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SOLDADO AMERICANO
Informar a la genmica 2015; 13 (4): 112-118
Genmica e informtica http://dx.doi.org/10.5808/GI.2015.13.4.112

ARTCULO DE REVISIN

Los intrones: los beneficios funcionales de los intrones en el genoma

Bong-Seok Jo, Sun calza Choi *

Departamento de Biotecnologa Mdica, Facultad de Ciencias Biomdicas y el Instituto de Biociencia y Biotecnologa,

Universidad Nacional de Kangwon, Chuncheon 24341, Corea

El intrn ha sido un misterio biolgico grande desde que fue descubierto por primera vez en varios aspectos. En primer lugar, todos los eucariotas secuenciados completamente
albergan intrones en la estructura genmica, mientras que no hay procariotas identificados hasta ahora llevan intrones. En segundo lugar, la cantidad de intrones totales vara en
diferentes especies. En tercer lugar, la longitud y el nmero de intrones varan en los diferentes genes, incluso dentro del mismo genoma especies. En cuarto lugar, todos los
intrones se copian en los ARN por transcripcin y los ADN por los procesos de replicacin, pero secuencias de intrones no participan en las secuencias codificantes de protenas.
La existencia de intrones en el genoma debe ser una carga para algunas clulas, ya que las clulas tienen que consumir una gran cantidad de energa para copiar y les extirpan
exactamente en la posicin correcta con la ayuda de maquinarias spliceosomal complicados. La existencia en toda la larga historia evolutiva se explica, slo si se supone
ventajas selectivas de intrones que llevan que debe darse a las clulas para superar el efecto negativo de los intrones. En ese sentido, se resumen las investigaciones anteriores
sobre los papeles o los beneficios de intrones funcionales. Adems, varios otros estudios que sugieren fuertemente que los intrones no deben ser no deseado ser introducido.

palabras clave: primer intrn, los roles funcionales de intrones, intrones, ventaja selectiva

el tamao de los intrones vara grandemente hasta varias veces, lo que implica que los

Introduccin intrones pueden tener papeles en la determinacin de especies especficas

caractersticas y complejidades [8].

Todos los genomas eucariotas llevan intrones como partes de algunas Los intrones ciertamente imponen una enorme carga energtica a la celda,

estructuras de genes y los intrones deben ser eliminados por una maquinaria teniendo en cuenta que la densidad de intrones (es decir, las regiones gnicas que

molecular complejo llamado el spliceosome que comprende cinco ARNsn y ms consumen grandes cantidades de energa para nada en trminos de la sntesis de

de 150 protenas [1,2]. Aunque el debate sobre el origen de los intrones, es decir, protenas) es mayor que la de los exones en los genomas. Las razones por las que

el intrn-temprana versus hiptesis de intrn-tarde, todava no se ha completado, los intrones propagan en algunos genomas eucariotas, independientemente de esta

es obvio que la mayora de los intrones spliceosomal han sido adquirida tras desventaja energtica han sido cuestiones an no se ha explicado. Segn Lynch

procariota-eucariota divergencia [35], y hay ha habido spliceosomal intrones se [9], intrones son slo ADNs egostas que invaden genes codificantes de protenas

encuentran en procariotas linajes hasta el momento. El intrn ha sido todava se en genomas eucariotas, y los intrones deletreos pueden ser sostenidos debido a

propaga en algunos linajes eucariotas [6], mientras que otros linajes han graves cuellos de botella de poblacin. Muchos estudios han discutido ventajas

experimentado grandes prdidas de intrones durante la historia evolutiva vida [2]. selectivas que los intrones traer a la clula en eucariotas, lo que contribuye a la

Primates tienen una mayor densidad de secuencias intrnicas que los eucariotas superacin de la desventaja energtica [2,10-20]. Sin embargo, los resultados

primitivos que divergieron antes en la historia de vida eucariotas, tales como derivados de los diferentes estudios son todava controvertida hasta la fecha [13,

levaduras, Drosophila y 21-25].

