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Rev Cubana Genet Comunit.

2013;7(2):4-11

Artculo DE rEVISIN
Virus oncognicos.
Oncogenic viruses.

Karel Reyes Bacard,I Martha Sonia Robaina Castellanos.II

Resumen Abstract
Tradicionalmente se ha asociado al cncer con radiaciones Cancer has been traditionally associated to ionizing radia-
ionizantes y carcingenos qumicos, pero las infecciones tions and chemical carcinogens, but chronic viral infec-
crnicas virales suponen la causa de entre un 15 y 20 % tions account for 15 % to 20 % of tumoral diseases. Onco-
de las enfermedades tumorales. Los virus oncognicos u genic viruses are a group of viruses producing tumors that
oncovirus son un grupo de virus que producen tumores can be classified into two groups according to their genetic
pudindolos clasificar, segn su material gentico, en dos material: DNA and RNA viruses. Oncogenes may be acti-
grupos: virus ADN y virus ARN. Los oncogenes pueden vated by different molecular mechanisms, two basic ones
ser activados por diferentes mecanismos moleculares y outstanding as leading to tumor formation: the insertion
dentro de los cambios producidos por los oncovirus, po- of a viral promoter and transduction. Human tumors most
demos destacar dos mecanismos bsicos que llevan a la frequently associated with viruses are hepatocellular and
formacin de los tumores: la insercin de un promotor cervix cancer, nasopharyngeal carcinoma, Burkitts and
viral y la transduccin. Los tumores humanos asociados Hodgkins lymphomas and some types of leukemia.
frecuentemente con virus son el cncer hepatocelular, cer-
vicouterino, carcinoma nasofarngeo, linfomas de Burkitt y
Hodgkin y algunas leucemias.

Palabras clave: Virus oncognicos, oncognesis, cncer. Keywords: Oncogenic viruses, oncogenesis, cancer.

Introduccin aos en la leucemia aviar, por Vilhelm Ellerman y


El cncer es uno de los retos ms interesantes en Olaf Bang. En 1911, Peyton Rous reprodujo sarcomas
materia de investigacin. Tradicionalmente se ha en aves sanas, al inocularlas con filtrados de sarcomas
asociado con radiaciones ionizantes y carcingenos libres de clulas.1 Ya en 1912 Boveri 2 consider que
qumicos, pero en la actualidad se conoce que las in- la causa del cncer se encontraba en el material nu-
fecciones crnicas suponen la causa de hasta un 20 % clear. Tiempo despus se descubri que los agentes
de las enfermedades tumorales. De ellas las virales libres de clulas eran virus ARN. La dcada del 60 y
han adquirido una importancia creciente con el avan- la del 70 se caracterizaron por la bsqueda del virus
ce de las tcnicas diagnsticas de biologa molecular oncognico humano. En 1970, Howard Temin y Da-
e inmunocitoqumica, que han permitido identificar vid Baltimore demostraron que en realidad eran retro-
cada vez ms agentes en relacin con enfermedades virus.3 Con el estudio de dichos agentes se estableci
tumorales. el concepto de virus oncognicos.
Desde comienzos del siglo XX se sospechaba que la Los virus oncognicos u oncovirus son un grupo de
transformacin de una clula normal en neoplsica in- virus que producen tumores pudindolos clasificar,
volucraba alteraciones genticas. Los primeros virus segn su cido nucleico, en dos grupos. En el primer
oncognicos, inicialmente conocidos como agentes grupo se encuentran los virus con ADN, entre los que
filtrables libres de clulas, se descubrieron hace 100 se incluyen miembros de las familias Poxvirus, Her-

I
Doctor en Medicina. Especialista de Primer Grado en Gentica Clnica. Especialista de Primer Grado en Medicina General
Integral. Servicio Municipal de Gentica Mdica Arroyo Naranjo. La Habana. Cuba. Email: karel.reyes@infomed.sld.cu.
II
Doctora en Medicina. Especialista de Segundo Grado en Gentica Clnica. Profesor Auxiliar. Instituto Nacional de Oncologa y
Radiobiologa. La Habana. Cuba.

