D. A.

Harchevici

FARMACOLOGIE

Recomandat de ctre UMO pentru

instruirea medical i farmaceutic
n instituiile de nvmnt superior Manual penti u instituii
Academician al Academiei de tiine Medicale din Rusia. ale Rusiei n calitate de manual de nvmnt superior
Om emerit n tiine al Federaiei Ruse, pentru studenii instituiilor
doctor habilitat n tiine medicale, profesor, de nvmnt superior medical
Dmitrii Alexandrovici Harchevici

Ediia a IX-a, revzut, completat i corectat

Preedintele Societii tiinifice a Farmacologilor din Rusia, redactorul
principal al revistei Experimental inaia i clinicescaia farmacologhia; Profesor
emerit al Academiei de Medicin din Moscova I. M. Secenov, Doctor de
onoare al Universitii de Medicin I. P. Pavlov din Sankt Petersburg, Membru 686422
al Academiei cercettorilor naturaliti Leopoldin din Germania, Membru de UNIVERSITATEA OE STAT
OE MEDICINA 31 FARMACIE
onoare al unui ir de Societi a farmacologilor din strintate. Laureat al NICOLAE TES 'EMITEANU'
premiului N. P. Cravcov n farmacologie i premiului V. V. Zacusov n BI3LIOTECA
neurofarmacologie al AM din Rusia. Chiinu, 2008
 FARMACOLOGIE 5
CZU 615(075.8)
H 26

Traducere din limba rus . . , 9- : PREFA

V. Ghicavi - d.h..m., o.e.., profesor universitar
N. Bacinschi - d..m., confereniar
E. Stratu - d..m., confereniar
Ediia a IX-a a manualului este substanial revzut i completat cu date noi. filactic a acestora. Lund n considerare c farmacoterapia este o metod universal
Sunt incluse compartimentele despre tratamentul i profilaxia osteoporozei, despre
farmacologia circulaiei cerebrale, despre preparate hipolipidemiante noi, despre
farmacoterapia obezitii, despre cardiotonice noi neglucozide, despre perspectivele
ingineriei genice etc. Se discut principiile contemporane ale farmacoterapiei unor
afeciuni. Mecanismele de aciune ale substanelor se estimeaz n baza datelor
contemporane ale farmacologiei fundamentale.
Manualul este destinat studenilor instituiilor medicale de nvmnt superior. cu aspectul practic - farmacoterapia, care trebuie s fie n centrul ateniei tuturor cate
Machetare computerizat: Svetlana Cersac
Coperta: Veaceslav Popovschi
Corectori: T. Colin. N. Koporskaia
Descrierea CIP a Camerei Naionale a Crii
Harchevici, D.A.
Farmacologie: Man. pentru instituii de nvmnt superior /
D. A. Harchevici; trad, din I. rus: V. Ghicavi, N. Bacinschi, E. Stratu. - Ed. a
9-a, rev., comp], i corectat. - Ch.: CEP Medicina, 2008. - 776 p.
400 ex.
ISBN 978-9975-915-71-7
615(075.8)
Medicina practic, datorit ritmului intens de dezvoltare a farmacologiei, s-a m
bogit cu multe preparate destul de eficiente. Succese considerabile au fost obinute i
n domeniul cercetrilor fundamentale, axate pe elucidarea principiilor de aciune ale
substanelor medicamentoase i crearea bazelor raionale de utilizare curativ i pro
de tratament a majoritii maladiilor, cunoaterea farmacologiei este absolut necesar
pentru medicul de orice specialitate. Orientarea bun n fannacologie e important i
prin faptul c preparatele contemporane posed o activitate nalt i prescrierea lor
neraional poate provoca daune bolnavului. In legtur cu aceasta capt importan
pregtirea serioas a studenilor - medici n domeniul farmacologiei. Problemele fun
damentale ale farmacologiei studenii le studiaz la anul III. Ulterior ei fac cunotin
drelor clinice de la anul III pn la anul VI. Pregtirea se ncheie la anul VI prin studie
rea farmacologiei clinice. Numai un astfel de studiu consecvent i continuu al farmaco
logiei poate asigura cunoaterea acestei discipline importante i capacitatea de a folosi
cunotinele obinute pentru rezolvarea problemelor concrete ale farmacoterapiei.
Manualul propus conine bazele farmacologiei cu unele elemente de farmacotera-
pie. n el sunt succint descrise cele mai importante compartimente ale farmacologiei
contemporane i expus caracteristica reprezentanilor de baz din fiecare grup de me
dicamente.
Ediia actual a manualului este revizuit i completat cu date, preparate i capi
tole noi.
Manualul este destinat studenilor institutelor de medicin i facultilor de me
dicin ale universitilor. Dup structur i coninut manualul corespunde programei
la farmacologie pentru studenii a. III, aprobat de Ministerul Sntii al FR. Sper c
manualul va fi de folos medicilor i farmacitilor.
M folosesc de plcuta posibilitate de a le mulumi colegilor mei pentru participa
rea la discuiile mai multor capitole ale manualului, precum i de ajutorul n pregtirea
materialului ilustrativ i prezentarea tehnic a manuscrisului.
D. A. Harchevici,
noiembrie 2005, or. Moscova

ISBN 978-9975-9 1 5-7 1 -7 Harchevici D. A., 2006

. Grupul editorial GOTAR - Media, 2006
Traducere de Ghicavi V., Bacinschi N.,
Stratu E., 2008
CEP Medicina", 2008
 FARMACOLOGIE -7

CUPRINS D. Terapia simptomatic a intoxicaiilor acute 80

E. Profilaxia intoxicaiilor acute 80
Introducere 15 . FARMACOLOGIA SPECIAL 81
1. Coninutul farmacologiei i sarcinile ei. Locul ntre alte disciplini medicale. REMEDIILE NEUROTROPE 81
Etapele principale de dezvoltare a farmacologiei 15 Remediile medicamentoase ce regleaz funciile
2. Scurt istoric al farmacologiei ruse 19 sistemului nervos periferic 81
3. Elaborarea de remedii medicamentoase noi 27
4. Compartimentele principale ale farmacologiei. Preparatele cu influen asupra inerva jiei aferente (cap.1-2) 81
Principiile de clasificare a preparatelor medicamentoase 37 Capitolul 1. Preparatele medicamentoase ce micoreaz sensibilitatea
II. FARMACOLOGIA GENERAL 38 terminaiilor nervilor afereni sau care mpiedic excitaia lor 82

1. Cile de administrare a medicamentelor. Absorbia . 39 1.1. Preparatele anestezice (anestezicele locale) 82

2. Distribuia substanelor medicamentoase n organism. 1.2. Preparatele astringente 88
Barierele biologice. Depozitarea 43 1 .3. Preparatele mucilaginoase 90
3. Transformrile chimice (biotransformarea, metabolismul) ale substanelor 1 .4. Preparatele adsorbante 90
medicamentoase n organism 46 Capitolul 2 92
4. Cile de excreie ale substanelor medicamentoase 50
A. Remediile medicamentoase ce excit terminaiile nervilor afereni 92
5. Aciunea local i resorbtiv a substanelor medicamentoase.
2.1. Preparatele iritante 92
Aciunea direct i reflex. Localizarea i mecanismul aciunii.
inta pentru medicamente. Aciunea reversibil i ireversibil. B. Remediile medicamentoase cu influen asupra inervaiei eferente
{cap. 3-4) 94
Aciunea selectiv 53
6. Dependena efectului farmacoterapeutic de proprietile substanelor Capitolul 3. Preparatele cu influen asupra sinapselor colinergice 99
medicamentoase i condiiile de administrare 61 3.1. Preparatele cu influen asupra receptorilor muscarino- i nicotinosensibili .... 104
A. Structura chimic, proprietile fizico-chimice i fizice
3.1.1. Substanele ce stimuleaz M- i N-colinoreceptorii
ale substanelor medicamentoase 61 (M-, N-colinomimeticele) 104
B. Dozele i concentraiile 62 3.1.2. Preparatele ce blocheaz M- i N-colinoreceptorii
C. Administrarea repetat a substanelor medicamentoase 63 (M-, N-colinoblocantele) 106
D. Interaciunea substanelor medicamentoase 65 106
3.2. Preparatele anticolinesterazice
E. Interaciunea farmacologic 65
3.3. Preparatele cu influen asupra colinoreceptorilor sensibili la muscarin 114
F. Interaciunea farmaceutic 70
3.3.1. Preparatele ce stimuleaz M-colinoreceptorii
7. Importana particularitilor individuale ale organismului i strii lui
(M-colinomimeticele sau remediile muscarinomimetice) 114
pentru manifestarea aciunii substanelor medicamentoase 70
3.3.2. Preparatele ce blocheaz M-colinoreceptorii
A. Vrsta 70 (M-colinoblocantele sau atropin i analogii ei) 115
B. Sexul 71
3.4. Preparatele ce influeneaz asupra colinoreceptorilor nicotinosensibili 1 19
C. Factori genetici 71
3.4.1. Preparatele ce stimuleaz colinoreceptorii nicotinici
D. Starea organismului 72
(N-colinomimeticele) . 1 19
E. Importana ritmurilor diurne 72
3.4.2. Preparatele ce blocheaz colinoreceptorii nicotinosensibili
8. Formele de baz ale terapiei medicamentoase 73
i (sau) canalele ionice cuplate cu ei 122
9. Aciunea principal i advers. Reaciile alergice. Idiosincrazia. Efectele toxice 74 a) Preparatele ce blocheaz transmisia excitaiei n ganglionii
10. Principiile generale de tratament a intoxicaiilor acute
vegetativi (ganglioplegicele) 122
cu substane medicamentoase 77
b) Preparatele ce blocheaz N-colinoreceptorii muchilor scheletici
A. Retenia absorbiei substanelor toxice n snge 77
(remediile curarizante sau miorelaxante cu aciune periferic) 1 26
B. Eliminarea substanei toxice din organism 78
C. Inactivarea aciunii substanei toxice absorbite 79
8 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE -9
Capitolul 4. Preparatele cu influen asupra sistemului adrenergic 134 Capitolul 9. Antiepilepticele 215
4. 1 . Preparatele ce stimuleaz adrenoreceptorii (adrenomimeticele) 142 Capitolul 10. Preparatele antiparkinsoniene 224
4.1.1. Preparatele ce stimuleaz a-i (3-adrenoreceptorii
(a-, (3-adrenomimeticele) 142 Capitolul 11. Remedii psihotrope 231
4.1.2. Preparatele ce stimuleaz preponderent a-adrenoreceptorii 11.1. Preparatele antipsihotice (neurolepticele) 232
(oc-adrenomimeticele) 147 11 .2. Antidepresivele 240
4.1.3. Preparatele ce stimuleaz preponderent (3 - adrenoreceptorii 11 .3. Medicaia maniilor 247
(P - adrenomimeticele) 147 11.3.1. Srurile de litiu 247
4.2. Preparatele ce blocheaz adrenoreceptorii (adrenoblocantele) 148 11 .4. Anxioliticele (tranchilizantele) 249
4.2. 1 . Preparatele ce blocheaz a-adrenoreceptorii (a-adrenoblocantele) 149 11.5. Remediile sedative 254
4.2.2. Preparatele ce blocheaz p-adrenoreceptorii 11 .6. Psihostimulantele 256
(P-adrenoblocantele) 1 53 1 1.7. Substanele nootrope 260
4.2.3. Preparatele ce blocheaz a-i p -adrenoreceptorii Capitolul 12. Analepticele 263
(a-, P-adrenoblocantele) 155
Preparatele ce regleaz funciile organelor i sistemelor efectoare (cap. 13-19) ... 266
4.3. Preparatele cu aciune presinaptic 155
4.3.1. Simpatomimeticele (adrenomimetice cu aciune indirect) 155 Capitolul 13. Preparatele cu aciune asupra sistemului respirator 266
4.3.2. Simpatoliticele (preparatele, ce inhib transmisia excitaiei 13.1 . Stimulatoarele respiraiei 266
de la terminaiile adrenergice) 1 56 13.2. Antitusivele 268
Remedii medicamentoase ce regleaz funcia 13.3. Expectorantele 269
sistemului nervos central (cap.5-12) 161 13.4. Preparatele folosite n bronhospasm 271
13.5. Remediile utilizate n insuficiena respiratorie acut 280
Capitolul 5. Anestezicele generale 168
Capitolul 14. Preparatele cu influen asupra sistemului
5. 1 . Anestezicele generale inhalatorii 1 72
cardiovascular 283
5.1.1. Lichidele volatile 172
5.1.2. Substanele gazoase 1 75 14.1. Preparatele cardiotonice 284
5.2. Anestezicele generale neinhalatorii 176 14.1.1. Glicozidele cardiace 284
5.3. Utilizarea asociat a anestezicelor generale 178 14.1.2. Preparatele cardiotonice cu structur neglicozidic 294
5.4. Utilizarea combinat a anestezicelor generale cu preparatele 14.2. Remediile medicamentoase folosite n dereglrile ritmului
din alte grupe fannacologice 1 79 contraciilor cardiace (remediile antiaritmice) 296
14.2.1. Preparatele cu aciune preponderent asupra canalelor ionice
Capitolul 6. Alcoolul etilic 181
ale cardiomiocitelor (asupra sistemului conductibil
Capitolul 7. Preparatele hipnotice 185 i miocardului contracii) 302
7.1 . Agonitii receptorilor benzodiazepinici . 1 88 a) Preparatele ce blocheaz canalele de sodiu
7.2. Preparatele hipnotice cu aciune de tip narcotic 191 (remediile membranostabilizatoare; grupa I) 303
b) Preparatele ce blocheaz canalele calciului de tipul L (antagonitii
Capitolul 8. Preparatele analgezice 195 calciului, blocantele canalelor lente ale calciului; grupa a IV-a) 309
8.1. Analgezicele opioide i antagonitii lor 1 98 c) Preparatele ce blocheaz canalele de potasiu
Agonitii receptorilor opioizi 199 (remediile ce prelungesc repolarizarea, mresc durata
Agoniti - antagoniti i agoniti pariali ai receptorilor opioizi 207 potenialului de aciune, grupa a III-ea) 310
8.2. Preparatele analgezice neopioide cu aciune central 21 0 14.2.2. Preparatele a cror aciune antiaritmic se realizeaz
1. Analgezice neopioide cu aciune central (derivaii paraaminofenolului) 21 1 prin influena lor asupra inervaiei eferente a inimii 313
II. Preparate din diverse grupe farmacologice cu component a) Preparatele ce influeneaz asupra |3-adrenoreceptorilor
analgezic de aciune 2 12 cardiomiocitelor (grupa a Il-a) 313
8.3. Analgezicele cu mecanism mixt de aciune (opiotd + neopioid) 213 b) Preparatele ce influeneaz asupra inervaiei colinergice a inimii 314
10 D. A. IIARCHEVICI FARMACOLOGIE
_
14.2.3. Diverse preparate antiaritmice 315 Capitolul 15. Preparatele cu influen asupra funciilor
14.3. Preparatele utilizate n insuficiena circulaiei coronariene J tubului digestiv
1 4.3 . 1 . Preparatele utilizate n tratamentul anginei pectorale 15.1. Preparatele ce influeneaz apetitul
31 8 373
(remediile antianginoase) 15.2. Preparatele cu influen asupra funciilor glandelor salivare 374
14.3.1.1. Preparatele ce micoreaz necesitatea miocardului 15.3. Preparatele utilizate n dereglrile funciilor glandelor gastrice
321 374
n oxigen i amelioreaz circulaia coronarian 1 5.3. 1 . Preparatele ce mresc secreia glandelor gastrice.
a) Nitraii organici 321 Preparatele de substituie
324 375
b) Blocantele canalelor de calciu (antagonitii calciului) 15.3.2. Preparatele ce inhib secreia gastric 376
c) Activatorii canalelor de potasiu 326 15.3.3. Preparatele antiacide 382
d) Diverse remedii cu activitate antianginoas 327 15.4. Gastroprotectoarele 384
14.3.1.2. Remediile ce micoreaz necesitatea miocardului n oxigen..327 15.5. Preparatele cu influen asupi'a motilitfii stomacului 387
14.3.1.3. Remediile ce mresc aportul de oxigen ctre miocard 329 15.6. Preparatele vomitive i antivomitive 387
a) Coronarodilatatoarele musculotrope 329 15.6.1. Preparatele vomitive (emetice) 387
b) Remediile cu aciune coronarodilatatoare reflectorie 330 15.6.2. Preparatele antivomitive 389
14.3.1.4. Preparatele cardioprotectoare 330 1 5.7. Preparatele hepatoprotectoare 392
14.3.2. Diverse preparate utilizate n tratamentul anginei pectorale 33 1 15.8. Preparatele ce influeneaz formarea i secreia bilei 394
14.3.3. Medicaia infarctului de miocard 331 15.9. Preparatele ce contribuie la dizolvarea calculilor biliari (colelitoliticele) 395
-. .4. Preparatele utilizate n dereglrile circulaiei sanguine cerebrale 332 15.10. Preparatele utilizate n dereglrile funciei excretorii a pancreasului 395
.5. Preparatele antihipertensive (hipotensive) 340 15.11. Preparatele ce influeneaz motilitatea intestinului 396
14.5. 1 . Antihipertensivele neurotrope 344 15.11.1. Preparatele purgative 396
14.5.2. Remediile cu aciune asupra sistemului umoral de reglare
348 Capitolul 16. Diureticele 40 1
a tensiunii arteriale
14.5.2.1. Remediile cu influen asupra sistemului 16.1. Diureticele cu influen asupra funciei epiteliului tubilor renali 404
renin-angiotensin 348 1 6.2. Antagonitii aldosteronului 409
14.5.2.2. Inhibitorii vasopeptidazelor 354 16.3. Diureticele osmotice 41 0
14.5.3. Vasodilatatoarele musculotrope 354
Capitolul 17. Remediile medicamentoase ce influeneaz miometrul 412
14.5.3.1 . Preparatele cu influen asupra canalelor ionice 355
14.5.3.2. Donatorii oxidului nitric (NO) 356 Capitolul 18. Remediile medicamentoase ce influeneaz
14.5.3.3. Diverse preparate miotrope 357 hematopoieza 419
14.5.4. Remedii ce acioneaz asupra metabolismului 18.1. Remediile medicamentoase ce influeneaz eritropoieza 419
hidro-electrolitic (diureticele) 359 18.2. Remediile medicamentoase cu influen asupra leucopoiezei 423
14.6. Preparatele hipertensive (remediile folosite n tratamentul
hipotensiunilor arteriale) 36 1 Capitolul 19. Remediile medicamentoase ce influeneaz agregarea
364 trom bocitelor, coagularea sngelui i fibrinoliza 425
14.7. Preparatele venotrope (flebotrope)
365 19. 1 . Remediile medicamentoase utilizate pentru profdaxia
14.7.1. Preparate venodilatatoare
i tratamentul trombozei 425
14.7.2. Preparate venoconstrictoare (venotonizante)
i preparate venoprotectoare 366 19.1.1. Remediile ce micoreaz agregarea trombocitelor (antiagregantele) .. 426
preparatelor venoconstrictoare (venotonizante) 1 9. 1 .2. Remediile medicamentoase ce micoreaz coagulabilitatea sngelui
14.7.3. Utilizarea
367 (anticoagulantele) 431
i venoprotectoare
369 19.1.3. Medicaia fibrinolitic (remediile medicamentoase trombolitice) 438
A. Preparatele cu aciune venotonizant i venoprotectoare
370 19.2. Preparatele medicamentoase ce contribuie la oprirea hemoragiilor
B. Preparatele cu aciune venoprotectoare
371 (hemostaticele) 441
1 4.7.4. Venoscleroterapia
19.2.1. Remediile medicamentoase ce mresc coagulabilitatea sngelui 441
14.7.5. Tratamentul local al dilatrii varicoase a venelor
371 19.2.2. Preparatele antifibrinolitice 441
membrelor inferioare
14.7.6. Preparatele utilizate n profilaxia i tratamentul trombozei venelor... 37 1 Preparatele ce regleaz procesele metabolice (cap. 20-25) 443
12
__ D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE -13
Capitolul 20. Preparatele hormonale 443 Preparatele antimicrobiene, antivirale i antiparazitare (cap. 28-34) 575
20. 1 . Preparatele hormonale ale hipotalamusului i hipofizei 445 Preparatele antimicrobiene 575
20.2. Preparatele hormonale ale epifizei 455
Capitolul 28. Preparatele antiseptice i dezinfectante 576
20.3. Preparatele hormonilor glandei tiroide i remediile antitiroidiene.
Calcitonina 456 Capitolul 29. Remedii chimioterapice antibacteriene 585
20.3.1 . Preparatele hormonilor glandei tiroide 456
29.1. Antibioticele 586
20.3.2. Preparatele antitiroidiene 459 29.1 . 1 . Penicilinele i 590
20.3.3. Calcitonina (tiriocalcitonina) 460 a) Penicilinele biosintetice 592
20.4. Preparatele glandelor paratiroidiene 460 b) Penicilinele semisintetice . 594
20.5. Preparatele hormonale ale pancreasului c) Efectele adverse i toxice ale penicilinelor 598
i preparatele antidiabetice sintetice 462 29.1.2. Cefalosporinele 599
20.6. Preparatele hormonilor corticosuprarenalelor (corticosteroizii) 473 29.1.3. Alte antibiotice care au n structura lor ciclul p-lactamic 604
20.6.1. Glucocorticoizii 474 29.1.4. Macrolidele i azalidele 605
20.6.2. Mineralocorticoizii 478 29.1.5. Tetraciclinele 608
20.7. Preparatele hormonilor sexuali, derivaii lor, substituenii (analogii) 29. 1.6. Grupa levomicetinei 611
sintetici i antagonitii 479 29.1.7. Grupa aminoglicozidelor 614
20.7.1. Preparatele hormonilor glandelor sexuale feminine 479 29.1.8. Polipeptidele ciclice (polimixinele .a.) 617
a) Preparatele estrogene i antiestrogene 480 29.1.9. Lincozamidelc 618
b) Preparatele progestative i antiprogestative 484 29.1.10. Glicopeptidele 618
c) Preparatele anticoncepionale pentru administrare 29.1.11. Acidul fiizidinic 619
enleral i implantare 485 29.1.12. Antibiotice pentru administrare local 619
20.7.2. Preparatele hormonilor glandelor sexuale masculine 29.2. Sulfamidele 623
(androgenii) i antiandrogenii 487 29.2.1. Sulfamide cu aciune resorbtiv 625
20.7.3. Anabolizantele steroidiene 491 29.2.2. Sulfamidele cu aciune n lumenul intestinal 627
29.2.3. Sulfamidele pentru uz extern 628
Capitolul 21. Vitaminele 493
29.2.4. Preparate sulfamidice asociate cu trimetoprim 628
21.1. Preparatele vitaminelor hidrosolubile 495
29.3. Derivaii chinolonei 630
2 1 .2. Preparatele vitaminelor liposolubile 505
29.4. Preparatele antibacteriene sintetice cu structur chimic divers 633
Capitolul 22. Preparatele utilizate n hiperlipoproteinemie 29.4.1. Derivaii 8-oxichinolinei 633
(remediile antisclerotice) 515 29.4.2. Derivaii nitrofuranului 633
29.4.3. Derivaii chinoxalinei 633
Capitolul 23. Preparatele utilizate n tratamentul obezitii 530
634
29.4.4. Oxazolidinonele
Capitolul 24. Preparatele utilizate n tratamentul 29.5. Preparatele antisifilitice 636
i profilaxia osteoporozei 534 29.6. Preparatele antituberculoase 637
540 29.6.1. Preparatele antituberculoase din grupa 1 639
Capitolul 25. Preparatele antigutoase
a) Preparatele sintetice 639
Preparatele medicamentoase ce inhib inflamaia i influeneaz b) Antibiotice 641
procesele imune ( cctp.26-27 ) 544 29.6.2. Preparatele antituberculoase din grupa a 11-a 643
a) Preparatele sintetice 643
Capitolul 26. Preparatele antiinflamatoare 544
b) Antibiotice 644
Ca p i t o 1 u 1 27. Preparatele cu influen asupra proceselor imune 559 29.6.3. Preparatele antituberculoase din grupa a 111-a .' 645
559 a) Preparatele sintetice 645
27.1. Preparatele antialergice
27.1 .1 . Antihistaminicele (blocantcle receptorilor - H,) 566 Capitolul 30. Preparatele antivirale 648
27.2. Preparatele imunostimulatoare 570
 i
14 D. A. HARCHEVICI i
Capitolul 31. Preparatele antiprotozoice 660
I. INTRODUCERE
31.1. Preparatele utilizate n profilaxia i tratamentul malariei 660
31.1.1. Schizontocidele hematice 66 1 1. CONINUTUL FARMACOLOGIEI I SARCINILE EI.
31.1.2. Schizontocidele tisulare 664 LOCUL NTRE ALTE DISCIPLINI MEDICALE. ETAPELE PRINCIPALE
31.1.3. Preparatele gametotrope 665 DE DEZVOLTARE A FARMACOLOGIEI
31.1.4. Principiile de utilizare a preparatelor antimalarice 665
31.2. Preparatele utilizate n tratamentul amebiazei 666 Farmacologia1 este tiina care studiaz interaciunea compuilor chimici
31.3. Preparatele utilizate n tratamentul lambliozei (giardiozei) 668 cu organismele vii. Farmacologia studiaz n fond preparatele medicamentoase utili
31.4. Preparatele utilizate n tratamentul trichomonazei 670 zate n tratamentul i profilaxia diferitor maladii i stri patologice. Una din cele mai
31.5. Preparatele eficiente n tratamentul toxoplasmozei 672 importante sarcini ale farmacologiei este elaborarea i testarea unor medicamente noi,
31.6. Preparatele utilizate n tratamentul balantidiazei 672 eficiente.
31.7. Preparatele utilizate n tratamentul leishmaniozelor 672 Diapazonul cercetrilor farmacologice este destul de vast. El include studierea aci
31.8. Preparatele utilizate n tratamentul tripanosomozei 673 unii substanelor asupra sistemelor biologice de complexitate divers - de la organismul
Capitolul 32. Preparatele antimicotice 674 integru pn la celule izolate, formaiuni subcelulare, receptori i enzime. Modificrile
n funcionarea sistemelor biologice, cauzate de substanele chimice, sunt rezultatul ac
Capitolul 33. Preparatele antihelmintice 679
iunii lor biologice.
33.1. Preparatele utilizate n tratamentul helmintiazelor intestinale 679 Farmacologia, fiind o tiin medico-biologic, e strns legat de diferite domenii
33.2. Preparatele utilizate n tratamentul helmintiazelor ale medicinii experimentale i practice. Astfel, farmacologia exercit o mare influen
tisulare (extrainlestinale) 684 asupra dezvoltrii altor disciplini medico-biologice, ndeosebi, fiziologiei i biochimiei.
Remediile medicamentoase utilizate n tumorile maligne 687 De exemplu, cu ajutorul substanelor vegetotrope a devenit posibil elucidarea meca
687 nismelor fine ale transmisiei sinaptice prin intermediul mediatorilor. Obinerea com
Capitolul 34. Remediile antitumorale (antiblastomicc)
puilor, care permit blocarea selectiv a anumitor enzime sau accelerarea sintezei lor,
34.1. Agenii alchilani 690 a contribuit Ia dezvoltarea cnzimologiei. Multe funcii complexe ale SNC au devenit
34.2. Antimetaboliii 694 accesibile pentru studiu datorit preparatelor psihotrope. Valoarea incontestabil a sub
34.3. Antibioticele cu activitate antitumoral 696
stanelor farmacologice pentru experimentatori const n faptul c ele dau posibiliti
34.4. Remediile medicamentoase de provenien vegetal cu vaste de a modifica multe procese fiziologice i biochimice.
activitate antitumoral 698
Farmacologia are o importan deosebit pentru medicina practic. Datorit cre
34.5. Preparatele hormonale i antagonitii lor utilizai n bolile tumorale 700
rii unui asortiment larg de preparate eficiente, farmacoterapia devine o metod uni
34.6. Enzime eficiente n tratamentul bolilor tumorale 702
702 versal de tratament a majoritii maladiilor. O rspndire larg n medicin au c
34.7. Citokinele
703 ptat preparatele ce inhib sau excit sistemul nervos central i periferic; mresc sau
34.8. Anticorpii monoclonali
micoreaz presiunea arterial; stimuleaz activitatea cardiac, respiraia; regleaz
Receptura general 70S hematopoieza, coagulabilitatea sngelui, procesele metabolice etc. Un rol important
A. Introducere n receptura general 705 l joac remediile antimicrobiene i antiparazitare, utilizate n tratamentul i profilaxia
Forme medicamentoase, substane, remedii, preparate 705 bolilor contagioase.
Famiacopeea de stat i nomenclatura remediilor medicamentoase 706 Progresul fannacologiei influeneaz benefic dezvoltarea disciplinelor clinice.
Reeta. Regulile de prescripie i eliberare a remediilor medicamentoase 710 Astfel, apariia anestezicelor generale i locale, miorelaxantelor, ganglioplegicelor i
Scurte remarci gramaticale referitoare la receptur 714 altor preparate a contribuit la dezvoltarea chirurgiei. Descoperirea psihotropelor a pus
B. Regulile de prescriere a formelor medicamentoase farmaceutice 716 nceputul unei noi etape n progresul psihiatriei. Separarea i sinteza preparatelor hor
1. Forme medicamentoase farmaceutice lichide 716 monale a schimbat radical rezultatele tratamentului bolnavilor cu afeciuni endocrine.
2. Formele medicamentoase moi (semisolide) 731
Tratamentul eficient al bolilor contagioase a devenit posibil numai dup obinerea anti
3. Formele medicamentoase solide 737
bioticelor i sulfamidelor, iar transplantul de organe, dup elaborarea preparatelor imu-
4. Capsulele 744
745 nodepresive. Asemenea exemple sunt lot mai numeroase (tab.1.1).
5. Formele medicamentoase injectabile
6. Diverse forme medicamentoase 749
Indicatorul preparatelor 751
1
De la grec. pharmacon - medicament; logos - tiin (aici i mai departe termenii se dau n
transcripia latin).
 16 D. A. HARCHEVICI
Cunotinele n domeniul farmacologiei sunt absolut necesare pentru medicul de
orice specialitate, reieind din importana farmacoterapiei pentru terapeutic. Aceasta a
cptat o importan deosebit i datorit faptului c majoritatea remediilor medicamen
toase contemporane posed o activitate nalt, iar cea mai mic eroare n administrarea
lor poate fi cauza efectelor adverse, care se reflect dezastruos asupra strii pacientului.
Importana farmacologiei pentru clinic se relev i prin faptul c de la farmacologie
s-a separat o disciplin de sine stttoare farmacologia clinic, care studiaz interaciunea
remediilor medicamentoase cu organismul uman (preponderent n condiii de patologie).
Cea mai important sarcin a farmacologiei este elaborarea preparatelor medica
mentoase noi. Calea principal de creare a acestor este sinteza chimic. Se folosesc i
compuii din plante, esuturile animalelor, sursele minerale. Multe preparate preioase
sunt produse ale activitii fungilor, unor microorganisme. Un rol important l joac
ingineria genetic i celular. Cutarea i testarea remediilor medicamentoase noi se
bazeaz pe colaborarea strns cu chimitii i clinicienii.
Cele menionate explic diversitatea direciilor tiinifice n farmacologie. Acestea
pot fi att probleme fundamentale, consacrate studiului mecanismului de aciune al sub
stanelor, ct i aplicative sau chiar aspecte practice, legate de obinerea preparatelor noi
i introducerea lor n terapeutic.
Progresul n domeniul farmacologiei a contribuit la evidenierea, i ntr-o oarecare
msur, la separarea unor noi direcii i disciplini tiinifice. Printre acestea se numr,
n afar de fannacologia experimental i clinic, farmaceutica', toxicologia2, imunofar-
tnacologia, farmacogenetica, chimioterapia infeciilor, chimioterapia tumorilor etc.
Istoria farmacologiei e tot att de veche ca i istoria omenirii. Timp de milenii
cercetarea, prepararea i utilizarea preparatelor medicamentoase (de obicei de origine
vegetal) se efectua empiric i abia n secolul IX arabii au ntreprins o tentativ de a
sistematiza i standardiza preparatele folosite n acea perioad. Cu acest scop s-au ela
borat cri speciale, prototipe ale farmacopeei de astzi. In Europa, prima farmacopee a
fost editat n Italia n secolul XV, mai trziu n Marea Britanie (sec. XVII), Frana (sec.
XVII), Rusia (sec. XVIII), SUA (sec. XIX). Un pas important n dezvoltarea farma
cologii l-a constituit separarea la nceputul secolului XIX a alcaloizilor puri (morfina,
chinina, etc. i prima sintez a substanelor organice (ureea).
O semnificaie deosebit a avut iniierea la nceputul secolului XIX a studiului
farmacologic experimental pe animale. La mijlocul secolului trecut, n Universitatea
din Tartu (Iuriev), a fost organizat primul laborator de farmacologie experimental din
lume. Aceasta a creat baza necesar pentru evoluia farmacologiei tiinifice.
Treptat numrul laboratoarelor farmacologice cretea. Se extindeau cercetrile n
vederea descoperirea mecanismului i locului de aciune al preparatelor. Se elaboreaz
medicamente noi. Astfel, n secolul XIX, ncepnd cu sfritul anilor 40, n practica
medical au fost introduse primele anestezice generale (eterul dietilic, cloroformul, oxi-
1
Farmaceutica include un complex de discipline: chimia farmaceutic, fannacognozia (tiina
despre droguri de provenien animal i vegetal), tehnologia fonnelor medicamentoase i pre
paratelor galenice, organizarea serviciului fannaceutic.
2 Toxicologia - tiina despre substanele
toxice (de la grec. toxicon - substan toxic).
FARMACOLOGIE 17
dul de azot), cloralhidratul ca hipnotic, cocaina ca anestezic local, preparat antianginos
nitroglicerina i alte substane.
La nceputul secolului XX au fost formulate principiile de baz ale chimioterapiei,
care au contribuit la dezvoltarea ei de mai departe. A fost sintetizat primul remediu
antispirochetos - salvarsanul, a fost separat prima vitamin (Bj), au aprut primele
preparate antiaritmice (chinidina).
Anii 20 sunt memorabili prin obinerea insulinei i descoperirea penicilinei. In anii
30 sunt depistate proprietile antibacteriene ale sulfamidelor. In aceast perioad a fost
sintetizat i primul insecticid efectiv DDT (vezi tab. 1. 1 .).
Cele mai semnificative descoperiri ale anilor 40 sunt obinerea i utilizarea n
practica medical a penicilinei, streptomicinei i altor antibiotice; obinerea glucocorti-
coizilor i utilizarea lor n calitate de remedii antiinflamatorii i antialergice; elucidarea
aciunii antitumorale a ipritelor azotate; folosirea miorelaxantelor n anesteziologie i
sinteza lor; cptarea vitaminei Bp sub form de cristale.
Succese importante n farmacologie au fost nregistrate n anii 50. Mai nti de toate
trebuie menionat sinteza unor preparate psihotrope efective (clorpromazin, meproba-
mat, imipramin etc.) care au stat la baza dezvoltrii psihofannacologiei fundamentale
i clinice. Sunt cptate primele antidiabetice orale, beta-adrenoblocante, anabolice ste-
roidiene, antitumorale - alchilante i antimetabolice, primele anticoncepionale orale.
Un ritm nalt al cercetrilor se menine i n urmtoarele dou decenii. n anii 60,
arsenalul de remedii antimicrobiene s-a mbogit cu penicilinele semisintetice, cefa-
losporine, rifampicine. Un interes deosebit prezint grupele noi de preparate- blocan-
tele canalelor de calciu i H,-histaminoblocantele. Sunt sintetizate un numr mare de
antiinflamatoare nesteroidiene, crete numrul de anxiolitice din irul benzodiazepinic,
precum i al preparatelor pentru neuroleptanalgezie.
n anii 70 se extind cercetrile prostaglandinelor, unele din ele fiind incluse n
practica obstetrical. n aceast perioad au fost fcute un ir de descoperiri importante.
Astfel, s-a stabilit influena antiinflamatoarelor nesteroidiene asupra sintezei prostaglan
dinelor; s-a elucidat sistemul prostaciclin-tromboxan; s-au depistat peptidele opioide
endogene. Sunt sintetizate primele blocante ale receptorilor angiotenzinici i enzimei de
conversie. Este elaborat aciclovirul, un preparat antiherpetic efectiv. Au aprut primii
inhibitori selectivi ai sintezei colesterolului (statinele).
Destul de fructuoi s-au dovedit a fi i anii 80. Pentru tratamentul ulcerului s-au
cptat inhibitorii pompei protonice, un tip principial nou de preparate. S-a confirmat
capacitatea unor remedii de a activa canalele de caliu i eficacitatea lor n tratamentul
hipertensiunii arteriale. n experimente s-a constatat c unele blocante ale subtipurilor
de receptori glutaminici (aa-numiii receptorii NMDA), prentmpin dereglrile de
generative ale neuronilor SNC n ischemie. S-au cptat fluorchinolonele - noi remedii
antimicrobiene. S-a sintetizat finasterida, inhibitor al 5 - alfa reductazei, utilizat n hi-
perplazia prostatei. S-a demonstrat eficacitatea zidovudinei (azidotimidina) la bolnavii
cu SIDA. Prin metode biotehnologice a fost cptat insulina uman.
n anii 90, n practica medical au fost introdui factorii recombinai coloniesti-
mulani. S-a sintetizat o nou grup de antiinflamatoare - inhibitorii selectivi ai ciclo-
oxigenazei-2. Au fost obinute preparate cu aciune asupra leucotrienelor: inhibitorii 5
lipooxigenazei (zileuton), i inhibitorii receptorilor leucotrienici/zafirlucast)
UfUVEftSrtA'cA
UtfIVEfcSn ot sur j
\
686422 DE ,v- E D i I N SI F*4-v?ACI&
vICOlAf. rg$TM*NU* j
Q ! i ; ri zi I
18 D. A. HARCHEVICI
FARMACOLOGIE -19
A fost sintetizat un blocant nepeptidic al receptorilor angiotenzinici (lozartan). Au fost
obinute preparate hipotensive ce interacioneaz selectiv cu receptorii imidazolinici
(moxonidina). A fost descoperit rolul oxidului nitric (NO) n aciunea nitroglicerinei,
nitroprusiatului de sodiu. S-au sintetizat inhibitorii NO sintetazei. S-au descoperit blo-

facto-rul
cantele receptorilor factorului activator al trombocitelor, blocantele receptorilor 5-HT.
ca remedii antivomitive de tip nou. Au aprut cefalosporine noi, analogii semisintetici ai
eritromicinei i multe alte preparate. A fost sintetizat primul preparat (vitraven) n baza
principiului oigonucleotidelor antisensice.
FAT La sfritul sec. XX - nceputul sec. XXI n medicina practic au fost introduse noi

monai-xdz; N-metilDaspr.
preparate ale anticorpilor monoclonali [alemtuzumab (campat), omalizumab (xoleir),
adalimumab (humira) etc.], un cardiotonic, ce sensibilizeaz miofibrilele cordului la io

(sec.X )
nii de calciu (levosimendan), remediul bradicardic ivabradin, preparatul ce diminuiaz
absorbia colesterolului din intestin (ezetimib). Au aprut antibiotice noi din grupa car-
bapenemelor (panipenem, faropenem) i tribactamelor (trinemov, sanfetrinem). Au fost

farmcolgie
elaborate remedii glucocorticoide cu aciune local de tip nou, ce se distrug rapid sub

-NMDA
aciunea enzimelor organismului n timpul absorbiei lor (loleprednol, ciclezonid etc.)
Enumerarea succint a descoperirilor n farmacologie demonstreaz tempoul nalt de
dezvoltate a acesteia i importana ei pentru tiina medical i medicin.

MAO
parminoslc; coleisthnc;
2. SCURT ISTORIC AL FARMACOLOGIEI RUSE

domeniul
n
ndrumtorii principali n ce privete utilizarea remediilor medicamentoase n Ru
sia Veche au fost un timp ndelungat peregrinii, vrjitorii i magii. ntruct, de date
ocazionale recomandrile lor nu erau destul de argumentate. Cunotinele despre medi

descopri
camente se acumulau treptat. Clugrii colectau foarte activ i sistematizau cunotinele
despre plantele medicinale. ntre timp au aprut primele manuscrise de farmacologie, de

--
exemplu, Zbomic Sveatoslava" (1073), ndrumarul de plante, cunoscut sub denumirea

noi
acidul rec ptori "Blagoprohladni vertogradV Acestea i alte lucrri de acest gen conineau descrieri ale
medicamentelor autohtone i de import.
n Rusia de pn la Petru I, medicamentele se aflau exclusiv n minile vracilor i vr

prea te PAS jitorilor. Aprovizionarea cu medicamente se nfaptuia i prin drogherii. n 1581 la Moscova

organfsic; trombcielr;
a fost deschis prima fannacie, iar la nceputul secolului XVII a fost fondat Departamentul

RC farmaceutic, care conducea afacerile medicale din ar, inclusiv colectarea i achiziionarea
medicamentelor. Apar primele grdini apotecare, unde se cultivau plantele medicinale.

Unel Dezvoltarea farmacologic a fost favorizar de reformele lui Petru I. La Moscova,

printr-un edict special, au fost deschise 8 farmacii, comerul cu medicamente n afara
acestora fiind interzis. Sunt fondate noi grdini apotecare. La Sankt-Petersburg a fost

- activor
compui
organizat cea mai mare grdin de acest gen (actualmente teritoriul grdinii Botanice a
A a Rusiei). Pe timpul lui Petru I, Departamentul farmaceutic a fost substituit prin Can
al celaria farmaceutic, numit mai trziu Colegiul medical, iar apoi Cancelaria medical.
n 1 778 se editeaz prima Farmacopee de Stat2 n limba latin, iar n 1 866 - n lim-
COF 1
Vcrtograd - grdin
:
2
De la grec. pharmacon medicament; poieo -- fac. Famiacopeea de stat conine tabelul medicamen
-

t
telor principale, emise n ar, nomenclatura lor, structura chimic a compuilor, precum i standardele,
o
N nonnele i metodele n baza crora se controleaz calitatea preparatelor i corectitudinea dozrii lor.
 20 D. A. H ARCHE VICI FARMACOLOGIE 21
ba rus, cu scopul unificrii preparrii i asigurrii calitii remediilor medicamentoase. i-a nceput activitatea n domeniul farmacologiei n clinica lui S.P.Botkin, unde a con
Primul ndreptar de farmacologie n limba rus a fost editat n 1783. El se numea Vra- dus un laborator experimental timp de 11 ani (1879-1890). Sub conducerea lui I.P. Pa
cebnoe veceslovie iii opisanie upotrebleaemh elitelinh rastenii ... Autorul acestuia vlov, aici s-au studiat glicozidele cardiace, preparatele antipiretice, un ir de ioni etc.
a fost profesorul obstetrician-ginecolog N.Maximovici -Ambodic.
Ins ndreptarele de baz n domeniul farmacologiei au aprut dup deschiderea
universitilor, unde a nceput s fie predat aceast disciplin. Farmacologia tiin 001

ific a nceput s se dezvolte la sfritul sec. XVIII - nceputul sec. XIX. Un aport
MAN
pACrtBlft -

deosebit la dezvoltarea farmacologiei ruse au adus profesorii R.Buchheim, A. P. Ne- f*4e*emrt ***, -
fcjv 1* ,
liubin, A. A. Iovschi, A. A. Socolovschi, V. I. Dbcovschi, . V. Zabelin, E. V. Pelican, 1 %&,
I. M. Doghel etc. Datorit lor, metodele experimentale au nceput s fie utilizate att * pacmtHi* COOVA-
rhenem*/ .
n lucrul tiinific, ct i n predarea farmacologiei. n universitatea din Iuriev (Tar / 11 ,

tu) s-a fondat farmacologia experimental. Anume aici n 1849, R.Buchheim (1820- I
t j *
1 879) a fondat primul laborator de farmacologie experimental din lume. * **

'&.
Academia medico-chirurgical din Peterburg era cel mai de vaz centru tiinific J *
1
medical din Rusia. Ea ntrunea o pleiad de savani, inclusiv i fannacologi. Astfel, , ***
**-.
A.P.Neliubin (1785-1858) e cunoscut prin cercetrile sale a apelor minerale caucaziene, , 5 Cotim* ,
precum i prin ndreptarul n 3 volume Fannacografia, iii himico-vracebne predpisania **

prigotovlenia i upotreblenia noveiih lecarstv (prima ediie a aprut n 1827, fig.1.2).

. V. Zabelin (1834-1975) a organizat pe lng academie un laborator special de
farmacologie. Aici au fost efectuate un ir de lucrri experimentale, inclusiv 1 1 diser
,
taii. E. V. Pelican (1824-1884), fiind profesor de chimie judiciar i toxicologie, s-a ) / 4 A A****d
ctaro *, *% . , i-jij tojp.
proslvit prin lucrrile de studiere a mecanismelor de aciune a curarizantelor i prepa 1827.
ratelor din strofant.
Fig 1.1. Foaia de titlu a primului manual de Fig.1.2. Foaia de titlu a primei ediii
n 1835 a vzut lumina tiparului manualul fannacologului moscovit A.A.Iovschi
farmacologie n limba rus a manualului lui A.P.Neliubin
(1796-1884) Nacertanie obcei farmacologhii (fig.3). n universitatea din Moscova,
N. Maksimovici - Ambodic Farmacografia ( 1 827).
farmacologia experimental a nceput s se dezvolte datorit lucrrilor lui A. A. Soko-
Vracebnoe veceslvoslovie (1783).
ovschi ( 1 822-1891) dedicate neurofarmacologiei. Acestui autor i aparin aa ndrepta
re ca:Curs organicescoi farmacodinamichi (1869), Neorganicescaia farmacologhia
I. P. Pavlov a condus catedra de farmacologie a Academiei medico-militar din
(1871) etc. (fig.1.4. i 1.5.).
Sankt Petersburg ntre anii 1890-1895. Astfel, I. P. Pavlov a activat n domeniul far
V. I. Dbcovski (1830-1870) a pus bazele farmacologiei experimentale n universi
macologiei experimentale timp de 16 ani. Muli din discipolii si au devenit farmaco-
tatea din Kiev. S-a interesat, n special, de farmacologia substanelor cardiotrope, fiind
logi cu renume: V. V. Savici, I. S. itovici, D. A. Kamenschi etc.
i autorul cursurilor la farmacologie (1871; fig.1.6.)
I. P. Pavlov a pstrat n decursul ntregii sale viei un interes deosebit fa de
I.M. Doghel (1830-1916), profesor la universitatea din Kazani, a realizat un ir de
farmacologie. El este considerat unul dintre fondatorii psihofarmacologiei. mpreun
cercetri fundamentale n anatomia, fiziologia i fannacologia sistemului cardiovascu
cu colaboratorii si, pentru prima dat n istoria tiinei a studiat aciunea substanelor
lar. n una din lucrri, pentru prima dat a demonstrat posibilitatea aciunii reflectorii a
(bromurilor, cafeinei) asupra activitii nervoase superioare la animalele sntoase i
substanelor asupra organelor interne.
cu neuroz experimental. Merit o apreciere deosebit lucrrile colii lui I. P. Pavlov
Lucrrile experimentale i clinice ale unui ir de fiziologi i clinicieni ilutri au
dedicate cercetrii aciunii diferitor substane - acizi, baze, alcool etilic, substane
jucat un rol important n dezvoltarea farmacologiei. Sunt bine cunoscute cercetrile
amare - asupra digestiei.
experimentale i clinice cu anestezicele generale ale celebrului chirurg N.I. Pirogov i fi-
N. P. Kravkov (1865-1924), o personalitate remarcabil n istoria farmacologiei,
ziologului A.M.Filomafitski. Lucrri interesante n domeniul farmacologiei remediilor
a fost ales ef al catedrei de farmacologie a Academiei medico-militar ndat dup
neurotrope au fost scrise de I.M.Secenov, fondatorul fiziologiei naionale. S.P.Botkin,
I. P. Pavlov (n 1 899) i a condus-o timp de 25 ani, pn n ultimele zile ale activitii
ilustru terapeut rus, mpreun cu colaboratorii si a efectuat un studiu profund al prepa
sale.
ratelor cardiotrope.
N. P. Kravkov se deosebea prin interese tiinifice deosebit de vaste. A fost un
O influen deosebit asupra dezvoltrii farmacologiei ruse a avut I.P. Pavlov, care
eminent savant, care sesiza bine direciile noi, progresiste de dezvoltare a tiinei.
22 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 23

N. P. Kravkov acorda o atenie deosebit problemelor farmacologiei generale: elucidrii N.P.Kravkov este fondatorul unei coli renumite de farmacologi (S.V.Anicikov,
dependenei efectului biologic de doza i concentraia substanelor, aciunii asociate V.V.Zakusov, M.P.Nikolaev, T.A.caver etc.). Activitatea tiinific a lui N.P.Kravkov a
a remediilor medicamentoase etc. Un interes deosebit reprezint lucrrile sale despre fost nalt apreciat. n 1926 is- decernat (postmortem) premiul V.l.Lenin. N.P.Kravkov,
dependena dintre structura compuilor (inclusiv i a izomeriei lor) i activitatea lor pe drept, este considerat fondatorul farmacologiei ruse.
fiziologic. Dezvoltarea farmacologiei ruse e legat i de activitatea altor savani cu renume.
N. P. Kravkov a iniiat studiile n domeniul aa-numitei farmacologii patologice A.A.Lihaciov (1866-1942) timp de 43 ani a condus catedra farmacologie a Institutului
studiul farmacodinamiei i farmacocineticii substanelor pe fundalul proceselor patolo de Medicin nr. 1 din Leningrad. Sub conducerea sa au fost efectuate un ir de lucrri
gice, modelate experimental (de exemplu, ateroscleroz, inflamaie). n laboratorul lui importante n domeniul farmacologiei termoreglrii i metabolismului gazos la om i a
N. P. Kravkov, s-a studiat i aciunea substanelor asupra organelor izolate - miocard, toxicologiei substanelor folosite ca arme chimice de lupt.

0.
rinichi, splin la persoanele decedate de diferite maladii (infecioase etc.) Multe cer
cetri au fost dedicate farmacologiei sistemului cardiovascular, glandelor endocrine,
metabolismului. Lucrrile lui N. P. Kravkov n domeniul toxicologiei prezint un interes
indiscutabil (studiul benzinei caucaziene, unor substane toxice de lupt).
O trstur caracteristic a activitii lui N. P. Kravkov este nzuina permanent de a
, 1
apropia datele farmacologiei experimentale de terapeutic. Ei a propus pentru prima dat 1* XICtCK.ro XXtlxrOITKT*

un preparat pentru anestezia intravenoas (ghedonal) i a naintat ideea anesteziei gene i. . ,
rale asociate (ghedonal cu cloroform). Fiind un lector i pedagog eminent. N.P.Kravkov
*10(1
a scris un manual n 2 volume Osnov fannacologhii, care a fost editat de 14 ori i a (. - .
servit ca carte de cpti pentru multe generaii de medici i farmacologi (fig. 1.7.).
. . .
1 IE
ft Br*4. >> Ki
OB

, !,

8 > Kuiv
trX. 1.
.
|. JUM4MM).
* . - 1(71.

Fig.1.5. Foaia de titlu a manualului lui Fig.1.6. Foaia de titlu a leciilor lui
A.A.Socolovschii Neorganicescaia farmaco- V.I.Dbkovschii Farmacologhia
loghia(1871). (1871).

Profesorul V.V.Savici (1874-1936), discipolul lui I.P.Pavlov, ntre anii 1921-1935,

a condus catedra de farmacologie a Institutului de veterinrie din Leningrad, iar din
1924 (dup moartea lui N.P.Kravkov) - secia de farmacologie 1SME (apoi IUME1).
, V.V.Savici i colaboratorii si au efectuat cercetri n farmacologia metabolismului

hidric, inervaiei vegetative, reflexelor condiionate, farmacologiei magneziului, camfo
I 4! 8 \
* . . rului, terebentinei etc. Sub redacia sa a fost reeditat manualul lui N.P.Kravkov Osnov
fannacologhii. Unul din colaboratorii lui V.V.Savici a fost profesorul M.M.Nikolaev, a
5 83S.
Fig. 1.3. Foaia de titlu a manualului lui Fig.1.4. Foaia de titlu a manualului lui
A.A. Iovschi Nacertanie obcei A. A. Socolovschii Kursorganicescoi 1
IUME Institutul Unional de Medicin Experimental (n prezent Institutul de Medicin Expe
fannacologhii (1835) farmacodinamichi ( 1869). rimental a A..M. din Rusia ).
-
24 D. A. HARCHEVICI
condus cu succes, pe parcursul a multor ani, catedra de
farmacologie a facultii de farmacie a Institutului de
Medicin N1 din Moscova.
Activitatea lui M.P.Nikolaev (1893-1949) a atins
apogeul n timpul cnd a fost n funcia de profesor al
catedrei de farmacologie a Institutului de Medicin nr.
1 din Moscova. Un interes deosebit prezint lucrrile
sale i ale discipolilor si n domeniul farmacologiei
strilor patologice csperimentaline osnov farma-
cologhii i toxicologhii (1941) etc.
Profesoiul Ch.D.Sarghin (1895-1940) e cunoscut
prin lucrrile sale i ndreptarul de standardizare a ma
teriei prime i a preparatelor medicamentoase.
N.V.Verinin (1867-1951) i colaboratorii si au
FARMACOLOGIE -25
boratorul su au fost obinute un ir de preparate medicamentoase (dibazol, pentoxil,
metiluracil).
S.V.Anicikov (1892-1981), discipolul lui N.P.Kravkov, a fost un farmacolog cu re
nume. A condus catedrele de fannacologie a Academiei medico-militare S.M.Kirov i a
Institutului de igien i sanitarie din Leningrad; din 1948 i pn la finele vieii a dirijat
secia de farmacologie a Institutului de medicin experimental a AM al URSS.
Interesele tiinifice ale lui S. V. Anicikov erau destul de variate. Pe parcursul mai
multor ani s-a ocupat de farmacologia mediatorilor. Un volum mare de cercetri a fost
dedicat substanelor cu aciune asupra chemoreceptorilor glomerulilor carotidieni, neu-
roendocrinologiei, farmacologiei proceselor trofice, toxicologiei compuilor folosii ca
arme de lupt.
S.V.Anicikov i colaboratorii si au
publicat un ir de monografii printre care:
Farmacologhia holinoreeptorov caro-

Nikolai Pavlovici Kravkov

realizat la Institutul de Medicin din Tomsk mai multe tid-nogo clubocica (1962), Neiroghen-
ne distrofii i ih farmacoterapia (1969),

cercetri n domeniul fannacologiei remediilor medi
(1865-1924) camentoase din materia prim vegetal a florei Siberi Izbiratelinoe deistvie mediatornh sred-
Fondatorul farmacologiei ruse. ei de Vest. Datorit lucrrilor sale, n terapeutic a fost . . ,
stv(1974), Neirofarmacologhia (1982).
In afar de aceasta S.V.Anicikov mpreun $<*| -*1 *
introdus camforul sintetic.
V.I.Scvorov (1879-1959) a condus timp de 33 ani catedra de farmacologie a Insti cu M.L.Beienkii au editat Ucebnic far I.
tutului de Medicin nr. 2 din Moscova. Interesele sale de baz au fost legate de farma macologhii (1954, 1968).
cologia sistemului vegetativ, remediilor hipnotice, farmacologia biochimic i general, S. V. Anicikov a format o coal mare
precum i de problemele toxicologiei. V.I.Scvorov a fost autorul manualului de farma de farmacologi. Este preedintele de onoa 1

cologie, reeditat de 8 ori. re al Societilor tiinifice Internaionale

Un farmacolog i toxicolog renumit a fost A.I.Cerkes (1894-1974), care timp de 28 i Unionale de fannacologie.
ani a condus catedra de fannacologie a Institutului de medicin din Kiev. Domnia sa s-a V. V. Zakusov (1902-1986), discipolul
ocupat muli ani de problemele farmacologiei biochimice. lui N.P.Kravkov, a jucat un rol important
Mai importante sunt lucrrile despre aciunea glicozidelor cardiace asupra metabo n dezvoltarea fannacologiei sovietice. Pe | N. . hwMc.
.
lismului miocardului nonnal i bolnav. parcursul mai multor ani a activat la cate
dra de fannacologie a Academiei medico-
A.I.Cerkes a acordat o importan primordial farmacologiei substanelor cu influ
en asupra tonusului vaselor sanguine, precum i soluionrii problemelor toxicologiei militare S.M. Kirov, a condus catedra de
farmacologie a Institutelor de Medicin nr.
*
. . XiHdlil. 1*****4*. ,
1*04.
industriale i militare. A publicat mai multe monografii i ndreptare.
1 i nr. 3 din Leningrad, Academiei medico-
N.V.Lazarev (1895-1974) a exercitat o influen deosebit asupra dezvoltrii far
militare din Kuibev, Institutului de Medi Fig.1.7. Foaia de titlu a primei ediii a in-
macologiei i toxicologiei naionale. A condus timp de mai muli ani laboratorul de
cin nr. 1 din Moscova. Timp de 25 ani a drumarului lui N.P.Kravcov Osnov farma
toxicologie catedra de farmacologie a Academiei medico-militare i maritime, apoi
fost directorul Institutului de fannacologie cologhii" (partea I, 1904).
laboratorul de fannacologie a IC n domeniul oncologiei a MOS al URSS.
al AM din URSS. Lucrrile sale de baz
Este bine cunoscut prin lucrrile sale n domeniul toxicologiei industriale, pre
sunt dedicate cercetrii aciunii remediilor
cum i prin cercetrile dependenei dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor
medicamentoase asupra transmisiunii sinaptice a excitaiilor n SNC. A acordat o mare
i activitatea lor biologic. A acordat o mare atenie modelrii proceselor patologice
atenie farmacologiei circulaiei coronariene. mpreun cu colaboratorii au propus un ir
i terapiei lor experimentale. Este automl i redactorul a peste 20 monografii, inclu
de noi preparate psihotrope, anestezice locale, miorelaxante, ganglioblocante, antiangi-
siv: Osnov promlennoi toxicologhii (1938), Vredne vecestva v promlennosti
noase i antiaritmice. Este autorul mai multor monografii, printre care Experimentaline
(6 ediii n 1935-1969), Narcotichi (1940), Vosproizvedenie zabolevanii u jivotnh
danne po farmacologhii entralinoi nervnoi sistem (1947), Farmacologhia nervnoi
dlea csperimentalino-terapevticeschih issledovanii (1954) etc. Din iniiativa i sub
sistem (1953) etc. A publicat de asemenea manualul Farmacologhia (1960, 1966) i
redacia lui a fost editat Rucovodstvo po farmacologhii n dou volume, iar n la- un ir de materiale didactice.
26 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 27
V. V.Zakusov a fost un eminent organizator ai tiinei. A fondat Institutul de farma 3. ELABORAREA DE REMEDII
cologie al AM al URSS, a fost unul dintre iniiatorii i participanii activi la fondarea MEDICAMENTOASE NOI
Societii unionale a farmacologilor. A fost reprezentantul URSS n comisia de stupefi
ante a Organizaiei Naiunilor Unite, expertul OMS, membrul Comitetului executiv al Progresul farmacologiei se caracteri
Uniunii internaionale a farmacologilor. Este fondatorul unei redudabile coli de farma- zeaz prin cercetarea continu i elabora
cologi. rea de preparate noi, mai eficiente i mai
-
M. D. Macovskii (1908 2002) a fost un ilustru farmacolog. Timp de 66 de ani inofensive. Calea parcurs de la sintez
a lucrat n institutul chimico-farmaceutic unional. Cercetrile sale erau axate pe cu pn la utilizarea practic a unui remediu
tarea de remedii medicamentoase noi. n colaboratoare cu chimitii, el a introdus n medicamentos e prezentat n schema 1.1.
practica medical zeci de medicamente. Sub conducerea i nemijlocita participare a n ultimii ani, n elaborarea remediilor
lui M. D. Macovskii au fost elaborate multe preparate originale. Printre acestea pot medicamentoase noi o importan tot mai
fi menionate: analgezicul opioid promedol, a-adrenoblocantul tropafen, M-colinomi- mare au cercetrile fundamentale n dome
meticul aceclidina, remediile antihistaminice fencarol i bucarfen, bronhodilatatorul niul disciplinelor chimice (chimia teoreti
troventol, antidepresantele azafen, pirazidol, psihostimulatoarele sidnocarb i sidno- c, chimia fizic etc.) i a investigaiilor
fen, remediul antiaritmic nibentan, analogii ai curarei diplacina i cvalidilul etc, biologice. Succesele biologiei, geneticii i
M. D. Macovskii este autorul minunatului ghid , farmacologiei moleculare i-au lsat am
care a suportat 14 ediii. De asemenea a publicat dou monografii prenta asupra unui aa aspect aplicativ al
(1983 n colaborare cu N. I. Andreeva i A. N. Polejaeva) i farmacologiei ca elaborarea preparatelor
XX (1999). Timp de mai muli ani M. D. Macovskii a fost preedin- noi. Astfel, descoperirea mai multor li-
ele Comitetului Farmacopeic i vicepreedintele Comitetului Farmacologic. ganzi endogeni, a mesagerilor secundari,
Cercetrile efectuate de Z.V.Ermolieva (1898-1974) au jucat un rol important n a receptorilor presinaplici, a neuromodu-
dezvoltarea chimioterapiei infeciilor. n timpul Marelui Rzboi pentru Aprarea Patriei latorilor, separarea receptorilor, elucidarea
a izolat penicilina. Sunt larg cunoscute lucrrile sale referitor la interferon, ecmolin, metodelor de cercetare a funciei canalelor
multe antibiotice. Este autoarea unui ir de monografii despre farmacologia acestor pre ionice i cuplarea substanelor cu recep
parate. torii, progresul ingineriei genetice etc. au
De numele lui L.F.Larionov (1902-1971) sunt legate realizrile n domeniul studie jucat un rol hotrtor n determinarea celot
rii remediilor antitumorale. Cercetrile de baz sunt generalizate n monografia Himi- mai perspective direcii de creare a reme
oterapia zlocacestvennh opuholei (1962). diilor medicamentoase noi. Schema 1.1. Consecutivitatea etapelor
n Rusia arist nu erau instituii de cercetri tiinifice n domeniul farmacologiei, E indiscutabil importana investiga elaborrii i implementrii preparatelor
practic lipsea i industria farmaceutic. n timpul URSS au fost organizate un ir de insti iilor farmacodinamice pentru rezolvarea medicamentoase.
tuii i laboratoare preocupate de rezolvarea celor mai importante probleme ale farmacolo sarcinilor aplicative ale farmacologiei
giei contemporane: Institutul de farmacologie al AM, Institutul Unional chimico-farma contemporane. Astfel, descoperirea mecanismului de aciune al antiinflamatoarelor ne-
ceutic de cercetri S.Ordjonikidze (IUCFC) din Moscova i cel analogic din Sverdlovsk, steroidiene a modificat principial cile de cercetare i apreciere a acestor preparate. O
Institutul unional de plante medicinale, secia farmacologie n cadrul Institututului de Me direcie nou n farmacologie e determinat de elucidarea, studiul i implimentarea n
dicin experimental a AM etc. A crescut brusc volumul i nivelul cercetrilor tiinifice practica medical a prostaglandinelor. Descoperirea sistemului prostaciclin-tromboxan
la catedrele de farmacologie a insituiilor i facultilor de medicin din ar. a devenit o baz tiinific important pentru cptarea i utilizarea practic a antiagre-
Succese remarcabile a obinut industria farmaceutic. n ar au fost construite un gantelor. Evidenierea enkefalinelor i endorfinelor a stimulat cercetrile pentru sinteza
numr impuntor de ntreprinderi mari pentru producerea substanelor de sintez orga i studiul peptidelor opioide cu un spectru variat de aciune.
nic i a compuilor naturali, antibioticelor, preparatelor endocrine din organele anima Elucidarea rolului pompei protonice n secreia acidului clorhidric a contribuit la
lelor i a preparatelor din materie prim vegetal. crearea de remedii necunoscute pn atunci - inhibitorii pompei protonice.
n faa farmacologilor i chimitilor contemporani se pune problema crerii de sub Descoperirea factorului relaxant endotelia! a permis explicarea mecanismului va
stane medicamentoase noi, mai perfecte. Eforturile principale sunt ndreptate spre c- sodilatator al M-colnomimeticelor. Aceste lucrri au contribuit i la elucidarea efectu
ptarea preparatelor pentru profilaxia i tratamentul maladiilor cardiovasculare, virale i lui vasodilatator al nitroglicerinei i nitroprusiatului de sodiu, fapt destul de important
oncologice. Importan deosebit are i studierea remediilor neuro- i psihotrope. pentru cercetarea unor noi substane fiziologic active. Studiul mecanismelor fibrinolizei
-
28 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 29
au permis cptarea activatorului tisular al profibrinolizinei - un fibrinolitic selectiv Modificarea chimic a compuilor cu activitate biologic cunoscut este una din
important. Astfel de exemple pot fi aduse i mai multe. cele mai rspndite ci de cptare a preparatelor noi. Sarcina principal a acestei ci se
Crearea de noi substane medicamentoase ncepe, de regul, cu cercetrile chimi- reduce la sinteza de remedii noi ce se deosebesc prioritar de cele deja cunoscute (mai
tilor i farmacologilor, conlucrarea tiinific a crora este obligatorie. active, mai puin toxice). Drept compui iniiali pot servi substanele de origine vegetal
Cercetarea unor remedii noi se desfoar n urmtoarele direcii: (fig.1.8) i animal, precum i cele sintetice. Astfel, n baza hidrocortizonului, produs de
I. Sinteza chimic a preparatelor corticosuprarenae, au fost sintetizai mai muli glucocortocoizi activi, ce influeneaz
A. Sinteza argumentat: ntr-o msur mai mic metabolismul hidrosalin dect prototipul lor. Sunt cunoscute
1) reproducerea substanelor biogene; sute de sulfamide, barbiturice i ali compui sintetizai, dintre care doar civa, struc
2) sinteza de antimetabolii; tura crora corespunde proprietilor farmacoterapeutice, au fost introduse n practica
3) modificarea moleculelor compuilor cu activitate biologic cunoscut; medical. Astfel de cercetri ale unor iruri de derivai sunt ndreptate spre rezolvarea
4) studiul structurii substratului cu care interacioneaz medicamentul; unei probleme de baz a farmacologiei - elucidarea relaiei dintre structura chimic a
5) asocierea structurilor a doi compui cu proprieti necesare; substanei, proprietile ei fizico-chimice i activitatea biologic.
6) sinteza, bazat pe studierea transformrilor chimice ale substanelor n organism Stabilirea acestor legiti permite de a efectua o sintez argumentat a prepara
(promedicamente; remedii ce influeneaz asupra mecanismelor de biotransformare a telor. In aceste cazuri e important de a elucida care grupri chimice i particulariti
substanelor). de structur determin efectele de baz ale substanelor cercetate. n ultimii ani s-au
. a I e a empiric: conturat unele direcii noi n cptarea remediilor medicamentoase care au la baz nu
1) descoperiri ntmpltoare; substana biologic activ, cum se fcea cndva, dar substratul cu care interacioneaz
2) screening. (receptor,enzim etc.). Pentru astfel de cercetri sunt necesare date minuioase despre
II. Obinerea preparatelor din materie prim medicamentoas i separarea structura acestor macromolecule - inta principal pentru medicament.
compuilor (principiilor) activi:
1) de provenien animalier;
2) de provenien vegetal;
3) din surse minerale.
III. Izolarea substanelor medicamentoase produse de fungi i microorganis
me; biotehnologia (ingineria genetic i celular).
Actualmente remediile medicamentoase sunt obinute practic n exclusivitate prin sintez
chimic. Una din cile principale ale sintezei dirijate const n reproducerea substanelor bi
ogene fonnate n organismele vii. Astfel s-au obinut, de exemplu, adrenalina, noradren alina,
acidul gama - aminobutiric, prostagandinele, unii hormoni i ali compui fiziologic activi.
Sinteza antinietaboliilor (antagonitilor metaboliilor naturali) de asemenea a contri
buit la cptarea unor preparate noi. Principiul de sintez a antimetaboliilor se reduce la
cptarea structurilor analogice metaboliilor naturali, cu proprieti opuse acestora. Astfel,
sulfamidee antibacteriene sunt similare dup structur cu acidul paraaminobenzoic (vezi
mai jos), esenial pentru activitatea microorganismelor, fiind antimetabolii i acestuia. Mo
dificnd structura acetilcolinei, se pot cpta antagonilii ei. Din structura acetilcolinei i
antagonistului ei - higroniului (prezentate mai jos) este evident structura lor analogic.

NT CIL -C0-0-CH2-CH2-N(CH3)3 I *

Acetilcolin
'

-CO-o-CH2-CHrN(CH,); 21
COOH 2 -NH2 /Nx Higroniu
Acidul Fig. 1.8. Obinerea preparatelor din sursele vegetale i elaborarea analogilor sintetici
paraaminobenzoic
Sul fam i d H3C CIL
(pe exemplul remediilor de tip eurarei).
 _ D. A. HARCHEVICI
1. Iniial, din unele plante ce cresc n America de Sud, indienii au obinut o toxin pentru
FARMACOLOGIE 31

arcuri - curare, ce provoca paralizia musculaturii striate.

OH CH0OH OH CH2OH
a, b - plantele din care se capt curare; 2 CI
c - vase din dovlecei uscat cu curare i armele de vntoare ale indienilor;
</- vntoare cu ajutorul curare. n nite tubuii lungi (arme de suflat) indienii introduceau N N
sulie mici, vrful crora era prelucrat cu curare; printr-o expiraie forat vntorul trimitea sulia
n int; absorbindu-se de la locul administrrii curare provoca paralizia muchilor, animalul

CH2 CH o-f T o CH CH,
cznd prad vntorului. Diplacin
II. n 1935 a fost stabilit structura chimic a alcaloidului principal din curare - tubocu-
rarina.
21

III. n practica medical, curare purificat (preparatele curarin, intocostrin) a nceput s

se foloseasc din 1942. Apoi s-a utilizai soluia alcaloidului clorura de lubocurarin (preparatul
medicamentos este cunoscut sub denumirea de lubarin), Clorura de tubocurarina se folosete
pe larg pentru relaxarea musculaturii striate n interveniile chirurgicale.
IV. Mai trziu au fost sintetizate un ir de substane miorelaxante. Sinteza lor se baza pe
structura clorurii de tubocurarina, cu doi centri cationici (N*-NT), situai la distan unul de
altul:
Actualmente exist o baz de dale ce include un numr considerabil de enzime i
acizi nucleici. Un ir de factori au asigurat progresul n acest domeniu. n primul rnd
s-a modernizat analiza radiologic, a fost elaborat spectroscopia, bazat pe rezonana
paramagnetic. Ultima a deschis posibiliti principial noi, deoarece a permis stabili
rea structurii trimere a substanelor n soluii, adic n stare necristalin. Un moment
important a fost i cptarea cu ajutorul ingineriei genetice a unui numr suficient de
substraturi pentru studiul chimic i fizico-chimic.
Prin intermediul computerului, avnd datele despre proprietile multor macromo-
lecule, s-a putut modela structura lor obinndu-se o imagine clar nu numai a moleculei
integre, ci i a centrelor activi, ce interacioneaz cu ligandul. Se cerceteaz i particu
laritile topografiei suprafeei substratului, caracterul elementelor structurale i tipurile
f
posibile de interaciuni interatomare cu substanele endogene sau xenobioticele. Pe de

HA+
2CHJCHJ-CH, CH, CHCH, CH,CH, CH, NCH3 -NCH,
CH
21
alt parte, modelarea moleculelor la computer, utilizarea sistemelor grafice i metodelor
statistice respective permit obinerea unei imagine integre despre structura trimer a
substanelor farmacologice i distribuia cmpurilor electronice. O astfel de informaie

---

'

sumar despre substanele fiziologic active i substrat trebuie s contribuie la constru

Decametoniu irea efectiv a liganzilor poteniali cu o complementaritate i afinitate nalt. Pn nu

CH-N /CH, - 2 1
H3C demult aceste posibiliti preau vis, astzi ns sunt reale.

H3c N CH CH2 -
c (CH2)2- -C
II
O CH,

w I
1
Ingineria genetic deschide perspective suplimentare n evaluarea importanei unor
componeni ai receptorilor pentru cuplarea lor specific cu agonitii sau antagonitii.
HX Prin aceste metode se pot crea complexe cu subuniti separate de receptori, substraturi
o j
fr locuri presupuse de cuplare a liganzilor, structuri proteice cu componen sau suc-
Ditilin cesivitate modificat a aminoacizilor etc.
Nu prezint dubii faptul c suntem la etapa unor modificri principiale n elabora
rea preparatelor noi.
32 D. A. HARCHEVICI
Un interes deosebit prezint posibilitatea crerii de remedii medicamentoase noi
n baza studiului transformrilor lor chimice n organism. Aceste cercetri se dezvolt
n dou direcii. Prima e determinat de obinerea pro medicamentelor care
reprezint complexe substrat matrice-substan activ sau
bioprecursori.
La crearea complexelor substrat-matrice-substan activ
cel mai frecvent se are n vedere transportul specializat. Substrat-matrice, de regul,
se cupleaz cu substana activ prin legturi covalente. Aceasta din urm se elibereaz
la locul de aciune sub influena enzimelor respective. Este necesar ca matricele s fie
recunoscute de celulele-int. Numai n aceste situaii se poate atinge o aciune selec
tiv considerabil.
Funcia de matrice o pot ndeplini proteinele, peptidele i ali compui. Aa, de
exemplu, se pot cpta anticoipi monoclonali pentru antigenii specifici ai epiteliului
glandelor mamare. Aceti anticorpi -matrice n complex cu preparatele antitumorale,
posibil, pot fi studiate n tratamentul cancerului mamar diseminat. Din hormonii poli-
peptidici prezint interes ca matrice beta-melanotropina, care este recunoscut de celu
lele maligne ale melanoamelor. Glicoproteinele pot destul de selectiv s interacioneze
cu hepatocitele i unele celule ale hepatomei.
Dilatarea selectiv a vaselor renale se observ la utilizarea gama-glutamil-DOPA,
care n rinichi se supune metabolizrii cu eliberarea dopaminei.
Uneori substratul matrice se folosete pentru transportul preparatelor prin mem
branele biologice. Astfel, e cunoscut faptul c ampicilina slab se absoarbe din intestin
(40%). Bacampicilina- promedicamentul esterificat, lipofil - se absoarbe din tubul di
gestiv 98-99%. Preparatul nsui este neactiv; activitatea antimicrobian se manifest
doar la eliberarea ampicilinei sub influena esterazelor serice.
Compuii lipofili, de regul, sunt utilizai pentru ameliorarea penetrrii prin bari
erele biologice. In afar de exemplul expus, mai putem numi i eterni etilic al GABA,
care, spre deosebire de GABA, bine penetreaz n creier. Eterul inert dipivalinic al adre-
nalinei penetreaz bine prin iris. In esuturile ochiului el se supune hidrolizei enzimatice
cu formarea local a adrenalinei. Datorit acestui fapt, eterul (numit dipiveffin) s-a
dovedit a fi efectiv n tratamentul glaucomului.
A doua varietate de promedicamente a cptat denumirea debiopredecesori
(sau predecesori metabolici). Spre deosebire de complexul substrat matrice - substan
activ, bazat pe legtura temporar a ambilor componeni, biopredecesorul reprezint un
compus chimic nou. In organism din el se fonneaz o substan nou - un metabolit, care i
este substana activ. Exemple de formare n organism a metaboliilor activi sunt destul de
cunoscute (prontozil - sulfamid, imipramin - desmetilimipramin, L-DOPA - dopamin
etc.). Dup acest principiu a fost sintetizat pro-2-PAM, care, spre deosebire de 2-PAM, pe
netreaz bine n SNC, unde se elibereaz reactivatoru activ al acetilcolinesterazei 2-PAM.
Promedicamentele, n afar de creterea selectivitii, lipofilitii i respectiv bi- (de unde denumirea lor: alqili (arab) - baz, eidos (grec.) - varietate). n plante se conin de
odisponibilitii, pot fi folosite pentru crearea de preparate hidrosolubile (pentru ad
ministrarea parenteral), precum i pentru nlturarea unor proprieti organoleptice i
fzico-chimice nedorite.
A doua direcie, bazat pe studiul biotransformrii substanelor, prevede cercetarea
mecanismelor transformrilor chimice. Cunoaterea proceselor enzimatice, ce asigur
FARMACOLOGIE . . .......
. .
metabolismul compuilor, permite de a crea preparate ce vor modifica activitatea en
33
zimelor. Aa, de exemplu, au fost sintetizai inhibitorii acetil-colinesterazei (prozerina
i alte remedii anticolinesterazice), cate amplific i prelungesc aciunea mediatorului
natural acetilcolina. Au fost cptai inhibitorii , ce particip la inactivarea nora-
drenalinei, dopaminei, serotoninei (nialamida-antidepresiv). Sunt cunoscute substane
ce induc sinteza enzimelor ce particip la procesele de detoxicare a compuilor chimici
(de exemplu, fenobarbitalul).
In afar de sinteza dirijat, este utilizat i calea empiric de cptare a
preparatelor medicamentoase. Un ir de medicamente au fost introduse n practica me
dical n urma unor descoperiri ntmpltoare. Astfel, diminuarea nivelului zahrului
n snge la utilizarea sulfamidelor a contribuit la sinteza derivailor lor cu proprieti
hipoglicemiante. Actualmente acestea se folosesc pe larg n tratamentul diabetului (bu-
tamida i analogii ei). Aciunea teturamului (antabus), utilizat pe larg n tratamentul
alcoolismului, a fost descoperit ntmpltor la folosirea lui n industria cauciucului.
Screening-uP " este una din varietile explorrilor empirice. n acest caz, folosind
diverse metode, se controleaz activitatea biologic a oricrui compus chimic, chiar i
destinat pentru scopuri nemedicale. Screening - ui este o cale empiric destul de dificil
i puin efectiv de obinere a substanelor noi. ns uneori ea este inevitabil, ndeosebi
dac se studiaz o nou clas de compui chimici, proprietile crora, reieind din
structura chimic, sunt greu de prognosticat.
In arsenalul remediilor medicamentoase un loc aparte l ocup preparatele i substan
ele individuale din materie prim medicamentoas (de provenien vegetal, animalier
i mineral; tab. 1 .2). Pe aa cale au fost cptate multe medicamente folosite pe larg, sub
form de preparate cu un grad diferit de purificare (galenice, neogalenice, organoprepa-
rate), i de compui chimici individuali (alcaloizi2, glicozide3). De exemplu, din opiu se
obin alcaloizii morfina, codeina i papaverina; din rauwolfia - rezerpina, din degeel
glicozidele cardiace (digitoxina, digoxina); dintr-un ir de glande endocrine - hormonii.
Unele substane medicamentoase sunt produsele vitale ale fungilor i microorga
nismelor.
Dezvoltarea cu succes a acestei ci a contribuit la crearea biotehnologiei contempo
rane, care a permis obinerea unei noi generaii de preparate. Biotehnologia era cunos
cut mai demult. nc n anii 40 se obine penicilina prin metoda enzimatic din cultura
anumitor ciuperci din genul penicilium. Aceast tehnologie a fost folosit i pentru c-
ptarea altor antibiotice. La mijlocul anilor '70 are loc un salt important n dezvoltarea
biotehnologiei datorat celor dou descoperiri importante - elaborarea tehnologiei hibri-
1
De la engl. to screen - a cerne, a ciurui
2
Alcaloizii sunt compui azotai ce se conin ndeosebi n plante. Alcaloizii liberi prezint baze
obicei sub form de sruri. Muli alcaloizi posed activitate biologic nalt (morfina, atropin,
nicotin etc.).
5
Glicozidele sunt o grup de compui organici de provenien vegetal, care se descompun sub
aciunea enzimelor sau acizilor n zahr sau glicon (de la grec. glykys - dulce), i partea nezaha-
roas sau aglicon. Unele glicozide se folosesc n calitate de remedii medicamentoase (strafanti-
na, digoxina etc.).
34 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - - - -- - 35
de (ingineria celular) i metoda recombinrii ADN-ului (ingineria genetic) - care au n cadrul cercetrilor farmacologice ale multor preparate poteniale minuios se
i determinat progresul biotehnologiei. studiaz farmacodinamia: activitatea specific, durata efectului, mecanismul i locul de
Biotehnologia este o disciplin multilateral, n dezvoltarea creia un rol important aciune. Un aspect important al cercetrilor l reprezint farmacocinetica substanelor
l joac biologia molecular, inclusiv genetica molecular, imunologia, diferite domenii (absorbia, distribuia, metabolismul i cile de eliminare din organism). O atenie de
ale chimiei i unele disciplini tehnice. osebit se acord reaciilor adverse, toxicitii la administrarea unic i de durat, pro
Tabelul 1.2 prietilor teratogene, cancerigene i mutagene. E necesar de a compara remediile noi
Preparate naturale cu preparatele cunoscute din aceleai grupe. n studiul farmacologic al compuilor se
folosesc diverse metode de investigaii fiziologice, biochimice, biofizice, morfologice.
Preparatul Indicaia principal Sursa de obinere
O importan deosebit prezint studierea eficacitii substanelor n strile patologice
Pilocarpin Pentru micorarea presiunii respective (farmacoterapia experimental). Astfel, aciunea curativ a remediilor antibac-
intraoculare n glaucom teriene se apreciaz pe animalele infectate cu anumii genneni, a remediilor antitumorale
Atropin Spasmolitic, midriatic - pe animalele cu tumori experimentale i spontane. n afar de aceasta, sunt necesare date
Morfin Analgezic Plante
Codein Antitusiv despre particularitile aciunii substanelor pe fundalul strilor patologice n care pot fi folo
Digoxin Cardiotonic site (de exemplu, n ateroscleroz, infarct miocardic, inflamaie). Aceast direcie reprezint
Chinin Antimalaric farmacologia patologic. Deci modelele experimentale existente rar corespund ntru totul
Vincristin Anti tumoral situaiilor clinice, ntr- msur oarecare imit condiiile n care se vor indica preparatele
Penicilin Antibiotic medicamentoase, apropiind astfel farmacologia experimental de medicina practic.
Tetraciclin Antibiotic Rezultatele cercetrilor substanelor propuse n calitate de preparate medicamentoase
Lovastatin Hipolipemiant Microorganisme, ciuperci se transmit Comitetului Farmacologic al MS FR, n care activeaz experi de diferite spe
Ciclosporin A Imunodepresiv
Antitumoral
cialiti (preponderent farmacologi i clinicieni). Dac Comitetul Farmacologic consider
Actinomicin
Doxorubicin Antitumoral c studiile experimentale sunt suficiente, atunci compusul este propus pentru testri n cli
nici, care posed experiena necesar n domeniul. Aceasta este o etap foarte important
Insulin Antidiabetic
Paratireoidin n hipofuncia glandei esuturile animalelor deoarece clinicienilor le revine cuvntul hotrtor n aprecierea noului preparat. Rolul far
paratiroide macologilor clinicieni n aceste investigaii este indiscutabil. Sarcina lor const n studiul
Pancreatin Enzim digestiv fannacocineticii i farmacodinamiei substanelor medicamentoase, inclusiv i a celor noi,
Citarabin Antileichemic Organisme maritime i elaborarea n baza lor a celor mai efective i inofensive metode de administrare.
In investigaiile clinice ale preparatelor noi trebuie s se respecte unele principii
Coninutul principal al biotehnologiei const n utilizarea industrial a proceselor (tab. 1.3). Mai nti de toate ele trebuie cercetate pe un contingent suficient de paci
i sistemelor biologice. De regul, pentru cptarea compuilor necesari se utilizeaz eni. n multe ri aceste investigaii sunt anticipate de studiul pe oamenii sntoi (vo
microorganisme, culturi de celule, esuturi vegetale i animale. luntari). E foarte important ca fiecare preparat nou s se compare cu un remediu bine
n baza biotehnologiei s-a reuit fabricarea a zeci de noi medicamente. Astfel au cunoscut din aceiai grup (de exemplu, analgezicele opioide cu morfina, glicozidele
fost obinute: insulina uman; hormonul de cretere; interferoni; interleuchina-2; fac- cardiace cu strofantina i glicozidele degeelului). Substana nou obligatoriu trebuie s
torii-cretere ce regleaz hematopoieza - eritropoetina, filgrastim, molgrastim, antico- se deosebeasc de cele cunoscute prin proprieti mai avantajoase.
agulantul lepirudin (varianta recombinant a hirudinei); fbrinoliticul urochinaza, n investigaiile clinice ale substanelor trebuie folosite metode efective, ce vor per
activatorul tisular al profibrinolizinei a 1 t e p 1 a z a; remediul antileucemic L-aspara- mite aprecierea cantitativ a efectelor observate. Cercetrile complexe cu utilizarea unei
ginaza etc. game largi de metode adecvate este nc o cerin naintat fa de investigaiile clinice
Un interes deosibit prezint anticorpii monoclonaii ce pot fi utilizai n tratamentul ale remediilor farmacologice.
tumorilor (de exemplu,preparatul din aceast grup trastuzumab este eficient n cance In cazurile cnd n eficacitatea substanelor un rol important l poate juca elemen
rul glandei mamare, iar rituximabul - n limfagranulomatoz). Ctre grupa anticorpilor tul sugestiv, se folosete placebo1. Placebo este o form medicamentoas care dup
monoclonaii se refer de asemenea i antiagregantul a b c i x i m a b. n afar de aceasta, aspectul exterior, miros, gust i alte proprieti imit preparatul studiat, dar nu conine
anticorpii monoclonaii i gsesc utilizarea n calitate de antidoi, n particular, n cazul
intoxicaiilor cu digoxin i cu alte glicozide cardiace. Unul din astfel de antidoturi se
livreaz sub denumirea de Digoxin immune fab (Digibind).
Posibilitile i perspectivele biotehnologiei n producerea industrial a multor me
dicamente sunt foarte mari. De la lat. placebo - mi place.
 -D. A. HARCHEVICI
36
Tabelul 1.3
Principiile investigaiilor clinice ale preparatelor medicamentoase noi (eficacitatea lor
farmacoterapeutic, efectele adverse i toxice)
Selectarea populaiei omogene de pacieni
Diagnosticul precis i gradul identic de gravitate a maladiei
Lotul martor de bolnavi
Doze analogice ale preparatelor
Cercetri farmacocinetice
Elecia efectelor evidente i sensibile, caracteristice pentru aciunea preparatului dat
Aprecierea cantitativ a efectelor
Volum de cercetri suficient pentru prelucrarea statistic
Utilizarea placebo i metodei dublu oarb de investigaii
Studiul comparativ cu preparate etalon din grupa dat
Cercetrile concomitente ale preparatului etalon i ale celui nou
Respectarea principiilor eticii medicale
substana activ, ci const doar din componeni indifereni ce i redau forma respectiv.
n controlul orb, ntr-o ordine necunoscut pentru pacient, se indic alternant sub
stana medicamentoas i placebo. Numai medicul curant tie cnd bolnavul ia placebo.
In cazul dublu orb" o a treia persoan (eful seciei sau alt medic) este cunoscut cu
ordinea administrrii preparatului i placebo. Acest principiu permite ndeosebi de a
obiectiviza aciunea preparatelor, deoarece n unele stri patologice (de exemplu, du
reri) placebo poate exercita efect pozitiv la o parte din bolnavi. Veridicitatea datelor
cptate prin diferite metode trebuie s fie confirmat statistic.
Un element important al investigaiilor clinice a preparatelor noi este respectarea
principiilor etice. De exemplu, e necesar consimmntul pacienilor de a fi inclui n
anumite programe de cercetare a preparatelor noi. Sunt interzise investigaiile pe copii,
gravide, bolnavi psihici. Utilizarea placebo este exclus dac maladia pericliteaz starea
pacientului. ns rezolvarea acestor situaii nu este ntotdeauna simpl, deoarece n in
teresele bolnavului uneori se poate merge la un anumit risc. Pentru soluionarea acestor
probleme exist comitete speciale pentru etic, care analizeaz aspectele respective n
timpul investigaiilor remediilor medicamentoase noi.
n majoritatea rilor investigaiile clinice se desfoar n 4 faze: remedii farmacologice i preparatele n parte. n ambele compartimente o atenie deo
Faza nti. Se efectueaz pe un lot mic de voluntari. Se stabilesc dozele optimale
care provoac efectul scontat. Sunt recomandate i cercetrile farmacocinetice, referi
toare la absorbia substanelor, perioada de njumtire, metabolismul. Aceste investi
gaii se vor efectua de farmacologii clinicieni.
Faza a doua. Se ndeplinete pe un lot mic de pacieni (mai frecvent pn la 100-
200) cu maladii n tratamentul crora este prescris preparatul dat. Se studiaz detali
at farmacodinamia (inclusiv placebo) i farmacocinetica substanelor, se nregistreaz
efectele adverse ce survin. Aceast faz se efectuiaz n centre clinice specializate.
Faza a treia. Investigaie clinic efectuat (randomizat, controlat) pe un numr
mare de pacieni (pn la cteva mii ). Detaliat se studiaz eficacitatea (inclusiv prin me
toda "dublu oarb) i inofensivitatea remediilor. O atenie deosebit se acord efecte
lor adverse, inclusiv reaciilor alergice i toxicitii preparatelor. Se efectueaz studiul
comparativ cu alte preparate din grupa dat. Dac rezultatele investigaiilor sunt pozitive
materialele se prezint n instituia oficial, care elibereaz permisiunea de nregistrare i
FARMACOLOGIE- -- 37
producere a preparatului pentru utilizarea practic. n Rusia acesta este Comitetul Farma
cologic a! MS FR, deciziile cruia sunt confirmate de Ministerul ocrotirii sntii.
Faza a patra. Utilizarea pe scar larg pe un numr ct mai mare de bolnavi. Mai
importante sunt datele despre efectele adverse i toxicitate, care necesit o cercetare
minuioas, durabil i ampl. n afar de aceasta, se apreciaz rezultatele tardive ale
tratamentului. Datele cptate se prezint sub form de dare de seam special n orga
nizaia, care a permis producerea preparatului. Aceste rezultate sunt importante pentru
soarta de mai departe a remediului (utilizarea lui pe scar larg n practica medical).
Sensul efecturii investigaiilor clinice n trepte de la 1 la 4 const n lrgirea trepta
t a volumului cercetrilor, ceea ce permite de a micora riscul aciunii nedorite a prepa
ratului asupra pacientului i de a preciza indicaiile i contraindicaiile pentru utilizare.
n unele cazuri, pentru a cpta o informaie mai ampl despre preparatul nou, se
recurge la investigaii multicentrice internaionale.
Calitatea preparatelor produse de industria farmaceutic se apreciaz, de regul, cu
ajutorul metodelor chimice i fizico-chimice indicate n Farmacopeea de Stat. In unele
cazuri, dac nu e cunoscut structura substanei sau metodele chimice nu sunt destul de
sensibile, se recurge la standardizarea biologic. Se are n vedere aprecierea activit
ii remediilor medicamentoase pe obiecte biologice (dup efectele cele mai tipice). Pe
aceste ci se testeaz preparatele hormonale, glicozidele cardiace etc. Activitatea lor se
exprim n uniti de aciune (UA). Pentru comparare se folosete standardul, ce posed
activitate constant. Metoda standardizrii biologice i substanele pentru care ea este
obligatorie sunt indicate n Farmacopeea de Stat.
4. COMPARTIMENTELE PRINCIPALE ALE FARMACOLOGIEI.
PRINCIPIILE DE CLASIFICARE A PREPARATELOR
MEDICAMENTOASE
Farmacologia se subdivizeaz n general i special. Farmacologia ge
neral studiaz legitile generale de interaciune a substanelor medicamentoase cu
organismele vii. Farmacologia special examineaz grupele concrete de
sebit se acord farmacodinamiei i farmacocineticii substanelor. Pentru preparatele de
baz se relev i datele despre indicaiile i reaciile adverse posibile.
Remediile medicamentoase se clasific, n principal, reieind din principiul aciunii
sistemice, n funcie de care distingem urmtoarele grupe:
preparatele ce regleaz funciile sistemului nervos (central i periferic);
remediile ce regleaz funciile organelor efectoare i sistemele lor (respirator,
cardiovascular etc.);
preparatele ce influeneaz procesele metabolice.
n afar de aceasta, se evideniaz grupe dc substane ce acioneaz asupra unor
astfel de procese patologice ca ateroscleroza, inflamaia, alergia i blastogeneza. Un
compartiment special l constituie preparatele antimicrobiene i antiparazitare.
Nomenclatura acceptat a remediilor medicamentoase corespunde Farmacopeei de
Stat. Lipsa unificrii n denumirile preparatelor n diferite ri, impune cunoaterea de
numirilor internaionale i a celor mai utilizate sinonime (denumiri comerciale).

II. FARMACOLOGIA GENERAL
Farmacologia general studiaz aspectele generale ale farmacocineticii i farma-
codinamiei medicamentelor. Farmacocinetica1 este partea fanuacologiei care
studiaz absorbia, distribuia n organism, metabolismul i eliminarea substanelor me
dicamentoase (fig. II.1). F a r m a c o d i n a m i a2 studiaz efectele biologice ale medi
camentelor n organism, localizarea i mecanismul lor de aciune.
Efectele medicamentelor sunt rezultatul interaciunii lor cu organismul. n legtur
cu aceasta, se vor analiza nu numai proprietile fundamentale ale medicamentelor, de
care depinde activitatea lor fiziologic (vezi capitolul II. 1-6), dar i dependena aciunii
lor de condiiile de aplicare i starea organismului, asupra cruia este ndreptat aciunea
lor (vezi capitolul II. 7).
In afar de aceasta, se vor discuta cele mai importante tipuri de farmacoterapie,
precum i aspectele principale ale efectelor adverse i toxice ale preparatelor medica
mentoase.
1
De la grec. pharmacon medicament, kineo - a mica
2 De la g rec. pharmacon - medicament, dynams - putere, for
FARMACOLOGIE -
ADMINISTRARE
1. CILE DE
- 39
MEDICAMENTELOR. A
ABSORBIA
Utilizarea medicamentelor n scopuri terapeutice sau profilactice ncepe cu introduce
rea lor n organism sau cu aplicarea pe suprafaa corpului. De cile de administrare depinde
viteza de apariie a efectului, intensitatea i durata lui. n unele cazuri, cile de administrare
determin caracterul aciunii medicamentelor. Cile de administrare existente se subdivid,
de obicei, n enterale (prin tubul digestiv) i parenterale (ocolind tubul digestiv).
Din cile enterale fac parte: peroral, sublingual, transbucal2, duodenal, rectal.
Cea mai rspndit cale este cea oral {per os). Este cea mai comod i mai simpl
cale de administrare. n acest caz, sterilitatea preparatelor devine inutil. Absorbia unui ir
de substane (de exemplu, a acidului acetilsalicilic, barbituricelor i altor electrolii slabi cu
caracter acid) are loc parial i n stomac3 (fig.II.2.). ns majoritatea absolut a preparatelor
medicamentoase se absorb mai ales n intestin, lucru favorizat de suprafaa mare de absorb
ie a mucoasei intestinale (aproximativ 200 nf) i vascularizarea ei abundent.
Se cunosc urmtoarele mecanisme de absorbie (fig. II.3.).
1. Difuziunea simpl (difuziunea pasiv) prin membrana celular. Este determinat
de gradientul de concentraie al substanei. Pe aa cale se absorb substanele liposolubile
(mai ales nepolare). Cu ct e mai mare liposolubilitatea substanelor, cu att mai uor
traverseaz ele membrana celulei.
2. Se menioneaz aa-numita difuziune facilitat. La ea particip sistemele de
transport, ce funcioneaz fr utilizare de energie. Filtrarea prin porii membranei ce
lulare. Diametrul porilor membranei epiteliului intestinal este mic (aproximativ 0,4 nm4
sau 4A), de aceea prin ei trec apa, unii ioni, precum i moleculele hidrosolubile mici
(de exemplu, ureea).
R COOH - acid slab
R - OH -baz slab
- Direcia principal a reaciei i
deplasarea compuilor
Fig. II.2. Importana pH mediului pentru absorbia unor substane din stomac.
1
De la lat. absorbeo - absorb
2
Din latin bucea - obraz. Transbucal se administreaz un ir de preparate sub form de pastile
polimerice. Ingredienii lor se absorb prin mucoasa cavitii bucale.
3
n mediul acid al stomacului aceti compui se gsesc preponderent sub form neionizat (li-
pofil) i se absorb prin difuziune.
4
1 nm (nanometru) = 1 1 0'4m
 40 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 41
celulare practic nu are importan. Absorbia unor proteine i a complexului cianocobala-
minei (vitamina B12) cu factorul intern (Castle) se realizeaz, probabil, prin pinocitoz.
Absorbia intestinal este relativ lent. Ea depinde de starea funcional a mucoasei
intestinului, motilitatea lui i pH-ul mediului, de caracteristica cantitativ i calitativ a
coninutului intestinal. E important de menionat c din intestin substanele nimeresc n
ficat (unde parial se inactiveaz), i numai dup aceea n circuitul sanguin. Se va ine
cont de faptul c unele medicamente sunt ineficiente la administrare enteral, deoarece
se inactiveaz sub aciunea enzimelor tubului digestiv (de exemplu, insulina), precum
i la o anumit reacie a mediului (ndeosebi n mediul acid al stomacului, de exemplu,
benzilpenicilina).
Dac preparatul se inactiveaz de sucul gastric sau exercit aciune iritant asupra
mucoasei stomacului, el se administreaz n forme speciale (capsule, drajee) care se
dizolv numai n intestin.
Absorbia substanelor este re
glat de asemenea de P-glicopro-
tein - un transportor membranar
specific. Ea contribuie la elimina
rea substanelor n lumenul intesti
nal i prentmpin absorbia1 lor.
Sunt cunoscui inhibitori ai
P-glicoproteinei - ciclosporina A,
chinidina, verapamilul, intracona-
zolul etc. Exist date c rifampicina
este inductor al acestui transportor.

- moleculele substanelor
Fig. .. Cile principale de absorbie a substanelor (schem).
Deoarece aciunea sistemic
a substanei se manifest numai
dup ce ea ajunge n snge, de
4. Transportul activ (la acest proces particip sistemele de transport ale membra unde apoi ptrunde n esuturi, s-a o
nelor celulare). Se caracterizeaz prin selectivitate pentru anumii compui, posibilitatea propus termenul de biodisponibi-
competiiei dintre dou substane pentru acelai mecanism de transport, saturaie (n litate. Ea reflect cantitatea sub
cazul concentraiilor mari ale substanelor), posibilitatea transportrii contra gradientu- stanei nemodificate ce a ajuns n
lui de concentraie cu consum de energie (toxinele metabolice inhib transportul activ). plasma sngelui raportat la doza Fig. II.4. Determinarea biodisponibilitii substanei
Transportul activ asigur absorbia moleculelor hidrosolubile polare, a unui ir de ioni iniial de preparat. la administrarea enteral (dup Kelent i coaut.).
neorganici, glucide, aminoacizi, pirimidme. La administrarea enteral, T timpul necesar pentru acumularea concentraiei
5. Pinocitoza1 este invaginarea membranei cu formarea ulterioar a veziculei (va- valoarea biodisponibilitii este maxime a substanei.
cuolei). Ultima este plin cu lichid, care conine macromolecule de substane invagina- determinat de pierderile de sub Not. Se determin aria de sub curba concentraiei
te. Vezicula migreaz prin citoplasm n partea opus a celulei unde coninutul veziculei stan la absorbia din tubul diges- T - timpul (ore) ntr-o perioad de timp.
este eliminat prin exocitoz.
Mecanismele menionate de trecere a substanelor prin membrane au caracter uni 1
Funcia de baza a R-transportorului glicoproteinic - expulzarea din celule a medicamentelor i a
versal i prezint importan nu numai pentru absorbia substanelor, dar i pentru dis altor xenobiotice (efflux transporter). El se fonneaz n intestinul subine, ficat, rinichi, n bariera
tribuia lor n organism i pentru excreie. hematoencefalic, placent, testicule, n celulele tumorale. n funcie de localizare, acest traspor-
Mecanismul principal de absorbie al medicamentelor n intestinul subire este difu tor limiteaz absorbia substanelor din intestinul subire, contribuie la eliminarea substanelor n
zia pasiv. Transportul activ joac un rol nensemnat. Filtrarea prin porii membranelor bil i urin, protejeaz celulele creierului, testiculelor, latului dc influena nociv a xenobiotice-
lor. Trebuie de avut n vedere c expresia R-glicoproteinei de ctre esuturi se regleaz de o gen
1
De la grec. pino - beau special i la diferii indivizi variaz, fapt ce se reflect asupra disrtribuirii substanelor.
42 D. A. HARCHEVICI
tiv i la primul pasaj prin bariera hepatic. Pentru a judeca despre biodisponibilitate,
se determin aria de sub curba ce reflect dependena dintre concentraia substanei n
plasm i timp (fig. II. 4.), deoarece acest parametru este direct proporional cu canti
tatea de preparat nimerit n circuitul sistemic. De asemenea se determin concentraia
maxim a substanei libere (active) n ser i timpul necesar pentru atingerea ei.
Biodisponibilitatea medicamentelor dup administrarea intravenoas se consider
100%. Biodisponibilitatea se poate aprecia i dup eliminarea preparatului cu urina n
condiii, cnd acesta nu se supune biotransfonnrii. n unele cazuri, drept criteriu de
biodisponibilitate, poate servi valoarea efectului farmacologic, dac acesta poate fi de
terminat cantitativ.
La administrarea sublingual (n comprimate, granulate, picturi) absorbia se n
cepe destul de repede. In acest caz, preparatele manifest o aciune sistemic, ocolind
bariera hepatic i necontactnd cu enzimele i mediul tubului digestiv. Pe aceast cale
se administreaz unele substane cu activitate nalt (unele preparate hormonale, nitro
glicerina), doza crora este mic.
Uneori medicamentele se Introduc intraduodenal prin sond (de exemplu, sulfatul
de magneziu n calitate de colagog), ceea ce d posibilitatea de a crea rapid o concentra
ie nalt a compusului n intestin.
La administrarea rectal (per rectum) o parte considerabil din substan (aproxi
mativ 50%) ajunge n circulaie ocolind ficatul. n acest caz ele nu se supun aciunii en-
zimelor tubului digestiv. Absorbia se realizeaz prin difuziune simpl. Medicamentele
se administreaz rectal n supozitoare sau clisme medicamentoase (n volum de 50 ml).
Dac substanele au aciune iritant, atunci sc combin cu mucilagii.
Substanele medicamentoase de structur proteic, lipidic i polizaharidic n in tiv dup aplicarea lor pe piele (de exemplu, metilsalicilatul, nitroglicerina). Formele
testinul gros nu se absorb.
Rectal se utilizeaz i preparatele cu aciune topic.
Din cile parenterale de administrare fac parte: subcutan, intram uscu Iar, intra
venoas, intraarterial, intrasternal, intraperiloneal, inhalatorie, subarahnoidian,
suboccipilal etc.
Cile parenterale cele mai utilizate sunt subcutan, intramuscular i intravenoas.
Dup administrarea intravenoas efectul apare destul de repede, ceva mai lent dup
introducerea intramuscular i nc mai ncet dup cea subcutanat. Pentru prelungirea
efectului farmacoterapeutic, substanele medicamentoase se administreaz intramuscu
lar sub form de suspensii puin solubile n ulei sau alte vehicule, care rein absorbia
substanelor din locul injectrii.
Substanele cu aciune iritant marcat nu se vor administra subcutan sau intramus
cular, deoarece ele pot fi cauza reaciilor inflamatorii, infiltratelor i chiar necrozei.
Administrarea intravenoas a remediilor medicamentoase se face de obicei lent. E
posibil injectarea unimomentan, fracionat sau prin perfuzie. Este interzis adminis
trarea intravenoas a compuilor insolubili, soluiilor uleioase (posibilitatea emboliilor),
substanelor cu aciune iritant marcat (pot genera tromboze, tromboflebite), prepara
telor care provoac coagularea sngelui sau hemoliz.
Dezavantajele celor trei ci de administrare menionate sunt: dificultatea lor relativ,
necesitatea sterilitii preparatelor, prezena durerii, participarea personalului medical.
FARMACOLOGIE 43
Administrarea intraarterial permite crearea unei concentraii mari a substanei n
regiunea irigat de artera dat. Pe aceast cale se injecteaz uneori preparatele antican-
ceroase. n scopul reducerii aciunii lor toxice generale, aflux sngelui poate fi diminuat
n mod artificial. Intraarterial se injecteaz de asemenea preparatele radioopace, ceea ce
permite de a determina precis localizarea neoplasmului, trombusului, stenozei vascula
re, anevrismului.
Calea intrasternal (n stem) se folosete, de obicei, cnd calea intravenoas este
inaccesibil (la copii, la btrni).
La administrarea intraperitoneal se recurge rar (de exemplu, antibiotice pe parcur
sul operaiilor abdominale).
Cteodat substanele medicamentoase se administreaz intrapleural (n cavitatea
pleurei).
Pentru compuii gazoi i volatili principala cale de administrare este cea inhalatorie.
Tot pe aceast cale se folosesc i unii aerosoli. Plmnii au o suprafa de absorbie enor
m (90-100m2), abundent vascularizat i de aceea substanele inhalate se absorb rapid.
Efectul aciunii poate fi uor dirijat, modificnd concentraia substanei n aerul inspirat.
Viteza absorbiei depinde de asemenea de volumul respiraiei, suprafaa activ a alveole
lor i permeabilitatea lor, solubilitatea substanelor n snge i viteza fluxului sanguin.
Substanele medicamentoase, ce penetreaz cu greu bariera hematoencefalic, pot
fi injectate sub membranele creierului (subarahnoidal, subdural sau suboccipital). Aa
se administreaz unele antibiotice n infeciile encefalice i meningiene. Subarahnoidal
se utilizeaz anestezicele locale pentru obinerea rahianesteziei.
Unele preparate (n special, cele liposolubile) se absorb i exercit aciune resorb-
medicamentoase transdermale capt o utilizare tot mai larg, deoarece cu ajutorul lor
se poate menine timp mai ndelungat concentraia staionar a preparatelor n plasm.
Uneori se recurge la administrarea substanelor ionizate prin ionoforez (prin piele
sau mucoase). Absorbia lor este propulsat de cmpul electric slab.
Unele preparate se administreaz intranazal (n particular adiurecrina). Absorbia n
acest caz are loc prin mucoasa nazal.
2. DISTRIBUIA SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE
N ORGANISM. BARIERELE BIOLOGICE. DEPOZITAREA
Dup absorbie substanele nimeresc n snge, apoi n diferite organe i esuturi.
Majoritatea remediilor medicamentoase se distribuie neuniform i doar o parte neconsi
derabil - relativ uniform (de exemplu, unele anestezice generale). Distribuia substan
elor este puternic influenat de barierele biologice, care se ntlnesc n calea lor. Din
ele fac parte peretele capilarelor, membranele citoplasmatice, bariera hematoencefalic
i cea placentar.
Prin peretele capilarelor, care se comport ca o membran poroas (mrimea pori
lor la om constituie n mediu 2nm), majoritatea substanelor medicamentoase penetrea
z destul de uor. Fac excepie proteinele plasmei i complexele lor cu medicamentele.
Compuii hidrosolubili trec prin porii peretelui capilar i nimeresc n spaiile intersti-
iale. Ele nu difuzeaz prin membranele fosfolipidice celulare (intracelular pot nimeri
44- D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 45
Capilarele obinuite (grosimea Capilarele creierului (grosimea perete-
numai cu participarea sistemelor de transport). Compuii liposolubili ptrund uor prin peretelui 0,1 0,3 mcm) lui 0,1 0,3 pcm)
endoteliul capilarelor i membranele celulare (fig. H.5.).
Penetrarea multor substane prin bariera hemaloencefalic e dificil, din cauza par
ticularitilor structurii capilarelor creierului (ftg. .6.). Mai nti de toate endoteliul
Contact
este lipsit de pori, prin care n capilarele obinuite trec multe substane. Fenomenul de I-GP, strns ntre
pinocitoz nu are loc n capilarele creierului. O importan oarecare o au i elementele celulele
gliale (astroglia), care tapeteaz suprafaa extern a endoteliului i joac, posibil, rolul endoteliului1
unei membrane lipidice suplimentare. Compuii polari ptrund greu prin bariera hema-
Mitocondriul
toencefalic, iar cele liposolubile difundeaz n esuturile creierului. Ins exist sectoare
mici ale creierului, unde bariera hematoencefalic practic este penetrabil (regiunea Mitocondrii2
epifizei, poriunea posterioar a hipofizei etc.). In unele stri patologice (de exemplu,
meningite) permeabilitatea barierei hematoencefalice crete. Substanele ce penetreaz prin peretele capilarelor:
Penetrarea substanelor prin bariera hematoencefalic este reglat, de asemenea, (J) prin difuziune
de pompa P-glicoproteic. Ea contribuie la eliminarea compuilor din creier n snge
liposolubili)
prin difuzie (compuii

{efflux transporter), de asemenea mpiedic penetrarea unui ir de compui din snge (2) prin pori (diametrul 100A) (pori nu sunt)
n SNC.
Bariera placentar prezint o barier biologic compus. Prin ea penetreaz compu
(3) prin "spaii" n peretele capila- (spaii nu sunt)
relor (pentru penetrarea unor
ii liposolubili (prin difuziune). Substanele polare ionizate (de exemplu, srurile cua- cantiti mari de ap, de exem-
temare de amoniu) prin placent practic nu ptrund. In placent este prezent i pompa piu, tubii renali)
P - glicoproteic. (4) prin pinocitoz
nensemnat
pinocitoz lipsete sau

prin transport activ

Fig. II.6. Principiile de penetrare a substanelor prin capilarele de dou tipuri
(dup Olendorf i Rapoport):
'- funcioneaz ca o membran integr; 3- de 5 ori mai mare ca n capilarele obinuite;
P-GP - pomp P - glicoproteic.

Distribuia depinde ntr-o msur oarecare de afinitatea preparatelor pentru une

le esuturi. O anumit nsemntate are, de asemenea, gradul vascularizrii organului
sau esutului. Trebuie de avut n vedere c cantiti considerabile de substan se pot
acumula n cile de excreie ale acestora. Substanele medicamentoase, care circul n
organism, parial se leag, formnd depozite extracelulare i celulare. Din depozitele
extracelulare fac parte proteinele plasmatice (ndeosebi albuminele).Unele substane se
pot cupla cu ele destul de intens. Astfel, analgezicul neopioid, butadionul, se leag de
proteinele plasmatice n proporie de peste 90%.
Substanele se pot acumula n esutul conjuctiv (unii compui polari, inclusiv sru
rile cuatemare de amoniu), esutul osos (tetraciclinele).
Unele preparate (n special acrichina) pot fi decelate n cantiti mari n depozitele
celulare. Aici ele se cupleaz cu proteinele, nucleoproteinele i fosfolipidele.
Fig. II.5. Factorii ce influeneaz distribuia substanelor. esutul adipos prezint un deosebit interes, deoarece n el se pot acumula compuii
liposolubili (de exemplu, unele anestezice).
Substanele medicamentoase se depoziteaz, de regul, prin formarea de legturi
46 D. A. H ARCHE VICI FARMACOLOGIE 47
reversibile. Durata aflrii lor n depozitele tisulare variaz n limite largi. Astfel, unele forme principale de transformri ale preparate Remediul medicamentos
sulfamide (sulfadimetoxina etc.) formeaz cu proteinele plasmatice complexe stabile, lor medicamentoase: 1) transformarea metabo
care parial determin durata lor mare de aciune. Un timp ndelungat se rein n orga lic i 2) conjugarea. Transformarea metabolic
nism ionii metalelor grele. reprezint inactivarea substanelor prin oxidare, TRANSFORMAREA
METABOLIC
Trebuie luat n considerare faptul c distribuia substanelor, de obicei, nu caracte reducere i hidroliz. De exemplu, oxidrii se
oxidare
rizeaz direcia aciunii lor. Aciunea depinde de sensibilitatea esuturilor fa de prepa supun imizina, efedrina, aminazina, histamina,
reducere
rate, deci de afinitatea remediilor medicamentoase pentru substraturile biologice, care fenacetina, codeina. Reaciile de oxidare se rea hidroliz
determin specificitatea aciunii lor. lizeaz prin oxidazele microsomiae cu aciune
n farmacologia clinic deseori se folosete parametrul volumul aparent de distri mixt i participarea NADP, oxigenului i citro-
-
buie V . Acesta reflect volumul ipotetic de lichid n care se repartizeaz substana mului P-450. Procesul de reducere este impor
tant pentru transformarea metabolic a cloral-
CONJUGAIA
medicamentoas (convenional se consider c concentraia preparatului n plasm i cu acidul glucuronic
alte medii lichide ale organismului sunt identice). hidratului, levomicetinei, nitrazepamului etc.
Ea are loc sub aciunea sistemului de nitro- i cu acidul sulfuric
cantitatea total de substan din organism azoreductaze i a altor enzime. Esterii (novoca- cu aminoacizii
-
Vd= -
- . ina, atropin, acetilcolina, ditilina, acidul acetil- cu glutationul
concentraia substanei n plasm salicilic) i amidele (novocainamida, salicilami- metilarea
da) se hidrolizeaz cu participarea esterazelor, acetinarea
Volumul aparent de distribuie ne ofer informaii despre fracia preparatului n carboxilesterazelor, amidazelor, fosfatazelor
plasma sanguin. Pentru compuii lipofili, ce uor penetreaz prin barierele tisulare i etc. Pentru ilustrare pot fi folosite urmtoarele METABOLIII
au o distribuie larg (n plasm, n lichidul interstitial, intracelular2), sunt caracteristice exemple: l CONJUGII
valori mari ale Vd. Dac substana circul preponderent n snge - Vd este mic. Acest
parametru este important pentru dozarea raional a preparatelor, precum i pentru de
terminarea constantelor de eliminare (Kdjm) i a perioadei de njumtire (T,?2). EXCREIA

3. TRANSFORMRILE CHIMICE (TRANSFORMAREA, Schema ILL Cile de biotransfonnare

METABOLISMUL) ALE SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE ale preparatelor medicamentoase n
N ORGANISM organism.

Majoritatea substanelor medicamentoase n organism se supun biotransformrii

a) O x i d a r e
(schema ILL). n stare neschimbat se elimin cu preponderen compuii ionizai
cu hidrosolubilitate nalt. Dintre substanele liposolubile fac excepie anestezicele
inhalatorii, deoarece ele nu particip la reaciile chimice din organism. Ele se elimin
prin plmni n stare neschimbat. La biotransformarea substanelor medicamentoase
particip numeroase enzime, cele mai importante fiind enzimele microsomiae hepa
tice (localizate n reticulul endoplasmatic). Ele metabolizeaz substanele liposolubile
heterogene (de diferit structur), transformndu-le n compui mai hidrosolubili. Ele
nu manifest specificitate fa de substrat. O importan esenial prezint i enzime
Barbiturice Oxidarea la nivelul C.
le nemicrozomiale cu localizare divers (ficat, intestin i alte esuturi, precum i n
plasm), mai ales n cazul inactivrii substanelor hidrosolubile. Se evideniaz dou
b) Reducere

1
n literatura englez acest parametru se numete apparent volume of distribution - Vd. termenul OH CH2OH O
aparent {apparent) se uiizeaz din cauza c pentru simplicitate convenional organismul se
reprezint ca un spaiu integral (model unicomportamental; owe-compartment model).
CH CH NH C CHC12
2 La un individ cu masa 70 kg plasma sanguin conine 3 1 ap, lichid extracelular - 12-15 1, iar
Levomicetin
volumul total al apei n organism -411.
48 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 49
2 | c) Interaciunea cu acidul glucuronic
1 , ii
CH -NH - c CHC12
CH

Reducerea nitrogrupei n aminogrup

\ Acidul
salicilic
COOH

1
/H Alfa carboxifenil -
glucuronid
COOH
Alfa oxibenzil-
glucuronid
coo 696
OH oc,H0o,
c) H i d 1 i z a HOCH Q

HCOH

-2 CH2 N(C2H5)2 - HC-
I

I
COOH

_/
(
*~NH,
s'
\/) c OH + HO CH, CH, N(C2H5)2 n unele cazuri conjugarea poate fi singura cale de transformare a substanelor, iar
n altele completeaz transformarea metabolic (schema II.1).
Acid paraaminobenzoic Dietilaminoetanol Prin biotransformare i conjugare substanele se transform n metabolii i con
jugai mai polari i mai hidrosolubili. Aceasta contribuie la inactivarea ulterioar, dac
Conjugarea este un proces biosintetic, nsoit de cuplarea unui ir de grupe chimice este necesar, precum i la eliminarea din organism. Prin rinichi se elimin compuii
sau molecule de compui biogeni la substana medicamentoas sau metaboliii ei. De hidrosolubili, iar cei liposolubili se supun ntr-o msur considerabil n tubii renali
exemplu, poate avea loc metilarea substanelor (histamina, catecolaminele), acetilarea reabsorbiei (fig. II.7.). n urma transformrii metabolice i conjugrii, preparatele, de
lor (sulfanilamidele), glucuronizarea (morfina, oxazepamul), sulfatarea (levomicetina, regul, pierd activitatea biologic. Astfel, aceste procese limiteaz n timp aciunea me
fenolul), alipirea glutationului (paracetamolul) etc. dicamentelor. n patologia ficatului, ca urmare a diminurii activitii enzimelor micro-

.....
In procesul de conjugare particip o serie de enzime: glucuroniltransferaza, sulfa- zomiale, durata de aciune a unor substane crete. Sunt cunoscui i inhibitorii diferitor
transferaza, transacilaza, metiltransferaza, glutationil - S - transferaza etc. enzime, att microsomiale (levomicetina, butadionul), ct i nemicrosomiale (prepara
Unele exemple de conjugare: tele anticolinesterazice, inhibitorii MAO etc.). Acetea prelungesc efectele preparatelor,
care sunt inactivate de enzimele respective. Unele medicamente (de exemplu, fenobar-
a) M e t i 1 a r e (adiionarea grupei metilice) bitalul) amplific viteza de sintez a enzimelor microsomiale.
| =- CH2-CH2 NH2 I j CH2-CH2 NH2
N;_NH -*
N N CH,
Histamin N-metil-histamin

b) A c e t i 1 a r e (interaciunea cu radicalul de acid acetic)

Sulfanilamid Acetilsulfanilamid
Fig. II.7. Schema eliminrii substanelor hidro- i liposolubile.
50 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 51
1 1
n unele cazuri, transformrile chimice ale substanelor medicamentoase pot con
tribui la creterea activitii compuilor formai (imizin< desipramin), toxicitii (fen-
acetin < fenetidin), modificarea caracterului aciunii (unul din metaboliii antidepre-
santului iprazida este izoniazida, ce posed activitate antituberculoas), precum i la
trecerea unui compus activ n altul (codeina parial se transform n morfin).

4. CILE DE EXCREIE ALE SUBSTANELOR

MEDICAMENTOASE

Substanele medicamentoase, metaboliii i conjugaii lor, se elimin preponderent

cu urina i bil.
In rinichi compuii cu mas molecular mic, dizolvai n plasm (necuplai cu pro
teinele), se filtreaz prin membranele capilarelor glomerurale i ale capsulelor (fig. II.8.
i H.9.). Un rol important joac i secreia activ a substanelor n tubii renali proximali Filtraia (1) Filtraia (1)
Filtraia (1)
cu participarea sistemelor de transport. Pe aa cale se elimin acizii i bazele organi + reabsorbia (2) + secreia (3)
ce, penicilinele, salicilaii, sulfamidele, chinina, histamina, tiazidele etc. Unii compui Fig. II.9. Principiile de eliminare a substanelor prin rinichi.
liposolubili pot ptrunde din snge n lumenul tubilor renali (proximali i distali) prin
difuzie simpl prin peretele lor. Eliminarea substanelor depinde n mare msur de procesul reabsobiei lor din
iubii renali. Substanele medicamentoase se reabsorb, preponderent, prin difuziune sim
pl. Aceasta se refer n principal la compuii liposolubili nepolari, care penetreaz uor
Filtrarea pasiv
(toate substanele cu membranele biologice. Compuii polari se reabsorb greu din iubii contori.
mas molecular mic In legtur cu aceasta, pentru eliminarea acizilor i bazelor slabe, o deosebit im
dizolvate n plasm) portan are pH-ul urinei. De exemplu, 11 reacia alcalin a urinei crete eliminarea
compuilor acizi (de exemlu, acidului salicilic, fenobarbitalului), iar n cea acid crete
Reabsorbia activ eliminarea bazelor ( fenaminei, imizinei etc.). Fenomenul este condiionat de faptul c n
(aminoacizii, glucoza, situaiile indicate compuii sunt ionizai i practic nu se reabsorb din tubii renali.
acidul uric) n reabsorbia unor substane endogene (aminoacizi, glucoza, acid uric) particip i
transportul activ.
Un ir de preparate (letraciclinele, penicilinele, difenina, colchicina ele.), mai ales
succedantele lor, se elimin ntr-o cantitate nsemnat prin bil n intestin, de unde se
Reabsorbia pasiv evacueaz parial prin scaun sau pol fi reabsorbile din nou i apoi secretate iari n in-
(substanele liposolubile) testin etc. (aa-numita circulaie entcro-hepatic sau recircularea hepatic) (fig. II. IO.).
Substanele gazoase i volatile (de exemplu, anestezicele inhalatorii) se elimin
preponderent prin plmni.
Unele preparate se secret prin glandele salivare (iodurile), glandele sudoripare
(remediul antilepros ditofalul), glandele gastrice (chinina, nicotin) i intestinale (acizii
organici slabi), glandele lacrimale (rifampicina).
In perioada de lactaie, prin glandele mamare se pot elimina multe din substanele,
utilizate de mama ce alpteaz (preparatele hipnotice, analgezice, alcoolul etilic, nicoti
n ctc.). In legtur cu aceasta, se cere o precauie deosebit n administrarea substane
lor medicamentoase maniei, deoarece ele pot nimeri cu laptele n organismul copilului,
<=0} transport activ manifestnd asupra lui aciune nociv.
\ difuziune pasiv Eliminarea substanelor din organism este asigurat de excreie i biotransformare.
Pentru caracterizarea cantitativ a procesului de eliminare, se folosesc unii parametri:
-Fig. II.8. Procesele principale ce influeneaz eliminarea preparatelor farmacologice. constanta de eliminare (Kclim), perioada de njumtire (T,,,) i clearance-ul total (Cl).
52 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 53
Constanta de eliminare (Keljm) reflect viteza de purificare a organismului de sub Clearance-ul renal depinde de procesele de filtraie, secreie i reabsorbie. Despre
stana dat. Se determin dup formula: clearance-ul renal se poate judeca n baza contrapunerii concentraiei substanei n urin
i plasm (lund n considerare i viteza fluxului urinei).
Krdim.= 0,693 /1/2
7 Clearance-ul hepatic e condiionat de captarea substanei de hepatocite i biotrans
formarea ei ulterioar, precum i de secreia preparatului n cile biliare.
Pentru a judeca despre viteza de eliminare a substanei din organism, se folosete
de asemenea parametrul perioada de njumtire (semivia) -TQS, care reflect timpul 5. ACIUNEA LOCAL I RESORBTIV A SUBSTANELOR
necesar pentru micorarea concentraiei medicamentului n plasm cu 50%. MEDICAMENTOASE. ACIUNEA DIRECT I REFLEX.
LOCALIZAREA I MECANISMUL ACIUNII. INTA PENTRU
T,
1/2
= 0,693

.. = 0,693 x Vo / CI?
/ elim. 7 MEDICAMENTE. ACIUNEA REVERSIBIL I IREVERSIBIL.
ACIUNEA SELECTIV
Acest parametru se utilizeaz pentru determinarea dozelor i intervalului ntre ele
n cazul crerii concentraiei constan Aciunea substanei la locul ei de aplicaie se numete 1 a 1 . De exemplu, sub
te a preparatului. E cunoscut faptul c stanele mucilaginoase acoper mucoasa, mpiedicnd iritarea terminaiilor nervilor afe
eliminarea substanelor n proporie de reni. In anestezia superficial, aplicarea anestezicului pe mucoas conduce la blocarea
peste 90% se efectueaz n timpul egal terminaiilor nervilor senzitivi numai n locul aplicrii preparatului. Ins aciunea local
cu patru T)-2 care i se ia n considerare pur se observ extrem de rar, deoarece substanele se pot absorbi parial sau manifest
la dozarea lor. Trebuie de avut n ve aciune reflex.
dere c T,r este determinat nu numai Aciunea substanei care evolueaz dup absorbia i ptrunderea ei n circuitul
de eliminarea substanei din organism, sanguin i apoi n esuturi, se numete resorbi i v1. Aciunea resorbtiv depinde de
dar i de biotransformarea i depozita cile de administrare a substanelor medicamentoase i penetrabilitatea lor prin barie
rea ei. rele biologice.
Pentru determinarea cantitativ a f*cat La aciunea local i resorbtiv substanele medicamentoase manifest o aciune
vitezei de eliminare se folosete para fie d i r e c t , fie r e f 1 e x . Prima se manifest direct la locul de contact al substanei
metrul clearance-ul1(C1), care reflect cu esutul. In aciunea reflex substanele acioneaz asupra extero- sau interorecepto-
viteza purificrii plasmei de substana rilor i efectul se exprim prin schimbarea strii centrilor nervoi corespunztori sau
dat (se exprim n uniti de volum / organelor efectoare. De exemplu, folosirea sinapismclor n patologia organelor respira
timp, n caz de necesitate se ine cont torii mbuntete n mod reflex troficitatea (uleiul volatil de mutar stimuleaz exte-
de masa corporal sau suprafaa corpu roreceptorii pielii). Lobelina, introdus intravenos, manifest aciune excitant asupra
lui: ml/min., ml/kg/min., l/m2/or etc.) chemoreceptorilor glomusului carotidian i n mod reflex stimuleaz centrul respirator,
Se evideniaz clearance-ul total (Clt), mrind volumul i frecvena respiraiei.
precum i renal (Clr), i hepatic (Clh). Sarcina principal a farmacodinamiei vizeaz elucidarea localizrii i modului de
aciune al substanelor medicamentoase i a efectelor provocate de aceast aciune. Da
CI = viteza de eliminare a substanei / torit perfecionrii procedeelor metodice, aceste probleme se rezolv nu numai la nivel
concentraia substanei n plasm de sistem i de organ, dar i celular, subcelular, molecular i submolccular. De exemplu,
n cazul substanelor neurotrope sc determin acele structuri ale sistemului nervos, for
Clearance-ul total este n corelaie maiuni sinaptice, care sunt mai sensibile fa de aceti compui. Pentru preparatele, ce
cu aa parametri ca volumul aparent de influeneaz metabolismul, se clarific localizarea enzimelor n diferite esuturi, celule
distribuie (V,), perioada de njumtire i formaiuni intracelulare, activitatea crora se schimb cel mai semnificativ. In toate
cazurile se subneleg acele substraturi-int biologice cu care interacioneaz substana
(TJO) i constanta de eliminare (K r ).
ClrVaxK,im=V 693 /Tr medicamentoas.
In calitate de int pentru substanele medicamentoase servesc: receptorii, cana
lele ionice, enzimele, sistemele de transport i genele.
Fig. II.10. Circulaia entero-hepatic
De la engl. clearance - a purifica. (schem).

De la lat. resorbeo nslob.
54 D. A. H ARCHEVICI FARMACOLOGIE -
-- oo
Grapele active ale macromoleculelor substraturilor, cu care se leag substanele, Destul de eficient a devenit studierea subtipu iilor de receptori
poart denumirea de receptori. Receptorii, care asigur aciunea de baz a substan (tab. .1) i efectele cauzate de ei. Printre primele cercetri n acest domeniu se includ
elor, se numesc specifici. lucrrile de sintez a multor beta-adrenoblocante, larg utilizate n tratamentul maladi
Se cunosc urmtoarele 4 tipuri de receptori (fig. II. .). ilor cardiovasculare. Ulterior au aprut blocantele H,-receptorilor - remedii eficace n
tratamentul ulcerului gastric i duodenal. Apoi au fost sintetizate multe preparate cu in
fluen asupra diferitor subtipuri de receptori alfa, dopaminici, opioizi etc. Aceste studii
au jucat un rol important n crearea unor grupe noi cu aciune selectiv care au cptat
o utilizare larg n practica medical.
Analiznd aciunea preparatelor asupra receptorilor postsinaptici, e necesar de
menionat posibilitatea cuplrii alosterice a substanelor att endogene (de exemplu,
glicina), ct i exogene (de exemplu, anxioliticele irului benzodiazepinic, cap. 11 -4;
fig. 1 1 .2). Interaciunea alosteric'cu receptorii nu provoac efect. Ins,
are loc modularea aciunii mediatorului de baz, care se poate att amplifica, ct i
diminua. Crearea de astfel de substane deschide noi posibiliti n reglarea funciilor
sistemului nervos central. Particularitatea neuromodulatorilor de tip alosteric se reduce
la faptul c ei nu exercit aciune direct asupra transmisiei mediatoare de baz, ci doar
o modific n direcia necesar.
Un rol important n elucidarea mecanismelor reglrii transmisiei sinaptice a jucat
descoperirea receptorilor presinaptici (tab. 11.2). Au fost studiate cile
Tabelul II.1
Exemple de receptori i subtipurile lor
Receptori Subtipurile de receptori
Receptorii adenozinici ,. ,; A,; A.
Fig. 11.11. Principiile de aciune a agonitilor asupra proceselor controlate
a- 1 -adrenoreceptorii uri ,c
de receptori. a-2-adrenoreceptori i
/ - aciune direct asupra permeabilitii canalelor ionice (n-colinoreceptorii,GABAa receptorii); p-adrenoreceptori i P,; P,; Pj-
// - aciune preponderent (prin proteina G) asupra permeabilitii canalelor ionice sau asupra Receptorii angiotensinici AT, T,
activitii fennenilor, ce regleaz formarea mesagerilor secunzi (m- colinoreceptorii, adreno- Receptorii bradichininici ,;
receptorii); 111 - aciune direct asupra aciunii fermentului tirozinchinaza (receptorii insulinici, Receptorii GABA GABAV GABAB; GABA,.
Receptorii histaminici HI; H,; 11.; H,
receptorii factorilor de cretere); IV- aciune asupra transcripiei ADN-ului (hormonii steroidi-
Receptorii dopaminici D , ; D ,; D ,; Dj ; D.
eni, hormonii tiroidieni).
Receptorii leucotrienelor . LTB,; LrC,; LTD4
M-colinoreceptorii M,; M,; M.; M4
1 . Receptorii ce efectueaz controlul direct asupra funciilor canalelor ionice. Ctre N-colinoreceptorii Tip muscular, tip neuronal
acest tip de receptori, nemijlocit cuplai cu canalele ionice, se refer N-colinoreceptorii, Receptorii opioizi p, ,
receptorii GABAAi receptorii glutaminici . Receptorii prostanoizi DP, FP, IP; TP, ,, EP,,
2. Receptorii ce asigur efectul prin sistemul G-proteine - mesageri secunzi sau Receptorii purinergici P EP,
Receptorii aminoacizilor excitatori p p p P P2U
G-proteine- canale ionice. Astfel de receptori sunt pentru muli hormoni i unii medi 2X* 2* IV 2V
(ionotropi) NMDA, AMPA, cainai
atori (M-colinoreceptorii, adrenoreceptorii).
3. Receptorii ce efectueaz controlul direct al funciilor enzimelor efectoare. Ei
Receptorii neuropeptidei Y Y,-Yr
Receptorii peptidei atriale sodiuretice ANP, ANPB
nemijlocit sunt cuplai cu tirozinkinaza i regleaz fosforilarea proteinelor. Dup acest Receptorii serotoninergici 5-HT1(,VF),5-HTJ,VC),5-HT;,
principiu funcioneaz receptorii pentru insulina, unii factori de cretere. 5-HT, 5- ||), 5-HT6, 5-HT,
4. Receptorii ce regleaz transcripia ADN. Spre deosebire de receptorii membra- Receptorii colecistokininici , CCKe
nari de tip 1-3, acetea sunt intracelulari (proteine citoplasmatice sau nucleare solubile).
Cu aceti receptori interacioneaz hormonii steroidieni i tiroidieni.
De la grec. allos - altul, stereos - spaial
 56 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 57
Tabelul 11.2 Interaciunea substan-receptori se realizeaz datorit legturilor intermolecula-
Exemple de reglare presinaptic a eliberrii mediatorilor de terminaiile colinergice re, dintre care cea mai stabil este legtura covalent. Ea se ntlnete la un numr mic
i adrenergice de preparate (alfa adrenoblocantul fenoxibenzamina, unele preparate anticanceroase).
Efectul Mai puin stabil e legtura ionic, la baza creia st interaciunea electrostatic dintre
Receptorii presinaptici
Inhibiia eliberrii mediatorilui M,-colinoreceptorii substane i receptori. Ultima e tipic pentru ganglioblocante, substanele curarizante,
acetilcolin. Un rol important l joac forele van-der-vaals, care stau la baza interaciu
a2-adrenoreceptori i
Receptorii 5-HT1 nilor hidrofobe, i legturile de hidrogen (tab. 11.3).
serotoninergici In funcie de stabilitatea legturii substan-receptor deosebim aciune reversi
Receptorii ?! purinergici bil (caracteristic pentru majoritatea substanelor) i ireversibil (de regul, n cazul
Receptorii prostaglandinelor legturilor covalente).
Receptorii H2-histaminergici Tabelul II.3
Receptorii - opioizi o Tipurile de interaciune ale substanelor cu receptorii
Receptorii D,-dopaminergici Diminuarea
Stabilitatea aproximativ a
Stimularea eliberrii mediatorului P2- receptorii legturii
stabilitii
Alj- receptorii angiotensinei 11 legturii n
Tipul interaciunii
funcie de
autoreglrii homotrope (aciunea mediatorului eliberat asupra receptorilor presinaptici kkal/mol kJ/mol distana dintre
ai aceleiai terminaii nervoase) i reglrii heterotrope (reglarea presinaptic prin inter atomi, r
mediul altui mediator) a eliberrii mediatorilor, ceea ce a permis de a aprecia prin alt Covalente 50-100
prism aciunea multor substane. Aceste date au servit drept baz pentru cptarea unor Electrostatice (ionice)
210-420 r!
5
preparate selective (de exemplu, prazosin). 21
lon-dipol 2-5 -1
Interaciunea substanei cu receptorul, ce conduce la formarea complexului sub- Legturi hidrocenice
8-21 r
1-3
stan-receptor, se definete ca afinitate'. Capacitatea substanei de a stimula i provo Van-der-vaals
4-12
r
7-5
ca la interaciunea cu receptorul un efect sau altul se numete activitate intrinsec. 8-21
(dispersionice) 0,5 V
_/

Substanele, care la interaciunea cu receptorii specifici provoac n ei modifi 2

cri, ce genereaz un efect biologic, se numesc agonitr(e\ i posed activitate in
trinsec). Aciunea stimulant a agonistului asupra receptorilor poate genera activa
rea sau inhibarea funciilor celulare. Dac agonistul ce interacioneaz cu receptorul,
provoac efect maxim, el se numete agonist deplin. gonitii pariali, spre deosebire
de cei deplini, la cuplarea cu aceiai receptori nu declaneaz un efect maxim. Sub
stanele, care la interaciunea cu receptorii nu-i stimuleaz, se numesc antagonitfi.
Activitatea intrinsec la ei lipsete (este egal cu zero), iar efectele farmacologice
sunt determinate de antagonismul cu liganzii endogeni (mediatori, hormoni), precum
i cu substanele agoniste exogene. n caz dac antagonitii ocup receptori cu care
interacioneaz i gonitii, ei se numesc antagoniti competitivi, iar dac ocup alte
sectoare ale macromoleculei, ce nu se refer la receptorul specific, dar care sunt n
legtur reciproc cu el - antagoniti necompetitivi. Cnd unul i acelai compus
posed proprieti de agonist fa de un tip de receptori i de antagonist fa de altui,
el este numit agonist - antagonist. De exemplu, analgezicul pentazocina este anta
gonist al receptorilor opiozi miu i agonist al celor sigma i .
1
De la lat. qffinis - nrudit.
2 De la grec. agonisles - concurent (agon - lupt).
5 De la grec. antagonistes
-lupt, concuren (/-contra, agon - lupt).
Hidrofobe1
1
se are n vedere interaciunea moleculelor nepolare n mediul hidric
* 0,7 kkal (3 kJ) pentru o grup CH,.
Dac substana interacioneaz numai cu receptorii funcionali cu localizare anu
mit, i nu acioneaz asupra altor receptori, aciunea acestei substane se consider
selectiv. De exemplu, unele substane curarizante blocheaz colinoreceptorii plcilor
terminale destul de selectiv, provocnd relaxarea muchilor scheletici. n doze miopara-
litice ele acioneaz slab asupra altor receptori.
Baza aciunii selective o constituie afinitatea substanei fa de receptor, determi
nat de prezena anumitor grupe funcionale, precum i de structura substanei, cea mai
adecvat pentru interaciunea cu receptorii respectivi, adic de complementaritatea lor.
Deseori termenul aciune selectiv este nlocuit pe bun dreptate cu aciune predo
minant deoarece aciune selectiv absolut aproape c nu exist.
La aprecierea interaciunii substanelor cu receptorii membranari, ce transmit im
pulsul de pe suprafaa extern spre cea intern a membranei, e necesar de a ine cont i
de intermediarii ce asigur legtura receptorului cu organul efector.
58 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 59
Componeni importani ai acestui sistem sunt G-proteinele1, grupul de La mijlocul secolului XX s-a constatat c anestezicele locale blocheaz canalele de
e n z i m e (adenilatciclaza, guanilatciclaza, fosfolipaza C) i mesager ii secun sodiu potenial dependente. La blocantele canalelor Na+ se refer i multe remedii anti-
z i (AMPc, GMPc, 1P DAG, Ca2"). Intensificarea formrii mesagerilor secunzi duce la aritmice. S-a demonstrat c un ir de preparate antiepileptice (difenina, carbamazepina)
activarea proteinkinazelor care asigur fosforilarea intracelular a proteinelor reglatoare de asemenea blocheaz canalele Na+potenial dependente, ceea ce probabil i determin
importante i dezvoltarea unei game variate de efecte. aciunea lor anticonvulsivant.
Substanele farmacologice pot fi punctul de tangen ntre majoritatea componeni n ultimii 30 de ani o atenie deosebit s-a acordat blocanteor canalelor Ca2" ce
lor acestui sistem-cascad. ns astfel de exemple sunt limitate. Referitor la G-proteine deregleaz influxul ionilor respectivi n celul prin canalele Ca2"potenial dependente.
sunt cunoscute doar toxinele care interacioneaz cu ele. Toxina vibrionului holerei in- Interesul deosebit fa de acest grup de substane este determinat n principal de faptul
teracioneaz cu Gs-proteina, iar cel al bacilului tusei convulsive - cu G,-proteina. c ionii de Ca2f particip n multiple procese fiziologice: contracii musculare, activita
Sunt substane ce exercit influen direct asupra enzimelor ce particip la reglarea tea secretorie a celulelor, transmisiunea neuro-muscular, funciile trombocitelor etc.
biosintezei mesagerilor secundari. De exemplu, diterpen de provenien vegetal, forsco- Multe preparate din aceast grup s-au dovedit destul de eficiente n tratamentul
lina, utilizat n cercetrile experimentale, stimuleaz adenilatciclaza (aciune direct). Me- a astfel de maladii rspndite ca angina pectoral, aritmiile cardiace, hipertensiunea
tilxantinele inhib fosfodiesteraza. n ambele cazuri concentraia AMPc n celul crete. arterial. Au cptat utilizare larg astfel de remedii ca verapamilul, diltiazemul, feni-
Canalele ionice sunt o int important pentru aciunea substanelor me ghidina i multe altele.
dicamentoase. Progresul n acest domeniu e cauzat ndeosebi de elaborarea metodelor Atrag atenie i activatorii canalelor Ca2', de exemplu, derivaii dihidropiridinei.
de nregistrare a funciilor canalelor ionice separate. Aceasta a intensificat cercetrile Astfel de substane pot fi utilizate ca cardiotonice, vasoconstrictoare, substane ce sti
fundamentale ale cineticii proceselor ionice, contribuind de asemenea la crearea de pre muleaz eliberarea hormonilor i mediatorilor, precum i a stimulatorilor SNC. Prepa
parate noi ce regleaz fluxul ionilor (tab. II.4). rate de acest tip pentru practica medical pn cnd nu sunt, dar perspectivele cptrii
Tabelul 11.4 lor sunt destul de reale.
Remediile cu influen asupra canalelor ionice Un interes deosebit prezint studiul blocanteor i activatorilor canalelor Ca2- cu
LIGANZII LIGANZII LIGANZII aciune preponderent asupra cordului, vaselor din diferite regiuni (creier, miocard etc.),
CANALELOR Na" CANALELOR Ca2+ CANALELOR K" SNC. Pentru aceasta sunt anumite predispoziii deoarece canalele de Ca2" sunt hetero-
gene.
Blocantele Blocantele Blocantele In ultimii ani un interes sporit prezint substanele ce regleaz funcia canalelor K".
canalelor de Na* canalelor de Ca2* canalelor de * S-a demonstrat c acestea sunt destul de variate din punct de vedere funcional. Pe de o
Anestezicele locale Remediile antianginoase. Re- Remediile ce ameliorea- parte aceasta face dificile cercetrile farmacologice, pe de alta creaz predispoziii reale
(novocain, lidocain) mediile antiaritmice. Remediile z transmisiunea neuro- pentru cutarea substanelor cu aciune selectiv. Sunt cunoscui att activatori, ct i
Remediile antiaritmice anti hipertensive (verapamil, fe- muscular (pimadin) inhibitori ai canalelor de potasiu.
(chinidin, novocainamid, nigidin, diltiazem) remediile antidiabetice Activatorii canalelor de potasiu contribuie la deschiderea lor i elluxul ionilor de
etmozin) (butamid, glibenclamid) Kr din celul. Dac aceasta are loc n musculatura neted, atunci se dezvolt hiper-
Remediile antiepileptice polarizarea membranei i tonusul muchilor se micoreaz. Minoxidilul i diazoxidul,
(difenin,carbamazepin) utilizai ca remedii hipotensive, acioneaz datorit acestui mecanism.
Blocantele canalelor de potasiu potenial dependente prezint interes ca remedii
Activatorii Activatorii Activatorii antiaritmice. Amiodarona, ornidul, sotalolul, posibil, posed aciune blocant asupra
canalelor de Na+ canalelor de Ca2+ canalelor de K" canalelor de potasiu.
Veratridin (alcaloid; 8644 (dihidropiridin: Remedii antihipertensive Blocantele canalelor de potasiu ATP dependente din pancreas cresc secreia insuli
aciune hipotensiv) aciune cardiotonic i vasocon- (minoxidil, diazoxid) nei. Dup acest principiu acioneaz antidiabeticele orale din grupul sulfonilureei (clor-
stricliv) propamida, butamida etc,).
Efectul stimulant al aminopiridineor asupra SNC i transmisiunii neuro-musculare
de asemenea se consider cauzat de blocarea canalelor de K+.
Astfel, influena asupra canalelor ionice st la baza aciunii diferitor substane me
tipurile irului G-proteinelor - Gs'legtura receptorilor stimulatori cu adenilatciclaza; Gf legtura dicamentoase.
receptorilor inhibitori cu adenilatciclaza; Gp-legtura receptorilor cu canalele ionice; G -legtura O int destul de important pentru aciunea preparatelor sunt e n z i m e 1 e.
receptorilor ce activeaz fosfolipaza 0; G-proteinele sunt constituite din trei subuniti - alfa, beta, Mai sus s-a demonstrat posibilitatea influenei asupra enzimelor ce regleaz formarea
i gama. Subunitatea alfa interacioneaz specific cu receptorii i enzima efectoare.
60 D. A. HARCHEVICI
mesagerilor secundari (de exemplu, AMPc). S-a constatat c mecanismul de aciune al
antiinflamatoarelor nesteroidiene e mediat de inhibiia ciclooxigenazei i diminuarea
biosintezei prostaglandinelor. n calitate de remedii hipotensive se folosesc inhibitorii
enzimei de conversie (captoprilul etc.). Sunt bine cunoscute preparatele anticolinestera-
zice ce blocheaz colinesteraza i stabilizeaz acetilcolina.
Metotrexatul (antagonist al acidului folie), remediu antitumoral, blocheaz dihi-
drofolatreductaza, prentmpinnd formarea tetrahidrofolatului, necesar pentru sinteza
nucleotidului purinic-timidilat. Aciclovirul, preparat antiherpetic, transformndu-se n
aciclovir-tri fosfat, inhib ADN-polimeraza viral.
nc o int posibil pentru substanele medicamentoase sunt sistemele de
transport pentru moleculele polare, ioni, moleculele hidrofle mici. La acestea se
refer aa-nutnitele proteine transportoare ce asigur transferul preparatelor prin mem
brana celular. Ele posed sectoare de afinitate pentru substanele endogene, care pot
interaciona cu remediile medicamentoase. De exemplu, antidepresivele triciclice blo
cheaz captarea neuronal a noradrenalinei. Rezerpina blocheaz depozitarea noradre-
nalinei n vezicule. De curnd au fost obinui inhibitorii pompei protonice din mucoasa
gastric (omeprazol etc.) care s-au dovedit destul de eficieni n tratamentul ulcerului
gastric i duodenal, precum i n gastritele hiperacide.
n ultimul timp, n legtur cu decodarea genomului omului, se efectuiaz cercetri
intense legate de utilizarea n calitate de int a genelor. Fr indoial, terapia genic
este una din cele mai importante direcii n farmacologia contemporan. Ideia acestei te
rapii const n reglarea funciei genelor , rolul etiopatogenetic al crora este demonstrat.
Principiile de baz n terapia genic se reduc la intensificarea, reducerea sau stoparea
expresiei genelor sau substituirea genei mutante.
Rezolvarea acestor probleme a devenit real datorit posibilitilor de a clona cate-
ne cu o succesiune anumit a nucleotidelor. Introducerea acestor catene modificate este
ndreptat spre normalizarea sintezei proteinelor, ce condiioneaz patologia dat i,
respectiv, restabilirea funciei celulare.
Problema central n dezvoltarea cu succes a terapiei genice este aducerea n celu-
lele-int a acizilor nucleici. Acizii nucleici trebuie s ajung din fonnaiunile extrace-
lulare n plasma, apoi, trecnd prin membranele celulare, s ptrund n nucleu i s se
ncorporeze n cromozomi. n calitate de transportori, sau vectori, se propune utilizarea
unor virui (ex.: retrovirui, adenovirui). Cu ajutorul ingineriei genice viruii-vectori
pierd capacitatea de a se replica, adic nu se formeaz noi virioni. Sunt propuse i alte
sisteme de transport - complexe ADN cu lipozomi, proteine, ADN plasmidice i alte
microparticule i microsfere.
Bineneles, c gena incorporat trebuie s funcioneze un timp ndelungat, adic
expresia genei trebuie s fie stabil.
Posibilitile poteniale ale terapiei genice vizeaz mai multe boli ereditare, printre
care strile imunodeficitare, unele forme de patologii ale ficatului (inclusiv i hemofi-
lia), hemoglobinopatiile, bolile plmnilor (ex.: chistoza fibroas), bolile esutului mus
cular (distrofia muscular Duchenne) etc.
Pe larg se desfoar cercetrile de evediniere a cilor poteniale de utilizare a
terapiei genice n tratarea afeciunelor lumorale. Aceste posibiliti constau n blocajul
FARMACOLOGIE 61
expresiei proteinelor oncogenice; n activarea genelor, capabile s deprime creterea tu-
moral; n stimularea formrii n tumori a enzimelor speciale, ce transform promedica-
mentele n toxice numai pentru celulele tumorale; sporirea rezistenei celulelor mduvei
osoase la aciunea deprimant a substanelor antiblastice; creterea imunitii mpotriva
celulelor cancerigene etc.
n cazurile cnd apare necesitatea blocrii expresiei anumitor gene se utilizeaz o
tehnologie special a aa-numitelor oligonucleotide antisens. Acestea reprezint catene
relativ scurte de nucleotide (din 15 25 baze) complementare acelei zone a acizilor nu
cleici, unde este situat gena-int, n urma interaciunii cu oligonucleotidele antisens,
expresia genei respective se inhib. Acest principiu de aciune prezint interes n trata
mentul afeciunilor virale, tumorale i a altor maladii. A fost obinut primul preparat din
grupul nucleotidelor antisens -vitraven (fomivirzen) - ce poate fi utilizat topic n
retinite provocate de ctre infecia viral citomegalic. Au aprut i preparate de acest
tip pentru tratamentul leucemiei mieloide i a altor maladii ale sngelui. Aceste prepa
rate trec investigaiile clinice.
Actualmente, problema utilizrii genelor n calitate de inte pentru aciunea farmo-
cologic se afl n stadiul cercetrilor fundamentale. Dei substane unice trec cerce
trile preclinice i clinice incipiente, n acest secol vor aprea multe remedii eficiente
pentru terapia genic nu numai a maladiilor ereditare, dar i a celor dobndite. Acestea
vor fi, n principiu, remedii medicamentoase noi pentru tratarea tumorilor, infeciilor
virale, strilor de imunodeficien, dereglrilor hematopoiezei i coagulrii sngelui,
aterosclerozei etc.
6. DEPENDENA EFECTULUI FARMACOTERAPEUT1C
DE PROPRIETILE SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE
I CONDIIILE DE ADMINISTRARE
A) STRUCTURA CHIMIC, PROPRIETILE FIZICO-CHIMICE
I FIZICE ALE SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE
Proprietile substanelor medicamentoase sunt determinate n principal de struc
tura lor chimic, de prezena grupelor funcional active, de forma i dimensiunile mo
leculelor lor. Pentru o interaciune mai efectiv a substanei cu receptorul este necesar
o aa structur a substanei medicamentoase care s asigure un contact mai strns al ei
cu receptorul. De gradul de apropiere al substanei cu receptorul depinde trinicia leg
turilor intermoleculare. n legtura ionic, puterile electrostatice de atracie a dou sar
cini opuse sunt invers proporionale ptratului distanei dintre ele, iar forele van-der -
vaals - invers proporionale cu gradul 6-7 al distanei (vezi tab. 11.3).
Pentru interaciunea substanei cu receptorul este mai important corespunderea spai
al, adic complementaritatea. Aceasta se confirm prin activitatea diferit a stereoizomeri-
lor. De exemplu, dup influena asupra tensiunii arteriale D (+) adrenalina cedeaz n mod
-
considerabil L (-) - adrenalinei. Compuii acetea difer dup structura spaial a molecule
lor, ceea ce are o nsemntate hotrtoare pentru interaciunea lor cu adrenoreceptorii.
Dac substana are cteva grupe funcionale active, atunci se va ine cont de dis
tana dintre ele. De exemplu, printre compuii bis-cuaternari de amoniu (CH.).N* -
62 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 63
(CH2)n - N (CH,)3 2X" pentru aciunea ganglioblocant e optimal n=6, iar pentru blo Schema general a aciunii
Aciunea morfinei
cajul transmisiei neuro-musculare n=10 i 18. Aceasta mrturisete despre o anumit substanelor medicamentoase Dozele
distan fix dintre structurile anionice ale N-colinoreceptorilor cu care se face legtur
ionic a atomilor de azot cuaternar. Prezint o mare importan pentru aa compui i
radicalii, care acoper centrii cationici, mrimea atomului cu sarcin pozitiv i concen
traia acestei sarcini, precum i structura moleculei, care unete grupele cationice.
Explicarea dependenei dintre structura chimic a substanelor i activitatea lor bi
ologic este una dintre cele mai importante direcii n crearea preparatelor noi. Afar
de aceasta, compararea structurii optime a diferitor grupe de compui cu tip identic de
aciune permite crearea unei anumite concepii despre structura acelor receptori, cu care
interacioneaz substanele medicamentoase date.
Multe particulariti cantitative ale aciunii substanelor depind i de astfel de par
ticulariti fizico-chimice i fizice ca solubilitatea n ap sau lipide, gradul de dispersie
pentru substanele pulverulente, volatilitatea unor lichide etc. Un moment important l
constituie gradul de disociaie. De exemplu, miorelaxantele din grupul aminelor secun
dare i teriare sunt mai puin ionizate i mai puin active, dect compuii cuciternari de
amoniu, ionizai completamente.