Caenorhabditis elegans. Las secuencias de intrones constituyen aproximadamente Recientes estudios multi-micas utilizando un gran escala del genoma, transcriptoma y

el 25% del genoma humano, que es 4 ~ 5 veces el tamao de los exones [7]. Se ha datos epigenoma producidos mediante tcnicas de secuenciacin masiva en paralelo o

observado que el nmero de genes vara poco entre estas especies eucariotas tcnicas de secuenciacin de prxima generacin proporcionan una oportunidad para que

que van de menos de 2 veces a partir de 14.000 genes a 25.000 genes, mientras podamos investigar nuevos territorios en los genomas y dar lugar a ideas novedosas

funcionales

Recibido el 30 de octubre de, 2015; Revisado 14 de diciembre 2015; Aceptado 21 de diciembre 2015

* Autor correspondiente: Tel: + 82-33-250-6487, Fax: + 82-33-241-6480, E-mail: schoi@kangwon.ac.kr Copyright 2015 por la

Organizacin del Genoma Corea

CC Es idntica a la licencia Creative Commons Reconocimiento No comercial (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).
 Genmica y Informtica Vol. 13, No. 4, 2015

en los ADN no codificantes, regiones intergnicas y intrones. En la presente revisin, resultados

primero introducimos algunos estudios que muestran cules son las caractersticas
funciones directas de intrones
moleculares de los intrones no pueden ser explicados por un simple proceso de

mutacin al azar que los ADN verdadera basura pueden haber sufrido. Regulacin del splicing alternativo

Posteriormente, se resumen las caractersticas funcionales de los intrones que han
sido estudiados proporcionar pistas sobre el significado adaptativo de los intrones en
genomas. Dividimos los papeles funcionales de los intrones en dos categoras
diferentes, es decir, funciones directas y roles indirectos en la Tabla 1 [15,26-46], y
demostramos los detalles en la seccin Resultados.
Es problemtico, sin embargo, que la 'funcin' de los genes en la biologa
molecular general se ha limitado en el concepto de "funcin de la protena. En fecha
tan reciente intensamente debatido, 'funcin biolgica' debe extenderse a la
regulacin de la expresin de cis- elementos situados en las regiones exteriores de
las partes codificantes de protenas en los genes [47] actuacin, y que es lo que
queremos decir en la discusin de la funcin intrn.
Los intrones son cruciales porque el repertorio de protenas o variedad es
mucho mayor por corte y empalme alternativo en el que los intrones llevan papeles
en parte importantes. Splicing alternativo es un mecanismo molecular controlada la
produccin de mltiples protenas variantes de un solo gen en una clula eucariota.
Uno de los ejemplos notables de la creciente repertorio de protenas por corte y
empalme alternativo es el gen Drosophila Dscam, de los cuales ms de 38.000
isoformas potencialmente pueden ser producidos por corte y empalme alternativo.
Pan et al. [ 27] han proporcionado evidencia experimental que sugiere que
aproximadamente el 95% de los genes multiexon en el genoma humano puede
someterse a corte y empalme alternativo. Adems, intrones muy cortos se
seleccionan contra porque se requiere una longitud mnima de intrn para la
reaccin de empalme [28].

Se ha observado que la longitud de conservaciones en flanqueante intrones de

exones conservados alternativos, es decir, exones que son alternativa en varias
especies, es mayor que la longitud de conservaciones en flanqueante intrones de
exones conservados constitutivos, es decir, exones que son constitutivos en varios

Tabla 1. Resumen de las funciones directas e indirectas intrn
Descripcin Referencia
funciones directas
Las secuencias de intrones regulan splicing alternativo
Las secuencias de intrones potencian la expresin gnica
especies [26], lo que sugiere que los intrones llevan cis- elementos que regulan
splicing alternativo de actuar. De hecho, cortas que actan en cis motivos que son
necesarios para la unin de factores de empalme se han reconocido y nombrado
empalme silenciadores intrnicas y potenciadores intronic empalme.
[26]
[27]
[28]
[15] regulacin positiva de la expresin gnica

