Chimie farmaceutic an IV semestrul 2

Curs 1

Analgezice morfinomimetice
 Prezentare general
Analgezicele opioide - acioneaz la nivel central, fiind capabile s diminueze/
suprime durerile cele mai intense, fr pierderea cunotinei.
Durerea este diminuat, pacientul devine mai linitit i mai puin tensionat;
datorit efectelor narcotice asupra sistemului limbic, pacientul poate deveni
euforic - durerea continu s fie perceput de pacient, dar implicaiile emoionale,
cu caracter de suferin (anxietate, panic, sindrom psiho-vegetativ) sunt atenuate.
Receptori opioizi: (miu), k, (sigma), (delta).
La doze mari, produc narcoz, administrarea repetat produce obinuin i
toleran, urmat de instalarea toxicomaniei.
Agonitii morfinici - analgezice, utilizate pentru ndeprtarea durerii prin
mecanismul de ataare pe situsurile receptorilor opioizi.
Antagonitii morfinici - blocheaz efectele produse de agoniti, chiar i efectul
analgezic i unele efecte adverse, n special deprimarea respiratorie.
Agoniti-antagoniti - posed att proprieti agoniste, ct i antagoniste,
componenta agonist nlturnd durerea, iar cea antagonist scznd riscul
toxicitii i al dependenei.
 Clasificare
n funcie de provenien:
- naturale: alcaloizii din opiu - morfina, codeina;
- semisintetice: derivai ai alcaloizilor din opiu - hidromorfona, oximorfona;
- sintetice: fentanil, petidina, metadona.

n funcie de eficacitate- potena analgezic (agonist-antagonsit / receptori):

- agoniti totali puternici ( i k): morfina, oximorfona, hidromorfona, metadona, fentanil;
- agoniti totali medii i slabi ( i k): petidina, codeina;
- agoniti pariali (k) antagoniti (): pentazocina, nalbufina, nalorfina;
- agoniti pariali () antagoniti (k): buprenorfina;
- antagoniti ( i k): naloxon, naltrexon;
- substane cu mecanism complex (opioid i monoaminergic): tramadol.
 Clasificare
n funcie de structura chimic:
- derivai de morfinan: morfina, hidromorfona, codeina, nalorfina, naloxon, naltrexon;
- derivai de fenilpiperidin: fentanil;
- derivai de fenilheptilamin: metadona;
- derivai de benzomorfan: pentazocina.
Papaver somniferum
Opium
Opium
 Opium
R2O H 3CO

N
H3CO
O CH2

N-R
OCH3
R1O
OCH3

Alcaloid tip fenantren Alcaloid tip benzilizochinolin

Morfina, Codeina Papaverina, Noscapina

analgezice spasmolitice musculoptrope

Morfeu zeul viselor
 Alcaloizii morfinomimetici
ciclohexan CH3

N
D
piperidin
B

benzen A E ciclohexen
C
O
OH OH

tetahidrofuran
Atomi de carboni asimetrici ?
- OH fenolic 3
2
C5, C6, C9, C13, C14
HO 1
4
punte eteric 10
O 9 17
14
oxidare 5 N-CH3 atom de azot teriar
15
esterificare 16
8
HO 6 7
- OH alcoolic obinere de sruri
eterificare
 Alcaloizii morfinomimetici
- O-CH3 - codeina conversie metabolic n morfin

2
-O-CH2-CH3 - dionina HO 3 1 -
4
10
- C6H5 naloxona
acetilare O 9 17
14
diacetilmorfina - heroina N-CH3
5
15
16 - CH2-CH=CH2
8
HO 6 7
- CH=CH2
Oxidare grupare ceto reducere
nalorfina
dihidromorfina - dihidrocodeina
 Morphini hydrochloridum (FRX, EurPh8)
Clorhidrat de morfin
HO

O + 3 H2O
NH-CH3 Cl-

HO

- cristale aciculare mtsoase, uoare, incolore, fr miros, gust amar, solubile

n ap, puin solubile n alcool;
- structur polar lipofilie sczut;
- reacia cu clorur feric;
- reacia cu reactivul Marquis;
- reacia cu acid azotic;
- reacia Husemann (apomorfinei);
- reacia cu reactivul Frohde (reactiv sulfomolibdenic);
- dozare: acido-bazic n mediu neapos.
 Morfina
- biodisponibilitate la administrare oral sczut (25%) (coeficient de absorbie
mic, efectul primului pasaj hepatic);
- biodisponibilitate intrarectal mai mare (50-70%);
- cea mai bun absorbie i biodisponibilitate pe cale injectabil;
- biotransformare rapid, glucuronoconjugare la radicalii hidroxil liberi din
poziiile 3 i 6 - 3-glucuronid morfina, metabolitul principal, inactiv; 6-
glucuronid-morfina, metabolit activ.
- difuziunea prin bariera hematoencefalic ntr-un procent sczut;
- timpul de njumtire este scurt (2-3 h) datorit glucuronoconjugrii rapide.
- aciune analgezic: crete pragul de percepere a durerii i de reacie la durere;
- la nivelul SNC-ului: inhibiie, cu sedare i somnolen, diminu capacitatea de
concentrare - deprim centrul respirator bulbar, deprim centrul tusei, stimuleaz
centrul vomei;
- la nivelul aparatului respirator: deprimare respiratorie, bronhoconstricie,
aciune antitusiv;
- la nivelul aparatului digestiv: grea, vom, creterea tonusului muchilor netezi
ai tubului digestiv scderea peristaltismului, contraia sfincterelor consecina
scderea tranzitului intestinal i constipaie efect antidiareic;
- la nivelul ochiului: mioz (prin contracia muchilor circulari).
 Morfina

