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2013;7(2):4-11
Artculo DE rEVISIN
Virus oncognicos.
Oncogenic viruses.
Resumen Abstract
Tradicionalmente se ha asociado al cncer con radiaciones Cancer has been traditionally associated to ionizing radia-
ionizantes y carcingenos qumicos, pero las infecciones tions and chemical carcinogens, but chronic viral infec-
crnicas virales suponen la causa de entre un 15 y 20 % tions account for 15 % to 20 % of tumoral diseases. Onco-
de las enfermedades tumorales. Los virus oncognicos u genic viruses are a group of viruses producing tumors that
oncovirus son un grupo de virus que producen tumores can be classified into two groups according to their genetic
pudindolos clasificar, segn su material gentico, en dos material: DNA and RNA viruses. Oncogenes may be acti-
grupos: virus ADN y virus ARN. Los oncogenes pueden vated by different molecular mechanisms, two basic ones
ser activados por diferentes mecanismos moleculares y outstanding as leading to tumor formation: the insertion
dentro de los cambios producidos por los oncovirus, po- of a viral promoter and transduction. Human tumors most
demos destacar dos mecanismos bsicos que llevan a la frequently associated with viruses are hepatocellular and
formacin de los tumores: la insercin de un promotor cervix cancer, nasopharyngeal carcinoma, Burkitts and
viral y la transduccin. Los tumores humanos asociados Hodgkins lymphomas and some types of leukemia.
frecuentemente con virus son el cncer hepatocelular, cer-
vicouterino, carcinoma nasofarngeo, linfomas de Burkitt y
Hodgkin y algunas leucemias.
Palabras clave: Virus oncognicos, oncognesis, cncer. Keywords: Oncogenic viruses, oncogenesis, cancer.
I
Doctor en Medicina. Especialista de Primer Grado en Gentica Clnica. Especialista de Primer Grado en Medicina General
Integral. Servicio Municipal de Gentica Mdica Arroyo Naranjo. La Habana. Cuba. Email: karel.reyes@infomed.sld.cu.
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Doctora en Medicina. Especialista de Segundo Grado en Gentica Clnica. Profesor Auxiliar. Instituto Nacional de Oncologa y
Radiobiologa. La Habana. Cuba.
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Virus oncognicos.
das allicas en las regiones cromosmicas: con un elevado nivel de exposicin de protenas vira-
2q,5q,6q,10q,11p,13q,14q, 17p y 22q, sugiriendo que les, a diferencia de la infeccin in vivo dnde las pro-
en estos sitios se pueden encontrar genes supresores tenas se expresan en mucha menor concentracin.19
de tumores relevantes para la patognesis del HCC;16
hecho confirmado con estudios de genmica usando Familia Papovaviridae. Papilomavirus humano
tcnicas de hibridacin. Aun as, slo unos pocos de Las evidencias que involucran las infecciones persis-
los genes supresores de tumores localizados en estas tentes de algunos tipos de HPV con el desarrollo de
regiones estn claramente involucrados en el subcon- cncer en humanos son numerosas y entre ellas tene-
junto de HCCs, por ejemplo: el gen que codifica para mos: 1) En prcticamente la totalidad de los tumores
p53 est localizado en el 17p y el gen de la pRb est del cuello uterino (99,7 %) se encuentran secuencias
en el 13q.18,19 del ADN viral; 2) la mayora de las ocasiones el ge-
La disfuncin de la telomerasa conduce a inestabili- noma viral se encuentra integrado al genoma celular,
dad cromosmica de los telmeros, ocurriendo en los con la prdida especfica de una regin viral (E2); 3)
estadios tempranos de hepatocarcinognesis; mien- prcticamente la totalidad de los tumores del cuello
tras la activacin de la telomerasa, enzima que pre- uterino y lneas celulares derivadas de ellos expresan
viene los acortamientos de los telmeros y prolonga transcritos especficos de la regin E6 y E7. 20
la vida celular, ocurre tardamente en la progresin a
CHC.18 Mecanismos moleculares de la oncognesis
La metilacin de los promotores de varios genes indi- Capacidad transformadora del VPH
viduales, por ejemplo: p73, APC, ecadherina, podran - VPH mucosos: un grupo de VPH mucosotropos, in-
interferir con las uniones a factores de transcripcin cluyendo los tipos de alto riesgo 16 y 18, estn aso-
y otros mecanismos de regulacin, produciendo una ciados a ms del 99 % de los carcinomas cervicales.
