Disnea, Aspectos fisiopatolgicos y farmacolgicos

Dr. Eduardo Luis De Vito

Primera parte:

Frmacos utilizados en el tratamiento de la disnea.

A.- Introduccin.
B.- Definiciones.
C.- Mecanismos de la Disnea.
Mecanoreceptores.
Vas aereas.
Pulmones
Caja torcica.
Quimioreceptores
Msculos Respiratorios
Fatiga Muscular Respiratoria
Patrn Respiratorio.
D.- Psicofsica.
E.- Mtodos de Evaluacin
F.- Tratamiento de la Disnea.
Broncodilatadores.
Beta-2 agonistas
Anticolinergicos
Teofilina.
Psicotrpicos.
Benzodiazepinas
Fenotiazinas
Opioides
Otros agentes.

Segunda parte:
Frmacos estimulantes de la ventilacin.

A.- Metilxantinas.
B.- Analpticos
Ethamivan
Doxapram
C.- Antagonistas de los Narcticos
D.- Progestnicos
E.- Acetazolamida
F.- Almitrina.
Primera parte:
Frmacos utilizados en el tratamiento de la disnea.

Introduccin.

Disnea es un trmino mdico usado para caracterizar una

molestia no especfica relacionada con el acto de respirar. Es
un sntoma al que frecuentemente se deben enfrentar
internistas, neumonlogos y cardilogos. Es producida por una
amplia variedad de condiciones tales como anemia, insuficiencia
cardaca, enfermedad pulmonar obstructiva crnica y
enfermedades neuromusculares. En la prctica clnica, el mdico
trata la enfermedad de base asociada con la disnea y, si el
tratamiento es exitoso, la disnea usualmente desaparece. Sin
embargo, si el tratamiento no es efectivo, el sntoma disnea es
un problema en s, y poco se puede hacer en forma especfica
para aliviarlo. Generalmente, los clnicos prestan poca
atencin a los mecanismos por los cuales la enfermedad de base
produce disnea o en qu medida cada uno de los diversos
procesos patolgicos, diferentes en su fisiopatologa, se
acompaan por una misma o una diferente sensacin de disnea.

Recientes investigaciones han comenzado a aclarar estos

puntos. El concepto que la disnea representa una nica
sensacin que vara solo en intensidad est siendo gradualmente
reemplazado por la idea que, igual que el dolor, disnea es un
trmino que involucra diversas sensaciones. Ms an, como el
dolor, la sensacin de respiracin laboriosa puede ser
producida o modulada por la estimulacin de receptores
especficos que estn localizados a lo largo del sistema
respiratorio, desde los quimioreceptores centrales y
perifricos hasta los mecanoreceptores de las vas areas
superiores, pulmones, y caja torcica. Sin embargo, el estudio
aislado de estos receptores no permite un acabado conocimiento
de la disnea. Se debe considerar el rol de la sensacin en
relacin con el comando neurolgico central.

El mejor conocimiento del lenguaje de la disnea y del rol

que tienen los diversos receptores, permitir comprender los
mecanismos fisiopatolgicos que la producen y formular as
estrategias para aliviarla, independientemente del proceso de
base.

Definiciones.

No hay acuerdo respecto de una definicin del trmino

disnea. La interpretacin estricta es desorden (dys-) de la
respiracin (-pnea). Estas palabras no logran describir
adecuadamente las diversas sensaciones de los individuos
sintomticos. Varias definiciones han sido propuestas.

-. Conciencia de la necesidad de aumentar el esfuerzo

inspiratorio (Meakins, 1925).

-. Sensacin de respiracin laboriosa o dificultosa

(Altose, 1985).

-. Falta patolgica de aliento (Burki, 1980)

-. Conciencia indebida de la respiracin o conciencia de

la dificultad para respirar (Campbell, 1981).

-. Conciencia del comando efector motor a los msculos

respiratorios (Killian, 1988).

-. Sensacin cuantitativa sin umbral del esfuerzo motor de

los msculos respiratorios (Killian, Campbell, 1985).

-. Aumento del esfuerzo en el acto para respirar

(Gottfried, Altose, Kelsen, Cherniak, 1981).

Para algunos autores, el trmino disnea implica la

presencia de un proceso patolgico, de manera que debe ser
experimentada en asociacin con una actividad fsica que,
basada en la experiencia individual previa, ordinariamente no
resultara en una sensacin displacentera. Sin embargo sujetos
normales durante el ejercicio pueden experimentar una sensacin
displacentera en relacin con la respiracin lo suficiente como
para limitar la performance.

La calidad de la dificultad para respirar que experimentan

sujetos normales durante el ejercicio puede ser muy diferente
de la referida bajo condiciones experimentales y en estados
patolgicos. La nocin que la sensacin debe ser inapropiada o
no esperada en relacin a la actividad fsica a los efectos de
percibir la dificultad para respirar merece considerar otro
factor. El componente afectivo de la experiencia sensorial, es
decir, la respuesta personal frente a la sensacin, puede
variar si la dificultad ocurre en forma esperada o no, sin
embargo no resulta tan obvio que la calidad de la sensacin sea
necesariamente diferente. Un sonido de 200 decibelios resultar
auditivamente displacentero independientemente que el sujeto
espere o no el sonido. La mayora de nosotros describimos una
respiracin entrecortada despus de subir 10 pisos corriendo
por una escalera an cuando esperbamos esa molestia al llegar
al final.
 Como se puede observar, el lenguaje de la disnea es
complejo. Cuando el mdico se enfrenta a un paciente que
refiere dolor torcico, debe preguntar la calidad e intensidad
de la sensacin, si vara con la respiracin, irradiacin, etc.
Sin embargo, cuando el sntoma referido es dificultad para
respirar, usualmente el interrogatorio se limita a establecer
alguna relacin con la actividad fsica. Este hecho puede ser
explicado en parte por la nocin tradicional que se trata de un
nico tipo de sensacin y porque la disnea no forma parte de
nuestra experiencia diaria.

El trmino disnea, as como otras definiciones en

medicina, requerira una definicin precisa, sin embargo,
clnicos e investigadores estn inclinados a seguir los
trminos usados por los sujetos. Usando cuestionarios con
diferentes frases para caracterizar la disnea ante estmulos
definidos, es posible establecer relaciones entre el tipo de
estmulo, la patologa de base y la frase escogida. De manera
que diferentes enfermedades parecen producir una sensacin de
disnea cualitativamente distinta.

Disnea debe ser considerada aparte de otros cambios

ventilatorios y sensaciones fsicas. No implica necesariamente
otras condiciones tales como taquipnea, hiperventilacin o
hiperpnea y es distinta del dolor torcico, fatiga, trabajo,
esfuerzo y cansancio.

Mecanismos de la Disnea.

En los ltimos 20 aos se han registrado progresos en los

aspectos anatmicos, fisiolgicos y psicofsicos de la disnea;
como as tambin en los mecanismos de su generacin. Los
conocimientos actuales comenzaron con la observacin clnica,
seguidos por los avances en el control qumico y neural de la
respiracin, la posibilidad de medir aspectos relacionados con
la mecnica de la respiracin y fisiologa sensorial para
culminar con la aplicacin de la psicofsica como un intento de
relacionar todos estos elementos.

Mecanoreceptores:

Los receptores ubicados en las vas areas superiores e

inferiores, parnquima pulmonar, caja torcica responden a
estmulos mecnicos tales como presin, estiramiento y cambios
en la temperatura (flujo areo). Su estimulacin puede
modificar la informacin aferente transmitida desde el sistema
respiratorio hasta el sistema nervioso central y de esta
manera, modular la ventilacin y la sensacin de esfuerzo
respiratorio.
 Vas areas.

Los receptores de ubicados en las vas areas superiores

son complejos y de vital importancia en regular funciones tales
como la deglucin, el habla y la proteccin de la via area. Su
estimulacin produce adems cambios en la ventilacin y en el
patrn respiratorio. La informacin aferente de estos
receptores viaja via trigeminal, glosofaringeo, hipogloso y
vago, afectando a los centros respiratorios. Tales receptores
pueden modular la sensacin de dificultad respiratoria ya sea
por cambios en la ventilacin o bien por efecto directo sobre
el SNC.

La aplicacin de lidocana aerosolizada en las vas areas

superiores cambia el patrn respiratorio de reposo en sujetos
normales; la respuesta ventilatoria a la hipercapnia aumenta,
aunque la respuesta a la hipoxia no cambia. La disnea debida a
la inhalacin de CO2 aumenta pero disminuye la asociada al
ejercicio.

La informacin proveniente de los receptores ubicados en

la nasofaringe pueden tambin regular la respiracin. La
aplicacin de un flujo de aire fro en las narinas reduce la
respuesta ventilatoria a la hipercapnia y prolonga el tiempo de
apnea voluntaria. Estudios clnicos sugieren que la mejora de
la disnea asociada a la administracin de O 2 por cnula nasal
puede ser debida en parte a la estimulacin de los receptores
de las vas areas superiores.

La estimulacin del nervio trigmino causa apnea en

animales; en humanos disminuye la frecuencia de contracciones
diafragmticas durante la apnea voluntaria, aumentando el
tiempo de apnea. Los pacientes que sufren de disnea comnmente
describen alivio subjetivo cuando se aplica una brisa de aire
fro en la cara. En este sentido, la disnea provocada por
carga inspiratoria de tipo resistivo puede ser disminuida con
la aplicacin de aire fro en la cara sin reducir la
ventilacin pulmonar. Estos datos sugieren que la estimulacin
de los receptores en el rea de distribucin del trigmino
pueden tener un efecto directo sobre la sensacin de disnea.

Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica

refieren disminucin de la disnea cuando respiran aumentando la
resistencia a la espiracin a nivel de la boca (pursed lips) y
aumentan su dificultad cuando respiran a travs de una pieza
bucal. El mecanismo por el cual pursed lips disminuye la disnea
no esta an aclarado. Se han propuestos cambios en la
distribucin de la ventilacin con mejora del intercambio
gaseoso y cambios en la presin transmural que permitira la
persistencia de la apertura de las vas areas por traslado del
punto de igual presin hacia la boca. En relacin con el
mantenimiento de presin positiva con este tipo de respiracin,
se ha descrito reduccin de la disnea en pacientes con EPOC con
el uso de presin positiva continua en la va area. Estas
intervenciones apoyan la idea que la reduccin de la compresin
dinmica de la via area puede disminuir la sensacin de
disnea. Se debe concluir entonces que la pared de las vas
areas tienen receptores sensibles al colapso dinmico o a
cambios en la presin transmural y que la informacin
proveniente de estos receptores modula la sensacin de disnea.

La informacin proveniente de la mucosa bucal puede tener

algn rol la disnea asociada al uso de pieza bucal. Los
pacientes con EPOC refieren aumento de la disnea cuando
respiran a travs de una pieza bucal para efectuar las
distintas pruebas funcionales respiratorias. Este efecto es
suprimido por la inhalacin de aire humidificado y caliente o
por la aplicacin tpica de lidocana en la mucosa oral. Es
razonable suponer que informacin aferente de la mucosa oral
puede influenciar la intensidad de la disnea.

Pulmones.

La informacin proveniente de los receptores ubicados en

el parnquima pulmonar es transmitida al SNC a travs del
nervio vago. Se considera que estos receptores pueden tener un
significativo rol en la modulacin del patrn respiratorio y de
la disnea en pacientes con enfermedad intersticial y con
insuficiencia cardaca congestiva. El pulmn tiene receptores
que censan cambios en el estado de inflacin (receptores de
estiramiento, reflejo de Hering-Breuer) y forman parte de la
historia clsica de la Neumonologa. Otros receptores tales
como los irritativos y los yuxtacapilares son conocidos aunque
no tan bien caracterizados como los de estiramiento.
Su contribucin a la generacin de una sensacin
consciente no es suficientemente conocida. Es poco probable que
los receptores pulmonares tengan un rol destacado en la
generacin de disnea debido a que ella persiste luego de un
trasplante cardiopulmonar. La apreciacin consciente de carga
respiratoria se mantiene an luego de bloqueo vagal.

Sin embargo, estos receptores tienen potencialmente una

influencia indirecta sobre las sensaciones respiratorias. Es
bien conocido que la informacin aferente de los pulmones y de
las vas areas modifican el control respiratorio y pueden
indirectamente influenciar las sensaciones respiratorias
originadas en los msculos. El bloqueo vagal produce una
respiracin lenta y profunda en animales; similares cambios en
humanos pueden alterar la sensacin de esfuerzo, tensin y
desplazamiento.
 Caja torcica.

Se han identificado diversos receptores ubicados en las

articulaciones, tendones y msculos de la caja torcica que
proveen informacin acerca del movimiento del sistema
respiratorio y del estado de los msculos respiratorios. En
presencia de una carga inspiratoria ya sea elstica o
resistiva, la velocidad y magnitud del acortamiento de los
msculos respiratorios se modifica, ante un impulso central
dado. La relacin entre la tensin muscular y la longitud se
vuelve "inapropiada". Este concepto fue inicialmente descrito
por Campbell en 1963. La sensacin de dificultad respiratoria
tiene lugar cuando el desplazamiento alcanzado por el sistema
respiratorio es menor que el esperado. Este concepto parece ser
ciento an en ausencia de carga mecnica. Cuando los centros
respiratorios son estimulados y el impulso que de ellos
proviene aumenta, la disnea parece ser mayor cuando el
movimiento de la caja torcica se ve reducido. Esto sugiere que
la falta de adecuacin entre el signo eferente de los centros
respiratorios y el signo aferente de la caja torcica que
alcanza el SNC resulta en disnea. Este hecho puede ser referido
como disociacin eferente-aferente. La comparacin entre el
comando motor central y el signo que llega a la corteza
sensitiva directamente desde ese comando motor central y no de
los msculos (copia eferente) y el signo perifrico (aferencia)
puede determinar, en parte, en que medida el individuo
percibir la disnea.
En un clsico experimento en 1954, Fowler demostr que la
molestia asociada a la apnea voluntaria puede ser aliviada si
se le permite al sujeto respirar de una bolsa con composicin
de gases iguale a la del aire alveolar. Si bien los niveles de
hipoxia y de hipercapnia no cambiaron, la maniobra permiti
mantener la apnea por un perodo de tiempo adicional. Esto
sugiere que las disociacin entre el impulso qumico para
respirar y la ausencia de movimientos torcicos durante la
apnea voluntaria intensifica la sensacin de disnea. De manera
similar, la hipercapnia producida por el agregado de CO2 al
aire inspirado produce menos disnea si el patrn respiratorio
consiste en grandes movimientos torcicos. Inversamente, la
disnea aumenta si los movimientos torcicos son limitados
voluntariamente por debajo de los que corresponderan a un
patrn libre.

Si el concepto de disociacin eferente-aferente es

relevante para la generacin de disnea, es posible que esta
pueda ser reducida aumentando la informacin aferente que
proviene de la caja torcica. En este sentido, se han ensayado
vibradores mecnicos sobre la caja torcica con el objeto de
estimular los receptores en msculos esquelticos,
particularmente husos neuromusculares. Estas estructuras tienen
una representacin cortical demostrable mediante potenciales
evocados. Con esta maniobra el tiempo de apnea voluntaria
aument en un 20 %, si bien es difcil definir si se debe en
parte a distraccin o a estimulacin de los receptores en
cuestin. Sin embargo, en sujetos normales respirando CO2 con
carga inspiratoria y con vibracin en fase con el ciclo
inspiratorio, la disnea fue menor (con igual ventilacin y
PaCO2), en contraste a cuando la vibracin fue aplicada en el
deltoides.

Si bien la disnea es una expresin de la sensacin de

esfuerzo respiratorio, la intensidad y calidad de las
experiencias subjetivas durante el acto de respirar tambin
depende primariamente de la retroalimentacin aferente en los
receptores de los msculos respiratorios. Estas aferencias
pueden actuar ya sea cambiando el patrn de actividad motora o
bien por efecto directo sobre los centros cerebrales
superiores.

Quimioreceptores:

La idea que los quimioreceptores centrales y perifricos

intervienen directamente en la generacin de disnea ha estado
presente en la evolucin de las ideas acerca de la disnea. La
confirmacin o refutacin experimental a este punto de vista,
fue y continua siendo difcil debido a que mltiples y bien
definidos receptores sensoriales son activados como
consecuencia directa de la estimulacin quimioreceptora. Es
indudable que cuando el impulso central aumenta como
consecuencia de hipoxia o hipercapnia, la intensidad de la
disnea aumenta. Pero tambin aumenta el impulso motor a los
centros respiratorios, la actividad muscular, la de receptores
musculares y articulares, y la de receptores intrapulmonares.
Cada uno de estos receptores puede jugar un rol en la gnesis
de sensaciones de tensin, desplazamiento y dificultad
respiratoria.

Como se mencion, la sensacin intolerable que resulta de

mantener una apnea voluntaria puede ser obliterada
temporariamente si los sujetos respiran un gas mixto
conteniendo la misma composicin de gases que los presentes en
el aire alveolar en ese momento; la sensacin fue abolida sin
mejorar los gases arteriales. La implicancia de este estudio
fue que la actividad quimioreceptora parece no ser la fuente
directa de la sensacin que obliga a terminar la apnea. No se
puede descartar que la informacin sensorial que produce el
movimiento torcico pueda inhibir transitoriamente la
informacin quimioreceptora al SNC.
 Diversos estudios mostraron que pacientes con
Poliomielitis respiratoria crnica e insuficiencia respiratoria
refirieron disconfort respiratorio cuando la PCO2 aument en
unos 10-20 mmHg. Pacientes con lesiones de mdula cervical alta
y dependientes del respirador pudieron detectar elevaciones de
la PCO2. La hipercapnia en estos pacientes produjo una
sensacin descrita por ellos como hambre de aire. Los estudios
en sujetos normales paralizados con curare han mostrado
resultados encontrados. Smith (1947) hall que la parlisis se
asoci a disconfort respiratorio. Segn el influyente trabajo
de Campbell (1969), la apnea pudo ser prolongada con aumento de
la PaCO2 sin ningn tipo de molestia. Sin embargo estos
trabajos no fueron efectuados con voluntarios sin vinculacin
al protocolo experimental.

Durante el ejercicio muscular, sujetos normales instruidos

para mantener una ventilacin en proporcin a su actividad
fsica, son capases de identificar la hipercapnia producida por
inhalacin de CO2 exgeno, manteniendo una ventilacin
prefijada.

Aunque ninguno de estos estudios son definitivos, el

cuerpo de evidencias sugiere que la hipercapnia puede producir
sensacin de dificultad respiratoria independientemente de los
cambios en la ventilacin total. La actividad de los msculos
respiratorios no parece ser necesaria para esta sensacin, tal
como lo sugieren los trabajos en pacientes con lesiones
medulares altas.

Msculos respiratorios:

Los humanos son capaces de percibir concientemente una

variedad de sensaciones durante la actividad muscular. Estas
sensaciones varan dependiendo del tipo de actividad muscular.

La sensacin de esfuerzo se refiere a la intensidad del

comando motor. Este puede ser medido como la actividad de un
msculo en porcentaje de la mxima. Si aceptamos que la
actividad generada por un esfuerzo mximo representa el
reclutamiento de todas las unidades motoras, entonces, la
caracterizacin de la actividad real en relacin a la mxima,
permite una medida del comando motor relativo al mximo. La
sensacin de esfuerzo es traducida por pequeas interneuronas y
mediado por mecanismos de retroalimentacin colateral alta en
el SNC con destino final en la corteza sensitiva.

