BOLETIM SPQ, 42, 1990
ESTABILIDADE DOS MEDICAMENTOS 47
ii
Aplicaes da cintica qumica.
A estabilidade dos medicamentos
Eduarda Rosa
Nasceu em 1949 em Caldas da Rainha. Em 1972 licenciou-
-se em Farmcia na Faculdade de Farmcia de Lisboa e em
1978 doutorou-se em Qumica Orgnica no Imperial College
of Science and Technology em Londres. Actualmente
Professora Associada do Sub-Grupo de Qumica Farmacu-
tica e Fito qumica da Faculdade de Farmcia de Lisboa.
Desde 1985 que responsvel pela Linha 3 do Centro de
Estudos de Cincias Farmacuticas onde se realizam traba-
lhos de investigao na rea da Qumica Orgnica Fsica medicamento se manter na dosagem indicada.
aplicada a substratos com actividade farmacolgica. Entre
os seus interesses destacam-se o estudo mecanstico de reac-
es de hidrlise de triazenos com actividade antitumoral,
de nitro e nitrosoamidas cancergenas e de cefalosporinas.
Mais recentemente tem-se dedicado ao estudo de meca-
nismos de oxidao por sistemas biomimticos de amidas
antitumorais.
Eduarda Rosa a
Um medicamento uma associao de um ou mais princpios
activos (fnnacos) com determinadas aces farmacolgicas,
e de um ou mais excipientes, geralmente compostos inertes
que vo permitir uma forma de dosagem apropriada ao seu
uso. Este sistema complexo pode alterar-se como resultado
da aco do ambiente (efeito da temperatura, humidade,
radiao, oxignio, cidos, bases, etc.), ou ainda em resul-
tado da interaco dos seus componentes. O tipo de alterao
pode ser qumico, quando se formam novos compostos no
processo, ou fsico quando a perda do princpio activo no
originou diferentes produtos qumicos (por exemplo compri-
midos endurecidos podem no dissolver no organismo,
impedindo a libertao do frmaco ou mesmo causando
obstruo intestinal).
A degradao qumica dos princpios activos a causa mais
frequente da instabilidade dos medicamentos. Estes so ge-
ralmente molculas orgncias que esto sujeitas a reaces
qumicas. fundamental saber quando ocorrem essas reac-
es, em que condies ocorrem e qual a velocidade a que
ocorrem, a fim de se poder estabelecer um prazo de validade
durante o qual se pode garantir que o princpio activo do
O aspecto da manuteno da dose mais importante do que
pode parecer primeira vista. Existem medicamentos para os
quais a diferena entre a dose teraputica e a dose txica
muito pequena sendo muito importante que a forma de
dosagem ministre reprodutivamente a mesma quantidade.
Um exemplo a digoxina, um frmaco usado no tratamento
dos deficincias cardacas.
Um outro problema associado com a instabilidade qumica
dos frmacos a possvel formao de produtos txicos
durante a sua degradao. Neftel e colaboradores estudaram
a incidncia das reaces alrgicas s injeces intravenosas
da penicilina G e verificaram que as solues degradadas
continham produtos mais potentes como antignios do que as
solues recentes. Alm deste so conhecidos muitos outros
exemplos de produo txicos durante a degradao dos
frmacos.
O estudo das reaces que levam decomposio dos com-
postos orgnicos com actividade farmacolgica recorrer
fundamentalmente Anlise Orgnica e A. Qumica Orgnica
Fsica. Em primeiro lugar preciso desenvolver um mtodo
de determinao quantitativa do composto activo e/ou dos
seus produtos de degradao. Seguidamente necessrio
Faculdade de Farmcia da Universidade de Lisboa, Av. das Foras Armadas,
1600 Lisboa.
48 ESTABILIDADE DOS MEDICAMENTOS BOLETIM SPQ, 42, 1990

estudar a cintica da reaco e todos os factores que a podem
influenciar, a fim de se poder compreender o mecanismo da
degradao. Este estudo permite ao Qumico contribuir para
que se encontre a melhor formulao para o princpio activo,
isto , quais os excipientes a usar, quais os aditivos protecto-
res, quais as condies de empacotamento e armazenagem
ideais para a manuteno da integridade do medicamento.
Degradao Qumica
Apesar do grande nmero de reaces qumicas possveis
que podem levar degradao dos medicamentos, a maioria
das que ocorrem so hidrlises e/ou oxidaes. Em parte isto
cida especfica ou geral). As hidrlises podem ainda ser
catalisadas por ies metlicos e sofrer a influncia da polari-
dade do meio e da fora inica. Todos estes factores tm de
ser considerados a fim de se determinarem as condies de
formulao, empacotamento e armazenamento do frmaco.
Os antibiticos-lactmicos, como as penicilinas e as cefalos-
porinas, usados no tratamento de mutos tipos de doenas
infecciosas, so muito facilmente hidrolizveis. Vejamos
como exemplo o estudo da hidrlise da ampicilina (1), uma
penicilina de largo espectro antibacteriano (Esquema 1).
r,11.--
H12 -NH HO
-CH-g-NH-CH2
N11.2
(

consequncia da natureza dos grupos funcionais mais (1)

