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Dr.

Marcos Lima
28/01/2013

HORMONA DE CRECIMIENTO

En primer lugar se hablara de la sntesis de la Hormona de Crecimiento.

La hormona de crecimiento es sintetizada en una clula que se denomina clula


somatotrfica, estas se encuentran en la adenohipfisis especficamente en las
paredes laterales de la adenohipfisis.

Las clulas somatotrficas son tan numerosas que entre el 35 y 45% de todas las
clulas hipofisarias son somatotrficas

En una foto de microscopia electrnica de


una clula somatotrfica. sta aparte de ser
una clula que se encuentra en gran
cantidad de a nivel de la adenohipfisis, es
una clula que est constituida en su
citoplasma por unos grnulos muy
prominentes.

Qu es lo importante de estos grnulos?


Ah es donde se encuentra precisamente la
hormona de crecimiento.
Qu otra estructura se ve?
Lo verdecitas y redondeadas son las
mitocondrias y las verdecitas y un poquito
alargaditas y que tienen grnulos, es el
retculo endoplasmtico rugoso.

Esto nos da a entender que la hormona de crecimiento, si hay mucho retculo


endoplasmtico, debe ser una hormona de tipo peptdica que es sintetizada en esta
clula denominada somatotrfica y que posteriormente se almacena en grnulos
secretores.
El gen o locus genmico, donde se expresa la hormona de crecimiento, se
encuentra localizado especficamente en el brazo largo del cromosoma 17. El locus
genmico de la hormona de crecimiento mide aproximadamente 66 kilo daltons.
Qu es lo importante? En ese locus genmico se encuentra aproximadamente
un acumulo de genes que tienen que ver o estn en referencia con la hormona de
crecimiento.

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De estos 5 genes el ms importante es el GH1. Es un gen que tiene 5 exones y lo


que se encuentra entre los exones son los intrones, es decir, es un gen que tiene 5
exones y 4 intrones o secuencias intervinientes (IVS1, IVS2, IVS3, IVS4 en la
imagen).

Qu es el Splicing? Es un fenmeno que hace referencia a un trmino complejo a


travs del cual se remueven los intrones del ARNm precursor y se fusionan los
exones (como aparece en las flechitas de la imagen). Esa funcin de los exones da
lugar a un ARNm maduro que va a los ribosomas y va a dar la sntesis de una
protena.
Cul es la protena que se codifica principalmente por este gen? Una protena o
un polipptido que tiene 191 aminocidos y un peso molecular de 22 kDa.

Pregunta de examen: Este gen GH1 codifica principalmente un polipptido de 191


aminocidos y con un peso molecular de 22 kDa, Cul es ese polipptido? La
hormona de crecimiento.

Quin codifica la hormona de crecimiento? El gen GH1


Cmo es la hormona de crecimiento, que tipo de hormona es? Es una hormona
polipeptdica.
Cuntos aminocidos tiene y cul es su peso molecular? 191 aminocidos y un
peso molecular de 22 kDa.

Qu es lo interesante?
Aun en sujetos normales, el 10% de la hormona de crecimiento que se libera a
nivel de la adenohipfisis, es una variante, Qu quiere decir esto? El gen GH1
puede hacer algo que se denomina splicing alternativo, Qu es esto? En lugar
de cortar los segmentos que hay en la imagen corta donde est la lnea punteada
verde. Esto da como consecuencia una variante de la hormona de crecimiento que
en lugar de tener un peso molecular de 22 kDa tiene un de 20 kDa, y esto se debe a

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que carece de los aminocidos de 32 hasta el 46 de la hormona de crecimiento


normal.

Esta variante se produce aun en individuos normales en aproximadamente 10%


Hay una variante de 17.5 kDa que tambin se genera por splicing alternativo y
carece de los aminocidos de 32 al 79. (Lnea punteada roja)

Cul es la hormona de crecimiento que se encuentra principalmente en la


circulacin? La que tiene 22 kDa y 191 aminocidos y a un 10% se encuentra
una variable de peso molecular de 20 kDa que carece de los aminocidos de 32 al
46.

SNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS

Al ser una hormona del tipo peptdica, se sintetiza como todas las hormonas
peptdicas, a partir de un precursor de mayor tamao, en el caso de la hormona de
crecimiento, el precursor es de 217 aminocidos.

Qu ocurre? Ese precursor tiene un pptido seal (un pptido que vamos a ver
en todas las hormonas peptdicas), que constituye los primeros 26 aminocidos de
ese precursor. Cuando el precursor se traslada hacia la luz del retculo
endoplasmtico, ocurre el reconocimiento y el clivaje de ese pptido seal.

Qu es el clivaje? Se escinde, se corta ese pptido seal.


217 26 = 191 Quin tiene 191 aminocidos? La hormona de crecimiento.
Como consecuencia del clivaje del pptido seal de ese precursor de 217

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aminocidos, se genera un polipptido de 191 aminocidos que constituye la


hormona de crecimiento madura.

Esta hormona de crecimiento madura va al aparato de Golgi y se empaqueta en una


serie de grnulos que se denominan grnulos secretores. Estos en su interior
tienen la hormona de crecimiento y especficamente tienen zinc que permite que la
hormona de crecimiento se mantenga en estado soluble dentro del granulo
secretor, de manera tal que se produce la secrecin de la hormona de
crecimiento con un peso molecular de 22 kDa y 191 aminocidos.

