Universidad Industrial de Santander

Escuela de Ingeniera Qumica

27545 Sntesis y Anlisis de Procesos Qumicos
2017-II

Manofactura de Difenhidramina
C.A Balln Gutirrez, K.D Gutirrez Silva, D.A Velsquez Grazt

Escuela de Ingeniera Qumica, Universidad Industrial de Santander

Recibido (10/10/2017)

1. Introduccin 2. Proceso de Produccin

La difenhidramina o N-dimetil-etanamina es
un antihistamnico de la clase etanolamina
que es ampliamente usado en el tratamiento
de alergas y que presenta actividad analg-
sica directa y adyuvante, por lo que ha sido
recientemente utilizada para el tratamiento de
dolor de pacientes con cncer. Actua como
competidor directo de la histamina al blo-
quear los receptores H1 impidiendo la accin
de la histamina y evitando una respuesta in-
munitaria de tipo alergico. [1]
Sin embargo, se ha encontrado que presenta
propiedades sedantes por lo que en el mer-
cado se ha ido reemplazando por la introduc-
cin de diversos antihestamnicos que no pre-
senta este efecto abverso.
Figura 1. Representacin Molecular de la difenhidramina.
De forma general la sntesis de productos utilizados en
la industria farmacutica se hace mediante el empleo
de reactores tipo bacth; debido a que el proceso re-
quiere ser no continuo al ensamblar el principio activo
(API) mediante el uso de fragmentos moleculares ob-
tenidos de forma independiente en la propia planta.
Como resultado se obtienen tiempos de produccin re-
lativamente altos, adicionando el espacio requerido
para el almacenaje de los productos intermedios. [2]
Es por esto por lo que se ha despertado un inters im-
portante en el desarrollo de procesos en continuo a
partir de una nica materia prima. Este tipo de proceso
ser el objeto de estudio de este documento.
2.1 Proceso por Lotes
Tradicionalmente la produccin de productos farma-
cuticos se hace mediante un poroceso en lotes debido
a las ventajas presentadas entorno al control del pro-
cesamiento de la materia prima, as como de control de
calidad del producto final. Sin embargo, se presentan
perdidas de eficiencia por transferencias de calor y
tiempos muertos debido al procesamiento por sepa-
rado de los compuestos que forman parte del prinicipio
activo.
Adicionalmente, para contrarestar los costos de comer-
cializacin de los productos farmacuticos se requiere
de un incremento en la productividad del compuesto.
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2.2 Proceso en estado continuo
La produccin farmacutica continua (CPM) se pre-
senta como un proceso innovador al disminuir costos
de operacin, tiempo de produccin, mayor eficiencia
del proceso e incluir el aprovechamiento de residuos
provenientes de procesos que se llevan acabo de
forma paralela a la produccin del compuesto principal.
Como resultado del uso de un proceso en estado con-
tinuo es necesario que cada uno de los compuestos
qumicos usados para la elaboracin de la difenhidra-
mina se unan de forma compacta al proceso de pro-
duccin. Debido a esto es necesario la integracin de
las rutas de produccin a la ruta principal.
3.1 Con mezcla pura de materias primas
Figura 2. Diagrama PFD de la produccin de difenhidramina en un proceso en estado continuo. [4]
El proceso de sntesis presenta como materias primas
el uso de 2-dimetilaminoetanol y el clorodifenilmetano.
Se permite la reaccin de las materias primas en un
reactor con un tiempo de residencia de 15 minutos y a
continuacin se inyecta una solucin acuosa de
NaOH 3 M para neutralizar la sal de principio activo
que se genera en primera instancia por la accin del
radical Cl.
Para la extraccin de la difenhidramina se inyecta una
mezcla de hexanos y agua destilada para permitir la
extraccin en una columna de lecho empacado, por la
accin de carbn activado y mediante el empleo de
microesferas de vidrio con un dimetro de 1 mm; pos-
teriormente se permite separacin del residuo acuoso
por extraccin lquido-lquido. Como producto de la fil-
tracin por carbn activado se obtuvo un rendimiento
de 82% de difenhidramina en hexano.
La solucin se bombe a un tanque tampn, se trans-
firi a un depsito de precipitacin enfriado a 10C
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No obstante, se ha encontrado que la integracin de
las CPM se lleva acabo en las fases de laboratorio y
planta piloto, por lo que se busca la integracin de esta
tecnologa en la etapa de produccin a nivel insdutrial.
Esto se debe a la fase temprana en la que se encuentra
el desarrollo de esta tecnologa y la demostracin de la
viabilidad del proceso a mayor escala. [3]
3. Sntesis de difenhidramina
La sntesis se puede llevar acabo por dos vas, me-
diante el empleo de un disolvente portador o como
mezcla pura.
y se equip con un impulsor de hlice mientras se agi-
taba a 200 rpm. A continuacin, se aadi una solu-
cin de cido clorhdrico 0,5 M en ter dietlico a una
velocidad de 0,5 ml / min mientras se agitaba a 200
rpm hasta obtener una relacin molar 1:1.
Despus de 1 h, la sal precipitada se filtr usando una
unidad de filtro / secadora especialmente construida
hecha de polietileno de alta densidad (HDPE) con una
membrana de filtracin Hastelloy. El material se lav
posteriormente con 100 ml de hexano fro y se sec
en la misma unidad a vaco a temperatura ambiente
durante 1 h. La sal seca se disolvi entonces en iso-
propanol (196,5 mg / ml) a 60C y se cristaliz en un
cristalizador de HDPE de 100 ml equipado con un im-
pulsor de tipo hlice, mientras se enfriaba 1C / mi-
nuto hasta una temperatura final de 5C.
Despus de filtrar la suspensin y secar los cristales
en una unidad de secador de filtro combinada a 70
C, se disolvieron en agua destilada. Se obtuvo una
pureza de sal de difenhidramina de 106%. [4]
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3.2 Empleo de agente portador
Figura 3. Diagrama BFD de sntesis de difenhidramina en estado continuo con la accin de un agente porta-
dor. [3]
El proceso de sntesis es similiar al descrito anterior-
mente apartir de la mezcla de materias primas, salvo
que en esta ocasin se involucra la accin de un
agente portador que facilita la mezcla de 2-dimetila-
minoetanol (DMAE)y el clorodifenilmetano (CDPM)
antes de su entrada en el reactor.
El agente portador a utilizar es el N-methyl-2-pyrroli-
done (NMP), el cual es premezclado con el clorodife-
nilmetano.
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A continuacin, la mezcla de CDPM y NMP ingresa
junto al reactivo 2-dimetilaminoetanol al reactor que
tiene una temperatura de operacin de 180C.
La solucin acuosa de NaOH es precalentada a la
temperatura de salida del efluente del reactor, para
neutralizar la sal de principio activo (API). Una vez
neutralizado el efluente se purifica para obtener el
producto que contiene el API y proceder a su separa-
cin, mediante una tcnica similar a la descrita ante-
riormente, y obtener el principio activo puro y residuos
en fase acuosa. [3]
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Bibliografa:
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ration Solvents for the Continuous Pharmaceutical
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cess Res. Dev., 2017, 21 (7), pp 924946. doi: http://normasapa.com/como-referenciar-articulos-cien-
10.1021/acs.oprd.6b00386 tificos/
[4] Adamo, A., Beingessner, R.L., Behnam, M. et al.
On-demand continuous-flow production of pharmaceu-
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2016, 352(6281), pp 61-67. doi: 10.1126/science.
aaf1337

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