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Virus oncognicos.

pervirus, Adenovirus, Papovavirus y Hepadnavirus. citoplasma donde se traduce en protenas especficas


En el segundo grupo se encontraran los Retrovirus del virus. Tras ensamblarse, los nuevos viriones salen
que poseen ARN como material gentico.4 de la clula por gemacin.8
Muchos retrovirus poseen oncogenes muy similares a
Desarrollo sus homlogos celulares: protena-quinasas, factores
Mecanismos de oncognesis mediados por virus de crecimiento y sus receptores, factores de transcrip-
oncognicos cin y protenas adaptadoras. Se pueden distinguir
Los oncogenes pueden ser activados por diferentes dos grupos de retrovirus segn el tiempo que tarden
mecanismos moleculares como mutaciones puntua- en transformar una clula. Los de transformacin r-
les, inserciones de pequeos fragmentos de ADN en pida (2 3 semanas) que poseen versiones vricas de
lugares prximos al oncogn, deleciones, transloca- los oncogenes y los de transformacin lenta, con un
ciones, amplificacin gnica y sobreexpresin de la periodo de latencia de ms de 3 meses, que inducen
protena codificada por el oncogn. La induccin de la tumorgnesis por la propia insercin del retrovirus.
tumores puede ser provocada adems por un fallo Este segundo tipo posee unas regiones en su genoma
en los genes supresores tumorales. En algunos casos denominadas repeticin terminal larga o LTR, (del in-
un mismo oncogn puede ser activado por distintos gls long terminal repeat) que dirigen el proceso de
mecanismos.5,6 insercin del virus y provocan la mutacin o desregu-
En cuanto a los cambios producidos por los oncovi- lacin de genes del hospedador.9
rus, podemos destacar dos mecanismos bsicos que
llevan a la formacin de los tumores y que pueden Virus linfotropo T humano tipo I (VLTH-I)
darse simultneamente: Distintos estudios lo asocian a la leucemia o Linfoma
a) Insercin de genes transformantes virales: In- de clulas T del Adulto (LTA), a la mielopata asocia-
corporacin en el genoma de la clula de genes trans- da a VLTH-I, tambin llamada paraparesia espstica
formantes de origen viral y la no llegada de la clula tropical (MAH/PET). El VLTH-I infecta y transfor-
a la fase tarda. Lo anterior da lugar a protenas trans- ma preferentemente Linfocitos T CD4; a diferencia
formantes codificadas por los virus y que son la causa del VLTH-II que posee ms afinidad por Linfocitos
de la transformacin cancergena. 7 T CD8.10 Este segundo virus ha sido relacionado con
b) Transduccin: Paso de ADN celular normal a un la leucemia atpica de clulas velludas, aunque estu-
virus, incorporndose a su genoma. Este virus al in- dios ms recientes no corroboran esta hiptesis.11 Por
fectar a una segunda clula introduce este segmento otro lado la co-infeccin VLTH-II y VIH aumenta la
de ADN transducido en el genoma de la clula com- incidencia de la leucemia o linfoma de clulas T aso-
portndose como un oncogn e induciendo la prolife- ciada a VLTH-II si se compara con personas que solo
racin celular.8 portan el VLTH-II.10

Los virus y el desarrollo de tumores Mecanismos moleculares de la oncognesis


Familia Retroviridae El potencial oncognico de este virus viene determi-
Los principales virus de la familia Retroviridae con nado y regulado por la activacin y dems propie-
potencial oncognico son: el Virus Linfotropo T Hu- dades de la protena Tax (pTax),12 que promueve la
mano tipo I (VLTH-I), el virus homnimo tipo II mutacin gentica en las clulas infectadas, inhibe el
(VLTH-II) e indirectamente el VIH. El primero de control del ciclo celular y dirige la expresin gni-
ellos es el ms estudiado. ca viral. Asimismo la pTax activa al Factor nuclear
Su ciclo vital se basa en la conversin de su ARN ge- NF-kappa-B (NFKB) y al Factor de respuesta al sue-
nmico en doble cadena de ADN y posteriormente en ro (SRF), ambos factores de transcripcin.13 Tambin
la integracin de ste ltimo en los cromosomas de la activa los genes celulares que codifican para la In-
clula husped. De forma ocasional algunas secuen- terluecina 2 (IL-2), el receptor de IL-2 y el factor
cias celulares se recombinan con las anteriores y a su estimulante de colonias de granulocitos y monocitos
vez estas recombinaciones pueden transferirse a otra o GM-CSF (por sus siglas en ingls Granulocyte
poblacin celular infectada, lo que puede tener im- Macrophage Colony-Stimulating Factor). Adems la
portantes consecuencias en las funciones celulares. activacin de dicha protena inhibe la expresin de
Tras un periodo de tiempo variable tiene lugar la trans- los genes para la Polimerasa- y el inhibidor 2A de
cripcin a ARNm a partir del ADN vrico, que sale al quinasa dependiente de ciclina.14

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Karel Reyes Bacard.