Repeticin:
El precursor de la hormona de crecimiento tiene 217 aminocidos, Qu ocurre en
el retculo endoplasmtico? Se reconoce el pptido seal, el cual constituye los
primeros 26 aminocidos. Una vez que se reconoce en el retculo endoplasmtico,
Qu le ocurre al pptido seal? Se escinde, se declive. Cundo se escinde el
pptido seal del precursor, que se forma? La hormona de crecimiento que tiene
191 aminocidos y un peso molecular de 22 kDa.

Para dnde se dirige la hormona de crecimiento? Al aparato de Golgi y ah se


empaqueta en grnulos secretores. Quin hace que dentro del granulo secretor, la
hormona de crecimiento se mantenga soluble? El zinc. Y finalmente cuando hay
una necesidad biolgica esa hormona de crecimiento es liberada para poder
producir su efecto biolgico.

La Hormona de Crecimiento es un polipptido monocatenario, es decir, que tiene


una sola cadena. Su estructura cristalina (derecha) est constituida por un ncleo

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de cuatro hlices alfa. Adems, posee dos puentes disulfuro; un puente que une la
cistena 53 con la 165 y el otro puente que une la cistena 182 con la 189.

REGULACIN DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO (GH)

La hormona de crecimiento est regulada por un sistema de Encendido y un


sistema de Apagado. Al pasar un suiche, se inicia la secrecin de la hormona,
mientras que al pasar el suiche hacia el extremo contrario se apaga o se inhibe la
secrecin.

Hay un equilibrio entre la secrecin o la no


secrecin de la GH. El principal regulador es
el Hipotlamo, porque es ah donde se
produce una hormona GHRH (Hormona
liberadora de la hormona de crecimiento) la
cual tiene la capacidad de estimular la
sntesis y secrecin de la hormona de
crecimiento. Por otro lado, en el mismo
hipotlamo se produce otra hormona
llamada Somatostatina, la cual suprime la
secrecin de la hormona de crecimiento.
Entonces tendremos:

Una hormona que estimula la sntesis de GH


-> GHRH.

Una hormona que suprime la sntesis de GH


-> Somatostatina.

La Somatostatina es ms fuerte, pues tiene la capacidad de suprimir la secrecin de


la hormona de crecimiento aun si estuviese actuando la GHRH.

La secrecin de la hormona de crecimiento es una secrecin de ndole Pulstil, es


decir, se secreta por pulso. As, se tendr un pico, un valle, un pico, un valle. Se dice
que hay aproximadamente un pulso cada 2 a 3 horas. El pulso coincide con un pico
de la GHRH y un valle de la Somatostatina, porque la mayor produccin de
hormona de crecimiento se dar cuando la

GHRH este aumentada y la Somatostatina disminuida. Al contrario, los menores


niveles de GH ser cuando la GHRH este disminuida y la Somatostatina este
elevada. La GHRH es una hormona peptdica que tiene 44 aminocidos, la
Somatostatina tambin es un pptido pero tiene 14 aminocidos.

Si tenemos un nio pequeo, y se sospecha que tiene una deficiencia de hormona


de crecimiento, se puede pedir dicha hormona en sangre para diagnosticar dicha
deficiencia?

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No. Porque la hormona de crecimiento se secreta de forma pulstil, por lo tanto no


podemos saber si est en un pulso o en un valle, los valores no son constantes. Por
lo tanto, para hacer un diagnstico de deficiencia o exceso de hormona de
crecimiento, se realizan pruebas dinmicas, que pueden ser de estimulacin o de
supresin.

Ahora, Como hace la GHRH y la Somatostatina para activar o para inhibir,


respectivamente, la secrecin de la hormona de crecimiento?

* SNTESIS:

Habamos dicho que la clula donde se produce la hormona de crecimiento se


llama somatotropo, y constituye entre 35-45 % de la hipfisis y que
estructuralmente se caracterizaba por poseer una serie de grnulos donde se
encuentra la GH.

La GHRH y la Somatostatina son hormonas peptdicas, por lo tanto, sus receptores


estar en la membrana. Como son peptdicas, no pueden atravesar la membrana.
Cuando la GHRH se une a su receptor, este receptor es acoplado a una protena Gs
(estimuladora) que activa a una enzima llamada Adenilato Ciclasa, que transforma
el ATP en cAMP, por lo tanto el segundo mensajero de la GHRH es el cAMP. Ese
cAMP activara una Proteinquinasa A, que va a fosforilar a un factor de
transcripcin llamado CREB (factor que responde al cAMP), que se transloca hacia
el ncleo y activa un factor de transcripcin de un factor FOS. Por lo tanto, para
producir la transcripcin de la hormona de crecimiento son necesarios dos
factores de transcripcin:

El factor de transcripcin FOS, regulado principalmente por la GHRH.

El factor Pit 1, regulado principalmente por las hormonas tiroideas.

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Esto explica por qu un nio con hipotiroidismo no va a crecer, porque una


deficiencia de hormona tiroidea habitualmente se acompaa con una deficiencia de
hormona de crecimiento al tener una falla en la modulacin del factor de
transcripcin Pit 1.

* INHIBICIN:

La Somatostatina realiza todo lo contrario, se une a su receptor de membrana el


cual activa una protena Gi (inhibidora), que inhibe a la Adenilato Ciclasa y no se
realiza toda la cascada de la activacin. Por eso se dice que la Somatostatina es ms
potente.

