DEFICIENCIA EN EL TRANSPORTE DE LA GLUCOSA A NIVEL CEREBRAL E

INTOXICACIN CON ETANOL, TRATAMIENTO CON ETANOL

I. DEFICIENCIA EN EL TRANSPORTE DE LA GLUCOSA A NIVEL CEREBRAL.

1.1. Otros nombre para esta condicin.

Enfermedad de De Vivo
Encefalopata por deficiencia de GLUT1
G1D
Defecto de transporte de glucosa, barrera hematoenceflica
Sndrome de la protena transportista de la glucosa
Sndrome de deficiencia de transportista de glucosa de tipo 1
Glut1 deficiencia
GLUT1 DS
GTPS

1.2. Descripcin.
El sndrome de deficiencia de GLUT1 es un trastorno que afecta al
sistema nervioso y que puede tener una variedad de signos y sntomas
neurolgicos. Aproximadamente el 90 por ciento de individuos afectados
tienen una forma de la enfermedad a menudo se denomina comn
sndrome de deficiencia de GLUT1. Estos individuos suelen tener
convulsiones frecuentes (epilepsia) a partir de los primeros meses de
vida.

En los recin nacidos, el primer signo del trastorno puede ser

movimientos involuntarios de los ojos que son rpidos e irregulares. Los
bebs con comn sndrome de deficiencia de GLUT1 tienen un tamao
normal de la cabeza al nacer, pero el crecimiento del cerebro y el crneo
es a menudo lento, lo que puede resultar en un tamao de la cabeza
anormalmente pequea (microcefalia).

Las personas con esta forma de sndrome de deficiencia de GLUT1

pueden tener retraso del desarrollo o discapacidad intelectual. La
mayora de los individuos afectados tambin tienen otros problemas
neurolgicos, tales como rigidez causada por tensiones anormales de los
msculos (espasticidad), dificultad en la coordinacin de los movimientos
(ataxia) y dificultades del habla (disartria). Algunos experimentan
episodios de confusin, falta de energa (letargo), dolores de cabeza o
contracciones musculares (mioclona), particularmente durante perodos
sin alimentos (ayuno).
 Alrededor del 10 por ciento de los individuos con sndrome de
deficiencia de GLUT1 tiene una forma del trastorno a menudo conocido
como no epilptica sndrome de deficiencia de GLUT1, que suele ser
menos grave que la forma comn. Las personas con la forma no
epilptica no tienen convulsiones, pero todava pueden tener retraso en
el desarrollo y discapacidad intelectual. La mayora tiene problemas de
movimiento como ataxia o tensin involuntaria de varios msculos
(distona); Los problemas de movimiento pueden ser ms pronunciados
que en la forma comn.

Varias condiciones que haban dado otros nombres ya han sido

reconocidos como variantes de sndrome de deficiencia de GLUT1. Estos
incluyen coreoathetosis paroxstica con espasticidad (distona 9);
Discinesia inducida por el ejercicio paroxstico y epilepsia (distona 18);
Y ciertos tipos de epilepsia. En casos raros, las personas con variantes
del sndrome de deficiencia de GLUT1 producir glbulos rojos anormales
y tienen formas poco comunes de una condicin de la sangre conocida
como la anemia, Que se caracteriza por una escasez de glbulos rojos.

1.3. Frecuencia.
Sndrome de deficiencia de GLUT1 es un trastorno poco comn.
Aproximadamente 500 casos han sido reportados en todo el mundo
desde que el trastorno fue identificado por primera vez en 1991. En
Australia, la prevalencia del trastorno se ha estimado en 1 de cada
90.000 personas. Sin embargo, los investigadores sugieren que el
trastorno puede ser subdiagnosticado, ya que muchos trastornos
neurolgicos pueden causar sntomas similares.

1.4. Cambios genticos.

Sndrome de deficiencia de GLUT1 es causada por mutaciones en el
SLC2A1 gen. Este gen proporciona instrucciones para producir una
protena llamada la protena transportista de glucosa tipo 1 (GLUT1). La
protena GLUT1 est incrustado en las membrana circundantes del
exterior clulas, donde transporta un azcar simple llamado glucosa en
las clulas de la sangre o de otras clulas para su uso como combustible.

