1.

Metastasis

Metastasis adalah pergerakan atau penyebaran sel-sel kanker dari satu bagian tubuh ke
bagian tubuh lainnya. Metastasis terjadi melalui penyebaran sel-sel kanker dari tempat awal
(primer) ke tempat baru (sekunder).

Ada empat lintasan dalam penyebaran dari sel-sel kanker, diantaranya :

1. Pembuluh Limfe
Penyebaran yang paling sering terjadi di pembuluh limfe adalah karsinoma.
2. Pembuluh Darah
Penebaran sel kanker melalui aliran darah disebut penyebaran hematogen. Jenis
kanker yang sering menyebar dengan cara ini yaitu sarkoma.
3. Rongga permukaan tubuh
Yang paling sering terjadi penyebaran adalah apda rongga peritoneum, tetapi bisa
juga di rongga pleura, perikardium, subarachnoid.
4. Transplantasi langsung
Terjadi pada saat dilakukan pembedahan untuk mengangkat tumor tersebut melalui
sarung tangan atau pisau bedah, tetapi penyebaran dengan cara ini jarang terjadi.

Proses Metastasis
Langkah-langkah yang terjadi pada metastasis suatu tumor primer ke tempat lain
diantaranya: pelepasan (detachment), penyerangan (invasi), penyebaran (diseminasi),
penyemaian (seeding), dan angiogenesis.
1. Pelepasan (detachment)
Agar dapat bermetastasis, sel kanker harus lepas dari kelompok asalnya.
Dibandingkan dengan sel normal, sel kanker ini dapat lepas dari sel sekitarnya karena
sel kanker tidak melekat dengan sel disekitarnya.
2. Penyerangan (invasi)
Sel tumor yang terlepas harus mencapai pembuluh darah dan limfe agar dapat
menyebar ke area yang lebih jauh. Sel tumor ini harus menembus membran basalis
(lapisan tipis suatu jaringan) yang memisahkan jaringan asli/aslanya dari jaringan
lain diseluruh tubuh, dan menembus membran basalis pada pembuluh darah lokal
atau limfe. Sel tumor mengeluarkan enzim khusus yang menyerang jaringan agar
dapat memecahkan dinding basalis dan masuk ke sirkulasi, enzim itu adalah
kolagenase IV.
 3. Penyebaran (diseminasi)
Pergerakan sel-sel tumor di dalam darah atau limfe disebut penyebaran (diseminasi).
Pada penyebaran ini tidak semua sel tumor dapat mencapai tempat yang baru untuk
berkembang, ada beberapa sel tumor yang akan mati pada perjalanan di darah atau
limfe. Sehingga semakin banyak sel tumor yang mengalami metastasis, tentu akan
meningkatkan peluang sel tumor tersebut dapat tumbuh di tempat yang baru.
4. Penyemaian (seeding)
Setelah sampai di tempat yang baru, sel tumor akan berkembang biak di lokasi yang
baru dan membentuk tumor kecil atau mikrometastasis.
5. Angiogenesis
Mikrometastasis akan merangsang pertumbuhan pembuluhan darah baru untuk
mendapatkan suplai darah untuk pertumbuhan tumor lanjutan.

2. Agen karsinogenik

Karsinogenik adalah substansi yang menyebabkan kanker atau meningkatkan resiko

timbulnya kanker. Kanker sendiri terjadi akibat perubahan (mutasi) gen (DNA) dari sel-sel
tubuh sehingga berkembang menjadi sel abnormal yang tidak akan mati dan tumbuh tanpa
bisa dikendalikan.

Karsinogenik menimbulkan kanker bisa secara langsung, yaitu substansi tersebut

menyebabkan perubahan atau mutasi pada asam deoksiribonukleat (DNA) dalam sel-sel
tubuh sehingga mengganggu proses-proses biologis sel tubuh dan secara tidak langsung
dengan cara memicu pembelahan sel secara cepat sehingga akibat terlalu cepat tersebut
terjadi kegagalan menciptakan sel yang sempurna dan sel kanker pun timbul.
 Menurut WHO (World Health Organization), 35% karsinogenik berasal dari makanan
dan minuman yang kita konsumsi sehari-hari, 30%-nya berasal dari rokok yang anda hisap
setiap harinya dan sisanya dari paparan lingkungan lainnya. Secara garis besar sumber
karsinogenik dapat dibagi menjadi :