Curiosidades Que otra hormona utiliza una protena Gs?

La TSH en la tiroides. Hay una enfermedad en la cual hay una mutacin de un gen
que se llama GNAS, la mutacin de este gen produce una hiperactivacin constante
de todas las protenas Gs (haya o no haya hormona), eso trae como consecuencia
que los pacientes cursan con una triada caracterstica: manchas caf con leche,
displasia fibrosa (el hueso se sustituye por hueso medular) y endocrinopatas
hiperfuncionales. Por lo tanto, como el cAMP es el segundo mensajero de la TSH el
paciente puede tener hipertiroidismo; como tambin es el segundo mensajero de
la GHRH, puede tener exceso de hormona de crecimiento, que en el nio produce
gigantismo y en el adulto produce acromegalia. Esto es un sndrome que
denominamos sndrome de McCune Albriht que se caracteriza por manchas caf
con leche, displasia fibrosa de los huesos y endocrinopatas hiperfuncionantes, les
voy adelantar que la LH que es una hormona que tiene que ver con la produccin
de hormonas sexuales tambin utiliza como segundo mensajero el AMPc, entonces
son pacientes que puedan tener pubertad precoz, hipertiroidismo, gigantismo,
acromegalia.

La regulacin de la GH es ms interesante todava aparte de la GHRH y de la


somatostatina, tambin hay otros factores que pueden estimular o que pueden
inhibir la GH, uno de los factores estimulantes es el sueo de ondas lentas tambin
conocido como sueo profundo, eso explica como antes los abuelos mandaban a
dormir a los nios temprano debido a que durante el sueo se estimulaba la GH,
otro factor los agonistas ALFA adrenrgicos, los agente que estimulan los
receptores alfa adrenrgicos tienen la capacidad de estimular la hormona de
crecimiento y los que estimulan los receptores BETA adrenrgicos tienen la
capacidad de inhibir la GH. Cmo es eso? Muy fcil, el estmulo adrenrgico hace
que en el hipotlamo se libere GHRH especficamente los receptores ALFA 2
adrenrgicos, mientras que los receptores beta adrenrgicos para mantener un
equilibrio cuando uno estimula los receptores beta principalmente hace que se
libere la somatostatina y se inhiba la produccin.

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Como comprobar si un nio tiene dficit de GH? Se le hace una prueba de


estimulacin, si la prueba de estimulacin no aumenta la GH es porque el nio
tiene un dficit en la GH.

Cual pudiera ser una prueba de estimulacin? Un agonista ALFA adrenrgico


prueba de acrolidina (buscar nombre), otra prueba la LDOPA y la hipoglucemia
ella estimulan produccin de GH principalmente mediante receptores ALFA, la
arginina tambin aumenta la produccin pero es un estmulo relativamente dbil.
Una aclaratoria por una pregunta que hicieron fue que el gigantismo se diagnostica
antes del cierre de las placas epifisiarias luego del cierre acromegalia. Otra prueba
de estimulacin es darle un bloqueante BETA llamada prueba de propanolol, la
muestra de GH se toma 90 min despus de haberle dado al nio el propanolol, si la
GH est por encima de 10 ud descarta que hay un dficit, si est por debajo
estamos en dficit de GH y si esta en 10-5 hablaramos de un dficit parcial y
menor de 5 dficit total. Pero esa es la esencia. No se habla de rango normal
porque los niveles de GH son pulstiles.

Vamos a ponerle este caso me llega un paciente a la consulta, el chamo media un


1,42 y los padres venan para que les pusiera GH, pero los padres median 1,42 y
1,40 eso se llama potencial gentico de talla el nio no va a crecer ms all porque
no tiene dficit de GH eso es lo q se llama talla gentica familiar.

Volvemos estimula el sueo de ondas lentas, los estmulos alfa adrenrgicos, el


ejercicio, LDOPA que se transforma en DOPA luego en dopamina luego
norepinefrina que estimula receptores alfa y por eso aumenta la GH, la
hipoglucemia porque la GH es una hormona contrarreguladora de la insulina es
decir hiperglucemiante, los aminocidos como la arginina, esteroides sexuales, por
que ocurre el estirn de la pubertad? Porque ocurre un despertar del eje
hipotlamo-hipfisis-gonadal que hace que el caso de los varones aumente la
produccin de testosterona y en la nias estrgenos, entonces eso es un ejemplo
de retroalimentacin positiva los esteroides sexuales, tienen la capacidad de
estimular la produccin de hormona de crecimiento si fuera solamente mediado
por tiroides fuese un efecto indirecto, las hormonas tiroideas porque ser que
estimula la produccin de hormona de crecimiento porque regula al PIT1 que es
un factor de transcripcin y la agrelina que habamos dicho en la clase de secrecin
gstrica se produce principalmente en las clulas G de la mucosa gstrica, esa
agrelina que sabamos que tena la capacidad de estimular la sensacin de hambre
se descubri al principio no como la hormona que da hambre sino que se
descubri al principio como un secretagogo de la hormona de crecimiento y ella
puede estimular la produccin de la hormona de crecimiento estimulando ya sea la
produccin de GHRH en el hipotlamo o estimulando directamente a nivel de la
hipfisis la produccin hormona de crecimiento .

Quin lo inhibe?

* Los estmulos Beta-adrenrgicos

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* Los glucocorticoide: los cuales son los esteroides como el cortisol.

