Resumo de Neoplasias

Fernanda Gabriela Matte - Medicina/UNOESC
Resumo de neoplasias captulo 7 - Robbins

Patologia
Nomenclatura Neoplasia novo crescimento neoplasma

Neoplasma: uma massa anormal do tecido, com crescimento excessivo e no coordenado como
ocorre nos tecidos normais, persiste da mesma maneira mesmo depois de interromper o estimulo que
o gerou;
Porque persiste? Devido as alteraes genticas que so passadas para as clulas tumorais, como uma
prole;
O que as alteraes genticas fazem? Permite a proliferao excessiva e desregulada e no
dependerem mais do estimulo fisiolgico de crescimento (so autnomas) ;
Uma clula alterada gera clulas neoplsicas assim, os tumores so clonais;
Benigno: clulas que permanecem localizadas, no conseguem disseminar, removidos por cirurgia
local (geralmente), paciente normalmente sobrevive, podem tornar casos graves quando sua
localizao perigosa para sobrevida do paciente;
Tumores malignos: uma neoplasma com potencial de invadir e destruir estruturas ao seu redor,
dissemina para locais distantes-metstase, podem levar a morte;
Todos os tumores possuem: clulas neoplsicas clonais que constituem seu parnquima; estroma feito
de tecido conjuntivo, vasos sanguneos, quantidade varivel de macrfagos e linfcitos;
Estroma: O crescimento das clulas neoplsicas dependente do seu estroma; Suprimento sanguneo
estromal necessrio para que as clulas se dividem e viverem; tecido conjuntivo faz o molde
estrutural que fundamental para clula em crescimento;
Estroma escasso: neoplasma mole e carnoso;
Estroma aumentando: colagenoso cncer de mama as vezes possui aspecto ptreo ou cirrtico;
Nomenclatura dos tumores so baseados principalmente no parnquima;
Tumores benignos: _OMA ;
Exemplos: tecido fibroso- fibroma; cartilaginoso- condroma;
Tumores epiteliais so baseados na clula que deu origem ou padro microscpio ou arquitetura
microscpica; exemplos: derivado de glndula adenoma; projees dedo e verrucosas papiloma;
grandes massas csticas como nos ovrios cistadenomas; padres papilares em locais csticos
cistadenomas papilares; projeo macroscpica visvel em mucosa plipo;
Tumores malignos: os de origem mesenquimal geralmente so chamados de _SARCOMAS pois
apresentam pouco tecido conjuntivo, so carnosos. Exemplo: fibrossarcoma, condrossarcoma;
J os de origem epiteliais derivados de qualquer das trs camadas germinativas so chamadas de
CARCINOMAS;
CARCINOMA DE CLULAS ESCAMOSAS tumor que lembra um epitlio escamoso estratificado;
ADENOCARCIROMA clulas neoplsicas crescem em padres glandulares;
# cncer de clulas indiferenciadas e de origem desconhecida tumor maligno indiferenciado;
# neoplasma de origem monoclonas- originou clulas diferentes tumores mistos adenoma
pleomrfico;
# teratoma: clulas maduras e imaturas, originada de clulas totipotentes, de uma ou at as trs
camadas germinativas; o teratoma maligno-imaturo;
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Caratersticas DIFERENCIAO E ANAPLASIA:

das Como distinguir? Normalmente com base na sua diferenciao e anaplasia, na taxa de crescimento,
neoplasias na invaso local e nas metstases;
benignas e Diferenciao? extenso que umas clulas do parnquima neoplsicos lembram a clula do
parnquima normal correspondente;
malignas:
Anaplasia? Falta de diferenciao morfolgica e funcionalmente das clulas;
Tumores benignos so bem diferenciados; mitoses so extremamente reduzidas em nmero;
apresentam configurao normal;
Tumores malignos: ampla gama de diferenciao das clulas parenquimatosas; bem diferenciadas;
completamente indiferenciadas;
Tumores malignos com clulas pouco diferenciadas so chamados de anaplasicos (transformar-se
para trs);
Nos tumores malignos os que so bem diferenciados, as clulas-filhas que surgiram dessas clulas-
tronco cancerosas retm a capacidade de diferenciao, os anaplasicos essa capacidade de perde;
A falta de diferenciao ou anaplasia est relacionado a alteraes morfolgicas como:
pleomorfismo clula e seu ncleo possuem uma alterao na forma e no tamanho; morfologia
nuclear anormal ncleo com cromtica abundante e se cora fortemente; mitose tumores
indiferenciados possuem um grande nmero de mitoses, grande atividade proliferativa das clulas
parenquimatosas; #cuidado: mitose no quer dizer que o tumor maligno ou que seja um tecido
neoplsico. Exemplo disso a medula que tem um elevado nmero de mitoses#; neoplasia malignas
possuem figuras mitticas bizarras, fusos tripolares, quadripolares ou multipolares; perda de
polaridade orientaes alteradas, perda da polaridade normal, tumores crescem de maneira
anrquica e desorganizada; outras alteraes anaplasia gera formao de clulas gigantes tumorais,
as vezes um ncleo gigante e polimrfico, ou em outros casos at dois ou mais ncleos
hipercromticos; deve se tomar cuidado para se no confundir com as clulas de Langhans; as clulas
tumorais em crescimento requerem suprimento sanguneo, normalmente o estroma vascular
escasso, assim muitos tumores anaplsico possuem um centro com necrose isqumica;
Metaplasia? Substituio de um tipo de clula por outra; esta relacionada aos processos de dano,
reparo e regenerao tecidual; clula substituta mais adaptada a alteraes do meio ambiente; ex:
clulas esofgicas no refluxo frequente so substitudas de T.E. EscamosoT.E. Glandular;
Displasia? Crescimento desregulado; frequentemente ocorre em epitlios metaplsticos; #mas no
significa que todos epitlios metaplsticos sejam displasicos#; caractersticas: perda de orientao
arquitetnica, perda uniformidade das clulas; podem estar distribudas das camadas epiteliais; mas
quando ficar confinada pela membrana basal chamada de NEOPLASMA PR-INVASIVO/ carcinoma
in situ. Quando no envolvem toda espessura do epitlio podem ser reversveis com remoo doas
agentes causadores. Carcinoma in situ pode levar anos at se tornar invasivo.
Ateno: clulas anaplasicas e indiferenciadas, no importa o tecido que deu origem, perdem a
semelhana com as clulas normais. Quanto mais anaplasico menor a chance de ter atividade
funcional especializada;
Cncer pode ter clulas mais ou menos diferenciadas, desordem da diferenciao sempre presente;
TAXA DE CRESCIMENTO:
1gm menor massa detectvel;
Quando um tumor slido puder ser detectvel ele j completou a maior parte do seu ciclo de vida;
A taxa de crescimento de um tumor determinada por trs fatores importantes:
1) Tempo de duplicao das clulas tumorais; que no necessariamente mais rpido que o de clulas
normais; o tempo total do ciclo celular para clulas tumorais maior ou igual a clulas normais; assim o
encurtamento do tempo do ciclo de vida no associado a tumores. 2) Frao de crescimento, que a
proporo das clulas tumorais que se encontra em diviso celular; medida que o tumor cresce, as
clulas deixam de estar no grupo replicativo, devido a fatores como descamao, falta de nutrientes,
necrose, apoptose, diferenciao da reverso da fase proliferativa; tumor detectvel maioria das clulas
no esto no grupo replicativo; 3) Taxa com que as clulas so eliminadas e perdidas na leso crescente:
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O crescimento progressivo dos tumores e a taxa com que crescem so determinados por um excesso de
produo celular em relao perda celular.
Os tumores de crescimento rpido (ex. carcinoma de pequenas clulas do pulmo) podem apresentar
rpida multiplicao celular com alta taxa de renovao, ou seja, grande elevao das taxas de
proliferao e de apoptose. Obviamente que para o tumor crescer, a taxa de proliferao dever
ultrapassar a de apoptose.
A frao de crescimento das clulas tumorais tem efeito profundo impacto profundo na sua
suscetibilidade quimioterapia, pois a maior parte do tratamento ataca apenas as clulas que entram
no ciclo celular. Ex. um tumor com 5% de clulas em diviso vai ser um tumor de crescimento lento,
mas relativamente refratrio ao tratamento.
Ateno!!! Tumores com baixa frao de crescimento o tratamento inicial se faz com cirurgia ou
radioterapia, para reduzir o volume do tumor para que consiga transferir da fase G0 (no proliferativa)
para o ciclo celular (aquelas que sobreviverem) ai se pode fazer tratamento com drogas;
Tumor para ser detectvel maior que 90 dias; pode durar anos para slidos; os malignos detectvel
quando j esto avanados no ciclo celular;
Em geral (mas nem sempre), a taxa de crescimento dos tumores relacionado com seu nvel de
diferenciao; A maioria dos tumores malignos cresce mais rapidamente do que os benignos. Contudo,
alguns cnceres crescem lentamente por anos e s depois entram na fase de crescimento rpido;
outros se expandem rapidamente desde o incio. A taxa de crescimento dos neoplasmas benignos e
tambm dos malignos pode no ser constante ao longo do tempo, sendo influenciada por fatores
como estmulo hormonal, adequao do suporte sanguneo e influncias desconhecidas.
CLULAS-TRONCO CANCEROSA E LINHAGENS DE CLULAS CANCEROSAS