B) DOZELE I CONCENTRAIILE

Aciunea substanelor medicamentoase ntr-o mare msur este determinat de

doza lor. n funcie de doz (concentraie) se schimb viteza evoluiei efectului, expre
sia lui, durata i cteodat caracterul. De regul, odat cu mrirea dozei (concentraiei)
se micoreaz perioada latent i crete gradul, i durata efectului.
Doz se numete cantitatea de substan pentru o priz (de obicei se noteaz ca
d o zei n i m o m e n t a n ). Trebuie s fim iniiai nu numai n doza, destinat pentru
o priz (pro dosi), dar i d o z a pentru o zi - nictemeral ( pro die).
Doza se exprim n grame sau n pri de grame. Pentru dozarea mai precis a
preparatelor se calculeaz cantitatea lor la 1 kg de mas corporal (de exemplu, mg/kg;
pg/kg). n unele cazuri se d prioritate dozelor substanelor calculate la o unitate de
suprafa a corpului (la 1 in2).
Dozele minimale, n care substanele medicamentoase provoac efectul biologic
iniial, se numesc doze p r a g a 1 e sau doze eficace mini m e. n medicina
practic mai des sc folosesc dozele terapeutice medii n care preparatele
la majoritatea covritoare a pacienilor i exercit aciunea terapeutic necesar. Dac
la administrarea lor efectul este slab pronunat, doza se mrete pn la doza tera
peutic maxim. Se evideniaz, de asemenea, doze t o x i c e, n care sub
stanele provoac efecte nocive, i doze letale (fg. 11.12.).
n unele cazuri se indic doza preparatului pentru cura de tratament (doza de
c u r ), deosebit de important n administrarea remediilor chimioterapice.
Dac apare necesitatea de a crea repede o concentraie nalt de substan medica
mentoas n organism, atunci prima doz (de a t a c) le depete pe cele ulterioare.
Pentru substanele administrate prin inhalare (de exemplu, anestezicele gazoase i
volatile), o importan primordial prezint concentraia lor n aerul inspirat (se noteaz
n procente de volum).
afecte secundare de natur nealergic
reacii alergice
efecte toxice
regiunea aciunii substanelor regiunea aciunii substanelor
n doze terapeutice n doze toxice
Fi<.11.12. Dozele, efectele fannacoterapeutice i adverse ale remediilor medicamentoase (drept
exemplu sunt date efectele de baz, adverse i toxice ale morfinei).
C) ADMINISTRAREA REPETAT A SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE
La administrarea repetat a remediilor medicamentoase, aciunea lor se poate mo
difica att n direcia creterii efectului, ct i a diminurii lui.
Creterea efectului unui ir de substane e legat de capacitatea lor de a se cu m u-
1 a1. Sub cumularea materia/ se are n vedere acumularea substanei farmacologice n
organism. Acest fenomen e caracteristic pentru preparatele cu durat lung de aciune,
care se elimin lent sau se leag stabil n organism (de exemplu, unele glicozide cardi
ace digilalice). Acumularea substanei n urma administrrilor repetate poate fi cauza
efectelor toxice. n legtur cu aceasta, la dozarea acestor preparate se va ine cont de
cumulare, micornd treptat doza sau mrind intervalele dintre prizele de administrare
a preparatului.
Sunt cunoscute exemple de cumulare funcionala, cnd se acumuleaz efectul i
nu substana. De exemplu, n alcoolism, schimbrile crescnde ale funciei sistemului
De la lat. cumulatio- mrire, acumulare.
64 D. A. HARCHEVICI
nervos central pot conduce la delirium tremens. n cazul dat substana (alcoolul etilic)
se oxideaz rapid i nu se rein n esuturi, sumndu-se numai efectele lui neurologice.
Cumularea funcional are loc, de asemenea, la administrarea inhibitorilor .
Micorarea eficacitii substanelor la administrarea lor repetat - obinuina (to
lerana)1 - se observ la folosirea diferitor preparate (analgezice, hipotensive, purgative
etc.). Ea poate fi legat de scderea absorbiei substanei, mrirea vitezei de inactivare
a ei i (sau) creterea intensitii eliminrii. Posibil c tolerana la o serie de substane e
cauzat de diminuarea sensibilitii la ele a receptorilor sau de micorarea densitii lor n
esuturi.
n cazul obinuinei, pentru a atinge efectul iniial, trebuie mrit doza preparatului
sau o substan nlocuit cu alta. Exist i obinuin ncruciat fa de substanele ce
interacioneaz cu aceiai receptori (substraturi).
Un tip deosebit de obinuit este tahifilaxia2 care apare foarte repede, uneori dup
prima administrare a substanei. Exemplu, efedrina la administrarea repetat la un inter
val de 10-20 min provoac o cretere a tensiunii arteriale mai mic dect dup prima
injecie.
Fa de anumite substane (de obicei neurotrope), la administrarea lor repetat, se
dezvolt dependena medicamentoas (tab. 11.5). Ea se manifest printr-o dorin ire
zistibil de a lua substana, de obicei, n scopul ridicrii dispoziiei, mbuntirii ei,
Tabelul 11.5
Exemple de substane ce provoac dependen medicamentoas
Dependena medicamentoas
Substanele Obinuin
psihic fizic
Morfina, heroina, codeina i alte substane + +
asemntoare morfinei
Barbituricele + +
+ +
Benzodiazepinele
Alcoolul etilic + +
Cocaina + -
Cnepa indian (haiul, marihuana) + -
Dietiamida acidului lisercinic LSD-25 + +
Semne convenionale: + - prezena efectului; - lipsa efectului; efect nensemnat.
nlturrii emoiilor i senzaiilor neplcute, inclusiv celor care apar dup suspendarea
substanelor care provoac dependena medicamentoas. Deosebim dependen medi
camentoas psihic i fizic. n cazul dependenei medicamentoase psihice suspendarea
administrrii preparatelor (de exemplu, a cocainei, halucinogenilor) provoac numai
discomfort emoional. La administrarea unor substane (morfina, heroina) evolueaz
dependena medicamentoas fizic care se caracterizeaz printr-un grad mai pronunat
de dependen. Suspendarea preparatului n cazul dat provoac o stare grav, n care,
pe lng dereglri psihice acute, apar i grave tulburri somatice legate de dereglrile
1
De la lat. tolerantia - perseveren, obinuin.
- De la grec. tachys - rapid, phytaxis - vigilen, paz.
..____
FARMACOLOGIE . 65
funciei multor sisteme ale organismului pn la sfritul letal. Acesta este aa-numitul
sindrom de abstinen' sau fenomenele de privaiune.
Profilaxia i tratamentul dependenei medicamentoase este o problem social i
medical serioas.
D) INTERACIUNEA SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE
In practica medical deseori se folosesc concomitent cteva substane medicamen
toase. Ele pot interaciona ntre ele, modificnd gradul de expresie i caracterul efectului
de baz, durata lui, de asemenea mrind sau diminund aciunile secundare i toxice.
Interaci unele medicamentelor se pot clasifica n modul urmtor.
I. Interaciunea farmacologic:
1 ) Bazat pe schimbrile farmacocineticii substanelor medicamentoase.
2) Bazat pe modificrile fannacodinantiei substanelor medicamentoase.
3) Bazat pe interaciunea chimic i fizico-chimic a substanelor medicamentoa
se n mediile organismului.
II. Interaciunea farmaceutic
Asocierea diferitor substane medicamentoase se folosete adesea n terapeutic
pentru intensificarea sau mbinarea efectelor pozitive. De exemplu, la folosirea unor sub
stane psihotrope mpreun cu analgezicele opioide se poate spori brusc aciunea analge
zic a acestora din urm. Sunt preparate care conin substane antibacteriene sau antifim-
gice i substane antiinflamatoare steroidiene, care de asemenea fac parte din asociaiile
raionale. Asemenea exemple sunt numeroase. Totodat la combinarea substanelor pot
aprea i interaciuni nefavorabile, numite incompatibiliti ale substanelor medicamen
+ toase. Incompatibilitatea se manifest prin diminuarea, dispariia total sau modificarea
efectului farmacoterapeutic sau intensificarea aciunii secundare i toxice. Aceasta poate
+
avea loc la administrarea concomitent a dou sau mai multe substane medicamentoase
+ (aa-numit incompatibilitate farmacologic). De exemplu, incompatibilitatea substan
- elor medicamentoase poate fi cauza hemoragiilor, comei hipoglicemice, convulsiilor,
puseului hipeitensiv, pancitopeniei etc. Incompatibilitatea e posibil de asemenea la pre
pararea i pstrarea remediilor combinate (incompatibilitatea farmaceutic).
E) INTERACIUNEA FARMACOLOGIC
Interaciunea farmacologic e condiionat de faptul c o substan modific farma-
cocinetica sau farmacodinamica altui component al amestecului. Tipul de interaciune
farfnacocinetic poate fi consecina dereglrii absorbiei, biotransformrii, transportu
lui, depozitrii i eliminrii uneia din substane. Tipul farmacodinamic de interaciune
este rezultatul interaciunii directe sau indirecte a substanelor ia nivelul receptorilor
celulelor, enzimelor, organelor sau sistemelor fiziologice. n acest caz efectul principal
se poate schimba cantitativ (crete sau scade) sau calitativ. E posibil i interaciunea
chimic i fizico-chimic a substanelor la administrarea lor concomitent (tab. II.6).
De la grec. abstinentia abinere.
66 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 67
Tipul far m a coci n etic de interaciune se poate manifesta deja la Modificarea peristaltismului tubului digestiv de asemenea are implicaii asupra ab
etapa de absorbie a substanelor care se poate modifica din diferite cauze. Astfel, n sorbiei substanelor. De exemplu, creterea peristaltismului intestinului de ctre colino-
tubul digestiv e posibil legarea substanelor de ctre remediile absorbante (crbunele mimetice micoreaz absorbia digoxinei, glicozid cardiotonic, n timp ce coinoblocantul
activat, caolina) sau cu o rin schimbtoare de anioni (de exemplu, cu remediul hipo- atropin, ce micoreaz peristaltismul, favorizeaz absorbia ei. Se cunosc i exemple de
lipidemiant -colestiramina), formarea compuilor chelai neactivi sau a complexelor interaciune a substanelor la nivelul transportului lor prin membrana mucoasei intestinale
(dup un astfel de principiu interacioneaz antibioticele grupei tetraciclinelor cu ionii (de exemplu, barbituricele micoreaz absorbia grizeofulvinei - antimicotic).
de fier, calciu, magneziu). Toate aceste variante de interaciune mpiedic absorbia sub Inhibiia activitii enzimelor de asemenea poate influena absorbia. De exemplu,
stanelor medicamentoase i, respectiv, micoreaz efectele lor fannacoterapeutice. O remediul antiepileptic difenina inhib folatdeconjugaza i mpiedic absorbia acidului
importan esenial pentru absorbia unui ir de substane din tubul digestiv are valoa folie din produsele alimentare. Ca urmare evolueaz insuficiena de acid folie.
rea pH-lui mediului. De exemplu, prin modificarea reaciei sucurilor digestive se poate Unele substane (almagelul, uleiul de vaselin) formeaz un strat subire pe su
influena n mod esenial viteza i plenitudinea absorbiei compuilor cu proprieti de prafaa mucoasei tubului digestiv, care ntr-o oarecare msur poate diminua absorbia
acizi i baze slabe. Anterior s-a menionat faptul c la micorarea gradului de ionizare substanelor medicamentoase.
crete liposolubilitatea substanelor, ceea ce favorizeaz absorbia lor. Interaciunea substanelor e posibil i la transportarea (cuplarea) lor de proteinele
Tabelul II.6 sngelui. n acest caz o substan o substituie pe alta de pe locurile de cuplare cu prote
Exemple de incompatibilitate farmacocinetic a substanelor medicamentoase inele plasmatice. De exemplu, preparatele anti inflamatoare indometacina i butadionul
Rezultatul interaciunii preparatelor din grupele elibereaz anticoagulantele cu aciune indirect (grupa cumarinei) din complexul cu
Grupele preparatelor asociate proteinele plasmatice. Aceasta conduce la mrirea concentraiei anticoagulantelor libe
i II
II re i poate provoca hemoragii. Dup acelai principiu, butadionul i salicilaii mresc
I Efectul Mecanismul
concentraia remediilor hipoglicemiante libere (de tipul butamidei) i pot provoca
1 II Efectul Mecanismul
com hipoglicemic.
Anticoagulante cu Almagel Diminuarea aci Almagelul face dificil
Unele remedii medicamentoase pot interaciona i la nivelul biotransformrii sub
aciune indirect unii anticoagu adsorbia n tubul digestiv a
(neodicumarina lante a substane substanelor grupei 1 stanelor. Sunt preparate care mresc (induc) activitatea enzimelor microzomiale hepatice
ele.) lor grupei I (fenobarbitalul, difenina, grizeofulvina etc.). Pe fundalul aciunii acestora biotransforma-
rea altor substane decurge mai intensiv, ceea ce diminuiaz intensitatea i durata efectu
Anticoagulante cu Colestiramin Diminuarea aci Colestiramina leag n lumenul
aciune indirect unii anticoagu intestinului substanele grupei I lui lor (de asemenea, ca i a nsi inductorilor enzimatici). In condiii clinice aceasta se
(neodicumarina lante a substan i le micoreaz absorbia manifest clar numai la administrarea inductorilor enzimatici n doze mari pe o perioad
etc) elor grupei I lung.
Salicilaii (acidul Fenobarbital Diminuarea Fenobarbitalul intensific bio- Sunt posibile, de asemenea, interaciuni medicamentoase cauzate de inhibiia enzime
acetilsalicilic etc.) aciunii salicilai lor ransfonnarea salicilailor n ficat lor microsomiale i nemicrosomiale. E cunoscut, de exemplu, aciunea inhibitorie asupra
Analgezicele Inhibitorii mo- Intensificarea i inhibitorii oprim xantinoxidazei a alopurinolului, preparat antigutos, care mrete toxicitatea preparatului
opioide (morfina noaminoxida- prelungirea aciunii inactivarea substanelor grupei anticanceros mercaptopurina, (se intensific aciunea lui inhibitoare asupra hematopoie-
etc.) zei () substanelor grupei I n ficat zei). Teturamul, care se 'administreaz n tratamentul alcoolismului, inhib aldehiddehi-
I, cu o posibil inhi drogenaza i, dereglnd metabolismul alcoolului etilic, intensific efectele lui toxice.
biie a respiraiei etc. Eliminarea substanelor medicamentoase se poate modifica i la administrarea aso
Remediile antidia- Butadion Intensificarea Butadionul substituie substan ciat a medicamentelor. Mai sus s-a menionat c reabsorbia compuilor cu propieti
betice sintetice efectului ele grupei I din legtura cu de acizi i baze slabe n tubii renali depinde de valoarea pH-ului urinii primare. Mo-
(butamida etc.) hipoglicemic pn proteinele plasmatice, mrindu- dificndu-i reacia acesteia, putem mri sau micora gradul de ionizare a substanei.
la com le concentraia n snge Cu ct gradul de ionizare e mai mic, cu att liposolubilitatea ei e mai mare i respectiv
Salicilaii (acidul Antiacidele cu 0 diminuare Remediile antiacide mico reabsorbia ei din tubii renali este mai intens. Bineneles c substanele mai ionizate se
acetilsalicilic) aciune siste- nensemnat reaz reabsorbia salicilailor
reabsorb greu i se elimin prin urin ntr-o cantitate mai mare. Pentru alcalinizarea
mic a efectului n rinichi (n mediul alcalin),
urinei se utilizeaz hidrocarbonatul de sodiu, iar pentru acidificare - clorura de amo
salicilailor mrind eliminarea lor prin
urin. Concentraia salicilailor niu (sunt i alte preparate cu asemenea aciune). La administrarea asociat a substan
din snge n acest caz se elor medicamentoase se poate deregla secreia lor n tubii renali. Astfel, probenecidul
micoreaz inhib secreia penicilinelor n tubii renali prelungind astfel aciunea lor antibacterian.
 68 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 69
Interaciunea farmacocinetic a substanelor se poate modifica la cteva etape con Continuare
comitent (de exemplu, barbituricele modific absorbia, transportul i biotransformarea
neodicumarinei). Ftorotan, Adrenalina Dereglarea ritmului Ftorotanul i ciclopropanul
Interaciunea de tip farmacodinamic reflect interaciunea ciclopropan contraciilor cardiace sensibilizeaz miocardul la
substanelor, determinat de particularitile lor farmacodinamice (tab. II.7). Dac in aciunea adrenalinei
teraciunea se realizeaz la nivelul receptorilor, atunci n fond ea implic agonitii i Acidul Anticoagulan- Hemoragii Acidul acetilsalicilic provoac
antagonitii diferitelor tipuri de receptori (vezi mai sus). Aadar, un compus poate inten acetilsalicilic tele indirecte ulceraia mucoasei stomacale,
sifica sau diminua aciunea altuia. n cazul sinergismului\ interaciunea substanelor se (neodicumari- hipoprotrombinemie i reduce
manifest prin creterea efectului final. Sinergismul substanelor medicamentoase poate na, fenilina agregarea plachetelor. Pe
etc.) acest fundal anticoagulantele
s se manifeste prin sumaia sau potenierea efectelor. Efectul sumar (aditiv2) nseamn
favorizeaz hemoragia
o simpl sumare a efectelor ambilor componeni (de exemplu, anestezicele generale
interacioneaz astfel). Dac la administrarea a dou substane, efectul global depete Neurolepticele Alcoolul etilic Intensificarea consi Neurolepticele i tranchili
(cte o dat considerabil) suma efectelor pariale ale ambelor substane, atunci avem o (aminazina, derabil a aciunii in zantele poteneaz aciunea
poteniere (de exemplu, neurolepticele poteneaz aciunea anestezicelor generale). haloperidolul), hibitoare a alcoolului alcoolului etilic asupra
Tabelul II.7 tranchilizantele etilic asupra sistemu sistemului nervos central
(sibazonul) lui nervos central
Exemple de incompatibilitate farmacodinamic a substanelor medicamentoase
Grupele preparatelor asociate Rezultatul interaciunii preparatelor I i II Benzilpenicilina Tetraciclinele, Diminuarea aciunii Penicilina acioneaz
1 II efectul mecanismul levomicetina antimicrobiene numai asupra celulelor
care se multiplic. Totodat
1 2 4 tetraciclin i levomicetina
Substane Substane Intensificarea Substanele anticolinesterazice inhib multiplicarea
curarizante cu anticolineste- i prelungirea mpiedic hidroliza organismelor microbiene
aciune de tip razice considerabil a mediatorului acetilcolina, care
depolarizant aciunii remediilor este un sinergist al ditilinei Antibioticele Remediile Intensificarea aciunii Aminoglicozidele i remediile
(di ti lin) curarizante (ambii compui provoac grupei amino- curarizante mioparalitice a curarizante, dup aciunea
depolarizante depolarizarea membranei glicozidelor remediilor curarizante inhibant asupra transmisiei
postsinaptice) (streptomicina, neuromusculare, se comport
neomicina, ca sinergiti
a-adrenoblo- Adrenalin Diminuarea aciunii a-adrenoblocantele i kanamicina)
cantele (fentol- vasopresoare a adre adrenalina se prezint ca
amin etc.) nal inei sau inversia,, antagoniti la nivelul Antibioticele Antibioticele Intensificarea Sinergismul (sumaia
ei (apare efectul a -adrenoreceptor i lor. grupei grupei amino- aciunii ototoxice i efectelor) antibioticelor din
hipotensiv) Pe fundalul blocrii a- aminoglicozi- glicozidelor curarizante aceeai grup
adrenoreceptorilor se delor
manifest aciunea stimulant
a adrenalinei asupra Sul fami dele Novocaina Diminuarea aciunii Din hidroliza novocainei
(3,-adienoreceptorilor vaselor antimicrobiene a rezult acidul paraaminoben-
sulfamidelor zoic, care este antagonistul
Simpatoliticele Simpatomime- Atenuarea aciunii Simpatoliticele i simpato- competitiv al sulfamidelor
(octadin etc.) ticele (efedrina simpatomimeticelor mimeticele sunt antagoniste
etc.) dup influena asupra Sinergismul poate fi direct (dac ambii compui acioneaz cu acelai substrat) sau
eliberrii noradrenalinei din
terminaiile adrenergice indirect (la localizarea diferit a aciunii lor).
Capacitatea unei substane de a micora ntr-o msur sau alta efectul alteia se nu
mete antagonism. Prin analogie cu sinergismul, deosebim antagonism direct i indirect
(despre caracterul interaciunii la nivelul receptorilor vezi mai sus).
Exist i aa-numitul sinergoantagonism, cnd unele efecte ale substanelor asocia
' De la grec. synergos - aciune n comun.
te se intensific, iar altele se diminueaz. De exemplu, pe fundalul alfa - adrenoblocan-
2 De la lat. adclitio - adaos.
70
_ _
____________
beta - adrenoreceptorilor devine mai pronunat.
Interaciunea chimic i fizico-chimic a substanelor n
D. A. HARCHEVICI
telor aciunea stimulant a adrenalinei asupra alfa - adrenoreceptorilor scade, iar asupra
mediile organismului deseori se folosete la supradozarea sau intoxicaia acut cu pre
parate medicamentoase. A fost menionat deja capacitatea remediilor absorbante de a
diminua absorbia substanelor din tubul digestiv. La supradozarea heparinei, preparat
anticoagulant, se administreaz antagonistul ei - protamina sulfat, care inactiveaz he-
parina datorit interaciunii electrostatice cu ea. Acestea sunt doar cteva exemple de
interaciune fizico-chimic a substanelor n mediile organismului.
O ilustrare a interaciunii chimice este formarea complexelor. Astfel, ionii de calciu
sunt legai de ctre sarea disodic a acidului etilendiamintetraacetic (trilon B; Na3E-
DTA), ionii de plumb, mercur, cadmiu, cobalt, uran - tetacin - calciu (CaNa EDTA),
ionii de cupru, mercur, plumb, fier, calciu - de penicilamin.
Prin urmare, posibilitile interaciunii farmacologice a substanelor sunt foarte va
riate (vezi tab. II.6; II.7).
F) INTERACIUNEA FARMACEUTIC
In procesul preparrii medicamentelor sau pstrrii lor, precum i Ia asocierea lor
ntr-o sering, sunt posibile cazuri de incompatibilitate farmaceutic, cnd are loc inter
aciunea componenilor amestecului, producndu-se schimbri n urma crora prepara persoanelor de vrst naintat i senil (aa-numita farmacologie g e r i a t r i-
tul devine inutilizabil. Activitatea farmacoterapeutic, a componenii lor iniiali scade
sau dispare. In unele cazuri apar proprieti noi, cteodat nefavorabile (toxice).
Incompatibilitatea farmaceutic poate fi cauzat de particularitile chimice, fizice,
fizico-chimice ale substanelor. De exemplu, incompatibilitatea poate fi condiionat
de insolubilitatea parial sau complet a substanelor n solvent, coagularea formelor
farmaceutice, stratificarea emulsiei, umezirea i topirea pulberilor higroscopice, e posi
bil absorbia nedorit a substanelor active. La prescrierea incorect n reete, n urma nina) masculii sunt mai puin sensibili, dect femelele. Au fost constatate, de asemenea,
interaciunii chimice a substanelor, se poate forma precipitat sau se schimb culoarea,
gustul, mirosul i consistena formei medicamentoase.
7. IMPORTANA PARTICULARITILOR INDIVIDUALE ALE ORGA
NISMULUI I A STRII LUI PENTRU MANIFESTAREA ACIUNII
SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE
A) VRSTA
Sensibilitatea la substanele medicamentoase se schimb n funcie de vrst. n
legtur cu acest parametru se evideniaz aa-numita farmacologie perina
tal , care studiaz particularitile aciunii substanelor medicamentoase asupra ftu
lui de la 24 sptmni pn la natere i a nou-nsculului (pn Ia 4 sptmni). Dup
sensibilitatea la preparatele medicamentoase, ftul n ultimul trimestru de sarcin i
nou-nscuii n prima lun de via, se deosebesc esenial de aduli. Aceast deosebire a colinesterazei plasmatice durata aciunii substanei curarizante ditilina, crete consi-
e cauzat de insuficiena multor enzime, a funciei rinichilor, permeabilitatea mrit a
barierei hemaloencefalice, dezvoltarea incomplet a sistemului nervos central. Recep-
FARMACO LOGIE
lorii, de asemenea, posed o sensibilitate diferit fa de substanele medicamentoase.
De exemplu, nou-nscuii sunt mai sensibili la unele substane care acioneaz asupra
sistemului nervos central (ndeosebi, la morfin). E foarte toxic pentru ei levomiceti-
71
na, care poate provoca chiar i sfrit letal din cauza c n ficatul nou-nscuilor lipsesc
enzimele necesare pentru detoxicarea ei. Copiilor de vrst mai mic le sunt contrain
dicate substanele, care intensific secreia glandelor (bronice, mucoasei nazale etc.),
deoarece aceasta poate deregla procesul respiraiei i poate fi cauza patologiei organelor
respiratorii.
Domeniul farmacologiei, care se ocup cu studierea particularitilor aciunii sub
stanelor n organismul copiilor, se numete farmacologie ped.iatric.
n Farmacopeea de Stat se indic tabelul dozelor unimomentane i nictemerale ma
xime pentru substanele toxice i cu aciune drastic pentru copiii de diferit vrst. Pen
tru celelalte substane calculul se simplific, avnd n vedere c la fiecare an al copilului
se d 1/20 din doza adultului.
La pacienii de vrst naintat i senil absorbia substanelor e diminuat, me
tabolismul lor este mai lent, e sczut viteza de excreie a preparatelor prin rinichi. In
general, sensibilitatea la majoritatea remediilor medicamentoase la persoanele de vrst
naintat i senil e mai mare, din care cauz doza pentru ele trebuie s fie micorat. In
acest caz asortimentul preparatelor toxice trebuie limitat la maxim.
Elucidarea particularitilor aciunii i administrrii substanelor medicamentoase
c 1) capt o importan tot mai mare, deoarece ponderea persoanelor din aceste grupe
de vrst printre populaie a crescut considerabil.
B) SEXUL
n experimente pe animale s-a demonstrat c la un ir de substane (nicotin, stric
deosebiri n metabolismul unui ir de preparate, confirmate i de date clinice. Astfel,
clearance-ul paracetamolului la brbai are loc mai rapid dect la femei. La femei n me
nopauz se observ retenia absorbiei calciului n intestin. Biodisponibilitalea verapa-
milului la femei este mai mare dect la brbai. Oxidarea diazepamului este mai intens
la femei. Preparatele antiaritmice mai frecvent provoac efect aritmogen (aa-numitele
piruete) la femei. Pentru jugularea durerilor postoperatorii la brbai sunt necesare
doze mai mari de morfin. Totodat, particularitile aciunii medicamentelor n funcie
de sex sunt studiate insuficient. n fiecare caz e necesar de a concretiza cauza modific
rilor n funcie de sex a farmacocineticii i farmacodinamicii medicamentelor.
C) FACTORI GENETICI
Sensibilitatea la substanele medicamentoase poate fi condiionat ereditar, ceea
ce se manifest att cantitativ, ct i calitativ. De exemplu, n insuficiena congenital
De la grec. geron - btrn, iatreia - tratament.
 72 D. A. HARCHEVICI
derabil i poate atinge 6-8 ore i mai mult (n condiii obinuite ditilina acioneaz timp
de 5-7 min).
Se cunoate c viteza de acetilare a remediului antituberculos izoniazida variaz
destul de mult. Se evideniaz persoane cu activitate metabolic rapid i lent. Se con
sider c n cazul inactivrii lente a izoniazidei la persoanele date are loc insuficiena
genelor ce regleaz sinteza enzimei care asigur acetilarea acestui preparat.
Se cunosc exemple de reacii atipice la unele substane (aa-numita, idiosincra-
zie]). De exemplu, la persoanele cu enzimopatie genetic remediile antimalarice din
grupa 8 - aminochinolinei (primachina etc.) pot provoca hemoliz (deficitul enzimei
glucozo-6-fostat dehidrogenazei conduce la formarea chinonului, care posed activitate
hemolitic). Sunt cunoscute i alte substane cu aciune similar. Din acestea fac parte:
aminochinolinele (primachina, clorochina); sulfonii (dapson), sulfamidele (streptocida,
sul facilul sodic, sulfapiridazina); nitrofuranele (furazolidon, furadonina); analgezicele
neopioide (acidul acetilsalicilic, fenacetina); diverse preparate (acidul nalidixic, chini
na, chinidina, levomicetina).
Farmacogenetica este un compartiment special al farmacologiei, problema de baz
a creia este elucidarea rolului factorilor ereditari n sensibilitatea organismului la sub
stanele medicamentoase.
D) STAREA ORGANISMULUI
Aciunea preparatelor poate depinde i de starea organismului, n particular de
patologia, pe fundalul creia ele se administreaz. Astfel, remediile antipiretice scad
temperatura corpului numai n febr (n normotermie ele nu acioneaz). Efectul gli-
cozidelor tonicardiace asupra circulaiei sanguine se manifest numai n cazul insufici
enei cardiace. Aciunea hipotensiv a ganglioblocantelor este cu att mai marcat, cu
ct tonusul inervaiei simpatice este mai mare. n hipertireoidism crete sensibilitatea
miocardului la adrenalin.
Maladiile, nsoite de insuficien hepatic sau renal, modific respectiv biotrans-
formarea i excreia preparatelor medicamentoase. n acelai timp se pot schimba i ali
parametri - cuplarea cu proteinele, biodisponibilitatea, distribuia.
Farmacocinetica remediilor medicamentoase se poate modifica n timpul gravidi
tii, n obezitate.
E) IMPORTANA RITMURILOR DIURNE
Ritmurile diurne2 au mare importan pentru funciile fiziologice. E cunoscut c
alternana vegherii i somnului se rsfrnge n mod esenial asupra activitii sistemului
nervos, glandelor endocrine i, respectiv, asupra strii altor organe i sisteme. La rndul
su, aceste modificri se reflect asupra sensibilitii organismului la diferite substane.
Studierea dependenei efectului farmacologic de periodismul diurn este una din
1
De la grec. idios - specific, synkrasis ~ deviere.
2
Se folosete i termenul ritmuri circade (paradiume) (de la grec. circa - lng, dies - zi). Se
are n vedere oscilaiile ciclice ale proceselor biologice n intervalul 20-28 ore.
FARMACOLOGIE -73
problemele de baz ale direciei noi, numite cronofarmacologie. Ultima
include cronofarmacodinamici i cvonofannacocinetica\
n dependen de timpul administrrii, aciunea substanelor poate s se schimbe nu
numai cantitativ, dar cteodat i calitativ. Efectul cel mai pronunat al substanelor n
majoritatea cazurilor se manifest n perioada activitii maxime (la oameni - n timpul
zilei, la animalele nocturne - noaptea). Astfel, la om remediul analgezic morfina este
mai activ la nceputul jumtii a doua a zilei, dect dimineaa sau noaptea. Oscilaii
diurne se constat i n sinteza peptidelor endogene cu activitate analgezic (enkefali-
nele i endorfinele). n angina pectoral, nitroglicerina e mai eficace dimineaa dect n
jumtatea a doua a zilei.
Toxicitatea substanelor de asemenea se schimb esenial n funcie de periodismul
diurn. De exemplu, efectul letal al fenobarbitalului n doz toxic oscileaz n experi
mentele pe animale pe parcursul zilei de la 0 pn la 100%.
Parametrii farmacocinetici, de asemenea, depind de ritmurile diurne. n particular,
absorbia grizeofulvinei, preparat antifungic, Ia om e maxim aproximativ la orele 12
de zi. n cursul zilei se schimb intensitatea metabolismului substanelor (de exemplu, a
hexobarbitalului). Funcia rinichilor i capacitatea lor de a elimina remediile farmacolo
gice se modific esenial pe parcursul a 24 ore. Pentru fenamin s-a stabilit c la om ea
se elimin n cantiti mari prin rinichi mai ales dimineaa (probabil n legtur cu osci
laia pH-lui urinei). Preparatele de litiu, la administrarea enteral, noaptea se elimin n
cantiti mai mici dect n timpul zilei.
Astfel, farmacodinamia i farmacocinetica substanelor depinde de periodismul
diurn. Substanele medicamentoase la rndul su pot influena asupra fazelor i ampli-
tudinei ritmurilor diurne. Se va ine cont i de faptul c rezultatul interaciunii lor cu
organismul n diferite ore ale zilei se poate schimba n diverse boli i stri patologice.
Dei nivelul cunotinelor n domeniul cronofarmacologiei e foarte limitat, importana
acestora pentru dozarea raional a medicamentelor n funcie de timpul administrrii lor
nu provoac ndoieli. O anumit importan pentru funciile fiziologice prezint i ritmurile
sezoniere, ceea ce se rsfrnge, probabil, i asupra efectelor remediilor farmacologice.
8. FORMELE DE BAZ ALE TERAPIEI
MEDICAMENTOASE
Administrarea profilactic2 a substanelor medicamentoase are n
n acest scop se folosesc substanele dezinfectante,
vedere prevenirea anumitor boli.
chimioterapice etc.
Terapia etiotrop3 (cauzal4) vizeaz lichidarea cauzei bolii (antibiotice
le acioneaz asupra bacteriilor, remediile antimalarice - asupra plasmodiului malariei).
1
n locul cronofannacodinamiei i cronofannacocineticii s-au propus doi termeni similari dup
sens - cronestezia (sensibilitatea la substane n diferite ore ale zilei) i cronocinetica (depen
dena parametrilor farmacocinetici de ritmurile diurne).
2 De la grec. prophylakikos de protecie.
3 De la grec. aitia cauza, tropos - direcie.
4
De la lat. causa cauz.
74 D. A. HARCHEVICI
Scopul principal al terapiei simptomatice este nlturarea simptome-
lor nedorite (de exemplu, a durerii), ce influeneaz semnificativ i asupra desfurrii
procesului patologic de baz. Astfel, n multe cazuri terapia simptomatic joac rolul de
terapie patogenetic1.
Terapia de substituie se folosete n deficitul de substane biogene
naturale. Astfel, n insuficiena glandelor endocrine (n diabetul zaharat, mixedem) se
administreaz preparatele hormonale respective. Durata acestei terapii se msoar cu
luni i ani.
9. ACIUNEA PRINCIPAL I ADVERS. REACIILE
ALERGICE. IDIOSINCRAZIA. EFECTELE TOXICE
Substanele medicamentoase se utilizeaz pentru a obine un anumit efect faima-
coterapeutic: analgezicele cu scopul anageziei, remediile hipotensive pentru scderea
tensiunii arteriale etc. Toate acestea sunt manifestarea aciunii principale
a preparatelor, datorit creia ele se folosesc n terapeutic. ns, concomitent cu efec
tele dorite, practic toate substanele exercit i aciuni nefavorabile, la care se refer:
aciunea advers de natur nealergic, reaciile alergice, efectele toxice etc.
Din aciunile adverse de origine nealergic fac parte efectele
care apar la administrarea substanelor n doze terapeutice i constituie o parte compo
nent a spectrului lor de aciune farmacologic (vezi fig. 11.12.). De exemplu, fcnobar-
bitalul folosit n calitate de remediu antiepileptic, poate fi cauza somnolenei. Preparatul
analgezic morfina n doze terapeutice provoac euforie, mrete tonusul sfmcterelor
tractului gastrointestinal.
Aciunea advers poate fi primar i secundar. Aciunea primar apare ca urma
re a influenei directe a preparatului dat asupra unui substrat determinat (de exemplu,
greaa, voma, la aciunea iritant a substanelor asupra mucoasei gastrice). Aciunea
adversa secundar face parte din influenele nefavorabile aprute indirect (de exemplu,
hipovitaminoza n inhibiia florei intestinale de ctre antibiotice).
Efectele nefavorabile ale substanelor sunt foarte variate dup caracterul lor, au
manifestri diverse i durat diferit.
Aciunea advers poate fl ndreptat asupra sistemului nervos, sngelui i hemato-
poiezei, circulaiei sanguine, respiraiei, digestiei, glandelor endocrine etc. Unele reacii
adverse se suport relativ uor (greaa moderat, cefaleea etc.), altele pot li grave i
chiar vital periculoase (lezarea ficatului, leucopenia, anemia aplaslic).
Din aciunile negative, provocate de substanele medicamentoase, fac parte, de aseme
nea, reaciile alergice-, frecvena crora e destul de mare. Ele survin independent
de doza preparatului administrai. Preparatele medicamentoase n acest caz se comport ca
antigeni (alergeni). Alergia medicamentoas, de regul, se subdivizeaz n 4 tipuri.
Tipul I (alergie de tip imediat). Acest tip de hipersensibilitate e cauzat dc impli
carea n reacie a IgE-anticorpilor. Se manifest prin urticarie, edem vascular, rinit,
bronhospasm, oc anafilactic. Aceste reacii pot aprea la utilizarea penicilinelor, sulf-
amidelor.
1
De la grec. pathos suferin, genesis - provenien.
2
De la grec. allos - altul, ergon aciune.
FARMACOLOGIE 75
Tipul II. n acest tip de alergie medicamentoas IgG- i IgM-anticorpii, activnd
sistemul de complement, interacioneaz cu celulele sanguine circulante i provoac liza
lor. De exemplu, metildopa poate provoca anemie hemolitic, chinidina - purpura trom-
bocitar, unele preparate (de exemplu, analgina) uneori sunt cauza agranulocitozei.
Tipul III. Posibil, n dezvoltarea acestui tip de alergie medicamentoas particip
IgG-, precum i IgM- i IgE-anticorpii (-t-compliment). Complexul antigen-anticorp-
complement interacioneaz cu endoteliul vascular i l afecteaz. Survine aa-numita
boala serului care se manifest prin urticarie, artralgie, artrit, limfoadenopatie, febr.
Provoac boala serului penicilinele, sulfamidele, iodidele i alte preparate.
Tipul IV. n acest caz reacia este mediat prin mecanismele celulare ale imunitii,
ce includ T-limfocitelele sensibilizate i macrofagii. Survine la aplicarea topic a sub
stanelor i se manifest prin dermatit de contact.
Indiosincrazia (vezi mai sus) de asemenea poate fi una din cauzele reaciilor
nefavorabile la substan.
n doze, care depesc dozele terapeutice, substanele provoac efecte to
xice. Ultimele se manifest de obicei prin diverse dereglri ale funciilor organelor
i sistemelor (hipoacuzie, dereglri vestibulare, orbire n urma afectrii nervului optic,
dereglarea pronunat a conductibi I iti i prin miocard, lezarea ficatului, hematopoiezei,
inhibiia centrilor vitali din bulbul rahidian).
Cauza principal a efectelor toxice este supradozarea, accidental sau intenionat,
a dozelor maxim tolerate. n afar de aceasta e posibil i acumularea concentraiilor
toxice de substane n organism n urma dereglrii metabolismului lor (de exemplu, n
patologia ficatului) sau eliminrii lor lente (n unele boli renale).
Remediile medicamentoase, administrate n timpul graviditii, pot manifes
ta aciune negativ asupra embrionului i ftului. Din astfel de manifestri face parte
aciunea teratogen 1 a substanelor, care conduce la naterea copiilor cu
diferite anomalii.
Aciunea teratogcn posibil a substanelor medicamentoase a fost pus n eviden
de tragedia legat de folosirea ntr-un ir de ri a tal idom idei. Acest preparat a fost
introdus n terapeutic n calitate dc remediu scdativ i hipnotic. Practica a demonstrat
c tal idom ida posed i proprieti teratogene pronunate. n perioada de administrare
a talomidei s-au nscut cteva mii de copii cu diferite anomalii (focomelie2, amelie3,
hemangiome pe fa, anomalii din partea tractului gastrointestinal etc.). Aceste eveni
mente au impus o atitudine mai prudent nu numai fa de preparatele noi, dar i fa de
cele cunoscute.
S-au fcut ncercri de a studia aciunea teratogen a substanelor pe animale- Ins
aceste cercetri nu s-au ncununat de succes. Pn n prezent lipsesc metodele expe
rimentale convingtoare pentru elucidarea teratogenitii poteniale a substanelor la
introducerea lor n clinic. Dificultatea const n faptul c anomalii de dezvoltare la
animale provoac multe substane, inclusiv i preparatele larg ntrebuinate n medicin,
care, dup datele existente, nu posed aciune teratogen asupra embrionului uman. Prin
1
De la grec. (eras - monstru.
2
De la grec. phoke - foc, melos - extremitate.
3
Amelie - lipsa extremitilor.
 76 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 77
urmare, veridice pot fi numai rezultatele negative. Dac substana nu provoac anomalii 10. PRINCIPIILE GENERALE DE TRATAMENT
A INTOXICAIILOR ACUTE CU SUBSTANE
de dezvoltare la animale putem miza c ele nu vor surveni nici la om. Totodat, dac
MEDICAMENTOASE1
substana provoac anomalii Ia animale, aceasta nc nu nseamn c ele vor aprea i
la om. Totui, asemenea preparate trebuie luate la eviden ca remedii cu iminen a
teratogen itii. Dat fiind caracterul nedeterminat al pronosticurilor, n primele 2-3 luni Intoxicaiile acute cu substane chimice, inclusiv cu remedii medicamentoase, se
ntlnesc destul de frecvent. Intoxicaiile pot fi ntmpltoare, premeditate (suicidae2)
de graviditate, cnd la embrion se formeaz organele de importan vital, femeilor li
se recomand s se abin de la folosirea substanelor medicamentoase fr indicaii
i determinate de particularitile profesiei. Mai des se ntlnesc intoxicaiile acute cu
absolute. Cel mai periculos n privina aciunii teratogene se consider primul trimestru
alcool etilic, remediile hipnotice, preparatele psihotrope, analgezicele opioide i neopi-
oide, insecticidele organofosforice i ali compui.
de sarcin (mai ales sptmnile 3-8 de sarcin), adic perioada organogenezei.
i Pentru tratamentul intoxicaiilor cu substane chimice sunt organizate centre i sec
Totui se va avea n vedere c substanele medicamentoase pot manifesta asupra
embrionului i ftului aciune nefavorabil fr dereglarea organogenezei. Ea poate fi ii speciale de toxicologie. Principalul scop al tratamentului intoxicaiilor acute const
n nlturarea din organism a substanei, care a provocat intoxicaia. In starea grav a
apreciat ca aciune advers sau toxic a substanelor medicamentoase i se manifest n
pacienilor acest procedeu va fi anticipat de aciuni terapeutice generale i de reanimare,
diferite perioade ale sarcinii. Dac aceste efecte apar pn n sptmna a 12 a gravidi
viznd asigurarea funciilor de importan vital - respiraiei i circulaiei sangvine.
tii, ele se numesc e m b r i o t o x i c e1, iar dac mai trziu - fetotoxice2.
Principiile detoxicrii se reduc la urmtoarele procedee. Mai nti de toate trebuie
La prescrierea preparatelor pentru gravide trebuie de avut n vedere c n cazul trece
i mpiedicat absorbia substanelor din cile de administrare. Dac substana s-a absor
rii lor prin placent ele pot manifesta o aciune nefavorabil asupra ftului. De exemplu,
bit parial sau total, atunci trebuie accelerat eliminarea ei din organism i administrate
streptomicina, administrat gravidei, e capabil s provoace surditatea ftului (se lezeaz
antidoturi pentru inactivarea acesteia i anihilarea efectelor nocive.
perechea a Vlll-a de nervi cranieni), telraciclinele afecteaz dezvoltarea oaselor ftului.
Nou-nscutul unei morfmiste de asemenea poate manifesta dependen fizic de morfi
A) RETENIA ABSORBIEI SUBSTANELOR TOXICE N SNGE
n. Dac unei luze, nainte de natere, i se vor indica anlicoagulante, Ia nou-nscut este
posibil apariia hemoragiei. Asemenea exemple sunt numeroase. Ele sunt o dovad a
De cele mai multe ori intoxicaiile acute sunt provocate de substanele administrate
faptului c prin placent trec diferii compui chimici (lipofili). In legtur cu aceasta
oral. De aceea, una din cele mai importante metode de detoxicare este golirea stoma
gravidele vor fi supuse farmacoterapiei numai dup indicaii stricte. n aceste cazuri se
cului. Pentru aceasta se provoac voma sau se efectueaz splturi gastrice. Voma se
vor selecta substanele cele mai puin toxice i care s-au dovedit a fi inofensive.
provoac n mod mecanic (iritarea faringelui posterior), prin administrarea soluiilor
Este posibil ptrunderea remediilor medicamentoase la nou-nscui i cu laptele
concentrate de clorur de sodiu sau sulfat de sodiu, injectarea de apomorfin (remediu
mamei, ceea ce poate exercita asupra lor o aciune nefavorabil. De exemplu, penicilina
vomitiv). In intoxicaia cu substane, care afecteaz mucoasele (acizi, baze), voma se
poate provoca reacii alergice, sulfamidele - anemie hemolitic, anticoagulantele - di
evit, deoarece poate cauza lezarea repetat a mucoasei esofagului. E posibil aspiraia
atez hemoragic.
substanelor i combustia cilor respiratorii. Mai eficient i inofensiv este splarea
La crearea remediilor medicamentoase noi se va avea n vedere posibilitatea unor
stomacului prin sond. Mai nti se evacueaz coninutul gastric, apoi stomacul se spa
efecte adverse grave ca mutagenitatea i cancerigeneza chimic. Mutagenitatea3
l cu ap cald, soluie de permanganat de potasiu n care se adaug, dac e nevoie,
este capacitatea substanelor de a provoca lezarea stabil a celulei embrionare i a apa
crbune activ i alte antidoturi. Stomacul se spal de cteva ori (peste 3-4 ore) pn la
ratului ei genetic, care se manifest prin schimbarea genotipului urmailor. Canceri-
eliberarea deplin de substan.
g e n i t a t e a4 este capacitatea substanelor de a provoca dezvoltarea tumorilor maligne. . Pentru retenia absorbiei substanelor din intestin se administreaz remedii adsor-
Efectele nefavorabile ale substanelor pot aprea, de asemenea, la asocierea lor incorec
bante (crbune activ) i purgative (purgative saline, ulei de vazelin). Se efectueaz i
t, n cazul incompatibilitii medicamentoase (vezi mai sus).
spltura intestinului.
Dac substana, care provoac intoxicaia, este aplicat pe piele sau mucoase, aces
tea trebuie splate minuios (cel mai bine cu ap curgtoare).
La ptrunderea substanelor toxice prin plmni, trebuie oprit inhalaia lor (bolna
vul se scoate din atmosfera intoxicat sau i se mbrac masca antigaz).
La administrarea subcutan a substanei toxice, absorbia ei din locul introducerii se
1
De la gec. embiyon - embrion.
poate ncetini prin injectrile repetate n aceast regiune a soluiei de adrenalin ori prin
2
De la lat. faetus - fat.
3
De la lat. mutatio - modificarea i grec. genos - origine, genez.
1
Acest compartiment se refer la toxicologia general.
4
De la lat. cancer - cancer, tumoare.
2 De la lat. suicidum ~ sinucidere (sui - pe sine, caedo - omor, ucid).
78 D. A. HARCHEVICI
rcirea acesteia (pe suprafaa pielii se aplic o pung cu ghea). Dac e posibil, se aplic
garoul care reduce circulaia sanguin i creeaz o staz venoas n regiunea administr
rii preparatului. Toate acestea micoreaz aciunea toxic sistemic a substanei.
B) ELIMINAREA SUBSTANEI TOXICE DIN ORGANISM
Dac substana s-a absorbit i manifest aciune resorbii v, eforturile trebuie s fie
ndreptate spre eliminarea ei ct mai urgent din organism. n acest scop se folosesc
diureza forat, dializa peritoneal, hemodializa, hemosorbia etc.
Metoda diurezei forate const n administrarea asociat a unui volum mare de ap
i a remediilor diuretice active (furosemid, manit). n unele cazuri, alcalinizarea sau
acidificarea urinei (n funcie de proprietile substanelor) contribuie la eliminarea mai
rapid a substanelor (pe contul micorrii reabsorbiei n tubii renali). Prin metoda di
urezei forate se pot elimina numai substanele libere, nelegate cu proteinele i lipidele
sngelui. La folosirea acestei metode trebuie meninut echilibrul electrolitic, care poate
fi dereglat n urma eliminrii din organism a unei cantiti considerabile de ioni. Diureza
forat e contraindicat n insuficiena cardiovascular acut, afeciunile renale grave i
iminena edemului cerebral sau pulmonar.
n afar de diureza forat se folosesc hemodializa i dializa peritoneal. n hemo
dializa (rinichi artificiali) sngele trece prin dializator prevzut cu o membran semi-
permeabil, eliberndu-se ntr-o msur considerabil de substanele toxice necuplate
cu proteinele (de exemplu, de barbiturice). Hemodializa este contraindicat n hipoten-
siune arterial marcat.
Dializa peritoneala const n splarea cavitii peritoneale cu soluie de elecro-
n
lii. funcie de caracterul intoxicaiei se folosesc anumite soluii de dializ, care con
tribuie la eliminarea mai rapid a substanelor n cavitatea peritoneal. Pentru profilaxia
infeciilor, concomitent cu soluia de dializ, se administreaz antibiotice. n pofida
eficacitii nalte a acestor metode, ele nu sunt universale, deoarece nu toi compuii
chimici dializeaz bine (adic nu trec prin membrana semipermiabil a dializatorului n
hemodializ sau prin peritoneu n dializa peritoneal).
O metod reuit de detoxicare este hemosorbia. n acest caz substanele toxice,
care se gsesc n snge, se adsorb pe sorbenti speciali (de exemplu, pe crbunele activ
granulat ncoqx>rat n proteine sanguine). Aceast metod permite o detoxicare sufici
ent a organismului n intoxicaiile cu preparatele antipsihotice, anxiolitice, compuii
organofosforici etc. Metoda este eficient i n acele cazuri, cnd preparatele se diali
zeaz slab (inclusiv, substanele legate cu proteinele plasmatice) i hemodializa nu d
rezultate pozitive.
n tratamentul intoxicaiilor acute se folosete, de asemenea, operaia de exsangu-
inotransfuzie (transfuzia sanguina de substituie). n aceste cazuri emisia de snge se
asociaz cu transfuzia de snge de la donator. Folosirea acestei metode este indicat mai
1
Dializa (de la grec. dialysis - eliminare) - separarea particulelor coloidale de substana dizol
vat.
FARMACOLOGIE 79
ales n intoxicaia cu substane, care acioneaz direct asupra sngelui, de exemplu, me-
themoglobinizante (nitrii, nitrobenzeni etc.). Afar de aceasta, metoda e foarte eficien
n intoxicaiile cu compui macromoleculari, ce formeaz legturi trainice cu proteinele
plasmei. Operaia de exsanguinotransfuzie e contraindicat n dereglrile circulatorii
acute, tromboflebite.
Cteodat, n scopul detoxicrii, din canalul limfatic toracal se ndeprteaz limfa
( limforeea ). Sunt posibile limfadial izu , limfosorbia. Aceste metode nu au o nsemntate
deosebit n tratamentul intoxicaiilor acute cu substane medicamentoase.
Dac intoxicaia a avut loc cu substane care se elimin prin plmni, atunci res
piraia forat este unul dintre cele mai importante proceduri de tratament al acesteia
(de exemplu, cu anestezice generale inhalatorii). Hiperventilaia se poate provoca cu
analepticul carbogen, ori prin intermediul respiraiei asistate.
Intensificarea biotransformrii substanelor toxice n organism nu joac vreun rol
esenial n tratamentul intoxicaiilor acute.
C) 1NACTIVAREA ACIUNII SUBSTANEI TOXICE ABSORBITE
Dac s-a stabilit substana, care a provocat intoxicaia, se recurge la detoxicarea
organismului cu ajutorul antidoturilor1.
Antidoturi se numesc substanele folosite n tratamentul specific al into
xicaiilor cu substane chimice. Din aceast grup fac parte substanele, care inacti-
veaz toxicul prin mecanisme chimice sau fizice, ori prin antagonism farmacologic
(la nivelul sistemelor fiziologice, receptorilor etc.)2. Astfel, n intoxicaia cu metale
grele se folosesc compuii, care formeaz cu ele complexe netoxice (de exemplu, uni-
tiolul, D-penicilamina, CaNafEDTA). Sunt cunoscute antidoturi, care intr n reacie
cu substana i elibereaz substratul (de exemplu, oximele - reactivatorii colineste-
razei, n mod analogic acioneaz antidoturile, folosite n intoxicaiile cu substanele,
care formeaz methemoglobin). n intoxicaiile acute se folosesc pe larg antagonitii
farmacologici (atropin - n intoxicaiile cu remediile anticolineslerazice; naloxona
- n intoxicaia cu morfin etc.). De obicei, antagonitii interacioneaz competitiv cu
aceeai receptori ca -i substanele, care provoac intoxicaii. O cale de perspectiv
este elaborarea de anticorpi specifici fa de remediile care frecvent sunt cauza into
xicaiilor acute.
Cu ct mai precoce e nceput tratamentul cu antidoturi, cu att e mai nalt efica
citatea lui. Rezultatul terapiei antidotice e puin eficient n leziunile deja iniiate ale
esuturilor, organelor i sistemelor, precum i n stadiile terminale ale intoxicaiei.
1
De la grec. antidoton - antidot.
2
Mai exact, antidoturi se numesc doar remediile care interacioneaz cu toxinele dup principiul
fzico-chimic (adsorbia, formarea de precipitate sau complexe neactive). Antidoturile, aciunea
crora se bazeaz pe mecanisme fiziologice (interaciune antagonic la nivelul substratului-in-
t), dup aceast nomenclatur se determin ca antagoniti. ns pentru utilizarea practic toate
antidoturile, indiferent de principiul de aciune, de regul se definesc ca antidoturi.
80 D. A. HARCHEVICI
D) TERAPIA SIMPTOMATIC A INTOXICAIILOR ACUTE

Un rol important n tratamentul intoxicaiilor acute l joac terapia simptomatic.

Ea este deosebit de important n intoxicaiile cu substane, contra crora nu exist an III. FARMACOLOGIA SPECIAL
tidoturi specifice.
Mai nti de toate trebuie meninute funciile de importan vital - circulaia san
Farmacologia special studiaz problemele de farmacodinamie i farmacocinetic a
celor mai principale remedii terapeutice n funcie de grupa medicamentoas concret.
guin i respiraia. n acest scop se folosesc glicozidele tonicardiace, remediile care re
gleaz presiunea arterial, amelioreaz microcirculaia n esuturile periferice. Frecvent
REMEDIILE NEUROTROPE
se utilizeaz oxigenoterapia, cteodat - analepticele respiratorii etc. Simptomele ne
dorite, care agraveaz starea pacientului, se anihileaz cu ajutorul preparatelor respec
Un compartiment important al farmacologiei speciale e consacrat remediilor cu
tive. Convulsiile, de exemplu, pot fi jugulate prin intermediul sibazonului (diazepam)
aciune asupra reglrii nervoase a funciilor organismului. Aceste medicamente asigur
- tranchilizant care posed o activitate anticonvulsivant marcat. In edemul pulmonar
aciunea asupra transmisiei excitaiei la diferite niveluri ale sistemului nervos central,
se aplic terapia deshidratant (cu ajutorul manitului, glicerinei). Durerile se juguleaz
precum i asupra cilor aferente i eferente ale inervaiei periferice.
cu analgezice (morfin etc.). O atenie deosebit se acord strii acido-bazice i n caz
Clasificarea remediilor neurotrope se bazeaz pe localizarea aciunii lor. De aseme
de dezechilibru se face corecia necesar.
nea, se ia n considerare influena lor asupra sistemului nervos periferic sau central.
In tratamentul acidozei se administreaz soluii de bicarbonat de sodiu, trisamin,
iar n alcaloz - clorura de amoniu. Destul de important este i meninerea echilibrului
hidro-electrolitic. REMEDIILE MEDICAMENTOASE CE REGLEAZ FUNCIILE
Astfel, tratamentul intoxicaiilor acute cu substane medicamentoase include un SISTEMULUI NERVOS PERIFERIC
complex de procedee de detoxicare n asociere cu terapia simptomatic, n situaii criti
ce - msuri de reanimare. In funcie de particularitile structural-funcionale ale diferitelor segmente ale arcu
lui reflex, deosebim substane care influeneaz asupra inervaiei aferente i eferente.
E) PROFILAXIA INTOXICAIILOR ACUTE
PREPARATELE CU INFLUENA ASUPRA INERVAIEI AFERENTE {capi
Pentru a evita intoxicaiile acute, e necesar ca substanele medicamentoase s se tolele 1-2)
prescrie argumentat i s se pstreze adecvat n instituiile medicale i n condiii cas Aceast grup ntrunete remediile de tip inhibitor i stimulator.
nice. Astfel, medicamentele nu trebuie inute n dulapuri, frigider, unde se gsesc pro Substanele medicamentoase de tip inhibitor pot aciona:
dusele alimentare. Locurile de pstrare a substanelor medicamentoase trebuie s fie a) micornd sensibilitatea terminaiilor nervilor afereni;
inaccesibile pentru copii. Preparatele, de care nu avem nevoie, nu se vor pstra acas. b) protejnd terminaiile nervilor afereni de aciunea agenilor excitani;
Se interzice utilizarea substanelor medicamentoase cu termen de valabilitate expirat. c) inhibnd transmisia excitaiilor prin fibrele nervoase aferente.
Preparatele utilizate, n mod obligatoriu, trebuie s fie etichetate. Substanele medica Remediile cu aciune de tip stimulant excit selectiv terminaiile nervilor senzitivi.
mentoase trebuie s fie administrate numai la prescripia medicului, respectnd strict
doza, n special n cazul preparatelor toxice i a celor cu aciune drastic. Autotrata-
mentul este inadmisibil, deoarece deseori este cauza intoxicaiilor acute i a altor efecte
nefavorabile. Respectarea cerinelor de pstrare a substanelor chimice i a regulilor de
lucru cu ele n ntreprinderile chimico-farmaceutice i n laboratoarele, care se ocup cu
prepararea substanelor medicamentoase, are o deosebit importan. Respectarea tutu
ror acestor cerine poate micora considerabil frecvena intoxicaiilor acute cu remediile
medicamentoase.
 FARMACOLOGIE 83
Capitolul 1 vasoconstrictoare din grupul adrenomimeticelor (vezi capitolul 4; 4. 1.). Printre carac-
teristicele principale se consider toxicitatea mic i efectele nedorite minime. In acest
PREPARATELE MEDICAMENTOASE CE MICOREAZ caz se ia n considerare aciunea resorbtiv a anestezicelor, deoarece ele se pot absorbi
SENSIBILITATEA TERMINAIILOR NERVILOR AFERENI din locul aplicrii. Remediile trebuie s fie hidrosolubile i s nu-i piard activitatea la
SAU CARE MPIEDIC EXCITAIA LOR pstrare i sterilizare.
1
Anestezicele locale se folosesc n diferite forme de anestezie1. Principalele sunt:
Din aceast grup fac parte anestezicele locale, astringentele, mucilaginoasele i anestezia de contact sau de suprafa - anestezicul este aplicat pe suprafaa
adsorbantele. mucoasei, unde blocheaz terminaiile nervilor senzitivi. Anestezicul poate fi
aplicat pe suprafaa plgii i ulceraiei;
1.1. PREPARATELE ANESTEZICE (ANESTEZICELE LOCALE)

Anestezicele locale1 provoac pierderea local a sensibilitii. In primul rnd ele Na* Na* Na* Na* Na*
nltur senzaia de durere i sunt folosite, n special, pentru anestezia local. Dac
anestezia este profund, dispare sensibilitatea termic i alte forme de sensibilitate, n
ultimul rnd cea tactil i de presiune.
Anestezicele, acionnd asupra terminaiilor senzitive i fibrelor nervoase, previn
generarea i transmisia excitaiei.
Mecanismul de aciune al anestezicelor este legat n fond de blocarea canalelor de
sodiu potenial dependente. Astfel se previne prentmpin att apariia potenialului de
aciune, ct i propagarea lui (fig. 1.1.).
Se presupune c compuii hidrofobi (neionizai) trec prin membrana axonului i
blocheaz canalele de sodiu din interiorul a acestora. Compuii hidrofili posed un oa Na* Na* Na* Na* Na*
recare efect inhibitor, penetrnd canalele de sodiu deschise. De aceea, activitatea anes
tezicelor,' care sunt nite baze slabe, depinde de pH-ul mediului care determin raportul M +:+ ++ ++ + + + +
dintre partea ionizat i neionizat a preparatului. De exemplu, n caz de inflamaie la un
pH sczut (mediu acid), anestezicele sunt mai puin eficiente, deoarece se micoreaz
concentraia compuilor neionizai.
Structura majoritii anestezicelor include 3 fragmente principale: structura +4 4- 4- + 4- + +TTTV;
aromatic, catena intermediar, aminogrupa. Structura aromatic este lipofil, iar Na* Na* Na* Na* Na*
aminogrupa- hidrofil. Catena intermediar a moleculei reprezint, de obicei, o grupare
membrana axonului
alifatic constituit din esteri sau amide compuse. Reieind din structura anestezicelor, molecula anestezicului
se poate conchide c n interaciunea lor cu membrana fibrelor nervoase particip att
gruprile polare (aminogrupa), ct i cele nepolare (aromatice). Fig. 1.1. Aciunea anestezicelor locale asupra transmisiei excitaiei n formaiunile nervoase.
A - pn la aplicarea anestezicului. Excitaia se transmite prin nerv. Impulsul local dintre punc
Fa de anestezicele locale se nainteaz anumite cerine. Mai nti de toate, ele tre
tele a i b provoac o depolarizare slab n puncml b, ceea ce conduce la creterea permeabili
buie s posede o aciune selectiv nalt, fr s influeneze negativ (iritant etc.) asupra
tii membranei pentru ionii de sodiu. Ptrunderea lor n axon conduce la creterea gradului de
elementelor nervoase i a esuturilor adiacente. Perioada de laten mic, eficacitatea depolarizare. La un anumit nivel al dcpolarizrii apare potenialul de aciune (n cerc e ilustrat
nalt n diferite forme de anestezie local, durata suficient de aciune (convenabil schematic ecranul osciloscopului cu potenialul de aciune) i mai departe are loc propagarea
pentru efectuarea diferitor manipulaii) sunt caliti pe care trebuie s le posede reme undei de excitaie.
diile anestezice. E de dorit ca ele s provoace constricia vaselor sangvine (sau s nu le - dup aplicarea anestezicului. Interacionnd cu membrana, anestezicul mpiedic penetrarea
dilate). Acesta e un moment important, deoarece vasoconstricia prelungete anestezia, ionilor de sodiu i depolarizarea ei. Potenialul de aciune nu apare. Propagarea excitaiei este
micoreaz hemoragiile tisulare i reduce posibilitatea efectelor toxice, mpiedicnd ab blocat.
sorbia anestezicului. Un efect contrar se observ n caz de vasodilataie. Dac anestezi
cul nu acioneaz asupra vaselor sau le dilat, devine necesar asocierea Iui cu remedii
1
De la grec. anaesthezici - fr simire (/7-negare, aesthesis-scnsi bilitate). Mai detaliat vezi n manualele de chirurgie i anesteziologie.
 i

84 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 85
anestezia prin infiltraie soluia de anestezic este injectat n esuturile, prin
-
Anilide substituite
care va trece incizia operaiei strat cu strat. n acest caz anestezicul blocheaz
fibrele nervoase, precum i terminaiile nervilor senzitivi;
anestezia de conducere sau regional - anestezicul este injectat n preajma unei
formaiuni nervoase mari. Apare blocul transmisiei excitaiei prin fibrele ner
voase, manifestat prin pierderea sensibilitii n regiunea inervat de ele.
Variante ale anesteziei de conducere sunt anestezia rahidian (rahianestezia), n
care anestezicul este introdus n spaiul subarahnoidian, i anestezia epidural (peri- . /

dural), cnd anestezicul se introduce n spaiul epidural. In aceste cazuri, anestezicul
O o
acioneaz asupra rdcinilor spinale anterioare i posterioare.
Din punct de vedere al utilizrii practice, anestezicele se subdivizeaz n urmtoa Lidocain Trimecain
rele grupe:
Primul anestezic folosit n terapeutic a fost cocaina - alcaloid al plantei sudamericane
1 . Preparatele utilizate pentru anestezia de suprafa:
Erythroxylon coca (crete n America de Sud). Este un clorhidrat al esterului benzoic al meti-
Cocaina Dicaina Anestezina Piromecaina
lecgoninei1. Posed activitate anestezic marcat, depind n aceast privin novocaina (vezi
2. Preparaiele folosite preponderent pentru anestezia prin infiltraie i de conducere:
Novocaina Trimecaina tab. 1.1). Utilizarea cocainei este limitat de toxicitatea ei nalt. Chiar i anestezia de suprafa
a trebuie administrat cu precauie, deoarece se absoarbe prin mucoase i poate cauza reacii
3. Preparatele efective n toate tipurile de anestezie:
Lidocaina adverse i toxice. Cocaina este utilizat mai des n oftal
mologie sub form de colir, fiind administrat n sacul
conjunctival. Pe lng anestezia de contact prelungit,
Structura chimic a unor anestezice
ce dureaz aproximativ o or, cocaina constrict vasele
Remediu de origine vegetal sclerei, dilat pupila. Presiunea intraocular, de obicei,

Eter de benzilecgonin scade. Ins la unele persoane are loc o cretere acut a
O acesteia (probabil, se deregleaz afluxul umorii apoase).
Cocaina, fiind utilizat timp ndelungat, exercit aciune
negativ asupra epiteliului corneei, provocnd descua-
marea i ulcerarea lui.
Folosirea unui ir de preparate numai pentru anes
HCl tezia de suprafa se explic prin faptul c ele sunt sau
destul de toxice (cocaina, dicaina), sau sunt ru solubile
n ap (anestezina).
Hidroclorur de cocain Cocaina, la aciune resorbtive, exercit prepon
derent o influen stimulant asupra sistemului nervos
Remedii sintetice VASILE C. ANREP central. Efectele se dezvolt n ordine descendent. Mai
Eteri de acid paraaminobenzoic (1852-1918) nti de toate se modific starea funcional a scoarei ce
NH,
I
N'H CH2 CH CH3 Primul a depistat proprietile rebrale. Apare euforie, agitaie, excitaie psihomotorie,
anestezice ale cocainei i a propus-o diminuarea senzaiei de oboseal, foame, sunt posibile
n terapeutic pentru anestezia halucinaii. Cocaina stimuleaz i centrii bulbului rahi-
local (1879). dian (respirator, vasomotor, centrul vomei), sunt posibile
convulsii. Dac doza de cocain este destul de mare, atunci excitaia SNC este urmat de in
/ hibiia lui. Moartea survine n urma deprimrii centrilor vitali din bulbul rahidian (ndeosebi
0=C OCHj , N a celui respirator).
\ HCl 0=0-0 C%-CHj N HCl
'2 5 \:n,
Novocaina Dicain Se obine din materia prim vegetal sau prin semisintez din eegonin.
86 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 87
Cocaina exercit o influen specific asupra inervaiei adrenergicc. Ea intensific efectele traia ei. Dicaina uor se absoarbe prin mucoase i depirea nensemnat a dozelor
excitante, precum i poteneaz aciunea unor remedii adrenomimetice. terapeutice maxime poate fi cauza efectelor toxice grave, iar n unele cazuri i a de
Tabelul 1.1 cesului.
Activitatea anestezic comparativ i toxicitatea unor anestezice Pentru anestezia de suprafa se mai folosete i piromecaina, nrudit dup struc
(n uniti condiionate) tur cu trimecaina.
Anestezina, derivai al acidului paraaminobenzoic, spre deosebire de remediile
Activitatea n anestezie
Preparatul Toxicitatea menionate mai sus, se dizolv ru n ap (e uor solubil n alcool, uleiuri grase). Da
de suprafa prin infiltraie de conducere
torit acestui fapt, se folosete extern sub form de pudre, paste, unguente (pe suprafaa
Cocain 1 3,5 1,9 3,5
10-20 10-20 10-15
lezat a pielii), precum i enteral - n pulbere, comprimate, suspensii pentru aciunea
Dicaina 10-20
Novocain 0,1 1 1 1 asupra mucoasei tubului digestiv (de exemplu, n dureri n epigastru). Anestezina se
Trimecain 0,4 3-3,5 2,5 - 3,5 1,2 1,4 indic i sub form de supozitoare n fisuri anale, hemoroizi. In toate cazurile anestezina
Lidocain 0,5 2-4 2-3 1,5-2 provoac anestezie de suprafa.
Pentru anestezia prin infiltraie i de conducere se folosesc, preponderent, novocaina.
Aceast aciune se datorete faptului c cocaina inhib recaptarea neuronal a catecola- Novocaina (procain clorhidrat) este esterul acidului paraaminobenzoic cu
minelor de ctre varicozitile fibrelor adrenergice (vezi capitolul 4). Prin aceasta se explic dietilaminoetanol. In practica medical se utilizeaz sub form de clorhidrat. Pose
capacitatea cocainei de a provoca vasoconstricie i de a mri tensiunea arterial (de rnd cu d activitate anestezic pronunat, ns cedeaz altor preparate. Durata anesteziei
influena stimulant asupra centrului vasomotor), de a induce tahicardie i midriaz (dilatarea prin infiltraie constituie 30 min. - 1 or. Un avantaj al novocainei este toxicitatea
pupilei). mic (vezi tabelul 1.1). La fel se comport i metaboliii ei. Prin mucoase novocaina
In intoxicaia acut cu cocain trebuie mai nti micorat absorbia ci din locul adminis penetreaz ru, dc aceea pentru anestezia de contact se folosete rar (cteodat se n
trrii. Dac absorbia are loc la nivelul tubului digestiv, atunci se efectueaz splaturi gastrice trebuineaz n otorinolaringologie n concentraii mari - soluie de 10%). Novocai
(soluie de pennanganat de potasiu de 0,05-0,1%), se prescriu remedii adsorbante i purgative na, spre deosebire de cocain, nu constrict vasele. Tonusul vaselor nu se schimb
saline. sau scade nensemnat, de aceea deseori n soluiile ei se adaug adrenomimetice (de
La aplicarea cocainei pe mucoase, acestea se spal cu soluie izotonic de clorur de sodiu. exemplu, adrenalin). Adrenomimeticele, provocnd vasoconstricie i micornd
Dac preparatul a fost introdus n esuturi, diminuarea absorbiei lui se atinge prin aplicarea garo- absorbia novocainei, intensific i prelungesc aciunea anestezic i reduc toxici
ului proximal pe locul injectrii. Concomitent, pe locul administrrii cocainei se aplic o punga tatea ei.
cu ghea. In intoxicaii grave trebuie asigurat efectuarea respiraiei asistate i a traheostomiei. Novocaina, n caz de adsorbie, exercit n special influen inhibitoare asupra sis
Excitaia se va jugula prin administrarea intravenoas a diazepamului. n utilizarea cronic a temului nervos. Posed activitate analgezic moderat.
cocainei (inspiraie prin nas, mestecarea frunzelor de coc, uneori introducerea intravenoas) se Influena novocainei asupra sistemului cardiovascular se manifest prin efect hi-
dezvolt dependena medicamentoas (cocainism). Cauza dezvoltrii acestei dependene este, potensiv (rezultat al influenei ei inhibitorii asupra sistemului nervos central i gan
probabil, euforia cocainic: creterea dispoziiei, nlturarea emoiilor i senzaiilor neplcute. glionilor simpatici) i aciune antiaritmic de scurt durat (crete perioada refractar
ntreruperea brusc a utilizrii cocainei provoac o stare psihic neplcut, ns abstinena gra efectiv i timpul de conducere prin sistemul conductor al inimii, scade excitabilitatea
v, observat n cazul dependenei de analgezicele opioide, n cocainism nu apare. Aceasta se i automatismul).
explic prin faptul c fa de cocain se dezvolt dependen psihic, i nu fizic. Tolerana fa n organism, novocaina este hidrolizat destul de repede de esterazele plasmatice i
de cocain nu apare sau e slab pronunat. tisulare. Metaboliii ei principali sunt dietilaminoetanolul i acidul paraaminobenzoic.
D i c a i n a (tetracain clorhidrat1) este un preparat folosit preponderent pentru Ultimul este antagonistul competitiv al sulfamidelor (vezi capitolul 27.2.). Metaboliii
anestezia de contact, derivat al acidului paraaminobenzoic. Dup activitate depete novocainei se elimin prin rinichi.
cocaina de aproximativ 10 ori, fiind n acelai timp de 2-5 ori mai toxic dect ea (vezi Bupivacaina clorhidrat, dup structura chimic i efectele farmacolo
tabelul l.). La utilizarea dicainei pentru anestezia conjunctivei, ea nu influeneaz
gice, este asemntoare cu lidocaina. Este un anestezic local cu potena mare i durat
asupra presiunii intraoculare i acomodaiei, nu dilat pupilele, dar e posibil iritarea
lung de aciune. Se utilizeaz n anestezia prin infiltraie i de conducere (mai ales
corneei. Dicaina dilat vasele, de aceea la anestezia mucoaselor trebuie asociat cu
pentru spinocerebral). Efectul se instaleaz timp de 5-10 min. La administrarea epidu-
adrenalin sau alte adrenomimetice. La utilizarea dicainei trebuie respectat concen-
ral anestezia se menine 3-4 ore, n blocadele nervilor intercostali - 7-14 ore. In unele
cazuri anestezia se menine pn la 24 ore i mai mult dispune de o cardiotoxicitate pro
1
Denumirile principale ale preparatelor, adoptate n Federaia Rus, sunt date prin spaiere; sino nunat (se manifest prin aritmii ventriculare, lungirea QRS, diminuarea contractilitii
nimele mai frecvent utilizate sunt date n paranteze dup denumirea principal.
-
88 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 89
miocardului) i neurotoxicitate (snt posibile somnolen, nistagmus, tremor, convulsii) locul aplicrii acestor remedii survine condensarea coloizilor (coagularea parial
ce apar n caz de supradozare. a proteinelor) lichidului extracelular, mucozitii, exsudatului, suprafeei celulelor
n toate tipurile de anestezie este eficient lidocaina clorhidrat (xicai- (membranelor celulare). Pelicula, ce se formeaz (fig. 1.2.), protejeaz terminaiile
n, xilocain). Ea este indicat n anestezia de contact, prin infiltraie, dc conducere, nervilor senzitivi dc iritare i senzaia de durere se atenueaz. Are loc, de asemenea,
peridural, subarahnoidal i alte varieti de anestezie. Dup activitatea anestezic de i constricia local a vaselor, micorarea permeabilitii lor, diminuarea exsudaiei,
pete novocaina dc 2,5 ori i acioneaz de 2 ori mai jndelungat. Astfel, n asociere precum i inhibarea enzimelor. Toate acestea prentmpin dezvoltarea procesului in
cu adrenomimeticele, novocaina provoac o anestezie cu durata de circa 1,5-2 ore, iar flamator.
lidocaina de 2-4 ore (soluia de 0,5%). Toxicitatea lidocainei n funcie de concentraie Substanele astringente se clasific n urmtoarele grupe:
corespunde toxicitii novocainei sau o depete puin. a) Organice
Lidocaina nu exercit aciune iritant asupra esuturilor. Folosit sub form de Tanin Decoct din coaj de stejar
colir, ea nu modific mrimea pupilei, nici tonusul vaselor. Este raional adminis b) Neorganice
trarea lidocainei n asociere cu adrenalina (se micoreaz toxicitatea i crete durata Acetat de plumb Oxid de zinc
anesteziei). Nitrat bazic de bismut Sulfat de zinc
In intoxicaii cu lidocaina se observ somnolen, dereglri vizuale, greuri, tremor, Alauni Sulfat de cupru
convulsii. n cazuri grave se afecteaz sistemul cardiovascular, are loc inhibiia respiraiei. Nitrat de argint
Lidocaina s-a dovedit a fi un anestezic preios cu aplicare universal. Preparatul i Tanina este acidul tanic. Se obine din gogoaele de ristic ( Gallae turcicae), care
melaboliii si nu intr n relaii competitive cu sulfamidele. Lidocaina (sau trimecaina) sunt excrescene ale stejarului mic din Asia i a unor plante din familia anacardiaceelor.
este indicat ndeosebi n intolerana novocainei i altor derivai ai acidului paraami- Se utilizeaz sub form dc soluii i unguente.
nobenzoic. Lidocaina prezint un interes deosebit n calitate de remediu antiaritmic Coaja de stejar conine cantiti considerabile de substane tanante, care asigur
eficient (vezi capitolul 14.2.). aciunea astringent a decoctului respectiv.
Pentru anestezia prin infiltraie i de contact se mai folosete i trimecai Dintre compuii neorganici un interes deosebit prezint preparatele plumbului
na compus, asemntor dup structur cu lidocaina. Preparatul este de 2-3 ori mai - acetatul de plumb [Pb (CH3COO), 3H,0]; bismutului - nitratul bazic de bismut
activ dect novocaina, dar i mai toxic. Aciunea este mai prolongat dect a novocainei [Bi NO,(OH), Bi ONO, i Bi ]; aluminiului - alaunii KA1 (S04)2 12H.,0,
(2-4 ore). Nu excit esuturile. Deseori se asociaz cu adrenalina. Pentru anestezia de zincului - oxidul de zinc (ZnO) i sulfatul de zinc (ZnS04 7H20); cuprului - sul
suprafa este mai puin eficient (sunt necesare concentraii mai mari - soluii de 2- fatul de cupru (CuS04 5H20), argintului - nitratul de argint (Ag N03). n concen
5%). traii mici ele exercit aciune astringent, iar n concentraii mari - cauterizant (se
Trimecaina exercit influen inhibitoare asupra scoarei cerebrale i formaiunii
reticulare ascendente tronculare. Posed proprieti sedative, hipnotice i anticonvulsi- Anestezic Remediu astringent Remediu mucilaginos Remediu absorbant
vante. La folosirea pentru anestezia prin infiltraie i de conducere, nu se nregistreaz
schimbri eseniale din partea sistemului cardiovascular i respirator. Din reacii adver
se uneori se constat senzaii de usturime n regiunea administrrii preparatului, grea,
vom, n intoxicaie - convulsii clonice. La aciunea sistemic posed activitate antia-
ritmic. n acest caz se administreaz intravenos.
Pe fundalul aciunii anestezicelor generale, hipnoticelor narcotice, remediilor an-
tipsihotice i analgezicelor opioide, aciunea anestezicelor locale se poteneaz, iar la
asocierea cu stimulantele SNC (analepticele) diminueaz.

1.2. PREPARATELE ASTRINGENTE

Preparatele astringente fac parte din grupa remediilor anti inflamatorii (anti flogis
tice1) cu aciune local (despre remediile antiinflamatorii vezi de asemenea capitolul Fibrele aferente
cu terminaii
24). Sunt indicate n tratamentul proceselor inflamatorii ale mucoaselor i pielii. Pe senzitive Substana iritant
Fig. 1.2. Direcia principal de aciune a substanelor ce mpiedic
De la grec.p/t/og/zo-aprind. excitaia terminaiilor nervilor senzitivi.
90 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 91
formeaz albuminai, proteinele se precipit). Aciunea local a srurilor metalelor Continuare
grele depinde, de asemenea, de anionul (acidul) ce se elibereaz. Pentru obinerea
Anestezin - Intern 0,3g; rectal 0,05-0, Ig; pe piele Pulbere, comprimate a
efectului astringent sunt mai binevenite srurile metalelor, care formeaz albuminai Anaesthesinum 5-10% unguent i pudr; pe mucoase 0,3g, unguent 5%
deni (plumbul, aluminiul), i acizi slabi, care eliberndu-se nu lezeaz esuturile soluie uleioas 5-20%
adiacente. Novocain - Pentru anestezia prin infiltraie Pulbere; fiole a cte 1 ;
Remediile astringenle sunt indicate pentru uz extern n procesele inflamatorii ale Novocainum soluie 0,25-0,5%; pentru anestezia 2; 5; 10 i 20 ml soluie
pielii i mucoaselor sub form de comprese, badijonri, gargarism, splturi, pudre. In de conducere soluie 1-2%; pentru 0,25% i 0,5%, i a 1 ; 2; 5
afar de aceasta, ele se administreaz intern (preparatele bismutului, preparatul proteic al anestezia peridural soluie 2%; pentru i 10 ml soluie 1% i 2%;
taninei-tanalbina) n procesele inflamatorii ale tubului digestiv (entente, colite). Soluia anestezia terminal soluie 10-20%; flacoane a cte 200 i 400
intern 30-40 ml soluie 0,25-0,5%; ml soluie steril 0,25% i
de tanin se folosete topic n combustii i intern n intoxicaii cu srurile metalelor grele intravenos 5-15 ml soluie 0,25-0,5% 0,5%; unguent 5% i 1 0%;
i alcaloizi (dac ele se afl n stomac). Cu ultimele tanina formeaz compui insolubili, (lent!), pentru anestezia rahidian - supozitoare rectae a 0,1 g
mpiedicnd astfel absorbia lor. Ins cu unii alcaloizi (morfin, atropin .a.) tanina for soluie 5%
meaz complexe instabile, de aceea sunt necesare splturi gastrice ct mai precoce. Trimecain Pentru anestezia prin infiltraie soluie Pulbere; fiole a cte 10ml
Trimecainum 0,125-0,25-0,5%; pentru anestezia de soluie 0,25%; a 2,5 i 10
1.3. PREPARATELE MUCILAGINOASE conducere soluie 1-2%; pentru aneste ml soluie 0,5% i 1%; a
zia peridural soluie 1 -1,5-2%; pentru cte 1; 2; 5; i 10 ml soluie
anestezia rahidian soluie 5%; pentru 2%; a 1 i 2 ml soluie de
Remediile mucilaginoase, acoperind mucoasele, prentmpin iritarea tenninaiilor
anestezia de suprafa soluie 2-5% 5%
nervilor senzitivi (vezi fig. 1.2). La substanele mucilaginoase se refer mucilagiul de
amidon, mucilagiul din semine de in etc. Ele sunt utilizate, de regul, n procesele infla Lidocain Pentru anestezia prin infiltraie Fiole a cte 10 i 20 ml
matorii ale tractului gastrointestinal, precum i n asociere cu substanele iritante. clorhidrat - soluie 0,25-0,5%; pentru anestezia soluie 1%; a cte 2 i 10
Lidocaini de conducere soluie 0,5-2%; pentru ml soluie 2%; a cte 2 ml
Remediile mucilaginoase nu exercit aciune resorbtiv. hydrochioridum anestezia terminal soluie 1-5% soluie i0%
1.4. PREPARATELE ADSORBANTE Remedii astringente
Tanina - Tanninum

Pentru gargarism, irigaii nazale, Pulbere; flacoane a 20 ml
Preparatele adsorbante sunt nite substane inerte, sub form de pulbere fin cu su faringiene, laringiene soluie 1- soluie alcoolic 4%
2% (n ap, n gliccrin); pentru
prafa mare de adsorbie. insolubile n ap i care nu irit esuturile. La aplicarea pe piele badijonarea suprafeelor lezate
sau mucoase ele adsorb pe suprafaa lor compui chimici, protejnd astfel terminaiile soluie 3-10% i unguent
nervilor senzitivi de aciunea lor iritant. Adsorbantele, acoperind tegumentele i mu
Decoct din coaj de Gargarism - decoct 1 : 1 0, extern Decocturi 1 :10 i 1:5
coasele cu un strat fin, protejeaz mecanic terminaiile nervilor senzitivi (vezi fig. 1.2.).
stejar - Decoct uni (tratamentul combustiilor) decoct 1 :5
Talcul (4SiO? 3MgO H70), de exemplu, la aplicarea pe piele adsoarbe secreiile glan coi Vic is Q ei c us
delor, usuc i apr pielea de iritare mecanic. E foarte important utilizarea remediilor
Acetat de plumb - Extern soluie 0,25 - 0,5% Pulbere
adsorbante (de exemplu, crbunele activat) n intoxicaii cu compui chimici. La admi
PI limbi aceias
nistrarea intern crbunele activat adsoarbe substanele toxice, diminueaz sau prentm
pin absorbia lor, reducnd posibilitatea intoxicaiilor acute. Adsorbantele sunt indicate Nitrat bazic de Intern 0,25-0.5g; extern unguent i Pulbere; comprimate a 0,25
bismut - Bismuthi pudr 5- 1 0%. i 0,5 g; unguent 10%
n diaree (adsorb substanele toxice), meteorism (asimileaz hidrogenul sulfurat).
subnitras
Preparatele anestezice Alaun - lumen Extern - soluie 0,5- 1 % Pulbere
Denumirea Dozele terapeutice medii pentru Remedii mucilaginoase
Formele de livrare
preparatului aduli; caile de administrare Mucilagiu de Intern i rectal (15-30 ml) Pulbere
1 2 3 amidon -
Remediile anestezice locale Muciiago li
Dicain - Dicainum n sacul conjunctival 2-3 picturi Pulbere, pelicule oftamice Remedii adsorbante
soluie 0,25-2%; n otorinolaringologie cu dicain Crbune activat - Intern !-2g n meteorism; 20-30 g Pulbere, comprimate a 0,25
2-3 ml soluie 0,5-1% Carbo activatus n intoxicaii i 0.5 g

Capitolul 2
A. REMEDIILE MEDICAMENTOASE CE EXCIT TERMINA IILE
NERVILOR AFERENI
n acest capitol se studiaz substanele, care exercit influen excitant selectiv
asupra terminaiilor nervilor senzitivi ai pielii sau mucoaselor i nu lezeaz esuturile
adiacente. Reflexele ce apar pot fi utile n tratamentul unor stri patologice. Principalele
remedii de acest tip se refer la urmtoarele grupe:
Preparate iritante:
Sinapism (hrtie de mutar) Mentol
Ulei de terebentin purificat Soluie de amoniac
Expectorantele cu aciune reflectoare:
(vezi capitolul 1 5 Medicaia organelor respiratorii)
Amarele, purgativele i colereticele cu aciune reflectoare
(vezi capitolul 15 Medicaia tubului digestiv").
2.1. PREPARATELE IRITANTE
Preparatele acestei grupe stimuleaz terminaiile nervilor senzitivi ai pielii i mu
coaselor.
Hrtia de mutar (sinapismul) este acoperit cu un strat subire de mutar degresat.
Aciunea ei iritant este cauzat de uleiul eteric de mutar (alilizotiocianat; vezi struc
tura). Mutarul conine glicozidul sinigrina i enzima mirozina. La umectarea sinapis-
mului n ap cald (sub 40C), sub influena mirozinei, are loc scindarea enzimatic a
sinigrinei cu formarea uleiului eteric de mutar, care posed aciune iritant marcat.
Sinapismele se folosesc mai frecvent n maladiile sistemului respirator, angin pectora
l, precum i n nevralgii, mialgii.
Uleiul de terebentin purificat face parte din uleiurile eterice. Se capt prin disti
larea terebentinei brute, extras din conifere. Substana activ de baz este a - pinenul
(din grupa terpenelor - derivailor hidrocarburilor aromatice parial sau total hidroge
nate, din care constau multe uleiuri eterice). Datorit lipofllitii nalte, penetreaz prin
epidenn, exercitnd aciune iritant asupra terminaiilor nervilor senzitivi. Preparatele,
care conin ulei de terebentin purificat, se aplic ndeosebi local pentru friciuni n
nevralgii, mialgii, artralgii.
Substanele iritante se administreaz n dou scopuri. In primul rnd, pentru abo
lirea senzaiilor dureroase din regiunea organelor sau esuturilor lezate. n acest caz se
conteaz pe aa-zisa aciune revulsiv. In al doilea rnd, pentru ameliorarea troficii
organelor interne (esuturilor), antrenate n procesul patologic.
Aciunea revulsiv se explic, probabil, prin interferena n SNC a dou flu
xuri de excitaie - de la organele interne afectate i de pe suprafaa pielii (locul
FARMACOLOGIE 93
Structura chimic a unor remedii iritante
H3C = CH-CH2-N = C = S
Alilizotiocianat
Mentol
aciunii substanelor iritante). In acest caz, recepia impulsaiei aferente de la organele
viscerale diminuiaz. Dei aceast concepie e destul de ipotetic, posibilitatea interaci
unii impulsurilor viscerale i somatice e confirmat fiziologic, inclusiv de datele clinice.
Astfel, n bolile organelor interne deseori se observ o sensibilitate sporit n anumite
regiuni ale pielii (zonele Zaharin-Hed). De exemplu, n angina pectoral bolnavii adesea
simt senzaii dureroase n regiunea omoplatului sau minii stngi. Nu este exclus faptul
c la aciunea remediilor iritante n SNC se secret substane de tipul enkefalinelor i
endorfinelor, ce posed aciune analgezic (vezi capitolul 8).
In afar de aceasta, preparatele iritante exercit o influen trofic benefic asupra
organelor interne, care poate fi explicat printr-un ir de mecanisme. De exemplu, se
presupune c aciunea trofic se poate realiza prin reflexe cutano-viscerale, precum i an
tidromic prin fibrele simpatice postganglionare (dup tipul axon-reflexului). Excitaia n
varianta a doua se transmite de la receptorii pielii ctre organele interne, evitnd SNC. O
influen favorabil asupra troficii trebuie de asemenea s exercite aciunea revulsiv
a substanelor iritante, care atenueaz senzaiile de durere. Nu este exclus, c o anumit
importan are eliberarea substanelor biologic active (histaminei etc) la iritarea pielii.
La locul aplicrii remediilor iritante menionate apare hiperemia pielii i o oarecare
edemaiere. Ins aceste efecte locale nu au nici o importan terapeutic. Hiperemia
e cauzat de dilatarea reflectorie a arteriolelor i capilarelor datorit axon-reflexului.
Excitaia de la receptorii cutanai se rspndete prin fibrele senzitive i apoi prin co
laterale (evitnd sistemul nervos central) spre vasele pielii. n afar de aceasta, la locul
aciunii remediilor iritante se elibereaz substane biologic active, de exemplu histami-
na. Ea de asemenea provoac.vasodilatare i mrete penneabilitatea capilarelor (ultima
se manifest prin creterea exsudaiei i apariia unui edem tisular minor).
Unele remedii iritante, la aciunea asupra terminaiilor nervoase senzitive ale pielii
i mucoaselor, n afar de efectele enumerate, modific reflector funcia cordului, tonusul
vascular i respiraia. La astfel de preparate se refer mentolul i compuii amoniacului.
Mentoiul este componentul principal al uleiului eteric din ment. Este un alcool din
irul terpenelor (vezi structura). Exercit influen excitant selectiv asupra termina
iilor nervoase receptive, ceea ce produce o senzaie de frig. Aciunea iritant poate fi
urmat de o anestezie slab. Mentolul reflector modific tonusul vaselor, att al vaselor
superficiale, ct i a celor profunde, localizate n esuturi i organele interne.
Mentolul se indic n maladiile cilor respiratorii superioare (sub form de picturi,
badijonri, administrri intratraheale, inhalaii). Este ingredientul principal al valido-
94 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 95
lului (vezi structurile n capitolul 14; 14.3.), administrat sublingual n angina pectoral.
Preparatul influeneaz asupra mucoasei cavitii bucale, reflector dilat vasele corona
riene. Mentolul se folosete percutau pentru friciune n nevralgii, mialgii, artralgii. In
migren se administreaz prin friciune n regiunea temporal (se folosete creionul cu
mentol, ce conine 20 pri mentol i 80 pri parafin).
Aciune iritant marcat posed amoniacul. Inspiraia vaporilor soluiei de amoniac
(hidroxid de amoniu - NH ,OH) conduce la excitaia terminaiilor nervoase senzitive ale
cilor respiratorii superioare i la stimularea reflex a centrului respirator. Soluiile de
amoniac se utilizeaz pentru inhalaii n stri de lein i ebrietate. n cazul de la urm se
pot administra intern 5-10 picturi soluie de amoniac (la jumtate pahar cu ap). Solu
ia de amoniac se folosete i pentru prelucrarea minilor chirurgului, deoarece posed
proprieti antiseptice.
Preparatele iritante
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru aduli; cile de Formele de livrare
administrare
Ulei de terebentin Topic - unguent 20%, Flacoane a 50g
purificat - Oleum liniment 40%
Terebenthinae rectification
Mentol - Ment hol m Topic - soluie alcoolic Pulbere; ulei de ment 1%
0,5%-2%, unguent 1%, sus i 2%; creion cu mentol i
pensie uleioas 10%; sub- soluie alcoolic 1% i 2%
lingval 2-3 picturi soluie
alcoolic 5% (pe o bucic
de zahr)
Soluie de amoniac Intern 5-10 picturi n -100 Flacoane 10, 40 i 100 ml;
Soluia Ammonii caustici ml ap; topic (pentru splarea
minilor) 25 ml la 5 1 de ap
fiole a 1 ml

--
-c . neuroni colinergici
B. REMEDIILE MEDICAMENTOASE CU INFLUEN ASUPRA -
INERVA IEI EFERENTE (capitolele 3-4) s - neuroni adrenergici
J
* neuroni senzitivi (afereni)
Fig. 3.1. Schema general a inervaiei colinergice i adrenergice.
Inervaia eferent include nervii vegetativi (inerveaz organele interne, vasele
C, Th, L, S - segmentele mduvei spinrii.
sangvine, glandele) i motorii ai muchilor scheletici.
Inervaia vegetativ, n funcie de mediatorul eliberat n sinapsele neuroefectorii, se
In inervaia adrenergic corpii neuronilor preganglionari sunt localizai n principal
subdivizeaz n colinergic sau parasimpatic (mediator - acetilcolina) i adrenergic
n coarnele laterale ale regiunii toraco-iombare (C8, Th|-L3) ale mduvei spinrii.
sau simpatic (mediator-noradrenalina). j Axonii neuronilor preganglionali ai inervaiei colinergice i adrenergice se termi
Calea eferent a nervilor vegetativi const din doi neuroni: preganglionar i
n n ganglionii vegetativi, unde formeaz contacte sinaptice cu neuronii ganglionari.
ganglionar. Corpii neuronilor preganglionari ai inervaiei colinergice au localizarea
Ganglionii simpatici sunt situai extraorganic, iar cei parasimpatici - mai des n organe
craniosacral (fig. .1.). Nucleii cranieni se afl n mezencefal i bulbul rahidian.
sau intramural. n ganglionii simpatici i parasimpatici mediatorul principal este acetil
In acest caz fibrele colinergice intr n componena nervilor cranieni: III (n. ocu-
colina.
lomotorius), VII (n. facialis), IX (n. glossopharygeus) i X (n. vagus). n regiunea
Dup cum s-a menionat, inervaia vegetativ colinergic i adrenergic const din
sacral neuronii preganglionari descind din substana cenuie din coarnele laterale
doi neuroni. Excepie fac nervii efereni ai medulosuprarenalelor, constituii din celule
ale mduvei spinrii.
cromafne. Ultimele sunt nrudite dup genez cu neuronii ganglionilor simpatici. De
96 D. A. HARCHEVICI
aceea, n inervaia medulo-suprarenalelor particip numai neuronii preganglionari
(colinergici), mediatorul crora este acetilcolina. Deci, n acest caz avem o cale uni-
neuronal. La excitarea acestor neuroni din celulele cromafine ale suprarenalelor se
elibereaz adrenalina.
S-a constatat c la inervaia organelor interne particip sistemul purinergic. n ter
minaiile fibrelor colinergice i adrenergice, n vezicule, se conine adenozintrifosfat
(ATP), care joac, posibil, rolul de mediator (sau co-mediator). Terminaiile nervoase
periferice (varicozitile) elimin ATP i produsele scindrii lui (inclusiv adenozin),
ce exercit o aciune inhibitorie asupra muchilor netezi intestinali i, probabil, pro
voac relaxarea muchilor bronici, contribuie la contractarea vezicii urinare i vaso-
dilataie. Nu este exclus existena fibrelor purinergice speciale (postganglionare). Se
presupune c exist dou tipuri de receptori purinergici: P, (mai sensibili la adenozin,
dect la ATP) i P, mai sensibili la ATP, dect la adenozin). La rndul su receptorii
P, se clasific n dou subtipuri: receptori adenozinici - A, (inhib adenilatciclaza) i
receptori - A, (activeaz adenilatciclaza).
Adenozin, acionnd presinaptic, inhib eliberarea mediatorului. S-a stabilit, de
asemenea, c adenozina stimuleaz nociceptorii terminaiilor nervilor afereni.
n afar de aceasta, sunt neuroni dopaminergici periferici. Este cunoscut prezena
neuronilor dopaminergici intercalri n ganglionii simpatici. Totodat, s-au detectat neu
roni dopaminergici speciali, stimularea crora induce un efect inolrop pozitiv, precum i
dilatarea vaselor renale, coronariene, cerebrale i a altor vase (vezi capitolele 14; 14.5).
Au fost descrise 5 tipuri de receptori dopaminergici: grupa Dj-receptori (subgrupa D(,
D.) i grupa D,- receptori (subgrupele D2, D3, DJ. D, -receptorii (activeaz adenilatci
claza i mresc concentraia de AMPc), preponderent, provoac inhibiie postsinaptic
(predominant n SNC). D,-receptorii (inhib adenilatciclaza) realizeaz inhibiie pre- i
postsinaptic. Excitarea D, -receptorilor dopaminergici presinaptici blocheaz elibera
rea mediatorilor n SNC i la periferie. Efectele periferice (inotrop pozitiv i vasodila
tator) sunt cauzate de activarea Dg -receptorilor. ns, stimularea receptorilor dopami
nergici presinaptici, manifestat prin inhibiia eliberrii din varicoziti a dopaminei
(noradrenalinei), de asemenea are o importan primordial n efectul final.
Un rol important n inervaia periferic (i n SNC) joac serotonina. Cu toate c aceasta, se pot influena direct enzimele, ce regleaz biosinteza i biotransfomiarea unor
aceast monoamin se conine, de regul, n celulele cromafine (aproape 90%), ea s-a des
coperit i n neuroni (neuronii serotoninergici). Receptori serotoninergici au fost identifi
cai n: neuronii periferici (5-HT,-receptori), receptori presinaptici n neuronii periferici
i n SNC (S-HT receptori) i receptori serotoninici postsinaptici (5-HT2-receptori) n
SNC i musculatura neted. Astfel, 5-HT3 receptorii serotoninrergici (i, probabil 5-HT4)
se localizeaz n neuronii plexului intramural al tubului digestiv. Serotonina, excitnd
aceti receptori, contribuie la eliberarea acetilcolinei i amplificarea peristaltismului in
testinal. Excitarea 5-HT, -receptorilor presinaptici inhib eliberarea serotoninei (noradre
nalinei). Influena serotoninei asupra 5-HT2-receptorilor provoac contracia muchilor
netezi. n afar de aceasta, sunt date c serotonina intensific sensibilitatea nociceptorilor
din terminaiile nervilor afereni, unde s-au descoperit 5-HT3-receptorii.
n ultimii ani o atenie deosebit prezint oxidul de azot (NO). El este produs de
nervii, ce contribuie la inervarea tubului digestiv, organelor din bazinul mic i traheei,
unde joac rol de mediator. Neuronii, mediatorul crora este NO, s-a propus s fie nu-
FARMACOLOGIE __ 97
mii nitrergici (sau nitroxidergici). n organism NO se fonneaz din L-arginin cu partici
parea NO-sintetazei1.
S-a depistat un numr considerabil de peptide ce exercit un rol important n regla
rea funciei organelor interne i a metabolismului. Unele din ele particip la transmi
terea excitaiei n calitate de mediatori sau modulatori. Astfel, n neuronii ganglionilor
intramurali ai tubului digestiv s-au depistat tahichinine (de exemplu, substana P). Ele
exercit influen stimulatoare asupra motilitii intestinului.
In neuronii periferici, ce particip la inervarea sistemului cardiovascular, se conine
neuropeptida , care mpreun cu noradrenalina se depoziteaz n veziculele mari ale ter
minaiilor nervilor adrenergici. Neuropeptida Y provoac vasoconstricie ce nu este nl
turat de adrenoblocante. O astfel de coexisten a doi i mai muli mediatori (modulatori)
ntr-un neuron este destul de rspndit. Exemplul dat se refer la inervaia adrenergic.
Referitor la cea colinergic se cunoate corelaia acetilcolinei cu peptida intestinal vaso-
activ (PIV:) n neuronii ce inerveaz glandele salivare. Ambii mediatori se elibereaz din
terminaiile colinergice. Acetilcolina stimuleaz secreia salivei, iar PIV provoac vasodi-
lalaia, necesar pentru o circulaie adecvat n glandele salivare n caz de hipersalivaie.
Neuronii motorii, ce inerveaz muchii scheletici, sunt colinergici (transmisiunea ne-
uro-muscular se efectueaz prin intermediul acetilcolinei). Corpii acestora sunt localizai
n coarnele anterioare ale mduvii spinrii, precum i n nucleii unor nervi cranieni, iar
axonii lor fr s se ntrerup, ajung la plcile terminale ale musculaturii striate.
Compuii chimici pol aciona la diferite etape ale transmiterii sinaptice (vezi ca
pitolul 3 i 4). inta*' de atac a acestor substane pot fi diferite verigi ale sistemului
de conexiune a receptorului cu efectorul. E cunoscut faptul c enzimele membranei
celulare pot fi cuplate cu receptorii prin intermediul proteinelor reglatoare speciale. De
exemplu, la aciunea agonitilor asupra receptorilor respectivi, activitatea adenilatcicla-
zei c reglat de G-proteine (proteine ce cupleaz nucleotidele guaninice3), ce se activea
z Ia excitarea receptorilor. Exist G - protein, care activeaz (Gs) i care inhib (Gi)
adenilatciclaza (fig. 3.2.). Cu Gs-proteina se cupleaz toxina vibrionului holerei, iar cu
Gi-proteina - toxina, agentului patogen al tusei convulsive.
S-a stabilit posibilitatea principial a aciunii directe a compuilor chimici asupra G-
proleinelor. ns remedii medicamentoase cu acest tip de aciune nc nu exist. n afar de
1
Sunt cunoscute trei izoforme de NO-sintetaze (NOS). NOS-1 sau NOSn (de la engl. Neuronal; se
conine preponderent n esutul neuronal. NOS-2 sau NOSi (inductibil; de la engl. to - induce, a
provoca; se sintetizeaz sub aciunea unor citokine i altor compui, care se fonneaz n timpul pro
cesului inflamator. $c conine n macrofagi, hepatocitc, musculatura neted a vaselor, fibroblati, n
celule epiteliale). NO.S-3 sau NOSe (de la engl. endothelialy se conine n endoteliu. NOS, i NOS.
de obicei se marcheaz prin NOSc (de la engl. consecutive formatoare, esenial; se fomieaz n
esuturi n condiii fiziologice). Sunt sintetizai inhibitori selectivi pentru fiecare izoform de NO-sin
tetaze, care prezint interes 11 diverse stri patologice, nsoite de creterea produciei de NO.
PIV - de la engl. vasoactive intestina! peptide.
2
5
Tipurile unor G-proteine i funcia lor:
Gs (cuplarea receptorilor activatori cu adenilatciclaza);
Gi (cuplarea receptorilor inhibitori cu adenilatciclaza);
Go (cuplarea receptorilor cu canale ionice);
Gq (cuplarea receptorilor ce activeaz Jos foii paza O.
98 D. A. HARCHEVICI
mesageri secunzi. Astfel, se cunoate o substan, care are un efect stimulant direct asupra
adenilatciclazei (evitnd receptorul i G-proleina). Aceasta este forscolina1, diterpen de
origine vegetal (se utilizeaz n cercetrile experimenale). Exist de asemenea substane
care inhib enzima fosfodiesteraza (de exemplu, metilxantinele), ce transform AMPc n
AMP-5'. i forscolina, i metilxantinele majoreaz coninutul de AMPc n celul: forsco
lina prin stimularea formrii de AMPc, iar metilxantinele pe calea inhibrii hidrolizei lui.
In capitolul dat, sistematizarea remediilor medicamentoase cu influen asupra
inervaiei eferente este constituit, de regul, reieind din direcia aciunii lor asupra
sinapselor cu transmisia excitaiei nervoase prin acetilcolin sau noradrenalin. Se re
marc dou grupe de baz de substane: 1) preparatele cu influen asupra sinapselor
colinergice; 2) preparatele cu influen asupra sinapselor adrenergice. Aceste grupe sunt
mai detaliat studiate i mai frecvent utilizate n practica medical.
Capitolul 3
PREPARATELE CU INFLUENA ASUPRA SINAPSELOR COLINERGICE
in sinapsele colinergice transmisia excitaiei se efectueaz prin intermediul acetil
colinei. Acetilcolin se sintetizeaz n citoplasm terminaiilor neuronilor colinergici.
Ea se formeaz din colin i acetilcoenzima A (de provenien mitocondrial) cu par
ticiparea enzimei citoplasmatice colinacetilaza (colinacetiltransferaza). Se depoziteaz
acetilcolin n veziculele sinaptice, fiecare coninnd cteva mii de molecule de acetil
colin. Impulsurile nervoase provoac eliberarea acetilcolinei n fanta sinaptic. Aceas
ta interacioneaz cu colinoreceptorii situai pe membrana postsinaptic.
Structura colinoreceptorilor nu e stabilit definitiv. Conform datelor disponibile,
colinoreceptorii sinapselor neuro-musculare includ 5 subuniti proteice (cp a, p, y, o),
ce nconjoar canalul ionic (sodic) i strbat totalmente prin membrana lipidic. Acetil
colin interacioneaz cu subunitile a (fig. 3.3.), ce contribuie la deschiderea canalului
ionic i depolarizarea membranei postsinaptice.
Colinoreceptorii de divers localizare posed o sensibilitate diferit fa de substan
ele farmacologice. Aceasta st la baza evidenierii aa-numitor receptori muscarine- i
nicotinoscnsibili1 (M-colinoreceplori i N-colinoreceptori).
-colinoreceptorii sunt situai pe membrana postsinaptic a celulelor organelor
electorii la terminaiile fibrelor colinergice (parasimpatice) postganglionare. Deaseme-

Toxina
vibrionului
holeric
ATP AMPc- i . 5'-AMP
Proteinkfnazele-
AMPc-de.pendente
v
xy
Fosforilarea Teofilina
proteinelor Cofeina

Efecte
Agonitii 1 provoac efect excitant,
iar agonitii 2 - efect inhibitor

Fig. 3.2. Influena agonitilor asupra receptorilor, cuplai cu adenilatciclaza prin intermediul
proteinei - G;
Gs - proteine-G, ce activeaz adenilatciclaza; Fig. 3.3. Localizarea aciunii acetilcolinei pe modelul N-colinoreceptorilor.
Gi proteine-G, ce inhib adenilatciclaza. a-, P-, y- i 8 - subuniti ale N-colinoreceptorilor.
Not: Exemple de agoniti al (n paranteze sunt indicate subtipurile receptorilor) - adrenalin i
noradrenalin (P,, p,), liistamin (H,), serotonin, adenozin (A.), vazopresin (V,), gluca N o t . Pentru deschiderea canalului ionic e necesar interaciunea a dou molecule de acetil
gon (G, prostaciclin; exemple de agoniti 2 - adrenalin i noradrenalin (ou), serotonin colin cu dou a - subuniti.
(5-HTJ, adenozin (A,), opioide (5, p). (-) - aciune inhibitoare, (+)- aciune stimulatoare.
1
Muscarina (alcaloid al unor ciuperci otrvitoare, de exemplu bureilor pestrii) i nicotin (alea-
1
Se obine din Coleus forskohlii. loid din frunzele de tutun) exercit aciune selectiv asupra colinoreceptorilor respectivi.
 100 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 101
nea sunt localizai i n neuronii ganglionilor vegetativi1 i sistemul nervos central (n
scoara cerebral, formaiunea reticulat). E stabilit heterogenitatea M-colinoreceptori-
lor cu localizare diferit, ce se manifest prin sensibilitatea lor divers fa de substanele
farmacologice. Deosebim Mj-colinoreceptori (n ganglionii vegetativi i SNC), M,-co-
linoreceptori (subtipul de baz a M-colinoreceptorilor din cord)2 i M,-colmoreceptori
(n muchii netezi, majoritatea glandelor exocrine). Efectele principale ale remediilor
cu influen asupra M-colinoreceptorilor constau n interaciunea lor cu ,- i M -co-
linoreceptorii postsinaptici. Pentru simplitate, n text. subtipurile colinoreceptorilor, de
regul, nu vor fi specificate i se va vorbi despre preparate m-colinotrope.
N-colinoreceptorii sunt situai pe membrana postsinaptic a neuronilor ganglionari
la terminaiile tuturor fibrelor pregang!ionare (n ganglionii simpatici i parasimpatici),
n medulosuprarcnale, zona sinocarotidian, lamelele terminale ale muchilor scheletici
i n SNC (n neurohipofiz, celulele Renshaw etc). Sensibilitatea N-colinoreceptorilor
la diferite substane este inegal. De exemplu, N-colinoreceptorii ganglionilor vege
tativi se deosebesc esenial de N-colinoreceptorii muchilor scheletici. Prin aceasta se
explic posibilitatea blocului selectiv al ganglionilor (remediile gangiioplegice) sau a
transmisiei neuromusculare (preparatele curarizante).
In reglarea eliberrii acetilcolinei n sinapsele neuroefectoare particip adrenore-
ceptorii i colinoreceptorii presinaptici. Excitarea lor inhib eliberarea acetilcolinei.
Acetilcolina, interacionnd cu N-colinoreceptorii i modificndu-Ie conformaia, spo
rete permeabilitatea membranei postsinaptice. La aciunea excitatoare a acetilcolinei
ionii de sodiu ptrund n celul, ceea ce provoac depolarizarca membranei postsinapti
ce. Iniial aceasta se manifest prin potenial sinaptic local, care, ajungnd la o anumit
limit, genereaz potenial de aciune. Apoi excitaia local, limitat de regiunea sinap-
tic, se rspndete pe membrana ntregii celule. La stimularea M-colinoreceptorilor, n
transmiterea impulsului, un rol important l joac G-proleinele i mesagerii secundari
[adenozinmonofosfat - AMPc; 1,2- diacilglicerol, inozitol - (1, 4, 5) trifosfat].
Aciunea acetilcolinei e de durat scurt, deoarece repede se hidrolizeaz de ace-
tilcolinesteraz (de exemplu, n sinapsele neuro-musculare) sau difundeaz repede din
fanta sinaptic (n ganglionii vegetativi). Colina, care se formeaz n urma hidrolizei
acetilcolinei, ntr-o cantitate considerabil (50%) este recaptat de terminaiile presi-
Fig. 3.4. Transmisia neuro-muscular (schem).
naptice i transportat n citoplasm, unde din nou se folosete pentru biosinteza ace
tilcolinei. n partea dreapt a schemei, n cerculee, sunt indicate schimbrile cleclrofiziologice (nregistra
Etapele de baz ale transmisiei colinergice pe exemplul sinapselor neuro-muscula rea potenialelor plcilor terminale), caracteristice pentru fiecare etap a transmisiei neuro-mus
re sunt ilustrate n fig. 3.4. culare. Liniile verticale - scara ampli tildelor potenialelor (explicaie n text).
Remediile medicamentoase pot influena diferite procese ale transmisiei sinaptice:
a - stare de repaus. Membrana postsinaptic e polarizat. Arc loc eliberarea spontan a unei
1) sinteza acetilcolinei; 2) eliberarea mediatorului; 3) interaciunea acetilcolinei cu co
cantiti mici de acetilcolina. Apare un potenial sinaptic mic pe placa terminal. Muchiul nu
linoreceptorii; 4) hidroliza enzimatic a acetilcolinei; 5) captarea de terminaiile presi-
se contract.
naptice ale colinei, ce se formeaz n urma hidrolizei acetilcolinei (tab. 3.1).
h - sub influena impulsului nervos are loc eliberarea unor cantiti importante de acetilcolina.
Membrana postsinaptic se depolarizeaz. Apare potenialul sinaptic limitat dc placa terminal.
1
M-colinoreceptorii neuronilor ganglionilor vegetativi se localizeaz extrasinaptic. Muchiul nu sc contract.
2
Sunt dc asemenea M,-colinoreceptori presinaptici (stimularea lor micoreaz eliberarea acetil
colinei). De asemenea, sunt depistai Mj-colinoreceptori (n cord, pereii alveolelor pulmonare,
SNC) i M.-colinoreceptori (n SNC, glandele salivare, iris, celulele mononucleate sanguine).
102 D. . HARCHEVICI FARMACOLOGIE 103
Astfel, la nivelul terminaiilor presinaptice acioneaz carbacolina, care crete eli O aciune vdit asupra colinoreceptorilor pot exercita remediile colinomimetice
berarea acetilcolinei, precum i toxina botulinic, ce mpiedic eliberarea mediatorului. (acetilcolin, pilocarpina, duzina) i colinoblocante (M-colinoblocantele, ganglioblo-
Transportarea colinei prin membrana presinaptic (captarea neuronal) este inhibat de cantele, remediile curarizante). Pentru inhibiia acetilcolinesterazei pot fi utilizate reme
ctre hemicolini, care se utilizeaz pentru analiza mecanismelor de aciune n explora diile anticolinesterazice (prozerina etc).
rea experimental a unor substane. In calitate de remedii medicamentoase, un interes deosebit prezint preparatele ce
acioneaz asupra colinoreceptorilor i acetilcolinesterazei.
Substanele cu influen asupra colinoreceptorilor pot exercita aciune stimula
toare (colinomimetic1) sau inhibitoare (colinoblocant). La baza clasificrii acestor
remedii st aciunea lor asupra anumitor colinoreceptori. Reieind din acest principiu,
preparatele, ce influeneaz asupra sinapselor colinergice, pot fi sistematizate dup
cum urmeaz.
Tabelul 3.1
Reglarea farmacologic a transmisiei sinaptice
Exemple de remedii cu infuen asupra
Etapele de baz ale transmisiei
Transmisiei Transmisiei
sinaptice
colinergice adrenergice
Captarea neuronal a precursorilor Hemicoliniu (-)
Impuls
nervos
Sinteza mediatorului a-Metiltirozin (-)
Depozitarea mediatorului n Vezamicol (-) Rezerpina (-)
vezicule
Inactivarea excesului de mediator Iprazid (-)
n terminaiile nervoase Irani Icipromin (-)
Eliberarea mediatorilor din Pimadin (+) Tiramin (+)
terminaiile nervoase Aminoglicozide (-) Efedrina (+)
Toxina botulinic (-)
Inactivarea mediatorilor eliberai Prozerina (-)
Captarea neuronal a mediatorilor Amitriptilin (-)
Cocain (-)
Interaciunea cu receptorii (post- i Agoniti (+): Agoniti (+):
presinaplici). Acetilcolin Noradrenalin
Carbacolina Mezaton
-acetilcolin liber |. produsele hidrolazei acetilcolinei
Izadrin
{) -acetilcolin . acetilcolinesteraza
n veziculele Antagoniti (-): Antagoniti (-);
- colinoreceptorul Atropin Fentolamin
sinaptice
Acc - acetilcolin
CAc - colinacetilaz Hexoniu Anaprilin
AcCoA - acetilcoenzima A Tubocurarin La betalo1
Fig. 3.4. (continuare). Not ; (-) - efect inhibant, (+) - efect stimulant.
c - potenialul sinaptic local se transform n potenial de aciune al muchiului. Rspndirea
excitaiei conduce la contracia muchiului;
d muchiul este contractat. Are loc repolarizarea membranei postsinaptice. Depourile de ace
tilcolin sunt restabilite. Sinapsa e gata pentru transmisia excitaiei.
:
De la srcc. mimesis - imitaie.
104 D. A. HARCHEVIC1 FARMACOLOGIE 105
1. Preparatele cu influen asupra M- i N-colinoreceptorilor lui i activitii contractile a muchilor bronhiilor, tubului digestiv, intensificarea secre
M, N-colin om imetice iei glandelor bronhice, digestive etc. Toate aceste efecte n linii generale sunt similare
Acetilcolin Carbacolin celor ce apar la excitarea nervilor colinergici (parasimpatici) respectivi (tab. 3.2). Sti
M, N-colinoblocante mularea de ctre acetilcolin a N-colinoreceptorilor ganglionilor vegetativi (simpatici
Ciclodol i parasimpatici) de asemenea are loc, ns ea este mascat de aciunea M-colinomime-
2. Preparatele anticolinesterazice tic. Efectul N-col inomimetic se evideniaz uor la blocarea M-colinoreceptorilor (de
Fizostigmin salicilat Prozerin exemplu, prin atropin, M-colinoblocant). Pe acest fundal, n doze considerabile, acetil-
Galantamin bromhidrat Anilin colina n loc de scderea presiunii arteriale, provoac efect presor ca urmare a excitaiei
3. Preparatele cu influen asupra M-colinoreceptorilor n-colinoreceptorilor ganglionilor simpatici i medulosuprarenali.
M colino mimeticele (muscarinomimeticele)
-
Acetilcolin exercit influen stimulatorie asupra N-colinoreceptorilor muchilor
Pilocarpin clorhidrat Aceclidin scheletici. n sistemul nervos central de asemenea sunt N-col inoreceptori sensibili la
acetilcolin. In concentraii foarte mari (nefiziologice) acetilcolin poate provoca blo
M- colinoblocantele cajul transmisiei colinergice.
(anticolinergice, de tip atropinic). In practica medical, n caz de glaucom, se folosete uneori analogul acetilcoli-
Atropin sulfat Metacin nei- carbacolina (vezi structura: R=NH G=C1). Ea se deosebete de acetilcolin prin
Scopolamin bromhidrat Ipratropiu bromur stabilitate, deoarece nu este hidrolizat, din care cauz acioneaz timp mai ndelun
Platifilina hicirotartra t gai (1-1,5 h). Se consider c pe lng influen colinomimetic direct, carbacolina
4. Preparatele cu influen asupra N-colinoreceptorilor stimuleaz eliberarea acetilcolinei din terminaiile presinaptice. Spectrul de aciune
N- colin om im eticele farmacologic a carbacolinei e asemntor cu cel al acetilcolinei i este determinat de
(nicotinomimeticele) influena asupra M- i N-colinoreceptorilor.
Cititon Lobelin clorhidrat Tabelul 3.2
N- coli n o b 1 o c a ii tele (Blocantele N-colinoreceptorilor sau ale canalelor Efectele principale provocate de excitarea nervilor colinergici
ionice legate de ei)
Efecte stimulatoare1 Efecte inhibitoare
Preparatele ganglioblocante
Benzohexoniu, Pentamin, Higroniu, Pirilen, Arfonad Inima (cord)
Preparatele curarizante (miorelaxantele cu aciune periferic) Creterea vitezei de conducere n atrii Bradicardie, stop cardiac, diminuarea
Tubocurarin clorur Pancuroniu bromur activitii contractile a atriilor i
ventriculelor. Inhibiia i blocul nodului
Pipecuroniu bromur atrioventricular. Diminuarea vitezei de
conducere prin sistemul conductibil
3.1. PREPARATELE CU INFLUEN ASUPRA RECEPTORILOR Vasele sangvine
IY1USCARTNO- I NICOTINOSENSIBILI Dilatarea vaselor muchilor scheletici i
glandelor salivare
3.1.1. SUBSTANELE CE STIMULEAZ M- I N-COL1NORECEPTORII Muchii netezi
(M-, N-COLINOMIMETICELE) Contractarea (creterea motililii i Relaxarea sfincierelor stomacului,
tonusului) muchilor bronhiilor, stomacului, intestinului, vezicii urinare
Din substanele acestei grupe fac parte aceri/colina i analogii ei. Acetilcolin, me intestinului, vezicii i cilor biliare, vezicii
urinare, muchiului sfincteral pupilei,
diator n sinapsele colinergice, reprezint un ester al colinei i acidului acetic i se refer
muchiului ciliar
la compuii azotai monocuaternari (vezi structura: R=CH3). In calitate de preparat me
dicamentos practic nu se utilizeaz, fiindc acioneaz timp foarte scurt (cteva minute). Glandele
Cu toate acestea, acetilcolin (de obicei sub form de clorur G=C1) se folosete pe larg Creterea secreiei glandelor bronhiilor,
stomacului, intestinului, glandelor salivare,
n fiziologia i farmacologia- experimental. sudoripare, lacrimale i rinofaringiene
(CH3)3 N+ - CH, - CH, - CH7 - OCO - R G
a) R=CH.
b)R-NHr
Acetilcolin stimuleaz direct M- i N-col inoreceptorii. La aciunea ei sistemic 1
fibrele colinergice, ce inerveaz glandele sebacee i foiiculele prului, se refer la inervaia
predomin efectele M-colinom imetice: bradicardia, dilatarea vaselor, creterea tonusu- simpatic.
106 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 107
3.1.2. PREPARATELE CE BLOCHEAZ M- I N-COLINORECEPTORII
(M-, N-COLINOBLOCANTELE) Centrul anionic Centrul esterazic

Structura
Vezi capitolul 10 Preparatele antiparkinsoniene. condiionat
a acetilcolinesterazei
3.2. PREPARATELE ANTICOLINESTERAZICE

Inactivarea acelilcolinei se efectueaz, preponderent, de acetilcolinesteraz. Ultima

se conine n cantiti considerabile n locul eliberrii acetilcolinei, n membrana postsi-
naptic (n terminaiile fibrelor colinergice postganglionare, n terminaiile nervilor mo-
tori, n sistemul nervos central, n ganglionii vegetativi etc.). Aceast enzim contribuie

o c
H,C
la hidroliza enzimatic a acelilcolinei i transformarea ei n colin i acid acetic.
Acetilcolinesteraz1 intcracioneaz cu acetilcolina n special n dou sectoare ale bc-
Hf
H,
O C ==o
CH, CH,
CH,
moleculei - n centrul anionic i esterazic. Cu centrul anionic, datorit forelor elec
trostatice, se cupleaz atomul de azot cuaternar cu sarcin pozitiv, iar carbonul grupei Acetilcolina
CH3 CH,

carboxilice -- cu centrul esterazic (fig. 3.5.).

Probabil c transmisia colinergic depinde ntr-o msur considerabil de raportul
dintre concentraia acetilcolinei eliberate i activitatea acetilcolinesterazei.
Una din posibilitile ameliorrii transmisiei excitaiei const n inhibiia acetilcoli
nesterazei. Cu acest scop se folosesc aa-numitele preparate anticolinesterazice. IKC:-:'
Efectele lor se datoresc faptului c aceste remedii blocheaz acetilcolinesteraz2 i H -C
prin urmare mpiedic hidroliza acetilcolinei. Aceasta se manifest prin aciunea mai
pronunat i mai ndelungat a acetilcolinei asupra colinoreceptorilor (fig. 3.6.).
Prin urmare, aceste preparate acioneaz analogic cu M-, N-colinomimeticele, ns
efectul lor e medial de acetilcolina. Unele preparate (de exemplu prozerina) exercit i
o oarecare aciune eolinomimelic direct.
Reieind din stabilitatea interaciunii preparatelor anticolinesterazice cu acetilcoli-
nesteraza, ele pol fi subdivizate n dou grupe.
1. Cu aciune reversibila'.
Fizosligmin salicilat Prozerina Galantamin bromhidrat
/. Cu aciune " ireversibil3:
Armin

1
Acetilcolinesteraz a fost purificat i izolat n form cristalin; reprezint o protein.
2
Preparatele anticolinesterazice inhib, de asemenea, colinesleraza (butirilcolinesteraza, pseu-
docolinesteraza), care se afl n plasm, elementele gliale, n ficat etc. Funcia butirilcolineste-
razei este necunoscut. In orice caz e clar c ea nu particip la hidroliza acetilcolinei, care se
elibereaz din terminaiile nervoase.
J - sectoare hidrofobe
2
Din substanele cu aciune ireversibil afar de armin fac parte i alte remedii amicoli- - locul hidrolizei compuilor
nesterazice din grupa compuilor organofosforici. Termenul aciune ireversibil este relativ,
deoarece aceste substane, dei foarte ncet, dar totui se elibereaz din legtura cu acetilcoli- Fig. 3.5. Interaciunea acetilcolinei i remediilor anticolinesterazice
nesteraza. cu acetilcolinesteraz (schem).
108 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 109
Structurile chimice ale unor remedii anticolinesterazice
i a reactivatorilor lor
REMEDII ANTICOLINESTERAZICE
Remedii de origine vegetala Remedii sintetice
(alcaloizi)
f Amine teriare Sare de amoniu cuaternar
I
: O
ii
! li

.
N

CH3
'N'
|

Fizostigmin salici lat

1+
N (CH3)3 CH3S04-

Prozerm
C o m pui organo f o s f o r i c i
Preparat anticolinesterazic
CIL

Armin

REACTIVAT ORII COLINESTERAZE

A
HBr H,0 CIL O
neuron colinergic motor

X

N-colinoreceptor muscular
NCHC CH,3 HC1
acetilcolin n veziculele sinoptice CH, II
acetilcolin libera N OH
produsele hidrolizei acetilcolinei
_ acetilcolinesteraza
placa terminal cu N-colinoreceptori pn (A)
Izonitrozin

Inhibiia acetilcolinesterazei are loc prin interaciunea cu sectoarele enzimei cu care

i dup folosirea remediilor anticolinesterazice
( )
Fig. 3.6. Principiul de aciune al remediilor anticolinesterazice.
se cupleaz i acetilcolin (vezi fig. 3.5.).
Unele preparate interacioneaz cu centrele anionice i esterazice (prozerina), alte-
le-numai cu cel anionic (edrofoniu) sau esterazic (majoritatea compuilor organofosfo-
rici). Un rol important n interaciunea remediilor anticolinesterazice cu acetilcolineste
raza l joac i interaciunea hidrofob.
110 -
_ D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 111
mpiedicnd hidroliza acetilcolinei, preparatele anticolinesterazice sporesc i pre
lungesc efectele ei muscarinice i nicotinice. Aciunea M-colinomimetic se manifest n. oculomotorius
prin majorarea tonusului i activitii contractile a unor muchi netezi (muchiul sfincter
al pupilei i muchiul ciliar, muchii bronhiilor, tubului digestiv, ureterelor, cilor biliare
etc.). n doze terapeutice remediile anticolinesterazice provoac, de regul, bradicardie, Efectele aciunii
remediilor antico Efectele aciunii
micorarea lucrului cordului, vitezei de propagare a excitaiei prin sistemul conduclibil linesterazice i remediilor grupei
al inimii. Presiunea arterial scade. La administrarea preparatelor n doze mari poate M-colinomimetice atropinei
aprea tahicardie (aciunea asupra frecvenei contraciilor cardiace e cauzat nu numai
de excitaia M-colinoreceplorilor, dar i de stimularea colinoreceptorilor ganglionilor Muchiul
simpatici, medulosuprarenalei i centrilor bulbului rahidian). circular
Preparatele anticolinesterazice intensific secreia glandelor (bronhice, sudoriparc, al irisului
digestive etc.) cu inervaie colinergic. Pupila
Efectele nicotinice se manifest la nivelul transmisiei neuro-musculare i ganglio Muchiul
nilor vegetativi. n doze mici. remediile anticolinesterazice faciliteaz transmisia exci radial
taiei n muchii scheletici i ganglionii vegetativi, iar n doze mari o inhib. al irisului |risu|

n doze mici remediile anticolinesterazice stimuleaz SNC (apare desincronizarea

EEG, se micoreaz durata unor reacii reflectorii), iar n doze mari, i mai ales toxice,
aceste substane inhib SNC. Cristalini
Un interes practic considerabil prezint influena preparatelor artieolinestcrazice
asupra unor funcii ale ochiului, tonusului i motilitii tubului digestiv, vezicii urinare,
transmisiei neuro-musculare i SNC. Cornee Ligamentjul
Irisul cu Zinn
Remediile anticolinesterazice acioneaz asupra ochiului n felul urmtor (fig. 3.7 ): muchii Camera
a) provoac micorarea pupilei (mioz1), indus de excitaia indirect a M-colinore- circular posterioa
i radial Muchiul
ceptorilor muchiului circular al irisului (m. sphincter pupillae) urmat de contracia lui; Camera, ciliar
b) micoreaz tensiunea intraocular ca urmare a miozei. Irisul n acest caz devine anterioari
mai subire, unghiurile camerei anterioare a ochiului se deschid ntr-o msur mai mare. Spaiile
ceea ce favorizeaz efluxul umorii apoase prin reeaua trabecular Fontanov (spaiile Fonatano
Sinusul venos al sclefei

.-
unghiului irido-cornean) n canalul Schlemm (sinusul venos al sclerei); (canalul Schlemm) 1
c) provoac spasmul acomodaiei. n acest caz substanele stimuleaz direct Pn la introducerea substanelor
M-colinoreceptorii muchiului ciliar (m. ciliaris), ce are numai inervaie colinergic. -<- neuronul colinergic < -neuronul adrenergic
Contracia acestuia relaxeaz ligamentul Zinn (centura cil iar) i mrete curbura cris M - M-colinoreceptorul -
adrenoreceptorul
talinului. Ochiul se stabilete n punctul cel mai apropiat de vedere. -
- -direcia de scurgere a umorii apoase

Capacitatea preparatelor anticolinesterazice de a micora tensiunea intraocular se

lig. 3.7. Aciunea substanelor cu influen asupra 'inervaiei colinergiee asupra ochiului.
folosete larg n tratamentul glaucomului.
Numrul sgeilor indic intensitatea efluxului umorii apoase.
Remediile anticolinesterazice exercit influen stimulatoare asupra motilitii tu
bului digestiv (mediat de M- i N-colinoreceptorii inervaiei colinergiee i plexul in
tramuscular Auerbach). Tonusul i activitatea contractil a muchilor vezicii urinare Selectarea preparatelor este determinat de activitatea lor, peneirabilitatea prin ba
rierele tisulare, durata aciunii, prezena proprietilor iritante, toxicitate. n glaucom
de asemenea crete. Aceste efecte se folosesc n combaterea atoninei intestinale sau a
se utilizeaz prozerina (neostigmina metilsulfat), fizostigmina, armina (soluiile lor se
vezicii urinare.
introduc n sacul conjunctival). Galantamina nu se utilizeaz cu acest scop, deoarece
Preparatele anticolinesterazice, datorit ameliorrii transmisiei neuro-musculare.
exercit aciune iritant i provoac edemul conjunctivei.
sunt eficiente n miastenie, precum i ca antagoniti ai remediilor curarizanle de tip
antidepolarizant (vezi capitolul 3.4. ). Pentru aciune resorbii v (n miastenie, atonia intestinal i a vezicii urinare, dup
poliomielit, n calitate de antagoniti ai remediilor curarizante antidepolarizante) se
prefer, de regul, preparatele mai puin toxice - prozerina i galantamina, mai rar - fi
1
De la grec. myosis - nchidere. zostigmina.
112 D. A. HARCHEVICI
FARMACOLOGIE 113
Galantamina (nival ina) i fizostigmina sunt amine teriare i trec mai uor prin
bariera hematoencefalic. De aceea, pentru tratamentul sechelelor poliomielitei, cnd
este necesar activarea transmisiei colinergice nu numai la periferie, dar i n SNC, se
utilizeaz galantamina.
In faza incipient a demeniei progresive (maladia tip Alzheimer) la vrstnici i

muscarinoebl
senili, fizostigmina mbuntete memoria. Cu acelai scop poate fi administrat i
galantamina.
Fizostigmina se utilizeaz i n intoxicaii cu M-colinobocante i preparate cu ac
iune central (de exemplu, unele remedii psihotrope), care au n spectrul de aciune
componenta M-coiinoblocant marcat.
Pentru aciune resorbtiv pot fi administrate de asemenea bromura de piridostigmi- bromur
n (mestinona) i oxazilul (clorura de ambenoniu), ce acioneaz mai ndelungat dect

Ipratopiu
coliansreupptra
prozerina.
Edrofoniul (tensilon) acioneaz timp foarte scurt i se folosete n calitate de anta
gonist al curarizantelor antidepolarizante.
F posibil intoxicai/! cu preparatele anticolinesterazice, ndeosebi, de acumularea
n organism a unor concentraii mari de acetilcolin, precum i dc excitaia direct a co-
linorcceptorilor. Intoxicaiile se constat mai ales la folosirea compuilor organofosforici
(COF)1, care, datorit lipofilitii pronunate, se absorb repede la orice cale de adminis
trare (chiar i la aplicarea lor pe piele) i inhib acetilcolinesteraza pe un termen lung.
Intoxicaiile acute cu COF necesit intervenia urgent a medicului. Mai nti de toate
trebuie nlturai COF de la locul administrrii. Dac este vorba de piele sau mucoase, ele

incufluen Metacin
trebuie splate minuios cu soluie de hidrocarbonat de sodiu 3-5%. In caz de ptrundere a
substanelor n tubul digestiv, se efectueaz splaturi gastrice, se administreaz preparate
adsorbanle i purgative, se fac clisme sifon. Aceste msuri se repet pn la dispariia ma
nifestrilor pronunate ale intoxicaiei. Dac COF au nimerit n snge, trebuie accelerat
eliminarea lor prin urin (prin intermediul diurezei forate). Metode efective de epurare a
COF din snge sunt: hemosorbia, hemodializa i dializa peritoneal.
Un component important al tratamentului intoxicaiilor acute cu COF este folosirea
subtane
unor
M-colinoblocantelor (atropin i analogii ei; vezi capitolul 3; 3.3.), precum i aa-numi-
ilor reactivatori ai colinesterazei. Din acetia fac parte un ir de compui, ce conin n
molecul grupa (-NOH) oxim: dipiroxim (bromur de trimedoxim, TMB-4), izoni-
trozina. Ele interacioneaz cu reziduurile COF legate cu acetilcolinesteraza, elibernd a
enzima i restabilind activitatea ei fiziologic. Dipiroxim. fiind compus cuaternar de
amoniu, penetreaz greu n SNC, iar izonitrozina, care este o amin teriar, - uor.
chimc
Struc a
Reactivatorii colinesterazei sunt mai eficieni n primele ore ale intoxicaiei, n stadi
ile mai tardive restabilnd doar o parte a acetilcolinesterazei. In afar de aceasta, aciunea
lor nu se dezvolt att de rapid i de aceea n intoxicaiile cu COF este mai raional fo
losirea concomitent a reactivatori lor colinesterazei i M-colinoblocantelor. Reactivatorii
colinesterazei se administreaz parenteral. La necesitate administrarea lor se repet.