[29] La expresin efecto de intrones mejora fue reconocido por primera vez en el
[30] experimento usando virus de simio 40 construcciones con o sin intrones,
secuencias de intrones de control de transporte de [31] mostrando que sus productos proteicos se disminuyeron de manera significativa
ARNm o ensamblaje de la cromatina
sin sus intrones [15]. Posteriormente, Buchman y Berg [48] mostr que, en una
[32]
determinada condicin, construye con intrones se expresaron hasta 400 veces
[33]
Intrones en el 5 ' y 3 ' UTR afecta decaimiento [34] mayor que los constructos sin intrones, lo que sugiere que los intrones pueden
absurdo mediada mejorar fuertemente la expresin gnica. De hecho, algunos intrones estn
[35] diseados para ser incluido para construir vectores de expresin para garantizar
[36]
un mayor nivel de expresin [49]. A gran escala anlisis realizado en la levadura
papeles indirectos
tambin confirm que los genes con intrones tienden a tener un mayor nivel de
posicin ordinal diferente de los intrones en el gen puede [37]
expresin gnica en comparacin con genes sin intrones [50]. Una observacin
tener un papel funcional diferente
[38] similar se hizo en los mamferos, as como [51].
[39]
Los intrones Materias de la longitud en la eficiencia de la seleccin [40]
natural

Los intrones pueden proporcionar una fuente de nuevos genes
SNPs rasgo asociado se enriquecen en intrones
Los intrones albergan varios tipos de genes de ARN no
codificantes funcionales
[41]
Clsicamente, potenciadores median cualquier direccin de expresin, arriba y
[42]
abajo-regulacin de los genes, e implican tanto el control espacial y temporal de la
[43]
[44] expresin gnica en una clula especfica independiente de la localizacin genmica
[52]. Por el contrario, los potenciadores intrn mediada (IME) identificados
[45] principalmente en la planta actan generalmente en la mejora de la expresin de genes
[46]
y se encuentran principalmente en la primera posicin intrn ordinaria dentro de

UTR, regin no traducida; SNP, el polimorfismo de un solo nucletido.

