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Evaluacin del dficit de diaminooxidasa en pacientes con migraa.

(Estudio MigraDAO)
Carmen Vidal1, Feliu Titus2 y Rafael Guayta-Escolies3
(1)
Catedrtica de Nutricin y Bromatologia de la Universidad de Barcelona, Barcelona (Spain); (2) Miembro de
Honor de la Sociedad Espaola de Neurologa, Madrid (Spain) y Asesor Cientfico de la Asociacin Espaola de
Pacientes con Cefalea, AEPAC, Valencia (Spain); (3) Departamento de Epidemiologa del Colegio de
Farmaceuticos de Barcelona, Barcelona (Spain).

Direccin de correspondencia. Tel:+34 935 533 692; Fax: +34 934 176 099. E-mail:info@dr-healthcare.com
Presentado el 24 de mayo de 2010.

Resumen:
Objetivo del estudio: Determinar la proporcin de enfermos con diagnstico de migraa que presentan
dficit de diaminoxidasa (DAO) con respecto a la observada en poblacin general no migraosa.
Hiptesis: Los pacientes migraosos presentan menores concentraciones de DAO que los sujetos
sanos. Por tanto, dicho dficit pudiera ser el causante de una situacin de intolerancia histamnica y
constituir un factor fisiopatolgico de la entidad neurolgica estudiada. De ser as, podra hipotetizarse
un enfoque de tratamiento etiolgico basado en la administracin de DAO a pacientes que presenten
este dficit.
Diseo del estudio: Estudio descriptivo observacional transversal prospectivo con existencia de grupo
control sin enmascaramiento ni asignacin aleatoria.
Poblacin muestral: La poblacin diana la constituyen sujetos voluntarios afectos de migraa,
asociados a la Asociacin Espaola de Pacientes con Cefalea, que cumplan los criterios de
diagnstico aceptados por la Internacional Headache Society (IHS). Los controles sanos se escogen
entre voluntarios de su entorno microsocial.

Palabras clave : Histamina, diamino Oxidasa (DAO), migraa, histaminosis alimentaria.

Introduccin 5-HT(1B/1D), el Sumatriptan y las sucesivas


generaciones de triptanos.
La migraa es una compleja enfermedad
neurolgica, recurrente e incapacitante de la que La profilaxis de la migraa contempla con
se sospecha un origen gentico, pero su frecuencia dichos agonistas, bloquedores del
etiopatogenia permanece algo oscura. canal del calcio y antagonistas de los receptores
beta-adrenrgicos. A pesar de estos progresos,
Numerosos enfoques clnicos, histoqumicos, y debido a su compleja etiopatogenia, la
electrofisiolgicos, moleculares y genticos enfermedad permanece infradiagnosticada y
constituyen un escenario de hallazgos que algunas veces infratratada. Los ltimos estudios
lentamente van arrojando luz sobre dicha sobre tratamiento focalizan la necesidad de
etiopatogenia. hallar nuevos enfoques que incidan sobre los
mediadores bioqumicos de la enfermedad.
La cefalea a menudo unilateral pulstil asociada
a foto y fonofobia, nuseas y vmitos, es el Uno de los ms significativos es la histamina.
mayor y ms importante signo clnico de la Dicha sustancia posee una afinidad selectiva
misma. para el receptor H3 y puede tener un efecto
inhibidor de la respuesta neurognica implicada
La mayora de enfoques teraputicos para el en la patofisiologa de la migraa.
tratamiento agudo de la migraa, incluyen
medicamentos que interaccionan con los Esta amina bigena se encuentra en diferentes
receptores vasculares. En el pasado fueron los concentraciones en mltiples alimentos que
agonistas de los receptores alfa-adrenrgicos forman parte de la dieta cotidiana. En personas
(ergotamina, dihidroergotamina, etc.). Los sanas, la histamina es rpidamente degradada
ltimos 20 aos han presenciado el por las aminooxidasas, pero ciertos individuos
advenimiento de los agonistas de los receptores que presentan una menor actividad de dichas

Presentado en la Jornada Internacional de Sensibilizacin sobre la migraa en el Congreso de Diputados de Espaa, coincidiendo con la presidencia
espaola de la Unin Europea; 24 de mayo de 2010. Reservados todos los derechos Para permisos, por favor e-mail a info@dr-healthcare.com