00H

comuns presentes nos compostos com actividade farma-

colgica e da ocorrncia ubqua da gua e do oxignio.
COOH
Hidrlise
HS N
CH
Muitos frmacos possuem funes qumicas que podem 4; NH
ej, COOH
sofrer o ataque da gua. steres (aspirina), lactonas (pilocar- OH

COOH
pina), amidas (cloranfenicol), uredos (barbituratos) so
exemplos de grupos funcionais frequentemente presentes e ESQUEMA I
Hidrlise da ampicilina
que por ataque da gua sofrem a ciso da molcula ou a
abertura do ciclo conduzindo perda da sua actividade A pH, fora inica e temperatura constantes, a degradao
farmacolgica (Figura 1). da ampicilina segue uma cintica de primeira ordem em
relao ao substrato (S).
IL OH

y CH3 H 0 0 -dS / dt = KobsS

a CH C/
O 3
"OH
Verificou-se que os valores das constantes de velocidade
ASPIRINA (analgsico) observadas (Kobs) eram dependentes das concentraes dos
tampes utilizados. Na Figura 2 mostram-se os resultados
OH 0
"2 obtidos com o tampo citrato a vrios valores de pH que
sugerem tratar-se de uma catlise geral.
PILOCARPINA (tratamento do glaucoma)

6
H,0 02 N.-(0 C l2C HC
/, 10 . k
OH ob
-l
HN phci2 /s
NH2

CLORANFENICOL (antibitico)

20

No -o
H2N NH

10
FENOBARBITAL (sedativo)

FIGURA 1
Reaces de hidrlise de alguns frmacos

Como bem conhecido pelos Qumicos Orgnicos as reac- 4 8 12 16 20

es de hidrlise sofrem catlise cido-base. Assim, quando 2
10 . citrato M
este tipo de compostos se encontram em solues aquosas as
suas hidrlises podem ser catalisadas apenas pelo io hidrxido FIGURA 2
(catlise bsica especfica) ou por todas as bases presentes Efeito da concentrao de tampo citrato nas constantes de velocidade
em soluo (catlise bsica geral), e por cidos (catlise (K,,,) da ampicilina temperatura de 35 C

BOLETIM SPQ, 42, 1990 ESTABILIDADE DOS MEDICAMENTOS 49

II
O tampo citrato e o tampo fosfato so muitas vezes so geralmente formados por clivagem homoltica, promo-
utilizados em preparaes farmacuticas lquidas para ajus- vida pelo calor, luz ou por um processo de oxi-reduo
tar o pH, e portanto essencial verificar se a velocidade da envolvendo transferncias de um electro. Esses radicais
reaco influenciada pela sua concentrao. Em resultado reagem muito rapidamente com o oxignio molecular for-
do estudo de uma gama de tampes de vrios valores de pH, mando perxidos, que podem reagir formando outros radi-
e utilizando os valores de kobs extrapolados para uma con- cais. O passo final ocorre quando os radicais reagem com
centrao de tampo zero, construiu-se o perfil de pH-velo- outros compostos ou entre si formando molculas no reac-
cidade (Figura 3) que indica qual o pH no qual a ampicilina tivas (Esquema 2).
tem estabilidade mxima. RH --)R
hv
+ H.
ou
Iniciao
RH + R- + InH

-log(k o b
-1 R. . 02-1 RCOO'
Is ) Propagao
RC00- . RH --Hn RCOOH R-

RC00,. X

5,0 Terminao RC00+ RCOO Produtos no reactivos
R- + R

o
ESQUEMA 2
Reaces de auto-oxidao
5,8
o Muitos frmacos contm grupos funcionais que podem estar
sujeitos oxidao, como por exemplo os fenis, catecis,
teres e tioteres. Na Figura 4 do-se exemplos de reaces
de oxidao de alguns medicamentos.
6,6
O

1 3
pH (CH21 3N( H3 2 (CH213NICH312

FIGURA 3
CLOROPROMAZINA (sedativo)
Perfil do pH-velocidade para a hidrlise da ampicilina temperatura
de 35