1
Din COF, pe lng remediile medicamentoase, face parte i o grup mare de insecticide - com
pui folosii pentru nimicirea insectelor (de la lat. insectam - insect, caedere - a nimici) i alte
preparate folosite n agricultur (fungicidele, erbicidele, defoliantele etc.). Cele mai rspndite
insecticide sunt clorofosul, carbofosul, diclofosul etc.
114 D. A. HAECHEVICI FARMACOLOGIE __ 5

n afar de aceasta, se impune i tratament simptomatic. E necesar supravegherea per Continuare

manent a respiraiei bolnavului. Deoarece COF provoac hipersecreia glandelor, e necesar 1 2 3 4
de a efectua toaleta cavitii bucale i de a aspira secreiile din trahee i bronhii. La necesita Vasele Tonusul muchilor netezi se micoreaz1
te, se va efectua respiraie asistat sau artificial. In caz de excitaie psihomotorie se adminis Traheea, broniile Tonusul muchilor netezi se mrete se micoreaz
treaz aminazin, diazepam, oxibutirat de sodiu i alte preparate cu aciune deprimant. Secreia glandelor bronice se mrete se micoreaz
Stomacul i Motor i ca se mrete se micoreaz
3.3. PREPARATELE CU INFLUEN ASUPRA COLINORECEPTORTLOR intestinul Secreia glandelor excretorii se mrete se micoreaz
SENSIBILI LA MUSCARIN
Vezicula biliar i Tonusul musculaturii netede se mrete se micoreaz
3.3.1. PREPARATELE CE STIMULEAZ M-COLINORECEPTORII duetul biliar
(M-COLINOMIMETICELE SAU REMEDIILE MUSCAR1NOMIM ETI CE) Vezica urinar Tonusul i motorica pereilor se mrete se micoreaz
Aceclidina este un M-colinomimetic sintetic cu aciune direct. Acesta este un ester
M-colinomimeticele exercit influen stimulatoare direct asupra M-colinorecep-
compus al 3-oxihinuclidinei (vezi structura). Se utilizeaz pentru aciunea sa local i
torilor. Alcaloidul muscarina, ce posed aciune selectiv fa de M-colinoreceptori, este
considerat un etalon al acestor remedii. Muscarina, ce se conine n bureii pestrii, poate resorbtiv. Preparatul este indicat n glaucom (poate s provoace o oarecare iritaie a
fi cauza intoxicaiilor acute. Nu se folosete n calitate de remediu medicamentos. conjunctivei) i n atonia tractului gastrointestinal, vezicii urinare, uterului.
Pilocarpina i aceclidina, amine teriare (vezi structurile chimice), sunt M-colino In calitate de antagoniti, la supradozarea aceclidinei i altor M-colinomimetice se
mimeticele cele mai utilizate n terapeutic. utilizeaz M-colinoblocantele (atropin i analogii ei).
Pilocarpina este un alcaloid, conine n planta sud-african Pilocarpus pinnalifolius
3.3.2. PREPARATELE CE BLOCHEAZ M-COLINORECEPTORII
Jaborandi. A fost cptat prin sintez i este derivat al metilimidazolului. Exercit aciune
(M-COLINOBLOCANTELE SAU ATROPIN I ANALOGII EI)
M-colinomimetic direct. Efectele ei sunt asemntoare celor manifestate la excitarea ner
vilor colinergici vegetativi (vezi tabelul 3.3). Sporete considerabil secreia glandelor, sca
de tensiunea inlraocular, provoac mioz, spasmul acomodaiei (vezi fig. 3.7.). Parametrii
M-colinoblocantele sunt substane ce blo
cheaz -colinoreceptorii. Reprezentantul ti
menionai se modific la fel ca i la aciunea remediilor anticolinesterazice. Deosebirea
pic i cel mai bine studiat al acestei grupe este
principal const n aceea c pilocarpina exercit aciune direct asupra M-colinorecep-
torilor muchilor oculari, iar substanele anticolinesterazice - pe calea inhibrii acelilcoli- atropin. n legtur cu aceasta, deseori M-
nesterazei. Pilocarpina se utilizeaz n terapeutic local, sub form de col ir, n tratamentul colinoblocanlele se numesc remedii atropino-
glaucomului. Nu se folosete pentru aciune resorbtiv din cauza toxicitii nalte. ide. Efectele de baz ale M-colinoblocantelor
Tabelul 3.3 sunt cauzate dc blocarea M-colinoreceptorilor
Unele efecte agoniste i antagoniste ale M-colinoreceptorilor periferici de pe membrana celulelor electoare
din regiunea terminaiilor fibrelor colinergice
Efecte
Organul Parametrii Doslganglionare. In afar de aceasta, multe
agoniste antagoniste
din ele blocheaz M-colinoreceptorii din SNC
1 2 3 4
(dac penetreaz bariera hematoencefalic).
Ochii Tonusul muchiului radiar al se mrete se micoreaz Principiul de aciune al M-colinoblo-
irisului (mioz) (midriaz)
Tensiunea inlraocular se micoreaz se mrete cantelor const n faptul c prin blocarea
Tonusul muchiului ciliar se mrete (spas se micoreaz M-colinoreceptorilor se previne fixarea pe
mul acomodrii, (paralizia acomo ei a mediatorului acetil olina12. M-colino
vederea nde daiei, vederea
aproape) ndeprtat) blocantele diminueaz sau nltur efectele Fig. 3.8. Beladona (mtrguna) - Atropa
belladonna L. (conine alcaloizii: atropin,
Glandele salivare Secreia se mrete se micoreaz excitrii nervilor colinergici (parasimpatici)
hiosciamina, scopolamina etc.).
Inima Ritmul se micoreaz se mrete
(bradicardie) (tahicardie) 1
Efectul are Ioc prin NO (factorul endotelia! de relaxare), care se formeaz la stimularea M-co-
atriilor
Contracii itatea se micoreaz se mrete
Conducerea atrioventricular se micoreaz se amelioreaz linoreceptorilor celulelor endoteliale.
(pn la bloc
2
Blocnd M-colinoreceptorii presinaptici, M-colinoblocantele ntructva mresc eliberarea acetil-
atrioventricular) colinei. Ins acest efect nu se manifest, deoarece M-colinoreceptorii postsinaptici sunt blocai.
116 D. A. HARCHEVICI
i aciunea substanelor M-colinomimetice (acetilcolinei i analogilor ei, remediilor an-
ticolinesterazice, precum i a substanelor muscarinomimetice).
M-colinoblocantele sunt amine teriare i sruri cuatemare de amoniu (vezi struc
turile). Atropin, M-co!inoblocant cu aciune selectiv nalt, este un alcaloid ce se con
ine ntr-un ir de plante: beladona ( Atropa belladonna-, fig. 3.8.), mselaria (Hyoscya-
mus niger), ciumfaie sau laur {Datura stramonium). Atropin este un ester al tropinei
i acidului D, L-tropic1 (vezi structura). A fost obinut prin sintez. Atropin are pro
prieti spasmolitice deosebit de marcate. Preparatul, blocnd M-colinoreceptorii, nl
tur aciunea stimulatoare a nervilor colinergici (parasimpatici) asupra multor organe cu
musculatur neted. Astfel, se micoreaz tonusul muchilor tractului gastrointestinal,
cilor biliare, vezicii biliare, bronhiilor, vezicii urinare.
Atropin influeneaz i asupra tonusului muchilor ochiului. Blocarea M-colino-
receptorilor muchiului circular al irisului provoac dilatarea pupilei (midriaz). Drept
urmare, drenarea umorii apoase din camera anterioar a ochiului devine dificil i ten
siunea intraocular poate crete (mai ales n glaucom). Blocarea M-colinoreceptorilor
muchiului ciliar (tn. ciliaris) conduce la relaxarea lui, ntinderea ligamentului Zinn
(inelului ciliar) i micorarea curburii cristalinului. Are loc paralizia acomodaiei i ve
derea se stabilete la infinit (vezi fig. 3.7.).
Influena atropinei asupra sistemului cardiovascular se manifest ndeosebi asupra
cordului. Apare tahicardia, rezultat al micorrii influenelor colinergice ale nervului
vag asupra inimii. Pe acest fundal predomin tonusul inervaiei adrenergice (simpatice).
n acelai timp se cupeaz sau se prentmpin reflexele negative asupra inimii, arcul
aferent al crora sunt nervii vagi. Se amelioreaz conducerea atrioventricular. Atropi
n practic nu acioneaz asupra vaselor i presiunii arteriale, dar prentmpin aciunea
hipotensiv a substanelor colinomimetice2.
Una din proprietile importante ale atropinei este deprimarea secreiei glandelor:
bronhice, rinofaringiene, digestive (ndeosebi salivare), sudoripare i lacrimale. Aceasta
se manifest prin uscciunea mucoasei cavitii bucale, pielii, schimbrii tembrului vo
cii. Micorarea sudoraiei se poate solda cu creterea temperaturii corpului.
n afar de blocarea inervaiei colinergice a glandelor, atropin nltur aciunea sti
mulatoare asupra lor a substanelor colinomimetice. Preparatul ns nu modific esenial
influena stimulant asupra secreiei glandelor a compuilor cu alt mecanism de aciune,
printre care i cei biogeni (de exemplu, histaminei). Din aceeai cauz practic nu este
influenat funcia glandelor mamare, care este reglat de hormoni.
Atropin posed o oarecare activitate anestezic la aplicarea ei local.
Atropin prentmpin manifestarea efectelor acetilcolinei endogene i a remediilor
anticolinesterazice, legate de excitarea M-colinoreceptorilor. n legtur cu proprietile
1 Atropin prezint un amestec de L i D-hiosciamin.
2
Tonusul majoritii vaselor se regleaz numai datorit inervaiei adrenergice. Totodat aceste
vase au M-colinoreceptori, ce nu primesc inervaie. Experimental s-a constatat c M-colinore
ceptorii, excitaia crora provoac dilatarea vaselor, sunt situai n endoteliu. Aceasta se datorete
eliberrii factorului endotelial de relaxare NO.
FARMACOLOGIE 117
colinolitice centrale atropin exercit influen favorabil n unele afeciuni motorii (n
parkinsonism), inhibnd centrele sistemului extrapiramidal1.
Atropin se absoarbe bine din tubul digestiv i de pe mucoase. Eliminarea atropinei
i a metaboliilor ei din organism se realizeaz preponderent prin rinichi. Durata aciunii
resorbtive este aproximativ de 6 ore. La aplicarea local pe mucoasele ochiului acomo-
daia se deregleaz pentru 3-4 zile, midriaza se menine pn la 7 zile i mai mult.
Atropin se utilizeaz ca spasmolitic n spasmele organelor cu musculatur neted:
tubul digestiv, cile biliare, ureterele. Fenomenele spastice nsoite de dureri (colici),
dup folosirea atropinei pierd din intensitate sau dispar. Atropin este eficient n bron-
hospasm.
Capacitatea atropinei de a micora secreia glandelor se folosete n tratamentul
ulcerului stomacal i duodenal, pancreatitei acute, pentiu reducerea hipersalivaiei (n
parkinsonism, intoxicaii cu srurile metalelor grele). .
Utilizarea larg a atropinei n calitate de premedicaie nainte de interveniile chi
rurgicale de asemenea e legat de capacitatea acesteia de a diminua secreia glandelor
salivare, rinofaringiene i traheobronhice. n afar de aceasta, blocnd M-colinorecep
torii inimii (aa-numita aciune vagolitic), atropin prentmpin reflexele negative
asupra cordului, printre care posibilitatea stopului cardiac reflector (de exemplu, la uti
lizarea anestezicelor generale inhalatorii ce irit cile respiratorii superioare).
Aciunea M-colinoblocant asupra inimii e. favorabil n caz de bloc atrioventricu
lar de provenien vagal, n unele cazuri de angin pectoral.
n practica oftalmologic efectul midriatic al atropinei se folosete n scopuri dia
gnostice (pentru cercetarea retinei), pentru alegerea ochelarilor i tratamentul unor ma
ladii oftalmice (iridociclitei etc).
Atropin este indicat n tratamentul intoxicaiilor cu colinomimetice i remedii
anticolinesterazice.
Efectele adverse ale atropinei sunt cauzate n principal de aciunea ei M-colinoblo-
cant. Acestea se manifest mai ales prin uscciune n gur, dereglarea acomodaiei,
tahicardie. Sunt posibile creterea presiunii intraoculare (atropin e contraindicat n
glaucom), constipaii2, dereglarea miciunii.
Intoxicaiile cu atropin se manifest prin simptome cauzate de deprimarea influ
enelor colinergice i aciunea substanei asupra sistemului nervos central. Se constat
uscciunea mucoaselor cavitii bucale, rinofaringelui, nsoite de dereglarea deglutiiei,
vorbirii. Pielea devine uscat. Temperatura corpului crete. Pupilele sunt dilatate, e ti
pic fotofobia3. Sunt caracteristice excitaia motorie i verbal, dereglarea memoriei i
orientrii, apariia halucinaiilor. Intoxicaia evolueaz dup tipul psihozei acute.
Intoxicaiile cu atropin se ntlnesc mai frecvent la copii i apar la supradozarea
preparatului sau n urma ingerrii fructelor plantelor ce conin acest alcaloid (mtrgu
n, mselaria). Tratamentul const n eliminarea atropinei neabsorbite din tractul gas-
1
Exist un grup special de substane care blocheaz ndeosebi colinoreceptorii sistemului nervos
central, numite colinoblocante centrale. La aceast grup se refer unele tranchilizante (ainizi-
lul), un ir de substane folosite n tratamentul parkinsonismului (ciciodoiul) etc.
2
Constipaie - de la lat. obstipalio-umplere.
3
- -
Fotofobie - de la grec. phos, la genitiv photos lumin, phobos team, fric.
118 D. A. HARCHEVICI
trointestinal (splturi gastrice, tanin, crbune activat, purgative saline), accelerarea
eliminrii ei din organism (diureza forat, hemosorbia) i utilizarea antagonitilor
fiziologici (de exemplu, remediilor anticolinesterazice ce penetreaz uor n sistemul
nervos central). In excitaia pronunat se administreaz diazepam, uneori barbiturice
de scurt durat. In caz de tahicardie marcat e raional folosirea P-adrenoblocantelor.
Temperatura corpului se scade prin rcire extern. La necesitate se folosete respiraia
asistat. Din cauza fotofobiei, aceti bolnavi vor fi transferai ntr-o ncpere ntune tratamentul ulcerului gastric i duodenal (vezi capitolul 15.3.).
coas.
Dintre remediile medicamentoase, ce conin atropin, se mai folosesc preparatele
de beladon, de exemplu, extractul din beladon (uscat i dens).
Scopolamina (L-hioscina) de asemenea se refer la alcaloizii naturali ai
atropinei. Din punct de vedere chimic este un ester al scopinei i acidului L-tropic. Se
conine n Scopolia carniolica i n cantiti mici n aceleai plante, n care e prezent particip la transmisia impulsurilor eferente n ganglioni vegetativi, medulosuprarenale,
atropin. Posed proprieti M-colinoblocante marcate. Dac atropin acioneaz mai sinapsele neuromusculare, n hemorecepia i generarea impulsurilor aferente n glomu-
puternic asupra inimii, bronhiilor, tubului digestiv, atunci scopolamina - asupra ochiu
lui i secreiei unor glande. Acioneaz n timp mai scurt dect atropin.
Dup influena asupra sistemului nervos central scopolamina se deosebete esenial
de atropin. In doze terapeutice, provoac de obicei, sedaie, somnolen i somn. Ac
ioneaz deprimant asupra sistemului extrapiramidal i transmisiei excitaiei de la cile
piramidale spre motoneuroni.
Se utilizeaz dup aceleai principii ca i atropin, inclusiv n calitate de remediu
preanestezic (ndeosebi, asociat cu morfina), precum i pentru profilaxia rului de mare
i avion (intr n componena comprimatelor Aeron), uneori - n parkinsonism.
Pentru practica oftalmologic se recomand homatropina, preparat sintetic din
grupa atropinei (ester al tropinei i acidului mandelic). Ea provoac dilatarea pupilei i
paralizia acomodaiei. Acioneaz timp mai scurt dect atropin (15-20 ore). T r o p i-
c a m i d a acioneaz un timp i mai scurt (2-6 ore).
Din grupa alcaloizilor, cptai din materie prim vegetal, face parte i plai f i-
1 i n a (derivat al metilpirolizidinei). Se conine n Senecio platyphyllus. Dup acti
vitatea M-colinoblocant cedeaz atropinei. Exercit aciune gangliolitic moderat i
spasmolitic miotrop direct (asemntoare papaverinei). Inhib centrul vasomotor.
Plalifilina se folosete n principal n calitate de remediu spasmolitic n spasme
le stomacului, intestinului, cilor i veziculii biliare, ureterelor. Se indic i n scopul
micorrii tonusului patologic crescut al vaselor cerebrale i coronariene. Uneori se
folosete i n oftalmologie datorit capacitii de a provoac dilatarea de scurt durat
a pupilei. Asupra acomodaiei ochiului influeneaz puin.
Dup durata de aciune asupra ochiului, preparatele examinate pot fi aranjate n
ordinea urmtoare: atropin >scopolamin >homatropin> platifilin >tropicamid.
Preparatul sintetic m e t a c i n a este un compus monocuatcrnar de amoniu. ntruct
penetreaz cu greu bariera hematoencefalic, efectele sale sunt condiionate de aciu
nea M-colinoblocant periferic. Asupra SNC nu acioneaz. De atropin se deosebete
printr-un efect bronholitic mai puternic i o aciune mai moderat asupra ochiului.
Metacina se folosete pentru aciunea resorbtiv n calitate de spasmolitic n bron-
hospasm, colici biliare, boal ulceroas, pentru premedicaie n anesteziologie (mico-
.
FARMACO LOGIE . 119
reaz secreia glandelor bronhice, blocheaz aciunea parasimpaticului asupra inimii,
bronhiilor).
Ctre compuii cuatemari de amoniu se refer de asemenea i p r a t r o p i u b r o-
m u r i t r o v e n t o 1 u 1, utilizai n calitate de bronholitice (vezi capitolul 13).
Preparatele enumerate sunt M-colinoblocante neselective. Sunt sintetizate prepara
te, ce blocheaz predominant Mj-colinoreceplorii (de exemplu, pirenzepina), utilizate n
3.4. PREPARATELE CE INFLUENEAZ ASUPRA
COLINORECEPTORILOR NICOTINOSENSIBILI
Colinoreceptorii sensibili la nicotin (N-colinoreceptorii) au localizare diferit. Ei
sul carotidian, precum i n transmisia interneuronal a excitaiei n SNC.
Sensibilitatea N-colinoreceptorilor fa de compuii chimici depinde de localizarea
lor, fiind condiionat, probabil, de deosebirile lor structurale. Datorit acestei particu
lariti au fost obinute substane cu influen predominant asupra ganglionilor vegeta
tivi, colinoreceptorilor sinapselor neuromusculare, sistemului nervos central.
Substanele, ce stimuleaz N-colinoreceptorii, se numesc N-colinomimetice (nico-
tinomimetice), iar cele care i blocheaz N-colinoblocante (antinicotinice).
3.4.1. PREPARATELE CE STIMULEAZ COLINORECEPTORII
NICOTINICI (N-COLINOMIMETICELE)
Din aceast grup fac parte alcaloizii nicotin, lobelina i citizina (vezi structurile
chimice) care posed aciune bifazic asupra N-colinoreceptorilor (faza de excitaie este
urmat de efectul inhibitor).
Nicotin este un alcaloid al frunzelor de tutun (Nicotin tabacum i Nicotin rusti
ca). Din punct de vedere al structurii chimice, este un derivat al piridinmelilpirolidinei.
Nu prezint importan terapeutic. Se folosete n farmacologia experimental
pentru precizarea mecanismului de aciune al substanelor. n afar de aceasta, cunoa
terea farmacodinamiei i farmacocineticii nicotinei are importan practic reieind din
rspndirea larg a tabagismului.
Nicotin influeneaz att asupra N-colinoreceptorilor periferici, ct i asupra ce
lor centrali. N-colinoreceptorii ganglionilor vegetativi, asupra crora exercit aciune
bifazic, sunt deosebit de sensibili. Prima faz (excitaia) se caracterizeaz prin depola-
rizarea membranelor neuronilor ganglionari n timp ce a doua (inhibiia) e condiionat
de antagonismul competitiv cu acetilcolina. Nicotin nu influeneaz asupra sintezei,
eliberrii i hidrolizei acetilcolinei.
Nicotin exercit aciune stimulatoare marcat asupra hemoreceptorilor zonei si-
nocarotidiene, ce se manifest prin excitarea reflectorie a centrului respirator i a celui
vasomotor. Faza de inhibiie se constat la atingerea unor concentraii mari de nicotin
n snge.
-
120 D. A. H ARCHEVICI
n doze mici nicotin excit structurile N-colinoreactive ale celulelor cromafine din
suprarenale sporind eliberarea adrenalinei. In doze mari nicotin provoac efect contra
riu. n doze mai mari dect cele necesare pentru aciunea asupra ganglionilor vegetativi,
nicotin iniial faciliteaz, iar apoi inhib transmisia neuromuscular.
Frecvena contraciilor cardiace mai nti se micoreaz (excitarea centrului nervu
lui vag i a ganglionilor parasimpatici intramurali), iar apoi crete (aciunea stimulatoa
re a substanei asupra ganglionilor simpatici i eliberriiadrenalinei din medulosupra-
renale).
n doze mici nicotin mrete presiunea arterial ca urmare a excitaiei ganglionilor
simpatici i a centrului vasomotor, sporirii secreiei de adrenalin i aciunii ei vasocon-
strictoare musculotrope directe.
Aciunea nicotinei deseori se manifest prin greuri (de origine central); e posibil
voma. Motilitatea intestinal crete. n doze mari tonusul intestinului scade. Secreia
glandelor salivare i bronhice mai nti crete, apoi se reduce. Fa de nicotin se dez
volt treptat deprindere.
Nicotin exercit o influen considerabil i asupra SNC. Aciunea ei depinde de
doz: la folosirea n doze mici predomin faza de excitaie, iar n doze mari - de in
hibiie. Aciunea nicotinei asupra scoarei cerebrale se soldeaz cu modificarea strii
subiective. Nicotin excit puternic centrul respirator (n doze mari l inhib). n doze
mari provoac convulsii.
Efectul antidiuretic al nicotinei de asemenea este cauzat de aciunea lui central.
Posibil, crete eliberarea hormonului antidiuretic din lobul posterior al hipofizei.
Influena nicotinei asupra diferitor organe i sisteme depinde att de aciunea peri
feric, ct i de cea central.
Nicotin se absoarbe bine prin mucoase i piele. Se metabolizeaz n principal n
organism, mai ales n ficat, precum i n rinichi i plmni. Eliminarea urinei i a meta-
boliilor ei are loc prin urin n primele 10-15 ore. n timpul lactaiei, nicotin se excret
parial prin glandele mamare.
n intoxicaia acut cu nicotin se constat hipersalivaie, greuri, vom, diaree.
Bradicardia trece n tahicardie. Presiunea arterial e mrit, dispneea trece n inhibiia
respiraiei. Pupilele la nceput sunt mici, iar apoi se dilat.
Pot fi prezente i aa dereglri ca: afeciuni vizuale, auditive, precum i convulsii.
Asistena de urgen const n meninerea respiraiei, deoarece moartea are loc din ca
uza paraliziei centrului respirator. Respiraia asistat trebuie asigurat pe toat durata
detoxicrii organismului.
Intoxicaia cronic cu nicotin este cauzat, de regul, de fumul de tutun coninnd
i alte substane toxice. Simptomatologia intoxicaiei cronice cu nicotin este variat.
Sunt tipice procesele inflamatoare ale mucoasei cilor respiratorii, hipersalivaia, redu
cerea aciditii sucului gastric, creterea motilitii intestinului gros.
FARMACOLOGIE 121
Structura chimic a unor preparate N-coIinomimetice
Preparate de origine vegetal (alealoizi)
Amine teriare
o OH
c CH24
N
JC Hj-CH HC1
Lobelin clorhidrat
Amine diciclice
Din partea hemodinamicii, n afar de majorarea presiunii arteriale i tahicardie, se
pot nregistra extrasistole, tahicardie paroxistic. Nicotin faciliteaz deseori apariia
acceselor de angin pectoral, uneori slbete vederea. Se constat schimbri grave i
din partea funciilor compartimentelor superioare ale SNC.
Tabagismul duneaz mult sntii. El contribuie la dezvoltarea cardiopatiei ische
mice, cancerului pulmonar, bronitei cronice, emfizemului pulmonar etc. Crete morta
litatea prematur i invalidizarea persoanelor, ce fac abuz de tabagism.
Dintre N-col inomimetice uneori sunt folosite ca remedii medicamentoase lobelin
i citizina, stimulatori reflectori ai respiraiei.
Lobelin este alcaloid al plantei Lobelia inflata. Dup structura chimic este o ami
n teriar. Exercit aciune colinomimetic asupra receptorilor glomerulilor carotidieni i
excit reflector centrul respirator (i ali centri ai bulbului rahidian). Iniial micoreaz presi
unea arterial (se activeaz centrii i ganglionii nervilor vagi), iar apoi o mrete (n general
datorit influenei stimulatoare asupra ganglionilor simpatici i medulosuprarenalelor).
O excitaie mai pronunat a respiraiei se constat la administrarea c i t i z i-
n e i - alcaloid coninut n salcmul galben (Cytisus laburnum) i tennopsis (Thennop-
sis lanceolata). Este o amin secundar. Dup efectele principale, cauzate de stimularea
N-colinoreceptorilor, se aseamn cu lobelin. n concentraii mari inhib N-colinore-
ceptorii. Soluia de 0,15% se livreaz sub denumirea de cititon.
Ambele preparate se utilizeaz pentru stimularea respiraiei (dac excitaia reflec-
torie a centrului respirator se pstreaz). Se administreaz intravenos. Aciunea lor e de
scurt durat.
Ambii alcaloizi se folosesc i n calitate de componeni ai preparatelor ce facilitea
z abandonul tabagismului (citizina se conine n comprim aele Tabe x, iar
lobelin n com primatele Lobesi 1).
122
3.4.2. PREPARATELE CE BLOCHEAZ COLLNORECEPTORil
NICOTINOSENSIBILI I (SAU) CANALELE IONICE
D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE
- -
- 123
liorarea circulaiei sanguine n regiunile respective. Dereglarea transmiterii impulsurilor
n ganglionii parasimpatici se manifest prin inhibarea secreiei glandelor salivare, gas
CUPLATE CU EI trice, motilitii tubului digestiv. Aciunea blocant a ganglioplegicelor asupra ganglio
nilor vegetativi este cauza deprimrii reaciilor reflectorii asupra organelor interne.
Din preparatele cu aciune N-colinoblocant fac parte remediile ganglioblocante,
blocantele sinapselor neuromusculare i
unele colinoblocante centrale.

a) Preparatele ce blocheaz trans

misia excitaiei n ganglionii vegetativi
(ganglioplegicele)
Ganglioblocanlele blocheaz gangli
onii simpatici i parasimpatici, precum i
n-colinoreceplorii medulosuprarenalelor i
ai glomerulilor carotidiene (fig. 3.9.). Din
punct de vedere chimic, ganglioplegicele
de baz pot fi prezentate prin urmtoare1'
grupe (vezi structurile).
1 . Compuii bis - c u a t e r n
ari de amoniu
Benzohexoniu1 Pentamin Higroniu
2. Amine teriare
Pirilen2 Pahicarpin iodhidrat

Ganglioplegicele, folosite n terapeuti

c, dup mecanismul de aciune fac pa e
din substanele antidepolarizante. MaiV*
tatea blocheaz (n special, hexoniul, pi-
rilena) canalele ionice deschise, unele (de
exemplu, arfonadul) N-colinoreceptorii
(aa-numitele sedii de recunoatere a coli-
noreceplorilor) (fig. 3.10.).
Printre efectele terapeutice principale,
declanate la aciunea resorbtiv a ganglio- ( neuronul adrenergic neuronul sensibil
plegicelor, se nscriu urmtoarele: n urma * adrenoreceptorul
blocrii ganglionilor simpatici se dilat va ( neuronul colinergic celulele cromafine
sele sanguine (arteriale i venoasc), scade colinoreceptorul
colinoreceptorul
muscarinic
presiunea arterial i venoas. Dilatarea nicotinic
vaselor periferice (de exemplu, a vaselor canalelor ionice Fig. 3.10. Locul principal de aciune a colinoblocantelor. Suni reprezentai numai receptorii
extremitilor inferioare) contribuie la ame- postsinaptici i N-colinoreceptorii zonei sinocarotidicne.
Fig. 3.9. Locurile posibile de legare
a agonitilor i antagonitilor.
1
Preparate asemntoare se livreaz sub form de diioduri i dibromuri cu denumirea de *hexa-
Intensitatea efectului ganglioplegic depinde direct de tonusul iniial al centrilor re
meton iu, hexoniu etc, spectivi. Astfel, dac n condiii experimentale se distrug centrii vasomotori, ganglio
2 Preparate asemntoare se livreaz n strintate sub form de bitartrai cu denumirea pempi- plegicele nu provoac scderea presiunii arteriale. Dimpotriv, n tonusul iniial nalt al
din, perolizen, 4tsinapleg etc. inervaiei adrenergice (simpatice) efectul va fi bine pronunat.
124 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 125
Se disting dou varieti de preparate ganglioplegice. Unele din ele sunt destinate Benzohexoniul, care este o sare bis-cuatemar de amoniu, manifest acti
pentru folosirea de lung durat i trebuie s corespund urmtoarelor cerine: ele tre vitate destul de nalt, aciune selectiv marcat, ns durat mic de aciune (3-4 ore).
buie s posede activitate nalt prin diferite ci de administrare, durat lung de aciune, ntruct din tubul digestiv se absoarbe ru, este mai raional introducerea lui parente-
toxicitate redus i s fie lipsite de reacii adverse grave. E de dorit ca tolerana s evo ral, ceea ce este un neajuns important al acestui remediu. Proprieti analogice posed
lueze ct mai lent posibil sau s nu apar deloc. pentamina (bromur de azametoniu, pendiomid). Ea cedeaz puin benzohexoniului
Dintre preparatele menionate pentru utilizare de lung durat cele mai convenabile dup activitate i durata de aciune.
sunt aminele teriare, de exemplu p i r i 1 e n a (pempidin tosilat). Ea se absoarbe uor Ganglioplegicele descrise se folosesc n edem pulmonar, embolie arterial, endar-
din tubul digestiv, posed activitate pronunat i durat lung de aciune (8 ore i mai terit obliterant, hipertensiune arterial (n special n crizele hipertensive), boala ulce
mult). Dup activitate e similar benzobexoniului (vezi mai jos), dar e mai puin toxic. roas.
La administrarea aminelor teriare se va lua n considerare, c ele, spre deosebire dc Un interes deosebit pentru terapeutic prezint ganglioplegicele cu durat scurt
srurile cuaternare de amoniu, penetreaz uor bariera hematoencefalic. Aceast pro de aciune (10-20 min.). Din aceast grup fac parte h i g r o n i u 1 i a r f o n a d u 1
prietate poate fi cauza influenei lor negative asupra funciei sistemului nervos central (trimetafan camfor sulfonat)1. Ca i alte ganglioplegice, micoreaz presiunea arterial
(la utilizarea pirilenei uneori se constat dereglri psihice'tranzitorii, tremor etc.). datorit blocrii ganglionilor simpatici. Arfonadul contribuie i Ia eliberarea histaminei
precum posed i o oarecare aciune vasoddatatoare musculotrop direct. Higroniul se
Structura chimic a unor remedii ganglioplegice caracterizeaz printr-o aciune ganglioplegic mai selectiv. Afar de aceasta, este de
5-6 ori mai puin toxic, dect arfonadul.
Compui bis - cuaternari de amoniu Ganglioblocantele de scurt durat se folosesc pentru hipotensiunea dirijat. Se
introduc intravenos prin perfuzie sau fracionat. Dup ntreruperea perfuziei substan
(CH3)3N (CH2)6 - N(CH3)3 . C6H5S03 elor nivelul presiunii arteriale rapid revine la normal (peste 10-15 min.). n chirurgie,
hipotensiunea dirijat favorizeaz efectuarea operaiilor pe cord, vase i amelioreaz
Benzohexoniu circulaia n esuturile periferice. Scderea presiunii arteriale i micorarea hemoragiilor
CH,3 din vasele cmpului operator faciliteaz efectuarea tireoidectomiei, mastectomiei etc.
+
(CH3)2(C2H5)N - (CHj), N
I
-
- (CH2)2
Pentamin
N (C2H5)(CH3)2 2
n neurochirurgie efectul hipotensiv al acestor preparate reduce posibilitatea dezvoltrii
edemului cerebral.
In afar de aceasta, folosirea ganglioplegicelor previne ntr-o oarecare msur re
flexele negative asupra inimii, vaselor i altor organe interne, care pot avea loc n inter
veniile chirurgicale.
Reaciile adverse, observate la administrarea ganglioplegicelor, sunt determinate
CH CH2 N (CH3)3
+
\
21 ndeosebi de blocarea ganglionilor vegetativi. Unul din efectele nedorite tipice este co
O
lapsul ortostatic care poate aprea la schimbarea brusc a poziiei corpului n spaiu
Higroniu (de exemplu, la trecerea din poziie orizontal n cea vertical cnd are loc micorarea
marcat i rapid a presiunii arteriale). n unna hipolensiunii excesive poate surveni
Amin teriar leinul. Pentru profilaxia colapsului ortostatic bolnavilor li se recomand s stea culcai
timp de 2 ore dup administrarea preparatului. La folosirea ganglioplegicelor deseori se
nregistreaz diminuarea motilitii tubului digestiv, ceea ce poate genera constipaie.
- CH3C6H4S03H Nu c exclus posibilitatea apariiei ileusului paralitic2, midriazei, dereglrii acomodai-
ei, disartriei3, disfagiei4, reteniei urinare.
Pirilen La utilizarea ganglioplegicelor complicaii grave se ntlnesc rar. Cazurile letale
sunt cauzate, de obicei, de inhibiia respiraiei. Asistena la supradozarea ganglioplegi
celor const n utilizarea oxigenului, practicarea respiraiei asistate, administrarea ana-

Din aminele teriare mai face parte ganglioblocantul pahicarpina iodhid- 1

La arfonad rolul centrului cationic l joac atomul de sulf cu sarcin pozitiv.
r a t. Este sarea alcaloidului din Sophora pachycarpa. Se caracterizeaz prin activitate
Ocluzie intestinal. De la grec. eileo ntorc, crnesc.
ganglioplegic i durat mic de aciune. Exercit influen stimulatoare asupra miome-
trului. Din intestinul subire se absoarbe bine.
3

4
Dereglarea deglutiiei. De la grec. phcigia - mncare.

Dereglarea vorbirii articulare. De la grec. dys negare, arthroo (grec.) unesc, articulez.
126 D. A. HARCHEVICI
lepticelor, precum i a prozerinei, care este antagonistul ganglioplegicelor enumerate. In
FARMACOLOGIE
a dintre
-
atomii de azot, precum i de structura prii centrale a moleculei.
127
Datorit
scopul majorrii presiunii arteriale trebuie utilizate remediile a-adrenomimetice (vezi centrilor cationici se efectueaz interaciunea polar a substanelor cu structurile anio-
capitolul 4; 4.1.). Substanele, care excit M-colinoreceptorii (de exemplu, carbacolina, nice ale N-colinoreceptorilor. Un anumit rol l joac i legturile nepolare. Se consider
aceclidina), pot fi de folos n dereglrile acomodaiei, midriazei, precum i n inhibiia c distana dintre centrii cationici reflect intervalul dintre structurile anionice ale N-
moi litii tubului digestiv, atonia vezicii urinare. colinoreceptorilor. Pentru majoritatea remediilor curarizante distana dintre atomii de
La folosirea ndelungat a ganglioplegicelor se dezvolt, de regul, obinuin (fa azot este de 1,4-1,5 nm (14-15 A este optim i ea corespunde aproximativ lungimii
de pirilen mai lent, dect fa de compuii cuatemari de amoniu). catenei din 10 atomi de carbon). Sunt cunoscute preparate cu o alt distan dintre cen
Ganglioplegicele sunt contraindicate n hipotensiune arterial, ateroscleroz mar trii cationici, ceea ce, posibil, se explic prin distana inegal dintre centrii anionici ai
cat, insuficiena circulaiei coronariene, glaucom, hipofuncie renal, afeciuni organi colin oreceptori 1or.
ce ale miocardului. Miorelaxantele inhib transmisia neuromuscular la nivelul membranei postsi-
naptice, interacionnd cu colinoreceptorii plcii terminale. Ins blocul neuromuscular,
b) Preparatele ce blocheaz N-colinoreceptorii muchilor scheletici (remediile cu- provocat de diferite remedii curarizante, poate avea diferit genez. Pe aceasta e bazat
rarizante sau miorelaxante cu aciune periferic)1 clasificarea remediilor curarizante. Reieind din mecanismul de aciune remediile cura
rizante se grupeaz astfel: (fig. 3. 1 1 .).
Efectul principal al acestei grupe de remedii farmacologice este relaxarea muchi 1) Preparate antidepolarizante (nedepolarizante)
lor scheletici n urma influenei deprimante asupra transmisiei neuromusculare. Pentru Tubocurarin clorur Pancuroniu bromur Pipecuroniu bromur
prima dat asemenea proprieti au fost descoperite la curare, de aceea substanele aces 2) Remedii depolarizan/e
tei grupe se numesc preparate curarizante. Ditilin
3) Substane cu aciune mixt
Curare prezint un extract din speciile de plante
Dioxoniu
Strychnos i Chondodendron, care cresc n America de Structura chimic a unor remedii curarizante
Sud (vezi fig. 1 .8.). Timp de secole curare se folosea n
calitate de toxin pentru sgei. n anii 40 ai secolului C o m p u i i c u a t e r nari de a m o n i u
XX ea a nceput s se ntrebuineze n medicin (vezi
tabelul 1.1). Curare conine un numr considerabil de Substane de origine vegetal
diferii alcaloizi, principalul fiind tubocurarina (pre
paratul respectiv se obine din materia vegetal). Sunt
cunoscute i un ir de alte remedii curarizante sinteti
ce, semisintetice i vegetale. Ele blocheaz transmisia
excitaiei de la nervii motori la muchii striai. Dup
structura chimic majoritatea remediilor curarizante
sunt compui cuatemari de amoniu. Mai larg se ntre
buineaz: tubocurarin clorur2, pancuroniu bromur,
pipecuroniu bromur, atracurii ditilin3.
E. V. PELIKAN (1824-1884). Compuii cuatemari de amoniu au doi centri ca- Tubocurarin clorur
E cunoscut prin lucrrile sale tionici (atomi de azot cu sarcin pozitiv). Activitatea
de studiere a mecanismului de miorelaxant depinde de concentraia sarcinii n cen- Preparate sintetice
aciune a curaiei i a preparatelor trjj cat[onjcj natura radicalilor lor ecranizai, distan-
strofantului.
1
Miorelaxantele sunt substane ce relaxeaz muchii. De la grec. w>'s-muchi i lat. relaxatio-
relaxaie. Pe lng miorelaxantele cu aciune periferic, exist miorelaxante cu aciune central
(vezi tranchilizantele).
2
Sinonimele: tubarin, tubocuran. Un atom de azot al tubocurarinei este cuaternar, al doilea
teriar.
3
Preparate analoge sub form de dicloruri i dibromuri sunt cunoscute sub denumirea de Suxa-
metoniu clorur, listenon, miorelaxin, succinilcoliniu clorur etc.

1
128 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 129
i prelungesc efectul mioparalitic al remediilor antidepolarizante; oxidul de azot i ci-
clopropanul nu influeneaz asupra activitii lor. O intensificare nensemnat a aciunii
blocante a preparatelor antidepolarizante e posibil la introducerea lor pe fundalul he-
xenalului sau tiopentalului de sodiu.

(CH3)3N 2CH C (CH2)2- CH2CH2 N (CH3)3 2I

Ditilin

Preparatele antidepolarizante blocheaz N-colinoreceptorii i mpiedic aciu

nea depolarizant a acetilcolinei. Aciunea deprimant asupra canalelor ionice are o
importan secundar. Remediile antidepolarizante pot fi N-colinoblocante competitive
i necompetitive. Astfel, dup influena asupra N-col inoreceptori lor, e posibil antago
nismul competitiv veritabil dintre substana curarizant (de exemplu, tubocurarin) i Impulsul
Substana
acetilcolin. Dac pe fundalul blocului neuromuscular, produs de tubocurarin, n regi nervos

unea N-col inoreceptorilor plcii terminale se va mri evident concentraia acetilcolinei,
atunci aceasta va contribui la restabilirea transmisiei neuromusculare (acetilcolina, ce acetilcolina
acioneaz competitiv, va nltura tubocurarin din legtura cu colinoreceptorii). Dac produsele hidrolizei
acetilcolinei

n acest caz din nou mrim pn la anumite valori concentraia tubocurarinei, atunci se
va reinstala efectul blocant. Remediile curarizante, ce acioneaz dup acest principiu,
se numesc competitive. La acestea se refer de asemenea pancuroniul (pavulonul),
pipecuroniul (arduanul), vecuroniul, atracuriul. Exist i preparate
de tip necompetitiv (de exemplu, p r e s t o n a 1 u 1). In acest caz preparatul curarizant
i acetilcolina acioneaz cu diferite substraturi receptive ale plcii terminale, dar care
sunt legate reciproc.
Activitatea i durata aciunii miorelaxantelor se poate schimba sub influena anes
tezicelor generale. De exemplu, eterul, i ntr-o msur mai mic ftorotanul, intensific
A acetilcolinesteraza
colinoreceptorul
substana
curarizant
Fig. 3.11. Mecanismele de aciune ale remediilor curarizante (explicaii n text).
a - preparatele antidepolarizante, interaci ound cu colinoreceptorii plcii terminale, stabilizea
z membrana postsinaptic; transmisia neuromuscular se blocheaz;
b - remediile dcpolarizante, interacionnd cu colinoreceptorii plcii tenuinale, produc depolan-
zarea stabil a membranei postsinaptice; transmisia neuromuscular se blocheaz.
130 D. A. HARCHEVICI
Remediile depolarizcmte (de exemplu, ditilina) excit N-colinoreceptorii i produc
o depolarizare stabil a membranei postsinaptice. Initial se dezvolt depolarizarea, ce se
manifest prin fasciculaii musculare (transmisiunea neuromuscular este facilitat un
timp scurt). n scurt timp se instaleaz efectul mioparalitic.
Aciunea mioparalitic este principal pentru remediile curarizante. Dup gradul
de manifestare a acesteia (n funcie de doze), preparatele curarizante cele mai utiliza
bile pot fi aranjate n ordinea urmtoare: pipecuroniu > pancuroniu > tubocurarin >
ditilin.
Preparatele curarizante relaxeaz muchii ntr-o anumit consecutivitate. Majorita
tea blocheaz n primul rnd sinapsele neuromusculare ale feei i gtului, apoi cele ale
extremitilor i trunchiului. Mai stabili fa de aciunea substanelor curarizante sunt
muchii respiratori. n ultimul rnd se paralizeaz diafragma, ceea ce conduce la oprirea
respiraiei.
O caracteristic important a preparatelor curarizante este aa-numita latitudine de
aciune mioparalitic: diapazonul dintre dozele n care substanele paralizeaz cei mai
sensibili muchi i dozele necesare pentru sistarea respiraiei. Preparatele curarizante
utilizate se caracterizeaz printr-o latitudine mic a aciunii mioparalitice (de exemplu,
tubocurarina, pancuroniul, pipecuroniul).
Preparatele curarizante dup durata aciunii mioparalitice pot fi subdivizate n trei
grupe: de s c u r t d u r a t (10-15 min.) - ditilina; cu d u r a t medie (20-30
min.) - atracuriul, vecuroniul; de 1 u n g durat- tubocurarina, pipecuroniul, pan
curoniul.
Selectarea antagonitilor remediilor curarizante se bazeaz pe mecanismul de ac
iune al miorelaxantelor. Antagoniti ai remediilor antidepolarizante (competitive) sunt
anticolinesterazicele (prozerina. galantamina). Ultimele, blocnd acetilcolinesteraza,
mresc considerabil concentraia de acetilcolin liber n fanta sinaptic. Dup cum
s-a menionat, aceasta contribuie la substituirea miorelaxantelor cuplate cu N-colinore
ceptorii i la restabilirea transmisiei neuromusculare. In calitate de antagonist se poate
folosi i pimadina (4 - amionopiridin), care contribuie la eliberarea acetilcolinei din
terminaiile nervilor motori.
Antagoniti ai remediilor depolarizante, acceptabili n terapeutic, nu exist. An
ticolinesterazicele nu pot fi folosite n acest scop, deoarece ele nu numai c nu nltur
efectul blocanl al miorelaxantelor depolarizante, dar, de regul, l intensific. Aciunea
ditilinei, preparat depolarizant cel mai des folosit, poate fi stopat prin introducerea sn
gelui citrat proaspt ce conine colinesteraz plasmatic, care hidrolizeaz ditilina.
Majoritatea remediilor curarizante posed aciune nalt selectiv fa de sinapsele
neuromusculare. Cu toate acestea, ele pot influena i asupra altor sinapse colinergi-
ce. Unele miorelaxante antidepolarizante manifest activitate ganglioplegic moderat
(ndeosebi tubocurarina), relevat prin scderea presiunii arteriale, precum i influen
inhibitoare asupra N-colinoreceptorilor zonei sinocarotidiene i medulosuprarenalelor.
Unele substane (de exemplu, pancuroniul) manifest aciune M-colinolitic (vagoliti-
c) marcat asupra inimii, exprimat prin tahicardie.
Tubocurarina i alte preparate pot stimula eliberarea histaminei, ce se manifest
prin micorarea presiunii arteriale, creterea tonusului musculaturii bronhiilor.
FARMACOLOGIE 131
Miorelaxantele depolarizante exercit o anumit influen asupra echilibrului elec
trolitic. In urma depolarizrii membranei postsinaptice are loc efluxul ionilor de pota
siu din muchii striai cu creterea concentraiei lor n lichidul extracelular i plasm.
Aceasta poate fi cauza arilmiilor cardiace.
Dup utilizarea preparatelor depolarizante, n perioada postoperatorie, uneori apar
dureri musculare. Se consider c acestea sunt rezultatul microtraumatizrii muchilor
n timpul fasciculaiilor, cauzate de aciunea miorelaxantelor depolarizante.
Remediile curarizante depolarizante nu exercit influen ganglioplegic. n doze
mari ele stimuleaz N-colinoreceptorii ganglionilor i ai medulosuprarenalelor, inajo-
1 rnd presiunea arterial.
Miorelaxantele depolarizante stimuleaz terminaiile anulospiralate ale muchilor
scheletici. Aceasta contribuie la creterea impulsaiei aferente n fibrele proprioceptive
i poate provoca inhibiia reflexelor monosinaplice.
j Asupra sistemului nervos central majoritatea remediilor curarizante din grupa compu
ilor cuaternari de amoniu nu influeneaz (depesc cu greu bariera hematoencefalic).
1 Preparatele curarizante din grupa compuilor cuaternari de amoniu se absorb slab
din tractul gastrointestinal, de aceea se introduc parenteral, de regul, intravenos. Unele
preparate se supun n organism scindrii enzimatice. Ditilina este hidrolizat de coli-
nesteraza plasmatic, prin ce se explic durata ei scurt de aciune. Remediile curarizan
te i metaboliii lor se elimin preponderent prin rinichi.
Miorelaxantele se folosesc pe larg n anestcziologie pentru efectuarea diferitor in-
tervenii chirurgicale. Provocnd relaxarea muchilor scheletici, ele amelioreaz consi
derabil efectuarea multor operaii asupra organelor cutiei toracice i cavitii abdomina
le, precum i asupra membrelor superioare i inferioare. Se utilizeaz la intubarea tra
iled, bronhoscopie, repoziia luxaiilor i fracturilor, uneori n tratamentul tetanosului,
, terapia electroconvulsivant.
In funcie de durata presupus a interveniei chirurgicale, se introduc preparate cu
durata necesar de aciune.
Reaciile adverse ale remediilor curarizante nu prezint un pericol vital. Presiunea
i arterial poate s se micoreze (tubocurarina) sau s se mreasc (ditilina). Pentru unele
preparate e caracteristic apariia tahicardiei (pancuroniul). Uneori apar aritmii cardiace
(ditilina), bronhospasm (tubocurarina), creterea presiunii intraoculare (ditilina). Pentru
substanele depolarizante sunt caracteristice mialgiile. Ditilina poate s provoace apnoe
de lung durat (pn la 6-8 ore i mai mult n loc de obinuitele 5-10 minute) la persoa
nele cu insuficien ereditar de colinesteraz plasmatic.
i Remediile curarizante trebuie folosite cu precauie n maladiile ficatului, rinichilor,
precum i la vrstnici.
ntruct miorelaxantele inhib sau oprim complet respiraia ele pot fi folosite n
terapeutic numai dac se dispune de antagoniti i de toate condiiile necesare pentru
I respiraia asistat (artificial).
-
132 D. A. HARCHEVICI
Preparatele cu influen asupra
sinapselor colinergice
Dozele terapeutice medii pentru
Denumirea preparatului aduli; cile de administrare a
preparatelor
1 2
Preparate anticolinesterazice
Prozerin - Proserinum Intern 0,0 Ig; subcutanat 0,0005g;
n sacul conjunctival 1-2 picturi
soluie 0,5%
Fizostigmin salicilat - In sacul conjunctival 1-2 picturi
Physostigmini salicylas soluie 0,2 5- 1 %; subcutanat
0,0005e (sub form de soluie de
0,1%)
~ 0,08g
Galantamin bromhidrat - Subcutanat 0,0025-0,005g
Galanthamini
hydrobromidwn
M-colinomimetice
Pilocarpin clorhidrat - n sacul conjunctival 1-2 picturi
Pilocarpini soluie 1-2%, unguent 1-2%
hydrochloridum
Aceclidin - Aceclidinum n sacul conjunctival 1-2 picturi
soluie 2-5%, unguent 3 i 5%;
subcutanat 0,002g
M-eolinoblocante
Atropin sulfat - Intern, subcutanat, intramuscular
A tropini sulfas i intravenos 0,00025-0,0005g;
n sacul conjunctival 1-2 picturi
soluie 0,5-1%, unguent 1%
Extract uscat de mtr Intern i rectal 0,02-0,04g
gun - Extraction
Belladonnae siccum
Scopolamin bromhidrat - Intern i subcutanat 0,00025g; n
Scopolamini sacul conjunctival 1-2 picturi
hydrobromidwn soluie 0,25%
Plai fi lin hidrotartrat - Intern 0,003-0,005g; subcutanat
PlatyphyHini 0,002-0,004g; n sacul conjunctiva]
hydrotartras 1-2 picturi soluie 1-2%
FARMACOLOGIE - 133
Continuare
1 2 3
hidrotartrat -
Plai filin Intern 0,003-0,005g; subcutanat Pulbere; comprimate
Formele de livrare Platyphyllini 0,002-0,004g; n sacul con a cte 0,005g; fiole a
hydrotartras junctival 1-2 picturi soluie 1-2% cte 1 ml soluie 0,2%
3 Metacin - Methacinum Intern 0,002-0,004g; subcutanat, Comprimate a 0,002g;
intramuscular i intravenos fiole a lml soluie
Pulbere; comprimate a 0,0005-0,002g 0,1%
cte 0,0 15g; fiole a lml Ganglioblocante
soluie 0,05%
Pentamin - Intramuscular 0,05-0, 1 g; Fiole a cte 1 i 2 ml
Pulbere Pentaminum intravenos 0,01-0,025g (lent) soluie 5%
Higroniu - Hygronium Intravenos (prin perfuzie) 0,04- Flacoane i fiole ce
conin 0, 1 g de preparat
(se dizolv nainte de
Fiole a cte lml soluie
0,1%; 0,25%; 0,5% i ntrebuinare)
1% Remedii curarizante
Tubocurarin clorur - Intravenos 0,0004-0,0005 g/kg Fiole a cte l,5ml
Tubocurarini chioridiun soluie 1%
Pulbere; flacoane a cte
5 i 10ml soluie 1% i Dili lin - Dithy/inum Intravenos 0,0015 -0,002 g/kg Pulbere; fiole a cte 5
2%; unguent oftalmic i 1 0 ml soluie 2%
1% i 2%; pelicule
oftalmice (ce conin
0,0027g de preparat)
Pulbere; fiole a cte 1 i
2m! soluie 0,2%
Pulbere; comprimate a
cte 0,0005g; fiole i
sering-tub a lml soluie
0,1%; unguent oftalmic
1%; pelicule oftalmice
(conin 0,00 16g de
preparat)
Pulbere
Pulbere; fiole a cte lml
soluie 0,05%
Pulbere; comprimate a
cte 0,005g; fiole a cte
lml soluie 0,2%

Capitolul 4
PREPARATELE CU INFLUEN ASUPRA SISTEMULUI ADRENERGIC
n sinapsele adrenergice transmisia excitaiei se efectueaz prin intermediul nora-
drenalinei, care n limitele inervaiei periferice particip la propagarea impulsurilor de
la fibrele adrenergice la celulele efectoare (vezi fig. 3.1).
Axonii adrenergici, apropiindu-se de efector, se ramific ntr-o reea de fibre cu
dilataii varicoase, care ndeplinesc funcia de terminaii nervoase. Ultimele particip la
formarea contactelor sinaptice cu celulele efectoare (fig. 4. L). n djlataiile varicoase se
afl vezicule ce conin mediatorul noradrenalin.
noradrenalina liber
noradrenalina n vezicule
Fig. 4.1. Sinapsa adrenergic (schem).
MAO - monoaminoxidaza; COMT - catecol-O-metiltransferaza; ArPre - adrenoreceplorii pre-
sinaptici; Ef- celula efectoare.
FARMACOLOGIE - 135
Biosinteza noradrenalinei are loc n neuronii adrenergici din tirozin cu participa
rea unui ir de enzime. Formarea de DOPA i dopamin are loc n citoplasm neuronilor,
iar a noradrenalinei - n vezicule. n schema 4.1 . sunt reprezentate cile de biosintez a
dopaminei, noradrenalinei i adrenalinei.
Ca rspuns la impulsurile nervoase are loc eliberarea noradrenalinei n fanta sinap-
tic i interaciunea ei ulterioar cu adrenoreceptorii membranei postsinaptice.
Adrenoreceplorii existeni n organism posed sensibilitate diferit la compuii chi
mici, n funcie de care deosebim a- i p-adrenoreceptori.
a-Adrenoreceptorii se difereniaz n a,- i a2-adrenoreceptori. a,-adrenorecepto-
rii se localizeaz postsinaptic, iar a2-adrenoreceptorii pre- i postsinaptic. Rolul fizio
logic al a,-adrenoreceptorilor presinaptici const probabil n participarea lor n sistemul
mecanismului feed-back negativ, ce regleaz eliberarea noradrenalinei. Excitaia aces
tor receptori de ctre noradrenalin (sau alte substane cu activitate a2-adrenomimetic)
inhib eliberarea noradrenalinei din varicoziti1.
Schema 4.1. Cile de biosintez a dopaminei, noradrenalinei i adrenalinei.
1
Se consider c un rol similar l joac a,-adrenoreceptorii localizai pe terminaiile fibrelor
colinergice postganglionare (excitarea lor micoreaz eliberarea acetilcolinei).
136 I). A. HARCHEVICI
a -Adrenoreccptorii suni situai i pe membranele celulelor electoare, n afara si
napselor. Se presupune c n vase ei se localizeaz n stratul neinervat (intern). Posibil
ei sunt excitai ndeosebi de adrenalina circulant n snge (a,-adrenoreceptor se acti
veaz predominant de mediatorul noradrenalina) (fig. 4.2.).
Fig. 4.2. Direcia de baz a aciunii noradrenalinei (NA) i adrcnalinei (Adr) asupra adrenore-
ceptorilor presinaptici (OL,, p,), poslsinaptici i extrasinaptici (a,, a,, P,, p,).
(+) - aciune stimulant; (-)- aciune inhibitorie.
Printre P-adrenoreceptorii poslsinaptici i extrasinaptici se evideniaz P(- adre-
noreceptori (de exemplu, n cord), P2-adrenoreceptori (n bronhii, vase, uter) i p -adre-
noreceptori (n esutul adipos).
Trebuie menionat faptul c localizarea preponderent a unor sau altor P-adreno-
receptori se indic pentru simplificarea materialului, deoarece, totui n multe esuturi
exist diferite tipuri de receptori. Astfel, s-a stabilit c n inima omului i a altor animale
de rnd cu p, -adrenoreceptori exist p2- i p3- adrenoreceptori, iar n bronhii exist p - i
Pj-adrenoreceptori. Noradrenalina acioneaz predominant asupra p adrenoreceptorilor
inervai (receptorii poslsinaptici), iar adrenalina din snge-asupra p2-adrenoreceptorilor
FARMACOLOGIE 137
vorbete faptul c P-agonitii cresc eliminarea noradrenalinei, iar p-antagonitii - o
micoreaz. Funcional e mai important influena inhibitorie a a2-adrenoreceptorilor
presinaptici.
Sunt cunoscute preparate, care acioneaz selectiv asupra diferitor tipuri de adreno
receptori. Printre ele sunt att agoniti, ct i antagoniti (tabelele 4.1 i 4.2).
Excitarea anumitor adrenoreceptori postsinaptici se manifest prin efecte tipice (ta
belul 4.3). Astfel, pentru stimularea a-adrenoreceptorilor e caracteristic intensificarea
funciilor efectorilor (n afar de intestin, tonusul cruia se micoreaz).
La stimularea p2-adrenoreceptorilor de obicei se constat diminuarea funciei orga
nului efector. Excitarea ,- i p2- adrenoreceptorilor inimii se manifest prin creterea
forei i frecvenei contraciilor cardiace, automatismului i conductibi litii atrioven-
triculare.
Pe trombocite sunt localizai a,-adrenoreceptori, stimularea crora contribuie la
agregare, i P2-adrenoreceptori, ce ndeplinesc funcie contrar (excitarea acestora m
rete coninutul de AM Pe).
Adrenoreceptor particip activ la reglarea metabolismului gliicidic i lipidic. Ex
citaia lor cu adrenomimetice contribuie la activarea adenilatciclazei, cu intensificarea
glicogenolizei, eliberarea acizilor grai din esutul adipos.
Recent au fost descoperii (3,-adrenoreceptori, localizai pe adipocitele esutului
adipos. Agonitii acestui tip de receptori stimuleaz lipoliza i termogeneza n esutul
adipos. Acioneaz ei n modul urmtor1;
Agoniti
V+)
Pj-aci ren o receptori
i (+)
Gs-protcine
i(+)
Adenilatcielaza
4
AMPc ()
4
Lipoliza ()
Tabelul 4.1
Substanele ce influeneaz asupra diferitor tipuri de oc-adrenoreceptori

_
care n-au inervaie (receptori extrasinaptici). Adrenoreceptori Agoniti Antagoniti
Prin aceasta se explic faptul c efectele neurotrope se realizeaz, de regul, prin Mezaton Prazosin
P j -adrenoreceptori , prin intermediul noradrenalinei; iar aciunea umoral, de exemplu, a a, Clofelin lohimbin
adrcnalinei circulante - n baza -adrenoreceptorilor. p,- adrenoreceptori i sunt activai a, + a, Adrenalin, noradrenalina Fentolamin
de concentraii mai mari de catecolamine comparativ cu Pj- i p - adrenoreceptori i.
Au fost descoperii de asemenea p-adrenoreceptori presinaptici (fac parte din P2-
adrenoreceptori). Ei, spre deosebire de a-adrenoreceptorii similari, acioneaz prin
mecanism feed-back pozitiv, stimulnd eliberarea noradrenalinei. Despre aceasta ne
(+) - aciune stimulant; (t) - creterea.
138 _ - D. A. IIARCHEVICI FARMACOLOGIE 139
Tabelul 4.2
Substanele ce influeneaz asupra diferitor tipuri de p-adrenpreceptori
Adrenoreceptori Agoniti Antagoniti
p. Dobutamin Metoprolol, atenolol
Salbutamol, fenoterol
p2 Butoxamin
terbutalin
p. + P, Izadrin, orciprenalin Anaprilin
g, BRL 37344 SR 59230
P,+P,+P, Izadrin Bupranolol

P3-Adrenoreceptorii sunt inervai de fibrele adrenergice. Ei sunt mai sensibili la

noradrenalin, dect la adrenalin. Ganglion
P3-Adrenoreceptorii au fost depistai de asemenea n cord, vase, n muchii netezi simpatic
ai tubului digestiv, veziculii biliare, n prostat i muchii scheletici. Rolul fiziologic al
acestor receptori nu este definitivat. Agonitii P3-adrenoreceptorilor, probabil, sunt de
perspectiv n farmacoterapia obezitii, precum i n tratamentul complex al diabetului
zaharat. Primele preparate din aceast grup sunt supuse investigaiilor clinice.
Raportul cantitativ dintre a i P-adrenoreceptori n esuturi e diferit. Astfel, n va
sele pielii, rinichilor i intestinului, sfincterele tractului gastrointestinal, trabeculele
splinei predomin a-adrenoreceptorii. n cord, muchii bronhiilor, vasele musculaturii
striate se conin preponderent P-adrenoreceptori. Localizarea i raportul dintre a i p-
adrenoreceptori determin efectul excitrii nervilor adrenergici (simpatici), precum i
reacia la substanele adrenomimetice, care excit a- i p-adrenoreceptorii.
Structura adrenoreceptorilor nu e cunoscut definitiv. Referitor la p~ i a2-
adrenoreceptori exist date c prin intermediul G-proteinelor ei, sunt legai, funcional
cu cnzima adenilatciclaza, localizat n membrana celulelor electoare i care asigur
sinteza 3', 5' - adenozinmono fosfat ului ciclic (AMPc) (lig. 4.3.; schema 4.2.). a,-adre- --neuron colinergic - efect principal
noreceptorii activeaz G-proteinelc, care sunt cuplate cu fosfolipaza C. colinoreceptor efect secundar
Tabelul 4.3 neuron adrenergic
Efectele principale cauzate de stimularea a- i P-adrcnoreceptorilor adrenoreceptor
postsinaptici i extrasinaptici
Fig. 4.3. Principala direcie de aciune a adrenomimcticelor asupra
a-a dreno rccep t orii P-adrenoreceptorii adrenoreceptorilor postsinaptici.
Constricia vaselor (mai ales a vaselor Dilatarea vaselor (mai ales a vaselor muchi
pielii, rinichilor, intestinului, coronariene lor scheletici, ficatului, coronariene .a.) N o t a. Aciune asupra varicozitilor sc consider activitatea sinipatomimetic a substanelor.
.a.). Creterea frecvenei i forei contraciilor
Contractarea muchiului radial al irisului cardiace1 Aciunea noradrenalinei asupra adrenoreceptorilor este de scurt durat. Aceasta
(midriaz) Micorarea tonusului muchilor bronhiilor
Micorarea motilitii i tonusului se explic prin captarea rapid dc terminaiile fibrelor adrenergice (aa-numita captare
intestinului Micorarea motilittii i tonusului intestinu neuronal) pn la 75-80% de mediator, ce se conine n fanta sinaptic, i depozitarea
Contractarea sfmcterelor tractului gastro lui lui ulterioar.
intestinal
Contractarea capsulei splinei Micorarea tonusului miomelrului Catabolismul noradrenalinei libere n terminaiile adrenergice este reglat de enzima
Glicogenoliza monoaminoxidaza (), localizat mai ales n mitocondrii, i, probabil, n membranele
Contractarea miomelrului Lipoliza veziculelor. Sub aciunea MAO are loc dezaminarea oxidativ a noradrenalinei. Metabo
lismul noradrenalinei eliminate din terminaiile nervoase i a catecolaminelor circulante
se efectueaz preponderent de enzima citoplasmatic din celulele efectoare - catecol-O-
Stimularea p.-adrenorcccptorilor scad puterea de contracie a ventriculelor inimii. metiltransferaza (COMT). Sub aciunea acesteia are loc O-metilarea catecolaminelor.
140 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE
_ 141
In practica medical cel mai des se folosesc preparatele cu influen asupra adreno-
receptorilor. Substanele, care stimuleaz adrenoreceptorii, se numesc adrenomimetice,
iar cele care i inhib - adrenoblocante.
Remediile principale, ce influeneaz asupra transmisiei excitaiei n sinapsele
adrenergice, reieind din localizarea preponderent a aciunii se subdivizeaz n urm-
( toarele grupe:
I I I 1. Substane cu aciune direct asupra adrenoreceptoriior:
a) adreno mimeticele cu aciune direct - noradrenalin hidrotar-
Proteine-G Proteine-G, Proteine-G
trat, adrenalin clorhidrat, izadrin etc.
i b) a d r e n o b 1 o c a n t e 1 e - fentolamin, anaprilin etc.
2. Substane cu aciune presinaptic, ce influeneaz eliberarea i/sau depozitarea
noradrenalinei.
a)simpatom im eticele i adrenom im eticele cu aciune
AMPc() ) IP3(T). DAC (T) indirect1- tiramina, efedrin clorhidrat2.
1 b) s i m p a t o 1 i t i e 1 e - octadin, rezerpina.
PROTEINKINAZE Reieind din selectivitatea adrenom imeticelor i adrenoblocantelor fa de a- i
p-adrcnoreccptori, ele pot fi sistematizate n felul urmtor:
P re p a ra t e a d re n o m i m e t i ce3
Schema 4.2. Cile de interaciune a diferitor tipuri de adrenoreceplori, eu efectorul
la influena asupra lor a noradrenalinei. Stimuleaz a- i p- adrenoreceptorii
Adrenalin clorhidrat4 (sau Noradrenalin hidrotartrat
(P,, p:, a,, a,) (ajS a,, p,)
Cantiti mici de mediator se supun captrii exlraneuronale de celulele efectoare (muchii
Stimuleaz preponderent a-a drenoreceptorii
netezi etc.). In procesul captrii exlraneuronale noradrenalina se metabolizeaz rapid cu Mezaton (a,) Naftizin (a?)
participarea COMT i . Prin urinare, echilibrul noradrenalinei depinde de sinteza, Galazolin (aj
depozitarea, captarea neuronal, extraneuronal i de transformrile ei enzimatice. Stimuleaz preponderent P- drenoreceptorii
Posibilitile aciunii farmacologice asupra transmisiunii adrenergice a impulsuri Izadrin (P, , P) Salbutamol (p,) Dobutamin (Pj)
lor nervoase sunt destul de variate. Direcia aciunii substanelor poate fi urmtoarea: Terbutalin (P7)
1) influena asupra sintezei noradrenalinei; 2) dereglarea depozitrii noradrenalinei Fenoterol (p2)
n vezicule i citoplasm terminaiilor presinaptice; 3) inhibarea inactivrii enzimatice a Preparate adrenoblocante
noradrenalinei; 4) influena asupra eliminrii noradrenalinei din terminaii; 5) deregla Bloca n tele a-a drenorecepto iilor
rea procesului recaptrii noradrenalinei n terminaiile presinaptice; 6) inhibarea captrii Fentolamin (a,,a,) Prazosin (a,)
exlraneuronale a noradrenalinei; 7) aciunea direct asupra adrenoreceplori lor. Tropafen (a,, a,)
De exemplu, sinteza noradrenalinei este dereglat de a-melil-n-tirozin (inhib ti- Dihidrocrgotoxin (a,, a,)
rozinhidroxilaza). Rezerpina, blocnd sistemele transportoare ale membranelor vezi- Bloca n tele P- drenoreceptorilor
culare, inhib penetrarea dopaminei n vezicule i recaplarea noradrenalinei de ctre Anaprilin (p}, p2) Metoprolol (P()
ele. Astfel se micoreaz coninutul de noradrenalin depozitat. La administrarea oc- OxprenoloI (pp p,) Talinolol (P,)
tadinei, de asemenea se constat micorarea concentraiei noradrenalinei n terminaiile Atenolol (p,)
presinaptice. Bloca n tele a- i p- drenoreceptorilor
Un inhibitor neselectiv este nialamida, iar activitatea COMT este inhibat de Labetalol (P,, p,, a,).
pirogalol. Vezi structurile chimice.
Poate fi modificat i procesul eliminrii noradrenalinei din terminaiile presinapti
ce. Unele substane stimuleaz eliminarea ei (de exemplu, tiramina, efedrina), altele o
1
Acioneaz asupra terminaiilor fibrelor adrenergice, facilitnd eliberarea din ele a noradrena
linei, care stimuleaz adrenoreceptorii.
blocheaz (octadin, ornid). 2
Efedrina exercit i o aciune stimulatoare direct slab asupra adrenoreceplori lor.
Recaptarea neuronal a noradrenalinei de terminaiile adrenergice este inhibat la ' In paranteze e indicat influena principal asupra diferitor tipuri de adrenoreceplori.
administrarea imizinei, cocainei (n acest caz se mrete concentraia mediatorului n 4
Stimuleaz de asemenea p, - adrenoreceptorii, dar datele despre acest subtip de adrenoreceptori
fanta sinaptic), iar captarea extraneuronal - de metanefrin, fenoxibenzamin. sunt destul de limitate.
142 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - -- 143
4.1. PREPARATELE CE STIMULEAZ ADRENORECEPTORH prin mecanoreceptorii vaselor, ns ea e de scurt durat. n funcie de doz, adrenalina
(ADRENOMIMETICELE) poate micora sau mri rezistena periferic total. La administrarea adrenalinei n doze
medii se observ cel mai des scderea rezistenei periferice totale (se manifest prin
4.1.1. PREPARATELE CE STIMULEAZ a- I p-ADRENORECEPTORII micorarea tensiunii diastolice), cauzat de predominarea efectelor excitaiei p2-adreno-
(a-, P-ADRENOMIMETICELE)
receptorilor vaselor din muchi i alte regiuni cu relaxarea lor. Cu toate acestea, presiu
nea arterial medie, datorit majorrii tensiunii sistolice, crete. n doze mari adrenalina
Adrenalina (epinefrina) este reprezentantul tipic al acestei grupe. Din punct de
poate mri i rezistena periferic general. Aciunea constrictoare a adrenalinei este, de
vedere chimic face parte din grupa fenilalchilaminelor (vezi structura). Adrenalina este obicei, urmat de o hipotensiune uoar cauzat de excitarea mai ndelungat a p,-adre-
o catecolamin1 biogen. Ea se conine n celulele cromafine, preponderent n medulo- noreceptorilor vasculari.
suprarenale. n terapeutic se folosesc srurile L-adrenalinei. Adrenalina se obine prin i Adrenalina dilat pupilele (datorit contraciei muchiului radial al irisului - m.
sintez sau se extrage din glandele suprarenale ale vitelor sacrificate.
dilatator pupiliae, n care se afl a-adrenoreceptori); scade presiunea intraocular (se
Adrenalina exercit aciune stimulatoare direct asupra a- i p-adrenoreceptorilor
micoreaz producerea de lichid intraocular).
(fig. 4.3.)2. Toate efectele enumerate n tabelul 4.3, se depisteaz la administrarea adre- Adrenalina exercit aciune pronunat asupra muchilor netezi ai organelor inter
nalinei.
ne. Stimulnd p,-adrenoreceptorii bronhiilor, ea relaxeaz musculatura neted a bronhi
Deosebit de pronunat este influena adrenalinei asupra sistemului cardiovascular
ilor i nltur bronhospasmul.
i, n primul rnd, asupra presiunii arteriale (fig. 4.4.). Adrenalina, stimulnd p-adre-
Sub aciunea adrenalinei, tonusul i motilitatea Iractului gastrointestinal scad (dato
noreceptorii inimii, crete fora i frecvena contraciilor cardiace i respectiv volumul
rit excitrii a i P-adrenoreceptorilor), sfincterele se tonizeaz (se stimuleaz a-adre-
sistolic i debitul cardiac. Crete i necesitatea miocardului n oxigen. Presiunea arteri
noreceptorii). Sfincten.il vezicii urinare de asemenea se contract, m. detrusor urinae se
al sistolic se mrete. Reacia constrictoare provoac de obicei bradicardie reflectorie
relaxeaz. La introducerea adrenalinei capsula splinei se contract.
Noradre- Adrenalina Izadrina Dopamina Adrenalina exercit aciune favorabil asupra transmisiei neuromusculare, mai ales
nalina pe fundalul surmenajului muchilor. Aceasta se explic prin creterea eliminrii acetil-
colinei din terminaiile presinaptice, precum i prin aciunea direct a adrenalinei asu
pra muchiului. Secreia glandelor salivare este mrit de adrenalin (se elimin saliv
Frecvena
contraciilor cardiace
dens i vscoas).
Pentru adrenalin este caracteristic influena asupra metabolismului. Adrenalina
stimuleaz glieogenoliza (SUIA ine hiperglicemia, crete concentraia lactatului i a io
Tensiunea
arterial (sistolic
medie
diastolic
nilor de potasiu n snge) i lipoliza (crete coninutul acizilor grai liberi n plasm,
provenii din depourile de grsimi).
Aciunea glicogenolitic a adrenalinei e cauzat, probabil, de influena stimulatoare
asupra p.-adrenoreceptorilor celulelor musculare, ficatului i activarea enzimei mem-
branare - adrenilatciclaza (fig. 4.5.). Aceasta contribuie la acumularea de 3', 5'-AMP ci
Rezistena total
a vaselor periferice clic, care activeaz consecutiv proteinkinaza i fosforilaza, i catalizeaz transformarea
glicogenului n glucozo- 1 -fosfat (vezi mai jos). Intensificarea lipolizei, e determinat
posibil, de activarea p,-adrenoreceptorilor i de influena stimulatoare a AMPc acumu
lat asupra trigliceridlipazei. Ca rezultat, din trigliceride se formeaz glicerina i acizii
grai.
Fig. 4.4. Aciunea catecolaminelor asupra sistemului cardiovascular al omului.
Substanele s-au introdus intravenos: noradrenalina, adrenalina i izadrina cu viteza de 10 pg/min,
n general, adrenalina stimuleaz metabolismul, crescnd consumul de oxigen.
La aciunea adrenalinei asupra sistemului nervos central predomin efectele de ex
iar dopamina - 500 pg/min.
citare, dar ele sunt slab exprimate. Astfel, la administrarea adrenalinei pot aprea agita
ie, tremor, stimularea zonei chemoreceptoare a centrului vomei etc. Pe EEG se observ
1
Catecol - este 0-dioxibenzen. reacia de deteptare (apare desincronizarea EEG).
2
In fig. 4.3. i 4.7. sunt reprezentai p-adrenoreceptorii inervai. Cu toate acestea, se tie c muli
p-adrenoreceptori sunt lipsii de inervaie. Astfel, n vasele rezistive a f -adrenoreceptor ii se afl
n contact nemijlocit cu varicozitile fibrelor adrenergice, iar p-adrenoreceptorii sunt situai la
distan de ele.
144 I). A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 145
Adrenalina administrat per os se inactiveaz n tractul gastrointestinal i ficat. De
aceea, adrenalina se introduce parenteral (subcutanat, intramuscular, iar uneori intrave

scinatelce. nos) i local. Adrenalina acioneaz timp scurt (la injectarea intravenoas - aproximativ
5 min, subcutanat - pn la 30 min), deoarece rapid are loc captarea ei neuronal i
inetabolizarea enzimatic cu participarea catecol-o-metiltransferazei (COMT) i parial
a monoaminoxidazei (). Metaboliii adrenalinei (i noradrenalinei) sunt: acidul
pe 3-metoxi-4-oximindalic (acidul vanililmindalic), 3-metoxi-4-oxifenilglicolul, normeta-

obinute nefrina i metanefrina (sub form de sulfai i glucuronizi). Metaboliii i cantiti mici
de adrenalin neschimbat se elimin prin rinichi.
Adrenalina se administreaz n ocul anafilactic i alte reacii alergice de tip imedi
sunt at. Este eficient de asemenea ca bronholitic pentru jugularea acceselor de astm bronic.

efdrina
Se folosete i n coma hipoglicemic, provocat de remediile antidiabetice (insulin
etc.). Uneori se indic n calitate de substan presorie (n acest scop mai des se folosete
noradrenalina i mezatonul).

noradeli
i
Adrenalina se suplimenteaz la soluiile de anestezice locale (vezi capitolul 1 ; 1 . 1 .).

mietc
Constricia vaselor n regiunea introducerii adrenalinei amplific anestezia i micorea
z aciunea resorbtiv i toxic a anestezicelor. Adrenalina poate fi utilizat pentru com
baterea blocului atrioventricular, precum i n stop cardiac (se introduce inlracardiac).

adreno
Este folosit i n oftalmologie pentru dilatarea pupilei i tratarea glaucomului cu unghi

unor Adrenali , deschis.

Adrenalina poate provoca dereglri de ritm cardiac. Aritmiile sunt mai pronunate
(de exemplu, extrasistole ventriculare) la administrarea adrenalinei cu remediile, care

cateolmin.
a sensibilizeaz miocardul fa de ea (de exemplu, pe fundalul aciunii anestezicului ge

chimca
neral fluorotan).
Agonistul

Struc a &
p- AR
din Kinaza
Adenilatciclaza
parte fosforilazei
(inactiv)
ATP AMP

fac Kiitaza Proteinkinaza.

(activ)
Proteinkinaza
(inactiv)

izadrina
fosforilazei
(activ)
Fosforilaza Fosforilaza A Glicogen- Glicogen-
- Lipaza Lipaza

noradeulin,
(inactiv) (activ) sintetaza sintetaza
(activ) (inactiv) (inactiv) (activ)
Glicogen-

Lipide Acizi
Giicoliz Glucoliz grai

Adrenali , Se intensific
glicogenoliza
Scade
glicogenoliza
Se intensific
lipoliza

Not. Fig.4.5. Influena remediilor, ce stimuleaz p-adrcnoreceptorii, asupra metabolismului energe

tic. f-AR - P-adrenorcceptorii; (+) - aciune stimulatoare.
146 D. A. HARCHEVICI
L-noradrenalina este de asemenea un reprezentant al grupei de substane ce excit
a- i -adrenoreceptorii. Se conine n neuronii adrenergici, fiind mediator, de asemenea
se elibereaz de medulosuprarenale (pn la 15%). Etapele principale de biosintez a
noradrenainei sunt reprezentate n schema 4.1.
Noradrenalina (levarterenolul, norepinefrina) exercit influen stimulatoare di
rect asupra a-adrenoreceptorilor i pt-adrenoreceptorilor (nesemnificativ asupra p2-
adrenoreceptorilor).
Efectul principal al noradrenainei este creterea marcat, ns de scurt durat
(timp de cteva minute), a presiunii arteriale, cauzat de aciunea ei asupra a-adreno-
receptorilor din vase i majorarea rezistenei periferice. Spre deosebire de adrenalin,
scderea ulterioar a presiunii arteriale, de obicei, nu se observ, deoarece noradrenali
na acioneaz nensemnat asupra p,-adrenoreceptorilor vaselor. Sub aciunea noradre-
nalinei venele se contract.
Frecvena contraciilor cardiace pe fundalul aciunii noradrenainei se micoreaz.
Bradicardia sinusal apare n urma influenelor reflexe de pe mecanoreceptorii din vase
ca rspuns la dezvoltarea rapid a hipertensiunii. Cile eferente sunt nervii vagi. Datorit
acestui fapt, bradicardia la noradrenalin poate li prevenit prin introducerea atropinei.
Mecanismele reflectorii niveleaz Intr-o msur considerabil influena stimulatoare a
noradrenainei asupra pj-adrenoreceptorilor inimii. Ca rezultat, debitul cardiac (minut-
volumul) practic nu se schimb, sau chiar se micoreaz, volumul sistolic crete.
Noradrenalina exercit asupra musculaturii netede a organelor interne, metabolis
mului i sistemului nervos central o influen asemntoare cu adrenalina, ns dup
intensitatea acestor efecte cedeaz considerabil.
La administrarea intern noradrenalina se inactiveaz (n tubul digestiv i ficat).
La introducerea subcutanat provoac spasmul vaselor n locul injectrii, ceea ce dimi
nueaz absorbia i poale provoca necroza esuturilor. Calea principal de administrare
este cea inlravenoas. Dup o priz unic noradrenalina acioneaz timp scurt, de aceea
se introduce prin perfuzie intravenoas. Viteza perfuziei e determinat de creterea pre
siunii arteriale pn la nivelul necesar. In organism noradrenalina se inactiveaz rapid
prin mecanismele deja amintite (captarea neuronal, transformarea enzimatic). Meta-
boliii i o parte nensemnat de noradrenalin neschimbat se elimin prin rinichi.
Noradrenalina se utilizeaz n multe stri nsoite de scderea presiunii arteriale
(traume, intervenii chirurgicale).
In ocul cardiogen i hemoragie cu hipotensiune marcat utilizarea noradrenali-
nei nu este recomandat, deoarece spasmul arteriolelor nrutete i mai mult fluxul
sanguin tisular. In aceste cazuri efect pozitiv pot avea a-adrenoblocantele i, posibil, p-
adrenomimeticele; pentru mrirea presiunii arteriale se folosesc substituenii sngelui.
Reacii adverse la utilizarea noradrenainei se constat rar. Sunt posibile dereglri
de respiraie, cefalee, aritmii cardiace la asocierea cu substanele, ce mresc excitabili
tatea miocardului. Este posibil necroza esuturilor n locul administrrii noradrenainei,
condiionat de ptrunderea noradrenainei n esuturile adiacente i spasmul arteriole
lor. Introducerea noradrenainei intravenos prin cateter, folosirea termofoarelor, alterna
rea locurilor de administrare i alte msuri reduc posibilitatea acestei complicaii.
FARMACOLOGIE 147
4.1.2. PREPARATELE CE STIMULEAZ PREPONDERENT
a-A DREN O RECEPTORII (a-ADRENOMIMETICELE)
Aciune prioritar asupra a-adrenoreceptorilor posed m e z a t o n u 1 (fenilefe-
drin clorhidrat). Dup structura chimic de asemenea face parte din fenilalchilamine.
(vezi structura). De rnd cu aciunea direct, manifest i o oarecare influen indirect
asupra adrenoreceptorilor (ntr-o msur nensemnat contribuie la eliminarea noradre-
nalinei din terminaiile presinaptice).
Mezatonul, ca i noradrenalina, acioneaz preponderent asupra sistemului cardio
vascular. Mrete presiunea arterial (la introducerea intravenoas timp de circa 20 min,
subcutanat - 40-50 min), provoac bradicardie reflex. Nemijlocit asupra inimii practic
nu acioneaz. Exercit o influen stimulatoare nensemnat asupra sistemului nervos
central. Mezatonul, spre deosebire de noradrenalin, e mai stabil. Este activ la adminis
trarea enteral.
Indicaiile sunt asemntoare cu cele pentru noradrenalin. Se utilizeaz n calitate
de remediu vasopresor, n rinite se administreaz local. E posibil asocierea cu anestezi
cele locale. Este indicat de asemenea n tratamentul glaucomului cu unghi deschis.
N a f t i z i n a (nafazolin nitrat, sanorin), a,-adrenomimetic, dup structura
chimic se deosebete considerabil de noradrenalin i mezaton. Este un derivat al imi-
dazolinei (vezi structura). n comparaie cu noradrenalina i mezatonul, provoac un
efect vasoconstrictor de durat mai lung. Asupra SNC exercit influen inhibitorie. Se
folosete local n rinite.
Un preparat similar cu naltizina este g a 1 a z o 1 i n a (xilometazolina). Din punct
de vedere chimic este un derivat al imidazolinei. Se folosete local n rinite acute. Exer
cit o oarecare aciune iritant.
4.1.3. PREPARATELE CE STIMULEAZ PREPONDERENT
p-ADRENO RECEPTORII (p-ADRENOMIMETICELE)
Din p-adrenomimetice face parte i z a d r i n a, remediu din grupa lenilalchilami-
nelor (izoprenalin clorhidrat, izuprel; vezi structura). Este o catecolamin de sintez
cu efecte predominant p-adrenergice. Excit P)5 P, i Bradrenoreceptorii. Efectele prin
cipale sunt legate de influena asupra inimii i musculaturii netede. Stimulnd pJ-adre-
noreceptorii cordului, izadrina crete fora i frecvena contraciilor cardiace, ceea ce
face ca presiunea arterial sistolic s creasc. Preparatul excit i P7-adrenoreceptorii
vaselor (ndeosebi vaselor musculaturii striate). Ca rezultat, presiunea diastolic se mic
oreaz. Presiunea arterial medie de asemenea se micoreaz.
Izadrina crete conducerea atrioventricular i automatismul inimii.
Izadrina micoreaz foarte eficient tonusul bronhiilor (n inhalaie provoac efect
bronholitic rapid, ce se menine pn la I or), diminuiaz tonusul musculaturii tractului
gastrointestinal, precum i ali muchi netezi ce au p2-adrenoreceplori.
Izadrina stimuleaz SNC. Asupra metabolismului acioneaz analogic adrenalinei,
ns hiperglicemia e mai slab pronunat.
Izadrina se utilizeaz n bronhospasm (se introduce de obicei prin inhalaie sub
form de aerosol), precum i n blocul atrioventricular (sublingual).
148 -D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 149
Reaciile adverse: tahicardie, uneori aritmii, tremor, cefalee.
Lund n considerare unele reacii adverse (ndeosebi, tahiaritmia) ce apar la utiliza
rea izadrinei n astmul bronic, fiind cauzate de aciunea (3,-adrenomimetic, au fost sin
tetizate preparate cu influen predominant asupra (3,-adrenoreceplori1or. Printre acestea
se numr salbutamolul (sultanol), terbutalina (bricanil), fenoterolul (berotec, partusisten)
etc. Aceste preparate se deosebesc de izadrin prin influen mai puin pronunat asupra
pj-adrenoreceptorilor inimii. n afar de aceasta, ele sunt eficiente la administrarea intern
i, n comparaie cu izadrina, aciunea lor se menine timp mai ndelungat (mai ales, ter
butalina). Preparatele enumerate se folosesc n calitate de remedii bronholitice (inhalator,
intern, parenteral), precum i pentru reducerea activitii contractile a miometrului.
Exist remedii ce stimuleaz selectiv P adrenoreceptorii. La ele se refer dobuta-
mina. Efectul principal - aciune inotrop pozitiv marcat. Se utilizeaz n calitate de
remediu cardiotonic (vezi capitolul 14.1.2.).

4.2. PREPARATELE CE BLOCHEAZ ADRENORECEPTORII

(ADRENOBLOCANTELE)

Adrenoblocantele blocheaz adrenoreceptor ii (fig. 4.6.), mpiedicnd aciunea me

diatorului (noradrenalinei) i a catecolaminelor circulante n snge asupra lor (tab.4.4).
Adrenoblocantele nu influeneaz sinteza noradrenalinei.
Tabelul 4.4
Unele efecte ale preparatelor care acioneaz asupra adrenoreceptorilor1
Efecte
Organul Parametrii agoniste an tagoniste
1 2 3 4 neuron colinergic
Ochiul Tonusul muchiului
radiar a irisului
se mrete (midriaz) (u,) colinoreceptor
Tensiunea intraocular se micoreaz (a,. a,) se micoreaz2 (3,)

neuron adrenergic
Inima Ritmul, contractili- se mrete (P,, P,) se micoreaz (p , adrenoreceptor
Fig. 4.6. Direcia principal de aciune a adrenoblocantelor i simpatoliticelor (sunt reprezentai
tatea, automatismul, P,)
conductibilitatea numai adrenoreceptorii postsinaptici).

Vasele sanguine Tonusul muchilor n general se mrete (a,, a,), se micoreaz3 4.2.1. PREPARATELE CE BLOCHEAZ a-ADRENORECEPTORII
netezi uneori se micoreaz (P,) (aJ3 a2) (a - ADRENOBLOCANTELE)
Traheea, Tonusul muchilor se micoreaz (p,) se mrete (p,)
bronhiile netezi Efectul cx-adrenoblocant este pus n eviden de capacitatea substanelor de a dimi
Stomacul i Peristaltica i tonusul se micoreaz (a,, a,, p,, p,) nua aciunea presorie a adrenalinei sau de a o inversa. Ultima se manifest prin aceea
intestinul musculaturii netede c pe fundalul aciunii a-adrenoblocantelor adrenalina nu mrete presiunea arterial,
Vezicula biliar Tonusul musculaturii se micoreaz (p) ci o micoreaz. Aceasta se datoreaz faptului c pe fundalul blocadei a-adrenorecepto-
i duetul biliar netede rilor se manifest efectul stimulator al adrenalinei asupra (3-adrenoreceptorilor din vase,
Vezica urinar Tonusul sfincterelor se mrete (a,) se micoreaz (a,) cu dilatarea lor (se micoreaz tonusul muchilor netezi). Din preparatele sintetice, care
Miometrul Activitatea contractif se micoreaz (P,) blocheaz a, i a,-adrenoreceptorii, fac parte fentolainina i tropafenul.
Fentolamina (regitina) este un derivat de imidazolin. Posed proprieti a-
!
n paranteze sunt indicate subtipurile de receptori. adrenoblocante marcate, dar dc scurt durat (10-15 min la administrarea intravenoas).
: ndeosebi n gaucom. Fentolamina micoreaz presiunea arterial datorit aciunii a-adrenoblocante i spas-
5 Mecanismul hipotensiv al P- adrenoblocantelor include un ir dc componente (vezi capit. 14.5.).
150 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - --- 151

molitice musculotrope. Provoac tahicardie (datorit blocrii a-adrenoreceptorilor pre Din preparatele semisintetice fac parte alcaloizii dihidrogenai din ergot-d ihidro-
sinaptici), mrete motililatea tractului gastrointestinal i secreia glandelor gastrice. e r g o t o x i n a i dihidroergotamina.
Fentolamina practic nu influeneaz asupra efectului hiperglicemic al adrenalinei. Din Alcaloizii dihidrogenai de ergot se deosebesc de cei naturali printr-un efect a-
tractul gastrointestinal se absoarbe puin. La fel ca i metaboliii si se elimin prin rinichi. adrenoblocant mai pronunat, lipsa aciunii stimulatoare asupra miometrului (uterului
Tropafenul este un ester al tropinei. Manifest activitate a-adrenoblocant negravid), aciune vasoconstrictoare slab i o toxicitate mai mic.
destul de nalt i unele proprieti atropinice, datorit crora provoac scderea presi n terapeutic preparatele, ce blocheaz a, i a2-adrenoreceptorii, se folosesc relativ
unii arteriale i tahicardie moderat. Este antagonist al a-adrenomimeticelor. Se deose rar. Efectul principal al a-adrenoblocantelor este dilatarea vaselor periferice. Datorit
bete printr-o aciune a-adrenoblocant destul de ndelungat (cteva ore ) i depete efectului, aceste preparate sunt utilizate n diferite afeciuni circulatorii periferice (en-
n aceast privin fentolamina i alcaloizii dihidrogenai din ergot. darterit, boala Raynaud etc.), inclusiv n oc (hemoragie, cardiogen), pentru care este
caracteristic spasmul arteriolelor. Este bine venit administrarea a-adrenoblocantelor n
Structura chimic a unor a-adrenoblocantc feocromocitom1. Uneori a-adrenoblocantele se folosesc n crizele hipertensive.
Remedii semisintctice Preparatele examinate blocheaz a-adrenoreceptorii post- i presinaptici (a, i a2).
Derivai ai acidului lizer&inic Trebuie inut cont de faptul c blocarea a2-adrenoreceptorilor presinaptici deregleaz
autoreglarea fiziologic de eliberare a noradrenalinei. In urma dereglrii mecanismului
feed-back negativ are loc eliberarea unui surplus de noradrenalin, care contribuie la
restabilirea transmisiei adrenergice. Aceasta determin instabilitatea blocului a-adreno
receptorilor postsinaptiei la folosirea antagonitilor cu aciune neselectiv (blocantelor
a, i a.,-adrenoreceptorilor). Tahicardia marcat este de asemenea rezultatul eliminrii
n exces a noradrenalinei. Din acest punct de vedere, prezint interes pentru terapeutic
adrenoblocantele ce blocheaz preponderent aj-adrenoreceptorii postsinaptiei. Datori
t funcionrii a,-adrenoreceptorilor presinaptici se pstreaz mecanismul feed-back
negativ, i, respectiv, nu are loc eliminarea excesiv a noradrenalinei. Totodat, blocul
a,-adrenoreceptorilor postsinaptiei devine mai stabil i nu survine tahicardia pronunat
(vezi fig. 4.7.).
Dintre preparatele, ce posed aciune preponderent asupra aj-adrenoreccptorilor
postsinaptiei, face parte p r a z o s i n a. Dup activitatea a,-adrenoblocant depete
fentolamina aproximativ de 10 ori. Efectul principal al prazosinei, scderea tensiunii
OCOCH3
MCI
arteriale, este conditional de arteriodilatare i ntr-o msur mai mic de venodilatare,
micorarea presarcinii i lucrului inimii. Frecvena contraciilor cardiace se schimb
puin (e posibil o tahicardie nensemnat). Sunt date despre influena inhibitoare a
prazosinei asupra fosfodiesterazei.
Preparatul este eficient la administrarea intern. Aciunea lui ncepe peste 30-60
min dup utilizare i se menine timp de 6-8 ore. Se folosete n calitate de remediu
antihipertensiv, de obicei, se indic enteral.
a,- Adrenoblocantele (terazosinul, tamsulosinul, alfuzosinul etc.) sunt utilizate de
asemenea n hiperplazia benign a prostatei. O aciune mai selectiv asupra adrenore-
ceptorilor prostatei (subtipul aIA) posed tamsulosinul (omnic). Spre deosebire de
alte a, adrenoblocante, tamsulosinul doar ntr-o msur mic acioneaz asupra hemo-
dinamicii.
O
N. \ I HC1
H3CO\ N N C

H3CO Prazosin
1
Feocromocitomul (tumoare a medulosuprarenalei) produce cantiti mari de adrenalin, care
provoac creterea considerabil a presiunii arteriale.
152 D. A. HARCHEYICI
Sunt cunoscute alte subtipuri de a, adrenoreceptori: aK, alB, D* .
a|x- Adrenoreceptori i particip n reglarea contraciei musculaturii netede a pros
tatei, iar a1B- a musculaturii netede a vaselor. La om 70% din numrul total de a,-adre-
noreceptori ai prostatei se refer la subtipul a1A. Afinitatea tamsulosinului fa de ei este
de 7-38 ori mai mare dect fa de a1B-adrenoreceptori. Blocarea a1A-adrenoreceptori-
lor micoreaz tonusul musculaturii netede a prostatei, colului vezicii urinare, poriunii
prostatice a uretrei. Aceasta conduce la creterea vitezei de eliminare a urinei i amelio
rarea excreiei din vezica urinar.
Tomsulasinul se administreaz intern, odat pe zi. Se absoarbe aproape totalmente.
Se metabolizeaz n ficat. Preparatul i metaboliii lui sunt eliminai prin rinichi (doar
10% n form neschimbat). T 14=12-19 ore. Din reaciile adverse sunt posibile vertij,
dereglri a ejaculrii spermei, dureri de cap, palpitaii etc.
Dintre o -adrcnoblocante pentru tratamentul hiperplaziei prostatei se utilizeaz cu
succes doxazinul (cardura, tonocardin), care are aciune mai prelungit, comparativ cu
Celula efectoare
Fig. 4.7. Localizarea aciunii a-adrenoblocantelor.
NA - noradrenalin; a - a-adrenoreceptorii; p - p-adrenoreceptorii.
(*r) - aciune stimulatoare, (-) - aciune inhibitoare.
aM) - adrenoreceptori depistai n multe esuturi: prostat, aort, scoar cerebral, hipocamp.
1
Funcia lor nu este cunoscut. Nu este exclus c acest subtip de receptori poate fi una din inte
le de aciune a tamsulozinei, care posed o afinitate sporit fa de ei.
FARMACOLOGIE 153
alte preparate din aceast grup. Durata de aciune a doxazosinului poate depi 36 ore.
Preparatul nu posed aciune selectiv asupra anumitor subtipuri de a, adrenoreceptori.
4.2.2. PREPARATELE CE BLOCHEAZ p-ADRENORECEPTORH
(p-ADRENOBLOCANTELE)
Unul din cele mai pe larg utilizate P-adrenoblocante este a n a p r i 1 i n a (propra
nolol clorhidrat, inderal, obzidan). Preparatul blocheaz P( i p,-adrenoreceptorii (ini
mii i vaselor, bronhiilor, tractului gastrointestinal etc.).
Anaprilina, blocnd P, -adrenoreceptori i cordului, provoac bradicardie i mico
reaz fora contraciilor cardiace, reducnd astfel debitul cardiac. Preparatul inhib con-
ductibilitatea atrioventricular, micoreaz automatismul miocardului.
Presiunea arterial la introducerea anaprilinei scade, mai ales la administrarea n
delungat. Aceast aciune e cauzat ntr-o oarecare msur de micorarea debitului
cardiac. Rezistena periferic la nceput, de obicei, tinde s creasc, apoi se micoreaz.
Efectul hipolensiv al anaprilinei e condiionat de asemenea de micorarea sintezei rc-
ninei. Pe fundalul administrrii anaprilinei aciunea constrictoare a adrenaline! devine
asemntoare cu a noradrenalinei, deoarece sc nltur ultima faz (scderea presiunii
arteriale), cauzat de excitarea p,-adrenoreceptorilor din vase.
Anaprilina mrete tonusul 'bronhiilor i poate provoca bronhospasm (rezultatul
blocrii P2-adrenoreceptorilor bronhiilor). Este un antagonist al adrenalinei n privina
aciunii ei hipergliccmice i lipolilice.
Practic se absoarbe complet din tubul digestiv. O parte considerabil se metaboli
zeaz n ficat, 90-95% sc cupleaz cu proteinele plasmatice, T este aproximativ de 4
ore. La fel ca i metaboliii si se elimin prin rinichi.
Este folosit n tratamentul anginei pectorale (blocarea p adrenoreceptorilor con
duce la micorarea lucrului inimii, cu reducerea necesitii ei n oxigen), hipertensiu
nii arteriale (utilizarea ndelungat a preparatului se manifest prin scderea treptat i
stabil a presiunii arteriale). Este indicat n aritmiile supravenlriculare, de exemplu, n
fibrilaia atrial (n urma inhibiiei p!-adrenoreceptori lor anaprilina micoreaz automa
tismul i mrete durata conducerii excitaiei de la atrii spre ventricule). Se folosete
pentru nlturarea tahicardiei de diferit etiologie (n stenoz mitral, tireotoxicoz),
precum i a ari tm ii lor provocate de adrenomimetice sau glicozidele digitalice. Se utili
zeaz i n glaucom.
Efectele adverse posibile: insuficien cardiac, bloc cardiac, majorarea tonusului
vaselor periferice, bronhospasm. Anaprilina se indic cu precauie bolnavilor cu diabet
zaharat, deoarece prelungete hipoglicemia medicamentoas.
Din blocantele p( i p2-adrenorcceptorilor fac parte oxprenololul (trazicor) i un
ir de alte preparate. Au fost sintetizai compui ce blocheaz preponderent (3,-adreno-
receptorii. Unul din ei este metoprololul (corvitol, eghiloc). Asupra P2-adreno-
receptorilor din bronhii, vase, exercit o influen slab. Se absoarbe bine din intestin,
ns la trecerea prin ficat o parte considerabil de preparat se inactiveaz. Efectul maxim
se dezvolt aproximativ peste 1 ,5 ore i se menine circa 5-6 ore. Se elimin prin rinichi,
n principal sub form de metabolii.
154 D. A. HARCHEVICI
Metoprololul se administreaz oral n hipertensiune arterial, aritmii cardiace, an-
gin pectoral. Dintre efectele adverse se constat cefalee, oboseal, dereglarea somnu
lui. n astmul bronic poate mri puin tonusul bronhiilor.
Structura chimic a unor p i a, P-adrenoblocante
P-Adrenoblocante
FARMACOLOGIE 155
La pj-adrenoblocante se refer i n e b j v o 1 o 1 u 1 (nebilet), care posed i aciune
vasodilatatoare. Se utilizeaz n hipertensiunea arterial.
P-Adrenoblocantele joac un rol important, n tratamentul glaucomului cu unghi
deschis1. La utilizarea topic se micoreaz producerea umoarei apoase, ceea ce condu
ce la micorarea presiunii intraoculare.
4.2.3. PREPARATELE CE BLOCHEAZ a- I P- ADRENORECEPTORII
(a-, p - ADRENOBLOCANTELE)

HC1 L a b e t 1 o 1 u 1 (trandat) este un preparat ce blocheaz ambele tipuri de adreno-

receptori (p [, a,). Micoreaz rezistena periferic total a vaselor. Se absoarbe bine
la administrare enteral. O parte considerabil se inactiveaz la primul pasaj hepatic.

CM CM CH N /f
Acioneaz timp de 8-10 ore. Se elimin prin rinichi (ndeosebi sub form de metabo-
H,c o O /, lii). Se folosete n calitate de remediu antihipertensiv.
CH Ctre adrenoblocantele cu mecanism mixt de aciune se refer c a r v e d i 1 o 1 (di-
Metoprolol latrend). Reprezint un antagonist al p i a-adrenoreceptorilor. Aciunea blocant asupra
''CH,
p-adrenoreceptorilor este de la 10-100 ori mai mare, dect asupra a-adrenoreceptorilor
/CH3 (la labetalol de 1,5-3 ori). Preparatul posed i efect antioxidant marcat.
O CM cil CH NH C CH3 Efectul vasodilatator al carvedilolului este legat de micorarea rezistenei periferice
XH, a vaselor. Se micoreaz sinteza reninei, pre- i postsarcina inimii. Preparatul de aseme
nea prentmpin hipertrofia ventriculului stng.
Se administreaz perorai, bine se absoarbe din tractul gastro-intestinal. Biodispo-
nibilitatea 25-30%. Durata efectului hipotensiv depete 15 ore, ceea ce este mult mai
mare comparativ cu labetalolul. Carvedilolul se utilizeaz n hipertensiune arterial,
boala coronarian, insuficien cardiac cronic. Din reacii adverse s-au semnalat ver
tij, dureri de cap, bronhospasm, fatigabilitate, reacii cutanate etc.
ot, p-Ad re nob1oca n te
CONH, 4.3. PREPARATELE CU ACIUNE PRESINAPT1C

4.3.1. SI M PATOM IM ETICE LE (ADRENOMIMETICE CU ACIUNE INDIRECT)

-C*H2CIL cu
I
CH NH CHCH
Din simpatomimetice (adrenomimetice cu aciune indirect), care stimuleaz indi
CIL OH rect i p-adrenoreceplorii, face parte efedrina- alcaloid, ce se conine n diferite
OL-
Labetalol specii de plante Ephedra. Efedrina, izolat din materia vegetal, este izomer levogir.
Preparatul sintetic reprezint un racemat, care cedeaz L-efedrinei dup activitate.
Asupra p -adrenoreceptorilor acioneaz de asemenea t a i n o 1 o 1 u 1 (corda- Efedrina are aciune dubl (vezi fig. 4.4.). In primul rnd, acionnd presinaptic asu
num), a t e n o 1 o 1 1 (tenormin) i bisoprololul (concor). Dup durata de
11 pra varicozitilor, ea contribuie la eliberarea mediatorului (noradrenalinei). n al doilea
blocare a receptorilor menionai, preparatele enumerate pot fi aranjate n ordinea urm
toare: bisoprolol (t) 2= 10-12 ore) > atenolol (tf0= 6-9 ore) > talinolol (t = 6,6 ore) > 1
Remedii, utilizate pentru micorarea presiunii intraoculare n giaucom, reprezentate prin 3 gru
metoprolol (t = 3-3,5 ore). ntruct cel mai prelungit efect l posed bisoprololul (24 pe de baz:
ore), el se utilizeaz o dat pe zi, iar celelalte preparate de 2-3 ori pe zi. Proprietile I. Care mresc influxul umorii apoase (colinomimeticele - pilocarpina, carbacolina; remediile
principale ale acestor preparate, indicaiile i reaciile adverse sunt similare cu cele ale anticei inesterazice - prozerina, fizostigmina, armina; diureticele osmotice - manitul).
metoprololului. II. Care micoreaz producerea umorii apoase (p-adrenoblocantele - timolol, levobunolol etc;
inhibitorii carboanhidrazei - diacarb, dorzolamid).
III. Cu aciune mixt (I+Il; adrenomimetice - adrenalin, dipivefrin).
156 D. A. HARCHEVICI
rnd, exercit o influen stimulatoare mai slab nemijlocit asupra adrenoreceptorilor.
Sunt date despre capacitatea efedrinei dc a inhiba captarea neuronal a noradrenalinei.
Dup efectele principale efedrina este similar adrenalinei. Ea stimuleaz activita
FARMACOLOGIE
-
centraia noradrenalinei n varicoziti se micoreaz n legtur cu oprimarea
noradrenalinei de ctre varicoziti, deoarece nsi octadina se supune captrii
nale prin aceleai sisteme de transport, ca i noradrenalina. In depozitele
157
recaptrii
neuro
tea inimii, mrete presiunea arterial, provoac efect bronholitic, micoreaz peristal- intraneuronale
octadina substituie noradrenalina. Ea poate s exercite influen inhibitoare
tismul intestinului, dilat pupila (nu influeneaz asupra acomodaiei i tensiunii intra- i asupra
membranei veziculelor, dereglnd procesul depozitrii noradrenalinei. Ca rezultat,
oculare), crete tonusul muchilor scheletici, provoac hiperglicemie. Se deosebete de no
radrenalina liber, ce se afl n citoplasm, se inactiveaz ntr-o msur
adrenalin printr-o aciune treptat i mai ndelungat (dup influen asupra presiunii considerabil de
MAO (intraneuronal), i parial se elimin din varicoziti n stare
arteriale de 7-10 ori). Dup activitate cedeaz cu mult adrenalinei (pentru un efect presor neschimbat. Pe fun
dalul acumulrii n varicoziti a octadinei, concentraia
similar doza efedrinei trebuie s fie de 50-100 ori mai mare, dect doza adrenalinei). noradrenalinei se micoreaz
considerabil. De aceea, ca rspuns la impulsurile nervoase scade cantitatea de mediator,
La administrarea repetat a efedrinei la un interval mic de timp (10-30 min), aciu eliminat n fanta sinaptic i ca rezultat diminuiaz reacia efectorului. Se
nea ei presorie se micoreaz repede, apare tahifilaxia cauzat de micorarea progresiv constat
micorarea coninutului de noradrenalin din inim, vase, alte organe
a rezervelor de noradrenalin din varicoziti (deoarece efedrina sporete eliminarea i esuturi.
Octadina influeneaz neesenial nivelul catecolaminelor din SNC (penetreaz greu
noradrenalinei din ele). bariera hematoencefalic) i medulosuprarenale. Efectului principal const
Efedrina exercit influen stimulatoare pronunat asupra SNC. Din acest punct de n scde
rea treptat i stabil a presiunii arteriale (timp de cteva zile). Aceast
vedere ea ntrece adrenalina, dar cedeaz fenaminei. aciune este
condiionat de micorarea debitului cardiac, apariia bradicardiei, inhibiia
O particularitate important a efedrinei este eficacitatea ei la administrarea intern. reflexelor
circulatorii. La folosirea ndelungat a octadinei se poale micora i rezistena periferic
Este rezistent la . Se dezamineaz parial n ficat (datorit altor enzime). O parte
total a vaselor.
considerabil de efedrin (aproximativ 40%) se elimin prin rinichi n form neschim
Hipotensiunea poate fi precedat i de o cretere de scurt durat a
bat. presiunii arteri
ale (de la cteva minute pn la o or i mai mult) condiionat de
Efedrina se indic mai frecvent n calitate de bronholitic, cteodat pentru mri eliminarea noradre-
nalinei din terminaiile adrenergice, ceea ce contribuie la creterea
rea presiunii arteriale. Este eficient n rinite (constricia local a vaselor micoreaz debitului cardiac i
secreia mucoasei cavitii nazale). Poate fi utilizat n blocul atrioventricular; n oftal
constricia vaselor.
mologie - pentru dilatarea pupilei. Influena stimulatoare a efedrinei asupra sistemului Structura chimic a unor simpatolitice
nervos central uneori se folosete n narcolepsie.
NH
4.3.2. SIMPATOLITICELE (PREPARATELE CE INHIB TRANSMISIA
EXCITAIEI DE LA TERMINAIILE ADRENERGICE)
CH CH-NH
Octadin
\ c
NH,
V'HjSo4

Simpaloliticele deregleaz transmisia excitaiei la nivelul varicozitilor fibrelor

adrenergice, deci acioneaz presinaptic (vezi fig.4.6.). Asupra adrenoreceptorilor nu
influeneaz. Pe fundalul aciunii acestor substane efectul adrenomimeticelor cu aci
une direct nu numai c nu se micoreaz, dar chiar se mrete. Astfel, simpatoliticele
i adrenoblocantele exercit influen blocant asupra diferitelor etape ale transmisiei
adrenergice a impulsurilor nervoase.
Din simpatolitice fac parte o c t a d i n a, r e z e r p i n a, o r n i d u 1 u 1 etc. Aceste
preparate, acionnd asupra varicozitilor terminaiilor adrenergice, micoreaz canti
tatea de mediator-noradrenalin, ce se elibereaz la recepionarea impulsului nervos.
Adrenomimeticele cu aciune indirect (tiramina, efedrina, fenamina) pe fundalul lor
acioneaz, de obicei, mai slab. Mecanismul de aciune al diferitor simpatolitice nu este Octadina exercit influen asupra ochiului manifestat printr-o mic
constricie a
identic. Dintre simpatoliticele mai active face parte derivatul guanidinei o c t a d i- pupilei i scderea tensiunii intraoculare. Ultima, probabil, este
-
rezultatul ameliorrii
n a (guanetidin sulfat, ismelin, izobarin, sanotenzin; vezi structurile). Capacitatea drenajului din camera anterioar a ochiului i a micorrii producerii
umorii apoase.
ei de a inhiba transmisia excitaiei de la nervii adrenergici spre efectori se explic prin Motilitatea tractului gastrointestinal crete n legtur cu aciunea inhibant a
octa
urmtoarele cauze. Iniial, cnd concentraia noradrenalinei n varicoziti nu e mico dinei asupra terminaiilor adrenergice. La administrarea octadinei
se constat o inhibiie
rat, aceasta se poate explica prin aciunea ei blocant asupra membranei presinaptice i nensemnat a transmisiei neuromusculare.
dereglarea procesului de eliminare a mediatorului. Treptat, sub influena octadinei, con-
158 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 159
Octadina se indic intern. n acest caz se absoarbe pn la 50% din doz. Prin Reaciile adverse la administrarea octadinei i rezerpinei se manifest prin creterea
bariera hematoencefalic ptrunde slab. Biotransformarea are loc n ficat. Octadina ne motilitii intestinului (relativ frecvent survine diareea) i secreiei glandelor digestive
schimbat i metaboliii ei se elimin preponderent prin rinichi. (mai ales a stomacului), bradicardie; unii bolnavi prezint dureri n regiunea glandei
Proprieti simpatolitice marcate posed rezerpina, alcaloid al plantei din salivare parotide, congestia mucoasei cavitii nazale; de obicei, se constat retenlia
genul rauvolfia {Rauwolfla serpentina Benth etc.). Este un derivat al indolului (vezi lichidului n organism. Colapsul ortostatic poate s apar la utilizarea octadinei (ns
structura). cu mult mai rar, dect la administrarea ganglioplegicelor) i practic nu se ntlnete la
Rezerpina deregleaz procesul depozitrii noradrenalinei n vezicule, soldat cu utilizarea rezerpinei n tratamentul hipertensiunii arteriale (cteodat apare la tratarea
scderea concentraiei noradrenalinei n varicoziti. Partea principal a noradrenalinei bolnavilor psihici cu doze mari de preparat).
libere, ce se acumuleaz n citoplasm varicozitilor, se dezamineaz, deoarece re La administrarea rezerpinei sunt posibile efecte nedorite, legate de aciunea prepa
zerpina (ca i octadina) nu inhib . O parte mic de noradrenalin se elimin din ratului asupra SNC: somnolen, astenie. n cazul folosirii substanei n doze mari timp
terminaii sub form neschimbat. Asupra recaptrii neuronale rezerpina, probabil, nu ndelungat pot aprea stri depresive, rar - dereglri extrapiramidale. Creterea apetitu
influeneaz. Rezerpina micoreaz concentraia noradrenalinei n cord, vase, medu- lui de asemenea este de genez central.
losuprarenale i alte organe. Micorarea nivelului catecolaminelor (i serotoninei) se Intensificarea secreiei glandelor digestive, bradicardia, provocat de simpatolitice,
constat i n sistemul nervos central. De aceea, rezerpina inhib SNC. Exercit aciune pot fi prevenite, folosind preparate din grupa atropinei. Influena stimulatoare asupra
calmant (sedativ) i antipsihotic slab, din care cauz se refer i la neuroleptice motilitii intestinului uneori este redus prin asocierea cu ganglioblocantele, care mic
(vezi capitolul 11; 11.1.). Favorizeaz adormirea. Oprim reflexele interoceptive. Po oreaz peristaltismul tractului gastrointestinal. Inhibitorii (nialamida) sunt anta-
teneaz aciunea hipnoticelor i anestezicelor generale. Inhib nensemnat respiraia, goniti ai rezerpinei n privina aciunii ei inhibitorii asupra SNC, deoarece restabilesc
scade temperatura corpului. echilibrul catecolaminelor i serotoninei n esuturile creierului1. n dereglrile extrapi
n prezent rezerpina se ntrebuineaz rar n calitate de neuroleptic. Importan ramidale se administreaz remedii eficiente n tratarea parkinsonismului (de exemplu,
practic are efectul hipotensiv, condiionat de aciunea periferic (simpatolitic). ciclodolul).
Rezerpina scade presiunea arterial treptat (efectul maxim se dezvolt peste cteva Simpatoliticee sunt contraindicate n afeciunile cardiovasculare organice grave,
zile). Hipolensiunea, la folosirea ndelungat a rezerpinei, este cauzat de diminuarea insuficien renal avansat, ulcerul gastric i duodenal. Octadina nu se recomand n
debilului cardiac, a rezistenei periferice vasculare i inhibiia reflexelor vasoconstric- feocromocitom.
toare. Nu posed proprieti ganglioplegice i adrenolitice. Influena ei asupra centrilor n ultimii ani utilizarea simpatoliticelor n tratamentul hipertensiunii arteriale s-a
vasomotori este negat de majoritatea autorilor, deoarece n experimente rezerpina nu redus deoarece sunt remedii hipotensive mult mai eficiente.
micoreaz impulsaia eferent n fibrele preganglionare ale inervaiei adrenergice (sim P reparate adrenergice
patice).
Inhibnd inervaia adrenergic, rezerpina favorizeaz efectele colinergice, manifes Dozele terapeutice medii
I) e n u m i re a prep a ra t u 1 u i pentru aduli; cile de Formele de livrare
tate prin bradicardie, creterea secreiei i motilitii tractului gastrointestinal, mioz.
Din simpatolitice face parte i o r n i d u 1 (bretiliul), compus monocualemar de administrare a preparatelor
amoniu. EI se deosebete de octadin i rezerpin dup mecanismul de aciune. Blo 1 2 3
Adrcnomimeticc
cheaz preponderent membrana presinaptic, dereglnd eliberarea mediatorului. Orni-
dul inhib , de asemenea oprim recaptarea noradrenalinei. La utilizarea de scurt Adrenalin clorhidrat - Subcutanat i intramuscular Fiole a cte 1 ml. soluie 0,1%;
Adrenal ini 0,0003-0,00075g; n sacul con flacoane a cte 10 ml soluie
durat a ornidului coninutul mediatorului n varicozitile fibrelor adrenergice poale s hydrochloridum junctival 1-2 picturi soluie 1-2% 0,1% (pentru uz extern)
nu schimbe, iar Ia folosirea de lung durat se micoreaz. Durata de aciune a ornidului
este cu mult mai mic dect a octadinei i rezerpinei (5-8 ore). Noradrenalin hidrolarirat - Intravenos perfuzie 2-4ml. soluie Fiole a cte 1 ml. soluie
Noradrei ialini hydrotartras 0,2% (0,004-0,008g) ntr-un litru 0,2%
Octadina i rezerpina sunt indicate preponderent n tratamentul hipertensiunii arte
soluie 5% de glucoz
riale (vezi capitolul 14; 14.4). Octadina, ca remediu antihipertensiv, este mai eficient
Mezaton - Mezatonum Intern 0,01-0,025g; subcutanat Pulbere; fiole a cte 1 ml.
dect rezerpina. Uneori se utilizeaz n glaucom. Tolerana Ia octadin i rezerpin se i intramuscular 0,003-0,005g; soluie 1%
dezvolt foarte ncet, ceea ce este un mare avantaj al acestor preparate, deoarece ele se intravenos 0,00 1 -0,003g;
ntrebuineaz de obicei timp ndelungat. intranazal 2-3 picturi soluie
Ornidul nu se folosete ca remediu antihipertensiv, deoarece din tubul digestiv se 0,25-0,5%; n sacul conjunctival
absoarbe slab i repede se instaleaz tolerana. In unele cazuri ornidul se indica n arit 2-3 picturi soluie 1-2%
mii cardiace (capitolul 14; 14.2.). 1
Se administreaz dup suspendarea rezerpinei.

t
160 D. A. HARCHEVICI
Continuare REMEDII MEDICAMENTOASE CE REGLEAZ FUNCIA
Naftizin - Naphthyzinum Intranazal 1-2 picturi soluie Flacoane a cte 5, 10 i SISTEMULUI NERVOS CENTRAL (capitolele 5 - 12)
0,05-0,1% 20ml. soluie 0,05% i 0,1%
Izadrin - Isadrinwn Prin inhalaie 0,l-0,2ml. soluie Pulbere; flacoane a cte Exist un numr considerabil de substane cu ajutorul crora se pot regla multe
0,5-1%; sublingval 0,005g. 25 i lOOml. soluie 0,5 i funcii ale sistemului nervos central. Din acest grup fac parte diveri compui chimici ce
1%; comprimate 0,005g. influeneaz starea psihic i emoiile, micoreaz perceptibilitatea senzaiilor dureroa
Salbutamol -Salbutamolum Intern 0,002g; prin inhalaie Comprimate a cte 0,002g; se, ceea ce favorizeaz instalarea somnului, provoac anestezie general etc.
0,000 Ig. aerosol pentru inhalaie Elementul esenial n aciunea majoritii remediilor neurotrope asupra sistemului
(o inhalaie - 0,000 lg), nervos central este capacitatea lor de a modifica transmiterea interneuronal (sinaptic)
flacoane cu soluie 0,5% a excitiei. n funcie de direcia efectelor aprute se disting substane cu aciune depri
(pentru inhalator)
mant i stimulant. Substanele din fiecare grup se divizeaz la rndul lor, convenio
Simpatomimetice
nal, n substane cu aciune general i selectiv (tab. 5.1).
Efedrina clorhidrat - Intern, subcutanat, Pulbere; comprimate a Tabelul 5.1
Ephedrini hydrochloridum intramuscular, intravenos cte 0,025g; fiole a mi. Substanele care acioneaz asupra sistemului nervos central
0,025g; intranazal soluie 2-3% soluie 5%; flacoane a
(2-4 picturi) 10ml. soluie 2% i 3% Aciune de tip inhibitor Aciune de tip stimulant
Adrenoblocante Cu aciune general Anestezicele generale Analeplicele
Fentolamin clorhidrat - Intern 0,05g. Alcoolul etilic
Pulbere; comprimate a
Phentolamini Remediile hipnotice (de tip
cte 0,025g.
hydrochloridum narcotic)
Tropafen - Tropaphenum Subcutanat i intramuscular Pulbere; fiole ce conin Antidepresantele
0,0 1 -0,02g; intravenos 0,0 1 g. 0,02 g. de preparat Cu aciune (preponderent) Analgezicele opioide Psihostimulantele
(se dizolv nainte de selectiv Remediile antiepilcptice
administrare). Remediile antipsihotice
Dihidroergotoxin Intern 5-40 picturi soluie 0,1% Flacoane a cte 10 ml. Anxioliticele
metansulfonat- soluie 0,1% Sedative Ie
Dihydroergotoxini
methansulfonas Proprietatea distinctiv a substanelor cu aciune general este lipsa influenei se
Prazosin - Prazosinum Intern 0,0005-0,002g. Comprimate a cte 0,001 ; lective asupra anumitor centri sau funcii. Ele intervin n activitatea sistemului nervos
0,002 i 0,005g. central practic la toate nivelurile. Ca exemplu tipic pot servi anestezicele generale. Ele
Anaprilin - AnapriJinum Intern 0,01-0,04g; intravenos Comprimate a cte 0,01 provoac o aciune deprimant marcat asupra transmiterii excitaiilor n segmentele
0,00 Ig. i 0,04g; fiole a 1 i 5ml. centrale ale reflexelor cu conexiuni encefalice, spinale i bulbare. Aceasta conduce la
soluie 0,1% pierderea cunotinei, suprimarea sensibilitii i a majoritii reflexelor.
Metoprolol - Intern 0,05-0, lg. Comprimate a cte 0,05 i Substanele cu aciune selectiv influeneaz predominant asupra anumitor centri
Metoprololum 0,lg- sau sisteme funcionale i nu deregleaz activitatea sistemului nervos central n ansam
Talinolol - Talinololum Intern 0,05-0, lg. Dragee a cte 0,05g. blu. Din aceste preparate fac parte remediile analgezice (grupa morfinei), antiparkin-
Atenolol - Atenolo/um Intern 0,05-0, lg. Comprimate a cte 0, 1 g. soniene, tranchilizante etc. Grupele menionate se deosebesc prin intensitatea diferit a
Labetalol - Labe/alolum Intern 0,lg; intravenos 0,2g. Comprimate a 0,1 i 0,2g; aciunii selective asupra anumitor centri i funcii ale sistemului nervos central.
fiole a 5ml. soluie 1% Remediile neurotrope pot aciona la diferite etape ale transmiterii sinaptice (n si
Simpatolitice napsele excitatorii i inhibitorii), inclusiv asupra:
Octadin - Octadinum Intern 0,025-0,05g. Pulbere; comprimate a 1) sintezei mediatorului;
cte 0,025g. 2) depozitrii mediatorului;
Rezerpin - Reserpinum Intern 0,00005-0,000 lg. Pulbere; comprimate a 3) procesului de eliberare a mediatorului din terminaiile nervoase;
cte 0,00025g i 0,000 lg. 4) interaciunii dintre mediator i receptorii membranelor postsinaptice i presinaptice;
5) captrii neuronale a mediatorului i metabolitilor si;
162 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 163
6) captrii extraneuronale a mediatorului;
S-au evideniat cteva subtipuri de receptori se
rotoninici cu subdiviziuni suplimentare pentru anu
7) transformrilor enzimatice ale mediatorului.
mite subtipuri (5-HT,A D; 5-, etc.).
La baza aciunii selective a majoritii substanelor neurotrope st interaciunea
Receptorii 5-HTj sunt localizai pre- i postsi-
lor specific cu anumite sisteme de mediatori /modulatori. Cel mai des ele se prezint
naptic. Astfel, stimularea receptorilor 5-1 condu
ca agoniti sau antagoniti ai anumitor tipuri de receptori. In afar de aceasta, un ir de
ce la inhibiie postsinaptic. Cu funcia receptorilor
preparate acioneaz prin intermediul liganzilor endogeni, influennd metabolismul,
eliberarea i captarea lor. 5-HTlD e legat inhibiia presinaptic. Transmiterea
excitaiei postsinaptice e legat de 5-HT , 5-HT2,
Un rol important le revine substanelelor neurotrope care acioneaz asupra siste
mului adrenergic. n sistemul nervos central cele mai mari aglomerri de neuroni 5-HT3 i 5-HT4-receplori.
Funcia sistemului serotoninergic e destul de
noradrenergici se gsesc la nivelul petei cenuii a punii (locus coeruleus). De aici axo-
variat. Ea include reglarea ciclurilor somn- veghe,
nii neuronilor se prelungesc n scoara cerebral, hipocamp, hipotalamus, cerebel, bulbul
funciilor psihice, dispoziiei, memoriei, poftei de
rahidian i mduva spinrii. Dup cum se tie, de sistemul adrenergic sunt legate prepon
mncare, excitabilitii motoneuronilor, reglarea
derent influenele stimulante asupra funciilor sistemului nervos central. Asupra acestui
transmiterii stimuilor senzoriali (inclusiv dureroi),
sistem acioneaz unele psihostimulante (sidnocarb), remediile anorexigene (fepranon),
termoreglarea central, influeneaz asupra sintezei
preparatele folosite n hipertensiunea arterial (clonidina). Antidepresantele triciclice
unui ir de factori hipotalamici i hormoni hipofi
(imizin etc) deprim captarea neuronal a noradrenalinei. Efectele grupelor de substane
zari.
menionate se realizeaz preponderent prin intermediul a- i P- adrenoreceptorilor.
Multe grupe de remedii farmacologice acioneaz asupra sistemului dopaminergic,
Sunt cunoscute preparate care acioneaz asu
pra sistemului serotoninergic. Astfel, agonistul re Zacusov Vasilii (1903 - 1986).
care include cile nigrostriate, mezolimbice i tuberoinfundibulare. De starea sistemului Cunoscut farmacolog rus. Unul
ceptorilor 5-| buspiron se folosete n calitate
dopaminergic depinde reglarea central a activitii motorii, funciile psihice i compor din autorii teoriei aciunii sinaptice
tamentul, producerea unui ir de hormoni hipofizari (secreia prolactinei, hormonului
de remediu anxiolitic. Antagonistul receplorilor-
a substanelor asupra sistemului
5HT, ondansetron este un remediu anti vomitiv
de cretere) i funcia centrului vomei. Reglarea sistemului dopaminergic are loc prin nervos central.
foarte eficient. Remediul antidepresant fluoxetin
intermediul diferitor tipuri de receptori dopaminici (D-) post- i presinaptici. Stimularea
blocheaz selectiv captarea neuronal a serotoninei, mrind concentraia ei n fanta
receptorilor dopaminici presinaptici micoreaz sinteza i eliberarea din terminaiile
sinaptic.
nervoase a dopam inei.
Un mediator important, ce particip la transmiterea interneuronal a excitaiei, este
Se evideniaz dou grupe de receptori dopaminici: grupul receptori lor-Dj (subgru
a c e t i 1 o 1 i n a. Ea interacioneaz cu M- i N-col inoreceptorii, situai n diferite
pele D, i D.) conduce la frnarea postsinaptic i sunt legai cu proteinele - G4. Stimu
regiuni ale creierului i trunchiului cerebral. Col inoreceptorii sunt localizai post- i
leaz adenilatciclaza, mrind concentraia de AMPc. Grupul receptorilor- D, (subgrupe
le D,-, D,- i D4) conduc la inhibarea pre- i postsinaptic. Aceti receptori sunt legai cu
presinaptic. De obicei, acetilcolina ndeplinete funcia de mediator excilator. n unele
cazuri apare efectul inhibitor. Excitarea M-colinoreceplorilor presinaptici micoreaz
proteinele G./o, inhibnd adenilatciclaza. n afar de aceasta, activeaz canalele de i
4

eliberarea acetilcolinei. Funcia colinoreceptorilor n SNC nu e destul de clar (mai

au aciune deprimant asupra canalelor de Ca2+. Din remediile medicamentoase folosite
ales a N-colinoreceptorior). Procesele colinergice particip la reglarea funciilor psi
se cunosc att blocantele receptorilor dopaminici (de exemplu, remediile antipsihotice,
hice i motorii, la reaciile de trezire i nvare. n practica medical colinoblocantele
unele remedii antivomitive),. ct i substanele ce activeaz sistemul dopaminergic (un
centrale se folosesc n parkinsonism (ciclodol). n ultimii ani, atenia a fost axat asupra
ir de remedii antiparkinsoniene; dopaminomimeticul bromocriptina ce inhib produce
rea hormonului de cretere n acromegalie i a prolactinei). substanelor ce activeaz procesele colinergice centrale (de exemplu, preparatele anti-
Un loc important n irul mediatorilor / modulatorilor sistemului nervos central colinesterazice care trec uor prin bariera hematoencefalic, inclusiv fizostigmina). S-a
constatat c ntr-un ir de cazuri ele acioneaz eficient n boala Alzheimer (demen
ocup serotonina (5-hidroxitiramin; 5-HT). n partea superioar a bulbului rahidian i
presenil) care este legat de micorarea numrului de neuroni colinergici n SNC. M i
n punte se afl o cantitate mai mare de neuroni serotoninergici. Aceste formaiuni se
numesc nucleus raphes. Neuronii lor se proiecteaz att cranial (scoar, hipocamp, sis
N - colinoreceptorii localizai n SNC de asemenea au importan n reglarea transmisi
ei stimuilor nociceptivi (de durere).
temul limbic, hipotalamus), ct i caudal (bulbul i mduva spinrii). Mai muli recep
tori serotoninici se afl n hipocamp, striatum i scoara frontal. Excitarea receptorilor O atenie tot mai mare se atrage posibilitii de reglare farmacologic a proceselor
presinaptici conduce la micorarea eliberrii serotoninei i altor mediatori din termina sinaptice, ce se realizeaz cu participarea aminoacizilor. n categoria mediatorilor se
includ acidul y-aminobutiric (GABA), glicina i glutamatul. Afar de aceasta, se presu
iile nervoase. n ce privete receptorii postsinaptici, stimularea lor poate fi nsoit att
de excitaie, ct i de inhibiie.
pune c un ir de ali aminoacizi pot fi neuromediatori sau neuromodulatori (L-aspartat,
164 D. A. HARCHEVICI
p-alanina etc). Mai detaliat e studiat rolul fiziologic al GABA. E cunoscut faptul c
acesta este un mediator inhibitor, care interacioneaz cu urmtoarele tipuri de receptori
GABAa, GABAb, GABAc. Aciunea GABA i a altor agoniti asupra receptorilor GA-
(pre- i postsinaptici) se nltur prin intermediul antagonistului bicuculin, inefici
ent fa de receptorii GABAB.
Cu receptorii postsinaptici GABAA sunt legai ntr-un complex macroreceptor unic
receptorul benzodiazepinic, precum i poriunea cu care interacioneaz barbituraii i
picrotoxina. Receptorul GABAA regleaz permeabilitatea ionoforilor pentru ionii de
clor. La aciunea GABA asupra receptorilor postsinaptici are loc mrirea permeabilitii
pentru ionii de clor, apare hiperpolarizarea i respectiv efectul inhibitor. Excitarea cu
agonitii corespunztori a receptorilor alosterici benzodiazepinici sau barbiturici m
rete efectul inhibitor al GABA (crete afinitatea GABA pentru receptorii GABA ).
Dup acest principiu acioneaz anxioliticele din irul benzodiazepinelor i remediile
hipnotice, care sunt derivai ai acidului barbituric. La aciunea GABA asupra recepto
rilor GABAA presinaptici ionii de clor se elibereaz din terminaiile nervoase i apare
depolarizarea, care deprim transmiterea de la aferenii primari la inlerneuroni.
Prin sistemul GABA se realizeaz i efectele unor remedii antiepileptice (feno-
barbitalul, valproalul sodic). Unul din agonitii receptorilor GABAA (THIP) are efect
analgezic.
Prin intermediul substanelor farmacologice se poate aciona i asupra sintezei i
biotransformrii, captrii neuronale i gliale a GABA, modificndu-i concentraia lui n
sistemul nervos central.
Receptorii GABAn nu sunt studiai detaliat. Ei sunt situai pe membranele post- i
presinaptice i sunt legai cu adenilatciclaza prin intermediul proteinei-G. Stimularea
acestui subtip de receptori conduce la mrirea concentraiei de AMPc, ceea ce mico
reaz permeabilitatea canalelor ionice pentru Ca2". La aciunea GABA asupra recep
torilor post- i presinaptici -GABA|} apare efect inhibitor, dar acest mecanism nu este
elucidat.
Dintre agonitii receptorilor GAB AB i-a gsit aplicare practic preparatul baclo
fen. El se ntrebuineaz pentru diminuarea tonusului mrit al muchilor scheletali,
posed i o oarecare aciune analgezic. S-au sintetizat antagonitii receptorilor GABAn
(faclofen, 2-oxisaclofen), utilizai doar n medicina experimental.
n irul mediatorilor inhibitori se include i glicina, care se afl predominant
la nivelul substanei cenuii a mduvei spinrii. Analogic GABA, ea mrete perme
abilitatea ionoforilor pentru ionii de clor, provoac hiperpolarizarea, nsoit de efect
inhibitor. Receptorii glicinici sunt blocai de striknin, ceea ce determin mecanismul
aciunii convulsive a ei. Eliberarea glicinei din terminaiile nervoase e blocat de toxina
tetanic. Analogic glicinei acioneaz i p-alanina, ns efectul ei nu este anihilat
de striknin.
Aminoacizii excitani endogeni L-g lutamat i, posibil, L-a s p a r t a t, la fel
se includ n irul posibililor neuromediatori sau neuromodulatori. Aciune asemntoare
exercit i compuii sintetici N-m e t i 1-D-a s p a r t a t (NMDA) i cviscvalat.
Glutamatul, interacionnd cu receptorii glutaminici, mrete permeabilitatea
membranei pentru ionii de sodiu, provoac depolarizare i efect cxcitator. Funcia de
mediator al glutamatului e confirmat pentru hipocamp, tractul olfactiv, cile cortico-:
FARMACOLOGIE - ---- 165
striate. Receptorii aminoacizilor excitani sunt heterogeni. Se deosebesc trei subtipuri
de receptori: receptorii-NMDA, receptorii cainai1 i receptorii cviscvalai.
In ultimii ani o atenie deosebit s-a acordat receptorilor-NMDA datorit faptului
c blocarea lor (de exemplu, cu dizocilpin, anterior cunoscut sub denumirea de sub
stana MC-801) prentmpin n experimente degenerarea neuronilor din creier n caz
de ischemie, ceea ce n perspectiv poate avea o aplicare practic important (n ische
mia creierului, ictus).
S-a constatat c aa-numitele anestezice disociative, de exemplu ketamina, sunt anta-
goniti ai receptorilor - NMDA. Preparatul antiparkinsonian midantan de asemenea blo
cheaz aceti receptori. Studierea ulterioar a posibilitii reglrii farmacologice a aciunii
mediatoare a aminoacizilor excitatori prezint un interes deosebit pentru cercetarea reme
diilor antiepileptice, preparatelor psihotrope, substanelor ce amelioreaz memoria.
O grup important de mediatori / modulatori sunt p e p t i d e 1 e. Astzi din esutu
rile umane au fost obinute mai mult de 40 peptide, funciile crora sunt pe larg studiate.
Neuropeptidele biologic active se formeaz din predecesorii, care se gsesc n corpurile
neuronilor, unde are loc proteoliza lor. Pe calea transmiterii axonale melaboliii activi
ajung la terminaiile neuronilor, unde funcioneaz n calitate de neuromediatori, come-
diatori i neuromodulatori.
Fiecare peptid interacioneaz cu receptorii specifici, care pot avea o localizare
destul de vast (n sistemul nervos central i periferic, n esuturile organelor perife
rice). Un ir de peptide exercit concomitent i funcia de hormoni i neuromediatori
(de exemplu, oxitocina). Mai detaliat e studiat grupa peptidelor opioide-leuencefalina,
melencefalina, (3-endorfina, dinorfina. S-a determinat c ele interacioneaz specific cu
diferite subtipuri de receptori opioizi (p-, 5-, -receptori). Interaciunea agon iti lor cu
fiecare subtip de receptori opioizi e nsoit de anumite efecte (capitolul 8; 8.1).
La opioidele de provenien exogen se refer analgezicele opioide. Au fost sinte
tizai i antagoniti ai receptorilor opioizi (de exemplu, naloxona). n calitate de neu
romodulatori pot fi purinele - nucleotidele purinice (ADP, AMP) i adenozina. Exist
receptori purinici speciali (post- i presinaptici), care se divizeaz n receptorii-Pj (mai
sensibili la adenozin dect la ATP) i receptorii- P?(mai sensibili la ATP). Receptorii
P, se mpart n receptori adenozinici A, i A?. Purinele acioneaz asupra neuronilor sis
temului nervos central inhibitor. Antagonitii receptorilor P, - metilxantinele (cafeina,
teofilina etc.) - stimuleaz sistemul nervos central.
In prezent se discut participarea histaminei la transmiterea intemeuronal a exci
taiei. n sistemul nervos central s-au descoperit urmtorii receptori histaminici H,, H2
i BL. Histamina, prin traversare ionoforetic spre neuronii creierului, poate avea att
efect excitator, ct i inhibitor. Despre receptorii histaminici Hj i H2 vezi n capitolul
15.3. i 25.1.
H3-receptorii pentru prima dat au fost depistai pe neuronii histaminergici din SNC
sub form de receptori presinaptici. Ei regleaz formarea i eliberarea de histamin.
De obicei sunt localizai n hipotalamusul posterior (n nucleul luberomamelar) i se
Agonist al receptorilor cainai este acidul cainic (aminoacid extras din algele marine). n
concentraii mari are aciune neurotoxic, distrugnd corpul neuronilor ce posed receptori glu-
tamici.

166 D. A. H ARCHE VICI
proiecteaz n diferite regiuni ale SNC (scoara emisferelor, corpului striat, hipocampus
etc.)- Pe lng aciunea inhibitoare asupra eliminrii histaminei (rolul autoreceptorilor),
H3-receptorii presinaptici particip la reglarea producerii i altor mediatori/modulatori
(acetilcolina, GABA, dopamina, glutamina, serotonina, noradrenalina), adic funcio
neaz i ca heteroreceptori presinaptici. Distribuirea neuronilor ce conin histamin i a
receptorilor histaminici n SNC denot participarea histaminei n reglarea multor funcii
ale SNC. Deci histamina este unul din componentele reglrii ciclului somn-veghe.n
special, n acest proces particip H, -receptorii. Se tie c inhibitorii acestor tipuri de
receptori, ce ptrund n SNC, provoac aciune sedativ (dimidrolul, diprazina). S-a
demonstrat.experimental c unii agoniti ai H3-receptorilor prelungesc somnul lent.
S-a menionat de asemenea c sistemul histaminergic ia parte n reglarea proceselor
de studiere i memorare. S-a demonstrat, de exemplu, c antagonitii H3-receptoriIor pot
mbunti funciile gndirii.
Trebuie menionai i rolul histaminei n dezvoltarea crizelor epileptice. Pc anumite
modele experimentale de criz convulsiv, antagonitii H -receptorilor i agonitii H3-
receplorilor provoc aciune antiepileptic. In afar de aceasta, preparatele anlihistami-
nice pot fi utile i n tratamentul obezitii1.
Au fost sintetizai agonitii (immepip, imetil, (R)-a-metil-hislamin) i antagonitii
(ciproxilan, clobenpropit, tioperamid, clozapin) H,-receptorilor, supui n prezent cer
cetrilor clinice.
Un interes deosebit prezint i oxidul de azot (NO). n neuronii hipocampului i ai
altor regiuni ale creierului a fost descoperit NO-sintetaza, care particip la biosinteza
NO. Evident c i n sistemul nervos central oxidul de azot ndeplinete rolul de medi
ator. ns importana funcional a NO i posibilitile de aciune asupra acestui sistem
cu ajutorul substanelor farmacologice sunt studiate insuficient.
n reglarea unui ir de funcii ale sistemului nervos central particip i prostaglan-
dinele (de exemplu, la termoreglare, n nocicepie), ceea ce trebuie luat n considerare
la sinteza de noi preparate medicamentoase i la studierea mecanismelor de aciune.
Astfel, efectul analgezic i antipyretic al paracetamolului se explic prin blocarea bio-
sinlezei prostaglandinelor din SNC.
n SNC i esuturile periferice sunt i aa-numiii receptori canabinoizi. Canabioticele
sunt compuii prezeni n cnep (Cannabis), precum i metaboliii i analogii lor sintetici.
Din cele mai vechi timpuri cnepa este utilizat la obinerea marihuanei, ce posed aciune
psihozomimetic. Structura de baz, ce manifest aceast aciune, este A9-tetrahidroca-
nabinolul. n prezent sunt identificate 2 tipuri de receptori canabiotici: CB1 i CB2. Sunt
extrai, de asemenea, i liganzi endogeni, ca anandamid i 2-arahidoniiglicerin.
Agonitii i antagonitii receptorilor canabiotici prezint un anumit interes practic.
Astfel, antagonitii CB 1 -receptorilor pot fi eficieni n calitate de remedii anorexigene,
1
H3-receptorii histaminici au fost depistai i n tractul gastrointestinal (stimularea lor micorea
z secreia HC1 din stomac; ei particip la aciunea gastroprotectoare), n sistemul cardiovascular
(activarea H3- receptori lor presinaptici histaminergici inhib aciunea adrenergic), n cile respi
ratorii superioare (efect anii inflamator).
Posibilitile utilizrii farmacoterapeutice a agonitilor i antagonitilor If-receptorilor periferici
la moment nu este clar.
FARMACOLOGIE 167
posibil n tratamentul unui ir de afeciuni neurodegenerative ale SNC, schizofreniei i
altor patologii.
Unii agoniti ai CB 1 -receptorilor deja se utilizeaz n calitate de remedii antivomi-
tive i pentru stimularea apetitului. Este posibil utilizarea lor n dischinezii de genez
divers i n calitate de analgezice. CB2-receptorii sunt situai preponderent pe celulele
imunocompetente, participnd posibil n procesul modulrii eliberrii citochinelor, de
oarece la agonitii CB2-receptorilor au fost depistate aciuni antiiflamatoare i imuno-
supresive. ns potenialul terapeutic al canabinoidelor i antagonitilor lor este insufi
cient studiat i necesit studiere n continuare.
A fost depistat nc un tip de receptori - receptorii vaniloizi (capsacinici VRI).
Iniial, ei au fost depistai pe membranele aferenilor primari. Antagonistul lor este cap-
saicina1 - principiul activ al ardeiului iute (Capsicum ssp.). Aplicarea local a capsaici-
nei provoac usturime, durere, care se preschimb n diminuarea local a sensibilitii de
durere. Se consider c capsaicina duce la epuizarea rezervelor de substana P n fibrele-C
aferente i astfel deregleaz trasmisia impulsurilor de durere n SNC. Ctre agonitii activi
exogeni ai receptorilor vaniloizi se refer i piperina - principiul activ al piperului negru
(Piper nigrum) i toxina vegetal reziniferatoxina. Anandamida2 este unul din agonitii
VRI endogeni depistai. Au fost obinui i antagonitii VRI, de exemplu capsazepina.
Din datele expuse reiese c n reglarea central particip o mulime de neuromedi-
atori i neuromodulalori, interaciunea crora determin starea funcional a sistemului
nervos central. Aceste sisteme de neuromediatori sunt inta principal pentru aciunea
substanelor farmacologice. Totodat unele preparate acioneaz nemijlocit asupra ca
nalelor ionice, Iar participarea receptorilor (unele preparate antiepileptice, blocantele
canalelor de Ca"R Unele remedii neurotrope normalizeaz metabolismul energetic al
neuronilor (de exemplu, remediile nootrope).
Pentru o cunoatere mai detaliat a mecanismelor unor sau altor efecte trebuie s
dispunem de mai multe date. E necesar de a gsi centrii sau asocierile de neuroni mai
sensibili la preparatul dat, adic locul lui de aciune. E necesar de a stabili i etapele trans
miterii sinaptice, care se modific cel mai mult i de a depista substratul biologic, care
este inta remediului farmacologic. n sfrit, trebuie de aflat care sunt mecanismele de
interaciune ale preparatului cu receptorii, cu substanele biologic active endogene etc.
Soluionarea acestor ntrebri va completa cunotinele noastre despre fiziologia i
patologia sistemului nervos central. Nu sunt studiate suficient relaiile dintre diferite sis
teme funcionale. Nu sunt date suficiente despre mediatorii i modulatorii, care particip
la transmiterea interneuronal din sistemul nervos central i despre receptorii cu care
reacioneaz substanele. Lipsesc modelele experimentale adecvate pentru majoritatea
strilor patologice ale sistemului nervos central. Totodat, volumul destul de mare de
cercetri farmacologice permite, n unele cazuri, dei n linii generale, s ne nchipuim
mecanismele de apariie a efectelor finale, care reflect farmacodinamia substanelor ne
urotrope pentru a utiliza mult mai eficient preparatele neurotrope n practica medical.
1
(E)-8-meiil-vanilil-6-nonenamida
2
Receptori vaniloizi, deasemenea se activeaz n condiii de temperatur redicat (>43C) i pH
acid (datorit aciunii protonilor)
 FARMACOLOGIE 169
Capitolul 5 GABAa- benzodiazepin - barbituric i poteneaz aciunea GABA. Totodat se mrete
durata strii activate a ionoforului de clor, legat cu acest complex receptoral. Protoxidul
de azot asupra GABAA receptorilor nu acioneaz, iar ketamina este antagonistul unui
ANESTEZICELE GENERALE
anumit tip de receptori pentru aminoacizii excitatori (aa-numiii receptori-NMDA). Nu
se exclude complet posibilitatea aciunii ei asupra altor tipuri de receptori. n calitate de
Substanele acestei grupe provoac anestezie chirurgical. Aceast stare se carac
argument pot servi datele despre aciunea multilateral a eterului etilic i a metoxiflura-
terizeaz printr-o inhibiie reversibil a funciilor sistemului nervos central, manifestat
nului asupra efectelor stimulante ale acetilcolinei i L-glutamatului referitor la neuronii
prin pierderea cunotinei, suprimarea percepiei senzoriale (n primul rnd a sensibili
zonei olfactive a scoarei cerebrale.
tii dureroase), a reflexelor i relaxarea musculaturii scheletice. Definiia acceptat n
anesteziologie include, n fond, numai simptomele exterioare ale anesteziei generale, Formaiunile sinaptice de la diferite niveluri ale sistemului nervos central i de
divers structur morfofuncional nu posed sensibilitate identic fa de anestezicele
care se refer la tot organismul.
generale. Astfel se explic existena unor stadii anumite n aciunea anestezicelor.
Aciunile principale ale anestezicelor constau n inhibiia proceselor de transmitere
a excitaiilor nervoase n sinapsele interneuronaie ale sistemului nervos central. n acest Deosebim urmtoarele faze:
I - faza de analgezie1;
caz se deregleaz transmiterea impulsurilor aferente, se modific interrelaiile dintre
11 - faza de excitaie;
structurile corticale i subcorticale, activitatea diencefalului, mezencefalului, mduvei
spinrii etc. Apariia dezintegrrii funcionale a sistemului nervos central, cauzal de III - faza anesteziei chirurgicale:
dereglarea transmiterii sinaptice, condiioneaz apariia anesteziei generale. nivelul 1 (III j) - anestezie general superficial;
Lipsa selectivitii n aciunea anestezicelor i marea variabilitate a structurii lor nivelul 2 (III,) - anestezie general uoar;
chimice au permis de a presupune c ele exercit o influen inhibant identic asupra nivelul 3 (III,) - anestezie general profund;
diferitor neuroni. Are loc, posibil, asocierea fizico-chimic nespecific a acestora cu nivelul 4 (III ,) - anestezie general ulii apro fund;
membranele neuronilor (excepie fac membranele axonilor asupra crora n concen IV - faza de agonie.
traiile, care provoac anestezia general, ele nu acioneaz), datorit interaciunii cu
lipidele i/sau proteinele, sau, posibil, cu moleculele de ap ce acoper membranele.
Aceasta provoac dereglarea funciilor membranare i, posibil, schimbri reversibile n
ultraslructura lor. Una din manifestrile interaciunii anestezicelor generale cu membra
na neuronal postsinaptic este modificarea permeabilitii canalelor ionice (de exem
plu, pentru ionii de calciu), ceea ce deregleaz procesul de depolarizare i, prin urmare,
transmiterea intemeuronal a impulsurilor.
In baza studierii interaciunii remediilor anestezice cu membranele neuronale i
componentele lor (lipide, proteine, ap) au fost propuse teoriile anesteziei generale (teo
ria adsorbiei, teoria permeabilitii celulare, teoria lipidic i proteic, teoria microcris-
talelor hidratate etc). Ins toate aceste teorii nu sunt universale, deoarece se limiteaz
doar la un grup anumit de substane. In afar de aceasta teoriile enumerate se bazeaz
pe modele experimentale, ceea ce nu permite exponenierea lor asupra organismului
integru.
Au fost propuse i teorii biochimice, care tratau anestezia general ca o capacitate
a anestezicelor de a inhiba procesele metabolice n neuronii sistemului nervos central.
ntr-adevr, unele preparate micoreaz consumul de oxigen n esuturile creierului (de
exemplu, teopentalul sodic). ns aceast proprietate nu este proprie tuturor anestezice
lor generale. n afar de aceasta, modificrile biochimismului neuronal pot fi considera
te ca o urmare a anesteziei generale i nu ca o cauz a ei. V.G.MORTON (n centru) (1819-1 869)
In ultimii ani apar tot mai multe date, care mrturisesc despre componentul recep- Prima demonstraie a proprietilor anestezice ale eterului n 1 846. Acest an se consider anul
toral n aciunea substanelor anestezice. Astfel ntr-un ir de lucrri experimentale s-a descoperirii anesteziei generale.
dovedit c practic toate anestezicele inhalatorii (lichide volatile) i neinhalatorii (cu
excepia ketaminei) n concentraii analgezice interacioneaz cu complexul receptoral Analgezie - pierderea sensibilitii de durere. De la grec. -lips, a/gos-durere.
170 D. A. HARCHEVICI
FARMACOLOGIE 171
Consecutivitatea menionat a fazelor
necesit o deosebit atenie, deoarece n slile de operaii exist numeroase aparate,
anestezice poate servi doar ca schem gene
defectarea nensemnat a crora poate provoca aprinderea anestezicelor generale infla
ral, deoarece faza de excitaie nu este obli
mabile. La aplicarea n practica medical a remediilor noi e necesar de a ine cont i de
gatorie; la ntrebuinarea unor preparate e
preul lor. Sinteza preparatului trebuie s fie economic accesibil pentru producerea lui
variabil, de asemenea, manifestarea fazei de
pe scar industrial.
analgczie etc. Mai amnunit sunt descrise fa
zele anesteziei generale ale eterului dietilic.
Anestezicele generale fac parte din diverse Structura chimic a unor anestezice generale
clase de compui chimici (vezi structurile). Nu
I. Compui organici
s-au stabilit legitile generale dintre structura
lor chimic i aciunea narcotic. S-au consta
tat doar dependenele pariale pentru unele gru A1i fa t ici
pe de substane (hidrocarburi, barbiturice). H-C-CH -O-CHL-CH.
i 2 2 j
F3C-CHClBr2
Eter dietilic Ftorotan
Din punct de vedere al utilizrii practice,
anestezicele generale se clasific n urmtoa HO-CH2-CH2- CH2 COONa
rele grupe: Oxibutirat sodic
I. Anestezicele generale in
hala t o r i i : Aromatici
PIROGOV NICOLAI (1810-1881)
Eminent chirurg rus. In 1847 folosete Lichide volatile
larg anestezia general cu eter n practica Ftorotan Enfluran "C2H5
chirurgical, inclusiv n chirurgia de
companie. Autor al unor metode originale
Izofluran
Substane gazoase
Eter dietilic
4C2H5
de anestezie general. Protoxid de azot

II. Anestezicele generale neinhalatorii:

Propanidid Oxibutirat sodic Propofol Hexenal
Tiopental sodic Chetamin1
Anestezicele generale trebuie s satisfac anumite cerine. Astfel, anestezia trebuie
s se instaleze rapid i, dac e posibil, fr faza de excitaie. E necesar o profunzi
me suficient a anesteziei, care s asigure condiii optime pentru operaie. Un moment
important este manevrarea uoar a profunzimii anesteziei generale la administrarea
anestezicelor. Ieirea rapid din anestezie s fie fr reacii adverse. Aceasta va uura
Heterociclici
evoluia perioadei postanestezice.
O caracteristic esenial a anestezicelor generale este latitudinea anestezica, adic
diapazonul dintre concentraia, n care preparatul induce anestezia general, i concen
traia lui toxic minim, la care survine inhibiia centrilor vitali bulbari. Latitudinea NaS
anestezic a substanelor anestezice inhalatorii este determinat de concentraia lor n
aerul inspirat, iar cea a anestezicelor generale neinhalatorii - de dozele administrate.
Evident c remediul este mai inofensiv cu ct e mai mare latitudinea lui anestezic.
Reaciile adverse trebuie s lipseasc sau s fie minimale.
Tiopental sodic
E de dorit ca folosirea anestezicelor generale s fie ct mai simpl din punct de ve
dere tehnic. Ele nu trebuie s fie inflamabile sau explozibile. In prezent aceast cerin
//. Compui neorganici
1
n clasificare este inclusa condiionat, deoarece chetamina nu provoac anestezie chirurgical.
Este folosit pentru anestezia disociativ. N2O
Protoxid de azot
172 D. . HARCHEVICI
5.1. ANESTEZICELE GENERALE 1NHALATORII
n calitate de anestezice generale inhalatorii se folosesc lichide volatile (eterul die-
tilic, ftorotanul etc), care trec uor n stare de vapori, i substane gazoase (protoxidul de
azot, ciclopropanul). De obicei sunt folosite aparate speciale pentru anestezia general,
care permit de a crea n aerul inspirat concentraia necesar de substan.
La inspiraia anestezicelor generale inhalatorii ele ptrund din plmni n snge
prin di ftizie. Absorbirea preparatului depinde de concentraia lui n aerul inspirat, volu
mul pulmonar, frecvena respiraiei, suprafaa i permeabilitatea alveolar, solubilitatea
anestezicelor generale n snge i viteza fluxului sanguin din circuitul mic. Toate aces
tea determin viteza creterii concentraiei preparatului n snge i n esuturi, de care
depinde viteza instalrii anesteziei generale.
Majoritatea anestezicelor inhalatorii se distribuie n organism mai mult sau mai pu
in uniform. Unele deosebiri sunt legate de aprovizionarea diferit cu snge a organelor
i esuturilor. Aceste substane se elimin prin plmni, de obicei, n stare neschimbat.
Viteza eliminrii depinde de aceiai factori ca i absorbia. Deosebit de repede se elimi
n anestezicele generale gazoase.
5.1.1. LICHIDELE VOLATILE
Din aceast grup fac parte ftorotanul, enfluranul, izofluranul, eterul anestezic i
alte preparate.
O rspndire relativ larg n anesteziologie are ftorotanul (balotau, fluotan).
Face parte din compuii alifatici ce conin Fluor (vezi structura). Se caracterizeaz prin-
tr-o putere anestezic mare (de 3-4 ori depete eterul). Anestezia general survine
repede (peste 3-5 minute), dup o scurt faz de excitaie, i se instaleaz la o concen
traie de 4 volum % (n aerul inspirat). Pentru meninerea anesteziei e necesar inhalarea
a 0,5-2,5 volum % de ftorotan. Anestezia cu florotan poate ft uor dirijat. La sistarea
inhalrii preparatului bolnavii se trezesc peste 5-10 minute. Latitudinea anestezic a
ftorotanului e mare (asemntoare eterului).
Anestezia evolueaz cu o relaxare muscular suficient. Ftorotanul poteneaz
efectul de mioparalizie al substanelor antidepolarizante, de tipul curare, dar ntr-o m
sur mai mic dect eterul.
Pentru aciunea ftorotanului e caracteristic bradicardia, cauzat de creterea tonu
sului nervului vag (se previne prin administrarea atropinei). Ftorotanul scade presiunea
arterial (tab. 5.2) ca urmare a inhibrii centrului vasomotor, ganglionilor simpatici (fto
rotanul poteneaz efectul ganglioblocantelor) i aciunii musculotrope directe asupra
vaselor. La administrarea ftorotanului sunt posibile aritmii cardiace provocate de aci
unea direct a ftorotanului asupra miocardului, ct i de creterea sensibilitii inimii la
adrenalin. n legtur cu aceasta, n anestezia cu ftorotan este contraindicat adminis
trarea adrenalinei, noradrenalinei i efedrinei. Dac sunt necesare substane vasocon-
strictoare, se va administra a-adrenomimetice (mezaton). Ftorotanul inhib activitatea
secretorie a glandelor salivare, bronice i gastrice, deregleaz funcia ficatului, nu mai
des ca alte anestezice generale. Proprieti iritante nu are. Acidoz nu provoac. Greuri
i vome n perioada postaneslezic se remarc rar.
FARMACOLOGIE 173
n organism o parte considerabil de ftorotan (aproximativ 20%) se supune bio-
transfomirii.
Spre deosebire de eter, nu este neinflamabil.
La compuii alifatici ce conin fluor se refer i enfluranul, izoflura
nul, desfluranul. Aceste preparate se deosebesc de ftorotan dup farmacocine-
tic i reaciile adverse. Caracteristica lor comparativ este prezentat n tabelul 5.2.
Dintre noile preparate ce conin fluor, cel mai perfect este sevofluranul.
El provoac efect anestezic rapid, se caracterizeaz prin efect uor de dirijat i desigur
revenirea rapid din anestezie, nu irit mucoasele cilor respiratorii superioare, aciunea
negativ asupra funciilor organelor interne este nensemnat. Asupra sistemului cardi
ovascular, inclusiv circulaia intracranian, i asupra respiraiei acioneaz nensemnat.
Chimic preparatul este stabil, are miros plcut, este neinflamabil (nu arde). Se folosete
n practica clinic i de ambulator.
Dup structura chimic eterul anestezic este un eter dielilic (vezi structura).
Posed aciune anestezic nalt, latitudine anestezic satisfctoare i e relativ puin
toxic. Anestezia general cu eter poate fi controlat, dar mai puin dect cea cu substane
gazoase sau ftorotan.
Concentraia eterului n aerul inspirat variaz, de obicei, de la 2-4 pn la 2
volum %, n funcie de modul de anestezie i sensibilitatea bolnavului.
In administrarea eterului fazele anesteziei generale sunt bine exprimate. Faza de
analgezic se caracterizeaz prin abolirea sensibilitii dureroase. Aceasta e determinat
probabil de inhibarea transmiterii intemeuronale a impulsurilor prin cile aferente i
prin scderea activitii funcionale a neuronilor corticali. Cunotina se pstreaz n
acest caz, ns e dereglat orientarea. Este tipic starea de amnezie1.
Pentru anestezia cu eter e caracteristic o faz de excitaie lung (pn la 10-20
minute) care complic mult inducia n anestezia general. Faza de excitaie ine de
creterea activitii structurilor subcorticale (mai ales a mezencefalului), din cauza in
hibrii scoarei cerebrale i excluderii mecanismelor de subordonare, care controleaz
centrii subiaceni. Se constat pierderea cunotinei, agitaie motorie i verbal. Pupilele
sunt dilatate. Respiraia, de obicei, este frecvent. Se observ tahicardie. Presiunea ar
terial oscileaz. Reflexele spinale pot fi hiperactive. n legtur cu aciunea iritant a
eterului pot aprea tuse, hipersecreia glandelor bronice i salivare, iar n caz c eterul
nimerete cu saliva n stomac - vome. E posibil instalarea reflex a bradipneei i bra-
dicardiei pn la apnie i stop cardiac. Aceste efecte pot fi prevenite prin administrarea
de atropin.
Pierderea memoriei. De la grec. a negare, mnesis - memorie.
174
_ D. A. HARCHEV1CI FARMACOLOGIE 175
3 -pp ; n faza de anestezie chirurgicala are loc inhibarea de mai departe a transmiterii in-
5.2

Tabelu

p p
. temeuronale n encefal i n mduva spinrii. Bolnavul poate pierde cunotina. Lipsete
co
oc
rt J=
Cp rt <D <SJ sensibilitatea dureroas. Activitatea reflectorie e inhibat. Reflexele vegetative, n acest
o~ "' '
w
p I

caz, pot fi inhibate parial. Pupilele sunt ngustate. In faza a 111,-a pulsul e rar (compa

ex's
rativ cu faza a Il-a), presiunea arterial se stabilizeaz, respiraia devine regulat. La
aprofundarea anesteziei generale, frecvena pulsului se schimb, sunt posibile aritmii
cardiace, presiunea arterial poate s scad. Respiraia se deprim treptat. Se constat o
go relaxare bun a muchilor striai, ceea ce uureaz efectuarea interveniei chirurgicale.
Miorelaxarea e cauzat nu numai de aciunea eterului asupra mecanismelor centrale
5 >r3 o


2 CX
ui .
2 de reglare a tonusului muscular, dar i de efectul de inhibiie asupra sinapselor neuro-
P
<5 o CJ muscuare. Trebuie luat n considerare faptul c eterul intensific i prelungete efectul
o 3
0
blocant asupra transmiterii neuro-musculare a substanelor antidepolarizante de tipul
2
g
10 rt <3
2.2 curarei (vezi capitolul 3; 3.4.2.).
oJ P
u-o s
Q>
C.'O--
La utilizarea eterului se activeaz elementele centrale ale sistemului simpato-me-

3 b C. o -P

- 3
M

-

o o D
CC
rt3.
rj
R G_) cC
o
, P ) 2< ' dulosuprarenal, ceea ce provoac eliminarea adrenalinei din suprarenale. Funciile mi
!L> - C
i2.2-~ s' 2 o 3 3 2U
*'
CL
K*p o C v O
ocardului i ficatului, de obicei, nu sunt afectate. Rareori apare un icter tranzitoriu.
i/>
ip r; b
o
-
2
= ! Sc pt 2u C c
1 2 0.= .b:
S
o2g c-
i
o
CXCXCX
c:
S-c-
o o - C4c c.
O O c
-p-
- oc 2
.0 5
c p-c
C C-r
P 07
Funcia rinichilor e inhibat. L posibil albuminurie. n anestezia general profund
x- _o -o . x, o2 SP C -O V3 X O.C
apare acidoz ( n snge se acumuleaz corpi cetonici).
, * 6-5- 2. u ,
Revenirea din anestezia cu cler, care se elimin n stare neschimbat prin plmni,
2-30 2 < <-

o o-i.S.S o are loc treptat (aproximativ n 30 minute). ns pentru restabilirea complet a funciilor
encefal ului e nevoie de cteva ore. Analgezia sc pstreaz timp ndelungat. n perioada
-cc o 0x2

O b
ce o postanestezic deseori apar vome. Efectul iritant al eterului asupra mucoasei cilor res
-?
P2 o S-S
p
piratorii poate cauza apariia bronhopneumoniei n perioada postoperatorie.
.


<L> R
J X

p
b N
-j=.2
rt
ci)
o.> La supradozarea preparatului se instaleaz faza de agonie, provocat de inhibarea
O

S r2 o 3'J5 P g c R o
8-c o;o.g g 002 o> brusc a centrului respirator i vasomotor din bulbul rahidian. Volumul respirator i
Qwua cS = 2
O, ,r
V- V-

frecvena respiraiei scad progresiv i sc dezvolt asfixia. Apare insuficien cardiac,

u. 2 P - presiunea arterial scade. Pupilele n faza de agonie sunt puternic dilatate. Dac nu se
I si iau msurile necesare, bolnavul moare din cauza paraliziei centrului respirator i oprirea
n s
3- C3 O ulterioar a inimii.

_
p

Un rol important n aprecierea fazelor anesteziei generale l joac electroencefalo-

ii 3
tJ-J PC 2: o grafia (EEG). La administrarea eterului n fazele I i II ale anesteziei se observ desincro-
O -. <U
00
o
C

O
*-p ,s nizarea biopontenialelor. Se nregistreaz apariia oscilaiilor frecvente de mic amplitu
dine. n faza de anestezie chirurgical survine sincronizarea EEG: apar oscilaii de mare
i ICo
o, o
2 0
<c
CQ CQ CQ /)
O
-- sce -S
c
-p

.
amplitudine, frecvena crora scade concomitent cu aprofundarea anesteziei. n faza de
agonie amplitudinea oscilaiilor scade brusc pn la dispariia activitii bioelectrice.
O ," *~cj 2
2 a
*5.1 aj O P X
Schimbri analogice ale EEG sunt caracteristice pentru majoritatea anestezicelor
23.2 s
>3 o
rt CA
2
P- o generale. E necesar de avut n vedere c fiecare substan, n diferite faze ale anesteziei
H s :E
-P (/><- O
>..2 3 i are particularitile ei pe EEG.
3
O "O
N )p

> C3
)CC D j3 5.1.2. SUBSTANELE GAZOASE
75 "o

p . Din aceast grup fac parte protoxidul de azot, ciclopropanul, etilena. In practica
3_o C s o p A .2
c o
p p
CX'P' P"
P o
P medical o rspndire mai larg are primul preparat. Protoxidul de azot (N20)
P2 rt-
nu cauzeaz reacii adverse n concentraiile administrate n timpul operaiilor. Nu are
 -
176 D. A. HARCHEVICI
proprieti iritante. Nu provoac efecte negative asupra organelor parenchimatoase. Ne
ajunsul principal al protoxidului de azot este efectul anestezic slab. El provoac aneste
zie general doar la concentraii de 94-95% din aerul inspirat. Folosirea unor asemenea
concentraii este imposibil, deoarece survine o hipoxie grav . In legtur cu aceasta,
n ancsteziologie sunt folosite amestecuri de 80% de protoxid de azot i 20% de oxigen.
In acest caz analgezia se dezvolt dar nu n profunzimea necesar anesteziei generale i
lipsete relaxarea suficient a musculaturii. In cel mai bun caz se obine perioada iniial
a anesteziei chirurgicale. Reieind din aceasta, N20 se asociaz cu diferite preparate mai
active (de exemplu, cu ftorotanul). Pentru obinerea relaxrii necesare a muchilor sche-
letali, protoxidul de azot se asociaz deseori cu substanele curarizante. Suspendarea in
halrii N O provoac o trezire rapid fr efecte neplcute. Preparatul se elimin n stare
neschimbat prin plmni. In perioada postanestezic deseori apare grea i vom.
Protoxidul de azot se utilizeaz nu doar pentru anestezia general n interveniile
chirurgicale, dar i n infarctul miocardic i n alte stri, nsoite de dureri intense. In
acest caz preparatul se folosete n decurs de mai multe ore. n acest caz se va ine cont
de faptul c inhalarea ndelungat a protoxidului de azot poale provoca leucopenie,
anemie megaloblastic, neuropatic. Acestea sunt cauzate de oxidarea cobaltului n mo
lecula vitaminei Bp, ceea ce deregleaz activitatea meiionin-sinlctazei, ce particip la
sinteza ADN-ului. De aceea protoxidul de azot nu trebuie folosit pentru analgezic un
timp prea ndelungat1. Astfel de reacii adverse pot aprea i la personalul medical, ce
lucreaz n slile de operaii unde deseori se folosete N20.
Protoxidul de azot nu este inflamabil, dar ntreine arderea.
5.2. ANESTEZICELE GENERALE NEINHALATORII
Anestezicele generale neinhalatorii de obicei sunt administrate parenteral, mai rar
- enteral. Din cile parenterale de administrare mai rspndit este injectarea inlra-
venoas. Anestezicele generale intravenoase existente, dup durata de aciune, pot fi
clasificate n urmtoarele grupe:
1) cu aciune de scurta durata (durata anesteziei generale la administrarea intrave-
noas pn la 15 minute) - propanididul, propofolul, ketamina;
2) cu aciune de durata medie (durata anesteziei generale 20-30 minute) - tiopen-
talul sodic, hexenalul;
3) cu aciune de lung durat (durata anesteziei 60 minute i mai mult) - oxibuti-
ratul sodic.
Propanididul reprezint un lichid uleios, restul preparatelor sunt substane
pulverulente. Anestezicele generale neinhalatorii sunt administrate sub form de soluii.
Propanididul (epontol, sombrevin) se deosebete prin instalarea foarte rapid
a anesteziei (peste 30-40 secunde) fr faza de excitaie. Faza de anestezic general chi
rurgical dureaz aproximativ 3 minute, nc peste 2-3 minute cunotina se restabilete.
Deseori, propanididul se indic ca remediu pentru anestezie neinhalatorie cu aciune
1
Dup unele date, timpul maximal de utilizare inofensiv a protoxidului de azot se limiteaz
la 6 ore (societatea internaional de studiere a durerii), iar dup altele - la 48 ore (asociaia
american de medicin).
FARMACOLOGIE
ultrascurt. Aciunea de scurt durat a propanididului se explic prin hidroliza lui rapi
177
d de ctre colinesteraza plasmatic. Nu are loc suprimarea postanestezic a sistemului
nervos central. La nceputul anesteziei generale se poate remarca o hiperventilaie cu o
apnee scurt, ns n faza de anestezie general chirurgical respiraia se normalizeaz.
E posibil o mic tahicardie i o oarecare hipotensiune. La unii bolnavi preparatul pro
voac fibrilaii musculare la nceputul aciunii sale. Propanididul posed un efect iritant
moderat, care se manifest de obicei prin hiperemie i senzaie dureroas pe parcursul
venelor. E posibil formarea trombilor. Nu sunt excluse reaciile alergice. Propanididul
este utilizat pentru iniierea anesteziei i pentru executarea interveniilor chirurgicale de
scurt durat. E foarte comod n practica de ambulator, deoarece peste 20-30 minute se
restabilesc n volum deplin funciile psihomotorii.
Pentru anestezia i/v des se'folosete propofolul (recofol). Din punct de vedere
chimic, este un 2,6-diizopropilfenol. Nu se dizolv n ap, de aceea se administreaz sub
form de emulsie. Preparatul asigur o anestezie rapid (30-40 sec) cu o faz minim de
excitare, e posibil apnee de scurt durat. Eirca din anestezie este rapid. In infuziile
prelungite de propofol aceast faz nu dureaz mai mult de 10-15 min. Durata efectului
la o singur injectare n funcie de doz dureaz 3-10 minute (aciune ultrascurt). n
doze mai mici de 2-5 ori de cea anestezic se folosete cteodat n calitate de preparat
sedai v n caz de ventilaie artificial a plmnilor, n terapia
intensiv i alte situaii ase
mntoare. Preparatul se administreaz i/v prin injectare sau perfuzie. Nu cumuleaz.
Posed aciune anti vomitiv.
In plasma sanguin propofolul se leag n mare msur de proteinele plasmatice
(pn la 98%). Se metabolizeaz n ficat i extrahcpatic. Metaboliii se elimin cu urina.
Din efectele secundare se evideniaz: bradicardie, hipotensiune moderat, inhibarea
respiraiei, diminuarea circulaiei cerebrale, cteodat apare tremor, de asemenea sunt
posibile reacii alergice.
O anestezie mai prelungit provoac derivaii acidului barbituric - tiopen talul
sodic, hexenalul.
Tiopentalul sodic (pentotal - sodiu) la injectarea intravenoas provoac
aproximativ peste un minut o anestezie general fr faza de excitaie. Durata anesteziei
e de 20-30 minute. Efectul de scurt durat din cauza redistribuirii preparatului n or
ganism, i, n particular, de acumularea lui n cantiti mari n esutul adipos. Epurarea
tiopentalului sodic se face treptat n ficat.
La administrarea preparatului se pol nregistra contracii convulsive ale muchilor.
La unii bolnavi apare spasm laringian. Tiopentalul sodic trebuie injectat foarte lent, de
oarece n caz de cretere rapid a concentraiei acestuia pot fi inhibai centrii respirator
i vasomotor, la fel i miocardul. Administrarea rapid a preparatului poate provoca
apnee i colaps.
Tiopentalul sodic exercit i o aciune local iritant caracteristic. Este utilizat
pentru iniierea anesteziei i n operaiile de scurt durat.
Farmacodinamia i farmacocinetica hexenalului (hexobarbital sodic, evipan
sodic), derivat al acidului barbituric, sunt asemntoare cu cele ale tiopentalului sodic,
ns trebuie de avut n vedere, c hexenalul are o aciune deprimant mai intens asupra
miocardului. La fel, mai des dect tiopentalul sodic provoac convulsii. Indicaiile sunt
aceleai ca i n cazul tiopentalului sodic.

