ANTICOAGULANTES ORALES

Los anticoagulantes orales tambin denominados agente antivitamina K poseen una

estructura qumica muy similar a la vitamina K (un doble anillo y un residuo), y por su
origen se divide en dos grupos:
CUMARINAS (derivados e 4 -hidroxicumarina):
Warfarina sdica
Dicumarol
Biscumacetato de etilo
Acenocumerol
Tioclomarol
Fenprocumona
INDANDIONAS (derivados del indano -1,3-diona):
Anisindiona
Fenindiona
Difenadiona
Fluindiona
Los derivados de la cumarina son los agentes ms comnmente utilizados en le
profilaxis a largo plazo de diverdsas complicaciones tromboembolicas. En nuestro medio
el cumarinico ms utilizado es la warfarina. Las indandionas, en cambio, prcticamente
no tienen utilidad por su alta incidencia de efectos adversos.
Segn su potencia se considera que existen tres tipos de ACO:
ACO MUY ACTIVOS warfarina sdica y acenocumarol
ACO MEDIANAMENTE ACTIVOS bishidroxicumarina y fenindiona
ACO POCO ACTVOS biscumacetato de etilo.
MECANISMO DE ACCION

Los ACO no actan directamente sobre la coagulacin; lo hacen en forma indirecta pues
interfieren con la vitamina K, que es necesaria para la sntesis heptica de algunos
factores de la coagulacin. En trminos generales, los ACO son antagonistas de la
vitamina K, que compiten con ella en el mecanismo de activacin heptica de los
factores de la coagulacin, impidiendo as la sntesis de factores activos.
Como se sabe, la vitamina K (a travs de su forma activa, que es la hidroquinona o KH2)
acta a nivel heptico como cofactor en la gamma- carboxlacin de los factores de la
coagulacin II, Vil, IX y X (conocidos como "factores K-dependientes) y de las protenas
antcoagulantes C y S.

La gamma-carboxilacin en los residuos glutamato de los

factores K-dependientes es necesaria para su enlace con el
calcio y la subsiguiente actividad coagulante.
Los ACO son antagonistas de la vitamina K (aVK) que actan a nivel heptico,
impidiendo que la vitamina K participe en la gamma-carboxilacin de los factores K-
dependientes. El bloqueo de la gamma-carboxilacin origina que los factores K-
dependientes se hallen en la sangre en cantidades normales, pero carentes de actividad
coagulante, denominndoseles PIVKAs (proteins induced by vitamin K antagonists).

Desde un punto de vista estricto, la accin de los ACO constituye una paradoja
bioqumica, pues ejercen dos tipos de accin:
- Accin anticoagulante: al inhibir la sntesis de los factores II, VII,IX y X.
 - Accin procoagulante: al inhibir la sntesis de las protenas C y S (que son dos
inhibidores fisiolgicos de la coagulacin).

No obstante, el efecto anticoagulante supera ampliamente al procoagulante, por lo que

slo puede tener consecuencias clnicamente significativas en raros casos (dficit de
protena C o S) y de forma transitoria, al inicio del tratamiento con los ACO, por lo que
se recomienda comenzar con dosis bajas de ACO y proteccin con heparina.

Los anticoagulantes orales, a diferencia de la heparina, no tienen accin anticoagulante

inmediata pues para que se evidencien sus efectos clnicos se requiere de la
metabolizacin de los factores preexistentes. Dada la diferente vida media de los
factores implicados (el factor VII comienza a descender 6 horas despus, pero el II tarda
cerca de 70 horas), no se consigue una anticoagulacin efectiva hasta el 3-5 dia y el
efecto no se estabiliza hasta despus de una semana.

Para entender el mecanismo de accin de los ACO es necesario detallar el ciclo

heptico de la vitamina K.
La vitamina K llega al hgado en forma de vitamina K quinona.
La vitamina K quinona es transformada en vitamina KH2 (hidroquinona) por una
enzima quinona-reductasa.
La hidroquinona participa en la gamma-carboxiIacin de los factores de la
coagulacin II, Vil, IX y X, quedando convertida en vitamina KO (epxido).
La vitamina KO es reconvertida en vitamina K quinona por la enzima epxido-
reductasa.

En conclusin, se mantiene un equilibrio dinmico entre las distintas formas de vitamina

K, regenerndose in situ la vitamina K de forma inactiva y usada (KO) a forma activa
(KH2), pasando previamente por su forma natural (quinona).
Los antagonistas de la vitamina K poseen estructuras similares a los distintos tipos de
vitamina K, as:
 Los derivados de la cumarina, cuya estructura es muy similar a la vitamina K
quinona, compiten como substrato por la enzima quinona reductasa que las
convierte en una molcula similar a la KH2, pero carente de actividad biolgica.