En el cerebro, la protena GLUT1 est implicada en el movimiento de

la glucosa, que es la principal fuente de energa del cerebro, a travs de
la barrera hematoenceflica(sangre-cerebro). La barrera sangre-cerebro
acta como un lmite entre pequeos vasos sanguneos (capilares) y el
tejido cerebral circundante; Protege el delicado tejido nervioso del
 cerebro evitando que muchos otros tipos de molculas entren en el
cerebro. La protena GLUT1 tambin mueve la glucosa entre las clulas
del cerebro llamadas gliales, que protegen y mantienen las clulas
nerviosas (neuronas).

Las mutaciones del gen SLC2A1 reducen o eliminan la funcin de la

protena GLUT1. Tener menos funcional GLUT1 protena reduce la
cantidad de glucosa disponible para las clulas cerebrales, lo que afecta
el desarrollo del cerebro y la funcin.

La Ubicacin citogentica Gen SLC2A1 (solute carrier family 2

member 1): 1p34.2, que es el brazo corto (p) del cromosoma 1 en la
posicin 34.2

1.5. Patrn de herencia.

Esta condicin suele heredarse en un patrn autosmico dominante,
lo que significa que una copia del gen alterado en cada clula es
suficiente para causar el trastorno. Alrededor del 90 por ciento de los
casos de sndrome de deficiencia de GLUT1 resultado de nuevas
mutaciones en el gen. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes
de trastorno en su familia. En otros casos, una persona afectada hereda
la mutacin de un afectado de los padres.

En un pequeo nmero de familias, sndrome de deficiencia de GLUT1

se hereda en un autosmica recesiva patrn, lo que significa que ambas
copias del gen en cada clula tienen mutaciones. Los padres de un
individuo con una condicin autosmica recesiva llevan cada uno una
copia del gen mutado, pero tpicamente no muestran signos y sntomas
de la condicin.

1.6. Diagnstico.
El diagnstico de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (Glut1)
se establece caractersticamente en enfermos con sntomas
neurolgicos generalmente epilepsia da comienzo a muy temprana
edad (principio de la infancia), asociados a una significativa disminucin
en la concentracin de glucosa del lquido cefalorraqudeo (LCR)
hipoglucorraquia, tambin manifestada como una disminucin del valor
del cociente de la glucosa en el LCR con relacin a la sangre. Adems,
el transporte de glucosa en los eritrocitos que expresan
predominantemente Glut1 se reduce.

La tomografa por emisin de positrones (PET) con la utilizacin de

fluorodeoxiglucosa (FDG) revela un hipometabolismo difuso en la
corteza cerebral y en el tlamo, con relativo hipermetabolismo en los
ganglios basales del cerebro, lo cual constituye un rasgo caracterstico
de la enfermedad. En contraste, la estructura cerebral aparece
preservada mediante resonancia magntica (RM). El anlisis molecular
confirmativo de mutaciones del gen SLC2A1 slo est disponible con
fines de investigacin.

Los indicadores ms tiles para el diagnstico clnico de la

enfermedad incluyen la presentacin infantil de convulsiones, que son
invariablemente resistentes al tratamiento con frmacos antiepilpticos,
seguida de la disminucin de la tasa de crecimiento ceflico (microcefalia
adquirida), la aparicin de retrasos mentales y motores, la presencia de
ataxia, el desarrollo de espasticidad con signos de Babinski, la
manifestacin de disartria, opsoclonas y toda una serie de fenmenos
paroxsticos neurolgicos, como los mencionados anteriormente, que a
menudo suceden preprandialmente. El dato analtico ms importante en
el diagnstico de la enfermedad es la hipoglucorraquia. La concentracin
de glucosa en el LCR de los pacientes afectados del sndrome de
deficiencia de Glut1, muy raramente quizs nunca excede los 40
mg/dL. El cociente entre la concentracin de glucosa en el LCR con
relacin a la concentracin sangunea debe medirse tras, al menos, una
hora de ayuno, y ambas deben determinarse simultneamente. En estas
condiciones, el cociente de los afectados es aproximadamente 0,33 (la
mitad del valor normal de 0,65). La concentracin de cido lctico en el
LCR se reduce siempre, y la presencia de elevadas cifras de cido lctico
en el LCR hace sospechar muy significativamente que no existe
deficiencia del transportador Glut1. La captacin de glucosa en los
eritrocitos es una prueba diagnstica complementaria de gran utilidad.
Glut1 se expresa en los hemates, y constituye el principal transportador
de glucosa en estas clulas. Es posible demostrar una disminucin
significativa de la captacin de 3-O-metil-D-glucosa en los hemates de
los pacientes, que presentan aproximadamente una reduccin de hasta
un 50% en la tasa de transporte con respecto a los valores normales.