- se administreaz n dureri acute foarte mari (fracturi, arsuri, infarct miocardic

acut, edem pulmonar acut) tratament scurt;
- administrat n dureri cronice mari (neoplasm);
- potenial de dezvoltare a toxicomaniei foarte ridicat;
- tratamentul toxicomaniei se face prin reducerea treptat a dozelor i nlocuirea
cu morfinomimetice cu potenia toxicomanogen mai sczut (metadon, petidin);
apoi prin reducerea treptat a dozelor substituentului.
 Hydromorphini hydrochloridum (FRX, EurPh8)
Clorhidrat de hidromorfon
HO
morfina dihidromorfina - hidromorfon

O +
NH-CH3 Cl-

- profil farmacologic asemntor morfinei;

- aciunea analgezic este de 5 ori mai puternic dect la morfin, durata de
aciune este mai scurt, dar i toxicitatea este mai crescut.
 Codeinum (FRX, EurPh8)
Codeina
Codeini phosphas (FRX, EurPh8)
Codeina H3PO4 1 H2O
Codeini hydrochloridum (FRX, EurPh8)
H CO
3
Codeina HCl 2 H2O

O H2O
eterul metilic al morfinei
N-CH3

HO
- cristale incolore, fr miros, gust amar, puin solubile n ap, solubile n alcool.
Srurile sunt solubile n ap, insolubile n alcool.
- absorbia la administrare oral este superioar morfinei, datorit lipofiliei crescute a
moleculei;
- biotransformare la nivel hepatic, dou etape: demetilarea gruprii metoxi din poziia
3, la morfin, glucuronoconjugarea radicalului hidroxil eliberat n prima etap;
- timpul de njumtire scurt (2-4 h).
 Codeina
- este un analgezic opioid slab (de cca 12 mai puin potent ca morfina), antitusiv
(de cca 3 ori mai puin potent ca morfina);
- potenialul toxicomanogen este mai slab, dar totui poate dezvolta
farmacodependen dup administrare prelungit de doze mari;
- se administreaz n: dureri moderate (n asociere cu analgezice non-opioide), tuse
uscat (neproductiv) iritant.
 Ethylmorphini hydrochloridum (FRX)
Clorhidrat de etilmorfin - Dionina
H3C-H2C-O

O + 2 H2O
NH-CH3 Cl-

HO
eterul etilic al morfinei

- compus obinut prin semisintez, analog structural al codeinei;

- aciunea farmacologic este intermediar ntre codein i morfin, aciunea
analgezic fiind modest, dar este un puternic antitusiv.
Diamorfina Heroina
H3C-OC-O

O
N-CH3

H3C-OC-O
Heroina
 Derivai de sintez
Pentazocinum (EurPh8)
Pentazocinum hydrochloridum (EurPh8)
Pentazocina
CH2-CH=C-CH3

N CH3
derivat de benzomorfan
CH3

CH3

OH
- pulbere cristalin alb, insolubil n ap, solubil n alcool. Se utilizeaz sub
form de sruri (clorhidrat, lactat, tartrat) solubile n ap;
- absorbia dup administrare oral este bun, biodisponibilitatea este redus
(20%) datorit efectului primului pasaj hepatic;
- biotransformare hepatic, oxidarea gruprii metil i glucuronoconjugare;
- timpul de njumtire relativ scurt (2-5 ore);
- antagonist al receptorilor i agonist al receptorilor k.
 Pentazocina
- este un analgezic opioid slab (potena analgezic de 2-3 ori mai slab dect a
morfinei), nu produce euforie, nu deprim centrul respirator;
- nu produce dependen psihic;
- nu se asociaz cu morfina (antagonizeaz efectul analgezic al acesteia);
- poate declana sindrom de sevraj la morfinomani;
- Indicaii: dureri moderate i severe.
 Pethidini hydrochloridum (FRX, EurPh8)
Clorhidrat de petidin