Los derivados de la Indandiona simulan a la vitamina K epxido y actan

como substrato de la enzima epxido reductasa, dando lugar a una molcula
similar pero no igual a la vitamina K quinona que no podr ser convertida a KH2
originando, en conclusin, una carencia de esta forma activa de la vitamina.

Existe una va que reduce directamente la vitamina K en hidroquinona, esta va no se

influencia por las antivitaminas K, y explica que ti se administran grandes cantidades de
vitamina K, el enfermo se halle durante das refractario al tratamiento anticoagulante
tambin explicara las oscilaciones que hallamos secundarias a cambios de ingesta.

FARMACOCINTICA
Casi todos los ACO se administran slo por VO; la excepcin es la warfarina sdica,
que es una sal muy estable que tambin se puede administrar por va parenteral:

Absorcin: la warfarina se absorbe rpida y completamente en el intestino delgado

por difusin pasiva (biodisponibilidad - 92 +/- 8%). En cambio, la bishidroxicumarina
se absorbe en forma incompleta (se puede encontrar hasta en un 25% en las heces).

Distribucin: limitada. Se une hasta en un 99% a las albminas plasmticas, lo que

impide su difusin al LCR. Los frmacos con alta afinidad por los sitios de unin como
las sulfonamidas pueden desplazar los ACO e incrementar la actividad por aumento
de la fraccin libre en el plasma. Atraviesan la placenta y pasan a la leche materna, lo
que debe tenerse en cuenta ya que el recin nacido, que presenta una sntesis
inadecuada de vitamina K, se encuentra en alto riesgo. El efecto comienza a aparecer
entre las 12 horas y 3 das, y dura 2-5 das.

Metabolismo: la warfarina tiene un tI/2 de 37 +/- 15 horas, siendo metabolizada a nivel

heptico por accin de oxidasas de funcin mixta, que la convierten en metabolitos sin
actividad anticoagulante.

Excrecin: principalmente por va renal (92%).

UTILIDAD TERAPUTICA

Las principales indicaciones son:

- Trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar.
- Cardiopatas valvulares:
Valvulopata mitral
Prolapso valvular mitral
Valvulopata artica.
- Fibrilacin auricular sin valvulopata.
- Miocardiopata dilatada si fraccin de eyeccin menor del 25%.
- Infarto de miocardio anterior si existe evidencia de trombos murales, mediante
ECO-2D o disfuncin ventricular severa (fraccin de eyeccin menor del 35%).
- Prtesis valvulares.
Embolismo sistmico durante un tratamiento anticoagulante con niveles
adecuados.

Control del efecto anticoagulante: La accin de los ACO debe controlarse con
criterios de laboratorio (tiempo de protrombina o tromboplastina) y clnicos (signo de
 sangrado).
l tiempo de protrombina es el tiempo que tarda en coagularse el plasma tratado con
oxalato, despus del agregado de calcio y la tromboplastina estndar de referencia.
Los resultados se expresan como una proporcin entre el tiempo de protrombina del
paciente y el de un control. La dosificacin se ajusta generalmente para un tiempo de
protrombina 2-4 veces el valor normal.

El efecto de la warfarina se vigila mediante el RIN (Rango Internacional Normalizado).

Este valor se calcula dividiendo el tiempo de protrombina del enfermo expresado en
segundos por el tiempo de protrombina de un control a su vez expresado en segundos.
Est valor denominado RATIO se eleva a una potencia denominada ISI la cual vara
segn el reactivo y el equipo usado para la realizacin del tiempo de protrombina y
que cada laboratorio conoce. En la actualidad se recomienda un RIN de 2 a 3, la dosis
usualmente indicadas se deben reducir ante la presencia de insuficiencia cardiaca,
hepatopata de cualquier naturaleza, insuficiencia renal, tirotoxicosis y en ancianos.