178 D. A. HARCHEVICI
O aciune de lung durat manifest oxibutiratul sodic, analog de sintez
al metabolitului natural, descoperit n sistemul nervos central. Penetreaz bine prin bari
era hematoencefalic. Are aciune sedativ, hipnotic, anestezic i antihipoxic. Aciu
nea analgezic e puin pronunat. n asociere cu anestezicele generale sau analgezicele
oxibutiratul sodic le poteneaz activitatea, nemodificnd toxicitatea lor. Provoac o
relaxare muscular marcat. Mrete rezistena encefalului i a inimii Ia hipoxie. Efec
tul anestezic e insuficient, de aceea este administrat n doze mari. Faza de excitaie de
obicei nu se manifest. n caz de injectare rapid, e posibil excitaia i contracia con
vulsiv a muchilor. Faza de anestezie general chirurgical survine peste 30-40 minute
dup administrare (injectarea se produce lent). Durata anesteziei e de 1,5-3 ore.
Oxibutiratul sodic poate li administrat i pe cale oral. Se absoarbe uor din intes
tinul subire i peste 40-60 minute provoac o anestezie general, care dureaz timp de
1,5-2,5 ore. E puin toxic. n doze anestezice nu afecteaz circulaia sanguin i respi
raia. Sunt posibile vome. Cteodat se dezvolt hipokaliemia. n caz de supradozare se
observ o oprimare a centrului respirator.
Preparatul e utilizat, ndeosebi, pentru iniierea anesteziei, n anestezia de baz,
pentru analgezia naterii, n caz de edem cerebral hipoxie, n calitate de remediu antioc,
ca sedativ i hipnotic.
Un loc deosebit l ocup keta m i n a (ketalar, calipsol). Este o substan pulveru
lent care se administreaz sub form de soluii injectabile intravenos i intramuscular.
Ketamina provoac numai o analgezic general i un efect hipnotic uor cu pierderea
parial a cunotinei (asemntoare neuroleptanalgeziei). Sub influena ketaminei anes
tezia general chirurgical nu se dezvolt. Acest elect al ketaminei cteodat este numit
anestezie disociativ. Se are n vedere c aa substane ca ketamina oprim unele
formaiuni ale sistemului nervos central i nu acioneaz asupra altora, adic are loc o
oarecare disociere a efectelor. La injectarea inlravenoas efectul se manifest peste 30-
60 de secunde i dureaz 5-10 minute, iar la cea intramuscular - peste 2-6 minute i
dureaz 15-30 minute. Ketamina se inactiveaz n ficat.
La aciunea ketaminei muchii scheletali nu se relaxeaz, pot aprea micri invo
luntare ale extremitilor. Reflexele faringian, laringian i cel al tusei se pstreaz. Pre
siunea arterial crete, frecvena pulsului se mrete. Se poale observa hipersalivaie.
Tensiunea intraocular crete puin. n perioada postoperatorie sunt frecvente (mai ales
la aduli) visurile stridente, ns adeseori neplcute, reacii psihomotorii, halucinaii.
Ketamina se administreaz pentru iniierea anesteziei i n manipulaiile dureroase
de scurt durat ( de exemplu, n tratarea arsurilor etc.).
5.3. UTILIZAREA ASOCIAT A ANESTEZICELOR GENERALE
Anestezia contemporan se limiteaz foarte rar la administrarea unui singur anes
tezic general. De obicei, se utilizeaz dou sau trei preparate, asociindu-se anestezicele
inhalatorii cu substane administrate inhalator sau intravenos.
Avantajul acestor asocieri const n excluderteea faza de excitaie i inducerea rapi
d n anestezie. De exemplu, anestezia general ncepe cu administrarea intravenoas a
tiopentalului sodic, care permite o dezvoltare rapid a anesteziei Iar faza de excitaie.
FARMACOLOGIE 179
E deosebit de oportun asocierea anestezicelor neinhalatorii cu preparatele, ce provoac
o faz de excitaie marcat (de exemplu, eterul anestezic).
Avantajele anesteziei generale asociate constau n aceea c concentraiile (doze
le) componentelor amestecului sunt mai mici dect la utilizarea unui singur remediu.
Aceasta permite de a micora toxicitatea lor i incidena reaciilor adverse.
Una din cele mai frecvente asocieri ale anestezicelor folosite actualmente const
din: un compus barbituric sau alt preparat cu aciune rapid pentru anestezie intravenoa
s + ftorotan (sau enfluran, izofluran) + protoxid de azot.
Indiferent de caracterul asocierii, e important ca etapele principale ale interveniei
chirurgicale s fie executate.pe fondatul aciunii unor preparate uor dirijabile (aneste
zicele generale gazoase, ftorotanul, enfluranul, izofluranul, desfluranul).
5.4. UTILIZAREA COMBINAT A ANESTEZICELOR GENERALE
CU PREPARATELE DIN ALTE GRUPE FARMACOLOGICE
Asocierea anestezicelor generale cu alte preparate ce au diverse aciuni e direci
onal spre mrirea efectului anestezic sau spre nlturarea reaciilor adverse ori a nea
junsurilor preparatelor utilizate. La pregtirea bolnavului pentru operaie (premedicaie)
sunt folosite remedii sedative (de exemplu, anxioliticele, antipsihoticele) i analgezice
(remediile opioide). O larg utilizare au atropin i remediile identice cu atropin, care
previn efectele reflectorii asupra inimii i respiraiei, i micoreaz secreia glandelor
bronhiale i salivare.
Pentru inducia n anestezie (uneori pentru premedicaie sau ntreinerea anesteziei)
se folosete de asemenea derivatul benzodiazepinei - m i d a z o 1 a m u 1 (dormicum).
Este unul din componenii posibili pentru efectuarea anesteziei asociate. E bine solubil
n ap i se administreaz intravenos sau intramuscular. Este un agonist foarte activ al
receptorilor benzodiazepiniei. Posed toate tipurile de aciune, tipice pentru anxioliti
cele benzodiazepinice (capitolul 11.4.), n cazul de fa fiind mai importante efectele
sedativ i hipnotic. Trebuie inut cont i de capacitatea lui de a provoca amnezie. Nu po
sed aciune analgezic. Nu provoac anestezie chirurgical. Inducia (efectul hipnotic)
se dezvolt n decurs de 2 minute, aciunea este de scurt durat. Practic nu acioneaz
asupra sistemului cardiovascular. Dac apare amnezie, ea se menine circa 6 ore. O parte
considerabil a preparatului (95%) se leag de proteinele plasmei. Se metabolizeaz n
ficat. Preparatul i mctabolilii si se elimin prin rinichi.
Antagonist al midazolamului este f 1 u m a z e n i 1 u 1 ( capitolul 1 1.4.).
Anestezicele generale sunt administrate des mpreun cu preparatele curarizante
(clorura de tubocurarin, ditilin etc.), care asigur n timpul operaiilor relaxarea nece
sar a muchilor. Dac e nevoie de o hipotensiune dirijat pe fondul anesteziei, atunci
se injecteaz intravenos ganglioblocante de durat scurt (de exemplu, higroniu). Dese
ori anestezicele generale sunt asociate cu preparate pentru neuroleptanalgezie. Ultima
se obine prin asocierea unui analgezic activ din grupa morfinei cu un neuroleptic (de
exemplu, fentanilu cu droperidolul). Aceasta induce, anestezie general, inhibiia re
aciilor vegetative, oprimarea psihicului, iar n doze mari - pierderea cunotinei (vezi
capitolul 8).
180
Preparate anestezice
Dozele terapeutice medii i
Denumirea
concentraiile pentru aduli,
preparatului cile de administrare
Remedii pentru anestezie inhalatorie
Eter anestezic - 2 - 4 volum % -analgezie
Aether pro narcosi i pierderea cunotinei,
5 - 8 volum % - anestezie
superficial, 10-12 volum %
- anestezie profund.
Ftorotan - 3-4 volum % pentru inducie Flacoane a cte 50 ml
Phthorothanum n anestezie, 0,5 - 2 volum %
- pentru ntreinerea anesteziei
generale chirurgicale
Protoxid de azot - 70-80 volum %
N itrogeniun oxydulat um
Remedii pentru anestezia neinhalatoric
Propanidid - Intravenos 0,005-0,0 1 g/kg
Propanididum
Tiopental sodic - Intravenos 0,4-0,6g
Thiopentalum-natrium
Oxibutirat sodic - Natrii Intravenos 0,07-0,12 g/kg,
oxybutyras intern 0,l-0,2g/kg
Ketamin Ketamini Intramuscular 0,006g/kg,
intravenos 0,002g/kg
hydrachloridum
D. A. HARCHEVICI
Formele de livrare
Flacoane a cte 100 i 150 ml
Butelii metalice
Fiole a cte 10 ml - 5% sol.
Flacoane a cte 0,5 i 1 g
Praf, fiole a cte 10 ml soluie
20%, sirop 5% n flacoane a
400 ml
Flacoane a cte 20 ml (conin
n lml 0,05g de preparat)
Capitolul 6
ALCOOLUL ETILIC
Alcoolul etilic este o substan cu aciune narcotic tipic care provoac o depri
mare general a sistemului nervos central. La utilizare local, alcoolul etilic posed
proprieti antiseptice marcate.
Alcoolul etilic prezint un interes redus pentru terapeutic. E folosit cel mai des
n calitate de antiseptic (vezi capitolul 26). O atenie mult mai mare o prezint aspectul
social al alcoolului etilic, deoarece deseori este cauza unor intoxicaii acute i cronice n
legtur cu folosirea buturilor alcoolice.
La administrarea enteral alcoolul etilic se absoarbe rapid, mai ales n intestinul
subire i aproximativ 20% n stomac. Viteza de absorbie depinde n special de carac
terul coninutul tubului digestiv i intensitatea peristaltismului. n ingerarea alcoolului
etilic pe nemncate, aciunea lui resorbtiv survine foarte repede. Lipidele i glucidele
rein vdit absorbia lui.
In organism, 90% din alcoolul etilic administrat se metabolizeaz pn la CO? i ap. Oxi-
darea alcoolului etilic are loc n ficat cu o vitez de aproximativ 10 ml/or, fiind nsoit de elimi
narea unei cantiti mari de energie (7,1 kkal/g). n caz de administrare ndelungat a alcoolului
etilic sc poate observa o inducie a enzimelor hepatice datorit crora crete viteza de inactivare
a alcoolului etilic. Se elimin n stare neschimbat prin pulmoni, rinichi i glandele salivare.
Aciunea resorbtiv a alcoolului etilic c ndreptat, n special, asupra sistemului
nervos central. Exercit un elect deprimant, care se mrete pe msur creterii concen
traiei alcoolului etilic n snge i encefal. Acest efect se manifest prin 3 faze principale
(fig- 6.1):
1 . Faza de excitaie.
2. Faza de anestezie general.
3. Faza de agonie.
Substane Faza de Faza de
Faza de anestezie general
pentru excitaie* agonie
anestezie
Faza de anestezie Faza de
Substane Faza de somn agonie
hipnotice** general
Faza de Faza de
Alcoolul Faza de excitaie anestezie
general agonie
etilic
Eig. 6.1. Raportul fazelor de aciune ale substanelor de tip narcotic (schem):
* la anestezicele generale expresivitatea i durata fazei de excitaie variaz; diagrama propu
s e caracteristic mai ales pentru eterul dietilic.
** se au n vedere barbituricele narcotice
 FARMACOLOGIE 183
182 D. A. HARCHEVICI
centraia de 1-2 g/l (100-200 mg%). La 3-4 g/l (300-400 mg%) se dezvolt o intoxicaie
Faza de excitaie rezult din suprimarea mecanismelor de inhibiie ale creierului i
pronunat. Concentraiile de la 5 pn la 8 g/l (500-800 mg%) sunt mortale.
de obicei e bine pronunat i de lung durat. Apare euforie, omul devine peste msur
In tratamentul comei alcoolice se va urmri meninerea unei respiraii adecvate.
de sociabil, vorbre. Reaciile psihomotorii, n acest caz, sunt dereglate, sufer, nde
Se face toaleta cavitii bucale, curind cile respiratorii superioare. Pentru micorarea
osebi, comportamentul (autocontrolul, aprecierea adecvat a ambianei; capacitatea de
secreiei glandelor salivare i bronhice se administreaz atropin, oxigen prin inhalare.
munc e sczut).
In caz de necesitate se face ventilaie artificial a plmnilor. E raional de a administra
La creterea concentraiei de alcool n snge survine analgezie, somnolen, apoi
analeplice respiratorii (corazol, cordiamin, cofein, etc.). n dereglrile hemodinamice
se deregleaz contiina. Sunt oprimate reflexele spinale. Survine faza de anestezie ge
se nfptuiete terapia simptomatic. E necesar, de asemenea, de a spla stomacul, de a
neral, care ns, e de scurt durat i trece curnd n faza de agonie. Indicele anestezic
corecta echilibrul acido-bazic (se administreaz intravenos hidrocarbonat de sodiu). n
mic i faza de excitaie pronunat nu permit folosirea alcoolului etilic n calitate de strile grave pacientul e supus hemodializei.
anestezic general.
Creurile pronunate sunt tratate cu remedii antivomitive (metoclopramid, etc.).
Una din aciunile centrale ale alcoolul etilic este influena asupra termoreglrii, ma Astfel de bolnavi trebuie s se afle Ia cald, n legtur cu dereglarea termoreglrii.
nifestat prin creterea termolizei (datorit dilatrii vaselor pielii, rezultat din oprimarea
Intoxicaia cronic cu alcool etilic (alcoolism) se caracterizeaz printr-o simpto
centrului vasomotor). Ca urmare, la frig alcoolul etilic favorizeaz suprarcirea, dar nu o matologie variat. Sufer ndeosebi activitatea nervoas superioar, intelectul. Scade
mpiedic cum deseori se crede. Senzaia subiectiv de cldur dup ingerarea alcoolului
capacitatea de munc mintal, atenia i memoria. Pot s apar tulburri psihice (deli
e cauzat de dilatarea vaselor pielii i nu de creterea temperaturii corpului. n legtur cu
rium tremens, psihoza Corsacov). Se afecteaz i inervaia periferic (apariia poline-
aceasta, utilizarea alcoolului etilic cu scopul de a provoca senzaia de cldur e justificat
vritelor).
numai dup trecerea de la frig n ncpere cald, cnd pericolul de a nghea c exclus.
Sunt posibile dereglri marcate i din partea organelor interne. De exemplu, alcoo
Alcoolul etilic are aciune diuretic de genez central (scade secreia hormonului
lismul e nsoit de gastrit cronic, ciroz hepatic, distrofia adipoas a inimii i rinichi
antidiuretic neurohipofzar).
lor. In alcoolism are loc degradarea treptat psihic i fizic a personalitii.
Alcoolul etilic exercit influen marcat asupra tubului digestiv. El mrete activi
Terapia alcoolismului se face n staionare. Sarcina principal a tratamentului con
tatea secretorie a glandelor salivare i stomacale ca urmare a aciunii psihogene, reflec
st n sistarea administrrii alcoolului etilic i formarea unei atitudini negative fa de el.
torii i directe asupra glandelor. Hipersecrcia glandelor stomacale la aciunea direct a
Suspendarea alcoolului etilic trebuie s fie treptat, deoarece ncetarea brusc a folosirii
alcoolului etilic asupra mucoasei e legat, posibil, de eliminarea substanelor umorale
iui poate provoca fenomene grave de abstinen i agravarea dereglrilor psihice (de
(gastrin, histamin). Trebuie avut n vedere faptul, c alcoolul etilic mrete secreia
exemplu, accese de delirium tremens). Terapia medicamentoas a alcoolismului trebuie
acidului clorhidric. n concentraii pn la 10% alcoolul etilic nu modific activitatea
s fie asociat cu psihoterapia.
pepsinei, ns n concentraii mari o diminueaz. ncepnd cu concentraia de 20%,
Unul din preparatele folosite n tratarea alcoolismului este teturamul (antabus, di
alcoolul etilic oprim nu numai secreia acidului clorhidric, dar i activitatea digestiv
nul Hram).
a sucului gastric. Acest efect este mai exprimat la administrarea buturilor alcoolice cu
tria de la 40% n sus. Ca rspuns la aciunea iritant a concentraiilor mari de alcool
etilic asupra mucoasei, glandele stomacului produc mucozitate n cantiti mari. Aceasta
C2H5\)N -C S S-C N\C2H5,
5

acoper suprafaa stomacului i micoreaz de asemenea concentraia alcoolul etilic. Se C2H'

modific motilitatea stomacului. n concentraii destul de mari alcoolul etilic provoac
I eturam
spasme ale pilorului i micoreaz motilitatea stomacului.
Alcoolul etilic modific nensemnat funcia intestinului. Aceasta se datorele faptu
Teturamul se administreaz cu cantiti mici de alcool etilic. Mecanismul de ac
lui c n stomac el se dilueaz i n intestin nimerete treptat.
iune al teturamului const n reinerea oxidrii alcoolului etilic la nivelul acetaldehi-
n practica medical aciunea resorbtiv a alcoolului etilic e folosit rar. Uneori e dei (posibil c el inhib aldehiddehidrogenaza). Acumularea acetaldehidei n organism
utilizat n calitate de remediu antioc (avnd n vedere aciunea analgezic), mai rar n
provoac o intoxicaie, nsoit de senzaii chinuitoare. Apare senzaia de fric, dureri
calitate de remediu sedativ i hipnotic, bolnavilor istovii (n concentraii mici). n acest
n regiunea inimii, cefalee, hipotonie, hiperhidroz, greuri, vome. Mai jos e prezentat
caz sunt utile proprietile lui energetice. ns trebuie inut cont de faptul c alcoolul
mecanismul de aciune al teturamului.
etilic nu este o substan nutritiv. El nu servete ca material plastic n formarea esutu
rilor, nu se depune i are toxicitate nsemnat. La administrarea ndelungat a alcoolului
etilic se dezvolt toleran i dependen (psihic i fizic).
Utilizarea buturilor alcoolice poate duce la o intoxicaie acut, gradul creia de
pinde de concentraia alcoolului etilic din snge. Ebrietatea apare aproximativ la con-
184 D. A. HARCHEVICI
a) n condiii normale Capitolul 7

H3C-CH2OH -> H3C - + (H4)

1,20
- PREPARATELE HIPNOTICE
Alcool etilic Acetaldehid
Remediile hipnotice favorizeaz procesul de adormire i asigur durata necesar a
> H,C - COOH + (2H+) +11V2C02 + 2H20
acid acetic
somnului.
n calitate de preparate hipnotice se folosesc substane din diferite grupe farmaco
logice. Preparatele hipnotice tradiionale (barbituricele, unii compui alifatici), dup
b)Pe fundalul aciunii tetu ramului caracterul aciunii asupra sistemului nervos central (SNC) i lipsa aciunii selective, se
i refer la substanele de tip narcotic. n doze mici ele au aciune sedativ1 (calmant),
H3C-CH,OH -> H.C-COH n doze medii - hipnotic, n doze mari -anestezic. Pentru anestezie nu se folosesc
Alcool etilic Acetaldehid , din cauza diapazonului anestezic mic i duratei ndelungate (profunzimea anesteziei nu
i poate fi dirijat) (des. 6.1)
Tratamentul cu teturam formeaz la pacieni reflexe negative la alcoolul etilic. Actualmente, din preparatele cu aciune hipnotic, sunt indicate anxioliticele (tran
Terapia cu teturam trebuie efectuat cu precauie, sub observaia medicului. Pacientul chilizantele) de tip benzodiazepinic, ce se refer la remediile psihotrope (vezi capitolul
trebuie s fie bine informat, deoarece chiar i o mic depire a dozei de alcool etilic 1 11-4).
pe fundalul teturamului poate conduce la un sfrit letal. Teturamu! nu se recomand Hipnoticele manifest o aciune inhibitorie asupra transmiterii intemeuronale (si-
persoanelor trecute de 50 dc ani, n boli cardiovasculare, afeciuni hepatice, renale i naptice) n diferite formaiuni ale sistemului nervos centrai (de exemplu, n scoara ce
metabolice. rebral, cile aferente, sistemul limbic). Pentru fiecare grup de hipnotice este caracte-
E cunoscut un preparat al teturamului cu aciune de lung durat, care a primit de , ristic o anumit localizare a aciunii.
numirea de e s p e r a 1 (radoter). Comprimatele de esperal se implanteaz subcutanat. Remediile hipnotice se clasific reieind din principiul de aciune i structura chi
Pentru formarea reflexelor condiionate negative este folosit i a p o m o r f i- mic.
n a - remediu vomitiv cu aciune central (se asociaz i ea cu administrarea alcoolului I. Agonitii receptorilor benzodiazcpinici
etilic). 1. Deriv aii benzodiazepinei
n afar de aceasta, n tratamentul alcoolismului se ntrebuineaz pe larg antago Nitrazepam Lorazepam Nozepam Temazepam
nistul analgezicelor opioide - naltrexona i diferite preparate psihotrope (vezi Triazolam Diazepam Fenazepam Flurazepam
capitolul 11).
Cu regret, remedii medicamentoase destul de eficiente, care ar inhiba pasiunea fa 2. Preparate cu structur chimic divers
de alcoolul etilic, nu sunt. (compui nebenzodiazepinici)
Zolpidem Zopiclon
II- Preparate hipnotice cu aciune dc tip narcotic
1. Corn pui heterociclici
Derivaii acidului barbituric (barbituricele)
Etaminl - sodic
2. C o ni p u i alifatici
Cloralhidrat

In dereglrile somnului sunt folosite de asemenea preparate din alte grupe care
posed proprieti hipnotice: H( - antihistaminicele (dimedrol, vezi capitolul 25); anes
tezicele generale, eficiente la administrare enteral (oxibutiratul sodic, vezi capitolul 5;
5.2). n dereglrile somnului, legate de zborul cu avionul la distane mari, se recomand
preparate hormonale ale hipofizei - melatonina (vezi. cap. 20.2).

1 De la lat. sedatio - linitire.

186 D. A. HARCHEVICI
FARMACOLOGIE 187
Dei s-a efectuat un volum mare de cercetri, mecanismul de aciune al hipnotice
Structura chimic a unor preparate hipnotice
lor rmne la nivelul ipotezelor. Principalele dificulti in dc necunoaterea mecanis
melor somnului fiziologic. Conform concepiilor actuale, somnul este un proces activ, Comp ui heterociclici
n care e mrit activitatea structurilor hipnogene1 (sincronizante) ale creierului, iar Derivaii be nzodiazep iniei
cea a sistemului reticular ascendent activator2 e sczut (care provoac desincroniza-
rea EEG). Probabil, sub aciunea hipnoticelor se modific interaciunea dintre aceste
dou sisteme n favoarea celei hipnogene. ntr-adevr, multe hipnotice, de exemplu,
barbituricele, manifest o aciune de oprimare asupra sistemului reticulat activator al
trunchiului cerebral, ceea ce poate favoriza instalarea somnului. Ins acesta e doar
unul din posibilele i nu unicul mecanism de aciune al substanelor hipnotice. Astfel,
tranchilizantele benzodiazepinice (vezi capitolul 1 1; 11 .4), care favorizeaz instalarea
somnului, spre deosebire de barbiturice, acioneaz preponderent asupra sistemului
limbic i a legturilor lui cu alte sisteme ale creierului, care asigur alternarea ciclic
a strilor de veghe i somn. Derivaii acidului barbituric
Prezint interes substanele ce se formeaz n esuturile creierului i care posed
activitate hipnotic (de exemplu, peptida 5 a somnului). Extragerea compuilor en
dogeni cu proprieti hipnotice prezint un mare interes nu numai pentru nelegerea
mecanismului de evoluie a somnului, ci i pentru crearea de remedii medicamentoa
se noi.
Somnul provocat de majoritatea hipnoticelor dup evoluia sa se deosebete de
cel fiziologic. n condiii obinuite, n timpul somnului de cteva ori se succed aa
- numitul somn lent3 (ortodoxal, anleroencefalic, sincronizat; non-REM-sleep) i
somnul rapid (paradoxal, posleroencefalic, desincoinizat; somn nsoit de micri Cu structur chimic divers
oculare rapide; REM-sleep4). Ultimul constituie 20-25% din durata total a somnu
lui. Dereglrile persistente din ca-drul fiecrei faze se rsfrng negativ asupra strii O
organismului (apar tulburri psihice i de comportament). S-a dovedit c majoritatea
hipnoticelor (barbituricele etc.) modific structura somnului n mod substanial.
n primul rnd aceasta se refer la somnul rapid (crete perioada latent a primei
faze a somnului rapid, se micoreaz durata lui total). Suspendarea hipnoticelor
se poate manifesta prin fenomenul "rebound, intensitatea cruia depinde de dozele
preparatului i durata administrrii. n acest caz, un timp oarecare durata somnului
rapid depete limitele obinuite, perioada lui latent se scurteaz, somnul e n
soit de vise, comaruri nocturne, treziri frecvente. In legtur cu aceasta, un interes
deosebit prezint hipnoticele care nu influeneaz sau influeneaz nensemnat asupra Compui alif atici
raportului dintre fazele somnului, favoriznd instalarea unui somn, apropiat de cel
fiziologic.
CI3C-CH (OH),
Cloralhidrat
1
Dc la grec. hypnos - somn. La zonele hipnogene se refer un ir de structuri talamice, hipotala-
mice i ale regiunii eaudale a formaiei reliculare. Oxibutiratul sodic i cloralhidratul nu influeneaz asupra somnului rapid sau
2
Partea rostral a formaiunii reticulare. aceast aciune este nensemnat, ambele preparate posednd un ir de inconveniente.
3
n somnul lent se evideniaz 4 faze: 1 faza - (EEG: a -, p- i 0-rilm); II faz (EEG: 0-ritm, Anxiolitecelc din grupa benzodiazepinelor (nitrazepam, diazepam etc.) micoreaz faza
fusuri, complexe-K); 111 faz - (EEG: G- i ft-ritm, fusuri ); IV faz - (EEG: 5-ritm); III i IV somnului rapid ntr-o msur mai mic dect barbituricele.
faza -5-somn.
4
REM {Rapid eye movement) - sleep (engl.) - somn nsoii de micri oculare rapide.
188 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 189
7.1. AGONITII RECEPTORILOR BENZOD1AZEPINICI La administrarea repetat preparatele cu
muleaz n proporie direct cu durata lor de
Multe anxiolitice, care fac parte din derivaii benzodiazepinici, au o activitate hipno aciune. Fenomenul rebound, ce survine la
tic marcat (nitrazepam, diazepam, fenazepam etc.). Aciunea lor de baz const n nl suspendarea brusc a preparatului, este mai ti
turarea ncordrii psihice. Astfel, calmarea survenit favorizeaz instalarea somnului. pic pentru benzodiazepinele cu durat scurt
Anxioliticele din irul benzodiazepinelor (vezi capitolul 11; 11.4) posed aciune de aciune. Pentru a evita aceast complicaie,
anxiolitic, hipnotic, sedativ, anticonvulsivant i miorelaxant. Efectele anxiolitic benzodiazepinele trebuie suspendate treptat.
i hipnotic sunt determinate de aciunea lor inhibitoare asupra sistemului limbic (hipo Cel mai folosit preparat din aceast grup
camp) i ntr-o msur mai mic asupra formaiunii reticulare activatoare a trunchiu
este nitrazepamul. Aciunea hipnotic
lui i scoarei cerebrale. Aciunea miorelaxant e determinat de inhibarea reflexelor
a nitrazepamului dup administrarea enteral
spinale polisinaptice. Mecanismul aciunii anticonvulsivante (anliepileptice), probabil,
apare peste 30-60 min i dureaz pn la 8
este rezultatul activrii proceselor de inhibiie a creierului care limiteaz rspndirea
impulsaiei patologice.
ore. Reaciile adverse sunt puin pronunate.
Mecanismul aciunii sedative, hipnotice i altor aciuni sunt determinate de interac Nitrazepamul poteneaz i mrete aciunea
iunea benzodiazepinelor cu receptorii benzodiazepinici specifici1. Ultimii sunt o parte anestezicelor generale, alcoolului etilic, hip
constituent a complexului GABAA - receptor, ce include receptorii sensibili la GABA, noticelor de tip narcotic. La oamenii sntoi
benzodiazepine, barbiturice, i ionoforii clorului (vezi des. 7.1)2. Datorit interaciunii practic nu acioneaz asupra sistemului car
alosterice cu receptorii specifici, benzodiazepinele mresc afinitatea GABA pentru re diovascular. Se absoarbe bine din intestin.
ceptorii GABAA i mresc aciunea inhibitorie a GABA. Ionoforii de clor sc deschid iotransformarea nitrazepamului are loc n
mai des. Astfel, crete influxul ionilor de clor n interiorul neuronilor, ceea ce conduce ficat. Preparatul cumuleaz. La administra
la mrirea potenialului postsinaptic de inhibiie. rea repetat se dezvolt dependena.
Benzodiazepinele utilizate se deosebesc mai ales dup farmacocinetic. O parte din Prezint unele avantaje fa de barbitu
ele sunt supuse biotransformrii cu formarea metaboliilor activi de lung durat (flura- rice:
zepam, sibazon etc.). La astfel de preparate durata general de aciune e constituit din a) ntr-o msur mai mic modific struc
durata de aciune att a substanei de baz, ct i a metaboliilor ei. tura somnului; b) are o latitudine terapeutic
Un ir de benzodiazepine nu formeaz metabolii activi sau ei se inactiveaz rapid mai mare i de aceea e mai redus probabilita
(lorazepam, temazepam etc.). Deoarece postaciunea lor ele este mai puin exprimat, tea intoxicaiilor acute; c) provoac o inducie
preparatele de acest tip sunt preferate n calitate de remedii hipnotice. Dup durata de ac mai slab a enzimelor microzomiale hepatice;
iune psiho-sedativ, derivaii benzodiazepinei pot fi subdivizri n urmtoarele grupe3: d) riscul dezvoltrii dependenei medicamen
J. Preparate cu aciune de scurt durat (t|/2=1,5-3 ore): triazolam. toase este mai mic (ns ea rmne iminent).
2. Preparate cu aciune de durat medie: Temazepam ui i f 1 u-
A (tI/2= 12-18 ore): lorazepam (ativan), nozepam (oxazepam, tiazepam), temazepam razepamul, similar nitrazepamului, se
(restroil); folosesc doar ca remedii hipnotice. Ce
(t 1 ,2=24 ore): nitrazepam (radedorm, eunoctin). lelalte preparate se folosesc pe larg ca Fig.7. 1. Principiul aciunii hipnotice a
3. Preparatele cu aciune de lung durat (tjn=30-40 ore i mai mult): fenazepam, benzodiazepinelor i barbituricelor. Este
anxiolitice, hipnotice, n status cpilepti-
flurazepam (dalman), diazepam (sibazon, seduxen). cus .a. (vezi capitolul 14.4).
reprezentat schema complexului receptor GABA -
Toate benzodiazepinele enumerate provoac un somn cu durata de 6-8 ore. Ins. benzodiazepin-barbituric cu ionoforii de clor.
Actualmente, benzodiazepinele se I - stare de repaus;
cu ct e mai mare durata de aciune a preparatului, cu att e mai mare probabilitatea
consider cele mai optimale preparate II - creterea permeabilitii canalelor de clor sub
postaciunii, ce se manifest pe parcursul zilei prin efect sedai v, ncetinirea reaciilor
utilizate ca hipnotice. Sunt eficiente aciunea GABA.
motorii, dereglri de memorie.
mai ales n dereglrile somnului legate Benzodiazepinele (III) i barbituricele (IV) mresc
1
Benzodiazepinele interacioneaz neselectiv cu diferite subtipuri de receptori benzodiazepinici de tensiune emoional, nelinite, fric. alostcric aciunea GABA. Crete influxul ionilor de
(prescurtat ei sunt numii BZ,, BZ2, BZ3 sau ,, ,, <*>,). Farmacologia altor preparate vezi clor n interiorul neuronului, ceea ce mrete efectul
de inhibiie.
: Complex
macromolecular care include de asemenea anumite segmente de legare a picrotoxinei n capitolul 14.4.
(analeptic, care blocheaz canalele de CT; n doze mari provoac convulsii). GABAa- R- receptorul GABAA
Flumazenilul este antagonis R-BD - receptorul benzodiazepinic
' Pentru orientare sunt
prezentate cifre, ce reprezint viteza de eliminare a preparatelor (t, ,). tul anxioliticclor benzodiazepinice. R-B - receptorul barbituric.
190 D. A. HARCHEVICI
FARMACOLOGIE 191

__
n ultimii ani au fost sintetizate remedii hipnotice ce nu se refer la benzodiazepine,
dar care posed afinitate fa de receptorii benzodiazepinici. Aceasta conduce la activa
rea receptorilor GABAa> deschiderea mai frecvent a ionoforilor de clor i dezvoltarea
hipcrpolarizrii. Se intensific procesul de inhibiie, ceea ce i st la baza dezvoltrii
efectului hipnotic i scdativ. Din aceast grup de preparate fac parte zolpidemul i
zopiclona (tab. 7.1).
Zolpidemul (ivadal) este un derivat al imidazopiridinei. Posed o aciune sedativ i
hipnotic marcat. Efectele anxiolitic, miorelaxant, anticonvulsivant i anestezic sunt slab expri
mate. Interacioneaz selectiv cu primul subtip de receptori benzodiazepinici (subtipul BZ, - sau
,). Influeneaz nensemnat asupra fazelor somnului.
Din reaciile adverse sunt posibile reacii alergice, hipotensiune, excitaie, halucinaii, ataxic,
efecte dispepticc, somnolen n timpul zilei. Fenomenul rebound e slab pronunat. La adminis
trarea ndelungat apare toleran i dependen medicamentoas (fizic i psihic). De aceea
e de
dorit ca preparatul s nu s se administreze timp ndelungat (nu mai mult de 4 sptmni).
7.2. PREPARATELE HIPNOTICE CIJ ACIUNE DE TIP NARCOTIC
Un mare numr din aceste hipnotice sunt derivai ai acidului barbituric.
Barbituricele interacioneaz cu regiunea alosteric a complexului receptoral
GABAA-benzodiazepin-barbituric i mresc afinitatea GABA fa de receptorii
(vezi fig. 7.1). Aceasta contribuie la deschiderea de lung durat a canalelor pentruGABA
ionii
de clor din membranele neuronale i influxul lor n celul. n acest caz, efectul inhibitor al
GABA crete. Astfel, i n cazul barbituricelor efectul sedativ i hipnotic ntr-o oarecare
msur sunt determinate de aciunea lor GABA-mimetic. Posibil ca barbituricele, inter-
acionnd cu membrana neuronal i schimbndu-i proprietile fizico-chimice, dereglea
z funcia i a ailor canale ionice (de sodiu, potasiu, calciu). Este discutat i importana
antagonismului barbituricelor fa de un ir de mediatori excitatori (glutamat etc).
La grupa barbituricelor se refer fenobarbitalul (luminai, fenobarbiton),

-----
Antagonistul zolpidemului este flumazenilul. e t a m i n a I u 1 sodic (pentobarbital sodic, nembutal) i alte preparate.

Caracteristica
__ ---
---
-
Estimarea comparativ a zolpidemului i zopiclonei
Preparatele Zolpidem Zopiclon
Tabelul 7.1
1
Se evideniaz preparate cu aciune de lung durat (fenobarbital) i de durat
medie (etamina! sodic). Dar, dup cercetrile clinice, hipnoticele din ambele grupe pro
voac un somn cu o durat de aproximativ 8 ore. Durata de aciune diferit se manifest
prin expresivitatea postaciunii i nivelul de cumulare.
Adsorblia n TGI Rapid Rapid ncetarea aciunii hipnotice a barbituricelor este determinat de mai multe procese.
Biodisponsibilitatea, % -70 -80 Unul dintre ele este inactivarea enzimatic a substanelor de enzimcle microzomialc
Atinge concentraia maxima Pn la 3 Pn la 2 hepatice. Mai frecvent are loc oxidarea (hidroxilarea radicalilor de pe lng C5). De
plasmatic, ore aceea n leziunile hepatice, manifestate prin scderea activitii sistemelor enzimatice,
Timpul de njumUlire(tlo). orc -2,5 3,5 - 6,5
durata de aciune a barbituricelor crete, n special a preparatelor supuse biotransform-
Biotransformarea n ficat, % -100 75-80
rii (etaminalul sodic, barbamilul). Trebuie menionat faptul c barbituricele (mai ales
Eliminarea Prin rinichi, intestin Prin rinichi, intestin
fenobarbitalul) provoac inducia enzimelor microzomialc. De aceea, la administrarea
Influenta asupra structurii somnului Nensemnat sau lipsete Nensemnat sau lipsete
repetat a barbituricelor viteza metabolismului lor crete. Probabil, aceasta e una din
Tolerant, dependent medicamentoas + -I-
principalele cauze ale dezvoltrii toleranei fa de ele. Mai mult de att, inducia enzi
melor microzomialc influeneaz viteza de biotransformare a compuilor din alte gupe
Un preparat asemntor cu zolpidemul dup proprieti este zopiclona (imo-
chimice.
van). Este un derivat al ciclopirolonei. Posed efect hipnotic, sedativ, anxiolitic, mio
relaxant i anticonvulsivant. Interacioneaz cu complexul receptoral GABAA benzo- - Durata aciunii unor derivai ai acidului barbituric depinde de asemenea i de viteza
de eliminare cu urina. Aceasta se refer la compuii care preponderent (de exemplu, bar-
diazepin - barbituric. Locurile de cuplare a benzodiazepinelor i zopiclonei cu receptorii
bitalul) sau semnificativ (fenobarbitalul) sc elimin prin rinichi n form neschimbat.
benzodiazepinici sunt variate. Se absoarbe repede. Efectul se dezvolt peste 20-30 mi
In afeciunile renale aciunea acestor barbiturice se prelungete considerabil.
nute i se pstreaz pn la 6-8 ore. T12 -3,5-6 ore. Asupra duratei totale a somnului ra
Durata efectului hipnotic depinde, de asemenea, de redistribuirea substanelor n
pid nu acioneaz. Aproximativ 1/3 se metabolizeaz n ficat. Se elimin preponderent
organism. Se are n vedere, ndeosebi, diminuarea coninutului de barbiturice n esutu
prin rinichi (preparatul i melaboliii), cantiti mici prin glandele salivare. In perioada
rile creierului i depozitarea lor n esutul adipos, dac compuii au o lipofilitate nalt.
lactaiei, zopiclona se conine n lapte n concentraii aproximativ de dou ori mai mici,
Dup folosirea barbituricelor (chiar dup o singur administrare), a doua zi dup
dect n plasma sanguin.
trezire pot aprea senzaii de moleeal, dereglarea reaciilor psihomotorii, ateniei.
La administrarea ndelungat se dezvolt toleran i dependen medicamentoas
O asemenea stare se numete fenomenal postaciune. Cu ct mai lent se elimin (in-
(fizic i psihic). Din reaciile adverse se evideniaz gust amar metalic, uneori grea.
activeaz) preparatul, cu att mai pronunat e postaciunea. De exemplu, scderea
vom, cefalee, ameeli, reacii alergice. Sunt posibile dereglri psihice i de conduit,
concentraiei fenobarbitalului n plasm cu 50% din doza iniial (t1/2) are loc n apro
dereglri ale coordinrii. Fenomenul rebound este slab exprimat. Timpul administrrii
ximativ 3,5 zile i n legtur cu aceasta starea de postaciune se manifest frecvent.
trebuie limitat la 4 sptmni. In acest caz deprinderea i dependena medicamentoas
Cu mult mai rar aceasta se manifest dup administrarea etaminalului sodic (t1/2 este
pot s nu s se dezvolte, iar reaciile adverse sunt slab exprimate.
de 30-40 ore).
La supradozarea zopiclonei n calitate de antagonist este folosit flumazenilul.
192 D. A. HARCHEVICI
La administrarea repetat, pentru barbiturice e caracteristic o cumulare material,
mai pronunat la preparatele ce se elimin lent din organism (de exemplu, fenobarbi-
talul).
La utilizarea de lung durat a barbituri celor se dezvolt un deficit al fazei som
nului rapid. Dup cum s-a artat, la suspendarea administrrii preparatelor apare aa-
n'umitul fenomenul rebound, care se poate menine timp de cteva sptmni.
Administrarea nentrerupt i ndelungat a barbituricelor conduce la dezvoltarea
deprinderii i poate fi cauza dependenei medicamentoase (psihic i fizic). La utiliza
rea zilnic a barbituricelor, deprinderea se dezvolt aproximativ peste 2 sptmni de la
nceputul folosirii lor. Viteza dezvoltrii dependenei medicamentoase depinde de doza
preparatului. Dac dozele sunt destul de mari, dependena medicamentoas poate surve
ni peste 1-3 luni. Suspendarea preparatului la pacienii cu dependen medicamentoas
se manifest prin dereglri somatice i psihice grave (sindromul de abstinen ). Apare
nelinite, iritaie, dereglri ale vzului, convulsii, hipotensiune ortoslatic ele. n cazuri
grave poate surveni moartea.
Barbituricele se administreaz, de obicei, enteral, mai rar rectal. Se absorb bine din
tubul digestiv. Parial se leag cu proteinele plasmatice (ndeosebi cu albuminele). Trec
uor barierele tisulare. Se elimin prin rinichi.
Barbituricele se administreaz de obicei ca hipnotice (cu 30-60 min nainte de
somn). n ultimul timp utilizarea lor s-a redus brusc (n legtur cu apariia anxiolitice-
lor din irul benzodiazepinelor). Fenobarbitalul aproape c nu se utilizeaz n calitate de
remediu hipnotic. Barbituricele sunt folosite i n calitate de sedative (1/3 - 1/5 i mai
puin din doza hipnotic). Fenobarbitalul este i un antiepileptic eficient (vezi cap. 9).
La administrarea barbituricelor n doze terapeutice nu se manifest dereglri serioa
se din partea organelor interne. Totodat sunt posibile reacii alergice (leziuni cutanate,
icter, febr etc. ). Ele apar mai frecvent la utilizarea fenobarbitalui.
Intoxicaia acut cu barbiturice survine n supradozarea ntmpltoare sau preme
ditat a preparatelor. Se instaleaz inhibiia sistemului nervos central . In caz de intoxi
caie grav apare starea de com, pierderea cunotinei, inhibarea activitii reflectorii,
suprimarea centrilor bulbari. n legtur cu inhibarea centrului respirator, scade volumul
respiraiei. Presiunea arterial se micoreaz (hipotensiunea e cauzat nu doar de aciu
nea central, ci i de influena acestor substane asupra miocardului, ganglionilor, pre
cum i de efectul vasodilatator musculotrop direct). Se deregleaz funcia rinichilor.
Tratamentul intoxicaiilor acute const n accelerarea eliminrii preparatului din
organism i susinerea funciilor vitale. Dac barbituricele administrate nu s-au absorbit
complet din tubul digestiv, se face lavaj gastric, se folosesc remedii adsorbante, pur
gative saline. Pentru accelerarea eliminrii substanei deja absorbite, se administreaz
cantiti mari de soluii cu electrolii i diuretice osmotice sau furosemid (vezi capitolul
16), care provoac o cretere rapid i vdit a diurezei (aa-numita diurez forat).
Administrarea soluiilor alcaline de asemenea poate favoriza eliminarea barbituricelor.
n caz de concentraii foarte mari de barbiturice n snge se recomand hemosorbia,
dializa peritoneal i hemodializa.
Una din sarcinile principale ale tratamentului intoxicaiei cu barbiturice const n
asigurarea ventilaiei pulmonare adecvate i prevenirea sau nlturarea hipoxiei. In ca-
FARMACOLOGIE 193
zuri grave se face o respiraie asistat. Analepticele respiratorii (bemegrid, corazol etc,
vezi capitlolul 12) sunt indicate numai n intoxicaii uoare; n formele grave ele nu nu
mai c nu restabilesc respiraia, ns pot chiar nruti starea pacientului. Trebuie inut
cont de posibilitatea dezvoltrii pneumoniei. Dac survine hipotonia sau colapsul se
introduce snge, substitueni plasmatici, precum i noradrenalin. n insuficiena renal
(oligurie1, anurie2) deseori e indicat hemodializa. Pronosticul depinde de doza hipnoti
cului, timpul cnd s-a nceput tratamentul, starea organismului.
Principiile descrise de tratare a intoxicaiilor acute cu barbiturice sunt valabile i n
supradozarea hipnoticelor din alte grupe.
Intoxicaia cronic apare mai des n cazul administrrii barbituricelor cu proprie
ti cumulative (fenobarbitalul). Ea se manifest prin apatie, somnolen, slbiciune,
dereglarea echilibrului, vorbire incoerent, ameeli. Sunt posibile halucinaii, excitaie
psihomotorie, convulsii. Pot surveni dereglri ale circulaiei sanguine, digestiei, funciei
ficatului, rinichilor. De asemenea se poate dezvolta dependena medicamentoas, cnd
suspendarea brusc a preparatului este inadmisibil, deoarece este posibil sindromul de
abstinen. n legtur cu aceasta, n intoxicaiile cronice doza hipnoticelor se micorea
z treptat pn la suspendarea lor complet. Concomitent se aplic o terapie simptoma
tic i psihoterapie.
Unele hipnotice se refer la compuii a 1 i f a t i c i. Unul din ei este 1 o r a 1-
h i d r a t u 1 - prima substan hipnotic sintetic folosit n terapeutic. Manifest o
aciune hipnotic. marcat. Provoac somn cu 6 durata de pn la 8 ore. Spre deosebi
re de barbiturice nu deregleaz structura somnului. n doze mari provoac anestezie
general. Indicele anestezic al cloralhidratului e mic (rapid survine inhibiia centrilor
bulbari).
Din intestin se absoarbe repede. Trece liber barierele tisulare. n organism se trans
form n tricloretanol (dup proprieti-analog al cloralhidratului). Cloralhidratul, ntr-o
msur mic, stimuleaz enzimele microzomiale ale ficatului. Metaboliii i conjugaii
cloralhidratului se elimin prin. rinichi.
La administrarea repetat se dezvolt toleran i dependen medicamentoas (psi
hic i fizic). Cumularea practic nu.se instaleaz. Preparatul se administreaz enteral
sau rectal (n clism) n calitate de hipnotic (cu 15-30 minute nainte de somn), remediu
sedai v i anticonvulsivant.
Cloralhidratul are un ir de efecte negative, printre .care i aciunea nefavorabi
l asupra organelor parenchimatoase: ficatului, rinichilor, miocardului. Efectele toxice
menionate se manifest n principal dac deja sunt schimbri patologice n aceste orga
ne, precum i n intoxicaia cu cloralhidrat. n afar de aceasta, cloralhidratul exercit o
aciune iritant marcat, de aceea se asociaz cu mucilagiile. E mai raional ca prepara
tul s fie utilizat o perioad scurt de timp (1-3 zile).
Preparatele hipnotice sunt utilizate destul de larg. La administrarea acestora se
va ine cont de riscul apariiei deprinderii i dependenei medicamentoase. De aceea
e rezonabil ca ele s fie indicate n doza eficace minim i s se limiteze durata utili-
1
Micorarea cantitii de urin eliminat. De la grec oligos - mic, won - urin.
Sistarea eliminrii urinei de ctre rinichi: an (grec.)-negaie.
194 - ... :
-
... D. A. HARCHEVICI
zrii la o lun sau s se fac intervale de 2-3 zile ntre administrri. Pacienii trebuie Capitolul 8
informai despre posibilitatea apariiei postaciunii la folosirea preparatelor, ceea ce
poate influena negativ asupra activitii lor profesionale. Se vor lua n considerare i PREPARATELE ANALGEZICE
interaciunile posibile cu alte substane medicamentoase i alcoolul etilic. Nu trebuie
neglijat nici modificarea farmacoein eticii remediilor hipnotice n patologia ficatului Cauze ale senzaiilor de dureri acute i cronice pot fi dereglrile att organice ct i
i rinichilor. Suspendarea preparatului trebuie s se fac treptat, pentru a evita dezvol psihogene. Durerea apare la lezarea pielii, mucoaselor, ligamentelor, muchilor, articu
tarea fenomenului rebound (iar n dependena medicamentoas fizic - sindromul laiilor, organelor interne. Deseori durerea este determinat i de dereglrile funciilor
de abstinen). sistemului nervos. Este vorba de aa-numitele dureri neuropatice, motivate de trauma
Dei numrul de remedii hipnotice este mare, crearea unor preparate noi, mult mai direct a nervilor periferici sau esutului creierului, de ischemie, infecie, proliferarea
eficiente, ce ar contribui la normalizarea somnului, rmne una din principalele sarcini tumoral etc.
ale farmacologiei. E necesar ca preparatele hipnotice noi, pe lng activitatea nalt, Deoarece procesele patologice nsoite .de dureri1, care pot persista luni sau ani,
lipsa reaciilor adverse i indicele terapeutic mare s nu deregleze raportul dintre fazele sunt destul de rspndite, e greu de a subaprecia importana preparatelor analgezice.
somnului, s nu cumuleze, s nu provoace deprindere i dependen medicamentoas. Suprimarea sau atcmarca durerii cu analgezice mbuntesc starea fizic i psihic a
pacientului, ceea ce se reflect favorabil asupra activitii lui profesionale i sociale.
Preparate hipnotice Senzaiile dureroase sunt percepute de receptori speciali, numii nociceptori2. Ei
Dozele terapeutice reprezint terminaii ramificate ale fibrelor aferente localizate n piele, muchi, cap
medii pentru aduli; sulele articulaiilor, periost, organele interne etc. Excitani nocivi (nociceptivi) pot fi
Denumirea preparatului Forma de livrare
cile de administrare a aciunile mecanice, termice, chimice. Deseori cauza durerii poate fi procesul patologic
preparatelor (dc exemplu, inflamaia). Sunt cunoscute substane endogene, care acionnd asupra
Nitrazepam- Nitrazepam Intern 0,005-0,0 lg Comprimate a cte 0,005 i nociceptori lor, pot provoca senzaii dureroase (bradikinina, histamina, serotonina, ionii
0,0 lg de potasiu etc). Prostaglandinele (de exemplu E.,) mresc sensibilitatea nociceptorilor la
Zolpidem Zolpidem Intern 0,0 lg Comprimate a cte 0,0 1 g excitarea chimic (i termic).
Impulsurile, ce apar n urma excitaiilor dureroase, sc transmit iniial prin fibrele C
Etaminal sodic - Intern 0,l-0,2g, rectal 0,2g Pulbere, comprimate a cte i A6 i ajung n coarnele posterioare ale mduvei spinrii (fig.8.1). Aici are loc prima
Aet haminaluni natrium 0,lg
conexiune a fibrelor aferente cu neuronii intercalri. De aici excitaia sc rspndete pe
Cloralhidrat - Chloral i Intern i rectal (n clisme) Pulbere cteva ci. Una din ele -traclurile aferente ascendente. Ele transmit excitaia la sectoa
hydras 0,5- lg rele mai superioare - formaiunea reticular, talamus, hipotalamus, ganglionii bazai i,
sistemul limbic i scoara cerebral. Interaciunea asociat a acestor structuri conduce Ia
percepia i aprecierea durerii ce se manifest ulterior prin reacii vegetative i compor
tamentale respective. Calea a doua const n transmiterea impulsurilor spre moloneuro-
nii mduvei spinrii, ce se manifest prin reflexe motorii. Calea a treia se realizeaz prin
excitarea neuronilor coarnelor laterale, cu activarea inervaiei adrenergice (simpatice).
Funcionarea neuronilor coarnelor posterioare ale mduvei spinrii e reglat de sis
temul supraspinal antinociceptiv. Acesta e format dintr-un ansamblu de structuri3, care
exercit influen inhibitorie descendent asupra transmiterii impulsurilor dureroase de
la fibrele aferente primare la neuronii intercalri. De exemplu, s-a dovedit c excitaia
electric a substanei cenuii periapeductale sau a nucleelor paragigantocelulare reticu-
lare sau microinjectarea n acestea a encefalinelor provoac diminuarea senzaiei dure-

1
Dureri cronice acuz 8-30% din populaie.
2 De la lat. Noceo - afecteaz.
3
Din ele fac parte nuclii mezencefalului (substana cenuie periapeductal - periaqueductal
gray), bulbului rahidian (nucleul rafeu mare - nucleus raphe magnus); nuclii reticular; macroce-
lular, gigantocelular; paragigantocelular, celular i lateral - nucleus reticulares ntagnocellularis,
gigantoceUularis et lateralis; pata albastr locus coerures.
196 D. A. HARCHEVICI -
FARMACOLOGIE 197
roase. Inhibiia descendent se realizeaz prin intermediul neuronilor serotoninergici,
noradrenergici i, posibil, peptidergici (encefalinergici etc).
Trebuie luat n considerare i existena unui numr considerabil de diferite peptide
endogene, inclusiv cu activitate analgezic (enkefal inele, P-endorfina, dinorfinele, endo-
morfmele etc.), precum i cu proprieti algezice1 (de exemplu, substana P). Ultimele ini
iaz sau stimuleaz senzaiile dureroase. In esuturile creierului se formeaz i multe alte
substane biologic active, care pot participa nu numai ca mediatori, ci i ca modulatori ai
transmisiei excitaiei nociceptive. Asemenea rol l pot juca i unii neurohormoni. De curnd
a fost descoperit peptidul endogen, numit nociceptin. EI interacioneaz specific cu recep
tori speciali, care se deosebesc de receptorii opioizi2 i particip n reglarea nociceptiv.
Peptidele cu activitate analgezic (opioidele) interacioneaz cu receptorii opioizi
specifici, prezeni n majoritatea structurilor, care particip la transmiterea i la percep
ia durerii. Au fost descrise mai multe tipuri de receptori opioizi, care se deosebesc dup
afinitatea lor fa de opioidele endogene i sintetice.
Cu excitarea fiecrui tip de receptori sunt legate anumite efecte fiziologice
(tab.8.1 .).
Tabelul 8.1
Tipul de receptori opioizi: liganzii opioizi, localizarea, efectele

Uncie efecte legate

Tipul de Liganzi Localizarea n SNC
cu aciunea centrala
receptori endogeni a receptorilor ce particip
i periferic a
opioizi3 n reglarea nocicepiei
receptorilor opioizi
1 2 3 4
P Endomorfmele Striaii neuronali, scoara encefalului, ta- Analgezie, efect sedai v,
lamus, n. accumbens, hipocamp, coipul euforie, dependen fizi
migdalian, stratul superficial al substan c, inhibarea respiraiei,
ei cenuii a coamelor posterioare a m- micorarea motilitii
duvei spinrii, nucleul mare al rafeului, tractului gastrointesti
substana cenuie periapeductal nal, bradicardie, mioz
5 Enkefalinele Scoara encefalului, striaiile neurona Analgezie, inhibarea
le, n. accumbens, talamus, lhpotala- respiraiei, micorarea
mus, trunchiul encefalului, stratul su motilitii tractului gas
perficial al substanei cenuii a coarne trointestinal
lor posterioare a mduvei spinrii
Dinorfinele Scoara encefalului, n. accumbens , Analgezie, efect sedativ,
septul, nucleul interpeduncular disforie, mioz, mic
orarea nensemnat a
motilitii tractului gas
trointestinal, e posibila
dependena fizic
Fig. 8.1. Cile de conducere a durerii.
En-excitarea nociceptiv; serot. - fibrele serotoninergice; Noradr. - fibrele adrenergice; enc-fi- 1
Algesis (grec.)- perceperea durerii
brele encefalinergice, (-) - efect inhibitor; 1 - substana cenuie periapeduclant; 2 nucleul 2
ORL, receptor opioidoform {opioid receptor like protein)
mare al rafeului,; 3 - pata albastr; 4- nucleul reticular macrocelular; 5- nucleul reticular gigan 3Comitetul Uniunii Internaionale a farmacologilor a propus noua nomenclatur a receptorilor
tic; 6- nucleul paragigantic. opioizi OP1(5). OP2(k) i OP3 (p).
198 D. A. HARCHEVICI
S-au evideniat i subtipuri ale receptorilor opioizi, care au o anumit importan
fiziologic. Astfel, analgezia supraspinal e cauzat de subtipurile p,, K3, 5,, i 8?, iar cea
spinal - de subtipurile p.,, i ,
Astfel, n organism exist un sistem neuroumoral antinociceptiv complex. In hipo-
funcia acestuia (n leziuni de intensitate mare i de lung durat), senzaiile de durere
trebuie oprimate cu ajutorul analgezicelor.
Analgezicele1 sunt preparate care la aciune resorbtiv inhib selectiv sen
zaia de durere. Ele nu oprim cunotina i nici alte tipuri de sensibilitate. Reieind din
farmacodinamia preparatelor respective, ele se subdivizeaz n grupele urmtoare:
I. Remediile cu aciune predominant central
A. Analgezice opioide (narcotice):
1. Agon iti.
2. Agoniti - antagoniti i agoniti pariali.
B. Preparate neopioide cu aciune analgezic:
1. Analgezice neopioide (nenarcotice) - derivai ai paraaminofenolului.
2. Preparate din diverse grupe farmacologice cu component analgezic de aciune.
II. Remediile cu aciune predominant periferic.
Analgezice neopioide nenarcotice (derivai ai acidului salicilic, derivai de pirazo-
lon ele.; vezi capitolul 24 Remediile antiinflamatoare nesteroidiene)-
ln acest capitol sunt descrise analgezicele cu aciune predominant asupra SNC.
8.1. ANALGEZICELE OPIOIDE I ANTAGONITI! LOR
Efectele farmacologice ale analgezicelor narcotice i ale antagoniti lor lor rezult
din interaciunea cu receptorii opioizi, descoperii n SNC i n esuturile periferice.
Reieind din principiul de interaciune al analgezicelor acestui grup cu receptorii
opioizi, ele pot fi grupate n:
Agoniti
Morfin Promedol Fentanil Sufentanil
Agoniti-antagoniti i agoniti pariali:
Pentazocin Nalbufin Butorfanol Buprenorfin.
Multe analgezice opioide fac parte din prima grup de substane. Ins n aceast
calitate pot fi folosii i agonitii-antagoniti, dac proprietile lor agoniste predomin
(de exemplu, pentazocina), precum i agonitii pariali. In legtur cu faptul c aceste
analgezice interacioneaz cu receptorii opioizi, ele se numesc opioide.
Analgezicele opioide provoac o aciune deprimant marcat asupra SNC, ce se
manifest prin analgezie, sedaie i efect antitusiv. In afar de aceasta, majoritatea lor
modific dispoziia (apare euforia) i provoac dependen medicamentoas (psihic i
fizic).
Din analgezicele opioide fac parte un ir de preparate obinute din materie vegetal
i pe cale sintetic.
Proveniena termenului analgetic vezi n capitolul 5.
FARMACOLOGIE 199
Agonitii receptorilor opiozi
n practica medical este folosit pe larg alcaloidul1 morfina. Se extrage din opiu2,
ce reprezint un suc lptos solidificat din capsulele de mac somnifer - Papaver somni-
ferum (fig.8.2.). In opiul, utilizat n scopuri medicale, trebuie s se conin nu mai puin
de 10% morfin. In total opiul conine peste 20 de alcaloizi.
Dup structura chimic unii alcaloizi ai opiului sunt derivai de fenanlren, iar alii -
derivai de izochinoin.
Fenantren Izochinoin
Pentru derivaii de fenantren (morfin, codein etc.) este caracteristic aciunea
deprimant asupra SNC (analgezic, antitusiv), iar pentru alcaloizii din irul izochino-
linei (papaverin etc.) - aciunea spasmolitic direct asupra musculaturii netede.
n acest capitol, va fi descris numai morfina - reprezentant tipic al analgezicelor
opioide.
Efectul de baz al morfinei este analgezia.
Exercit aciune analgezic selectiv marcat.
n doze terapeutice nu inhib alte feluri de sen
zaii (tactil, termic, acustic, optic).
Mecanismul aciunii analgezice a morfinei
nu e cunoscut complet. Se presupune c el con
st din urmtoarele componente principale:
1) frnarea procesului de transmitere in-
temeuronal a impulsurilor de durere n partea
central a cilor aferente i 2) dereglarea per
ceperii subiective - emotive, aprecierii durerii
i reaciilor la ea.3
Mecanismul efectului analgezic al morfi
nei este cauzat de interaciunea ei cu recepto
=
rii opioizi (p > 5), a cror agonist ea este.
Aceasta se manifest prin stimularea sistemului
antinociceptiv endogen i dereglarea transmi- Fig. 8.2. Mac somnifer - Papaver som-
siei interneuronale a impulsurilor dureroase la nifenim L. (conine alcaloizii morfina,
diferite nivele ale SNC. Astfel, o importan codeina, papaverina etc.).
1
Semnificaia termenului alcaloid vezi n capitolul 1.3.
2 De la grec. opos - suc. Se obine manual, fcnd tieturi n capsulele de mac nematurizat
(verde), apoi colectnd sucul lptos solidificat la aer.
3 In
ultimii ani au aprut date despre prezena n opioizi a componentului periferic cu aciune
analgezic. Experimental, n condiii de inflamaie, opioizii micoreaz senzaiile dureroase ta
aciune mecanic. Deci, procesele opioidergice particip la modularea durerii n esuturile infla
mate.
 200 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 201
deosebit are aciunea direct inhibitorie a mor
finei asupra neuronilor spinali. Concomitent are
loc dereglarea transmisiei interneuronale a exci
taiei la nivelul coamelor posterioare ale mduvei
spinrii. Prezint important i aciunea morfi
Talamus
nei asupra nuceilor supraspinali, care particip
la controlul descendent al activitii neuronilor
coamelor posterioare ale mduvei spinrii. Ex
perimental s-a constatat c injectarea morfinei n
unul din aceti nudei (de exemplu, n substana
cenuie periapeductal, nucleii reticulari paragi-
gantocelulari i gigantocelulari), provoac anal-
gezie. Importana sistemului aferent este confir Mezencefal
mat i de faptul c la distrugerea nucleului mare
al rafeului aciunea analgezic a morfinei se re Bulbul
V.A.SERTURNER ( 1783 - 1841) duce. Deci, aciunea inhibitorie a morfinei asu rahidian
In 1 806 a izolat morfina din macul pra transmisiei impulsurilor algogeni n mduva
somnifer. Acesta a fost primul alcaloid spinrii de la fibrele aferente primare la neuronii
obinut n stare pur. intercalri se compune din amplificarea aciunilor
deprimante descendente i din efectul inhibitor direct asupra formaiunilor sinaptice ale
mduvei spinrii. Aceste tipuri de aciuni sunt localizate att pe membrana postsinaptic a
neuronilor, ct i la nivelul terminaiilor presinaptice. In ultimul caz, stimulnd receptorii
opioizi presinaptici ai terminaiilor nervilor afereni primari, morfina micoreaz elibera
rea mediatorilor (de exemplu, a glutamatului, substanei P), care particip la transmisia
stimulilor nociceptivi. Dereglarea de ctre morfin a transmisiei interneuronale n mduva
spinrii scade intensitatea impulsurilor care vin spre cile aferente ascendente, de aseme
nea diminuiaz reaciile motorii i vegetative (fig. 8.3).
Modificarea percepiei durerii e cauzat, posibil, nu numai de reducerea numrului
de impulsuri algogene spre formaiunile superioare, dar i de efectul sedativ al morfinei.
Ultimul, posibil, se reflect asupra aprecierii durerii i aspectului ei emotiv, ceea ce are
o importan mare pentru manifestrile motorii i vegetative ale durerii. Rolul strii psi Mduva
spinrii
hice n aprecierea senzaiilor dureroase este foarte mare. Astfel, n unele dureri efectul
placebo e pozitiv n 35-40% de cazuri.
Efectul sedativ al morfinei poate fi cauzat de influena ei asupra neuronilor scoarei
cerebrale, formaiunii reticulare ascendente activatoare a trunchiului encefalului, pre Fig. 8.3. Punctele posibile de aciune a morfinei.
cum i asupra sistemului limbic i hipotalamusului. De exemplu, se tie c morfina su
Efectul analgezic al morfinei este determinat de influena stimulatoare asupra receptorilor opi
prim reacia de activare a scoarei cerebrale (inhib desincronizarea EEG la excitaiile
oizi la diferite nivele ale SNC: 1 - aciunea asupra receptorilor presinaptici ai aferenelor primare
externe), la fel i reacia sistemului limbic i hipotalamusului la impulsurile aferente.
(induce micorarea eliberrii mediatorilor, de exemplu, substanei P glutamatului); 2 - aciunea
Euforia1 este una dintre manifestrile tipice ale aciunii psihotrope a morfinei. Se asupra receptorilor postsinaptici ai neuronilor coamelor posterioare ale mduvei spinrii, soldat
manifest prin dispoziie ridicat, senzaie de confort psihic, percepie pozitiv a me cu inhibarea activitii lor; 3,4 - activarea sistemului antinociceptiv din mezencefal i bulbul
diului ambiant i a perspectivelor vieii indiferent de realitate. Euforia sporete la ad rahidian (substana cenuie central, nucleii rafeului) crete aciunea inhibitorie descendent
ministrarea repetat a morfinei. Ins la unii indivizi se observ un fenomen contrar: asupra conducerii impulsurilor dureroase la nivelul talamusului; 6 - n inflamaie - diminuarea
indispoziie, emoii negative (disforie2). sensibilitii terminaiilor nervilor afereni. PAG - substana cenuie para-apeductal; LC - locus
ceruleus; NRM - nucleul mare al rafeului; NA - fibrele adrenergice; Enc - fibrele encefaliner-
1
De la grec.cw - bine; phero- suport. gice; Serot. ~ fibrele seroloninergice; (-) aciune inhibitorie.
: De la grec dys - negaie; phero- suport.
202 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 203
n doze terapeutice morfina provoac somnolen, iar n condiii favorabile insta Tabelul 8.2
larea somnului1. Somnul provocat de morfina e, de obicei, superficial i se ntrerupe Efectele de baz ale morfinei
repede de excitaiile externe.
Una din manifestrile aciunii centrale ale morfinei este micorarea temperaturii Efecte inhibitoare Efecte stimulatoare
corpului, cauzat de inhibarea centrului termoreglator, localizat n hipotalamus. Ins o Centrale
hipotermie evident se observ numai la administrarea unor doze mari de morfin. Tot Micorarea durerii Euforie
odat morfina poate stimula anumii centri hipotalamici. Astfel se constat hipersecreia Efecte sedative Stimularea centrilor nervilor oculomotori
hormonului antidiuretic (vasopresinei) i micorarea diurezei. (rnioz)
Micorarea pupilei (mioza), observat la administrarea morfinei (ndeosebi, n doze Inhibarea centrului respirator Stimularea centrului nervului vag
toxice), e de origine central i se datoreaz stimulrii centrilor nervului oculomotor. Inhibarea reflexului de tusa Mrirea produciei de prolactin i de hor
Ultima, posibil, este secundar i apare n urma aciunii morfinei asupra compartimen Inhibarea nensemnat a centrului termore- mon antidiuretic
glrii E posibil stimularea receptorilor din zona
telor supradiacente ale SNC. Aceast concluzie se bazeaz pe faptul c la cinii decor-
Micorarea secreiei hormonilor gonado- centrului vomitiv
ticai morfina nu provoac rnioz. tropi
Un rol important n farmacodinamia morfinei l ocup aciunea ei asupra bulbului
rahidian i, n primul rnd, asupra centrului respirator. Morfina (ncepnd cu doze tera Periferice
peutice) inhib centrul respirator, micornd sensibilitatea lui fa de bioxidul de carbon Inhibarea motilitii stomacului i peristal- Mrirea tonusului sfincterelor tractului gas
i aciunile reflectorii. Iniial se micoreaz frecvena respiraiei, care se compenseaz tismului intestinului trointestinal
prin creterea amplitudinei. La mrirea dozei pn la cea subtoxic ritmul respiraiei Micorarea secreiei glandelor stomacale, Mrirea tonusului musculaturii intestinale
scade i mai mult, se micoreaz amplitudinea respiraiilor izolate i minut volumul. pancrealice, intestinale Mrirea tonusului sfincterului Oddi (mrirea
Deseori se observ o aritmie a respiraiei, care poate deveni periodic (la dozele toxice presiunii n vezicula biliar/cile biliare i
duelul pancreatic)
ale substanei). n intoxicaia cu morfin moartea survine din cauza paraliziei centrului
Mrirea tonusului muchilor bronhiilor
respirator. Morfina suprim verigile centrale ale reflexului tusei, manifestnd o aciune Mrirea tonusului sfincterelor ureterelor i
antitusiv marcat. vezicii urinare
Morfina, de obicei, inhib centrul vomitiv, uneori ns poate provoca greuri i
vom. Acest efect e cauzat de aciunea excitant a morfinei asupra hemoreceplorilor Morfina poate mri esenial tonusul sfincterului Oddi (sfincterul duetului hepato
zonei declanatoare (trigger zone.) situat pe fundul ventriculului IV i care stimulea pancreatic) i al cilor biliare, ceea ce deregleaz procesul de eliminare a bilei n intes
z centrul vomitiv (vezi.fig. 15.3). Morfina excit centrii nervilor vagi mai ales cnd e tin. Se micoreaz i secreia sucului pancreatic.
administrat n doze mari. Apare bradicardia. Asupra centrului vasomotor ea practic nu Morfina mrete tonusul i activitatea eonii idil a ureterelor, de asemenea, ioni
acioneaz. Administrat n doze terapeutice, morfina nu modific reflexele spinale, zeaz sfincterul vezicii urinare, perturbnd eliminarea urinei.
ns la doze mari le inhib. Sub influena morfinei crete tonusul muchilor bronici, cauzat, posibil, att de
Deci, aciunea morfinei asupra SNC e destul de variat (tab. 8.2.). aciunea asupra receptorilor opioizi din muchi, ct i de eliberarea histaminei.
Morfina manifest o influen marcat asupra organelor cu musculatur neted, ce Morfina, practic, nu acioneaz direct asupra vaselor sanguine.
conin receptori opioizi. Spre deosebire de alcaloizii opiului din irul izochinolinic (de In doze terapeutice, de regul, nu modific nivelul presiunii arteriale. La creterea
exemplu, papaverina), morfina stimuleaz muchii netezi, mrindu-le tonusul. dozei poate aprea o hipotensiune nensemnat ca urmare a oprimrii slabe a centrului
La nivelul tractului gastrointestinal se observ creterea tonusului sfincterelor i a vasomotor i eliberrii histaminei. Pe fundalul aciunii morfinei e posibil hipotensiune
intestinului, micorarea peristaltismului intestinal ceea ce contribuie la naintarea con orlostatic.
inutului lui, crete segmentarea intestinului. n afar de aceasta, se micoreaz secreia Morfina se absoarbe moderat din tractul gastrointestinal. n afar de aceasta, o parte
pancreatic i eliminarea bilei. Toate acestea conduc la ntrzierea micrii chimusului considerabil se inactiveaz n ficat la prima trecere prin el. De aceea, pentru a obine
prin intestin, ceea ce contribuie la absorbia mai intens a apei din intestin i condensa un efect mai puternic i rapid ea, de obicei, se administreaz parenteral (mai des sub
rea coninutului lui. Ca rezultat se dezvolt constipaia (obstipaia)2 . cutanat).

' Morfina datoreaz numele efectului hipnotic (n cinstea zeului somnului i viselor la
greci - Morfeu).
2
De la htobstipo - a umple
 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 205
204
Structura chimic a unor analgezice opioide i a antagonitilor lor Durata aciunii analgezice a morfinei e de 4-6 ore i este determinat de biotransformarea
Analgezice opioide destul de rapid a morfinei n ficat i de eliminarea ei din organism1. Prin bariera hematoence-
falic morfina penetreaz cu dificulti (n esuturile creierului ptrunde 1% din doza introdu
Remediu din materie vegetal s). Morfina n form neschimbat (10%) i conjugai ei (90%) se elimin preponderent prin
rinichi i n cantiti mici (7-10%) prin tractul gastrointestinal, unde ea nimerete cu bila.
In calitate de substituent al morfinei uneori se folosete omnoponul (panto
pon), care reprezint un amestec din cinci alcaloizi ai opiului att din derivaii fenan-
trenei (morfina, codeina, tebaina), ct i a izochinolinei (papaverina, norcotina). n ge
neral, farmacodinamia omnoponului e analog cu a morfinei. Exist i unele deosebiri,
O Morfin clorhidrat omnoponul ntr-o msur mai mic dect morfina mrete tonusul muchilor netezi.
'OH
In terapeutic, n afar de morfin i-au gsit ntrebuinare mai multe preparate
Preparate sintetice sintetice i seini sintetice. Structura unora din ele e prezentat n tab. 8.3.
N-CH2- La aceste analgezice se atribuie i derivaii piperidinei, care acioneaz asupra acelo
rai receptori ca i morfina (p>ic~5; tab. 8.3.). Promedol ul (trimeperidina clorhidrat)
este unul din preparatele din acest ir, larg utilizat n medicin. Dup potena analgezic
CH3 CH3
cedeaz morfinei de 2-4 ori2. Durata aciunii este de 3-4 ore. Mai rar ca morfina provoa
c greuri i vome. Mai slab oprim centrul respirator. Promedolul (i analogul su dup
structura i aciunea analgezic meperidina) n organism se supune biotransformrii cu
o OH CH3 formarea mctabolitului neurotoxic N-demetilat. Acesta stimuleaz SNC (sunt posibile
OH O CH3 OH Tabelul 8.3
Buprenorfin Butorfanol
Aciunea opioidelor asupra diferitor tipuri de receptori
Receptorii opioizi
Opioidele
. P 5 k
/CH3
Opioide endogene - agoniti
N CH-CH=C NCM, p-endorfin
Leuenkefalin
+++
_L
+++
++-f
-H-+

Metenkefalin ++ +++
Pentazocin Dinorfine (A, B) +/++ + +++
Endomorfine (1,2) +++ + +
Preparate opioide
O Agoniti
o C C2H5
HC1 \=y
CHCH N N C
\
C2H5
Morfin
Promedol
Fentanil
+++
++
+++
+
+
+
+
+
+
Agoniti-antagoniti i parial
agoniti1
Fentanil Pentazocin
Nalbufin
_ ++
+ ++
++
Promedol Butorfanol - -j-
+++
Buprenorfin (+++) -t-
Antagonistul analgezicelor opioide

Antagoniti
Naloxon -
:H==CH2 Naltrexon --- - ...
Datele diferitor autori despre aceast grup de opioizi sunt diferite.
- HC1 Not. Plus - agoniti; plus n paranteze - agoniti pariali; minus - antagoniti.

Naloxon clorhidrat
1
S-a izolat conjugatul morfin-6-glucuronid. Este e mai activ dect morfina i acioneaz ceva
mai ndelungat.
: Pentru realizarea
efectului dorit, promedolul se administreaz n doze mai mari dect morfina.
206 D. A. HARCHEVICI
tremor, fasciculaii musculare, hiperreflexie, convulsii). Acest metabolit are timpul de
njumtire mare (Tl/2= 15-20 h). De aceea, promedolul (i meperidina) se recomand
de utilizat pe un termen scurt (pn la 48h). Tonusul organelor cu musculatur neted sau
l micoreaz (ureterele, bronhiile) sau l mrete (intestinul, cile biliare), ns cedeaz
morfinei dup efectul spasmogen. Activitatea contractil a uterului crete nensemnat.
Din tractul gastrointestinal se absoarbe bine.
Un alt reprezentant al derivailor piperidinei este f e n t a n i 1 u 1 (sentonil), care ma
nifest o activitate analgezic foarte nalt. Conform datelor experimentale, el depete
morfina dup activitate de 100-400 ori1. O trstur distinctiv a fentanilului este durata
scurt a efectului analgezic (20-30 minute la administrare i.v.). Efectul se dezvolt peste 1-3
min. Fentanilul provoac o inhibare pronunat, ns de scurt durat, a centrului respirator
(pn la oprirea respiraiei). Mrete tonusul muchilor scheletici, inclusiv a muchilor cuti
ei toracice, ceea ce reduce ventilarea pulmonar i mpiedic efectuarea respiraiei asistate.
Pentru reducerea tonusului muscular, de obicei, se administreaz miorelaxante anlidepola-
rizante. Deseori survine bradicardia (se cupeaz cu atropin). Aproximativ 80% din fentanil
se leag cu proteinele plasmatice. Se metabolizeaz n ficat. ncetarea efectului este cauzat
n primul rnd de redistribuirea fentanilului n organism (are loc micorarea concentraiei
fentanilului n SNC ca urmare a creterii coninutului lui n esuturile periferice).
S-au sintetizat analogii i mai activi ai fentanilului -sufentanil c i t r a t i
a I f e n t a n i 1. Dup proprietile farmacologice, inclusiv i reaciile adverse, ambele
preparate sunt asemntoare cu fentanilul. ns aciunea lor se instaleaz mai repede
dect n cazul fentanilului. Dup durata analgeziei acestea pot fi aranjate n urmtoarea
succesiune: fentanil (tl/2 = 3,6h)>sufentanil (tl/2=2,7h) > alfentanil (tl/2=l,3h). nce
tarea efectului de asemenea e mai rapid la sufentanil i alfentanil. Spre deosebire de
fentanil i sufentanil, pentru alfentanil este mai tipic efectul hipotensiv.
Durata efectului fentanilului i analogilor lui depinde de vrsta pacientului (este
mai mare la vrstnici) i de funciile ficatului (crete considerabil n ciroza ficatului).
fa de toi agonitii receptorilor opioizi se dezvolt tolerant (inclusiv toleran
ncruciat) i dependen medicamentoas (psihic i fizic).
Analgezicele opioide sunt utilizate n dureri persistente, cauzate de traume, inter
veniile chirurgicale, infarctul de miocard, tumori maligne etc. Aceste preparate au ac
tivitate antilusiv pronunat.
Fentanilul se administreaz preponderent n asociere cu neurolepticul droperidol
(ambele substane intr n componena preparatului talamonal, sinonimul - inovar) pen
tru neuroleptanalgezie2.
1
Fentanilul se administreaz n doze de 100 i mai multe ori mai mici dect morfina.
2
Neuroleptanalgezia este o variant deosebit a anesteziei generale. Se obine prin administrarea
asociat a remediilor antipsihotice (neuroleptice), de exemplu, a droperidolului (vezi cap.ll;
1 1.1) cu un analgezic opioid activ (de obicei fentanilul). n acest caz efectul anlipsihotic (neuro
leptic ) se asociaz cu o analgezie marcat. Cunotina este pstrat. Aciunea ambelor preparate
e rapid i de scurt durat. Aceasta uureaz inducerea n neuroleptanalgezie i revenirea din
ea. Dac la preparatele pentru neuroleptanalgezie se suplimenteaz protoxidul de azot, atunci
aceast metod a anesteziei generale se numete neuroleptanestezie'. Una din variantele de
anestezie general, folosit n interveniile chirurgicale, este aa-numita anestezie echilibrat. Se
arc n vedere administrarea concomitent a barbiluratului cu aciune ultrascurt, a analgezicului
opioid, a miorelaxantului antidepolarizant i a protoxidului de azot.
FARMACOLOGIE 207
Analgezicele opioide se ntrebuineaz larg pentru premedicaie n interveniile chi
rurgicale. Morfina se administreaz i n anestezia local, deoarece intensific aciunea
anestezicelor.
In ultimii ani este utilizat pe larg administrarea transdermal a fentanilului n tra
tamentul durerilor cronice (se aplic pe piele fiecare 72 ore).
La utilizarea analgezicelor opioide (de exemplu, a promedolului) pentru anestezia
naterii, trebuie avut n vedere faptul c ele toate penetreaz bariera placenlar i conduc
Ia inhibiia centrului respirator la ft. Dac, n pofida precauiilor, la nou-nscut survine
asfixia, atunci n vena ombilical se introduce antagonistul analgezicelor opioide- na-
loxona.
n durerile cauzate de spasmele cilor biliare i ureterelor, precum i n ulcerul
gastric i duodenal, colice intestinale, se prefer administrarea promedolului i omno-
ponului, deoarece ele mresc tonusul muchilor netezi ntr-o msur mai mic dect
morfina. ns i aceste preparate n cazurile menionate, trebuie administrate n asociere
cu M - colinoblocantele (de exemplu, cu atropin) sau cu spasmoliticele musculotrope
(de tipul papaverinei). Uneori analgezicele opioide se utilizeaz n tusa puternic, n
dispneea cauzat de insuficiena ventriculului stng al inimii.
Din reaciile adverse pot fi grea, vom, bradicardie, constipaii etc. Preparatele
se vor administra cu precauie bolnavilor cu insuficien respiratorie i hepatic. Sunt
contraindicate copiilor pn la 3 ani i vrstnicilor (din cauza efectului inhibant asupra
centrului respirator).
Agoniti - antagoniti i agoniti pariali
ai receptorilor opioizi
Agonitii - antagoniti acioneaz n mod diferit asupra diferitor tipuri dc receptori
opioizi: unele tipuri de receptori sunt stimulai (aciune agonist), altele -blocate (aci
une antagonist). Ctre aceste preparate se refer pentazocina, butorfanolul, nalbufina
(lab.8.4.).
Primul preparat de acest tip, introdus n practica medical, a lost p e n t a z o c i n
a (lexir, fortral). n comparaie cu derivaii fenantrenei, n structura chimic a penta-
zocinei lipsete unul din cicluri. Este un agonist al 5 i - receptorilor i antagonist al
M - receptorilor. Preparatul are o activitate analgezic i durat de aciune mai mic
dect morfin. Pentazocina a atras atenia prin faptul c la administrarea ei riscul aparii
ei dependenei medicamentoase este relativ mic n comparaie cu alte analgezice opioi
de (deoarece nu produce euforie; poate provoca disforie). Mai slab dect morfina inhib
respiraia, mai rar provoac constipaii. Crete presiunea n artera pulmonar, presiunea
venoas central, presarcina. Crete, de asemenea, lucrul inimii. n legtur cu aceste
efecte hemodinamice pentazocina nu trebuie s fie administrat n infarctul miocardic.
Din tractul gastrointestinal se absoarbe bine. Este un antagonist al analgezicelor opioide
(agon iti lor), ns acest tip de aciune este slab exprimat (cedeaz nalorfmei de zeci
de ori). Antagonismul se manifest, n particular, prin faptul c la administrarea pen-
tazocinei persoanelor cu dependen medicamentoas la analgezicele opioide Ia ele se
dezvolt sindromul de abstinen.
208 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 209
Tabelul 8.4 tant eficacitatea analgezic a substanelor folosite n doze terapeutice. Ultima e practic
Caracteristica comparativ a analgezicelor opioide aceiai pentru toate analgezicele opiode, demonstrate n tabelul 8.4.
Se introduce parenteral i sublingual (peste 6 ore). La administrarea sublingual
Aciunea anal biodisponibilitatea este aproximativ de 50%.
gezic relativ Supradozarea ntmpltoare sau premeditat a analgezicelor opioide conduce la
Efectul Durata
(morfin =1) Con Poten intoxicaie acut manifestat prin confuzie, pierderea cunotinei, stare comatoas. Res
analgezic la aciunii Inhibarea
Medicamentul n parantez stipa ialul piraia este inhibat. Minut-volumul respirator scade progresiv. Survine o respiraie arit-
doze medii analgezice, respiraiei
- dozele medii
terapeutice h te narcotic mic i periodic. Tegumentele sunt palide, reci, mucoasele cianotice. Unul din semnele
terapeutice, n
diagnostice a intoxicaiei acute cu morfin i substanele similare este mioza marcat
grame
(ns n hipoxie marcat pupilele se dilat). Se deregleaz circulaia sanguin. Scade
Agoniti temperatura corpului. Moartea survine din cauza paraliziei centrului respirator.
Morfin 1 (0,01) -H-+ 4-5 +++ ++ ++ + Tabelul 8.5
Promedol 0,4-0,5 (0,025) ++/+++ 3-4 ++/+++ + ++/+++

Farmacocinetica unor analgezice cu aciune central
Viteza
Agoniti Biodisponi- acumulrii Durata
- antagoniti bilitatea nceputul concentraiei Cuplarea Metaboli- aciunii
i parial Medica cu protei zarea
la admini aciunii, maxime
agoniti 0,3 (0,03) mentul
strarea nele plas- preparatu analge
min. n plasma zice,
Pentazocin =1 (0,01) ++ 3-4 ++/+++ interna, % sanguin,
matice, % lui, %
h
Nalbufina 3-5 (0,002) ++/++++ 4-5 ++/+++ min.
Butorfanol 20-60 (0,0002) +/+++++ 3-4 ++/+++ Morfina 12-36 10-1 5(i/tn) 15-20 33-37 -90 4-6
Buprenorfin /+++ 5-9 ++/+++ Fentanil 1-2 (i/v) 20-40 82-36

-92 1-1,5
Not. Plusurile indic gradul de exprimare a efectului; efect slab exprimat. 7-15 (i/m)
Sulfentanil - 1-2 (i/v) ~93 92-94 1-1,5
Un alt agonist - antagonist este butorfanolul (moradol, stadol) inalbufina Naibufm 8-24 15 (s/c) 30-80 -50 3-6
(nubain). Butorfanolul dup proprietile farmacologice se aseamn cu pentazocina. 2-3 (i/v)
Este un agonist al - receptorilor i un antagonist slab al p - receptorilor, fiind mai activ Butorfanol 60-70 (i/n) 15 (i/n) 30-60 80-83 -95 4-5
dect morfina de 3-5 ori. T S - aproximativ 3 ore. Similar pentazocinei, cretote tensiu Buprenorfin 40-90 (i/m) 15 (i/m) 30-60(i/m) -96 -27 4-8
nea n artera pulmonar i lucrul inimii, din care cauz nu este recomandat n infarctul Paracetamol 70-100 30-40(inl.) 30-90 Nesemni >95 3-4
miocardic respiraia ntr-o msur mai mic dect morfina. Provoac dependen me ficativ
dicamentoas mai rar DECT morfina. Se administreaz intravenos i intramuscular, Tramadol 68-75 30-60(int.) 120 -20 60-70
uneori intranazal (peste 3-4 ore). Not: i/n- intranazal i/v- intravenos i/m- intramuscular
Nalbufina este un agonist al -receptorilor i antagonist slab al p-receptorilor. Dup s/c- subcutanat int.- intern
activitate e identic morfinei. Farmacocinetica e asemntoare cu cea a morfinei. T 'A.
=2-3 ore. Asupra hemodinamicii practic nu influeneaz. Dependena medicamentoas Tratamentul intoxicaiilor acute cu analgezice opioide se reduce la urmtoarele m
se dezvolt rar (aproximativ cu aceeai frecven ca i la pentazocin). Se introduce suri. n primul rnd trebuie efectuat lavajul gastric i administrate adsorbante i purga
parenteral peste 3-6 ore. tive saline. Aceasta este important n cazul folosirii perorale a substanelor i absorbie
Buprenorfina (buprenex) este un agonist parial al p - receptorilor. Dup ac incomplet a lor.
tivitatea analgezic e mai activ de 20-30 ori dect morfina i acioneaz mai ndelungat Cnd se manifest deja aciunea toxic, se folosete antagonistul specific al an
(lent disociaz din legtura cu receptorii opioizi). Efectul se dezvolt mai lent dect la algezicelor opioide naloxona (narcan), ce blocheaz toate tipurile de receptori
morfin. Mai slab dect morfina influeneaz asupra tractului gastrointestinal. Nu crete opioizi. Ea nu posed proprieti de agonist al receptorilor opioizi. Naloxona nu numai
presiunea n vezica biliar i duetul pancreatic. Diminuiaz mai puin tranzitul intestinal sisteaz inhibiia respiraiei, ci i multe alte efecte ale analgezicelor opioide, inclusiv i
al chimusului. Din tractul gastrointestinal se absoarbe relativ bine. Cea mai mare parte ale agonitilor-antagoniti. La supradozarea buprenorfinei naloxona este mai puin efi
a preparatului se elimin neschimbat prin intestin, metaboliii - prin rinichi. Potenialul cace. Naloxona administrat enteral se absoarbe, ns cea mai mare parte se inactiveaz
narcotic e relativ mic. Abstinena evolueaz mai uor dect la morfin. Diferena n la trecerea prin ficat. Preparatul se administreaz intravenos i intramuscular. Efectul se
aciunea analgezic se manifest la doze diferite a preparatului. n practic e mai impor- dezvolt rapid (aproximativ peste un minut) i dureaz 2-4 ore.
210
__ D. A. H ARCHE VICI
Pentru administrarea intravenoas a fost creat un antagonist cu aciune de lung
durat - nalmefen.
n intoxicaia acut cu analgezice opioide poate surveni necesitatea n respiraie asista
t. n legtur cu scderea temperaturii corpului aceti pacieni trebuie inui la cald. Dac
moartea nu survine n primele 6-12 ore, pronosticul e favorabil, deoarece n acest timp n
organism se inactiveaz cea mai mare parte din preparatul administrat (aceasta se refer la
opioidele care preponderent se metabolizeaz n organism, de exemplu, morfina).
Naltrexona de asemenea este un antagonist universal al analgezicelor opio
ide, aproximativ de 2 ori mai activ dect naloxona i cu aciune mai de lung durat
(24 -48 ore). Dintre efectele adverse pot fi insomnie, grea, dureri spastice n re.giunea
abdominal, artralgii. Este destinat doar pentru administrarea enteral. Se folosete n
general n tratamentul complex al narcomaniilor opiode.
Dup cum s-a menionat, la administrarea ndelungat a analgezicelor opioide se
dezvolt dependena medicamentoas (psihic i fizic)1, care este cauza intoxicaiei
cronice cu aceste preparate.
Apariia dependenei medicamentoase se explic n principal prin capacitatea anal
gezicelor opioide de a provoca euforie. n acest caz sunt suprimate emoiile neplcute,
oboseala, apare o dispoziie bun, ncrederea n sine, se restabilete parial capacitatea
de munc. Euforia trece, de obicei, n somn superficial, uor de ntrerupt.
La administrarea repetat a analgezicelor opioide se dezvolt tolerana, de aceea
narcomanii, pentru atingerea euforiei, au nevoie de doze tot mai mari.
ntreruperea brusc a utilizrii preparatului, care a provocat dependen medica
mentoas, conduce la fenomenele de abstinen. Apare frica, nelinitea, melancolia, in
somnia. Sunt posibile agitaii motorii, agresivitate i multe alte simptome. Se deregleaz
multe funcii fiziologice. Uneori apare colapsul. n cazuri grave abstinena se soldeaz
cu sfrit letal. Administrarea analgezicelor opioide atenueaz fenomenul de abstinen.
Abstinena survine i atunci cnd pe fundalul dependenei medicamentoase pacientului
i se injecteaz naloxon (precum i pentazocin).
Intoxicaia cronic progreseaz treptat. Scade capacitatea de munc intelectual i fizi
c, precum i sensibilitatea pielii, survine caexia, setea, constipaia, cderea prului etc.
Tratamentul dependenei medicamentoase la analgezicele opioide este o problem
foarte dificil. E necesar o cur ndelungat n condiii de staionai. Doza i frecvena
administrrii analgezicului opioid se micoreaz treptat. Aceasta se asociaz cu psiho
- i farmacoterapia corespunztoare (mai detaliat vezi manualele i ndreptarele de psi
hiatrie). ns vindecarea complet se obine ntr-un procent mic de cazuri. La majorita
tea pacienilor apar recidive. n legtur cu aceasta sunt foarte importante msurile de
profilaxie: controlul strict al pstrrii, prescrierii i eliberrii analgezicelor opioide.
8.2. PREPARATELE ANALGEZICE NEOPIOIDE CU ACIUNE CENTRAL
Interesul pentru analgezicele neopioide este determinat de cutarea unor remedii
analgezice eficiente ce nu provoac narcomanie. Actualmente deosebim 2 grupe de re
medii. Prima grup (analgezicele neopioide cu aciune central) include preparatele,
Dependena medicamentoas la morfin se numete morfinism..
FARMACOLOGIE 211
care se administreaz preponderent ca substane analgezice. A doua grup este reprezen
tat de remedii medicamentoase care, paralel cu efectul de baz (psihotrop, hipotensiv,
antialergic etc.), exercit i o aciune analgezic bine exprimat.
I. Analgezice neopioide cu aciune central (derivaii pai aaminofenolului)
In acest compartiment este prezentat derivatul paraaminofenolului - paraceta
molul - ca analgezic neopioid cu aciune central.
Paracetamolul (acetaminofen, panadol, tailenol, eferalgan)1 este un meta-
l bolit activ al fenacetinei, utilizat pe larg n practica medical.
Fenacetina utilizat cu civa ani n urm, astzi rar se folosete, deoarece provoac un ir de reacii
< adverse i e relativ toxic. Astfel, la administrarea dc lung durat i mai ales la supradozarea fenacetinei
se pot forma concentraii mici de methemoglobin i sulfhemogfobin. S-a constatat o aciune nedorit a
fenacetinei asupra rinichilor (se formeaz aa numita nefrit fenacetinic). Aciunea toxic a fenaceti
nei poate s se manifeste prin anemie hemolitic, icter, erupii cutanate, hipotensiune i alte efecte.
Paracetamolul este un analgezic neopioid activ cu efect analgezic i antipiretic.
Mecanismul de aciune este legal de aciunea blocant asupra ciclooxigenazei, dc tip 3
(COX-3) soldat cu micorarea sintezei prostaglandinelor n SNC. Datorit faptului c
sinteza prostaglandinelor periferice nu este influenat dc paracetamol, acesta exercit
aciune antinflamatorie. Dar aceast opinie, dei este atractiv, nu este acceptat una
nim. Datele, ce au stat la baza acestei ipoteze, au fost obinute n experimentele cu COX
pe cini. De aceea nu se cunoate dac aceste concluzii sunt veridice pentru om i dac
prezint importan clinic. Pentru o concluzie mai argumentat sunt necesare experi
mente mai vaste i dovezi directe a existenei la om a fermentului special COX-3, care
particip la biosinteza prostaglandinelor n SNC. La moment ntrebarea despre aciunea
paracetamolului rmine deschis.
Dup eficacitate se apropie de acidul aceti tsalici lie (aspirina). Rapid i total se ab
soarbe din tubul digestiv. Concentraia maxim n plasma sanguin se determin pes
te 30-60 min. T =l-3h. Cu proteinele plasmatice se cupleaz nlr-o msur mic. Sc
metabolizeaz n ficat. Conjugaii formai (glucuronizi i sulfai) i paracetamolul ne-
(
schimbat sc elimin prin rinichi.
Paracetamolul se indic n ccfalce, mialgii, neuralgii, artralgii, dureri postopera-
1 torii, dureri n tumori maligne, pentru micorarea temperaturii n febr. Preparatul se
suport bine. Dozele terapeutice rar condiioneaz efecte adverse. Sunt posibile reacii
alergice cutanate. Spre deosebire de acidul acetilsalicilic (aspirina), nu posed aciune
nociv asupra mucoasei gastrice i nu influeneaz agregarea plachetelor. Neajunsul
i principal al paracetamolului este latitudinea terapeutic mic. Dozele toxice sunt mai
mari dect dozele terapeutice maxime doar de 2-3 ori. n intoxicaii acute cu para
cetamol se constat afeciuni grave ale ficatului i rinichilor cauzate de acumularea
metabolitului toxic N-metil-p-benzochinonimin (schema 8.1.). La utilizarea dozelor
i terapeutice acest metabolit se inactiveaz prin conjugare cu glutationul. n dozele to
xice inactivarea total a metabolitului nu are loc. Partea rmas a metabolitului activ
'Paracetamolul intr n componena multor preparate combinate (coldrex, solphadein, panadein,
cilramon-II etc.).
212 D. A. HARCHEV1CI
1 , 2, 4 - cile de conjugare
- aciune stimulant
Schema 8.1. Cile principale de biotransformare a paracetamolului i direciile de aciune
a antidoturilor n intoxicaia acut cu preparat.
interacioneaz cu celulele i provoac moartea lor. Aceasta conduce la necroza celule
lor hepatice i a tubilor renali (se dezvolt peste 24-48 h dup intoxicaie). Tratamentul
n intoxicaiile acute cu paracetamol include lavajul gastric, administrarea crbunelui
activat, precum i introducerea acetilcisteinei (crete formarea glutationului n ficat) i
metioninei (stimuleaz procesul conjugrii). Administrarea acetilcisteinei i a metioninei
este eficient n primele 12 h dup intoxicaie, pn cnd nu apar schimbri ireversibile.
Paracetamol se folosete n practica pediatric n calitate de analgezic i antipiretic.
Inofensivitatea lui la copii pn la 1 2 ani se explic prin faptul c la ei nu este definitivat
sistemul citocromilor P-50 din care cauz biotransformarea paracetamolului are loc pe
calea sulfatic. Drept urmare nu apar metabolii toxici.
II. Preparate din diverse grupe farmacologice cu component
analgezic de aciune
Reprezentanii remediilor neopioide din diverse grupe pot avea o activitate anal
gezic destul de bine exprimat. Unul din aceste preparate este a2-adrenomimeticul
1 o f e 1 i n a, utilizat ca antihipertensiv (vezi capitolul 14; 14.4). n experimenele pe
animale s-a constatat c dup activitatea analgezic este mai activ dect morfina. Efec
tul analgezic al clofelinei este cauzat de influena asupra nivelelor segmentar i parial
suprasegmentar i se manifest preponderent prin participarea a2 - adrenoreceptorilor.
FARMACOLOGIE _ 213
Preparatul inhib reacia la durere din partea hemodinamicii. Respiraia nu este inhiba
t. Nu provoac dependen medicamentoas.
Studiile clinice au confmnat efectul analgezic marcat al clofelinei (n infarctul mi
ocardic, n perioada postoperatorie, n dureri legate de tumori etc.).
Utilizarea clofelinei este limitat de aciunea sedativ i hipotensiv. Uzual se ad
ministreaz sub membrana seroas a mduvei spinrii.
Activitatea analgezic manifest i antidepresivele triciclice amitriptilina
i i m i zi n a (vezi capitolul 11; 11.2). Mecanismul aciunii analgezice este determi
nat de inhibarea captrii neuronale a serotoninei i noradrenalinei n cile descendente,
care controleaz transmisia stimulilor nociceptivi n coarnele posterioare ale mduvei
spinrii. Antidepresivele indicate sunt eficiente preponderent n bolile cronice, iar n
asociere cu unele remedii antipsihotice (de exemplu fluorfenazina) i n dureri puternice
din neuralgia postherpetic, i n dureri fantome.
Aciunea analgezic este caracteristic i pentru protoxidul de azot, utilizat
n anestezia inhalatorie. Efectul se manifest la concentraii anestezice i poate fi util
pentru cuparea durerilor puternice timp de cteva ore (capitolul 5; 5. 1 .2).
Efect analgezic marcat are i derivatul fenciclidinic - k e lamina (vezi capitolul
5; 5.2) utilizat pentru anestezie general (aa-numita anestezie disociativ). Este an
tagonist necompetitiv al receptorilor NMDA glutaminici.
Proprieti analgezice sunt caracteristice i unor antihistaminice (de exemplu, dime-
drolului). Nu este exclus c sistemul histaminergic particip la reglarea central a transmi
siei i recepiei durerii. ns un ir de remedii antihistaminice au un spectru mai larg de ac
iune i pot manifesta aciune i asupra altor sisteme de mediatori/ modulatori a durerii.
Activitate analgezic posed i remediile antiepileptice, blocante ale canalelor de
sodiu - carbamazepina, valproatul sodic, difenina, lamotrigi-
na, gabapeptina etc. (vezi capitolul 9). Se utilizeaz n durerile cronice. n par
ticular, carbamazepina micoreaz senzaiile dureroase n neuralgia nervului trigemen.
Gabapeptina s-a dovedit a fi eficient n durerile neuropatice (neuropatia diabetic, her-
petic, neuralgia nervului trigemen, migren). Aciune analgezic s-a constatat i la unii
agoniti GABA (baclofen1, THIP2).
Efect analgezic exercit i somatostatin a i calcitonin a.
E natural c cutarea analgezicelor neopioide de mare eficacitate, cu aciune centra
l, cu efecte adverse minime, lipsite de activitate narcotic, prezint un interes deosebit
pentru medicina practic.
8.3. ANALGEZICELE CU MECANISM MIXT DE ACIUNE
(OPIOID + NEOPIOID)
Ctre aceast grup se refer t r a m a d o 1 u 1 (tramal). El interacioneaz cu
receptorii opioizi, de asemenea influeneaz i asupra sistemului monoaminergic, care
particip la reglarea transmisiei stimulilor algici. Afinitatea fa de receptorii opioizi
1
Agonistul GABAB receptorilor.
*
Agonistul GABA, - receptorilor. Din punct chimic reprezint 4,5,6, 7 - letrahidroizoxazo!
(5,4-S) piridin-3-ol.
214 D. A. HARCHEVICI
este mult mai mic dect n cazul morfinei. Componentul neopioid al analgeziei este Capitolul 9
legat, probabil, de micorarea captrii neuronale a serotoninei i noradrenalinei. Una
din manifestrile acestui efect este intensificarea influenelor spinale inhibitorii seroto- ANTIEPILEPTICELE
ninergice i adrenergice asupra transmisiei interneuronale a impulsurilor nociceptive.
Tramadolul este.de 5 - 10 ori mai puin activ dect morfina, ns dup eficacitatea Remediile antiepileptice se utilizeaz pentru prevenirea sau atenuarea (dup in
analgezic la utilizarea n doze terapeutice medii poate fi echivalat cu agonitii recep tensitate i frecven) crizelor convulsive sau a echivalentelor lor respective (pierderea
torilor opioizi. Influeneaz nensemnat respiraia i funcia tubului digestiv. Potenialul sau dereglarea cunotinei, afeciuni comportamentale i vegetative etc.), care au loc n
narcogen este cu mult mai mic dect la agonitii receptorilor opioizi. crizele periodice din diverse forme de epilepsie.
Se absoarbe bine din intestin. Biodisponibilitatea e aproximativ de 68%. La adminis Mecanismul aciunii acestor preparate nu e definitivat clar, deoarece n majori
trarea oral efectul apare peste 5-10 min; iar la cea enteral - peste 30 -40 min. Durata tatea cazurilor etiologia epilepsiei rmne necunoscut. Una dintre ipoteze presupune
de aciune - 3-5 h. Se metabolizeaz n ficat. Metabolitul O - dezmetiltramadol este de 2 c aceste substane micoreaz excitabilitatea neuronilor din focarul epileptogen. Ins
-4 ori mai activ dect tramadolul. Preparatul i metaboliii si se elimin prin rinichi. majoritatea datelor mrturisesc c principala grup de antiepileptice manifest aciune
Se administreaz n durerile acute i cronice de intensitate medie i mare. Se admi predominant inhibitorie asupra procesului de difuziune a impulsatiei patologice.
nistreaz intern, rectal i intravenos de 4 ori pe zi. Cel mai probabil c reaciile primare, care stau la baza aciunii substanelor antie
Din reaciile adverse sunt posibile cefalee, ameeli, inhibiie, diminuarea vitezei pileptice, se manifest la nivelul membranelor neuronale. Conform unor date remediile
reaciilor motorii, sudoraie, hipotensiune, tahicardie, uscciune n gur, constipaii, du antiepileptice blocheaz canalele de sodiu (difenina, carbamazepina), iar altele activea
z sistemul GABA (fenobarbitalul, benzodiazepinele, valproatul de sodiu). In afar de
reri abdominale, erupii cutanate, la introducerea dozelor mari uneori apar convulsii.
aceasta s-a constatat c blocarea canalelor de calciu tip-T (de exemplu, n talamus), de
Antidotul tramadolului este naloxona.
asemenea conduce la diminuarea activitii convulsive. Posibil, dup acest principiu
Prepar a te a n a 1 g e z i c e
acioneaz trimetina, etosuximida i parial valproatul de sodiu. Merit atenie i sub
Dozele terapeutice medii stanele care oprim aciunea stimulatoare a sistemului glutamatergic. Un mare interes
Denumirea preparatului pentru aduli; cile de Forma de livrare n calitate de remedii antiepileptice prezint blocantele diferitor subtipuri de receptori
administrare a preparatelor glutamatergici, precum i substanele ce micoreaz eliberarea glutamatului din termi
Analgezicele opioide naiile presinaptice (de exemplu, lamotrigina). Fiecare din aceste grupe se caracterizea
Morfin clorhidrat - Morphini Intern i subcutan 0,0 lg Fiole i seringi - tub a cte z printr-un anumit spectru de aciune antiepileptic. Experimental s-a demonstrat c
hydrochloridwn l ml. soluie 1% sub influena preparatelor antiepileptice crete perioada refractar, se micoreaz labili
Promedol - Promedolum Intern 0,025g; subcutan 0,01- Pulbere; comprimate a tatea, diminuiaz unele reacii n lan i n general, oprimarea transmisiei interneuronale
0,02g cte 0,025g; fiole a cte 1 a excitaiei i limitarea propagrii impulsatiei, generate de focarul epileptogen.
ml soluie T% i 2% Oprimarea de ctre preparatele antiepileptice a transmisiei interneuronale a excita
Fentanil - Phentanilum. Intramuscular i intravenos Fiole a cte 2 i 5 ml. iei poate fi cauzat att de inhibarea procesului de excitare a neuronilor, ct i de inten
0,00005-0,000 lg soluie 0,005% sificarea proceselor inhibitorii, inclusiv i de stimularea neuronilor inhibitorii.
Butorfanol - Butorphanolum Intramuscular 0,00 1-0,004g, Fiole a cte 1 ml; ce Sunt cteva forme de epilepsie: convulsive i nonconvulsive, fiecare caracterizn-
intravenos 0,0005-0,002g conin 0,002g substan du-se printr-o simptomatologie specific i anumite schimbri pe EEG (ultima are o
Buprenorfin - Intern i sublingual cte Comprimate a cte mare importan diagnostic). Deosebim crize convulsive majore (grand-mal)\ crize
uprenorphinum 0,0002g, intramuscular 0,0002g, fiole 0,03% - psihomotorii2, crize minore de epilepsie ( peti-malf , crize mioclonice4 etc.
0,0003 gr/kg lml, 2 ml
Analgezice cu mecanism mixt de aciune
Tramadol - Tramaolum Intern, rectal i parenteral Capsule a cte 0,05g; fiole 1
Din francez grand - mare, mal - boal; convulsii generalizate ton ico-cIonice cu pierderea
0,05 - 0,1g cte 0,05-0, 1 g, supositoare
cunotinei, care peste cteva minute se succed cu o inhibiie general a SNC. Crizele ndelungate
rectale 0,lg
sau cele ce urmeaz una dup alta la intervale mici, se exprim prin termenul epilepticus.
Antagonistul analgezicelor opioide 2
In generai se manifest prin crize cu dereglri comportamentale, aciuni necontientizate ne
Naloxona clorhidrat - Subcutanat, intramuscular i Fiole a cte 1 ml motivate, pe care bolnavul nu le ine minte. Crizele des sunt nsoite de confuzie i automatisme.
jNaioxoni hydrochloridwn intravenos 0,0004-0,008g (0,4mg/ml) Convulsiile n crizele psihomotorii nu survin.
Analgezice neopiode 3
De la franc. petit-mic; se caracterizeaz prin pierderea de scurt durat a cunotinei. Concomitent
Paracetamol - Intern 0,2-0,4g Pulbere; comprimate a se pot observa fasciculaii ale muchilor faciali i altor grupe de muchi, precum i alte simptome.
Paracetamolum cte 0,2; 0,325; 0,5 g 4
Se exprim prin convulsii de scurt durat ale muchilor Iar pierderea cunotinei.
2X6 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 217
Tratamentul fiecrei forme de epilepsie se efectueaz cu anumite preparate antie- Diazepam Topiramat
pileptice. Lorazepam
Fa de antiepileptice se nainteaz unele cerine. Mai nti de toate, aceste remedii Clonazepam
folosite, preponderent, pentru prevenirea crizelor de epilepsie, trebuie s manifeste ac 2. Remedii ce influeneaz formarea GABA i mpiedic inactivarea ei
tivitate nalt i o durat lung de aciune. Absorbia bun din tubul digestiv e una din Valproat de sodiu
proprietile necesare pentru aceste preparate. E de dorit ca ele s fie eficiente n diferite 3. Remedii ce inhib inactivarea GABA
forme de epilepsie, lucru foarte important n tratarea formelor mixte de epilepsie. Efec Vigabatrin
tul sedativ, hipnotic i alte reacii adverse de natur nealergic i alergic sunt nedorite, 4. Remedii ce blocheaz recaptarea neuronal i glial a GABA
deoarece aceste substane sunt administrate sistematic n decursul mai multor luni i ani.
Tiagabin
La utilizarea lor nu trebuie s survin cumulare, toleran i dependen medicamentoa
IV. Remedii ce scad activitatea sistemului glutamatergic
s. E natural, c pentru terapeutic sunt mai comode preparatele puin toxice i cu indice
I. Remedii ce scad eliminarea glutamatului din terminaiile presinaptice
terapeutic mare. Cu prere de ru, antiepilepticele contemporane corespund doar unor
Lamotrigin
din aceste cerine.
2. Remedii ce blocheaz receptorii glutamici
Remediile antiepileptice se clasific, de obicei, reieind din indicaiile lor pentru
utilizare n anumite forme de convulsii. Topiramat
i. Forma epileptic generalizat
Crize convulsive majore (grand-mal, convulsii tonico-clonice) Remediile de baz pentru profilaxia crizelor majore de epilepsie sunt carbamazepi-
Valproat de sodiu Lamotrigin Difenin Topiramat na, difenin, valproatul sodic, fenobarbitalul, lamotrigin.
Carbamazepin Fenobarbital Hexamidin Fenobarbitalul (luminai), derivat al acidului barbituric, este unul din
Status epileptic primele preparate antiepileptice. Posed o aciune hipnotic marcat (vezi capitolul 7;
Diazepam Clonazepam Difenin-sodiu 7.2). Pentru tratamentul epilepsiei se folosete n doze subhipnotice. Mecanismul de ac
Lorazepam Fenobarbital-sodiu Substane pentru narcoz iune al fenobarbitalului const n activarea sistemului GABA-ergic. Acionnd asupra
Crize epileptice minore (petit-mal, absenses epilepsia) receptorului barbituric al complexului receptoral macromolecular (ce include recepto
Etosuximid Clonazepam Trimetin rii GABAa, barbiturici i benzodiazepinici), mrete efectul GABA (vezi capitolul 7).
Valproat de sodiu Lamotrigin Eficacitatea fenobarbitalului n epilepsie e cauzat, probabil, de influena lui inhibitoare
Epilepsie - mioclonus asupra excitaiei neuronilor focarului epileptogen, precum i asupra transmisiei impul
Clonazepam Lamotrigin Valproat sodiu surilor nervoase. Se poate constata efectul sedativ, iar uneori i hipnotic al preparatului.
II. Forma epileptic focal (pariale) Fenobarbitalul de asemenea are proprietatea de a cumula. La administrarea ndelungat
Carbamazepin Lamotrigin Clonazepam Tiagabin a fenobarbitalului nu este exclus posibilitatea dezvoltrii toleranei i dependenei me
Valproat de sodiu Fenobarbital Topiramat Vigabatrin dicamentoase.
Difenin Hexamidin Gabapentin
Proprieti antiepileptice mai selective posed derivatul de hidantoin -difenin
(fenitoin, difeninhidantoin, dilantin; vezi structura). Difenin blocheaz canalele de
De asemenea clasificarea preparatelor antiepileptice se poate efectua conform sodiu, prelungete timpul inactivrii lor i astfel prentmpin generarea i propagarea
principiilor lor de aciune impulsurilor cu frecven nalt. Astfel se inhib dezvoltarea convulsiilor.
Din tractul gastrointestinal difenin se absoarbe bine. Biotransformarea ei are loc n
1. Remedii ce blocheaz canalele de Na ficat. Similar fenobarbitalului, induce enzimele microzomiale hepatice. Metaboliii di-
Difenin Lamotrigin Topiramat
feninei i o mic parte din forma neschimbat a ei, se elimin din organism prin rinichi.
Carbamazepin Valproat de sodiu
Reducerea concentraiei plasmatice cu 50% a preparatului are loc timp de 20-30 ore.
II. Remedii ce blocheaz canalele de Ca de tip T
Poate s cumuleze, ns ntr-o msur mai mic dect fenobarbitalul.
Etosuximid Trimetin Valproat de sodiu
III. Remedii ce activeaz sistemul GABA-ergic (fig. 9.1)
/. Remedii ca cresc afinitatea GABA la GABA-receptori
Benzodiazepine Fenobarbital
218 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 219
Structura chimic a unor antiepileptice
neuron

acidul
L-glutaminic
Glutamat I
decarboxilaza 4
GABA
Difenin GABA J
*transaminaza J
Semialdehida
succinic
.JDehidroqenazatj
Metaboliti

4 i A TIAGABIN

CM,

,
TIAGABIN
\
* /

-37
COONa
-/ CIL
Elosuximid
Valproat sodic Triinelin

- GABA (acid gama-aminobutiric)

GABA-R - GABA receptori
GAT-1 - GABA transportor
BD-R - receptor benzodiazepinic
B-R - receptor barbituric

Difenin, spre deosebire de fenobarbital, nu posed aciune deprimant general
asupra SNC (n doze terapeutice nu provoac somnolen, efectul sedai v este absent
sau puin pronunai). La administrarea difeninei se pot observa tulburri neurologice
(vertij, alaxie, tremor, nistagmus1, diplopie2 etc.). Deseori se dezvolt gingivita hiper-
trofic (o proliferare a mucoasei gingiilor).
Difenin, din cauza aciunii iritante, poate provoca grea i vom. Sunt posibile
diferite erupii cutanate.
1
Nistagmus - micare involuntar a ochilor. Dc la grec. Nystagmos-som n, somnolen.
2
De la grec. Diplos - dublu, ops - privire.
Fig. 9.1. Mecanismul presupus de aciune al unor preparate antiepileptice
asupra sistemului GABA-ergic.
Hexamidina, este un remediu auxiliar folosit n tratamentul crizelor majore.
Hexamidina (primidon) este un derivat de pirimidin. E mai puin activ de
ct fenobarbitalul, ns e i mai puin toxic. Poate provoca somnolen (ns n msur
mai mic dect fenobarbitalul), ameeli, cefalee, greuri, ataxic, erupii cutanate i alte
reacii adverse.
In starea de ru epileptic {status epilepticus ) (crize majore durabile)
mai eficace este injectarea intravenoas a compuilor benzodiazepinici diazepamului
220 D. A. HARCHEVICI
(sibazon), lorazepamului i clonazepamului. Mecanismul de aciune al acestora e legat
dc activarea sistemului GABA - ergic (vezi capitolele 7 i 11.4). Se pot administra
parenteral i srurile de sodiu ale difeninei, fenobarbitalului, precum i anestezicelor
generale inhalatoare i neinhalatoare .
n epilepsia focal se indic carbamazepina, topiramatul, difenina, hexamidina
fenobarbital i al. n ultimii ani, n aceast form de epilepsie a cptat o utilizare larg
carbamazepina1 (stazepin, tegretol, fmlepsin). Dup structura chimic face parte din
derivaii dibenzazepinei. Aciunea anticonvulsivant e cauzat de blocarea canalelor de
sodiu. Un avantaj al acestui preparat este asocierea efectului antiepileptic cu o aciune
psihotrop favorabil.
Astfel, dup administrarea carbamazepinei la bolnavi se mbuntete dispoziia,
ei sunt mai comunicabili, activi. Toate acestea uureaz reabilitarea social i profesio
nal a acestor bolnavi.
Carbamazepina se administreaz i n crizele majore, n formele mixte de epilepsie,
uneori n crizele minore de epilepsie.2
La folosirea carbamazepinei, mai ales la nceputul tratamentului, sunt posibile re
acii adverse: dereglrile dispeptice, cefaleea, vertijul, somnolena, dereglrile de aco
modare etc. Preparatul suprim reaciile psihomotorii, de aceea, nu se recomand con
ductorilor auto i persoanelor de profesii asemntoare. Tolerana alcoolului etilic pe
fundalul aciunii carbamazepinei scade.
La apariia reaciilor alergice, leucopcniei sau trombocitopeniei administrarea pre
paratului se suspendcaz. n legtur cu posibilitatea ultimelor dou complicaii este
necesar un control sistematic al tabloului sngelui periferic.
Preparatul antiepileptic topir mat (topamax) este un derivat sulfamatsubstitu-
ient de monozaharoz. Snt date precum c preparatul ar inhiba canalele de Na-potenial
dependente i ar stimula aciunea GABA i GABAA-receptorilor. De asemenea, diminu
eaz activitatea receptorilor glutamici (AMRA).
Se utilizeaz n epilepsia focal i generalizat tonico-clonic. Ca reacii adverse
pot dereglarea funciei SNC (ataxie, vertij, slbiciune, somnolen), hepatotoxicitate,
fi:
urolitiaz, etc.
T i a g a b i n a (derivatul acidului nipecotic) se utilizeaz n epilepsia focal.
Inhib recaparea GABA de neuroni i glie. Aceasta crete concentraia GABA n fanta
sinaptic i prelungete efectul su inhibant. Se absoarbe bine din intestin. Biodis-
ponibilitatea - 90-100%. T,,2=5-8h. Sunt posibile reacii adverse: vertij, nervozitate,
depresie, somnolen.
n epilepsia focal este efectiv i preparatul vigabatrina (y-vinil-GABA),
care inhib ireversibil GABA-transaminaza, prentmpinnd inactivarea GABA.
Corespunztor, crete activitatea inhibitorie a GABA. Se absoarbe bine i rapid din tractul
gastrointestinal, biodisponibilitatea - 60%, TI/2=6-8h. Reacii adverse: somnolen,
vertij, uneori stri de stupor, dereglarea cmpului vizual. De obicei se administreaz
atunci cnd alte preparate sunt ineficiente.
1
Sc produce carbamazepina cu aciune prolongat-Tegretol TR.
2
Carbamazepina este cunoscut i ca remediu folosit n tratamentul neuralgiei nervului
triaemen.
FARMACOLOGIE 221
Pentru tratarea epilepsiei focale s-a propus un nou analog GABA -gaba-
p e p t i n (neirontin). Mecanismul de aciune este necunoscut. Preparatul are de aseme
nea aciune anxiolitic i analgezic.
Pentru profilaxia crizelor minore de epilepsie sunt folosite n special
etosuximida, valproatul sodic, precum i clonazepamul, lamotridgina i trimetina.
Etosuximida (suxilep) este un reprezentant al succininimidelor. Blocheaz ca
nalele de calciu de tipul T. Este un remediu de elecie pentru profilaxia crizelor minore
de epilepsie. Etosuximida este mai puin toxic dect trimetina, ns la utilizarea ei pot
surveni, dei mai rar, aceleai dereglri severe din partea hematopoiezei i rinichilor, ca
i la administrarea trimetinei. n afar de aceasta, pot aprea tulburri dispeptice, vertij,
astenie, oboseal. Controlul tabloului sngelui periferic la tratamentul cu etosuximid
e obligatoriu.
Trimetina (trimetadion, tridion), derivat al oxazolidinei, suprim reflexele
polisinaptice spinale, reduce labilitatea neuronilor. Nu acioneaz asupra ameliorrii
posttetanice n cile segmentare spinale. Nu influeneaz asupra procesului de eliminare
activ a ionilor de sodiu din neuroni, cu toate c scade concentraia lor intracelular. Se
consider c trimetina inhib funcia canalelor de calciu tip T (vezi capitolul 14.3),
micornd influxul ionilor de calciu n neuroni.
Din tractul gastrointestinal trimetina se absoarbe bine. Metabolismul are loc, nde
osebi, iT ficat. Metaboliii formai se elimin prin rinichi.
Din reaciile adverse pentru trimetin sunt caracteristice aciunea sedativ i he
meralopia1. Sunt posibile complicaii i mai grave, reacii alergice cutane, dereglri ale
hematopoiezei (inclusiv anemia aplastic i agranulocitoza). Poate s fie afectat func
ia ficatului i rinichilor, de aceea pe parcursul tratamentului cu trimetin se impune un
control sistematic al hematopoiezei, funciei ficatului i rinichilor.
In crizele mici cu succes se utilizeaz valproatul sodic (vezi mai jos).
n crizele minore i alte forme de epilepsie destul de larg se ntrebuineaz derivatul
benzodiazepinic -clonazepam (antelepsin). Dup mecanismul de aciune i pro
prieti e similar altor compui benzodiazepinici (vezi capitolele 7 i 1 1.4)
Unul din preparatele noi este lamotridgina (lamictal). Din punct de vede
re chimic e derivatul feniltriazinei. Mecanismul lui de aciune se reduce la blocarea
canalelor de sodiu, precum i la reducerea eliberrii aminoacizilor excitatori din ter
minaiile presinaptice. Se absoarbe complet la administrarea enteral. Concentraia
maxim n snge se atinge peste 2-2,5 ore. Acioneaz durabil. tJ/2- 24-30 ore. Apro
ximativ 55% din preparat se leag cu proteinele plasmatice. Circa 65% din substan
se metabolizeaz n ficat. Glucuronoconjugaii formai se elimin preponderent prin
rinichi din care cauz preparatul se dozeaz innd cont de funcia ficatului i a rini
chilor. Aceasta e necesar de avut n vedere la administrarea combinat a lamotridginei
cu preparatele, ce influeneaz asupra activitii enzimelor microzomiale hepatice. Se
administreaz n crizele minore, crize psihomotorii, precum i n crizele majore de
1
Dereglarea capacitii de a vedea n amurg (orbul ginei). De la grec. hemera-ziy alaos-orb,
ntunecat; ops-priv irc, ochi.
222
__ _ D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE -- 223
epilepsie. Din efectele adverse sunt posibile ameeli, ataxie, diplopie, grea, reacii Continuare
alergice etc.
Carbamazepin - fntem 0,2-0,4g Comprimate a cte 0,2g
Crizele mioclonice sunt destul de rezistente la tratamentul medicamentos. n
Carbamazepine
aceste cazuri sunt eficiente benzodiazepinele - clonazepa m, diazepam (si-
Clonazepam - Intern 0,00 1-0,002g Comprimate a cte 0,00 lg
bazon, seduxen ) i nitrazepam (eunoctin). Clonazepamul este eficient n toate
Clonazepame
tipurile de epilepsie i provoac reacii adverse minime (sunt posibile somnolen, rar
ataxie, dereglarea poftei de mncare etc.). Nitrazepamul se administreaz de asemenea Valproat sodic - Intern 5-10 mg/kg Comprimate a cte 0,15; 0,2; 0,3 i
Natrii valproas 0,5g; capsule a cte 0,15 i 0,3g
n crizele minore de epilepsie. Activitatea anticonvulsivant a benzodiazepinelor este
condiionat de efectul GABA- mimetic (capitolele 7 i 1 1.4). Etosuxiinid - Intern 0,25g (15 Capsule a cte 0,25; flacoane a cte
n acest tip de epilepsie se poate utiliza ivalproaul sodic (depakin), activ Ethosimiciiwi picturi) 50 ml soluie (conin 2,5g preparat)
i n crizele majore i minore de epilepsie i mai puine eficient n crizele psihomo- pentru folosirea intern
torii. Mecanismul aciunii anticonvulsivante este determinat de acumularea GABA n Lamotridgin - Intern 0,05 - 0,2 g Comprimate a cte 0,05 ; 0,1 i 0,2 g.
creier, deoarece valproalul sodic inhib biotransformarea (inhib GABA - transami- Lamotrigine
naza) i stimuleaz sinteza lui (activeaz enzima glutamat - decarboxilaza). In afar Trimetin - Trimethimim Intern 0,2-0,3g Pulbere; comprimate a cte 0,1 i 0,3g
de aceasta, el blocheaz canalele de sodium i ntr-o msur mai mic i canalele de
calciu (de tip - T). Efectele adverse (grea, ataxie, somnolen) se constat relativ
rar i sunt slab manifestate. Exist date, c valproalul sodic poate potena reacii
le adverse ale altor antiepileptice. Aceast proprietate nu trebuie trecut cu vederea
deoarece valproatul sodic deseori e utilizat ca un component al tratamentului asociat
al epilepsiei.
Proprieti antiepileptice posed i alte substane din diverse grupe farmacologice,
de exemplu inhibitorii carboanhidrazei -diacarbul, sultiamul.
Suspendarea administrrii preparatelor antiepileptice trebuie efectuat treptat, pen
tru a preveni dezvoltarea fenomenului rebound4', ce poate conduce la reapariia i in
tensificarea convulsiilor.
Cercetarea unor noi remedii antiepileptice se efectueaz pe larg i n diverse di
recii. Se acord n continuare o mare atenie sistemului GABA-ergic. S-au cptat
inhibitorii activi selectivi i ireversibili ai GABA - transaminazei, ce penetreaz bine
n creier; substane cu aciune GABA - mimetic direct. Se cerceteaz activitatea
anticonvulsivant a diferitor blocante ale canalelor de calciu. In afar de aceasta, se
studiaz intens preparatele cu un nou tip de aciune printre antagonitii aminoacizilor
excitatori. O parte din compuii obinui se afl n stadiul cercetrilor clinice, o alt
parte - preclinice, de aceea aprecierea perspectivei lor pentru practica medical este
nc dificil.
Preparate antiepileptice
Dozele terapeutice
i
Denumirea medii pentru aduli; i
Forma de livrare
preparatului calea de administrare
a preparatelor
1 2 3
Difenin - Dipheninum Intern 0,1 1 7g Comprimate a cte 0,117g
Hexanii din - Intern 0,125-0,5g Comprimate a cte 0,125 i 0,25g
Hexaniidinum
 Capitolul 10
PREPARATELE ANTIPARKINSONIENE
Aceste medicamente sunt utilizate n tratamentul bolii Parkinson, precum i n par-
kinsonismul de etiologie diferit.
Boala Parkinson reprezint o maladie cronic neurodegenerativ n care sunt lezai
nucleii sistemului extrapiramidal. Aceast patologie se manifest mai frecvent prin rigi
ditate1 (tonusul muscular excesiv), tremor (tremor involuntar permanent), hipokinezie2
(rigiditatea micrilor). Se modific de asemenea mersul i poziia bolnavului. Treptat
apar dereglri psihice, sufer activitatea intelectual. Etiologia bolii Parkinson nu este
cunoscut3. S-a constatat ca n aceast maladie n nucleii bazali4, precum i n substana
neagr, scade coninutul de dopamin, care exercit influen preponderent inhibitorie
asupra neostriatului. Ultimul, dup cum se tie, particip la reglarea funciei mduvei
spinrii. Dup concepiile actuale, insuficiena de dopamin este cauza cea mai posibil
a dereglrilor motorii i psihice caracteristice sindromului parkinsonian.
n ultimii ani s-a constatat c n dezvoltarea bolii Parkinson rolul principal l joac
dezechilibrul dintre sistemele dopaminergice i glutamatergice al creierului. Dup cum
s-a menionat deja, la dezvoltarea bolii Parkinson n neuronii substanei negre se mico
reaz coninutul dopaminei, care are o aciune inhibitoare asupra neuronilor neostrialu-
lui. Pe acest fundal predomin aciunea stimulatoare a neuronilor glutamatergici. Aceas
ta conduce la dereglarea funciilor motorii i psihice. Survin akinezia, tremorul, rigidita
tea i bradifrenia5. Reieind din aceste date, terapia bolii Parkinson este ndreptat spre
restabilirea echilibrului dinamic ntre diverse sisteme mediatoare, antrenate n reglarea
funciei nuc lei lor bazali. Una din cile de baz ale farmacoterapiei parkinsonismului
const n lichidarea deficitului de dopamin din nucleii respectivi. Dopamina nu poate
fi folosit n acest scop, deoarece ea nu penetreaz bariera hematoencefalic i, deci, la
administrarea prin cile tradiionale nu ptrunde n esuturile creierului. De aceea, n
parkinsonism se utilizeaz precursorul dopaminei - L-DOPA, care traverseaz barierele
tisulare, iar apoi n neuroni sub influena enzimei DOPA-decarboxilaza se transform n
1
De la grec. rigidus - dur, inflexibil.
1
De la grec. hypo - sub, mai puin, kinezis-micare.
3
n anii optzeci ai secolului XX din preparatul de tipul heroinei, care se folosea n SUA de nar-
comani, a fost extras compusul MRTP (l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tctrahidropiridin), care provoac
la oameni i animale lezarea selectiv i ireversibil a neuronilor dopaminici nigrostriatici cu
apariia dereglrilor motorii de tipul bolii Parkinson. Se presupune c acest compus poate fi una
din cauzele dezvoltrii parkinsonismului. Ins aceast problem rmne nerezolvat, deoarece
nu sunt cunoscute sursele formrii acestei substane, precum i posibilitatea ptrunderii ei din
mediu nconjurtor n organismul uman. Actualmente MRTP se folosete n farmacologie pentru
modelarea experimental a parkinsonismului.
4
n corpul striat - corpus striatum (include doi nuclei: nucleul caudat - nucleus caudatus i
pulamen - putamen; care constituie aa-numitul neostriatum) i globul palid - globus pa/Iidus
(paleostriatum).
5
Bradifrenia (de Ia grec. bradys - ncet i phren - minte, raiune) se caracterizeaz prin ncetini
rea evoluiei proceselor psihice (gndirii, emoiilor, vorbirii).
FARMACOLOGIE -
- 225
dopamin. Creterea activitii sistemului dopaminergic se poate realiza i prin mrirea
eliminrii i/sau inhibarea captrii neuronale a dopaminei de neuronii substanei negre.
Cu acest scop se pot utiliza substanele care au o aciune stimulatoare direct asupra
receptorilor dopaminergici. Un interes deosebit prezint inhibitorii MAO-B-enzim ce
inactiveaz dopamina n esuturile creierului.
De perspectiv sunt de asemenea i substanele, ce blocheaz influenele glutama
tergice. La aceste preparate se refer antagonitii NMDA-receptorilor, ce anihileaz
efectele stimulatoare ale neuronilor glutamatergici asupra nucleilor bazali i rein mo
dificrile degenerative ale neuronilor dopaminergici.
Funciile nucleilor sistemului extrapiramidal sunt determinate i de neuroni coliner-
gici. n insuficiena dopaminei predomin influenele colinergice stimulatoare1. Pentru
lichidarea dezechilibrului dintre controlul dopaminergic i cel colinergic pot fi utilizate
anticolinergicele centrale. Preparatele din aceast grup restabilesc echilibrul dereglat
prin inhibarea transmisiei colinergice (fig. 10.1).
Reieind din principiile de aciune antiparkinsonienile pot fi subdivizate n urm
toarele grupe:
I. Preparate ce activeaz sistemul dopaminergic
1. Predecesor al dopa m i n e i
Levodopa
2. Remediile ce stimuleaz receptorii dopaminergici
(dopaminomimeticele)
Bromocriptina Ropinirol
3. Inhibitorii monoaminoxidazei-B
Selegilin
II. Preparate ce inhib influenele glutamatergice
Midantan
III. Preparate ce inhib influenele colinergice
Ciclodol
Vezi structurile chimice.
Levodopa (L- DOPA, levofa) prezint un izomer levogir al dioxifenilalaninei,
un precursor al dopaminei. Penetreaz bariera hematoencefalic, apoi n neuroni, unde
se transform n dopamin, cumulndu-se n ganglionii bazali, nltur sau diminuiaz
manifestrile parkinsonismului (fig.10.1). Levodopa influeneaz mai activ hipokine-
zia, mai puin rigiditatea i, ndeosebi, tremorul.
Levodopa este unul din preparatele cele mai eficiente, utilizate n terapia bolii Par
kinson i a parkinsonismului simptomatic (cu excepia parkinsonismului provocat de
remediile medicamentoase, n particular, de antipsihotice). Aciunea levodopei se insta
leaz peste o sptmn i mai trziu, atingnd efectul maxim aproximativ peste o lun.
Doza se mrete treptat. Preparatul se administreaz numai dup mas. Tratamentul este
de lung durat, deoarece reprezint n fond o terapie de substituie (se reface fundalul
' Sunt date, c la persoane cu boala Parkinson n ganglionii bazali e micorat activitatea acetil
colinesterazei, ce poate fi o cauz suplimentar a creterii influenelor colinergice.
226 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 227
Neuron dozei de levodop. Multe reacii adverse snt cauzate de formarea dopaminei din levo
Norma
glutamatergic dop n esuturile periferice. Aceste efecte nedorite pot fi diminuate asociind levodop
cu inhibitori ai DOPA-decarboxilazei periferice, care nu ptrund prin bariera hemato-
encefalic (de exemplu, cu carbidopa sau benserazid), fig. 10.2. Se produc preparate,
coninnd levodop cu carbidopa (sinemet, nacom) i levodop cu benserazid (mado-
i par). Aceste asocieri mresc cantitatea de levodop, ce penetreaz n SNC ca urmare a
inhibrii decarboxilrii levodopei n intestin i ficat (crete disponibilitatea ei n circu
Substana neagr Corp striat laia sanguin), n esuturile periferice, de exemplu, n rinichi (contribuie la meninerea
+ + Glu
concentraiei nalte a substanei n snge), precum i n endoteliul capilarelor creierului
Acc GABA_ (se nltur bariera enzimatic pentru penetrarea levodopei n creier).
+ - [j Centrii I n afar de utilizarea inhibitorilor DOPA-decarboxilazei periferice, pentru m

motori ]
rirea eficacitii levodopei i anihilarea sau micorarea efectelor adverse ale ei, se
Neuron
dopaminergic
UAO-B, M
'
T
Glia

Neuron
colinergic
Neuron
GABA-erqic
folosesc i inhibitorii COMT, de exemplu, entacapon (comtan1). n afar de
aceast, n grea i vom se administreaz blocantele receptorilor dopaminergici din
esuturile periferice i zona trigger a centrului vomei (de exemplu, domperidon, care
Boala nu penetreaz bariera hematoencefalic). La apariia psihozelor se folosete blocantul
Parkinson receptorilor dopaminergici din creier - clozapina (de 10 ori mai activ fa de
receptorii D ,dect D,).

- -
Glu glutamat; D dopamin;
-
Acc acetilcolin; GABA- acidul gama-aminobutiric
NMDA- receptori NMDA-glutaminici; MAO-B - monoamioxidaza-B;
M - M-colinoreceptor; D2 - receptor D2-dopaminergic.

Fig. 10.1. Direcia de baz a aciunii remediilor antiparkinsonieiie (schem).

insuficient de dopamin). Din tractul gastrointestinal preparatul se absoarbe repede.

Ins o mare parte ( ~ 70%) se metabolizeaz n mucoasa intestinal. In organism se
Fig. 10.2. Aciunea levodopei (a) i asociaiei levodop - carbidopa (b) (schem).
transform n dopamin i ali metabolii sub aciunea DOPA - decarboxilazei, COMT
- bariera hematoencefalic, (-)-aciunc inhibitorie. Intensitatea culorii roii convenional
i . Ca rezultat, n SNC ptrunde aproximativ 1% din doza administrat de levo-
reflect concentraia dopaminei n SNC i esuturile periferice.
dop. Metaboliii i cantiti nensemnate de levodop n form neschimbat se elimin
prin rinichi.
Reacii adverse sunt frecvente i se manifest prin inapeten, grea, vom, hipo- i

tensiune ortostatic, tulburri psihice, dereglri motorii (la unii bolnavi apar micri
corei forme), aritmii cardiace. Acestea sunt reversibile i pot fi atenuate prin micorarea Utilizarea preparatului analogic tolcapon este limitat din cauza hepatotoxicitii exprimate.
228 D. A. II ARCHE VICI FARMACOLOGIE 229
Remedii antiparkinsoniene i hormonului de cretere (vezi capitolul 20, 20. 1). Se administreaz intern. Din tractul
gastrointestinal se absoarbe aproximativ 30%. Cea mai mare parte se inactiveaz la pri
ma trecere prin ficat. Atinge concentraia maxim n plasm peste 1,5-3 ore, t = 3-6
ore. O parte considerabil a bromocriptinei se supune biotransformrii. Calea principal
de eliminare - cu bila n intestin. Se administreaz n asociere cu levodopa.
Efectele adverse la etapele iniiale ale tratamentului cu bromocriptina sunt grea,
vom, hipotensiunea ortostatic. La administrarea ndelungat sunt posibile dereglri
psihice, diskinezii, insuportabilitatea alcoolului etilic, constipaii etc.
Unul din agonitii receptorilor D,- i D3-dopaminergici este r o p i n i r o 1 u 1
(recvip). Efectul antiparkinsonian este legat de aciunea asupra receptorilor D2-dopami-
nergici postsinaptici din neostriatum. Micoreaz secreia prolactinei. Dup eficacitatea
n parkinsonism este superior bromocriptinei.
Dup cum s-a menionat, una din cile intensificrii aciunii dopaminergice const
n inhibarea proceselor inactivrii dopaminei. Dup acest principiu acioneaz inhibito
rii MAO-B. Din inhibitorii selectivi cu aciune ireversibil a acestei enzime face parte
selegilin (deprenil). De obicei, se administreaz n asociere cu levodopa. Spre
deosebire de inhibitorii cu aciune neselectiv la interaciunea cu simpatomimeti-
cele nu provoac reacii hipertensive marcate (vezi capitolul 1 1.2).
Experimental s-a constatat c selegilin,. n afar de inhibarea MAO-B, are efect
neuroprotector, micornd afectarea neuronilor n ischemie i la aciunea unor substane
neurotoxice. Partial acesta poate fi cauzat de inducia factorului de cretere a nervilor,
produs de astrocitele gliale. Exist date clinice preventive despre o aciune favorabil
CH,
a selegilinei la pacienii cu aa maladie neurodegenerativ ca boala Alzheimer. Nu este
Selegilin exclus c un efect asemntor poate s se manifeste i n boala Parkinson, ns aceasta
necesit o cercetare special.
Inhibitorii D O P A- d e c a r b o x i 1 a z e i Din antiparkinsonieniie, care oprim aciunile glutamatergice, face parte m i d an
ta n u 1' (amantadina clorhidrat, simetrel). Dup concepiile actuale, midantanul
JO H blocheaz receptorii NMDA-glutamatergici i astfel micoreaz influena stimulatoa
re exagerat a neuronilor corticali glutamai asupra neostriatului, care se dezvolt pe
HO V -CH NH NH- CH NH, fundalul insuficienei de dopamin. Aceasta atenuiaz simptomele clinice ale maladiei
Parkinson - rigiditatea, tremorul i hipokinezia. n afar de aceast, s-a constatat, c
NH-NH2 Benserazid midantanul posed aciune neuroprotectoare fa de neuronii substanei nerge cauzat
Carbidop
de blocarea NMDA-receptorilor acestor neuroni i de micorarea influxului n celule a
Este contraindicat asocierea levodopei cu inhibitorii neselectivi ai (ultima ionilor de calciu, ceea ce micorez posibilitatea destrugerii neuronilor i progresarea
inactiveaz noradrenalina, dopamina; la deprimarea poate surveni o hipertensiune bolii. Midantanul posed i o oarecare aciune M-colinoblocant.
grav), precum i cu piridoxina (vitamina B,), care diminueaz activitatea levodopei. Midantanul se utilizeaz n boala Parkinson i parkinsonismul simptomatic (pos-
Levodopa este mai efectiv timp de 2-5ani. Treptat se dezvolt tolerana (deprinde tencefalitic sau cerebrovascular), ndeosebi n cazurile cnd levodopa e contraindicat.
rea), apardiskinezia i alte efecte adverse. Preparatul este contraindicat n boli grave ale Midantanul nltur sau diminueaz hipokinezia, n msur mai mic rigiditatea i tre
sistemului cardiovascular, ficatului, rinichilor, n psihoze. morul. Ameliorarea survine peste 1-2 zile i mai mult; efectul maxim .se instaleaz peste
Din stimulatorii receptorilor dopaminergici, ce se folosesc n tratamentul parkinso- cteva zile, uneori sptmni.
nismului, face parte bromocriptina (parlodel). Dup structura chimic este un n majoritatea cazurilor midantanul se suport bine. Din reaciile adverse uneori
derivat semisintetic al alcaloidului secrii comute-ergocriptinei (compus al acidului li- se observ insomnie, halucinaii, hipotensiune ortostatic, dereglri dispeptice, cefalee.
zerginic). Este un agonist al D,-receptorilor. Posed o activitate antiparkinsonian mar
cat. Din efectele tipice ale bromocriptinei face parte i inhibarea producerii prolactinei 1
Iniial a fost propus ca remediu anlivirotic pentiu profilaxia gripei de tip A, (vezi capitolul 28).
230 D. A. HARCHEVICl
Preparatul trebuie administrat cu precauie ntr-un ir de maladii ale SNC, nsoite Capitolul 11
de halucinaii, convulsii epileptiforme, precum i n afeciunile hepatice i renale grave.
Destul de raional este utilizarea combinat cu levodopa, ceea ce face posibil mico REMEDII PSIHOTROPE
rarea dozei ei.
Ultima grup de remedii anliparkinsoniene e reprezentat de aa-numitele colino- Preparatele acestei grupe se utilizeaz n dereglrile activitii psihice a omului. Se
blocante centrale. Ele suprim influenele colinergice stimulatoare asupra ganglionilor folosesc n tratamentul psihozelor, precum i n neuroze i dereglrile de tip neurotic,
bazali datorit blocrii colinoreceptorilor centrali. Asupra sintezei, eliminrii i hidroli- nsoite de tensiune nervoas, anxietate, nelinite, agitaie i alte simptome.
zei acetilcolinei nu acioneaz conform datelor existente. O utilizare larg a cptat c i- Mecanismele aciunii preparatelor psihotrope sunt cunoscute insuficient, dei se
c 1 o d o 1 u 1 (artan, trihexefenidilul clorhidrat). El manifest aciune M-colinoblocant fac cercetri vaste n acest domeniu. Interes prezint informaiile despre influena aces
central i periferic. Aciunea central contribuie la abolirea sau atenuarea dereglrilor tor remedii asupra transmisiei intemeuronale, metabolismului aminelor biogene, sis
motorii, cauzate de leziunea sistemului extrapiramidal. Ciclodolul diminuaz deosebit temelor colinergice ale encefalului, interaciunii cu peptidele i aminoacizii cu aciune
de eficient Iremorul i n msura mai mic rigiditatea, hipokinezia. excitant sau inhibitoare asupra neuronilor etc. Ins mecanismele aciunii antipsihotice
Ciclodolul se utilizeaz n boala Parkinson i n alte stri patologice cauzale de afec i antineurotice a preparatelor rmn neclare deoarece cauzele apariiei multor boli
tarea sistemului extrapiramidal. Este efectiv i n manifestrile parkinsonismului induse psihice i stri psihopatologice nu se cunosc. Dificulti considerabile apar la inves
de remediile antipsihotice. Se administreaz intern. Se absoarbe bine din intestinul subire tigarea i aprecierea preclinic sau experimental a preparatelor potenial psihotrope.
i se elimin rapid. Nu cumuleaz. La administrare ndelungat se dezvolt toleran. Cu prere de ru lipsesc modele experimentale adecvate ale dereglrilor psihice la om.
Blocarea M-colinorcceptorilor periferici este cauza unui ir de reacii adverse (xe- In legtur cu aceasta, se recurge la folosirea unor complexe de metode care ar per
rostomie, tahicardie, dereglri ale acomodrii, micorarea tonusului musculaturii netede mite aprecierea aciunii substanei asupra activitii nervoase superioare a animalelor
intestinale etc.). Efectul spasmolitic al ciclodolului e determinat de aciunea atropinic, i prognozarea n baza acesteia a posibilitilor utilizrii clinice. In studiul aciunii
precum i de cea musculotrop direct (papaverinic). La supradozarea ciclodolului pot psihotrope a substanelor se folosesc pe larg diferite variante ale metodei reflexelor
surveni dereglri din partea SNC (excitaii, halucinaii). condiionate, se studiaz aciunea lor asupra reaciilor de comportament i emotive,
Ciclodolul e contraindicat sau trebuie utilizai cu precauie n glaucom, dereglri ale motivaiei, activitii motorii, asupra psihozelor i neurozelor experimentale. Datorit
miciunii, cauzate de hipertrofia prostatei, n afeciunile cordului, ficatului, rinichilor. experienei acumulate n domeniul psihofarmacologiei se poate, dei n linii generale,
Este contraindicat vrstnicilor (se deregleaz memoria, gndirea). prezice sfera utilizrii posibile a noului compus, bazndu-ne pc anumite corelaii exis
n tratamentul parkinsonismului uneori sunt utilizate i alte colinoblocante centrale: tente ntre datele experimentale i clinice. ns hotrrea decisiv n privina utilitii
t r o p a c i n a (difeniltropin clorhidrat), benztropina m e z i I a t (cogentina) etc. preparatului pentru tratamentul sau profilaxia anumitor stri psihopatologice poate fi
Toate preparatele anliparkinsoniene menionate nu sunt remedii etiotrope. Ele nu luat numai dup cercetrile clinice.
mai suprim sau atenueaz sindromul parkinsonian i de aceea efectul curativ se meni Introducerea larg a remediilor psihotrope n terapeutic a nceput din a doua jum
ne numai pe parcursul utilizrii lor. tate a secolului XX. n acest rstimp au aprui numeroase preparate eficiente n diferite
P i c p a r a te a n t i p i n soni e n e afeciuni psihice (tabel 1 1 . 1 ). De exemplu, n psihoze se utilizeaz cu succes neurolep-
Dozele terapeutice medii ticele (aminazina, haloperidolul), antidepresivele (imizina, nialamida), srurile de litiu.
Denumirea Forme de livrare Pentru majoritatea preparatelor antipsihotice, n afar de efectul antipsihotic specific, e
pentru aduli; cile de
preparatului
administrare a preparatelor caracteristic aciunea sedativ (calmant). Principala particularitate a antidepresivelor
Levodopa - Levodopa Intern - 0,25-1 g Capsule i comprimate 0,25-0,5 g este capacitatea lor de a combate depresiile. In afara de aceasta, antidepresivele din gru
pa inhibitorilor (nialamida) posed i aciune psihostimulant. Antidepresivele
Midantan - Intern - 0,05-0,1 g Comprimate filmate a cte 0,1 g triciclice (de exemplu, imizina), concomitent cu activitatea antidepresiv, pot manifesta
Midantanvm att aciune psihostimulant, ct i sedativ. Srurile de litiu sunt utilizate n tratamentul
Intern -0,001 -0,005 g Comprimate a cte 0,001 ; i profilaxia strilor maniacale; ele nu manifest nici aciune stimulant, nici sedativ
Ciclodol - Ciclodolum 0,002; 0,005 g
asupra sferei psihice la omul sntos.
Intern -0,005-0,01 g Comprimate a cte 0,005; 0,01 g In dereglrile psihice cu caracter nepsihotic (neurotic) se administreaz anxiolilice
Selegilin - Selegiline
(diazepam), remedii sedative (bromuri, preparate de valerian) i psihostimulante (piri-
Intern - 0,03-0,04 g i mai Comprimate a cte 0,0025 g, drol). Din substanele psihotrope fac parte i aa-numitele halucinogene sau psihozomi-
Bromocriptin - mult capsule cte 0,005; 0,0 lg metice (LSD - 25, mescalina etc.). Aceste substane provoac psihoze de scurt durat.
Bromcriptine Halucinogenele nu au importan curativ. ns din punct de vedere social prezint inte-
232 D. A. HARCIIEVICI
Tabelul 11.1
Remedii psihotrope
Remediile folosite predominant
Remediile, administrate n dereglrile psihice cu
Grupa caracter nepsihotic (ori aa-
predominant n psihoze
numite stri limitrofe)
Substane cu aciune Neurolepticele Anxioliticele. Remediile
psihosedativ sedative
Substane cu aciune Antidepresivele Psihostimulantele
psihostimulant
Substane care nu manifest Srurile de litiu
la oameni sntoi nici
aciune psihosedativ, nici
aciune psihostimulant
res, deoarece sunt remedii care duc la dezvoltarea dependenei psihice. Pentru medicina
teoretic ele prezint interes ca substane ce provoac psihoze experimentale.
Descoperirea i introducerea n practic a remediilor psihotrope active este una din
tre cele mai mari realizri ale mcdicinei. Mai nti de toate ele au schimbat radical situa
ia n tratamentul bolilor psihice. Pn la apariia acestor preparate, eficacitatea terapiei
acestor maladii era destul de limitat (n fond se aplica electroocul i coma insulin ic).
In afar de aceasta, preparatele psihotrope au mbogit n mod esenial arsenalul reme
diilor medicamentoase folosite n alte domenii ale medicinei: terapie, anesteziologie,
neurologie etc. Succesele n crearea remediilor psihotrope au stimulat considerabil cer
cetrile fundamentale (fannacologice, fiziologice, biochimice, palofiziologice) a unei
probleme att de importante i totodat complicate pentru tiin, cum este elucidarea
mecanismelor diferitor funcii encefalice, precum i elucidarea etiologiei i patogenezei
afeciunilor psihice i principiile lor de tratament.
11.1. PREPARATELE ANTIPSIHOT1CE (NEUROLEPTICELE)'
Preparatele din aceast grup posed aciune antipsihotic i ntr-o msur sau alta nltur reacia de activare a EEG Ia excitaiile externe, acionnd nensemnat asupra
aciune sedai v marcat. Efectul antipsihotic se manifest prin combaterea simptoma
tologiei productive a psihozelor (delirului, halucinaiilor) i retenia evoluiei bolii. Ac
iunea sedativ se caracterizeaz printr-o calmare general - anihilarea reaciilor afecti
ve, micorarea anxietii, nelinitei, reducerea activitii motorii.
Mecanismul aciunii antipsihoticc nu e pe deplin elucidat. Se presupune c pentru
majoritatea preparatelor acest efect poate f condiionat de inhibiia receptorilor D,-do-
paminergici din sistemul limbic. Aciunea blocant asupra receptorilor dopaininergici
se manifest prin antagonismul cu dopamina i dopaminomimeticele (apomorfina, fena-
mina) att n reaciile de comportament, ct i la nivelul unor neuroni.
1
De la grec. Neuron - nerv, leptos - fragil, subire.
FARMACOLOGIE _ 233
Prin aciunea asupra sistemului dopaminergic se explic, de asemenea, capacitatea
antipsihoticelor de a provoca dereglri cxtrapiramidale, efect secundar destul de tipic
pentru ele. In acest caz, toate evenimentele se desfoar n neostriatum, unde sunt
localizai un numr semnificativ de receptori sensibili la dopamin, blocai de neuro-
leptice.
Antagonismul antipsihoticelor cu dopamina se confirm, n particular, prin experi
mentele cu injectare ionoforetic de dopamin n regiunea nucleului caudat. Adminis
trarea prealabil n aceste condiii a aminazinei frneaz aciunea inhibitorie a dopa-
minei asupra neuronilor nucleului caudat. Datorit inhibiiei transmisiei nigrostriate i
diminurii funciei oprimante a substanei negre asupra neostriatului (vezi fig. 10.1) se
modific participarea acestuia Ia reglarea activitii motorii. Aceasta se manifest prin
intensificarea activitii a-motoneuronilor mduvei spinrii, creterea tonusului mu
chilor i dezvoltarea parkinsonismului medicamentos (apare hipokinezia, rigiditatea i
tremorul). Se presupune c schimbarea strii funcionale a neostriatului poate avea im
portan i n aciunea antipsihotic a neuroleplicelor.
Un ir de alte efecte ale neurolepticelor sunt cauzate de asemenea de blocarea re
ceptorilor dopaininergici (tab. 1 1 .2).
Tabelul 11.2
Unele efecte determinate de aciunea blocant a neurolepticelor asupra receptorilor
dopaininergici ai creierului
Localizarea receptorilor dopaininergici Efectele
Sistemul mezolimbic i mezocortical Efect antipsihotic
Indiferen emoional
Depresie
Hipotalamus-hipofiz Micorarea temperaturii corpului. Galactoree
(crete secreia de prolactin)
Sistemul extrapiramidal Fenomene de parkinsonism
Diskinezie tardiv
Zona declanatoare a centrului vomei Efect antivomitiv
Efectul sedai v al preparatelor anlipsihotice, probabil, e cauzat parial de aciu
nea lor asupra formaiunii reticulate ascendente a trunchiului cerebral. Neurolepticele
excitabilitii neuronilor formaiunii reticulate la excitarea electric direct a lor. S-a
constatat c la aplicarea ionoforetic a unor antipsihotice pe neuronii formaiunii re
ticulate a trunchiului cerebral se micoreaz sau dispare sensibilitatea lor la aciunea
excitatoare a noradrenalinei.
Posibil, blocnd receptorii adrenergici, antipsihoticele inhib transmiterea impulsu
rilor nervoase de la colateralele cilor aferente specifice la neuronii formaiunii reticu
late. Probabil, n efectul sedativ un rol important joac i aciunea lor asupra sistemului
limbic i hipotalamusuui.
Pe EEG aciunea sedativ a neurolepticelor se manifest prin apariia oscilaiilor
lente cu voltaj mare (rezultatul sincronizrii EEG).
234

nal.
_________
__ - D. A. IIARCHEVICI
n afar de blocarea receptorilor, sensibili la dopamin i noradrenalin. antipsiho-
ticele, probabil, micoreaz eliminarea acestor amine biogene i recaptarea lor neuro

n dezvoltarea efectelor psihotrope la unele neuroleptice (de exemplu, derivaii fe-

FARMACOLOGIE 235
Pentru aminazin este tipic reducerea acti
vitii motorii (aciunea miorelaxant). Aceasta
e cauzat de inhibiia reglrii supraspinale a to
nusului muscular preponderent datorit aciunii
notiazinei) poate avea nsemntate blocarea receptorilor serotoninergici i M - colinore- nucleilor bazali. Aminazina de asemenea dimi
ceptorilor din scoara cerebral. nueaz sau nltur aciunile descendente facili-
Preparatele antipsihotice se subdivizeaz n tipice i atipice44. Pentru preparatele tante ale formaiunii reticulate asupra reflexelor
tipice44 este caracteristic un aa efect advers ca dereglarea funciei sistemului extrapira- spinale. Aminazina nu acioneaz direct asupra
midal (survin parkinsonismul i alte dereglri motorii). La cele atipice44 aceast reacie mduvei spinrii.
advers se ntlnete foarte rar i nu este att de exprimat. La baza acestei deosebiri st Aminazina inhib centrul termoreglator.
spectrul diferit de aciune asupra receptorilor, n particular, fa de diverse subtipuri de Efectul final depinde de temperatura mediului
receptori dopaminergici. La aceste grupe se refer urmtoarele preparate: nconjurtor. Mai frecvent se observ hipotermie
A. R e m e d i i antipsihotice tipice44 nensemnat (pe contul creterii termolizei). n
Derivai i fenotiazinei: acelai timp asocierea aminazinei cu rcirea fizi
Aminazin Triflazin Fluorfenazin c conduce la scderea pronunat a temperaturii
Derivaii tioxan finei: corpului.
Clorprotixen Aminazina posed o aciune antivomitiv
Derivaii butirofenonei: marcat, cauzat de blocarea dopaminorecepto-
Haloperidol PAVLOV IVAN PEI ROV1C1
ri lor zonei declanatoare (trigger zona), situat
. R e m e d i i antipsihotice atipice44 (1849-1936 ) Fondatorul fiziologiei
i farmacologiei activitii nervoase la fundul ventriculului IV. Astfel, aminazina pre
Benzamide vine voma provocat de apomorfin, morfin,
superioare.
Sulpirid remediile antitumorale (vezi capitolul 32; 32.1).
Deri val ii beiizodiazepinei Una din manifestrile influenei aminazinei asupra SNC este capacitatea ei de a
Clozapin potena aciunea unui ir de remedii neurolrope: anestezicelor generale, hipnoticelor,
Majoritatea preparatelor se refer la derivaii fenotiazinei, care n funcie de radica analgezicelor opioide. Intensificarea efectelor lor e determinat parial de inhibiia dc
lul la N10 se subdivizeaz ntr-un ir dc subgrupe: ctre aminazin a proceselor de biotransformare a acestor preparate.
/. Derivaii aii faliei (aminazin). Aminazina influeneaz i inervaia periferic. Mai pronunat este aciunea a-adre-
2. Derivaii piperazinici (friflazin, fluorfenazin). noblocant. De exemplu, pe fundalul aminazinei reacia prescrie a adrenalinei scade con
Reprezentantul tipic al derivailor fenotiazinei este aminazina (clorpromazina clor- siderabil sau apare "in versia*' efectului adrenalinei, ceea ce induce scderea presiunii ar
hidrat, largactilul) teriale (vezi capitolul 4; 4.2).
$ Aminazina exercit i unele proprieti M-colinoblocante (atropinice). Acestea se
5
manifest printr-o diminuare nensemnat a secreiei glandelor salivare, bronice i di
:<
gestive. Ea nu deregleaz transmiterea excitaiei n ganglionii vegetativi.
N
Aminazina exercit nu numai asupra inervaiei eferente, dar i a celei aferente. La
Fenotiazin
aciunea local provoac irilaie pronunat, urmat de anestezie. Aminazina are acti
vitate antihistaminic marcat (blocheaz II, -receptorii; vezi capitolul 25). Ea este, de
Aminazina are un spectru larg de aciune. Manifest influen pronunat asupra asemenea, un spasmolilic cu aciune musculotrop.
sistemului nervos central, precum i asupra inervaiei periferice, organelor efectorii i Pentru aminazin e caracteristic aciunea asupra sistemului cardiovascular mani
metabolismului. festat printr-o scdere mai mult sau mai puin pronunat a presiunii arteriale. Meca
Aciunea asupra SNC se manifest printr-un ir de efecte. Astfel, pentru aminazi nismul hipotensiunii e destul de complicat. El e cauzat de inhibiia centrilor hipolala-
n e caracteristic aciunea antipsihotic, sedativ, precum i capacitatea de a provoca musului, de proprietile a-adrenoblocante i spasmolilice ale aminazinei, de inhibiia
dereglri exlrapiramidale (la administrare ndelungat). n doze mari provoac efect reflexelor vasoconstrictoare, compensatoare, precum i de scderea forei contraciilor
hipnotic: somnul este superficial, uor ntrerupt de excitaiile externe. cardiace. Hipotensiunea, de obicei, este nsoit de tahicardie reflectorie.