1-metil-4-fenil-4-piperidin-carboxilat de etil
H3C N
COOC2H5 derivat de fenilpiperidin

atropina petidina - morfina

- absorbie bun la administrare oral (comparativ cu morfina), biodisponibiliate
superioar morfinei (50%);
- biotransformare hepatic prin: N-demetilare la norpetidin (metabolit toxic) i
hidroliz la acizii meperidinic i normeperidinic;
- timp de njumtire scurt (2-4 ore);
- norpetidina are timp de njumtire lung (15-20 ore) cu tendin de cumulare la
administrare repetat de petidin i poate produce tulburri SNC (disforie,
iritabilitate, tremor).
 Petidina
- analgezic cu eficacitate i poten mai reduse, comparativ cu morfina (poten de
10 ori mai mic);
- efecte parasimpatolitice de tip atropinic: midriaza (deosebire fa de celelalte
analgezice morfinomimetice, ce produc mioz);
- prezint i efecte excitante SNC (datorate metabolitului norpetidin);
- efectul euforizant i potenialul toxicomanogen mai slab comparativ cu morfina;
- Indicaii: premedicaie n anestezia general, adjuvant al altor anestezice n
operaii chirurgicale majore, analgezie postoperatorie i n obstetric.
 Fentanylum (EurPh8)
Fentanylum citras (EurPh8)
Fentanil
CH2-CH2

N
N-fenil-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]-propanamid

N CO-CH2-CH3 derivat de anilinopiperidin (anilid)

- absorbia la administrare oral este bun (datorit lipofiliei nalte), are o

biodisponibilitate superioar morfinei;
- difuzeaz rapid prin bariera hematoencefalic i se distrubuie rapid n creier, cu
inducerea rapid a unei stri euforice;
- timp de njumtire scurt (1-2 ore);
- analgezic mai potent dect morfina, deprimarea respiratorie este mai slab i de
mai scurt durat.
 Fentanil
- Indicaii: dureri cronice severe, preanestezie, neuroleptanalgezie (asociat cu
droperidolul).
 Methadoni hydrochloridum (FRX, EurPh7)
Clorhidrat de metadon

(R,S)-dimetilamino-4,4-difenilheptan-3-ona
H3C
* O
HN-HC-H2C-C-C Cl-
H3C C2H5
CH3

- absorbie bun la administrare oral, biodisponibilitate oral bun;

- biotransformare hepatic prin N-demetilare, la metabolii inactivi;
- timp de njumtire lung (10-40 ore) - legare intens de proteinele plasmatice (90%);
- tendin de cumulare;
- analgezic cu eficacitate i poten relativ similare cu morfina, dar de durat mai mare;
- efectul euforizant i toxicomanogen mai slab comparativ cu morfina;
- util n cadrul n cadrul curei de dezintoxicare a morfinomanilor, pentru evitarea
sindroamelor grave de abstinen.
 Tramadoli hydrochloridum (EurPh7)
Clorhidrat de tramadol
+
H3CO

CH3
OH Cl-
CH2-NH
H CH3

1-(m-metoxifenil)-2-dimetilamino-metilciclohexanol
- absorbia dup administrare oral este foarte bun (90%);
- biotransformare pe dou ci: dealkilare oxidativ i glucuronoconjugare;
- timp de njumtire aproximativ 6 ore;
- mecanism de aciune complex: agonist opioid central central (agonist total slab al
receptorilor i k) i monoaminergic spinal (la nivelul cilor descendente
inhibitoare ale durerii;
- inhib recaptarea serotoninei, inhib recaptarea noradrenalinei, crescnd
concentraia de noradrenalin n fantele sinaptice, stimuleaz receptorii adrenergici
alfa-2 presinaptici i induce analgezie.
 Tramadol
- analgezic cu aciune central, utilizat n dureri severe i moderate, acute i cronice;
- n dureri ce nu rspund la analgezice nonopioide i la pacieni croroa AINS sunt
contraindicate;
- riscul de abuz i dependen este mic;
- toleran mai redus (comparativ cu analgezicele cu mecanism opiod );
- farmacodependen cu sindom de sevraj doar la tratamente de lung durat;
- la morfinomani nu previne apariia sindromului de abstinen.
 Antagoniti ai morfinei
Nalorfinum Naloxoni hydrochloridum
Nalorfina dihydricum (EPh7)
HO Clorhidrat de naloxon

HO
O OH
N-CH2-CH=CH2
O OH + Cl - 2 H2O
HO NH-CH2-CH=CH2

N- alilnormorfin
O

agonist - antagonist N-alil-14-hidroxi-nordihidromorfin

antagonist pur
- antidoturi specifice ale morfinei i altor morfinomimetice pentru contracararea
deprimrii respiratorii produse de acestea;
- la morfinomani pot declana sindromul acut de abstinen;
 Antagoniti ai morfinei
Naltrexoni hydrochloridum (EPh7)
Clorhidrat de naltrexon
HO

O OH + Cl-
NH-CH2

O
N-ciclopropilmetil-14- nordihidromorfin
V mulumesc pentru atenie !