La sensacin de tensin est directamente relacionada a la

tensin desarrollada por el msculo. Es traducida por los
rganos tendinosos y mediada por el componente aferente del
nervio que inerva al msculo.
 La sensacin de desplazamiento se relaciona con la
velocidad y extensin de la contraccin muscular. Es traducida
por los husos neuromusculares, receptores articulares y
cutneos y mediada por nervios aferentes del msculo.

La sensacin de dolor se experimenta frecuentemente cuando

los msculos son sometidos a un exceso de trabajo y se asocia a
dao estructural que puede estimular las terminaciones
nerviosas libres.

Las sensaciones musculares a nivel consiente no estn

confinadas a las mencionadas. Sensaciones secundarias pueden
ser derivadas de las cuatro primarias. La impedancia a la
accin del msculo puede ser censada independientemente de la
de desplazamiento o tensin y puede originar sensaciones que
integran fuerza y desplazamiento. La debilidad puede ser
censada por la relacin entre esfuerzo y fuerza desarrollada.
Otra importante dimensin de las sensaciones musculares es la
memoria consciente de las intensidades de todas estas
sensaciones.

En el caso de los msculos respiratorios, la tensin

desarrollada por el diafragma puede ser evaluada
aproximadamente mediante la medicin de la presin
transdiafragmtica, el desplazamiento est en relacin con el
flujo areo y el volumen corriente.

La actividad muscular, el esfuerzo, la tensin, el

desplazamiento, la resistencia, la debilidad son solo algunas
de las sensaciones que pueden ser percibidas. Aunque
normalmente no somos consientes de nuestra actividad
respiratoria, resulta una experiencia comn que bajo una amplio
rango de circunstancias, el acto respiratorio alcanza niveles
consientes.

Bajo condiciones experimentales, la respiracin con cargas

inspiratorias resistivas o elsticas en aumento, se asocia a un
progresivo incremento de la sensacin de la carga percibida. La
estrecha correlacin con la presin de la via area, sugiere
que la intensidad de esta sensacin est en relacin con la
magnitud y duracin de la fuerza generada por los msculos
respiratorios. Existen dos determinantes de la sensacin de
fuerza respiratoria: la sensacin de tensin muscular mediada
por una retro- alimentacin aferente desde los mecanoreceptores
y la sensacin de esfuerzo, basado en signos del comando motor
central y copia eferente. Las sensaciones de tensin y esfuerzo
pueden ser percibidas independientemente.
 En gran parte, disnea es tambin una expresin de la
sensacin de esfuerzo respiratorio. Durante el ejercicio, la
intensidad de la disnea aumenta conforme aumenta la intensidad
del ejercicio y la ventilacin pulmonar. El agregado de una
carga inspiratoria resistiva externa aumenta an mas la disnea,
an cuando la ventilacin desciende por efecto de la carga. En
realidad, la intensidad de la disnea correlaciona mejor con la
presin de oclusin traqueal a los 100 ms del inicio de la
inspiracin, una medida del impulso eferente de los centros
respiratorios a los msculos respiratorios. Esto es verdad an
ante una ventilacin pulmonar disminuida por efecto de la
carga.

Bajo las circunstancias clnicas donde la disnea se

produce, la intensidad de ella depende de las demandas
metablicas, de los mecanismos de control respiratorio, de la
fuerza esttica de los msculos respiratorios, de la velocidad
de acortamiento, longuitud y extensin de la contraccin; de la
coordinacin entre diferentes grupos musculares; de la presin
inspiratoria pico. Adems, el estado metablico de los musculos
no puede ser subestimado.

Fatiga muscular respiratoria:

La fatiga ha sido definida por Edwards como la incapacidad

de un msculo para continuar generando una fuerza
predeterminada; Bigland-Ritchie la refiere como una reduccin
de la capacidad para desarrollar fuerza por parte de todo el
sistema neuromuscular. Para el sistema respiratorio, fatiga es
la incapacidad de continuar generando la presin necesaria para
mantener una adecuada ventilacin alveolar. Es una causa
reconocida de insuficiencia ventilatoria y la disnea que
habitualmente acompaa a la insuficiencia respiratoria puede
originarse en los msculos respiratorios fatigados.

La FMR ocurre cuando la resistencia de los msculos

respiratorios es excedida. Bellemare y Grassino han demostrado
que hay un umbral por debajo del cual la fatiga diafragmtica
(FD) no ocurre. Este anlisis se fundamenta en que el
desarrollo de FD est relacionado con la fuerza y la duracin
de la contraccin muscular. En el caso del diafragma, la fuerza
de contraccin puede ser expresada como la presin
transdiafragmtica (Pdi) medida en cada contraccin en relacin
a la fuerza mxima del diafragma desarrollada durante un
esfuerzo esttico a capacidad residual funcional (CRF) o Pdi max.
La duracin de la contraccin diafragmtica puede ser expresada
como la relacin entre la duracin de la inspiracin o tiempo
inspiratorio (Ti) y la duracin total de un ciclo respiratorio
o tiempo total (Ttot).
 TTdi = Pdi/Pdimax * Ti/Ttot

El TTdi es el ndice tensin-tiempo del diafragma que

representa a la integral de fuerza (o presin) y tiempo:

TTdi = P * T

Ms que una Pdi crtica nica, existe un nico Ttdi

crtico de aproximadamente 0.15-0.20.
Los individuos normales no llegan al umbral de fatiga,
excepto quiz durante ejercicios extremos y en los episodios de
apneas obstructivas. En contraste, ciertas enfermedades, ya sea
por la menor capacidad para generar una fuerza mxima o bien
por
el aumento de la Pdi espontnea, estn ms cerca del umbral de
FD. En este grupo pueden hallarse pacientes con obstruccin
bronquial, enfermedades neuromusculares, obesos y portadores de
fibrosis pulmonar. El TTdi permite detectar patrones
ventilatorios que pueden provocar FD informando acerca de la
reserva de fuerza en trminos de fatigabilidad del diafragma.

La intensificacin de la disnea que ocurre durante el

desarrollo de FMR no refleja la mayor activacin o contraccin
del diafragma. En realidad, el aumento de la sensacin de
esfuerzo inspiratorio registrado durante carga inspiratorias
resistivas fatigantes, guarda mas correlacin con el nivel de
activacin de los msculos de la caja torcica y del cuello
que con el nivel de activacin del diafragma. Esto sugiere que
para un nivel global de actividad respiratoria, la intensidad
de la sensacin parece ser mayor cuando la presin es generada
predominantemente por los msculos intercostales y/o
accesorios.

Patrn respiratorio:

Otis describi que para una ventilacin alveolar dada y

para determinadas propiedades mecnicas del sistema
respiratorio, hay una frecuencia respiratoria ptima que se
asocia a un trabajo respiratorio mnimo. De manera similar,
Mead estableci que la frecuencia respiratoria ptima durante
respiracin espontnea esta estrechamente asociada con una
presin media mnima. En este sentido, la debilidad de los
msculos respiratorios contribuye a la percepcin del esfuerzo
respiratorio que est ms asociado a los cambios de la presin
intratorcica que a cambios en la Pdi.
Durante carga resistiva, en sujetos concientes se observa
una prolongacin del tiempo inspiratorio. De manera que un
mismo volumen corriente ingresa en un perodo de tiempo mayor,
el flujo areo y la presin pico de la via area son menores.
En contraste, la duracin de la inspiracin es menor bajo
cargas elsticas externas. La terminacin prematura de la
inspiracin limita el volumen corriente y el flujo inspiratorio
pico.

La necesidad de minimizar la disnea mediante la adopcin

de patrones respiratorios alternativos puede ser un mecanismo
an ms importante en pacientes con enfermedad pulmonar. En
ciertos pacientes con EPOC o con fibrosis pulmonar, la duracin
del tiempo inspiratorio es menor y, no obstante el impulso
central aumentado, el volumen corriente es menor. Este fenmeno
puede conducir a retencin crnica de CO2, un precio que quiz
deba pagarse para evitar la fatiga muscular respiratoria. Estos
cambios en el patrn respiratorio que minimizan la fuerza
desarrollada por los msculos respiratorios pueden significar
adems un intento para disminuir la sensacin de disnea.

Para un nivel constante de estmulo qumico, la sensacin

de dificultad respiratoria se intensifica cuando la ventilacin
es voluntariamente aumentada o disminuida respecto del nivel
espontneamente adoptado, an cuando la PO2 y PCO2 permanecen
sin cambio. De manera similar, para una ventilacin global
constante, los cambios en el patrn respiratorio intensifican
la disnea. Todo esto sugiere que las caractersticas del patrn
respiratorio son el resultado al menos en parte de un intento
de minimizar la sensacin de esfuerzo respiratorio.

La extensin de los ajustes en el patrn ventilatorio

depende, al menos en parte, de la sensibilidad perceptual de la
sensacin respiratorio. Sujetos normales y pacientes con EPOC
sometidos a cargas inspiratorias o a un aumento de espacio
muerto, muestran exponentes para la percepcin respiratoria que
correlacionan negativamente con el volumen corriente. Estos
hallazgos sugieren que la mayor sensibilidad perceptual o lo
que es lo mismo altos niveles de sensacin llevan a una
disminucin del impulso central para disminuir la sensacin de
disconfort y minimizar la dificultad respiratoria.

Es indudable que los factores que regulan la calidad e

intensidad de la disnea son mltiples, la contribucin
cuantitativa de cada uno de ellos no est an suficientemente
aclarada.

Psicofsica.

En 1846 Weber report que la denominada diferencia mnima

perceptible entre dos estmulos es una fraccin constante de la
intensidad del primer estmulo. El focaliz la relacin entre
el valor de dos estmulos y fund as la psicofsica clsica.

Matemticamente esta relacin puede expresarse como:

 Estmulo / Estmulo basal = k

Cuando el estmulo aumenta basal, la diferencia mnima

perceptible (delta estmulo) debe aumentar para mantener la
constante k. El umbral aumenta cuando el estimulo de base es
mayor. En otras palabras, la capacidad de un sujeto severamente
obstruido (carga respiratoria elevada o FEV1 muy bajo =
estmulo basal) para percibir cambios en el grado de
obstruccin es menor que la de sujetos no obstruidos.