236
Structura chimic a unor neuroieptice
Derivaii fenotiazinei
Fluorfenazin
Derivatul tioxantenci
Clorprotixen
Derivatul butirofe nonei
Halopcridol
Derivatul substituent ului benzamidei
Aminazina se administreaz enteral i parenteral. Durata efectului terapeutic la o
administrare unic este de aproximativ 6 ore. Din tractul gastrointestinal se absoarbe
ru. Se metabolizeaz la primul pasaj hepatic. De aceea, la administrarea pe aceast cale
biodisponibilitatea aminazinei constituie aproximativ 30%.
FARMACOLOGIE 237
D. A. HARCHEVICI
La injectarea intravenoas trebuie luat n considerare aciunea iritant a aminazi
nei, din care cauz ea se introduce lent. In organism o parte considerabil de aminazina
se supune biotransformrii. Aminazina i metaboliii ei se elimin lent prin rinichi i
intestin (timp de cteva zile).
La administrarea ndelungat a aminazinei se dezvolt toleran. Ins aceasta se
refer numai la efectele sedativ, hipotensiv .a.; aciunea antipsihotic rmne neschim
bat.
Un interes deosebit prezint compuii la care catena lateral, legat de atomul de
azot al fenotiazinei, conine un ciclu piperazinic. Aceast grup include astfel de prepa
rate ca meterazina, etaperazina, triftazina, fluorfenazina.
T r i f t a z i n a (trifluoperazina clorhidrat, stelazin) se caracterizeaz printr-o aci
une antipsihotic mai selectiv i un efect sedativ mai puin pronunat dect aminazina.
Dup aciunea antivomitiv depete aminazina de care se deosebete printr-o aciune
hipotensiv, adrenoblocanl i relaxant mai slab. Mai frecvent survin dereglri extra-
piramidale.
Fluorfenazina (flufenazina clorhidrat, moditen) dup eficacitatea antipsi
hotic e similar triftazinei, iar dup aciunea antiemetic l depete. Se livreaz i
sub form de preparat cu aciune prolongat - fluorfenazina decanoat (moditen-depo,
flufenazina decanoat), efectul creia dureaz 7-14 zile i mai mult.
Preparatele irului fenotiazinic provoac un ir de efecte adverse. Pot fi: slbi
ciune general, apatie, somnolen, uscciune n gur, disconfort n regiunea inimii,
n regiunea epigastric; sunt posibile hipotensiune, colaps ortostatic (toate acestea
sunt mai frecvente la folosirea aminazinei). Cteodat se dezvolt icter colestatic (de
obicei, la administrarea aminazinei). Pentru neurolepticele irului fenotiazinic (mai
ales pentru preparatele care conin ciclul piperazinic) sunt caracteristice dereglri
extrapiramidale (parkinsonismul) .a. La administararea ndelungat a remediilor an-
tipsihotice fenotiazinice (n decursul mai multor luni i ani) se poate dezvolta aa-
numita diskinezie tardiv1. Aceasta se caracterizeaz prin contractri coreoatetoide
involuntare ale muchilor feei, limbii, precum i ale muchilor extremitilor i trun
chiului. Mai frecvent sc dezvolt la btrni. Tratamentul medicamentos al diskineziei
tardive este puin efectiv. De regul, n asemenea cazuri se exclud din tratament
remediile antipsihotice sau se micoreaz doza lor2. Se ntrerupe administrarea pre
paratelor cu activitate colinoblocant (antidepresivelor, antiparkinsonienilor), dac
acestea au fost combinate cu remediile antipsihotice. Uneori se recurge la adminis
trarea diazepamului.
Rareori se poate dezvolta aa-numitul sindrom neuroleptic malign. Se presupu
ne c el este consecina idiosincraziei la preparatul administrat. Se dezvolt rigiditate
muscular, brusc crete temperatura corporal, apar dereglri din partea sistemului
cardiovascular, dereglri de contiin etc., 10 20% din aceti pacieni decedeaz.
1
Aceasta se observ i la utilizarea ndelungat a derivailor butirofenonei i tioxantenei. Cloza-
pina i sulpirida (vezi mai jos) provoac acest efect advers cu mult mai rar dect antipsihoticelc
fenotiazinice, buterofenonice i tioxantcnice.
: In unele cazuri diminuarea dischincziilor are loc la creterea dozei de
preparai antipsihotic.
238 D. A. HARCHEVICI
Pentru tratarea acestei complicaii se utilizeaz diazepamul, bromcriptina, dantrole-
nul1. n frisoane se efectueaz suprarcirea fizic extern a corpului.
Deseori se observ fenomene dispeptice - inapeten, grea. Fenotiazinele provoa
c iritarea pielii i mucoaselor. Aciunea iritant poate surveni la locul introducerii pre
paratului (n ven, muchi, enteral). Sunt posibile dermatite, inclusiv fotosensibilizarea
pielii. Complicaii grave sunt leucopenia i agranulocitoza (se dezvolt rar).
Din derivaii tioxantenei face parte clorprotixenul (truxal). Dup structura
chimic se aseamn cu aminazina. Spre deosebire de derivaii de fenotiazin, n hete-
rociclul tioxanlenic atomul de azot este substituit printr-un atom de carbon cu legtu
ra dubl (vezi structura). Dup aciunea antipsihotic, cedeaz derivailor fenotiazinei.
Preparatul prezint interes i datorit activitii antidepresive. Manifest efect sedativ
pronunat, proprieti antiemetice, poteneaz aciunea anestezicelor generale, hipnoti
celor, analgezicelor opioide. ntr-o msur mic blocheaz a-adrenoreceptorii.
Efectele adverse ale clorprotixenului sunt similare cu cele observate la administra
rea aminazinei. Spre deosebire de fenotiazine, provoac mult mai rar fotosensibilizarea
i pigmentarea pielii.
Un interes deosebit n calitate de remedii antipsihotice prezint derivaii buirofe-
nonei.
Din aceast grup de compui, n tratamentul bolilor psihice se utilizeaz n princi
pal haloperidolul (halofen). Aciunea lui ncepe relativ repede i se menine timp
ndelungat. La administrare enteral concentraia plasmatic maxim se instaleaz peste
2-6 ore i se menine la un nivel nalt circa 3 zile. n 5 zile pe calc renal se elimin n
jurul la 40% din substana introdus.
Activitatea antipsihotic nalt a haloperidolului se asociaz cu un efect sedativ
moderat. Mecanismul aciunii psihotrope a haloperidolului se explic prin blocarea re
ceptorilor dopaminergici, proprietile a-adrenoblocante centrale, precum i prin dere
glarea procesului recaptrii neuronale i depozitrii noradrenalinei.
Haloperidolul n doze mici blocheaz receptorii D?-dopaminici ai zonei declan
atoare a centrului vomei. Poteneaz aciunea anestezicelor generale, hipnoticelor i
analgezicelor opioide. Spre deosebire de fenotiazine, haloperidolul nu scurteaz faza
somnului rapid. n doze terapeutice nu manifest proprieti ganglioblocante i atro-
pinice; blocheaz slab a-adrenoreceptorii periferici. De obicei nu coboar tensiunea
arterial i nu provoac colaps ortostatic.
Ca efecte adverse, haloperidolul provoac mai des afeciuni extrapiramidale. Pot
aprea reacii cutanate. Rareori survine inhibiia leucopoiezei. La supradozare apare
nelinite, fric, insomnie.
Droperidolul este de asemenea un derivat al buterofenonei. Se deosebete
de haloperidol printr-o aciune de scurt durat. Se administrez n special pentru neu-
roleptanalgezie (asociat cu fentanilul, remediu analgezic; vezi capitolul 8).
Din derivaii de benzamide substituite face parte s u 1 p i r i d a. Exercit aciune
blocant selectiv asupra receptorilor D -dopaminergici. Posed activitate antipsiho-
1
Dantrolenul provoac iniorel axare, acionnd asupra reticulului sarcoplasmatic i mpiedicnd
ieirea din el a ionilor de calciu. Se utilizeaz n hipertermie malign.
FARMACOLOGIE 239
tic marcat. Pentru sulpirid este tipic efectul antivomitiv. Aciunea sedativ este
slab exprimat. La administrarea sulpiridei poate aprea o hipotensie nensemnat.
Dereglrile extrapiramidale sunt nensemnate. Din tractul gastrointestinal se absoarbe
ru, T|p = 5-10 ore.
Din derivaii dibenzodiazepinei face parte clozapina (leponex, azaleptin).
Clozapina posed o afinitate nalt fa de receptorii D4-dopaminergici (sunt identificai
n cortexul frontal, corpusculul amigdaloid i mezencefal) i receptorii 5 - HTM -sero-
toninergici. Are aciune antipsihotic pronunat. La nceputul utilizrii poate provoca
efect sedativ marcat, dar de scurt durat, care apoi dispare. Se absoarbe bine din tubul
digestiv. Concentraia maxim n plasma sanguin se determin peste 2 ore, tJ/2=l 2 ore.
Se elimin prin rinichi i intestin. Mult mai rar i ntr-o msur mai mic, dect alte neu-
roleplice, provoac dereglri extrapiramidale i diskinezie tardiv, ceea ce constituie un
avantaj esenial al preparatului. Practic nu influeneaz producerea prolactinei.
Clozapina se suport bine. Trebuie menionat faptul c clozapina poate fi eficient
la bolnavii, rezisteni la remediile antipsihotice tipice. ns tratamentul trebuie efectu
at sub controlul sngelui periferic, deoarece au fost semnalate cazuri de agranulocitoza.
Ca reacii adverse pot fi: hipotensiune arterial, cefalee, vertij, hipersalivaie, cretere
ponderal, rar - convulsii clonico-tonice. Din cauza influenei negative asupra leuco
poiezei, se administreaz comparativ rar. n afar de aceasta, costul clozapinei este des
tul de mare.
n grupa remediilor psihotrope atipice se poate include i risperidona
(rispolept), derivat al benzizoxazolului. Blocheaz att D2-receptorii dopaminergici, ct
i 5-HT., -receptorii serotoninergici. Se caracterizeaz prin efect antipsihotic marcat.
Se administreaz 1-2 ori n 24 ore. La doze mici practic nu provoac dereglri extrapi
ramidale care pot aprea la doze mari. Sunt posibile de asemenea hipotonii, insomnie,
dereglri dispeptice, reacii alergice.
Din neuroleptice face parte i alcaloidul plantei Rauwolfia serpentina Bemh - r e-
z e i p i n a. ns n prezent ca se folosete extrem de rar n calitate de remediu antipsihotic - nu
mai n caz de intoleran la celelalte neuroleptice. Totodat, datorit aciunii simpatolitice pro
nunate, se utilizeaz destul de larg n tratamentul hipertensiunii arteriale (vezi cap. 14. 14.4).
Neurolepticcle sc administreaz n psihoze (mai ales nsoite de excitaie marcat,
reacii afective, agresivitate, delir, halucinaii). n afar de aceasta, ele pot fi utile n tra
tamentul complex al dependenei medicamentoase la stupefiante i alcoolul etilic. Deri
vaii de fenotiazin i butirofenon se folosesc, de asemenea, ca remedii antiemetice i
n sughiul persistent. nsemntate practic are capacitatea neurolepticelor de a potena
aciunea anestezicelor generale, hipnoticelor, analgezicelor opiode.
Majoritatea neurolepticelor la utilizare ndelungat provoac toleran (tolerana).
Dependena medicamentoas nu survine.
Neurolepticelc sunt contraindicate sau trebuie utilizate cu precauie n patologia
hepatic i renal, maladiile cardiovasculare cu fenomene de decompensare, n bolile
organice ale SNC, n dereglrile hematopoiezei.
 ! FARMACOLOGIE 241
240 D. A. HARCHEVICI
Preparate antipsih otice aciune neselectiv blocnd recaptarea neuronal att a serotoninei, ct i a noradrena-
linei. Imizina (imipramin, melipramin, tofranil) este unul din reprezentanii lor.
Dozele terapeutice medii Ea posed proprieti antidepresive marcate, asociate cu efect sedativ slab. Totodat n
Denumirea
pentru aduli; cile de Forma de livrare anumite situaii se manifest i componentul psihostimulant (cteodat se semnaleaz o
preparatului
administrare a preparatelor
oarecare excitabilitate, stare de euforie, e posibil insomnia) (fig. 11.1).
Aminazin - Drajeuri 0,025g; 0,05; 0,lg; Fiole a
Intern 0,025-0,1 g; intramuscular
Neuron
Aminazinum 0,lg; i/v-0,025-0,05g cte 1; 2; 5 i 10 ml sol.2,5% Neuron Inhibitorii
serotoninergic adrenergic
Triftazin - Intern 0,005-0,0Ig; i/m0,001 - 1. Neselectivi (niala
Comprimate filmate (dra-jefiate) mide, transamina)
Triftazinum 0,002g cte 0,001; 0,005; 0,0 lg; fiole 1 ml
2. Inhibitorii MAO-A
soi. 0,2% Metabolii (moclobemid) >- Metabolii
Fluorfenazin - Intern 0,002 - 0,005g; i/m Comprimate a cte 0,001; 0,0025 i
Noradrenalin
Phthorphenazinum 0,001 25-0,0025g 0,005g; fiole lml soluie 0,25% Serotonin

Clorprotixen Intern 0,005-0,05g; i/m 0.025- Comprimate (drajee) a cte 0,0 1 5

- Chlorprothixene (),05g i 0,05g; fiole 1 ml soluie 2,5%
Blocanii recaptrii Blocanii recapt
Haloperidol - Intern 0,0015-0,005g i/m- Comprimate a cte 0,0015 i 0,005 neuronale rii neuronale a
a serotoninei Blocanii recaptrii noradrenalinei
Haloperidole 0,002-0,005g g; flacoane a 10 ml sol. 0,2% (fluoxetin) noradrenalinei i a (maprotilina)
(pentru uz intern); fiole a cte 1 ml serotoninei
sol.0,5% Antidepresivele triciclice
(imizina, amitriptilina)
Sulpirid - Intern i intramuscular Capsule a cte 0,05-0,1-0,2 g;
Sulpiride 0,1-0,2 g sol. 5% n fiole a cte 2 ml; sol.
0,5% n flacoane.

11.2. ANTIDEPRESIVELE
Neuroni postsinaptici
Antidepresive1 se numesc substanele utilizate n tratamentul depresiilor.
Fig.ll.l Direcia principal dc aciune a anlideprcsantclor.
Ele pot fi prezentate prin urmtoarele grupe:
I. Preparatele ce inhib recaptarea neuronal a monoaminelor: Referitor la mecanismul de aciune al imizinei se nainteaz un ir de ipoteze. Una
1. Cu aciune neselectiv, ce blocheaz recaptarea neuronal a serotoninei i no din ele leag efectul antidepresiv cu capacitatea imizinei de a inhiba recaptarea neuro
radrenalinei: nal a noradrenalinei i serotoninei1. In consecin, se acumuleaz concentraii mari de
Imizin Amitriptilin mediatori n regiunea receptorilor i se intensific efectele lor. Amplificarea aciunii
2. Cu aciune selectiv. blocante a serotoninei asupra sistemului limbic (complexul amigdaloid) poale fi unul
A. Blocheaz recaptarea neuronal a serotoninei
din mecanismele importante ale aciunii antidepresive a imizinei.
Fluoxetin
Preparatul blocheaz de asemenea a2-adrenoreceptorii presinaptici (ca urmare crete
B. Blocheaz recaptarea neuronal a noradrenalinei re secreia de noradrenalin), i receptorii serotoninergici (5 HTJA |D) i histaminergici.
Maprotilin Pe lng efectele centrale, imizina posed o oarecare aciune M-colinoblocant pe
II. Inhibitorii monoaminoxidazei (): riferic (atropinic), a, adrenoblocant, papaverinic i antihistaminic evident.
1. Cu aciune neselectiv ( inhibitorii - A i MAO-B )
Imizina se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. O parte considerabil se me-
Nialamid Transamin tabolizeaz n ficat. Unul din metabolii desmetilimipramina (desipramina) posed
2.Cu aciune selectiv (inhibitorii MAO-A)
aciune antidepresiv marcat i se utilizeaz n practica medical. Se elimin sub for
Moclobemid m de metabolii conjugai i neschimbat preponderent prin rinichi (40% n prima zi),
Cea mai larg utilizare n practica medical au cptat preparatele din prima grup,
parial prin intestin.
numite, de obicei, antidepresive triciclice (vezi structura lor). Ele au

1
Antidepresivele cu aciune sedativ uneori se numesc timoleptice (de la grec. thymos- dulnsuflet, ' Se presupune de asemenea c aciunea antidepresiv a imizinei poate fi cauzat de micorarea
densitii n SNC a 5-HT,-receptorilor seroloninici, a, i P-adrenoreceptorilor.
leptos- fragil, subire), iar cu aciune stimulatoare-timeretice (de la grec.ere/o-a irita, excita).
242 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 243
Efectul curativ al imizinei n depresii se dezvolt peste 2-3 sptmni. Efectele ad
verse sunt condiionate mai frecvent de proprietile atropinice ale imizinei (xerostomie, Aciune Aciune Aciune
psihostimulant antidepresiv psihosedativ
dereglarea acomodaiei, tahicardie, constipaie, miciuni dificile). Se constat dereglri
i din partea sistemului cardiovascular. In doze terapeutice poate scdea presiunea arte
rial. Astfel, pe fundalul aciunii ei uneori se dezvolt hipotensiune ortostatic. La doze
Inhibitorii
mari provoac tahicardie, aritmii. Sunt posibile devieri nedorite i din partea activitii
psihice: fie efect sedativ excesiv, fie invers, excitaie, halucinaii, insomnie. La adminis
trarea imizinei pot fi cefalee, tremor, reacii alergice cutanate, icter, mai rar - leucopenie
i agranulocitoz. Preparatul contribuie de asemenea la creterea masei corpului.
Imizina
lmizina este contraindicat n glaucom, dereglarea miciunii, n hipertrofia prosta
tei. Nu se va asocia cu inhibitorii neselectivi ai , deoarece n acest caz apar efecte
toxice. Dac aceste dou tipuri de antidepresive se administreaz consecutiv, intervalul i
dup suspendarea administrrii inhibitorului trebuie s fie nu mai mic de 1,5-2 Amitriptilina
sptmni. Asemntor cu imizina este preparatul clomipramina (anafranil). Mai
intens acioneaz asupra recaptrii serotoninei.
Amitriptilina (triptizol) dup structur se aseamn cu imizina. Farmacodi-
namia i farmacocinetica amitripti linei i imizinei sunt similare. Amitriptilina, pe lng Fig. 11.2 Caracteristica clinic a spectrelor aciunii psihotrope a antidepresivelor.
activitate antidepresiv, manifest proprieti psihosedative marcate. Nu are aciune sti 1
nlturarea inhibiiei psihice.
mulant (vezi fig. 11.2.). Afar de aceasta, amitriptilina depete imizina dup aciu 2
nlturarea dispoziiei sczute (negative).
nea M-colinoblocant i antihistaminic. Amitriptilina este unul dintre cele mai active 3 nlturarea anxietii i fricii.
remedii antidepresive. Efectul curativ se manifest peste 10- 14 zile. Inhibitorii sunt substanele, care inhib neselectiv monoaminoxidaza
Din antidepresivele triciclice face parte i a z a f e n u 1 (pipofizina). Preparatul
posed activitate antipsihotic moderat i aciune sedativ. Se deosebete de antidepre Structura chimic a unor antidepresive
sivele menionate pozitiv prin absena proprietilor M-colinoblocanle.
Azafenul se utilizeaz n depresiile de gravitate uoar i medie. Preparatul se su Compui tric-iclic

mn
port bine. Efectele adverse se observ numai n unele cazuri. Azafenul, n legtur
cu cele spuse, deseori se recomand bolnavilor de vrst naintat. Se administreaz
intern.
Preparatele menionate acioneaz neselectiv asupra recaptrii neuronale a seroto N
/3
'

ninei i noradrenalinei. 'totodat au fost elaborate preparate cu aciune selectiv. Astfel I / CH-CH N HCl
au fost sintetizai compuii ce inhiba preponderent recaptarea neuronal a serotoninei. CH2 CM CM N HC1 "

Unul din aceste preparate este f 1 u o x e t i n a. Dup structura chimic este derivat de Im izm

- XCH3 Amitriptilin
fenoxipropilamin. Posed o aciune antidepresiv pronunat, similar antidepresive-
lor triciclice. Efectul se dezvolt treptat (1-4 sptmni). Preparatul se deosebete de Cu structur chimic divers
antidepresivele triciclice prin faptul c practic nu are aciune sedativ, manifestnd o
aciune psihostimulant nensemnat, lipsete sau e slab aciunea M-colinoblocant,
nu blocheaz adrenoreceptorii. Hemodinamica Ia administrarea fluoxetinei este stabil.
Masa corpului nu se mrete. In afar de aceasta, fluoxetina se caracterizeaz prin to
xicitate mic.
 244 D. A. HARCHEVICI
HC 1
Derivatul h i d r a z i n e i
Se absoarbe bine la administrarea intern. Se metabolizeaz n ficat. Unul din me-
taboliii si, norfluoxetina, are aciune antidepresiv marcat. T,,, pentru fluoxetin este
de 1-3 zile (pentru norfluoxetina 7-15 zile). Preparatul i metnboliii si se elimin ne
schimbai prin rinichi.
Din reaciile adverse se disting anorexie, grea, nervozitate, cefalee, insomnie,
erupii cutanate. Fluoxetin nu se asociaz cu inhibitorii MAG neselectivi, deoarece se
poate dezvolta aa-numitul sindrom serotoninic cauzat de acumularea concentraiilor
majore de serotonin. Acesta se poate manifesta prin rigiditate muscular, hipertermie,
colaps ortostatic cu pericol pentru via. Din aceast cauz, ntre administrarea fluoxe-
linei i inhibitorilor neselectivi trebuie s fie un interval de 2 sptmni. Nu s-a
constatat interaciunea fluoxetinei cu ingredientele alimentare (spre deosebire de inhi
bitorii neselectivi).
Fluoxetin este folosit pe larg n practica medical n tratamentul strilor depresive.
Din inhibitorii selectivi ai recaptrii neuronale a serotoninei utilizare practic au un
ir de preparate noi - setralina, paroxetina etc. O aciune mai selectiv are paroxc-
t i na (paxil). Experimental, in vitro, s-a demonstrat c paroxetina de 320 de ori mai
puternic inhib recaptarea serotoninei dect noradrenalina (setralina - de 190 ori, fluo-
xctina - de 20 de ori). Paroxetina are aciune antidepresiv i anxiolitic nalt, aciune
M-colinoblocant - nensemnat. La administrarea enteral se absoarbe n ntregime.
Preparatul se administreaz o dat n 24 ore. Efectul apare peste 1-4 sptmni. Durata
tratamentului este de luni de zile i depinde de tipul depresiei. Este suportat bine, rar
''apar reacii adverse. Sunt posibile grea, cefalee, rar xerostomie, somnolen, vertij.
A fost sintetizat un preparat care blocheaz selectiv recaptarea neuronal a nora-
clrenalinei - maprotilina (ludiomil). Dup proprietile farmacologice i indicaii
se aseamn cu imizina.
Se absoarbe lent din tractul gastrointestinal (9-16 ore). Aproximativ 90% din prepa
rat se leag cu proteinele plasmatice. T|;, - 43-51 ore. Biotransformarea are loc n ficat.
Maprotilina i metaboliii ei se elimin prin rinichi.
O aciune preponderent asupra recaptrii neuronale a noradrena linei o are dei p-
r a m i n a, metabolitul imizinei. Dup caracterul aciunii este similar imizinei. Aciunile
sedativ i M-colinoblocant sunt mai slab pronunate.
1 FARMACOLOGIE 245
Anticlepresivele clin grupa inhibitorilor se subdivizeaz n preparate cu aci
une neselectiv i selectiv.
n prezent inhibitorii neselectivi (acioneaz asupra - i MAO-B) se folosesc re
lativ rar din cauza toxicitii lor nalte. n selectarea antidcprcsivelor prioritate se d, de regul, pre
paratelor care acioneaz asupra recaptrii neuronale a monoaminelor. ns n unele cazuri pot fi
i utili i inhibitorii , n special cei cu aciune selectiv. Inhibitorii deprim procesele de
dezaminare oxidativ a noradrenalinei i serotoninei, contribuind la acumularea lor n esutul cerebral
n cantiti semnificative. Majoritatea preparatelor acestei grupe blocheaz n mod ireversibil.
In legtur cu aceasta, pentru restabilirea ea trebuie s fie sintetizat dc novo, ceea ce necesit
un timp ndelungat (pn la 2 sptmni). Deprimarea maxim a MAO arc loc peste cteva ore dup
absorbia inhibitorilor , ns efectul antidepresiv sc dezvolt timp dc 7-14 zile. Probabil, me
canismul de aciune al acestor medicamente c legat nu numai dc deprimarea , deoarece acest
i efect nu ntotdeauna coreleaz cu activitatea antidepresiv. Nu-i exclus, c un rol anumit l poate avea
aciunea acestor preparate asupra metabolismului acidului y-aminobutiric.
Pe lng aciunea antidepresiv, inhibitorii MAO sc caracterizeaz prin proprieti psihostimu-
lante pronunate (provoac euforic, excitaie, insomnie) (vezi fig.l 1.1.). Inhibitorii sunt anta-
goniti activi ai rezerpinei n privina aciunii ei sedative, hipotensive. Aceasta se explic prin faptul
c rezerpina micoreaz coninutul cateeoiamineior i serotoninei n creier, iar inhibitorii MAG ma
nifest aciune contrar.
Pe fundalul aciunii inhibitorilor se intensific n mod considerabil efectul presor al sim-
patomimelicelor (fenaminei, efedrinei, tiraminei), inclusiv celor din produsele alimentare (de exem
plu, cacavalul conine cantiti considerabile de tiramin1). Aceste substane contribuie la excretarea
unor cantiti suplimentare de noradrenalina din terminaiile adrenergice, acumulate n ele n urma
inhibiiei . n acest caz evolueaz criza hipertensiv'.
Deprimarea sub aciunea inhibitorilor ei are loc nu numai n SNC. dar i n esuturile peri
ferice. In atar de aceasta, preparatele menionate deprim activitatea nu numai , dar i a altor
sisteme enzimatice. Astfel, n urma, inhibiiei enzimclor microsomiale hepatice, inhibitorii pre
lungesc aciunea anestezicelor generale inhalatorii, neuroleptieelor irului fenotiazinie, analgezicelor
opioide, antiepilepticelor i a altor substane.
Inhibitorii posed activitate hipertensiv, care probabil, e legat dc suprimarea eliberrii
noradrenalinei din terminaiile prcsinaptice ale fibrelor adrenergice. n slenocardie ele micoreaz
senzaiile de durere (evident datorit blocrii segmentelor centrale ale cilor reflectorii de la inim).
Din tubul digestiv inhibitorii se absorb bine. Se elimin n special pe cale renal. Inhibitorii
au toxicitate relativ mare, manifestat n special la nivelul ficatului (pot provoca hepatite grave).
Ei excit SNC, genernd insomnie i apariia ntr-un ir de cazuri a trcmmului i convulsiilor.
Utilizarea acestor substane poate fi nsoit dc hipertensiune ortostatic. Inhibitorii cu
pruden se vor asocia cu alte substane neurolropc, deoarece, deseori, apar efecte nedorite (de exem
plu, n asocierea cu substane narcotice, cu simpatomimetice, cu anlidepresivele triciclice.) Afar
de aceasta, n timpul administrrii inhibitorilor din diet se exclud produsele alimentare caic
conin tiramin (brnz .a.).
Dependena medicamentoas fa de inhibitorii nu se dezvolt. n calitate de inhibitori
ai a fost sintetizat un numr mare dc derivai de hidrazin. ns n prezent n terapeutic sc
folosesc doar cteva preparate hidrazinicc, de exemplu, n i I a m i d a (niamid, nuredal). Acesta
este un antidepresiv din cele mai puin eficiente. ns aciunea hepatoloxic i efectele adverse sunt
pronunate ntr-o msur mic, ceea ce constituie un avantaj indiscutabil al nialamidei.
1
n condiii obinuite tiramina nlr-o msur considerabil este inactivat dc , care se
gsete n peretele intestinal i ficat.
- Aceast interaciune a inhibitorilor neselectivi cu simpatomimeticeie de provenien
alimentar deseori este denumit ca efectul cacavalului {..cheese effect", engl. ).
246 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 247
Transa m i n a (tranilcipromina, pamat) lace parte din alt clas de compui chimici (nehi- 11.3. MEDICATIA MANIILOR
drazinici). liste o tenilciclopropilamin, adic dup structur se aseamn cu fenilaichtlaminee (de
exemplu, ca fenamina). Tranam i na este un inhibitor puternic al i unul dintre cele mai eficiente In tratamentul maniilor1 pot fi folosite antipsihoticele i srurile de litiu. Remediile
antidepresive ale acestei grupe. Aciunea ei terapeutic se manifest ceva mai repede, dect a majori antipsihotice sunt eficiente nu numai n manii, dar i n strile de agitaie2 de diferit
tii hidrazinelor (nialamida n 12-14 zile, transamina n 2-7 zile). provenien. Aciunea lor se manifest prin deprimare general, apatie i somnolen.
Farmacodinamia transaminei e identic cu cea a altor inhibitori ai . ns ea mai exercit i Srurile de litiu acioneaz mai specific. Ele manifest aciune farmacoterapeutic nu
un oarecare efect simpatomimetic (aciune de tip fenaminic). Hepatotoxicitatea compuilor nehidra-
mai n manii, normaliznd ntr-o msur sau alta starea psihic, dar nu provoac inhibi
zinici e mai puin exprimat dect a preparatelor grupei hidrazinice.
Antidepresivele din grupa inhibitorilor sunt contraindicate n bolile hepatice i renale, jn ie general. Pot s manifeste efect sedativ puin pronunat.
dereglrile circulaiei cerebrale, n excitaii psihice majore.
n ultimii ani atrag atenie preparatele ce inhib reversibil preponderent - A. 11.3.1. SRURILE DE LITIU
La ele se refer moclobemida (aurorix), pirazidol. Exercit o aciune de
durat mai scurt ca cea a inhibitorilor neselectivi. La administrarea lor scade Srurile de litiu se folosesc numai n tratamentul i profilaxia maniilor (schema
ILL).
probabilitatea apariiei crizelor hipertensive prin interaciunea cu simpatomimetieele de
provenien alimentar (de exemplu, cu liramina), ce este tipic pentru inhibitorii Principalele aspecte ale Principalele sindroame Grupa de substane
neselectivi. Moclobemida se refer la derivaii de benzamid. afeciunilor psihice psihopatologice psihotrope
P i r a z i d o 1 u 1 este un compus tetraciclic. Dup structura chimic se refer la
derivaii indolului. Aciunea antidepresiv a pirazidolului, n funcie de starea bolna r Astenice Anxiolitice
vului, se asociaz cu cea sedativ (pe fondul anxietii, nelinitei) sau cea stimulant
(pe fondul inhibiiei). Mecanismul aciunii antidepresive a pirazidolului se explic prin Neurotice si similare
capacitatea de a inhiba recaptarea neuronal a noradrenalinei i aciunea inhibitoare neurozelor Psihostimulatori
reversibil asupra - A. Este lipsit de activitate M-colinoblocant, se suport bine.
Dereglrile psihice
cu caracter nepsihotic
Efectele adverse apar rar. Pirazidolul se administreaz intern. Psihopatice si simularea
(strile de limit)
psihopatiilor
Preparate antidepresive
Dozele terapeutice medii Afective : //
Denumirea pentru maturi; caile de Forma de livrare
Subdepresiile ' 4;.'

---
preparatului administrare Antidepresivele
1 2 3 Hipomaniile
Imizin - (Imiiinum) Intern-O,025-0,05g; 1/m- Comprimate drajefiate a Depresiile Sruri de litiu1
0,025g 0,025g; fiole a 2 ml sol. 1,25% Maniile
Psihoze
Ani itripti lin - Intem-0,025-0,05g; Comprimate a cte 0,025g;
(A mitriptylinum) I/m i i/v 0,025-0,04 g fiole a 2 ml 1% sol. Delirante si
Neurolepticele
halucinatorii
Azafen - (Azciphenum) Intern 0,025-0,05g Comprimate a cte 0,025g
Fluoxetin - fntern 0,02g Capsule a cte 0,02g Catatonice
(Flnoxetinum)
Maprotilin -- Intern 0,05-0,3g; i/v 0,05- Drajeuri a cte 0,01 - 0,025 -
1
In depresii i subdepresii srurile de litiu sunt efective cu scop profilactic.
(Maprotiiimuri ) 0,15g 0,05g,fiole 2 ml 1,25% sol. Schema 1 1.1. Direcia principal de aciune a remediilor psihotrope.
Pirazidol - Intern-0,075-0,15g Comprimate a cte 0,025 i
(Pirazidolunt) 0,05g
Nialamida
(Nialamidnm)
Intern 0,025-0,Olg Comprimate (drajeuri) a cte
0,025g
1
Mania - stare excitant bolnvicioas a psihicii, unele din fazele psihozei d< presiv - maniacale
(de la grecescul mania - tar minte).
2
Agitaie (de la franc, agitation) - retrire, stare excitant.
248 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 249
Mecanismul de aciune al litiului e studiat insuficient. Se presupune c el acio Preparate ale srurilor de litiu
neaz asupra curenilor ionilor de Na'. Fiind cation monovalent, Li ' trece prin canalele
rapide de sodiu ptrunznd n interiorul celulei, unde parial nlocuiete Na*. Dar cine Doza terapeutica medic pentru
Denumirea
tica ionilor de litiu se deosebete de cea a ionilor de sodiu. Li! mai lent iese din celul preparatului
aduli, cile de administrare a Forma de livrare
preparatului
i tulbur viteza schimbului intra- i extracelular al ionilor de Na:, ct i repartiia K%
ceea ce se poate rsfrnge asupra procesului de depolarizare. Nu e exclus i aciunea Carbonat de litiu - Intern 0,3-0,6 g Comprimate drajefiate
(Lithii carbonas) a cte 0,3 g
ionilor de litiu asupra metabolismului monoaminelor. Exist date, c litiul micoreaz
eliberarea noradrenalinei i dopaminei. n afar de aceasta, s-a demonstrat c litiul aci
11.4. ANXIOLITICELE* (TRANCHILIZANTELE)2
oneaz asupra mediatorilor secunzi, blocheaz calea inozitol - fosfat i reduce formarea
inozitoltri fosfatului i diacilgliceroluiui, transmitori secundari pentru sistemul a-adre-
Principalul efect al acestei grupe de substane este efectul anxiolitic (tranchilizant)
noreceptorilor i M-colinoreceptorilor. Litiul poate micora coninutul i altui mediator
ce se manifest prin nlturarea fricii, anxietii, nelinitii, micorarea tensiunii interne.
secundar - AMPc (probabil, datorit inhibiiei adenilatciclazei).
n afar de aceasta, majoritatea anxiolilicelor au efect sedativ. Tranchilizantele se admi
La administrare enteral, srurile de litiu se absorb bine din intestinul subire. n
nistreaz n temeri, n neuroze i strile similare neurozelor (reactive). Asupra inervaiei
organism se repartizeaz destul de uniform. Prin bariera hematoencefalic ptrund uor,
vegetative principalele preparate (cu excepia imizinei) nu influeneaz; tranchilizantele
dar lent. n lichidul cefalorahidian se conine de 2 ori mai puin litiu, dect n plasma nu provoac dereglri exlrapiramidale.
sanguin. Se elimin prin filtrare renal i 4/5 se reabsoarbe din nou. njumtirea con
Anxioliticele sunt reprezentate prin urmtoarele grupe de preparate:
centraiei litiului n plasm are loc aproximativ peste 24 ore. /. Agonitii receptorilor benzodiazepinici (diazepam, fenazepam ele.).
Viteza eliminrii litiului poate fi mrit puin, ridicnd coninutul cloruri! de sodiu 2. Agonist ii receptorilor serotoninici (buspiron).
n diet. La micorarea ingestiei clorurii de sodiu sau eliminrii ei excesive, litiul se 3. Remedii cu diferite tipuri de aciune (amizil ele.).
retine n organism, ceea ce poate conduce la intoxicaie (de exemplu, la utilizarea diure O larg ntrebuinare are prima grup de preparate. Dup structura chimic aceste
ticelor, care contribuie Ia eliminarea ionilor de sodiu, ori, de asemenea, n dieta asalin). preparate sunt derivai ai benzodiazepinei.
Trebuie de avut n vedere c anumite cantiti de ioni de litiu se elimin prin glandele Anxioliticele benzodiazepinice sunt clasificate dup durata de aciune. Se ine cont
maniate n perioada lactaiei i pot provoca intoxicaia copilului. n terapeutic se folo de durata efectului att a preparatului de baz, ct i a-melaboliilor activi, care se for
sesc diferite sruri de litiu (carbonalul, clorura, iodura, acctatul, citratul). Cel mai rs meaz n organism.
pndit este carbonalul de litiu - Li,CO,. Se administreaz numai enteral. Dup cum s-a Se disting urmtoarele grupe:
menionat, una din cele mai importante indicaii n administrarea srurilor de litiu este /. Cu durata lung de aciune (TS-24-48 ore)
tratamentul maniilor. Srurile de litiu se deosebesc de neuroleptice prin instalarea mai F enazepam Di a z e p a m (sibazon, seduxen, valium)
lent a efectului (2-3 sptmni), printr-o selectivitate mai mare fa de manii, lipsa unui 1 o r d i a z e p o x i d (clozepid, eleni um)
efect sedativ marcat (nu provoac astenie, stare de apatie). Eficacitatea srurilor de litiu 2. Cu durata de aciune medie (TS~6-24 ore)
are mare nsemntate pentru profilaxia maniilor, dar, de asemenea, i a depresiilor (n N o z e p a m (oxazepam, tazepam)
psihoza maniacalo-depresiv). ntruct au limit mic de siguran (indicele terapeutic Lorazepam Alprazolam
este de 2-3), la utilizarea srurilor de litiu e necesar controlul regulat al coninutului lor 3. Cu durata de aciune scurt (TS<6 ore)
n snge (el nu trebuie s depeasc 1,6 mcg/1). Administrarea srurilor de litiu poate Midazolam (dormicum)
fi nsoit de diferite efecte adverse: fenomene dispeptice, astenie muscular, tremor, Pentru preparatele benzodiazepinice sunt caracteristice urmtoarele efecte:
poliurie, sete, se poate dezvolta gua nctoxic. Srurile de litiu sunt contraindicate n de anxiolitic
reglrile funciei excretoare a rinichilor, n disfuncia glandei tiroide, n boala ulceroas sedativ
i colecistit se vor utiliza cu precauie. hipnotic
Intoxicaia acut cu sruri de litiu se manifest prin vom, diaree, ataxie, dizartrie, miorelaxant
convulsii. n cazuri grave se dezvolt com, uneori cu sfrit letal. Tratamentul intoxi antiepileptic
caiilor acute e ndreptat spre accelerarea eliminrii litiului din organism. n acest scop amnestic
se administreaz diuretice osmotice, hidrocarbonat de sodiu i, la necesitate, se recurge
la hemodializ. Pentru profilaxia dezvoltrii strii maniaco-depresive uneori se folosesc 1
De Ia lat. anxiits - nelinitit, plin de fobie, cuprins de fric, grecescul lysis - scindare. Anxioli
preparatele antiepileptice carbatnazepin a, va 1 proatu 1 sodic, gaba- ticele uneori sunt numite ataractice (de la grecescul ataraxic - imperturbabilitate, calm), tranchi
p e p t i n a. lizante minore, remedii psihosedative, remedii psihostabilizante, remedii antneurotice.
: De la lat. tranquillium -
linite, calinitate.
250 - D. A. HARCHEVICI
Preparatele benzodiazepinice menionate au proprieti anxiolitice i sedative
marcate. Micornd tensiunea emoional, de asemenea, contribuie la inducerea som
nului. Se consider c aciunea psihotrop a acestor preparate este legat exclusiv de
aciunea lor asupra sistemului limbic. De exemplu, s-a constatat c benzodiazepinele
diminueaz ntr-o msur mai mare aciunea spontan a neuronilor hipocampului dect
a hipotalamusului i formaiunii reticulate a trunchiului cerebral. Benzodiazepinele
inhib, de asemenea, postaciunea impulsurilor n sistemul limbic i n hipotalamus.
Probabil, o oarecare importan are i aciunea deprimant asupra formaiunii reticu
late activante a trunchiului cerebral, deoarece benzodiazepinele inhib reacia de ac
tivare a EEG, care apare la excitarea formaiunii reticulate. Mecanismul de aciune e
condiionat de faptul c sunt agon iti ai receptorilor benzodiazepinici legai strns de
receptorii GABA - ergici.
La stimularea receptorilor benzodiazepinici se observ activarea receptorilor GA-
. De aceea, interaciunea benzodiazepinelor cu receptorii omonimi se manifesta prin
efectul de tip GABA mimetic (fig. 1 1 .3.). Prin aceasta se mrete frecvena deschiderii
canalelor ionilor de CI', care mrete fluxul intern de CI. Se produce hiperpolarizarea
membranei i inhibarea activitii neuronale.
Fig. 11.3. Localizarea aciunii modulatorilor GABA receptorilor i a antagonistului lor
lliunazeni:
BD legarea benzodiazepielor cu GABA, aciune mimetic;
M - modulatorul endogen;
(+) - aciune stimulatoare;
(-) - aciune inhibitoric
FARMACOLOGIE -251
Fenazepamul este unul dintre cele mai eficiente tranchilizante. Dup aciunea
anxiolitic i hipnotic el ntrece diazepamul.
Sunt benzodiazepine cu aciune anxiolitic pronunat i cu un efect sedativ i hip
notic redus. Asemenea preparate se numesc uneori tranchilizante de zi. La ele se refe
r m e z a p a m u 1 (rudotel). Benzodiazepinele provoac miorelaxaie, cauza creia este
inhibiia reflexelor spinale polisinaptice i perturbarea reglrii supraspinale (asemenea
substane se numesc miorelaxante centrale). Benzodiazepinele exercit aciune anticon-
vulsivant. n doze mici provoac amnezie. Poteneaz aciunea deprimant asupra SNC
a substanelor cu tip de aciune narcotic. Ele nu influeneaz inervaia vegetativ (n-au
proprieti M-colinoblocante, ganglioblocante i adrenoblocante). n doze terapeutice
nu modific tensiunea arterial.
Avnd o structur lipofil, benzodiazepinele penetreaz bine bariera hematoence-
falic i alte bariere. Bine se absorb din tractul gastrointestinal, mai ales din duoden.
Cel mai repede se absoarbe diazepamul, mai lent - nozepamul i lorazepamul; poziie
intermediar ocup alprazolamul, midazolamul. n organism benzodiazepinele se supun
biotransformrii. Civa metabolii au aciune anxiolitic pronunat i de lung durat
(schema 1 1.2.). Ca exemplu poate servi metabolitul clordiazepoxidului i diazepamului
N - dezmetil diazepam (nordiazepam), micorarea concentraiei n snge a cruia cu
50% (T ) are loc n diapazonul 40 -200 ore (tab. 1 1.3). Cea mai mare parte a benzodia
zepinelor i a metaboliilor lor se leag de proteinele plasmatice. Datorit lipofilitii, un
numr considerabil de preparate se depoziteaz n esutul adipos.
Metaboliii conjugai (glucuronidele) i cantiti mici de preparate n form neschim
bat se elimin preponderent pe cale renal, parial cu coninutul intestinal. Benzodia
zepinele sunt suportate bine. Totui, la administrarea lor se pot observa efecte adverse:
N-dealchilare 3-hidroxilare Conjugare
* - 1, ,<6 ore ** - 1,.,- 6-20 ore ***lJ/2>20 ore
Schema 11.2. Cile principale ale metabolismului benzodiazepinelor.
 252 FARMACOLOGIE 253
D. A. HARCHE VICI
tivitate anxiolitic pronunat (asemntoare cu cea a diazepamului). La administrarea
Tabelul 11.3 \
Farmacocinetica unor anxiolitice benzodiazepinice lui efectul se dezvolt lent (1-2 sptmni). Preparatul nu exercit efect sedativ, anticon-
vulsiv i aciune relaxant asupra muchilor. La buspiron slab se manifest dezvoltarea
Timpul de
Durata dependenei medicamentoase i a toleranei.
Biodisponi- stabilire a Legarea cu
Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal, dar cea mai mare parte se inactiveaz
bilitntca la concentraiei proteinele Unii metabolii activi medie
Preparatul de n ficat (biodisponibilitatea este 4%). Aproximativ (95%) de buspiron se leag cu
administrarea maxime plasmatice, (i T / al lor, ore)
intern, % n plasma %
aciune, proteinele plasmatice.
sanguin, ore orc Micorarea concentraiei buspironului n plasma sanguin cu 50% are Ioc timp de
4-8 ore. Intens se metabolizeaz n ficat (90%). Metaboliii se elimin prin rinichi. Pre
Diazepam 90-100 1-1,5 97-99 Dismetildiazepam 24-48
paratul este suportat bine. Din reaciile adverse se observ nervozitate, ameeli, cefalee,
(40-120)
parestezii, grea, diaree.
1 lurazepam 0,5-1 -97 Disalchilflurazepam Structura chimic a unor anxiolitice
* 24-48
(47- 1 00) Derivaii benzodi azep i nei
Alprazolam 75-100 0,5-3 -70 - -24
CH3
Clonazepam 70-100 1 ,5-3 - 86 - -24
Lorazepam 90-100 1,2-2,6 -90 - 12-18
Nitrazepam 54-98 2-3 -87 - 18-24
Nozepam < 100 1-4 -97 - 12-18
Temazepam < 100 1-2 -96 12-18

* Flurazepamul nimerete n circulaia sistcmic sub forma mctaboliilor activi.

somnolen, diminuarea reaciilor motorii, dereglri de memorie, diplopie, cefalee, grea
, dereglri ale ciclului menstrual, scderea poteniei sexuale, leziuni cutanate. La folosi
rea ndelungat (6 luni) a benzodiazepinelor se dezvolt toleran, c posibil dezvoltarea OH OH
dependenei medicamentoase (fizice i psihice). Sindromul Rebound decurge mai uor,
ca n cazul dependenei fizice la barbiturice. Un antagonist specific al benzodiazepinelor
este f I u m a z enil u 1. El blocheaz receptorii benzodiazepinici i nltur complet sau
diminuiaz intensitatea efectelor centrale ale benzodiazepinelor anxiolitice.
De obicei flumazenilul se ntrebuineaz pentru nlturarea efectelor postaciune
ale benzodiazepinelor (de exemplu, la utilizarea lor n practica chirurgical sau n proce
durile diagnostice), i la supradozarea lor sau intoxicaii acute. Sunt date despre efectele Derivatul azaspirodecandion ei

pozitive ale flumazenilului n encefalopatia hepatic, dar aceasta necesit investigaii
suplimentare. Preparatul se administreaz mai des intravenos, deoarece introdus intern,
o mare parte din el se metabolizeaz la primul pasaj hepatic. Are aciune de scurt dura
t, 30-60 min, de aceea la necesitate trebuie administrat repetat.
La agonitii (pariali) receptorilor serotoninergici se refer buspironu I. Dup
structura chimic este un azaspirodecandion. Posed o mare afinitate ctre receptorii
serotoninici din creier de tip 5 - |. Sunt date c ultimii se refer la autoreceptorii
somatodendritici. Stimularea lor este nsoit de efectul autoinhibitor, care conduce la
atenuarea activitii neuronilor nucleului comisural, cu diminuarea sintezei i eliminrii
serotoninei. In afar dc aceasta, buspironul se leag cu receptorii dopaminici. Cu recep
torii benzodiazepinici nu se leag i nu posed efect GABA - mimetic. Manifest o ac-
DCf~*-O0
HC1
Buspiron clorhidrat
La grupa anxioliticelor cu tip de aciune diferit se refera preparatele, care se deosebesc att
dup structura chimic, ct i dup mecanismul de aciune. De grupele examinate se deosebete esen
ial derivatul difenilmetanului - a m i z i 1 u 1 (benactizinul). Face parte din grupa colinoblocanlelor
centrale. Aciunea lui sedativ e legat, probabil, ntr-o msur oarecare de inhibiia M-colinorecep-
torilor fomaiunii reticulate a encefalului. Despre aceasta mrturisete capacitatea amizilului de a n-
254 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 255
Iniura reacia activrii EEG, provocat dccolinomimetice. Pe BEG amizilul manifest aciune sincro inhibiie n scoara cerebral. Efectele bromurilor depind de tipul sistemului nervos i
nizat: apar oscilaii lente de voltaj nalt. Amizilul intensific aciunea substanelor de tip narcotizam starea lui funcional. Experimental s-a constatat c pentru a obine efect similar la ani
i analgezicelor opiode. Posed activitate anticonvulsivant. Suprim reflexul de tuse. Pentru amizil malele cu tipul slab al sistemului nervos sunt necesare doze mai mici, dect la animalele
e caracteristic, de asemenea, aciunea M-colinoblocant periferic (mai puin pronunat dect influ
cu tipul puternic al sistemului nervos. Aceeai dependen se observ i la oameni. In
ena asupra M-colinoreceptorilor centrali). Datorit acesteia, el micoreaz spasmul muchilor netezi,
dilat pupilele, inhib secreia glandelor.
neuroze aciunea bromurilor se manifest mai distinct. Bromurile posed i proprieti
anti epileptice, ns dup activitate cedeaz altor preparate, folosite n epilepsie.
Amizilul manifest i proprieti anestezice, antihistaminice. Din intestin se absoarbe bine.
Acioneat timp de cteva ore. Se elimin jcu urina. Efectele adverse sunt legate, mai ales, de
Din tubul digestiv srurile de brom se absorb bine. In organism se repartizeaz
aciunea atropinic (xerostomie, tahicardie, dilatarea pupilelor etc.). Preparatul e contraindicat n
similar clorurilor (n special extracelular). Se elimin predominant pe cale renal timp
ndelungat. njumtirea concentraiei plasmatice (cu 50%) a bromului are loc n apro
glaucom.
ximativ 12 zile. Urme de brom se determin peste o lun i mai mult. Afar de rinichi,
pin anxiolitice fac parte i trioxazinul, o x i 1 i d i n u I (benzoclidin clorhidrat) i un ir
bromurile se elimin, de asemenea, prin intestin, glandele sudoripare i mamaie.
de alte preparate. Aciune anxiolitic s-a depistat i la (Fadrenoblocante.
Bromurile se administreaz n neuroze, hiperexcitabi litate, insomnie. Ca remedii
Anxioliticele se administreaz mai ales n neuroze i stri neurotice, n premedica-
antiepileplice se folosesc rar (n ineficienta preparatelor de baz sau ca unul din compo
ie, naintea interveniilor chirurgicale. Se folosesc pe larg n insomnie.
neni n tratamentul asociat).
Benzodiazepinele sunt efective n status epilepticus (se administreaz intravenos),
n dereglrile neurologice nsoite dc hipertonusul muchilor scheletici. Benzodiazepi
n legtur cu eliminarea lent, bromurile se cumuleaz i pot 11 cauza bromismului
nele nu se administreaz n condiii de ambulator persoanelor, profesiile crora necesit
- intoxicaie cronic, ce se manifest prin inhibiie general, apatie, dereglri ale memo
o atenie sporit i reacii rapide (de exemplu, conductorilor auto).
riei. Sunt tipice leziunile pielii (acnee bromic). Aciunea iritant a bromurilor conduce
la inflamarea mucoaselor, nsoit de tuse, guturai, bronit, conjunctivit, diaree.
Cutarea preparatelor noi e direcionat spre elaborarea anxioliticelor cu aciune
mai selectiv, pentru a influena diferite sisteme de mediatori i, dac-i posibil, lipsite de Tratarea bromismului const n ntreruperea administrrii srurilor de brom i acce
lerarea eliminrii lor din organism. Excreia bromurilor cu urina se poate intensifica prin
efecte adverse. Prezint interes antagonitii colecistochininei; substanele ce acioneaz
administrarea unor cantiti mari de clorur de sodiu, consum abundent de lichid, admi
asupra diferitor subtipuri de receptori serotoninici i alte verigi ale sistemului serotoni-
nistrarea remediilor diuretice (salureticelor). n calitate de remedii calmante pe larg se
nergic; remediile ce interacioneaz cu receptorii aminoacizilor stimulatori este.
folosesc preparatele de odolean (infuzia, tinctura, extractul). Ele se prepar din rizom i
P r e p arate a n x i o 1 i t i c rdcin de odolean ( Valeriana oficina/ is), care conine ulei eteric (eterul borneolului i
Doza terapeutic medie pentru acidului izovalerianic), acid valerianic, borneol, acizi organici, unii alcaloizi, substane
Denumi rea p repa ra t u I u i aduli; cile de administrare Forma de livrare tanante. Proprieti sedative posed i preparatele din diferite specii de talpa-gtei (Lea
a preparatului li urm) obinute din Leonurus quinquelobatits i Leonurus cardiaca (infuzia, tinctura).
Ele conin ulei eteric, alcaloizi, saponinc, substane tanante. Au aceleai indicaii de
I 2 3
administrare ca i preparatele de odolean.
Diazepam ~ Intern 0,005-0,0 15g; i/m 0,01- Comprimate a cte 0,005g;
(Diazepanntni) 0,02 g; i/v 0,0 1-0,03 g fiole 2 ml soluie 0,5% P r e p a r a te sedai ve
Penazepam - Intern 0.00025-0,0005 g Comprimate a cte 0.0005 Dozele terapeutice medii
( Fenazepamuni ) 0,001 g Denumirea p rep a ra tu1u i pentru aduli; caile de Forma de livrare
Nozepam - (Nozepam uni) Intern 0,01-0,03 g Comprimate a cte 0,01 g ad ministrare
Mezapam - (Mezapanmm) Intern 0,005-0,01 g Bromura de sodiu -Nutrii bromidum Intern 0,1-lg Pulbere, tab. a cte
Comprimate a cte 0,0 Ig
0,5g; soluie 3%
Lorazepam - Intern 0,00125 - 0,005 g Comprimate a cte 0,0005;
(Lorazepamum) 0,001; 0,002 i 0,0025 g Tinctur de odolean - Tincturae Intern 20-30 picturi Flacoane a cte 30 ml
valerianae
11.5. REMEDIILE SEDATIVE Tinctur de talpa-gtei - Tinctura Intern 30-50 picturi Flacoane a cte 25 ml
Leonuri
Din remediile sedative fac parte srurile de brom (bromurile), preparatele de odo-
lean, talpa-gtei. Toate aceste preparate exercit aciune sedativ moderat.
Din srurile de brom mai des se folosete brom u r a de s o d iu i b r o m u-
r a de potasiu. Aciunea lor principal este legat de intensificarea proceselor de
 256 D. A. H ARCHEV ICI
FARMACOLOGIE 257
.6. PSIHOSTIMULANTELE
Structura chimic a unor psihostimulante
Psihostimulantele1 ridic dispoziia, capacitatea de recepie a excitaiilor externe,
activitatea psihomotorie. Ele micoreaz senzaia de oboseal, cresc capacitatea de mun Derivatul fenilalchi aminei Derivatul piperidinei
c fizic i mintal (mai ales n oboseal), micoreaz temporar necesitatea n somn2. FI
Psihostimulantele se clasific n urmtoarele grupe (dup structura chimic):
HC1
Fe n i 1a 1c h i 1a m i ne1e H2SO4
Fenamin
Derivaii piperidinei
Piridrol Meridil Meridil
Derivaii sidnoniminei Derivatul metilxantinei
Sidnocarb O

Metilxantinele
Cafeina
Un psihostimulant tipic este fena m i n a (amfetamina sulfat). Chimic reprezint o fcnil-
alclulamin, adica (lupa structur c analogic adrenalinei i noradrcnalinei. Fenamina are aceleai
caracteristici ca i toate psihostimulantele. Mecanismul aciunii excitante a fenaminei se explic prin
capacitatea ci dc a elibera noradrenalitia i dopamina din terminaiile prcsinaptice. Catecolaminele
excretate stimuleaz receptorii respectivi din sistemul nervos central. Fcnamina, probabil, diminueaz
ntructva i recaptarea neuronal a noradrcnalinei i dopaminei. Efectul excitant al fenaminei e legat
de aciunea ci stimulant asupra formaiunii reticulate aclivante ascendente a trunchiului cerebral, ce
se manifest pe EEG prin desincronizarea activitii bioelectrice. Nu-i exclus c fcnamina excit i
direct neuronii scoarei cerebrale. Fcnamina stimuleaz i unele formaiuni ale sistemului limbic i
inhib neoslriatumul.
In doze mici fenamina faciliteaz elaborarea i realizarea reflexelor condiionate, iar n doze mari
le inhib. Tipul sistemului nervos arc n acest caz importan decisiv. Aciunea fenaminei asupra cen
trului alimentaiei din hipotalanius se manifest prin suprimarea senzaiei de foame (vezi capitolul 15;
15.1). fcnamina manifest o aciune stimulant direct asupra centrului respirator, care este evidenta
n cazul inhibiiei lui. In cazul acesta fenamina joac rol dc analeptic (vezi capitolul 12). Fenamina
acioneaz nu numai asupra sistemului nervos central, dar i asupra inervaiei periferice. Manifest
aciune stimulant mediat asupra a i (3 - adrenorcceptorilor. Dup cum s-a spus deja, fenamina este
un simpatomimetic cu aciune indirect (provoac eliminarea noradrcnalinei din terminaiile fibrelor
adrenergicc). Manifest i aciune direct asupra adrenorcceptorilor, dar aceast proprietate are o
nsemntate secundar. Proprietile adrenom im etice ale fenaminei se manifest prin hipertensiune
arterial. n aceast privin fenamina cedeaz dup activitate adrenalinei de 100 - 150 ori, ns efec
tul presor al fenaminei este cu mult mai ndelungat. Aciunea asupra altor organe cu muchi netezi e
analog adrenalinei, dar se manifest ntr- msur mai mic.
Din tubul digestiv preparatul se absoarbe bine i trece repede bariera hcmatoencefalic.
Fcnamina la administrare ndelungat cumuleaz, fa de ea se dezvolt obinuin, iar n unele somnie, tahicardie, cteodat dereglarea ritmului contraciilor cardiace. Fenamina e contraindicat n
cazuri, dependen medicamentoas (psihic i fizic).
1
Sinonime: psihotonice, psihoanaleptice, psihostimulatoarc, psihoenergizante
Remediile care tonizeaz organismul epuizat au primit denumirea dc doping (de la engl. to
dope - a administra narcotice).
Ho O
Cafein
Derivatul sidnoniminei
CH3
Sidnocarb
Fenamina e indicat n special n subdepresiile neurotice, narcolepsie i strile analogice, n
soite de somnolen. Se mai folosete uneori pentru sporirea capacitii de munc n oboseal. In
acest caz trebuie de avut n vedere c efectul stimulant al fenaminei este nsoit de istovirea resurselor
energetice ale organismului. n legtur cu aceasta este absolut necesar odihna ulterioar pentru
restabilirea forelor.
Fenamina se administreaz uneori n calitate de analeptic n intoxicaiile cu substane de tip
narcotic. Fenamina nu trebuie utilizat pentru micorarea apetitului (poftei de mncare), deoarece
provoac excitaie, mrete tensiunea arterial i este un preparat potenial periculos n privina dez
voltrii dependenei medicamentoase. n supradozarea fenaminei se observ excitaie, nelinite, in
ateroscleroz, boala hipertensiv, insomnie, vrsta naintat. n prezent fenamina se ntrebuineaz rar
(deoarece poate dezvolta dependen medicamentoas).
Derivaii piperidinei - p i r i d r o 1 u 1 (pipradol) i m e r i d i 1 u I (metiifenidat clorhidrat,
cenedrin - sunt analogice fenaminei dup aciunea asupra sistemului nervos central. Dup activita
tea stimulant piridroul nu cedeaz fenaminei. Meridilul acioneaz mai slab. O prioritate evident a
piridrolului i meridilului este lipsa efectelor adrenom imetice periferice nedorite. Spre deosebire de
fenamin, ei practic nu acioneaz asupra sistemului cardiovascular.
258
D. A. HARCHEVICI
Sidnocarbul este, de asemenea, un remediu psihostimulant activ. Dup
structura chimic este o sidnonimin. Efectul psihostimulant al sidnocarbului se dez
volt treptat i se pstreaz timp ndelungat. Euforie i excitaie motorie nu se observ.
Mecanismul aciunii psihostimulatoare, probabil, e legat de activarea sistemului adre
nergic. In comparaie cu fenamina, sidnocarbul este lipsit de efect simpatomimetic pe
riferic pronunat. Aceasta se manifest prin hemodinamic relativ stabil. Sidnocarbul
se suport bine. La supradozare sunt posibile excitaie, nelinite, insomnie, creterea
nensemnat a tensiunii arteriale. In orele de sear sidnocarbul nu trebuie administrat,
deoarece poate deregla somnul.
Grupa psihostimulantelor include i cafeina (compus din grupa metilxanli-
nelor), alcaloid ce se conine n frunzele de ceai ( Thea sinensis), seminele de cafea
( Coffea arabica), seminele de cacao ( Theabroma cacao), seminele de cola ( Cola acu
minata) i alte plante. Cafeina mbin proprieti psihostimulante i analeptice. Exercit
aciune stimulant direct deosebit de pronunat asupra scoarei cerebrale. Stimuleaz
activitatea psihic, mrete capacitatea de munc mintal i fizic, activitatea motorie,
scurteaz timpul reaciilor. Dup administrarea ei apare tonus afectiv ridicat, temporar
se nltur sau se micoreaz oboseala, somnolena.
Aciunea asupra activitii nervoase superioare depinde n mare msur de doza
cafeniei i de tipul sistemului nervos. In doze mici predomin aciunea stimulant a ca-
feinei, iar n doze mari cea deprimant. Trebuie de avut n vedere c pentru tipul slab al
sistemului nervos efectul excitaiei se atinge la administrarea unor doze mici, iar pentru
tipul puternic sunt necesare doze cu mult mai mari.
Activitatea analeptic e legat de aciunea cafeinei asupra centrelor bulbului rahi-
dian. Ea manifest aciune stimulant direct asupra centrelor respirator i vasomotor.
Apare accelerarea i adncirea respiraiei, deosebii de evidente n inhibiia centrului
respirator. Cafeina excit i centrii nervilor vagi. Asupra mduvei spinrii preparatul ac
ioneaz numai n doze mari. Datorit facilitrii transmiterii interneuronale a excitaiei
sc intensific reflexele spinale.
Un loc important n farmacodinamia cafeinei ocup aciunea ei asupra sistemului
cardiovascular. Ea const din efecte periferice i centrale. Astfel cafeina manifest ac
iune stimulant direct asupra miocardului. Ins concomitent excit i centrii nervilor
vagi, de aceea efectul final depinde de faptul care aciune predomin. De obicei schim
brile din activitatea cardiac (n cazul cnd apar) sunt mici. In doze mari cafeina pro
voac tahicardie (adic predomin aciunea ei periferic), uneori aritmii cardiace.
Componenii central i periferic n aciunea cafeinei se manifest i n aciunea ei
asupra tonusului vascular. Stimulnd centrul vasomotor, cafeina mrete tonusul vase
lor, ns la aciune direct asupra muchilor netezi ai vaselor - le micoreaz tonusul.
Cafeina manifest aciune inegal asupra diferitor regiuni vasculare. De exemplu,
vasele coronariene adesea se dilat (mai ales, dac debitul cardiac e mrit), totodat va
sele cerebrale se Ionizeaz ntructva. Prin aceasta se explic, probabil, aciunea favora
bil a cafeinei n migren. Cafeina manifest aciune spasmolitic musculotrop mode
rat asupra altor organe cu musculatur neted (bronhii, cile biliare). Asupra muchilor
scheletali cafeina manifest aciune stimulant (central i direct).
FARMACOLOGIE 259
Cu mult mai complicat este mecanismul modificrii tensiunii arteriale, deoarece
aceasta depinde de efectele cardiotrope i vasculare ale cafeinei. De obicei, dac tensiu
nea arterial iniial este normal, cafeina nu o schimb sau o mrete foarte puin; dac
preparatul se administreaz pe fundal de hipotensiune, atunci tensiunea arterial crete
(se normalizeaz).
Cafeina intensific metabolismul bazai. Mrete glicogenoliza, provocnd hiper-
glicemie. Intensific lipoliza (coninutul acizilor grai liberi din plasm crete). In doze
mari provoac eliminarea adrenalinei din medulosuprarenale.
Efectele centrale, observate la administrarea cafeinei, aciunea asupra muchilor ne
tezi i striai, modificarea metabolismului sunt explicate de muli autori prin acumularea
adenozinmonofosfatului ciclic (AMPc). Aceasta este, probabil, rezultatul inhibrii fosfo-
diesterazei i dereglrii proceselor de scindare a AMPc. Intr-o msur mai mare cafeina
inhib fosfodiesteraza din SNC i miocard, ns aceasta se observ doar la concentraii
foarte mari de cafein, care le depesc pe cele terapeutice. In ultimii ani s-au acumulat
date despre un component mai important al aciunii metilxantinelor (cafeina, teofilina), i
anume despre antagonismul lor cu adenozina. E important de remarcat c aceast aciune
are loc la concentaiile terapeutice ale metilxantinelor. Acest punct de vedere este susinut
de faptul c metilxantinele i adenozina provoac efecte contrarii (tabelul 1 1 .4).
S-a demonstrat c efectele menionate ale adenozinei se nltur de inelilxantine
datorit faptului c metilxantinele blocheaz receptorii adenozinici A, i A,, fiind anta-
goniti competitivi ai acestora.
Tabelul 11.4
Efectele metilxantinelor (cafeina, teofilina) i ale adenozinei
Direcia aciunii Metilxantinele Adenozina
Sistemul nervos central Excitaie Inhibiie
Eliberarea catecolaminelor Mresc Micoreaz
Frecvena i puterea contraciilor cardiace Mresc Micoreaz
Circulaia renal i eliberarea reninei Mresc Micoreaz
Eliberarea histaminei din mastocite Micoreaz Mresc
Lipoliza n esutul adipos Mresc Micoreaz
Sub aciunea cafeinei crete secreia glandelor stomacale, efect folosit cu scop di
agnostic. Administrarea cafeinei n patologia stomacului (gastril, boala ulceroas, tu
mori), ajut la diferenierea dereglrilor funcionale de cele organice. Cafeina mrete
diureza parial prin inhibarea procesului de reabsorbie a ionilor de sodiu i a apei n
tubii contori proximali i distali. Afar de aceasta, cafeina dilat vasele renale i mre
te filtraia n glomerulii renali.
Cafeina, i mai ales srurile ei hidrosolubile, se absorb bine din intestin (inclusiv
din intestinul gros). Cea mai mare parte se supune biotranformrii (prin demetilare, oxi-
dare). Aproximativ 10% din cafein se elimin pe cale renal sub form neschimbat.
La administrarea ndelungat, cafeina provoac obinuin puin pronunat. E posibil
dezvoltarea dependenei psihice (teism).
Cafeina se administreaz pentru stimularea activitii psihice, n oboseal, migren,
hipotensiune. Intr n componena multor preparate combinate n asociere cu analgezi-
 260 D. A. HARCHEVICI
cele neopioide (comprimatele Citramon; Piramein .a.), cu alcaloizii secarei-cor-
FARMACOLOGIE -

aceste preparate se administreaz n asociere cu alte remedii psihotrope n
261
tratamentul
nute (Cofetamin) etc. unor bolnavi psihici. Majoritatea remediilor nootrope cunoscute posed, de asemenea,
Efectele secundare se manifest prin greuri, vom, nelinite, excitaie, insomnie, activitate antihipoxic i o oarecare activitate anticonvulsivant.
tahicardie, aritmii cardiace. Este contraindicat n hipertensiune arterial marcat, ate- Din remediile nootrope fac parte piracetamul, aminolonul, pantogamul, piriditolul
roscleroz, dereglri ale somnului, glaucom. etc. Cel mai folosit remediu este piracetamul.
Preparate psih ostiniu la n te Piracetamul (nootrpil) este un derivat ciclic de GABA. Manifest aci
une stimulant favorabil asupra activitii mintale (gndire, nvare, memorare). O
Dozele terapeutice medii particularitate important a piracetamului este efectul su antihipoxic. Astfel rezistena
Denumirea preparatului pentru aduli, cile de Forma de livrare esuturilor creierului la hipoxie crete. Piracetamul posed i aciune moderat anticon
administrare vulsivant, mpiedicnd rspndirea activitii convulsivante.
Meridil - (Meridilum) Intern 0,01-0,015 g Comprimate a cte 0,01 g Piracetamul ptrunde uor prin barierele tisulare. Se absoarbe repede din intestin,
Sidnocarb - Intern 0,005-0,025 g Comprimate a cte 0,005; traverseaz barierele hematoencefalic i placentar. Din organism se elimin exclusiv
( Sydnocarbwn) 0,01 i 0,025g pe cale renal, preponderent sub form neschimbat.
Cafeina - (Coffeinmn) Intern 0,05-0,1 g Pulbere Piracetamul se administreaz n insuficiena mintal, legat de leziunile vasculare
Cafein-benzoat de sodiu - Intern i s/c 0,1-0,2 g i degenerative ale encefalului (n demen cauzat de vrsta senil, ateroscleroz, al
Pulbere, comprimate a cte
( Coffeinwn-natrii coolism, traume craniene etc.), la copiii cu retard mintal. Piracetamul se administreaz
0,1 i 0,2 g, fiole a 1 ml i 2
benzoas) ml i autoinjectoare a 1 ml 10 intern i parenteral de la o lun pn la cteva luni. Din efectele adverse uneori se ntl
% i 20 % soluie nesc fenomene dispeptice i tulburri ale somnului.
A minolo n u 1 (gamalon, genevrin) este preparatul GABA, care se formeaz n sistemul
11.7. SUBSTANELE NOOTROPE1 nervos central. GABA ndeplinete funcia de mediator de inhibiie, de asemenea, joac un rol im
portant n procesele metabolice ale esutului nervos. Ultimul se manifest prin stimularea respiraiei
tisulare (GABA fie c servete drept substrat al respiraiei; fie c activeaz enzimele ciclului Krebs).
La aceast grup de preparate se refer substanele ce activeaz funciile integrative Activitatea metabolic a GABA st la baza aciunii lui psihotrope.
ale encefalului. Efectul de baz a nootropelor const n posibilitatea de a aciona asupra Prin bariera hematoencefalic preparatul ptrunde greu, ns n leziunile organice ale encefalului
proceselor de nvare i memorare n caz de dereglare a acestora. Se administreaz penetrabilitatea aminolonului prin bariera hematoencefalic crete. Capacitatea aminolonului de a
remediile nootrope cu scopul de a restabili funciile menionate, n insuficiena lor, care intensifica circulaia cerebral i tensiunea oxigenului n esuturile creierului, precum i activitatea
a aprut n imn a afectrilor degenerative ale encefalului, hipoxiei, traumelor encefalu antihipoxic moderat sunt proprietile mai importante ale aminolonului. Aminolonul posed i acti
lui; ictusului, intoxicaiilor n insuficiena neurologic la copiii cu dereglri mintale, n vitate anticonvulsivant moderat, probabil, legat de normalizarea coninutului GABA din esuturile
creierului, mai ales din focarele epileptogene.
boala Alzheimer .a. Multe remedii nootrope cunoscute posed, de asemenea, activitate
Aminolonul provoac diminuarea nensemnat a tensiunii arteriale i o oarecare bradicardie.
antihipoxant. Efectul hipotensiv e mai pronunat pe fundalul hipertensiunii.
Asupra activitii nervoase superioare la animalele sntoase i psihicul uman s n hiperglicemie se observ efectul hipoglicemic. i, dimpotriv, n cazul normoglicemiei, ami
ntos aceste preparate nu acioneaz. Astfel, ele nu modific multe reacii de compor nolonul adeseori provoac o hiperglicemie moderat (legat de glicogenoliz).
tament normal, reflexele condiionate, activitatea bioelectric a encefalului, activitatea Are aceleai indicaii ca i piracetamul, n special n insuficiena mintal, condiionat de dere
motorie. glrile circulaiei cerebrale (ateroscleroz, ictus, traume craniene etc.), n demena mintal alcoolic
La baza aciunii farmacoterapeutice a nootropelor n condiii de patologie st aci i copiilor cu retard mintal. Se utilizeaz i n terapia complex a epilepsiei. Datorit aciunii hipo-
tensive, este folosit n tratarea bolnavilor cu hipertensiune arterial. Aciunea preparatului se dezvolt
unea favorabil asupra metabolismului (energetic3) encefalului (crete sinteza fosfailor treptat. Cura dc tratament se prelungete cteva luni. Se administreaz intern i intravenos.
macroergici, proteinelor, activarea unor fenneni, restabilirea membranelor neuronale Aminolonul se suport bine. La administrarea ndelungat sunt posibile fenomene dispeptice,
lezate). Unele remedii nootrope, folosite n terapeutic, imit efectele metabolice ale tulburri ale somnului, uneori modificri ale tensiunii arteriale.
acidului gama-aminobutirc(GABA). F e n i b u t u 1 - derivat fenilic al GABA - posed activitate nootrop i anxiolitic.
Remediile nootrope manifest efect curativ n insuficiena mintal numai la admi Ctre grupa nootropelor se refer derivaii unui ir de preparate vitaminice: panto-
nistrare de lung durat, adic ele au o perioad de laten mare. ntr-un ir de cazuri g a m (homopantotenat de calciu) i p i r i d i t o 1 (encefabol, piritinol). La pantogam
restul GABA este inclus n structura acidului pantotenic.
!

-

De la grec. noos suflet, gnd, tropos direcie.
-

Aceste preparate mai sunt numite stimulatoare psihometabolice (spre deosebire de psihostimu
Piriditolul este compus din resturi a dou molecule de piridoxin (vitamina B6) uni
te cu legtur bisulfdic. Ambele preparate posed aciune favorabil asupra proceselor
lantele psihomotorii de tipul fenaminic, care acioneaz asupra proceselor mediatoare). metabolice ale creierului i posed activitate antihipoxic. La aceast grup se refer
262 D. A. HARCHEVICI
preparatul p i c a m i 1 o n, asociind n structura sa acidul nicotinic i GABA. Posed Capitolul 12
activitate nootrop i mbuntete circulaia cerebral.
n prezent se caut remedii nootrope cu diferite mecanisme de aciune (ce ar influ ANALEPTICELE
ena asupra sistemelor unor mediatori/modulatori i a receptorilor respectivi, funciei
canalelor ionice i curenii ionici, respiraiei tisulare, sintezei proteinelor i fosforilrii Analepticele sunt stimulatoare cu caracter general ale sistemului nervos central. Ele
lor etc.). fie c intensific procesul excitaiei, favoriznd conducerea inlemeuronal (sinaptic) a im
Preparate nootrope pulsurilor nervoase, fie c suprim mecanismele inhibitorii. Analepticele acioneaz prac
tic la toate nivelurile sistemului nervos central, ns fiecare preparat manifest un tropism
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru aduli; cile de
mai pronunat pentru anumite compartimente ale sistemului nervos central. Astfel, unele
Forma de livrare
administrare a preparatelor substane influeneaz predominant centrii bulbari (corazolul, bemegridul, cordiamina), iar
altele - cei spinali (stricnina1). La cafein, care poate i referit i la grupa analepticelor,
Piracetam - Intern, i/m i i/v 0,4 - 1,2 Comprimate a cte 0,2 g;
(Piracetamum) predomin efectul psihostimulant, determinat de influena ei asupra scoarei cerebrale.
capsule a 0,4 g; fiole a 5 ml
Mrirea dozei analepticelor provoac generalizarea proceselor excitatorii, nsoit
soluie 20%
de creterea excitabilitii reflectorii. n doze toxice analepticele provoac convulsii,
din care cauz sunt numite uneori toxine convulsivante. Convulsiile apar sub influena
majoritii analepticelor n urma facilitrii transmiterii intemeuronale a impulsurilor
nervoase, scurtrii ciclului de restabilire a potenialelor, iradierii excitaiei, prelungirii
reaciilor vestigiale (de exemplu, a postaciunii impulsurilor). n acelai timp exist ana-
leptice, efectele stimulante i convulsivante ale crora sunt condiionate de suprimarea
proceselor inhibitorii. De exemplu, picrotoxina suprim canalele de clor, unde media
tor este, probabil, acidul gama-aminobutiric (GABA). n aa mod se nltur efectele
inhibitoare postsinaptice a GABA. n ce privete stricnina, ea slbete inhibiia post-
sinaptic, unde mediatorul cel mai probabil este glicina (datorit blocrii receptorilor
glicinici). Stricnina nu influeneaz asupra efectului inhibant al GABA.
Convulsiile condiionate de excitaia predominant a encefalului au caracter clonic
(ele sunt tipice pentru camfor, bemegrid, cordiamina), iar la aciunea asupra mduvei
spinrii au caracter tetanic (de exemplu, n intoxicaiile cu stricnina). In doze mari, sub
stanele cu aciune predominant encefalic pot provoca convulsii clonico-tonice.
Cele mai utilizate analeptice aparin la urmtoarele clase de compui chimici (vezi
structurile).
A m i d e 1 e a l c h i 1 a t e ale acizilor
Cordiamina (nicetamida, coramina)

Cetone biciclice
Camforul2
Glutaremide
Bemegrid (megimid)

1
Stricnina (alcaloid obinut din seminele de Strychnos nux vomica) n prezent este puin utilizat,
deoarece are limit de siguran mic. Uneori preparatele stricninei se administreaz n pareze i
paralizii. n tulburrile vizuale funcionale (stimuleaz centrii optici din scoara cerebral i retin).
2
Camforul natural dextrogir se obine din arborele de camfor (Cinnanwnum camphora Sieb ) sau
din Ocirnum menthifolium Hochst. Din ulleiul de brad i/sau din terebentin se obine camforul
sintetic.
 264 D. A. H ARCHE VICI FARMACOLOGIE - 265
Structura chimic a unor analeptice acestea pot provoca convulsii. Din aceast cauz, aciunea de trezire a analepticelor
Remedii sintetice este lipsit de importan n intoxicaiile cu anestezice generale. In asemenea cazuri ele
se utilizeaz numai cu scopul excitrii centrilor bulbari. In acelai timp stimulantele
sistemului nervos central pot fi folosite n perioada postoperatorie pentru accelerarea
restabilirii reaciilor psihomotorii (n acest caz analepticele se introduc la ieirea din
anestezie).
Bemegridul i cordiamina se absorb uor la orice cale de administrare. Din soluiile
uleioase camforul se absoarbe ncet.
n scopul aciunii analeptice preparatele se introduc parenteral. Analepticele i pro
Remedii de provenien vegetal dusele lor metabolice se excret prin rinichi.
Analepticele se folosesc n intoxicaiile uoare cu anestezice generale, hipnotice1,
alcool etilic i n tulburrile respiraiei externe de alt etiologie, de exemplu n asfixia
nou-nscuilor. Cordiamina i camforul se utilizeaz i n insuficiena cardiovascular,
cu toate c eficacitatea lor nu e recunoscut de toi2.
Din stimulatoarele sistemului nervos central fac parte i corazolul, securinina, bar-
vincanul clorhidrat. O farmacodinamie deosebit are stimulantul centrului respirator
Camfor -etimizolul (vezi capitolul 13; 13.1).
Influena stimulant a analeplicelor1 asupra centrilor vitali bulbari (respirator i Preparate analeptice
vasomotor), ce se manifest mai evident n inhibiia acestora, prezint cel mai mare
Dozele terapeutice medii
interes.
Denumirea preparatului pentru aduli, cile de Forma de livrare
Analepticele mresc excitabilitatea centrului respirator. Respectiv crete sensibi administrare a preparatului
litatea lui la stimuli umorali (,) i stimulii .nervoi. Unele preparate (bemegridul,
camforul) posed numai aciune stimulatoare direct asupra centrului respirator. Aci Bemegrid - Bemegridum l/v 0,01-0,05 g Fiole a 10 ml, soluie 0,5%
unea central a altor analeptice se asociaz cu una reflex (de la chemoreceptorii zonei Cord i amin - Intern 30-40 picturi; s/c, i/v Flacoane a cte 1 5 ml (pentru
sinoearotidienc). La asemenea substane se refer cordiamina (i de asemenea bioxidul Cordiaminum i i/m 1 ml uz intern) fiole a 1 i 2 ml,
de carbon). Denervaia glomcrulilor carotidieni reduce influena activatoare a acesto autoinjectoare al ml.
ra asupra respiraiei. Excitaia centrului respirator de ctre analeptice se exprim prin
creterea frecvenei i profunzimii respiraiei. Analepticele excit nu numai centrul res

Camfor Camphora Subcutan 0,2-1 g Fiole a 1 i 2 ml soluie
uleioas 20%
pirator, dar i cel vasomotor. Administrarea lor provoac mrirea rezistenei vasculare
periferice totale i a tensiunii arteriale. Circulaia sanguin n ansamblu se amelioreaz.
Aceasta se observ mai bine n hipotensiune arterial. Analepticele, cu excepia camfo
rului i cafeinei, sunt lipsite de aciune cardiotrop direct. Camforul, conform datelor
experimentale existente, exercit aciune stimulant asupra inimii, mrind efectele sti
mulatoare ale inervaiei adrenergice (despre cafeina vezi capitolul 1 1 ; 11 .6).
Trebuie menionat faptul c diapazonul dintre dozele analepticelor (bemegrid, cor
diamina, camfor), necesare pentru stimularea centrelor respirator i vasomotor, i doze
le, care declaneaz convulsiile, este mic.
Dup activitatea analeptic, preparatele se amplaseaz n urmtoarea consecutivita-
te: bemegridul > cordiamina > camforul.
Analepticele sunt antagonitii funcionali ai substanelor de tip narcotic i pot faci
lita ieirea din starea de anestezie general (aa-numita aciune de trezire a analeptice
lor). Ins acest efect se observ la utilizarea analepticelor n doze considerabile, n care 1
n intoxicaiile grave cu anestezice generale i hipnotice analepticele sunt contraindicate.
Camforul are aciune local iritant, anestezic slab i o oarecare aciune antiseptic. Din
1

Termenul analeptic provine de ia grec. analambano a ridica, a ntri, a nsntoi. aceast cauz el se utilizeaz pentru friciuni n procesele inflamatorii.
 FARMACOLOGIE 267
PREPARATELE CE REGLEAZ FUNCIILE ORGANELOR O
I SISTEMELOR EFECTOARE (capitolele 13-19)
Capitolul 13

PREPARATELE CU ACIUNE ASUPRA * Eufilin

SISTEMULUI RESPIRATOR
Remedii antitusive
Acest capitol include urmtoarele grupe:
stimulatoarele respiraiei;
antitusivele;
expectorantele;
remediile folosite n bronhospasm;
remediile folosite n insuficiena respiratorie acut.
13.1. STIMULATOARELE RESPIRAIEI

Stimulatoarele respiraiei, dup aciunea de baz, se subdivid n urmtoarele grupe

(%13.1).
1. Remediile cu aciune direct asupra centrului respirator - bemegrid, cafein,
etimizol.
2. Remediile cu aciune rejlectorie asupra respiraiei - cititon, lobelin clorhidrat.
3. Remediile cu aciune mixt (1+2) - cordiamina, bioxid de carbon.
Din preparatele cu aciune excitant direct asupra cen Vezi structura chimic a cofeinei n capitolul 1 1 .6, iar a lobelinei i citezinei n
trului respirator fac parte: cafeina-remediu psihostimulant i analeptic (vezi capitolul 3.4. 1 .
capitolul 1 1 ; 1 1 .6), analepticul bemegrid (vezi capitolul 12) i e t i m i z o 1 u l1. N-colinomimeticele citilonul i lobelin clorhidrat fac parte din stimulatoare
Ultimul ocup un loc deosebit printre stimulantele respiraiei cu aciune central. Acti le respiraiei cu aciune reflex (vezi capitolul 3; 3.4). Mecanismul
veaz compartimentele subcorticale ale encefalului i centrii bulbari. Se deosebete de lor de aciune const n excitarea N-col inoreceptorilor zonei sinocarotidiene, de unde
analepticcle propriu-zise prin aciunea sa deprimant asupra scoarei cerebrale, din care impulsurile aferente ajung n bulbul rahidian i ionizeaz centrul respirator. N-eoIino-
cauz n terapeutic se folosete nu doar ca stimulant al respiraiei, dar i n psihiatrie ca mimeticele menionate acioneaz un timp scurt (timp de cteva minute). Se vor admi
remediu sedai v n strile de excitaie. Preparatul se introduce intern i parenteral. nistra numai intravenos.
Structura chimic a unor remedii cu influen asupra Efectul central al preparatelor cu aciune mixt se completeaz cu influena stimu
funciilor aparatului respirator latoare asupra chemoreceptorilor glomeruului carotidian. Din aceste preparate fac parte
cordiamina (vezi capitolul 12) i bioxidul de carbon. Ultimul, dup cum se
Analeptic respirator 2 Bronholitice
cunoate, este stimulatorul fiziologic al respiraiei. n practica medical se utilizeaz car-
P bogenul, o combinaie din 5-7% C02 i 93-95% Or La inhalarea lui de ctre un om
N
CH, sntos volumul respiraiei se mrete de 5-8 ori. Excitarea respiraiei are loc ndeosebi
/ I datorit micorrii pH-ului i acumulrii ionilor de H' n centrul respirator. Se presupune
\ HO --CH Nc CH3
CxNH CU, I
OH
I
CIL
c ionii de hidrogen excit celulele centrului respirator n mod indirect prin intermediul
C\H, HOCH,
formaiunilor chemoreceptoare bulbare din vecintatea centrului respirator. O anumit
importan n aciunea C07 asupra respiraiei o au reflexele din zona sinocarotidian.
Etimizol Salbutamol
Aciunea analeptic a C09 se dezvolt n primele 5-6 minute. Odat cu aceasta se mbu
1
Derivat al diamidei acidului imidazoldicarbonic (vezi structura). ntete i circulaia sanguin. Sunt date c ., intensific fluxul cerebral.
2
Vezi structura chimic a clofelinei n capitolul 11.6, iar a lobelinei i citerizinei n comparti Analepticele respiratorii sc utilizeaz n intoxicaii uoare cu analgezice opioide,
mentul 3.4.1 . oxid de carbon, n asfixia nou-nscuilor, pentru restabilirea nivelului necesar al ven-
 -D. A. HARCHEVICI
268 FARMACOLOGIE 269
tilaiei pulmonare n perioada postoperatorie etc. n general, stimulantele respiraiei se Codeina1 (metilmorfina) este un alcaloid de opiu, derivat al fenantrenei (gru
folosesc rar. In strile de hipoxie se recurge, de obicei, Ia respiraia asistat. pa morfinei, vezi capitolul 8; 8.1). Posed activitate antitusiv pronunat. n afar de
aceasta, are aciune analgezic slab. Codeina n doze terapeutice nu oprim centrul
13.2. ANTITUSIVELE respirator sau aceast influen se manifest slab. La utilizarea sistematic a prepara
tului e posibil constipaia, iar folosirea timp ndelungat se poate solda cu dezvoltarea
Antitusivele se subdivid n dou grupe (vezi fg. 13.1). deprinderii i chiar a dependenei medicamentoase (psihice i fizice). Codeina se fo
1 . Preparate cu aciune central. losete sub form de baz i fosfat, de asemenea, intr n componena unor preparate
A. Cu aciune de tip opioid { codein, etilmorfin clorhidrat) asociate: mixtura Behterev (conine infuzie de iarb de rucu, bromur de sodiu i
B. Preparatele "neopioide " (glaucin clorhidrat, tusuprex). codein), comprimatele Codterpin (codeina cu expectorantele-biocarbonat de sodiu
2. Preparate cu aciune periferic (libexin). i terpinhidrat) .a..
O utilizare mai larg n terapeutic i-au gsit preparatele cu aciune Din aceast grup de antitusive face parte i etilmorfin clorhidrat (dioni-
central, care inhib n bulbul rahidian compartimentele centrale ale reflexului tusei. n), obinut prin sintez din morfin. Dup influena asupra centrului tusei, etilmorfin
Din aceast grup fac parte codeina i etilmorfin clorhidrat. clorhidrat se aseamn cu codeina, ns e mai activ2.
Bulbul rahidian O aciune antitusiv puternic posed analgezicele opioide (morfina clorhidrat etc.)
[/Stimulantele; care ns inhib respiraia i sunt mai periculoase n privina dezvoltrii dependenei
pFrspraiei $ Antitusivele medicamentoase. De aceea, pot fi utilizate doar episodic n ineficiena codeinei i altor
: cu' aciune ; ; cu aciune
central / antitusive.
(analepticelej central
Au fost sintetizate un ir de preparate care inhib mai selectiv centrul tusei i nu
provoac dependen medicamentoas. Ele au fost denumite remedii antitusive neopi
Sinusul oide. La acestea se refer glaucina clorhidrat (glauvent), o x e 1 a d i n a
carotidian V j c i t r a t (tusuprex). Glaucina este un alcaloid vegetal, tusuprexul a fost obinut pe cale
tStimulanteiet'; Antitusivele sintetic. Aceste preparate se suport bine. Glaucina poate provoca ameeli, grea.
/espirae/% cu aciune Dintre antitusivele cu aciune periferic face parte libexin.
V cu aciune: j periferic
Mecanismul de aciune se explic prin aciunea anestezic asupra mucoasei cilor res
;<
reflex'

j (N-coIinomi- ; piratorii superioare, precum i prin unele proprieti bronholitice. Asupra SNC nu ac
meticele) ioneaz. Dependen medicamentoas la preparat nu se dezvolt. Astfel i libexin se
refer la remediile antitusive neopioide.
n cazul uscciunii mucoasei bronhiilor, secretului bronic vscos i consistent
oprimarea tusei e posibil prin stimularea secreiei glandelor bronice, precum i a flu-
idificrii secretului. n acest scop se utilizeaz expectorantele, inhalarea cu aerosoli de
lichide alcaline3.

13.3. EXPECTORANTELE

Expectorantele sunt substane care favorizeaz expectoraia, crescnd cantitatea se

creiilor traheobronice i fluidificndu-le. Sunt dou tipuri de expectorante (vezi fig.
13.1): 1) cu aciune reflex; 2) cu aciune direct.
Preparatele deipec, termopsis (infuzie, extract) acioneaz n mod reflex.
La administrarea lor intern alcaloizii (iar n termopsis i saponinele), ce se conin n
fibrele aferente
fibrele colinergice
1
De la grec. kodeia - mciulie, capsul.
Fig. 13.1. Direcia principal de aciune a remediilor
2
Etilmorfin clorhidrat posed de asemenea i aciune iritant, urmat de anestezie. Datorit
acestor efecte ea i-a gsit aplicaie n oftalmologie pentru tratarea keratitei i altor boli oftal-
cu influen asupra aparatului respirator.
mice.
:
Afar de aceasta, n unele tipuri dc tusa cronic efect pozitiv dau i preparatele sedative.

270 ). A. HARCHEVICI
ele, excit receptorii stomacului. In mod reflex mresc secreia glandelor bronice, sti
muleaz motilitatea cililor, intensific contraciile muchilor bronici. Sputa devine mai
abundent, fluid i eliminarea ei cu tusa se uureaz.
Preparatele sus-numite, n doze mari, provoac reflector vom. ns n acest scop
ele nu se folosesc.
Dintre expectorantele cu aciune direct fac parte remediile ce fluidific secretul
(remediile mucolitice1).
Un preparat mucolitic activ se consider acetilcisteina (ACC, bronholizin,
mucosolvin). Efectul se datoreaz grupelor tiolice libere care desfac punile disulfidice
ale proteoglicanilor, ceea ce conduce la depolimerizarea i diminuarea viscozitii spu-
tei. Fluidificarea i creterea volumului sputei amelioreaz eliminarea ei. Acetilcistei
na se administreaz inhalator, n unele cazuri - parenteral. Au fost create i preparate
prolongate pentru administrarea oral (ACC-100, ACC-200, ACC-long). Din intestin
acetilcisteina se absoarbe complet, dar biodisponibilitatea ei e mic (aproximativ 10%),
deoarece o parte considerabil de preparat se metabolizeaz la primul pasaj hepatic. Si
milar, dup structur i mecanismul de aciune, este carbocisteina (bronhocod,
mucodina).
Ambroxolul (ambrobene) i bromexina2, sunt remedii mucolitice i
expeclorante eficiente cu structur chimic asemntoare. Aciunea mucolitic a pre
paratelor e cauzat de depolimerizarea mucoproteinelor i mucopolizaharidelor sputei,
ceea ce conduce la fluidificarea ei. Se consider c efectul farmacologic al preparatelor
se datoreaz stimulrii secreiei de surfactant (substan endogen tensioactiv) care
este produs de ctre celulele alveolelor. Astfel se normalizeaz secreia glandelor bron
ice, se mbuntesc proprietile teologice ale sputei, scade viscozitatea ei, se uureaz
expectoraia sputei din bronhii. Efectul se dezvolt peste 30 minute i se menine 10-12
ore. Se administreaz preparatul intern. Din reacii adverse se observ uneori grea,
vom, reacii alergice.
Din aceast grup fac parte i preparatele enzimelor proteolitice t r i p s i n a cris
talin, chimotripsina cristalin, dezoxiribonucleaza (ADN-
aza). Preparatul recombinat a ADN - aza se elibereaz sub denumirea de p u 1 m o z i m.
Se utilizeaz ca mucolitic n mucoviscidoz. Se administreaz prin inhalare. Se folosesc
de asemenea i preparatele care posed aciune direct asupra membranei mucoase a
glandelor bronice i stimuleaz secreia lor, de exemplu, iodura de potasiu.
Bicarbonatul de sodiu de asemenea fluidific sputa, i, posibil, mrete
ntructva secreia bronic. Iodura de potasiu i biocarbo natul
de sodiu se administreaz oral i prin inhalaie (n aerosol), soluiile dc tripsin i
chimotripsin cristalin, dezoxiribonucleaz- prin inhalaie (n aerosol).
Din expectorante fac parte i preparatele din rdcini de nalb
mare, poligal (senega), glycyrriza, terpinhidratul, benzoatul
de sodiu.
1
De la lat. mucus - mucus.
2
Preparatul bromhexina este livrat de Berlin - Chemie.
--
I
FARMACOLOGIE ---
13.4. PREPARATELE FOLOSITE N BRONHOSPASM
271
n condiii obinuite tonusul muchilor bronhiei se menine pe baza nervilor coli-
nergici, excitarea crora contribuie la bronhospasm. Inervaia simpatic n bronhii este
absent. n ei sunt localizai p,-adrenoreceptori neinervai, asupra crora influeneaz
adrenalina circulant i substanele adrenotrope exogene. Stimularea p2-adrenorecepto-
rilor e nsoit de bronhodilatare.
n procesul de dezvoltare a strilor bronhospastice, inclusiv a astmului bronic,
survine hiperreactivitatea bronhiilor la aciunea diferitor stimuli, ceea ce contribuie la
apariia bronhospasmului. Printre acetia sunt alergenii, infecia, compuii chimici, in
spiraia aerului rece, stresul etc.
O contribuie important n generarea bronhospasmului i n dezvoltarea inflama-
iei, ce st la baza hiperreactivitii bronhiilor, au aa-numiii mediatori ai infamaiei.
Acetia se produc n celulele epiteliale ale bronhiilor, mastocite, macrofagii alveolari,
neutrofile, eozinofile, monocite. Mastocitele pulmonare conin, de regul, histamin,
adenozin, factorii hemotaxici ai neutrofilelor i eozinofilelor. Procesul inflamator in
duce producerea multor altor mediatori ai infamaiei leucotrienelor, prostaglandine-
lor, tromboxanului, factorului activator al trombocitelor (FAT). Aceste substane pose
d aciune bronhospastic, provoac edemul mucoasei bronice, cresc permeabilitatea
vaselor, contribuie la infiltrarea mucoasei cu leucocite, produc hipersecreia de mucus.
Toate acestea agraveaz evoluia bronhospasmului. De aceea tactica tratamentului se
reduce nu numai la nlturarea aciunii factorilor ce declaneaz bronhosmpasmul (dac
ei sunt cunoscui) i terapie bronholitic, ci i la suprimarea procesului inflamator.
Reieind din aceste condiii, remediile utilizate n tratamentul astmului bronic i
altor stri bronhospastice, pot fi prezentate prin urmtoarele grupe:
/. Remediile bronhodilataloare (bronholitice).
1. Stimulantele (5,-adrenergice (izadrin, orciprenalin sulfat, salbutamol, fenote-
rol, terbutalin, adrenalin clorhidrat).
2. M-colinoblocantele (atropin sulfat, metacin, ipratropiu bromur).
3. Spasinolitice cu aciune muscolotrop (teofilin, eufilin).
11. Remediile cu aciune antiinflamatoare, antialergic fi bronhodilatatoare.
1 . Preparate antiinflamatorii steroidiene (hidrocortizon, dexametazon, triamcino-
lon, beclometazon).
2. Remedii antialergice (cromolin-sodic, ketotifen).
3. Preparate cu influen asupra leucotrienelor.
A. Inhibitorii biosintezei leucotrienelor (inhibitorii 5-lipooxigenazei).
B. Inhibitori ai receptorilor leucotrienici (zafirlucast, montelucast).
Din grupa bronholiticelor un interes sporit l prezint remediile ce stimu
leaz jj-adreno receptorii1 (vezi capitolul 4; 4.2; fig. 13.2).
n prezent, n bronhospasm se utilizeaz, de regul, preparate cu aciune selectiv
asupra [3,-adrenoreceptorilor- s albutamolul (ventolin, salben, salgim, saltos), f e-
noterolul (berotec H). Aceste preparate mai rar provoac tahicardie, spre deosebire
de (3-adrenomimeticele neselective. Se administreaz obinuit n inhalaii.
1
Se consider c p.-adrenoreceptorii muchilor netezi (i a bronhiolelor) nu au inervaie.
 FARMACOLOGIE 273 .
272 D. A. HARCHEVICI
Pentru tratamentul astmului bronic s-a propus un preparat combinat din salmeterol
i un glucocorticoid cu aciune preponderent local fluticazon propionat
(flixotid). Acest preparat combinat se numete seretid multidisc. n acest pre
parat efectul bronhodilatator al salmeterolului este asociat cu aciunea antiinflamatoare
a fluticazonului, ceea ce este foarte eficient. Se administreaz cu ajutorul inhalatorului
pulverulent.
P2-adrenomimeticele pot provoca tremor, tahicardie, nelinite, aritmii i alte reacii
adverse. Un preparat din aceast grup este i z a d r i n a (izoprenalina clorhidrat), care
p,
stimuleaz i p2-adrenoreceptorii. Se utilizeaz pentru abolirea bronhospasmului. n
acest scop se administreaz prin inhalaie. Izadrina, care influeneaz asupra p-adreno-
receptorilor inimii, poate crete frecvena i fora contraciilor cardiace. Practic ea nu
modific presiunea arterial.
{3-adrenomimeticul orciprenalina sulfat (alupent) posed o activitate mai
selectiv asupra adrenoreceptorilor bronhiilor. Dup efectul bronholitic se aseamn cu
p,
izadrina, ns acioneaz mai ndelungat. Stimuleaz i P2-adrenoreceptorii. Orcipre
nalina se administreaz parenteral, intern i inhalator sub form de aerosol.
n bronhospasm se folosete uneori adrenalina, ce influeneaz a i p (p4 i
P,) adrenoreceptorii. La introducerea subcutanat ea nltur' rapid spasmul bronhiilor
de diferit genez, precum i micoreaz edemul mucoasei. Acioneaz un timp scurt.
Din efectele adverse sunt posibile majorarea presiunii arteriale, tahicardia, creterea
debitului cardiac.
Simpatomimeticul efedrina (a i P-adrenomimetic cu aciune indirect) este
utilizat uneori n calitate de bronholitic. Dup activitate cedeaz adrenalinei, dar ac
ioneaz mai durabil. Se folosete de regul cu scop profilactic. Din reaciile adverse,
n afar de cele menionate la adrenalin, se mai observ excitarea SNC. Dac aceasta
ste pronunat, ea poate fi diminuat prin administrarea sedativelor sau hipnoticelor.
Trebuie luat n considerare faptul c la efedrin se dezvolt dependen medicamen
toas.
Una din cile de combatere a bronhospasmului const n activarea P2-adrenorecep-
torilor bronhiilor i consecutiv a adenilatciclazei, ceea ce conduce la creterea concen
traiei intracelulare a AMPc (aceasta la rndul su micoreaz concentraia ionilor de
calciu n celul) i scderea tonusului musculaturii netede a bronhiilor. n acelai timp,

p2-adrenoreceptori sub influena substanelor cu activitate P2-adrenomimetic se micoreaz eliberarea din

-neuron colinergic
- M-colinoreceptor
Fig. 13.2. Direcia principal de aciune a unor remedii bronholitice.
P2-adrenomimeticele sunt preparate bronhodilatatoare cu aciune rapid. De ase
menea favorizeaz eliminarea sputei. In ultimii ani au fost cptate (32-adrenomimetice
cu efect de lung durat - salmeterolul (serevent),
formoterolul (foradil)
etc. Astfel, dup inhalarea salmeterolului (serevent)1 efectul bronhodi latator se
menine
circa 12 ore, pe cnd la salbutamol cl dureaz 4-6 ore.
Se livreaz sub form de pulbere n inhalator, cu un dispozitiv de dozare.
mastocite a compuilor cu aciune bronhoconstrictoare (histamin, substana lent activ
a anafilaxiei2 etc.) (fig. 13.3).
Poate fi folositi altprincipiu. Proprieti bronholitice posed substanele, ceblochea-
z inervaia colinergic a bronhiilor, ndeosebi M-colinoblocantele (vezi capitolul 3; 3.3;
fig. 13.4). Se micoreaz de asemenea eliberarea substanelor spasmogene din mastocite.
' Adrenalina la introducerea subcutanat i intramuscular provoac local spasmul vaselor i de
aceea absorbia ei ncetinete (masajul uor al regiunii administrrii preparatului accelereaz
absorbia).
2
Substana lent a anafilaxiei (SLA sau SRS-A) include leucotrienele LTC4, LTD4 i LTE4 (vezi
capitolul 25 i schema 17.1).
274
- D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 275
Dup intensitatea efectului bronholitic n astmul bronic, M-colinoblocantele cedeaz
adrenomimeticelor. Din aceast grup de preparate cel mai des se folosesc (mai ales n
Mastocit bronhospasmele de origine nealergic, legate de majorarea tonusului inervaiei coliner-
Bronhiol
gice) atropin sulfat, plat if il in a, m e t a c i n a i ipratrop iul bro-
ut1 m ur care sunt M-colinoblocante neselective. Micorarea secreiei glandelor salivare
Alergen
> '
Adrenomlmetrice i a altor glande, tahicardia, dereglrile acomodaiei (mai puin pronunat la metacin
waiuuidlllOl I p_ I i ipratropiu) sunt dezavantajele preparatelor din aceast grup.
badrin (p,. p2)
Adrenalin (, , ) Un efect marcat se observ la inhalarea ipratr opiului (atrovent). Efectul se
Efedrina (, 0,, |L) 2
instaleaz ceva mai lent dect la P-adrenomimetice, ns se menine 6 ore. Nu penetrea
z n SNC (deoarece este un compus cuaternar de amoniu).
Ipratropiul se elibereaz i n asociere cu fenoterolul (acest preparat este numit b e-
r o d u a 1-H).

_
Ctre bronhodilatatoarele din grupul compuilor teriari de amoniu, n afar de me
tacin i ipratropiu, se refer i un nou preparat t i o t r o p i u (tab. 13.1.).
Tabelul 13.1
Efect spasmogen M-colinoreceptorii n cile respiratorii
Efectele de stimulare a M- M-colinoblocantele efective n
bolile cronice obstructive ale
colinoreceptorilor plmnilor i n astmul bronic
Subtipuri

Fig. 13.3. Schema aciunii bronholitice a

. L
de
receptori1
Neurotrop
Musculatura
neted
a cilor
Aciune
Glandele neselectiv a Aciune
mucoasei M-colinore selectiv
SRL-A - substana reaciei lente a remediilor adrenomimetice i colinoblocante. respiratorii ceptorilor
(t) - majorarea concentraiei; (i) anafilaxiei (e constituit din leucotriene);
- micorarea concentraiei;
M, Receptorii stimulani Stimularea
(+) aciune stimulatoare; (-) aciune
inhibitoare. ai ganglionilor para-
simpatici; stimularea
lor amelioreaz trans
secreiei
glandelor
mucoasei

miterea ganglionar i cavitii

- Xi
Laringe
Trahee provoac bronhospasm nazale
Bronhii
f Cile aferente M2 Inhib autoreceptorii
localizai presinaptic
Funcia este
neclar
Ipratropiu
Metacin
. vagus pe terminaiile para- Atropin
Excitani
simpatice postgangli- Platifilin2
Bronhiol! onare; stimularea lor
,

(GanglioniJ
prsim- micoreaz bronho-

_
spasmul
i / participante la\
2 patic

( )

1 \
.,. 3(+)
-M/+)
3(+)
M3 Receptori
stimulatori,
stimularea
Creterea
secreiei
glandelor
Tiotropiu3
(M3+M,)
lor provoac mucoasei
bronhospasm nazale i
bronhiilor;
Mucoasa . reglarea
tonusului
vaselor n
mucoasa
M1 - M3 - tipurile M-colinoreceptorilor
nazal
(+) - efect stimulator
(-) - efect inhibitor 1
n pereii alveolelor au fost depistai M4-colinoreceptorii. Funcia lor nu este cunoscut.
Fig. 13.4. Localizarea M-colinoreceptorilor n cile respiratorii. 2In afar de aceasta posed aciune spasmolitic miotrop i aciune ganglioblocant.
3 Blocheaz
M3-colinoreceptorii de 2,5 ori mai ndelungat, dect M-colinoreceptorii.
 276 D. A. HARCHEVICI
El acioneaz n general asupra M3 i Mj-colinoreceptrilor, dar mai puternic i stabil
se leag de M3-colinoreceptorii. De aceea, deseori acest preparat este ataat la inhibitorii
prepondereni ai M3-colinoreceptorilor. El este mai efectiv ca ipratropiul i posed o
aciune mai ndelungat. ns viteza de apariie a efectului este mai mare la ipratropiu.
Efectul maximal al tiotropiului se dezvolt peste 1 ,5-2 ore. Se administreaz tio-
tropiul odat n zi n inhalaii (sub form de pulbere n inhalatoare speciale). Efectul
secundar principal este uscciunea mucoasei cavitii bucale.
In afar de aciunea asupra inervaiei bronhiilor, dilatarea lor se poate produce uti-
Iiznd preparatele cu aciune direct asupra muchilor netezi ai bronhiilor. Din spas-
moliticele musculotrope cu scop bronhodilatator se utilizeaz preparatele teofilinei',
inclusiv eufilina (aminofilina). Ultimul este un amestec de teofilin (1,3-dimetilxantin)
i 1,2-etilendiamin.
S-a constatat c teofilin n concentraii mari inhib fosfodiesteraza, crete concen
traia de AMPc. Ca i n cazul aciunii (32-adrenomimeticelor, ultima se manifest prin
micorarea concentraiei ionilor de calciu n celul urmat de bronhodilataie. Un timp
aceasta se considera cauza aciunii bronholitice a teofilinei, apoi s-a stabilit c teofilin
inhib fosfodiesteraza n concentraii, care le depesc cu mult pe cele terapeutice. S-a
presupus c aciunea bronholitic a teofilinei n diapazonul concentraiilor terapeutice
e legat de blocarea receptorilor adenozinici ai bronhiolelor. Unii autori au demonstrat
c teofilin inhib eliberarea histaminei din mastocite, provocat de adenozin. ns i
aceast ipotez e discutabil, deoarece a fost sintetizat o substan (3-propilxantin)
asemntoare cu teofilin, care posed activitate bronholitic pronunat i nu blochea
z receptorii adenozinici ai bronhiolelor.
Teofilin de asemenea micoreaz presiunea n circuitul mic, amelioreaz fluxul
coronarian i, posibil, cerebral (n spasmul vascular). Posed aciune diuretic mode
rat. Stimuleaz activitatea cordului, necesitatea miocardului n oxigen crete. Exercit
influen excitatoare asupra SNC.
In ultimii ani, teofilin, ndeosebi sub fonn de preparate cu aciune de durat lung
(8-12 i 24 ore), este frecvent utilizat n profilaxia bronhospasmelor. Dup eficacita
te, preparatele teofilinei sunt comparabile cu (3-adrenomimeticele. ns, trebuie luat
n considerare latitudinea terapeutic mic a teofilinei. S-a constatat c concentraiile
toxice n snge sunt doar de 2-4 ori mai mari dect cele terapeutice. De aceea, dozarea
preparatului se efectueaz cu precauie. n condiii ideale, ar fi de dorit ca doza optimal
s se selecteze dup concentraia din snge i intensitatea efectului terapeutic. La utili
zare ndelungat e de dorit periodic de determinat concentraia teofilinei n plasm, cu
att mai mult c viteza de absorbie i t|;2 variaz n diapazoane mari.
Teofilin se absoarbe practic complet din tractul gastrointestinal. Se metabolizeaz
n ficat. Se elimin pe cale renal. Traverseaz placenta i se poate elimina prin laptele
matern. Se administreaz intern, rectal i intravenos. La administrarea intern poate
relativ frecvent cauza fenomene dispeptice. La introducerea rectal a preparatului se
constat aciunea iritant. Reaciile adverse sunt variate i relativ frecvente. Sunt posi-
1 Preparatele de lung durat
a teofilinei sunt comprimatele Teobiolong, tcodur, teotard, duro-
filin retard, retafil etc.
FARMACOLOGIE -277
bile cefalee, ameeli, anorexie, grea, vom, retenia urinei, aritmii, excitaie, insomnie,
la doze toxice - convulsii.
n tratamentul astmului bronic i bronhospasmelor de origine alergic, n afar de
bronholitice, se folosesc larg remediile antiinflamatorii i antialergice (vezi capitolul
25). Glucocorticoizii fac parte din aceste preparate. Sunt date c ei stabilizeaz
membrana mastocitelor i a granulelor lor, sensibilizeaz P-adrenoreceptorii i exercit
o oarecare aciune bronhodilatatoare direct. Activitatea antiinflamatoare i imunode-
presiv a glucocorticoizilor are importan deosebit (dac nu esenial) pentru evoluia
benefic a astmului bronic.
Glucocorticoizii se administreaz sub form de aerosoli (beclometazon dipropio-
nat1, fluticazon propionat2, budesonid3) i intern pentru aciune sistemic (dexametazo-
n, triamcinolon etc.). Ultimele preparate pot fi utilizate i prin inhalaie. La necesitate
se introduce intravenos hidrocortizon. La utilizarea inhalatorie a glucocorticoizilor se
poate dezvolta candidomicoza cavitii bucale i a faringeiui, tuea.
Prezint interes preparatul antialergic sintetic cromoglicatul disodic
(intal, cropoz). Conform uneia din ipoteze, principiul lui de aciune const n bloca
rea penetrrii ionilor de calciu n mastocite, stabilizarea membranei i a granulelor lor.
Toate acestea trebuie s mpiedice degranularea mastocitelor i eliberarea substanelor
spasmogene (histaminei, SLA3 etc.). ns aceast ipotez este discutabil, deoarece cro
moglicatul disodic exercit o aciune slab i nestabil asupra mastocitelor separate din
plmnul uman (salbutamolul n aceste cazuri este cu mult mai activ).
Cromoglicatul disodic se folosete pentru profilaxia astmului bronic sub fonn de
inhalaii.
Proprieti asemntoare cu cromoglicatul disodic posed nedocromilul.
Din remediile antialergice face parte i ketotifenul (zaditen). El inhib elibe
rarea din mastocitele bronhoalveolare a mediatorilor alergiei. Medicamentul se utilizea
z pentru prevenirea acceselor de astm bronic, precum i n febra de fin, rinite i alte
reacii alergice de tip imediat. Din reaciile adverse se constat sedarca, uneori - trom-
bocitopenie. Se administreaz oral de 2 ori pe zi. Efectul se instaleaz lent; beneficiul
terapeutic deplin se instaleaz peste 3-4 sptmni de tratament.
Preparatele H,-antihistaminice sunt puin eficiente n astmul bronic.
n tratamentul astmului bronic un loc important ocup preparatele care acioneaz
asupra sistemului leucotrienic (vezi schema 24.1). Dup cum se tie leucotrienele4 se
formeaz din acidul arahidonic cu participarea unui ir de fermeni. Unul din fermenii-
1
Se elibereaz i sub form de pulbere n inhalator cu un dispozitiv de dozare (becotid, becodisc,
becloforte).
2
Fluticazona propionat (flixotid) de asemenea se livreaz sub form de pulbere n inhalator cu
dispozitiv de dozare.
3
Este livrat sub denumirea debenacort (pulbere pentru inhalaii).
4
Din acidul arahidonic pe calea lipooxigenazei se formeaz leucotrienele (LT). LTB4 - se
sintetizeaz n neutrofile, LTC4, LTD4, LTE4 n eozinofile, labrocite, bazofe i macrofagi. Ul
timele 3 leucotriene mai frecvent sunt numite cisteinil - leucotriene (Cys LT); ele interacioneaz
cu Cys LT-receptorii (n trecut erau numii LTC4 - receptori). Pentru LTB4 exist un alt tip de
receptori - BLT - receptorii (alt denumire - LTB4-receptorii).
278
_ D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 279
cheie ai acestei ci este 5-lipooxigenaza1. n prezent s-au sintetizat inhibitori selectivi ai Preparatul se administreaz intern. Se absoarbe rapid. Alimentele grase mbunt
5-lipooxigenazei (fig. 13.5), spre exemplu z i 1 e u t o n. Asupra ciclooxigenazei acest esc absorbia zileutonei. Se metabolizeaz intens la prirtnil pasaj hepatic (se formea
preparat nu influeneaz. De aceea, toate efectele zileutonei sunt legate de blocarea z glucoronoizi). Concentraia maximal n plasma sanguin se determin peste 1,8-
sintezei leucotrienelor. Aceasta la rndul su se manifest att prin aciune antiinflama- 2,5ore. O mare parte (=93%) se leag de proteinele sngelui. Se elimin sub form de
toare, ct i prin dilatarea bronhiilor. metabolii, preponderent de ctre rinichi (90-95%); t1/2 - injure.
Se utilizeaz n astmul bronic. Poate fi utilizat n artrita reumatoid, colita ulce
ACIDUL roas. Din reaciile adverse s-au semnalat frisoane, mialgii, fatigabilitate, cefalee, vertij,
ARAHIDONIC
Inhibitorii Q dispepsie etc.
v1 c
5-lipooxigenaza
i 5-lipooxigenazei O alt grup de preparate include bloccintele receptorilor leucotrienici. Unul din
(zileuton) (+peptid-activator)
ele este zafirlucastul care selectiv, efectiv i pe o durat lung blocheaz receptorii le
ucotrienici (LTD4, LTE4). Datorit acestui fapt apare un efect antiinflamator marcat. n
5-HPETE
astmul bronic aceasta se manifest prin micorarea permeabilitii membranei, mico
rarea edemului mucoasei bronhiilor, inhibarea secreiei sputei vscoase, dense. Totodat
se constat i bronhodilatare (blocarea LTD4-receptorilor).
v Preparatul se administreaz intern (este eficient i n inhalaii). Concentraia ma
LEUCOTRIENA A4 ximal se determin peste 3 ore. Se administreaz pe nemncate, deoarece la prezena
n intestin a chimusului alimentar absorbia preparatului se micoreaz aproximativ cu
40%. Cu proteinele plasmei se leag mai mult de 90% de preparat. Penetreaz cu greu
bariera hematoencefalic. n organism se metabolizeaz intens. Metaboliii formai se
LEUCOTRIENELE elimin (= 90%) la trecerea prin intestin i (= 10%) cu rinichii; t|f) = 10 ore.
C4 D4 E4 S-a constatat c zafirlucastul inhib enzimele microzomale, datorit crui fapt
acioneaz asupra metabolismului i, respectiv asupra farmacocineticii multor altor
preparate. Efectul clinic se desfoar lent (aproape 24 ore), de aceea zafirlucastul se
utilizeaz pentru profilaxia i tratamentul de lung durat al astmului bronic. Pentru
cuparea astmului bronic preparatul nu este util. Poate fi folosit n calitate de preparat
suplimentar mpreun cu alte preparate antiasmatice (P-adrenomimetice, giucocortico-
izi). Zafirlucastul poate fi administrat n rinitele alergice.
Reaciile adverse posibilile pot fi: cefalee, gastrit, faringit, mialgii, artralgii etc.
Biocanii Ctre blocantele receptorilor leucotrienici se refer i montelucastul (sin-
receptorilor guier), un antagonist selectiv al receptorilor leucotrienici D4(LTD4). Se deosebete de
leucotrienici zafirlucast prin faptul c nu inhib fermenii lizozomali ai ficatului i de aceea nu influ
(zafirlucast) eneaz farmacocinetica altor remedii.
Se administreaz intern, se absoarbe rapid. Chimusul alimentar practic nu influen
eaz asupra absorbiei montelucastului. Preparatul se metabolizeaz intens. Se elimin
din organism preponderent prin intestin; t 2,7-5,5 ore. Preparatul se utilizeaz pentru
profilaxia i tratamentul de lung durat al astmului bonic. Preparatul este bine supor
tat. Reacii adverse pot fi: cefalee, dereglri dispeptice, vertij, reacii cutanate etc.
Cu perspectiv sunt i antagonitii factorului activator al plachetelor, care se refer
Cys LT
la mediatorii inflamaiei, provoac bronhospsmul i contribuie la eliberarea leucotrie
Fig. 13.5. Direcia aciunii remediilor asupra sistemului leucotrienic. nelor, PGF2a i tromboxanului. Primele preparate de acest gen sunt deja obinute, fiind
supuse cercetrilor clinice.

1
5-lipooxigenaza n general se conine n neutrofile, eozinofiie, monocite, macrofagi i labro-
cite.
 -D. A. HARCHEVICI
280 FARMACOLOGIE 281
13.5. REMEDIILE UTILIZATE N INSUFICIENA RESPIRATORIE ACUT n afar de aceasta, n anumite cazuri, pentru nlturarea edemului pulmonar pot fi
folosite glicozidele cardiace (n manifestrile insuficienei cardiace, dar nu n stenoza
Una din cauzele insuficienei respiratorii acute este edemul pulmonar. El se poate mitral, deoarece n aceast patologie ameliorarea, lucrului inimii poate agrava staza n
dezvolta n maladiile cardiovasculare, n afectarea pulmonilor cu substane chimice, circuitul mie i edemul pulmonar).
n unele boli infecioaSfe, reifle, hepatice, n edemul cerebral. Aceast enumerare in O manifestare a insuficienei respiratorii acute prezint sindromul respirator - dis-
complet a cauzelor edemului pulmonar confirm c farmacoterapia acestei patologii tres1 la nou-nscui. De regul, n plmni celulele alveolare speciale produc substane
grave trebuie efectuat lund n considerare forma nozologiei de baz sau caracterul
intoxicaiei. Cu toate acestea pot fi enunate principiile de baz ale terapiei patogenetice

superficial-active surfactante (fostatidilcoline, sfingomieline), care reduc tensiunea
superficial a lichidului alveolar i joac un rol important n elasticitatea esutului al
a edemului pulmonar i hipoxiei provocate de el. veolelor. Insuficiena surfactantelor pulmonare la nou-nscui poate fi cauza dezvoltrii
O utilizare larg n tratamentul edemului pulmonar au cptat analgezice la ei a - distres - sindromului respirator. Se manifest sindromul prin edem pulmonar
le opioide-morfina, fentanilul, talamonalul. Aceste preparate interstitial i multiple atelectaze. Se deregleaz difuziunea gazelor prin membrana al-
sunt eficiente n situaia dat, deoarece se consider c ele provoac dilatarea arterelor i veolo-capilar i se dezvolt insuficiena respiratorie acut. n aceste cazuri, de rnd cu
venelor periferice, respectiv micoreaz afluxul venos spre inim. Are loc redistribuirea ventilaia artificial a plmnilor, se administreaz preparate, ce restabilesc insuficiena
sngelui, ceea ce contribuie la micorarea presiunii n circuitul mic sanguin. Ca rezultat de surfactante endogene. Unul din aceste preparate este colfosceril palmitat
apare efectul pozitiv n edemul pulmonar acut. (exosurf pediatric). Se administreaz intratraheal, de regul, nu mai mult de 2 ori.
Una din sarcinile principale n edemul pulmonar cu hipertensiune arterial const n unele cazuri se utilizeaz surfactantul purificat din pulmonii vitelor comute
n micorarea presiunii arteriale. In acest scop, de obicei, se folosesc g a n g I i o b 1 o- mari - alveofactul.
cantele(higroniul, pentamina, benzohexoniul), vasodilata- Distres-sindromul respirator de divers genez are loc i la maturi (de exemplu, n in
toarele musculotrope (nitroprusiatul de sodiu), precum i prepa toxicaiile cu barbiturice, opioide, n diverse infecii etc.). Este important de a stabili cauza
ratele cu aciune a-adrenoblocant (de exemplu, fentoiamina, mbolnvirii i corespunztor cu aceasta de a efectua tratamentul patogenic i simptomatic.
doze mici deaminazin, diprazifi). Datorit diminurii presiunii arteriale de n toate cazurile este necesar oxigenarea adecvat i ventilarea artificial a plmnilor.
ctre aceste preparate se normalizeaz hemodinamica, lucrul inimii devine mai eficace,
Preparate cu aciune asupra sistemului respirator
se micoreaz presiunea n circuitul mic. Ultima e deosebit de important deoarece sc
derea presiunii hidrostatice a sngelui n capilarele pulmonare prentmpin agravarea Dozele terapeutice medii
procesului i contribuie la micorarea edemului pulmonar deja instalat. Acest efect e Denumirea preparatului pentru aduli; cile de Forme de livrare
legat de faptul c transsudarea lichidului din capilarele pulmonare n aceste condiii se administrare ale preparatului
micoreaz, pe cnd resorbia i drenarea lui se intensific. 1 2 3
Diminuarea edemului pulmonar e posibil prin micorarea volumului sngelui cir Analcpticelc respiratorii
culant cu ajutorul diureticelor active i rapide (furosemid, acid etacrinic),
care posed i aciune hipotensiv.
Etimizol Aethimizolum Intern 0,lg; I /m i i /v 0,03- Pulbere; comprimate a cte
0,06 g 0,01 g; fiole a 3 i 5 ml
La transsudarea n alveole i formarea n lumenul lor a spumei, survine o hipoxie soluie 1% i 1,5%
pronunat care necesit intervenie urgent. n afar de grupele de remedii amintite, Antitusivele
se folosesc antispumantele. Din ultimele face parte alcoolul etilic care la administrare Codein fosfat - Intern 0,01 g Pulbere
inhalatorie micoreaz tensiunea superficial a bulelor de spum, transformndu-le n Codeini phosphas
lichid care ocup un' volum mai mic (se elibereaz suprafaa respiratorie a alveolelor).
Glaucin clorhidrat - Intern 0,05 g Comprimate a cte 0,05 g
Vaporii de alcool etilic cu oxigen se inspir printr-un cateter nazal sau masc. Dezavan
Glaucini hydrochloridum
tajul alcoolului etilic n cazul de fa este aciunea lui iritant asupra mucoasei cilor
respiratorii. Libexin Libexinun Intern 0,1 g Comprimate a cte 0,1 g
Glucocorticoizii, ce posed aciune antiinflamatoare i imunodepresiv, Expectorantele
reprezint un component frecvent n tratamentul complex al edemului pulmonar. Infuzie de iarb de Intern 1 5 ml infuzie Infuzie 1 :300 -1:200
Oxigenoterapia este o metod universal de tratament n toate cazurile de termopsis - Infusum herbae 1: 300- 1:200
edem pulmonar. Thermopsidis

1
Dc la cngl. distress - confuzie grav.
 282 D. A. H ARCHEVICI
Continuare Capitolul 14
Acetilcistein - Inhalator 0,4 - 1 ,0 g; I /m 0,1 - Fioleacte5i 10ml soluie
Acetylcysteinum 0,2 g 20% pentru inhalaii; fiole I PREPARATELE CU INFLUEN ASUPRA
a cte 2 ml soluie 10 %, SISTEMULUI CARDIOVASCULAR
pentru injecii
Substanele, ce normalizeaz circulaia sanguin, sunt frecvent folosite n practica me
Bromhexin - Intern 0,016 g Comprimate a cte 0,008g
Bromhexinum dical n dereglrile activitii cardiace i modificrile patologice ale tonusului vascular.
Dup utilizarea lor clinic aceste preparate pot fi subdivizate n urmtoarele grupe:
Tripsin cristalin - Inhalator i i /m 0,005-0,01 g Fiole sau flacoane ce I. Remediile folosite n dereglrile funciei inimii:
Trypsinum crystallisation conin 0,005 i 0,01 g de a) n insuficien cardiac
preparat (se dizolv nainte
b) n dereglrile ritmului cardiac
j de ntrebuinare)
c) n insuficiena circulaiei coronariene
Remediile folosite n bronhospasm II. Remediile folosite n strile patologice, nsoite de
Eufilin - Euphyllinum Intern 0,1-0,15 g; rectal 0,3- Pulbere; comprimate a j modificri ale tensiunii arteriale:
\ 0,5 g; i /m 0,24-0,36 g; cte 0,15 g. Fiole a cte a) n hipertensiunea arterial
i/v 0,12-0,24 g 1 ml soluie 24% (pentru b) n strile hipotensive
j administrare i /m) i a cte Insuficiena cardiac (decompensare cardiac) este legat cu disfunca miocardu
10 ml soluie 2,4% (pentru lui, care induce dereglare sistemic i schimbri regionale n miocard. Insuficiena
!
;
administrare i/v) cardiac este condiionat de afectarea organic a miocardului, a valvelor, vaselor cardi
Cromoglicat-disodic - Inhalator coninutul unei Capsule ce conin 0,02 g ace i/sau dezechilibrul mecanismelor reglatorii. De aceea, n tratamentul insuficienei
Cromolynum-natrium capsule (0,02 g) preparat cu adaos de 0,000 1 g I cardiace, aciunea remediilor medicamentoase trebuie s fie ndreptat nu numai spre
ji : izadrin I stimularea direct a cordului, dar i spre normalizarea mecanismului reglator (mai
Ketotifen - Ketotifenum Intern 0,001 g Capsule i comprimate a | ales n insuficiena cardiac cronic). Ultima poate fi obinut prin micorarea sau
cte 0,001 g j nlturarea efectului negativ, sau mrind efectul pozitiv asupra cordului. De exemplu,
Zafirlucast - Zafirlucastum Intern 0,02-0,04 g Comprimate a cte 0,02 i j n insuficiena cardiac are loc o compensare permanent a activrii sistemelor adrener-
0,04 j gice, renin-angiotensin, ceea ce la nceput joac un rol pozitiv, dar mai apoi agraveaz
Zileuton - Zileutonum Intern 0,6 g Comprimate a cte 0,6 g
j decompensarea cardiac. De aceea, este motivat ntrebuinarea n patologia dat a re
mediilor medicamentoase care inhib aceste sisteme. Mai mult de 200 de ani glicozidele
cardiace sunt preparatele de elecfie n tratamentul bolnavilor cu decompensare cardiac.
Studierea detaliat n ultimii 20-30 de ani a genezei insuficienei cardiace cronice, a
eficacitii i inofensivitii glicozidelor i altor cardiotonice a permis revizuirea trata
mentului insuficienei cardiace cronice. S-a dovedit c cardiotonicele amelioreaz pe
un timp calitatea vieii bolnavilor, ns nu le prelungesc durata vieii, iar preparatele
neglicozidice o pot chiar scurta (n parte ca urmare a efectului aritmogen). Cardio
tonicele mai sunt folosite doar ca un component n tratamentul complex al insuficienei
cardiace cronice.
Principiul dc baz al farmacoterapiei acestei patologii este de a crea condiii optime
pentru lucrul inimii. Sporirea eficacitii lucrului ei trebuie asigurat nu att prin aciunea
cardiostimulatoare direct, ct prin scderea sarcinii asupra miocardului contracii i crearea
unui regim tolerant. Este vorba de aciunea cardioprotectoare a preparatelor. Aceasta poate
fi obinut prin mbuntirea circulaiei sanguine i metabolismului miocardic scznd pre-
i postsarcina inimii, normaliznd ritmul contraciilor cardiace, scznd volumul circulaiei
sanguine, nonnaliznd funcia de coagulare a sistemului sanguin .a.
In prezent, n insuficiena cardiac cronic se folosesc inhibitorii enzimei de con
versie a angiotensinei, blocanii receptorilor angiotensinei, vasodilatatoarele donatorii
 _____ _ D. A. HARCHEVICI
blocanii B-adrenoreceptorilor, antagonistul aldosteronului spironolactona i alte
diuretice, cardiotonice (mai ales glicozidu! cardiac digoxina) .a. Au, de asemenea,
perspectiv antagonitii endotelinei-1, remediul natriuretic .a.
Farmacoterapia raional a insuficienei cardiace cronice include un numr mare de
medicamente cu aciune n diferite direcii. O caracterizare mai amnunit este dat n capi
tolele respective (14, 16, 19). In capitolul dat sunt descrise numai remediile cardiotonice.
n insuficiena cardiac acut, cardiotonicele glicozidice i neglicozidice sunt fo
losite pe un termin scurt, fiind administrate parenteral. Ele trebuie s posede o perioad
de laten minim i o eficacitate nalt. E de dorit, s nu mreasc consumul de oxigen
al inimii i s nu manifeste proprieti aritmogene.
14.1. PREPARATELE CARDIOTONICE
Remediile, ce stimuleaz activitatea cordului, se subdivizeaz n urmtoarele grupe:
1. Glicozide cardiace.
2. Preparate cu structur neglicozidic,,.
Reieind din mecanismul de aciune, remediile cardiotonice pot fi reprezentate de
urmtoarele grupe:
I Remediile care mresc coninutul intracelular al
ionilor de Ca.
1. Inhibitorii Na+, -ATP-azei
Glicozide cardiace:
Digoxin Celanid Strofantin Corglicon
2. Remediile care mresc coninutul de AMPc.
A. Din contul activrii adenilatciclazei prin receptori.
Remediile care stimuleaz Bl adren o receptori i:
Dopamin Dobutamina
B. Din contul inhibiiei fosfodiesterazei III.
Amrinon Milrinon
II Remediile care mresc sensibilitatea miofibrelor
la ionii de Ca
Levosimenda
14.1.1. GLICOZIDELE CARDIACE
Glicozidele cardiace sunt substane de prpvenien vegetal care au aciune cardi-
otonic pronunat. Ele mresc fora i viteza de contracie a miocardului, asigurndu-i
cea mai econom i n acelai timp cea mai eficient activitate a cordului. Glicozidele
cardiace sunt utilizate n tratamentul insuficienei cardiace, care n cele mai dese cazuri
evolueaz pe fond de: boal ischemic a cordului, distrofia miocardului de divers ge
nez, n dereglri de rim a contraciilor cardiace..
Glicozidele cardia e constau din partea aglucidic (aglicon sau genin) i glucidic
(glicon1). La baza aglictonului st o structur steroid (ciclopentanperhidrofenantrenic),
legat la majoritatea glicozidelor de un ciclu lactonic nesaturat. Gliconul poate fi repre
zentat de diverse glueing- D-digitoxoz, D-glucoz, D-cumaroz, D-ramnoz .a. (vezi
1
De la grec. glykys dul.e
FARMACOLOGIE
structurile). Numrul glucidelor din molecul variaz
de la 1 pn la 4.
285
n unele cazuri partea glucidic conine o mo
lecul de acid acetic. Efectul tonicardiac depinde de
aglicon. Gliconul determin solubilitatea glicozide
lor i fixarea lor de ctre esuturi. El influeneaz, de
asemenea, asupra activitii i toxicitii compuilor.
Glicozidele cardiace sunt supuse uor hidrolizei
(enzimatice, acide, alcaline). S-a stabilit c n plante
exist enzime care hidrolizeaz glicozidele cardiace.
Prin aceasta se explic posibilitatea scindrii hidro-
litice a glicozidelor primare (genuine1) n materia
prim medical n timpul pstrrii sau pregtirii ei
pentm prelucrare. Pentru evitarea acestui proces en-
zimele trebuie inactivate.
Cile principale de transformare chimic a unor gli
W. Wbitering (1741-1799)
cozide cardiace ce se conin n plantele respective sunt
A introdus n terapeutic
artate n schema 14.1. Acestea se folosesc n industria
preparatele degeelului (1785).
farmaceutic pentru obinerea preparatelor medicamen
toase de glicozide cardiace (n special a glicozidelor secundare, mai stabile).
Glicozidele cardiace utilizate mai frecvent n terapeutic se obin din urmtoarele
plante:
degeelul-rou (Digitalis purpurea; fig.14.1)
digitoxina;
degeelul-lnos (Digitalis lanata) - digitoxina,
celanida (lanatozida C, izolanida);
strofantul Kombe (Strophanthus Kombe) -
strofantina K2;
lcrimioar (Convallaria) - corgliconul;
ruscu ( Adonis vernalis) -infuzia din ruscu.
Sursele de obinere a glicozidelor cardiace,
preparatele folosite i principiile lor active sunt pre
zentate n tabelul 14.1. Un interes deosebit prezint
glicozidele individuale. Preparatele simple, galenice
i neogalenice i pierd importana. Cea mai impor
tant proprietate a glicozidelor cardiace este aciu
nea selectiv asupra inimii. Rolul principal n efec Fig. 14.1. Degeelul-rou - Digi
tul farmacoterapeutic al glicozidelor cardiace revine talis purpurea L. (conine glicozi
creterii forei contractile (efect cardiotonic, efect de primare - purpurea glicozidele
inotrop-pozitiv3), legat de aciunea direct a prepara A i B, care la uscarea plantei se
telor asupra miocardului. Contracia sistolic devine transform n glicozide secunda
re - digitoxina i gitoxina).
1
De la grec. genos - origine, genez.
2
Amestec de glicozide din semine de strofnt Kombe (principalele - strofantina i - stro-
fantozida).
3
De la grec. is (gen. n. inos) - fibr, muchi; tropos - direcie.
I

286 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 287

mai energic i mai rapid. Pe ECG acesta se manifest prin micorarea intervalului Q- Mecanismul aciunii cardiotonice a glicozidelor cardiace este detenninat de inhiba
X; din partea complexului ventricular e tipic de asemenea coborrea segmentului S-T rea Na+, K*, ATP- azei membranei cardiomiocitelor (fig.14.2).
mai jos de linia izoelectric, micorarea, aplatizarea sau inversarea undei T. Aceasta contribuie la dereglarea transportrii ionilor de Na* i K*.
n caz de insuficien cardiac glicozidele cardiace mresc volumul sistolic i debi In consecin, concentraia ionilor de potasiu n cardiomiocite se micoreaz, iar
tul cardiac. E important c lucrul inimii se mrete fr majorarea consumului de oxigen cea a ionilor de sodiu crete. Diferena dintre concentraia intra- i extracelular a sodiu-
(pe o unitate de lucru). lui se micoreaz, ceea ce reduce schimbul transmembranar de Na*/ Ca2*. Drept urmare,
I. Degeelul-rou se micoreaz intensitatea eliminrii ionilor de Ca2*, ceea ce contribuie la creterea con
inutului Ca2* n sarcoplasm i depozitarea lui n reticulul sarcoplasmatic.
Purpureaglicozida A Purpureaglicozida La rndul su aceasta stimuleaz ptrunderea din afar a unei cantiti suplimentare
(Dezacelildigilanida A) (Dezacetildigilanida B) de Ca2* n cardiomiocite prin canalele lente de calciu. Pe acest fundal potenialul de ac
I + iune conduce la o eliberare crescut de Ca 2* din reticulul sarcoplasmatic.
Digitoxina (- glucoza) Gitoxina Aceasta contribuie la creterea coninutului de ioni liberi de calciu n sarcoplasm,
\ J ceea ce i determin efectul cardiotonic.
Digitoxigenina (- 3 digitoxoze) Gitoxigenina Tabelul 14.1
II. Degeelul-lnos Plantele i preparatele ce conin glicozide cardiace
Prile Preparatele Glicozidele cardiace,
Lanatozida A Lanatozida Lanatozida C plantelor Preparatele Preparatele ce se conin n pre
(Digilanida A) (Digilanida B) (Digilanida C) Plantele folosite pentru simple neogalenice paratele neoga
\
Dezacetildigilanida A
j ( - acid acetic)
Dezacetildigilanida
|
Dezacetildigilanida C
pregtirea
preparatelor
galenice i
infuziile
i glicozide
individuale
lenice i cele de
glicozide individuale

Digitoxina
\ ( - glucoza)
Gitoxina
jr
Digoxina
1
Degeelul-rou
2
Frunzele
3
Pulbere,
4
Digitoxin Digitoxin
5

(-3 digitoxoze)
(Digitalis purpurea) Extract Gitoxin
Cordigit
Gitoxin
Digitoxin i gitoxin
Digitoxigenina Gitoxigenina Digoxigenina ruginiu (fermginea) Digalen-neo ~| Digitoxin, gitoxin i
pufos (lanata) Lantozid r digoxin
III. Strofantul Kombe
Digoxin -3 Digoxin
- strofantozid Celanid Lantozid C
( - glucoza) (digilanida C)
K. - strofantin beta Strofantul neted Seminele Strofantin G Strofantin G
-
| ( glucoza) (Strophanthus gratus) (uabaina)
- strofantin alfa Strofantul Kombe Strofantin fC-strofantin
(cimarina) (Strophanthus K-strofantozid
( - cintaroza) Kombe )
Strofantidina Lcrimioara Iarb (frunzele Tinctur Corglicon Convalazid
(Convallaria) i inflorescena) Convalatoxin
IV. Lcrimioar Rucua (rucua-de- Iarb Infuzie Adonizid Adonitoxin
Coavalazid primvar) Extract Cimarin