A grande sensibilidade da ampicilina hidrlise vai determi- HO

nar o modo da sua formulao. Mesmo em frmulas farma-

cuticas slidas, como os comprimidos e as cpsulas,
necessrio levar os nveis de humidade ao mnimo, pois so
TOCOFEROL(vitamMaE)
possveis reaces hidrolticas no estado slido. Quando
necessrio o uso de uma soluo, esta s feita no momento
HO OH
da administrao. Assim nas frmulas injectveis o veculo HO
HOOC
OH

aquoso vem separado do composto no estado slido. As O OH

suspenses orais, frmulas frequentemente destinadas a crian-
as, so preparadas na altura da venda por adio de gua.
O uso de suspenses em vez de solues destina-se tambm
a dificultar a reaco de hidrlise. Mesmo assim estas prepa-
raes tm um pequeno prazo de validade (8-15 dias) e
recomendado que se conservem no frigorfico.
No caso de compostos que se hidrolizam mais dificilmente,
como por exemplo as amidas, por vezes possvel produzir
frmulas lquidas relativamente estveis atravs do controle
do pH do meio ou por adio de um solvente alcolico em
substituio da gua.
Oxidao
As reaces de oxidao mais comuns em preparaes
farmacuticas so reaces com o oxignio atmosfrico,
vulgarmente chamadas auto-oxidaes, So geralmente
reaces complexas envolvendo radicais livres.
Os radicais necessrios iniciao da reaco de oxidao
3 HO
OH OH
ACIDO ASC6RBICO (vitamina C)
FIGURA 4
Reaces de oxidao de alguns frmacos
A reprodutividade dos processos oxidativos difcil devido
sua complexidade e ao facto de eles serem catalisados pela
luz, presena de traos de metais e outras impurezas que
possam promover a formao de radicais. Em consequncia
o estudo dos seus mecanimos tambm difcil. Os resultados
apresentados na literatura so muitas vezes apenas qualitati-
vos e em muitos casos os produtos de oxidao nem sequer
esto identificados.
A auto-oxidao do procaterol (2), uma amina simpaticomi-
mtica com aco broncodilatadora, foi recentemente estu-
dada. Os autores verificaram que uma soluo aquosa de
procaterol em ampolas fechadas, temperatura de 37 C
durante 18 dias, mostrava 67,8% de degradao. Ampolas
semelhantes em condies idnticas mas nas quais o ar foi

50 ESTABILIDADE DOS MEDICAMENTOS
substitudo por azoto, apresentavam apenas 11,2% de degra-
dao (Esquema 3).
H OH
o presena de outros frrnacos contendo a funo amina ela
NH
H
ESQUEMA 3
Auto-oxidao do procaterol
Testes deste tipo so frequentemente usados para decidir se
a degradao se deve presena de oxignio. Determinando
a concentrao do procaterol remanescente por um mtodo
de hplc, foi possvel estudar a velocidade da reaco e
verificar que ela era catalisada pelo io hidrxido e pelo io
Fe3+ (Figura 5). Como resultado deste estudo os autores
preconizam a minimizao da exposio ao oxignio durante
o fabrico e o uso de meio to acdico quanto possvel.
Recomendam ainda que em formulaes lquidas os mate-
riais sejam testados para a presena de metais.
2 3 4 5 6 7
FIGURA 5
Peifil pH-velocidade para a auto-oxidao do procaterol temperatura
de 80 C. (A) na presena de Fe" (2 jig/mi); (0) na ausncia de Fe"
A estratgia a seguir para evitar a autooxidao envolve na
maioria dos casos a proteco contra os catalisadores da
reaco. A luz pode ser excluda por intermdio de embala-
gens opacas. A aco dos ies metlicos pode ser evitada por
adio de um agente quelante (EDTA, cido ctrico, gliceri-
na, etc.). A adio de um antioxidante, material que actua por
ser mais facilmente oxidado do que o composto que est a
proteger, outra das estratgias seguidas.
Incompatibilidades
So conhecidos muitos casos de interaces qumicas entre
os frmacos componentes de um medicamento. Alm dos
princpios activos, esto presentes nas formulaes farma-
cuticas muitos outros materiais. Estes podem ser corantes,
BOLETIM SPQ, 42, 1990
aromatizantes, adoantes, emulsificantes, etc. Tambm estes
podero reagir com certos frmacos.
A aspirina traz muitos problemas de incompatibilidades
devido ao facto de ser um bom agente acetilante. Quando em
pode transferir o seu grupo acetil (Esquema 4).
O OH
O
OH R
,CH3 P_NH ti
CH3C-N\'
O It 2 H
ESQUEMA 4
Acetilao de aminas pela aspirina
Vrias tentativas foram efectuadas para encontrar um sol-
vente que permitisse uma formulao lquida para a aspirina.
Visto que no estvel em soluo aquosa foram experimen-
tados alcois como o etanol, propilenoglicol, glicerina,
polietilenoglicol, etc. Verificou-se que o uso deste ltimo era
impraticvel pois a aspirina acetilava os seus grupos OH.
O bissulfito de sdio por vezes usado como antioxidante.
No entanto sabido que conduz A. alterao de certos frmacos.
Um exemplo a racemizao da epinefrina que leva perda
da sua actividade biolgica.
A velocidade de degradao das penicilinas e cefalosporinas
aumentada na presena de acares como a dextrose e a
sacarose.
Efeito da temperatura.
Estudos acelerados da estabilidade
importante notar que as condies em que se do as
reaces de degradao dos medicamentos so geralmente a
temperatura ambiente e s vezes mesmo as temperaturas
frigorficas. E que a durao destas reaces dada em
termos de meses ou anos e no de horas ou dias como
acontece em reaces orgnicas de sntese.
O estudo do efeito da temperatura nas constantes de veloci-
dade destas reaces tem normalmente no s o objectivo de
determinar qual a melhor temperatura de armazenagem do
produto, mas tambm permite fazer um estudo acelerado da
velocidade. Estudando a reaco a temperaturas altas, nas
quais a reaco se d mais rapidamente, e usando a equao
de Arrhenius, possvel por extrapolao, obter valores
estimados das constantes de velocidade temperatura
ambiente.
A decomposio do 5-fluorouracilo (3), frmaco usado na
quimioterapia do cancro, foi estudada a vrias temperaturas.
H
(3)
Com os resultados obtidos contruiu-se o grfico de Arrhe-
nius que se mostra na Figura 6 a partir do qual se obteve
por extrapolao o valor da constante de velocidade a
25 cC (k25=1,38 . 10-9 s-1. Este valor permitiu calcular o
tempo necessrio para que 10% do composto se degrade
=7' 6 . 107 s=2,4 anos).
(t90
 BOLETIM SPQ, 42, 1990 ESTABILIDADE DOS MEDICAMENTOS 51