Los glucocorticoides a dosis bajas tiene la capacidad de estimular la produccin de


hormona de crecimiento pero el glucocorticoide a dosis altas tiene la capacidad de
inhibir la hormona de crecimiento, cuando vean la clase de cortisol les van hablar
de una enfermedad que se llama el sndrome de Cushing, el sndrome de Cushing
es una enfermedad en la cual hay un exceso de cortisol en la sangre, esos nios con
sndrome de Cushing habitualmente son nios gorditos y chiquitos principalmente
porque el glucocorticoide inhibe la hormona del crecimiento, otro ejemplo clsico
son los nios asmticos que siempre le estn inyectando esteroides para el asma
esos nios como consecuencia de los esteroides son nios ms bajitos que otros
nios, es decir, no alcanzan su potencial gentico.

* Hiperglucemia porque es una hormona contrareguladora que ms bien tiene un


efecto hiperglicemiante, si hay hiperglicemia ella la inhibe directamente.

* Hipertiroidismo porque falta el regulador de transcripcin PIT1, los cidos grasos


libres, el IF1.

* La depresin emocional, se ha demostrado desde el punto de vista experimental y


cientfico que los nios que nacen en hogares disfuncionales donde hay depresin
emocional tambin crecen menos y crecen menos porque se suprime la hormona
de crecimiento, es decir, que si uno no los pone a dormir y no le dan bastante
cario de verdad que no van a crecer, entonces realmente la depresin emocional
es un factor que est implicado.

Obviamente usted puede tener mucha hormona de crecimiento pero si tiene


problemas en el receptor de la hormona de crecimiento, por ejemplo una mutacin
en el receptor de la hormona de crecimiento tambin va afectar la talla, no porque
no tenga hormona de crecimiento sino porque tiene una alteracin en el receptor.

Repaso:

Quin estimula?:

* Sueo de ondas lentas


* Ejercicio
* Estmulos alfa-adrenrgicos
* N-dopa
* Agrelina

Quin inhibe?:

* Estmulos beta-adrenrgicos
* Hipotiroidismo
* Hiperglucemia

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* Glucocorticoides a dosis altas

Ejemplo: Si yo tengo un paciente que tiene mucha hormona de crecimiento, le


pido en sangre la de hormona de crecimiento normalmente? No, lo que se debe
hacer es hacerle una prueba de supresin al paciente que usted cree que tiene
acromegalia, con que se hara la prueba de supresin? Se le hace con una prueba
de tolerancia a la glucosa, usted le da una sobre carga de glucosa es la misma
prueba que se hace para detectar diabetes, usted le da una sobrecarga de 75gr de
glucosa y la hiperglucemia lo que va a producir es la inhibicin de la hormona de
crecimiento, si yo tengo un tumor productor de la hormona de crecimiento no se
va a inhibir y por lo tanto la hormona de crecimiento va a salir elevada. Si usted
tiene un paciente con acromegalia y usted le hace una prueba y sus valores salen
por debajo de 0,4 usted descarta ah no hay ningn tumor productor de hormona
de crecimiento si sale por encima de 0,4 usted tiene que hacer la prueba de
sobrecarga de glucosa, despus que hace la prueba usted le determina la hormona
de crecimiento 2 horas despus de la sobrecarga, cual es el punto de corte 1, por
debajo de 1 quiere decir que esta normal no hay acromegalia, si est por encima de
1 quiere decir que tiene un tumor autnomo y que la hormona de crecimiento no
se suprime por eso hace el diagnostico de acromegalia, esto es fisiologa con
aplicacin mdica.

TRANSPORTE

La hormona de crecimiento es una hormona que no puede ir sola en el plasma ella


debe ser transportada, hay 2 transportadores que transportan a la hormona de
crecimiento, est la Protena fijadora de la hormona de crecimiento que tiene baja
afinidad con un peso molculas de 20KD y una protena fijadora hormona de
crecimiento de la de alta afinidad que tiene una molecular de 60KD, lo que me
interesan que sepan es que entre ellas transportan aproximadamente casi la mitad
de la hormona de crecimiento la que principalmente se encuentra en la circulacin
que habamos dicho que es la de 22KD ellas transportan entre el 40-50% de la
variante de 22KD de la hormona de crecimiento, hay algo bien interesante con
estas protenas transportadoras y es lo siguiente que el mismo gen que codifica el
receptor de la hormona de crecimiento es el mismo gen que codifica la protena
transportadora, Cmo es eso? Simplemente la hormona de crecimiento debe tener
un receptor que se encuentra en la membrana, ese

receptor de membrana va a tener una porcin extracelular, un dominio


transmembrana y una porcin citoplasmtica, simplemente el gen que codifica ese
receptor hace lo que llamamos splicing alternativo entonces lo que hace es que
codifica por ejemplo el dominio extracelular y ese dominio extracelular al ser
soluble est en el plasma y es lo que denotamos como protena fijadora de la
hormona de crecimiento porque en el dominio extracelular es donde se une la
hormona de crecimiento que cuando se produce hay ocasiones en las que se
produce el receptor y otras ocasiones en las que se produce la protena

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transportadora lo que me interesan que sepan es que casi la mitad de la hormona


de crecimiento la transporta esas protenas.

Cules son las funciones de esas protenas?

1. Evita que al unirse a la hormona de crecimiento se elimine por la orina. Es decir


que disminuya su aclaramiento renal.