J ( - glucoza)
Convalotoxin
(Adonis vernalis)
Ceapa-de-mare Bulbi Tinctur Scilarin Scilarin
(Scilla maritima)
| ( - ramnoza)
Un tabel mai complet caut n prima i a doua ediie a acestui manual (1980, 1981)
Strolntidin
Schema 14.1. Scindarea glicozidelor degeelului, strofantului, lcrimioarei.
 D. A. H ARCHE VICI
FARMACOLOGIE 289
Structura chimic a unor glicozide cardiace
joac intensificarea reflexelor car
Glicozid cardiac
diace de la mecanoreceptorii zonei
sinoaortale n timpul sistolei, ca
rezultat al creterii TA. Pe ECG se
constat creterea intervalului P-P.
n doze mici glicozidele cardi- Pmpa-Na*, K*
ace, reieind din experimentele pe
animale, mresc excitabilitatea mi
Reeaua
ocardului (aciune batmotrop po sarcoptasmatic
zitiv1). Aceasta se manifest prin
scderea pragului de excitabilitate a analele - L
miocardului ca rspuns la excitaii
le ce vin spre el. n doze mari glico
zidele cardiace scad excitabilitatea
miocardului. Astfel, excitabilitatea Na* (t) K*U)
i automatismul sunt doi parametri Sarcolem - Ca*(
acetildigitoxoz
+ diferii, care se schimb sub influ
D - glucoza ena glicozidelor cardiace n mod
diferit. Modificarea automatismu
lui i excitabilitii este cauzat de
aciunea direct a glicozidelor car Sarcoplasm
diace asupra miocardului.
n insuficiena cardiac, mri
rea minut - volumului sub influen
D - glucoza a glicozidelor cardiace are urmri
pozitive asupra circulaiei sanguine
H2N (tab. 14.2). Efectul principal al gli
cozidelor cardiace asupra circuitu
lui sanguin n insuficiena cardiac
se manifest prin micorarea stazei
H Amrinon
XOCH3 Levosimendan
venoase. n acest caz tensiunea ve-
Not: vezi structura dopaminei i dobutaminei n capitolul IV. noas scade i edemele dispar trep
tat. Dup dispariia stazei venoase Fig. 14.2. Mecanismul presupus al aciunii
Ionii de Ca2+ interacioneaz cu complexul troponinei anihilnd aciunea lui blo- accelerarea reflex a ritmului car cardiotonice a glicozidelor cardiace.
cant asupra proteinelor contractile ale miocardului. Are loc interaciunea actinei cu a-c-etapele aciunii glicozidelor cardiace;
diac (reflexul Baynbridge de la ori
miozina, urmat de contracia rapid i puternic a miocardului (fig. 14.2). (-) - aciune inhibitoare;
ficiile venelor cave superioare) nu (t) - creterea concentraiei ionilor;
E important c lucrul inimii crete pe fundalul reducerii frecvenei cardiace (aciune mai are loc. TA rmne neschimba (4-) - micorarea concentraiei ionilor.
cronotrop negativ1) i prelungirii diastolei. Aceasta creeaz un regim mai econom de lu t sau crete (dac a fost sczut).
cru al inimii: contraciile sistolice puternice alterneaz cu perioade mai lungi de odihn Rezistena total periferic a vaselor se micoreaz, fluxul sanguin i oxigenarea
(diastole), ce favorizeaz restabilirea resurselor energetice ale miocardului. Reducerea esuturilor se amelioreaz. Dereglrile funciilor organelor interne (ficatului, tubului di
ritmului contraciilor cardiace n mare msur este legat de reflexul cardio-cardial. La gestiv etc,) dispar. Glicozidele cardiace pot mbunti asigurarea inimii cu snge dato
aciunea glicozidelor cardiace se excit terminaiile nervilor senzitivi cardiaci i n mod rit normalizrii hemodinamicii sistemice (preparatele de degeel administrate n doze
reflex, prin intermediul nervilor vagi, apare bradicardia. Nu-i exclus, c un rol anumit mari provoac aciune coronaroconstrictoare direct de intensitate mic).
De la grec. chronos - timp
De la grec. bathmos - prag.
 290 - - -- D. A. HARCHEVICI
n urma aciunii favorabile a glicozidelor cardiace asupra circulaiei sanguine se
FARMACOLOGIE
_ ___
__ 291
Materia prim medicamentoas
normalizeaz funcia rinichilor. Diureza crete. A fost descris c preparatele de degeel 1 gram frunze de degeel conine 50 - 66 UAB
i strofant acioneaz direct asupra rinichilor, micornd reabsorbia ionilor de sodiu, 1 gram iarb de ruscu conine 50 - 66 UAB
ns aceast aciune are nsemntate secundar. 1 gram iarb de lcrimioar conine 120 UAB
Creterea diurezei contribuie la eliminarea surplusului de lichid din organism, ceea 1 gram semine de strofant conine 2000 UAB
ce mbuntete condiiile hemodinamicii, deoarece prin micorarea volumului de snge Glicozidele individuale
circulant scade sarcina asupra inimii. Se micoreaz sau dispar edemele din esuturi. 1 gram digitoxin conine 8000 - 10000 UAB
Pn acum au fost menionate proprietile generale ale glicozidelor cardiace. Tot 1 gram celanid conine 14000 - 16000 UAB
1 gram convalatoxin conine 63000 - 80000 UAB
odat, preparatele difer unul de altul dup activitate, viteza apariiei efectului, durata
1 gram strofantina conine 44000 - 56000 UAB
lui, precum i particularitile farmacocinetice.
Glicozidele cardiace se deosebesc considerabil dup activitate. Pentru aprecierea
activitii, materia prim i multe preparate (galenice, neogalenice .a.) se supun stan- Astfel, activitatea biologic a strofantinei i a convalatoxinei (glicozidul lcri
dartizrii biologice. n acest caz activitatea glicozidelor cardiace de cele mai multe ori mioarei) e cu mult mai mare dect a glicozidelor degeelului - digitoxinei i celanidei.
se msoar n uniti de aciune broasc (UAB)'. n condiii clinice putem judeca despre activitatea glicozidelor cardiace dup doze
Drept exemplu se menioneaz activitatea necesar a materiei prime medicamentoase, ce conine le cu eficacitate similar (izoefective) la administrarea intravenoas a preparatelor.
un ir de glicozide cardiace, i activitatea glicozidelor individuale. Glicozidele cardiace de asemenea difer dup durata perioadei de laten1 i vite
Tabelul 14.2 za stabilirii efectului. Strofantina i convalatoxina la administrarea i /v ncep aciunea
Efectele glicozidelor cardiace n insuficiena cardiac
asupra inimii peste 5-1 0 min., iar celanida peste 5-30 min. La administrarea intern a
digoxinei efectul evolueaz peste 30 min, iar dup administrarea digitoxinei - aproxi
Modificri din
partea sistemului mativ peste 2 ore (tab. 14.3).
Parametrii funciei cardiovascular Efectele glicozidelor cardiace n Dac comparm substanele n doze izoefective administrate pe aceeai cale (intrave
n insuficiena insuficiena cardiac
nos), efectul maxim apare deosebit de repede n cazul strofantinei i convalatoxinei2 (peste
cardiac
30 min - 1,5 ore), apoi urmeaz celanida i digoxina (1-5 ore) i ultima este digitoxin
Mo dificri n activita tea inimii (4-12 ore). Prin urmare, chiar i ntre preparatele de degeel evoluia efectului difer de la
Sistol slab puternic i de scurt durat se mrete un preparat la altul. Dup viteza apariiei efectului cardiac, glicozidele cardiace formeaz
Diastol micorat
se normalizeaz (micoreaz)
urmtorul ir: strofantina = convalatoxina > celanida > digoxina > digitoxin.
Dimensiunile cordului mrite se mrete Durata aciunii cardiotonice a glicozidelor cardiace e determinat de rapiditatea
Volumul sistolic micorat se mrete inactivrii lor n organism, cuplarea cu proteinele plasmatice i viteza de eliminare (vezi
Minut-volumul micorat tab. 14.3). Preparatele strofantului, rucuei i lcrimioarei se elimin de obicei n 24
Frecvena contraciilor cardiace mrit se micoreaz ore sau ceva mai mult. Digitoxin, glicozida degeelului rou, are un efect deosebit de
Conductibilitatea cardiac mrit se micoreaz ndelungat (se elimin timp de 2-3 sptmni). Un loc intermediar l ocup glicozidele
Modificri n circulaia sanguin degeelului pufos (lnos) - digoxina i celanida (se elimin n 3-6 zile).
Presiunea venoas mrit se normalizeaz (se micoreaz) Capacitatea de cumulare a glicozidelor cardiace este o particularitate important a
Presiunea arterial uneori micorat se normalizeaz (se mrete)
Circulaia coronarian farmacocineticii lor. Cu ct ele acioneaz mai ndelungat, cu att mai mult cumuleaz.
diminuat se normalizeaz (se mbuntete)
Volumul sngelui circulant mrit se normalizeaz (scade) Se are n vedere cumulaia material sau acumularea substanei n organism. Digitoxin
Modificri n funciile organelor i esuturilor legate de starea circulaiei sanguine are o cumulare pronunat, determinat de evoluia lent a proceselor de inactivare i
Lichidul extracelutar n esuturi edeme dispariia edemelor =
eliminare a substanei din organism (t 'A 160 ore). Digoxina i celanida cumuleaz
Diureza sczut (oligurie3) se apropie de norm (crete) ntr-o msur mai mic (t 'A 34-36 ore).
Funcia unor organe interne este dereglat (n se normalizeaz Aproximativ 7/8 din doza administrat de strofantin se elimin n primele 24 ore,
(ficatul, tractul digestiv etc.) unna stazei ve- de aceea la introducerea strofantinei cumularea e puin pronunat. Dup durata de aci
noase) une i capacitatea de cumulare glicozidele degeelului i strofantului formeaz urmto
rul ir: digitoxin > digoxina > celanida > strofantina. Preparatele rucuei i lcrimioa-
' O unitate de aciune broasc (UAB) corespunde dozei minime a preparatului standard, n care
acesta provoac oprirea inimii n sistol la majoritatea broatelor experimentale. Se folosesc i 1De la lat. laters - ascuns.
uniti de aciune pisic (UAP) i hulub (UAH) (amnunte metodice vezi n Farmacopeea de stat 2
Aceasta se refer i la preparartul neogalenic corglicon, unui din principiile active ale cruia
a Federaiei Ruse). este convalatoxina.
 D. A. HARCHEVICI
Tabelul 14.3
FARMACOLOGIE ---
Glicozidele cardiace se utilizeaz mai ales n insuficiena
- 293
cardiac acut i cronic.
Caracteristica comparativ a glicozidelor degeelului i strofantului glicozidele cardiace cu o perioad de la
n insuficiena cardiac acut se administreaz
Viteza dezvoltrii ten scurt (mai ales strofantina, corgliconul). Uneori glicozidele (mai ales preparatele
Perioada latent efectului maxim Viteza eliminrii degeelului) se prescriu n caz de aritmii cardiace (fluter atrial, tahicardie paroxistic
Ab dup admi substanelor
sorbia nistrare atrial i nodal). Eficacitatea glicozidelor cardiace n cazul aritmiilor e legat de crete
Prepa Gradul rea tonusului nervului vag i inhibarea transmiterii excitaiei prin sistemul de conducere
din la la admi Redu cumu
ratul al inimii (vezi capitolul 14.2).
in fes admi nistra timp de cerea cu Elimi lrii
tin,(%) nistra rea oral intrave- Glicozidele cardiace se administreaz mai des pe cale oral (preparatele degeelu
24 ore, 50% n narea
lui, rucuei) i i N (strofantina, digoxina, celanida, corgliconul), rareori - i /m i rectal.
rea intrave- noas
% plasm deplin
oral noas
Injeciile subcutanate sunt neraionale, deoarece pot fi cauza reaciilor adverse - iritaii
Digito 90-100 2 ore 30-90 12 ore 4-12 7-10 8-9 zile 2-3 -H-++ pe locul injectrii, dureri, abcese.
xina min. ore spt Glicozidele cardiace sunt contraindicate n bloc atrio-ventricular incomplet, bradi-
mni
i mai
cardie pronunat, miocardit infecioas acut. Ele trebuie folosite cu pruden conco
mult mitent cu preparatele de calciu i n caz de hipokaliemie. Concentraia ridicat a ionilor
Digo- 50-80 30min 5-30 6-8 1-5 30-30 34-36 de calciu din ser mrete sensibilitatea miocardului fa de glicozidele cardiace i re
2-7 +++
xina - 2ore min. ore ore ore zile spectiv aciunea lor toxic. Acelai efect se observ i n micorarea concentraiei ionilor
Strofan 2-5 nu se 5-10 nu se 30-90 85-90 8 ore 1-3 + de potasiu (ce poate avea loc la utilizarea remediilor diuretice din grupa salureticelor, n
tina folo min. folo min. zile diaree, perioada postoperatorie). Manifestrile toxice sunt legate de supradozarea gli
sete sete cozidelor cardiace. Cel mai frecvent se observ la utilizarea digitaliceior cu capacitate
pronunat de cumulare. Intoxicaia cu digitalice se manifest prin dereglri cardiace
rei cumuleaz chiar mai puin ca strofantina. Preparatele glicozidelor cardiace se absorb i extracardiace. n acest caz apar diverse aritmii (de exemplu, extrasistole), bloc atrio-
din tubul digestiv n mod diferit. Foarte bine se absorb cele mai lipofile - digitoxina ventricular incomplet sau complet. Fibrilaia ventricular este cea mai frecvent cauz
(90-95%) i digoxina (50-80%), bine - celanida (20-40%). a morii n intoxicaia cu digitalice.
Foarte ru se absoarbe (2-5%) i parial se distruge strofantina. Glicozidele lcri Din partea altor sisteme se remarc dereglarea vzului (inclusiv a celei cromatice),
mioarei se distrug n tubul digestiv ntr-o msur mare. De aceea pe cale oral se pot ad slbiciune muscular, astenie, fenomene dispeptice (grea, vom1, diaree), pot fi dere
ministra preparatele degeelului (digitoxina, digoxina). Intern se folosesc de asemenea glri psihice (excitaii, halucinaii), cefalee, erupii cutanate.
i preparatele rucuei (infuzie din iarb de rucu). Tratamentul intoxicaiei cu digitalice i alte glicozide cardiace include mai nti
Dup absorbie glicozidele cardiace sunt distribuite n diferite organe i esuturi. n de toate abolirea schimbrilor nefavorabile din partea inimii. n afar de suspendarea
inim se deceleaz pn la 1% din doza administrat. Prin urmare, aciunea de baz a preparatului sau micorarea dozei lui, se administreaz un ir de antagoniti fiziologici.
glicozidelor cardiace se explic prin sensibilitatea mare a esuturilor inimii fa de acest Avnd n vedere c glicozidele cardiace provoac micorarea cantitii ionilor de po
grup de substane medicamentoase. tasiu n cardiomiocite, e indicat folosirea preparatelor de potasiu (clorurii de potasiu
O parte din glicozidele administrate se cupleaz reversibil cu albuminele plasmei etc.). Ele se administreaz intern sau intravenos n cantiti la care concentraia ionilor
(de exemplu, digoxina 30-35%, strofantina mai puin de 5%). . de potasiu din ser s nu depeasc cifrele obinuite.
Glicozidele cardiace se supun metabolizrii ndeosebi n ficat. Una din cile prin Preparatele de potasiu sunt folosite i pentru prevenirea aciunii cardiotoxice a gli
cipale de transformare chimic este scindarea treptat a moleculelor glucidelor pn la cozidelor, n special a dereglrilor de ritm.
formarea prii nezaharidice (agliconului sau geninei). Afar de aceasta, poate avea loc Cu acelai scop se recomand preparatele de magneziu (clorura de magneziu), i
hidroxilarea lor (de exemplu, a digitoxinei) i formarea parial a conjugailor (cu acidul de asemenea panangina (conine asparaginat de potasiu i asparaginat de magneziu) i
glucuronic). comprimatele similare Asparcam2. Trebuie inut cont de faptul c substanele, care
Glicozidele cardiace i metaboliii lor se elimin preponderent prin rinichi i parial
cu bila (din intestin ei se reabsorb parial). n patologia renal durata aciunii substane 1 Greaa i voma, observate n administrarea digitaliceior, sunt legate n fond de excitaia zonei
lor crete. Digitoxina sc elimin n special sub form de metabolii i conjugai. Digo hemoreceptoare a centrului vornic i parial de aciunea iritant asupra mucoasei tubului digestiv.
xina se supune transformrilor chimice ntr-o msur mic. Strofantina se elimin sub 2
Trebiue, ns, luat n considerare faptul c cantitatea ionilor de potasiu din panangin (0,158 g aspa
form neschimbat. raginat de potasiu ntr-un comprimat) i din comprimatele Asparcam (0,1 75 g asparaginat de pota
siu ntr-un comprimat) ia dozele obinuite a acestor preparate pentru abolirea aciunii toxice a glicozi
delor cardiace este insuficient. Kalin-nonuin conine 1 g de clorhidrat de kaliu ntr-un comprimat.
 294 D. A. HARCHEVICI
micoreaz concentraia ionilor de potasiu din snge (unele remedii diuretice, cortico-
steroizii), intensific aciunea cardiotoxic a glicozidelor cardiace.
n aritmii se mai folosesc lidocaina, difenina, amiodarona, care au
proprieti antiarilmice (vezi capitolul 14.2). n blocul atrio-ventricular pentru sistarea
influenei parasimpaticului asupra inimii, se prescrie atropin. n intoxicaia cu glicozide
cardiace de asemenea pot fi utilizai anticorpii monoclonali. Ca antidot al digoxinei este
Digoxin immune fab (Digibidind)
Un oarecare efect pozitiv n intoxicaia cu glicozidele cardiace are i unitiolul, care conine n
molecula sa grupa sulfhidric. Acest efect se datorete faptului c el reactiveaz ATP-aza transportoa
re a cardiomiocitelor, inhibat de glicozidele cardiace. ns acest preparat este utilizat rar.
Deoarece n aciunea digitalicelor ionii de calciu au mare importan, s-a propus utilizarea pre
paratelor ce leag aceti ioni i micoreaz canitatea lor n ser. Asemenea proprieti are etilendiamin-
tetraacetatul disodic (sarea disodic EDTA, disodiu edetat,
Na2 EDTA, tritonul B) i cifraii.
EDTA se administreaz intravenos n aritmiile aprute n intoxicaiile cu glicozidele cardiace.
ns efectul ei e slab exprimat i de scurt durat, de aceea se folosete rar.
14.1.2. PREPARATELE CARDIOTON1CE CU STRUCTUR NEGLICOZ1D1C
Efect cardiostimulator asupra inimii provoac de asemenea i adrenomimeticele,
dopamina, metilxantinele, glucagonul. ns ele contribuie la instalarea unui ir de reac
ii adverse din partea sistemului cardiovascular (tahicardie, aritmii .a.), care limiteaz
utilizarea lor n calitate de remedii cardiotonice. Dup mecanismul de aciune aceste
remedii pot fi grupate n felul urmtor.
Remediile ce mresc cantitatea de AMPc n cardiomiocite.
1. Re medii ce stimuleaz p, adrenoreceptorii
Dopamin Dobutamin
2. Inhibitorii fosfodiesterazei
Amrinon Milrinon
Aciunea cardiotonic a dopaminei i dobutaminei este n legtur cu stimularea
Pl-adrenoreceptorilor cardiaci. Este activat adenilatciclaza care determin creterea
AMPc n cardiomiocite, ulterior crete concentraia ionilor de calciu. Ca rezultat se
amplific puterea contraciilor cardiace.
Dopamina (dopmin) stimuleaz receptorii specifici dopaminiergici. Fiind un
precursor al norepinefrinei, stimuleaz indirect a- i p-adrenoreceptorii. n doze tera
peutice medii dopamina posed efect inotrop pozitiv (n baza stimulrii p,-adrenore-
ceptorilor cordului), care se asociaz cu dilatarea vaselor renale i mezenterialc (excit
receptorii dopaminici din muchii netezi). Se administreaz dopamina n oc cardiogen.
Dopamina poate provoca tahicardie, aritmii, creterea rezistenei periferice a vaselor i
lucrului inimii.
Dobutamina, care este un P( -adrenomimetic, acioneaz mai selectiv. Se caracteri
zeaz printr-un efect cardiotonic marcat. Se utilizeaz n calitate de cardiostimulator de
scurt durat n decompensarea activitii cardiace.
FARMACOLOGIE
---
Dobutamina poate provoca tahicardie, aritmie,
-
hipertensiune
Se administreaz dopamina i dobutamina intravenos prin perfuzie.
i alte reacii
295
adverse.
n ultimii ani se efectueaz cercetri intense n domeniul remediilor cardiotonice
sintetice, care s nu provoace tahicardie, aritmie i modificri a presiunii arteriale. E de
dorit ca efectul inotrop pozitiv s fie asociat cu ameliorarea circulaiei coronariene i
s nu mreasc necesitile miocardului n oxigen. La astfel de cerine rspund, parial,
amrinona i milrinon. Ele mresc coninutul de AMPc din contul inhibrii fosfodies
terazei III, adic blocheaz procesele de inactivare a AMPc. Acumularea AMPc duce
la creterea concentraiei ionilor de calciu, ceea ce provoac un efect inotrop pozitiv.
Astfel, aceste preparate se deosebesc de glicozidele cardiace i catecolamine prin me
canismul de aciune.
Amrinona (derivat al bispipiredine) intensific activitatea contractil a mio
cardului i provoac vasodilatare. n prezent este utilizat doar pentru un timp scurt (in
travenos) n insuficiena cardiac acut. Poate induce o hipotensiune nesemnificativ,
uneori aritmii cardiace. Amrinona nu se administrez enteral deoarece produce multe
efecte adverse, iar la administrare ndelungat scurteaz durata vieii.
Analog dup structur i aciune este milrinon.
Cardiotonice neglicozidice sunt i preparatele care mresc sensibilitatea miofibri
lelor la ionii de calciu1.
Primul reprezentant al acestei grupe este substana sintetic levosimendan
(simdax) - derivat al dinitril-piridazinonei. Mecanismul lui de aciune const n sensibi
lizarea miofibrilelor cardiace la ionii de calciu, cauzat de interaciunea preparatului cu
troponina C. Aceasta conduce la mrirea forei contraciilor cardiace Iar creterea con
sumului de oxigen a miocardului. n afar de aceasta, levosimendanul produce o dilatare
a venelor coronariene i a altor vase (vene i artere). Aceasta se datoreaz, ndeosebi,
activrii KA1T--canalelor din muchii netezi vasculari. Sunt date i despre aciunea inhi
bitoare a preparatului asupra eliberrii endotelinei-1. n concentraii mari, acesta inhib
i fosfodiesteraza III. Aciunea vasodilatatoare a levosimendanului se manifest prin
ameliorarea circulaiei coronariene, scderea rezistenei periferice totale, a tensiunii n
vasele de calibra mare i arterele pulmonare, scderea pre- i postsarcinii inimii. Toate
acestea favorizeaz normalizarea lucrului cardiac n insuficiena lui.
Aciunea aritmogen n administrarea dozelor terapeutice, de obicei, nu se mani
fest.
n organism, levosimendanul se metabolizez aproape complet. Aproximativ 5%
de preparat se transform n metabolitul activ, asemntor dup aciune cu levosi
mendanul. 97-98 % de preparat se leag cu proteinele sanguine. Se elimin rapid.
T /2 - 1 or.
Levosimendanul este utilizat n tratamentul decompensrii cardiace acute. Se admi
nistreaz intravenos n perfuzie. Timpul administrrii, de obicei, 6-24 ore, dar poate fi
mai mult. Efectul pozitiv se menine aproximativ o sptmn dup ncetarea infuziei.
1
n literatura anglofon acest grup de preparate este numit calcium sensitisers. Din engl. sensi
tize a sensibiliza, a face sensibil.
 2R6
5
__ _
Preparatul este bine suportat.--Din efecte adverse sunt
D. A. HARCHEVICI
observate cefaleea, hipoten-
siunea arterial, ameeli, greuri, hipocaliemie. Administrarea dozelor mari uneori poate
FARMACOLOGIE

Nodului
297

produce aritmii cardiace. sinoatrial

n general, datele obinute confirm c dup aciunea favorabil asupra decurgerii
insuficienei cardiace i prognosticul mai favorabil, levosimendanul este un preparat
mai eficient compartiv cu restul cardiotonicelor neglicozidice. Atriu
Preparate cardiotonice
Dozele terapeutice medii Nodului
Dinumirea
pentru aduli; cile de Formele de livrare atrioventricular
preparatului
administrare a preparatului
Digitoxin - Intern 0,000 lg; rectal - Comprimate a cte 0,0001 g;
Digitoxinum 0,00015 g. supbzitorii rectale a 0,00015 g.
Digoxin - Digoxinum Intern i intravenos Comprimate a cte 0,00025 g;
0,00025g. fiole a 0,025% - 1 ml.
Celanid - Celanidum Intern 0,00025g; intravenos Comprimate a cte 0,00025 g;
0,0002 g. soluie 0,05% n flacoane de
10 ml (pentru administrare
intern); fiole 0,02% - 1 ml. Ventricul
Strofantin - Intravenos 0,00025 g. Fiole 0,05% - 1 ml.
Strophanlhinum
Corglicon - Intravenos 0,0003g Fiole 0,06% - 1 ml. EKG
Corglyconum
Infuzie de iarb de Intern 15 ml de infuzie 1:50 Infuzie n concentraie 1:50 Fig. 14.3. Sistemul conductibil al cordului.
mcu - Infusum herbae -1:20 - 1:20 Semnele de la 0-4 aceleai ca i n Fig.14.4
Adonidis vernalis

14.2. REMEDIILE MEDICAMENTOASE FOLOSITE N DEREGLRILE

RITMULUI CONTRACIILOR CARDIACE (REMEDIILE ANTIARITMICE)

Ritmul activitii miocardului depinde de starea pacemakerilor i sistemului con-

ductibil al inimii, de biochimismul cordului, circulaia n el i ali factori cardiaci. Un
rol important l joac i influenele neurogene i humorale extracardiace. Dereglrile
unor elemente ale acestui sistem complex pot fi cauza modificrilor patologice de ritm
cardiac.
Cauzele aritmiilor cardiace sunt destul de variate. Ele pot fi legate de ischemia
miocardului, valvulopatiile cardiace, tulburrile elecrolitice i acido - bazice, into
xicaiile cu substane chimice, dereglrile inervaiei cardiace, maladiile endocrine i
infecioase etc.
Dereglrile ritmului contraciilor cardiace sunt condiionale de modificrile auto
matismului i (sau) conducerii n sistemul conductibil i cardiomiocit (fig.14.3.).
Fig. 14.4. Influena chinidinei sulfat asupra potenialului de aciune al unei fibre Purkinje
izolate cu automatism declanat artificial (schem).
PRE - perioada refractar efectiv; 0-4 - fazele potenialului de aciune;
0 - depolarizarea rapid; 1-3 - fazele repolarizrii; 4 - depoiarizarea lent (diastolic).
298 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 299
Blocul conducti- Tabelul 14.4
stimulilor
Fibr Purkinje Direcia principal de aciune a unor preparate antiaritmice
Zona blocului
Aciunea blocant asupra
Miofibril Grupa, preparatul canalelor ionice receptorilor
conductibilitii
ventricular Na+ Ca2+ K+ p- AR M-CR
Blocantele canalelor de sodiu
Chinidin +++
Norm Bloc unilateral
Novocainamid +++ ++ +
(se dezvolt aritmia) Disopiramid +++ ++
Lidocain + ++ +
Flecainid -H~F
Blocul conducerii
excitaiei orto- i Propafenon +++ +
antidromale Etmozin +++
Blocantele canalelor potasiului
(preparatele ce mresc durata
repolarizrii)
Amiodaron + + +++ -H-
Bloc bilateral Ameliorarea conducerii (sub Omid +++ ap.
(sub influena chinidinei) aciunea izadrinei) Sotalol +++ +++
Fig.14.5. Dezvoltarea aritmiilor dup mecanismul de reintrare Blocantele canalelor calciului (tip L)
(b) i principiile de tratament (c,d). Verapamil + -F++
Diltiazem ++
Dereglrile conductibilitii se pot manifesta prin blocuri de grad diferit n p-adrenoblocantele
sistemul de conducere al inimii. Despre conductibilitate se judec dup viteza creterii Anaprilin + +-H-
amplitudinii potenialului de aciune (faza 0). La diminuarea conductibilitii viteza de- Not: AR - adrenoreceptorii; CR - colinoreceptorii.
polarizrii sistolice - fazei (V ) - se micoreaz (valoarea maxim a potenialului de Numrul (--) indic activitatea blocant relativ a preparatelor.
aciune se atinge cu mult mai lent). Dereglrile conductibilitii n nodului atrioventri
cular se manifest pe ECG prin creterea intervalului P - R, iar a celei intraventriculare
- a perioadei QRST. Blocul funcional al conductibilitii poate fi unilateral (fig.14.5).
Stimularea neurogen a adrcnoreceptorilor inimii intensific depolarizarea di-
astolic (faza 4), contribuind astfel la accelerarea ritmului. Conductibilitatea n nodurile
n acest caz aritmiile se dezvolt dup mecanismul de reintrare (sau rentoarcerii sinoatrial i atrioventricular se amelioreaz. Se micoreaz repolarizarea i durata po
excitaiei1)- Prin acest mecanism pot aprea aritmii i n atrii, i n ventricule. tenialului de aciune. Toate acestea faciliteaz apariia aritmiilor. Potenialul de repaus
Un rol important n apariia aritmiilor o are valoarea duratei perioadei refrac- al membranei i conductibilitatea n atrii, ventricule i fibrele Purkinje nu se schimb.
tare efective2. La micorarea ei crete posibilitatea apariiei extrasistolelor i a
Un rol nu mai puin important l au calecolaminele circulante n snge, concentraiile
transmiterii mai frecvente a impulsurilor. Acest fenomen frecvent este nsoit de mico sporite ale crora pot provoca aritmii. Tulburrile de ritm survin i la sensibilizarea
rarea fazei de repolarizare (fazele 2,3) i respectiv a duratei potenialului de aciune. Pe
adrenoreceptorilor cordului fa de catecolamine (de exemplu, n hipertiroidism).
ECG se observ micorarea intervalului Q - T.
Inervaia colinergic (acetilcolina) acioneaz asupra multor parametri n mod con
Dereglrile ritmului contraciilor cardiace pot fi condiionate nu numai de schim
trar. Astfel, automatismul nodurilor sinoatrial i atrioventricular se micoreaz i ritmul
brile strii funcionale a sistemului conductibil i miofibrilelor, dar i de modificrile
contraciilor cardiace se reduce. Conductibilitatea n nodul atrioventricular se ncetine
tonusului inervaiei adrenergice i colinergicea inimii te, perioada refractar efectiv se mrete, poate evolua blocul atrioventricular. In celu
(tab. 14.4).
lele atriilor se amelioreaz conductibilitatea, se micoreaz perioada refractar efectiv,
crete (devine mai electronegativ) potenialul de repaus. La excitarea nervului vag se
1
n literatura englez astfel de aritmii sunt cunoscute ca reentry arrhythmias ( de la engl. reentry
- reintrare).
modific esenial funcia nodului sinoatrial.
3
Perioada refractar efectiv se caracterizeaz ca un interval minim de timp dintre 2 excitaii ce Prin urmare, la formarea diferitor tipuri de aritmii particip att mecanismele car
provoac rspndirea excitaiei (potenialele de aciune). diace, ct i cele cxtracardiace.
 ___
_ __ -
- D. . HARCHEVICI FARMACOLOGIE 301
..h Pentru tratamentul i profilaxia dereglrilor ritmului contraciilor cardiace se folo Substanele chimice cu activitate antiaritmic aparin diferitor grupe de compui.
sesc numeroase remedii medicamentoase. Reieind din direcia principal i mecanis Dup proprietile farmacologice se refer la diferite grupe de preparate. Chinidina,
mul de aciune ele pot fi sistematizate n felul urmtor1. novocainamida, etmozin i ajmalina se folosesc numai n calitate de remedii pur antia
ritmice. Clorura de potasiu este indicat n toate cazurile de hipokaliemie, ns mai ales
I. Remedii cu aciune preponderent asupra canalelor ionice ale cardiomioci- n dereglrile ritmului cardiac. Lidocaina (xicain) este cunoscut ca anestezic local,
telor (sistemului conductibil i miocardului contracii). anaprilina (propranolol) - blocant (3 - adrenergic, preparatele glicozidelor cardiace sunt
1. Preparate ce blocheaz canalele de sodiu (remediile principalele remedii n tratamentul insuficienei cardiace. n afar de aceasta, proprieti
membranostabilizatoare; grupa 1) antiaritmice posed: preparatele antiepileptice difenin i carbamazepina; verapamilul
Subgrupa IA (chinidina i remediile analogice); (izoptina), recomandat iniial n tratamentul anginei pectorale; omidul (bretiliul tosilat)
Chinidin sulfat Disopiramid cunoscut ca simpatolitic. n bradicardii i dereglri de conducere se folosesc M - coli
Novocainamid Ajmalin
noblocantele i adrenomimeticele.
Subgrupa 1B
Lidocain Difenin
Structura chimic a unor remedii antiaritmice
Subgrupa IC Flecainid Propafenon Etmozin Etacizin
2. Preparate ce blocheaz canalele de calciu de tip-L (grupa Remedii de origine vegetal
a IV-a).
Verapamil Diltiazem
3. Preparate ce blocheaz canalele de potasiu
(remediile ce mresc durata repolarizrii i, respectiv,
potenialul de aciune; grupa a IlI-a)
Amiodaron- Ornid Sotalol
II. Remedii ce acioneaz asupra receptorilor inervaiei eferente a inimii
1. Preparate ce diminueaz influena adrenergic (grupa a Il-a) Ajmalina
P - adrenoblocantele - Anaprilin etc.
2. Preparate ce intensific influena adrenergic Remedii sintetice
Beta-adrenomimeticele - Izadrin O
Simpatomimeticele - Efedrin clorhidrat
3. Preparate ce diminueaz influenele colinergice
M- colinoblocantele - Atropin sulfat
// \ cil NH
H,N-<?
CH2CH2 N,-;/CJL
2 5

Novocainamid
HC1

III. Diverse preparate ce posed activitate antiaritmic

Preparate ce conin sruri de potasiu i magneziu :
Glicozide cardiace;
Adenozin. NH- 1 HC1
'N xn- H I

1
Deseori se folosete urmtoarea clasificare a remediilor antiaritmice (ndeosebi subdivizarea n
0=c CHCH; o 0=c CHj
primele 4 grupe; vezi tabelul 14.5);
grupa I - blocantele canalelor de sodiu (subgrupa 1 A - chinidina i preparatele chinidinofo- Etmozin Etacizin
re; subgrupa 1 - lidocain i difenin; subgrupa 1C - flecainid, encainid etc.);
grupa a H-a - remediile ce inhib influenele adrenergice asupra cordului (beta-adrenoblo-
cantele);
H5C4/CH3
grupa a Ill-a - remediile ce mresc durata procesului de repolarizare i a potenialului de
aciune (amiodaron, ornid, soltabol);
grupa a IV-a - remediile ce blocheaz canalele de calciu (verapamil);
grupa a V-a - remediile bradicardice;
grupa a Vl-a - remediile ce intensific influena (tonusul) nervului vag n tahicardia supra-
ventricular (mezaton, edrofoniu). Verapamil
302 D. A. HARCHEVICI
Sotalol
Dup utilizare, preparatele antiaritmice pot fi prezentate prin urmtoarele grupe:
A. Preparate folosite n tahiaritmii i extrasistola
Blocantele canalelor de sodiu
Blocantele canalelor de potasiu
Blocantele canalelor de calciu
p-adrenoblocantele
Glicozidele cardiace (preparatele digitalice)
Adenozina
Preparatele de potasiu i magneziu
B. Preparatele utilizate n bradiaritmii i dereglri de conducere
M-colinoblocantele
p-adrenomimeticele
Tabloul general despre remediile antiaritmice este format din eficacitatea specific
n diferite tipuri de aritmii i expresivitatea i incidena reaciilor adverse. Un rol deose
bit l are aciunea proaritmic, care, n diferit msur, este prezent la toate remediile
antiaritmice. La majoritatea preparatelor acest efect nedorit se manifest n intervalul
4-28 %. Se manifest prin nrutirea evoluiei aritmiei prezente sau prin apariia altor
tahi- sau bradiaritmii, extrasistolii, se poate dezvolta bloc sino-atrial sau atrio-ventri-
cular. Acestea deseori amenin viaa pacientului, de exemplu prin apariia tahicardiei
ventriculare polimorfe (torsades de points), a fibrilaiei ventriculare. Practic nu este
posibil de a presupune reacia pacientului la remediile antiaritmice prescrise. De aceea,
alegerea preparatului n funcie de inducerea efectului aritmogen i dozare trebuie efec
tuat n clinic, sub monitorizarea ECG-ului timp de cteva zile.
14.2.1. PREPARATELE CU ACIUNE PREPONDERENT ASUPRA CANALELOR
IONICE ALE CARDIOMIOCITELOR (ASUPRA SISTEMULUI
CONDUCTIBIL I MIOCARDULUI CONTRACTIL)
Efectul farmacoterapeutic al acestor remedii antiaritmice este bazat pe posibilitatea
lor de a deprima automatismul, de a aciona asupra conductibilitii i de a prelungi
perioada refractat efectiv. Modificarea acestor parametri e cauzat de influena pre
paratelor asupra canalelor ionice i poate fi completat de aciunea asupra receptorilor
cordului responsabili de inervaia adrenergic i colinergic (tab.14.4.).
FARMACOLOGIE _ _ 303
Sub aciunea remediilor antiaritmice din grupa respectiv automatismul cardiomi-
ocitelor se micoreaz. Aceasta se explic n special prin prelungirea depolarizrii dias-
tolice (faza 4) i parial printr-o oarecare cretere a pragului excitabilitii. Toate acestea
mpiedic activarea pacemakerilor fiziologici i apariia centrilor ectopici de excitaie.
Multe remedii antiaritmice, de exemplu chinidina, noVocainamida, inhib conductibi-
litatea (n sistemul coductibil al cordului, n atrii, ventricule). Aceast aciune e legat de
scderea vitezei depolarizrii rapide (faza 0) i ncetinirea procesului depolarizare - repo-
larizare. Diminuarea conductibilitii se reflect pe ECG prin alungirea intervalului P-Q
i complexului ventricular. Aciunea pozitiv a inhibrii conductibilitii se manifest, n
special, prin faptul c micorarea conductibilitii atrioventriculare n tahiaritmiile atriale (de
exemplu, n fibrilaie, fluter) limiteaz rspndirea ritmurilor nalte de la atrii ctre ventricu
le, ceea ce are o importan deosebit n jugularea acestui tip de aritmii. Capacitatea de a in
hiba conductibilitatea are urmri pozitive i n aritmiile, ce se dezvolt dup mecanismul de
reintrare. n acest caz blocul unidirecional se transform n bidirecional (vezi fig. 14.5.).
Un parametru important este i perioada refractar efectiv. Sub aciunea multor
preparate antiaritmice (chinidinei i remediilor similare) ea crete. De obicei (dei nu obli
gator), acest efect este condiionat de mrirea duratei potenialului de aciune, adic de
ncetinirea procesului de repolarizare. Evident c prelungirea perioadei refractare efective
limiteaz frecvena stimulilor rspndii, ceea ce se rsfrnge asupra evoluiei aritmiilor.
Excitabilitatea (se determin dup pragul potenialului de aciune) este oprimat de
multe preparate.
La folosirea remediilor antiaritmice trebuie avut n vedere c unele din ele inhib con-
tractilitatea miocardului (o parte din preparatele membranostabilizatoare de tipul chinidinei,
unele blocante ale canalelor de calciu etc.). Inhibarea marcat a contractilitii miocardului
are urmri negative asupra strii funcionale a inimii, mai ales n insuficiena cardiac.
Cnd apreciem efectele cardiotrope ale remediilor antiaritmice nu putem s nu lum
n considerare capacitile unora din ele de a modifica influenele extracardiace, realizate
prin nervii vagi i simpatici. De exemplu, e tiut c blocarea transmiterii vagale spre inim
(datorit aciunii M - colinoblocante) crete ritmul sinusal, mbuntete conductibilita
tea nodului atrioventricular i reduce perioada refractar a acestuia. n particular, dac e
vorba despre chinidin i substanele similare, atunci efectul lor vagolitic diminuiaz acele
influene asupra cordului, care asigur aciunea antiaritmic a preparatelor date (vezi mai
sus). Ct privete influena inhibitoare a unor remedii antiaritmice din grupa blocantelor
canalelor ionice asupra intervaiei adrenergice, ea se manifest slab (afar de amiodaron)
i asupra efectului antiaritmic principal fie c nu se rsfrnge, fie c l amplific puin.
Aadar, aciunea preparatelor antiaritmice poate fi cauzat nu doar de aciunea direct
asupra canalelor ionice a cardiomiocitelor, dar i de modificarea inervaiei lor eferente de
ce trebuie s se in cont la prescrierea preparatelor i aprecierea eficacitii lor.
a) Preparatele ce blocheaz canalele de sodiu (remediile membranostabilizatoare;
grupa I)
Reprezentantul cel mai tipic al preparatelor antiaritmice subgrupa IA este alcaloidul
coajei copacului de cincon - chinidina (izomerul dextrogir al chininei). n terapeutic
se folosete chinidina sulfat. Chinidina, blocnd canalele de sodiu, micoreaz
 304 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 305
influxul de sodiu n fazele 0 i 4. Acioneaz asupra tuturor sectoarelor miocardului i total). Trebuie luat n considerare faptul c chinidina diminuiaz esenial contractilita-
sistemului conductibil. In urma inhibrii automatismului, creterii duratei repolarizrii tea miocardului.
i respectiv a potenialului de aciune i perioadei refractare efective, precum i dimi Chinidina, de regul, se administreaz intern. Ea se absoarbe complet din tractul
nurii conductibilitii, chinidina e eficient n aritmiile cauzate de dereglrile auto gastrointestinal. Concentraia ei maxim n ser se instaleaz peste 2-3 ore; t]/2 este de
matismului i conductibilitii (tab.14.5). Pe ECG se constat o cretere nensemnat a 6-7 ore. O parte din substan (aproximativ 60%) se leag cu proteinele plasmatice. Se
intervalelor P - R, QRS, Q - T.
Tabelul 14.5
Influena unor preparate antiaritmice asupra parametrilor electrofiziologici
ai cordului

metabolizeaz n ficat, din care cauz durata ei de aciune depinde ntr-o mare msur de
funcia acestuia. Sub form neschimbat ( 20%) i metaboliii si se elimin preponde
rent prin rinichi (vezi tab. 14.6). Exist preparate ale chinidinei cu aciune prolongat.
La folosirea chinidinei pot aprea diverse reacii adverse i toxice: acufene, cefalee,
dereglri ale vzului. Deseori se constat diaree, grea, vom. E posibil idiosincrazia.
Grupele principale i subgrupele de Influena asupra cordului O complicaie grav este purpura trombocitopenic1. Sunt posibile blocurile atrioventri-
(modificrile de baz ale parametrilor culare i intraventriculare, precum i tahiaritmia toxic. Chinidina micoreaz presiunea
preparate
electrofiziologici)
arterial (scade rezistena periferic total a vaselor i poate s se reduc uor debitul
Blocantele canalelor de sodiu cardiac). n prezena trombusului, n atriile inimii se constat uneori embolii (la trecerea
IA: chinidin, novocainamid, Micoreaz automatismul1; ncetinesc de la fibrilaia atrial la ritmul sinusal).
disopiramid conducerea; prelungesc repolarizarea i
mresc PRE Novocainamida (procainamida clorhidrat), dup proprietile farmacologici,
influena asupra parametrilor electrofiziologici i indicaiile terapeutice este analog
IB: lidocain, difenin Micoreaz automatismul1; neesenial chinidinei. Contractilitatea miocardului o micoreaz ntr-o msur mai mic, dect
modific conducerea; accelereaz chinidina. Spre deosebire de aceasta, posed o activitate vagolitic mai mic (se asocia
repolarizarea z aciunea nepronunat M - colinoblocant i ganglioplegic); diminueaz infuenele
IC: flecainid, propafenon3 Micoreaz automatismul1; inhib marcat simpatice asupra inimii. Aciune alfa-adrenoblocant nu are. Novocainamida se admi
conductibilitatea; puin influeneaz nistreaz enteral i parenteral (intravenos, intramuscular). Din tractul gastrointestinal
repolarizarea i PRE. se absoarbe mai repede dect chinidina: t =2-4 ore. Dup viteza de metabolizare a
Beta-adrenoblocantele Micoreaz automatismul1'2; ncetinesc novocainamidei se evideniaz acetilatori leni i rapizi, ceea ce esenial se rsfrnge
Anaprilin, metoprolol conducerea; mresc PRE (n nodul asupra duratei de aciune a preparatului. Se elimin prin rinichi.
atrioventricular) Novocainamida, de obicei, este tolerat bine. Ca i chinidina poate provoca dere
Blocantele canalelor de potasiu Micoreaz automatismul1-2; ncetinesc glri pronunate ale conductibilitii. La administrarea intern scade presiunea arterial
(remediile ce mresc durata conducerea; mresc durata repolarizrii ntr-o msur mai mic, dect chinidina. Intr-un ir de cazuri poate provoca greuri,
repolarizrii) i PRE vom, diaree, convulsii. Multe reacii adverse ale novocainamidei sunt mai pronunate
Amiodaron4 la administrarea parenteral (mai ales intravenoas), dect la cea enteral. Problema
Blocantele canalelor calciului (tip L) Micoreaz automatismul21ncetinesc principal o constituie hipersensibilitatea la novocainamid care se manifest prin fe
Verapamil, diltiazem marcat conducerea i mresc PRE ((n
nodul atrioventricular):

br, artralgii, mialgii, erupii cutanate, rar agranulocitoz i sindromul lupoid.
Chinidina i novocainamida sunt contraindicate n caz de indiosincrazie i bloc
1
Sunt expuse datele pentru fibrele Purkinje.
atrioventricular. Bolnavilor cu insuficine cardiac, stri hipotensive aceste substane
trebuie administrate cu precauie.
2
Datele pentru nodul sinusal.
Din aceast grup fac parte de asemenea i preparatele de tip mixt etmozina (IC/IB/1A) i eta- Aciune antiaritmic marcat posed disopiramida (ritmilen). Acioneaz
similar chinidinei asupra tuturor compartimentelor miocardului contracii i sistemului
cizina (IC/IY).
conductibil,
4
Reprezentanii acestei grupe sunt de asemenea o r n i d u 1 (bretiliul) i preparatul cu aciune
Se absoarbe bine din intestin. Efectul maxim se manifest peste 30 min. Circa 20-
mixt (II/III) s o t a 1 o 1 u 1 (darob, sotahexai).
50% din preparat se cupleaz cu proteinele sanguine. TV2 = 6-8 ore. Se elimin preponde
Not: PRE - perioada refractar efectiv.
rent prin rinichi. Se utilizeaz mai frecvent n aritmiile ventriculare. Diminuiaz marcat
Chinidina inhib transmiterea excitaiei vagale asupra inimii (datorit proprietii contractilitatea miocardului. Aceast aciune trebuie luat n considerare la indicarea di-
M-colinoblocante), de asemenea ntr-o oarecare msur diminuiaz influenele cardio- sopiramidei. La proprietile nedorite ale preparatului se refer de asemenea i aciunea
trope simpatice (adrenergice). Aciunea de blocare a alfa-adrenoreceptorilor se mani
fest de asemenea i fa de vasele periferice (se micoreaz puin rezistena periferic 1
Sindrom hemoragie care se manifest prin numr sczut de trombocite n snge.
-
306 -- - D. HARCHEVICI A.
M-colinoblocant marcat, ce poate induce uscciunea mucoasei cavitii bucale, ochi
lor, dereglri ale acomodaiei, retenia urinei. Sunt posibile de asemenea greuri, vom.
A j m a 1 i n a (aritmalul) alcaloid obinut din Rauwolfa serpentina, modific
principalii parametri funcionali ai inimii la fel ca i chinidina, ns contractilitatea mio
cardului o micoreaz nensemnat. Presiunea arterial o scade puin, poate s amelioreze
circulaia coronarian. Spre deosebire de rezerpin, care este obinut din aceeai mate
rie prim, ajinalina nu posed aciune sedativ i simpatolitic. Din tractul gastrointes
tinal se absoarbe ru, de aceea e raional s fie administrat parenteral (intramuscular i
intravenos); t1/2= 15 ore. Ajmaina se folosete n extrasistolii, paroxisme ale fibrilaiei
atriale. De obicei, se suport bine. Uneori provoac dispepsie, astenie.
Din remediile, ce blocheaz microcanalele de sodiu, fac parte de asemenea lidoca-
ina, mexiletina i difenina. Aceste preparate se deosebesc de chinidin dup un ir de
proprieti, n baza crora se refer la grupa IB.
L i d o c a i n a (xicaina, xilocaina) este utilizat nu numai ca anestezic local, dar i ca re
mediu antiaritmogen. Manifest o influen inhibitoare asupra automatismului (scade viteza
fazei 4 - depolarizrii diastolice). Aceast aciune are loc n fibrele Purkinje i n miocardul
ventriculelor, dar nu n nodul sinoatrial. Manifest influen deprimant asupra centrelor
ectopice de excitaie. Asupra vitezei depolarizrii rapide (faza 0) nu acioneaz sau o dimi
nueaz puin (n fibrele Purkinje). Spre deosebire de chinidin, lidocaina micoreaz durata
potenialului de aciune (deci a fazelor de repolarizare) i, ntr-o msur mai mic, a perioa
dei refractare efectivefpreponderent n sistemul de conducere i miocardul ventricular). Pe
ECG se observ micorarea intervalului QT. Lidocaina nu modific sau diminuiaz uor
contractilitatea miocardului. Proprieti vagolitice nu are. Manifest influena nensemna
t asupra hemodinamicii. Preparatul se administreaz, de obicei, intravenos (fragmentat
sau prin perfuzie). Lidocaina se caracterizeaz printr-o aciune rapid i de scurt durat
(dup doza unic acioneaz timp de 10-20 minute). Cea mai mare parte din lidocain se
metabolizeaz n ficat. n strile patologice ale ficatului sau dereglrile circulaiei hepatice
metabolismul preparatului scade. Aritmiile ventriculare (extrasistoliile, tahicardia, aprut
n urma infarctului de miocard, operaii pe cord deschis n perioada postoperatorie etc.) sunt
indicaiile de baz ale lidocainei. Preparatul se suport, de obicei, bine.
M e x i 1 e t i n a, alt remediu antiaritmic, este un derivat al lidocainei. Spre
deosebire de lidocain ea este mai stabil. Se absoarbe uor din intestin. Acioneaz
ndelungat (6-8 ore), ns limita de siguran este mic. Poate provoca efecte nedorite
cardiace i circulatorii, ba chiar i dereglri neurologice. Se folosete n extrasistoliile
ventriculare.
Difenina (difenilhidantoina, fenitoina) este un remediu antiepileptic. Exercit
i aciune antiaritmic marcat, similar dup caracteristicele electrofiziologice lidocai
nei. Micoreaz depolarizarea diastolic a fibrelor Purkinje (dar nu a nodului sinoatrial)
i, prin urmare, deprim automatismul. Practic nu acioneaz asupra conductibilitii,
ns dac aceasta era deja suprimat, atunci administrarea preparatului poate mbunti
conductibilitatea. Difenina, ca i lidocaina, scurteaz potenialul de aciune ntr-o m
sur mai mare dect perioada refractar efectiv. Intervalul Q-T se micoreaz. Deci,
difenina se aseamn cu chinidina numai dup capacitatea de a inhiba automatismul
n doze terapeutice nu manifest efect pronunat asupra contractilitii miocardului i
FARMACOLOGIE -307
presiunii arteriale. n urma influenei asupra sistemului nervos central scade impulsaia
prin fibrele adrenergice eferente ce inerveaz cordul.
Difenina se absoarbe lent i incomplet din tubul digestiv. O mare parte (90%) se
leag cu proteinele plasmatice. Concentraia plasmatic a difeninei scade lent (t1/2 mai
mult de 24 ore), de aceea e posibil cumularea. Majoritatea preparatului se inactiveaz
n ficat (95%). Metaboliii se elimin prin rinichi.
Difenina se administreaz intern i cteodat intravenos (sub form de sare sodic).
Folosirea difeninei prezint un interes deosebit n tahiaritmiile provocate de
supradozarea glicozidelor cardiace. n aceste cazuri difenina nltur sau diminueaz
dereglrile ritmului datorit inhibrii automatismului ectopic, dar nu intensific
aciunea inhibitoare a glicozidelor cardiace asupra conductibilitii, nu nltur 'efectul
lor inotrop - pozitiv. Difenina e activ i n aritmiile ventriculare de alt genez.
La administrarea intravenoas a difeninei sunt posibile efecte toxice acute - aritmii,
hipotensiune. La utilizarea enteral de lung durat a preparatului se pot constata diverse
efecte adverse, deja menionate (vezi cap. 9).
Blocantele canalelor de sodiu din grupa IC includ flecainida, propafenonul. La
aceast grup se refer i preparatele cu tip mixt de aciune: etmozina (IC/IB/IA) i
etacizina (1C/IV). Aceste preparate, de regul, se indic n tahiaritmiile ventriculare,
dei ele acioneaz asupra tuturor compartimentelor cordului. ns ele trebuie utilizate
cu precauie deoarece posed aciune aritmogen (proaritmic) marcat. Se folosesc
dup indicaii vitale n tahiaritmiile ventriculare, n caz de neeficacitate a altor remedii
antiaritmice. Utilizarea preparatelor respective n perioada postinfarctic pentru profi laxia
tahiaritmiilor ventriculare nu este raional deoarece procentul letalitii pe fondalul
acestor remedii crete (n comparaie cu grupul de bolnavi ce foloseau placebo).
Flecainida acetat provoac o inhibiie marcat a conductibilitii
care se manifest prin diminuarea vitezei depolarizrii rapide (V ). Se micoreaz de
asemenea conductibilitatea n nodul atrioventricular, fasciculul His, fibrele Purkinje i
ventricule. Pe ECG se constat creterea intervalelor P-R i QRS.
Flecainida nu modific viteza repolarizrii n ventricule. Automatismul nodului
sinoatrial se inhib nensemnat. Contractilitatea se reduce neesenial.
Preparatul se absoarbe bine din tubul digestiv. Practic nu se supune biotransformrii
la primul pasaj hepatic. Concentraia maxim n snge se determin peste 3-4 ore. Durata
de aciune este de circa 12 ore. O parte considerabil (75-85%) se cupleaz cu proteinele
plasmatice. Preparatul i metaboliii si se elimin prin rinichi.
Flecainida se utilizeaz n aritmiile ventriculare. Se administreaz intern i uneori
intravenos. Din reaciile adverse se constat ameeli, dereglri ale vzului, grea, cefalee,
dispnee. Efectul aritmogen survine la 4-15% din pacieni. Preparatul este contraindicat
n blocurile cardiace marcate i ocul cardiogen.
Din aceast grup face parte ipropafenona (ritmonorm). De rnd cu blocarea
canalelor de sodiu, posed o oarecare aciune beta-adrenoblocant i influen nensemnat
asupra canalelor de calciu. Procesele de legare-disociere a preparatului cu canalele de sodiu
decurg lent. Inhib automatismul nodului sinoatrial i a focarelor ectopice. Micoreaz
conductibilitatea n nodul atrioventricular, n atrii, ventricule, n sistemul Hi - Purkinje.
Crete perioada refractar efectiv (n atrii, fasciculul His, fibrele Purkinje, ventricule).
* < f,
, D. A. HARCHEVICI
FARMACOLOGIE --____
-- 309
Pe ECG se constat alungirea intervalului P-R i a complexului QRS. Scderea fraciei
Continuare
de ejecie a cordului se manifest pe fundalul insuficienei cardiace.
Preparatul se absoarbe bine din intestin, dar la trecerea prin ficat o parte considerabil III. Amiodaron 7-21 zile 5-6 25-100 99
se metabolizeaz. Din aceast cauz biodisponibilitatea propafenonei variaz n limite zile
largi (3-40%). Se evideniaz grupe de pacieni cu metabolizare rapid (90%) i lent Omid (bretiliu) 6-8 3 6-8 5-10 0-8
(10%) a propafenonei. Respectiv tm pentru primul grup constituie - 5,5 ore, pentru cel Sotalol 1 2,5-4 ~ 12 8-12 0
de al doilea - 17,2 ore. Deosebirile n viteza de metabolizare sunt determinate genetic. IY. Verapamil 1,5-2 5 6-8 4-8 90
Propafenona se indic preponderent n aritmiile ventriculare n caz de neeficacitate Diltiazem 0,5 3-5 6 5 90
a altor preparate (se indic intern i uneori intravenos). Fenigidin <3 1-2 6-8 5 90
Reaciile adverse se constat frecvent (la 1/5-1/3 din pacieni). Pot fi greuri, vom, 1
Lidocaina se administra intravenos; celelalte preparate per os.
constipaie, bronhospasm, slbiciune, oboseal etc. Aciunea aritmogen este marcat. 2
Dup terminarea perfuziei intravenoase.
Preparatul este contraindicat n dereglri marcate ale conductibilitii, insuficiena 3 La metabolizarea rapid a preparatului.

cardiac, ocul cardiogen. 4

La metabolizarea lent a preparatului.
Ctre aceast grup se pot referi derivaii fenotiazinei e t m o z i n a (moracizina
clorhidrat) i e t a c i z i n a. Ambele sunt preparate cu aciune mixt. Etmozina ntrunete Preparatul este eficient n aritmiile ventriculare i supraventriculare. Ins, lund n
caracteristicele tuturor celor trei subgrupe de blocante ale canalelor de sodiu (IC; IB; considerare efectul aritmogen al etmozinei, se recomand utilizarea ei numai n aritmi
IA). Etacizina blocheaz nu numai canalele de sodiu, dar i cele de calciu (IC; IY). ile ventriculare refractare la alte remedii antiaritmice.
Etmozina inhib conductibilitatea n nodul atrioventricular, fasciculul His i fibrele Reaciile adverse se constat la 2-5% bolnavi. Pot fi ameeli, cefalee, oboseal,
Purkinje. Puin influeneaz automatismul nodului sinusal. Practic nu modific viteza dispnee, palpitaii, parestezii, dureri abdominale, mialgii, diaree etc.
repolarizrii. Activitate antiaritmic marcat posed etacizina. Inhib conductibilitatea. Mic
Presiunea arterial i frecvena contraciilor cardiace cresc nensemnat. Se oreaz contractilitatea miocardului ca urmare a blocrii canalelor de calciu. Indicaiile
amelioreaz puin circulaia coronarian. Nu acioneaz esenial asupra contractilitii i contraindicaiile sunt similare etmozinei. Reaciile adverse se manifest mai frecvent
miocardului. dect la etmozin (ameeli, acufene, dereglri ale vzului, parestezii etc.). Cele mai frec
Se absoarbe bine din tubul digestiv. Biodisponibilitatea este de circa 40%. Se vente efecte nedorite (inclusiv cardiace i extracardiace) se determin dup administrarea
metabolizeaz practic totalmente n ficat. Metaboliii se elimin prin rinichi. intravenoas a etacizinei, din care cauz e mai raional de utilizat preparatul enteral.
Tabelul 14.6 Din blocantele canalelor de sodiu face parte i a 1 a p i n i n a, un alcaloid brom-
Farmacocinetica preparatelor antiaritmice (la utilizarea enteral) hidrat a! lapaconitinei. Este insuficient studiat n condiii experimentale. Diminueaz
Cuplarea cu transmisia impulsului n atrii i ventricule. Practic nu micoreaz contractilitatea mi
Grupele i
nceputul Timpul instalrii Durata ocardului. Nu provoac hipotensiune. Se indic n extrasistolii atriale, ventriculare i
proteinele
preparatele
aciunii
(ore)
concentraiei
maxime (ore)
aciunii Tm (re>
plasmatice tahiaritmii. Se administreaz intern i parenteral. Alapinina frecvent provoac reacii
(ore)
(%) adverse (ameeli, diplopie, reacii alergice etc.).
IA.Chinidin 0,5 2-4 6-8 6-7 60-80
Novocainamid 0,5 0,5-1,5 3 2,5-4,5 15-20 b) Preparatele ce blocheaz canalele calciului de tipul L1 (antagonitii calciului,
Disopiramid 0,5 2 6-7 4-10 20-60 blocantele canalelor lente ale calciului; grupa a IV-a)
IB. Lidocaina1 foarte rapid 0,252 1-2 60-80 Ionii de calciu joac un rol important n reglarea funciilor sistemului cardiovascu
lar. Activitatea cordului i tonusul vaselor sanguine ntr-o msur considerabil depind
Difenin 0,5-1 12 24 6-24 87-93 de schimbul ionilor de calciu, inclusiv de distribuia lor intra- i extracelular. De aceea
Mexiletin 0,5-1 2-4 8-12 8-10 55-65 posibilitatea dirijrii cineticii ionilor de calciu prezint un interes deosebit. Una din
IC. Flecainid 0,5 3-4 12 10-16 75-85
Propafenona 0,5-1 2-3 8 5-83 97
Etmozin 2 0,8-2 10-24
1
Se evideniaz cteva tipuri de canale de calciu. Din cele mai principale fac parte:L- (de la engl.
(10-32) 95
large - mare; se are n vedere conductibilitatea canalelor; canale mari, lungi cu prag nalt), T - (de la
II. Propranolol 1 1-1,5 6 3-6 80-90 engl. transient - rapid; se are n vedere timpul de deschidere a canalelor; canale mici, scurte cu prag
Metoprolol 1 3-6 12 3-4 10-12 jos), N- (de la engl. neuronal - neuronale; se are n vedere repartizarea preponderent a canalelor). In
Atenolol 1 2-4 24 5-10 <5 afar de aceasta, se mai evideniaz canalele P (depistate n celulele Purkinje ale cerebelului) .a. In
cord i musculatura neted vascular sunt prezente preponderent canalele de tipul L.
----
3X0 -- D. A. HARCHEVICI
cile posibile este blocarea canalelor de calciu. n ultimul timp s-au sintetizat multe
preparate blocante ale canalelor de calciu, folosite pe larg n practica medical.
Blocantele canalelor de calciu de tipul L, reieind din structura chimic, se subdi-
vizeaz n urmtoarele grupe:
difenilalchilamine (Verapamil);
benzotiazepine (diltiazem);
dihidropiridine (nifedipin, isradipin, nicardipin, nimodipin, amlodipin);
FARMACOLOGIE - - -
----
aciune i a perioadei refractare efective a atriilor, nodului atrioventricular i ventricu
lelor' . Repolarizarea se ncetinete. Pe ECG crete intervalul Q-T. Baza aciunii antia-
ritmice a amiodaronei const n diminuarea automatismului, conductibilitii i excita
bilitii nodului sinoatrial i atrioventricular. Mecanismul creterii duratei potenialului
de aciune e cauzat de blocarea canalelor de potasiu (se micoreaz efluxul ionilor de
potasiu din cardiomiocite). n afar de aceasta, amiodarona blocheaz canalele de sodiu
din cord, precum i provoac un bloc necompetitiv al receptorilor beta-adrenergici i
311

I,
difenilpiperazine (cinarizin, flunarizin). ntr-o msur mai mic a canalelor de calciu, deci ea cuprinde proprietile grupelor
Din blocantele canalelor calciului, ce posed aciune antiaritmic (grupa IV) fac parte II, III i IV.
verapamilul (izoptin, finoptin), d i 1 1 i a z e m u 1 (altiazem, cardil) .a. Sunt eficiente Aciunea pozitiv a preparatului n angina pectoral e legat n principal de mic
de asemenea n insuficiena coronarian, iar diltiazemul i n hipertensiunea arterial. orarea necesitii miocardului n oxigen. Amiodarona reduce influenele adrenergice
Aciunea principal a blocantelor canalelor calciului se manifest prin inhibarea asupra inimii (datorit blocrii necompetitive a a i |3- adrenoreceptorilor), este antago
influxului lent de calciu (diminueaz intrarea ionilor de calciu extracelulari n celul), nistul glucagonului i blocant slab al canalelor de calciu. Amiodarona reduce frecvena
cauzat de blocarea preponderent a canalelor de calciu potenial dependente. Ultimele contraciilor cardiace i scade presiunea arterial. mbuntete ntructva circulaia
se deschid la depolarizarea membranei celulare. Trebuie de menionat c preparatele coronarian, micornd rezistena vaselor coronariene.
de diferit structur au locurile sale de cuplare cu canalele de calciu. Ca rezultat are Amiodarona se absoarbe din tubul digestiv n proporie de aproximativ 50%. Efec
tul maximal se dezvolt peste cteva sptmni2. Se metabolizeaz n ficat. Se elimin
loc inhibiia conductibilitii i creterea perioadei refractare efective n nodul atrio
ventricular (asupra fibrelor Pukinje acioneaz slab). Datorit acestui efect, blocantele
14.6), precum i
-
lent, preponderent prin tractul gastrointestinal. VA 10-50 zile. Se utilizeaz n
n pectoral.
aritmiile
supraventriculare i ventriculare (fig. angina
canalelor calciului mpiedic ptrunderea stimulilor de frecven nalt ctre ventricule,
normaliznd activitatea lor. n afar de aceasta, blocantele canalelor calciului inhib
automatismul nodului sinoatrial, micornd viteza depolarizrii diastolice (faza 4). Ac
iunea preponderent a blocantelor canalelor calciului asupra nodului sinoatrial i atrio
ventricular e cauzat de faptul c ele sunt activitate de influxul ionilor de calciu.
Inhibiia transportului ionilor de calciu n celulele musculare se manifest de ase
menea prin reducerea contraclilitii miocardului i relaxarea vaselor coronariene (mai
puin a celor periferice).
Unul din preparatele cele mai frecvent utilizate n aritmii este verapamilul. El se ab n aritmii
Substane
soarbe bine din intestin. Se elimin cu urina i bila sub form neschimbat (34%) i sub din grupa supraven
form de conjugai. n aritmii chinidinei triculare
ventriculare {3-adreno-
Verapamilul se folosete n aritmiile supraventriculare (tahicardie paroxistic, fluter i supraven blocante
atrial) i angina pectoral. Se administreaz intern i intravenos. triculare n aritmii
Amiodaron ventriculare
Sunt posibile efecte adverse (bradicardie, hipotensiune, agravarea insuficienei cardia
ce, vom, ameeli, reacii alergice).
Din blocantele canalelor calciului cu activitate antiaritmic face parte i d i 1 t i
a-zemul. El se absoarbe bine din tubul digestiv. Se acetileaz intens. Diltiazemul i lor (n
Fig. 14.6. Direcia principal de aciune a unor preparate antiaritmice i utilizarea
metaboliii si se elimin preponderent prin intestin.
tahiaritmii i extrasistolii).
Din reaciile adverse ale diltiazemului se constat: cefalee, ameeli, palpitaii, tahi (fasciculul
SA - nodul sinoatrial; AV - nodul atrioventricular; FH - fasciculul His i ramurile lui
cardie, slbiciune, spasme musculare, edeme .a.
atrioventricular); FP - fibrele Purkinje.
c) Preparatele ce blocheaz canalele de potasiu (remediile ce prelungesc repolari-
zarea, mresc durata potenialului de aciune; grupa a III-ea)
Unul dintre aceste preparate este amiodarona (cordaron). Posed activitate
antiaritmic i e eficient n insuficiena coronarian. Aciunea ei antiaritmic se dezvolt 1 Vezi de asemenea omidul (capitolul 14.2.2).
1-2 ore).
lent. La folosirea ndelungat amiodarona provoac creterea duratei potenialului de 2
La introducerea intravenoas efectul se dezvolt repede (timp de
 312 D; A. HARCHEVICI
Dintre efectele adverse sunt posibile simptome dispeptice, bradicardie excesiv,
bloc atrioventricular, depunerea reversibil a microcristalelor preparatului n comee,
pigmentarea pielii n culoare blu-gri, disfuncia glandei tiroide. n doze mari poate pro
voca diverse dereglri neurologice (parestezii, tremor etc.). Dup suspendarea prepara
tului reaciile adverse se pot menine timp destul de ndelungat.
Din aceast grup face parte simpatoliticul ornid1 (vezi cap. 4; 4.3), utilizat ca
antiaritmic. Provoac majorarea duratei potenialului de aciune i perioadei refractare
efective n fibrele Purkinje i miocardul ventriculelor. Reduce ritmul sinusal. Inhib
conductibilitatea n nodul atrioventricular. Contractilitatea miocardului nu o modific.
Din tubul digestiv omidul se absoarbe ru, de aceea se administreaz intravenos sau in
tramuscular; T0 s=6-1 0 ore. Se elimin prin rinichi preponderent sub form neschimbat.
Se indic n aritmiile ventriculare, rezistente la alte preparate antiaritmice.
Din reaciile adverse se pot meniona hipotensiune, inclusiv ortostatic, grea,
vom, precum i senzaii dureroase n regiunea glandelor paratiroide.
Din reprezentaii acestei grupe face parte s o t a 1 o 1 u 1 (sotalex), care prezint
un amestec de izomeri. L-sotalolul posed aciune p-adrenoblocant neselectiv, iar
d-sotalolul blocheaz canalele de potasiu. Astfel, sotalolul, sub form de racemat, este
un antiaritmic mixt (1I/III). Blocnd canalele de potasiu i Pp P2-adrenoreceptorii, pre
lungete procesele de repolarizare, inhib automatismul nodului sinoatrial, diminueaz
conductibilitatea i crete perioada refractar n nodul atrioventricular. Micoreaz frec
vena contraciilor cardiace. Se absoarbe bine din tubul digestiv cu o biodisponibilitate
90- 1 00%. Efectul se dezvolt peste 40-60 min; T05=8- 1 2 ore. Se elimin prin rinichi sub
form neschimbat.
Se caracterizeaz printr-o eficacitate antiaritmic nalt. Se indic n aritmii ven
triculare i supraventriculare. Se administreaz de 2 ori pe zi. Din reaciile adverse e
necesar de menionat efectul aritmogen al preparatului, precum i bradicardia sinusal,
oboseala, dispneea, diminuarea contractilitii miocardului. Pe fundalul insuficienei re
nale frecvena i manifestarea reaciilor adverse crete.
Blocantele selective ale canalelor de potasiu (III grup) cu activitate antiaritmic
nalt prezint un mare interes. Sarcina const n cptarea unor preparate de tip amio-
daron, dar lipsite de influen organotrop nefavorabil. E important, de asemenea,
de a cpta compui ce nu au n molecul atomi de iod i care nu influeneaz asupra
funciei glandei tiroide. Unul din aceste preparate este d o f e t i 1 i d a (ticozina). Ea
posed aciune selectiv i marcant de blocare a canalelor de potasiu ale cordului. Nu
influeneaz asupra canalelor de sodiu i calciu, alfa- i beta - adrenoreceptorilor. Pre
lungete perioada refractar efectiv, repolarizarea i respectiv durata potenialului de
aciune. Nu modific conductibilitatea impulsurilor prin ventricule. Exercit un efect
cronotrop negativ nensemnat.
Nu diminueaz contractilitatea miocardului. Nu modific intervalul P-R i comple
xul QRS. Practic nu influeneaz hemodinamica sistemic. Se absoarbe bine din tubul
digestiv cu o biodisponibilitate de peste 90%. Concentraia maxim n plasm se atinge
' Se livreaz sub form de bromur. Un analog, n-toluol-sulfonat (tosilat), a fost numit breiliu
tosilat.
FARMACOLOGIE - 313
peste 2-3 ore, iar cea stabil peste 2-3 zile. T0 5=10 ore. Se metabolizeaz parial n ficat
(~ 20%). Sub form neschimbat i de metabolii se elimin preponderent prin rinichi.
Dofetilida se indic n fond n aritmiile supraventriculare (fluterul i fibrilaia atrial).
Un dezavantaj al preparatului este posibilitatea dezvoltrii unor tahiaritmii ventri
culare marcate. Sunt posibile dereglri de conductibilitate, bradicardie. Din reacii ad
verse extracardiace se constat cefalee, ameeli, dureri n regiunea cutiei toracice etc.
Din aceast grup face parte i nibentanul. Un blocant activ al canalelor de
potasiu, utilizat pentru jugularea paroxismelor aritmiilor supraventriculare (tahicardii,
fluterul i fibrilaia atrial). Se administreaz intravenos cu monitorizarea obligatorie a
ECG (timp de 24 ore) deoarece are o aritmogenitate nalt.
Dup cum s-a menionat, d-sotalolul este un blocant selectiv al canalelor de pota
siu. El este supus unor investigaii clinice ca preparat antiaritmic.
14.2.2. PREPARATELE A CROR ACIUNE ANTIARITMIC SE REALIZEAZ
PRIN INFLUENA LOR ASUPRA INERVAIEI EFERENTE A INIMII
Aciunea antiaritmic a substanelor acestei grupe e legat ndeosebi de nlturarea
sau intensificarea influenelor neurogene eferente asupra cordului. Aceste efecte se rea
lizeaz n special datorit interaciunii substanelor cu adreno- sau colinoreceptorii.
a) Preparatele ce influeneaz asupra p - adrenoreceptorilor cardiomiocitelor
(grupa a Il-a)
Dup cum se tie, un rol important n reglarea funciilor inimii l joac inervaia
adrenergic (simpatic) (vezi tab. 14.7). Excitarea ei se manifest prin creterea frec
venei i forei contraciilor atriilor i ventriculelor. Viteza transmiterii impulsurilor n
nodul sinoatrial i atrioventricular crete. Se mrete automatismul. Modificrile men
ionate sunt cauzate de excitarea P, - adrenoreceptorilor inimii.
Majorarea tonusului inervaiei adrenergice i eliberarea unor cantiti considerabile
de adrenalin din suprarenale, precum i creterea sensibilitii miocardului fa de ca-
tecolamine, pot fi cauza aritmiilor cardiace, de aceea n calitate de remedii antiaritmice
un interes deosebit prezint beta-adrenoblocantele (grupa II; vezi capito
lul 4; 4.2.). A n a p r i 1 i n a (propranolol, inderal) este utilizat pe larg n terapeutic.
p,
Activitatea ei antiaritmic e determinat ndeosebi de blocarea - adrenoreceptorilor,
nlturnd astfel influena inervaiei adrenergice i adrenalinei circulante asupra cor
dului. Se oprim activitatea nodului sinusal i a centrelor ectopice. n doze excesive
anaprilina posed o aciune nensemnat de blocare a canalelor de sodiu, ns aceast
proprietate nu are nsemntate practic. n general, anaprilina reduce ritmul contracii
lor cardiace, mrete perioada refractar efectiv a nodului atrioventricular, micoreaz
automatismul cardiomiocitelor, inhib conductibilitatea n nodul atrioventricular i ex
citabilitatea. Utilizarea anaprilinei e nsoit de deprimarea contractilitii miocardului.
Lucrul cordului n acest caz scade. Anaprilina se folosete n aritmiile supraventriculare
i ventriculare.
n calitate de remedii antiaritmice se indic de asemenea i p, - adrenoblocantele
selective (de exemplu, talinolol, metoprolol), precum i beta-adrenoblocantele cu ac-
314 D. A. HARCHEYICI FARMACOLOGIE 315
tivitate simpatomimetic intrinsec (oxprenolol). Avantajul acestui preparat const n dului atrioventricular. La creterea tonusului nervilor vagi are loc micorarea frecventei
faptul c el ntr-o msur mai mic inhib contracii itatea miocardului (datorit activi contraciilor cardiace, contractilitii atriilor, i, posibil a ventriculelor. Automatismul
tii simpatomimetice intriseci). celulelor atriale scade, viteza conducerii prin nodul atrioventricular se reduce. Tonusul
n bradicardii i dereglri de conductibilitate, de exemplu, n blocul atrioventricu extrem de mare al nervului vag poate provoca bloc atrioventricular. n cazul dezvoltrii
lar, pot fi eficiente substanele care stimuleaz beta - adrenoreceptorii inimii. S-a men blocului sinoatrial sau atrioventricular, precum i n bradaritmii, sunt indicate substan
ionat deja c creterea tonusului inervaiei adrenergice uureaz conducerea excitaiei ele M-colinoblocante, care nltur influena deprimant a nervilor vagi asupra
prin cord. Cu acest scop se administreaz adrenomimeticele ce stimuleaz cordului. Dintre acestea uneori se folosete atropin. Mai convenabile se consider s
P - adrenoreceptorii inimii (i z a d r i n a) sau a i P - adrenoreceptorii (adrenali rurile cuatemare de amoniu ale atropinei i scopolaminei (sau a altor M - colinoblocan-
n clorhidrat), precum isimpatomimeticele (efedrina clor- te), ce nu ptrund n sistemul nervos central.
h i d r a t) (vezi tab. 14.7). n unele cazuri, de exemplu, n aritmiile supraventriculare, apare necisiatea majorrii tonusului
Tabelul 14.7 (efectului) nervilor vagi. Cu acest scop se folosete edrofoniul, preparat anticolinesterazic de
scurt durat sau remediile vasopresorii din grupul alfa - adrenomimeticelor (mezaton). Dup cum
Influena inervaiei adrenergice i colinergice asupra funciilor inimii se tie, edrofoniul stabilizeaz acetilcolina endogen i intensific astfel influena vagal. Mezatonul
Compartimentele Stimulii Stimulii tonizeaz n mod reflex nervii vagi n urma creterii presiunii arteriale. Aceste remedii acioneaz pre
Parametrii ponderent asupra colinoreceptorilor, mrind concentraia mediatorului acetilcolina n fanta sinaptic,
inimii adrenergici3 colinergici2
poteniind totodat efectul ei.
Nodul sinoatrial Frecvena contraciilor cardiace Crete Scade Date mai amnunite despre remediile adrenomimetice, adrenoblocante, simpato
Automatismul Crete Scade
mimetice, colinoblocante i anticolinesterazice sunt prezentate n capitolele respective.
Perioada refractar efectiv Se micoreaz Se micoreaz
Viteza conducerii excitaiei Crete Se micoreaz
14.2.3. DIVERSE PREPARATE ANTIARITMICE
Muchii atriilor Automatismul1 Crete Scade
Perioada refractar efectiv Se micoreaz
Viteza conducerii excitaiei Crete Se micoreaz In multe dereglri ale ritmului contraciilor cardiace, mai ales legale de micorarea
Contracii itatea Crete coninutului ionilor de potasiu n plasm (de exemplu, la folosirea unor diuretice) i n
Scade miocard (n supradozarea glicozidelor cardiace), este eficient clorura de pota-
Scade s i u. Ionii de potasiu acioneaz asupra inimii la fel ca i acetilcolina sau excitarea ner
Nodul Automatismul Crete Scade vului vag. Ei reduc ritmul contraciilor cardiace, micoreaz activitatea contractil, inhi
atrioventricular Perioada refractar efectiv Se micoreaz Crete b conductibilitatea, automatismul i excitabilitatea miocardului. Influena cardiotrop
Viteza conducerii excitaiei Crete Se micoreaz a ionilor de potasiu nu este nlturat de atropin. n concentraii mici ionii de potasiu
Fasciculul His Automatismul Crete dilat vasele coronariene, iar n concentraii mari - le contract. Din tubul digestiv ionii
(fasciculul atrio- Viteza conducerii excitaiei Crete de potasiu se absorb rapid i complet. Se elimin prin rinichi. Soluiile de clorur de
ventricular)- Perioada refractar efectiv Se micoreaz Se consider c
fibrele Purkinje sau rmne potasiu se administreaz intern i intravenos. La supradozarea clorurii de potasiu apar
aceste comparti parestezii, dereglri dispeptice, inhibiia conductibilitii atrioventriculare pn la bloc
neschimbat mente ale inimii
nu au inervatie total, dereglarea funciilor rinichilor.
Muchii Perioada refractar efectiv Se micoreaz colinergic Potasiul intr n componena unor preparate asociate, de exemplu a compri-
ventriculelor m aelor A sparca m, P a n a n g i n (vezi compartimentul 1 al capitolului
Viteza conducerii excitaiei Crete dat) i aa-numitului amestec polarizat. Ultimul const din clorur de potasiu,
Automatismul Crete glucoz i insulin. Amestecul polarizat este folosit pentru abolirea aritmiilor n infarc
Contractilitatea Crete tul miocardic, aritmiilor ectopice, n dereglrile ritmului contraciilor cardiace cauzate
de supradozarea glicozidelor cardiace.
Automatismul focarelor cctopice de excitare. Aciune antiaritmic posed i preparatele de magneziu (sulfat de magneziu, clor
2
Similar acioneaz i beta-adrenoinimeticele. hidrat de magneziu, magneziu orotat, magneziu asparaginat), foarte eficiente n hipo-
3 Similar acioneaz
M-colinomimeticele i remediile anticolinesterazice. magniemie. n intoxicaia cu glicozide cardiace i n tahicardia ventricular polimorfa
se administreaz sulfat (clorhidrat) de magneziu intravenos.
b) Preparatele ce influeneaz asupra inervaiei colinergice a inimii In unele aritmii se utilizeaz iglicozidele cardiace (mai ales preparatele
O influen esenial asupra inimii exercit i inervaia colinergic. Nervul vag de degeel). Indicaia principal pentru folosirea lor sunt tahiaritmiile supraventriculare
drept exercit o influen inhibitoare asupra nodului sinoatrial, iar cel stng asupra no- (tahicardia paroxistic, fibrilaia i fluierul atrial).

j
 _
__ -
: D. A. HARCHEVICI
Mecanismul aciunii antiarilmice a acestor preparate include civa componeni. Ast
FARMACOLOGIE - 317
Continuare
fel, sub influena glicozidelor cardiace are loc ncetinirea ritmului contraciilor ventricule Etacizin - Intravenos 0,25 - 1 mg/kg; Fiole a cte 2 ml soluie 2,5%;
lor, la o frecven nalt a contraciilor atriilor n urma inhibiiei de ctre acetea a conduc- Aethacizinum intern 0,05g comprimate drajefiate a cte 0,05g
tibilitii n nodul atrioventricular i creterii perioadei refractare efective a acestuia. Ajmalina - Ajmalinum Intern - 0,05 -0, 1 g; Comprimat a cte 0,05 g; fiole a 2
Eficacitatea nalt a glicozidelor cardiace n fluterul atrial e cauzat de tonizarea intramuscular i intravenos - nil soluie 2,5%
nervului vag i micorarea perioadei refractare efective a atriilor. Aceasta favorizeaz 0,05 g
trecerea fluterului n fibrilaie (o freceven mai mare a contraciilor). Pe fundalul peri Lidocain clorhidrat - Intramuscular 0,2 - 0,4 g; Fiole a cte 2 ml soluie 10%; 2
oadei refractare efective crescute i conductibilitii reduse a nodului atrioventricular, Lidocainum intravenos 0,05-0,1 g, apoi i 10 ml soluie 2%; 10 i 20 ml
ptrunderea impulsurilor ctre ventricule ncetinete i mai mult. hydrochloridum perfuzie 2 mg/min., intern solie 1%, draje 0,25g
Reducerea ritmului sub influena glicozidelor cardiace n insuficiena cardiac se 0,25 - 0,5 g.
explic ntr-o msur oarecare prin majorarea tonusului vagusului, normalizarea circu
laiei sanguine i nlturarea reflexelor cardiace acceleratoare, cile eferente ale crora
Difenin
Dipheninum
Intern -0,117 g
(1 comprimat)
Comprimate a cte 0,117 g

sunt nervii adrenergici.

Pentru jugularea tahiaritmiilor supraventriculare (atrioventriculare) uneori este uti Verapamil - Intern - 0,04 - 0,08 g;
Verapamilum intravenos 0,05 -0,1 g
lizat adenozina. Dup structura chimic este un nucleozid care se formeaz n or
ganismul uman (datorit scindrii AMP, ADP, ATP - ului). Este un mediator / modulator Amiodaron - Intern - 0,2 g; intravenos -
al nervilor purinergici, poate ndeplini funcia de hormon local. Adenozina interacio- Amiodaronum 0,005 g/kg (lent)
neaz cu receptorii (A, - A4) n calitate de agonist i prin intermediul proteinei G pro
Sotalol Sotalolum Intern 0,16 g
voac aciune stimulatoare sau inhibitoare asupra adenilatciclazei. Acioneaz asupra Clorur de potasiu - Intern - 1 g (n 14 phar de
multor esuturi, inclusiv asupra muchilor netezi i celulelor nervoase. Adenozina inhi Kalii chloridrum ap sau n form de soluie
b conductibilitatea atrioventricular (A(), dilat vasele coronariene (A,) i contractili- 10%); intravenos (perfuzie)
tatea miocardului (A,), inhib agregarea plachetelor (A,). Poate mri tonusul bronhiilor - 2 g (soluie 4% se dizolv
(A,). Stimuleaz A. receptorii de pe mastocite, ceea ce contribuie la eliberarea din ele a cu ap injectabil de 10 ori)
substanelor biologic active. Asupra SNC manifest aciune inhibitoare. Antagoniti ai Sulfat de magneziu - Intravenos 37 mg/kg unimo-
adenozinei sunt metiixantinele (teofilina, cafeina) care blocheaz adrenoreceptorii (A, Magnesii sulfas mentan sau 25 mg/kg/or n
i A2). Dipiridamolul poteneaz aciunea adenozinei datorit inhibrii recaptrii ei de perfuzie - 24 ore
Comprimate drajefiate a cte 0,04
i 0,08 g; fiole a 2 ml soluie 0,25%
Comprimate a cte 0,2 g; fiole a
cte 3 ml soluie 5%
Comprimate a cte 0,08 i 0,16 g
Pulbere; comprimate a cte 0,5 g i
lg (se dizolv n 14 phar de ap);
soluie 10% pentru administrare
intern; fiole a cte 50 ml soluie
4%
Soluie de 20 % sau 25 % n fiole a
cte 5, 1 0 i 20 ml

ctre esuturi.
Adenozina poate fi utilizat pentru cuparea tahiaritmiilor supraventriculare (atrio Adenozina posed aciune de scurt durat; tI/2 10 sec. Se administreaz inravenos.
ventriculare). Efectul ei se datoreaz inhibrii marcate a conductibilitii atrioventricu Din reaciile adverse sunt posibile: eritemul feei, dereglri de respiraie, bloc atrioven
lare. tricular tranzitoriu.
Preparate antir itmice Pn la administrarea remediilor antiaritmice trebuie stabilit cauza aritmiei i n
Dozele terapeuice lipsa indicaiilor urgente, trebuie aplicat terapia cauzal (de exemplu remediile antire-
Denumirea medii pentru aduli; umatice n reumatism).
preparatului
Formele de livrare
cile de administrare a
preparatelor 14.3. PREPARATELE UTILIZATE N INSUFICIENA CIRCULAIEI
CORONARIENE
Chinidin sulfat - Intern -0,1-0,3 Comprimate a cte 0,1 i 0,2 g
Chinidini sulfas
Strile patologice, legate de insuficiena coronarian, se includ sub noiunea boala
Novocainamid - Intern; intramuscular; Comprimate a cte 0,25 i 0,5 g; ischemic a cordului (sau boala coronarian). Din boala ischemic a inimii face parte
Novocainamidum -
intravenos 0,25-0,5 g flacoane a 10 ml soluie 10%; fiole stenocardia (angina pectoral1), patologie foarte rspndit, i infarctul miocardic. In
a 5 ml soluie 1 0% acest compartiment atenia principal se va acorda farmacoterapiei anginei pectorale.
Etmozin - Intern - 0,025 -0,05 g; Comprimate drajefiate a cte 0,025 g;
Aethmozinum intramuscular i intravenos comprimte a 0,1 g; fiole a 2 ml
-0,05-0,1 5 g soluie 2,5%
1

Denumirea latin a anginei pectorale angina pectoris. n legtur cu aceasta, remediile
utilizate n tratamentul ei, se numesc antianginaie sau antianginoase.
 -D. A. HARCHEVICI
318 FARMACOLOGIE - 319
14.3.1. PREPARATELE UTILIZATE N TRATAMENTUL ANGINEI PECTORALE Continuare
(REMEDIILE ANTIANGINOASE)
p-adrenoblocantele Coronarodilatatoarele
Anaprilin mi otope
Insuficiena coronarian, inclusiv angina pectoral, apare ca urmare a dezechilibrului Talinolol Dipiridamol
dintre necesitatea i asigurarea cordului n oxigen. De aici reies dou principii fundamentale Atenolol Coronarodilatatoa rele
ale aciunii substanelor, eficiente n angina pectoral. Ele trebuie s micoreze lucrul inimii Metoprolol cu aciune reflectorie
reducnd astfel cerinele ei n oxigen, fie s intensifice aprovizionarea cordului cu snge. Preparatele bradicardice Validol
Reducerea lucrului inimii i respectiv a necesitii ei energetice n oxigen, se re Ivabradin
alizeaz pe diferite ci (tab. 14.8). Astfel, volumul lucrului cordului se poate diminua Alinidin
prin micorarera presiunii venoase i arteriale sistemice (posibil, acesta este unul din Falipamil
mecanismele de baz al aciunii nitroglicerinei). Micorarea presiunii venoase conduce
la reducerea afluxului venos spre cord (presarcinii) i, respectiv, a dimensiunilor ini Fluxul coronarian i oxigenarea miocardului se pot mri prin dilatarea vaselor coro
mii i a volumului sistolic. Diminuarea presiunii arteriale prin dilatarea vaselor rezistive nariene. De cele mai multe aceasta se obine prin aciunea direct a substanelor asupra
formeaz o rezisten mai mic a fluxului sanguin i reduce postsarcina Micorarea musculaturii netede a vaselor. Asemenea mecanism de aciune au remediile ce blocheaz
pre- i postsarcinii contribuie la scderea tonusului miocardului. Toate acestea induc influxul ionilor de calciu n celulele musculaturii netede (verapamil). In afar de aceas
diminuarea necesitii cordului n oxigen. Lucrul inimii se micoreaz i la nlturarea ta, preparatele antianginoase pot conduce la acumularea n miocard a substanelor en
inervaiei adrenergice (de exemplu, cu beta-adrenoblocante) sau inhibarea transportului dogene coronarodilatatoare (de exemplu, a adenozinei). Dup aa principiu acioneaz
ionilor de calciu n cardiomiocite. In acest caz se reduc necesitile n oxigen. Acelai dipiridamolul. In acelai timp sunt cunoscute preparate, care reflector nltur spasmul
efect se constat i la inhibiia metabolismului miocardului. vaselor coronariene (validolul). Prezint interes i posibilitatea abolirii vasoconsctrici-
Tabelul 14.8 ei coronariene prin inhibiia reflexelor coronaroconstrictoare (ale cror compartimente
Factorii ce determin necesitatea cordului n oxigen i aportul lui centrale sunt blocate de nitroglicerin, morfin). Unul din factorii principali ai amelio
rrii circulaiei coronariene este micorarea tensiunii diastolice a peretelui ventricular
Necesitatea n Oz Aportul de 02 (scderea compresiei extravasale a vaselor inimii). Dilatarea vaselor coronariene poate
Presiunea diastolic (presarcina) Extragerea 0,din snge (%) fi de asemenea secundar, de origine metabolic. De regul, vasele coronariene se di
Presiunea sistolic (postsarcina) Circulaia coronarian lat n funcie de necesitile miocardului n oxigen, efect constatat dup administrarea
Tonusul miocardului Presiunea diastolic n aort eufilinei. Remediile antianginoase pot provoca i acumularea substanelor endogene co
Volumul ventriculelor Rezistena arteriolelor coronariene ronarodilatatoare (de exemplu, adenozinei). Intensificarea circulaiei colaterale n inim
Dimensiunile cordului (radiusul) Autoreglarea metabolic (adenozina) este unul din efectele dorite ale preparatelor, folosite n angina pectoral.
Presiunea n ventricule Circulaia endo-epicardial
Frecvena contraciilor cardiace Circulaia coronarian colateral
Contracii itatea Diametrul arterelor coronariene mari Structura chimic a unor preparate antianginoase

Reieind din aceste principii poate fi recomandat urmtoarea clasificare a prepa Nitra i
ratelor antianginoase.
CH O N02 0,N 2 NO,
1 O H2C~ CH,
Remediile ce micoreaz necesitatea Remediile ce sporesc aportul de oxigen
miocardului n oxigen ctre miocard CH o NO, HC O NO,

Nitroglicerin
Nitraii organici
Sustac Trinitrolong Nitrong CH O NO, 0,N H2C CH7-0 NO, CH O
Erinit Nitrosorbid Izosorbid mononitrat Nitroglicerin
Blocantele canalelor de calciu Erinit H,C-HC
Nifedipin Diltiazcm Verapamil
Activatorii canalelor de potasiu
-CH,
HC
Nicorandil CH -OH
Diverse preparate
Amiodaron H,C -CH,
Izosorbid mononitrat
 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 321
Preparat al mentolului 14.3.1.1. PREPARATELE CE MICOREAZ NECESITATEA MIOCARDULUI
N OXIGEN I AMELIOREAZ CIRCULAIA CORONARIAN

+ Aceast grup include nitraii organici, blocantele canalelor de calciu i amiodarona.

a) Nitraii organici
Printre remediile antianginoase sunt mai multe preparate ce conin nitroglicerin.
Nitroglicerina este reprezentantul nitrailor (ester al acidului azotic i glice-
Validol rinei). Mecanismul ei de aciune terapeutic include civa componeni. Timp ndelungat
se considera c la baza lui st creterea circulaiei coronariene datorit aciunii coronaro-
Preparate de structur divers dilatatoare miotrope directe. ns catetirizarea sinusului coronarian la bolnavii cu angin
pectoral a demonstrat c la administrarea sublinguat a nitroglicerinei practic nu se
intensific fluxul coronarian, dei arterele coronariene mari se dilat. Totodat, nitrogli
cerina, introdus nemijlocit n artera coronarian stng, la muli pacieni majora fluxul
n sinusul coronarian, dar nu jugula accesul de angin pectoral, cauzat de efort. Admi
nistrarea ulterioar a nitroglicerinei intravenos asigura efectul scontat. Din aceste date
reies c efectul antianginos al nitroglicerinei ntr-o msur considerabil este cauzat de
Trimetazidin
influenele sale extracardiace. Posibil, una din cauzele principale ale jugulrii accesului
de angin pectoral se reduce la micorarea de ctre nitroglicerin a presiunii venoase,
precum i arteriale, i respectiv diminuarea afluxului venos, micorarea rezistenei fluxu
lui sanguin i, ca rezultat, reducerea pre- i postsarcinii. Aceasta, la rndul su, contribuie
H3CO .0 la micorarea luciului inimii i necesitii ei n oxigen. n aceste condiii, nivelul existent
N 2- 2 2 N .;
I


al circulaiei i oxigenrii devine
adecvat i se nltur starea de
hipoxie. Dup sensibilitatea la
3 ,
Ivabradin , nitroglicerin, vasele formeaz
urmtorul ir: venele>arterele>a
rteriolele i sfincterele capilare.
Not. Alte remedii antianginoase sunt prezentate n compartimentele respective (B-adrenoblo- Referitor la mecanismul
cantele, remediile antiaritmice, blocantele canalelor de calciu). de relaxare a musculaturii ne
tede a vaselor s-a demonstrat
Farmacoterapia anginei pectorale poart un caracter complex. De aceea, pe lng c nitroglicerina acioneaz si
preparatele antianginoase enumerate sunt utilizate i alte remedii cu alte direcii de ac milar cu factorul endotelial de
iune. Pot fi numite urmtoarele grupe de remedii medicamentoase utilizate n aceast relaxare (NO). n organism din
patologie. nitroglicerin (i ali nitrai) se
Remedii care normalizeaz dezechilibrul dintre aportul dc snge oxigenat elibereaz oxidul de azot, din
i necesitile n oxigen ale miocardului. care se formeaz S-nitrozotiolii.
Remedii cardioprotectoare. Aceti compui activeaz gua-
Remedii care prentmpin trombogeneza (vezi cap. 19. 1). nilat ciclaza citozolic solubil,
Remedii hipolipidemiante (vezi cap. 22). care provoac micorarea con
Remedii psihotrope (vezi cap. 1 1 .2 i 11 .4). inutului ionilor de calciu liberi
Fig. 14.7. Mecanismul de aciune al substanelor donatoare n citosol, ceea ce conduce la
de NO i al unor vasodilatatoare ce stimuleaz receptorii relaxarea musculaturii vasculare
endoteliului. (+) - aciune stimulatoare; () - se mrete; netede (fig. 14.7).
 322 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 323
Nitroglicerina amelioreaz circulaia n zona ischemic a miocardului. Aceasta are Tolerana fa de nitroglicerin apare doar n cazul
loc datorit unui ir de efecte. Astfel, micorarea tensiunii diastolice a peretelui ven folosirii ei nentrerupte i ndelungate (de exemplu, la
triculelor mbuntete circulaia n regiunile subendocardice ale miocardului. Efect perfuzie intravenoas tolerana se dezvolt timp de 24
pozitiv are dilatarea arterelor coronariene de diametru mare. ndeosebi e important ore). La utilizarea periodic a preparatului aceasta nu
dilatarea n locul ocluziei1. n afar de aceasta, s-a stabilit c nitroglicerina amelioreaz are importan practic.
circulaia colateral, precum i blocheaz verigile centrale ale reflexelor care provoac Nitroglicerina cu aciune rapid i de scurt durat
I
vasoconstricie coronarian (schema 14.2). se indic pentru jugularea accesului de angin pectoral
Nitroglicerina dilat de asemenea vasele creierului, organelor interne, retinei. Fiind deja dezvoltat. Se administreaz, de obicei, sublingual
spasmolitic cu aciune miotrop, micoreaz i tonusul musculaturii netede a organelor n comprimate sau capsule (ultimele conin soluie ule
interne (tubului digestiv, bronhiolelor etc.). ioas de nitroglicerin; capsula trebuie strivit cu dinii)
i sau sub form de soluie alcoolic (cte 1-2 picturi pe o
Dintre efectele nedorite nitroglicerina poate provoca tahicardie reflectorie (reacie
compensatorie, legat de cderea presiunii arteriale), cefalee, ameeli. Aceste simptome bucat de zahr). Nitroglicerina se absoarbe rapid (efec
sunt pronunate mai ales dup primele doze ale preparatului. Intensitatea cefaleei cu
i tul ncepe peste 2-3 min) i cupeaz accesul de angin
timpul scade i apoi dispare. Cu toate acestea, capacitatea de a aboli angina pectoral se pectoral. Efectul e de durat scurt (pn la 30 minu
pstreaz. La folosirea nitroglicerinei, mai ales n supradozarea ei, e posibil o scdere te). Exist de asemenea o form medicamentoas de
Mihail Petrovici Nicolaev nitroglicerin pentru administrare intravenoas care se
brusc a presiunii arteriale pn la colaps. (1893-1949).
folosete dup indicaii de urgen n ineficacitatea altor
Cercetrile lui, consacrate
preparate (precum i n infarctul miocardic). n afar de
explorrii particula
ritilor aciunii substanelor aceasta, nitroglicerina se livreaz sub form de aerosol.
farmacologice n diverse stri Pentru profilaxia acceselor de angin pectoral se
patologice ale sistemului car folosesc preparatele nitroglicerinei cu aciune
prolongat.
diovascular, prezint un mare Acestea reprezint forme microcapsulare de nitrogliceri
interes. n, case asigur absorbia treptat a preparatului. Unul
dintre aceste preparate este sustacul, care prezint
nitroglicerin sub form de comprimate ce se dizolv treptat, administrate perorai. Aciu
Micoreaz Micoreaz volu Micoreaz
Micoreaz tensiu- Dilat arte- Inhib verigile nea ncepe peste 10- 15 min i se menine timp de cteva ore (aproximativ 4 ore). Efectele
rezistena mul sistolic al ven volumul sn nea diastolic a adverse sunt mai slab pronunate ca la nitroglicerin.
periferic triculului stng rele corona- centrale ale ref
gel ui si presi
total; dilat unea teledi-
peretelui ventricular nene mari lexelor coro- O durat similar de aciune are trinitrolongul. El se aplic pe gingie sub fonn
naro-constric-
arterele astolic din toare de lamel polimer. Mai ndelungat acioneaz n i t r o n g u 1 (pn la 7 - 8 ore). El se admi
ventriculul nistreaz per os. O aciune durabil posed de asemenea unguentul de nitroglicerin de 2%.
stna
Efectul se dezvolt peste 15-30 min i dureaz pn la 5 ore. Se folosesc de asemenea plastu
Scade tensiu
nea arterial Micoreaz dimensiunile Intensific circula
rii cu nitroglicerin. E necesar de inut cont c la utilizarea acestora, care asigur o difuziune
inimii i tensiunea pere- ia coronarian permanent a nitroglicerinei n organism, tolerana se dezvolt rapid, timp de 8-24 ore. Din
iilor miocardului aceast cauz plasturii se aplic pe o durat nu mai mare de 12 ore (de regul 8-10 ore). Apoi
Micoreaz rezis - se face o ntrerupere de 12 ore. Astfel se asigur o eficacitate a nitroglicerinei n forma dat.
tenta vascular Micoreaz lucrul inimii Tolerana, precum i dependena medicamentoas, se poate dezvolta la colaborato
(sanguin) rii uzinelor farmaceutice i militare ce lucreaz cu nitroglicerina.
Creste fluxul sanguin n Dintre nitraii cu aciune de tip retard fac parte nitrosorbidul1 (izosorbid
Micoreaz necesitatea zonele ischemice ale dinitrat), erinita (pentaeritritil tclranitrat, nitropepton) i izosorbidul mononi-
miocardului n oxigen miocardului
t r a t. Eficacitatea acestor preparate este ceva mai mic dect a preparatelor nitrogli
cerinei cu aciune retard. La administrarea intern aciunea lor apare aproximativ peste

c t

EFECTUL ANTIANGINOS -
30 min i dureaz 1 4 ore. Preparatele se cupleaz cu proteinele plasmei sanguine.

Schema 14.2. Mecanismele posibile ale aciunii antianginoase a nitroglicerinei. 1

Nitrosorbidul (izosorbid dinitrat) se livreaz n comprimate pentru administrare enteral t
sublingual, n aerosol pentru inhalare, n forme transdermale (aerosoli, creme), forme transbri-
Ocluzia, nchiderea vasului; de la lat. occlusio nchidere. cale (pe plachete polimere), n fiole i flacoane pentru administrare intravenoas.
 g
_____
Sunt suportate
_
bine. Reaciile adverse sunt identice cu cele ale
D. A. HARCHEVICI
nitroglicerinei,
pronunate ntr-o msur mai mic. Sunt posibile simptome dispepsice. La folosirea
ns sunt
FARMACOLOGIE

Aciunea unui ir de remedii antianginoase asupra sistemului

325
Tabelul 14.9
cardiovascular
ndelungat e posibil tolerana, care poate fi ncruciat Ia nitrai.
Grupele de preparate
b) Blocantele canalelor de calciu (antagonitii calciului) Blocantele
Parametrii Nitraii P-adreno- canalelor
Dintre antagonitii calciului, utilizate ca antianginoase, fac parte n i f e d i p i n a organici blocantele lente de
(fenigidina), verapamilul, diltiazemul, amlodipina (normodipina) calciu
i alte preparate. Principiul fundamental de aciune al acestor preparate const n inhi Tensiunea pereilor ventriculelor i 1
biia influxului ionilor de calciu din spaiul extracelular n celulele musculare ale inimii
i vaselor prin canalele lente de calciu (canalele L). Eficacitatea acestor preparate (de Dimensiunile inimii i
O/t1 1
exemplu a verapamilului) n angina pectoral.se explic prin aceea c ele deprim lucrul Frecvena contraciilor cardiace
2
inimii i dilat vasele coronariene, deci micoreaz necesitatea ei n oxigen i n acelai Contractilitatea O/1 1
timp mresc aportul lui. Inhibiia influxului ionilor de calciu n celulele miocardului
Coraportul circuitului endocardial- t
conduce la scderea asigurrii cu calciu a ATP-azei i folosirii energiei legturilor fo-
epicardial
sfaticc pentru lucrul mecanic al inimii (fig. 14.8). n acelai timp contractilitatea i lucrul
inimii scad. Respectiv se micoreaz cerinele inimii n oxigen. Diminuarea lucrului ini Circuitul prin colaterale 0
mii e legat de asemenea de dilatarea arterelor periferice i scderea presiunii arteriale Presarcina asupra inimii J. O/
(se micoreaz rezistena opus fluxului sangiun i respectiv postsarcina). Postsarcina asupra inimii 1 i i
Potenial-dependente Mediator-dependente 1
Reflector.
Blocantele
canalelor
de Ca2*
2

_
Puterea de inhibare a contraciilor miocardice a diferitor remedii variaz (maxim
Not: J. - micorare;| micorare nensemnat; - cretere; - efect
la verapamil).
nestabil; 0 - lipsa
efectului.
Calmoduliir' Blocantele canalelor de Ca2*
,C;*T- Calmopulin I
Inhibarea ptrunderii ionilor de Ca n celul

Cordul Vasele
Sistemul conductil
T ?
Nodului Scderea puterii Scderea Scderea
(inactiv) (activ)
Nodului contraciilor rezistentei rezistenei totale
cardiace
atrioventricular sinoatrial. vaselor .coronare periferice
Action
i; T
Scderea Ameliorarea A Creterea

_
automatismului lucrului cordului
Membrana volumului sanguin
Contracie celular
Blocul
conductabilitii:
scderea au1
tomatismului;
Scderea 1
Scderea

n coronare
Creterea Scderea
Fig. 14.8. Locul de aciune al blocantelor canalelor de calciu n muchii netezi ai arterelor. frecventei cor volumului de snge| presiunii arteriale
necesitilor
creterea perioa contraciilor dului n oxigen spre miocard sistemice
dei refractare cardiace
Frecvena contraciilor cardiace sub influena blocantelor canalelor de alciu se mo efective
dific n mod diferit (tab. 14.9). Aceasta se datoreaz faptului c preparatele exercit
aciune cronotrop negativ direct asupra cordului care ntr-o msur oarecare se nive Efect antiaritmic Efect antianginos Efect hipotensiv
leaz de tahicardia reflectorie ca rezultat al efecmlui hipotensiv. Efectul antianginos al
blocantelor canalelor calciului este asigurat de asemenea de relaxarea vdit a vaselor
Schema 14.3. Influena blocantelor canalelor de calciu de tipul 1 asupra
coronariene i mrirea aportului de oxigen spre inim (schema 14.3.). Antagonitii cal
sistemului cardiovascular.
ciului mbuntesc circulaia subendocardic i, posibil, cea colateral.
326 D. A. H ARCHE V ICI
N i f e d i p i n a (fenigidina, adalat, corinfar) dilat marcat vasele coronariene,
micoreaz presiunea arterial. Asupra cordului exercit un efect inotrop negativ slab,
ns acesta este compensat de tahicardia reflectorie, din care cauz nu se manifest. De
aceea, la baza efectului antianginos al nifedipinei st dilatarea vaselor coronariene. n
afar de aceasta are importan micorarea postsarcinii ce reduce necesitatea miocar
dului n oxigen. Domeniul principal de utilizare este tratamentul anginei pectorale i, de
asemenea, a hipertensiunii arteriale. Aciunea antiaritmic a nifidipinei e nepronunat
i nu prezint interes practic. Ea se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Efectul
apare peste 15-20 min, atinge punctul maxim peste 1 - 2 ore i dureaz pn la 6-8 ore.
Aproximativ 90% din preparat se leag cu proteinele plasmei. Se elimin din organism
prin rinichi. Se administreaz intern i sublingual. Dintre reaciile adverse pot aprea:
cefalee, tahicardie reflectorie, cteodat erupii cutanate, febr.
Farmacologia verapamilului (izoptinei) idiltiazemului este descris
n capitolul 14.2.
Un rol important n reglarea activitii sistemului cardiovascular au nu numai cana
lele de calciu de tip L, ci i canalele de tip T1 tranzitorii. Ultimele fac parte din canalele
de calciu potenial dependente. n cord acestea sunt localizate n nodul sino-atrial i atrio
ventricular, precum i n fibrele Purkinje. Canalele de calciu de tip T joac un rol impor
tant n activitatea nodului sinusal ca pacemeker, deci n generarea contraciilor cardiace. n
afar de aceasta ei sunt importani n reglarea conductibilitii n nodul atrioventricular. n
miocardul contracii al ventriculelor canalele de tip T practic nu se determin i de aceea
nu influeneaz vdit funcia lui. n acest caz rolul principal revine canalelor de tipul L.
n vase se gsesc canalele de calciu de tip L i T. Activarea lor crete influxul ioni
lor de calciu n musculatura neted cu constricia vaselor.
Canalele de calciu de tip T au fost depistate de asemenea n talamus, diferite celule
secretorii i alte esuturi.
n ultimii ani a fost elaborat preparatul m i b e f r a d i 1 cc blocheaz preponderent
canalele de tipT (n special n vase). Sensibilitatea canalelor de tip L fa de el este de
20-30 ori mai mic, n comparaie cu cele de tip T.
Efectele principale ale preparatului constau n dilatarea vaselor coronariene i peri
ferice. De aici i cele 2 indicaii principale ale mibefradilului - n calitate de remediu an
tianginos i antihipertensiv. ns utilizarea clinic a preparatului a fost stopat deoarece
el provoac un ir de efecte adverse grave. Totui studiul de mai departe al blocantelor
T-canalelor efective i inofensive prezint interes.
FARMACOLOGIE --
- - 327
Unul din primele preparate al acestei grupe este p i n a c i d i 1 u 1. El provoac di
latarea vaselor coronariene i periferice. Micoreaz postsarcina. Crete frecvena con
traciilor cardiace. Reduce n plasm nivelul colesterolului i trigliceridelor. Incidena
reaciilor adverse este mare ceea ce limiteaz utilizarea pinacidilului n monoterapie. Ca
efecte adverse au fost semnalate edeme, cefalee, palpitaii, tahicardie, hipertrichoz etc.
Uneori se indic n angina pectoral vasospastic, precum i n insuficiena cardiac.
Efect antianginos marcat manifest nicorandilul. El activeaz canalele de po
tasiu, precum i este un donator de NO (aciune asemntoare nitraior). Dilat vasele
coronariene. Diminuiaz tonusul arterelor i venelor cu micorarea pre- i postsarcinii.
Crete frecvena contraciilor cardiace. Se indic n angina pectoral stabil i vasospas
tic, hipertensiunea arterial. Din reaciile adverse se constat aciune proaritmic, ce
falee (frecvent), ameeli, palpitaii, dereglri dispeptice etc. Se presupune prezena la
activatorii canalelor de potasiu a aciunii cardioprotectoare.
d) Diverse remedii cu activitate antianginoas
Efectele farmacologice ale amiodaronei au fost expuse anterior (vezi cap. 14; 14.2).
Amiodarona este utilizat ca remediu cu aciune antianginoas i antiaritmic.
14.3.1.2. REMEDII CE MICOREAZ NECESITATEA MIOCARDULUI
N OXIGEN
Reprezentanii principali ai acestei grupe sunt blocantele beta - adrenergice. Efec
tul lor antianginos este legat preponderent de blocarea p- adrenoreceptorilor inimii i
nlturarea influenelor asupra ei (vezi n cap.14.4. schema 14.4 i fig.14.9.). Aceasta
determin micorarea frecvenei i intensitii contraciilor cardiace.
Efort fizic
Stres-
Stimularea
Anxietate sistemului nervos
simpatic
Creterea puterii
i a frecvenei
condraciilor cardiace
4*
Creterea
presiunii

c) Activatorii canalelor de potasiu

|Angina pectoral]
arteriale
Intensificarea
Preparatele din aceast grup (pinacidil, nicorandil etc.) deschid canalele de potasiu lucrului cordului
(KATP-canaleor), diametrul crora este reglat de ATP-ul celular. n acest caz se constat /
efluxul ionilor de potasiu din celule ceea ce conduce la hiperpolarizare. Pe acest fundal ca Creterea necesitii
cordului n oxigen
nalele de calciu potenial dependente nu se deschid i respectiv se micoreaz concentraia
intracelular de calciu. Ca rezultat se micoreaz tonusul musculaturii netede.
1
Canalele de calciu de tip T sunt denumite canale cu prag mic (subpragale), deoarece ele se des
chid la diferena de potenial 40mV. Canalele de calciu de tip L fac parte din cele cu prag nalt Fig. 14.9. Mecanismul aciunii antianginoase a beta-adrenoblocantelor.
(suprapragale); ele se deschid la -20mV.
 8 -
-
-
Lucrul inimii se reduce i, ca
D- A. H ARCHE VICI
urmare, scade necesitatea miocardului n oxigen.
FARMACOLOGIE -329
interior. Aceasta se manifest prin prelungirea depolarizrii lente n diastol (faza 4),
Efectul hipotensiv al 0- adrenoblocantelor contribuie de asemenea la uurarea lucrului producnd inhibarea nodului sinusal i dezvoltarea bradicardiei.
inimii. Ciculaia coronarian nu se mbuntete, ba chiar poate s se nruteasc1. Concomitent se mrete pauza diastolic i se micoreaz consumul de oxigen n
Dezechilibrul dintre aportul i consumul de oxigen aprut n angina pectoral se nltur cord. n acelai timp, se amelioreaz circulaia sanguin n inim, mai ales n endocard
datorit reducerii necesitii miocardului n oxigen. O oarecare importan farmacotera- (din contul timpului prelungit al perfuziei coronariene n diastol). Ivabradina nu acio
peutic are de asemenea i aciunea acestor remedii asupra sistemului nervos central, ce neaz direct asupra vaselor coronariene. Preparatul crete repolarizarea nesemnificativ.
I se manifest prin efect anxiolitic. Ivabradina nu influeneaz contractilitatea i conductibilitatea miocardului. Nu posed
Pentru tratamentul anginei pectorale se folosesc beta-adrenoblocantele cu aciu aciune blocant asupra (3-adrenoreceptorilor i canalelor de calciu.
ne neselectiv (anaprilina) i betaradrenoblocantele (talinolol, metoprololul, atenolol). Se administreaz enteral de 2 ori pe zi. Ivabradina este recomandat n tratamentul
(vezi cap.4; 4.2.). bolii ischemice a cordului i n insuficiena cardiac cronic. Preparatul este suportat
Este raional asocierea beta-adrenoblocantelor cu nitraii, deoarece permite de a bine. Uneori pot aprea dereglri reversibile de vedere. La ntreruperea brusc a admi
nltura un ir de efecte nefavorabile pentru fiecare grup (tab. 14. 1 0). nistrrii preparatului fenomenul de restituire nu se depisteaz.
Tabelul 14.10 Remediile bradicardice posed i aciune antiaritmic.
Utilizarea concomitent a nitrailor i beta-adrenoblocantelor
Beta-adrenoblo- Nitraii+beta- 14.3.1.3. REMEDIILE CE MRESC APORTUL DE OXIGEN
Parametrii Nitraii CTRE MIOCARD
cantele adrenobloeanteie
Frecvena contraciilor (-)
cardiace cresc reflector micoreaz micoreaz Aceast grup include preparate coronarodilatatoare, care nltur coronarospas-
Contractilitatea (-) mul. Mecanismele de aciune ale acestora sunt diverse. Ele pot fi legate de aciunea
miocardului micoreaz nu influeneaz direct asupra musculaturii netede vasculare sau prin intermediul influenelor umorale
cresc reflector
Durata sistolei micoreaz (-) mrete i neurogene.
nu influeneaz
Durata perfuziei diastolice (-) a) Coronarodilatatoarele musculotrope
a miocardului mrete mrete
micoreaz Din aceast grup fac parte dipiridamolul, carbocromena, papaverina, no-pa etc.
Presiunea telediastolic micoreaz
(-) nu influeneaz Dipiridamolul (curanii) este un derivat al pirimidinei. Aciunea lui prin
mrete sau se micoreaz cipal const n micorarea rezistenei vaselor coronariene, creterea vitezei fluxului
Presiunea arterial micoreaz micoreaz micoreaz coronarian i sporirea aportului de oxigen. Modificrile menionate se refer ndeosebi
la vasele rezistive mici ale miocardului.
(-) - aciune nefavorabil
Mecanismul aciunii benefice a dipiridamolului asupra circulaiei inimii este legat
de inhibiia recaptrii adenozinei (de miocard, eritrocite) i activitii adenozindezami-
Preparatele cu aciune bradicardizant constituie o clas nou de remedii antian-
nazei. Ca rezultat are loc creterea concentraiei de adenozin, care dup cum se tie,
ginoase. Particularitatea lor principal const n faptul c ele micoreaz semnificativ
posed aciune coronarodilatatoare marcat i se elibereaz n hipoxia miocardului. Di
frecvena contraciilor cardiace (i respectiv necesitatea miocardului n oxigen) neinflu piridamolul acioneaz puin asupra hemodinamicii sistemice.
ennd practic asupra altor parametri ai cordului i hemodinamicii. Trebuie de menionat c dipiridamolul exercit o influen antiagregant asupra
La astfel de remedii se refer ivabradina (procorolan), a 1 i n i d i n a, fa trombocitelor (vezi cap. 19; 19.1) ceea ce se rsfrnge pozitiv asupra microcirculaiei
lipamilul. Mai detaliat este studiat ivabradina. S-a demonstrat c, efectul miocardului.
su bradicardic este determinat de blocarea selectiv a influxului mixt de Na+-K+ al
Preparatul se utilizeaz n angina pectoral fr semne de ateroscleroz coronaria
nodulului sinusal (If)2. Preparatul ptrunde prin canalelc-If deschise i le blocheaz din n. ntrebuinarea dipiridamolului n obstrucia aterosclerotic a vaselor coronariene nu
numai c nu mbuntete aportul de oxigen ctre zona ischemiat, dar poate chiar s-l
1
Dilatarea vaselor coronariene are loc prin beta-l-adrenoreceptori. n alte regiuni vasculare predomin
beta-2-receptorii. Constricia coronarelor i a majoritii altor vase e cauzat de alfa-adrenoreceptori
nruteasc din cauz c n miocardul ischemiat vasele coronariene mici sunt dilatate
(alfa-1- i aIfa-2). Se consider c alfa-l-adrenoreceptorii sunt inervai, iaralfa-2-adrenoreceptorii sunt la maxim (reacie compensatorie la hipoxie). Dac se administreaz dipiridamol, va
extrasinaptici i reacioneaz preponderent la aciunile hormonale. O legitate similar se constat i n avea loc dilatarea arteriolelor i colateralelor n miocardul sntos ceea ce va micora
unele esuturi pentru beta-l-adrenoreceptori (sunt inervai) i beta-2-adrenorecepton (nu au inervade). i mai mult aportul de snge i oxigen ctre sectorul ischemiat (apare aa-numitul fe
2

fr* f din engl. funny vesel; aa denumire este explicat prin aceea c, comparativ cu alte
canale, If se activeaz prin hiperpolarizare (alte canale prin depolarizare).
nomen de furt). innd cont de aceast particularitate a aciunii dipiridamolului, el se
folosete n unele cazuri pentru evidenierea insuficienei coronariene latente.
-
330 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE -331
n general dipiridamolul posed o activitate antianginoas nensemnat. Se folo 14.3.2. DIVERSE PREPARATE UTILIZATE N TRATAMENTUL
sete enteral. Printre reaciile adverse se constat simptome dispeptice, cefalee, hipo- ANGINEI PECTORALE
tensiune.
n farmacoterapia anginei pectorale, de rnd cu preparatele menionate, se utilizea
b) Remediile cu aciune coronarodilatatoare rcflectorie z i preparate din alte grupe farmacologice, cu alte mecanisme de aciune.
Un remediu de acest tip este v a 1 i d o 1 u 1. El prezint o soluie de 25 - 30 % de Utilizare larg au cptat antitromboticelc (vezi cap. 19.1). Ele includ antiagregan-
mentol n eterul mentilic al acidului izovalerianic. Eficacitatea validolului ca remediu tele (acidul acetilsalicilic, ticlopidina, abeiximab, eptifibatid etc.) i anticoagulantele
antianginos este joas. Validolul se indic pentru combaterea primelor crize de angin (heparinele). Un rol important l au de asemenea hipolipidemiantele (statinele) ce ntr
pectoral i n formele ei uoare. Cteva picturi de validol pe o bucic de zahr, zie dezvoltarea aterosclerozei n vasele coronare i alte vase (cap. 22). Lund n con
comprimatul sau capsula se aplic sublingual (pn la dizolvarea complet). Excitnd siderare c la majoritatea pacienilor c.u insuficien coronarian se constat dereglri
mucoasa cavitii bucale, validolul mbuntete circulaia coronarian n mod reflex. psihoneurotice, n multe cazuri e raional utilizarea preparatelor psihotrope (antidepre-
Dac peste 2-3 min durerile nu dispar, atunci se consider c validolul este ineficient sivelor, anxiolitecelor, vezi cap. 1 1 .2., 11 .4).
i trebuie nlocuit cu nitroglicerin.
14.3.3. MEDICAIA INFARCTULUI DE MIOCARD
14.3.1.4. PREPARATELE CARD IO PROTECTOARE
n infarctul de miocard, mai ales dac e agravat de oc cardiogen, se folosete
O direcie de perspectiv n tratamentul cardiopatiei ischemice constituie elaborarea un complex de remedii medicamentoase. De exemplu, pentru cuparea durerilor sunt
preparatelor cardioprotectoare ce cresc rezistena cardiomiocitelor la ischemie. T r i- indicate analgezicele opioide (fentanilul, morfina, omnoponul, promedolul) i remedi
metazidina (preductal), unul din aceste remedii, exercit aciune direct asupra ile anestezice generale (oxidul de azot). Un efect analgezic bun d neuroleptanalgezia
cardiomiocitelor din zona ischemic i normalizeaz balana energetic. E important c (talamonal). n legtur cu faptul c n infarctul miocardic apar de obicei, aritmii, destul
efectul cardioprotector la nivel celular nu sc soldeaz cu careva modificri ale hernodi- de larg se folosesc remediile antiaritmice (de exemplu, Iidocaina). Pentru restabilirea
namicii sistemice. tulburrilor hemodinamicii n cazul unor indicaii respective se folosesc glicozidele
Preparatul prentmpin micorarea concentraiei ATP n cardiomiocite n caz de cardiace (strofantina), remediile antihipotensive (noradrenalina, mezatonul). n vaso-
ischemie. Aceasta pstreaz rezervele energetice ale celulelor, normaliznd funcia ca constricie i hipoxie tisular pot fi utile adrenoblocantele a- adrenergice (fentolamina,
nalelor ionice i respectiv cinetica ionilor. n baza studiilor experimentale se presupune aminazina, n doze mici). Pentru profilaxia trombozelor e raional administrarea an-
c unul din mecanismele aciunii cardioprotectoare a trimetazidinei const n aciunea ticoagulantelor (heparinei etc.; vezi cap.19; 19.1.) i antiagregantelor. n cazul unui
inhibitoare asupra lanului lung al izomerului enzimei 3 - cetoacil CoA-tiolazei cu in tromb proaspt se administreaz remedii jibrinolitice (de exemplu, streptokinaza; vezi
hibarea oxidrii acizilor grai. Pe acest fundal se activeaz oxidarea glucozei ceea ce se cap. 19; 19.1.). Afar de aceasta se utilizeaz un ir ntreg de preparate simptomatice,
reflect benefic asupra funciei miocardului. corectorii dezechilibrului acido - bazic, substiluenii plasmei etc. Alegerea preparatelor
n ultimii ani a fost cptat o nou form medicamentoas a trimetazidinei (preduc necesare e determinat de starea bolnavilor n fiecare caz concret.
tal MV) ce se caracterizeaz printr - o aciune mai durabil i asigurarea unei concentraii Preparate utilizate n insuficiena circulaiei
stabile timp de 24 ore. Aceasta trebuie s influeneze pozitiv eficacitatea antiischemic. coronariene
Preparatul obinuit se indic de 3 ori n zi, preductal MV - de 2 ori, ce este mai comod.
Preparatul rapid i practic totalmente se absoarbe din tubul digestiv. Aproximativ Dozele pentru aduli;
jumtate din doza administrat se metabolizeaz n ficat. Se cupleaz puin cu proteine Denumirea preparatului cile de administrare a Formele de livrare
le plasmatice ( 1%). Sub form neschimbat i metaboliii si se elimin preponderent preparatelor
prin rinichi. Se suport bine i practic nu provoac reacii adverse. Nitroglicerin - Sublingual - 1-2 picturi Flacoane a cte 5 ml soluie
Cercetrile clinice preventive ale trimetazidinei n angina pectoral, untarea aor- Nitroglicerinum soluie 1%: Zi- 1 comprimat, 1%; comprimate a cte 0,0005;
tocoronarian i alte stri confirm eficacitatea preparatului n ischemie i posibilitatea 1 capsul soluie uleioas 1% n capsule a
utilizrii lui n calitate de remediu antianginos. f 0,0005 i 0,001
 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 333
Continuare Embolurile i trombusurile sunt cauze frecvente ale ictusului ischemic prin bloca
rea unor ramuri ale vaselor cerebrale. Pentru prentmpinarea acestor situaii i a reci
Sustac -Sustac-mite Intern - 1 comprimat Comprimate ce conin 2,6 mg
nitroglicerin; divelor se folosesc anticoagulantele directe i indirecte (heparina, preparatele heparinei
Sustac forte cu mas molecular mic, sincumarul, fenilina).
Intern - 1 comprimat Comprimate ce conin 6,4 mg
Tulburrile tranzitorii ale circulaiei cerebrale pot fi cauzate de spasmul vaselor ce
nitroglicerin
rebrale. i n aceste cazuri utilizarea anticoagulantelor i antiagregantelor poate fi ca o
Trinitrolong - Trinitrolong Aplicaie pe mucoasa Lamele pentru aplicaii, ce conin msur profilactic. Ins ambele grupe sunt contraindicate n caz de hemoragii sau cnd
cavitii

bucale 0,001- 0,001 i 0,002 g nitroglicerin persist riscul lor. Sunt indicate de asemenea preparatele ce dilat vasele cerebrale. In
0,002
ischemia stabil i marcat se dezvolt necroza esutului cerebral.
Erinit - Eryinitum Intern - 0,01-0,02 g Comprimate a cte 0,0 1 i In afar de afeciunile acute ale creierului, cauzate de ischemie, frecvent se constat
0,02 g i insuficiena cerebrovascular cronic. In acest caz sufer memoria, sfera intelectual
Nitrosorbid - Intern - 0,005-0,01 g Comprimate a cte 0,005 i i psihic, reaciile de comportament i motorii. Aceste manifestri nefaste progreseaz
Nitrosorbidum 0,01 g treptat i de regul sunt determinate de vrst i patologiile concomitente (ateroscleroza
Nifedipin1 - Intern - 0,01-0,02 g Comprimate (drajeuri) a cte vaselor, hipertensiunea arterial, dereglrile metabolice etc).
Nifedipine 0,01 g Unul din principiile de baz ale profilaxiei i tratamentului insuficienei cere-
Validol - Validolum Sublingual - 4-5 picturi; Flacoane a cte 5 ml; com brovasculare este dilatarea vaselor cerebrale. Pentru cptarea acestui efect deseori
1-2 comprimate; o capsul primate a cte 0,06 g; capsule a se recurge la preparatele ce dilat vasele periferice. Ins astfel de remedii de regul
cte 0,05 i 0, 1 g provoac i hipotensiune sistemic care reduce fluxul cerebral i efectul final poate
Trimetazidin - Intern 0,02g Comprimate a cte 0,02 g fi nefavorabil. De aceea sunt necesare substane cu aciune selectiv asupra vaselor
Trimetazidinum cerebrale care s nu influeneze semnificativ hemodinamica sistemic. Elaborarea a
astfel de preparate este o sarcin destul de dificil. Din remediile cunoscute doar ni-
1
Dozele verapamilului vezi cap. 14.2. modipina, vinpocetina (cavinton) i picamilonul posed tropism marcat ctre vasele
cerebrale.
14.4. PREPARATELE UTILIZATE N DEREGLRILE CIRCULAIEI Un alt principiu de tratament al patologiei cerebrovasculare const n creterea
SANGUINE CEREBRALE rezistenei neuronilor la ischemie (hipoxie) prin administrarea preparatelor cu aciune
neuroprotectoare.
Farmacoterapia tulburrilor circulaiei sanguine cerebrale este una din cele mai im Preparatele ce amelioreaz circulaia cerebral n ischenie pot fi subdivizate n
portante probleme ale medicinei, deoarece dereglrile acute sau cronice ale circulaiei urmtoarele grupe:
cerebrale sunt una din cauzele principale de invaliditate i mortalitate a populaiei. I. Preparate ce influeneaz agregarea i coagulabilitatea sngelui 1
Afeciunile ischemice, inclusiv ictusul ischemic, ocup un loc de frunte n patologia Antiagregantele
cerebrovascular. Lund n considerare c n comparaie cu alte esuturi, creierul este Acid acetilsalicilic Ticlopidina Clopidogrelul
cel mai sensibil la ischemie, este necesar ca la dezvoltarea ei s se ntreprind msuri Anticoagulantele
urgente de cupare a acesteia sau de diminuare a tulburrilor circulaiei cerebrale. Heparin Preparatele heparinei cu mas molecular mic Warfarin
Patologia circulaiei cerebrale poate fi cauzat de dereglri funcionale i organice Sincumar Fenilin
(spasmul vaselor, embolia, tromboza, ateroscleroza vaselor, hemoragiile). Cauza ictu- II. Preparate ce intensific fluxul sanguin cerebral
surilor ischemice n majoritatea cazurile este ateroscleroza vaselor, ndeosebi stenoza Bloca n tele canalelor de calciu
arteriilor carotidiene i vertebrale. In aceste cazuri ca remedii de profilaxie a ictusurilor Nimodipin Cinarizin Flunarizin
sunt recomandate antiagregantele (acidul acetilsalicilic, ticlopidina, clopidogrel). Derivaii alcaloizilor din Vinca minor
Hemoragiile subarahnoidale i intracerebrale sunt o form frecvent de dereglri Vinpocetin (cavinton)
acute ale circulaiei cerebrale. Cauzele ictusurilor hemoragice sunt hipertensiunea arte Derivaii alcaloizilor din ergot
rial, anevrismele, ndeosebi microanevrismele, angioamele. E necesar de menionat c Nicergolin
n ictusurile hemoragice de asemenea sunt prezente reaciile vasoconstrictoare. Una din
metodele de tratament a acestor bolnavi este nlturarea chirurgical a hematoamelor 1
Raionalitatea utilizrii fibrinoliticelor n ictusurile ischemice este incert din cauza riscului de
(dac ea este indicat i e posibili). hemoragii.
334 D. A. IIARCHEVICI FARMACOLOGIE 335
Derivaii acidului nicotinic fensivi. X a n t i n o 1 u 1 nicotinat (complamina) este unul din acetea i conine n
Xantinol nicotinat structura sa acid nicotinic i teofilin. Amelioreaz circulaia periferic i cerebral. Se
GABA i derivaii lui folosesc i preparatele combinate ce conin acid nicotinic i alte spasmolitice ca n i c o-
Aminalon Picamilon v e r i n a (acid nicotinic + papaverin), n i c o p a n (acid nicotinic + no-spa).
D e r i v a i i a 1 a 1 o i z i 1 r purinici
Pentoxifilin
Alcaloidul opioid izochinolinic
Papaverin clorhidrat
N i m o d i p i n a este un blocant al canalelor lente de calciu de tip L cu influen
preponderent asupra circulaiei sanguine cerebrale. Este un derivat de 1 ,4-dihidropiri-
din. Micoreaz tonusul arteriolelor cerebrale. Crete oxigenarea esutului creierului.
Se utilizeaz dup ischemia cerebral acut, n hemoragia subarahnoidal, ischemia
cerebral cronic. Amelioreaz activitatea cerebral la vrstnici. Din reaciile adverse se
pot constata cefalee, dereglri dispeptice, hipotensiune la administrarea intravenoas.
Influen pozitiv asupra circulaiei cerebrale exercit i alte blocante ale canalelor
de calciu din grupa difenilpiperazinei - cinarizina (stugeron), flunarizina
(sibelium). Asupra hemodinamicii periferice aceste preparate nu exercit influen sem
nificativ. Se utilizeaz n spasmele vaselor cerebrale, ateroscleroz, dereglri vestibu-
lare, stri dup ictus, traume cranio-cerebrale. Preparatele se suport bine. Sunt posibile
somnolen, sedaie, xerostomie, dereglri dispeptice. Poteneaz aciunea alcoolului
etilic.
In ischemia cerebral pe larg se folosete derivatul alcaloizilor din merior ( Vinca
minor L etc.) vinpocetina (cavinton). Este un derivat semisintetic al alcaloidului
devincan. Posed proprieti spasmolitice. Dilat preponderent vasele cerebrale. Me
canismul aciunii benefice a cavintonului asupra circulaiei cerebrale nu este definit.
Un ir de autori consider c preparatul are aciune miotrop direct. Conform unor
dale, remediul blocheaz canalele neuronale de sodiu ceea ce poate avea importan n
aciunea antiischemic. Vinpocetina de asemenea normalizeaz metabolismul cerebral.
Micoreaz agregarea plachetar i viscozitatea majorat patologic. Ca rezultat se ame
lioreaz microcirculaia.
Preparatul se absoarbe bine din tubul digestiv cu o biodisponibilitate de 57%. T,/2
~ 5 ore. Se utilizeaz n dereglrile neurologice dup ictus, n insuficiena cerebrovas-
cular cronic, ischemii oftalmice, surditate de origine vascular sau toxic, diminuarea
memoriei, ameeli. Se suport bine. La administrarea intravenoas poate provoca hipo
tensiune arterial, tahicardie.
Nicergolina (sermion) include n structura sa alcaloizi din ergot i acid ni
cotinic. Posed aciune alfa-adrenoblocant i spasmolitic. Dilat vasele cerebrale i
periferice. Se utilizeaz n dereglrile circulaiei cerebrale, migren, tulburri ale hemo
dinamicii periferice, ischemia nervului optic. Reaciile adverse posibile sunt hipotensi
une arterial, ameeli, hiperemia pielii, prurit, dereglri dispeptice.
In ischemia cerebral se folosesc de asemenea derivaii acidului nicotinic pentru Structura chimic a unor preparate cu influen
care este caracteristic o aciune miotrop marcat asupra vaselor periferice i cere asupra circulaiei cerebrale
brale. Acidul nicotinic ns provoac multe reacii adverse (vezi cap.22) din care cauz
n spasmele vaselor periferice i cerebrale se utilizeaz derivaii lui care sunt mai ino-
 336 D. . HARCHEVICI
Uneie preparate din grupul derivailor GABA (aminalon, picamilon)
exercit influen benefic asupra circulaiei cerebrale. Aminalonul este acidul gama
aminobutiric (GABA), iar picamilonul conine n structura sa GABA i acid nicotinic.
Ambele preparate normalizeaz circulaia cerebral i procesele metabolice din creier.
Picamilonul dilat marcat vasele cerebrale.
Circulaia cerebral este ameliorat i de derivaii purinelor (cafeina, teobromina).
Actualmente n dereglrile circulaiei cerebrale se folosete pentoxifilina (va-
sonit, trental). Ea posed aciune vasodilatatoare moderat, micoreaz agregarea pla-
chetar, crete elasticitatea membranei eritrocitare, amelioreaz microcirculaia. Efec
tul vasodilatator este cauzat, posibil, de blocarea receptorilor adenozinici. n afar de
aceasta, preparatul inhib fosfodiesteraza i crete coninutul de AMPc n trombocite.
Pentoxifilina se utilizeaz de asemenea n dereglrile circulaiei periferice, angiopatiile
diabetice, tulburrile vasculare ale ochiului. Din reaciile adverse se constat dereglri
dispeptice, ameeli, hiperemia feei.
A doua direcie n farmacoterapia ischemiei cerebrale ine de crearea preparatelor
neuroprotectoare, ce cresc rezistena neuronilor la hipoxie.
Afectarea neuronilor n ischemia cerebral poate fi determinat de mai multe cau
ze: dereglarea metabolismului, dezvoltarea acidozei, modificarea eliberrii mediatorilor
(glutamatului etc.), influxul rapid a unei cantiti abundente de ioni de calciu n celule,
formarea de radicali liberi, proteoliz etc. Din aceste cauze aciunea remediilor neuro
protectoare poate fi destul de variat.
Barbituricele fac parte din preparatele ce inhib metabolismul i cresc rezisten
a creierului la hipoxie. Oxibutiratul de sodiu de asemenea posed efect antihipoxant.
Merit atenie i substanele ce blocheaz efectele aminoacizilor excitani, de exemplu,
antagonitii receptorilor NMDA - dizocilpina (MK801) etc. Sub acest aspect este stu
diat i preparatul antiepileptic lamotrigina ce blocheaz canalele de sodiu i n acelai
timp inhib eliberarea aminoacizilor excitatori. ns aceste remedii, precum i un ir de
alte preparate, se afl n stadiul studiilor clinice. De aceea nu sunt indicaii ferme pentru
utilizarea lor. Dup cum s-a menionat, multe substane din grupa derivailor GABA
exercit influen benefic asupra proceselor metabolice din creier (aminalon, picami
lon etc.). Ele amelioreaz de asemenea circulaia cerebral. Rezultate convingtoare
au fost obinute i la folosirea blocantelor canalelor de calciu de tipul L nimodipinei,
cinarizinei, flunarizinei. Aceste preparate blocheaz canalele de calciu potenial-depen-
dente i diminueaz influxul unor cantiti abundente de calciu n neuroni, ceea ce poate
asigura un efect neuroprotector.
n afar de aceasta, ele dilat vasele cerebrale i, intensificnd oxigenarea esutu
lui nervos, pot contribui la normalizarea metabolismului. Astfel, judecnd dup dale
le existente, nimodipina reduce riscul ischemiei cerebrale i contribue la ameliorarea
funciei neuronilor dup hemoragia subarahnoidal. Sunt date ce permit s considerm
c i vinpocetina, ce influeneaz pozitiv metabolismul cerebral, posed aciune neuro
protectoare dar aceasta necesit studii suplimentare. Aadar, majoritatea preparatelor,
eficiente n ischemia cerebral, combin aciunea neuroprotectoare i vasodilatatoare.
Doar barbituricele, oxibutiratul de sodiu i alte anestezice generale pot exercita doar
efect neuroprotector, cauzat de influena asupra metabolismului.
FARMACOLOGIE 337
lnstenonul',un preparat combinat, de asemenea este utilizat n dereglrile
ischemice ale circulaiei cerebrale. El amelioreaz circulaia cerebral, stimuleaz SNC,
activeaz procesele metabolice n esutul nervos n caz de ischemie.
n general succesele n domeniul farmacoterapiei dereglrilor circulaiei cerebrale sunt
modeste. ns importana acestei probleme impune cutarea intens a preparatelor noi.
M i g r e n a, o afeciune destul de rspndit, ocup un loc deosebit n patologia ce-
rebrovascular. Ea este cauzat de disfuncia reglrii vasomotorii. Mai frecvent survine
la femei (75% din cazuri). Migrena se manifest prin accese periodice de cefalee unila
teral pulsativ care deseori se asociaz cu grea, vom, dereglri oftalmice i auditive,
fotofobie, parestezii, slbiciune muscular i alte simptome. Accesele se pot repeta timp
de mai muli ani. Durata fiecrui acces - 4-72 ore. Periodicitatea - 1-4 ori pe lun.
Mecanismul apariiei migrenei nu este definitivat. Se discut rolul factorilor gene
tici, tulburrilor neurogene i vasculare, transsudrii plasmei n spaiile perivasculare.
ns mecanismul primar pn cnd nu este cunoscut. Totui, se consider c rolul prin
cipal i revine sistemului serotoninergic.
Serotonina joac un rol important n reglarea tonusului vascular i a funciilor sis
temului nervos central i periferic. Ea provoac vasoconstricia vaselor de calibru mare
- arterelor i venelor (prin influena asupra 5-HTM-receptorilor serotoninergici). n ace
lai timp, stimulnd 5-,- receptorii, serotonina dilat vasele periferice i constrict
vasele cerebrale. Serotonina exercit influen important asupra microcirculaiei. Ea
relaxeaz arteriolele i spasmeaz venulele, ceea ce conduce la creterea presiunii n
capilare. Serotonina de asemenea crete permeabilitatea capilarelor pentru moleculele
proteice i, ca rezultat, contribuie Ia ieirea lichidului n esuturile adiacente.
Serotonina n SNC influeneaz receptorii post- i presinaptici. Asupra unor ne
uroni exercit aciune stimulatoare, asupra altora - inhibitoare. Acionnd asupra re
ceptorilor serotoninici prepsinaptici (5-, 5-HT1D) inhib eliberarea serotoninei. n
afar de aceasta, receptorii serotoninici (5-HT,) au fost depistai n terminaiile senzitive
ale neuronilor ce particip la recepia durerii.
Ideea principal n creare preparatelor serotoninergice, eficiente n migren, se re
duce la sinteza substanelor ce selectiv vor influena asupra subtipurilor de receptori
serotoninici implicai n patogenia migrenei. Actualmente se consider c acetea ar fi
receptorii 5-HT1D i 5-HTB. Sumatriptanul, agonist al acestor receptori, este un preparat
destui de eficient n jugularea acceselor de migren.
Preparatele folosite n migreh pot fi subdivizate n dou grupe.
/. Preparate utile pentru cuparea acceselor acute de migren.
Alcaloizii din ergot i derivaii lor
Ergotamin Dihidroergotamin (dihidergot)
1
n componena instenonului intr hexobendina, etamivanul i etofilina. Hexobendina [N,N-
etilen-bis (3-metilaminopropil)-3,4,5-trimetoxibenzoat] posed aciune spasmolitic i corona-
rodilatatoare. Intensific fluxul cerebral i activeaz procesele metabolice (de exemplu, glicoliza
anaerob) n ischemia cerebral. Etamivanul (N,N,-dietilamida acidului vanilie) stimuleaz SNC
i dup caracterul aciunii poate fi referit la analeptice (tip cordiamin). Etofilina (hidroxietil-
teofilina) dup proprieti e similar teofilinei. Amelioreaz circulaia cerebral, posed aciune
cardiotonic i bronholitic.
338 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 339
Derivaii indolului mai puin sensibili). Asupra receptorilor serotoninegici tip 5-HT, receptorilor benzo-
Sumatriptan (imigran) diazepinici, adreno-, colino,- dopamino-, GABA-receptorilor nu influeneaz.
Analgezicele neopioide - preparatele antiinflam a- Eticacitatea n migren e cauzat de vasoconstricia vaselor cerebrale (determinat
toare nesteroidiene de funcia 5-HT}-receptonlor; n alte regiuni vasculare vasoconstricia e determinat de
Paracetamol Acid acetilsalicilic Naproxen stimularea 5-HT2-receptorilor). Sumatriptanul, n afar de aceasta, influennd receptorii
Indometacin Ibuprofen ( presinaptici micoreaz eliberarea serotoninei, noradrenalinei i, posibil, neuropeptidelor.
Remediile antivomitive (remedii adjuvante) Dac aceasta are lor n spaiul perivascular, atunci diminuarea eliberrii unor mediatori
Metoclopramid poate fi una din cauzele reducerii senzaiilor dureroase. Se administreaz intern, subcutan
II .Preparate utilizate pentru profilaxia migrenei i intranazal. Biodisponibilitatea la utilizarea enteral este mic (circa 14%), la subcutan

Beta adrenoblocantele
Anaprilin Atenolol Metoprolol
( - 97%. La ingerarea intern efectul se dezvolt peste 30 min, iar la injectarea subcutanat
peste 10 min. Se cupleaz parial cu proteinele plasmatice (15-20%). T |/2 circa 2 ore. Du-
Compui triciclici i rata de aciune 12 ore. Se metabolizeaz n ficat. Metaboliii se elimin prin rinichi.
Pizotifen (sandomigran) Se folosete doar pentru jugularea acceselor de migren. Cu scop profilactic nu se
Derivaii acidului lizerginic utilizeaz.
Metisergid (lizeril) O reacie advers grav pe care o poate provoca sumatriptanul este spasmul vase-
Antiinflamatoarele nesteroidiene ) lor coronariene. Din aceste considerente nu se indic n cardiopatia ischemic i cnd
Naproxen persist riscul dezvoltrii coronarospasmului. Se constat de asemenea grea, vom,
An ti depresivele tricicl ice dereglri gustative, ameeli, oboseal, senzaii de cldur etc.
Amitriptilin Metis ergida este un preparat bine cunoscut recomandat pentru profilaxia migre
Antiepilepticele nei. Reprezint un antagonist al 5-HT?-receptorilor serotoninergici (n unele vase i regiuni
Carbamazepin Clonazepam ale SNC acioneaz ca agonist parial. Utilizarea preparatului ns este limitat deoarece la
! folosirea de lung durat (peste 5-6 sptmni) poate provoca insuficien renal, fibroz
Profilaxia i tratamentul migrenei necesit selectarea individual a celor mai efici retroperitoneal. Mai sunt descrise i alte reacii adverse - grea, vom, diaree.
ente preparate. Despre alte preparate din clasificare vezi capitolele respective.
Pentru cuparea acceselor de migren se folosesc alcaloizii din ergot i derivaii lor Preparate utilizate n dereglrile circulaiei
dehidratai (vezi cap. 15 i 4.2). Ergotamina este cea mai eficient. Este un ago sanguine e r e b r a 1 e
nist parial al receptorilor serotoninergici. Neselectiv blocheaz receptorii 5-HT|V,rr In Dozele terapeutice
afar de aceasta posed aciune alfa-adrenoblocant. n concentraii mari inhib recep Denumirea preparatului medii pentru aduli; Formele de livrare
torii dopaminergici. Posibil, eficacitatea ergotaminei n migren e cauzat de aciunea cile de administrare
ei vasoconstrictiv i diminuarea amplitudei undelor pulsatile a vaselor cerebrale. Se Nimodipin - Nimoclipinum Intern 0,06 g; intravenos Comprimate a cte 0,03 g; soluie
presupune de asemenea c ergotamina reduce transsudarea plasmei prin capilare n dura 0,001-0,002 g n flacoane 0,2% a 50 ml pentru
mater. Preparatul se indic intern, sublingual i rectal. perfuzie intravenoas
Pentru jugularea acceselor de migren se recomand administrarea intranazal a C'inarizin Cimiarizimim Intern 0,025-0,075 g Comprimate a cte 0,025; capsule
dihidroergotaminei m e s i 1 a t sub form de aerosol (sprei nazal dihidergot). a 0,075; soluie n flacoane a 20
Dihidroergotamina este un agonist al receptorilor serotoninergici (n special a subtipului ml (1 mi-0,075)
5-HT1D). Posed de asemenea aciune alfa-adrenoblocant marcat. Aciunea spasmant Vinpocetin - Vinpoceiinum Intern 0,005 g; intravenos Comprimate a cte 0,005; soluie
asupra vaselor periferice e nesemnificativ. Efectul terapeutic se dezvolt rapid. Concen (perfuzie) 0,0 1 -0,02 g n fiole 0,5%- 2ml
traia maxim n snge se determin peste 45 min. Biodisponibilitatea constituie circa Nicergolin - Nicergolinum Intern 0,0 1 g Comprimate a 0,01 g
40%. Durata de aciune 10-12 ore. Reaciile adverse posibile - grea, vom, parestezii, Pentoxifilin - Intern 0,1 e; intravenos Comprimate (draje) a cte 0,1;
dureri precordiale, simptome de rinit etc. Nu se utilizeaz pentru profilaxia migrenei. Pentoxyph)'Uin um 0,lg soluie n fiole a2% - 5 ml
Sumatr i ptanu 1 (imigran) este un agonist selectiv al 5-HT1A-receptorilor Picam i Ion Picamilomim Intern 0,02-0,05 g Comprimate a cte 0,01 g, 0,02
serotoninergici. Acestui tip de receptori serotoninergici i se atribuie rolul principal n i 0,05 g
dereglrile neurovasculare din migren. Subtipul 5-HT|B de receptori sunt aproximativ Sumatriptan - Intern 0,05-0, Ig; subcu Comprimate a cte 0,05 i
Sumatriptanum tan 0,006 ; intranazal 0,1 g; fiole a 0,5ml (0,006);
de cinci ori mai puin sensibili la sumatriptan (alte subtipuri de 5-HT,-receptori sunt i 0,01-0,02 g aerosol nazal a 0,0 1 sau 0,02
1 >340 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 341
14.5. PREPARATELE ANTIHIPERTENSIVE (HIPOTENSIVE) otide ciclice se poate realiza i prin inhibarea fosfodiesterazei (milrinon .a.). Aceast
enzim regleaz inactivarea AMPc i GMPc.
Remedii antihipertensive micoreaz presiunea arterial sistemic. Se folosesc ex Toate aceste legiti se refer la vasele arteriale i venoase.
clusiv n hipertensiunea arterial. Alturi de vasoconstrictoare i vasodilatatoare, exist substane cu mecanism mixt
Nivelul presiunii arteriale depinde de mai muli factori: lucrul inimii, tonusul vase de aciune. Astfel, serotonina constrict majoritatea vaselor (organelor cavitii perito
lor periferice, elasticitatea lor, precum i de volumul, componena electrolitic i visco- neale, rinichilor, vaselor pulmonare i coronariene), iar unele le dilat (inimii, muchilor
zitatea sngelui. Toi aceti parametri se afl sub control neurohumoral (tab.14.11). striai). Aciunea dopaminei asupra vaselor coreleaz cu doza. n doze mici, stimulnd
Tabelul 14.11 D, receptorii vaselor, ea le dilat (ndeosebi cele mezenteriale i renale). Dar n doze
Substanele endogene cu influen asupra tonusului vascular mari prevaleaz aciunea mediat a dopaminei asupra a-adrenoreceptorilor vasculari
Vasoconstrictoare Vasodilatatoare (datorit formrii din ea a noradrenalinei), ceea ce duce la vasoconstricie i creterea
Adrenalina Adrenomedulina rezistenei vasculare periferice. Prostaglandina E? i D2 sunt vasodilatatoare active, scad
Angiotensina II Acetilcolina presiunea arterial, cu toate c n diferite regiuni vasculare au aciune vasoconstrictoare.
Vasopresina Bradikinina Astfel, prostaglandina D2 mrete tonusul vaselor pulmonare.
(hormonul antidiuretic) Peptidul Intestinal Vasoactiv (VIP) Aciunea remediilor antihipertensive poate fi ndreptat asupra diferitelor verigi ale
Neuropeptida Y Histamina
Noradrenalina Peptidul natriuretic ( i C) sistemului fiziologic de reglare a presiunii arteriale (fig. 14.10). Un rol important l joac
Prastaglandina F2a Oxidul de azot (NO; factorul endotelial relaxant) substanele neurotrope, care micoreaz influenele adrenergice, vasoconstrictoare i
Tromboxanul Prostaciclina (PGI2)
Endotelina Purinele (adenozina i ATP-ul)
Dopamina Scrotonina (5-IIT) Prostagl andinele E2 i D2

La reglarea tonusului vascular ia parte inervaia simpatic (adrenergic) 1 i o can

titate mare de substane vasoactive, formate n organism (vezi tab. 14.11.). Din acestea
fac parte substanele de origine endotelial, hormonii care circul n snge i alte sub
stane biologic active. Este cunoscut faptul c n endoteliul vascular se sintetizeaz att
substane vasodilatatoare (de exemplu oxidul de azot, prostaciclina i prostaglandina E,,
peptidul C natriuretic), ct i vasoconstrictoare (endotelina). In afar de aceasta, tonusul
vaselor n mare msur depinde de concentraia n snge a diferitor substane vasoacti
ve, att vasoconstrictoare ct i vasodilatatoare. Astfel, la nivel de vase are loc are loc
interaciunea substanelor cu aciune local i sistemic.
Mrirea tonusului muchilor vaselor de obicei are loc n urma mririi coninutului
ionilor de calciu n celul. Aceasta poate fi din cauza influxului sporit de Ca2+ prin cana
lele potenial dependente sau prin canalele de calciu reglate de receptori. Concentraia
de Ca2+ poate s se mreasc i din contul depoului intracelular (ei sunt eliberai din
reticulul endoplasmatic; de exemplu sub influena mediatorului secund inozitoltrifosfat,
format prin activarea multor receptori, legai cu proteina (i). Vasoconstricia este provo
cat n aa mod de ctre angiotensina II, endoteline .a.
Relaxarea muchilor netezi vasculari este produs concomitent cu diminuarea con-
centriei de Ca2+ n celul. Spre exemplu, aceasta poate avea loc la blocarea canalelor
de Ca2+ i scderea influxului de calciu din exterior. Un efect asemntor este depistat
sau prin utilizarea blocantelor de calciu de tip L (spre exemplu, nifedipina), sau n urma
activrii canalelor de K* (minoxidilul, diazoxidul) i apariia hiperpolarizrii. Ultimul
provoac blocarea canalelor de calciu potenial dependente.
Relaxarea muchilor vaselor poate fi efectuat prin mrirea biosintezei n celul a
mediatorilor secundari AMPc (aa acioneaz prostaciclina), sau GMPc (spre exemplu,
donatorii de NO: nitraii, nitroprusiatul de sodiu). Mrirea n celul a cantitii de nucle- Fig.14. 10. Localizarea aciunii remediilor hipotensive neurotrope i musculotrope (schem).
342 - - ---- D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 343
Ele pot influena att centrii vasomotori, ct i formaiunile periferice ale siste III. Vasodilatatoare musculotrope (remediile musculotrope)
mului simpatic: ganglionii, terminaiile fibrelor postganglionare, adrenoreceptorii, cu 1) Preparatele ce influeneaz canalele ionice
dilatarea vaselor sanguine i diminuarea lucrului inimii. a) blocantele canalelor calciului (antagonitii calciului)
Un anumit interes prezint posibilitatea nlturrii aciunii presorii a substanelor Fenigidin Diltiazem
endogene (catecolaminelor, angiotensinei II). Afar de aceasta, rezistena vaselor peri b) activatorii canalelor de potasiu
ferice poate fi micorat prin aciunea direct asupra musculaturii lor netede (de exem Diazoxid Minoxidil
plu, cu ajutorul vasodilatantelor musculotrope). 2) Donatorii oxidului nitric (NO)
Una din cile posibile de scdere a presiunii arteriale este de asemenea micorarea Nitroprusiat de sodiu
volumului sngelui circulant i schimbarea componenei lui electrolitice. 3) diverse preparate
Pe aceste principii se bazeaz clasificarea propus a substanelor antihipertensive, Apresin Dibazol Magneziu sulfat
folosite n tratamentul hipertensiunii arteriale. IV. Remedii ce acioneaz asupra echilibrului hidrosalin (diureticele)
Diclotiazid Furosemid Spironolacton
I. Remedii ce micoreaz influena stimulatoare a inervaiei adrenergice asupra Structura chimic a unor remedii antihipotensive
sistemului cardiovascular (remediile neurotrope)
1) Remediile ce diminueaz tonusul centrelor vasomotorii
Clofelin Guanfacin Metildopr Moxonidin
2) Remediile ce blocheaz ganglionii vegetativi (ganglioblocantele)
Pentamin Higroniu
3) Remediile ce deprim neuronii adrenergici la nivelul terminaiilor presinaptice
(simpatoliticele)
Rezerpin
4) Remediile ce blocheaz adrenoreceptorii (adrenoblocantele)
A. a - adrenoblocantele: Metildopa
a) blocheaz a - adrenoreceptorii post - i presinaptici
Fentolamin Tropafen
b) blocheaz a, - adrenoreceptorii postsinaptici
CH2-
CHj CH-NH
o=c
CH,
CH
c=0
Prazosin
. P - adrenoblocantelele ?
a) blocheaz p, i p, adrenoreceptorii Enalapril C2H5
Anaprilin
b) blocheaz preponderent P, - adrenoreceptorii
Atenolol Talinolol Metoprolol HOOC- 7 N CH
a,p - adrenoblocantele
o=c
C.
Labetalol CH CHSH
II. Remediile, cu influen asupra reglrii sistemice humorale ale presiunii arteriale. Cartopril
A. Remediice acioneaz asupra sistemului renin - angiotensin
NH NH,
1) inhibitoarele sintezei angiotensinei II (inhibitorii enzimei de conversie a angio ,N
tensinei) NH2
Captopril Enalapril HC1
:
2) blocantele receptorilor angiotensinici O
Lozartan Minoxidil Apresin
B. Inhibitorii vasopeptidazelor
Na,[Fe(CH}sNO]
Omapatrilatul Nitroprusid de sodiu
IjL.
jr:
,
_ D. A. HARCHEVIOI
Clasificarea cuprinde doar cele mai utilizate remedii antihipertensive. Reieind
din necesiile crescnde n aceste preparate se duc cercetri n vederea obinerii unor
substane mai eficiente i mai puin toxice din irul diverilor compui chimici i a
alcaloizilor de provenien vegetal. In ultimii ani se acord o mare atenie studierii
posibilitilor folosirii pentru micorarea presiunii arteriale a substanelor endogene sau
a antagonitilor vasoconsctrictoarelor native. Din ultimele fac parte blocantele sinte
FARMACOLOGIE
Moxonidin
345

zei angiotensinei II, blocantele angiotensinoreceptorilor, adrenoreceptorilor etc. Un rol

important l joac i studierea mecanismelor fiziologice i biochimice de meninere a
tonusului vascular la diferite nivele de funcionare a acestui sistem complex. Astfel de
cercetri dau posibilitate de a descoperi noi remedii antihipertensive mai eficiente i
contribuie la folosirea mai raional a preparatelor existente.