Concluso
log A vastido do tema traz como consequncia que a matria
(Kob/s-1)
exposta neste artigo seja necessariamente limitada. Note-se
que foram referidas apenas reaces qumicas em soluo.
No entanto a maioria das frmulas farmacuticas so slidas.
-7
Os resultados obtidos em soluo dificilmente nos permitem
tirar concluses sobre as reaces que se podem dar nas
frmulas slidas. Consideremos por exemplo o caso da
hidrlise. De facto difcil excluir completamente a gua.
Por exemplo, no caso dos comprimidos, esta est geralmente
-8
presente numa percentagem de cerca de 2% w/w, o que
necessrio para facilitar uma boa compresso. Esta gua
pode pormover reaces de hidrlise na superfcie do cristal,
ou reaces entre o princpio activo e os excipientes, que se
-9 encontraro em solues saturadas. Estas solues saturadas
podero em certos casos ter valores de pH e de fora inica
muito diferentes dos das solues diludas.
O estudo da degradao de um fnnaco, por si s ou nas
vrias formulaes em que apresentado pode ser um

problema qumico complexo. Especialmente no que respeita

2,8 3,0 3,2 3,4 a reaces de oxidao-reduo e a reaces em preparaes
3 slidas existem ainda muitos desses problemas que no esto
10 /TK
ainda completamente esclarecidos e para a sua resoluo
fundamental a contribuio dos qumicos.
FIGURA 6
Grfico de Arrhenius para a decomposio do 5-fluorouracilo
Referncias

- K.A. Connors, G.L. Amodon e L. Kennon. Chemical Stability of Pharma-

A utilidade da equao de Arrhenius depende da sensibili-
dade da reaco temperatura, s sendo til quando o valor
da energia de activao for elevado. Mesmo nesses casos
est sujeita a muitas limitaes. Assume-se a linearidade do
efeito da temperatura, o que nem sempre pode acontecer.
Pode dar-se uma mudana do mecanismo da reaco com a
temperatura ou uma simples mudana das condies em que
a reaco levada a cabo devido a factores como por
exemplo a evaporao de solventes a alta temperatura,
modificao da humidade relativa e da solubilidade do
oxignio.
ceuticals, John Wiley, New York, 1978.
- Ed. J.T. Carstensen and C.T. Rhodes, Expiration dating for
pharmaceuticals, Drug Development and Industrial Pharmacy, 10(8,9),
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1.1I 4th European Conference

on the Spectroscopy of Biological Molecules
4 ado
1-6 September 1991

c3M
UNIVERSITY
OF
YORK

ENGLAND