Familia Hepadnaviridae. Virus de la hepatitis B alta incidencia de hepatocarcinoma. En estas reas


El virus de la Hepatitis B (HBV) ha sido involucrado adems, hay una alta proporcin de TP53 mutado en
con el desarrollo de tumores humanos, en particular la tercera base del codn 249, y se ha encontrado una
con el carcinoma hepatocelular (HCC). La coinciden- correlacin positiva entre esta mutacin y la exposi-
cia de reas con alta prevalencia de infecciones por cin a aflatoxina. Esta mutacin podra suponer una
HBV y alto porcentaje de HCC as lo demuestran. ventaja proliferativa para estas clulas, de tal manera
Esto es particularmente evidente en reas tales como que la presencia de la mutacin en el TP53 constituye
Taiwan, Senegal, Africa del Sur, Hong Kong y Chi- un factor de pronstico desfavorable respecto a las
na. En Taiwn, por ejemplo, se ha demostrado que recadas del hepatocarcinoma.16,17
los portadores del HBsAg tienen un riesgo de padecer
de carcinoma hepatocelular 217 veces ms algo que Implicacin directa del VHB en el
quines no portan el antgeno. El 51 % de las muertes hepatocarcinoma
de portadores del HBsAg son debidas a cirrosis hep- Cuando el virus se integra, produce un amplio ran-
tica o a carcinoma hepatocelular, comparado al 2 % go de cambios genticos en el husped incluyendo
de la poblacin general.15 delecciones, traslocaciones, la produccin de trans-
criptos de fusin o recombinantes y una generalizada
Mecanismos moleculares de la oncognesis inestabilidad cromosmica. La integracin del ADN
Se han reportado distintas alteraciones cromosmicas viral se asocia a deleciones de segmentos cromosmi-
en el hepatocarcinoma, algunas en relacin directa cos muchos de los cuales contienen genes supresores
con la infeccin por el VHB:16,17 que codifican para protenas tales como el p53, Rb,
Amplificaciones en las regiones cromosmicas 1q, ciclina D1 y p16.17
8q, 6p, y 17q
Deleciones de en las regiones cromosmicas: 8p, Familia Flaviviridae. Virus de la hepatitis C
16q, 4q, 17p, y 13q. Estas regiones cromosmicas (VHC)
contienen elementos con un papel fundamental en el El VHB y el VHC son los dos principales agentes
desarrollo de la hepatocarcinognesis tales como el causantes del hepatocarcinoma en el 80 % de los ca-
p53 (17q) o pRb (13q). sos, ya que ambos generan alteraciones en el genoma
Cambios epigenticos especialmente en las regiones del husped; mientras que el otro 20 % de los casos
promotoras de genes individuales, las cuales en con- son atribuidos a otros factores de riesgo tales como
traste con las mutaciones somticas, son capaces de abuso de alcohol, esteatosis, hemocromatosis y otros
regular la expresin gnica sin cambios en la secuen- desrdenes metablicos.18
cia del ADN. En el hepatocarcinoma se observa un
desequilibrio en la metilacin, dndose una hipome- Mecanismos moleculares de la oncognesis
tilacin global de genoma acompaada de hipermeti- Existen al menos cuatro molculas que regulan la
laciones localizadas en promotores de genes espec- proliferacin celular y la muerte celular que estn
ficos, especialmente de genes supresores tumorales. alterados en el HCC, estos son: la protena del reti-
La importancia de estos cambios epigenticos radica noblastoma, la protena p53, el factor de crecimiento
en que el patrn de metilacin de algunos genes pa- transformante beta (TGF-), regulador del crecimien-
rece estar asociado con la infeccin del virus. As la to celular y la -catenina, un componente de la va de
E-cadherina y la glutatin transferasa (GSTP1) estn sealizacin de Wnt.19
preferentemente metilados en el hepatocarcinoma La acumulacin de complejos de -catenina nuclear
asociado a VHB en comparacin con el hepatocarci- conduce a la transcripcin sin control de varios genes
noma asociado a VHC. Esto sugiere la participacin implicados en el control del ciclo celular. En un art-
de factores virales en el proceso de metilacin.16,17 culo publicado en el ao 2008 se encontr peor pro-
Mecanismos de modulacin epigentica especfi- nstico y mayor incidencia de recurrencias en estos
cos del VHB, como la protena viral HBx, median- casos.18 Se han descrito mutaciones de la -catenina
te la regulacin de la actividad del promotor del gen en un 18-41 % de los CHC, mutaciones que la previe-
de la ADN metiltransferasa (DNMTs), puede pro- nen de ser fosforilada y de este modo de ser degrada-
mover la hipermetilacin de promotores de genes da, vindose un peor pronstico y una mayor tasa de
especficos.16,17 recurrencias en pacientes con acumulacin nuclear de
En el frica Subsahariana y China la exposicin a esta.18,19
la micotoxina aflatoxina B1 est relacionada con una Es relativamente frecuente encontrar prdi-