2. Sirve de reservorio.

3. La fraccin de hormona que est unida a la protena no puede unirse al receptor,


entonces podemos decir que modula la unin de la hormona de crecimiento a su
receptor

La hormona de crecimiento tiene 2 protenas transportadoras una que es de baja


afinidad que pesa 20KD y una de alta afinidad que pesa 60KD, entonces el mismo
gen que codifica el receptor el cual es un receptor de membrana es el mismo gen
que codifica la protena que lo transporta lo que pasa es que en vez de picar el
receptor completo hablando coloquialmente lo pica un poquito ms arriba y
solamente sintetiza la fraccin extracelular esa fraccin extracelular est en la
sangre y se une a la hormona de crecimiento especficamente a cul variante, cual
es la que se secreta principalmente? La de 22KD que tiene 191 aminocidos;
entonces tienen que haber protenas transportadoras para que no se pierda por la
orina, debido a que las protenas no se eliminan por la orina y de esta manera
mantengo un aumento la vida media de la hormona de crecimiento y mantengo un
reservorio hormona de crecimiento.

Ejemplo: si usted est casado usted puede andar por ah con su peor es nada pues
no debera, lo mismo ocurre aqu usted est con su protena transportadora y ve el
receptor y dice cnchale ese receptor esta bueno pero no se puede ir a donde est
el receptor porque ya usted est unido a la protena transportadora entonces la
protena transportadora que tiene alta afinidad evita que usted se pegue al
receptor de superficie entonces a travs de esa manera tambin modula la
actividad de unin de la hormona de crecimiento a su receptor, Cundo se puede
pegar? Cuando est solo, cuando lo dejaron libre en algn momento y va y se pega
rapidito.

La hormona de crecimiento tiene un receptor que est ubicado en la membrana,


ese receptor tiene 2 componentes principalmente podemos decir que el receptor
est constituido por un dominio extracelular, un dominio transmembrano y un
dominio intracitoplasmatico, a Cul se a pegarla hormona? Al dominio
extracelular; ocurre que cuando la hormona de crecimiento se une al primer
componente al dominio extracelular del primer receptor eso permite que el otro se
le pegue y de esta manera forman lo que llamamos un complejo ternario, ternario
porque se forma un complejo entre la hormona y dos dominios extracelulares de

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receptores. El receptor de hormona de crecimiento para poder funcionar requiere


que se fosforile un residuo de tirosina que esta hacia el extremo carboxilo terminal.

Cuando les de la clase de insulina van a ver que el receptor de insulina tiene una
enzima tirosinquinasa que permite fosforilar directamente ese residuo de tirosina
pero en el caso de la hormona de crecimiento no lo tiene, no tiene acoplado a su
receptor una enzima tirosinquinasa que permita de una vez fosforilar los residuos
de tirosina de la porcin intracitoplasmatica.

Lo que hace ella es que una vez que se una la hormona de crecimiento al dominio
extracelular del receptor y se forma el complejo ternario ocurre por as decirlo la
llegada de una quinasa, esa quinasa se denomina JAK-2, que significa Janus
quinasa, lo nombraron as por el Dios Janus que era un Dios que tena dos rostros,
uno hacia adelante y otro hacia atrs que le permita ver hacia el futuro y ver el
pasado al mismo tiempo, entonces la llamaron janus quinasa porque ella puede en
primer lugar fosforilarse, en segundo lugar fosforilar los residuos de tirosina de los
extremos carboxilos terminales del receptor y en tercer lugar fosforilar otros
sustratos que se le peguen a l, por eso le llamaron as porque como que tiene dos
caras para fosforilar, esta cara para fosforilar los residuos de tirosina y la otra cara
para fosforilar los sustratos que se le peguen.

Resumen: En primer lugar el receptor de hormona de crecimiento, Cuntos


dominios tiene?- tres, un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un
dominio intracitoplasmatico, la hormona de crecimiento se une al dominio
extracelular, cuando se une se le fija una segunda molcula, un segundo receptor
por as decirlo y se forma un complejo ternario, ese complejo ternario est
formado por la hormona de crecimiento y dos receptores, para activar el receptor
necesito que se fosforilen los residuos de tirosina que estn ubicados en el extremo
carboxilo terminal del receptor, lo fosforila una quinasa que se llama Janus
quinasa, esta se llama as porque tiene la capacidad de primero autofosforilarse,
segundo fosforilar el residuo de tirosina y tercero fosforilar otros sustratos que se
le peguen, esos sustratos en el caso de la hormona de crecimiento, son protenas
que se llaman protenas STAT, que significan protenas transductor de seal y
activador de transcripcin, entonces la Janus quinasa se fosforila, fosforila los
residuos de tirosina y fosforila las protenas STAT que son transductores de seal y
activadores de transcripcin.

Esas protenas STAT cuando estn fosforiladas se separan del receptor y forman
dmeros, esos dmeros son los que se translocan hacia el ncleo y activan los genes
que llevan a cabo las acciones de las hormonas de crecimiento.