Otro mtodo complementario de utilidad diagnstica es la PET con

FDG, que muestra alteraciones caractersticas citadas anteriormente;
 estas alteraciones constituyen un rasgo sobresaliente de la enfermedad
y aparecen en la temprana infancia, persisten invariablemente hasta la
edad adulta, independientemente de la gravedad de la enfermedad, la
presencia de epilepsia o las distintas terapias a las que se haya sometido
el paciente.

1.7. Tratamiento.
Se han desarrollado diversas opciones teraputicas, que ofrecen los
mejores resultados cuando se aplican en combinacin juiciosa; en
particular, la dieta cetognica, el cido -lipoico y la supresin de los
barbitricos (usados como antiepilpticos) y de las metilxantinas,
han demostrado cierto beneficio en el tratamiento de la deficiencia de
Glut1. La dieta cetognica se ha utilizado desde la descripcin de la
enfermedad en 1991, y se basa en la disponibilidad que los cuerpos
cetnicos ofrecen como sustrato efectivo para el metabolismo energtico
cerebral. Esta dieta consiste en el reemplazo de una gran parte de los
carbohidratos por lpidos y protenas en distintas proporciones
(normalmente, 1:3 o 1:4). La dieta es altamente efectiva en el control de
las convulsiones, y produce su interrupcin, frecuentemente, en 24-48
horas despus de su comienzo, y se tolera relativamente bien; sin
embargo, es de menor utilidad en la mejora del dficit cognitivos.

El cido -lipoico constituye otro tratamiento, ya que aumenta el

transporte de glucosa facilitado por el transportador Glut4 en clulas del
msculo esqueltico en cultivo. Semejantes resultados, aunque
preliminares, se han obtenido in vitro en el laboratorio de los autores con
fibroblastos humanos, que expresan Glut1 y cuya eficacia transcripcional
aumenta. Por esta razn, se recomienda que los pacientes se
suplementen con cido -lipoico. La respuesta a este compuesto parece
ser modesta en el mejor de los casos, aunque las dosis deseables estn
limitadas significativamente por efectos indeseables de tipo
gastrointestinal. Se ha demostrado experimentalmente que los
barbitricos inhiben el transporte de glucosa a travs de Glut1.

De hecho, la mayor parte de los pacientes con convulsiones infantiles

suelen tratarse con fenobarbital, el antiepilptico tradicionalmente
usado en este grupo. Ocasionalmente, las familias notan que el
fenobarbital no solamente no mejora el control de las convulsiones, sino
que parece empeorar el estado de sus hijos.

Experimentos realizados in vitro en el laboratorio de los autores sugieren

que los barbitricos, en las dosis utilizadas teraputicamente, agravan
 el defecto del transporte de glucosa en los eritrocitos de los pacientes
mediante la inhibicin directa del transportador.

Semejantes observaciones se han documentado tambin con las

metilxantinas, que, anlogamente, inhiben el transporte de glucosa a
travs de Glut1. Por tanto, se recomienda que estos pacientes eviten los
barbitricos y, en edades ms avanzadas, las bebidas y alimentos que
contengan cafena.