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Virus oncognicos.

das allicas en las regiones cromosmicas: con un elevado nivel de exposicin de protenas vira-
2q,5q,6q,10q,11p,13q,14q, 17p y 22q, sugiriendo que les, a diferencia de la infeccin in vivo dnde las pro-
en estos sitios se pueden encontrar genes supresores tenas se expresan en mucha menor concentracin.19
de tumores relevantes para la patognesis del HCC;16
hecho confirmado con estudios de genmica usando Familia Papovaviridae. Papilomavirus humano
tcnicas de hibridacin. Aun as, slo unos pocos de Las evidencias que involucran las infecciones persis-
los genes supresores de tumores localizados en estas tentes de algunos tipos de HPV con el desarrollo de
regiones estn claramente involucrados en el subcon- cncer en humanos son numerosas y entre ellas tene-
junto de HCCs, por ejemplo: el gen que codifica para mos: 1) En prcticamente la totalidad de los tumores
p53 est localizado en el 17p y el gen de la pRb est del cuello uterino (99,7 %) se encuentran secuencias
en el 13q.18,19 del ADN viral; 2) la mayora de las ocasiones el ge-
La disfuncin de la telomerasa conduce a inestabili- noma viral se encuentra integrado al genoma celular,
dad cromosmica de los telmeros, ocurriendo en los con la prdida especfica de una regin viral (E2); 3)
estadios tempranos de hepatocarcinognesis; mien- prcticamente la totalidad de los tumores del cuello
tras la activacin de la telomerasa, enzima que pre- uterino y lneas celulares derivadas de ellos expresan
viene los acortamientos de los telmeros y prolonga transcritos especficos de la regin E6 y E7. 20
la vida celular, ocurre tardamente en la progresin a
CHC.18 Mecanismos moleculares de la oncognesis
La metilacin de los promotores de varios genes indi- Capacidad transformadora del VPH
viduales, por ejemplo: p73, APC, ecadherina, podran - VPH mucosos: un grupo de VPH mucosotropos, in-
interferir con las uniones a factores de transcripcin cluyendo los tipos de alto riesgo 16 y 18, estn aso-
y otros mecanismos de regulacin, produciendo una ciados a ms del 99 % de los carcinomas cervicales.
disminucin en la expresin de los genes correspon- Las clulas epiteliales cervicales que contienen ADN
dientes. Tambin se han descrito en genes supresores VPH 16 tienen un crecimiento mayor en comparacin
de tumores reas hipermetiladas, que alternan con a las clulas que mantienen el genoma viral en una
otras hipometiladas.18 localizacin extracromosmica. Esto se relaciona con
Recientemente se ha descrito la implicacin de los la expresin incrementada de dos genes virales, E6
microARNs en la hepatocarcinognesis. Los mi- y E7. Las protenas tempranas E6 y E7, se unen, in-
croARNs son hebras de ARN monocatenario, for- activan y degradan el producto de un gen supresor
mados por 21-25 nucletidos capaces de regular la de tumores (p53) y la protena supresora de tumores
expresin postranscripcional de otros genes, entre los de retinoblastoma, respectivamente. Es necesaria la
cuales se encuentran algunos oncogenes (gen ras) y expresin de los genes virales E6 y E7 para el conti-
genes supresores de tumores (gen PTEN).18 nuo crecimiento de las lneas celulares derivadas del
cncer cervical.21
Implicacin directa de las protenas del VHC. La - VPH cutneos: diversos estudios epidemiolgicos
protena del ncleo han demostrado que un subgrupo de VPH cutneos,
Esta protena participa en la traduccin del ARN vi- tambin llamados tipo epidermoplasia verruciforme
ral, para conseguir un virin completo. La protena (EV)-VPH, se encuentran en cnceres de piel no me-
del ncleo interacciona con los genes supresores de lnicos. El nmero de copias de ADN viral es mu-
tumores: p53, p73 y pRb, pero las consecuencias de cho menor que una copia por clula. En la mayora
estas interacciones no han sido bien aclaradas an. de VPH tipo cutneo se encuentran productos de los
Adems, tambin modula la expresin de la quina- genes E6 y E7 que son estructuralmente similares a
sa dependiente de ciclina (CDK), inhibidora de p21/ aquellos que aparecen en los tipos mucosos. La E7 de
Waf1. p21/Waf1 es una diana transcripcional de p53 VPH 38 se une e inactiva el supresor de tumores pRb
y regula las actividades del complejo ciclina/CDK in- e induce la prdida del control de la transicin G1/S.
volucrado en el control del ciclo celular y formacin Las E6 y E7 del VPH 38 demostraron su capacidad
de tumor.19 para inmortalizar queratinocitos humanos primarios,
Otras protenas como la glicoprotena E2 y las prote- lo que sugiere que la infeccin por VPH 38 tiene un
nas con dominio sern proteasa NS3 y NS5A tienen un papel en la carcinognesis de piel.21
impacto an ms indirecto que la protena del ncleo. La expresin de las protenas E6 y E7 es esencial para
La mayora de las alteraciones relacionadas con estas la inmortalizacin, pero son necesarios otros factores
protenas se han identificado en sistemas artificiales, para adquirir un fenotipo totalmente transformado. Se