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Otra vez, la hormona de crecimiento se une al dominio extracelular, cuando se une


la primera parte que hace la segunda? Se pega tambin y forman un complejo
ternario, necesito que se fosforilen los residuos de tirosina, lo va a hacer la Janus
quinasa que primero se autofosforila, fosforila los residuos de tirosina y fosforila
otros sustratos que se le peguen, esos sustratos son especficamente en la hormona
de crecimiento las protenas STAT, que significa transductor de seal y activador
de transcripcin, cuando el STAT se fosforila se separa del receptor y forma
dmeros, esos dmeros van al ncleo y activan los genes de los cuales depende la
hormona de crecimiento.
Efectos de la hormona de crecimiento

- Efectos de la hormona de crecimiento a nivel del metabolismo: En primer lugar


a nivel del metabolismo de protenas la hormona de crecimiento aumenta la
captacin de aminocidos con el fin de sintetizar protenas, la urea disminuye
porque esta se forma como consecuencia del catabolismo de protenas,
entonces como ms bien yo tengo anabolismo, es decir, sntesis de protenas
obviamente los niveles de urea disminuyen, eso es lo que trae como
consecuencia que hoy en da este aprobado el uso de la hormona de
crecimiento en pacientes con deficiencia renal crnica, para disminuir los
niveles de urea.

A nivel del metabolismo de carbohidratos, dijimos que era una hormona


hiperglucemiante entonces estimula la formacin de glucosa a travs de la va de la
gluconeognesis, que consiste en la sntesis de glucosa a partir de compuestos
diferentes a los hidrocarbonados y adems disminuye la captacin perifrica de
glucosa, si yo disminuyo la captacin perifrica de glucosa esta queda en la sangre
por eso es una hormona contra reguladora que antagoniza la insulina.

A nivel de los lpidos estimula lipolisis para generar glucosa porque por la va de la
lipolisis yo genero glicerol y el glicerol yo lo puedo utilizar como sustrato de la
gluconeognesis.

Ser que la hormona de crecimiento desde el punto de vista de medicina


deportiva hay que sancionar a la gente que la toma por dopaje s o no. Creen que
sea beneficioso? La hormona de crecimiento si ustedes van a los gimnasios
habitualmente le dicen a las personas que se inyecten hormonas de crecimiento,
porque esta es muy buena para aumentar masa muscular, porque si t tienes una
hormona que te est aumentando la sntesis de protenas, que te va a generar ms
glucosa para producir un trabajo ms intenso en el punto de vista muscular y

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aparte te va a disminuir la masa grasa porque produce lipolisis, es una hormona


fabulosa desde el punto de vista de medicina deportiva pero tambin genera
ventajas de una persona contra otra, lo de Messi era porque tena deficiencia de
hormonas de crecimiento y no se considera dopaje pero en una persona que tiene
niveles normales de hormona de crecimiento, que se administre hormonas si se
considera dopaje.

Niveles exgenos de hormonas de crecimiento no disminuira la produccin de


hormonas endgenas? Depende, lo que vamos a ver ms adelante, todos aqu hasta
los 20 aos estamos produciendo mucha cantidad de hormonas de crecimiento
pero despus de los 20 aos comienza un decline fisiolgico de la produccin de
hormonas de crecimiento, debe ser porque estudiamos medicina y dormimos poco,
pero el hecho es que comenzamos a producir menos hormonas de crecimiento, si
usted se inyecta va a tener una ventaja con respecto a los dems.
La principal funcin de la hormona de crecimiento es estimular a nivel del hgado
la produccin de otra hormona, el IGF1 y el IGF2, el primer nombre que se le dio
fue somatomedinas porque se identific como un factor que utilizaba la hormona
de crecimiento como segundo mensajero para actuar a nivel del cartlago de
crecimiento y producir crecimiento, por eso se le llamo somatomedina, somato de
crecimiento y medina de mediador, pero luego se fue observando que este factor
tenia acciones hipoglucemiantes semejantes a la insulina, de hecho el receptor de
IGF es un receptor muy parecido al receptor de insulina entonces se le cambio el
nombre y se le dio el nombre de IGF que significa factor de crecimiento insulino
similar.

Entones el factor de crecimiento insulino similar se produce en el hgado, no est


claro todava cuales son las cellas que lo producen, se creen que son las clulas de
Kupffer por eso es que el hgado se considera un rgano endocrino y ellas son
producidas por accin de la hormona de crecimiento. Hay dos IGF el tipo 1 y el tipo
2, el tipo 1 es el que vamos a encontrar principalmente en nosotros, en la etapa
adulta, el tipo 2 es el que se encuentra principalmente durante la vida fetal que
ayuda con el crecimiento del feto, pero una vez que nacemos ya prcticamente no
tenemos IGF2.

Lo que me interesa que capten es que ese IGF es transportado por una serie de
protenas, se han identificado por el momento seis tipos de protenas fijadoras de
IGF, la IGFBP-1, la 2,3,4,5 y 6, la que me interesa que se aprendan es la IGFBP-3
porque la protena fijadora de IGF tipo 3 es la que se encuentra principalmente en
la circulacin y es la que transporta la mayor cantidad de IGF1 en el plasma. Los
valores de IGF si son constantes en el plasma, es decir, aunque la hormona de
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crecimiento se secreta en forma pulstil los valores de IGF si son constantes en el


plasma.

Tendra utilidad en nios que usted desea saber si tiene dficit de hormona
de crecimiento pedir el IGF-1 si o no? R= Si, porque es constante en plasma y
hay valores normales de IGF 1 por grupo etario, hay una hojita donde aparece de
tal a tal edad el valor es entre tanto y tanto, entonces, este si es un marcador que te
permite orientarte acerca de si ese nio tendr o no una dficit de hormona de
crecimiento, porque el valor de IGF-1 si es constante y el de IGFBP-3.