Um tumor clinicamente detectvel (109 cels) contm uma populao heterognea de clulas que se
originaram do crescimento clonal da prognie de uma nica clula. As clulas-tronco tumorais tm
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capacidade de iniciar e manter o tumor; entretanto constituem uma pequena frao da populao
total (0,1 a 2%) e apresentam baixa taxa de replicao. Isso importante porque tratamentos que
eliminam com eficincia a prognie das clulas-tronco tumorais podem deixar no lugar clulas-
tronco capazes de regenerar o tumor.
INVASO LOCAL
Quase todos os tumores benignos crescem como massas expansivas coesas que permanecem
localizadas em seu stio de origem e no apresentam potencial de metastatizar, invadir e infiltrar;
Em geral, crescem lentamente e desenvolvem uma borda de tecido conjuntivo comprimido (
as vezes uma cpsula fibrosa) que as separa do tecido do hospedeiro.
O que a capsula faz? no impede o crescimento do tumor, mas o mantm delimitado ( evita
penetrar nos tecidos normais ao redor e tem plano de clivagem bem definido), o que torna
facilmente palpvel e removvel cirurgicamente.
Como forma essa capsula? da Matriz extracelular do tecido nocivo, devido a sua atrofia das
clulas parenquimatosas que foram submetidas a presso devido a expanso;
Tumores malignos so invasivos e infiltrativos, e destroem o tecido normal ao seu redor. So mal
demarcados e no apresentam um plano de clivagem bem definido, o que torna difcil ou
impossvel a sua remoo cirrgica.
O desenvolvimento de metstases e a invasividade so as caractersticas mais seguras que
distinguem os tumores malignos dos benignos.
Tumores malignos devido a sua invasividade faz com que sua resseco cirrgica seja difcil e
impossveis, quando bem circunscritos h necessidade de fazer uma margem cirrgica;
Ateno!!! Alguns cnceres evoluem para um estgio pr-invasivo carcinoma in situ; exemplo disso
so os carcinomas da pele, mama e colo uterino; os cnceres epiteliais in situ mostram
caractersticas citolgicas de malignidade sem a invaso da membrana basal;
Obs.: sempre existem excees. Tumores benignos podem no apresentar capsula, assim como
tumores malignos de crescimento lento podem desenvolver cpsula fibrosa.
METSTASE
O que ? so implantes tumorais separados do tumor primrio.
O que define? maligno!
Como ocorre? A invasividade dos tumores possibilita sua penetrao nos vasos sanguneos, linfticos
e cavidades corporais, criando a oportunidade para disseminao, ou seja, para transporte e
crescimento de massas celulares secundrias que so descontnuas com o tumor primrio
(metstases).
Cuidado: Com poucas excees (gliomas, carcinomas basocelulares da pele), quase todos os tumores
malignos podem metastatizar.
A disseminao metasttica reduz fortemente a possibilidade de cura.
Vias de disseminao
A metstase ocorre atravs de uma das trs vias:
1) Implante direto nas cavidades corporais ou nas superfcies. penetram em um campo aberto
natural; como pela semeadura na superfcie do das cavidades peritoneal, pleural, pericrdica,
subaracnidea, e espao articular. Ex.: cncer de ovrio se disseminando para o peritnio e para o fgado.
2) Disseminao linftica. a via mais comum para a disseminao inicial dos carcinomas e sarcomas
tambm. Tumores no criam vasos linfticos! Utiliza os linfticos localizados nas margens tumorais
(cncer de mama linfonodos axilares) e o comprometimento dos linfonodos segue as vias naturais de
drenagem.
##Como ocorre o aumentos dos linfonodos? pode resultar de crescimento de clulas tumorais
metastticas ( disseminao e do crescimento das clulas cancerosas) ou de hiperplasia reativa aos
antgenos tumorais ( drenagem do restos de clulas tumorais ou de antgenos tumorais).
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##cncer de mama, dissecao de linfonodos axilares, e biopsia do linfonodo sentinela usada para
avaliar metstase;
##linfonodo sentinela? O primeiro linfonodo em uma bacia linftica que recebe fluxo da linfa que vem
do tumor primrio;
3) Disseminao hematognica. tpica dos sarcomas, mas tambm vista nos carcinomas. As
artrias tm parede mais espessa e por isso so mais difceis de penetrar do que as veias.
## nas artrias podem ocorrer atravs do shunts arteriovenoso pulmonar, metstase pulmonar gera um
embolo;
Com a invaso venosa, as clulas tumorais seguem o fluxo venoso de drenagem (toda rea de drenagem
porta flui p/ o fgado e todo o sangue da cava flui p/ os pulmes), e por isso o fgado e o pulmo so os
locais mais comuns de metstases hematognicas.
Epidemiologia INCIDNCIA DO CNCER:

Residentes USA 1 chance em 5 de morrer de cncer. Homens: cncer de prstata, pulmo, clon e
reto. Mulheres: cncer de mama, pulmo, clon e reto.
FATORES GEOGRAFICOS:
Os fatores ambientais influenciam significativamente a ocorrncia de formas especficas de cncer em
todo o mundo.
Por exemplo, a taxa de morte por carcinoma de estmago 8x maior no Japo que nos EUA.
Em comparao, o carcinoma de clon menos comum como causa de morte no Japo.
J as taxas de imigrantes japoneses nos EUA por cncer de estmago e clon intermediria entre os
nativos dos dois pases, o que aponta para influncias ambientais e culturais. Outros exemplos:
risco de determinados cnceres pela exposio ao amianto, cloreto de vinil e naftilamina-2;
Fumo, grande causador de cncer boca, faringe, laringe, esfago, pncreas, bexiga e 90% das mortes
de cncer de pulmo; tabagismo morte prematura dos EUA;
lcool + fumo: cncer TD e VAS;
Cncer de colo de tero: primeira relao sexual; nmero de parceiros; HPV;
IDADE:
O cncer mais comum aps os 55ans, sendo a principal causa de morte em mulheres entre 40 e 79
anos em homem entre 60 e 79 anos.
Porque ocorre em idades mais avanadas? Devido as mutaes somticas e declnio da
imunocopetncia;
Alguns cnceres so particularmente comuns em crianas com menos de 15 anos (neuroblastoma,
tumor de Wilms, retinoblatoma...).
PREDISPOSIO GNETICA:
As evidncias do momento indicam que vrios tipos de cncer so influenciados no s por fatores
ambientais como tambm por fatores genticos. A hereditariedade desempenha um papel no
desenvolvimento do cncer mesmo na presena de fatores ambientais claramente definidos. Entretanto,
menos de 10% dos pacientes portadores de cncer apresentam mutaes hereditrias que predispe ao
cncer, e a frequncia ainda menor (0,1%) para alguns tipos de tumor.
A predisposio gentica ao cncer pode ser dividida em trs categorias:
1) Sndromes autossmicas dominantes do cncer hereditrio. Caracterizadas por:
Herana de um nico gene mutante que aumenta muito o risco de desenvolvimento de um TU. Padro
autossmico de herana. Ponto de mutao que ocorre em um nico alelo de gene supressor de TU.
O segundo alelo deletado nas clulas somticas Ex: Retinoblastoma na infncia. Polipose
adenomatosa familiar (APC) Sndrome de Li-Fraumeni (mutao no gene p53). MEN-2 neoplasia
endcrina mltipla (ocorre mutao do protooncogene RET). Os tumores envolvem tecidos especficos
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ou mltiplos. Ex: MEN-2 tireide, paratireide e adrenal. H um fentipo marcador especfico (carct
sindrmicas). H penetrncia incompleta e expressividade varivel.
2) Sndrome do Reparo Defeituoso do DNA. Em geral, herana de padro autossmico recessivo;
Defeito dos genes de reparo do DNA; Instabilidade da molcula de DNA resultante; Exemplos:
xeroderma pigmentoso, ataxia telangiectsica, Sndrome de Bloom.
3) Cnceres Familiais. Agregao familiar de formas especficas de cncer; Padro de transmisso
pouco definido; Tipos de cncer comuns que ocorrem esporadicamente tambm foram descritos sob
formas familiais (carcinomas do clon, mama- 10 a 20% em parentes de primeiro grau, crebro...);
O que caracteriza com cnceres familiares? Idade precoce; Ocorre em 2 ou + parentes prximos do
caso ndice; Tumores mltiplos e bilaterais; No h fentipo marcador especfico.
4) Interao entre fatores genticos e no-genticos. A interao entre os fatores genticos e no-
genticos especialmente complexa quando o desenvolvimento do tumor depende da ao de
diversos genes contribuintes (provavelmente determinado por vrios genes de baixa penetrncia).
Mesmo nos tumores de base eminentemente gentica os riscos podem variar em virtude de fatores
no-genticos. Exemplo: o risco de cncer de mama nas mulheres portadoras de mutaes BRCA 1 ou
BRCA 2 quase 3x maior para as nascidas depois de 1940 em comparao coma as mulheres nascidas
antes deste ano. Alm disso, o gentipo pode influenciar na incidncia de tumor induzidos por fatores
ambientais. Genes que codificam p-450, um polimorfismo devido hereditariedade em um loci em
tabagistas confere possibilidade de cncer de pulmo;
CONDIES PREDISPONENTES NO HEREDITRIAS:

Certas condies clnicas esto associadas maior risco de desenvolvimento do cncer (ex. cirrose
heptica e carcinoma hepatocelular; ou colite ulcerativa e cncer do clon).
Como a replicao celular est envolvida na transformao neoplsica, as proliferaes regenerativas,
hiperplsicas e displsicas consistem num solo frtil para a origem de um tumor maligno.
Inflamao crnica e cncer. Os mecanismos que relacionam inflamao e carcinognese no esto
claros, mas sabe-se que a inflamao pode resultar na produo de citocinas, que estimulam o
crescimento de clulas transformadas. Em alguns casos, a inflamao crnica pode aumentar o grupo
local de clulas-tronco tissulares, que se tornam sujeitas aos efeitos dos mutgenos. Alm disso,
tambm pode promover instabilidade genmica atravs da produo de espcies reativas ao oxignio,
predispondo assim a uma transformao maligna.
Condies pr-cancerosas. Embora na maioria de tais leses no ocorra transformao maligna,
algumas condies no neoplsicas (ceratite cutnea solar, leucoplaquia da cavidade oral)
apresentam uma associao bem definida com o cncer. Certos tumores benignos tambm esto
associados ao desenvolvimento de cnceres (adenoma viloso do clon 50% torna-se maligno quando
cresce). No entanto, a maioria dos tumores malignos, surge de novo.
BASES MOLECULARES DO CNCER

Princpios fundamentais:
Leso gentica no-letal: Encontra-se no centro da carcinognese; Pode ser induzida por fatores
ambientais; herdada da linhagem germinativa ou induzida por mutaes espontneas.
Um TUMOR formado pela expanso clonal de uma nica clula precursora que incorreu em leso
gentica (ou seja, tumores so monoclonais).
Classes principais de genes reguladores mutados:
Protooncogenes promotores do crescimento;
Inibidores de crescimento ou supressores de TU ou anti-oncogenes;
Genes reguladores da apoptose;
Genes envolvidos no reparo do DNA.
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Caractersticas das mutaes:

Protooncogenes um nico alelo mutante;
Supressores de TU ambos os alelos mutantes (oncogenes recessivos);
Reguladores da apoptose dominantes ou recessivos;
Reparo do DNA recessivos.
A carcinognese um processo que ocorre em diversas etapas tanto no nvel fenotpico como no nvel
gentico. Um tumor maligno apresenta diversas caractersticas fenotpicas (crescimento excessivo,
invasividade e capacidade de metastatizar) que so adquiridas de maneira gradativa (progresso do
tumor). No nvel molecular, a progresso resulta do acmulo de leses genticas que em alguns casos so
favorecidas por defeitos no reparo do DNA.
ALTERAES ESSENCIAIS PARA A

TRANSFORMAO MALIGNA
Alteraes fundamentais na fisiologia
celular que juntas determinam o
fentipo maligno:
Auto-suficincia nos sinais de
crescimento. Os tumores apresentam
capacidade de proliferao celular sem
estmulos externos, como
conseqncia da ativao de
oncogenes;
Insensibilidade aos inibidores de
crescimento.
Evaso da apoptose
(consequente inativao da p53 ou
outras alteraes).
Defeito no reparo do DNA.
Potencial infinito de replicao
(associada manuteno do
comprimento e funo do telmero).
Angiognese mantida.
Capacidade de invadir e
metastatizar.
Anotaes
feitas na Mama normal: cncer em homem muito rara, 1 caso para 1000 mulheres; perodo menstrual a
aula mama fica dolorida, o que pode dificultar para palpao; mamografia 0,5cm identificar; a medida que
tumor aumenta de tamanho, gera assim mais alteraes; assim conclui-se que quanto menor for,
melhor a curacia;
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Tumor maligno:
o invaso,
o fixos- podendo invadir musculo (pode haver retirada do peitoral em casos mais graves,
chamando assim mastectomia radical);
o Desmoplasia- secretam substancias que estimula a secreo de matriz extracelular assim fica
mais endurecida pode chegar at ser ptrea, assim a uma grande chance de ser um tumor de
mama, assim se faz uma puno aspirativa para ndulos palpveis em ambulatrio para fazer a
anlise dessas clulas, assim diminui a necessidade de fazer cirurgias desnecessrias. Alm disso,
pode se fazer a biopsia-que aumenta ainda mais a veracidade do diagnstico de cncer;
Exame : BI-RADS 0: inconclusivo (necessita de mais exames); BI-RADS 1: exame normal; BI-RADS 2:
benigno; BI-RADS 3: achados provavelmente benignos; BI-RADS 4: suspeita de malignidade (BI-RADS 4A
Leso com baixa suspeita de malignidade 2 a 10% de risco de cncer. BI-RADS 4B Leso com moderada
suspeita de malignidade 11 a 50% de risco de cncer. BI-RADS 4C Leso com elevada suspeita de
malignidade 51 a 95% de risco de cncer). 5- elevado risco de malignidade;
Para retirada dos linfonodos, busca-se o linfonodo sentinela;

o Aumento de risco para o cncer de mama: predisposio gentica (BRC1 e BCR2); aumento de idade;
doena mamria proliferativa, exposio a radiao; influencia geogrfica ( fatores ambientais, raa,
hbitos, infeces vras); ter mais de 30 anos ao ter o primeiro filho (como h um boom de hormnios);
paridade; durao da vida reprodutiva (perodo da puberdade at a menopausa- perodo em que sofre
ao de hormnios/ ou + se a mulher fazer a reposio hormonal maior o risco de cncer de mama)
Carcinoma in situ: no ultrapassou a membrana basal, e assim no tem metstase;

Fundamental verificar na neoplasia :Estagiamento e Tipo histolgico do tumor,
Carcinoma ductal invasivo:
Carcinoma tubular invasivo:
o Caractersticas comuns dos cnceres invasivos: infiltrao com aderncia a pele, mamilo e tecidos
profundos (retrao do mamilo; tumor ulcerado a pele; pele em casca de laranja- isso ocorre? Devido
a obstruo extensa dos vasos linfticos, isso representa um prognostico ruim);
o Carcinomas invasivos: para retirar h necessidade de voc fazer uma margem cirrgica que ao colorir
fica com uma cor forte; no centro fica o tumor com aspecto irregular;
o Fatores que influenciam o prognstico: Metstase para linfonodo; doena localmente avanada;
tamanho do tumor; subtipos histolgicos; grau do tumor; receptores de estrognio e progesterona -
prognostico melhor (retira-se os ovrios e antagonista desses hormnios); angiognese (prognostico
ruim, para evidenciar metstase- deteco atravs da imunocitoqumica), taxa de proliferao;
o Avaliao imunocitoqumico: avalia o hormnio que tem o receptor hormonal, podendo ser para
progesterona, estrognio, HER-2
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Invaso e
metstase
A invaso e a metstase so
caractersticas biolgicas dos
tumores malignos e envolvem
vrias etapas;
Cada etapa est sujeita a
diversas influncias; portanto,
em qualquer ponto na
sequncia, a clula separada
pode no sobreviver.
Estudos mostram que as
clulas dentro de um tumor
primrio so heterogneas
quanto capacidade
metasttica.
Apenas certos subclones
podem completar toda a
sequncia e ser capazes de
formar tumores secundrios
em locais distantes.
A cascata metasttica pode ser
dividida em duas fases:
1) invaso da matriz
extracelular ;
2) disseminao vascular e
implante de clulas
tumorais.;
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INVASO DA MATRIZ EXTRACELULAR