RAMs
- Hemorragias: es el efecto ms caracterstico y potencialmente grave de los
anticoagulantes orales. Segn su severidad puede ser:
Crticas: a nivel del SNC. Son infrecuentes (1%). aunque ton alta letalidad. Se
correlacionan con HTA y arterioesclerosis.
Mayores: potencialmente letales. Requieren hospitalizacin y generalmente
transfusin. Causan un descenso de Hb mayor de 2 g. Afectan a un 20% de
pacientes y ms de la mitad son de origen digestivo. Son tambin frecuentes
las hemorragias retroperitoneales y menos las pulmonares y suprarrenales.
Menores: frecuentes (25-30%). Se trata de gingivorragias, epistaxis,
hematomas, quemosis, hipermenorrea y la mayora de las hematurias.
- Necrosis cutnea: excepcional. De aparicin brusca hacia el quinto da de
tratamiento. Se relaciona con microtrombosis de la vasculatura cutnea. Se observa
en el deficit de protena C o S, en donde se produce un descenso adicional de estos
inhibidores cuando slo ha comenzado a descender el factor VII pero los factores II
y X son an normales (evitar las anticoagulaciones bruscas e intensas que antes se
perseguan con las denominadas dosis de carga).
- Alopecia: casi siempre incompleta. Oscila del 1-5%. Se observa desde el primer
trimestre de tratamiento. Rara vez obliga a interrumpir el tratamiento.
- Sndrome del dedo prpura: dedos de ambos pies fros y cianticos que se
atribuyen a microembolizacin del material de la placa ateromatosa calcificada. Es
raro y no exclusivo de los anticoagulantes orales.
- Alergia/rash cutneo: raro.
- Impotencia: hasta 10%, asociada a otros problemas psicolgicos del paciente
anticoagulado, ms que por el anticoagulante.

-Osteopenia: efecto secundario muy debatido. Parece que la vitamina K aumenta la

actividad osteoblstica, postulndose que sus inhibidores haran lo contrario. El efecto
parece mnimo (muy inferior al de la heparina) y generalmente carente de significacin
clnica, incluso en menopusicas.
- Calcificaciones traqueobronquiales: asintomticas y raras (en nios).

- Embriopata warfarnica: mantener los anticoagulantes durante el embarazo conlleva

riesgo (1-5%) de inducir este cuadro en el feto, que incluye hipoplasia nasal,
condrodisplasia punctata en las epfisis, cifoescoliosis, braquidactilia, entre otras
malformaciones. Cuando se prevea un embarazo, los anticoagulantes orales deben
 sustituirse por heparina de bajo peso molecular.
Contraindicaciones:

Absolutas:
Hemorragia activa grave (especialmente intracraneal).
Hipersensibilidad (raro).
Mayores:
Aneurisma intracraneal y ciruga sobre el SNC reciente.
Retinopata hemorrgica.
HTA severa, no controlada (>180 sistlica o >100 diastlica).
Coagulopata severa congnita: (hemofilia, von Willebrand grave, etc.).
Coagulopata adquirida: CID.
Gestacin (embriopata) y lactancia.
Relativas:
Problemtica psicosocial (alcohlicos, oligofrnicos).
Insuficiencia renal crnica
Hipertensin arterial,
TEC (3-4 semanas)
Ciruga reciente,
Ulcus pptico activo.
Cirrosis heptica con vrices esofgicas.
Enfermedad inflamatoria intestinal.
Coagulopata (50-100.000 plaquetas).
Edad mayor de 85 aos

Interacciones medicamentosas: Hasta un 80% de pacientes que reciben ACO son

cardipatas, y la mitad de ellos superan los 60 aos de edad, por lo que en la mayor
parte de casos estn poli medicados, lo que incrementa el riesgo de RAMs y hace
indispensable conocer las principales interacciones:

- Disminuyen el efecto anticoagulante por:

Disminuir la absorcin del ACO: colestiramina, sucralfato.
Antagonismo competitivo: dieta rica en vitamina K (se debe descartar la
ingesta de konakion o multivitamnicos que contengan vitamina K).
Aumentar el volumen de distribucin y disminuir el t|/2: hipoproteinemias.
Aumentar el metabolismo: inductores enzimticos (glutetimida, etanol,
barbitricos, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina).
Aumentar los niveles de vitamina K y factores de coagulacin: estrgenos,
embarazo.

-Aumentan el riesgo de hemorragia por:

Disminucin de la flora intestinal (productora de vitamina K):
antibiticos de amplio espectro.
Desplazamiento de la unin a protenas: AINEs, fenilbutazona,
oxifenbutazona, sulfonamidas, cido mefenmico, alopurinol, etc.
Producir dficit de vitamina K: nutricin parenteral.
Disminucin del metabolismo: metronidazol, etanol (alcoholismo),
disulfiram, cimetidina.
Disminucin de los factores de la coagulacin: alteraciones hepticas
estados hipermetablicos.