HT2A (che interagiscono con
l'LSD) oltre che di recettori NMDA e AMPA (che risentono dell'aumentato livello di
glutammato).[14]L'attivazione simultanea dei recettori 5-HT2A (ad opera dell'LSD) e dei
recettori NMDA e AMPA (ad opera del glutammato) provoca un incremento del livello
di BDNF, neurotrofina chiave nella gestione e nella stabilizzazione dell'umore. L'incremento
di BDNF alla base dell'effetto antidepressivo dell'LSD.[15]
Recentemente (2017) stata delucidata la struttura del legame dell'LSD al recettore della
serotonina 5-HT2B (ma si ritiene che conclusioni simili possano essere tratte anche per il
legame della sostanza la recettore 5-HT2A) contribuiendo a delucidare i motivi della sua
lunga durata d'azione a bassissimi dosaggi: pare infatti che il residuo di leucina 209 del
recettore formi una specie di "braccio" che incastra la molecola nel recettore,
rallentandone notevolmente la cinetica di dissociazione.[16][17]
Come altre sostenze d'abuso, l'LSD si dimostrata in grado di attivare le pathway
metaboliche del DARPP-32. Inoltre si dimostrata in grado di incrementare il signalling dei
complessi recettoriali D25-HT2Ache pu contribuire ai suoi effetti pro-psicotici. [18][19]
Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

La farmacocinetica del LSD influenzata da dose, et e modalit di assunzione.
Tipicamente gli effetti permangono per 6-12 ore. La cinetica del composto non era stata
chiaramente delucidata fino al 2015, quando uno studio svolto su 16 soggetti a cui sono
stati somministrati 200 microgrammi, ha determinato che il picco plasmatico viene
raggiunto in circa 1,5 ore (con una variabilit individuale che va da 0,5-ore) a cui segue
una diminuzione delle concentrazioni secondo una cinetica del primo ordine. Solo l'1%
della dose iniziale escreta con le urine mentre la maggior parte escreta come 2-osso-3-
idrossi-LSD (O-H-LSD) nel corso delle 24 ore. Questo metabolita formato per azione
epatica degli enzimi P450 ma la precisa strada metabolica non ancora stata determinata
cos come la sua eventuale azione farmacologica. La biodisponibilit sembra essere del
71% e non sono state identificate significative differenze di genere nella farmacocinetica
della sostanza
LSD da midriasi ipertensione

tachicardia

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effetto di un farmaco sul prodotto del concepimento determinato non solo dalla potenza

del dosaggio, ma anche dall'epoca gestazionale. Le sostanze somministrate prima del

Questo tipo di studio si caratterizza per essere:

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dQ/dT= velocit di diffusione (quantit di farmaco assorbito nell'unit di tempo)

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE = [farmaco] nella fase oleosa / [farmaco] nella

La velocit di assorbimento varia a seconda

La concentrazione plasmatica di un farmaco

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La costante di dissociazione (Ka) il rapporto tra la

Ka = [H+] [A-] / [AH]

L'equazione di Henderson-Hasselbach mette in

Log [A-]/[AH] = pH-pKa

[A-]/[AH] = 10 (pH - pKa)

Facciamo qualche esempio per capire meglio l'equazione di Henderson-Hasselbach.

Esempio in ambiente acido

Molto importante ricordare che se abbiamo un farmaco acido debole e lo

Le caratteristiche anatomo-fisiologiche prese in considerazione sono:

LEGAME CON PROTEINE PLASMATICHE

Dove F indica il farmaco, P le proteine plasmatiche ed FP il complesso formato da farmaco

Riassumendo, nel plasma i farmaci si possono trovare in due forme:

Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/farmacologia/distribuzione-14.html Distribuzione

L'acqua del nostro organismo suddivisa in tre compartimenti. Ogni compartimento ha la

Dose (mg) (quantit di farmaco presente nell'organismo)

Anche in questo caso la distribuzione pu essere influenzata da diversi fenomeni come

Vd Farmaci Compartimento tissutale nel quale il

Compartimento plasmatico: Vi si concentrano farmaci con elevato peso molecolare

COMPOSTO ATTIVO METABOLITA ATTIVO AUMENTO EFFETTO

ENZIMI MITOCONDRIALI NUMERO STABILITO

Esempi di farmaci che aumentano il metabolismo di altri farmaci

INDUTTORE Farmaco il cui metabolismo aumentato

Fenilbutazone (antinfiammatorio) Cortisolo, digossina

Esempi di farmaci che diminuiscono il metabolismo di altri farmaci

INIBITORE Farmaco il cui metabolismo inibito

Cimetidina (antiistaminico anti-H2) Diazepam, warfarin

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FATTORI CHE INFLUISCONO SUL METABOLISMO DI UN FARMACO

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