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ha visto que las clulas VPH inmortalizadas se con- Poliomavirus humano


vierten en carcinognicas espontneamente o despus La existencia de poliomavirus humanos fue sugerida
de ser tratadas con carcingenos qumicos o expues- desde 1965, cuando se observaron partculas pareci-
tas a radiacin-.21 das a las de poliomavirus en cortes de cerebro de pa-
cientes con una enfermedad desmielinizante progre-
Integracin de secuencias de VPH siva llamada leucoencefalopata multifocal (PML).
La integracin de las secuencias de ADN de VPH Despus de seis aos de esfuerzos intensos, fue po-
tiene lugar en localizaciones especficas de los cro- sible aislar el virus JC (JCV) de tejido humano con
mosomas humanos. En los carcinomas cervicales, se PML y el virus BK (BKV) de la orina de un receptor
observ que la integracin de VPH tena lugar alrede- de un transplante renal.22 Actualmente, los virus JC y
dor del gen hTERT, lo que daba lugar a un incremento BK constituyen miembros representativos de los po-
en la expresin del mismo. Por otro lado, el ADN de liomavirus y en el caso de BKV, ocurren de manera
VPH 18 se integra en las proximidades del gen c-myc generalizada en el mundo, a excepcin de algunas po-
en numerosos cnceres de crvix.21 blaciones humanas aisladas.
Algunos estudios citogenticos y moleculares han de- Los poliomavirus humanos tienen la capacidad para
mostrado que pueden encontrarse secuencias de ADN transformar algunas caractersticas de crecimiento de
de VPH 16 y 18 integradas en loci cromosmicos co- ciertas clulas in vitro. En la actualidad, sabemos que
nocidos como sitios frgiles en cnceres cervicales. el genoma de estos virus contiene oncogenes, que de
Una de estas regiones, la FRA3B, abarca tetrmeros manera similar a los de los retrovirus, son capaces de
frgiles de histidina (FHIT), un gen supresor tumo- alterar los controles que regulan la divisin y el ciclo
ral localizado en el brazo corto del cromosoma 3. Se celular. Algunos de los mecanismos que permiten a
ha demostrado una clara asociacin entre la prdida los antgenos T (grande, mediano y pequeos) de po-
de expresin de FHIT y la progresin de NIC VPH liomavirus, transformar clulas en cultivo se conocen
16-positivo. Se ha visto que los cnceres cervicales con detalle en la actualidad e involucran la interac-
invasivos que expresan E6 y E7 de VPH de alto ries- cin con un nmero elevado de protenas celulares,
go contenan una expresin normal de FHIT, mien- cuyas funciones se ven alteradas como consecuencia
tras que slo se detectaron unas pocas transcripciones de esta interaccin.22
de dichas protenas cuando la expresin de FHIT era
anormal. Esto sugiere que E6 y E7 podran reprimirse Familia Herpesviridae. Virus de Epstein-Barr
en presencia de aberraciones de FHIT. Estos estudios Las infecciones con el virus de Epstein-Barr (EBV)
favorecen la idea de que el genoma de VPH pueda han sido asociadas con al menos cuatro tipos diferen-
interferir con funciones celulares crticas mediante la tes de tumores humanos malignos, en especial con la
mutagnesis insercional.21 forma africana de linfoma de Burkitt y el cncer naso-
farngeo (CNF), pero tambin con linfomas de clu-
Anomalas cromosmicas en los cnceres asocia- las B en individuos inmunocomprometidos despus
dos a VPH de transplantes o por SIDA. Tambin se ha propuesto
Se han descrito numerosos cambios cromosmicos que las infecciones con EBV contribuyen al desarro-
en muchos cnceres asociados a VPH incluyendo el llo de linfomas de Hodgkin (LH), donde se presenta
cervical, de vulva y de cabeza y cuello. La prdida del una forma clonal del ADN viral en cerca del 40 % de
brazo corto del cromosoma 3 y la ganancia en el brazo los pacientes positivos a clulas Reed-Sternberg.23
largo son los eventos ms frecuentemente asociados
con la progresin de lesiones de alto grado a cncer Mecanismos moleculares de la oncognesis
cervical. Las alteraciones en 3q son las que ms co- El VEB ha desarrollado una serie de mecanismos on-
mnmente se asocian a la severidad de la neoplasia cognicos intrnsecos que aseguran su supervivencia.
intraepitelial anal, lo cual es similar a lo encontrado Estos mecanismos incluyen su capacidad para trans-
en cnceres de crvix. Se ha sugerido que la prdida formar clulas B en lneas celulares linfoides en con-
de un locus en el cromosoma X y la activacin del tinuo crecimiento. La protena LMP-1, que se expresa
encogen erb-B2 son importantes en la progresin de en el LH y en el CNF, es en s misma un oncogn.
metstasis. Se encuentran ms aberraciones cromo- LMP-1 juega un papel central en la transformacin y
smicas en lesiones de alto grado con ADN de VPH en la regulacin de varios factores celulares. Lo que
integrado que en lesiones de bajo grado.21 es realmente sorprendente es que la mayora de la po-
blacin es portadora de este virus en gran parte de su