1. Obat-obatan. Beberapa macam obat seperti obat penenang, obat penurun panas,
antibiotik, obat penurun panas, obat anti nyeri dll memiliki kandungan kimia yang
bila menumpuk bisa meningkatkan resiko terkena kanker. Karena itu penting untuk
mengkonsumsi obat sesuai dengan indikasinya dan dosis yang tepat pula. Begitu pula
dengan berbagai produk yang digunakan dalam proses pertanian seperti pupuk,
pestisida dll. Penting juga untuk menggunakan bahan berbahaya tersebut secara
bijaksana.
2. Polusi lingkungan. Polusi yang dihasilkan oleh pabrik, kendaraan, maupun sumber
pembangkit tenaga listrik memiliki potensi besar menimbulkan kanker pada paparan
terus menerus.
3. Virus. Berbagai macam virus telah diakui berhubungan dengan timbulnya kanker.
Seperti Hepatitis virus, Epstein-barr virus, Human papiloma virus dll. Virus-virus ini
menimbulkan perubahan pada tingkat seluler sehingga terjadi mutasi gen.
4. Gaya hidup. Berbagai gaya hidup tak sehat menuntun anda pada paparan karsinogenik
seperti merokok, meminum alkohol, obesitas, kurang olahraga dll.
5. Makanan. Tidak hanya makanan kaleng atau buatan pabrik yang mengandung
karsinogenik tapi juga pada makanan alamiah misalnya aflatoksin pada kacang tanah.
6. Sinar matahari. Dengan adanya fenomena rumah kaca dan bolongnya ozon, tubuh kita
terpapar dengan sinar ultraviolet yang dapat memicu timbulnya kanker.

Kanker umumnya disebabkan oleh agen karsinogenik. Agen karsinogenik merupakan

zat atau agen yang dapat menyebabkan kanker. Ada beberapa agen yang telah diketahui
bersifat karsinogenik seperti zat kimia, virus onkogenik, radiasi dan lain-lain.

a. Karsinogen kimia
Karsinogen kimia telah diketahui dapat menyebabkan kanker sejak 200 tahun
yang lalu, oleh ahli bedah London Sir Percival Pott. Kemudian tahun 1915 Yamagiwa
dan Ichikawa telah membuktikannya dengan menginduksi kanker pada telinga kelinci
dengan cara mengoleskan jelaga batu bara secara berulang-ulang. Dan dilanjutkan
 oleh Kennaway dan Cook Y melalui suatu tindakan eksperimen. Mulai saat itu
ratusan bahan kimia dinyatakan bersifat karsinogenik pada hewan.
Menurut beberapa penelitian mekanisme kerja karsinogen kimia bisa bersifat
mutagen. Sel-sel normal dapat diubah menjadi sel-sel kanker dengan transfeksi yaitu
pemindahan gen dengan teknik rekombinasi DNA. Karsinogen kimiawi masuk ke
dalam tubuh melalui:
Kontak langsung melalui kulit
Inhalasi udara
Makanan dan minuman

Contoh bahan kimia yang dapat memicu terjadinya kanker adalah dimetil sulfat.

b. Virus (mikroba)
Sejumlah besar virus telah diduga dapat menyebabkan kanker pada manusia.
Banyak bukti menyebutkan bahwa beberapa Retrovirus mengandung satu gen tunggal
yang bertanggung jawab terhadap transformasi sel yang dapat menimbulkan
terjadinya kanker. Contoh virus yang dapat menyebabkan kanker adalah Human
Papiloma Virus (Virus DNA) dan Virus Leukimia Sel-T tipe 1 (Virus RNA).
c. Radiasi
Radiasi apapun sumbernya seperti matahari, pemecahan nuklir, radio nuklida
ialah bersifat karsinogenik. Bukti yang paling sederhana mengenai ini adalah banyak
perintis didalam pengembangan Sinar Rontgen menderita kanker kulit. Pertanyaan
mengapa radiasi dapat menyebabkan kanker sebenarnya belum terjawab secara pasti
akan tetapi jelas sekali bahwa radiasi dapat menginduksi kanker pada manusia. Salah
satu substansi radiasi yang dapat menyebabkan kanker adalah berkas sinar UV.
d. Biologik
1. Hormon: beberapa jenis hormone bekerja sebagai ko-faktor pada
karsiogenesis. Contoh: estrogen membantu pembentukan kanker endometrium dan
payudara.
2. Mikotoksin: toksin yang dibuat oleh jamur. Contoh: Aspergilus flavus kurang baik
dalam pengolahan dan penyimpanan dapat membuat alfatoksin/ alfatoksin B1,
sifatnya karsinogenik kuat dan berkaitan dengan terjadinya karsinoma sel hati.
3. Parasite: parasite yang dihubungkan dengan terjadinya kanker ialah Schistosoma,
infeksinya dapat terjadi kanker kandung kemih dan Clonorchis, infeksinya dapat
terjadi kanker adenorkarsinoma kantung empedu.
3. Mekanisme karsinogenesis & gen yang berperan