Fraccin de Weber para diversos estmulos continuos.

---------------------------------------------------------
Estmulos Fraccin de Weber ( E/E)
---------------------------------------------------------
Shock elctrico (cutneo) 0.03
Sonido (tono de 1000 Hz) 0.01
Cargas elsticas 0.1 - 0.2
Cargas resistivas 0.2 - 0.3

En el ao 1850, los cientficos se interesaron en la

cuantificacin de las sensaciones percibidas. En 1859, Fechner
sugiri que la intensidad de las sensaciones pueden ser medidas
y que la relacin fundamental entre la magnitud del estmulo y
la intensidad de la sensacin es de tipo logartmico. Esta
teora no fue puesta en duda hasta que los fundamentos de la
psicofsica fueron redefinidos en 1930. Hoy se acepta en
general, de acuerdo a la Ley de Stevens que la magnitud
psicolgica de una sensacin es una funcin potencial de la
magnitud fsica del estmulo.

Stevens mostr que la apreciacin sensorial del estmulo

(J) guarda relacin con una constante (k) y con la magnitud
fsica del estmulo (I) elevada a una potencia (n) que es la
sensibilidad relativa:

J = k * In

Esta ley ha sido verificada con una amplia variedad de

estmulos y diversas metodologas. La relacin entre la
intensidad de la sensacin y la magnitud del estmulo es la
pendiente de la lnea de regresin obtenida entre dos escalas :
atributo numrico de la sensacin y el correspondiente
estmulo. La pendiente, cuando es graficada en coordenadas
logartmicas (base 10) es tomada como el exponente n. Cuando es
igual a 1 los cambios en la magnitud psicolgica corresponden
directamente con cambios en la intensidad del estmulo. Cuando
es > 1, pequeos rangos de estmulos fsicos son expandidos en
un amplio rango de magnitud psicolgicas.

Mtodos de evaluacin:

Antes de prescribir un adecuado rgimen de tratamiento, es

importante cuantificar la severidad de la disnea. El
establecimiento del nivel de base de la disnea para cada
paciente, es necesario para evaluar en que medida el
tratamiento es eficaz. En los ltimos 40 aos se han
desarrollado diversos mtodos clnicos para su cuantificacin.

Evaluacin aguda:

Escala analgica visual (VAS)

Escala de categoras de Borg (CR)

Evaluacin crnica:

Indices de disnea basal y de transicin (IDB-IDT)

Disnea en el cuestionario respiratorio crnico (CDC).

El VAS fue usada por Aitken en 1969 como un mtodo para

cuantificar las sensaciones inducidas por cargas respiratorias
y evaluar las intervenciones agudas para aliviarlas. La VAS
consiste en una lnea usualmente de 100 mm de longitud que
representa el rango de severidad de los sntomas. Tiene una
indicacin en la base tal como "ausencia de dificultad
respiratoria" y otra en la parte superior sealando "la mxima
dificultad respiratoria". Esta escala puede ser usada para
cuantificar la disnea para una determinada tarea o prueba. Se
invita al paciente a marcar la lnea al nivel de disnea para
una determinada prueba o nivel de actividad fsica. La
distancia desde la base puede ser medida y cuantifica el grado
de dificultad.

La escala de categora de Borg fue desarrollada en 1982 y

es otra forma de evaluar la disnea. Se trata de una escala de 0
a 10 con descripciones de la severidad adyacentes a un nmero
especfico. En esencia, la funcin exponencial descrita en la
ley de Stevens fue reemplazada por adverbios y adjetivos. Es
muy til en la evaluacin de la disnea inducida por el
ejercicio y por cargas respiratorias.

Para usar estas escalas, las instrucciones para el

paciente deben ser claras y concisas. Debe estar claramente
definida la magnitud de la carga (ejercicio, caminar, carga
inspiratoria, etc). El paciente debe recibir instrucciones
precisas para que proceda a convertir una estimacin de la
disnea en un preciso punto de la escala. Pueden ser usadas con
otras sensaciones tales como dolor torcico o muscular, etc.

Para cuantificar la disnea, en especial bajo ciertas

intervenciones teraputicas a lo largo de semanas o meses,
pueden ser usados instrumentos multidimensionales. Los ndices
de disnea basal (IDB) y de transicin (IDT) fueron
desarrollados por Mahler en 1984 para evaluar tres componentes
que involucran a la disnea: incapacidad funcional, magnitud de
la carga y magnitud del esfuerzo. El IDB mide la severidad de
la disnea en un momento dado en el tiempo y el IDT mide los
cambios en la disnea desde su estado basal.

En el Cuestionario Respiratorio Crnico (CRC), Guyatt

(1987) incorpora la disnea como uno de los cuatro componentes
que afectan la calidad de vida en pacientes con enfermedades
respiratorias crnicas. La severidad de la disnea est
determinada por una escala entre 1 y 7 para diversas
actividades causan disnea y afectan la vida diaria en estos
pacientes.

Tratamiento de la Disnea.

Se mencionarn las modalidades de tratamiento de la disnea

ya sea farmacolgico y no farmacolgico para luego ampliar el
tpico de tratamiento farmacolgico con especial nfasis al uso
de psicofrmacos. Respecto de las drogas broncodilatadoras, se
citarn aquellos trabajos que focalizaron sus efectos sobre la
disnea.

Medicacin broncodilatadora.
Rehabilitacin: Fsica
Psicolgica.
Nutricin.
Oxigenoterpia.
Tratamiento psicotrpico.
Reposo de los msculos respiratorios.
Entrenamiento de los msculos respiratorios.

Medicacin broncodilatadora:

Contrastando con el impresionante nmero de trabajos que

estudian el efecto de las drogas broncodilatadoras sobre la
mecnica respiratoria y en especial sobre el grado de
obstruccin bronquial, existen pocos trabajos adecuadamente
controlados que evalen la respuesta en trminos de cambios en
la sensacin de disnea.
Las drogas broncodilatadoras son prescritas para el alivio
de los sntomas debidos a asma, EPOC y fibrosis qustica. En
1984 Dull y Alexander sugirieron que la respuesta aguda a los
broncodilatadores inhalatorios poda ser usada para predecir la
respuesta al tratamiento crnico. Si el FEV1 aumentaba un 15-25
% o ms, la terapia broncodilatadora crnica estara indicada;
en contraste, si la respuesta era menor del 15 %, la medicacin
broncodilatadora no sera clnicamente til, asumiendo as que
la obstruccin bronquial era irreversible.

Estas conclusiones fueron examinadas recientemente por

diversas razones. Primero, todo sujeto tiene algn grado de
tono broncomotor. Un broncodilatador inhalado produce un
aumento de 7.7 a 12.3 % en el FEV1 basal en la mayora (ms del
95 %) de individuos sanos asintomticos. Segundo, la
reproducibilidad de la respuesta a un broncodilatador inhalado
es pobre. Se ha reportado una correlacin de solo 0.17 (p>
0.05) para el porcentaje de cambio en el FEV1 despus de la
inhalacin de albuterol en 3 diferentes visitas en 24
pacientes con EPOC. Tercero, la respuesta aguda al albuterol no
identifica a pacientes con EPOC que se beneficiarn (aumento
del FEV1) con albuterol inhalatorio o con teofilina de
liberacin sostenida.

Basados en esta informacin, recomendamos que el

tratamiento broncodilatador debe ser usado en todo paciente
sintomtico con obstruccin de la via area. El monitoreo del
tratamiento broncodilatador debe ser llevado a cabo con medidas
objetivas del grado de obstruccin bronquial (espirometra,
flujo espiratorio pico) y medida de la disnea (p ej. escala de
Borg). Los resultados de estos parmetros deben constituir las
bases para la evaluacin del beneficio de una medicacin en
particular.

a.- Beta-2 agonistas adrenrgicos.

Solo dos ensayos controlados y randomizados han examinado

los efectos de un beta-2 adrenrgico inhalado sobre la disnea
en pacientes con EPOC. Dullinger y col. en 1986 encuentran que
2 puff de metaproterenol administrados cada 3 horas (solo
despiertos) por una semana contribuy con una significativa
mejora (mayor del 10 %) en la disnea evaluada con la VAS.
Guyatt y col. reportaron en 1987 similares hallazgos en 19
pacientes con EPOC que presentaron menos del 25 % de respuesta
en el FEV1 luego de 2 puffs de albuterol. La disnea, medida con
la VAS y la distancia recorrida en 6 minutos (walk test)
mejoraron con albuterol. En ambos estudios, los test de funcin
pulmonar (FEV1 y FVC aumentaron significativamente luego del
tratamiento con beta-2. Basados en estos dos estudios bien
controlados, y con adecuados mtodos de evaluacin de la
disnea, tanto el metaproterenol y el albuterol mejoraron la
disnea pese a una modesta pero significativa respuesta
broncodilatadora.
 b.- Terapia anticolinrgica.

Existe poca informacin respecto d la eficacia de los

anticolinrgicos inhalados en la evaluacin de la mejora de la
disnea. En 32 pacientes con EPOC, Hay y col (1989) reportaron
preliminarmente una mejora de la disnea (escala de Borg)
durante una prueba ergomtrica y un aumento en el FEV1 de solo
160 ml despus de la inhalacin de oxitropium. Se trat de un
ensayo doble ciego y cruzado. Se requieren estudios adicionales
para evaluar l;os beneficios del tratamiento anticolonrgico en
la sensacin de disnea.

c.- Teofilina.

Ocho estudios han evaluado la eficacia de la teofilina

oral sobre el grado de disnea en pacientes con EPOC. El perodo
mnimo evaluado fue 7 das. Todos estos estudios fueron
randomizados, controlados con placebos y cruzados. La mayora
de estos estudios incluy solo pacientes con mejora en el FEV1
menor del 15 % con el objeto de evaluar la respuesta de
aquellos pacientes con obstruccin "irreversible" de la va
area.