www.genominfo.org 113
 BS y SS Jo Choi. Los Benifits funcionales de intrones
un gen. De hecho, en experimentos realizados en Arabidopsis, arroz, e incluso
mamferos, el nivel de expresin de un gen con IME se increment hasta 100
veces [29]. localizacin genmica y la distancia desde el sitio de inicio de
transcripcin pueden influir en la actividad IME a diferencia del modo de
regulacin de la expresin realizado por los potenciadores clsicos [53].
procesos de iniciacin de la transcripcin y de terminacin son procesos celulares
que involucran intrones, as, que necesitan algunos elementos de la secuencia en los
intrones para ser completado correctamente. Por ejemplo, algunos estudios mostraron
que los elementos de secuencia especficos en intrones, tales como potenciadores y
silenciadores, regulan iniciacin de la transcripcin a travs de la modulacin de la
funcin de los promotores de genes [30, 54].
Regulacin de decaimiento absurdo mediada
decaimiento absurdo mediada (NMD) fue originalmente conocido como un
mecanismo de vigilancia en eucariotas que elimina selectivamente mRNAs que
contienen codones de terminacin prematuros generados errneamente (PTCs). Sin
embargo, varios estudios recientes han sugerido que la NMD puede ser otro
mecanismo normal de la regulacin de la expresin del gen post-transcripcional [34,
35, 55]. Consistentemente, un estudio reciente ha demostrado que los niveles de la
expresin de genes importantes para el desarrollo de las plantas estn regulados
por NMD [36]. La cuestin es cmo NMD reconoce las transcripciones PTC-que
contienen, es decir, lo que las caractersticas moleculares de las transcripciones
objetivo NMD son. Generalmente, NMD reconoce la transcripcin en la que un
complejo de unin exn-exn (EJC) reside ms de 50 ~ 55 pares de bases aguas
abajo de una terminacin autntico codn como las transcripciones prematuros, es
decir, su ARNm diana, lo que implica que los intrones de alguna manera
desempean un papel en el reconocimiento de los objetivos prematuros ARNm.
Kalyna et al. [ 36] han demostrado que los intrones situados en 5' o 3' regiones no
traducidas (UTRs) juegan un papel importante en el control de NMDsensitivity de
transcripciones.
Los intrones pueden estar asociados con el transporte de ARNm o ensamblaje de la
cromatina
Se ha informado de que las transcripciones empalmados se exportan
ms rpido desde el ncleo al citoplasma que sus contrapartes no
empalmados [56,57] que indica la asociacin entre los mecanismos de
empalme y exportacin nuclear, aunque hay algunos estudios
contradictorios [58,59]. De hecho, era conocido UTRs ser regulada por el
complejo de la exportacin de la transcripcin y las protenas serina / ricos
en arginina (SR), mientras que el transporte de los transcritos que carecen
de intrones en su 5' transporte nuclear al citoplasma de los transcritos que
contienen intrones en sus 5' UTRs estaba regulado por las secuencias
seal localizadas en los marcos de lectura abierta (ORFs) de esos genes
[60].
114 www.genominfo.org
situado en el citoplasma [31].
Hay algunos estudios que sugieren que los intrones pueden tener un papel en el
ensamblaje de la cromatina tambin. mapeo reciente en todo el genoma anlisis de las
posiciones de nucleosoma han demostrado que los nucleosomas estn relativamente
agotan en regiones de intrones en comparacin con exonic regiones [32, 33]. Schwartz et
al. [ 32] han sugerido que los elementos de secuencia de extremos de intrones pueden
ser responsables de agotamiento nucleosoma en intrones empujando los nucleosomas
distancia hacia exones.
papeles indirectos de intrones
posicin ordinal diferente de los intrones dentro del gen tiene un papel funcional
diferente
El primer intrn entre todos los intrones dentro de un gen ha sido particularmente
un foco de investigacin. El primer intrn es el ms largo entre todos los otros intrones
aguas abajo dentro de un gen en la mayora de especies, incluyendo plantas y
animales [38]. Adems, motivos de unin a cierto factor de transcripcin se enriquecen
en la primera intrones [61]. Diferentes partes de genes tienen diferentes tamaos
medios de intrones, por ejemplo, el tamao de los intrones en el 5' UTRs son dos
veces tan grande como intrones en las regiones de codificacin [62]. En Drosophila,
intrones largos evolucionan ms lentamente que los ms cortos y la primera intrones
son los ms largos en comparacin con otros intrones [37,63]. En Tetrahymena, los
intrones situados ms cerca del extremo 5' de los genes son ms conservadas de
intrones aguas abajo. Nuestro equipo tambin demostr en un estudio anterior que la
primera intrones son los ms largos y el ms conservado [39] en comparacin con
otros intrones aguas abajo. Adems, demostramos que marcas de histona activos,
tales como H3K4me1, y H3K4me3, se enriquecen de manera significativa en los
primeros intrones, y el tamao del primer intrn de un gen se hace ms grande como
el nmero de exones que lleva gen aumenta. Adems, demostramos en el mismo
papel que las proporciones de marcas de histona reguladoras estn asociadas
positivamente con los niveles de expresin de genes en 12 tejidos humanos normales,
incluyendo rin, corazn, hgado, y ovario [39].
Adems, una sustitucin del segundo intrn con otros intrones en el gen de la
beta-globina en humanos condujo a una reduccin de la eficacia de la formacin
del extremo 3 '[64]. Los intrones, en particular los primeros intrones, tienen
papeles importantes en la correcta localizacin citoplsmica de algunos ARNm,
incluyendo la Drosophila Oskar gen y el ARNm de exportacin [60,65] as como en
la regulacin transcripcional y traduccional [61,66,67].
Tomados en conjunto, los primeros intrones entre todos los intrones dentro de los genes
tienen caractersticas funcionales especiales, lo que indica que la existencia de intrones dentro
de los genes es muy poco probable que sea el producto de un proceso aleatorio.
Los intrones Materias de la longitud en la eficiencia de la seleccin natural
De acuerdo con Comeron et al. [ 41], largo intrones son favorecidas debido a
que aumentan la eficiencia de la seleccin natural por la liberacin de La
interferencia Hill-Robertson (HR). el HR
 Genmica y Informtica Vol. 13, No. 4, 2015