1.8. Conclusin.
La identificacin del gen SLC2A1 como causante del sndrome de
deficiencia del transportador de glucosa Glut1 ha permitido la aplicacin
de mtodos diagnsticos a pacientes que, sin presentar el fenotipo
tradicional de encefalopata epilptica, disminucin de la tasa de
crecimiento ceflico y retraso mental e hipoglucorraquia, presentan otra
serie de manifestaciones neurolgicas, como el retraso mental aislado.
La prevalencia de la enfermedad, por tanto, se desconoce, debido a la
expansin del fenotipo y a la reticencia a la prctica de la puncin lumbar
como medio diagnstico de primer orden en las encefalopatas
epilpticas infantiles. La aparicin de alteraciones neurorradiolgicas en
la temprana infancia, que persisten entrada la edad adulta, enfatiza la
importancia de establecer el diagnstico lo ms pronto posible y el
comienzo de las terapias disponibles. Se espera que emerja una nueva
generacin de recursos teraputicos del estudio de animales
transgnicos deficientes en Glut1, recientemente creados en el
laboratorio de los autores, as como del mejor entendimiento de la
fisiopatologa molecular de la enfermedad.

II. INTOXICACIN POR METANOL Y TRATAMIENTO CON ETANOL.

2.1. Generalidades.

El alcohol metlico es un producto lquido a temperatura ambiente,

voltil, inflamable, con leve olor a alcohol. Tanto el metanol como sus
metabolitos son txicos una vez ingresan al organismo. Esta sustancia
tambin es conocida como metanol, alcohol de madera, carbinol o
alcohol de cocina. Es ingrediente comn en muchos productos
industriales y domsticos (metilaminas, etilenglicol, formaldehido,
solventes, removedores de pinturas, soluciones de limpieza, resinas,
adhesivos, anticongelantes, productos fotogrficos y otros).

Las intoxicaciones producidas por el metanol son consecuencia de su

utilizacin fraudulenta en bebidas alcohlicas en sustitucin del etanol o
por deficiencias en el proceso de destilacin, lo que ha dado lugar a
intoxicaciones epidmicas. A su vez, la intoxicacin se puede dar con
fines suicidas y en los alcohlicos crnicos que se ven obligados a
consumir esta sustancia por falta de dinero.

Su amplio uso en la industria aumenta el riesgo de exposicin

ocupacional por inhalacin de sus vapores o la absorcin por piel. La
principal causa de intoxicacin aguda en la poblacin general adulta
ocurre principalmente por el consumo de licor adulterado; no obstante,
su venta libre, fcil acceso, bajo costo (es tres veces ms econmico que
el alcohol etlico) y capacidad de producir similares efectos embriagantes
al etanol, hacen de l una sustancia ideal para la adulteracin de las
bebidas alcohlicas.

En la poblacin peditrica los casos de intoxicacin aguda por metanol

se han presentado por su uso como medicamento para bajar la fiebre,
aplicado en piel y absorbido a travs de ella. El cuadro clnico es ms
grave y progresa rpidamente a la depresin del sistema nervioso
central, convulsiones y coma; la mortalidad en este grupo de edad puede
llegar al 50% (Botero O, 2004). El alcohol metlico es rpidamente
absorbido en el tracto gastrointestinal y tambin puede hacerlo por piel y
va respiratoria. Una vez absorbido se distribuye rpidamente por los
tejidos. Se pueden encontrar niveles de metanol en sangre 30 a 90
minutos despus de ser ingerido y su vida media se ha calculado en
promedio de 2 a 24 horas, pero en presencia de etanol puede
prolongarse hasta 30 o 52 horas.

El metanol es eliminado en un 3 a 10% inmodificado por orina y en

menor proporcin por el aire espirado. La mayor parte del metanol que
ingresa al organismo es metabolizado en el hgado en un 90 a 95%, es
oxidado por la enzima alcohol deshidrogenasa para ser transformado en
formaldehido, el cual es rpidamente convertido en cido frmico por la
enzima aldehdo deshidrogenasa. ste ltimo se convertir en anhdrido
carbnico (C02) y agua mediante una oxidacin dependiente del folato.
El formaldehdo y el cido frmico son los metabolitos causantes del
cuadro clnico presente en la intoxicacin.