En 1980, Alexander y col. reportaron un aumento del 15 %

en el FEV1 bajo tratamiento con teofilina, comparado con
placebo en 40 pacientes con EPOC ambulatorios. De acuerdo a un
cuestionario diario consistente en 5 respuestas de tipo
descriptivo, la disnea no mejor. No se presentaron datos
respecto de las caractersticas del cuestionario
( reproducibilidad, etc).

En 1982, Eaton y col. estudiaron 14 pacientes con EPOC

durante 1 semana con dosis bajas y altas de teofilina. Si
bien la teofilina aument significativamente el FEV1 (15 % y 12
% con dosis baja y alta respectivamente), los cambios en la
disnea (VAS) fueron de + 25 % (dosis baja) y + 15 % (dosis
alta). Estos cambios no alcanzaron significacin estadstica.

Mahler y col. en 1985 hallaron que la disnea (BDI y TDI)

mejor significativamente luego de 4 semanas de teofilina de
liberacin sostenida en 10 pacientes con obstruccin bronquial
no reversible. Aunque el FEV1 (+ 10 %) y la capacidad de
ejercicio fueron numricamente mayores con teofilina que con
placebo, estos cambios fueron no significativos.

En 1986, Dulliger y col. compararon placebo versus

teofilina en 10 pacientes con EPOC. Aunque la disnea (VAS + 6
%) y el FEV1 (+ 12 %) aumentaron con teofilina, estas
tendencias no alcanzaron significacin estadstica.
 Guyatt y col en 1987 evaluaron 4 diferentes perodos de
tratamiento, cada uno por 2 semanas, en 19 pacientes con
mejora del FEV1 menor del 25 % luego de albuterol inhalado.
Teofilina mejor significativamente el FEV1, la distancia
caminada en 12 minutos y la disnea (VAS).

En 1988, Chrystyn y col. hallaron una correlacin lineal

inversa entre el aumento de los niveles sricos de teofilina y
disnea (VAS) en 33 pacientes con EPOC. Adems se registr una
disminucin del volumen del gas atrapado y un correspondiente
aumento de la distancia recorrida en 12 minutos con niveles
teraputicos altos de teofilina.

Murciano y col en 1989 examinaron a 60 pacientes con

obstruccin fija de la via area (aumento del FEV1 menor del 15
%) luego de albuterol inhalado. Ellos hallaron que luego de 2
meses, de tratamiento con teofilina, los pacientes mejoraron la
disnea en forma significativa (VAS), el intercambio gaseoso,
FVC, FEV1 y la funcin de los msculos respiratorios. El
aumento de la fuerza de los msculos respiratorios correlacion
(r 0.68, p< 0.001) con la mejora de la disnea.

Pritchard y col. en 1991 reportaron un estudio con

teofilina de liberacin prolongada vs placebo, randomizado y
doble ciego en 15 pacientes estables con obstruccin catalogada
como fija de acuerdo al FEV1 (+ 11 %). La mejora de la disnea
(VAS) y de la distancia recorrida en 6 minutos no alcanzaron
significacin estadstica. Sin embargo, los cambios absolutos
en la disnea (tanto aquellos que mejoraron y los pocos que
empeoraron) correlacionaron altamente y en forma inversa con el
volumen de gas atrapado (r= 0.81, p< 0.01) y con la CRF (r=
0.66, p< 0.01). De manera que los cambios significativos en
estos parmetros pueden coexistir con cambios mnimos en el
FEV1. La hiperinflacin es importante en determinar la
sensacin de disnea en pacientes con obstruccin "fija" de la
via area (figura 6). De acuerdo a este estudio, la teofilina a
largo plazo podra beneficiar a este tipo pacientes.

Estos resultados muestran un efecto benfico de la

teofilina sobre la sensacin de disnea en pacientes con EPOC y
con poca evidencia de obstruccin reversible de acuerdo a las
pruebas convencionales de funcin pulmonar. Los estudios de
Chrystyn y de Murciano y Pritchard sugieren que la mejora de
la disnea parece estar relacionada al menos en parte a la
mejora de la relacin tensin longitud y o a mejora de la
funcin de los msculos respiratorios.

Tratamiento Psicotrpico:
 Drogas psicotrpicas tales como las benzodiazepinas,
opioides, y fenotiazinas tienen efectos potenciales sobre la
sensacin de disnea. Estos agentes pueden disminuir la disnea
por descenso de la ventilacin o por alterar el procesamiento e
integracin del signo disnea a nivel del SNC. Los opiceos
ofrecen el mayor potencial para disminuir la disnea; pero
ninguno de los psicotrpicos deberan ser rutinariamente
indicados para el tratamiento de la disnea en funcin de la
informacin actualmente disponible. La decisin de usar drogas
psicotrpicas para el tratamiento de la disnea debe ser
individualizada, ms an si se trata de opioides. Sin embargo,
un ensayo puede ser apropiado en individuos que permanecen muy
sintomticos no obstante un tratamiento " ptimo ". En las
prximas lneas ofrecemos diversos elementos de juicio para
orientar a la toma de decisin.

a.- Benzodiazepinas.

La ansiedad puede ser un problema de consideracin en

pacientes con enfermedad respiratoria crnica y puede
directamente contribuir a la experiencia de disnea. Las
Benzodiazepinas pueden disminuir la disnea ya sea por su efecto
ansioltico y posiblemente por un efecto directo sobre el
sistema respiratorio. Estas drogas tienden a deprimir la
respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia. Los
estudios disponibles con diferentes benzodiazepinas han
arrojado resultados conflictivos.

En 1980, Mitchell-Heggs y col. en un estudio no

controlado, reportaron que 25 mg/dia de diazepan produjo una
notable reduccin en la disnea en 4 pacientes con enfisema
predominante, FEV1 de 0.7 a 1.3 litros y disnea severa.
Diazepam a una dosis total de 25 mg disminuy la respuesta
ventilatoria a la hipercapnia pero en solo un paciente se
registr un aumento de la PaCO2 transitoriamente.

En un estudio controlado, Woodcock y col. en 1981 hallaron

que 25 mg de diazepan por da no tuvo efecto sobre la disnea y
disminuy la tolerancia al ejercicio en 15 pacientes con
enfisema y un FEV1 medio de 0.73 litros y sin retencin crnica
de CO2. Los pacientes refirieron somnolencia, la ventilacin
basal y los gases arteriales no cambiaron.

Eimer y col. reportaron en 1985 un estudio cruzado y doble

ciego donde 7.5 mg de clorazepato administrados durante la
noche, no mejoraron la disnea, la tolerancia al ejercicio ni el
escala de ansiedad en pacientes con EPOC. Los gases en sangre
arterial no cambiaron.
 Man y col. en 1996 efectuaron un ensayo doble ciego y
cruzado con alprazolan 0.5 mg/12 hs. No hallaron efectos sobre
la disnea de ejercicio luego de un perodo de 1 semana en 24
pacientes con EPOC moderado a severo. La PaO2 tendi a
disminuir y la PaCO2 a aumentar.

Green y col. en 1989, hallaron que una nica dosis de

alprazolan redujo la disnea en un paciente ansioso en EPOC.
Este ensayo no fue doble ciego ni controlado.

En sntesis, los resultados de los estudios disponibles no

avalan el uso rutinario de benzodiazepinas en el tratamiento de
la disnea. La ansiedad puede jugar un rol importante en los
pacientes con disnea, alterando su estado funcional y su
calidad de vida. En tales instancias, un ensayo teraputico con
benzodiazepinas debera ser considerado. En tales
circunstancias deberan evaluarse otros parmetros tales como
ansiedad, disnea (VAS), tolerancia al ejercicio, gases en
sangre arterial para caracterizar adecuadamente la respuesta.

b.- Fenotiazinas.

Las fenotiazinas es otro grupo de agentes psicotrpicos

que han sido estudiados, respecto del tratamiento de la disnea.
En individuos normales, Stark y col . en 1981 hallaron que la
administracin aguda de 25 mg de prometazina result en menos
disnea para un mismo nivel de ventilacin.

Woodcock y col reportaron en 1981 que la administracin de

prometazina (25 mg 3 veces al da y 50 mg por la noche) durante
2 semanas, produjo una modesta reduccin en la disnea (VAS) ya
sea durante ejercicio y recuperacin, comparado con placebo o
con diazepan. Se registr un 5 % de aumento de la distancia
caminada en 5 minutos. La funcin pulmonar no fue afectada.

La proclorperazina es un potente estimulante de la

respuesta ventilatoria a la hipoxia (Olson, 1982). La
administracin de proclorperazina en combinacin con morfina
revierte la depresin de la respuesta hipxica provocada por la
morfina.

Rice y col en 1987 reportaron que la prometazina (25 mg 4

veces por da) no produjo mejora alguna en la disnea o
capacidad de ejercicio en 11 pacientes con EPOC.

Basados en estos resultados, no disponemos de evidencias

concluyentes para que la prometazina sea usada rutinariamente
en el tratamiento de la disnea. Es posible sin embargo que la
prometazina pueda ser til en individuos seleccionados. Aunque
no ha sido estudiado, es la combinacin de un opiceo y de
proclorperazina pueda ser efectiva en el tratamiento de la
disnea en pacientes con EPOC. Esta combinacin podra preservar
la respuesta hipxica y disminuir la disnea para una
ventilacin dada y merece ser estudiada.

c.- Opioides.

Scardella y col. han demostrado que a corto plazo, altos

niveles de cargas resistivas inspiratorias en cabras no
anestesiadas produjo la elaboracin de opioides endgenos en el
SNC y la disminucin del volumen corriente y del flujo medio
inspiratorio estuvo linealmente relacionado al nivel de
sustancia smil beta endorfina en el LCR. La administracin de
naloxona produjo un transitorio pero significativo aumento del
volumen corriente como resultado de un aumento en la activacin
de los msculos abdominales. Adems, la menor respuesta
ventilatoria a cargas resistivas en pacientes con EPOC, puede
ser agudamente restaurada con naloxona. Es de inters que el
patrn respiratorio rpido y superficial se lo encuentra
frecuentemente en pacientes con EPOC retenedores crnicos de
CO2.