interferencia fue bsicamente describe como ligamiento gentico entre dos participantes identificar los SNPs que son significativamente ms enriquecido en

sitios bajo seleccin en poblaciones finitas, lo que lleva a la disminucin de grupos de casos que los grupos de control. Si un alelo es significativamente ms

la eficacia de la seleccin natural [41]. El modelo de interferencia HR frecuente en los grupos de casos, se dice que el alelo a ser un alelo asociado a la

predice que la eficiencia de seleccin debe ser diferente entre los genes enfermedad, o un SNP rasgo-asociado (TAS). En teora, TASS se considera que

que difieren en las estructuras de exn-intrn, por lo que los genes con reside cerca de los sitios de mutaciones reales que causan enfermedades en los

intrones ms largos deben estar bajo ms dbil interferencia HR mediante genomas. Curiosamente, la mayor parte de la TASS detectada por Nierba se han

el aumento de la recombinacin entre dos sitios en dos exones vecinos. En mapeado a regiones intrn en lugar de los sitios exonic o nonsysnonymous (Fig. 1A)

otras palabras, los intrones pueden tener un papel en la relajacin de la [43,68]. La significacin estadstica de este hallazgo fue demostrado por una

interferencia HR intragenic entre los sitios bajo la influencia de la seleccin comparacin de la proporcin de SNPs intrnicas mapeadas por todos los SNPs

natural en poblaciones finitas. La recombinacin da la oportunidad para obtenidos a partir de 'v dbSNP 142' despus de restar el TASS (es decir, todos los

que dos se producen independientemente alelos favorables en loci ligados SNPs menos TASS) y la proporcin de intrnica TASS (p < 0,01) (Fig. 1B). La

a ser situados juntos y por lo tanto mejora la eficiencia de la seleccin investigacin de la implicacin funcional de estos intrn-TASS ser, pues, un

natural [40], importante tema de investigacin en el futuro.

Los intrones albergan varios tipos de genes de ARN no codificantes funcionales

Los intrones pueden proporcionar una fuente de nuevos genes Estudios recientes basados en tcnicas de secuenciacin masivamente paralelos

Recientemente, Carvunis et al. [ 42] sugiere una hiptesis muy interesante han contribuido a la identificacin de diversos tipos de ARN no codificantes (ncRNAs)

acerca de cmo los genes novela surgir de los ORF traducidos no funcionales, en los genomas, incluyendo miRNAs, siRNAs, ARNs Piwi-interactuando (piRNAs),

llamados proto-genes, mostrando que cientos de corto ORFs de proto-genes largo RNAs no codificantes (lncRNAs), y pequeos ARN nucleolar (snoRNAs), y que

localizados en las secuencias no gnica en realidad estaban traducidos y podran son conocidos por ser preferentemente situada en las regiones de intrones dentro de

proporcionar potencial de adaptacin a clulas en diferentes ambientes fisiolgicos los genes [46]. Por ejemplo, aproximadamente la mitad de los miRNAs en el genoma

en filogenia Ascomycota, incluyendo Saccharomyces cerevisiae. De acuerdo con su humano se encuentran en los intrones, y por lo general son co-expres con sus

modelo, las cortas ORFs pueden evolucionar en genes funcionales reales a travs genes del husped regulados por los promotores de genes de acogida [44]. Al igual

de una especie de proceso de evolucin continua. En ese sentido, las regiones de que en los miARN, algunos snoRNAs residen en intrones, y tambin estn regulados

intrones no codificantes largas en eucariotas superiores puede ser un buen por la transcripcin de acogida y mecanismos de empalme [45]. Otro ncRNAs,

depsito de ORFs cortos y no funcionales. incluyendo lncRNAs y siRNAs, tambin se encuentran en las regiones de intrones,

aunque la proporcin de lncRNAs y siRNAs en intrones es menor que la de miRNAs

y snoRNAs en intrones [2,46]. Los intrones son degradados clsicamente despus de

polimorfismos de nucletido nico rasgo asociado se enriquecen en intrones la finalizacin del corte y empalme; sin embargo, estos genes ncRNA incrustados en