La administracin de folatos durante el tratamiento ejerce una accin

protectora, estimulando la transformacin del cido frmico en C02.

Se ha identificado al cido frmico como el metabolito responsable de

los efectos txicos del metanol, el cual inhibe la citocromo oxidasa,
interfiriendo as directamente con el transporte de electrones en la
 cadena respiratoria (Eells y col., 1996; Wallace y col., 1997). Existe
evidencia de que este cido inhibe la funcin mitocondrial en la retina y
aumenta el estrs oxidativo (Semes y col., 2001).

La susceptibilidad a los efectos txicos del metanol es variable, pero

la ingesta de una pequea cantidad (15 a 30 ml al 100%), puede dar lugar
a una intoxicacin grave.

La dosis txica de metanol presenta variaciones individuales; para un

adulto es de 60-250 ml de metanol al 40%, aunque se ha reportado
sobrevida con 500-600 ml y muerte con tan slo 15 ml.

2.2. Manifestaciones clnicas.

El intervalo entre la ingesta y la aparicin de las manifestaciones

clnicas es variable (de pocos minutos hasta 72 horas). En la mayora de
los casos los sntomas iniciales (embriaguez, somnolencia y vrtigo) se
siguen de un periodo asintomtico, especialmente si el metanol se ingiere
mezclado con etanol. Concentraciones de etanol entre 100 y 150 mg/ml
pueden retrasar la instauracin de los sntomas hasta que se haya
metabolizado una cantidad suficiente de etanol como para que el metanol
empiece a transformarse en sus metabolitos txicos. Sin embargo,
incluso si el metanol se consume solo, pueden transcurrir de 12 a 24
horas hasta que se produzcan concentraciones de metabolitos txicos
en cantidad suficiente como para producir sntomas. Debe tenerse en
cuenta que la ausencia de clnica inicial no excluye el posterior desarrollo
de toxicidad importante.

Para una mejor comprensin en la evolucin del cuadro clnico de la

intoxicacin por metanol, se han caracterizado dos perodos.

2.2.1. Periodo de latencia: se presenta durante 8-24 horas (promedio de

12), pero puede prolongarse hasta 2 das despus de la exposicin.
Los pacientes intoxicados no presentan sintomatologa especfica,
frecuentemente se confunde y es poco diferenciable de la
intoxicacin etlica. El paciente presenta sntomas de embriaguez,
percibidos como un guayabo ms intenso de lo usual, presentando
cefalea pulstil, dolor abdominal, nuseas, vmito, incoordinacin
motora y depresin leve del sistema nervioso central. En este periodo
generalmente no se presenta acidosis metablica, ya que el
metabolismo del metanol no es tan rpido. El periodo de latencia
puede prolongarse cuando se ha ingerido etanol simultneamente.
 2.2.2. Periodo de acidosis metablica: Se presenta aproximadamente de
12 a 30 horas despus de la ingestin de alcohol metlico. Los
pacientes presentan gran variedad de sntomas, entre los cuales se
destacan cefalea, nuseas, vmito, dolor abdominal tipo clico,
mialgias y diarrea en menor proporcin, adems el paciente puede
presentar dificultad respiratoria con taquipnea (respiracin de
Kussmaul), bradicardia e hipotensin, alteraciones del sistema
nervioso como paresias, debilidad muscular y convulsiones con mal
pronstico si estas se presentan. Durante esta etapa se ha
metabolizado el metanol a formaldehido y cido frmico,
presentndose acidosis metablica grave y desarrollo de desrdenes
visuales. Si el paciente no recibe tratamiento, el cuadro progresa y
se presenta ceguera, colapso circulatorio, convulsiones, coma y
muerte debido a falla respiratoria.
Las alteraciones visuales son el signo clnico ms especfico y est
presente en la mayora de pacientes, por tal motivo requiere una
descripcin ms detallada. Se inicia generalmente seis horas despus de
la ingestin y puede presentarse hasta 48 horas despus. Los pacientes
refieren visin borrosa, fotofobia, fosfenos, escotomas, colores alrededor
de los objetos y marcada disminucin de la agudeza visual. El fondo de
ojo muestra hiperemia del disco ptico, que es la anormalidad ms
comn en la retinoscopia en estadios agudos y persiste durante dos a
siete das. El edema peripapilar es frecuente pero su aparicin es ms
lenta y persiste por ms de ocho semanas. La atrofia ptica se puede
desarrollar en uno a dos meses y por tal motivo el paciente puede perder
la visin. La presencia de midriasis precoz no reactiva es un signo de mal
pronstico y significa prdida irreparable de la funcin visual.
2.3. Diagnstico.