Ahora bien, Cmo ocurre el crecimiento? La hormona de crecimiento produce el


IGF a nivel del hgado y tambin por accin de la hormona de crecimiento se
produce el IGFBP 3, este ltimo habamos dicho que era la protena que se
encuentra mayormente en el plasma y que transporta la mayor cantidad de IGF-1.
Qu ocurre? Ese IGFBP-3 se une al IGF-1 y forma un complejo IGF-1 y su protena
transportadora, pero adems por accin de la hormona de crecimiento se sintetiza
en el hgado una subunidad que se llama subunidad Acido Lbil o ALS, esta se
une a ese complejo que forman la IGF-1 y la IGFBP-3 formando un complejo
ternario, entonces, ese complejo ternario est formado por la IGF-1, la IGFBP-3 y la
subunidad Acido Lbil.

Qu permite esto? Fjense en lo siguiente: si el IGF-1 estuviese solamente con el


IGFBP-3 tuviese una vida media de solo 90 minutos, pero si l se une al IGFBP-3 y a

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la subunidad Acido Lbil su vida media es de 12 horas y esto es lo que explica


porque los niveles de IGF-1 si son constantes, porque tienen una unin a
protenas plasmticas tal que le permite mantenerse mayor tiempo en el plasma y
que cada vez que llegue un pulso de hormona de crecimiento lo que hace
simplemente es sustituir el reservorio de IGF que se encuentra en la circulacin
unido a protenas.

Qu me interesa que sepan de lo anterior? Lo siguiente: Cmo crecemos?


Fjense todas las personas tenemos cartlago o placas de crecimiento en el hueso, la
hormona de crecimiento a nivel de esas placas de crecimiento produce
diferenciacin, esto quiere decir que hace que los pre-condrocitos se diferencien a
condrocitos, Qu hace el IGF-1? El IGF-1 produce un efecto sinrgico, porque hace
que esos condrocitos (que se formaron como consecuencia de la diferenciacin
inducida por la hormona de crecimiento) proliferen, se expandan, se multipliquen,
esto se llama expansin clonal. Y Qu ocurre finalmente durante la pubertad? Que
la unin de la hormona de crecimiento, las hormonas tiroideas, el IGF y las
hormonas sexuales hacen que ocurra un proceso de maduracin del cartlago de
crecimiento.

Por esto es que nosotros crecemos, primeramente porque la hormona de


crecimiento est produciendo diferenciacin: forma condrocitos, el IGF-1 hace que
se dividan y hayan muchos ms condrocitos, y cuando llega el momento de la
pubertad madura ese cartlago de crecimiento y se cierra. Los varones crecen hasta
aproximadamente los 16 aos y las hembras crecen aproximadamente hasta los 14
aos.

Caso clnico: me fue una paciente la semana pasada a la consulta que mide 1,49
metros y tiene 16 aos, me la llevaba la mam para ver la posibilidad de colocarle
hormona de crecimiento, Uds. creen que se la ofrec s o no? R=no, porque
obviamente los cartlagos de crecimiento maduraron, se cerraron en ella a los 14
aos, sea usted le puede meter un guacal de hormona de crecimiento y no va a
crecer ms.

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Los niveles de hormona de crecimiento son altos en nios y aumentan sobre todo
en la adolescencia por las hormonas sexuales y esto va a la par de los niveles de
IGF-1, pero a partir de los 20 aos ocurre un decline en los niveles de la hormona
de crecimiento y en el IGF-1, por eso es que sobre todo cuando pasamos de los 40
aos, ya prcticamente los niveles de hormona de crecimiento son mnimos, y esto
es lo que algunos autores denominan somatopausia.

Uno de los que ha defendido la somatopausia es Sylvester Stallone quien para la


ltima pelcula de Rambo confeso que se estaba administrando hormona de
crecimiento, pero que no era dopaje sino que simplemente era para restaurar el
equilibrio de hormona de crecimiento que nosotros perdemos despus de los 40
aos.

Entonces el IGF habamos dicho que era una hormona que se pareca a la insulina.
La hormona de crecimiento es una hormona de tipo hiperglucemiante, Qu le hace
a la gluconeognesis? La estimula o la inhibe? R= estimula la gluconeognesis,
Qu hace a nivel del tejido adiposo? R= Estimula la lipolisis, porque activa una
enzima que se llama la lipasa sensible a hormonas.

El IGF-1 ms bien es una hormona que se parece a la insulina, entonces Qu hace?


En primer lugar inhibe la gluconeognesis en el rin, es decir, disminuye la
produccin de glucosa. En segundo lugar aumenta la captacin de glucosa por
parte del musculo esqueltico, por ende el IGF-1 se parece ms a la insulina desde
el punto de vista metablico, que a la hormona de crecimiento. Aparte de eso
ustedes se preguntaran Ser que aqu hay inhibicin por mecanismo de
retroalimentacin s o no? Si, si el cuerpo produce mucha IGF-1, ese IGF-1 inhibe

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por un mecanismo de retroalimentacin negativa la produccin de hormona de


crecimiento a nivel de la hipfisis.

Finalmente, en resumen, para que sepan esto Cmo es el crecimiento postnatal?