Um carcinoma deve primeiro romper a membrana basal subjacente, ento atravessar o tecido
conjuntivo intersticial e por ultimo ter acesso circulao atravs da penetrao da membrana basal
vascular; invaso do MEC d o inicio a fase metastica; um processo ATIVO;
Pode ser resolvida em quatro etapas:
A. Descolamento (afrouxamento) das clulas tumorais umas

das outras. As clulas tumorais permanecem agregadas entre si
por meio de diversas molculas de adeso, incluindo uma famlia
de glicoprotenas chamadas de caderinas. Em diversos tumores
epiteliais (carcinomas), existe uma diminuio da regulao da
expresso das E-caderinas (caderinas epiteliais),
presumivelmente reduzindo a coeso das clulas tumorais.
B. Degradao local da membrana basal e do tecido

conjuntivo intersticial. Depois da fixao, as clulas tumorais
secretam enzimas proteolticas que degradam os componentes
da matriz e criam caminhos para migrao; ou induzem as clulas
estromais fibroblasto e clulas inflamatrias - a secretar
proteases. As classes de enzimas mais importantes so: serina,
cistenas e metaloproteinases (MMPs), principalmente MMP9 e
MMP2 que degradam colgeno tipo IV. Curiosidade: imagem in
vivo mostrou que clulas tumorais so capazes de migrar
ameboidemente;
C. Ligao com os componentes da matriz (ltima edio do

Robbins coloca essa etapa como a terceira). Clulas tumorais
ligam-se laminina e fibronectina por meio dos receptores da
superfcie celular (apresentam mais receptores que as clulas
normais e espalhados por toda a sua superfcie). Quando
gerado a perda da adeso clulas normais sobrem apoptose, j as
tumorais no!
D. Migrao das clulas tumorais/locomoo. As clulas

tumorais so impulsionadas atravs da membrana basal
degradada e das zonas de protelise da matriz;
Como ocorre em resumo? Clulas devem se ligar na matriz na
extremidade de avano, soltar-se da matriz da extremidade final
e contrair o citoesqueleto de actina e seguir adiante;
Esses movimentos so impulsionados atravs de citocinas que as
clulas tumorais produzem fatores de mobilidade autcrino;
Os produtos de clivagem da matriz e fatores de crescimento
(esto em grande quantidade na extremidade de avano tumores bem invasivos) geram uma mobilidade
quimiottica nas clulas tumorais fatores de mobilidade parcrinos
DISSEMINAO VASCULAR E INSTALAO DAS CLUALAS TUMORAIS

Quando atingem a circulao esto vulnerveis destruio: stress mecnico; apoptose estimulada
pela perda de adeso (anoikis); imunidade inata e adaptativa;
Clulas tumorais na circulao a tendncia se agregar; podem at se unir com plaquetas- isso ajuda
na sobrevida e na implantao do tumor; podem formar at mesmo mbolos- molculas de adeso
que permitem isso;
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Quando essas clulas tumorais deixam o vaso para formar um tumor secundrio- est na maioria do
casos relacionado com a localizao do primrio;
No novo local, as clulas tumorais precisam proliferar, desenvolver aporte vascular e escapar das
defesas do hospedeiro.
###Carcinoma prosttico se dissemina nos ossos; neuroblastoma no fgado e osso; carcinomas
broncognicos em suprarrenais e crebro;
Tropismo para rgos especifico, explicado:
o Primeiro passo adeso ao endotlio; que possivelmente as clulas de adeso tumorais
tenham mais preferencias as clulas endoteliais de um respectivo rgo;
o Quimiocinas ajudam a determinar esse rgo alvo. Quimiocinas se ligam nos receptores que
esto expresso (alta quantidade ) nos tecidos em que o cncer metastiza; Por exemplo, certas
clulas tumorais possuem altos nveis de CD44 (molcula de adeso), que se liga a vnulas
endoteliais ao alto nos linfonodos, desse modo facilitando metstases nodais.
o O microambiente do rgo ou local. Por exemplo, um tecido rico em inibidores de protease
poderia ser resistente penetrao por clulas tumorais.
####Msculos esquelticos raramente so locais de metstase;
Anotaes em Classificao das neoplasias so baseadas na histognese e comportamento biolgico
aula (maligno/benignos);
resumo
Diferenciao e anaplasia:
Diferenciao: grau de semelhana das clulas parnquimas neoplsicas com as clulas normais;
Clulas indiferenciada proliferao diferenciao clula especializada;
Tumor bem diferenciado, assemelha-se com as clulas normais maduras do tecido de origem da
neoplasia e podem elaborar produtos caractersticos das clulas normais; o que comumente
benigno;
Tumor pouco diferenciado / indiferenciado possui clulas no especializadas as primitivas, o que
comumente maligno;
Anaplasia ausncia de diferenciao; formar para trs; caracterizada por varias alteraes
morfolgicas e funcionais; PLEOMORFISMO: quanto maior mais anaplasico; RELAO
NCLEO/CITOPLASMA: clula normal N/C a 1/6; clula neoplsica N/C de 1/1; MITOSE: anaplasico
bem elevado;
Velocidade de crescimento de neoplasias est relacionado:

Fatores endcrinos/ dependncia hormonal ;
Suficincia de aporte sanguneo e nutrio;
Respostas imunes do hospedeiro;
# taxa de crescimento para neoplsicas malignas normalmente rpida#
Invaso local: benignos crescimento expansivo; malignos crescimento infiltrativo, invasivo

(razes);
Metstase: A PRINCIPAL CAUSA DE MORBI/MORTALIDADE; definida como sendo CRESCIMENTO

SECUNDRIO DA NEOPLASIA EM UM STIO DISTANTE DO CRESCIMENTO PRIMRIO; crescimento
descontnuo; Transcelomica, sangunea, linftica so os meios de transporte;
11
CASCATA METASTTICA
1. clula transformada
2.expanso clonal (crescimento e diversificao) tumor primrio
3.tumor primrio = populao heterognea de clulas tumorais somente uma populao seleta tem a
capacidade de se destacar do tumor primrio (tumor = vrios subclones com graus variados de potencial
metasttico)
4.subclone metastticoadeso e invaso da membrana basal
5.atravessam a matriz extracelular (MEC)
6.intravaso = invadem a parede do vaso
7.circulaoclulas tumorais interagem com clulas imunes do hospedeiro (linf.)
plaquetas aderem massa tumoral
8.mbolos tumorais
9.adeso das clulas tumorais membrana basal do vaso
10. extravaso = sada do vaso clulas tumorais no tecido
CLULAS TUMORAIS METASTTICAS: possuem capacidade de ADERIR, DEGRDAR, ATRAVESSAR ( o

MEC);
proto-oncogenes: UMA sequncia de gene celular que no so oncognicos no seu estado fisiolgico;
mas podem se transformar em genes causadores de cncer oncogenes;
anti-oncogenes: genes supressores ou inibidores do crescimento; genes supressores dos cnceres;
Patognese do cncer: atores ambientais e genticos alteraes no genoma das clulas somticas
ativao de proto-oncogenes ou inativao de anti-oncogenes expresso de produtos genticos
alterados e perda de produtos genticos regulatrios expanso clonal, mutaes adicionais e
heterogenicidade neoplasia maligna;
neoplasiasexpanso presso nos tecidos normais circunjacentes

dor, isquemia e bloqueio dos vasos linfticos
obstruo de luzes e sistemas de ductos
Leses pr-neuplasicas so identificadas atravs:

Arquitetura e estrutura da clula;
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Carcinoma in situ- alteraes : displasicas marcantes, no ultrapassou a membrana basal, est contida
apenas no epitlio no metastiza normalmente nutrio atravs de difuso; um neoplasma pr-
invasivo;
Migrao: perda das clulas de adeso; enzimas que degradam a membrana basal; produz novos vasos
sanguneos; cai na corrente sangunea- precisa se defender dos leuccitos;
GRADAES E ESTADIAMENTO
Gradao : grau de diferenciao das clulas tumorais e nmero de mitoses dentro do tumor como
supostos correlatos da agressividade do neoplasma.
Classificados como de graus I a IV com aumento de anaplasia
Estdio : tamanho, extenso e presena de metstases nos ndulos linfticos e presena ou ausncia
de metstases sistmicas ou sangneas