Antecedente o sospecha de exposicin a la sustancia

Cuadro clnico compatible con la intoxicacin aguda por metanol
Presencia de alteraciones visuales.
Aparicin de acidosis metablica.
Anin Gap osmolar elevado (>10-12 mOsm/kg H20)
La confirmacin se obtiene mediante la determinacin de niveles de
metanol en sangre o niveles de formaldehido y acido frmico en
orina/sangre
Niveles sricos> 20mg/dl son txicos
Niveles sricos> 40 mg/dl son letales
Niveles sricos bajos o ausentes de metanol no descartan la
intoxicacin
 El TAC cerebral o RM presentan imgenes compatibles con un infarto
bilateral del putamen, lo cual parece ser un efecto txico selectivo del
metanol; las lesiones tienen correlacin con la clnica, y son similares
a las observadas en la intoxicacin por monxido de carbono y en la
hipoxia-anoxia.

2.4. Tratamiento

El tratamiento debe estar dirigido a reducir al mximo la formacin de

los metabolitos txicos del metanol, lo cual se logra con la administracin
de etanol. La base de su uso se debe a la mayor afinidad que tiene este
alcohol por la enzima alcohol deshidrogenasa con respecto al metanol
(20 veces); de esta manera se reduce la formacin de sus metabolitos,
logrndose la eliminacin completa del metanol y el control de los daos
ocurridos por la intoxicacin. El tratamiento debe incluir lo siguiente:

Mantenimiento de la va area y soporte ventilatorio si es necesario.

Tratamiento de las convulsiones cuando se presenten.

Lavado gstrico: se realiza solo hasta la primera hora despus de la

ingestin, pasado a este tiempo el metanol se ha absorbido
completamente. El metanol no se adhiere bien al carbn activado, por lo
tanto su uso no est indicado.

Lquidos endovenosos
Control de la acidosis metablica: bicarbonato 0.5-1mEq/Kg.

Antdoto: una vez identificado el caso como intoxicacin aguda por

metanol, se debe iniciar el tratamiento especfico. Existen dos antdotos
que actan bloqueando la enzima alcohol deshidrogenasa, el 4-
methylpyrazole (fomepizole) y el alcohol etlico (etanol) (10). Cuando no
se dispone de ampollas de etanol absoluto se puede suministrar por va
oral una bebida de alto contenido de ste alcohol (etanol), como el vodka,
el whisky (45-50%) o el aguardiente al 30%.

Hemodilisis: est indicada cuando los niveles de metanol son mayores

de 40mg/dl, bicarbonato srico.
III. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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2014 [INTERNET]. Revicin:
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/glut1-deficiency-syndrome#statistics
2. Genetics Home Reference, SLC2A1 gen, marzo de 2014. [INTERNET].
Revisin: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SLC2A1#conditions
3. J.M. Pascual, B. Lecumberri, D. Wang, R. Yang, K. Engelstad, D.C. De
Vivo. Deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (Glut1):
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2004. [INTERNET]. Revisin:
http://giblinlab.org/docs/2004%20Glut1%20deficiency[Spanish]%20Rev
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4. https://www.minsalud.gov.co/comunicadosPrensa/Documents/INTOXICACION
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5. https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000092.htm

6. https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000335.htm

7. https://www.google.com.pe/#q=fomepizol

8. http://es.reuters.com/article/entertainmentNews/idESLAR06327420071010