disminucin en la expresin de los genes correspon- Las clulas epiteliales cervicales que contienen ADN
dientes. Tambin se han descrito en genes supresores VPH 16 tienen un crecimiento mayor en comparacin
de tumores reas hipermetiladas, que alternan con a las clulas que mantienen el genoma viral en una
otras hipometiladas.18 localizacin extracromosmica. Esto se relaciona con
Recientemente se ha descrito la implicacin de los la expresin incrementada de dos genes virales, E6
microARNs en la hepatocarcinognesis. Los mi- y E7. Las protenas tempranas E6 y E7, se unen, in-
croARNs son hebras de ARN monocatenario, for- activan y degradan el producto de un gen supresor
mados por 21-25 nucletidos capaces de regular la de tumores (p53) y la protena supresora de tumores
expresin postranscripcional de otros genes, entre los de retinoblastoma, respectivamente. Es necesaria la
cuales se encuentran algunos oncogenes (gen ras) y expresin de los genes virales E6 y E7 para el conti-
genes supresores de tumores (gen PTEN).18 nuo crecimiento de las lneas celulares derivadas del
cncer cervical.21
Implicacin directa de las protenas del VHC. La - VPH cutneos: diversos estudios epidemiolgicos
protena del ncleo han demostrado que un subgrupo de VPH cutneos,
Esta protena participa en la traduccin del ARN vi- tambin llamados tipo epidermoplasia verruciforme
ral, para conseguir un virin completo. La protena (EV)-VPH, se encuentran en cnceres de piel no me-
del ncleo interacciona con los genes supresores de lnicos. El nmero de copias de ADN viral es mu-
tumores: p53, p73 y pRb, pero las consecuencias de cho menor que una copia por clula. En la mayora
estas interacciones no han sido bien aclaradas an. de VPH tipo cutneo se encuentran productos de los
Adems, tambin modula la expresin de la quina- genes E6 y E7 que son estructuralmente similares a
sa dependiente de ciclina (CDK), inhibidora de p21/ aquellos que aparecen en los tipos mucosos. La E7 de
Waf1. p21/Waf1 es una diana transcripcional de p53 VPH 38 se une e inactiva el supresor de tumores pRb
y regula las actividades del complejo ciclina/CDK in- e induce la prdida del control de la transicin G1/S.
volucrado en el control del ciclo celular y formacin Las E6 y E7 del VPH 38 demostraron su capacidad
de tumor.19 para inmortalizar queratinocitos humanos primarios,
Otras protenas como la glicoprotena E2 y las prote- lo que sugiere que la infeccin por VPH 38 tiene un
nas con dominio sern proteasa NS3 y NS5A tienen un papel en la carcinognesis de piel.21
impacto an ms indirecto que la protena del ncleo. La expresin de las protenas E6 y E7 es esencial para
La mayora de las alteraciones relacionadas con estas la inmortalizacin, pero son necesarios otros factores
protenas se han identificado en sistemas artificiales, para adquirir un fenotipo totalmente transformado. Se
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vida, sin efectos perjudiciales, gracias a la proteccin el mundo. Estos tumores son clasificados histolgica-
de linfocitos T citotxicos (LTC) especficos en cons- mente como carcinomas indiferenciados o pobremen-
tante vigilancia. Una pequea proporcin puede de- te diferenciados. Poco se sabe acerca del proceso por
sarrollar una linfoproliferacin espontnea que puede el que el VEB se convierte en agente causal del CNF.
evolucionar a un linfoma de clulas B VEB positivo. Existe gran cantidad de estudios que tratan de dar una
La infusin de linfocitos T citotxicos especficos explicacin a este fenmeno. Varios informes han de-
para VEB puede invertir este proceso maligno.23 mostrado que el gen Barf-1 codificado por VEB tiene
actividad oncognica. Barf-1 se expresa como un gen
Linfoma de Burkitt latente en la mayora de los carcinomas nasofarngeo,
El linfoma de Burkitt (LB) es una neoplasia maligna lo que sugiere que puede tener un papel importante en
que se produce endmicamente entre los nios peque- la oncognesis del CNF.23
os, especialmente en varones, en el centro de frica
y Nueva Guinea y espordicamente, a cualquier edad, Linfoma de Hodgkin
en otras partes del mundo. Se cree que el riesgo de LB El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia relati-
es el aumento de la proliferacin de los linfocitos B a vamente comn en adultos jvenes occidentalizados,
comienzos de la infeccin por VEB, interactuando en donde la curva de incidencia por edad es en general
el curso del efecto mitognico de la malaria, en zonas bimodal. Desde que VEB se identific por primera
donde ambas enfermedades son endmicas. Aproxi- vez, fue considerado un candidato para intervenir en
madamente uno de cada tres de estos carcinomas LB la causalidad de este linfoma. La hiptesis de que la
no endmicos es VEB positivo, en comparacin con edad de contraccin de la infeccin viral puede desem-
casi el 100 % de los endmicos.23 pear un papel importante en el desarrollo de la LH,
Independientemente de su origen geogrfico, todos fue sugerida por las similitudes epidemiolgicas entre
los LB muestran una de las siguientes translocaciones LH en los adultos jvenes y mononucleosis infeccio-
cromosmicas recprocas, todas ellas se relacionan sa (MI) en poblaciones econmicamente favorecidas.