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Virus oncognicos.

vida, sin efectos perjudiciales, gracias a la proteccin el mundo. Estos tumores son clasificados histolgica-
de linfocitos T citotxicos (LTC) especficos en cons- mente como carcinomas indiferenciados o pobremen-
tante vigilancia. Una pequea proporcin puede de- te diferenciados. Poco se sabe acerca del proceso por
sarrollar una linfoproliferacin espontnea que puede el que el VEB se convierte en agente causal del CNF.
evolucionar a un linfoma de clulas B VEB positivo. Existe gran cantidad de estudios que tratan de dar una
La infusin de linfocitos T citotxicos especficos explicacin a este fenmeno. Varios informes han de-
para VEB puede invertir este proceso maligno.23 mostrado que el gen Barf-1 codificado por VEB tiene
actividad oncognica. Barf-1 se expresa como un gen
Linfoma de Burkitt latente en la mayora de los carcinomas nasofarngeo,
El linfoma de Burkitt (LB) es una neoplasia maligna lo que sugiere que puede tener un papel importante en
que se produce endmicamente entre los nios peque- la oncognesis del CNF.23
os, especialmente en varones, en el centro de frica
y Nueva Guinea y espordicamente, a cualquier edad, Linfoma de Hodgkin
en otras partes del mundo. Se cree que el riesgo de LB El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia relati-
es el aumento de la proliferacin de los linfocitos B a vamente comn en adultos jvenes occidentalizados,
comienzos de la infeccin por VEB, interactuando en donde la curva de incidencia por edad es en general
el curso del efecto mitognico de la malaria, en zonas bimodal. Desde que VEB se identific por primera
donde ambas enfermedades son endmicas. Aproxi- vez, fue considerado un candidato para intervenir en
madamente uno de cada tres de estos carcinomas LB la causalidad de este linfoma. La hiptesis de que la
no endmicos es VEB positivo, en comparacin con edad de contraccin de la infeccin viral puede desem-
casi el 100 % de los endmicos.23 pear un papel importante en el desarrollo de la LH,
Independientemente de su origen geogrfico, todos fue sugerida por las similitudes epidemiolgicas entre
los LB muestran una de las siguientes translocaciones LH en los adultos jvenes y mononucleosis infeccio-
cromosmicas recprocas, todas ellas se relacionan sa (MI) en poblaciones econmicamente favorecidas.
con el brazo largo del cromosoma 8: Se encontr que las personas con antecedentes de MI
Brazo largo del cromosoma 14 en cualquiera de sus tienen triplicado el riesgo de desarrollar LH. Adems,
partes (75 % de la casos) una gran proporcin de casos de LH, 30 % al 40 %,
Brazo corto del cromosoma 2 (9 %) tienen elevados los ttulos de anticuerpos para varios
Brazo largo del cromosoma 22 (16 %) antgenos del VEB: IgG-VCA y EA-D.23
En la mayor parte de los tumores de este tipo se ob-
serva la translocacin del oncogn c-myc desde su Virus del herpes humano 8 (VHH-8)
posicin cromosmica normal en 8q24 hasta una En 1994 Chang y Moore publicaron el descubrimien-
posicin distal al locus que codifica para las cadenas to del ltimo gamma herpesvirus patgeno humano,
pesadas de las inmunoglobulinas en 14q32. Citoge- el VHH-8. Se ha establecido claramente su asocia-
nticamente esto se observa como una translocacin cin con el sarcoma de Kaposi (SK), la enfermedad
balanceada, pero las zonas activadoras de la trans- de Castleman multicntrica (ECM) y el linfoma de
cripcin, normalmente asociadas a los genes de las derrame primario (LDP). Sin embargo, muchos as-
inmunoglobulinas, quedan cercanas al gen c-myc. pectos sobre la infeccin y su oncognesis se desco-
Tambin se ha observado otras translocaciones de- nocen an.24
tectadas relacionadas con loci de las cadenas ligeras
de las inmunoglobulinas en los cromosomas 22 y 2. Oncognesis
Como resultado de esta translocacin se induce un El proceso de malignizacin comprende varios meca-
efecto importante sobre el gen c-myc, propiciando la nismos dependientes tanto del virus como de la clula.
expresin descontrolada del mismo y la prdida del Podemos englobarlos en tres pilares fundamentales:
control del crecimiento celular. Este paso se produce control del ciclo celular-apoptosis, escape del sistema
durante la generacin de anticuerpos frente al VEB. inmunolgico y regulacin del ciclo vital del virus.
La asociacin de VEB con LB se demuestra por la Se ha otorgado un papel fundamental a algunos de
presencia del episoma del VEB en los tumores, que sus genes (v-bcl-2, vIL-8R, vMIPs, vIL-6 y v-ciclina
slo expresan EBNA-1.23 D) que son homlogos virales de los humanos y ser-
viran de nexo entre el virus y la maquinaria celular,
Carcinoma nasofarngeo modificando la respuesta del husped a su favor.23 Ac-
El carcinoma nasofarngeo (CNF) se produce en todo tualmente la interaccin del virus con la maquinaria