UICC ( Union Internationale Contre Cancer )

Sistema TNM
TTUMOR TAMANHO (v quanto invasivo) ( T1 a T4);
N LINFONODO REGIONAL (que drenam aquele local) (N1 a N3);
MMETASTASE (M0 a M2);
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Bases ciclo celular normal

moleculares Etapas normais da proliferao celular:
do cncer Ligao de um fator de crescimento ao receptor especfico.
Ativao transitria do receptor com ativao de diversas protenas transdutores de sinal.
Transmisso do sinal at o ncleo com transcrio do DNA. Avano no ciclo celular.
A progresso ordenada das clulas atravs das fases do ciclo celular orquestrada pelas ciclinas e
pelas quinanes ciclinadependentes (CDKs) e seus inibidores. As CDKs so expressas constitutivamente
e comandam o ciclo celular pela fosforilao de protenas-alvo; a ativao das CDKs regulada pela
ligao das ciclinas que so sintetizadas seletivamente e degradadas durante as fases do ciclo celular.
Ciclina D e fosforilao RB. O complexo ciclina D-CD4K tem papel fundamental no ciclo celular devido
fosforilao da protena de suscetibilidade ao retinoblastoma (RB). A fosforilao da RB um controle p/
ligar e desligar o ciclo celular e modula o ponto de restrio G1/S. No estado hipofosforilado (desligado),
o RB impede a replicao celular ao se ligar ao fator de transcrio E2F e formar um complexo inativo.
Quando Rb hiperfosforilado pelo complexo ciclinaCDK4, o E2F liberado, permitindo a transcrio do
DNA e o avano para a fase S do ciclo celular.
Progresso do ciclo celular alm do ponto de restrio G1/S. A progresso atravs da fase S e o incio da
replicao do DNA envolvem a formao do complexo ativo ciclina E-CDK2. A E2F ativada aumenta a
transcrio da ciclina E e das polimerases necessrias para a replicao do DNA, estimulando assim a
sntese de DNA.
G2/M. O prximo ponto de deciso no ciclo celular a transio G2/M, que iniciada pela transcrio
da ciclina A, mediada pela E2F, que forma o complexo ciclina A-CDK2 o qual regula os eventos da
prfase mittica. Os complexos ciclina ACDK2 e ciclina B-CDK1 regulam eventos crticos na transio
G2/M, como estabilidade dos microtbulos e separao dos centrmeros, e condensao dos
cromossomos.
Inibidores do ciclo celular. Inibidores de CDK regulam a atividade dos complexos ciclina-CDK. As duas
classes principais desses inibidores so: as famlias de cip/Kip (incluem p21, p27 e p57) e de INK4/ARF
(p16INK4a e p14ARF). Estes inibidores funcionam como genes supressores de tumor. A ativao
transcricional da p21 est sob controle de p53. O papel da p53 no ciclo celular o acompanhamento,
desencadeando os pontos de verificao que levam a reduzir ou suspender a progresso do ciclo de
clulas lesadas ou causar apoptose.
Pontos de verificao do ciclo celular. So pontos de controle internos. Existem dois principais: 1) na
transio G1/S e 2) G2/M. O ponto de verificao G1/S avalia a presena de leso no DNA (se houver leso
e for reparvel, ocorre parada do ciclo mediada pela p53 via produo de p21 - e o reparo; seno for
reparvel, h induo da apoptose). O ponto de verificao G2/M monitoriza o trmino da replicao do
DNA e verifica se seguro para a clulas iniciar a mitose e separar as cromtides irms; envolve
mecanismos tanto dependentes da p53 como independentes.
Obs.: a perda do controle normal do ciclo celular fundamental para a transformao maligna e que
pelo menos um dos quatro reguladores-chave do ciclo celular (p16INK4a, ciclina D, CDK4, RB) est
desregulado na maioria dos tumores humanos.
14
Auto-suficincia nos sinais do crescimento: oncogenes

A autonomia do crescimento tumoral ocorre quando etapas normais da proliferao celular ocorrem
na ausncia de sinais de promoo do crescimento.
Os oncogenes promovem o crescimento celular autnomo em clulas cancerosas. Seus equivalentes
celulares normais so os protooncogenes, que so reguladores da proliferao celular e da
diferenciao.
Os oncogenes se caracterizam pela capacidade de promover crescimento celular na ausncia de sinais
mitognicos normais.
Seus produtos so as oncoprotenas, que lembram produtos normais dos protooncogenes, mas
destitudas de elementos reguladores levando a alteraes em uma das fases do ciclo celular normal.
Sua produo nas clulas transformadas constitucional, ou seja, no depende de fatores de
crescimento ou outros estmulos externos.
Protooncogenes, oncogenes e oncoprotenas

Os oncogenes foram descobertos como passageiros dentro do genoma do retrovrus de
transformao aguda. Estes retrovrus causam induo de tumores em animais e seus genomas
apresentam sequncias de transformao nica (oncogenes virais/v-oncs), quase idnticas s
sequncias encontradas no DNA celular normal. Por isso, acredita-se que, durante a evoluo, os
oncogenes celulares foram transduzidos (capturados) pelo vrus por uma recombinao casual com o
DNA da clula hospedeira. Exemplos de oncogenes: v-oncs V-FEL sarcoma felino e v-oncs V-SIS
sarcoma de smios.
Os protooncogenes podem ser convertidos em oncogenes por: a) transduo em retrovrus
(oncogenes virais [v-onc]); b) mudanas in situ que afetam a expresso e/ou funo do protooncogene,
convertendo-o num oncogene celular (c-onc).
Os protooncogenes podem ser convertidos em oncogenes por um dos trs mecanismos:
15
Pontos de mutao;
Ex. Protooncogene RET carcinoma medular familial de tireide.
Oncogene RAS.
Rearranjo cromossmico;
Oncogenes myc e abl
Linfoma de Burkitt cromossomas 8 e 14 Leucemia mielide crnica cromossomas 9 e 22 3)
Amplificao do gene. Oncogene N-myc e C-erB2
Neuroblastomas N-Myc
Cnceres de mama C-erb2
Fatores de crescimento. Alguns protooncogenes codificam fatores do crescimento, como o fator de

crescimento derivados das plaquetas (PDGF) pelo protooncogene SIS. Alm disso, alguns tumores
expressam tambm receptores para PDGF e so, portanto, responsivos ao estmulo autcrino.
Produtos de outros oncogenes, como o RAS, causam expresso excessivo de genes do fator de
crescimento.
Receptores do fator de crescimento. Diversos oncogenes codificam receptores do fator do crescimento.