las regiones de intrones se producen despus de la retirada intrn [2,46]. Adems,

Genoma en todo el estudio de asociacin (GWAS) ha sido un mtodo popular para pueden sobrevivir ms tiempo que los genes del husped intrnicas [2]. Teniendo en

identificar rasgos asociados variantes genticas denominados polimorfismos de nucletido cuenta que la

nico (SNPs). Nierba comparar las frecuencias de los alelos de los grupos de casos (es

decir, grupos de enfermedades) y los grupos de control (es decir, grupos de la normal) de

estudio

Figura 1. Clasificacin de los polimorfismos de rasgo

asociada de nucletido nico (TASS) a travs de
regiones gnica. (A) Un grfico de sectores que
muestra la proporcin de cada tipo de variante gentica
obtenida de GWASdb [68]; nearGene-3, SNPs a
menos de 500 bps desde 3 ' aguas abajo de una
transcripcin; nearGene-5, SNPs dentro de

2.000 bps de 5 ' aguas arriba de una transcripcin. (B)

Las proporciones de intrnica TASS y todos los
SNPs intrnicas despus restando TASS se
compararon. los '-'
en ' todos los SNPs - TASS ' medio ' sustraccin de '. La
significacin estadstica se analiz mediante la prueba de
chi-cuadrado.

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 BS y SS Jo Choi. Los Benifits funcionales de intrones
ncRNAs situado en intrones se co-expres y se co-regulados con sus genes del husped
por parte de los promotores y los mecanismos de corte y empalme de genes del husped,
que se considera que estn implicados en la auto-regulacin de la expresin de genes de
acogida [46].
Discusin
La existencia de intrones en el genoma es un misterio real, dado el costo de
energa caro para una clula a pagar por la copia de toda la longitud de varios
intrones en un gen y la escisin de ellos en la posicin exacta, controlada por
grandes complejos de ARN y protenas despus de la transcripcin. Sin embargo,
la mayora completamente genomas de clulas eucariotas hasta ahora llevan
intrones en sus genomas [69,70], y algunos estudios incluso mostraron que los
intrones se haban propagado durante la evolucin linaje eucariota [3,9,71-73]. El
origen de spliceosomal intrones en el linaje eucariota se ha intentado para ser
explicada por la invasin masiva de intrones del grupo II libre de empalme desde
las bacterias hasta los eucariotas [3,5]. Es muy difcil entender cmo y por qu los
intrones se propagan en linajes eucariotas y lo que el efecto beneficioso de los
intrones sobre la supervivencia celular es.
Revisamos aqu roles funcionales putativos de intrones en diversos procesos
celulares, tales como el empalme, el transporte del ARNm, NMD, y la regulacin de
la expresin. Adems, los intrones pueden dar algunas ventajas como un
amortiguador mutacional en genomas eucariotas que protegen las secuencias de
codificacin se vea afectado por ocurren al azar mutaciones deletreas. Los
intrones ocupan alrededor del 40% de media de la longitud total de los genes, lo
que significa que las mutaciones que ocurren ms al azar caern en regiones de
intrones, y no afectar a las secuencias de protenas y funciones. Sin embargo, no
est claro qu tan extenso y fuertemente este efecto amortiguador de las regiones
de intrones podra tener ventajas evolutivas para la retencin intrn contra la
presin de la eliminacin de cargas celulares.
Tomados en conjunto, los intrones no son claramente no deseado, y proporcionan
ventajas selectivas a las clulas para ser evolutivamente conservado, sin embargo,
tiene altos costos energticos. Las nuevas tcnicas de biologa molecular avanzada
conducirn a los territorios funcionales de los intrones en una escala ms detallada
en un futuro prximo.
Expresiones de gratitud
Esta investigacin fue apoyada por el Programa Bsico de Investigacin de la
Ciencia a travs de la Fundacin Nacional de Investigacin de Corea (NRF),
financiado por el Ministerio de Educacin, Ciencia y Tecnologa
(NRF-2014R1A1A4A01003793).
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