14.5.1. ANTIH1PERTENSIVELE NEUROTROPE

n tratamentul hipertensiunii arteriale, mai ales n formele de debut ale maladiei,

se folosesc substane cu aciune calmant', tranchilizante, hipnotice n doze mici. De
obicei, uneori sunt indicate bolnavilor cu psihic labil. Nu e exclus c ele pot exercita i
o oarecare influen inhibitoare asupra centrilor vasomotori.
Din substanele antihipertensive cu aciune central face parte l o f e 1 i n a (cata-
presan, clonidin clorhidrat, hemiton, clofazolin), un derivat al imidazolinei. Aciunea
ei inhibitoare asupra centrilor vasomotori e legat de stimularea a, - adrenoreceptorilor
postsinaptici i imidazolinici a neuronilor din regiunea tractului solitar
din partea venterolateral a bulbului. Aceasta provoac inhibiia neuronilor centrului
vasomotor bulbar i a tonusului simpatic (fig. 14. 1 1 ), ce se manifest prin oprimarea
impulsaiei aferente spontane n fibrele simpatice preganglionare. Concomitent crete
tonusul vagusului.
Hipotensiunea exprimat i stabil e legat att de reducerea lucrului inimii (apare
bradicardie), ct i a rezistenei vasculare periferice. n legtur cu micorarea tonusului
inervaiei simpatice ce reduce eliberarea reninei. Stimulnd a, - receptorii presinaptici
periferici, clofelina diminuiaz eliberarea din vezicule a mediatorului noradrenalinei.
ns aceasta este doar un supliment la mecanismul central de aciune. Scderea presi
unii arteriale poate fi precedat de o hipertensiune de scurt durat (datorit excitaiei
a.,- adrenoreceptorilor extras inaptici din vase, ns clofelina are o afinitatea mic fa
de acetea).
Influena inhibitoare a clofelinei asupra sistemului nervos central se manifest prin
sedaie i somnolen, coborrea temperaturii corpului.
Clofelina se absoarbe uor din tubul digestiv. Efectul hipotensiv maximal sc dezvol
t peste 2-4 ore. Durata de aciune este de 6 12 ore. Preparatul se elimin prepon
1
n ultimii ani au fost descoperii aa-numiii receptorii imidazolinici (I,, I2 etc.) 1,-receptorii
sunt depistai n membranele celulare ale bulbului, celulele cromafinice, rinichi, trombocite. I,-
receptorii sunt localizai n mitocondrii i membranele plasmatice n scoara cerebral, rinichi,
ficat, trombocite, placent i n multe alte organe i esuturi. Sunt depistate ligande endogene
care se cupleaz specific cu receptorii imidazolinici. Una din astfel de substane a fost numit
Fig. 14.11. Direcia principal de aciune a antihipertensivelor centrale;
n2- a2-adrenoreceptor; I( receptor imidazolinic (I().
derent prin rinichi. Clofelina se folosete n hipertensiunea arterial i crizele hiperten
sive*.
Se administreaz intern i parenteral. Clofelina trebuie folosit cu pruden n aso
ciere cu hipnoticele i remediile psihotrope inhibitoare, alcoolul etilic, deoarece poate
potena efectele centrale ale acestora. Clofelina mrete pofta de mncare, micoreaz
secreia glandelor salivare (apare xerostomie) i gastrice, e posibil constipaie. Clofe
lina reine n organism ionii de sodiu i apa, de aceea deseori este asociat cu remediile
diuretice. La suspendarea administrrii clofelinei doza trebuie sczut treptat, n caz
contrar se poate declana sindromul de suspendare (puseu hipertensiv, insomnie etc.).
A fost obinut forma transdermal a ciofelindi, care acioneaz dup o singur aplicare
timp de o sptmn.
Guanfacina este un preparat similar clofelinei, dar care are o aciune de durat
mai lung. T0 . = 12-24 ore. Se prescrie o dat pe zi.
Au fost sintetizate preparate cu proprieti agoniste fa de I imidazo
linici. Dintre acestea face parte moxonidin (rilmenidin). Ea posed activitate
hipotensiv marcat. Micorarea presiunii arteriale are Ioc prin diminuarea rezistenei
periferice, secreiei reninei i luciului cordului. Preparatul nu exercit efect sedativ, ti-
1 Clofelina se utilizeaz de asemenea sub form de colir n tratamentul glaucomului. Ea mico

agmantin (reprezint arginin decarboxilat). reaz secreia umorii apoase i amelioreaz efluxul ei. Mioza n aceste condiii nu survine.
 -
346--
- D. A. HARCHEVICI
pic pentru clofelin i metildop. Se prescrie, de regul, o dat pe zi. Reacia advers
FARMACOLOGIE - -- - --
Din substanele adrenoblocante un interes deosebit prezint blocantele beta - adre
347

principal - uscciunea gurii. nergice. Aciunea hipotensiv a acestor preparate are mai multe componente. Ele scad
Printre substanele cu aciune asupra mecanismelor centrale de reglare a tensiunii arteriale se afl debitul cardiac, iar n utilizare sistematic i rezistena vascular periferic, p- adre-
i m e t i 1 d o p a (aldomet, dopegit). Se presupune c metildop se transform n a- metil noradrena- noblocantele inhib p2 - adrenoreceptorii presinaptici (nltur influena stimulatorie
hn, care, ca i clofelin, stimuleaz a, adrenoreceptorii postsinaptici n sistemul nervos central, de a acestora asupra eliberrii noradrenalinei), micoreaz secreia reninei (blocheaz p,
primnd activitatea neuronilor, care regleaz nivelul presiunii arteriale. Influena preparatului asupra -adrenoreceptorii). Aciunea lor hipotensiv e cauzat i de influena asupra sistemului
sistemului nervos central se manifest de asemenea prin sedaie i somnolen.
nervos central (schema 14.4.).
Scderea presiunii arteriale n administrarea de lung durat a metildopei e legat n fond de re
ducerea rezistenei periferice, cu toate c la nceputul tratamentului se micoreaz i debitul cardiac.
La utilizarea ndelungat a p- adrenoblocantelor evolueaz o hipotensiune expri
La administrarea intern a metildopei se absoarbe mai puin de 20% de preparat. Efectul apare mat. n legtur cu aceasta, una din indicaiile utilizrii lor este hipertensiunea arte
peste 46 ore i dureaz pn la 24 ore. n cazurile grave metildop se administreaz intravenos. To rial esenial. Trebuie de avut n vedere c exist preparate cu spectru diferit de ac
lerana apare rar. Substana nemodificat i inetaboliii ei se elimin prin rinichi. iune:' neselective (anaprilina, blocheaz p{ i p2-adrenoreceptorii) i cardioselective
Metildop este, de obicei, tolerat bine, ns sunt posibile i efecte nedorite. Influena inhibitorie (talinolofmetoprolol, atenolol: blocheaz ndeosebi p - adrenoreceptorii). Exist de
asupra sistemului nervos central a fost menionat deja. Uneori apar fenomene de depresie, parkinso asemenea preparate care manifest concomitent activitate a i P- adrenoblocant (la-
nism. Colapsul ortostatic evolueaz mai rar dect la folosirea octadinei i cu att mai mult a ganglio- betalol).
blocanlelor. Pot surveni dereglri dispepsice, uscciunea gurii, retenia sodiului i apei n organism, Labetalolul (trandat) se deosebete esenial de p - adrenoblocantele expuse
erupii cutanate, uneori impoten, mai rar agranulocitoz, trombocitopenie, anemie hemolitic. n cap.4.2.
Dup cum s-a menionat, inervaia simpatic poate fi blocat i n segmentele ei Aciunea p-adrenoblocant neselectiv a acestui preparat se combin cu cea a-
periferice - la nivelul ganglionilor, terminaiilor fibrelor postganglionare i adrenore- adrenoblocant (aproximativ n proporie 3:1). Dup o administrare unic labetalolul
ceptorilor (cu ajutorul gangliob locantelor, simpatoliticelor i adreno-blocantelor). scade rezistena periferic i micoreaz presiunea arterial fr a influena senini fi -
Ganglioblocantele (pentamin, benzohexoniu etc.) sunt substane antihipertensive active, ns
actualmente i-au pierdut nsemntatea de remedii terapeutice, folosite n tratamentul hipertensiunii
arteriale, ntruct aceste preparate nu manifest influen selectiv numai asupra ganglionilor simpa
tici, ci blocheaz n acelai timp i ganglionii parasimpatici. Ultima se manifest printr-un ir de efec
te negative. De exemplu, n urma paraliziei ganglionilor parasimpatici deseori se constat scderea
tonusului intestinului i dezvoltarea constipaiei, iar n cazurile grave evolueaz pareza intestinal. Pot
surveni diminuarea tonusului muchilor vezicii urinare, dereglarea acomodaiei, uscciunea mucoasei Blocada beta- adrenorecep- Blocada beta - adrenorecep- Inhibiia formaiunilor Blocada beta - adrenore-
cavitii bucale. Afar de aceasta, o complicaie tipic n utilizarea ganglioplegicelor este hipotensiu- torilor aparatului torilor vasculari centrale ale sistemului ceptorilor inimii
nea ortostatic cauzat de inhibarea ganglionilor simpatici i dereglarea reaciilor compensatorii. La juxtaglomerular al simpatic
rinichilor Micorarea forei Scderea auto
aceste substane comparativ rapid se dezvolt tolerana (vezi .; 3.4.). i matismului,
i frecvenei conductibil ila
Ganglioblocantele se folosesc n special pentru obinerea hipotensiunii dirijate n Micorarea secreiei1 contraciilor inimii rii2 i excitabili
timpul unor intervenii chirurgicale, n aceste scopuri se folosesc exclusiv preparatele reninei tonusului
cu aciune de scurt durat (higroniul, arfonadul). Ganglioblocantele se utilizeaz i n
Micorarea
vaselor periferice
i tii miocardului
Micorarea volu
puseele hipertensive, deoarece posed o perioad de laten scurt i efect hipotensiv mului sistolic i
marcat, precum i n edemul pulmonar i cerebral. minutal
In tratamentul hipertensiunii arteriale uneori se utilizeaz simputoliticele - blocantele terminai i
ilor simpatice, care oprim selectiv inervaia adrenergic (vezi cap.4; 4.3). Ele blocheaz impulsurile Micorarea nece
sitii inimii n
aferente la nivelul terminaiilor adrenergice periferice, ceea ce conduce la micorarea rezervelor de !;
noradrenalin n ele. Aceasta contribuie Ia reducerea lucrului inimii i tonusului vaselor periferice.
Octadina i rezerpina sunt cele mai active simpatolitice. Rezerpina, fiind un remediu antipsi-
EFECTUL , EFECTUL
HIPOTENSIV EFECTUL
hotic, are i un component central al aciunii (efect sedativ). Octadina nu penetreaz n SNC. Pentru ANTIA RITMIC
ANTIANGINOS
ambele simpatolitice e caracteristic o perioad de laten considerabil. Dup administrarea lor pe
cale oral scderea maxim a presiunii arteriale apare peste I - 3 zile, uneori i mai mult. Dac reme
diile ganglioblocante acioneaz timp de cteva ore, atunci pentru simpatolitice durata hipotensiunii 1
Mecanismul de aciune antihipotensiv al P - adrenoblocantelor nu este clar.
se msoar n zile. Dup suspendarea tratamentului cu octadin i rezerpin, nivelul iniial (nalt) al 2
n doze terapeutice nu toate p - adrenoblocantele scad conductibilitatea.
presiunii arteriale se restabilete peste 1 - 3 sptmni. Din tubul digestiv ambele preparate se absorb
comparativ bine. Dependena practic nu se dezvolt. ns ambele preparate provoac multe reacii Schema 14.4. Aciunea p-adrenoblocantelor asupra sistemului cardiovascular.
adverse (vezi cap. 4) ce le limiteaz utilizarea.
348 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 349
cativ asupra debitului cardiac (prin ce se deosebete de beta-adrenoblocante). La ad
ministrarea ndelungat preparatul scade de asemenea frecvena contraciilor cardiace,
prentmpin creterea debitului cardiac la efort fizic i psihoemoional. Labetalolul
micoreaz secreia reninei. Preparatul poate fi folosit n hipertensiunea arterial de di
ferit grad. Se administreaz intern i cteodat intravenos (n puseele hipertensive). Din
efectele negative pot fi ameeli, hipotensiune ortostatic, e posibil impotena.
La adrenoblocantele de tip mixt se refer i carvedilolul (dilatrend; vezi
capitolul 4.2.3).
a- adrenoblocantele, ce blocheaz concomitent adrenoreceptorii postsinaptici (af)
i presinaptici (a2) (fentolamina etc.), pot fi recomandate n hipertensiunea arterial,
legat de concentraia mrit de adrenalin n snge (n feocromocitom). Pentru admi
nistrare sistematic ele nu se folosesc deoarece nu asigur o hipotensiune stabil (uneori
se utilizeaz n combaterea crizelor hipertensive).
Au fost create remedii care blocheaz exclusiv ctj-adrenoreceptorii postsinaptici,
neacionnd n mod vdit asupra a2- adrenoreceptorilor presinaptici (de exemplu, pra-
zosina). La aciunea acestor substane n sinapsele adrenergice nu e oprimat mecanismul
de stimulare a 2 adrenoreceptorilor presinaptici i nu are loc eliberarea unui surplus
de noradrenalin (tahicardia nu apare). Efectul hipotensiv al prazosinei c legat de scde
rea rezistenei periferice, condiionat de relaxarea vaselor rezistive (mai puin influen
eaz asupra vaselor capacitative). Nu sporete secreia reninei.
Prazosina.se absoarbe bine din intestin. Efectul maxim se dezvolt peste 4 5 ore
i se menine circa IO ore. Uneori efectul antihipertensiv ntrzie. Prazosina se elimin
ndeosebi sub form de metabolii prin tractul gastrointestinal. Se utilizeaz n hiperten
siunea arterial, insuficiena cardiac i hiperplazia prostatei. Efectele nedorite: cefalee,
palpitaii, somnolen, hipotensiune ortostatic, ameeli, poate reine apa n esuturi.
Din (*1 -adrenoblocante face parte de asemenea doxazosin a (cardura) care

ntrece prazosina dup durata efectului hipotensiv (pentru prazosin T05 2-3 ore, iar
doxazosin aproximativ 22 ore).

14.5.2. REMEDIILE CU ACIUNE ASUPRA SISTEMULUI UMORAL

DE REGLARE A TENSIUNII ARTERIALE
14.5.2.1. REMEDIILE CU INFLUEN ASUPRA SISTEMULUI 0 arteriola

efect inhibitor ArtEf eferent
0 v

efect stimulator RA receptor abdiotensinic
RENIN-ANGIOTENSIN ApJG AR
aparatul juxtaglomerular adrenoreceptor
ArtAf arteriola aferent enzima de conversie a angiotensinei
Se tie c angiotensina II este o substan endogen constrictoare activ care parti
cip i la reglarea producerii dosteronului (fig. 1 4. 1 2.). De aceea a aprut ideea de a crea
preparate cu inhib sistemul renin - angiotensin-aldosteron. Fig. 14.12. Importana sistemului renin-angiotensin-aldosteron n reglarea presiunii arteriale
Una din direciile de cercetare const n studierea substanelor ce micoreaz con i locul aciunii unor preparate hipotensive.
centraia n plasm a reninei, enzim proteolitic (produs n aparatul juxtaglomerular al
rinichilor) care asigur trecerea angiotensinogenului n angiotensina I (ambele substane la diminuarea coninutului NaCl n Iubii renali distal i (semnalele vin din celule
nu sunt active). Ulterior din angiotensina I se formeaz peptida vasoactiv angiotensina le epiteliale macula densa - ctre juxtagl omenii are le cu care contacteaz);
II (vezi mai jos). la creterea tonusului inervaiei adrenergice;
E clar c remediile ce inhib secreia de renin trebuie s fie eficiente n primul rnd la creterea sintezei prostaciclinei i prostaglandinei E,.
n hipersecreia acesteia. Aceasta survine n urmtoarele situaii: Reieind din aceste date, secreia reninei poate ti micorat prin diminuarea tonu
la micorarea presiunii i a debitului sanguin n arterele eferente ale glomerulilor sului simpatic. Aceasta se poate realiza fie prin micorarea tonusului simpatic la nivelul
renali; SNC (clofelina, metildopa), fie prin blocarea transmisiei impulsurilor la nivelul termi-

-
350 --- D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 351
naiilor presinaptice (octadina, rezerpina) i la nivelul padrenoreceptorilor (anaprilina

-----
CHINOGEN Kalidinogen
etc.)- n aciunea hipotensiv a acestor preparate neurotrope micorarea secreiei reninei
poate avea un anumit rol, dar, de regul, el este nensemnat.
Diminuarea secreiei reninei se constat de asemenea la inhibiia sintezei prosta- -< Kalicreina --
glandinelor (prostaciclinei, PGE2), care stimuleaz formarea i eliberarea reninei. Astfel
1
Aminopeptidaza
de aciune posed antiinflamatoarele nesteroidiene (indometacina etc.) ce blocheaz ci-
clooxigenaza i prin aceasta oprim biosinteza prostaglandinelor. Exist preparate care
exercit aciune inhibitoare direct asupra reninei (enalchiren, remichiren)

Bradichiniri
1 Kalidin
.

cu diminuarea activitii ei. Ins aceste remedii sunt studiate insuficient i prezicerea
perspectivei lor este dificil.
Un interes deosebit prezint preparatele ce inhib enzima de conversie, o peptidil-
dipeptidilhidrolaz (kininaza II). Aceasta se formeaz n endoteliul vaselor, pulmonilor,
rinichilor i alte esuturi periferice. Enzima asigur trecerea angiotensinei I n angioten-
sina II cu activitate foarte nalt.
C a p t o p r i 1 u 1 (capoten) este primul inhibitor nepeptidic al enzimei de conver
sie (IEC) utilizat i astazi. El posed afinitate mai mare fa de enzima amintit dect
fa de angiotensina I. Captoprilul nu influeneaz asupra sistemului nervos central i
vegetativ. Fig. 14.13. Influena captoprilului asupra metabolismului bradichininei
Aciunea de baz a captoprilului e legat de reducerea producerii angiotensinei (1) - crete concentraia; (-) - aciune inhibitorie; PGE, - prostaglandina E,
II, ceea ce conduce la diminuarea activrii receptorilor angiotensinergici ai vaselor i-
glandelor suprarenale, precum i la micorarea aciunii stimulatoare asupra sistemului Preparatul se suport de obicei bine. Dintre efectele nedorite sunt posibile reacii
simpatic (n SNC i la periferie). In acest caz tonusul vaselor rezistive scade. Poate avea alergice (erupii cutanate, febr), tulburri ale senzaiei gustative, edem angioneurotic,
loc i o oarecare dilatare a venelor. Secreia aldosteronului scade, cu reducerea reab- tuse uscat, tahicardie, rareori leucopenie (sunt descrise cazuri rare de agranulocitoz),
sorbiei ionilor de sodiu i micorarea volumului de lichid extraceluiar. n urma acestor proteinurie etc.
efecte scade rezistena periferic. Debitul cardiac i frecvena contraciilor cardiace nu Au fost sintetizai i ali IEC efectivi: enalapril, lizinopril, fozinopril, trandolapril
se schimb n mod esenial (debitul cardiac se poate modifica la administrarea ndelun etc. (tab. 14. 12).
gat a captoprilului). Tabelul 14.12
Trebuie de avut n vedere c inhibnd enzima de conversie a angiotensinei (kinaza Farmacocinetiea unor inhibitori ai enzimei de conversie
II), captoprilul ncetinete inactivarea bradichininei, ceea ce de asemenea contribuie la
dilatarea vaselor (fig.14. 13.). In afar de aceasta, bradichinina contribuie la eliberarea
prostaciclinei, prostaglandinei E, i a altor substane ce posed aciune vasodilatatoare.
Participarea sistemului prostaciclin - prostaglandine n aciunea hipotensiv a capto
prilului e confirmat prin faptul c administrarea inhibitorilor ciclooxigenazei, ce parti
(%) de activ de
a
n (ore)
cu tice,
(%)
e f c t u l i(ore) n

Prepa tul Biodspni- biltae Formae metaboli Timpul acumlre conetrai maxi e snge, Cuplare proteinl plasma Durat hipotensiv, Micorae conetrai snge
50%
cu ore)
'/f,
cip la sinteza prostaglandinelor i prostaciclinei (de exemplu, indomctacinei), conduce (T
la diminuarea efectului hipotensiv al captoprilului. Ins toate acestea au importan se
cundar. Principalul efect este inhibarea sintezei angiotensinei II. Captopril 60-70 - 0,5-1 25-30 6-8 2-3
Din tubul digestiv captoprilul se absoarbe bine se metabolizeaz rapid. n sistemul Enalapril 40-60 Enalaprilat 2-4 -50 >24 -11
nervos central nu penetreaz. Prin placent nu trece. Captoprilul i metaboliii Iui se Lizinopril 25-50 - 6-7 0 >24 -12
elimin prin rinichi. Fozinopril 30-35 Fozinoprilat1 3-3,5 95 >24 11,5

Captoprilul se folosete ca remediu antihipertensiv. El e eficient mai ales n hiper- Trandolapril 40-60 Trandolapril 4-6 >80 -24 > 10
reninemie. E admisibil combinarea captoprilului cu diureticele, [3- adrenoblocantele, Omapatrilat -30 - 0,5-2 80 >24 14-19
vasodilatatoarele museuloirope. Captoprilul se folosete de asemenea n insuficiena
cardiac congestiv.
Losartan 30-35 Metabolit -3 - 99 -24 6-9
7-12
Valsartan 15-30 - 1,5-3 -95 -24
Se metabolizeaz 75% fozinopril.
352 D. A. HARCHEYICI
Enalaprilul maleat (ednit, berliptil, remitek) este un promedicament. In
ficat din el se formeaz metabolitul enalaprilat. Este mai activ dect captoprilul i are o
durat de aciune mai lung - peste 24 ore. TQ 5 al enalaprilului = 1,3 ore, enalapri latului
- 11 ore. Se absoarbe bine din tubul digestiv. Biodisponibiiitatea - 40-50%. Concentra
ia maxim n plasm se atinge peste 2-4 ore. Se cupleaz cu proteinele plasmatice n
proporie de circa 50%. Preparatul i metabolitul su se elimin prin rinichi. Reaciile
adverse sunt similare captoprilului numai c se dezvolt mai rar. Aceasta se explic prin
faptul c enalaprilul i alte preparate enumerate spre deosebire de captopril nu conin n
structura sa grupe tiolice (-SH) care sunt responsabile, probabil, de multe efecte adverse
ale captoprilului.
Lizinoprilul (diroton) dup activitate nu ntrece cu mult enalaprilul. Ab
sorbia intestinal este mai redus i mai lent (aproximativ 30%) dect a enalaprilului.
Biodisponibiiitatea constituie 25-50%. Concentraia maxim se atinge la un interval
mai mare dect n cazul enalaprilului (peste 7 ore). T0 5 = 12 ore. Nu se cupleaz cu pro
teinele plasmatice i nu se metabolizeaz. Se elimin prin rinichi. Din reaciile adverse
cel mai frecvent se determin cefalee, ameeli, tuse, diaree, edem angioneurotic (feei,
buzelor, pleoapelor).
Fozinoprilul (monopril), similar enalaprilului, este un promedicament.
Conine n structura sa atom de fosfor. Se absoarbe din tubul digestiv lent i incomplet
(30-35%). Concentraia maxim n plasm se determin peste 3-3,5 ore. n ficat din el se
formeaz fozinoprilat. T0J = 1 1,5 ore. Fozinoprilul i metaboliii si se elimin nu numai
prin rinichi, ci i prin bil, ceea ce prezint interes la pacienii cu dereglri ale funciilor
renale. Reaciile adverse sunt minore (ameeli, cefalee).
Din inhibitorii eficieni ai enzimei de conversie face parte i benazeprilul
(lotensin) care reprezint un promedicament. n organism, sub aciunea esterazelor he
patice se transform n forma activ benazepilat. Se absoarbe rapid din intestin. Efectul
hipotensiv maxim se determin peste 2-4 ore. Dup o singur priz hipotensiunea se
menine pn la 24 ore. Benazeprilul se suport bine. Reaciile adverse sunt slab mani
festate i au un caracter tranzitoriu.
Din inhibitorii enzimei de conversie cu efect durabil face parte i s p i r a p r i 1 u 1
(cvadropril). Este un promedicament. n organism se transform n spiraprilat, metabo-
lit activ. Efectul hipotensiv dup administrarea enteral se manifest peste o or i se
menine pn la 24 ore.
Trandolaprilul (gopten) este un promedicament. n ficat el se transform
rapid n trandolaprilat care i inhib biosinteza angiotensinei II. Trandolaprilul este unul
din cele mai eficiente i mai durabile preparate din acest grup. Preparatul, datorit
lipofilitii nalte, uor penetreaz prin barierele tisulare din care cauz inhib enzima
de conversie nu numai n endoteliul vascular, ci i n diferite organe (cord, creier, rinichi
etc.). Dup capacitatea de inhibiie a enzimei de conversie ntrece enalaprilul de 6-10
ori i mai mult. Aciunea hipotensiv a preparatului se menine pn la 48 ore. Pentru
meninerea efectului stabil, trandolaprilul se indic o dat pe zi.
E necesar de menionat c IEC nu blocheaz complet biosinteza angiotensinei II.
Drept dovad servete c n multe esuturi s-au depistai toi componenii sistemului
FARMACOLOGIE - 353
renin-angiotensin: de la renin pn la receptorii angiotensinici. Ins formarea angi
otensinei II n esuturi este reglat i de alte enzime. De exemplu, n miocard angioten-
sina I se transform n angiotensina II sub influena enzimei himaza (proteaz serinic)
i alte enzime. De aceea, blocarea complet a sistemului renin-angiotensin, posibil,
poate fi atins doar prin blocantele receptorilor angiotensinici (AT)1.
Primul preparat de acest tip a fost saralazina. Dup structura chimic se refer Ia peptide.
S-a stabilit c saralazina funcioneaz ca antagonist al angiotensinei II, interacionnd cu receptorii
angiotensinici la nivelul vaselor i corticosuprarenalelor. Se comport ca un antagonist parial fa
de receptorii angiotensinei. In prezena unei cantiti mari de angiotensin II scade tonusul vaselor
-
reziti ve. Pe fundalul unui nivel sporit de renin angiotensin (de exemplu, la administrarea redus
a ionilor de sodiu) saralazina micoreaz de asemenea concentraia aldosteronului n plasm sau pro
voac reacie bifazic. Acestea stau la baza efectului antihipertensiv.
Saralazina acioneaz timp scurt (6-8 min), deoarece este metabolizat de peptidaze. Se per-
fuzeaz intravenos. Eficacitatea saralazinei se manifest mai bine la nivelul crescut de renin. In
principiu ea poate fi folosit n puseele hipertensive, ns pentru tratamentul hipertensiunii arteriale
nu este indicat deoarece este ineficient la administrarea enteral, se distruge repede n snge i are
proprieti de agonist. Ultima poate fi cauza dezvoltrii puseului hipertensiv (mai ales n hiperrenine-
mie). In feocromocitom poate provoca eliberarea unor cantiti sporite de adrenalin.
Au fost obinui antagoniti ai angiotensinoreceptorilor cu aciune selectiv, efi
cieni n administrarea oral i care provoac o hipotensie ndelungat (sunt compui
nepeptidici).
Losartanul (cozaar), derivat imidazolinic, este un antagonist competitiv al re
ceptorilor angiotensinici AT,. El nltur toate efectele angiotensinei II (aciunea vaso-
constrictoare, creterea produciei de aldosteron, stimularea inervaiei adrenergice etc.).
Presiunea arterial este micorat datorit diminurii rezistenei periferice. Respectiv
se reduce postsarcina asupra cordului. Scade nivelul aldosteronului n snge. Posed
aciune diuretic (natriuretic). Crete eliminarea din organism a acidului uric (aciune
uricozuric).
La administrarea intern se absoarbe rapid. n organism se fonneaz metabolitul
activ, antagonist neconcurent al receptorilor AT,. Metabolitul de 10-40 ori este mai activ
dect losartanul. Concentraia maxim a metabolitului n snge se atinge peste 3 ore. Se
cupleaz cu proteinele plasmatice 99%. Losartanul i metabolitul su practic nu pene
treaz prin bariera hematoencefalic.
Preparatul se indic n hipertensiunea arterial intern, odat pe zi.
Din reaciile adverse se disting cefalee, ameeli, manifestri alergice.
Losartanul este contraindicat n timpul graviditii, lactaiei, n caz de hipersensi
bilitate la el.
Din blocantele receptorilor angiotensinici (AT,) face parte valsartanul (dio-
van) antagonist al angiotensinei II.
Preparatul se administreaz intern, Se indic n hipertensiunea arterial i insu
ficiena cardiac cronic. Se suport bine. Din reaciile adverse sunt posibile ameeli,
cefalee, dereglri dispeptice.
1
Se evideniaz dou tipuri principale de receptori angiotensinici: AT, i AT,. Activarea recepto
rilor AT, provoac vasoconstricie, AT, - vasodilatare.
354 D. A. HAECHEVICI FARMACOLOGIE 355
Un blocant al receptorilor angiotensinici AT-! este i irbesartanul. Se absoarbe
uor din tractul gastrointestinal. Efectul hipotensiv dup o administrare unic se meni
ne timp de 24 ore. Efecte adverse apar rar.
Unul din blocantele Alj-receptorilor cu aciune de lung durat este t e 1 m i s a r-
t a n u 1 (micardis). Preparatul micoreaz rezistena vascular periferic cu diminuarea
presiunii arteriale. Frecvena contraciilor cardiace practic nu se schimb. Nu influen Peptide vasoactive
eaz nivelul aldosteronului n plasm. Se administreaz intern o dat n zi. Reaciile Peptidele natriure
Metabolii rice , i C l Angiotensina II
adverse sunt rare (dereglri dispeptice, faringit, bronit, tuse, erupii etc). ns pentru
I
neactivi Bradichinina
Adrenomodulina
o apreciere definitiv a inofensivitii preparatului sunt necesare studii de durat.
Efecte:
Efecte: Vasoconstrictie
Vasodolatoare I Reinerea ionilor de
14.5.2.2. INHIBITORII VASOPEPTIDAZELOR
excreia ionilor de Na* Na n organism
Prevenirea hipertrofi- Hipertrofia
ei ventriculului stng ventriculului stng
Sunt de perspectiv ca preparate antihipertensive inhibitorii vasopeptidazelor. Din
ultimele fac parte enzimele membranelor celulare din grupa zinc-metalopeptidazelor:
enzima de conversie a angiotensinei i endopeptidaza neutr. Prima enzim, dup cum (
Scderea presiunii arteriale
Aciune cardiocrotoctoare
s-a menionat mai sus, contribuie la formarea angiotensinei II, compus vasoactiv, iar
cea de-a doua particip la inactivarea unor peptide vasodilatatoare (peptidele natriiu- Schema 14.5. Mecanismul de aciune a inhibitorului vasopeptidazelor - omapatrilatului.
retice, bradichinina, adrenomedulina). Omapatrilatul inhib ambele enzime AI - angiotensina I. Sgeile verticale roii indic modificarea concentraiei i efectelor (sgeata
i datorit acestui fapt reduce aciunea vasopresoare a angiotensinei II i concomitent i n sus - creterea, n jos - micorarea).
majoreaz nivelul peptidelor vasodilatatoare amintite (schema 14.5). n consecin se (-) - aciune inhibitors; (+) - aciune stimulatoare.
micoreaz presiunea arterial sistolic i diastolic. Concomitent se creeaz condiii I N o t a. La inactivarea bradichininei particip i enzima de conversie.
favorabile de funcionare a cordului. Se consider c preparatul posed efect cardio-
14.5.3.1. PREPARATELE CU INFLUEN ASUPRA CANALELOR IONICE
protector.
Omapatrilatul se absoarbe bine i rapid din tubul digestiv cu o disponibilitate de
A. Blocantele canalelor de calciu (antagonicii calciului)
circa 30%. Concentraia maxim n snge se determin peste 0,5-2 ore. Aproximativ E bine cunoscut faptul c ionii de calciu joac un rol important n mecanismul
80% se cupleaz cu proteinele plasmatice. Se metabolizeaz preponderent n ficat. Me- meninerii tonusului musculaturii netede a vaselor periferice. De aceea, dereglarea per
taboliii se elimin prin rinichi. T0S=14-19 ore. Durata efectului pn ia 24 ore, din care meabilitii lor n celulele musculaturii netede conduce la scderea tonusului vascular
cauz preparatul se indic o dat pe zi. i la hipotensiune.
Preparatul se suport bine. Din reaciile adverse, dup datele prealabile, se constat Un asemenea mecanism de aciune posed blocantele canalelor de calciu deja men
cefalee, tuse, diaree, erupii cutanate etc. ns o apreciere mai deplin a inofensivitii ionate, de exemplu n i fe d i p i n a (vezi cap.14; 14.3; 14.4).
lui, a caracterului i incidenei reaciilor nedorite se va putea face numai dup studii F e 1 o d i p i n a (plendil) de asemenea face parte din dihidropiridine. Blocheaz
suficiente. preponderent canalele lente de calciu din vase. Biodisponibilitatea dup administrarea
Omapatrilatul se indic n hipertensiunea arterial, insuficiena cardiac cronic i intern - 15-20%; practiv complet (> 99%) se cupleaz cu proteinele plasmatice. Se
alte maladii cardiovasculare. metabolizeaz intens n ficat. Metaboliii se elimin prin rinichi. Se deosebete de nife-
dipin printr-o durat mai lung de aciune. T05 - 11-16 ore. Se indic o dat pe zi. Se
14.5.3. VASODILATATOARELE MUSCULOTROPE (remediile musculotrope) utilizeaz n hipertensiune arterial i angin pectoral. Din reaciile adverse se constat
ameeli, cefalee, oboseal, uneori erupii cutanate.
Dup mecanismul de aciune aceste preparate se deosebesc esenial. L a c i d i p i n a (motens) de asemenea este un blocant al canalelor de calciu din
grupa dihidropiridinelor. Aciunea principal este atribuit blocrii canalelor calciului
din musculatura neted a vaselor. Preparatul micoreaz presiunea arterial prin reduce
rea rezistenei periferice. Aciune direct asupra cordului practic nu exercit.
 356 -
--------
-D. A. HARCHEYICI
Activatorii canalelor de potasiu Se indic n hipertensiunea arte
rial o dat pe zi. Din reaciile adverse
sunt posibile ameeli, cefalee, palpitaii,
I grea, pastozitatea maleoanelor, gam
Deschiderea canalelor de K+
belor, erupii cutanate etc.
4 calciu i respectiv tonusul musculaturii netede a
Influxul ionilor de K+n celule
. Activatorii canalelor de potasiu
4 Unele preparate antihipertensive di
Hiperpolarizarea
lat vasele prin deschiderea canalelor de
4 potasiu. Aceasta conduce la hiperpolari-
Canalele de Ca2+ potenial dependente zarea membranei celulelor musculaturii
rmn nchise netede cu diminuarea influxului ionilor
4 de calciu, necesari pentru meninerea to
Micorarea influxul Ca2+ n celule nusului vascular. Toate aceste mecanisme
4 induc micorarea tonusului vascular i
Diminuarea tonusului vascular efect hipotensiv (vezi schema 14.6).
4 M i n o x i d i 1 u 1 este cel mai efec
Relaxarea vaselor tiv preparat din aceast grup. EI dilat
4 arteriolele, micoreaz rezistena perife
ric i ca urmare scade presiunea arteri
Micorarea presiunii arteriale al. Se absoarbe uor din tubul digestiv.
Efectul hipotensiv se menine pn la 24
Schema 14.6. Principiul aciunii hipotensive a ore. Cea mai mare parte a acestuia se me-
activatorilor canalelor de potasiu. tabolizeaz i se elimin prin rinichi.
Dintre efectele nedorite menionm
hirsutismul1 feei. Sporirea eliberrii reninei poate conduce la retenia hidrosalin i edeme. influeneaz puin. n legtur cu scderea presiunii arteriale apare tahicardie reflex i
D i a z o x i d u 1 (eudemin) de asemenea face parte din activatorii canalelor de
potasiu. Acioneaz preponderent asupra vaselor rezistive (arteriolelor). La administrare
intravenoas exercit aciune hipotensiv pronunat i rapid. La administrarea ora
l scderea presiunii arteriale este mai lent. Afar de micorarea tonusului arteriolar, plasmei. Ea se metabolizeaz cu vitez inegal la diferii indivizi, deoarece activi
preparatul suprim i lucrul inimii. Durata efectului hipotensiv atinge 12 - 18 ore. Di-
azoxidul, de obicei, se introduce intravenos (rapid, deoarece aproximativ 90% se leag
cu proteinele plasmei). Preparatul se folosete pentru jugularea puseelor hipertensive.
Dintre efectele adverse menionm retenia hidrosalin, hiperglicemia i'hiperuricemia. 1
Ultimele limiteaz utilizarea sistematic a diazoxidului.
14.5.3.2. DONATORII OXIDULUI NITRIC
Nitroprusiatul de sodiu face parte din remediile antihipertensive mus-
culotrope cu aciune att asupra vaselor rezistive (arteriolelor, arteriilor mici), ct i reaciile adverse se constat dereglri bemodinamice, cefalee, rinit, hiperemia feei, modificri
de capacitan (venulelor, venelor mici). Datorit acestei direcii de aciune prepara ale perceperii culorilor, dispepsie etc.
tul nu conduce la creterea debitului cardiac, deoarece se micoreaz presarcina. ns
frecvena contraciilor cardiace crete n mod reflex. Dup mecanismul de aciune este marcat a presiunii arteriale. Cu precauie trebuie utilizat sildenafilu! n cardiopatia ischemic,
Creterea prului ca la brbai. De la lat. hirsutus - pros.
FARMACOLOGIE
similar nitroglicerinei. Din nitroprusiat se elibe
reaz oxidul nitric (NO), care stimuleaz guani-
NITROPRUSIATUL DE SODIU
-
357
latciclaza din citozol cu creterea GMPc i prin
aceasta diminuiaz concentraia ionilor liberi de NO; S-nitrozotioli
4
vaselor (schema 14.7.) Activarea guanilatciclazei
solubile
La administrarea intravenoas unimomen-
tan nitroprusiatul de sodiu acioneaz 1 - 2 4
Creterea concentraiei de GMPc n
min., de aceea se introduce prin perfuzie intra-
celule
venoas n crizele hipertensive, pentru hipo-
4
_
tensiunea dirijat, n insuficiena cardiac. La
Micorarea coninutului ionilor
utilizarea remediului sunt posibile tahicardie, de calciu n citozol
cefalee, dereglri dispeptice, spasme muscula 4
re etc.
RELAXAREA MUSCULATURII
VASCULARE NETEDE
14.5.3.3. DIVERSE PREPARATE
MIOTROPE1
Schema 14.7. Mecanismul aciunii va-
Din diverse spasmolitice cu aciune mio- sodilatatoare a nitroprusiatului
de sodiu.
trop, utilizate n hipertensiunea arterial, pot fi
menionate apresina, dibazolul i sulfatul de magneziu.
A p r e s i n a (hidralazina) dilat preponderent vasele rezistive (arteriolele i
arterele mici). Provoac relaxarea vaselor precapilare rezistive i n aa fel micorea
z rezistena periferic i presiunea arterial. Asupra vaselor capacitative postcapilare
crete debitul cardiac. Fluxul renal la nceput crete, apoi revine la nivelul iniial.
Preparatul se absoarbe bine din intestin. La administrarea oral efectul maxim
se dezvolt aproximativ peste o or. Apresina circa 80 90% se leag cu proteinele
tatea enzimei, ce particip la transformarea ei (N acetiltransferaza intestinal i
hepatic) e determinat genetic i poate s difere n limite largi. Acest fapt trebuie
Unele preparate vasodilatatoare miotrope se folosesc n disfunciile erectile la brbai. n con
diii fiziologice, la excitarea sexual n corpii cavemoi are loc eliberarea NO, ce stimuleaz for
marea GMPc. Aceasta contribuie la micorarea tonusului musculaturii netede a corpilor caver-
noi i arteriilor penisului cu afluxul sngelui i apariia ereciei. Creterea concentraiei GMPc
se poate obine i prin inhibarea enzimei fosfodiesteraza-5, ce particip la inactivarea GMPc.
Dup acest principiu acioneaz sildenafilu! (viagra), folosit pe larg n disfunciile erectile. Din
Preparatul este contraindicat n asociere cu nitraii, deoarece poate provoca o micorare
precum i pe fundalul aciunii inhibitorilor enzimelor microzomiale hepatice (eritromicin, keto-
conazol etc.) i insuficiena renal, deoarece n aceste cazuri crete concentraia preparatului n
snge i respectiv incidena i gravitatea reaciilor adverse.
358 D. A. HARCHEV1C1
FARMACOLOGIE - --
D i b a z o 1 u 1 este un derivat al benzimidazolului. Manifest aciune
359
spasmoliti-
luat n considerare la administrarea substanei. De regul, durata aciunii constituie
6-8 ore. c musculotrop asupra tuturor organelor cu musculatur neted. Dilat vasele. Scade
Apresina se utilizeaz rar deoarece provoac diferite efecte adverse (tab. 14.13.): presiunea arterial (n unna micorrii debitului cardiac i dilatrii vaselor periferice1).
tahicardie, cardialgii, cefaee, dereglri dispcpsice, sindromul reumatoid acut, fenome Aciunea hipotensiv a dibazoului e destul de moderat i efectul lui e de scurt durat.
ne asemntoare cu lupusul eritematos sistemic etc. Folosirea concomitent a apresinei n hipertensiunea arterial de obicei se administreaz n asociere cu alte preparate anti
cu alte remedii antihipertensive pennite de a-i micora dozele, incidena i intensitatea hipertensive. n puseele hipertensive dibazolul se introduce intravenos.
reaciilor adverse. Dibazolul se suport bine. Efectele nedorite evolueaz rar.
Tabelul 14.13
n hipertensiunea arterial i mai ales n crizele hipertensive uneori se folosete
Exemple de reacii adverse ale preparatelor hipotensive sulfatul de magneziu (administrat intramuscular sau intravenos)2. Aciunea
hipotensiv e legat ndeosebi de aciunea musculotrop direct a sulfatului de magne
Efectul advers Grupa, preparatul ziu. Afar de aceasta el inhib conducerea excitaiei n ganglionii vegetativi, micornd
Hipotensiune ortostatic Clofelina, metildopa, ganglioplegicele, a-adreno- secreia acetilcolinei din fibrele preganglionare. Preparatul exercit aciune oprimant
blocantele, labetalolul (ntr-o msur mai mic i asupra centrilor vasomotori (n special n doze mari).
p-adrenoblocantele, blocantele canalelor de calciu, Inhibiia sistemului nervos central cu ionii de magneziu se manifest de asemenea
inhibitorii enzimei de conversie, diureticele) prin efect calmant, anticonvulsivant, iar la doze mari i narcotizant. Limita de siguran
Micorarea contractilitii miocardului Verapamilul, p-adrenoblocantele, simpatoliticele a aciunii lui e mic i supradozarea conduce rapid la depresiunea centrului respirator.
Tahicardie Fenigidina, minoxidilul, diazoxidul, apresina Sulfatul de magneziu n doze mari mpiedic transmiterea neuromuscular (se mico
Bradicardie p-adrenoblocantele, verapamilul, diltiazemul, reaz cantitatea acetilcolinei secretate).
rezerpina Sulfatul de magneziu se folosete de asemenea parenteral n eclampsie3. Ionii de
Retenia Na' i H20 (edeme) Clofelina, metildopa, a-adrenoblocantele, min calciu sunt antagoniti ai ionilor de magneziu. n legtur cu aceasta, n supradozarea
oxidilul sulfatului de magneziu se administreaz clorur de calciu.
Dislipoproteinemie aterogen P-adrenoblocantele, diureticele 14.5.4. REMEDII CE ACIONEAZ ASUPRA METABOLISMULUI
HIDRO-ELECTROLITIC (DIURETICELE)
Infuena asupra SNC (efect sedativ, Clofelina, metildopa, rezerpina, p-adrenoblo
ameeli, etc) cantele E bine cunoscut c reducerea ingerrii clorurii de sodiu cu hrana provoac la bolna
Bronhospasm ,- p, -adrenoblocantele vii cu hipertensiune arterial o oarecare scdere a presiunii arteriale. Aceast observaie
Tuse uscat Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) a servit drept motiv pentru folosirea n tratamentul hipertensiunii arteriale a remediilor
diuretice, care contribuie la eliminarea ionilor de sodiu i clor din organism (datorit
Micorarea tonusului musculaturii netede Ganglioplegicele
limitrii reabsorbiei lor din tubii renali i a cantitilor isoosmotice de ap).
a tubului digestiv, vezicii urinare etc.
Aceste substane deseori se numesc saluretice4. O component important n ac
Insuficien renal acut1 Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) iunea antihipertensiv a diureticelor este micorarea volumului de lichid extracelular.
Iliperuricemie Diclotiazida, acidul etacrinic, p-adrenoblocante La nceput scade debitul cardiac (care se restabilete repede), iar apoi are loc treptat
le, diazoxidul scderea stabil a rezistenei periferice. n acest timp presiunea arterial scade. In admi
Hipokaliemie i hipomagniemie Diclotiazida, acidul etacrinic nistrarea diureticelor se schimb reacia vaselor la substanele vasoactive. Crete efectul
Hirsutism Minoxidilul
1 La dibazol, de rnd cu activitatea hipotensiv, se distinge o influen specfic asupra mduvei spinrii.
Disfuncii sexuale Clofelina, metildopa, a- i P-adrenoblocantele,
labetalolul, ganglioblocantele, diureticele, min El amelioreaz reaciile reflectorii dup sechelele poliomielitei. Dibazolul exercit efect benefic i n
oxidilul, diazoxidul paralizia periferic a nervului facial. Preparatul posed de asemenea aciune imunomodulatoare.
2 La administrarea intern a sulfatului de magneziu aciunea antihipertensiv este absent, deoa
Reacii alergice ntr-o msur oarecare sunt posibile pentru toate
rece preparatul se absoarbe slab din tubul digestiv. Sulfatul de magneziu se folosete intern ca
preparatele
remediu purgativ i colagog (vezi capitolele respective).
1
n stenoza arterei renale, insuficien cardiac, hiponatriemie 3
Toxicoz a jumtii a doua a graviditii care poate fi nsoit de hipertensiune arterial i
Not: IEC - inhibitorii enzimei de conversie convulsii.
4
De la lat. sal - sare; urina - urin
 360 D. A. HARCHEVICI
remediilor hipotensive (de exemplu, ganglioblocantelor, simpatoliticelor etc.) i se di
FARMACOLOGIE -361
Continuare
minueaz aciunea celor presorii (noradrenalinei, angiotensinei II), ns efectul hipoten-
Minoxidil - Minoxidilum Intern -0,0025-0,01 g Comprimate a cte 0,0025 i
siv al diureticelor n general nu este elucidat pn la capt. 0,01 g
In calitate de remediu antihipertensiv adesea se folosete diclotiazida (hi-
potiazida). Ea intensific eliminarea cu urina a ionilor de sodiu, clor, potasiu i a can Nitroprusid de sodiu - Perfuzie intra venoas 2,5 -3,6 Fiole a cte 0,05 g (se dizolv
Natrii nitroprussidum mg/kg ntr-o minut nainte de ntrebuinare)
titilor corespunztoare de ap. Pe fundalul aciunii diclotiazidei se intensific efectul
multor remedii antihipertensive. In legtur cu aceasta diclotiazida este adesea utilizat Magneziu sulfat - Intramuscular i intravenos Pulbere; fiole a cte 5,10 i 20
n asociere cu alte substane antihipertensive. Reaciile adverse cele mai frecvente ale Magnesii sulfas 1 -5 g ml soluie 20% i 25%
diclotiazidei sunt hipokaliemia i hiperuricemia. Captopril - Captoprilum Intern 0,025-0,05g Comprimate a cte 0,025 g
Profilaxia i tratamentul hipokaliemiei se reduce la utilizarea clorurii de magneziu Fozinopril - Fosinopril Intern 0,01 - 0,02g Comprimate a cte 0,01 i
i altor preparate potasice (comprimatele Asparcam, Panangin). 0,02 g
Pentru scderea presiunii arteriale se folosesc de asemenea diureticele: f u r o se Enalapril - Enalaprilum Intern 0,01-0,02g Comprimate a cte 0,005,
in i d u 1 (lazix) iaciduletacrinic. 0,01 i 0,02g
n hipertensiunea arterial se folosete spironolactona (aldactonul), un anta
gonist al aldosteronului1. Ca i diclotiazida, ea contribuie la eliminarea ionilor de sodiu,
Losartan Losartanum Intern 0,1 g Comprimate a cte 0,lg
clor i a apei, dar nu provoac hipokaliemie (poate conduce chiar la hiperkaliemie) i nu
14.6. PREPARATELE HIPERTENSIVE (REMEDIILE FOLOSITE N
provoac hiperuricemie.
TRATAMENTUL HIPOTENSIUNILOR ARTERIALE)
Tratamentul antihipertensiv contemporan se face prin asociere de medicamente cu
mecanisme diferite de aciune. Aceasta pennite n acelai timp s acionm asupra di
Hipotensiunea arterial acut poate fi cauzat de insuficiena cardiac acut i (sau)
feritelor etape de reglare vasomotorie i asigur tratament mai eficient al bolnavilor cu
colapsul vascular.
hipertensiune arterial (mai detailat despre diuretice vezi. cap. 16).
nainte de a administra remediile medicamentoase, e necesar s se precizeze cauza
Preparate antihipertensive hipotensiunii (infarct sau distrofia miocardului, intoxicaie cu substane chimice sau
Dozele pentru aduli; toxine microbiene etc.), deoarece tratamentul cauzal n majoritatea cazurilor e varianta
Denumirea preparatului, cea mai optim. Terapia patogenetic a hipotensiunilor arteriale acute se nfptuiete, de
cile de administrare a Formele de livrare
condiiile de pstrare fapt, cu preparatele, care mresc presiunea arterial. ns ele pot i trebuie folosite n ca
preparatelor
1 2 3 zurile cnd nu afecteaz circulaia regionar, mai ales n organele de importan vital.
Clofelin Clophelinum Intern - 0,000075-0,00015 g, Comprimate a cte 0,000075 Lund n considerare c scderea presiunii arteriale e legat de micorarea debitu
subcutanat, intramuscular i in i 0,000 1 5 g; fiole 1 ml soluie lui cardiac i (sau) de scderea rezistenei periferice, principalele remedii hipertensive,
travenos - 0,00005 - 0,0001 g 0,01% folosite n hipotensiunea acut, pot fi subdivizate n urmtoarele grupe.
(intravenos lent n 10 ml soluie Remedii ce mresc debitul cardiac i tonusul vaselor periferice
izotonic de clorur de sodiu) Adrenomimeticele
Guanfacin -Guanfacimtm Intern 0,0005-0,001 g Comprimate a cte 0,0005; Adrenalin clorhidrat
0,001 i 0,002g Remedii care mresc n special tonusul vaselor periferice
Moxonidin - Moxonidine Intern 0,0002-0,0004 g Comprimate a cte 0,0002-
a) Adrenomimeticele
0,0004 g
Noradrenalin hidrotartrat
Mezaton
Metildop - Methildopha Intern - 0,25 g Comprimate a cte 0,25g b) Remedii cu aciune musculotrop

Apresin Apressinum Intern - 0,01-0,025 g Comprimate drajefiate i Angiotensinamid
drajeuri a cte 0,01 i 0,025 g Farmacologia adrenomimeticelor a fost deja expus (vezi capitolul 4:4.1.).
Diazoxid - Diazoxidum Intravenos - 0,075 -0,3g Fiole a cte 0,3 g (20 ml) Angiotensinamid (hipertensin, angiotensin II) prezint o amid a sub
stanei native vasopresoare angiotensina II, sintetizat n organism (vezi fig. 14.10.)

1
Mineralocorticoidu! aldosteron reine n organism ionii de sodiu i cantitile respective de ap,
i contribuie la eliminarea ionilor de potasiu (vezi cap. 20; 20.5).
1
Au fost sintetizate preparate noi utilizate n hipotensiunile arteriale: midodrin a - alfa-
adrenomimetic, regulton etc. - simpatomimetic.
362 D. A. HARCHEVICI
Structura angiotensinei II (ce prezint un octapepdit) e stabilit i e realizat sinte
za ei, la fel i a angiotensinamidei, care e livrat n calitate de preparat medicamentos.
Principala aciune a angiotensinamidei este efectul vasoconstrictor dup care ntrece
noradrenalina aproximativ de 40 de ori. Efectul vasoconstrictor al angiotensinamidei
e legat ndeosebi de aciunea ei musculotrop Ia nivelul artereriolelor. n acelai timp
tonusul venelor crete nensemnat. Mai puternic se constrict arteriolele organelor in
terne, pielii i rinichilor. Angiotensinamida n-are influen direct asupra inimii i coro
narelor. Nu provoac aritmii.
Modificrile funciei inimii (de exemplu, bradicardia) au un caracter secundar i
sunt consecina creterii presiunii arteriale.
Important este influena stimulant a angiotensinamidei asupra producerii de al-
dosteron, ceea ce se manifest prin schimbri pronunate n metabolismul electrolitic
(vezi cap. 20; 20.5.). O importan deosebit pentru presiunea arterial are retenia n
organism a ionilor de sodiu, care induce creterea volumului de lichid extracelular i a
tensiunii arteriale.
Angiotensinamida intensific secreia adrenalinei n medulosuprarenale. Afar de
aceasta, ea stimuleaz ntr-o oarecare msur centrul vasomotor, ganglionii simpatici
i amplific efectele periferice ale adrenalinei. ns toate aceste aciuni nu joac un rol
substanial n hipertensiunea, care evolueaz la introducerea angiotensinamidei.
Angiotensinamida se administreaz intravenos1. Ea acioneaz un timp foarte scurt.
Dup datele de care dispunem, mai bine de 50% de angiotensin II se distruge pe par
cursul unei circulaii a sngelui, de aceea mai raional este perfuzia permanent a solu
iei de angiotensinamid cu o anumit vitez, care menine nivelul necesar al presiunii
arteriale. Totodat trebuie inut cont de faptul c arteriolele se constrict i aceasta poate
deregla microcirculaia tisular. Dac preparatul nimerete n esuturile perivenulare, nu
are loc necrotizarea lor (spre deosebire de noradrenalina). Tahifilaxia la administrarea
angiotensinamidei nu apare. Angiotensinamida se folosete n hipotensiunea arterial
acut. Dintre efectele nedorite sunt posibile reacii alergice cutanate, cefalee. Una dintre
reaciile adverse este vasoconstricia renal.
In calitate de remedii hipertensive sunt propui compuii alchilizotioureici - m e-
tiron i etiron.
Prescrierea preparatelor hipertensive n hipotensiunile acute trebuie s fie bine ar
gumentat. De exemplu, trebuie folosite cu precauie substanele vasoconstrictoare de
tipul adrenomimeticelor i angiotensinamidei, deoarece ele, mrind presiunea arterial
sistemic, concomitent pot nruti circulaia tisular ca urmare a spasmului arteri-
olelor. n legtur cu aceasta, n anumite cazuri e mai important s se intensifice mi
crocirculaia tisular (de exemplu, cu doze mici de a- adrenoblocante sau cu remedii
vasodilatatoare musculotrope de tipul nitroprusiatului de sodiu), dect s se mreasc
presiunea arterial sistemic. n unele cazuri, n infarctul de miocard cu hipotensiune,
efect satisfctor asupra circulaiei i presiunii arteriale se poate obine doar cu glicozi-
dele cardiace.
1
Angiotensinamida se livreaz n fiole ce conin 0,0005, 0,001 i 0,005 substan (se dizolv
ex tempore). Se administreaz prin perfuzie intravenoas cte 0,005 angiotensinamid n 50 ml
soluie izotonic NaCl sau soluie de glucoz de 5%.
FARMACOLOGIE - 363
Prezint interes substanele cu ajutorul crora se poate intensifica lucrul inimii i
concomitent scdea rezistena vascular periferic (de exemplu, p- adrenomimeticele,
n special izadrina).
Totodat sunt remedii medicamentoase cu aciune cardiotonic, care scad rezistena
regional a vaselor. Un aa preparat este d o p a m i n a, precursorul noradrenalinei.
n doze mici (1-5 pg/kg pe min.), stimulnd receptorii dopaminergici periferici,
dopamina dilat vasele renale i mezenteriale. n acest caz funcia inimii rmne practic
neschimbat. Pe fundalul aciunii blocanteor alfa - adrenergice vasodilatarea renal i
mezenterial nu se schimb. La administrarea dozelor medii (5- 20 pg/kg/min.) debitul
cardiac i frecvena contaciilor inimii crete (datorit stimulrii P} adrenorecepto-
rilor). Fluxul renal crete. Rezistena periferic general rmne practic neschimbat.
Presiunea arterial nu se modific sau crete.
La administrarea dopaminei n doze mari efectul a - adrenomimetic devine mai
pronunat. Rezistena vascular periferic i presiunea arterial cresc (acest efecte este
anihilat de a- adrenoblocante). Rezistena vaselor renale de asemenea crete. Debitul
cardiac i frecvena contraciilor inimii se mresc (aceste efecte sunt nlturate de p -
adrenoblocante). Afar de aceasta, dopamina poate provoca aritmii cardiace. Dopamina
nu influeneaz asupra receptorilor dopaminergici ai sistemului nervos central, deoarece
nu depete bariera hematoencefalic.
n organism dopamina, afar de oxidare n noradrenalin, se transform n acid
3 - metoxi - 4 - oxifenilacetic (acid homovanilinic) i 3 - metoxi - 4 - oxifenileta-
nolul. Aceste produse metabolice se depisteaz n urin.
Dopamina se administreaz prin perfuzie intravenoas n ocuri de diferit ge
nez.
n hipotensiune cu hipovolemie efect benefic d transfuzia de snge, plasm i
substituenii ei sau soluia izotonic de clorur de sodiu (ndeosebi n hemoragii, deshi
dratarea organismului).
Prin urmare, alegerea preparatelor pentru abolirea hipotensiunii acute trebuie strict
individualizat. ndeosebi trebuie avut n vedere faptul c n tratamentul ocului pe pri
mul loc st nu creterea nivelului tensiunii arteriale, ci lichidarea insuficienei circulaiei
tisulare sau a organelor (de exemplu, inimii, creierului, rinichilor), iar la evidenierea
cauzei principale a fluxului regional neadecvat i alegerea metodelor celor mai eficiente
de nlturare a ei.
n hipotensiunile cronice farmacoterapia are un caracter auxiliar. n aceste cazuri
se folosesc remediile medicamentoase care stimuleaz centrul vasomotor (cafeina, cor-
di amina, preparatele din grupa stricninei), simpatomimeticele (efedrina), remediile to-
nizante generale (preparatele de Schizandra, Ginseng), mineralocorticoizii (preparatele
dezoxicorticosteronului).
-
364 - D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE
14.7.1. PREPARATE VENODILATATOARE
365

PREPARATELE 14.7. VENOTROPE (FLEBOTROPE)

Starea sistemului venos prezint importan pentru circulaia vascular n ntregi La venodilatatoare pot fi atribuite:
me. Dup cum se cunoate, toate compartimentele sistemului cardiovascular nchis sunt 1. Donatorii de NO (nitraii, molsidomina);
strns legate ntre ele, de aceea dereglrile funcionale ale unei verigi se reflect neap 2. a-adrenoblocantele (prazosina, doxazosina);
rat asupra ntregului sistem. n organismul sntos acestea de obicei sunt echilibrate de 3. Simpatoliticele (octadina).
mecanismele compensatorii. Pe fundalul unui proces patologic, reglarea fiziologic a Aciunea vasodilatatoare a preparatelor este de obicei ndreptat att asupra arte-
circulaiei vasculare poate fi insuficient i, n acest caz, este raional de utilizat prepa riilor, ct i a venulelor. ns raportul dintre efectul arteriodilatator i venodilatator la
rate medicamentoase capabile s restabileasc circulaia vascular. diverse preparate este diferit. Unele acioneaz preponderent asupra venelor, altele asu
Preparatele medicamentoase pot aciona i indirect, prin sistemul venos. De aceea, pra arterelor. La o mare parte din preparate dilatarea arterelor i venelor are loc aproape
n unele boli ale inimii (spre exemplu, angina pectoral, insuficiena cardiac), activi n aceiai msur (tab. 14.14). Diferenele nominalizate trebuie luate n considerare la
tatea cordului poate fi normalizat micornd tonusul venelor (capacitive) i, respectiv, utilizarea preparatelor n clinic.
presarcina asupra cordului. Starea tonusului venos i meninerea stabil a tensiunii ar Dup cum se tie, preparatele care dilat vasele capacitante (venoase) micoreaz
teriale joac un rol important, n special n caz de hipotensiune ortostatic. n afar de presarcina asupra inimii (vezi tab 14.14). Aceste remedii prezint un interes deosebit, de
aceasta, exist un ir de patologii rspndite, legate nemijlocit de insuficiena venoas i oarece n strile patologice asigur condiii benefice de lucru a inimii. Aadar, este dovedit
patologia venelor (boala varicoas a membrelor inferioare, hemoroizii). c dilatarea vaselor capacitante i corespunztor micorarea presarcinii asupra inimii este
Din cauza rspndirii pe larg a patologiilor sistemului venos, studiul fundamental i mecanismul de baz a aciunii antianginoase a nitrailor (nitroglicerina .a.). Un mecanism
aplicativ al preparatelor venotrope (flebotrope) prezint un interes deosebit. analogic posed i preparatul anlianginos din grupul sidmoniminelor - molsidomina. Pre
Inervaia venelor (precum i a arterelor) este asigurat prin intermediul inervaiei paratele cu aciune exprimat venodilatatoare sunt utilizate n tratamentul insuficienei
simpatice (adrenergice). n vene se gsesc a, i a, - adrenoreceptori, Ia stimularea cro cardiace acute i cronice (nitroprusiatul de sodiu, milrinona .a.)
ra se produce vasoconstricie. n afar de aceasta sunt i p2-adrenoreceptori, la activarea Tabelul 14.14
crora se produce vasodilataie. Preparatele venodilatatoare
Cu o- adrenoreceptori contacteaz terminaiile (conglomerate varicoase) nervilor
Venodilatatoare
Arteriodilatatoare
Vasodilatatoare nesclective
adrenergici, elibernd mediatorul noradrenalina. a2- i |32 - adrenoreceptorii sunt lo (preparate care
(preparate care dilat (preparate care dilat arterele i
calizai presinaptic i pe membrana postsinaptic, ns n afara sinapsei (adic nu au dilat preponderent
venele ntr-o msur egal)
preponderent venele)
inervaie adrenergic). vasele arteriale)
n reglarea humoral a tonusului venelor un rol deosebit l joac multe substane Donatori de NO (nitro- Vasodilatatoare Donatori de NO
endogene vasoactive, amintite mai sus (vezi tab. 14.11). ns nivelul aciunii venotrope glicerina, mononitrat de miotrope (apresin) (nitroprusiatul de sodiu)
a fiecrei substane nu este pe deplin elucidat. izosorbid, molsidomin)
De obicei, substanele acioneaz asupra vaselor arteriale i venoase unidirecional.
Diferena const n predominarea aciunii asupra tonusului arterelor sau a venelor (vezi
at adrenoblocante Activatori ai
(prazosin, doxazosina) canalelor de *
Inhibitorii enzimei de conversie
(captopril, enalapril, lizinopril)
tab 14.14 i 14.15). Aceasta se refer att la vasoconstrictoare ct i la vasodilatatoare.
(minoxidil, diazoxid)
Sunt cunoscute de asemenea un ir de substane, care Ia fel acioneaz asupra tonusului
arterelor i venelor (de exemplu, nitroprusiatul de sodiu). Totodat exist i unele ex Simpatolitice Blocani de tip L ai Blocanii receptorilor angiotensinei
cepii. Aadar, dihidroergotamina i substana P micoreaz tonusul arterelor, ns asu (octadin) canalelor de C.a2* (losartan, valsartan)
pra venelor exercit aciune constrictoare. Este dovedit c serotonina dilat arteriolele, (nifedipin)
Remedii hipotensive cu aciune central
dar constrict venulele. (clofelin, guanfacin)
Substanele medicamentoase care acioneaz asupra vaselor venoase pot provoca
Ganglioblocante (pentamin)
vasodilatare sau constricie. Deseori este vorba nu de substanele specifice, care aci
Adrenoblocante neselective (ar aj
oneaz numai asupra venelor, dar de diverse grupe de preparate cu aciune exprimat
(fentolamina)
cu component venotrop. Pentru simplificarea descrierii lor, toate aceste preparate vor fi
prezentate ca venodilatatoare i venoconstrictoare. a, fi Adrenoblocante (labetalol)
/-adrenomimetice (izadrin)
Inhibitori ai fosfodiesterazei (milrinon)
366 D. A. HARCHEVICI
Sunt date despre aciunea venotrop a diureticelor de ans - furosemidul. Astfel
ia administrarea intravenoas la bolnavii cu insuficien cardiac la nceput se dilat
venele i apoi survine efectul diuretic.
Majoritatea preparatelor prezentate n tabelul 14.14 se utilizeaz n calitate dc pre
parate hipotensive. Alegerea lor se face n funcie de starea pacientului i de aciunea lor
asupra tonusului venelor.
14.7.2 PREPARATE VENOCONSTRICTOARE (VENOTONIZANTE)
I PREPARATE VENOPROTECTOARE
Preparatele venoconstrictoare (venotonizante) mresc tonusul musculaturii netede
a venelor.
Efectul venoprotector include proprietatea preparatelor de a micora (a prentmpina)
lezarea venelor, de a micora permeabilitatea venulelor, de a mpiedica dezvoltarea edeme
lor, inflainaiei, dereglarea microcirculaiei i lezarea ulterioar a esuturilor nconjurtoare.
Preparatele din aceast grup pot fi grupate n felul urmtor:
1 . Preparate medicamentoase cu efect venoconstrictor (venotonizant).
2. Preparate medicamentoase cu efect venoprotector.
3. Preparate medicamentoase cu efect mixt (efect venotonizant + efect venoprotector).
Reprezentanii fiecrui grup sunt prezentai n tab. 14.15.
Tabelul 14.15
Preparate medicamentoase cu efect venoconstrictor (venotonizant) i venoprotector
Preparate medicamentoase
Preparate medicamentoase venoprotectoare
venoconstrictoare (venotonizante)
a - adrenomimetice: fetanol Preparatele rutinei .i derivaii ei (biojlavonoizi,
(etilefrin), midodrin (gudron) rutozide): rutin(rutozid) troxerutin(troxevazin).
Preparatele din frunzele arborelui Ginkgo biloba:
Alcaloizi dihidrai ai secrii extractul frunzelor (bilobil, ginkio, memoplant),
cornute: dihidroergotoxina, gincor forte (extractul Ginkgo biloba + heptaminol
dihidrotoxina, dihidrotamina, clorhidrat1 + troxerutin).
dihidroergocriptina, vazobral (alfa Preparat medicamentos sintetic (derivat al
dihidrocriptin+cofein) bioxibenzolului): calciu dobezilat (doxium)
Preparate medicamentoase cu aciune mixta.
Bioflavonoizv. detralex (diosmin + gesperidin), diovenor (diosmin).
Preparate din fructele castanului cabalin: escin, reparil, excuzan, esflazin, venoplant,
anavenol (dihidroergocristina mezilat + esculin2 + rutin)
Preparate din ghimpe (ruscus, ruscozide): ciclo-3 fort (extract de ghimpe + hespiridina
metilxalcon + acid ascorbic).
Extract din semine de struguri: endotelon.
Preparat sintetic (derivat al glucofuranozidului): tribenozid (glivenol).
1
Heptaminol clorhidrat -tonizeaza venele varicozate i poseda efect cardiostimulator. Structura
chimica: 6-amino-2-metil-heptan-2-ol clorhidrat.
2 Esculin - glicozidul cumarinei din frunzele i scoara catanului de congo (glicon - glucoza;
aglicon - 6,7 -dioxicumarin)
FARMACOLOGIE 367
14.7.3. UTILIZAREA PREPARATELOR VENOCONSTRICTOARE
(VENOTONIZANTE) I VENOPROTECTOARE
Una din posibilele indicaii practice ale preparatelor venoconstrictoare este trata
mentul h i p o t e n s i u n i i arteriale ortostatice.
\ Pentru terapia hipotensiunii ortostatice este necesar, n special, de substane cu ac
iune selectiv asupra tonusului vascular (creterea acestuia). ns aceste preparate lip
sesc. De aceea, la moment sunt utilizate ndeosebi a-adrenomimeticele i acaloizii dihi-
dratai ai secrii comute. la care componentul venoconstrictor are un efect pronunat.
I o. - adrenomimetiede se refer la preparatele sintetice.
F e t a n o 1 u 1 (etilefrina) - agonist al a,-adrenoreceptorilor, tonizeaz vasele.
f Mrete tensiunea arterial, efectul fiind de lung durat. Se administreaz intern i
j parenteral n stri hipotonice, inclusiv hipotensia ortostatic.
M i d o d r i n u 1 (gutron), de asemenea poseda aciune predominant asupra a2-
adrenoreceptorilor. Stimularea lor induce constricia arteriolelor i venulelor, ca rezultat
i crete tensiunea arterial. Efectul survine treptat i se pstreaz timp ndelungat. n or
ganism din midodrin se formeaz un metabolit activ (deslimidodrin), care dup activita
tea sa este superior substanei iniiale. n aa fel midodrinul este un promedicament. Se
utilizeaz n strile de hipotonie, dar i n hipotensiunea ortostatic. Se introduce intern
I i intravenos.
Acaloizii dehidratani ai degeelului (dehidroergotamin etc.) posed o activitate
j sporit asupra vaselor. Sunt agoniti-antagoniti pariali ai a-adrenoreceptorilor. Blo
cnd a-adrenoreceptorii arteriilor acetia provoac hipotensiune. Agonismul portal al
acestor preparate se evideniaz n privina venelor, pe care le tonizeaz. Graie ultimu
lui, dihidroergotamina mezilat i ali alcaloizi dihidroergotaminici ai degeelului sunt
( larg utilizai pentru profilaxia hipotensiunii ortostatice. Preparatele se introduc intern i
parenteral.
n unele cazuri de hipotensiune ortostatic se indic preparatele de castan, tribeno-
zid (vezi mai jos), dei acestea sunt mai puin eficiente dect cele menionate mai sus.
O patologie deosebit de rspndit este insuficiena venoas cronic a
extremitilor inferioare. Dilatrile varicoase ale venelor se atest la
10-40% din populaia rilor dezvoltate. Una din cele mai grave manifestri ale aces
tei patologii - ulcerul trofic al pielii - se atest la 1-2%.
La baza dezvoltrii insuficienei venoase cronice a membrelor inferioare este sc
derea contractilitaii muchilor netezi ai pereilor venoi, dilatarea patologic a venelor
i insuficiena valvelor venoase (schema 14.8). Apare staza venoas i creterea presiu
nii venoase. Pe acest fond se activeaz leucocitele i celulele endoteliului. Pe suprafaa
acestora apare o cantitate mare de molecule de adeziune, ce contribuie la conlucrarea
(sinergismul) leucocitelor cu endoteliul. Deosebit de activ acest proces are loc n capi
lare i venule. Apoi are loc extravazarea leucocitelor n esuturile adiacente. n urma
degranulrii leucocitelor activate se elimin enzime proteolitice, citokine, radicali liberi
de hidrogen i alte substane biologic active, care modific (lezeaz) proteinele structu
rale, contractile i de transport, receptorii i ali componeni tisulari. De asemenea crete
i permeabilitatea vaselor patului microcirculator.
 -
368
In urma hipertensiunii venoase i al distrugerii leucocitelor
D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE -
A. PREPARATELE CU ACIUNE VENOTONIZANT I VENOPROTECTOARE
369
venelor i ale esuturilor
adiacente apare o insuficien microcirculatorie acut. Aceasta duce la dezvoltarea edeme
lor, apariia inflamaici i a distinciei tisulare pn la formarea ulcerelor trofice ale pielii. Cel mai eficient preparat din aceast grup este detralexul (datlon 500). Acesta
Tratamentul acestei patologii const din metode chirurgicale i metode de compen conine bioflavonoizi de diosmin (90 %) i hesperidin1 (10 %). In intestine, sub aciunea
sare. Cu toate acestea, n ultimul timp se atrage tot mai mult atenie farmacoterapiei, microorganismelor, dosmina este transformat rapid n agliconul diosmetin, care este
ceea ce conduce la apariia unui noi preparate venotrope mai eficiente. asimilat. Astfel, ultima este principiul activ al detralexului la administrarea oral.
Pentru tratamentul insuficienei cronice venoase a extremitilor inferioare sunt fo Structura chimic a unui ir de substane cu aciune venotrop
losite:
A. Preparate cu aciune venotonizant i venoprotectoare:
a) De origine vegetal (bioflavonoidele, preparatele fructelor i altor pri ale cas
tanului, preparatele din ghimpe, extract din semine de poam).
b) Preparate sintetice (tribenozid).

B. Preparate cu efect v e n o p r o t e c t o r :
a) De origine vegetal (preparatele ruteniului i ale derivailor si, preparate din
frunzele arborelui Ginkgo biloba);
b) Preparate sintetice (dobezilat de calciu).

Tribenozid Dobesilat de calciu

Insufuciena venoas cronic a membrelor inferioare
(apar teleangiectazii, dilatarea varicoas a venelor, edeme ale membrelor
inferioare, lipodermatosceroz, hiperpigmentarea cutanat, eczem, ulcere
trofice, ceea. ce se manifest subiectiv prin greutate i oboseal n membrele
inferioare, dureri, usturime, iritaie pe parcursul venelor dilatate, crampe
nocturne, etc.)
Preparatul are aciune divers, care permite tratarea eficient a insuficienei venoa
se cronice a membrelor inferioare. Astfel, el crete tonusul venos, scade permeabilitatea
capilarelor, mbuntete microcirculaia. Mai mult ca att, preparatul micoreaz pro
ducerea moleculelor adezive, ncetinete activarea i adeziunea leucocitelor, micoreaz
procesul inflamator, inhib producerea mediatorilor inflamatori i a radicalilor liberi de

Schema 14.8. Mecanismele dezvoltrii insuficienei venoase cronice 1

Se extrage din fructe verzi de portocal chinezesc {Citrus sinensis ), din familia rutaccelor ( Ru-
a membrelor inferioare laceae). Diosmin se obine pe cale sintetic din hesperidin.
370 D. A. HARCHEVICI
hidrogen; de asemenea se observ mbuntirea refluxului limfatic. Toate acestea au un
efect benefic asupra fluxului venos, microcirculaiei i troficii tisulare.
Preparatul se administreaz intern. Datorit faptului c detralexul se elibereaz
n form micronizat, adic cu mrime molecular mult mai mic (< 2 jim; mrimea
obinuit a moleculelor nemicronizate este de aproximativ 60 pm), el se absoarbe mult
mai bine din intestine dect sub form nemicronizat. Timpul de njumtire a djo-
smetinei T !/2 -8-12 ore. Este excretat prin rinichi ( 2/3) i cu bila (~ 1/3) sub forma
unor metabolii.
Peparatul se absoarbe i la administrarea cutanat.
De obicei detralexul este suportat bine. Efectele adverse sunt slab pronunate i au
caracter trector. Sunt posibile manifestri dispeptice, dureri n regiunea epigastric,
dereglri de somn, cefalee .a.
Pe lng tratamentul eficient al insuficienei venoase cronice a membrelor inferioa
re, detralexul are efect benefic n varicele hemoroidale acute.
La acelai grup de medicamente se refer preparatele din fructe de castan cabalin
( Aesculus hippocastanum L). Ca substan activ sunt derivatele hidroxicumarinei - gli-
cozidele triterpenice (saponinele). Sunt produse multe preparate care conin extract din
castan cabalin -escin1, repari 1, eseu zan .a. Toate acestea posed efecte venoto-
nizant, antiedematos i anti inflamator. Se administreaz intern sau percutan. La utilizarea
lor deseori spar manifestri dispeptice. Administrarea local a preparatelor respective (de
FARMACOLOGIE
_ 371
B. PREPARATELE CU ACIUNE VENOPROTECTOARE
Cel mai bine simt studiate substanele cu aciune P-vitaminic. Acestea fac parte din
grupul bioflavonoizilor de origine vegetal. Preparatul principal este rutina (rutozidul)1. Ea
micoreaz permeabilitatea i fragilitatea capilarelor. mbuntete microcirculaia, mico
reaz edemele. Are aciune benefic n insuficiena venoas cronic a membrelor inferioare.
Analog al rutinei dup mecanismul de aciune este derivatul semisintetic al ei t r o
x e r u t i n a (troxevazin, venoruton). Se administreaz intern, parenteral i local (sub
-
form de gel). La administrarea intern t l/2 24 ore. Se elimin preponderent cu bila.
Efecte adverse: n cazuri unice apar afeciuni erozive ale tractului gastrointestinal, erup
ii cutanate de origine alergic, dureri de cap.
Prezint interes preparatele din frunzele Arborelui pagodelor (Ginkgo biloba2).
Substanele active sunt flavonoizii i terpenlactonele (gincolid, bilobalid). n medicina
practic se utilizeaz extract standardizat din frunzele de Ginkgo biloba. Acesta se co
mercializeaz sub denumirile de b i 1 o b i 1, g i n i o, memoplant. Manifest efec
te antioxidant, antiedematos i antiagregant. Se administreaz intern. Se absoarbe bine.
T /2 4,5 ore. Cteodat apar mani festri dispeptice, reaci i alergice cutanate, dureri de cap.
Preparatul sintetic dobezilat de calciu (doxium) crete rezistena ca
pilarelor, scade permeabilitatea acestora, amelioreaz microcirculaia i proprietile
reologice ale sngelui, ntructva scade agregabilitatea trombocitelor. Pentru aciune

ex. r e p a r i 1 - g e 1) poate cauza reacii alergice cutanate.
Aciune venotonizant (a-adrenomimetic) i antiedematoas posed i prepa
ratele din ghimpe (Ruscus aculeatus)2. Acestea conin saponine i fiavono-
izi. Componena complet nu este cunoscut. Sunt produse preparate combinate. Unul
din acestea este c i 1 o 3 f o r t (extract de ghimpe + metihalcon de hesperidin +
acid ascorbic). Se administreaz intern. Efecte adverse - dureri n regiunea abdominal,
grea.
Alt preparat de origine vegetal este endotelonul. Prezint un extract purificat
din semine de struguri cu coninut standard de oligomeri procianidolici. Interacionnd
cu mucopolizaharidele peretelui venos, activeaz sinteza colagenului. Endotelonul are
sistemic se administreaz intern. Se absoarbe bine din intestine. Acioneaz un timp
scurt. T 1 or. Se elimin sub form neschimbat cu urina. Pot aprea manifestri
nedorite ca dereglri dispeptice, reacii alergice cutanate. Ultimele, cteodat, sunt in
dicaie pentru stoparea administrrii preparatului.
Preparatul se absoarbe i la administrarea percutan.
14.7.4. VENOSCLEROTERAPIA
In cazul de fa este vorba despre utilizarea preparatelor venosclerozante, care la
introducerea n ven induc sclerozarea acesteia. n locul vasului venos se formeaz esut
conjunctiv, care uneori se absoarbe complet. De obicei n calitate de preparate scle-

efecte venotonizant i venoprotector. Micoreaz fragilitatea i permeabilitatea capila
relor. Se administreaz intern. Se absoarbe rapid din intestine. T /2 5-10 ore. Se elimi
n prin rinichi i cu bila. Dintre efecte nedorite apar dureri abdominale, grea, cefalee,
cteodat reacii alergice cutanate.
Preparatul t r i b e n o z i d (glivenol) este o substan sintetic, derivat al gluco-
furanozidei. Posed efect venotonizant, venoprotector i capilaroprotector, amelioreaz
microcirculaia, micoreaz inflamaia. Se administreaz intern, local i intrarectal3. Se
asoarbe bine din intestine; t /2 ~ 24 ore. Metaboliii sunt eliminai prin rinichi. Deseori
cauzeaz efecte adverse (erupii cutanate, manifestri dispeptice . a.), ceea ce frecvent
constituie cauza ntreruperii administrrii preparatului.
1
Escina - amestec de triterpensaponine (p-escin, criptescin, barringtogenol .a.).
2
Ghimpele - merior, ruscus (Ruscus). Genul plantelor venic verzi (semiarbust) din familia
ruscaceelor.
3
In hemoroizi se utilizeaz preparatul Procto-Glivenol supozitorii i unguent.
rozante sunt utilizai unii detergeni (coaguleaz proteinele endoteliae) sau substane
hiperosmolare (deshidrateaz celulele endoteliae). La noi n ar sunt utilizai cu acest
scop detergenii d e c i 1 a t (trombovar, fibro-vein) i polidocanol (etoxiscleron),
care au aciune superficial i cauzeaz lezarea endoteliului venos i formarea trombi-
lor, ceea ce induce obliterarea venei.
14.7.5. TRATAMENTUL LOCAL AL DILATRII VARICOASE
A VENELOR MEMBRELOR INFERIOARE
Aplicarea local a preparatelor are un rol adiional. ns, lund n considerare sim
plitatea, aceast metod se utilizeaz destul de des, cu toate c eficiena nu este ntot-
1
Se conine n frunzele rutei de grdin, hric, salcmul japonez i alte plante.
2
Genul arborilor foioi, familia gingko. nlimea pn la 30-40 m. Triesc mai mult de 1000
de ani.
372 D. A. HARCHEVICI
deauna vizibil. Ca tratament local se indic majoritatea preparatelor cu aciune veno-
protectoare menionate (gel din preparate de Gingko, crem cu preparatul combinat
ciclo-3 forte, unguente cu troxerutin, gel din preparatele castanului cabalin venitan
.a.); preparatele care mpiedic formarea trombilor (unguente i geluri cu heparin);
glucocorticoizi care au efecte anti inflamator i antialergic (n unguente, creme; n speci
al n dermatite i eczeme); preparate antimicrobiene; anestezice locale, ct i substanele
care accelereaz curarea i vindecarea ulcerelor.
La administrarea local trebuie s se in cont de posibilitatea sensibilizrii i dez
voltrii ulterioare a dcrmatitei de contact. De aceea, mai nti este de dorit s se con
troleze reacia pielii pacientului la preparatele alese. De asemenea trebuie utilizate cu
precauie preparatele medicamentoase, care deseori cauzeaz reacii alergice la aplica
rea percutan (de exemplu: anestezicele locale, neomicina, polimixina, unele preparate
venotrope, heparinoizii etc.).
Capitolul 15
PREPARATELE CU INFLUENT ASUPRA FUNCIILOR
TUBULUI DIGESTIV
Dereglrile activitii secretorii i motorii ale tubului digestiv se ntlnesc n multe
maladii i stri patologice. Pentru normalizarea funciilor tubului digestiv se folosete
un arsenal variat de remedii medicamentoase, dar care include preponderent preparatele
ce nemijlocit influeneaz activitatea secretorie i motorie a stomacului, intestinului,
precum i activitatea excretorie a pancreasului i ficatului. Totodat se studiaz de ase
menea preparatele ce regleaz apetitul, precum i remediile emetice i antiemetice.
15.1. PREPARATELE CE INFLUENEAZ APETITUL

14.7.6. PREPARATELE UTILIZATE N PROFILAXIA Pofta de mncare este reglat de un sistem neuroumoral destul de complicat, ce include
I TRATAMENTUL TROMBOZE! VENELOR att mecanisme centrale, ct i periferice. Senzaiile gustative, olfactive, vizuale, reflexele
tubului digestiv, metabolismul esuturilor periferice, influenele hormonale - convenional
Una din cile prevenirii trombozei este normalizarea circulaiei sanguine dereglate, se refer la mecanismele periferice. In sistemul nervos central apetitul este controlat de
inclusiv i a celei venoase. La necesitate, se apeleaz la preparatele care previn formarea centrul foamei (nucleii laterali ai hipolalamusului) i centrul saietii (nucleii ventro-
trombilor sau induc descompunerea lor (vezi cap. 19). La acestea se refer urmtoarele mediali ai hipotalamusului). Apetitul, ntr-o mare msur, depinde de starea funcional a
grupuri: cmtiagregantele, anticoagulantele, fibrinoliticele, precum i substanele care sistemului limbic i a scoarei cerebrale (ndeosebi lobii frontali). Referitor la mecanismele
amelioreaz calitatea reologic a sngelui (pentoxifilina (trental); dextranii cu masa mediatoare, rolul principal n reglarea apetitului l au sistemele noradrenergic, dopaminer
molecul mic (reopoliglucina) .a.). gic, serotoninergic i receptorii respectivi (pp (32 -receptorii; a,-receptorii, D, -receptorii,
Alegerea preparatelor se va face n funcie de gravitatea patologiei i starea pacien 5-HT-]B i 5-HT. -receptorii). n hipotalamus s-au depistat neuropeptide, care particip la
tului. reglarea apetitului i balanei energetice. O parte din ele cresc apetitul (aciune orexigen).
PREPARATE VENOTROPE Din acestea fac parte neuropeptida Y, orexinele A i B, grelina1, hormon care stimuleaz
producerea hormonului de cretere, GABA .a. Totodat, se secret substane endogene,
care diminueaz apetitul (efect anorexigen). Acestea sunt repezentante de leptin2, hormo
Doza terapeutic medie nul a-melanostimulator, hormonii care stimuleaz eliberarea hormonilor tireotrop i adre-
Denumirea pentru aduli; calea de Forma de livrare nocorticotrop, neurotensinui, serotonina, peptidele de tip glucagon, colecistokinina .a.
administrare
Preparatele orexigene se indic n caz de diminuare a apetitului. Cu
Detralex - Detralex Intern 0,5 Comprimate a cte 0,5 g. -
acest scop se folosesc amarele, de exemplu tinctura de pelin, cptat din iarba
Escin - Escin Intern 0,02-0,04 g; Comprimate (drajee) a cte de pelin {Artemisia absinthium). Tinctura de pelin conine glicozidul absintin, precum
(Reparil) . gel local. 0,02 g; gel i crem de 1% i uleiul eteric, constituit din terpeni i izomerul camforului - absentol. Mecanismul
i 5% cte 40,0 i 50,0 g. de aciune se reduce la excitarea nemijlocit a receptorilor mucoasei cavitii bucale
cu stimularea reflectorie a centrului foamei. La utilizarea ulterioar a alimentelor se
Ciclo-3 fort - Cyclo-3 fort Intern 0,4 g. Capsule a cte 0,4 g.
intensific prima faz (reflectorie compus) a secreiei gastrice. Amarele propriu-zise
Tribenozid - Tribenozide Intern 0,2-0,4 g. Capsule a cte 0,4 g; nu mresc secreia de suc gastric.
(Glivenol) comprimate a cte 0,2 g.
Troxerutin - Troxerutin Intern 0,3-0,6 g; Capsule a cte 0,2 i 0,4 g; 1
Grelina - peptid (28 aminoacizi); este secretat primar n stomac, de unde ptrunde n sistemul
(Troxevazin) intravenos i intramuscular soluie de 10% n fiole de sanguin. Este un ligand endogen al reptorilor care regleaz producerea hormonului somatotrop.
0,5g; 5 ml; gel de 2% n tuburi a Efectul orexigen l manifest asupra hipotalamusului i, probabil, este mediat de neuropeplidul Y.
gel local. cte 40,0 g. 2
Leptina - hormon produs de celulele esutului adipos (adipocite). Nimerind n snge, apoi n
i lobii - Bilobil Intern 0,02-0,04 g. Capsule a cte 0,04 g; hipotalamus, leptina semnaleaz despre starea rezervelor energetice ale esutului adipos. Leptina
(Ginkgo biloba) comprimate a cte 0,05 g. micoreaz apetitul, prentmpinnd dezvoltarea obezitii. Aceasta e legat de faptul c n hipotala
mus ea inhib producerea compuilor orexigeni i stimuleaz formarea substanelor anorexigene.
 374 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 375
Din remediile orexigene face parte i insulina care provoac senzaia de foame Farmacoterapia strilor patologice respective se elaboreaz n conformitate cu par
prin diminuarea nivelului glucozei n snge (detalii vezi n capitolul 20.4.). Sc presupu ticularitile funciei secretorii a stomacului i reglarea ei neuroumoral.
ne c n centrul saietii sunt receptori speciali glicoreceptori ce reacioneaz la dife Influena farmacologic asupra activitii secretorii a glandelor gastrice deseori ne
rena arterio-venoas a glucozei. Glucagonul, ce provoac hiperglicemie, influeneaz cesit asigurarea capacitii adecvate de digestie a sucului gastric. In insuficiena glan
apetitul contrar insulinei. delor gastrice se indic preparatele ce stimuleaz secreia sau cele de substituie. Toto
Efect orexigen manifest i unele remedii psihotrope (aminazina, amitriptilina, liti- dat, n unele maladii i stri patologice poate fi necesar reducerea activitii secretorii
ul carbonat), antihipertensivele neurotrope (clofelina), anaboizantele steroidiene. a stomacului. De exemplu, n ulcerul gastric i gastrita hiperacid1 inhibiia secreiei
Intr-o grup aparte sunt clasate remediile ce inhib apetitul (preparatele anore- sucului gastric i diminuarea aciditii lui vor influena benefic asupra evoluiei proce
xigene ). Ele se utilizeaz n tratamentul obezitii alimentare2, care agraveaz evoluia sului patologic.
multor maladii, contribuie la dereglarea metabolismului i la perturbarea activitii sis Tabelul 15.1
temului cardiovascular. Efectele unor hormoni ai tractului gastrointestinal
Calea cea mai raional de tratament a obezitii const n limitarea cantitii de
Efectele
alimente ingerate. Insa, n acest caz factorul limitant este senzaia neplcut dc foame.
Pentru abolirea ei, n unele situaii recurg la preparatele anorexigene. (vezi cap. 23) Secreia Secreia Contracia
Preparatul Secreia HC1 vezicuiii
enzimelor hidrocarbonatu-
gastric biliare
15.2. PREPARATELE CU INFLUEN ASUPRA FUNCIILOR pancreatice lui pancreatic
GLANDELOR SALIVARE Gastrina ++ ++ + +
Secretina - - + ++ +
Reglarea farmacologic a funciilor glandelor salivare se efectueaz preponderent Colecistochinina - ++ + -H-

prin influena asupra inervaiei lor. Dup cum se tie, excitarea receptorilor colinergici
provoac eliminarea unei salive apoase abundente, din care cauz preparatele cu aciune
M-colinomimetic (pilocarpina clorhidrat, carbacolina, prozerina etc.) cresc salivaia.
M-colinoliticele (grupa atropinei), invers, inhib secreia glandelor salivare. Importan
practic au anume aceste substane, fiind utile n hipersalivaia indus de parkinsonism,
helmintiaze, intoxicaii cu srurile metalelor grele.
La utilizarea M-colinoliticelor dup alte indicaii (ulcer duodenal i gastric, stri
spastice ale organelor interne) oprimarea secreiei glandelor salivare, manifestat prin
uscciunea gurii, este ca o reacie advers.
15.3. PREPARATELE UTILIZATE N DEREGLRILE FUNCIILOR
GLANDELOR GASTRICE
Secreia glandelor gastrice se afl sub controlul parasimpaticului, precum i a unor
hormoni ai tractului gastrointestinal i ai altor substane endogene. De exemplu, crete
rea tonusului nervului vag, precum i eliberarea gastrinei i histaminei intensific activi
tatea secretorie a stomacului. Totodat nlturarea influenelor coinergice sau a aciunii
histaminei i gastrinei micoreaz secreia sucului gastric. Exist un ir de substan
e, formate n organism, care inhib secreia glandelor gastrice, printre care: secretina,
colecistochinina (tab.15.1.), prostaglandinele (de exemplu, prostaglandina E2), peptida
vasoactiv intestinal (VIP3), peptida ce inhib secreia stomacului (GIP4) etc.
1
De la grec. an - negare, orexis - apetit.
2
De la lat. alimentarius - alimentar, alo - a hrni.
3
VIP - vasoactive intestinal peptide.
4
GIP - gastric inhibitory peptide.
(pancreozimina)
Not: efect stimulator, efect inhibitor
15.3.1. PREPARATELE CE MRESC SECREIA GLANDELOR GASTRICE.
PREPARATELE DE SUBSTITUIE
Din aceste grupe fac parte remediile diagnostice i curative, inclusiv i cele de
substituie.
Cu scop diagnostic se indic gastrina, histamina, substanele extractive.
Aceste remedii cresc evident secreia de suc gastric dac diminuarea secreiei gastrice
este de origine funcional, dar practic nu sunt eficiente n afeciunile organice cu se
creie sczut.
n aceste cazuri gastrina este preparatul de diagnostic cel mai efectiv. Ea se formea
z n partea antral a stomacului (la administrarea hranei), apoi se absoarbe n snge
i ajunge la glandele prtii fundale a stomacului, mrind secreia lor. Dup activitate
gastrina depete de cteva ori histamina i acioneaz mai selectiv asupra glandelor
gastrice. Preparatul exercit de asemenea aciune stimulatoare asupra celulelor paracri
ne de tipul celor enterocromafine sau asupra mastocitelor ce contribuie la eliberarea din
ele a histaminei. Gastrina const din dou polipeptide (gastrina 1 i gastrina 2) fiecare
coninnd cte 17 aminoacizi.
Gastrina, ca i histamina, majoreaz secreia de acid clorhidric i pepsinogen, precum
i a factorului Kasl. Ea stimuleaz de asemenea secreia pancreasului i formarea bilei.
n practica medical se folosete fragmentul sintetic al gastrinei ce const din
5 reziduuri de aminoacizi sub denumirea de pentagastrin.
De la grec. hiper - foarte, lat .acidus - acid.
 376 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 377
H i s t a m i n a, stimulnd receptorii H2-histaminergici, mrete evident cantitatea
de suc gastric i aciditatea lui. Este necesar de menionat c spectrul de aciune al hisla-
minei este destul de larg. Preparatul micoreaz presiunea arterial, crete permeabili
tatea vaselor, mrete tonusul musculaturii netede a bronhiilor, intestinului etc. Pentru
a mpiedica apariia acestor efecte, preventiv se administreaz unul din preparatele an-
tihistaminice ce blocheaz Hj-receptorii (dimedrol, diprazin, diazolin; vezi capitolul
25). Acestea din urm inhib toate efectele histaminei n afar de influena stimulatoare
asupra secreiei gastrice (poate s persiste doar o hipotensiune uoar indus de hista-
min)1.
Din preparatele ce cresc secreia sucului gastric fac parte
apele minerale carbonate.
In insuficiena glandelor gastrice deseori se indic preparatele de substitu-
ie-sucul gastric natural sau artificial, pepsi na i acidul 1 o r-
h i d r i c diluat.

15.3.2. PREPARATELE CE INHIB SECREIA GASTRICA

Astfel de preparate, de regul, se folosesc n afeciunile ulcerigene ale mucoasei

gastrice i duodenale care survin n urma disbalanei dintre aciunea eroziv a acidului
clorhidric, pepsinei i mecanismele de protecie ale mucoasei. De aceea, tactica trata
mentului se reduce la diminuarea activitii secretorii a sucului gastric i amplificarea Fig. 15.1. Locul de aciune al preparatelor ce inhib secreia acidului clorhidric.
mecanismelor citoprotectoare. CECF - celulele enterocromafinice (paracrine), G - receptorii gastrinici (receptorii colecisto-
Principalele preparate ce inhib secreia acidului clorhidric de ctre glandele gastri chininici CCK-B). Blocantul acestor receptori este proglumida; Pg receptorii prostaglandinici;
ce pot fi subdivizate n urmtoarele grupe (fig. 15.1 .): ,- receptorii histaminergici; M3-m-colinoreceptorii; N-n-colinoreceptorii; Acc - acetilcolina.
I. Inhibitorii pompei protonice (+) - aciune stimulatorie; (-) - aciune blocant (inhibitorie).
Omeprazol Pantoprazol
II. 1 o c a n l e 1 e H2-r ecept orilor histaminergici protonice (H+ICATPazei) a celu
Ranitidin Famotidin Cimetidin lelor gastrice parietale (fig. 1 5.2.).
III. Colinoblocantele Omeprazolul, fiind o baz slab,
a) M-colinoblocantele neselective la pH neutru este neefectiv, iar n
Atropin sulfat mediul acid al tubilor celulelor
b) M -colinoblocantele selective parietale se transform n meta-
Pirenzepin 4

bolitul activ sulfenamid, care ire

IV. Prostaglandinele i derivaii lor sintetici versibil blocheaz H"K+ATPaza
Misoprostol membranar, interacionnd cu
In afar de acestea, sunt de perspectiv blocantele receptorilor gastriniei. Deja au ea prin punile disulfidice. Prin
fost sintetizate primele preparate de acest tip (de exemplu, p r o g 1 u m i d a), dar care aceasta se explic selectivitatea
nc nu au cptat utilizare practic. nalt a omeprazolului anume
Un succes important n cptarea substanelor ce diminueaz aciditatea sucului asupra celulelor parietale, unde
gastric l constituie sinteza derivatului de bcnzimidazol - omeprazol (losec, pepti- este mediul potrivit de formare
cum). Este un reprezentant al antiulceroaselor principial noi ce inhib funcia pompei a sulfenamidei. Transformarea Fig.15.2. Aciunea inhibitorie a metaboliilor omepra
omeprazolului n metabolitul su zolului asupra pompei protonice (H+,K+-ATP-azei) a
1
Detalii despre receptorii histaminici i preparatele antihistaminice vezi n capitolul 25. activ are loc rapid (2-4 min.) Sul- celulelor gastrice parietale.
378 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 379
fenamida, fiind un cation, nu se supune absorbiei. Astfel, omeprazolul este un pro- Pantoprazolul face parte de asemenea din inhibitorii pompei protonice. Pro
medicament. prietile farmacologice i indicaiile sunt similare omeprazolului. Dozele terapeutice le
Omeprazolul inhib efectiv secreia bazal de acid clorhidric i cea stimulat de depesc pe cele ale omeprazolului de 2 ori.
orice excitant. Reduce volumul sucului gastric i eliberarea pepsinogenului. n afar de Preparate analoage sunt i lansoprazolul, rabeprazolul.
aceasta, ia omeprazol s-a constatat aciune gastroprotectoare, mecanismul creia nu Dintre blocantele H2-receptorilor histaminergici actualmente se folosesc ranitidina,
este clar. Preparatul nu influeneaz producerea factorului Kasl. Nu influeneaz viteza famotidina, nizatidina i cimetidina, care posed activitate destul de nalt la o inofensi-
de golire a stomacului. vitate suficient. Preparatele din acest grup, dup structura chimic, pot fi considerate
Omeprazolul se absoarbe repede. Biodisponibilitatea constituie 50-55%. Durata de ca derivai ai histaminei.
aciune este lung (se ia o dat pe zi). Preparatul se cupleaz cu proteinele plasmatice Receptorii H2-histaminergici sunt cuplai cu adenilatciclaza. La excitarea acestora
95-96%. Se supune rapid metabolizrii. E necesar de menionat c concentraiile ome- are loc creterea concentraiei intracelulare de AMPc care n celulele parietale conduce
prazolului n ser nu coreleaz cu gradul i durata inhibiiei secreiei acidului clorhidric la majorarea activitii secretorii. n afar de aceasta, creterea nivelului de AMPc, la
(Tl/2 -1 or, iar durata de aciune 2-3 zile). stimularea H2-histaminoreceptorilor, s-a constatat i n mastocite, bazofile, T-limfocite,
Tabelul 15.12 cardiomiocite, esutul adipos, unele regiuni ale SNC (tab. 15.2).
Farmacocinetica unor preparate care scad secreia acidului clorhidric n stomac Blocantele If-receptorilor histaminergici sunt antagoniti competitivi ai hista
(la administrare intern) minei. Efectul lor cel mai marcat este legat de influena asupra secreiei glandelor
gastrice prin blocarea receptorilor respectivi ai celulelor parietale i diminuarea se
Timpul de Legarea cu
creiei acidului clorhidric condiionat de diferii ageni. Se constat i micorarea
atingere a proteinele Timpul de Numrul de
Preparatele
Biodisponi
concentraiei plasmei njumtaire,
secreiei bazale de acid clorhidric. ntr-o msur mai mic se micoreaz secreia
administrri
bilitatea, % indus de pepsinogen i, posibil, a factorului intrinsec Kasl. Volumul sucului gastric
maxime n sanguine, T >/2 , ore nietimerale
snge, ore % este redus.
In experimentele pe animale s-a demonstrat c blocantele H,-receptorilor hista
Omeprazol 50-55 1 95-96 -1 1-2 minergici nltur sau reduc i alte efecte cauzate de excitarea receptorilor H,-his
taminergici (efectul cronotrop pozitiv, diminuarea contracti 1 itii miometrului etc.).
Pantoprazol -77 2-2,5 -98 -1 1-2
ns importana practic a blocrii acestor receptori cu localizare divers nu este
Lansoprazol 70-90 1-1,5 -97 0,6-1,4 1-2 definit.
Majoritatea blocantelor H2-receptorilor histaminergici posed lipofilitate mic i de
Ranitidin 40-60 2-3 12-18 1,7-3 1-2 aceea slab penetreaz n SNC. Se elimin preponderent prin rinichi sub form neschim
bat, iar o parte nensemnat prin scaun dup secreia prin bil.
Famotidin 40-45 1-3 15-20 3-8 1-2 Blocantele H,-receptorilor histaminici se indic n ulcerul duodenal i gastric, hi
Nizatidin >90 1-3 -35 1-2 1-2 pergastrinemie, esofagita peptic (de reflux), gastrit eroziv, duodenit.

Ranitidina (zantac) este unul din preparatele acestei grupe. Preparatul se
Cimetidin 60-70 0,5-1,5 13-25 L 1-2 caracterizeaz printr-o activitate blocant nalt, aciune selectiv asupra H2-recep-
torilor histaminergici n asociere cu o toxicitate redus. Ranitidina se absoarbe bine
Pirenzepin 20-30 3-4 - 12 8-20 2-3
din tubul digestiv (biodisponibilitatea - circa 50%). Nu posed practic aciune anli-
Misoprostol >80 0,2-0,5 81-89 0,5-0,9 2-4
androgenic (spre deosebire de cimetidin). Nesemnificativ influeneaz activitatea
enzimelor microzomiale hepatice. Se elimin prin urin (aproximativ 55%; 4-8% sub
Preparatul posed o eficacitate nalt n ulcerul duodenal i gastric, esofagita ulce-
form de metabolii) i scaun (45%). Penetreaz bine bariera placentar; la admi
ropeptic, sindromul Zollin-ger-EIison1. Se indic intern.
nistrarea intern se determin n cantiti mici n lichidul cerebro-spinal. Durata de
Omeprazolul se suport bine. Sunt posibile diaree, grea, colici intestinale, slbi
aciune - 8-12 ore.
ciune, cefalee i alte efecte adverse, ns ele sunt manifestate slab i se dezvolt doar la
o parte din pacieni. De regul, se constat hipergastrinemie compensatorie.

Asocierea ulcerilor peptiee gastrice i duodenale cu adenomul (gastrinomul) insulelor pan-

creatice.
380 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE ___ _ 381
Tabelul 15.2 tice (se cupleaz cu receptorii citocromului P-450, care se refer Ia oxidaze cu funcii mixte) i de
H2-histaminoreceptorii i blocantele lor aceea poate potena aciunea unor preparate medicamentoase (diazepam, anaprilin, teofilin etc.).
La utilizarea ndelungat a cimetidinei trebuie controlat tabloul sngelui periferic, deoarece poate
Efectele cauzate de excitarea a H2- induce leucopenie.
Subtipul histaminorecepf orilor Blocantele H2-
receptorilor histaminore- Tabelul 15.3
histaminici Localizarea ceptorilor Caracteristica comparativ a blocantelor H7-receptorilor histaminergici
Efectul
receptorilor
Celulele parietale ale Creterea activitii Inhibiia
Blocarea
mucoasei gastrice secretorii Preparatul Activitatea relativ enzimelor
T0,5 (rC) receptorilor
microzomiale
Cordul Creterea frecvenei, efect androgenici
inotrop pozitiv hepatice
Musculatura neted a Vasodilataie Cimetidin 1 2 4- +
vaselor Ranitidin 5-10 1,7-3 dh
Famotidin 33 3-8 - -
Miometru Micorarea activitii Ranitidina Nizatidina 5-10 8 - -
contractile Cimetidina
Neuronii SNC Efecte diverse Famotidina Despre colinoblocantele din subgrupele a i b, enumerate n clasificare, vezi
Maslocite Inhibarea degranulrii Nizatidina capitolele 3; 3.3; 3.4.
1I2 Bazofile Inhibarea degranulrii Prezint interes preparatul pirenzepina (gastrozepina), ce blocheaz prepon
Neutrofile Diminuarea hemotaxisului, derent M(-colinoreceptorii. Este un compus tricicic, derivat de benzodiazepin. Toate
inhibarea eliberrii efectele ce apar la utilizarea pirenzepinei sunt de genez periferic, deoarece preparatul
enzimelor lizozomale nu penetreaz bariera hematoencefalic. Mecanismul i locul de aciune al pirenzepinei
Micorarea activitii nu sunt pe deplin elucidate. Unii autori au demonstrat c preparatul blocheaz Mj-co-
limfocite-T citotoxice, diminuarea
linoreceptorii celulelor enterocromafinice i ganglionilor parasimpatici ai stomacului.
producerii factorului
(vezi fig.15.1.)
ce inhib migrarea
Efectul inhibitor al pirenzepinei se manifest prin diminuarea secreiei bazale i ce
macrofagilor
lei stimulate de excitatorii specifici ai acidului clorhidric i pepsinogenului. Pirenzepina
Creterea eliberrii acizilor
esutul adipos grai micoreaz de asemenea eliberarea gastrinei ca rspuns la ingerarea hranei.
Sunt date c pirenzepina ntr-o oarecare msur crete rezistena mucoasei gastrice
Not. Unele date sunt constatate numai la animale la agresiune, adic manifest aa-numita aciune gastroprotectiv, care nu este cauzat
de micorarea secreiei sucului gastric. Similar acioneaz i prostaglandinele (de exem
Ranitidina se suport bine i nu provoac reacii adverse grave. La unii bolnavi se plu, prostaglandina E7), ns n efectul gastroprotector al pirenzepinei prostaglandinele
constat cefalee, oboseal, sunt posibile erupii cutanate, diaree sau constipaie. nu particip.
Preparatul r a n i t i d i n b i s m u t citrat (pilorid) ce manifest proprieti blo- Pirenzepina ntr-o msur mic diminueaz secreia glandelor salivare. Se absoarbe
cante ale H7-receptorilor histaminergici n asociere cu o activitate bactericid marcat incomplet din tubul digestiv (aproximativ 1 /2-1/3 din doz). Concentraia maxim n
fa de Helicobacter pylori. Remediul posed eficacitate terapeutic nalt n tratamen plasm se atinge peste 3-4 ore. Circa 10% se cupleaz cu proteinele plasmatice. Prepa
tul ulcerului gastric i duodenal. ratul se metabolizeaz n proporie mic. T]p= 8-20 ore. Pirenzepina nu penetreaz prin
Famotidina (cvamatel) este mai activ ca ranitidina i are o durat mai lung bariera hematoencefalic i cea placentar. Preparatul absorbit se elimin sub form
de aciune (aproximativ cu 30%). Efectul antiandrogenic este absent. Nu influeneaz neschimbat prin urin i prin bil.
asupra enzimelor microzomiale hepatice (tab. 1 5.3.).
N i z a t i d i n a dup activitate este similar ranitidinei.
C i m e t i d i n a (cinamet, tagamet) cedeaz ranitidinei dup activitate (de 5-10 ori), selectivi
tate i durata aciunii (efectul se menine circa 6 ore; T)0 - 2 ore). Posed activitate antandrogenic
(blocheaz receptorii hormonilor androgeni) din care cauz poate provoca la brbai dereglri se
xuale i ginecomastie (mrirea glandelor mamare). Inhib sistemul enzimelor microzomiale hepa-
382-- - D. A. IIARCHEVICI FARMACOLOGIE 383
Structura chimic a unor remedii utilizate n ulcer gastric Preparatele enumerate se deosebesc dup unele proprieti: viteza de apariie a
efectului, eficacitate, absorbia din intestin i capacitatea aciunii resorbtive, formarea
de C02 n stomac (tab. 15.4.).
Tabelul 15.4
Caracteristica comparativ a antiacidelor
Efectul antiacid Forma Posibili
Preparatul Efecte
Viteza rea de tatea Efectele
Intensi supli
tatea
de Durata
mentare C02 n alcalozei adverse
apariie stomac sistemice
Hidrocar- Marcat Rapid De scur 4- -f E posibil
bonat de t durat retenia n e
sodiu suturi a ionilor
(NaHCCX) de Na i
ap (edeme)
Carbonat Marcat Rapid Durabil + Posibil Hipercalcie-
de calciu la doze mia, hipercal-
(CaC03) mari ciuria, sunt
posibile con-
stipaii
Oxid de Marcat Lent Durabil Efect purgativ
magneziu marcat. Hiper-
(MgO) magniemia
Trisilicat de Modera Lent Durabil Aciune Posibil hiper-
magneziu t adsor- magniemie
(2MgO- bant (mai puin ca
3Sicg la MgO). Efect
purgativ slab
Hidroxid Slab Lent Durabil Aciune Constipaie.
de alumi adsor- Fixarea n
niu bant i intestin a fo-
(Al (OH)3) astrin- sfailor (hipo-
R=SO,[Al2(OH)5] 1
H2o gent fosfatemie)
Sucralfat 1
Preponderent n insuficiena renal.
15.3.3. PREPARATELE ANTI ACIDE
Din antiacidele cu aciune rapid face parte bicarbonatul de sodiu (Na-
Deseori pentru micorarea aciditii exagerate a sucului gastric se recurge la ad HC03). Preparatul ns provoac formarea de C02n stomac:
ministrarea remediilor antiacide1. Ele reprezint baze care intr n reacie chimic cu NaHC03 + HC1 <-> NaCl + C02+ H20.
acidul clorhidric al sucului gastric i l neutralizeaz. Din preparatele antiacide fac parte Aceasta conduce la distensie gastric i totodat poate fi cauza creterii secundare a
hidrocarbonatul de sodiu, oxidul de magneziu, trisilicatul de magneziu, hidroxidul de secreiei de acid clorhidric. Aciunea preparatului este de scurt durat. Bicarbonatul de
aluminiu i carbonatul de calciu. sodiu este bine solubil n ap, se absoarbe uor i poate fi cauza alcalozei sistemice.
Din preparatele magneziului fac parte oxidul de magneziu (MgO) i tri-
De la grec. anii - contra, lat. acidus - acid. s i 1 c a t u 1 de magneziu (2Mg0*3Si02*(H20)n)]. Aciunea lor se dezvolt mai lent
 384 D. A. HARCHEVICI 385
FARMACOLOGIE
rezistena mucoasei la
ca la bicarbonatul de sodiu. Oxidul de magneziu este de 3-4 ori mai activ dect bicarbo 2. Preparatele ce mresc funcia protectoare a mucusului i
natul de sodiu.1 C02 dup utilizarea preparatelor de magneziu nu se formeaz.
aciunea factorilor nocivi.
MgO + 2HC1 <- MgCl2 +H20 Carbenoxolon Mizoprostol
Compuii magneziului sunt slab solubili n ap. O parte nensemnat se absoarbe Tabelul 15.5
din intestin. Aciune sistemic, de regul, nu exercit, dar n patologia renal e posibil Farmacoterapia ulcerului gastric i duodenal
hipermagniemia. La utilizarea n doze mari preparatele magneziului pot provoca efect Efectele
purgativ. Trisilicatul de magneziu posed de asemenea proprieti adsorbante. Antimicro-
Hidroxidul de aluminiu (Ai(OH)3) este un remediu antiacid i adsorbant.2 Gastro bian fa de
Grupele de preparate Antisecretor Antiacid
La interaciunea cu acidul clorhidric din sucul gastric nu se formeaz , protector Helicobacter
pylori
Al(OH)3 + 3HC1 <- A1CI3 +3H,0.
Alcaloz sistemic nu provoac. Poate aprea constipaie. Inhibitorii pompei
Activitate antiacid posed i carbo natul de calciu (CaC03, creta). Inter protonice
aciunea cu acidul clorhidric conduce la formarea bioxidului de carbon. Omeprazol, +
03 +2HC1 <-> CaCl, +CO, +H20. Lansoprazol,
Aciunea se dezvolt rapid. Carbonatul de calciu din tubul digestiv se absoarbe Pantoprazol,
limitat i de aceea efect sistemic nu exercit. Ins n doze mari poate provoca hipercal- Rabeprozol
ciemie i alcaloz sistemic. Preparatul, similar antiacidelor de aluminiu, poate fi cauza Blocantele H2-
constipaiilor. histaminoreccptorilor
Ranitidin,
15.4. CASTROPROTECTOARELE Famotidin,
Nizatidin,
Cimetidin
Gastroprotectoarele (citoprotectoarele) includ grupele de remedii cu aciune ne
mijlocit asupra mucoasei gastrice i care micoreaz sau prentmpin aciunea nociv M-colinoblocantelc +
Pirenzepin
asupra ei a factorilor chimici sau fizici (acizilor, bazelor, enzimelor etc.)3. Gastropro- Propantelin
tectoarele se folosesc pentru meninerea structurii i funciilor de baz ale mucoasei i Atropin
componenilor ei (ndeosebi a endoteliului vaselor ce asigur microcirculaia n mucoa
Antiacidele
s). Aceste preparate preponderent sunt destinate pentru tratamentul ulcerului gastric i
duodenal.
Oxid de magneziu
Carbonat de calciu
esii +
+
Din cele mai vechi timpuri, pentru protecia mucoasei gastrice se foloseau remedi Hidroxid de aluminiu
ile astringente, mucilagiile, substanele adsorbante. Ins, n ultimii ani au aprut prepa Gastroprotectoarele
rate mai desvrite de acest tip, unele sunt expuse n acest compartiment (tab. 15.5). Mizoprostol
Gastroprotectoarele se subdivizeaz n dou grupe principale: Sucralfat
1 . Preparatele ce formeaz o protecie mecanic a mucoasei (suprafeei ulceroase) Carbenoxolon
Sucralfat Bismut tripotasic dicitrat Bismut tripotasic dicitrat
Antibacterienele
Amoxicilin

_
1
Dup activitatea neutralizant preparatele antiacide descrise se pot aranja n ordinea urmtoare:
Claritromicin
oxid de magneziu> hidroxid de a!uminiu> calrbonat de calciu> trisilicat de magneziu>bicarbonat Tetraciclin
de sodiu (activitatea se determin dup capacitatea de a neutraliza o anumit cantitate de acid ,
Metronidazol
clorhidric). efectul suplimentar
2
In ulcerul gastric i duodenal, gastritele hiperacide i alte procese inflamatorii ale tubului di Not. Efectul principal este colorat n roz. Cu semnele de plus (+) se indic
gestiv se folosesc preparatele almagel, n componena cruia intr gelul de hidroxid de alumi de unor preparate.
niu, oxid de magneziu i D-sorbit. Almagel-A, n afar de ingredienii enumerai, mai conine alb-glbuie, ce
ancstezin (anestezic local). Sucralfatul (antepsin) reprezint un gel vscos de culoare 4, deci n
3
Preparatele, ce micoreaz producia de HC1 i pepsinogenul, nu fac parte din gastroprotecto- const din sucroz (zaharid sulfatat) i oxidul polialuminic. La
un pH sub
are. ns aceste aciuni se pot asocia cu efectul gastroprotector. polimerizarea lui. Se formeaz o substan cleioas, care deosebit
mediul acid, are loc
 386 D. A. HARCHEVICI
de intensiv acoper suprafaa ulcerului. Sucralfatul i menine consistena vscoas i
cleioas i n Iumenul duodenului. Preparatul slab interacioneaz cu mucoasa intact.
Gelul acoper suprafaa ulcerului n stomac i duoden pe o durat de aproximativ 6 ore.
In aciunea gastroprotectoare a sucralfatului particip de asemenea prostaglandinele i
substanele tiolice ce conin gruparea SH1.
Preparatul se administreaz nainte de mas i de somn. Reieind din faptul c aci
dul este activatorul polimerizrii sucralfatului, este contraindicat asocierea acestuia cu
antiacidele i blocantele H2-receptorilor histaminergici. Sucralfatul nu se absoarbe i nu
exercit efect sistemic. Din reaciile adverse sunt posibile constipaii, xerostomie.
Din aceast subgrup face parte i bis mutul tripotasic dicitrat
(de-nol, bismut subcitrat)2 [Bi(0H)3(C6H5O3)2]n. Reprezint o suspensie coloidal, care
sub aciunea acidului clorhidric al sucului gastric formeaz un precipitat alb ce posed
o afinitate nalt fa de glicoproteinele mucoasei, ndeosebi a esuturilor necrotizate ale
suprafeei ulceroase. Ca rezultat, ulcerul se acoper cu un strat alb protector al comple
xului polimer glicoproteic. Preparatul practic nu provoac reacii adverse.
Din preparatele ce amplific funcia de barier a mucusului, produs de celulele
mucoasei gastrice, face parte carbenoxolona sodic (biogastron). Reprezint
un triterpen ciclic cptat din rdcinile de lemn dulce (Glycyrrhiza j. Sub influena car-
benoxolonei secreia mucusului se intensific i el devine mai vscos, formnd o barier
protectoare important. n afar de aceasta, conform unor date, carbenoxolona inhib
enzimele ce particip la inactivarea prostaglandelor. n unele lucrri s-a demonstrat c
preparatul blocheaz activarea pepsinogenului i trecerea lui n pepsin.
Carbenoxolona se absoarbe din stomac. Se cupleaz circa 90% cu proteinele plas-
matice. Se supune recirculaiei enterohepatice. Se elimin preponderent prin scaun (cir
ca 1% prin urin).
Efectul preparatului este mai benefic n ulcerul gastric dect n cel duodenal. Re
aciile adverse ale carbenoxolonei sunt determinate de structura ei asemntoare cu cea
steroid i activitatea mineralocorticoid marcat. Ultima se manifest prin retenia n
organism a apei, ionilor de sodiu, apariia edemelor, hipertensiunii arteriale, hipokalie-
miei3. Spironolactona nltur aceste efecte adverse, dar i cele terapeutice. Diureticele
tiazidice prentmpin retenia apei n esuturi, fr a influena aciunea gastroprotec
toare a carbenoxolonei.
Dup cum se tie, n mucoasa gastric se sintetizeaz preponderent prostaglandine
le E2 i I, care cresc rezistena mucoasei la aciunea factorilor nocivi, amelioreaz mi-
crocirculaia, majoreaz secreia de bicarbonat i producerea de mucus. S-a constatat de
asemenea c prostaglandinele stimuleaz regenerarea mucoasei. n principiu astfel de
preparate ar putea fi utilizate ca gastroprotectoare, ns, la muli pacieni ele provoac
1
Ultimele joac un anumit rol i n aciunea gastroprotectoare a hidroxidului de aluminiu
2
n mucoasa gastric i duodenal a fost depistat bacilul gram negativ Helicobacter pylori, care
este considerat de unii autori cauza gastritelor cronice i a ulcerului. Tratamentul n cazul depis
trii acestui agent patogen se reduce la indicarea bismutului tripotasic dicitrat, metronidazolului
i antibioticelor (tetraciclinei i amoxacilinei).
3
Mai bine se suport preparatul Caved S (Deglycyrrhizinated liquorice) ce conine alcalii. Prac
tic nu posed aciune mineralocorticoid.
FARMACOLOGIE
--
-
diaree, ce limiteaz esenial utilizarea lor. Actualmente din prostaglandine
de remediu antiulceros se folosete preparatul mizoprostol (derivat sintetic al
n
387
calitatea
prostaglandinei E, - PGEj), eficient la administrare enteral. Este indicat ndeosebi pen
tru profilaxia afeciunilor ulceroase ale mucoasei gastrice la utilizarea antiinflamatoare-
lor nesteroidiene. n ulcerul gastric acut, dup eficacitate, cedeaz cu mult blocantelor
H2-receptorilor histaminici. Provoac frecvent diaree.
La gastroprotectoare se refer i somatostatina, utilizat pentru oprirea hemoragii
lor din ulcerele peptice.
n aa fel, aciunea gastroprotectoarelor este ndreptat spre asigurarea unor con
diii mai favorabile pentru regenerarea mucoasei gastrice i duodenale prin protecia
ei de aciunea factorilor nocivi. Exist i preparate speciale care nemijlocit stimuleaz
procesele reparative n ulcerul gastric i duodenal. Din ele fac parte: oxiferiscar-
bon de sodiu, solcoseril, metiluracil, vitamina U, anaboli-
zantcle steroidiene.
15.5. PREPARATELE CU INFLUEN ASUPRA MOTILITII
STOMACULUI
La preparatele ce mresc motilitatea stomacului (aa-numitele remedii prokinetice)
se refer metoclopramida (capitolul 15; 1 5.6 antagonist al D,-receptorilor pe
riferici i centrali, agonist al 5-HT,-receptorilor serotoninici) i cisaprida (crete
tonusul neuronilor colinergici periferici; este agonistul receptorilor 5-HT4-serotoniner-
gici), domperidonul (motilium; blocheaz D,-receptorii periferici) i alte pre
parate. Se utilizeaz n diminuarea evacurii coninutului gastric, precum i n refluxul
gastroesofagian.
n caz de motilitate crescut a stomacului se folosesc colinoblocantele (M-colino-
blocantele i gangiioplegicele, remediile cu aciune mixt, de exemplu, buscopan i
probani n) i spasmoliticele musculotrope (p a p a v e r i n a, n o- p a etc.).
15.6. PREPARATELE VOMITIVE I ANTIVOMITIVE
15.6.1. PREPARATELE VOMITIVE (EMETICE)
Voma este un simptom reflector complex la declanarea cruia particip mai multe
grupe de muchi (ai stomacului, intestinului subire, diaffagmului, peretelui abdominal
etc.). Ea survine la activarea centrului vomei de diferii ageni. Acetea pot fi vizuali,
olfactivi sau gustativi. Iritarea aparatului vestibular i interoreceptorilor de diferit lo
calizare de asemenea pot fi cauza vomei. n afar de aceasta s-a stabilit c centrul vomei
este cuplat cu o zon special de chemoreceptori, numit zona trigger ( trigger zone).
Ea este situat la nivelul ventriculului IV (fig. 15.3.). Stimularea chemoreceptorilor
zonei trigger induce la excitarea centrului vomei. S-a constatat c pe neuronii acestei
zone se afl receptorii D2-dopaminergici, 5-HP3-serotoninergici i M colinergici.
 388 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 389
Etapirazina Numai aciune periferic posed sulfatul de cupru i sulfatul de
zinc, care excit mucoasa gastric. Voma la administrarea lor enteral are caracter
reflector i nu se cupeaz la distrugerea zonei trigger.
Aciune specific posed alcaloizii din veratrum. Ei provoac vom
prin stimularea ganglionilor nodali (g.nodosum) ai fibrelor aferente ale nervului vag.
Preparatele emetice au o utilizare limitat. Uneori, n intoxicaiile acute, dac la-
vajul gastric dintr-un motiv oarecare e greu de efectuat, se indic apomorfina (injectat
subcutanat). Apomorfina i gsete utilizare i n tratamentul alcoolismului pentru for
marea unui reflex negativ la alcoolul etilic.
Apomorfina este contraindicat n combustiile gastrice provocate de acizi i baze,
n ulcerul gastric i duodenal, n maladiile pulmonare cu hemoragii posibile, n patolo
gia cardiac grav. n intoxicaiile cu substane ce inhib centrul vomei (de exemplu,
anestezice generale) apomorfina nu este eficient.

15.6.2. PREPARATELE ANTIVOMITIVE

Preparatele antivomitive trebuie indicate n funcie de originea vomei. Astfel, n

rul de micare, voma este cauzat de excitarea excesiv a aparatului vestibular, de
unde impulsurile, cu participarea cerebelului (n care sunt depistai M-colinoreceptori i
H , -histaminoreceptori), ajung n centrul vomei (fig. 1 5.4.). Persoanelor cu excitabilitate
crescut a aparatului vestibular, cu scop profilactic, se recomand preparatele medica
mentoase ce conin scopolamin. Unul din cele mai rspndite remedii mpotriva rului
de micare sunt comprimatele A e r o n L
Ele se indic cu 30-60 minute nainte de cltorie (cu avionul, transportul maritim
i auto). Durata de aciune este de aproximativ 6 ore.

- fibre aferentevomitive
preparatele
@ preparatele antlvomotlve

Fig.15.3. Direcia principal de aciune a preparatelor vomitive i anti vomitive.

Substanele chimice, ce provoac voma, influeneaz asupra chemorcceptorilor zonei

trigger sau excit reflector centrul vomei. Din preparatele, ce stimuleaz receptorii dopami-
nergici ai zonei trigger, face parte apomorfina clorhidrat. Aciunea central a
apomorfinei este dovedit prin faptul c voma survine imediat ce substana se aplic pe zona
trigger n cantiti nensemnate. n afar de aceasta, experimental s-a confirmat c voma apare
la administrarea parenteral chiar i n cazul extirprii complete a tractului gastrointestinal.
Preparatele degeelului, unele antitumorale (cloretilaminele etc.), morfina de ase
menea exercit influen stimulatoare asupra zonei trigger.
Din remediile cu aciune reflectorie asupra centrului vomei fac parte prepara
tele din termopsis i ipec care ns nu se folosesc pentru provocarea vomei
M

M - collnorcceptori!
-
H, tilstmlnoreceplorfl

(capitolul 13; 13.3.). La administrarea enteral ele stimuleaz receptorii stomacului i la Fig. 15.4. Unele sisteme mediatoare antrenate la reglarea activitii centrului vomei.
doze mari apare reflector voma. Dup absorbia ingredienilor activi ai acestor preparate
(termopsinei, emetinei), ele exercit i influen direct stimulatoare asupra chemore-
ceptorilor zonei trigger. ' n componena comprimatelor Aeron intr M-colinoblocantele -scopolamina i hiosciamina.
 391
- - D. A. HARCHEVICI
- FARMACOLOGIE
n rul de micare sunt eficiente de asemenea remediile antihistaminice - d i p r a- vomei. Din aceste motive se consider un antiemetic universal. Preparatul se suport
zina i dimedrolul, care posed efect sedai v i colinoblocant. Nu este exclus c bine. Uneori pot surveni xerostomie, somnolen, tahicardie, hipotensiune, iar la utili
n mecanismul de aciune antivomitiv a M-colinoblocantelor i antihistaminicelor un zarea ndelungat - parkinsonism.
rol important l joac influena direct asupra centrului vomei. Efect antivomitiv marcat posed derivaii fenotiazinei (etaperazina, t r i f t a-
Efectele adverse ale acestor dou grupe de preparate sunt somnolena, xerostomia, zina etc.) i butirofenonei (h a 1 o p e r i d o 1), ce blocheaz receptorii dopaminergici
dereglrile acomodaiei. din zona trigger a centrului vomei. Ele sunt eficiente n voma provocat de substanele
Un remediu antiemetic activ, ce inhib zona trigger, este derivatul benzamidei m e- ce excit zona trigger (glicozidele cardiace, apomorfina etc.). Aceste preparate oprim
toclopramida (cerneai, reglan). Efectele ei centrale, inclusiv i efectul antivomi- de asemenea voma postoperatorie, voma din boala actinic, toxicozele graviditii (tab.
tiv, sunt cauzate de blocarea D0-dopaminoreceptorilor, iar la doze mari i a receptorilor 15.6). In rul de micare nu sunt eficiente.
serotoninici 5-HTr Metoclopramida este mai activ dect aminazina i acioneaz mai Tabelul 15.6
selectiv. Aceasta se manifest prin faptul c efectul antiemetic nu se soldeaz cu inhi Utilizarea preponderent a unor preparate antivomitive
biie general. Metoclopramida se folosete de asemenea n ulcerul gastric i duodenal, Voma cauzat Voma Voma n
Rul de de preparatele Voma post n boala
meteorism, dischineziile tubului digestiv. n aceste situaii se conteaz pe capacitatea Preparatele micare operatorie actinic
toxicozele
degeelului, gravidelor
metoclopramidei de a amplifica motilitatea stomacului i intestinului subire i de a etc.
antitumorale etc.
accelera golirea stomacului. Preparatul crete tonusul sfmcterului inferior al esofagului. Blocantele M-
Asupra intestinului gros nu influeneaz. Metoclopramida, n afar de aceasta, crete colinoreceptorilor
presiunea n vezicula biliar i duelurile biliare, micoreaz tonusul sfmcterului Oddi. Scopolamin +
bromhidrat
Structura chimic a unor preparate antivomitive i cu influen Comprimatele +
asupra secreiei i excreiei bilei Aeron
Blocantele #,-
Preparatele antivomitive histaminorecepto-
I2-CH-N<A.C! rilor
Diprazin +
Dimedrol + +> +
Blocantele >,-
receptorilor
Metoclopramida
dopaminergici
a) derivaii de
Colereticele, coles pa smoliticele, colelitoliticele benzamid
Metoclopramid + + +
b) derivaii de
fenotiazin
Tietilperazin +3 + + + + 2
Etaperazin4 + + + +
Triftazin4 + + +
Aminazin4 + + + +
CH3 Ondansetron Oxafenamida c)derivaii de
butirofenon
Dup spectrul aciunii antiemetice metoclopramida este similar preparatelor anti- Haloperidol4 + + + +
psihotice. Metoclopramida se utilizeaz preponderent n voma i greaa cauzate de irita Blocantele
rea mucoasei tractului gastrointestinal, ulcer, gastrite, colite, cancer al tubului digestiv, receptor ilor5-HT}-
boala actinic, uremie etc. (vezi tab. 15.5.), precum i n caz de retenie a evacurii serotoninergici
Ondansetron + + +
coninutului stomacal i n esofagita de reflux. n rul de micare nu este eficient.
Din reaciile adverse se constat somnolen, acufene, xerostomie. n doze mari pot
1
n voma provocat de preparatele din grupa morfinei se utilizeaz dimedrolul. Remediile an-
tipsihotice n aceste cazuri sunt contraindicate deoarece ele poteneaz aciunea inhibitorie a
surveni simptome de parkinsonism. Preparatul se indic intern, intravenos i intramuscular.
acestora asupra SNC.
Din derivaii fenotiazinei se utilizeaz un antiemetic nalt eficient t i e t i 1 p e r a- 2
Se indic numai n cazuri extreme deoarece nu este exclus influena negativ asupra ftului.
z i n a (torecan). Conform unor date, tietilperazina, n afar de blocarea receptorilor 3Este eficient doar la unele persoane.
dopaminergici din zona trigger, exercit influen inhibitoare direct asupra centrului 4
Preparate antipsihotice.
 -
392 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE- 393
Antagonist al D2-dopaminoreceptorilor este de asemenea domperidonul biodisponibilitatea iui este foarte mic. Concentraia maxim n snge se acumuleaz peste
(motilium). Se utilizeaz ca remediu antivomitiv i prokinetic. Ru penetreaz bariera 3-5 ore. Cantiti mici penetreaz SNC. Ademetionina se cupleaz nensemnat cu proteinele
hematoencefalic. Poate provoca hiperprolactinemie. plasmatice. T1/2 1,5-2 ore. Majoritatea preparatului se metabolizeaz. Mai puin de 16% se
Din preparatele antiemetice eficiente fac parte un ir de remedii ce blocheaz 5- elimin n primele 48 ore cu urina i aproximativ 23% prin scaun (timp de 72 ore).
HTj-receptorii serotoninergici (n SNC i la periferie) . Unul din acestea este o n d an Ademetioninul se indic intern, intravenos i intramuscular. Se utilizeaz n co-
se t r o n u 1 (emetron), utilizat preponderent pentru profilaxia i cuparea vomei cauzate
de chimioterapia tumorilor sau boala actinic. Se administreaz intern i intravenos. Se lestaza intrahepatic (maladii acute i cronice ale ficatului). Se cerceteaz eficacitatea
suport bine. Uneori provoac cefalee, ameeli, constipaie. Se deosebete de metoclo- preparatului n depresii, artopatii degenerative, mielopatii.
pramid prin faptul c nu blocheaz receptorii dopaminergici i de aceea nu provoac Aciune hepatoprotectoare posed de asemenea acidul lipoic (tioctacid-600,
dereglri extrapiramidale. acid tioctic). El intensific funcia detoxicant a ficatului, exercit efect antioxidant,
Din aceast grup face parte i granisetronul (kitril). particip la reglarea metabolismului lipidic i glucidic. Se folosete n afeciunile he
Activitate antivomitiv s-a depistat i la glucocorticoizi (dexametazon etc.). patice (boala Botkin, hepatita cronic, ciroza hepatic), n intoxicaii, n tratamentul
complex al aterosclerozei coronariene, n polineuropatia diabetic. Din reaciile adverse
15.7. PREPARATELE HEPATOPROTECTOARE se constat fenomene dispeptice, erupii cutanate.
Efect hepatoprotector s-a constatat i la preparatul combinat e s e n i a 1 e. El in
Preparatele acestei grupe cresc rezistena ficatului la aciunea factorilor nocivi, clude fosfolipide, ce intr n componena membranelor celulare, acizi grai nesaturai i
contribuind la restabilirea funciei, majorarea capacitilor dezintoxicante. Efectul he- unele vitamine. Se administreaz intern i intravenos.
patoprotector poate fi condiionat de normalizarea proceselor metabolice n hepatocite, Metionin
creterea activitii enzimelor microzomiale, restabilirea funciilor membranelor. Hepa-
toprotectoarele se utilizeaz n hepatita acut i cronic, distrofiile i cirozele hepatice,
hepatitele toxice, inclusiv din alcoolism.
L e g a 1 o n, preparat obinut din fructedesilibinin (Silybuin marianum L.). Aceas
t plant conine un ir de flavonoide cu efect hepatoprolector - silibinin (silibin),
silidianin i silicristin (denumirea comun a acestora - silimarin).
Cea mai activ este silibinin, care i se utilizeaz n condiii experimentale. Astfel,
n experimente pe animale s-a dovedit c silibinin protejeaz ficatul n intoxicaii cu
unele hepatotoxice (paracetamol, fluorotan, metotrexat, derivaii fenotiazinei). Meca
nismul aciunii hepatoprotectoare a legalonului se datoreaz stabilizrii membranelor
hepatocitelor, activitii antioxidante, stimulrii sintezei proteinelor, normalizrii meta
bolismului fosfolipidelor, meninerii rezervelor de glutation n ficat.
Legalonul se livreaz sub form de drajee, capsule i emulsii pentru administrare
intern. Biodisponibilitatea constituie 20-50%. 1- 6-8 ore (pentru silibinin). O parte
nensemnat, sub form neschimbat, se elimin prin urin, iar majoritatea sub form de
conjugai prin intestin. Preparatul se suport bine. Uneori provoac diaree.
A fost cptat un preparat al flavonoidului individual - silibinin - dihidrosuccinat de
sodiu, destinat pentru administrare intravenoas n caz de intoxicaie cu burei pestrii.
Din aceast grup face parte i ademetionina (heptal), ce reprezint un ana
log sintetic al substanei endogene S-adenozil- L - metionin, depistat n majoritatea
esuturilor i lichidele organismului. Efectul hepatoprotector ine de activarea sintezei
fosfolipidelor membranare (preparatul este un donator al grupelor metil), precum i de
formarea din cistein (metabolitul ademetioninei) a glutationului, sulfailor i taurinei,
ce posed aciune detoxicant (vezi schema 15.1.).
Ademetionina posed i activitate antideprisiv, intensific metabolismul monoamine-
lor n creier. Posed i aciune analgezic i antiinflamatoare. Preparatul se absoarbe bine din
tubul digestiv. Cea mai mare parte se metabolizeaz la primul pasaj hepatic, din care cauz
Schema 15.1. Principiile aciunii hepatoprotectoare a ademetioninei.
394 D. A. HARCHEVICI
15.8. PREPARATELE CE INFLUENEAZ FORMAREA
I SECREIA BILEI
Bila conine acizi biliari, care emulgheaz n intestin grsimile i contribuie la ab
sorbia lor, precum i a vitaminelor liposolubile. Insuficiena bilei poate fi cauzat de
dereglrile formrii ei n hepatocite sau de dificultile eliminrii n duoden din cile
biliare. Din aceste considerente pentru practica medical prezint interes dou grupe de
remedii.
I. Preparatele ce stimuleaz formarea bilei (coleretice1 sau coesecretice).
II. Preparatele ce contribuie Ia eliminarea bilei (colagoge2 sau colecinetice).
Preparatele ce stimuleaz formarea bilei sunt reprezentate
prin grupe diferite. Din ele:
1 . Preparatele bilei
Comprimatele Colenzi m
2. Preparate de origine vegetal
o 1 o s a s3
3. Preparate sintetice
Oxafenamid (osalmid)
Vezi structurile chimice.
Toate colereticele enumerate cresc formarea bilei de ctre hepatocite. Stimulatori
puternici ai secreiei bilei sunt acizii biliari. La colenzim (conine bil uscat) se asoci
az de asemenea i proprietile terapiei de substituie.
Oxafenamida contribuie nu numai la formarea, dar i la eliminarea bilei (posed
efect spasmolitic). La utilizarea ndelungat provoac aciune purgativ.
n calitate de coleretice se folosesc de asemenea cicvalonul, n i c o d i n a,
preparatele imortelei, mtasa de porumb etc.
Din remediile colecinetice fac parte preparatele ce relaxeaz sfincte-
ml Oddi (sfincterul duetului hepato-pancreatic). - M-colinoblocantele i spasmoliticele
miotrope.
Un remediu colecinetic activ este hormonul duodenului colecistochinina
(pancreozimin). Este o peplid constituit din reziduurile a 33 aminoacizi. Se capt din
mucoasa duodenal de porcine. Se folosete de asemenea i fragmentul sintetic terminal
al colecistochininei (octapeptid). Colecistochinina i octapeptida sintetic provoac con
stricia veziculii biliare. n afar de aceasta, ele stimuleaz secreia pancreasului i inhib
eliberarea acidului clorhidric n stomac (vezi tab. 15.1.). Preparatele se utilizeaz cu scop
diagnostic pentru a cunoate proprietile contractile i coninutul veziculii biliare.
Sulfatul dc magneziu, administrat prin sond n duoden, provoac contracia reflec-
torie a veziculii biliare i relaxarea sfincterului Oddi.
Preparatele coleretice i coesecretice se indic n hepatitele cronice, colangite, co-
lecistite cronice. Se administreaz intern, cu excepia colecistochininei, care se introdu
ce prin perfuzie intravenoas.
1
De la grec. chole - bil, rheo - curge.
2 De la grec. chole - bil, ago - elimin.
3
Preparat din extractul uscat din fructele de mcie.
FARMACOLOGIE- 395
15.9. PREPARATELE CE CONTRIBUIE LA DIZOLVAREA CALCULILOR
BILIARI (COLELITOLITICELE)
Sunt cunoscute preparate care pot dizolva calculii colesterolici de dimensiuni mici
n vezicula biliar (ce conin mai puin 4% sruri de calciu). Astfel de proprieti pose
d acizii biliari naturali1 - chenodezoxicholic (chenodiol, chenofalk) i ursodezoxicolic
(ursodiol, ursofalk). Utilizarea lor induce micorarea concentraiei colesterolului n bil.
Pentru acidul chenodezoxicolic aceasta este determinat de inhibiia colesterolului n he
patocite. Acidul ursodezoxicholic micoreaz absorbia n intestin a colesterolului endo-
i exogen, precum i inhib producerea colesterolului n ficat. Prin diminuarea coninu
tului de colesterol n bil, preparatele reduc posibilitatea formrii calculilor colesterolici
n vezicula biliar. Totodat modificarea raportului dintre nivelul colesterolului n bil i
acizii biliari contribuie la dizolvarea treptat a calculilor colesterolici.
Colelitolitecele respective sunt eficiente numai la o parte din bolnavi la o utilizare
ndelungat (un an i mai mult). Se administreaz intern. Din reaciile adverse se con
stat diareea, creterea n ser a transaminazelor, erupii cutanate etc. Efectele nedorite
sunt mai frecvente la acidul chenodezoxicholic. De aceea este mai raional utilizarea
acidului ursodezoxicholic, dar el este mai costisitor. Uneori se asociaz ambii acizi bili
ari. Acidul ursodezoxicholic se indic de asemenea n ciroza biliar2.
15.10. PREPARATELE UTILIZATE N DEREGLRILE FUNCIEI
EXCRETORII A PANCREASULUI
Secreia pancreasului este stimulat de hormonii intestinali s e c r e t i n a
(peptid din 27 resturi de aminoacizi) i ntr-o msur mai mic colecisto
chinina (vezi tab. 15.1.). Secretina (ca i colecistochinina) este cptat din
mucoasa duodenal de porcine i pe cale sintetic. Se utilizeaz cu scop diagnostic. Se
administreaz intravenos.
In insuficiena pancreatic pentru terapia de substituie se poate
folosi pancreatina (reprezint o pulbere uscat din pancreasul vitelor mari comu
te). Este un preparat enzimatic ce conine preponderent tripsin i amilaz. Pancreatina
se folosete n pancreatitele cronice, enterocolite. Se indic intern nainte de mas (se
recomand de administrat cu ape minerale - borjomi etc)3.
In unele stri se folosesc preparatele ce inhib secreia pancreas u-
1 u i (M-colinoblocantele), de exemplu, n pancreatitele acute.
1
La om acizii biliari primari de baz sunt acidul biliar (colic) i acidul chenodezoxicolic. Acidul
ursodezoxicolic se produce n cantiti mici. Concentraii considerabile se gsesc n bila urilor
(lat. Ursus - urs).
2
Ciroza biliar este cauzat de procesul inflamator al cilor biliare i de staza biliar.
3
In insuficiena digestiei gastrice i intestinale se folosesc de asemenea preparatele complexe:
m e z i m forte (conine pancreatin ce include amilaz, lipaz i proteaz), pancitrat
(conine pancreatin din pancreasul de porcine, ce include lipaza, amilaza i proteaza), panzi-
n o r m forte (conine extract din mucoasa gastric, extract din bil, pancreatin, aminoacizi),
festal (conine lipaz, amilaz, proteaz, componenii bilei), d i g e s t a 1 (conine pancrea
tin, extract din bil, hemiceluloz) etc.
396 D. A. HARCHEVICI
15.11. PREPARATELE CE INFLUENEAZ
MOTILITATEA INTESTINULUI
n strile spastice ale intestinului, pentru diminuarea tonusului i motilitii, se fo
losesc colinoblocantele - M-colinoblocantele (grupul atropinei) i ganglioblocantele
(pirilen, benzohexoniu), precum i spasmoliticele musculotrope (de exemplu, papave-
rina clorhidrat, no-pa). Inhibiia activitii motorii a intestinului se constat i la admi
nistrarea adrenomimeticelor.
n diareea acut i cronic deseori se indic 1 o p e r a m i d a (imodium). Este un deri
vat de fenilpiperidin ce se aseamn dup structur cu unele analgezice opioide (fentanil
etc.). Principiul de aciune se reduce la interaciunea cu receptorii opioizi p din intestin,
inhibnd astfel peristaltismul. n SNC penetreaz slab. Exercit efect analgezic slab. Aci
une inhibitorie similar asupra motilitii intestinale exercit preparatele din opiu.
Efect stimulator (procinetic) asupra intestinului posed preparatele ce influeneaz
inervaia eferent i aferent, precum i nemijlocit asupra musculaturii netede.
Dup cum se tie, motilitatea intestinului se amplifica la creterea tonusului siste
mului colinergic. n legtur cu aceasta, n hipotoniile sau atoniile intestinale se reco
mand preparate cu aciune colinomimetic (aceclidina, betanec holul, pro
ze r i n a). n afar de aceasta, sunt eficieni agonitii 5-HT4-receptorilor serotoninergici
(c i s a p r i d a), agonitii receptorilor motilinici1 (eritromicina, oleandomi-
c i n a), precum i musculotrope (vasopresina).
Din remediile ce mresc activitatea contractil a intestinului fac parte i purgativele.
15.11.1. PREPARATELE PURGATIVE
FARMACOLOGIE 397
Purgativele saline - sulfatul de magneziu i sulfatul de sodiu
- n tractul gastrointestinal disociaz n ioni, care nu se absorb (Mg2+, SO). Are loc
creterea presiunii osmotice n lumenul intestinal cu inhibarea absorbiei lichidului din
chimus, contribuind astfel la excitarea mecanoreceptorilor. n consecin crete peristal
tismul intestinului. Purgativele saline acioneaz pe ntregul intestin.
Purgativele saline se indic n constipaiile acute, precum i n intoxicaiile cu sub
stane chimice (purgativele saline rein absorbia lor). Efectul purgativ survine peste 4-6
ore. Pentru amplificarea aciunii, purgativele saline se beau cu 1-2 pahare de ap.
Pe tot intestinul acioneaz i uleiul de ricin, cptat din seminele plantei de
ricin (Ricinus communis). n duoden, sub influena lipazei din uleiul de ricin, se formea
z acidul ricinolic. Ultimul excit receptorii intestinului i, posibil, deregleaz transpor
tul ionilor, reine absorbia apei. Aceasta conduce la creterea motilitii intestinului i
accelereaz epurarea lui. Efectul se manifest peste 2-6 ore.
Uleiul de ricin se indic n constipaii acute. Preparatul este contraindicat n intoxi
caii cu compui liposolubili.
Un interes deosebit prezint purgativele cu influen preponderent asupra intes
tinului gros (preparatele ce conin antraglicozide, fenolftaleina, izafenina). Indicaia
principal pentru aceste remedii sunt constipaiile cronice. Deseori ele se folosesc timp
ndelungat, uneori ani n ir. De aceea, utilizarea cu acest scop a purgativelor ce acio
neaz asupra ntregului intestin nu este admisibil, deoarece ele vor deregla digestia i
absorbia substanelor nutritive.
Structura chimic a unor purgative

Clasificarea preparatelor purgative poate fi prezentat astfel:

Na2 S04 - 1 0 H,0 MgS04
7H20
I. Preparate anorganice Sulfatul de sodiu Sulfatul de magneziu
Purgativele saline
Sulfatul de magneziu Sulfatul de sodiu
II. Preparate organice
1 . De provenien vegetal
a) Uleiuri vegetale
Uleiul de ricin
b) Preparate ce conin antraglicozide
Extract din revent lichid (uscat)
Comprimate din revent
Infuzie din frunze de sen
2. Preparate sintetice
Fenolftaleina Izafenina
Vezi structurile chimice.