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celular es uno de los objetivos principales de inves- genes de funcin temprana en el cromosoma y la re-
tigacin y constantemente se descubren nuevos fac- gulacin de la expresin de estos genes controladores
tores, mediadores y vas celulares, etc., que podran de la sntesis de ADN. No obstante, ninguna neopla-
intervenir en la malignizacin de la infeccin. Su en- sia humana ha sido inequvocamente asociada con los
tendimiento es crucial para caracterizar por completo adenovirus.22
los procesos biolgicos del virus, su relacin con el
husped y el desarrollo de la enfermedad maligna.25 Conclusiones
Los virus contribuyen al desarrollo de tumores me-
Familia Adenoviridae. Adenovirus humano diante diferentes mecanismos moleculares, que van
Estos virus son los agentes causantes de una gran va- desde la estimulacin de la proliferacin celular, la
riedad de manifestaciones clnicas, que van desde en- introduccin de elementos genticos capaces de di-
fermedades respiratorias de la infancia, hasta grandes versos controles celulares vitales, hasta la induccin
brotes de neumonitis en cadetes militares. viral de un estado de supresin inmune que permite
Estos virus son altamente oncognicos en animales y la aparicin de tumores, que no estn ligados directa-
solo una porcin de ellos es integrada en el genoma mente al virus supresor. Las infecciones ocasionadas
de la clula husped. Esta porcin codifica para pro- por algunos de estos virus no son suficientes para in-
tenas de funcin temprana (la regin E1A contiene ducir la formacin de tumores, debido a que se re-
los oncogenes que codifican varios antgenos tumo- quieren largos periodos de latencia entre la infeccin
rales). En un individuo infectado por el virus, ste in- primaria y el desarrollo del tumor y en algunos casos
tegra su material gentico en el genoma de la clula. la necesidad de una interaccin especfica con algu-
Al transcribirse las protenas vricas, una se combina nos factores fsicos o qumicos, sugieren la necesidad
con la protena celular unida al factor de proliferacin de modificaciones adicionales para el desarrollo del
(supresora de la proliferacin), provocando que este tumor. Sin embargo, debido a que los tumores liga-
factor quede libre induciendo a la divisin descontro- dos a infecciones virales constituyen alrededor del
lada de las clulas.22 15 % de todos los tumores humanos, estos virus se
Los productos del gen E1A se unen a los productos convierten en el segundo factor de riesgo para desa-
del gen Rb. Por tanto los adenovirus parecen causar rrollar cncer entre los humanos, solo precedido por
una transformacin celular mediante la integracin de el hbito de fumar.