As verses oncognicas destes fatores de crescimento esto associadas com a dimerizao
constitucional e ativao sem ligao com o fator de crescimento. A os receptores mutantes liberam
sinais mitognicos contnuos para a clula. As mutaes em vrios tipos de tirosina quinase dos
receptores de fator de crescimento levam sua ativao constitutiva sem ligao com seus ligantes.
Exemplos: mutaes e rearranjos no gene RET ocorrem nas MEN2A e MEN2B e no carcinoma papilar
da tireide. A hiperexpresso geralmente envolve membros da famlia de receptores ao fator de
crescimento epidrmico (exemplo: c-erb B1 hiperexpressado na maioria dos carcinomas de clulas
escamosas do pulmo; c-erb B1 superexpesso em cnceres de mama, ovrio...)
Protenas transdutoras de sinal. Oncoprotenas simulam a funo das protenas citoplasmticas normais
que realizam transduo de sinal. So heterogneas. Ex.: protenas RAS.
Oncogenes RAS. O ponto de mutao da famlia de genes RAS a anormalidade isolada mais comum dos
oncogenes dominantes nos tumores humanos.
Corresponde a:
15% a 20% de todos os tumores humano tm protenas RAS mutantes.
90% dos adenocarcinomas pancreticos e colangiocarcinomas;
50% dos cnceres de colon, endomtrio e tireide;
30% dos adenocarcinomas de pulmo e leucemias mielides.
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Modelo de ao dos genes RAS: quando uma clula normal estimulada pelo fator de crescimento ou
por outras interaes receptor-ligante, o RAS inativo (ligado ao GDP) ativado (se liga ao GTP) que
recruta RAF e estimula a via da MAP quinase para transmitir os sinais promotores ao ncleo (ativao de
fatores de transcrio) e assim promover a mitognese. Nas clulas normais, o estgio ativado com
transmisso de sinal da protena RAS transitrio porque sua atividade GTPase intrnseca hidrolisa GTP
em GDP, inativando o RAS novamente. A converso de RAS ativo em inativo aumentada por uma
famlia de protenas ativadoras de GTPAse (GAPs), ou seja, as GAPs impedem a atividade descontrolada
da RAS. As protenas RAS mutantes ligam GAPs, mais ainda no possuem atividade de GTPase, ficando
permanentemente ativadas (estmulo contnuo das clulas sem qualquer disparo externo) e causando
ativao patolgica da via de sinalizao mitognica.
Alm de seu papel na transduo dos sinais do fator de crescimento, o RAS tambm est envolvido
na regulao do ciclo celular, atravs da regulao indireta dos nveis de ciclina (regula a passagem
G1/S junto com as CDKs).
Alteraes nas tirosina quinases no-receptoras. Ex.: gene c-ABL que na sua forma normal apresenta
atividade tirosina quinase; enquanto que na leucemia mielide crnica, a translocao (do cromossomo
9 p/ o 22) do gene c-ABL e a fuso com BCR produzem uma protena hbrida com atividade potente e
no-regulada da tirosina quinase. Tirosina quinases atuam na via de transduo de sinal que regula o
ciclo celular. Com exceo de c-ABL, raramente esto ativadas nos tumores.
Fatores de transcrio. Os produtos dos oncogenes MYC, MYB, FOS e JUN so protenas nucleares.
Muitas dessas protenas se ligam ao DNA em stios especficos, afetando genes que codificam os fatores
de transcrio nuclear, e esto associadas com a transformao maligna. O oncogene MYC. Seu
protooncogene expresso de forma regulada durante a proliferao celular normal. Suas verses
oncognicas esto associadas hiperexpresso. A desregulao da expresso do MYC resultante de
translocao do gene ocorre no linfoma de Burkitt (tumor de cels B). Est amplificado em alguns casos
de cncer de mama, pulmo e outros. N-MYC e L-MYC amplificados no neuroblastoma.
Ciclinas e quinases ciclina-dependentes. Ciclinas e CDKs atuam no controle do ciclo celular, logo a
desregulao destas protenas pode favorecer a proliferao celular. Ex.: hiperexpresso de ciclina D e
CDK4 so comuns em diversos tumores, com perda do ponto de verificao na transio G1/S.
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: genes supressores do tumor

A falta de inibio de crescimento uma das alteraes fundamentais no processo de
carcinognese. As protenas que freiam a proliferao celular so os produtos dos genes supressores
de tumor, os quais foram descobertos no estudo de retinoblastoma.
O gene RB o prottipo de gene supressor de tumor. Ele relevante para a patogenia do tumor
infantil retinoblastoma. Cerca de 40% dos retinoblastomas so familiares e 60% so espordicos.
Para explicar a ocorrncia de ambos, foi proposta a hiptese da oncognese em duas etapas, a
qual sugere que:
Nos casos hereditrios, uma cpia defeituosa do gene RB (primeira etapa - uma alterao
gentica) herdada de um dos pais afetados e consequentemente est em todas as clulas
somticas do corpo; enquanto que a segunda mutao (segunda etapa) ocorre em uma das muitas
clulas da retina (que j so portadoras da 1 mutao).
Em casos espordicos, no entanto, ambos os alelos RB normais so perdidos por mutaes que
ocorrem somaticamente dentro de um nico retinoblastoma, cuja prognie ento forma o tumor.
OBS.: ambos os alelos do lcus Rb devem ser inativados (duas etapas) para o desenvolvimento do
retinoblastoma, ou seja, deve haver uma perda da heterozigosidade (LOH) para que o cncer se
desenvolva.
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Genes supressores do tumor

Gene RB. Localizado no cromossoma 13q14. O produto do gene RB regula o avano das clulas de G1
para a fase S no ciclo celular. Logo, quando ocorrem mutaes RB, as clulas continuam a ciclar na
ausncia de um estmulo para crescimento.
Gene p53. Localizado no cromossomo 17p13.1. A funo do gene normal impedir a propagao de
clulas geneticamente lesadas. As principais atividades funcionais da protena p53 so a parada do
ciclo celular e o incio da apoptose em resposta leso do DNA. Quando o DNA lesionado, os nveis
de p53 aumentam rapidamente. Ao mesmo tempo, quinases tambm so ativadas e fosforilam a
p53, que se liga ao DNA e se torna um fator de transcrio ativo, estimulando a transcrio de
diversos genes que medeiam a parada do ciclo e a apoptose. A parada do ciclo ocorre no final da
fase G1 e causada pela transcrio (dependente de p53) do inibidor p21 de CDK. Se durante a
pausa no ciclo celular, a leso do DNA reparada (induo transcrio de GADD45), a clula pode
prosseguir para a fase S (aps ativao de MDM2 pela p53); mas, se a leso no pode ser reparada, a
p53 induz apoptose ao aumentar a transcrio do gene prapopttico BAX (se liga e antagoniza a
BCL-2 inibidora da apoptose).
O gene p53 o alvo isolado mais comum para alteraes genticas no cncer humano. Est mutado
em 50% de todos os cnceres humanos, 70% dos cnceres de clon, 30% a 50% dos cnceres de
mama, 50% dos cnceres de pulmo. Aqueles que herdam uma cpia mutante do gene p53 (p.ex.
sndrome de Li-Fraumeni) tm maior risco de desenvolver um tumor maligno por inativao do
segundo alelo normal nas clulas somticas. Os pacientes com a sndrome desenvolvem muitos tipos
diferentes de tumores (sarcoma, Ca de mama, TU cerebral...). No caso de perda homozigota de p53,
o dano ao DNA permanece no reparado e as clulas que portam genes mutantes continuam a se
dividir e eventualmente do origem ao cncer.
Similarmente ao gene RB, o p53 tambm pode ser inativado por produtos de vrus de DNA
oncognicos.
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Via da APC/-Catenina. APC e -catenina so componentes da via WNT de sinalizao, que tem papel
importante no controle do destino celular, na adeso e na polaridade celular durante o desenvolvimento
embrionrio. A sinalizao WNT necessria para a autorenovao das clulas-tronco hematopoticas.
Essa sinalizao estimula diversas vias, e a central envolve a catenina e a APC. Nas clulas em repouso
( expostas a WNT), a APC se liga e degrada a -catenina, impedindo seu acmulo no citoplasma.
Quando as clulas so estimuladas por WNT, o complexo de destruio (APC+catenina) desativado e
aumentam os nveis citoplasmticos de -catenina (j que ela est sendo degradada), que por sua vez
sofre translocao para o ncleo e promove a proliferao celular. Assim, quando ocorre a mutao ou a
ausncia de APC, a clula se comporta como se estivesse sob sinalizao contnua do WNT e h um
excesso de -catenina livre. A -catenina se transloca para o ncleo, forma um complexo com TCF e
coativa os genes que promovem o ciclo celular (ela eleva a transcrio de c-MYC, ciclina D1 e outros
genes e assim hiper-regula a proliferao celular).
Indivduos com alelos mutante do gene APC desenvolvem milhares de plipos adenomatosos no
clon (polipose adenomatosa do clon - tumores hereditrios), dos quais um ou mais sofrem
transformao maligna e
do origem ao cncer de clon. As mutaes do gene APC com perda homozigtica so encontradas
em 70 a 80% dos carcinomas de clon espordicos. Obs.: tumores podem apresentar APC normal e
-catenina alterada.
Outros genes que funcionam como supressores de tumor