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oxidasas pueden presentar un mayor riesgo de respecto a la observada en poblacin general no
toxicidad histamnica. La intolerancia migraosa.
histamnica, involucrada en mltiples procesos Hiptesis: Los pacientes migraosos presentan
de ndole inmunoalrgica e inflamatoria, entre menores concentraciones de DAO que los
los que se encontrara la migraa, resulta pues sujetos sanos. Por tanto, dicho dficit pudiera
de un desequilibrio entre acumulacin y ser el causante de una situacin de intolerancia
degradacin. histamnica y constituir un factor fisiopatolgico
de la entidad neurolgica estudiada. De ser as,
La histamina es metabolizada esencialmente por podra hipotetizarse un enfoque de tratamiento
dos vas, la metilacin y la desaminacin. En etiolgico basado en la administracin de DAO a
esta ltima va acta la diaminooxidasa (DAO) o pacientes que presenten este dficit.
histaminasa, seguida de una conjugacin con Diseo del estudio: Estudio descriptivo
ribosa para formar el ribsido del cido observacional transversal prospectivo con
imidazoltico. La DAO es la enzima con mayor existencia de grupo control sin enmascaramiento
implicacin en la metabolizacin de la histamina ni asignacin aleatoria.
ingerida. Por tanto se acepta que una
disminucin de la degradacin de la histamina Material y mtodos:
ligada a una disminucin de la actividad de la
DAO puede ser la causante de un exceso de 1.- Poblacin diana La poblacin diana la
histamina que aumentara el riesgo de padecer constituyen sujetos voluntarios afectos de
diferentes cuadros clnicos que imitan una migraa, asociados a la Asociacin Espaola de
reaccin de tipo alrgico: diarrea, conjutivitis, Pacientes con Cefalea, que cumplen los criterios
rinitis, asma, hipotensin, arritmias, urticaria, de diagnstico aceptados por la Internacional
flushing, pruritos y cefalea entre otros. Headache Society (IHS). Los controles sanos se
escogieron entre voluntarios de su entorno
La ingesta de alimentos ricos en histamina o el microsocial.
consumo de alcohol que aumentan la
concentracin de histamina o el bloqueo de la 2.- Volumen muestral Sobre una proporcin
actividad de la DAO pueden desencadenar dicha desconocida de sujetos migraosos que
reaccin. presentan una intolerancia histamnica por dficit
de DAO, se escogi la proporcin ms
Dicha sintomatologa puede reducirse desfavorable p=0.50. Para una hiptesis
disminuyendo la ingesta de alcohol o alimentos unilateral con un error alfa de 0.05, para una
ricos en histamina o bien favoreciendo la accin potencia del estudio de 0.9 y con el fin de
de las oxidasas. detectar diferencias intergrupo del 10% se
reclutaron pacientes voluntarios por espacio de
Probablemente, a causa de la naturaleza un mes, hasta completar una muestra de 164
abigarrada de la sintomatologa asociada a la pacientes.
intolerancia histamnica, su existencia puede
estar infraestimada. A pesar de que las 3.- Tcnica de muestreo Los pacientes que
evidencias existentes en la literatura no son cumplan los criterios de inclusin definidos en el
concluyentes, los grupos de expertos estudio, se seleccionaron por muestreo no
recomiendan la realizacin de estudios aleatorio simple entre aquellos sujetos que
experimentales a fin de determinar la presencia voluntariamente solicitaron su inclusin en el
de intolerancia histamnica en pacientes con estudio a travs de la pgina de reclutamiento
clnica compatible. de la Asociacin Espaola de Pacientes con
Cefalea. Asimismo los individuos no migraosos,
ltimamente, informaciones no contrastadas que formaban parte del grupo control, se
sugieren un papel gentico no en la gnesis de seleccionaron entre aquellos sujetos
al migraa, sino en la del dficit de oxidasas. De pertenecientes al microentorno social de los
tal manera que lo que pudiera transmitirse fuera pacientes que, voluntariamente, manifiestaron
la condicin de intolerancia histamnica ligada al ser incluidos en el grupo control.
dficit de oxidasas.
Ambos contingentes se asignaron por parte del
Objetivo del estudio: Determinar la proporcin equipo investigador sin aleatorizacin, ni
de enfermos con diagnstico de migraa que enmascaramiento, a los grupos previamente
presentan dficit de diaminoxidasa (DAO) con definidos.