Estos hallazgos sugieren que el aumento crnico de la

resistencia al flujo areo produce la elaboracin de opioides
endgenos. Este hecho puede ser visto como una respuesta
adaptativa similar a la generada en respuesta al dolor crnico.

La liberacin de opioides endgenos en pacientes con

obstruccin crnica y severa del flujo areo puede afectar la
sensacin respiratoria por diferentes mecanismos:

Se produce una disminucin de la ventilacin y

alteraciones en el patrn ventilatorio secundario a una
disminucin en el impulso central. Esto conduce a menor trabajo
respiratorio y menor presin media generada por los msculos
respiratorios. Esto debera modificar la informacin aferente
que proviene de los msculos respiratorios que interviene en la
generacin de disnea.
Sin embargo, los hallazgos de Simon y col (1989) no
demostraron que la naloxona no altera la respuesta a la
hipercapnia o cargas resistivas en pacientes con EPOC.

La liberacin de opioides endgenos puede tambin ejercer

un efecto directo sobre los msculos respiratorios. La
administracin de opioides en sujetos con EPOC reduce el
consumo de oxgeno global. Cambios qumicos en el medio
intramuscular pueden modificar la informacin aferente que
proviene de los msculos respiratorios y modificar la sensacin
de disnea.
 Finalmente, los opioides endgenos pueden alterar el
procesamiento central de los signos neurales que originan o
modulan la sensacin de disnea. Sujetos normales experimentan
menos disnea para un mismo nivel de ventilacin bajo ejercicio
cuando se les administra previamente codena. Similarmente, la
tolerancia al ejercicio mejora en pacientes con EPOC severa, la
sensacin de disnea disminuye para un mismo nivel de
ventilacin despus de la administracin de morfina oral.

Los opiodes han sido usados desde fines del siglo 19 para
aliviar la disnea asociada a asma, neumotorax y enfisema, pero
su uso fue abandonado luego del artculo de Wilson en 1954,
cuando se report cada de la ventilacin y acidosis
respiratoria en pacientes con EPOC severo.

Cuando los opiceos son administrados a sujetos normales,

la respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia
disminuyen. Luego de la administracin de morfina o de
codena, la ventilacin para diferentes niveles de ejercicio es
menor. El grado de disnea tambin es menor para un nivel de
ejercicio dado pero la relacin entre disnea y ventilacin
parece no alterarse. Luego de morfina, se ha reportado que el
consumo de O2 es menor para un nivel de ejercicio determinado,
esto no fue hallado para la codena.

Woodcock y col. fueron los primeros en reportar en 1981 un

estudio acerca de los efectos de los opiaceos sobre la
tolerancia al ejercicio en pacientes con EPOC. Despus de la
administracin aguda de dihidrocodeina, 1 mg/kg, la disnea de
12 pacientes con FEV1 promedio de 0.73 litros mejor
significativamente durante el ejercicio. La ventilacin
disminuy. Los pacientes fueron capaces de caminar un 10 % ms
en el treadmill con una velocidad que fue aumentada
logartmicamente. Interesantemente, para el mismo nivel de
ejercicio, el consumo de O2 fue menor luego de la ingestin de
codena.

Light y col. reportaron en 1989 que la administracin

aguda de morfina oral (0.8 mg/kg) mejor marcadamente la
tolerancia al ejercicio en 13 pacientes con EPOC (FEV1 promedio
de 0.99 litros). Este estudio fue placebo controlado y simple
ciego.

Woodcock y col reportaron en 1982 un estudio doble ciego,

placebo controlado y cruzado en 16 pacientes con EPOC a quienes
se les administr dihirocodeina 30 y 60 mg/da por 2 semanas.
El FEV1 y la PaCO2 promedio fueron 0.75 litros y 33.2 mmHg
respectivamente. Cinco pacientes discontinuaron el estudio por
nauseas y vmitos. De los 11 que completaron el estudio, 2
refirieron constipacin y somnolencia y otros 2 presentaron
sntomas de supresin de opioides luego de suspender la dosis
de 60 mg. La PaCO2 aument de 33.2 a 35.0 y 35.8 mmHg con 30 y
60 mg. Se registr una marcada mejora de la disnea con 30 mg
pero no con la dosis de 60 mg. La distancia caminada en 6
minutos no cambi.

El mismo grupo de trabajo en 1983 estudi a un grupo de 18

pacientes con EPOC (FEV1 promedio de 0.83 litros) bajo la
administracin de dihidrocodena durante 1 semana. Se ensay 15
mg 3 veces al da de dihidrocodena o placebo segn demanda 30
minutos antes de la ejecucin de un ejercicio. Los pacientes
reportaron que durante la semana de tratamiento con
dihidrocodena, se hallaron ms activos, la distancia recorrida
aument en un 16 % y la disnea (VAS) fue menor. Si bien no se
reportaron efectos adversos, no se tomaron muestras de gases en
sangre arterial y no se evalu el estado mental.
Se han reportado otros casos de administracin de opioides
en pacientes con enfermedad pulmonar y disnea. La
administracin de hidromorfina 3 mg via rectal mejor
dramticamente la disnea en un paciente (Robin y Burke, 1986).
La via rectal fue desestimada por el mismo Robin (1989),
favoreciendo la administracin de preparados de morfina de
accin prolongada de 30 mg, de acuerdo a su experiencia de 3
aos en 6 pacientes. En ellos la disnea mejor marcadamente y
los efectos colaterales fueron bien tolerados. Dos pacientes
registraron un pequeo aumento de la PaCO2 y otros dos
refirieron constipacin.

Diversos interrogantes no han sido an adecuadamente

contestados respecto del uso de opiaceos en el tratamiento de
la disnea en pacientes con EPOC.

1) Cul es el opioide ms adecuado para esta indicacin ?

2) La mejora de la tolerancia al ejercicio y de la disnea
observada en estudios agudos en qu medida puede ser lograda
sin otros efectos tales como alteraciones del estado mental o
constipacin.
3) Por qu mecanismo los opioides disminuyen la disnea ?
Es debido a que la reduccin de la disnea se asocia
primariamente a una reduccin de la ventilacin ?.
4) Hay una real disminucin del consumo de oxgeno ?
5)Existe tolerancia a los efectos benficos de estas
drogas?
6) Como identificar qu pacientes desarrollarn retencin
crnica de CO2 con el tratamiento a largo plazo ?. En qu
medida o que valores de aumento pueden ser tolerados ?.
7) Qu ocurrencia hay de desaturacin nocturna agravada
por los opioides ?
 Hasta que todas estas preguntas no sean respondidas, el
tratamiento de la disnea con opiodes en pacientes con EPOC debe
ser considerado experimental, debe ser adecuadamente
individualizado. De crtico inters resulta el monitoreo de las
posibles alteraciones del estado mental y de las alteraciones
gasomtricas.

El uso de opioides ya sea orales o intravenosos es

apropiado y esta justificado para el alivio de la disnea
durante la fase terminal de pacientes con enfermedad pulmonar.
De hecho los opioides pueden proveer un nivel de confort y
dignidad no obtenible con otros procedimientos.

La morfina se emplea adems para aliviar la disnea de la

insuficiencia cardaca izquierda aguda y el edema de pulmn. El
mecanismo de este efecto no es bien conocido. Se ha postulado
un efecto modificador de la reaccin del paciente frente al
trabajo respiratorio aumentado, menor aprensin y temor y
disminucin de la resistencia perifrica.

La utilizacin de opioides es habitual para el

tratamiento de la disnea en la medicina paliativa. En un
reciente metanlisis sobre 18 artculos que estudian la
administracin de morfina por va oral, parenteral o
nebulizada, se incluyeron 14 referidos a EPOC, 1 a Enfermedad
Pulmonar Intersticial, 1 a Insuficiencia Cardaca Congestiva y
2 al Cncer. Esta revisin encontr un marcado efecto positivo
estadsticamente significativo con el uso de morfina por va
oral o parenteral para el tratamiento de la disnea. Por el
contrario los hallazgos en relacin con la morfina nebulizada
no fueron mejores que con la solucin fisiolgica por la misma
va. 14 La profundizacin de estos estudios, tambin en
pacientes no oncolgicos, as como la formacin profesional
continua permitir proveer el cuidado total que estos
pacientes necesitan en el final de la vida.

d.- Otros agentes.

Antidepresivos tricclicos. Se ha documentado una alta

prevalencia de depresin en pacientes con EPOC. Una razonable
hiptesis en que el alivio del cuadro depresivo podra
beneficiar a estos pacientes. Sin embargo, Light y col. en 1986
reportaron un estudio con doxepin, doble ciego y placebo
controlado en 12 pacientes deprimidos con EPOC. La depresin no
mejor y en realidad ellos se sintieron mejor con el placebo
que con el tricclico.
 Meperidina. La administracin de meperidina en sujetos
normales afecta la ventilacin de manera muy similar a los
opioides. La ventilacin basal as como la respuesta
ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia son reducidas con
Meperidina. No hay estudios que examinen los efectos de esta
droga sobre la disnea o tolerancia al ejercicio en pacientes
con EPOC.

Segunda parte:
Frmacos estimulantes de la ventilacin.

Diversa drogas han sido ensayadas con el propsito de

estimular la ventilacin en humanos, sin embargo, debido a la
alta incidencia de efectos colaterales, solo unas pocas han
permanecido en uso en la prctica clnica. El reciente inters
en el Sndrome de muerte sbita del infante y el reconocimiento
de un nmero creciente de trastornos diversos que cursan con
apneas durante el sueo, ha renovado el inters en la
investigacin de estimulantes respiratorios. Los agentes que
ac analizaremos han sido usados en el pasado para el
tratamiento de la insuficiencia respiratoria crnica, la
hipoventilacin alveolar primaria, la sobredosis de narcticos
y sedantes; sin embargo, no existe acuerdo universal respecto
de su uso clnico.