con el brazo largo del cromosoma 8: Se encontr que las personas con antecedentes de MI
Brazo largo del cromosoma 14 en cualquiera de sus tienen triplicado el riesgo de desarrollar LH. Adems,
partes (75 % de la casos) una gran proporcin de casos de LH, 30 % al 40 %,
Brazo corto del cromosoma 2 (9 %) tienen elevados los ttulos de anticuerpos para varios
Brazo largo del cromosoma 22 (16 %) antgenos del VEB: IgG-VCA y EA-D.23
En la mayor parte de los tumores de este tipo se ob-
serva la translocacin del oncogn c-myc desde su Virus del herpes humano 8 (VHH-8)
posicin cromosmica normal en 8q24 hasta una En 1994 Chang y Moore publicaron el descubrimien-
posicin distal al locus que codifica para las cadenas to del ltimo gamma herpesvirus patgeno humano,
pesadas de las inmunoglobulinas en 14q32. Citoge- el VHH-8. Se ha establecido claramente su asocia-
nticamente esto se observa como una translocacin cin con el sarcoma de Kaposi (SK), la enfermedad
balanceada, pero las zonas activadoras de la trans- de Castleman multicntrica (ECM) y el linfoma de
cripcin, normalmente asociadas a los genes de las derrame primario (LDP). Sin embargo, muchos as-
inmunoglobulinas, quedan cercanas al gen c-myc. pectos sobre la infeccin y su oncognesis se desco-
Tambin se ha observado otras translocaciones de- nocen an.24
tectadas relacionadas con loci de las cadenas ligeras
de las inmunoglobulinas en los cromosomas 22 y 2. Oncognesis
Como resultado de esta translocacin se induce un El proceso de malignizacin comprende varios meca-
efecto importante sobre el gen c-myc, propiciando la nismos dependientes tanto del virus como de la clula.
expresin descontrolada del mismo y la prdida del Podemos englobarlos en tres pilares fundamentales:
control del crecimiento celular. Este paso se produce control del ciclo celular-apoptosis, escape del sistema
durante la generacin de anticuerpos frente al VEB. inmunolgico y regulacin del ciclo vital del virus.
La asociacin de VEB con LB se demuestra por la Se ha otorgado un papel fundamental a algunos de
presencia del episoma del VEB en los tumores, que sus genes (v-bcl-2, vIL-8R, vMIPs, vIL-6 y v-ciclina
slo expresan EBNA-1.23 D) que son homlogos virales de los humanos y ser-
viran de nexo entre el virus y la maquinaria celular,
Carcinoma nasofarngeo modificando la respuesta del husped a su favor.23 Ac-
El carcinoma nasofarngeo (CNF) se produce en todo tualmente la interaccin del virus con la maquinaria
celular es uno de los objetivos principales de inves- genes de funcin temprana en el cromosoma y la re-
tigacin y constantemente se descubren nuevos fac- gulacin de la expresin de estos genes controladores
tores, mediadores y vas celulares, etc., que podran de la sntesis de ADN. No obstante, ninguna neopla-
intervenir en la malignizacin de la infeccin. Su en- sia humana ha sido inequvocamente asociada con los
tendimiento es crucial para caracterizar por completo adenovirus.22
los procesos biolgicos del virus, su relacin con el
husped y el desarrollo de la enfermedad maligna.25 Conclusiones
Los virus contribuyen al desarrollo de tumores me-
Familia Adenoviridae. Adenovirus humano diante diferentes mecanismos moleculares, que van
Estos virus son los agentes causantes de una gran va- desde la estimulacin de la proliferacin celular, la
riedad de manifestaciones clnicas, que van desde en- introduccin de elementos genticos capaces de di-
fermedades respiratorias de la infancia, hasta grandes versos controles celulares vitales, hasta la induccin
brotes de neumonitis en cadetes militares. viral de un estado de supresin inmune que permite
Estos virus son altamente oncognicos en animales y la aparicin de tumores, que no estn ligados directa-
solo una porcin de ellos es integrada en el genoma mente al virus supresor. Las infecciones ocasionadas
de la clula husped. Esta porcin codifica para pro- por algunos de estos virus no son suficientes para in-
tenas de funcin temprana (la regin E1A contiene ducir la formacin de tumores, debido a que se re-
los oncogenes que codifican varios antgenos tumo- quieren largos periodos de latencia entre la infeccin
rales). En un individuo infectado por el virus, ste in- primaria y el desarrollo del tumor y en algunos casos
tegra su material gentico en el genoma de la clula. la necesidad de una interaccin especfica con algu-
Al transcribirse las protenas vricas, una se combina nos factores fsicos o qumicos, sugieren la necesidad
con la protena celular unida al factor de proliferacin de modificaciones adicionales para el desarrollo del
(supresora de la proliferacin), provocando que este tumor. Sin embargo, debido a que los tumores liga-
factor quede libre induciendo a la divisin descontro- dos a infecciones virales constituyen alrededor del
lada de las clulas.22 15 % de todos los tumores humanos, estos virus se
Los productos del gen E1A se unen a los productos convierten en el segundo factor de riesgo para desa-
del gen Rb. Por tanto los adenovirus parecen causar rrollar cncer entre los humanos, solo precedido por
una transformacin celular mediante la integracin de el hbito de fumar.
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