Proses karsinogenesis melelui tiga tahapan, yaitu :

1. Inisiasi kanker
Pada tahap ini terjadi perubahan genetik pada sebuah sel somatik normal tunggal dan
kemudian masuk ke dalam jalur atau mekanisme perkembangan abnormal yang
berpotensi neoplastik. Sel terinisiasi antara lain karena mutasi titik pada DNA atau
kerusakan yang lebih besar pada kromosom seperti dilesi, duplikasi, translokasi atau
aneuploidi yang disebabkan oleh mutagen. Pada tahap ini juga sudah terjadi
perubahan genom sel secara permanen akibat kerusakan DNA yang berakhir pada
mutagenesis. Sel yang mengalami perubahan ini tumbuh lebih cepat dibandingkan sel
normal di sekitarnya. Mutasi yang terjadi akan mengaktivasi atau menghambat
protoonkogen. Karakteristik pada tahapan ini adalah cukup terkena paparan
karsinogen, keadaan ini permanen dan irreversible, prosesnya tidak merubah ekspresi
gen. Tahap inisisasi berlangsung dalam satu sampai beberapa hari.

2. Promosi
Promosi kanker merupakan perkembangan awal seperti sel yang terinisiasi
melakukan pembelahan dan membuat klon, antar sel berinteraksi melalui komunkasi
sel, stimulasi mitogenik, faktor diferensiasi sel, dan proses mutasi dan non mutasi
(epigenetik) yang semuanya mungkin berperan dalam tahap awal pertumbuhan pra-
neoplastik. Pada tahap ini selmengalami sejumlah perubahan tambahan dalam genom
yang berfungsi mengakselerasi ketidakstabilan genom sel. Tahap promosi kanker
membbutuhkan waktu hitungan tahun. Hal tahap ini menjadi proses yang panjang
karena disebabkan oleh kerusakan yang melekat dalam materi genetic di dalam sel.
 Senyawa yang merangsang pembelahan sel kanker disebut promotor atau epigenetic
karsinogen. Melelui mekanisme epigenetic inilah terjadi ekspansi sel-sel rusak dan
kemudian mmebentuk premalignansi dari populasi multiseluler tumor yang
melakukan proliferasi. Sifat-sifat Promotor diantaranya adalah mengikuti kerja
inisiator, perlu papara berkali-kali, keadaan dapat reversible, dapat mengubah ekspresi
gen seperti terjadi hyperplasia, indukasi enzyme dan lain-lain.

3. Progresi Kanker (progression)/ Malignant transformation

Progresi adalah tahap karsinogenesis yang paling dekat dengan data klinis. Kanker
yang dapat dideteksi secara klinis membutuhkan waktu beberapa tahun bergantung
pada perkembangan vaskularisasi kanker, proses inflamasi dan interaksi dengan
lingkungan mikro dan komunitas seluler di sekitar sel transforman berada. Pada tahap
perkembangan (progression) terjadi instabilitas genetik yang menyebabkan perubahan
perubahan mutagenik dan epigenetik. Proses ini akan menghasilkan klon baru sel-sel
tumor yang memiliki aktivitas proliferasi, bersifat invasif (menyerang) dan potensi
metastatiknya meningkat.Selama tahapan ini, sel-sel maligna berkembang biak
menyerbu jaringan sekitar, menyebar ke tempat lain. Jika tidak ada yang menghalangi
pertumbuhannya, akan terbentuk dalam jumlah yang cukup besar untuk
mempengaruhi fungsi tubuh, dan gejala-gejala kanker muncul.Tahap terakhir ini
berlangsung selama lebih dari satu tahun, sehingga seluruh karsinogenesis dapat
berlangsung selama dua puluh tahun.
Jadi dalam proses karsinogenesis terdapat 3 mekanisme yang terlibat, yaitu : onkogen yang
dapat menginduksi timbulnya kanker, anti-onkogen atau gen suppressor yang dapat
mencegah timbulnya sel kanker, dan gen modulator yang dapat mempengaruhi penyebaran
kanker.

Mekanisme karsinogeneis dapat diilistrasikan dalam gambar di bawah ini :

Source: Garro, A.J., et al. Alcohol and cancer. Alcohol Health & Research World 16(1):81
86, 1992.
Prepared: February 2001