Locus INK4a/ARF. Foram encontradas mutaes nesse lcus em cerca de 20% dos melanomas
familiais. Em tumores espordicos as mutaes p16INK4a esto presentes em at 50% dos
adenocarcinomas pancreticos e carcinomas de clulas escamosas do esfago. Os alelos
modificados perderam a capacidade de bloquear a atividade da ciclina D-CDK4 e de impedir a
fosforilao RB durante o ciclo celular (permitindo assim a transcrio do DNA e o avano para a fase
S do ciclo celular).
Via do TGF-. Esta via hiper-regula os genes inibidores do crescimento, incluindo inibidores de CDK,
ao se ligar aos recepeptores em pacientes de TGF-. O gene que codifica o receptor da TGF- tipo II
est inativados em 70% ou + dos tumores de clon com instabilidade em microssatlite, e nos
tumores gstricos que se desenvolvem em pacientes portadores de HNPCC. Os receptores mutantes
de TGF- previnem os efeitos de restrio do crescimento do TGF-. Alm disso, os mediadores da
cascata de sinalizao do TGF- (SMAD2 e SMAD4) tambm esto associados a tumores colorretais e
pancreticos, quando mutados ou inativados.
Gene NF-1. Neurofibromina, o produto protico do gene NF-1, regula a transduo de sinal atravs
da protena RAS (lembre que o RAS transmite sinais promotores de crescimento e vai e vem entre os
estados de ligao do GDP inativo e ligao do GTP-ativo). A perda homozigota de NF-1 prejudica a
converso do RAS ativo em inativo e as clulas so continuamente estimuladas a se dividir. Os
indivduos que herdam um alelo mutante do gene NF-1 desenvolvem diversos neurofibromas
benignos; quando o segundo gene perdido ou mutado, alguns desses tumores progridem para a
malignidade.
Gene NF-2. O produto desse gene a merlina que se liga a protenas de membrana envolvidas nas
interaes da matriz extracelular. Clulas que no apresentam merlina no so capazes de
estabelecer junes intercelulares estveis e no so sensveis aos sinais de parada do crescimento
normal gerado pelo contatoclula. Exemplos: Mutaes da linha germinativa no gene NF-2
predispem ao desenvolvimento de neurofibromatose do tipo 2; pacientes portadores da deficincia
de NF-2 desenvolvem schwanomas benignos bilaterais do nervo acstico.
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Gene de Von Hippel Lindau (VHL). Mutaes da linhagem germinativa desse gene esto associadas
com tumores renais hereditrios, feocromocitomas, hemangiomas do SNC e outros. Tambm foram
observadas mutaes nos tumores renais espordicos. A falta de atividade de VHL impede a
ubiquitinao e a degradao de HIF-1 e est associada com nveis de fatores angiognicos de
crescimento.
PTEN. Deletado em vrios tumores humanos, mas com + freqncia nos carcinomas do endomtrio
e glioblastomas. A atividade PTEN causa parada no ciclo celular e apoptose, alm de inibio da
mobilidade celular. Portanto, com a perda de PTEN as clulas so liberadas para o ciclo celular.
WT-1. Localizado no cromossoma 11p13. Est associado com o tumor de Wilms (cncer de rim
peditrico). A protena WT-1 um ativador transcricional dos genes envolvidos na diferenciao
renal e gonadal.
Caderinas. Famlia de glicoprotenas que age como uma cola entre as clulas epiteliais. A sua perda
pode favorecer o fentipo maligno ao permitir fcil desagregao das clulas que podem ento
invadir localmente ou metastatizar. Alteraes nessas protenas esto presentes em vrios tumores
(esfago, clon, mama...).
KLF-6. Codifica um fator de transcrio que apresenta diversos genes-alvo, inclusive os receptores de
TGF- e a TGF-. A KLF-6 est modificada em 70% dos tumores primrios de prstata. Foi proposto
que a KLF-6 inibe a proliferao celular aumentando a transcrio do inibidor do ciclo celular p21
Cip/Kip, independente de p53. A mutao do gene elimina a atividade bloqueadora do ciclo celular
da p21.
Remendado (PTCH). um gene supressor de tumor que codifica uma protena de membrana celular
(PATCHED) que funciona como receptor para a famlia de protena Ourio. As mutaes nesse gene
so responsveis pela sndrome de Gorlin (snd. do carcinoma basocelular nervide hereditria).
Mutao presente em 20 a 50% dos casos espordicos de carcinoma basocelular.
Evaso da apoptose
A sobrevida celular condiciona por genes que promovem e inibem a apoptose.
Consequentemente, o acmulo de clulas neoplsicas pode ocorrer no s pela ativao dos
oncogenes ou pela inativao dos genes supressores de tumor, mas tambm pela mutao dos
genes que regulam a apoptose.
Foi identificada uma grande famlia de genes que regula a apoptose tanto nas clulas normais
quanto nas tumorais. O prottipo de gene desse grupo o BCL2.
A descoberta do BCL2 iniciou com a observao de que aproximadamente 85% dos linfomas de
clulas B do tipo folicular apresentam uma translocao caracterstica t(14; 18)(q32; q21), em que o
gene BCL2 de 18q21 translocado para o lcus da imunoglobulina de cadeia pesada em 14q32.
A BCL2 protege a clula da apoptose pela via mitocondrial (produtos da protena BCL2 e genes
relacionados controlam a apoptose pela regulao da sada do citocromo c da mitocndria; o
citocromo c ativa a enzima proteoltica caspase 9). A remoo de BCL2 de seus controles normais
leva ao aumento da transcrio e a superexpresso da protena BCL2, resultando em prolongamento
da sobrevida da clula. Assim, existe acmulo de linfcitos B (onde tipicamente ocorre a mutao),
resultando em linfoadenopatia e infiltrao da medula ssea. Como os linfomas que apresentam
superexpresso de BCL2 surgem em grande parte a partir da reduo na mortalidade celular em vez
de numa proliferao explosiva, costumas ser indolentes e de crescimento lento.
Os genes p53 e MYC tambm esto relacionados com a apoptose. Os mecanismos moleculares da
apoptose induzida por esses genes se cruzam com a via de BCL2. A p53 aumenta a transcrio de
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genes pr-apoptticos, como o BAX. A falta de atividade da p53 (causada por mutaes em p53 ou
por alteraes em INK4a e MDM2), diminui a transcrio do gene BAX, reduz atividade apopttica e
reduz a resposta quimioterapia. BID, outro membro pr-apopttico da famlia BCL2, tambm
regulado pela p53 e poderia aumentar a morte celular em resposta quimioterapia. MYC e BCL2
podem colaborar para a tumorignese: MYC desencadeia a proliferao e BCL2 impede a morte
celular, mesmo se os fatores de crescimento se tornarem limitantes. Este o exemplo de que dois
ou mais genes cooperam para gerar o cncer.
Defeitos do reparo no DNA e instabilidade genmica nas clulas tumorais
Os genes de reparo do DNA no contribuem diretamente para o crescimento e proliferao
celulares; mas, atuam indiretamente ao corrigir erros no DNA que ocorrem espontaneamente
durante a diviso celular ou aps exposio radiao solar ou substncias qumicas
mutagnicas. As pessoas nascidas com mutaes hereditrias das protenas de reparo do DNA
esto em muito maior risco de desenvolver cncer. Estas condies so conhecidas como
sndrome de instabilidade genmica. Os defeitos de reparo tambm ocorrem em tumores
espordicos. Os genes de reparo do DNA no so oncognicos, mas suas anormalidades
permitem mutaes noutros genes durante a diviso celular normal. Tipicamente, ocorre
instabilidade genmica quando as duas cpias desse gene se perdem.
Os defeitos podem ocorrer em um dos trs tipos de sistemas de reparo do DNA:
Correo do pareamento errneo; 2) Exciso de nucleotdeos; 3) Reparo por
recombinao.
Sndrome do cncer sem polipose hereditrio. Os pacientes nascem com uma cpia defeituosa de um dos
vrios genes de reparao do DNA envolvido na reparao de recombinao (ex.MSH2 e MLH1) e atinge
a segunda etapa nas clulas epiteliais colnicas. Eles desenvolvem carcinoma do ceco ou clon
proximal sem um estgio prneoplsico de plipo adenomatoso. A perda da funo normal de
verificador das enzimas de reparao leva ao acmulo gradual de erros em mltiplos genes, incluindo
protooncogenes e genes supressores de tumor. As clulas com tais defeitos no reparo do DNA so ditas
como apresentando fentipo de erro de replicao. Isso pode ser visto pelo exame das sequncias de
microssatlites
(repeties ao acaso de 1 a 6 nucleotdeos espalhados pelo genoma)no DNA da clula tumoral, j
que com erros na correo do pareamento errneo existem expanses e contraes destas
repeties nessas clulas tumorais. Tal instabilidade microssatlite (variaes de microssatlites)
uma marca do reparo defeituoso do pareamento errneo.
Xeroderma pigmentosum. Os pacientes com essa doena desenvolvem tumores de pele quando
expostos aos raios UV na luz solar, pois apresentam genes de reparo pela exciso de nucleotdeos
mutados, os quais so necessrios para corrigir a formao de dmeros pirimidina induzidos pelo UV.
Doenas hereditrias com defeitos no reparo do DNA por recombinao homloga. Um grupo de
distrbios recessivos se caracteriza por hipersensibilidade a outros agentes que lesionam o DNA (como
radiao ionizante ou agentes que se ligam ao DNA). Exemplo: Na ataxiatelangectasia, a mutao no
gene ATM resulta em uma protena quinase que percebe a ruptura das duplas hlices do DNA, um tipo
de leso causada pela radiao ionizante e por radicais livres de O2. Normalmente, o ATM fosforila p53,
que leva parada do ciclo celular em G1 ou apoptose; com a atividade do ATM defeituoso, as clulas
com o DNA lesado continuam a se proliferar e so suscetveis transformao. Existe um grande
interesse no gene ATM porque se calcula que aproximadamente 1% da populao heterozigota para
este gene, e, portanto, transmissora.
Genes BRCA-1 e BRCA-2. Esses genes esto associados com a ocorrncia de tumores de mama e diversos
outros tumores. Aproximadamente 10 a 20% dos cnceres de mama so familiais; as mutaes em
21
BRCA-1 e BRCA-2 correspondem a 80% dos casos. Indivduos que herdam mutaes em BRCA-1 alm de
terem risco aumentado de desenvolver cncer de mama, tambm esto sob risco aumentado de
desenvolver cncer ovariano; os que tm mutaes na linha germinal de BRCA-2 tm risco aumentado
de cncer ovariano cncer de mama masculino, melanoma e carcinoma pancretico. Mutaes em
qualquer um dos genes esto associadas, durante toda a vida, a um risco de 60 a 85% de cncer de
mama e risco de 15 a 40% de cncer de ovrio. Ambos os genes participam do processo de reparo de
rupturas na dupla hlice do DNA por recombinao homloga. ATM e CHEK2 (protena quinase ativada
pela leso do DNA) fosforilam BRCA-1 e RAD-51, que localizam ao mesmo tempo os pontos de leso do
DNA. BRCA-1, BRCA-2 e RAD-51 reparam a ruptura do DNA por meio de um mecanismo de
recombinao sem erro.
Potencial de replicao ilimitado: telomerase