Los primeros dos aos de vida que es cuando ms crecemos (por eso es que usted
ve un bebe hoy, y lo ve al mes y esta grandsimo), el crecimiento de los dos
primeros aos de vida depende principalmente de la insulina, porque la insulina es
una hormona anabolizante, pero despus de unos aos la principal hormona que
interviene es la hormona de crecimiento y IGF-1 pero para que la hormona de
crecimiento pueda sintetizar necesitamos las hormonas tiroideas, tambin tiene
que haber hormonas tiroideas para que haya el famoso PIT 1 .

Qu ocurre? A partir de los 6-8 aos de edad ocurre la produccin de andrgenos


adrenales, eso es lo que se llama adrenarquia, esto explica porque usted cuando
tena entre 7 y 8 aos le comenz a dar mal sudor de axilas, eso se llama olor
apocrino, Por qu? Porque la glndula adrenal comenz a producir unos
esteroides que se llaman Dehidroepiandrosterona Sulfato (DHEA-S), pero Qu
ocurre, que es lo que estamos viendo aqu? Lo que estamos viendo es el estirn de
la pubertad, que se debe a la hormona de crecimiento, pero principalmente a las
hormonas sexuales (estrgenos en el caso de la mujer, la testosterona en el caso de
los varones).

Tambin durante la pubertad hay algo que se llama resistencia a la insulina


fisiolgica y nuestro cuerpo produce mayor cantidad de insulina, Por qu? Porque
la hormona de crecimiento antagoniza la insulina, por eso es que no tiene ningn

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sentido que hay muchos endocrinlogos que viajan a Miami de esa manera,
pidindole a pberes de entre 15 a 16 aos insulina, y le dicen tiene un
hiperinsulinismo hay que colocarte glucofage, pero hermano va a estar alto siempre,
porque durante la pubertad hay un hiperinsulinismo fisiolgico que es
principalmente producido por esto.

Curiosidades: habamos dicho que el IGF-1 se encuentra principalmente


aumentado o ayuda a promover el crecimiento durante la vida adulta, en la etapa
post-natal, y que el IGF-2 se produce durante la vida fetal. Bueno en Mrida,
describimos una paciente que tiene una enfermedad que se llama hemihyperplasia
aislada, Qu es eso de hemihyperplasia aislada? Es una mutacin que es en el brazo
corto del cromosoma 11 de la regin 15, en el cual se produce un exceso de IGF-2
durante la vida fetal y hace que el crecimiento sea asimtrico, le crece ms una mitad
que la otra mitad, parece nada ms un problema esttico, pero no solo es esttico el
problema es que esos nios tienen mayor predisposicin de hacer tumores, esta
paciente hizo un tumor de Wilms, un tumor bastante agresivo de rin lo hizo antes
del primer ao de vida.

Aplicacin prctica de lo aprendido:


-Si quisieras demostrar que un nio tiene una deficiencia de hormona de
crecimiento, Qu le haces? Prueba de estimulacin o le determinas hormona de
crecimiento nada ms? R= Prueba de estimulacin

-Dganme tres pruebas de estimulacin. R= 1) Ejercicio, 2) El alfa adrenrgico


que es la prueba de la clorhdrica, pudiramos utilizar tambin un beta bloqueante
y 3) Prueba de hipoglucemia insulnica, yo le coloco una infusin de insulina, le
bajo la glicemia y estimulo la produccin de hormona de crecimiento.

-Si quiero diagnosticar una acromegalia, Qu le pedira? R= La acromegalia


tiene mucha hormona de crecimiento, entonces sera una prueba de supresin con
la glucosa. Un estudiante pregunta: Y si el paciente es diabtico? Buena pregunta, si
el paciente es diabtico fjate aun cuando no est estandarizado en las guas
prcticas colocarlo, s uno le hace una glicemia postprandial se le dice que desayune
normalmente, dos horas despus le determinas la hormona de crecimiento pero esa
es una de las limitantes precisamente de la prueba de hecho el paciente con hormona
de crecimiento ustedes creen que tendr mayor disposicin o menor para ser
diabtico? R= Mayor, porque la hormona de crecimiento es una hormona
hiperglucemiante.

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-Una vez que ya han diagnosticado una acromegalia, Qu se hace? R= se


utiliza la somatostatina.

Caso clnico: esta es una paciente con acromegalia que tuve en el servicio, fjense
que tiene aumento o abultamiento frontal, tiene prognatismo caracterstico por el
ensanchamiento del maxilar inferior, la nariz se pone bastante gruesa vean el
tamao de los pies un poco grandes. Eso es una de las cosas que hace habitualmente
el diagnostico el paciente te refiere que ha cambiado en algn lapso de tiempo sea 5
o 6 tallas de zapato y las manos son inmensas. Este es el tumor por resonancia
magntica est en la hipfisis, tiene un adenoma productor de hormona de
crecimiento.
-Entonces, Cules seran las posibles curas? R= cirugas, extirparle el tumor,
radioterapia de tercera lnea (prcticamente no se realizan) y obviamente unos
medicamentos que acten como la somatostatina, porque la somatostatina es un
inhibidor de la hormona de crecimiento, habitualmente utilizamos anlogos de
somatostatina. Otra solucin podra ser un bloqueador del receptor de la hormona
de crecimiento, para que no se produzca el IGF-1 en el hgado, que es el produce
tambin crecimiento.

Y bueno finalmente les dejo el siguiente pensamiento: nunca permitas que tu


fracaso superen tus triunfos y que tus miedos superen a tus sueos.

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