Metilxantinas:

Durante dcadas, estas drogas han sido ampliamente usadas

como broncodilatadores. Recientemente, el inters se ha
dirigido a sus propiedades estimulantes de los centros
respiratorios, a la mejora de la contractilidad diafragmtica
y el retardo del desarrollo de fatiga de los msculos
respiratorios.

Los estudios en prematuros han demostrado que la

administracin oral o intravenosa de aminofilina elimina los
episodios de apneas de mas de 20 segundos y reduce marcadamente
aquellas de menor duracin. Stroud y con en 1955 examinaron los
efectos de la administracin de aminofilina y meperidina sobre
la respuesta ventilatoria al CO2. La PCO2 al final de la
espiracin fue fijada en 46 mmHg mediante el agregado de CO2 al
circuito respiratorio. La aminofilina a dosis de 6 mg/kg evit
la depresin de la ventilacin causada por 100 mg de
meperidina.

Murciano y col. comunicaron en 1984 los efectos de la

teofilina sobre la fuerza y fatiga diafragmtica en pacientes
con EPOC. La presin transdiafragmtica mxima medida a
capacidad residual funcional aument un 16 % despus de 7 das
de administracin de 13 mg/kg; y este aumento persisti por 30
das. La teofilina tambin suprimi la fatiga diafragmtica
(evaluada mediante la relacin H/L del anlisis espectral de
frecuencias del diafragma) bajo condiciones de resistencias
inspiratorias externas. No obstante estos hallazgos, Belman y
col. (1985) cuestionan en que medida estos cambios mejoran la
resistencia a la fatiga muscular a largo plazo. Ellos midieron
la ventilacin mxima sostenible durante hiperpnea isocpnica
como un indice de la funcin de los msculos respiratorios en 7
normales y 7 pacientes con EPOC durante la infusin intravenosa
de salina o aminofilina a las dosis teraputicas usuales en 2
das diferentes. Si bien todos los pacientes mostraron un
ligero aumento de los valores de ventilacin sostenida durante
la infusin de aminofilina, la magnitud del cambio fue pequeo
de manera que es poco probable que la aminofilina produzca
algn beneficio clnico respecto de la fatiga de los msculos
respiratorios.

Los derivados de las Xantinas han sido usados desde

principios del siglo XX para el tratamiento de la obstruccin
bronquial. Las nuevas perspectivas de estas drogas que merecen
ser mas estudiadas incluyen la mejora de la contractilidad
diafragmtica, posible facilitacin de la desconexin de
asistencia mecnica, el aumento de la respuesta ventilatoria a
la hipoxia, los efectos sobre los disturbios del sueo. El rol
de las xantinas como estimulante de los centros respiratorios
no est an definido.

Analpticos.

Son drogas naturales o sintticas que estimulan el SNC

como su accin ms prominente. Han sido desarrolladas con el
objeto de revertir la depresin ventilatoria secundaria a
sobredosis de drogas depresoras o para estimular la ventilacin
en pacientes con insuficiencia respiratoria. Los analpticos
estimulan la ventilacin a travs de su efecto directo sobre
los centros respiratorios, pero sus efectos estimulatorios
sobre otras estructuras cerebrales puede producir convulsiones
generalizadas. Desafortunadamente el margen de seguridad de
estas drogas es muy estrecho e impredecible. Por tal motivo, el
uso de estas drogas se ha visto notablemente limitado. Los
anapepticos muestran efecto para grados moderados de
hipercapnia (PaCO2 45-55mm Hg) donde quiz no son necesarios y
no tienen efectos a PaCO2 mayores (60-70 mmHg) donde si se
requeriran.

Ethamivan:

Es un estimulante respiratorio central que administrado a

voluntarios normales a dosis de 9 mg/min produce
hiperventilacin y cada de la PCO2. Sin embargo, si la
ventilacin es estimulada previamente con CO2 (PCO2 = 47 a 50
mmhg), la administracin de Ethamivan no aumenta an ms la
ventilacin.
En 119 pacientes con depresin ventilatoria asociada a
enfermedad pulmonar, obesidad, sobredosis de drogas depresoras,
esta droga aument el volumen corriente y la frecuencia
respiratoria en 95 de ellos (Miller,1962).
Rodman y col, en 1962 estudiaron los efectos de la
aminofilina (250 mg) y del ethamivan (50 mg) en 22 pacientes.
El athamivan aument la ventilacin en un 16 % pero la PCO2 no
cambi; este efecto fue transitorio y desapareci en 5 min. La
AMF aument la ventilacin en un 24 % en forma mas uniforme, se
asoci a una reduccin de la PCO2 de una media de 46 a 43 mmHg.
Estos efectos persistieron por 15 min despus de la
administracin.
La falta de accin especfica del ethamivan y de la
picrotoxina sobre las neuronas respiratorias y no respiratorias
fueron examinados por Hirsh y Wang en 1974 usando 33 gatos
decerebrados. Ambos grupos de neuronas fueron estimulados de
manera similar por estos analpticos. Esta respuesta no fue
alterada por la ablacin del seno carotideo.

Doxapram:

Hirsh y Wang hallaron en 1974 que el Doxapram estimulaba

selectivamente las neuronas respiratorias, activando los
quimioreceptores carotideos a bajas dosis. A dosis altas
( mayores de 1 mg/kg) observaron estimulacin de neuronas
respiratorias y no respiratorias.
El Doxapran fue ensayado en 1964 por Canter y col. en 22
pacientes con insuficiencia respiratoria. Las dosis usadas
fueron 1 a 3 mg/min por un perodo que fue de 2.5 a 95 hs, en
asociacin con O2 terapia a flujos de 1-4 l/min. Se constat
mejora clnica en 18 pacientes cuya PCO2 media descendi de
66 a 60 mmHg y la PO2 aument de 42 a 73 mmHg. Sin embargo, no
hubo grupo control y se ensayaron adems otras medidas
teraputicas tales como antibiticos, broncodilatadores y
aspiracin traqueal, de manera que el papel del Doxapram no
pudo ser claramente establecido.
Moser y col. en 1973, llevaron a cabo un estudio
multicntrico cooperativo y doble ciego. El grupo de pacientes
estudiados consisti en sujetos con insuficiencia respiratoria
aguda que requeran oxigenoterapia. Los pacientes fueron
estudiados durante 2 hs, la dosis de Doxapran fue de 2-3 mg/kg.
Se administr O2 con el objeto de mantener una PO2 de 60-70
mmHg. La PCO2 se elev en un 37 % en el grupo placebo y 18 % en
el grupo Doxapran. Se juzg que esto permiti instituir otras
medidas teraputicas y retardar quiz retardar la colocacin
de asistencia respiratoria mecnica.
 En sujetos normales, Calverley y col. (1989) hallaron que
el doxapram no cambi el consumo de O2 ni la produccin de CO2,
pero aument la ventilacin en reposo. Sin embargo, se observ
una duplicacin tanto de la respuesta ventilatoria a la hipoxia
isocpnica y a la progresiva hipercapnia.

Adems del Doxapram y del Ethamivan, la niketamida es otro

analptico que se ha estudiado en pacientes con insuficiencia
respiratoria aguda y con exacerbaciones de la EPOC. En ambos
estudios se registr una mejora del nivel de conciencia en
algunos pacientes pero algunos experimentaron ansiedad y
vmitos.

Edwards y Leszczynki en 1967 estudiaron en doble ciego a

32 pacientes con insuficiencia respiratoria aguda. Los
estimulantes usados fueron Niketamida (15 mg/kg), Prethcamida
(12 mg/kg), amiphenazale (3 mg/kg), ethamivan (12 mg/kg) y
doxapram (3 mg/kg). La infusin fue mantenida por 4 hs y se
permiti adems otros tratamientos concomitantes. El doxapram
fue el nico que produjo una mejora clnica con aumento de la
saturacin arterial de O2, descenso de la PaCO2 y aumento de la
ventilacin. La Niketamida y Prethcamida fueron los menos
efectivos.

Los efectos colaterales de los analpticos son frecuentes

an a dosis subconvulsivas e incluyen hipertensin arterial,
taquicardia, arritmias, tos, estornudos, vmitos, temblor,
rigidez muscular, rubor e hipertermia. Si an queda alguna
indicacin del uso de analpticos, estara confinada al manejo
temporario de la insuficiencia respiratoria aguda grave que se
juzgue requerir asistencia respiratoria mecnica a corto
plazo. En vista de las complicaciones descritas y su valor
teraputico temporario, consideramos ms definitivo el uso de
asistencia ventilatoria mecnica en este tipo de pacientes.

Antagonistas de los Narcticos:

Los narcticos han sido usados medicinalmente desde el

siglo III DC. Los problemas de adiccin y depresin
ventilatoria han sido reconocidos desde centurias, pero recin
el siglo XX se han estudiado los antagonistas de los
narcticos. Disponemos de antagonistas puros como la Naloxona y
de agonistas-antagonistas como la Nalorfina. Debido a la falta
de efecto agonista, la Naloxona es el agente de eleccin para
la depresin ventilatoria inducida por narcticos.

Dosis inicial de Naloxona de 5 ug/kg IV revierte la

depresin ventilatoria asociada con el sulfato de morfina; sin
embargo, dosis posteriores de 1.25 a 1.56 mg/kg pueden ser
necesarias para mantener una adecuada ventilacin (Longnecker,
1973). En un estudio similar, Johnstone y col. en 1974,
examinaron los resultados de la infusin de naloxona 5 hs
despus de la administracin de 2 mg/kg de sulfato morfina en 7
adultos normales. Una infusin de 8 hs produjo un aumento
gradual de la ventilacin a los parmetros normales.

Se ha postulado que los opioides endgenos (o endorfinas)

estn involucrados en la respuesta al dolor crnico, regulacin
neuroendcrina, y ms recientemente en el control de la
respiracin. La Naloxona estimula a los centros respiratorios
de gatos anestesiados y ventilados y de ovejas en etapa fetal.
Sin embargo, la naloxona no tiene efecto sobre la respuesta
ventilatoria a la hipoxia o a la hipercapnia en sujetos
normales ya sea despiertos o anestesiados. De manera similar,
hipercapnia secundaria a enfermedad pulmonar no es modificada
por la administracin de Naloxona.