A cada diviso celular h o encurtamento dos telmeros (que ficam nas extremidades dos
cromossomas). Depois que os telmeros esto encurtados alm de um certo ponto, a perda da funo
do telmero leva ativao dos pontos de verificao do ciclo celular dependente da p53, causando
uma parada proliferativa ou apoptose, ou seja, h encurtamento do telmero at que a clula no
possa mais replicar o seu DNA e ocorra a parada em um estado no-proliferativo terminal (chamado
de senescncia replicativa) ou a apoptose. Nas clulas germinativas, o encurtamento do telmero
impedido pela ao da enzima telomerase, o que explica a capacidade destas clulas de se
automultiplicarem extensamente. Esta enzima est ausente na maioria das clulas somticas, da
sofrerem perda progressiva dos telmeros. As clulas tumorais impedem o encurtamento do telmero
ao reativarem a telomerase. Mais de 90% dos tumores humanos apresentam atividade de telomerase.
Desenvolvimento da angiognese mantida

O tumor estimula o crescimento dos vos sanguneos do hospedeiro, processo chamado de
angiognese, essencial para fornecer nutrientes ao tumor. Mesmo com anormalidades genticas que
desregulam seu crescimento e a sobrevida celulares, os tumores no podem aumentar alm de 1 a 2
mm de dimetro ou espessura, a menos que sejam vascularizados. Alm desse tamanho, o tumor no
vascularizado deixa de aumentar devido morte celular induzida por hipxia. Alm de fornecer
22
nutrientes e O2 para as clulas tumorais, a neovascularizao tambm estimula o crescimento dessas

clulas atravs da produo e secreo endotelial de protenas como o fator de crescimento
semelhante insulina e PDGF. A angiognese tambm importante para formao de metstases.
Os tumores induzem angiognese ao elaborarem protenas de crescimento endotelial como fator de
crescimento do endotlio vascular (VEGF) e fator de crescimento bsico para fibroblastos (bFGF).
Entretanto, os vasos tumorais diferem dos vasos normais por serem tortuosos, de formas irregulares
e altamente permeveis. No incio, a maioria dos tumores no leva angiognese, mas depois de
algum tempo, algumas clulas mudam para um fentipo angiognico (mudana angiognica). Isso
pode estar associado a uma produo aumentada dos fatores angiognicos (VEGF, HIF-1) ou perda
dos inibidores da angiognese (trombospodina-1).
Anotaes na aula (26/10/2017)

Alteraes essenciais para a transformao maligna:
Auto-suficincia dos sinais de crescimento;
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento;
Evaso da apoptose;
Potencial infinito de replicao;
Angiognese mantida (para todo crescimento crescer essencial a angiognese- metastiza de
forma mais frequente);
Capacidade de invadir e metastizar (uma clula no adquiri de uma forma para outra; acmulo
de mutaes);
Controle da evoluo dentro do ciclo celular (ciclinas passam do G0 e entram no ciclo celular);
Quando se tem Cclica D? sofre sinalizao para se proliferar;

Dento da clula em condies moleculares o RB mantem o complexo E2F INATIVO;
Fosforilao torna o E2F ativa;
Se produzir novas cclicas ela entra na
diviso celular;
Obs.: Qual relao do HPV e cncer do
colo uterino? Protena viral E7 e E6 deixa
o RB inativo, assim ativa a E2F; ento dessa
forma ocorre replicao desordenada;
P53: como ele para o ciclo? Vai produzir
uma protena p21, para quebrar o
complexo; assim vai parar o ciclo celular;
vai concertar? Vai produzir enzimas para
que corrijam o material gentico;

23
como a P53 regula a apoptose?

BCL-2 uma protena anti-apopttica;
Assim a p53 produz BAX para reduzir a
ao do BCL-2; assim o citocromo c
consegue sair e ativar as caspases e fazer
assim a apoptose;
Um tumor que produz muito BCL-2.
Dificulta fazer a apoptose dessas clulas
que no esto normais, assim um
potencial de apoptose maior, fator pior
para diagnstico;
24
Protena RAS assim vai transformar GDP em GTP assim transforma-se em ATIVO; assim esse estimulo
continua tem funo assim de GTPase; se liga em uma porteina GAP assim aumenta a velocidade da
GTPases; sendo assim 1000x mais rpido; Assim o estimulo de RAS torna-se maior;
Importante a alterao nos fatores transduo e transcrio;

Transcrio: um cromossomo ganha uma grande quantidade de cpias;
No cromossomo no local onde pertence a codifica das ciclinas, assim vai estimular a clula produzir
alteraes;
Xerodema pigmentoso-dano de reparo do DNA devido os raios UV;
25

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Fernanda Gabriela Matte - Medicina/UNOESC

Resumo de neoplasias captulo 7 - Robbins

Nomenclatura Neoplasia novo crescimento neoplasma

Caratersticas DIFERENCIAO E ANAPLASIA:

CLULAS-TRONCO CANCEROSA E LINHAGENS DE CLULAS CANCEROSAS

Epidemiologia INCIDNCIA DO CNCER:

CONDIES PREDISPONENTES NO HEREDITRIAS:

BASES MOLECULARES DO CNCER

Caractersticas das mutaes:

ALTERAES ESSENCIAIS PARA A

Para retirada dos linfonodos, busca-se o linfonodo sentinela;

Carcinoma in situ: no ultrapassou a membrana basal, e assim no tem metstase;

INVASO DA MATRIZ EXTRACELULAR

A. Descolamento (afrouxamento) das clulas tumorais umas

B. Degradao local da membrana basal e do tecido

C. Ligao com os componentes da matriz (ltima edio do

D. Migrao das clulas tumorais/locomoo. As clulas

DISSEMINAO VASCULAR E INSTALAO DAS CLUALAS TUMORAIS

Velocidade de crescimento de neoplasias est relacionado:

Invaso local: benignos crescimento expansivo; malignos crescimento infiltrativo, invasivo

Metstase: A PRINCIPAL CAUSA DE MORBI/MORTALIDADE; definida como sendo CRESCIMENTO

CLULAS TUMORAIS METASTTICAS: possuem capacidade de ADERIR, DEGRDAR, ATRAVESSAR ( o

neoplasiasexpanso presso nos tecidos normais circunjacentes

Leses pr-neuplasicas so identificadas atravs:

Bases ciclo celular normal

Auto-suficincia nos sinais do crescimento: oncogenes

Protooncogenes, oncogenes e oncoprotenas

Fatores de crescimento. Alguns protooncogenes codificam fatores do crescimento, como o fator de

Receptores do fator de crescimento. Diversos oncogenes codificam receptores do fator do crescimento.

Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: genes supressores do tumor

Genes supressores do tumor

Outros genes que funcionam como supressores de tumor

Potencial de replicao ilimitado: telomerase

Desenvolvimento da angiognese mantida

nutrientes e O2 para as clulas tumorais, a neovascularizao tambm estimula o crescimento dessas

Anotaes na aula (26/10/2017)

Quando se tem Cclica D? sofre sinalizao para se proliferar;

como a P53 regula a apoptose?

Importante a alterao nos fatores transduo e transcrio;

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