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4.- Tamao de la muestra: El tamao total de la respecto a las variables universales
muestra fue de 164 pacientes distribuidos en dos independientes.
grupos de 82 pacientes para el grupo 1
(migraosos) y para el grupo 2 (no migraosos), 1. 1.- Los pacientes afectos de migraa presentan
sin estratificacin por edad, sexo, ni severidad una edad media de 37,98 aos con una
del cuadro migraoso. desviacin tpica de +/- 12,46 aos. La moda se
establece entre los 32 y 46 aos. El rango de
5.- Periodo de reclutamiento Los pacientes edad oscila entre los 17 y los 92 aos.
fueron reclutados entre los das 8 y 26 de
febrero, hasta completar el tamao muestral 2. 2.- Un 65% de los pacientes estudiados
definido. presenta un tiempo de diagnstico de 10 aos o
ms. El 85% de los pacientes poseen un
6.- Descripcin del estudio: El estudio diagnstico de certeza realizado hace ms de 5
consisti en determinar el nivel de actividad DAO aos.
presente en los individuos incluidos en el estudio
mediante determinacin analtica con 3. 3.- La intensidad media percibida por los
procedimiento validado ELISA y la utilizacin de pacientes, medida mediante escala analgica
un test con aceptable valor predictivo global y visual validada fue de 7,7 ( valor mnimo 0,
punto de corte definido, realizado por personal mximo 10), con una desviacin tpica de +/-
debidamente capacitado y el uso de 1,58. La moda fue 8. Dicho valor fue presentado
instrumentos debidamente calibrados, realizado por un 38,8 % de los pacientes. Cabe resaltar
en el laboratorio Sabater-Tobella Anlisis S.A., que 12 (15%) de ellos presentaban un dolor
que dispone la adecuada acreditacin para su cualificado como insoportable (store mximo de
realizacin. A ambos grupos de pacientes se les 10) durante las crisis.
realiz una extraccin sangunea de 5 ml de
sangre venosa. 4. 4.- La media obtenida para el valor de actividad
DAO en los pacientes afectados de migraa fue
7.- Materiales : de 45,87 con una desviacin tpica de +/-20,31.
1.- Hoja de informacin para el paciente
2.- Hoja de consentimiento informado El rango obtenido oscila entre 20,9 y 155.
3.- 164 tests analticos para la determinacin de
la concentracin de DAO Un 48,8 % de los pacientes presenta valores
4.- Cuaderno de recogida de datos (CBD) compatibles con actividad DAO muy
5.- Documentacin para comunicar el alta del reducida, un 47% valores compatibles con
fichero de sujetos incluidos en el estudio a la actividad reducida y un 5,2% presentan valores
Agencia Espaola de Proteccin de datos. normales.

8.- Duracin del estudio : El trabajo de campo 5. 5.- Un 50% de los pacientes presentaban una
del estudio se realiz durante el mes de febrero media de entre 2 y 5 crisis mensuales.
de 2010. La parte analtica del estudio se
complet en el periodo de 2 meses tras la 6. 6.- Un 95% de los pacientes migraosos
finalizacin de la fase de campo. experimentaba sntomas relacionados con
patologa no migraosa compatible con
Valores de la norma y criterio de evaluacin intolerancia histamnica al consumir
determinados alimentos o tras el consumo de
Actividad Muy Reducida de DAO alcohol.
DAO < 40 HDU/ml
Actividad Reducida de DAO Un 41,3% de los pacientes experimentaban 3
DAO 40 - 80 HDU/ml 4 sntomas asociados.
Actividad Normal de DAO
DAO > 80 HDU/ml El contraste de proporciones y la comparacin
de medias realizado entre el grupo de pacientes
migraosos respecto a sus controles, muestra
RESULTADOS los siguientes resultados:
a- Aunque el valor medio de la actividad de DAO
Se ha realizado un anlisis descriptivo de las para ambos grupos se halla en la categora de
caractersticas de la poblacin estudiada actividad reducida, la comparacin de dicho
valor medio, es menor en el grupo intervencin

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(45,88) que en el grupo control (56,37), con una As mismo, la proporcin de sujetos que
diferencia entre medias de -10,49 (IC 95% - presentan valores de actividad muy reducida es
3,58:-17,41). La diferencia observada es mayor en el grupo de pacientes migraosos.
significativa (p=0.003) Las diferencias observadas poseen significacin
estadstica.
b- Si se agrupan las categoras de actividad
DAO reducida (muy baja y baja) el valor medio Los resultados responden afirmativamente a la
obtenido para la actividad DAO es menor entre pregunta objeto de la investigacin, pudiendo
el grupo de pacientes migraosos (41,73) afirmar que la actividad DAO es
respecto a los controles (48,73), con una significativamente menor en los pacientes
diferencia observada entre medias de -6,99 ( IC con migraa respecto a sus controles.
95% -2,988:-11,008). La diferencia observada es
significativa (p=0.001) Sealar que dicha diferencia pudiera estar
infravalorada, al ser los controles miembros
c- Entre aquellos que presentan una actividad del microentorno social de los casos y
DAO reducida, existe una mayor proporcin de poseer relaciones de parentesco. Si se
sujetos que presentan una actividad DAO supone una etiologa gentica en el dficit
considerada como muy baja (<40) entre el grupo enzimtico estudiado, pudiera ser que los
de pacientes migraosos (52%) respecto a los controles presentaran dicho dficit en mayor
controles (29%), siendo esta diferencia proporcin que la poblacin general a pesar
significativa (p=0.004). de no manifestarse en forma de cuadros
neurolgicos, pero s otros cuadros
Si observamos dicha proporcin agrupando las histamnicos.
categoras actividad reducida (>40 y <80) y
actividad normal (>80) frente a actividad muy Existe un mayor riesgo de presentar migraa
reducida (<40), la diferencia adquiere an ms entre los sujetos que presentan una actividad
significacin estadstica (p=0.001), ya que el DAO muy reducida (<40) o reducida (>40 y <80)
peso relativo de actividad muy reducida, respecto a aquellos sujetos que muestran una
experimenta un descenso mayor entre los actividad normal (>80). El exceso de riesgo es
pacientes no migraosos. mayor cuanto ms reducida es la actividad DAO.

d- La odds (razn de (ventaja) exceso de riesgo) Bibliografia


de que un paciente con un valor de DAO
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