La naloxona fue estudiada para el tratamiento del Sme de

apneas del sueo. Atkinson y col. reportaron en 1983 una
mejora de las apneas del sueo en 7 de 9 pacientes con
obesidad. Sin embargo, Guilleminault y col. en 1983 condujeron
un estudio ms detallado y demostraron que la naloxona no tuvo
efecto sobre las apneas del sueo. La causa de la diferencia de
estos resultados no resulta evidente. Sin embargo, resulta
atractiva la hiptesis que sostiene que los opioides endgenos
juegan algn rol en la gnesis de los trastornos respiratorios
durante el sueo y esto requiere mayor investigacin.

Santiago y col. en 1981 estudiaron 14 pacientes con EPOC

normocpnicos y 8 controles normales bajo resistencias
inspiratorias externas. Previo a la administracin de Naloxona,
la respiracin contra resistencias aument el esfuerzo
inspiratorio en todos los normales pero solo en 7 de los 14 con
EPOC. Despus de Naloxona, estos pacientes aumentaron su
respuesta ventilatoria en forma similar a los controles. Estos
hallazgos sugieren que la elaboracin de endorfinas en
pacientes con EPOC puede minimizar el stress de la obstruccin
crnica.

La Naloxona tiene un rol bien definido en el tratamiento

de pacientes con sobredosis de narcticos; sin embargo, su
papel teraputico como estimulante ventilatorio en pacientes
con acidosis respiratoria crnica es menos claro. Por otro
lado, siguiendo a Begin y Grassino, si la hipercapnia en
pacientes con EPOC es el resultado en gran parte del intento de
evitar la fatiga diafragmtica a travs de una disminucin del
impulso central (fatiga central), parece adecuado intentar
disminuir la carga respiratoria por un lado y aumentar la
fuerza de los msculos respiratorios por otro. De acuerdo a
este esquema, el uso de estimulantes centrales estara
seriamente cuestionado.

Progestnicos:

La progesterona tiene un efecto estimulante de la

ventilacin durante el embarazo. Este efecto fisiolgico fue
descrito simultneamente por Hasselbalch y por Leimdorfer en
1912 y se debe a la presencia de elevados niveles de hormona
circulante y a un mayor nmero de receptores. La progesterona
exgena administrada a sujetos normales aumenta la ventilacin.
Esto llev a su ensayo en pacientes con Sme de Hipoventilacin
y obesidad. En 1968 Lyons y Huang administraron progesterona
(100 mg/da) a 8 pacientes hospitalizados con Sme de Pickwick y
hallaron una mejora uniforme de la ventilacin alveolar de por
lo menos un 30 %. La respuesta ventilatoria a la hipercapnia
mejor. Sutton y col. en 1975, trataron a 10 pacientes con Sme
de Pickwick pero en forma ambulatoria. Ellos usaron Acetato de
Medroxiprogesterona 20 mg SL c/8 hs. Al mes, la PaO2 aument
unos 13 mmHg desde una media de 49 mmHg, mientras que la PaCO2
disminuy de manera similar partiendo de 51 mmHg. En este
estudio se constat un progresivo aumento de la respuesta
ventilatoria a la hipoxia isocpnica.

Los resultados de Orr y col. (1983) no fueron

alentadores. Ellos estudiaron 7 pacientes con obesidad mrbida
y Sme de apneas obstructivas durante el sueo. Todos los
sujetos presentaron severa hipersomnia diurna y 5 padecan de
insuficiencia cardaca congestiva. Los episodios apneicos
( incidencia, duracin media o por minuto) y gases durante el
sueo no fueron modificados por el tratamiento con
progesterona. La hipoxemia severa y las arritmias durante el
sueo persistieron. Sin embargo, todos los pacientes mejoraron
clnicamente, con reduccin de la insuficiencia cardaca,
edemas perifricos y somnolencia diurna. Los valores de PaO2
despiertos aumentaron significativamente de 48 a 64 mmHg, pero
la reduccin de la PaCO2 fue de una media inicial de 39 a 34
mmHg y fue considerada no significativa. De manera que la
mejora de la hipoxemia estuvo ms posiblemente relacionado con
la mejora de la insuficiencia cardaca, del filtrado
glomerular y de la diuresis; el incremento de la ventilacin
solo tuvo un rol secundario. Resulta de inters que la mayora
de los pacientes que tenan un promedio de 60 o ms apneas por
hora, no presentaron significativos cambios en el nmero y
duracin de los episodios apneicos.

La experiencia clnica con el uso de los progestnicos en

pacientes con EPOC hipercpnicos es ms limitada. La
efectividad de la progesterona como estimulante de los centros
respiratorios fue estudiada en pacientes con EPOC e
insuficiencia respiratoria. En 1960 Tyler y col. administraron
50 mg/da de progesterona IM en 9 pacientes con retencin
crnica de CO2. La ventilacin alveolar aument 0.75 l/min y la
PaCO2 disminuy una media de 8.4 mmHg. Skatrud y col en 1983
evaluaron los efectos de 3 semanas de administracin de acetato
de medroxiprogesterona en pacientes con EPOC y retencin
crnica de CO2. Ellos excluyeron aquellos pacientes con FEV1
menor de 500 ml. El estudio fue placebo controlado, doble ciego
y cruzado. De 16 pacientes, 10 respondieron con un descenso de
la PaCO2 media de 52 a 45 mmHg. El tiempo inspiratorio
permaneci corto pero el volumen corriente y el impulso central
(P 0.1) aumentaron. En un estudio similar, Tatsumi y col en
1986 evaluaron los efectos de la administracin de acetato de
clormadinona durante 1 semana en 12 pacientes con EPOC
eucpnicos (5 pacientes tenan PaCO2 > 45 mmHg). Se observ una
significativa reduccin de la PaCO2 de 4.6 0.6 mmHg que fue
asociada a un aumento del Vt, de flujo medio inspiratorio, del
impulso central. Este efecto fue observado an bajo una
resistencia inspiratoria externa.

Aunque estos estudios a corto plazo parecen promisorios,

se conoce poco respecto de la eficacia y efectos colaterales a
largo plazo. Se ha disminucin de la libido e impotencia en 3
de 15 pacientes luego de 4 semanas de tratamiento. An entre
los respondedores, no todos experimentaron mejora de la
disnea. Los pacientes con severa limitacin mecnica es posible
que no obtengan beneficio alguno. Los no respondedores
usualmente muestran una incapacidad para disminuir su PaCO2
(ms de 5 mmHg) con hiperventilacin voluntaria, tienen mayor
grado de obstruccin bronquial (FEV1 menor del 24 % de
terico), mayor hiperinflacin y menor capacidad de difusin
que los respondedores.

De manera que, parece estar bien establecido que la

administracin de progesterona aumenta la ventilacin en
sujetos normales y en algunos pacientes con hipoventilacin
debida a obesidad y a enfermedad pulmonar. Los efectos
benficos en pacientes con EPOC y con apneas del sueo no son
constantes. Si bien se ha descrito mejora de los gases durante
las horas diurnas, durante el sueo, puede persistir la severa
desaturacin arterial. Hasta el presente, la progesterona no
parece ser un agente promisorio para el tratamiento de estas
entidades. Su uso se ve limitado adems por los efectos
colaterales comunes a los progestnicos tales como disminucin
de la libido.

Acetazolamida:

El efecto renal de la inhibicin de la anhidrasa carbnica

por la acetazolamida puede ser caracterizado por una induccin
controlada de acidosis hiperclormica tubular renal. El efecto
diurtico es limitado tanto en potencia como en duracin. La
acetazolamida produce hiperventilacin crnica en sujetos
normales y en algunos pacientes con EPOC. El aumento de la
ventilacin parece ser mediado a travs de la generacin de
acidosis metablica que conduce a un descenso del pH en los
quimioreceptores medulares. En el ya mencionado trabajo de
Skatrud, se compararon los efectos de la acetazolamida y de la
progesterona. Solo 6 de 15 pacientes hipercpnicos respondieron
a la acetazolamida con una disminucin de la PaCO2 de 5 mmHg o
mayor; y solo uno de ellos respondi solo a acetazolamida. Como
era esperado, los no respondedores desarrollaron acidosis
metablica descompensada con valores de pH de 7.25 a 7.35. Solo
algunos de los no respondedores haban sido capaces de
descender la PaCO2 en forma voluntaria. El bajo nmero de
respondedores y la potencialmnente significativa acidosis en
los no respondedores son argumentos en contra del uso de
acetazolamida en pacientes con EPOC e hipercapnia. Es esperable
que futuras investigaciones puedan identificar con ms
seguridad a los potenciales respondedores.
Una indicacin diferente para la acetazolzmida puede ser
el uso en pacientes con EPOC e hipercpnicos pero con alcalosis
metablica asociada al uso de diurticos y/o esteroides, adems
del tratamiento de volumen y reemplazo de cloro.

Almitrina:

Se trata de un estimulante respiratorio que acta sobre

los quimioreceptores perifricos. No se han registrado efectos
sobre el SNC. La almitrina aumenta el volumen corriente y la
frecuencia respiratoria y simultneamente mejora la relacin
ventilacin/perfusin por sus efectos sobre la circulacin
pulmonar. Los efectos colaterales ms importantes incluyen
empeora de la disnea en el 19 % de los pacientes con dosis de
200 mg / da y en el 9 % con dosis de 100 mg / da. Se ha
reportado neuropata perifrica de tipo sensitiva (las
parestesias fueron el primer sntoma). En pacientes con EPOC se
ha reportado un pequeo aumento de la presin media de la
arteria pulmonar asociada con leve deterioro de la funcin
ventricular derecha. Se requieren mas investigaciones para
establecer la utilidad a largo plazo.

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