Referencias bibliogrficas
1. Elgui de Oliveira D. DNA viruses in human cancer: an integrated overview on fundamental mechanisms of viral carcinoge-
nesis. Cancer Lett. 2007;247(2):182-96.
2. Boveri T. Zur Frage der Entstehung malignertumoren. Jena: Verlag Gustav Fischer, 1914.
3. Baltimore D. Viral RNA-dependent DNA polymerase: RNAdependent DNA polymerase in virions of RNA tumour viruses.
Nature. 1970;226:1209-11.
4. Benuto ARE, Berumen CJ. Virus oncognicos: el paradigma del virus del papiloma humano. Dermatol Rev Mex.
2009;53(5):234-42.
5. Stehelin, D. Dissection moleculaire des cancers. Bull. Inst. Pasteur. 1988; 86: 225-242.
6. Nishimura S, Sekiya T. Human cancer and cellular oncogenes. Biochem J. 1987;243: 313-327.
7. Giraldo GE. Role of viruses in human cancer. Elsevier; 1984: 175-179.
8. Monje M, Lucas L, Pascual M L. Virus oncognicos. RCCV. 2007;1(2).
9. Gao P, Zheng J. Oncogenic virus-mediated cell fusion: New insights into initiation and progression of oncogenic viruses-
related cancers. Cancer Letters. 2011;303(1):1-8.
10. Poiesz B, Dube D, Dube S, Love J, Papsidero L, Uner A, et al. HTLV-II-associated cutaneous T-cell lymphoma in a patient
with HIV-1 infection. N Engl J Med. 2000; 342(3):930-936.
11. Raab-Traub N, Roizman B. Infectious agents and cancer: criteria for a causal relation. Seminars in Cancer Biology. Modern
Criteria to Identify Human Carcinogens. 2004;14(6):453-471.
12. Johnson JM, Harrod R, Franchini G. Molecular biology and pathogenesis of the human T-cell leukaemia/lymphotropic virus
Type-1 (HTLV-1). Int J Exp Pathol. 2001; 82(3):135-147.
13. Jeang KT. Functional activities of the human T-cell leukemia virus type I Tax oncoprotein: cellular signaling through NF-
kappa B. Cytokine Growth Factor Rev. 2001;12(2-3):207-217.

10
Virus oncognicos.

14. Gatza ML, Watt JC, Marriott SJ. Cellular transformation by the HTLV-I Tax protein, a jack-of-all-trades. Oncogene. 2003;
22(33):5141-49.
15. Azam F, Koulaouzidis A. Hepatitis B virus and hepatocarcinogenesis. Annals of Hepatology. 2008;7(2):125-129.
16. Lee WM. Hepatitis B virus infection. NEJM. 1997;337:1733-1745.
17. Pungpapong S, KIM R, Poterucha JJ. Natural History of Hepatitis B Virus Infection: An Update for Clinicians. Mayo Clin
Proc. 2007;82(8):967-975.
18. Tan A, Yeh SH, Liu ChJ, Cheung C, Chen PJ. Viral hepatocarcinogenesis: from infection to cancer. Liver International.
2008:175-188.
19. Levrero M. Viral hepatitis and liver cancer: the case of case of hepatitis C. Oncogene. 2006;25:3834-47.
20. Boyle P., Levin B. Etiology of Cancer. World Cancer Report. 2008.
21. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human Papillomaviruses. IARC Monographs
on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans.90. 2005.
22. Boccardo E, Villa LL. Viral origins of human cancer. Curr Med Chem. 2007; 14(24):2526-2539.
23. Mueller NE, Birmann BM, Parsonnet J, Schiffman MH, Stuver SO. Infectious

Agents. Cancer Epidemiology and Preven-
tion. 2006.
24. Kuang E, Tang Q, Maul GG, Zhu F. Activation of p90 Ribosomal S6 Kinase by ORF45 of Kaposis Sarcoma-Associated
Herpesvirus and Its Role in Viral Lytic Replication. J Virol. 2008;82:1838-1850.
25. Zeng Y, Zhang X, Huang Z, Cheng L, Yao S, Qin D, et al. Intracellular Tat of Human Immunodeficiency Virus Type 1
Activates Lytic Cycle Replication of Kaposis Sarcoma-Associated Herpesvirus: Role of JAK/STAT Signaling. J Virol.
2007;81: 2401-2417.

Revista Cubana de Gentica Comunitaria 11

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