-NH
1
Motilin - peptid gastrointestinal cc stimuleaz motilitatea tubului digestiv. Interacioneaz
cu receptorii specifici din segmentul antral al stomacului i duoden. Fenolftaleina Izafenin
398 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 399
Din preparatele vegetale ce conin antraglicozide (constau din zaharuri i Continuare
derivai de anlracen, de exemplu, emodin, acid crizofanic) se folosesc pre Preparatele utilizate n dereglrile funciei glandelor gastrice
paratele din scoar de frangul Frangula alnus Mill), r - Pepsin - Pepsinum Intern 0,2-0,5g Pulbere

dcin de revent (din rizomul de Rheum palmatum ), frunze de se Acid clorhidric diluat - Acidum Intern 10-15 picturi
tt {folium Sennae), obinute din plantele Cassia acutifolia Del. i Cassia angustifolia
hydrochloridum dilutum
Vahl. Principiile active ale acestor preparate deseori se absorb din intestinul subire i
Pirenzepin - Pirenzepinum Intern 0,05 g; Comprimate a cte 0,025 g
se elimin n cel gros, iar parial se elibereaz nemijlocit n intestinul gros sub influena
microflorei. Derivaii din antracen accelereaz peristaltismul prin stimularea receptori intravenos i i 0,05 g; flacoane ce conin
intramuscular 0,01 g 0,01 g pulbere steril
lor din intestinul gros, precum i reinerea absorbiei electroliilor i apei. Efectul purga
tiv survine peste 8-12 ore. Aceste preparate, de regul, se indic inainte de somn; efectul Cimetidin - Cimetidinum Intern 0,2-0,4 g; Comprimate a 0,2 g;
apare n ziua urmtoare. intravenos 0,2 g fiole a cte 2 ml soluie 10%
n constipaiile cronice se folosesc de asemenea remediile sintetice - f e n o 1 f t a- Ranitidin - Ranitidinum Intern 0,15 g Comprimate a cte 0,15 g
1 e i n a sub form de comprimate (purgen) i i z a f e n i n a (eulaxin, fenisan). Fenol- Omeprazol - Omeprazolum Intern 0,02 g Capsule a cte 0,02 g
ftaleina se absoarbe n intestinul subire i apoi se elimin n intestinul gros unde exer
cit aciune iritant asupra receptorilor, reinnd absorbia electroliilor i apei. Efectul Preparatele antacide
purgativ se dezvolt peste 6-8 ore. Fenolftaleina se suport bine. ns la utilizare nde Bicarbonat de sodiu - Intern 0,5-1,0 g Comprimate a cte 0,3 i
lungat ea cumuleaz i poate influena negativ asupra rinichilor. Sunt posibile reacii Natvii hydrocarbonas 0,5 g
alergice. Fenolftaleina n mediu alcalin coloreaz urina i chimusul n culoare roie. Oxid de magneziu - Intern 0,25-1,0 g Pulbere; comprimate a cte
Efectul purgativ al izafeninei e cauzat de eliberarea n intestin a dioxifenilizatinei. Magnesii oxydum 0,5 g
Izafenina e similar dup caracterul aciunii fenolftaleinei, dar e mai puin toxic.
La preparatele sintetice se refer dc asemenea guttalaxul (picosulfat de sodiu).
Carbonat de calciu precipitat
Cal cii car bonas praecipitatus
Intern 0,25-1,0 g Pulbere
Acesta nu se absoarbe din tractul digestiv. n intestinul gros se transform n difenol,
care este metabolitul activ al preparatului. Manifest efect stimulator asupra receptori Hidroxid de aluminiu - Intern 0,5 g; cte 1-2 Pulbere, comprimate a cte
lor intestinului, intensificnd peristaltismul. Efectul apare peste 6-12 ore. Aluminii hydroxydum lingurie sub form de 0,5 g
La utilizarea ndelungat a preparatelor purgative se poate dezvolta toleran la ele. suspensie 4%
n aceste situaii se recomand de schimbat preparatul. Preparatele vomitive i antivomitive
Aciune purgativ posed de asemenea uleiurile inerte din punct de vedere chimic, Apomorfin clorhidrat - .Subcutanat 0,002- Pulbere; fiole a cte 1 ml
de exemplu, uleiul de vaselin (se refer la aa-numitele remedii emoliente). Apomorphini hydrochloridum 0,003 g soluie 1%
Din preparatele ce nmoaie coninutul intestinului gros fac parte de asemenea diza-
Metoclopramid - Intern 0,0 lg; intramus Comprimate a cte 0,01 g;
haridele sintetice (1 a c t u 1 o z a , s o r b i t o 1 u 1). n intestinul subire ele practic nu se
Metoclopramidum cular i intravenos fiole a cte 2 ml ce conin
absorb. n intestinul gros, sub influena bacteriilor, se metabolizeaz cu formarea de acizi 0,01 g 0,01 g preparat
organici. Acetia nu se absorb i mresc presiunea osmotic ceea ce conduce la majorarea
volumului coninutului intestinului gros i respectiv la creterea peristaltismului lui. Tietilperazin
Thiethylperazinum
Intern 0,0065 g; rectal Draje a cte 0,0065 g;
0,0065 g; intravenos i supozitoare a cte 0,0065 g;
Pentru eliberarea rapid a rectului deseori se folosesc supozitoriile cu
g 1 i e r i n . Ele exercit aciune iritant asupra mucoasei i stimuleaz contraciile intramuscular 0,0065- fiole a 1 ml
rectului. Efectul apare peste 15-30 minute. 0,013 g

Preparate cu influen asupra funciilor Etaperazin - Aethaperazinum Intern 0,004-0,0 lg Comprimate oblate a cte
tubului digestiv 0,004 g; 0,006g i 0,01 g
Ondansetron Ondansetronum Intern 0,002-0,004 g; Comprimate a cte 0,004 g i
Dozele terapeutice
medii pentru adult; Formele de livrare intravenos 0,008 g 0,008 g; fiole a cte 2 i 4 ml
Denumirea preparatului
cile de administrare (0,002 preparat ntr-un ml)
Preparatele cu influen asupra apetitului1 Adimetionin - Intern i i/v, 0,4 g Comprimate a cte 0,4 g; praf
Adimethionin liofilizat 0,4 g n flacoane
Tinctur de pelin -- Tinetuva Intern 15-20 picturi Flacoane a 25 ml
pentru soluie injectabil
Absinthii
400
Legalon -
Legalon
Adimetionin - Adimethionin
Legalon - Legalon
Preparatele ce influeneaz secreia i excreia bilei
Comprimate Colenzim -
Tabulellae "Cholenzymum "
Colosas Cholosasum
Papaverin clorhidrat -
Papaverini hydrochloridum
Oxafenamid -
Oxaphenamidum
Preparatele utilizate n dereglrile funciei
Pancreatin -
Pancreatinum
Sulfat de sodiu -
Natrii sulfas
Sulfat de magneziu -
Magnii sulfas
Ulei de ricin -
Oleum Ricini
Comprimate de revent -
Tabulettae radicis Rhei
Extract lichid de frangul -
Extractum Frangulae fluidum
Infuzie din frunze de sen
Iinfusum foliorum Sennae
Comprimate fenolftalein -
Tabulettae Phenolphthaleinum
Izafenin - Isapheninum
Remedii anorexigene vezi cap. 23.
D. A. HARCHEVICI
Continuare Capitolul 16
Intern cte un drajeu de Drajee (legalon-70), suspensie
3 ori n zi; cte 10 ml 4 (legalon-140) DIURETICELE
ori n zi
Diureticele sunt indicate preponderent pentru eliminarea excesului de ap din orga
Hcpatoprotectoarele nism i nlturarea edemelor de divers origine. Ele se mai folosesc ca antihipertenive!
Intern i i/v, 0,4 g Comprimate a cte 0,4 g; In afar de aceasta, unele preparate se indic n tratamentul intoxicaiilor cu substane
praf liofiliat 0,4 g n flacoane chimice n scopul accelerrii eliminrii lor din organism.
pentru soluie injectabil Creterea diurezei de ctre remediile diuretice e legat de aciunea lor asupra pro
Intern cte un drajeu de Drajee (legalon-70), suspensie cesului de formare a urinei. Dup cum se tie, formarea urinei const din 3 procese:
3 ori n zi; cte 10 ml 4 (legalon-140) filtraia, reabsorbia i secreia.
ori n zi Formarea urinei ncepe cu filtraia plasmei sngelui prin membranele capilarelor
glomerulare i capsula lui. Prin porii acestor membrane trece aproape toat plasrn,
Intern cte un Comprimate afar de proteinele cu mas molecular relativ mare i substanele legate de ele, precum
comprimat i lipidele. n 24 ore, la un adult se filtreaz circa 170 1 de ap dintre care numai 1 ,5 l se'
Intern cte o linguri Flacoane a cte 140 i 300 ml
sirop
elimin cu urina. Filtraia glomerular depinde de presiunea hidrostatic a sngelui n
capilarele rinichiului, presiunea oncotic a prii plasmatice intravasculare i de num
Intern 0,04g;subcutanat, Comprimate a cte 0,04 g; rul glomerulelor ce funcioneaz.
intramuscular i intra fiole a cte 2 ml soluie 2 %; Procesele de reabsorbie i secreie au loc pe tot parcursul nefronului: tubul contort
venos 0,02-0,04 g supozitorii rectale a 0,02 g proximal, ansa Henle, tubul contort distal i canalele colectoare.
Intern 0,25-0,5 g Comprimate a cte 0,25 g i In Iubii contori proximali are loc reabsorbia activ a ionilor de sodiu. n acelai
0,3 timp se reabsorb pasiv ionii de clor i ap. Reabsorbia bicarbonatului () are loc
excretorii a pancreasului
cu participarea enzimei carboanhidraza. Se reabsorb complet ionii de potasiu. In general
n tubii contori proximali se reabsorb circa 70-80% din filtrat. n urma acestor procee
Intern 0,5-1,0 g Pulbere; comprimate a cte
lichidul intratubular devine izoosmotic (n comparaie cu plasma i lichidul interstiti-
0,25 - 0,5 g
at).
Preparatele purgative In poriunea descendent a ansei nefronului sodiul practic nu se reabsoarbe, iar ap
Intern 15-30 g (n Pulbere trece liber. Lichidul intratubular devine hiperosmotic i n aa stare nimerete n partea
jumtate pahar cu ap) ngust a ansei ascendente a nefronului.
Intern 10-30 g (n Pulbere
jumtate pahar cu ap)
In poriunea ascendent, larg, a anse Henle are loc reabsorbia activ a ionilor
de clor i de sodiu. Pentru ap acest sector este puin permeabil. De aceea, lichidul
Intern 15-30 g Flacoane a cte 30 i 50 ml; intratubular devine la nceput izoosmotic, iar apoi, pe msura naintrii prin poriunea
capsule gelatinoase elastice a ascendent a ansei Henle, tot mai hipoosmotic. Totodat lichidul interstiial din stratul
'cte 0,5 i 1,0 g medular este hiperosmotic. Acest fapt are importan deosebit pentru reabsorbia apei
Intern 0,5-2 g Comprimate a cte 0,3 i 0,5 din partea descendent a ansei nefronului i canalele colectoare.
n tubii contori distali, n poriunea lor incipient, are loc reabsorbia ionilor de
Intern 20-40 picturi Flacoane a 25 ml sodiu (i clor) fr reabsorbia apei. Aceasta intensific i mai mult hipotonia lichidului.
Ins n segmentele terminale se reabsoarbe i apa (posibil, sub aciunea vasopresind).
Intem 15 ml infuzie Infuzie 1 : 10 i 1 :20
1:10, 1:20
In ultima treime a tubilor distali lichidul devine izoton (pn la canalele colectoare),
Pentru tubii distali e caracteristic secreia pasiv a ionilor de potasiu, precum i a celor
Intern 0,1 -0,2 g Comprimate a cte 0, 1 g de hidrogen. Ionii de potasiu secretai sunt sursa acelor ioni de potasiu, care se deceleaz
n urin.
Intern 0,01-0,015 g Pulbere; comprimate a 0,01 g Formarea urinei se termin n canalele colectoare. Aici (ca i, n tubii distali) are
loc, sub controlul aldosteronului, reabsorbia ionilor de sodiu i secreia ionilor de po-
 402 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 403
tasiu. Reabsorbia activ a ionilor de sodiu poate decurge i fr participarea aldoste- preparate este spironolactona, antagonist al aldosteronului, folosit larg n terapeutic.
ronului. O etap important este reabsorbia pasiv a apei sub influena hormonului
Cu succes este utilizat i a doua posibilitate obinerea antagonitilor vasopresinei,
neurohipofizar vasopresina (hormon antidiuretic). Concomitent are loc secreia ionilor ns preparate active i puin toxice cu acest tip de aciune, accesibile n terapeutic,
de potasiu i hidrogen. Pe msura reabsorbiei unor cantiti suficiente de ap n cana-- pn ce nu sunt.
lele colectoare urina devine treptat hiperosmotic. ns proprietile osmotice ale urinei Diureticele pot fi reprezentate prin urmtoarele grupe.
finite, n funcie de starea organismului i sistemului excretor, pot varia n limite largi I. Diureticele cu aciune direct asupra funciei epiteliului tubilor renali .
(de la hiper - pn la hipoosmolaritate). 1. Substane care conin grupa sulfamidic
Procesul de formare a urinei se afl sub controlul factorilor neurohumorali. Un rol a) T i a z i d e 1 e
important l joac influenele hormonale. Dup cum s-a menionat, hormonul antidiu- Diclotiazid Ciclometiazid
retic neurohipofizar (vasopresin) regleaz reabsorbia apei. Hormonii corticosuprare- b) Com pui cu structur divers (netiazide)
nalelor, n special mineraiocorticoizii (de exemplu aldosteronul), influeneaz elimina Furosemid Clopamid Oxodolin
rea ionilor de sodiu i clor. Din cardiocitele atriilor a fost obinut aa-numitul factor 2. Derivaii acidului diclorfenoxiacetic
natriuretic atrial1, care provoac natriurez i, respectiv, diurez marcat. S-a stabilit Acidul etacrinic
structura acestui factor (este un polipeptid) i s-au obinut analogi sintetici (numii atrio-
peptin, auricuHn, cardionatrina). Dup activitatea diuretic el ntrece furosemidul
aproximativ de 20 ori, ns acioneaz timp scurt (10-20 min).
Reabsorbia ionilor de calciu n tubii distali este controlat de hormonul parati-
roidian.
Funcia rinichilor este reglat de prostaglandine. Efectul lor se manifest prepon
derent la aciunea substanelor vasoconstrictoare. Acestea din urm induc eliberarea
prostaglandinelor ce provoac compensator dilatarea vaselor renale. Ele pot influena
procesul de formare a urinei nu numai prin creterea fluxului renal, i respectiv a fil-
traiei, dar i prin mrirea eliminrii apei datorit micorrii efectului vasopresinei i
diminurii reabsorbiei NaCl n poriunea larg ascendent a ansei Henle.
Reieind din principiile funcionrii ntregului sistem, ce particip la formarea uri
nei, pol fi evideniate dou grupe de baz de diuretice: 1) cu influen direct asupra
funciei renale dc formare a urinei; 2) cu aciune asupra reglrii hormonale a formrii
urinei.
n cazul influenei substanelor asupra rinichiului creterea marcat a diurezei se
atinge numai la suprimarea proceselor de reabsorbie (a ionilor de sodiu i a unui volum
izoosmotic de ap). La intensificarea procesului de filtraie, diureza va crete nensem
nat, deoarece 99% din urina primar se reabsoarbe. Totodat, o inhibiie nensemnat a
reabsorbiei mrete evident diureza (16.1).
Reabsorbia poate fi micorat fie prin inhibiia funciei epiteliului tubular (aa
acioneaz majoritatea diureticelor), fie prin creterea presiunii osmotice n lumenul
tubilor renali.
n crearea unor remedii diuretice noi s-a dovedit a fi rezultativ ideea obinerii
antagonitilor acelor hormoni, care particip la reglarea acestui proces. Unul din aceste {1% din urina
Intensificarea Scderea
primar )
filtrrii cu 10% reabsorbiei cu 10%

1
Peptidul natriuretic atrial (PNA; const din 28 aminoacizi) se conine n celulele atriale, um
plute cu granule secretoare. Interacioneaz cu receptorii specifici legai de guanilatciclaza Fig. 16.1. Importana modificrii filtraiei i reabsorbiei pentru creterea diurezei. Schema
membranar. Stimularea lor induce mrirea concentraiei de GMPc n celul. Efectele principale ilustreaz rolul principal al micorrii reabsorbiei pentru creterea diurezei. E artat modifi
ale PNA: mrirea eliminrii ionilor de sodiu i H20; relaxarea musculaturii netede; creterea carea diurezei la una i aceeai (cu 10%) cretere a filtraiei i micorare a reabsorbiei.
penniabilitii vasculare. Efectul diuretic este cauzat de intensificarea filtraiei (vasele aferente
ale rinichiului se dilat, iar eferente se spasmeaz) i scderea reabsorbiei ionilor de sodiu.
 404
3. Xantinele
D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE -
zida la utilizare ndelungat reine excreia renal a ionilor de calciu (tab. 16.1).
405
Aceasta
Eufilin poate exercita un efect favorabil n prezena calculilor renali, constituii din sruri de
4. Derivaii pteridinei calciu.
Triamteren Diclotiazida micoreaz secreia acidului uric i poate provoca hipenmcemie ce
5. Derivaii pirazinoilguanidinei poate nruti evoluia gutei. n doze mari diclotiazida conduce la mrirea secreiei
Amilorid acidului uric. Preparatul i menine activitatea n acidoz i alcaloz. Din tubul digestiv
II. Antagonitii aldosteronului se absoarbe bine. Aciunea se dezvolt peste 30-60 min i atinge nivelul maxim peste 2
Spironolacton ore. Durata efectului este de 8-12 ore. Se leag parial cu proteinele plasmei (60%). Se
III. Diureticele osmotice elimin prin rinichi. Tolerana practic nu se dezvolt. Are i proprieti antihipertensive
Manit Uree (vezi capitolul 14.4).

Vezi structurile chimice.

Dup locul aciunii n ncfron distingem urmtoarele diuretice:

1 . Remedii cu aciune asupra tubilor proximali
Eufilin
2. Remedii cu aciune asupra poriunii ascendente a ansei Henle (diureticele de
ans)
Furosemid Acid etacrinic
3. Remedii cu aciune asupra poriunii iniiale a tubilor renali distali
Diclotiazida Ciclomeiiazid
Clopamid Oxodolin
4. Remedii cu aciune asupra poriunii terminale a tubilor renali distali i tubilor
colectori (diureticele economisitoare de potasiu i magneziu)
Triamteren Amilorid Spironolacton
Diclotiazida Triamterenul
5. Remedii cu aciune pe parcursul tuturor segmentelor tubilor renali (tubii proxi
mali, poriunile descendente ale ansei Henle, tubii colectori)
Manit
Cele mai des utilizate sunt preparatele din grupele 2 i 3.

16.1. DIURETICELE CU INFLUEN ASUPRA FUNCIEI EPITELIULUI

TUBILOR RENALI

Principiul fundamental al aciunii preparatelor din aceast grup const n influena

lor inhibitoare asupra funciei epiteliului tubular. Aceasta se manifest mai ales prin
reducerea reabsorbiei ionilor de sodiu, clor i a volumului respectiv de ap (fig. 16.2).
Unul dintre diureticele eficiente i larg folosite este diclotiazida (hidroclo-
rotiazida, hipotiazida). Din punct de vedere chimic este un derivat al benzotiadiazinei.
Inhib reabsorbia activ a ionilor de sodiu i clor n poriunea iniial a tubilor distali.
Diclotiazida exercit o oarecare aciune i asupra tubilor proximali. ntr-o msur mic Manitol
inhib carboanhidraza, ceea ce se relev printr-o scdere nensemnat a reabsorbiei
bicarbonatului. Crete secreia ionilor de potasiu. Deregleaz excreia ionilor de magne Fig. 16.2. Procesele ce particip la formarea urinei (I) i localizarea aciunii diureticelor (II).
ziu. Toate acestea conduc la eliminarea ionilor de sodiu, clor, potasiu i ntr-o msur Pe schema nefronului: 1 - glomerul cu capsul; 2 - tubul contort proximal; 3 - poriunea des
mai mic a celor dc HC03' i magneziu cu urina. Trebuie de avut n vedere c diclotia- cendent a ansei Henle; 4 - poriunea ascendent a ansei Henle; 5 - tubul contort distal; 6 - tu
bul colector.
 406 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE
_ 407
Tabelul 16.1 Continuare
Caracteristica comparativ a unor diuretice 2-4 1,3-4,5 59-63 3,5-5 6-8
Triamteren 33-68
Eliminarea prin urin Locul Amilorid -49 2 2,5-4,2 -40 18-24 -24
Prepara Reaciile adverse
a ionilor ura- preponderent Spironolacton 65-90 2-3 zile 2-3 zile -90 1,6 > 2-3 zile
tele posibile
Na+ CP K+ Mg1+ Ca2+ ilor al aciunii -98' 16'
Diclotia- i l Segmentul iniial Hipokaliemie,
zid al tubilor distali hipomagneziemie, O aciune diuretic de lung durat posed cl o pam id a (brinaldix) i mai ales
hipocalciemie, o x o d o 1 i n a (clortalidon, higroton). Clopamida se caracterizeaz printr-o activitate
hiperurecemie, nalt. Durata ei de aciune ajunge pn la 24 ore i mai mult (n mediu 8-18 ore). Efec
hiperglicemie tul oxodolinei se dezvolt peste 2-4 ore i se menine pn la 3 zile. Creterea diurezei
Furose- t I Segmentul larg Hipokaliemie, sub aciunea acestor substane e legat preponderent de inhibiia reabsorbiei ionilor de
mid, Acid al poriunii hipomagneziemie, sodiu n tubii contori distali i parial n cei proximali. Ambele preparate scad presiunea
etacrinic ascendente a hipocalciemie, hiper- arterial. n tubul digestiv se absorb bine. Se elimin prin rinichi i intestin. Indicaiile
ansei Henle uricemie, ototoxicitate i reaciile adverse sunt similare cu cele ale diclotiazidei.
Triamteren l i I ' Segmentul Hiperkaliemie La grupa preparatelor netiazidice, ce conin gruparea sulfamidic, se refer i
terminal al tu- preparatul indapamida (arifon). Din tubul digestiv se absoarbe bine. t -18 ore.
Spirono- i i -/1 bilor distali i Hiperkaliemie, Se indic odat n 24 ore. Se folosete ndeosebi pentru micorarea tensiunii arteriale.
lacton tubii colectori2 ginecomastie Din reacii adverse pot fi hipokaliemia, reaciile alergice.
Din diureticele de ans fac parte furosemidul i acidul etacrinic. Un preparat de
1
Efectul este manifestat nensemnat
osebit de activ, cu aciune rapid i de scurt durat, este furosemidul (lazix).
2
Mecanismul de aciune al triamterenului i spironolactonei este diferit
El inhib preponderent reabsorbia activ a ionilor de clor i sodiu n segmentul larg al
N o t :| - cretere; J. - micorare; lipsa efectului. poriunii ascendente a ansei Henle.
Furosemidul inhib de asemenea reabsorbia ionilor de sodiu n tubii contori pro
Diclotiazida se utilizeaz ca diuretic, antihipertensiv, n glaucom, precum i n dia ximali, ns aceasta are importan secundar. Crete secreia ionilor de potasiu i mag
betul insipid, n care micoreaz diureza (mecanismul de aciune nu e clar). Principalele
neziu. n afar de aceasta, furosemidul intensific circulaia renal. Aceste influene
efecte nedorite sunt hipokaliemia i hipomagneziemia. Pentru profilaxia i tratamentul n ansamblu conduc la creterea considerabil a diurezei. Asupra activitii carboan-
acestora se administreaz clorura de potasiu, comprimatele Asparcam, panangina,
hidrazei nu acioneaz. Reine acidul uric n organism. Poate provoca hiperglicemie.
clorura de magneziu. E posibil de asemenea alcaloza hipocloremic. Uneori se remar
Sporete excreia ionilor de calciu, ceea ce l face util n hipercalciemie, la supradoza-
c grea, vom, diaree, astenie, hiperglicemie, reacii alergice diverse.
rea ergocalciferolului sau n hiperparatiroidism. Eficacitatea furosemidului nu depinde
Ciclometiazida (ciclopentiazid, salimid) posed proprieti similare. Dup de variaiile strii acido-bazice. La introducerea intravenoas aciunea preparatului se
structura chimic se aseamn cu diclotiazida. Reieind din doze, este e de 50 ori mai
dezvolt peste 3-4 min i d.ureaz 1-2 ore. La administrarea intern diureza crete peste
activ dect diclotiazida.
20-30 min i se menine pn la 3-4 ore. Aproape 95% din preparat se leag cu protei
Tabelul 16.2 nele plasmatice, 60-70% se elimin prin rinichi, cealalt parte prin intestin. Manifest
Farmacocinetica unor substane diuretice la administrare intern activitate antihipertensiv moderat.
Biodi- Viteza
Timpul de Legarea cu Scderea Durata Se folosete ca diuretic, pentru scderea presiunii arteriale n hipertensiunea ar
spo- apariiei
atingere a proteinele concentraiei medie a terial (inclusiv n asociere cu alte remedii antihipertensive), n edemul pulmonar i
Preparatul
nibili- efectului,
concentraiei plasmei plasmatice cu efectului cerebral, pentru diurez forat n intoxicaiile cu substane chimice, n hipercalciemie.
tatea, % orc
maxime n sanguine, 50 %, T '/a , diuretic, La utilizarea furosemidului sunt posibile hipokaliemie, hipomagneziemie, tulburri dis-
snge, ore % ore ore peptice. La unii bolnavi apar cefalee, ameeli, diminuarea auzului, reacii alergice.
Diclortiazid 55-85 0,5-1 1 ,5-2,5 55-65 2,3-2,8 8-12 Dup activitatea diuretic acidul etacrinic (uregit) cedeaz puin furosemi
Clopamida 1-2 3-6 46 5,8-7,2 >24 dului. Locul de aciune al acidului etacrinic este similar furosemidului. Inhib reabsorbia
Oxodolin -65 2-4 6,5-20 -75 35-60 >72 activ a ionilor de clor i sodiu de-a lungul segmentului larg al poriunii ascendente a ansei
Furosemid 43-73 0,3-0,5 0,6-2,2 96-99 0,5-2 3-4
Acid etacrinic -100 0,5-1,0 -2 -
70-80 -1 6-8 Pentru metabolitul activ al spironolactonei - canrenona.
 ---
- - D. A. HARCHEVICI
.HenJe.n afar de aceasta, inhib reabsorbia ionilor de sodiu n tubii proximali. Contribu
ie de asemenea la eliminarea ionilor de magneziu. Intensific moderat eliminarea ionilor
FARMACOLOGIE
Structura chimic a unor diuretice
409

; de potasiu. Asupra carboanhidrazei nu influeneaz. Poate provoca alcaloz metabolic.

Activitatea acidului etacrinic se menine i n dereglrile strii acido-bazice.
| %!;. La introducerea intavenoas a acidului etacrinic efectul apare peste 15 min i du-
reaz 3-4 ore. La administrarea intern preparatul ncepe s acioneze peste 60-90 min;
durata aciunii fiind pn la 8 ore. Se cupleaz cu proteinele plasmatice. Se elimin sub
form de conjugai prin rinichi (2/3) i parial (1/3) prin intestin. Posed activitate anti-
hipertensiv moderat,
. Indicaiile sunt similare fiirosemidului. Sunt posibile efecte nedorite: hipokaliemie, hi-
pomagniemie, alcaloz, slbiciune, ameeli, diaree, diminuarea auzului (uneori manifeste).
S-a sintetizat derivatul acidului etacrinic - indacrinon - ce posed proprieti
diuretice i uricozurice.
Din aa-numitele diuretice economisitoare de potasiu-magneziu fac parte triam-
terenul i amiloridul. T r i a m t e r e n u 1 (pterofen) este un derivat pteridinic cu aciune
diuretic, care reine ionii de potasiu i magneziu n organism. Activitatea diuretic a
triamterenului este mic. Diureza crete datorit inhibiiei reabsorbiei ionilor de sodiu.
n acelai timp se elimin ionii de clor. Locul principal de aciune sunt tubii colectori i
tubii contori distali, n care preparatul blocheaz canalele de sodiu. ntr-o msur mic
crete eliminarea acidului uric.
Din intestin triamterenul se absoarbe rapid. Aproape 50% se leag cu proteinele
plasmatice. Efectul maxim se dezvolt aproximativ peste 2 ore. Durata de aciune este
de 6-8 ore. Se elimin prin rinichi sub form de metabolii. Triamterenul de obicei se
folosete n asociere cu diureticele care provoac hipokaliemie (de exemplu, cu diclo-
tiazida). Efectele nedorite: simptome dispeptice, cefalee, sunt posibile hiperkaliemie,
azotemie, convulsii ale membrelor inferioare.
Din diureticele care rein ionii de potasiu i magneziu face parte i amiloridul. Din
punct de vedere chimic este un pirazinoilguanidil. Locul principal de aciune este similar
triamterenului. Dup efectul diuretic cedeaz diclotiazidei. Posed aciune hipotensiv.
Se administreaz intern. Se absoarbe aproximativ 50%. Nu se leag cu proteinele
plasmatice. Aciunea se dezvolt dup 2 ore i dureaz pn la 24 ore. Nu este supus
biotransformrii. Se elimin prin rinichi. Adesea se administreaz mpreun cu alte re
medii diuretice, care provoac hipokaliemie. Similar triamterenului ntr-o oarecare m
sur crete eliminarea acidului uric i micoreaz excreia ionilor de calpiu. Din efectele
HOH,C c c c c CH,OH

adverse pot fi hiperkaliemie, grea, vom, cefalee. OH H OH OH

Sunt relativ puin eficiente ca diuretice derivaii xantinei, de exemplu, e u f i 1 i-
n a. Ea deregleaz reabsorbia ionilor de sodiu i de clor n tubii proximali i distali.
Excreia ionilor de potasiu crete puin. Nu modific echilibrul acido-bazic. Preparatul
acioneaz asupra sistemului cardiovascular asemntor cafeinei, care dup structura
chimic face i ea parte din grupul xantinelor (vezi capitolul 11:11 .6). Spre deosebire
de cafein aciunea ei vasodilatatoare este mai pronunat. Ea mrete fluxul renal i
filtraia glomerular.
Manit
16.2. ANTAGONITII ALDOSTERONIJLUI
Au fost create dou grupe de antagoniti ai aldosteronului. Unii inhib sinteza, alii
nltur aciunea aldosteronului asupra funciei tubilor renali. Grupa a doua de sub
stane acioneaz mai selectiv i prezint interes pentru terapeutic. Unul dintre aceste
preparate, sub denumirea de spironolacton (aldacton), se utilizeaz pe larg n
calitate de diuretic.
410 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE -- -- 411
Dup cum se tie, aldosteronul micoreaz excreia ionilor de sodiu (sporind reab- Preparatele sunt contraindicate n dereglrile funciei rinichilor. Ureea nu se reco
sorbia) i sporete secreia ionilor de potasiu. Aceste aciuni au loc n tubii colectori mand de asemenea n insuficiena hepatic i cardiac avansat.
i tubii renali distali. Spironolactona acioneaz asupra acelorai segmente ale nefro-
nului, dar n direcie opus: ea blocheaz receptorii cu care interacioneaz aldoste Preparate diuretice
ronul i contribuie la eliminarea prin urin a ionilor de sodiu, clor i a unui volum Dozele pentru aduli;
respectiv de ap. Preparatul micoreaz secreia de potasiu, totodat concentraia lui n Denumirea cile de administrare a Formele de livrare
preparatului preparatului
snge crete. In aceast privin spironolactona acioneaz similar triamterenului, dar
se deosebete n mod esenial de majoritatea celorlalte diuretice, care provoac hipo- Diclotiazid - Intern - 0,025-0,05 g Comprimate a cte 0,025 i 0,1 g
kaliemie mai mult sau mai puin pronunat. Mecanismul de retenie a potasiului de Dichlohiazidum
ctre spirQnolacton i triamteren este diferit. Spironolactona manifest de asemenea Oxodolin- Intern -0,025-0,1 Comprimate a cte 0,05 g
efect economisitor de magneziu. Preparatul nu deregleaz starea acido-bazic, fiind Oxodolinum
Furosemid - Intern - 0,04g; i/m, i/v Comprimate a cte 0,04g; fiole a 2 ml
eficient n acidoz i aicaloz. Acidul uric n organism nu cumuleaz. In organism se Furosemidum 0,02 g soluie 1%
formeaz un metabolit activ al spironolactonei numit canrenom, n baza cruia i aci Acid etacrinic - Intern -0,05-0, lg; i/v-0,05 g Comprimate a cte 0,05 g, fiole, ce
oneaz spironolactona. Acidum conin 0,05 g preparat (se dizolv nainte
Spironolactona este un remediu diuretic comparativ slab, fiind mai eficient n elacrynicum de ntrebuinare)
edemele cauzate de hiperaldosteronism. Aciunea ei se dezvolt lent timp de 2-5 zile. Clopamid - Intern - 0,01 - 0,04 g Comprimate a cte 0,02 g

T1/o=10 min, iar a canrenonei 16 ore. Deseori este indicat n asociere cu alte diuretice,
mai ales cu cele care provoac hipokaliemie. Preparatul posed de asemenea proprieti
Clopamidum
Triamteren - Intern -0,05g i 0,1 g Capsule a cte 0,05 g
Triamterenum
antihipertensive. Se administreaz intern. Spironolacton - Intern - 0,025-0,05 g Comprimate a cte 0,025 g
Dintre efectele nedorite au fost semnalate: ameeli, somnolen, erupii cutanate, Spironolactonum
sunt posibile hiperkaliemie, ginecomastie. Spironolactona e contraindicat n bolile re Manit - Intravenos 0,5- 1,5 g/kg Pulbere; flacoane ce conin 30 g
nale. Manintum de preparat (se dizolv nainte de
ntrebuinare); flacoane a cte 200, 400,
500 ml soluie 15%
16.3. DIURETICELE OSMOTICE

Principiul de aciune al acestor diuretice (din ele fac parte manilu i ureea) const n
aceea c n lumenul tubilor renali ele cresc presiunea osmotic (manitul se supune reab-
sorbiei ntr-o msur nensemnat, iar ureea pn la 50%). Din aceast cauz reabsorbia
apei scade considerabil, iar a ionilor de sodiu ntr-o msur mai mic. Remediile acioneaz
ndeosebi n tubii contori proximali, cu toate c efectul lor se pstreaz ntr-o oarecare m
sur pe tot parcursul tubului contort (poriunea descendent a ansei, tubii colectori). Asupra
strii acido-bazicc nu influeneaz. Eliminarea ionilor de potasiu poate s creasc puin.
In practica medical se utilizeaz preponderent manitul.
Manitul (manitol), spre deosebire de uree, nu penetreaz prin membranele ce
lulare i barierele tisulare (de exemplu, bariera hematoencefalic); nu mrete cantitatea
azotului restant n snge, care poate avea loc la folosirea ureei (mai ales n dereglarea
funciilor renale).
Manitul se folosete ca remediu diuretic i deshidratam (n edemul pulmonar i
cerebral); n intoxicaiile acute cu compui chimici. Ureea se indic preponderent ca
remediu deshidratam (iar uneori pentru micorarea presiunii intraoculare n glaucom).
Ureea (carbamida) se introduce intravenos i cteodat intern, manitul - numai
intravenos (din tubul digestiv nu se absoarbe).
Reaciile adverse ale manitolului: cefalee, grea, vom, vertij, dureri n regiunea
toracic.
 FARMACOLOGIE 413
Capitolul 17 Din remediile, ce stimuleaz motilitatea uterului un interes deosebit prezint substan
ele endogene. Una din ele este oxitocina, hormonul lobului posterior al hipofizei. Din
REMEDIILE MEDICAMENTOASE CE INFLUENEAZ punct de vedere chimic prezint o octapeptid, obinut actualmente prin sintez. Provoac
MIOMETRUL intensificarea activitii contractile a miometrului. Uterul gravid este mai sensibil la oxito
cin dect cel negravid. Efectul oxitocinei crete odat cu termenul sarcinii i atinge nivelul
Motilitatea i tonusul uterului sunt reglate de mecanisme neurohumorale. n mio- maxim n timpul naterii. Sensibilitatea nalt fa de oxitocin se menine nc cteva zile
metru se afl M-colinoreceptori, de asemenea a i ,- adrenoreceptori. Excitarea M-co- dup natere. Sub influena oxitocinei crete fora i frecvena contraciilor uterine, precum
linoreceptorilor i a-adrenoreceptorilor provoac efect stimulator, iar a P2-adrenorecep- i tonusul miometrului, mai ales dup administrarea dozelor mari de oxitocin.
torilor- inhibitor. n afar de aceasta, o influen esenial asupra activitii contractile Oxitocina contribuie de asemenea la secreia laptelui (sporete eliberarea hormonu
a uterului exercit estrogenii, hormoni sexuali femenini, hormonul lobului posterior al lui lactogen al lobului hipofizar anterior) i eliminarea lui (datorit excitaiei elemente
hipofizei - oxitocina, precum i prostaglandinele. Motilitatea miometrului este redus lor mioepiteliale ale glandelor mamare).
i de unele substane endogene (progesteron i, posibil, prostaciclin). Reglarea farma Principala indicaie a oxitocinei este inducerea i stimularea travaliului. n afar de aceas
cologic a funciei contractile a miometrului se bazeaz ntr-o mare msur pe folosirea ta, ea poate fi utilizat n metroragii i atonie uterin n perioada postpartum. Se administrea
substanelor endogene amintite sau a preparatelor, care modific influenele neurogene z prin perfuzie intravenoas n soluie de glucoz. Se dozeaz n uniti de aciune (UI).
sau humorale asupra uterului. Prin sintez a fost obinut dezaminoxitocina (demoxitocin, sandopart),
Substanele cu influen asupra motilitii i tonusului miometrului se clasific n un analog al oxitocinei prin dezaminarea cisteinei. Posed o activitate mai mare dect
urmtoarele grupe: oxitocina. Comprimatele se administreaz transbucai sau sublingual, deoarece se absorb
bine prin mucoasa cavitii bucale. Dezaminoxitocina se folosete pentru accelerarea
I. Remediile cu influen predominant asupra activitii contractile a iniome- involuiei uterului i stimularea lactaiei.
trului (Ocitocicele) Oxitocina se conine de asemenea n pituitrin, extract apos din lobul posterior al
Remedii ce mresc activitatea hipofizei de bovine. n afar de oxitocin, pituitrin conine vasopresin (hormon antidiu-
retic). Datorit prezenei vasopresinei, mrete presiunea arterial. Mai exist un preparat al
contractil a miometrului
Hormonii i preparatele hormonale ale hipofizei lobului hipofizar posterior - g i f o t o c i n (pituitrin M), care conine n principal oxitoci
n. Preparatele se dozeaz n uniti de aciune (UI). n obstetric i ginecologie se folosesc
Oxitocin Pituitrin
Preparatele prostaglandinelor dup aceleai indicaii ca i oxitocina. Se administreaz subentan i intramuscular.
Dinoprost (prostaglandin F2a) Dinoproston (prostaglandin E2) n ultimii ani, un interes deosebit prezint prostaglandinele, compui biogeni activi,
prezeni n multe esuturi i organe. Din punct de vedere chimic sunt derivai ai acizilor
Remedii ce micoreaz activitatea
grai nesaturai i conin n molecul structura ciclopentan. n organism prostaglandi
contractil a miometrului (Tocoliticele)
nele se sintetizeaz din acidul arahidonic (schema 26.1). Actualmente este cunoscut un
Substanele ce stimuleaz preponderent ft2~adrenoreceptorii
numr mare de prostaglandine, notate de obicei cu litere (E, F, etc). Multe prostaglandi-
Fenosterol Salbutamol
ne exercit aciune stimulant marcat asupra miometrului pe tot parcursul graviditii,
Anestezicele generale
unele pot aciona i asupra uterului negravid.
Oxibutirat de sodiu
Pentru provocarea avorturilor1 i accelerarea naterii se folosesc preparatele pros
Diverse remedii
taglandinelor F2a i E,.
Sulfatul de magneziu
Dinoprostul (prostaglandin F2a, enzaprost F) exercit influen stimulatoare
marcat asupra miometrului. Provoac contracii ritmice i creterea tonusului uterului
II. Remediile care mresc preponderent tonusul miometrului
gravid i a celui negravid cu relaxarea concomitent a colului uterin. ns spectrul de
Remediile de provenien vegetal (alcaloizii i preparatele din ergot)
aciune al dinoprostului nu se limiteaz numai la miometru. Dinoprostul mrete vdit
Ergometrin fflleat Extractul dens din ergot tonusul muchilor bronhiei, ndeosebi la bolnavii cu astm bronic. Acest preparat spo
Ergotamin hidfotartrat Ergotal rete debitul cardiac, accelereaz ritmul inimii. n doze uzuale, folosite n obstetric i
Remedii sintetice
ginecologie, practic nu influeneaz asupra presiunii arteriale sistemice, iar n doze mari
Cotamina clorid
o mrete puin. ngusteaz vasele pulmonare, mrete motilitatea tubului digestiv.
III. Remediile care micoreaz tonusul colului uterin
Atropin sulfat Dinoprost Dinoproston
1
Pentru avorturile medicamentoase se utilizeaz antagonistul gestagenilor - mifepriston (vezi
capitolul 20.7.1).
414-- D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 415
Structura chimic a unor substane cu influen asupra mioinetrului Dinoprostonul mrete motilitatea intestinal (datorit stimulrii muchilor longi
tudinali), inhib secreia glandelor gastrice. Posed aciune luteolitic.
Remedii care stimuleaz n special activitatea contractil a miometrului Dinoprostonul i dinoprostul se utilizeaz pentru efectuarea avorturilor terapeutice
OH O
(intravenos, intramuscular, intravaginal, extra - i intraamnial) i uneori pentru accele
rarea naterii (introdus intravenos i intern).
-CH CH=CH (CH2)3 COOH -CH CH=CH (CH2) COOH
Prostaglandinele, ca remedii ocitocice, se deosebesc de oxitocin prin faptul c
relaxeaz colul uterin, nu provoac icter ia nou - nscui i nu rein apa n organism.
OH
-CH=CH
(pH (CH2)4 CHj OH
-CH=CH
<pH (CH2)4 CIL ns la utilizarea lor se pot stimula excesiv contraciile miometrului, cu diminuarea
OH OH vascularizrii uterului i placentei. Acest efect se agraveaz prin faptul c prostaglandi
Dinoprost (prostaglandina F,o)
nele acioneaz un timp mai ndelungat n comparaie cu oxitocin. De aceea, oxitocin
Dinoproston (prostaglandina E,)
rmne preparatul de elecie pentru stimularea naterii.
Remedii ce mresc tonusul miometrului La administrarea intern a prostaglandinelor poate surveni grea, vom, diaree,
hipertermie tranzitorie, iar la cea intravenoas flebite. La utilizarea intravaginal i in-
tracervical reaciile adverse sunt mai puin pronunate.
Din remediile, care n unele cazuri contribuie la accelerarea naterii, fac parte de
asemenea preparatele care micoreaz tonusul colului uterin (grupa atropinei). Influen
similar asupra colului uterin exercit prostaglandinele.
Din remediile care inhib activitatea contractil a miometrului
(aa-numitele remedii t o 1 i t i c e1) fac parte preparatele care stimuleaz P, - adre-
noreceptorii uterului - fenoterolul (partusisten) i salbutamolul. Sunt indi
cate ndeosebi n iminena naterii premature. Eficacitatea lor e destul de nalt, ns nu
! posed aciune selectiv asupra miometrului. Odat cu relaxarea musculaturii uterului
apar efecte nedorite, cauzate de excitarea P2- adrenoreceptorilor de divers localizare, i
oarecare stimulare ,- adrenoreceptorilor (mai puin pronunat dect la izadrin).
Fenoterolul la administrare oral acioneaz mai repede, ns are o durat mai scur
Remedii care micoreaz n special activitatea contractil a miometrului
t de aciune comparativ cu salbutamolul. njumtirea concentraiei plasmatice a feno-
terolului are loc timp de 7 ore. Se elimin preponderent (sub form conjugat cu sulfaii)
prin rinichi i aproximativ 1 5% prin tubul digestiv.
Ambele preparate provoac o tahicardie nensemnat att la mam, ct i la fat. La
ft se dezvolt de asemenea hiperglicemie.
Pentru combaterea contraciilor uterine puternice uneori se folosesc anestezicele
generale, de exemplu, oxibutiratul de sodiu.
Sub influena dinoprostului se mrete permeabilitatea vaselor. Pentru aceast sub
Activitatea contractil a miometrului se suprim de asemenea la administrarea parente-
stan este tipic degenerarea corpului galben (luteoliza).
ral a sulfatului de magneziu. Probabil, aciunea e cauzat de dereglarea penetrrii
Metildinoprostul (15-metil-prostaglandina F,a) exercit aciune mai pro
n celulele miometrului a ionilor de calciu, necesari pentru contracia lui. Se presupune c
nunat i mai ndelungat asupra miometrului.
sulfatul de magneziu exercit i o influen deprimant direct asupra miometrului.
Dinoprostonul (prostaglandina E2, enzaprost E) de asemenea provoac o
intensificare marcat a contraciilor ritmice ale uterului gravid) mrindu-i tonusul . Rela
n timpul de fa se cerceteaz posibilitatea folosirii n aceste scopuri a altor blo-
cante ale canalelor calciului, ce acioneaz mai selectiv (de exemplu, fenigidina). Pentru
xeaz colul uterin. Presiunea arterial scade (rezistena periferic total se micoreaz).
Provoac tahicardie compensatoare. Dilat vasele pulmonare i bronhiile, spre deosebi prentmpinarea naterii premature i meninerea graviditii deseori se indic progesta-
re de dinoprost. Crete permeabilitatea capilarelor.
tivele (oxiprogesteronul capronat), ce suprim excitabilitatea miometrului. Prezint inte
Efectele vasculare ale prostaglandinelor sunt cauzate de influena lor modulatoare res posibilitatea folosirii n acest scop a inhibitorilor sintezei prostaglandinelor (i n do
asupra inervaiei adrenergice. Prostaglandinele, ce intensific influenele adrenergice, rn e t a c i n a), recomandai pentru deprimarea activitii contractile a miometrului.
spasmeaz vasele, iar cele ce micoreaz - le dilat. n primul caz se stimuleaz sinteza
de AMPc, n al doilea -micorarea cantitii lui. 1
Remediile ce rein naterea. De la grec. tocos - natere.


1
-iS- ---
-
Remediile, care mresc preponderent tonusul miometrului,
D. A. HARCHEVICI
se folosesc mai ales
pentru combaterea metroragiilor. Principiul de aciune al acestor remedii const n cre
terea stabil a tonusului miometrului ceea ce induce constricia mecanic a vaselor mici.
Cu acest scop se folosesc pe larg alcaloizii din secara comut, preparatele ei galenice i
FARMACOLOGIE
a miometrului. Ergometrin se deosebete n mod avantajos de ali alcaloizi prin faptul
c este eficient la administrare oral i lipsete aciunea a-adrenoblocant.
417

La utilizare ndelungat sau la administrare n doze mari, alcaloizii ergotului provoa

c spasmul vaselor i lezarea.endoteliului. Vasoconstricia e cauzat de proprietile a -
neogalenice, precum i unele remedii sintetice. adrenomimetice i, posibil, de aciunea musculotrop direct. La ergometrin aceast pro
Secara comut (ergotul - Sacale cornutum) prezint faza de repaus a ciupercii Cla- prietate negativ e pronunat ntr-o msur mai mic dect la ergotoxin i ergotamin.
viceps purpureea, care paraziteaz pe secar. Conine alcaloizi, care sunt derivai ai Alcaloizii ergotului exercit o anumit influen i asupra sistemului nervos cen
acidului lizerginic. Alcaloizii se subdivizeaz n trei grupe: tral. Aceast aciune se manifest prin efect sedativ, inhibiia centrului vasomotor i
Grupa ergotaminei oprimarea reflexelor vasoconstrictoare, stimularea centrilor nervilor vagi i zonei de
Ergotamin Ergozin clanatoare a centrului vomei.
Ergotaminin
Grupa ergotoxinei1
Ergozinin Dup cum s-a menionat, preparatele alcaloizilor individuali ai secrii cornute
ergometrin maleat, metilergometrina, ergotamina hidro-

Ergocristin Ergocomin '
Ergocriptin t a r t r a t, preparatele galenice i neogalenice ale acesteia, de exemplu, extractul
Ergocristinin Ergocominin Ergocriptinin dens de e r g o t se folosesc n metroragii. n afar de aceasta, se administreaz
Grupa ergometrinei pentru accelerarea involuiei uterului n perioada postpartum. Ergotamina e eficient n
Ergometrin2 migren (micoreaz pulsaiile vaselor cerebrale).
Ergometrinin5 Nu se recomand utilizarea alcaloizilor secrii cornute pentru accelerarea naterii,
Alcaloizii primelor dou grupe sunt insolubili n ap, iar celei de a treia - solubili. deoarece ei nu stimuleaz contraciile fiziologice ale miometrului, dar i mresc tonusul
Alcaloizii ergotului mresc tonusul miometrului i a musculaturii netede a orga i pot fi cauza asfixiei ftului. La administrarea preparatelor ergotului pot aprea unele
nelor interne i vaselor (tab. 17.1.). n afar de aceasta, alcaloizii grupei ergotaminei i efecte nedorite- grea, vom, diaree, cefalee.
ergotoxinei au proprieti a-adrenoblocante. n intoxicaiile acute cu preparatele ergotului (cel mai des cu scopul de a provoca
Tabelul 17.1 avort) survine excitaie motorie, greuri, vom, diaree, dureri epigastrice, tahicardie,
Caracteristica comparativ a alcaloizilor secarei i a analogilor dehidrogenai parestezii, convulsii.
Utilizarea ndelungat a acestor preparate poate conduce la intoxicaie cronic (er
Spasmul vaselor
Alcaloizii
Creterea tonusului Proprietile a- gotism). n trecut ergotismul se ntlnea adesea n legtur cu folosirea n hran a finii
miometrului periferice (lezarea
adrenoblocante mcinate din boabe necurite de secar comut.
endoteliului)
Ergometrin Activitate nalt; Ergotismul se manifest n dou forme. Una din ele, numit gangrenoas (focul
lipsesc Activitate slab
dezvoltarea rapid a sacru sau focul sfntului Antoniu), e cauzat de spasmul vaselor periferice i lezarea
aciunii; eficient n endoteliului, ceea ce conduce la necroza esuturilor (mai ales a extremitilor). A doua
administrarea intern form a ergotismului este cea convulsiv, cauzat de influena preparatelor asupra sis
Ergotamin Activitate nalt (mai pronunate Activitate nalt (mai temului nervos central.
Ergozin ales la ergotamin); ales la ergotamin) Din remediile sintetice, folosite pentru creterea tonusului miometrului, face parte
Ergocriptin perioada de laten cotarnina clor ur (stipticin). Se folosete n metroragii. Se administreaz
Ergocomin mare; ineficiente la intern i parenteral.
administrare intern Preparate ce influeneaz m io metrul1
Not : Ergometrin e mai puin toxic dect ergotamina.
Denumirea Dozele pentru aduli; cile de
Formele de livrare
Influena tonizant asupra miometrului e deosebit de pronunat la ergometrin i la preparatului administrare
ergotamin. Dup administrarea acestor alcaloizi apare o constricie tonic ndelungat Dinoprost
Dinoprost
Intraamnial-0,04g;extraamnial- Fiole a cte 1 - 5 i 8 ml soluie
0,00025-0,0001 g (fiecare 1-2 5%
ore); n perfuzie i/v - 0,000006-
1
Ergotoxina (de la franc. Ergot. - secar comut) - un amestec de alcaloizi ergocripsin, 0,000025 g/min, intravagina!
ergocriptin i ergocomin. 0,005 g (fiecare 2 ore)
2
Sinonimele: ergobazina, ergonovina.
3
Sinonimul: ergobazinina. Vezi doza oxitocinei n capitolul 20.1
-
418 - D. A. HARCHEVICI
Continuare Capitolul 18
Dinoproston - Intern - 0,0005 g; . i/v - Comprimate a cte 0,0005 g,
Dinoprostone 0,00000025 (pentru stimularea fiole a 5ml soluie (ce conine REMEDIILE MEDICAMENTOASE CE INFLUENEAZ
naterii); 0,0000025 - 0,000005 0,001 gntr-un ml) HEMATOPOIEZA
g/min (pentru ntreruperea
sarcinii) Preparatele, ce regleaz hematopoieza, se subdivid n urmtoarele grupe.
Ergotamin maleat - Intern - 0,0002-0,0004 g; i/m i Comprimate a cte 0,0002 g,
Ergotamini maleas i/v 0,0001-0,0002 g fiole a cte 0,5 i 1 ml soluie Remediile medicamentoase ce influeneaz eritropoieza
0,02%
Ergotamin Intern -0,001 g, 10-15 picturi Comprimate (drajeuri) a cte Remediile medicamentoase ce intensific eritrop'oieza
hidrotartrat - soluie 0,1%, s/c i i/m -0,00025 0,001 g, flacoane de 10 ml, 1. Administrate n anemia hipocrom
Ergotamini g soluie 0,1% (pentru uz intem); A. Utilizate n anema feripriv
hydrotartras fiole a cte 1 ml soluie 0,05% a.) Preparatele fierului

Ergotal - Ergotalum Intern - 0,0005-0,001 g; s/c i Comprimate a cte 0,0005 i Sulfat feros
i/m 0,00025-0,0005 g 0,001 g, fiole a 1 ml soluie Lactat feros
0,05% Ferum Lek
Cotamin clorur - Intem - 0,05 g; s/c 0,02-0,05 g Pulbere; comprimate drajefiate Fercoven
Cotarnini chloridum (sub form de soluie 2-5%) a cte 0,05 g b.) Preparatele cobaltului
Coamid
B. Utilizate n anemiile ce survin n urma unor boli cronice
Epoetin alfa
2. Administrate n anemia hipercrom
Ciancobolamin Acid folie
Remediile ce inhib eritropoieza
Soluia fosfat de sodiu, marcat cu fosfor-32

Remediile medicamentoase ce influeneaz

leucopoieza
Remediile medicamentoase ce stimuleaz leucopoieza
Sodiu nucleinat Pentoxil
Molgramostim Filgrastim
Remediile ce inhib leucopoieza
Novembichin Mielosan Mercaptopurin
Dopan Tiofosfamid etc. (vezi capitolul 32.)

18.1. REMEDIILE MEDICAMENTOASE CE INFLUENEAZ

ERITROPOIEZA

Printre stimulatoarele eritropoiezei, folosite n anemiile hipocrome, rolul principal

revine preparatelor de fier.
Anemia hipocrom se dezvolt n unna producerii insuficiente de hemoglobin de
ctre eritroblatii mduvei osoase ca consecin a insuficienei fierului sau a dereglrilor I
metabolismului fierului.
 .

Jggjp:'
420 -
-- I).A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 421
Coninutul de fier n organism constituie 2-5 g, fiind concentrat (2/3) n componen Preparatele fierului se folosesc n tratamentul anemiilor feriprive (de exemplu, n
a hemoglobinei. Cealalt parte se afl depozitat n esuturi (n mduva osoas, ficat, hemoragiile cronice, dereglrile de absorbie a fierului, n graviditate). Intern se admi
splin). Fierul intr de asemenea n componena mioglobinei i a unor enzime. nistreaz sulfatul feros (FeS04 7H20).
Din tractul gastrointestinal se absoarbe numai fierul ionizat, ndeosebi cel bivalent Aceste preparate se folosesc sub o form care ar evita contactul fierului cu cavi
(schema 18.1). In legtur cu aceasta, prezena acidului clorhidric (transform fierul tatea bucal (de exemplu, n capsule, drajeuri, cu nveli respectiv). Aceast condiie e
molecular n forma ionizat) i acidului ascorbic (restabilete fierul trivalent n biva determinat de faptul c Ia interaciunea fierului cu hidrogenul sulfurat (ce se formeaz
lent) faciliteaz absorbia fierului din tubul digestiv. Absorbia are loc preponderent n caria dentar i alte maladii ale cavitii bucale) se elimin sulfura de fier, care colo
n intestinul subire (mai ales n duoden) prin transportul activ i, posibil, difuziune. reaz dinii n negru.
Apoferitina, o protein a mucoasei intestinale, leag o parte din fierul absorbit, formnd Se folosesc de asemenea i preparate de fier combinate, de exemplu, drajeele F e r-
cu el complexul - feritin. Dup trecerea barierei intestinale, fierul se leag n plasma r o p 1 e x (conine sulfat feros i acid ascorbic), feramid (complexul fieru
sanguin cu o (3,- globulin - transferitina. Sub form de complex cu transferina fierul lui cu nicotinamida). A fost elaborat de asemenea preparatul cu aciune prolongat
ajunge n diferite esuturi, unde din nou este eliberat. n mduva osoas el se utilizeaz ferro-gradumet (comprimate acoperite cu membran ce conin sulfat feros ntr-o
la sinteza hemoglobinei. n depozitele tisulare fierul se afl n stare legat (sub form de mas spongioas polimerizat-grarfame/e; aceasta asigur absorbia treptat a fierului).
feritin sau hemosiderin). Preparatele fierului pot provoca constipaii prin legarea hidrogenului sulfurat, sti
Intensitatea absorbiei fierului depinde n principal de gradul de saturare al prote mulatorul fiziologic al motilitii.
inelor, ce particip Ia transported i depozitarea lui (apoferitinei mucoasei intestinale, Dac absorbia fierului din tubul digestiv e dereglat se folosesc preparate pentru ad
transferinei plasmatice, apoferitinei depozitelor tisulare). Fierul se elimin prin tubul ministrare parenteral, de exemplu fercoven (conine fier zaharat, gluconat de cobalt
digestiv (partea neabsorbit; cu epiteliul descuamat al mucoasei, cu bila), rinichi i glan i soluie de glucide), f e r u m L e (un complex din fier cu maltoz pentru injectarea
dele sudoripare. intramuscular i fierul zaharat pentru administrare intravenoas) etc. La supradozarea
fercovenului apare hiperemia feei, gtului, lombalgie, senzaii de constrngere retroster-
nal. Aceste simptome se cupeaz prin administrarea analgezicelor i atropinei sulfat.
n anemiile hipocrome se folosesc de asemenea unele preparate de cobalt. Unul
dintre ele este coamida, un complex din cobalt cu amida acidului nicotinic. Cobal
tul stimuleaz eritropoieza i contribuie la asimilarea fierului necesar pentru fonnarea
hemoglobinei. Coamida se introduce subcutanat.
n ultimii ani, arsenalul preparatelor antianemice a fost completat cu eritropoetina
uman r e c o m b i n a t , un factor de cretere care regleaz eritropoieza (tab.18.1).
Tabelul 18.1
Caracteristica comparativ a factorilor coloniestimulani (factorilor de cretere
ce regleaz hematopoieza)
Stimularea Obiectele de ob
maturizrii, inere a prepara
Medica Efectele adverse telor prin metoda
mentul
diferenierii i
proliferrii celulelor tehnologiei ADN
precursoare recombinat
Eritropoetina Eritrocite Dureri de cap, artralgii, Escherichia coli
heperkaliemie, dermatit
Filgrastim Neutrolle Dureri osoase dermatit Drojdiile
(G-CSF)
Moigramostim Neutrofile, euzinofi- Reacii pirogene, dureri Escherichia coli
(GM-CSF) le, bazofile, eritroci osoase, dispepsii, hipo-
te, macrofagi tonie, dermatit
Sargramostim Neutrofile, euzinofi- Reacii pirogene, dureri Celule ovariene
(GM-CSF) le, bazofile, eritroci osoase", dispepsii, hipoto- ale obolanului
Schema 18.1. Absorbia, distribuia i eliminarea fierului. te, macrofagi nie, dermatit chinezezc
422- -- D. . ARCHEV1CI
Dup structura chimic este o glicoprotein. n organism eritropoetina se formeaz
n celulele interstiiale peritubulare ale rinichilor (90%) i n ficat (10%). Stimuleaz
proliferarea i diferenierea globulelor roii ale sngelui. Preparatul respectiv se livrea
z sub denumirea de epoetin alfa (epogen, eprex) i epoetin beta
(recormon). Se administreaz n anemiile, cauzate de insuficien renal cronic, artrita
reumatoid, tumori maligne, SIDA, n anemii la copiii prematuri.
Structura chimic a unor remedii medicamentoase ce stimuleaz
eritropoieza i leucopoieza
Remediile medicametoase ce stimuleaz eritropoieza
H2N'\c
o Coamid
Remediile medicamentoase, ce stimuleaz leucopoieza
OII
Not. Structurile ciancobalaminei i acidului folie vezi capitolul 21.
Efectul se dezvolt peste 1 - 2 sptmni, normalizarea hematopoiezei - peste 8 -12
sptmni. Dac se constat deficit de fier, se recomand administrarea epoetinei cu
preparate de fier. Se injecteaz preparatul intravenos i subcutanat (n tractul digestiv
el se distruge). T / 9,3 h. Se suport bine. Din reacii adverse se dezvolta cefalee,
artralgie, hiperkaliemie.
n anemiile hipererome se folosesc cianocobalamina i acidul folie
(vezi capitolul 21), antrenate la sinteza acizilor nucleici.
Cianocobalamina (vitamina B12) se utilizeaz n anemia pernicioas (me-
galoblaslic). n insuficiena ciancobalaminei eritropoieza decurge dup tipul megalo
blastic: eritroblast > megaloblast hipererom > megalocit.
Apariia anemiei pernicioase e determinat de dereglarea absorbiei ciancobola-
minei, deoarece la astfel de bolnavi lipsete factorul intrinsec Rsti (chimic prezint o
glicoprotein). In condiii obinuite, acesta este secretat de mucoasa gastric i asigu
r absorbia cianocobalaminei n intestinul subire. n anemia malign ciancobalamina
normalizeaz tabloul sngelui i nltur sau diminueaz dereglrile neurologice i lezi
unile mucoasei limbii. Aclorhidria sucului gastric se menine.
FARMACOLOGIE -423
Acidul folie (vitamina Bc) este indicat n anemia macrocitar. n insuficiena
acidului folie se formeaz macrocii: eritroblast -> macronormoblast hipererom > ma-
crocit. n organism acidul folie se transform n acid folinic, care este fiziologic activ.
Acidul folie se folosete n anemia macrocitar alimentar i medicamentoas,
spru1, anemia gravidelor. La tratarea anemiei maligne acidul folie aparte nu se folose
te, deoarece el nu numai c nu nltur schimbrile patologice ale sistemului nervos, dar
chiar le intensific. Se nonnal izeaz doar tabloul sngelui. De aceea, n anemia malign,
acidul folie se utilizeaz concomitent cu cianocobalamina.
Remediile ce inhib eritropoieza se folosesc n policitemii (eri-
tremii). Unul dintre aceste remedii este soluia sulfat de sodiu marcat cu fosfor-32
(Na2H32P04). Utilizarea acestuia induce scderea numrului de eritrocite, trombocite.
Preparatul se administreaz intern i intravenos. Se dozeaz n miliqiuri (mKu).
18.2. REMEDIILE MEDICAMENTOASE CU INFLUEN
ASUPRA LEUCOPOIEZEI
n leucopenie i agranulocitoz (n angina agranulocitar, aleucemia alimentaro-to-
xic, intoxicaia cu un ir de substane chimice, n boala actinic) se folosesc remediile
ce stimuleaz leucopoieza. Cu acest scop se administreaz nucleinatul de sodiu i pen-
toxilul, eficiente numai n formele uoare de leucopenie.
Nucleinatul de sodiu este o sare a acidului nucleinic obinut din drojdii.
Se folosete pentru stimularea leucopoiezei n mduva osoas. Se administreaz intern
i intramuscular.
P e n t o x i 1 u 1 este un preparat sintetic. Chimic prezint un derivat al pirimidinei.
Stimuleaz leucopoieza, accelereaz cicatrizarea plgilor, posed aciune antiinflama-
toare. Se administreaz intern. Poate provoca dereglri dispeptice. Proprieti identice
posed i metiluracilul, ns spre deosebire de uracil, este lipsit de aciune excitatoare.
Uneori se folosesc leucogenul, batilolul, etadenul etc.
n leucopenie se utilizeaz de asemenea factorii de cretere ce regleaz leucopoie
za. Prin metoda ingineriei genetice s-a reuit crearea unor astfel de remedii medicamen
f toase (tab. 18.1). Un reprezentant al acestei grupe este factorul uman recombinat gra-
nulocito - macrofagal coloniestimulant (GM-CSF). Preparatul este numit m o 1 g ra
nt o s t i m (leucomax). Reprezint o glicoprotein. Se formeaz n limfocitele T, celu
lele endoteliale, fibroblati, macrofagi. Stimuleaz proliferarea, diferenierea i funcia
granulocitelor i monocitelor / ntacrofagilor. Granulocitele i monocitele / macrofagii
reprezint una din cele mai importante sisteme de protecie ale organismului. Ele deter
min fagocitoza, secret compui biologici activi, stimuleaz procesele imune, regleaz
producerea citokinelor. Datorit mecanismelor enumerate, acest sistem protejeaz orga
nismul de bacterii, fungi, parazii, tumori.
Molgramostimul stimuleaz ntr-o oarecare msur proliferarea eozinofilelor i
j este cofactor al eritropoietinei n reglarea eritropoiezei.
Se indic n inhibiia leucopoiezei, cauzat de chimioterapia tumorilor, n sindro-
'
1
Spru este o boal cronic ce se manifest prin diaree, glosit, anemie, caexie i hipofuncia
glandelor endocrine.
I
}
424 D. A. HARCHEVICI
mul mielodisplastic, n anemia aplastic, n mieiotransplantare, n leucopenia provocat Capitolul- 19
de diferite infecii, n terapia complex a SIDA. Se administreaz intravenos.
Sunt posibile reacii adverse: grea, vom, anorexie, diaree, hipertermie, erupii REMEDIILE MEDICAMENTOASE CE INFLUENEAZ
cutanate i alte reacii alergice, dureri musculo - scheletale etc. AGREGAREA TROMBOCITELOR, COAGULAREA SNGELUI
S-a elaborat i factorul uman recombinat granulocitomacrofagal coloniestimulant I FIBRINOLIZA
(G-CSF). Preparatul e cunoscut sub denumirea de filgrastim (neupogen). Este
o polipeptid sintetizat de monocite, fbroblati i celulele endoteliului. Stimuleaz Procesul de hemostaz1 este asigurat de ctre sistemul de formare a trombusului
proliferarea i diferenierea predecesorilor granulocitelor i activitatea (chemotaxic i (agregarea trombocitelor, coagularea sngelui), care funcional coreleaz cu sistemul
fagocitar) granulocitelor mature (neutrofilelor). trombolitic (fibrinoiitic). In organism aceste dou sisteme se afl ntr-un echilibru dina
Indicaiile sunt similare celor pentru molgramostimul. Se administreaz i/v i s/c. mic i n condiii concrete predomin unul sau altul. De exemplu, n leziunile vasculare
Reaciile adverse se observ rar. Sunt posibile dureri n oase, uneori se dezvolt urmate de hemoragie, vasele se spasmeaz, se activizeaz agregarea trombocitelor i
reacii alergice, disfuncia ficatului, dizurie. coagularea sngelui, se formeaz trombusul i hemoragia se oprete. Cu toate acestea
Remediile medicamentoase ce inhib' leucopoie za se ad n norm formarea excesiv de trombi nu are loc, deoarece ea este limitat de procesul
ministreaz n leucemie i Iimfogranulomatoz (vezi cap. 32). fibrinoiitic. Ulterior sistemul fibrinoiitic asigur dizolvarea treptat a trombusului i
Preparate cu influen asupra hematopoiezei restabilete permeabilitatea vasului. n caz de dezechilibru dintre sistemul coagulant i
Dozele terapeutice
anticoagulant poate aprea fie sngerare exagerat, fie tromboz difuz. Ambele stri
Denumirea medii pentru aduli; necesit corecie prin utilizarea preparatelor medicamentoase.
preparatului cile de administrare Formele de livrare Remediile medicamentoase, ce influeneaz trombogeneza, pot fi sistematizate n
a preparatelor felul urmtor:
Preparatele ce stimuleaz critropoieza I. Remediile medicamentoase utilizate pentru profila
Fier lactat - Intern 1 g Pulbere xia i tratamentul trombozei:
Feri i lactas 1 . Remediile medicamentoase ce micoreaz agregarea trombocitelor (antiagregan-
tele).
Fercoven - Intramuscular 2-5 ml Fiole a cte 5 ml
2. Remediile medicamentoase ce diminueaz coagulabilitatea sngelui (anticoagu-
Fercovenum
lantele).
Coamid - Intern 0,1 ; s/c 0,01 g Pulbere; fiole 1% a cte 1 ml
3. Remediile medicamentoase fibrinolitice (remediile trombolitice).
Coamidum
II. Remediile medicamentoase ce contribuie la stoparea
Epoetin alfa - l/v i s/c cte 30-100 Ul/kg Soluie n seringi a cte 1000; 2000; hemoragiilor (hemostaticele).
Epoetin alfa 3 ori pe sptmn 3000; 4000; 10000 UI; soluie 1. Remediile medicamentoase ce mresc coagulabilitatea sngelui:
pentm injecii n flacoane a cte 1 a) pentru uz topic;
ml (2000; 4000 i 10000 UI). b) cu aciune sistemic;
Cianocobalamin - S/c, i/m i i/v 0,0001- Fiole a cte 1 ml soluie 0,003%; 2. Remediile medicamentoase antifibrinolitice.
Cyanocabalaminum 0,0005 g 0,01%; 0,02% i 0,05%.
Preparatele ce stimuleaz leucopoieza 19.1. REMEDIILE MEDICAMENTOASE UTILIZATE PENTRU PROFILAXIA
I TRATAMENTUL TROMBOZEI
Nucleinat de sodiu - Intern 0,25-1 g, i/m a 0,1- Pulbere
Natrii nucleinas 0,5 g (soluie 2 % i 5 %)
Aceast grup de preparate este folosit pe larg n practica medical n tratamentul
Pentoxil - Intern 0,2-0,3 g Pulbere; comprimate drajefiate a
tromboflebitelor, n terapia complex a infarctului miocardic, pentru profilaxia trom-
Pentoxylum cte 0,2 g
boemboliei, n dereglrile microcirculaiei etc. Remediile antitrombotice pot aciona
Filgrastim - l/v i s/c a 5 pg/kg Flacoane a cte 0,3 i 0,48 mg la diferite etape ale acestui proces. Astfel, ele pot influena agregarea trombocitelor i
Filgrastim eritrocitelor, fonnarea fibrelor de fibrin, procesul de fibrinoliz. n afar de aceasta, ac
Molgramostim - S/c i i/v (perfuzie) 10 Pulbere liofilizat n flacoane a cte iunea lor poate fi ndreptat asupra hemodinamicii, strii morfofuncjonale a pereilor
Molgramostim Pg/kg 50; 150; 300; 400; 500; 750 ug vasculari, componenei chimice a plasmei sanguine.
1
Hemostaza - oprirea hemoragiei. De la grec. haima - snge, stasis - oprire.
 -D. A. IIARCHEVICI
426
19.1.1. REMEDIILE CE MICOREAZ AGREGAREA TROMBOCITELOR
(ANT1AGREG ANTELE)
Agregarea trombocitelor este reglat n principal de. sistemul tromboxan-prostaci-
clin. Ambii compui se formeaz din endoperoxizi ciclici, fiind produsele transform
rii acidului arahidonic n organism (vezi schema 24. 1 .) i acioneaz respectiv asupra
receptorilor tromboxanici i prostaciclinici.
Tromboxanul A, (TXA2) stimuleaz agregarea plachetelor i provoac vasocon-
stricie pronunat (fg. 19.1.). Se sintetizeaz n trombocite. Mecanismul aciunii sti
mulatoare a tromboxanului asupra agregrii plachetelor este legat, probabil, de aciunea
asupra receptorilor tromboxanici, cu stimularea fosfolipazei C, care mrete formarea
inozitolului 1,4,5 - trifosfat i diacilglicerolului, sporind astfel coninutul de Ca2+ n
trombocite. Este un compus foarte instabil (T1/2= 30 sec. la 37 C).
De rnd cu tromboxanul, din grupul stimulatoarelor agregrii plachetare fac parte
i colagenul peretelui vascular, trombina, adenozindifosfatul (ADP), serotonina, prosta-
glandina E,, catecolaminele.
Un rol diametral opus l joac prostaciclina (prostaglandina I2). Ea inhib
agregarea plachetelor i provoac vasodilataie. Este cel mai activ antiagregant pla-
Fig. 19.1. Participarea sistemului prostaciclin - tromboxanic n agregarea plachetelor i posi
bilitile reglrii farmacologice.
RP - receptor prostanoid (prostaciclinic)
RT - receptor prostanoid (tromboxanic)
ITP - inozitol-l,4,5-trifosfat
DAG - diacilglicerol
1 - inhibarea ciclooxigenazei (ac. acetilsalicilic); 2 inhibarea tromboxansintetazei (dazoxiben);
3 blocarea receptorilor tromboxanici (daltroban); 4 blocarea receptorilor tromboxanici + inhi
barea tromboxansintetazei (ridrogrel); 5 - stimularea receptorilor prostaciclinici (RP); 6 - inhiba
rea fosfodiesterazei (dipiridamol); 7 - activarea prostaciclinsintetazei; (+)-stimulare, (-)-inhibare.
| FARMACOLOGIE -
. - -
......
- - ..........
chetar endogen. n concentraii mari inhib adeziunea (aderarea) plachetelor la stratul sub-
427
endotelial al peretelui vascular (mpiedic interaciunea lor cu colagenul). Prostaciclina se
sintetizeaz exclusiv n endoteliul vaselor i se determin n principal n intima vascular.
De asemenea circul i n snge. Aciunea de baz a prostaciclinei const n stimularea
receptorilor prostaciclinici i a adenilatciclazei cuplate cu ei cu creterea coninutului de
1
AMPc n trombocite i peretele vascular (coninutul intracelular de Ca2' scade).
n afar de prostaciclin, agregarea este inhibat de prostaglandinele E, i D, mo-
noxidul de azot (NO), heparin, adenozinmonofosfat (AMP), adenozin, antagonitii
serotoninei etc.
1
n terapeutic o importan deosebit au remediile rqedicamentoase ce mpiedic
agregarea plachetelor. Ele acioneaz n urmtoarele direcii:
I I. Inhibiia activitii sistemului tromboxanului
1 Reducerea sintezei de tromboxan:
a) Inhibitorii ciclooxigenazei (acid acetilsalicilic);
b) Inhibitorii tromboxansintetazei (dazoxiben);
i 2. Blocada receptorilor tromboxanici'.
3. Substane cu aciune mixt (lb+2; ridogrel).
II. Creterea activitii sistemului prostaciclinic
1. Remediile medicamentoase ce stimuleaz receptorii prostaciclinici (epoprostenoi)
III. Remediile ce mpiedic legarea fibrinogenului cu re
ceptorii glicoproteici ai trombocitelor (GP II b / III a):
i 1. Antagonitii receptorilor glicoproteici (abciximab, tirofiban).
2. Preparate ce blocheaz receptorii purinici ai trombocitelor i mpiedic aciu
nea stimulatoare asupra lor a ADP (receptorii glicoproteici n acest caz nu se activea
z), (ticlopidin, clopidogrel).
| IV.Rcmediile medicamentoase cu aciune divers (dipi
ridamol, antura n).
Unul din cele mai eficiente i utilizate antiagregante este acidul a c e t i 1 s ali
ci 1 i c (aspirina).
; Acidulacetilsalicilic (vezi capitolele 8; 8.2. i 24.) reprezint un inhi
bitor al ciclooxigenazei ceea ce conduce la dereglarea sintezei endoperoxizilor ciclici i
j metaboliilor lor - tromboxanului i prostaciclinei. ns ciclooxigenaza trombocitelor e
mai sensibil dect enzima similar a peretelui vascular. De aceea sinteza tromboxanului
este inhibat ntr-o msur mai mare dect a prostaciclinei. Aceast difereniere a efectu
lui este evident la folosirea preparatului n doze mici2. Drept urmare predomin efectul
antiagregant, care poate s se menin cteva zile. Durata lung de aciune se explic prin
aciunea inhibitoare ireversibil a acidului acetilsalicilic asupra ciclooxigenazei trombo-
citare, pe care trombocitele nu o sintetizeaz ciclooxigenaza din nou. Ea regenereaz nu
mai n procesul formrii noilor plachete (durata vieii trombocitelor este de 7-10 zile).
Totodat, ciclooxigenaza peretelui vascular i restabilete activitatea n cteva ore. De
aceea durata scderii concentraiei tromboxanului e mai mare dect a prostaciclinei.
1 S-au
obinut un ir de inhibitori ai receptorilor tromboxanici care se afl n stadiul de cercetare
(daltroban).
2 Se livreaz comprimate speciale de acid acetilsalicilic a cte 50 i lOOmg.

-D. A. HARCHEVICI
428
A fost sintetizat un nou preparat nitroaspirina, care n organism elibereaz
NO, unul dintre compuii antiagregani endogeni. Reducerea agregrii plachetelor de
ctre nitroaspirina este condiionat de 2 mecanisme de aciune - inhibarea cicloxigena-
zei (ce conduce Ia micorarea biosintezei tromboxanului) i producerea de NO.
Aciunea negativ a nitroaspirinei asum a' mucoasei tractului gastrointestinal este
mai mic dect a acidului acetilsalicilic (aspirin). In afar de aceasta, datorit eliberrii
de NO, preparatul are aciune antihipertensiv. Nitroaspirina este studiat nc clinic.
In prezent savanii sunt n cutarea substanelor ce inhib tromboxansintetaza, adic
a substanelor ce deprim selectiv sinteza tromboxanului (fig. 19.1). Astfel de remedii
medicamentoase trebuie mult mai selectiv i eficient s inhibe agregarea plachetelor. n
principiu problema a fost soluionat. A fost sintetizat derivatul imidazolului -dazo-
xiben, care selectiv blocheaz tromboxansintetaza. Dar ateptrile nu s-au adeverit,
deoarece de unul singur dazoxibenul s-a dovedit a fi puin eficient. Cauza poate fi acu
mularea pe fundalul activitii sale a substanelor proagregante, formate n ciclul ciclo-
oxigenazic de biotransformare a acidului arahidonic, care stimuleaz receptorii troni-
boxanici. In practica medical dazoxibenul se utilizeaz n asociere cu acidul acetilsa
licilic. Mai de perspectiv sunt inhibitorii receptorilor tromboxanici ale plachetelor i
mai ales preparatele care combin astfel de proprieti, cu inhibarea tromboxansintetazei
(r i d o g r e 1). Dar aceste remedii medicamentoase necesit o cercetare mai minuioas.
Preparatele enumerate mai sus scad agregarea plachetelor datorit inhibrii siste
mului tromboxanic. A doua posibilitate const n activarea sistemului prostaciclinic.
Aceasta se poale realiza fie prin aciunea asupra receptorilor respectivi, fie prin crete
rea activitii prostaciclinsintetazei.
Principiul aciunii antiagregante a prostaciclinei a fost menionat mai sus. n
afar de aceasta ea provoac vasodilataie i micoreaz presiunea arterial. ntruct, prepa de stcnocardie, infarct de miocard. Foarte des se combin cu heparina i fibrinoliticile.
ratul este instabil (T|p=3 min la 37 C), s-a ncercat administrarea lui prin perfuzie intraarte-
rial n bolile vasculare acute ale membrelor inferioare. Preparatul a ameliorat stabil (timp de
3 zile) microcirculaia n muchi i alte esuturi, nlturnd durerile ischemice i contribuind
la cicatrizarea ulcerelor trofice. Acest efect e legat de inhibiia local a agregrii plachetelor
i dilatarea vaselor. Preparatul prostaciclinei a fost denumit epoprostenol.
Prin sintez chimic a fost cptat un analog prostaciclinic mai stabil c a r b a c i c-
1 i n a. ns n mediile biologice aceasta s-a dovedit a fi de asemenea puin stabil. La
perfuzie intravenoas, carbaciclina micoreaz agregarea plachetelor. Experimental s-a
constatat c efectul se pstreaz pe parcursul perfuziei i nu mai mult de 1 0 min dup
suspendarea preparatului. Ambele substane, n legtur cu aciunea lor de scurt durat,
sunt puin comode pentru aplicare n practic. De aceea se caut preparate cu o durat
lung de aciune i eficiente la administrare pe diferite ci. ns epoprostenolul i-a gsit : receptorilor glicoproteici este i compusul nepeptidic t i r o f i b a n u 1 (agrastat). Me
sfera de ntrebuinare: este recomandat la efectuarea hemodializei (n loc de heparin),
fiindc micoreaz adeziunea trombocitelor pe membrana dialitic i nu provoac he
moragii. Preparatul se ntrebuineaz i n caz de hemosorbie i circulaie extracorpora-
l, n hipertensiune pulmonar (efect vasodilatator + aciune antiagregant).
Ideea elaborrii anliagregantelor, ce ar activa selectiv sinteza prostaciclinei endo
gene, prezint un interes deosebit. Prostaciclinsintelaza, care asigur acest proces, se
conine n celulele endoteliale i lipsete n plachete, poate fi inta aciunii substanelor
farmacologice. ns preparate de acest gen nc nu sunt obinute.
FARMACOLOGIE- 429
n ultimii ani o mare importan se acord preparatelor cu aciune asupra recepto
rilor glicoprpteici (GP II b / III a) ai plachetelor (fig.19.2). Aceti receptori joac un rol
important n agregarea plachetelor. Preparatele ce influeneaz asupra activitii lor se
mpart n 2 grupe. Prima grup o formeaz inhibitorii competitivi i necompetitivi ai
receptorilor glicoproteici (a b c i x i m a b, t i r o f i b a n .a.). A doua grup este repre
zentat de preparatele ce mpiedic aciunea activatoare a ADP - ului asupra plachetelor
i receptorilor glicoproteici (ticlopidin, 1 o p i d o g r e 1). n ambele cazuri nu
se produce sau se reduce legarea cu receptorii glicoproteici ai fibrinogenului i a unui ir
de ali factori, ceea ce i st la baza aciunii antiagregante a preparatelor mai sus menio
nate. Dup structura chimic inhibitorii receptorilor glicoproteici se mpart n:
1 . Anticorpi monoclonali abciximab.
2. Peptide sintetice - eptifibatid.
3. Compui nepeptidici sintetici - tirofiban.
Primul preparat din aceast grup implimentat n practica medical a fost abcixi
mab (reopro) - inhibitor necompetitiv al receptorilor glicoproteici (GP II b/III a) ai pla
chetelor; el mpiedic legarea de receptori a fibrinogenului i a unui ir de ali compui.
Datorit acestui fapt, preparatul micoreaz agregarea plachetelor i formarea ulterioar
a trombilor. Efectul antiagregant maxim se observ atunci cnd are loc legarea a mai
mult de 80% din receptorii glicoproteici. Preparatul are i aciune anticoagulant.
Abciximabul este un fragment al anticorpilor monoclonali speciali. Se administrea
z i/v sau prin infuzie. Legarea cu receptorii are loc n scurt timp (peste 5-30 min), iar
efectul maxim apare peste 2 h. Dup suspendarea administrrii, efectul preparatului se
prelungete 24 h, iar celelalte reacii ale blocrii receptorilor glicoproteici pot s se men
in mai mult de 10 zile. Se indic n intervenii chirurgicale pe vasele coronariene n caz
Reaciile adverse mai frecvent ntlnite sunt: sngerri cu localizare divers, reacii
alergice, trombocitopenie, hipotensiune, bradicardie, reacii dispeptice etc.
Investigaiile de mai departe ale antagonitilor receptorilor glicoproteici au fost
ndreptate la obinerea unor astfel de preparate pe cale de sintez chimic. La momen
tul actual sunt cunoscute un ir de antiagregante pentru administrare i/v i enteral.
Unul din ele este peptidui ciclic eptifibatidul (integrilin). El specific se lea
g cu receptorii glicoproteici ilb/llla, mpiedicnd interaciunea lor cu fibrinogenul.
Se administreaz i/v. Acioneaz mai rapid i cu o durat mai scurt dect abcixima-
buL Dup ntreruperea infuziei, efectul persist nc 2-8 h; T -1,5-2,5 h. Aproximativ
25% de substan se leag cu proteinele plasmatice. Parial se metabolizeaz n ficat.
40-50% se elimin prin rinichi, n fond n stare neschimbat. Inhibitor competitivi al
canismul de micorare a agregrii plachetelor i indicaiile sunt analoge cu cele pentru
abciximab. Preparatul se administreaz intravenos. Acioneaz mai scurt timp dect
abciximab. Dup ncetarea infuziei agregarea plachetelor se restabilete peste 4-8 h.
| Se metabolizeaz puin. ~211. Se elimin n form neschimbat prin rinichi (65%) i
intestin (25%).
j Preparatele sintetice pot provoca hemoragii, trombocitopenie, reacii alergice.
A doua grup de preparate (ticlopidin, clopidogrel) acioneaz dup
acela principiu. Nemijlocit asupra receptorilor glicoproteici nu acioneaz. Mecanismul
430 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 431
antiagregant const n mpiedicarea aciunii stimulatoare a ADP-ului asupra receptorilor aterogene n plasma sanguin. Uneori apare leucopenie, agranulocitoz i pancitopenie,
purinici ai trombocitelor. Astfel trombocitele i receptorii glicoproteici nu se activeaz, de aceea se impune un control sistematic al sngelui. La primele semne de dereglare a
ceea ce mpiedic interaciunea lor cu fibrinogenul. leucopoiezei preparatul trebuie suspendat. Ticlopidina de obicei se prescrie n caz de
intoleran la acidul acetilsalicilic.
Dintre preparatele din grupa ticlopidinei face parte i clopidogrelul (plavix).
j Este un promedicament. n ficat din el se formeaz un metabolit activ, care i asigur
efectul antiagregant. Blocheaz selectiv i ireversibil receptorii cu care interacioneaz
ADP-ul i, similar ticlopidinei nltur activarea receptorilor glicoproteici GP Ii b/III a,
dereglnd astfel agregarea plachetelor. Se administreaz intern odat n 24 h. Se absoarbe
Acidul
j imediat dar nu n ntregime ( 50%). Concentraia maxim n snge apare peste 1 h. Cea
arahidonic ' Acidul
mai mare parte de substan i metaboliii ei se leag cu proteinele plasmatice. Se elimin
i Ciclo-
oxigcnaza acetllsalicilic
i prin urin i intestin. Ty 8h. efectul antiagregant maximal apare peste 3-7 zile.
Endoperoxizi
ciclici Preparatul se suport relativ bine. Mai rar dect ticlopidina induce reacii adverse cu
tanate (erupii), din partea tractului gastrointestinal (hemoragii) i componenilor sngelui
I Tromboxan-

Tromboxan
sintctaza -
v
Dazoxibcn
! periferic (neutropenie). Mai rar dect acidul acetilsalicilic, provoac hemoragii gastrointes-
\
(Tx )
Ridogrel ; tinale i exulcerarea mucoaselor, n schimb mai des genereaz diaree i erupii cutanate.
Grupa preparatelor cu tip divers de aciune include dipiridamolul i anturanul.
Dipiridamolul (curanii) e cunoscut ca remediu coronarodilatator (cap. 14.3),
dar posed i o oarecare activitate antiagregant. Mecanismul lui de aciune nu este pe
deplin studiat. El inhib fosfodiesteaza i mrete evident concentraia AMPc n tronibo-
cite. In afar de aceasta, poteneaz aciunea adenozinei, care inhib agregarea plachetar
Epoprostenol ADP;
i posed aciune vasodilataloare. Acest din urm efect al dipiridamolului este cauzat de
inhibarea captrii i metabolizrii adenozinei de ctre eritrocite i celulele endoteiale. n
afar de aceasta, dipiridamolul poteneaz aciunea prostaciclinei. Reacii adverse mai des
ntlnite sunt cefaleea, dereglrile dispeptice, erupiile cutanate. De regul dipiridamolul
ilb/lila
Abciximab
Tirofiban se utilizeaz n asociere cu anlicoagulantele indirecte sau cu acidul acetilasalicilic.
ADPj ! Anturanul (sulfinpirazon) este un remediu medicamentos antigutos (vezi cap.
25). Concomitent inhib adezia trombocitelor' i manifest activitate antiagregant ca
urmare a inhibrii ciclooxigenazei sau (i) a aciunii asupra membranei trombocitelor,
precum i a micorrii eliberrii de ADP i de serotonin, care contribuie la agregarea
plachetelor. Eficacitatea preparatului este mic.

Trombocit | 19.1.2. REMEDIILE MEDICAMENTOASE CE MICOREAZ

efect inhibitor
-
RT receptori tromboxanici
COAGULAB1L1 SNGELUI (ANTICOAGULANTELE)

**
efect activator
fibrinogen -
P receptori purinici (P,y)
RS - receptori serotoninici (5-HT,)
GP lla/lllb - receptori giicoproteinici -
5-HT serotonina Anticoagulantele pot aciona asupra diferitor etape de coagulare a sngelui. Dup
RP - receptori prostaciclinici (IP) -
ADP Adenozindifosfat
| modul de aciune fac parte din dou grupe principale.
Fig. 19.2. Localizarea aciunii antiagregantelor. 1 . Anticoagulantele cu aciune direct (substanele cu aciune direct asupra facto
rilor coagulabilitii sngelui)
Heparin Fraxiparin Enoxaparin Lepirudin
T i 1 o p i d i n a (ticlid) posed o activitate antiagregant marcat. Este eficient la
2. Anticoagulantele cu aciune indirect (substanele ce inhib sinteza factorilor
administrare entera. Aciunea se dezvolt treptat, atingnd efectul maxim peste 3-5
coagulabilitii sngelui - protrombina etc. - n ficat).
zile. Se administreaz n angina pectoral instabil pentru profilaxia infarctului de mi
Neodicutnarin Fenilin Warfarina Sincumar
ocard, reducerea frecvenei complicaiilor trombotice dup operaii pe cord i vase etc.
Localizarea aciunii acestor preparate este reflectat n schema 19.1.
Reaciile adverse se manifest destul de frecvent. Se pot dezvolta: fenomene dispeptice
(grea, vom, colic, diaree), erupii cutanate, creterea concentraiei lipoproteinelor 1
Pentru micorarea adeziunii trombocitelor poate fi utilizat dextranul.
 432 D. A. H ARCHEV ICI
Schema 19.1. Direcia aciunii substanelor cu influen asupra coagulrii sngelui
i fibrinolizei; (-)-aciune inhibitoare, (+)-stimulatoare.
Din anticoagulanteie cu aciune direct face parte h e p a r i n a - substan anti-
coagulant nativ, ce se formeaz n mastocite. Cantiti deosebit de mari de heparin
se conin n ficat i plmni1. Chimic prezint o mucopolizaharid cu masa molecular
de 15000-20000. Molecula conine reziduuri de acid sulfuric, din care cauz posed
proprieti acide pronunate. In soluie poart sarcin negativ puternic care contribuie
la interaciunea heparinei cu proteinele participante la coagularea sngelui.
Heparina este apreciat ca un cofactor al antitrombinei Uf. n plasma sanguin ea
activeaz ultima (i, posibil antitrombina II), sporind aciunea ei anticoagulant. Toto
dat se neutralizeaz un ir de factori, ce activeaz coagularea sngelui (Xlla, calicreina,
Xla , Xa, XHIa). Se deregleaz trecerea protrombinei n trombin. n afar de aceasta,
inhib trombin (Ha).
Deoarece este un anticoagulant cu aciune direct, heparina e activ nu numai n con
diiile organismului integru, dar i in vitro. n doze mari inhib agregarea plachetelor.
Heparina e eficient numai la administrare parenteral. Cel mai frecvent se folo
sete intravenos. Efectul se instaleaz rapid (la introducerea intravenoas imediat dup
injecie) i n funcie de doz dureaz de la 2 pn la 6 ore. Este inactivat n ficat de camentele sunt supuse investigaiilor clinice.
cnzima heparinaza.
Heparina poate fi utilizat i extern n caz de flebite, tromboflebite, hematoame
subcutanate, ulceraii varicoase ale extremitilor. Unul din aceste preparate este numit
1 i o t o n 1 000 (heparina sodic sub form dc gel).
In afar de aciunea principal anticoagulant, heparina mai are proprietatea de a
reduce coninutul de lipide din snge. Se consider c aceasta are loc datorit eliberrii
1
Heparina ca medicament este obinut din plmni i intestine de bovine.
FARMACOLOGIE - 433
din esuturi a lipoprotein lipazei. Ultima hidrolizeaz trigliceridele lipoproteinelor cu
eliberarea acizilor grai liberi, care ptrund n esuturi.
Heparina se dozeaz n uniti de aciune (UI) (lmg l30UI). Eficacitatea prepara
tului se apreciaz dup coaguabilitatea sngelui.
n ultimii ani a fost elaborat o nou grup de anticoagulante - heparinele CM mas
molecular mic - fraxiparina (nadroparin de calciu) etc. Ele posed o aciune anti-
agregant i anticoagulant pronunat. Micorarea coagulrii sngelui de ctre heparinele
cu greutate molecular mic e cauzat de faptul c ele activizeaz aciunea inhibitoare a
antitrombinei III asupra factorului Xa . Ultimul este necesar pentru trecerea protrombinei
n trombin. Spre deosebire de heparin, analogii ei cu mas molecular mic nu exercit
aciune inhibitoare asupra trombinei. ntruct se leag puin cu proteinele plasmalice, bio-
disponibilitatea lor este mai mare dect a heparinei. Se elimin lent din organism. Acio
neaz mai durabil ca heparina. Se administreaz subcutan 1-2 ori n 24 ore.
Din aceast grup face parte i enoxaparina.
Antagonist al heparinei este protamina sulfat (obinut din sperma de
pete). Are proprieti alcaline i poart sarcin pozitiv. Interacionnd cu heparina o
inactiveaz, formnd un complex insolubil. Protamina sulfat se introduce intravenos.
Un mg de protamina neutralizeaz 100 UI de heparin. Protamina sulfat reprezint un
antagonist i al heparinelor cu masa molecular mic.
Prezint interes h i ru d i na produs de lipitori. Ea const din 65 aminoacizi. Va
rianta recombinat a acesteia folosit n calitate de anticoagulant activ cu aciune direct
este 1 e p i r u d i n a (refludan). Hirudina inactiveaz trombin, efectul ei nu depinde de
antitrombina III. Se administreaz i/v. Acioneaz timp scurt. T Vi 1-3 ore. n cazul pato-
logiilor renale se poate acumula n organism i cauza hemoragie. Nu are antagoniti.
n ultimii ani, se acord o mare atenie sintezei inhibitorilor direci ai trombinei. A
fost obinut derivatul hirudinei bivalirudina. La substanele cu structur chimic
mai simpl i mas molecular mic se refer melagatranul i promedicamentul
x i m e 1 a g a t r a n, din care se formeaz melagatranul n organism (vezi tab. 1 9. 1 ). Am
bele preparate sunt inhibitori direci, selectivi i reversibili ai trombinei. Ele mpiedic
formarea i aciunea trombinei. Aceste preparate inhib eficient att trombin din plas
m, ct i trombin legat cu fibrin. Durata de aciune 3-5 ore. Are un spectru terape
utic semnificativ. Se dozeaz uor i nu necesit monitorizarea coagulabilitii sngelui.
Melagatranul se introduce subcutan deoarece biodisponibilitatca lui la administrarea
intern este mic (~ 5%). Pentru administrarea intern se utilizeaz promedicamentul
mai lipofil ximelagatran (biodisponibilitatea ~ 20%). Preparatele interacioneaz puin
cu alte substane. Sunt eficiente n tratamentul trombozelor arteriale i venoase. Medi
Din anticoagulanteie cu aciune direct face parte i hidrocitratu! de s o d i u.
Mecanismul efectului anticoagulant const n legarea ionilor de calciu (se formeaz
citratul de calciu), necesari pentru trecerea protrombinei n trombin. Hidrocitratul de
sodiu se folosete sub form de soluie de 4-5% pentru stabilizarea sngelui la conser
varea lui.
Anticoagulanteie cu aciune indirect includ dou grupe de substane chimice:
a) Derivaii 4 - oxicumarinei - neodicu marin, sincumar, warfarin ;
b) Derivaii indandionei - f e n i 1 i n .
434 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 435
Derivaii 4-oxicumarinei i indandionei convenional sunt considerai antagoniti ai COCr OOC
I
vitaminei Kr Mecanismul de aciune const n aceea c inhib epoxid-reductaza vitaminei
CH
i mpiedic restabilirea K, - epoxidului n forma activ a vitaminei K, blocnd sinteza I
factorilor II, VII, IX, X (fig.19.3.). Astfel, ele inhib sinteza protrombinei n ficat, depen CH2
dent de vitamina K, precum i a proconvertinei i a altor factori (coninutul acestor fac
tori n snge scade). Spre deosebire de heparin, anticoagulantele cu aciune indirect sunt I
eficiente numai n condiiile organismului integru; n vitro sunt inactive. Un avantaj mare
al acestei grupe de anti coagul ante este activitatea lor la administrarea enteral (tab. 19.1).
Toate preparatele se caracterizeaz printr-o perioad de laten considerabil i intensi
ficarea treptat a efectului. Astfel, diminuarea maxim a coagulabilitii sngelui se dezvol
t peste 1-2 zile, durata aciunii fiind de pn la 2-4 zile. Toate aceste substane cumuleaz.
Tabelul 19.1
Caracteristica comparativ a unor anticoaguante
Inhibitorii indireci ai trombinei
i ai formrii ei Inhibitorul
direct
Heparinele
al trombi
Caracteristici Heparinele Antagonistul nei -
cu mas vitaminei melaga-
Heparina
molecular warfarin a tranul Vitamina Vitamina
mic (forma hidroxinonic) (forma epoxidic)
Activarea factorilor sanguini care
inhib trombina (antitrombinele)
+ - - - i
Inhibarea factorilor sanguini care
stimuleaz sinteza trombinei + + - - i

(activatorii protrombinei)
Inhibarea n ficat a biosintezei
protrombinei i altor factori - - + -
necesari pentru formarea trombinei
Inhibarea direct a trombinei _* - - +
Interaciunea cu trombina legat Fig. 19.3. Localizarea aciunii anticoagulanlelor cu aciune indirect (dup OReili).
- - + (-) - aciune inhibitoare.
cu fibrina
Tabelul 19.2
Interaciunea cu alte substane
+ + Accentuat1 +/- Caracteristica comparativ a antagonitilor (cu aciune direct i indirect)
medicamentoase
Interaciunea cu componentele
Accentuat
_2
Lo
cali Meca Calea de
Viteza de Dura
hranei Medica
zarea nismul de admini dezvoltare ta Durata Antago-
Legarea cu poteinele plasmatice Accentuat +/- - 99 % +/- mentele
aciu aciune strare
a efectu aci utilizrii nitii
lui unii
Necesitatea monitorizrii nii
coaglulabilitii sanguine/timpului -I- + + - Anlicoa- Snge Dereglarea Parenteral Rapid Ore Ore, zile Protamin
de protrombina gulante transform (sec2, min) sulfat
cu aciune rii protrom
Spectrul aciunii terapeutice Nensemnat Nensemnat Nensemnat nsemnat direct binei n
1
Inhib P-450; (hepari trombin
2
Se are n vedere melagatranui administrat intern; nele) n snge1
* Heparina inhib trombina indirect prin activarea antitrombinei III.
tepfeff.
D. . HARCIIEVICI FARMACOLOGIE 437
436
Continuare
Antico- Ficat Dereglarea Enteral Lent (ore) Zile Spt- Fitome-
agulante biosintezei mni nadion Structura chimic a substanelor ce acioneaz asupra coagulabilitii
cu aciune factorilor (Vitamina sngelui i fibrinolizei
indirec- de coagu- ,)
t (neo- lare (n Anticoagulante
dicumarin, special a
fenilin, protrom-
warfarina binei) n
.a.) ficat
1
Heparina natural poate conduce de asemenea la inactivarea trombinei.
2
La introducerea intravenoas.

Eficacitatea anticoagulantelor indirecte se controleaz dup indicele protrombinei

(nu trebuie s fie mai mic de 40-50%). n afar de aceasta, se face analiza urinei. Apari
ia hematuriei este un simptom al supradozrii preparatelor.
Reaciile adverse ale derivailor 4-oxicumarinei i indandionei sunt asemntoare. Cele
mai frecvente sunt hemoragiile, dereglrile dispeptice, inhibiia funciei hepatice, reaciile
alergice. Vitamina reprezint un antagonist al anticoagulantelor cu aciune indirect.
Unul din cele mai utilizate anticoagulante cu aciune indirect este warfarin a.
Se administreaz intern, cu toate c sunt i preparate ce se administreaz i/v. Se absoar
be uor din tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea K100%. Efectul maximal 96 h. OC2H5
Aproximativ 97% se leag cu proteinele plasmatice. O mare parte se nretabolizeaz n
ficat. Aciune anticoagulant metaboliii practic nu au. Se elimin prin urin (~ 92%). OH c=o OH
Restabilirea cuaguiabilitii sngelui apare ~ peste 4 zile dup suspendarea administrrii
preparatului. Reacia advers cea mai grav este hemoragia aprut pe fundalul unei
patologii sau n caz de supradozare. Localizarea hemoragiei este diferit (tractul gas
trointestinal, sistemul urinar, SNC). Sunt posibile dereglri ale funciei ficatului, reacii
dispeptice, reacii alergice, leucopenii, rar - necroza pielii. Trebuie inut cont de faptul Neodicumarin
c warfarina trece bariera placentar i are aciune teratogen.
Antagonist al anticoagulantelor cu aciune indirect este vitamina Kr
Anticoagulantele se folosesc n profilaxia i tratamentul trombozelor i emboliilor (n
tromboflebite, tromboembolii, infarct miocardic, angin pectoral, valvulopatii cardiace
reumatice). La necesitatea de a micora rapid coagulabilitatea sngelui se introduce hepari
na. Pentru tratamentul de lung durat se recomand anticoagulantele cu aciune indirect.
Deseori la nceput se administreaz heparina i concomitent preparatele de tipul neodicu-
marinei. Avnd n vedere c anticoagulantele cu aciune indirect au o perioad de laten Remediu antifibrinolitic
considerabil, n primele 2-4 zile se prelungete administrarea heparinei. Apoi injectarea ei
se ntrerupe i terapia se continu numai cu anticoagulantele cu aciune indirect.
H,N (CH2)5 COOH
Acid aminocapronic
Anticoagulantele sunt contraindicate n hematurii, ulcer gastric i duodenal, colit
ulceroas, calcuoz renal cu tendin spre hematurie, graviditate. Anticoagulantele cu
aciune indirect trebuie folosite cu precauie n patologia hepatic.
 438
(REMEDIILE
19.1.3. MEDICA1A FIBRINOLITIC
MEDICAMENTOASE TROMBOLITICE)
D. A. HARCHEVICI
Interes practic prezint remediile fibrinolitice capabile s dizolve cheagurile deja
formate. Principiul de aciune al acestora const n activarea sistemului fiziologic fibri-
nolitic. Se administreaz, de regul, pentru dizolvarea trombilor n arterele coronariene
n caz dc infarct miocardic, n embolia arterei pulmonare, n tromboza venelor profun
de, tromboza acut n arterele cu localizare diferit.
Unul din cele mai ntrebuinate remedii fibrinolitice este streptokinaza
(streptodecaza, streptoliaza), compus cu structur proteic. Streptokinaza e produs de
streptococii (3-hemolitici din grupa C. Nu posed aciune proteolitic. Interacioneaz
cu profibrinolizina, iar complexul format posed activitate proteolitic i stimuleaz
trecerea profibrinolizinei (plasminogenului) n fibrinolizin (plasmin) att n tromb,
ct i n plasma sngelui (vezi schema 1 9. 1). Fibrinolizin, ce reprezint o enzini prote
olitic, lizeaz fibrina. Deci, streptokinaza reprezint un fibrinolitic cu aciune indirect.
Ti;,80 min, efectul ns se menine cteva ore.
Streptokinaza e eficient n trombusurile proaspete (aproximativ pn la 3 zile).
Cu ct mai devreme ncepe tratamentul, cu att rezultatul este mai favorabil. Astfel, n
infarct miocardic acut aprut n urma trombozei arterelor coronariene, rezultatul cel mai
bun se constat la administrarea preparatului n primele 1-3 ore. Trombusurile venoase
se lizeaz mai bine dect cele arteriale. Deosebit de bine se resorb cele ce conin canti
ti mari de profibrinolizina.
Streptokinaza se dozeaz n uniti internaionale (UI) i se introduce de obicei in
travenos. Reaciile adverse: hemoragii, hipotensiune, reacii pirogene1 i alergice.
A fost creat un preparat de streptochinaz cu aciune prelungit - streptodeca
za. Reprezint un preparat al streptokinazei imobilizate (pe baza matricei hidrosolubile
de natur polizaharidic). La administrarea unic a streptochinazei activitatea fibrinoli-
tic se menine timp de 48-72 ore. La administrarea repetat crete probabilitatea reac
iilor alergice. De aceea preparatul se administreaz cu un interval de cel puin 6 luni.
Aceasta se refer i la streptokinaz.
Lund n considerare mecanismul de aciune al streptokinazei, a fost creat prepara
tul anistreplaza (eminaza), un complex necovalent al streptokinazei cu profibri
nolizina modificat (lizin-profibrinolizina). Reprezint un promedicament. In organism
are loc deacetilizarea ei cu activarea coninutului profibrinolizinei. n acest caz are loc
stimularea trecerii probrinoiizinei n fibrinolizin. T|/2 al activitii fibrinolitice con
stituie 70-120 min. Se administreaz preparatul intravenos n UI. Poate s provoace
hemoragii, reacii alergice i hipotensiune tranzitorie.
Un fibrinolitic eficient cu aciune direct este urokinaza - enzim ce se for
meaz n rinichi (izolat din urin). Dup direcia de aciune este similar streptokina brinolizinei (care la fel se leag cu fibrina) cu fonnarea fibrinolizinei. Trebuie menionat faptul c
zei, dar rar provoac reacii alergice. Febra apare la 2-3% din bolnavi. T1(2= 15-20 min.
In trecut urokinaza era izolat din urin. Actualmente se capt prin metoda ingineriei
genetice sau din culturile celulelor renale embrionare.
Creterea temperaturii corpului. De la grec. pyr foc, genos gen.
FARMACOLOGIE
Urokinaza, n
-
_
urma trecerii profibrinolizinei din sngele circulant n fibrinolizi
n, ca i streptokinaza, poate provoca fibrinoliz sistemic. Ultima este eauzat de
faptul c fibronolizina reprezint o proteaz neselectiv, capabil s metabolizeze
43
muli compui proteici din plasma sanguin. Aceasta conduce la micorarea n plas
m a fibrinogenului, a2-antiplasminei, unor factori de coagulare a sngelui (V, VIII).
Evident, c astfel crete coninutul n snge a produselor de descompunere a fibrinei
i fibrinogenului.
Fibrinoliz sistemic este cauza apariiei hemoragiilor la utilizarea fibrmoljticelor.
La administrarea remediilor fibrinolitice e necesar un control sistemic al acti
vitii fibrinolitice a sngelui, precum i a coninutului de fibrinogen i profibrino-
lizin.
Un tip nou de fibrinolitice este activatorul tisular al profibrinoli
zinei1. Preparatul respectiv, numit a 1 1 e p I a z a (actilize), se obine prin metoda
ingineriei genetice. Activitatea lui este ndreptat preponderent asupra profibrinolizi
nei, legat cu fibrina trombusului i de aceea formarea fibrinolizinei i activitatea ei se
limiteaz n trombus (schema 19.2; ftg. 19.4). Totodat preparatul conduce la o activa
re sistemic mai mic a profibrinolizinei, dect streptokinaza i urokinaza. Activatorul
tisular al profibrinolizinei posed un efect terapeutic nalt i dac este administrat la
timp asigur recanalizarea vaselor trombate. T1;J~5 min. Se administreaz intravenos,
se dozeaz n UI. Antigenitate nu posed1.
Cercetrile noilor preparate fibrinolitice continu. Au fost obinute stafilo-
k i n a z a (din Staphylococcus aureus) i variantele ei recombinate cu o specificitate
nalt fa de fibrina. S-a obinut un derivat recombinat al activatorului tisular natural
al profibrinolizinei tenecteplaza-un compus mai stabil (tv_ de circulare n
snge ~ 20 min), precum i mai specific ctre fibrina. Din veninul anumitor erpi a
fost extras al fimepraza, care, spre deosebire de celelalte preparate, are aciune
fibrinolitic direct.
1
Activatorul tisular al profibrinolizinei (t-PA) reprezint o serin-proteaz. Se formeaz n ce
lulele endoteliale, de unde se elibereaz n circulaia sanguin. n plasma sngelui se afl puin
timp (t,,,=5-8 min), deoarece repede este inactivat de un inhibitor special (inhibitorul activatoru
lui profibrinolizinei; PAI- 1 ). Dac se formeaz trombusul, atunci o parte din activatonil tisular se
leag cu fibrina i devine inaccesibil pentm aciunea inhibitorului. Aici i are loc activarea profi
viteza activrii profibrinolizinei tisulare este mult mai mare dect a profibrinolizinei sanguine. De
aceea formarea fibrinolizinei are ioc preponderent n trombus. Fibrinolizin sanguin n condiii
obinuite repede este inhibat de a2-antiplasmin. Fibrinolizin, legat cu fibrina (format ca
rezultat al activrii profobrinolizinei, localizat n trombus), nu este inhibat de <x,-antiplasmin
i de aceea provoac un efect tromboiitic (fig. 19.4).
2
Costul antistreplazei, urochinazei i alteplazei este foarte mare.

-

D. A. HARCHEVIC FARMACOLOGIE- 441

19.2. PREPARATELE MEDICAMENTOASE CE CONTRIBUIE LA OPRIREA
HEMORAGIILOR (HEMOSTATICELE)

19.2.1. REMEDIILE MEDICAMENTOASE CE MRESC

COAGULABILITATEA SNGELUI

Remediie medicamentoase din aceast grup se folosesc pentru oprirea hemoragii

lor local sau pentru aciune resorbtiv.
Local pentru oprirea hemoragiilor se folosete trombina (preparat al trombinei
naturale), buretele spongios hemostatic.
Din preparatele cu aciune sistemic fac parte vitaminele K,, K3 i substituen-
tul sintetic al vitaminei K3- v i a s o 1 u 1. Vitaminele enumerate sunt necesare pentru
sinteza n ficat a protrombinei i unui ir de ali factori ai coagulrii sngelui. Prepara
tele sunt indicate n hipoprotrombinemie.
Pentru aciune hemostatic se utilizeaz de asemenea gelatina, fibrino
gen u 1 etc.

19.2.2. PREPARATELE ANTIFIBRINOLITICE

n anumite situaii activitatea sistemului fibrinolitic crete ntr-o msur conside

rabil i poate cauza hemoragii. Acest efect se constat dup traume, intervenii chirur
Schema 19.2. Mecanismul de aciune al substanelor fibrinolitice umane. gicale, n ciroza hepatic, supradozarea substanelor fibrinolitice, metroragii. In aceste
1-
Produsele scindrii fibrinogenului micoreaz coagu labilitatea sngelui. cazuri e necesar de a utiliza remedii antifibrinolitice. Mai des sc folosete preparatul
2
- Micorarea nivelului fibrinogenului duce la inhibarea agregrii trombocitelor. sintetic -acidul aminocaproic (acidul e-aminocaproic). El deprim transfor
marea profibrinolizinei n fibrinolizin (probabil, datorit inhibiiei activatorului aces
tui proces), de asemenea exercit influena inhibitoare direct asupra fibrinolizinei. Se
absoarbe bine din tubul digestiv. Pe aceast cale de administrare concentraia maxim
Endoteliu
al profibrinolizinei (t-PA) sanguin se instaleaz peste 2-3 ore. n 24 ore se elimin 60% de substan. La intro
ducerea intravenoas eliminarea are loc mai rapid (timp dc 12 ore - mai mult de 80%).
PLASMA SANGUIN
Complex La aceast cale de administrare ti/7 77min. Se elimin preponderent prin rinichi sub
inactiv Fibrinolizin Complex
PAI-1 a.-antifibrinolizin inactiv form neschimbat. Toxicitatea preparatului este mic. Se administreaz intern i intra
venos. Administrarea acidului aminocaproic necesit controlul activitii fibrinolitice a
sngelui i a nivelului fibrinogenului. Sunt posibile i efecte nedorite (ameeli, greuri,
Produii diaree).
fibrinolize Activitate antifibrinolitic posed acidul tranexamic (ciclocapron). Inhib
activarea profibrinolizinei. E mai eficient dect acidul aminocaproic i acioneaz mai
ndelungat. Se administreaz enteral i intravenos. La administrarea per os biodisponi-
bilitatea constituie 30-50%. Puin se leag cu proteinele plasmatice (aproximativ 3%).
Inhibitorul activatorului La administrarea intravenoas t(/,~2 ore. Se elimin prin rinichi.
profibrinolizinei (PAI-1) Mecanism de aciune i proprieti identice cu acidul aminocaproic are a m b e-
n u 1 (pamba).
Din remediile, ce inhib fibrinolizin, face parte i contricalul. El inhib
Fig. 19.4. Principiul de aciune al activatorului tisular al profibrinolizinei
direct fibrinolizin i alte enzime proteolitice (tripsina, chimotripsina, calicreina).
 -
442 -
-- D. A. HARCHEVICI
Preparate ce influeneaz agregarea trom bocitelor, PREPARATELE CE REGLEAZ PROCESELE
coagularea sngelui i fibrinoliza
METABOLICE (capitolele 20-25)
Doza terapeutic medie
Denumirea preparatelor pentru maturi; cile de Formele de livrare Capitolul 20
administrare
Antiagregantele PREPARATELE HORMONALE
Acid acetilsalicilic - Intern 0,25 g Comprimate a cte 0,75; 0,1 ;
Hormonii1 sunt substane biologic active, secretate de glandele endocrine i de
A cidum acetylsalicylicum 0,25 i 0,325 i 0,5 g
grupe de celule speciale n diferite organe2. Ei joac un rol foarte important n reglarea
t
Clopidogrel - Intern 0,075g Comprimate a cte 0,075g umoral a diferitor funcii ale organismului, unui hormonii fiind i neoromodulatori.
Clopidogiel
Importana hormonilor se pune n eviden n hipofuncia unei sau altei glande
Anticoagulantele endocrine. De exemplu, n insuficiena aparatului insular al pancreasului se dezvolt di
abetul zaharat, n insuficiena glandelor paratiroidiene - hipocalciemia nsoit de con
Heparin - Intravenos 5000 -
20000 UI Flacoane cte 5ml (1 ml -
vulsii, n insuficiena hormonului antidiuretic al lobului posterior al hipofizei - diabetul
Heparinum (UA) 5000, 10000 i 20000 UI)
insipid. Totodat se cunosc maladii cauzate de producerea n exces a hormonilor. Ast
Neodicumarin - Intern 0,05 - 0, 1 g Comprimate a cte 0,05 -
N eodicumar inutil fel, n hiperfuncia glandei tiroide se dezvolt hipertiroidismul (boala Basedow), n caz
0,1 g
de hipersecreia hormonului somalotrop al adenohipofizei gigantismul, acromegalia.
Sincumar - Syncumar Intern 0,001 - 0,006 g Comprimate a cte 0,002- In tratamentul hipofunciei glandelor endocrine, de regul, se indic preparatele
0,004 g
hormonale. In aceste cazuri se efectueaz aa-numitul tratament de substituie, durata
Warfarin - Warfarin
Intern 0,001 0,01 g Comprimate a cte 0,001 i
0,01
lui fiind determinat de durata hipofunciei glandei respective. In afara de aceasta se
folosesc remedii ce stimuleaz secreia hormonilor.
Fenilin - Phenylinum Intern 0,03 g Pulbere; comprimate 0,03 g Preparatele hormonale sunt cptate pe cale sintetic, precum i din organele i uri
Substane fibrinolitice na animalelor (n cazul de la urm activitatea unor substane se determin prin standar
dizarea biologic i se exprim n uniti de aciune - UA). Actualmente sunt sintetizai
Streptokinaz - Intravenos (n perfuzie) Fiole a cte 250000 i 500000
un numr mare de analogi i derivai ai hormonilor naturali i substitueni sintetici, ce
Streptokinase 250000- 500000 UI UI (se dizolv nainte de
administrare)
se deosebesc dup structur de hormonii naturali.
Au fost obinui i antagonitii unor hormoni, ce blocheaz aciunea acestora la
Alteplaza - 0,lg i/v n perfuzie timp de 2 Pulbere liofilizat pentru
nivelul receptorilor respectivi (de exemplu, antagonitii hormonilor sexuali).
Alteplase ore; 0,0 lg imimomentan. prepararea soluiei - 0,05 g
Preparatele hormonale, dup structura chimic, se refer la urmtoarele grupe:
Remediile ce contribuie Ia coagularea sngelui 1) substane cu structura proteic i peptidic - preparatele hormonale ale hipota-
Trombin Thrombinuni Soluia se administreaz local Fiole i flacoane, ce conin
nu mai puin de 125 UI
lamusului, hipofizei, glandei paratiroide i pancreasului, calcitonina;
2) derivaii de aminoacizi - preparatele hormonale ale glandei tiroide i ale epifi-
(se dizolv nainte de zei;
administrare) 3) compuii steroidieni - preparatele hormonale ale corticosuprarenalelor, glande
lor sexuale.
Antifibrinoliticele
Acid aminocaproic - Intern 2-3 g; intravenos Pulbere; flacoane a cte 1
De la grec. hormao - a excita.
Aciduni aminocapronicum 100 ml 5% soluie (n perfuzie) 100 ml 5% soluie 2
Hormoni se numesc substanele biologic active, secretate de glandele endocrine direct n sn
ge. Ei acioneaz asupra organelor i esuturilor situate la distan de glandele endocrine. Se
evideniaz de asemenea secreia paracrin. n acest caz celulele produc aa-numii hormoni
locali (sau autocoizi), ce influeneaz asupra celulelor din vecintate (de exemplu, histamina
eliberat de inacrofagi). S-a propus de asemenea i termenul de secreie autocrin cnd substana
activ acioneaz asupra celulei, unde a fost sintetizat (e tipic pentru multe citochine). Ins
o astfel de subdivizare nu este absolut. Deseori substanele se refer la mai multe grupe (de
exemplu, NO poate provoca att efecte autocrine, ct i paracrine).

444 D. A. HARCHEVICI
n hiperfuncia glandelor endocrine se folosesc antagonitii hormonilor ce blochea
z receptorii respectivi sau inhib sinteza hormonilor.
Aciunea primar a hormonilor e localizat la nivelul membranei citoplasmatice
sau intracelular. Unii hormoni (din grupul proteinelor i peptidelor) interacioneaz cu
receptorii specifici, situai pe suprafaa extern a membranei celulare. Muli dintre ace
ti receptori sunt cuplai cu adenilatciclaza, modificarea activitii creia se soldeaz cu
schimbarea cantitii de AMPc n celule. Mai frecvent hormonii stimuleaz adenilatci
claza cu creterea concentraiei AMPc. Coninutul acestuia se poate majora prin inhi
biia fosfodiesterazei. ns, din hormoni, numai triiodtironina acioneaz n aa mod, i
doar la doze mari. AMPc, la rndul su, activeaz proteinchinazele, care influeneaz
evoluia multor procese intracelulare (fig.20.1.). n aa mod acioneaz corticotropina,
tirotropna, hormonii gonadotropi hipofizari, hormonul stimulant al melanocitelor, pa-
rathormonul, calcitonina, glucagonul.
Hormonii pot influena captarea, eliberarea i distribuia intracelular a ionilor de
calciu, care de asemenea pot aciona ca mesageri ntre receptorii membranari i pro
cesele intracelulare. In afar de aceasta s-au constatat unele corelaii ntre AMPc i
cinetica ionilor de calciu.
A
Permeabilitatea Gllco- Secreia Sinteza Circulaia Efecte
membranelor geitoliza substanelor ionilor mecanice
Fig. 20.1. Schema interaciunii unor hormoni cu receptorii membranelor celulare
(dup Bowman i Rnd (1980) cu unele modificri).
Not: pentru simplitate proteinele G nu sunt indicate (vezi fig. 3.2.)
:
FARMACOLOGIE - - 445
Unii hormoni (proteine i peptide) influeneaz asupra receptorilor membranari ne
cuplai cu adenilatciclaza (hormonul de cretere, hormonul lactotrop). Funcia de me
sager n acest caz decade. Unii hormoni pot aciona asupra ciclului fosfatidil inositol,
crescnd concentraia inozitoltrifosfatului i diacilglicerolului (de exemplu, hormonul
hipotalamusului ce stimuleaz eliberarea hormonilor gonadotropi; vasopresina).
Influena hormonilor asupra membranelor celulare se poate manifesta i prin modi
ficarea permeabilitii pentru unele substane endogene (de exemplu, insulina contribuie
la penetrarea glucozei n celul).
Un ir de hormoni penetreaz n celul, acionnd intracelular (de exemplu, steroi-
zii, hormonii glandei tiroide). Steroizii formeaz un complex cu receptorii citoplasma-
tici i apoi snt transportai n nucleu, unde i manifest efectul principal (fig.20.2). In
nucleu ei activeaz ADN, ARNp inducnd astfel sinteza proteinelor.
Acestea sunt doar principiile posibile de aciune ale hormonilor, multe aspecte ale
acestei aciuni necesitnd precizri.
20.1. PREPARATELE HORMONALE ALE HIPOTALAMUSULUI
I HIPOFIZEI
Hipofiza const din 3 lobi: anterior, posterior i intermediar, slab pronunat. Lobul ante
rior i cel intermediar conin celule glandulare i formeaz mpreun adenohipofiza. Lobul
anterior produce hormonii adrenocorticohrop) somatotrop, tireotrop, foliculostimulant, lutei-
nizant i lactotrop (tab. 20. 1.). Formarea i eliberarea lor este reglat de releasing' - hormoni
A
Molecula
corticosteroidului
GTC - globulina transportatoare de corticosteroizi
RA - receptor activat
Fig.20.2. Schema interaciunii hormonilor corticosteroidieni cu receptorii intracelulari.
1
De la enal. to release - a elibera.
446
(factori) speciali ai hipotalamusului numii libeiine i statine (tab.
D. A. HARCHEVICI
20.2.). Lobul intermediar,
la unele mamifere, secret hormonii melanostimulani (a, P, y) i de asemenea se afl sub
controlul hipotalamusului.
FARMACOLOGIE
--- Tabelul 20.2
Hormonii hipotalamusului ce regleaz eliberarea hormonilor hipofizei i preparatele lor
Stimulatori ai eliberrii Inhibitori ai eliberrii Preparatele
447

Influenele principale ale hormonilor hipotalamo-hipofizari asupra glandelor endo

hormonilor hipofizari hormonilor hipofizari (hormoni hormonilor i
crine, organelor i esuturilor sunt prezentate n schema 20.1 .
(releasing-hormonii)1 inhibitori) analogii lor sintetici
Sinteza i eliberarea hormonilor hipotalamusului i adenohipofizei este reglat dup
Hormonul ce stimuleaz
principiul feedback. Acesta se manifest prin faptul c activitatea centrilor hipotalamici
eliberarea corticotropinei
i hipofizari depinde de concentraia hormonilor n snge. Micorarea nivelului hormo
(corticoliberina)
nilor n snge conduce la stimularea sistemului hipotalamo-hipofizar, iar majorarea lor
se manifest prin efect inhibitor asupra secreiei.
Hormonul ce stimuleaz Rifatiroina (+)
Tabelul 20.1 eliberarea tirotropinei (tiro-
Hormonii lobului anterior i posterior ai hipofizei, preparatele i analogii lor liberina)
Lobul Preparatele hormonale
Hormonii Hormonul ce stimuleaz Gonadorelina (+/ - )2
hipofizei ale hipofizei i analogii lor
Hormonul adrenocorticotrop Corticotropin eliberarea hormonilor gona Leuprolida (+/ - )2
(ACTH, corticotropina) Cozintropin dotropi (foliculostimulant i Nafarelina (+/ - )2
Hormonul somatotrop Hormonul de cretere luteinizant) (gonadorelina)
(hormonul de cretere, (somatotropina)
somatotropina) Tirotropin Hormonul ce stimuleaz Hormonul ce inhib eliberarea Somatostatina ( - )
Hormonul tireotrop Lactin eliberarea somatotropinei somatotropinei (somatostatina) Octreotid ( - )
(tireotropina) (somatoliberina)
Lobul
anterior Hormonul lactotrop (prolactina,
lactotropina, mamotropina) Hormonul ce stimuleaz Hormonul ce inhib eliberarea
Hormonii gonadotropi: eliberarea prolactinei (pro- prolactinei (prolactostatina)
Hormonul foliculostimulant Gonadotropina de menopauz lactoliberina)
(folitropina) (menotropine)
Hormonul luteinizant Gonadotropina corionic Hormonul ce stimuleaz Hormonul ce inhib eliberarea
(lutropina) (prolan) eliberarea hormonilor me- hormonilor melanostimulatori
lanostimulatori (melanoli- (melanostatina)
Oxitocina Oxitocin berina)
Vasopresina (hormonul Vasopresina
antidiuretic) Desmopresin Not: (+)- aciune stimulatoare
Lobul Lipresin (-) - aciune inhibitoare
posterior Felipresin
Pituitrin, 1 conin ambii Lobul posterior, numit i neurohipofiz, const din terminaii nervoase i celule
Adiureticrin J hormoni ce amintesc de glie (pituicite) n celulele neurosecretoare ale acestui lob, ce i iau n
ceputul din nudei i supraoptici i paraventriculari ai hipotalamusului3, se formeaz doi
hormoni - oxitocina i vasopresina (hormonul antidiuretic).

1
Posibil, se modific i biosinteza hormonilor.
2
n funcie de concentraia n plasma sanguin pot exercita aciune stimulatorie sau inhibitorie.
3
n principiu oxitocina i vasopresina sunt hormoni hipotalamici, unde are loc sinteza lor.
* - 448 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 449
Hipota- Hormonul adrenocorticotrop (ACTH), ce se formeaz n celulele bazofile ale ade
(+) (+) (+) (+) (-) (+) (-) (+) (-) nohipofizei, este un polipeptid din 39 aminoacizi. A fost efectuat sinteza lui. Poriunea
lam ti
sul i 4 / \ 1 4 1 4 4 4 N-terminal ACTH 1 -20 pstreaz proprietile moleculei integre a hormonului. ACTH
Ade- Hornio- Hormo- Hormonul Hormonul Hormo- Hormo- Hormo- interacioneaz n corticosuprarenale cu receptorii specifici de pe suprafaa extern a
nohi- nul adre- nul luteinizant foliculo- nul nu! nii mela- membranei celulare, stimuleaz adenilatciclaza cuplat cu ei i crete coninutul de
pofza nocorti- tireotrop stimulant soma- lacto- nostimu- AMPc n celule. In consecin aceasta contribuie la transformarea colesterolului n cor-
cotrop totrop trop latori ticosterioizi. ACTH stimuleaz preponderent fonnarea glucocorticoizilor. Astfel aciu
1 1 1 4 nea fiziologic a glucocorticoizilor i a ACTH este similar (despre glucocorticoizi vezi
Glan- Corticosu- Glanda Glandele Glandele mai jos). ACTH, spre deosebire de glucocorticoizi, la utilizare nendelungat nu inhib
dele prarenale tiroid sexuale sexuale funcia corticosuprarenalelor. ns la utilizarea de durat a ACTH e posibil epuizarea
endo- (corii- (tiroxina, (proge- (estroge- suprarenalelor. Corticotropin a, preparat al ACTH, se capt din hipofiza vitelor
cri ne costeroizi) triiodti- stativele, nii)
mari comute. Se dozeaz n uniti de aciune (UA). n tubul digestiv se inactiveaz.
perife- ronina) eslrogenii,
Din aceast cauz se administreaz intramuscular i intravenos. Durata de aciune este
rice andro-
de pn la 6 ore.
genii)
Preparatele ACTH se indic rar, cu scop diagnostic sau dup utilizarea ndelunga
4 1 4 4 t a glucocorticoizilor. Ultima indicaie presupune stimularea celulelor corticosupra
Organe Melabo- Stimu- Dezvolta- Dezvolta- Somato- Glan- Celu-
renalelor i restabilirea producerii de corticosteroizi endogeni, inhibat de glucocorti
i lismul larea rea sein- rea sem- medine delc lele
coizi. Administrarea ndelungat ACTH sub form de corticotropin inhib eliberarea
esuturi (gluci- metabo- nelor nelor 1 J mamaie pigmen-
hormonului hipotalamic care n condiii fiziologice stimuleaz biosinteza i eliberarea
delor, lismului; sexuale sexuale Organe- (lacta- tate
prote- reglarea secundare; secundare; le i ia) (retina) ACTH.
inelor, creterii evoluiile evoluiile esuturi- Reaciile adverse posibile: edeme, creterea presiunii arteriale, aciune catabolic
lipidelor, i a ciclice ale ciclice ale Ie n (predomin scindarea proteinelor), insomnie, retenia proceselor de regenerare etc.
hidrosalin), dezvol- glandelor glandelor evoluie Corticotropin poate provoca producerea de anticorpi, de aceea actualmente este
aciune trii sexuale sexuale (aciune preferat analogul sintetic - tetracozactrina (tetracozactid, sinacten-depo, cozin-
antiinfla- feminine; feminine; anaboli- tropin; conine 24 aminoacizi), la care antigenitatea este manifestat ntr-o msur mai
matoare testiculele c) mic.
i imuno- (spermato- Contraindicaii pentru administrarea ACTH-ului sunt formele grave de hipertensi
depresiv geneza) une arterial, diabetul zaharat, boala ulceroas, endocardita acut, insuficiena cardiac
avansat.
(+) - hormonii hipotalamusului ce contribuie la eliberarea hormonilor liipofizei (releasing-hor- Celulele acidofle ale adenohipofizei produc hormonul de cretere
monii) (somatotropina). Din punct de vedere chimic, prezint o protein din 191 aminoacizi.
(-) - hormonii hipotalamusului ce inhib eliberarea hormonilor hipofizei. Structura i activitatea hormonului de cretere uman i animal sunt diferite, deci acest
hormon posed activitate specific de specie.
Schema 20.1. Influenele principale ale hormonilor hipotalamo-hipofizari asupra altor glande Se consider c multe aciuni ale hormonului de cretere se realizeaz prin interme
endocrine, organe i esuturi diul unor factori proteici formai n ficat (se conin de asemenea i n alte organe), numii
somatomedine. Hormonul de cretere regleaz dezvoltarea scheletului i a organismului
Axonii acestor celule trec prin piciorul hipofizei spre lobul posterior. Terminaiile n ntregime. Insuficiena acestuia se manifest prin nanism. n caz de hipersecreie a
axonilor vin n contact direct cu capilarele neurohipofizei unde i se elibereaz oxito- hormonului n perioada de cretere i dezvoltare survine gigantismul, iar dup oprirea
cina i vasopresina (n neuroni ambii hormoni se afl sub form neactiv n complex creterii acromegalia'', hormonul exercit aciune anabolic (sinteza proteinelor pre
cu proteinele - neuroftzina I i II). Eliberarea ambilor hormoni are loc sub influena domin fa de scindare) manifestat prin diminuarea eliminrii produselor azotate prin
impulsurilor nervoase. urin. Posibil, se intensific transportul aminoacizilor n celul i a activeaz sinteza de
Hormonii hipofizari i-au gsit aplicarea n diferite domenii ale medicinei. Ca pre
parate medicamentoase au nceput s se foloseasc i unii hormoni ai hipotalamusului,
ce regleaz secreia hormonilor adenohipofizei.
1
Creterea considerabil a membrelor, nasului, mandibulei. De la grec. akron - margin, mem
bre; megas mare.
450
D. A. HARCHEVICI
ARN. n organism se rein de asemenea fosforul, calciul, sodiul. Spre deosebire de insu
lina, hormonul de cretere poate provoca hiperglicemie (aciune diabetogen); activeaz
lipoliza; n snge crete nivelul acizilor grai liberi. Hormonul de cretere a fost cptat
n stare pur, precum i sintetizat prin metoda ingineriei genetice. Indicaia principal o
constituie nanismul. Se administreaz parenteral (n tubul digestiv este inactivat).
A fost sintetizat analogul hormonului de cretere - somatremul (include su
plimentar metionin).
Din hipotalamus a fost separat hormonul somatostatin a, care inhib eli
berarea din hipofz a hormonului de cretere. Reprezint o tetradecapeptid depistat
i n esuturile periferice. n afar de inhibiia secreiei hormonului de cretere, aceasta
mai oprim i eliberarea glucagonului i altor hormoni ai tubului digestiv. n tratamen
tul acromegaliei e puin utilizat deoarece exercit aciune de scurt durat (T05 3-6
min.) i nu posed aciune selectiv (diminueaz de asemenea eliberarea insulinei i a
glucagonului). n afar de aceasta, nu este eficient la administrare enteral. n prezent
se obine prin sintez chimic
Octreotidul (sandostatin), ce reprezint un octapeptid, este analogul sinte
tic al somat ostatinei. Efectul este mai durabil dect al somatostatinei, T|/7-100 min. Se
indic n acromegalie, apudome (de exemplu, n tumori carcinoide1). Se administreaz
subcutanat de 2-3 ori pe zi. Se livreaz octreotid cu aciune de lung durat -sando
statin LAR
L a n r e o t i d u 1, un alt analog sintetic al somatostatinei, posed un efect i mai de
lung durat. Se administreaz intramuscular, odat la 10-14 zile.
n acromegalie se utilizeaz de asemenea bromocriptina, un dopaminomi-
metic care stopeaz hipersecreia hormonului de cretere.
Hipotalamusul produce un hormon ce stimuleaz eliberarea hormonului somato-
trop. Structura lui nu a fost identificat.
Hormonul tireotrop (o glicopeptid) stimuleaz secreia hormonilor glandei tiroi
de. El influeneaz captarea iodului de ctre glanda tiroid, iodarea tirozinei i sinteza
hormonilor acestei glande, precum i endocitoza, i proteoliza tiroglobulinei. Pe lng
aceasta, el intensific vascularizarea tiroidei, provoac hipertrofia i hiperplazia celule
lor ei, cuplndu-se cu receptorii specifici de pe membrana plasmatic a celulelor.
Pentru terapeutic se livreaz tirotropina, un extract purificat din adenohi-
pofiza vitelor mari cornute, activitatea creia se exprim n uniti de aciune -UA (prin
metoda standardizrii biologice). Se administreaz concomitent cu preparatele hormo
nale ale glandei tiroide (vezi mai jos) n insuficiena acesteia, precum i pentru diagnos
ticul diferenial al mixedemuiui. n acest caz, dup gradul captrii iodului radioactiv de
glanda tiroid pe fundalul aciunii tirotropinei se determin dac mixedemul este cauzat
de afeciunea primar a glandei tiroide sau de insuficiena hipofizar. Preparatul se ad
ministreaz subcutanat sau intramuscular.
1
Aceast grup de tumori face parte din aa-numitul sistem APUD. Aceste tumori au primit nu
mirea de apudoame, iar celulele lor apudocite. Ultimele produc diferite substane biologic active
(amine, peptide), ce ndeplinesc funcia de hormoni. Apudoamele se localizeaz n diverse or
gane i esuturi (tubul digestiv, SNC etc.). Din apudoamele tubului digestiv fac parte glucagono-
mul, gastrinomul, insulinomul, vipomul (tumoare ce produce peptida vasointesinal -V1P).
FARMACOLOGIE
Hormonul hipotalamic, ce stimuleaz eliberarea hormonului tireotrop, este o tri-
451
peptid. Dup stabilirea structurii a fost posibil sinteza chimic. Preparatul a fost numit
-rifatiroina (protirelina). Este folosit n scopuri diagnostice (elucidarea cauzei
patologiei glandei tiroide: afectarea hipotalamusului sau hipofizei), precum i pentru
potenarea eficacitii terapiei cu iod radioactiv n tireotoxicoz i cancer al tiroidei
(crete captarea iodului de gland).
Adenohipofiza secret un ir de hormoni gonadotropi care nu posed selectivitate.
Hormonul foliculostimulant (este o glicoprotein) stimuleaz dezvoltarea folicu-
lelor i sinteza estrogenilor n ovare, iar n testicule - dezvoltarea tubilor seminiferi i
spermatogeneza. n calitate de preparat cu activitate foliculostimulant se folosete g o-
nadotropina de menopauz (pergonal, menotropine), ce se capt din urina
femeilor aflate n menopauz. Gonadotropina de menopauz se utilizeaz n dezvoltarea
foliculilor, hiposecreia estrogenilor, precum i n hipogonadism de origine hipotalamo-
hipofizar la brbai. Se administreaz intramuscular.
Hormonul luteinizant (o glicoprotein), n ovare contribuie la ovulaie i transfor
marea foliculilor n corp galben, precum i la stimularea sintezei i eliberrii progeste-
ronulu i estrogenilor. n testicule stimuleaz dezvoltarea celulelor interstiiale Leidig
(glandulocitelor) i sinteza testosteronului (hormonului sexual masculin).
Ambii hormoni gonadotropi accelereaz formarea AMPc, ce intensific sinteza
hormonilor sexuali. Ca preparat medicamentos se folosete gonadotropina co
ri o n i c (prolan, coriogonin), produs de placent. Poate fi cptat i din urina gravi
delor, exercit aciune luteinizant. Activitatea se determin prin metoda standardizrii
biologice i se exprim n uniti de aciune (UA). Preparatul se indic femeilor cu dere
glri ale ciclului menstrual, n unele forme de sterilitate, i brbailor cu manifestri de
hipogenitalism, infantilism sexual, criptorhism1.
Preparatul se administreaz intramuscular. La utilizarea lui pot surveni reacii alergice.
Din hipotalamus a fost cptat, apoi sintetizat, hormonul ce stimuleaz eliberarea
hormonilor gonadotropi (luteinizant i foliculostimulant) - gonadorelina. Ulterior
au fost sintetizai i ali agoniti (leuprolida, gistrelina, nafarelina etc.)
ce acioneaz similar gonadorelinei.
Este necesar de menionat c caracterul aciunii preparatelor din grupa gonadoreli
nei depinde de principiile de dozare: dac ele se administreaz fracionat i se formeaz
concentraii ce au un caracter ondulat (pulsatil), similare cu cele fiziologice, atunci
survine un efect stimulator. n caz de nivele stabile ale acestor preparate, sinteza hormo
nilor gonadotropi hipofizari se inhib. Gonadorelina clorhidrat (decapepti-
d) se utilizeaz, de regul, pentru diagnosticul i tratamentul hipogonadismului. Leu
prolida acetat (nanopeptid) i preparatele similare se folosesc pentru oprimarea
secreiei hormonilor gonadotropi (se creeaz o concentraie stabil a remediului n sn
ge), de exemplu, n cancerul prostatei,
A fost sintetizat inhibitorul secreiei hormonilor gonadotropi ai hipofizei, numit d a-
n a z o 1 (danol), un derivat de 1 7 alfa-etinil-testosteron. Este un agonist parial, cu-
1
Patologie de dezvoltare cnd are ioc retenia testiculului n cavitatea abdominal. De la grec.
cryptos ascuns, orchis- testicul. '
452 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 453
plndu-se cu receptorii pentru androgeni, progestative i corticosteroizi. Diminueaz ori se injecteaz subconjunctival sau prin metoda de electroforez). Funcia hormonului
funcia ovarelor i provoac atrofia endometriului n uter i a altor focare ectopice n melanostimulator la om nu este pe deplin elucidat.
endometrioz; deprim spennatogeneza. T!/2- aproximativ 1,5 ore. Se utilizeaz n en- Din adenohipofiz au fost obinui i ali hormoni. Un interes deosebit prezint
dometrioz, ginecomastie, metroragii. hormonii lipotropi (mobilizeaz grsimile din locurile de depozitare, au i alte aciuni).
Hormonul lactotrop stimuleaz dezvoltarea glandelor mamare i lactaia. Este de Interes deosebit prezint [1-lipotropina, considerat predecesorul endorfinelor i erikefa-
structur proteic i const din 198 aminoacizi. Sinteza lui este reglat de hipotalamus. linelor, peptide cu aciune analgezic (vezi capitolul 8).
Mai exist i un hormon care inhib eliberarea hormonului lactotrop. Se presupune c Hormonii neurohipofizei - oxitocina i vasopresina (hormonul antidiuretic) sunt
acesta ar fi dopamina, deoarece antagonitii ei (de exemplu, remediile antipsihotice, peptide. Au fost cptate pe cale sintetic. Efectul principal al oxitocinei este influena
metoclopramida) cresc secreia hormonului lactotrop, iar agonitii (bromocriptina, le- stimulatoare asupra miometrului (vezi capitolul 17). La oxitocin este sensibil ndeo
vodopa) - o inhib (fig. 20.3.). L a c t i n a este un preparat al hormonului lactotrop. sebi miometrul n ultima perioad a graviditii i n primele zile dup natere. In orga
Se obine din hipofiza vitelor mari comute i se indic pentru stimularea lactaiei n nism este inactivat de oxitocinaz (aminopeptidaz). Se utilizeaz pentru stimularea
perioada postnatal. travaliului i oprirea metroragiilor postpartum, precum i pentru stimularea lactaiei.
Hormonii melanostimulatori, produi la om preponderent de adenohipofiz, ame Preparatul se livreaz sub form pur (se dozeaz n uniti de aciune - UA, se admi
lioreaz acuitatea vederii, adaptarea la ntuneric datorit aciunii stimulatoare asupra nistreaz intramuscular i intravenos); se conine n pituitrin (extract lichid al lobului
celulelor sensibile ale retinei. Intermedin a, preparat medicamentos al hormonu posterior al hipofizei).
lui melanostimulator, se capt din hipofiza bovinelor. Se utilizeaz n oftalmologie n
afeciunile degenerative ale retinei, hemeralopie1 i alte stri patologice. Se dozeaz n Structura chimic a hormonilor neurohipofizei
uniti de aciune (UA). Se administreaz mai frecvent n cavitatea conjunctival (une- Pro Leu--Glu (NH2) Pro -Arg-Glu (NH2)
Hipotalamus
-Ap (NH2)
tp(h
I
Cis-Ap (NH2)
Dopamin
(Prolactostatin) G1U(NH2) S Glu (NH2)
I I I
Dopaminomimeticele
\ ... .
0 Dopaminoblocantele Ileu S Fen
CV '
/
Antipsihoticele Tir
Bromocriptina Hipotiza (Fenotiazidele,
Levodopa Butirofenonele) Oxitocin Vasopresin

Metoclopramid Dezaminooxitocina (sandopart, demoxitocin) este un analog sintetic al
Hormonul
lactotrop oxitocinei, mai rezistent la aciunea enzimelor i cu un efect mai durabil. Comprimatele
se administreaz trans-bucal.
(Protactin)
Vasopresina (hormonul antidiuretic) interacioneaz cu V-receptorii specifici. Ace
tia se divizeaz n V, i V2 (tab.20.3). V2-receptorii sunt cuplai cu adenilatciclaza, iar
Vj cu ciclul fosfatidil-inozitol (mesagerii secundari - inozitol trifosfatul i diacilglice-

..I*
rolul). Vasopresina posed dou aciuni principale: 1) regleaz reabsorbia apei n tubii
distali ai nefronului (vezi capitolul 16); 2) stimuleaz musculatura neted.
Glandele mamare Efectul de baz const n influena asupra metabolismului apei. Vasopresina, cres
Fig.20.3. Locul de aciune al preparatelor ce influeneaz sinteza hormonului lactotrop cnd permeabilitatea tubiior distali i colectori (interacionnd cu V2-recptorii), contri
(+) - aciune stimulatoare; (-) aciune inhibitoare; D - receptor dopaminergic. buie la reabsorbia apei i, respectiv, la micorarea (normalizarea) diurezei crescute.
Influena asupra musculaturii netede, inclusiv a vaselor, se realizeaz prin recepto
rii Vla. Acest efect se manifest numai la utilizarea vasopresinei n doze foarte mari (de
sute de ori mai mari dect cele necesare pentru realizarea efectului antidiuretic). Crete
1
Dereglarea capacitii de a vedea n ntuneric (orbul ginii). De la grec. hemera - ziu, rea presiunii arteriale este cauzat de influena direct asupra receptorilor musculaturii
alaos - orb, ntuneric; ops - privire, ochi. arteriolelor i capilarelor.
454--
- D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 455
Tabelul 20.3 Preparatele hormonilor hipotalamusului
Efectele vasopresinei i h i p o f i z e i

Influena asupra Dozele terapeutice medii1

Denumirea Formele de livrare
subtipurilor pentru aduli; cile de
Locul de aciune Mecanismul aciunii Efectele preparatului
de receptori ai administrare
vasopresinei Somatotropin - Intramuscular cte 2-4 UA Flacoane a cte 2-4 UA
Somatotropinurn
Rinichii (tubii distali Creterea reabsorbiei Antidiuretic Octreotid - Subcutanat 0,0001-0,0003 Fiole a cte 0,00005-0,0001 i
v2 ai nefronului) , apei Octreotidum 0,0005; flacoane a 0,001
Sistemul de coagu Creterea n snge a Hemostatic Corticotropin - Intramuscular 10-20UA Flacoane a cte 1 0, 20, 30 i 40 UA
V2 lare a sngelui factorului VIII Corticotropinum (se dizolv nainte de utilizare)
Trombocitele Stimularea agregrii Stimularera Tirotropin - Subcutanat i intramuscular Flacoane a cte 10 UA (se dizolv
v, i degranulrii trom- formrii trombu- Thyrotropinum 10UA nainte de utilizare)
bocitelor. sului (agregant) Gonadotropin de Intramuscular 75-150 UA Flacoane a cte 75 UA (se dizolv
Vasele arteriale Creterea tonusului mus Vasoconstrictor menopauz - nainte de utilizare)
Vta culaturii netede vasculare Go na do tropi num
Adenohipofz Stimularea eliberrii Stimularea eliber menopausticum
V,b corticotropinei rii hidrocortizonului Gonadotropin Intramuscular 500-3000 UA Flacoane a cte 500, 1000, 1500
corionic - i 2000 UA (se dizolv nainte de
In doze mari vasopresina exercit aciune stimulatoare asupra musculaturii netede Go na do tropi num utilizare)
a intestinului i crete contractilitatea miometrului. Uterul negravid i cel din perioada chorionicum
precoce a graviditii este mai sensibil la vasopresin dect la oxitocin. Pe msura
Lactin - Lactinum Intramuscular 70-100 UA Flacoane a cte 100 i 200 UA (se
evoluiei graviditii raportul se schimb: crete sensibilitatea la oxitocin i scade la dizolv nainte de utilizare)
vasopresin. Oxitocin - Intravenos (perfuzie) 5UA n Fiole a cte 1 ml (5 UA)
S-a constatat c vasopresina joac rolul de neuromediator i neuromodulator n Oxytocinum 500 ml soluie 5%glucoz,
SNC. Contribuie la eliberarea din adenohipofz a corticotropinei (prin stimularea V)h- intramuscular 0,2-2 UA
receplorilor). In afar de aceasta, vasopresina stimuleaz agregarea plachetelor (influen Pituitrin - Subcutanat i intramuscular Fiole a cte lml (5 UA)
nd V, -receptorii) i majoreaz nivelul factorului VIII al coagulrii. Pituitrinum 5UA
Preparatul medicamentos vasopresina are aciune de scurt durat (30 min- Adiurecrin - Intranazal 2-3 picturi (4-6 Flacoane a cte 5 ml (20 UA / ml)
2 ore). In organism este inactivat de aminopeptidaze. Metaboliii se elimin prin urin. Adiurecrinum UA)
Au fost sintetizai derivai ai vasopresinei cu un efect antidiuretic mai marcat i vaso 1
Dozele se individualizeaz reieind din caracterul i evoluia maladiei, vrsta pacientului etc.
constrictor limitat (d e s m o p r e s i n a), precum i preparate cu aciune preponderent
vasoconstrictoare (felipresina etc.).
20.2. PREPARATELE HORMONALE ALE EPIFIZEI
Indicaia principal pentru administrare este diabetul insipid. Cu acest scop se folo
sesc vasopresina pur (subcutanat, intramuscular; dozat n uniti de aciune UA), p i-
tuitrina i adiurecrina (pituitrina uscat; administrat intranazal), precum i
n epifiz (glanda pineal) se conin diferite substane biologic active, inclusiv multe
peptide. Melatonina1 este hormonul principal al epfizei ce se formeaz n celulele acesteia
preparatele noi de tip desmopresin.
(pinealocite) din serotonin, deci face parte din derivaii aminoacizilor (triptofanului).
Funcia principal a melatoninei, se reduce probabil, la prelucrarea informaiei des
pre iluminarea extern pentru reglarea ulterioar a ritmurilor biologice nictimerale (cir-
cade). Informaia referitor la iluminarea extern ajunge n epifiz prin urmtoarele ci:

retina ochiului nucleii suprachiasm atici ai hipotalamusului > ganglionul simpatic

cervical superior > nervii simpatici > epifiz.

Melatonina - N-acctil-5-metoxitriptamina.
 -'.:
D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 457
Serotonina Tabelul 20.4
Serotonina - Hormonii glandelor tiroide, paratiroide i pancreasului, preparatele lor,
N-acetiltransferaza }-ri N-acetilserotonina Glandele
analogii sintetici i antagonitii
Preparatele Analogii
Hormonii Antagonitii
Hidroxiindol
O-metiltransferaza } I endocrine
Tiroid Tiroxina
hormonale
Tiroxina
sintetici
Metiltiouracil
Melatonina Triiodtironin Triiodtironin Mercazolil
clorhidrat Propiltiouracil
La om, cantitile maxime de melatonin se produc noaptea. Astfel, la diminua Tireoidina (amestec Diiodtirozina
rea intensitii stimulrii de ctre lumin a retinei oculare sinteza melatoninei crete. de hormoni) Iodur de potasiu
Reglarea nictimeral a reaciilor de comportament i fiziologice este suplimentat de Iod
influena melatoninei asupra activitii sezoniere a sistemului reproductiv. Melatonina Calcitonina Calcitonina
posed efect hipnotic moderat, micoreaz temperatura corpului, inhib eliberarea hor (tireocalcitonina) Calcitrina
monului luteinizant. Exercit de asemenea influen marcat de normalizare a ritmului Paratiroid Parathoimon Paratireoidin
nictemeral (ndeosebi asupra somnului) n cazul schimbrii brute a regimurilor de timp Insulina Insulina pentru Glibenclamid
(de exemplu, n cazul deplasrii cu avionul la distane mari). n afar de aceasta, s-a injecii Butamid
constatat activitate antioxidant, aciune imunostimulatoare. Insulin-lente Clorpropamid
Pancreas
Efectele melanotoninei se manifest la interaciunea cu receptorii specifici melato- Insulin-ultralente Metformin
ninici (Mel IA, IB, 1C), depistai n cantiti considerabile n nucleii suprachiasmatici, etc.
retin. Se mai localizeaz n nucleul paraventricular al talamusului, hipotalamusul an Glucagon Glucagon
terior, alte regiuni ale creierului, precum i n unele esuturi periferice (de exemplu, n
glandele sexuale), n limfocite. eliberarea hormonilor sunt reglate de hormonul tireotrop al adenohipofizei. L-tiroxina
Preparatele melatoninei (melaxen) se folosesc preponderent pentru reglarea circulant n snge este practic totalmente cuplat cu globulina; mai puin este fixa
bioritmurilor n cltoriile cu avionul la distane mari. Efectul se manifest prin nor t L-triiodtironina. Tiroxina poate fi considerat ca prohormon, deoarece n celule se
malizarea ciclului somn-veghere. Efectul principal e determinat de adaptarea activitii transform preponderent n triiodtironin, care i interacioneaz cu receptorii specifici
hormonale a epifizei la schimbarea rapid a regimurilor de timp. Preparatul -se indic n nucleii celulelor. Receptorii au o afinitatea cu mult mai mare fa de triiodtironin
seara (intern sau sublingual)1. Bine i rapid se absoarbe din tubul digestiv. Uor pe dect fa de tiroxin.
netreaz bariera hematoencefalic. Se metabolizeaz rapid. Din reaciile adyerse sunt Pentru hormonii tiriodieni este tipic influena lor stimulatoare asupra metabo
posibile somnolen dup trezire, edeme nensemnate. lismului. Metabolismul bazai se intensific i respectiv crete consumul de oxigen al
majoritii esuturilor, crete temperatura corpului, se intensific scindarea proteinelor,
20.3. PREPARATELE HORMONILOR. GLANDEI TIROIDE I REMEDIILE glucidelor, lipidelor, scade coninutul de colesterol n snge. Poate diminua masa cor
ANTITIROIDIENE. CALCITONINA poral. Hormonii tiroidieni poteneaz efectele adrenalinei. Tahicardia este una din ma
nifestrile acestei aciuni.
20.3.1. PREPARATELE HORMONILOR GLANDEI TIROIDE Hormonii tiriodieni particip la reglarea creterii i dezvoltrii organismului. Ei
influeneaz formarea creierului, a oaselor i a altor organe i sisteme. La copii insu
Glanda tiroid produce hormonii L-tiroxina (L-tetraiodtironina) i L-triiodtironina ficiena lor duce la cretinism. La aduli insuficiena glandei tiroide se manifest prin
(tab.20.4; vezi structurile chimice). La sinteza lor particip iodul ce ptrunde. n orga inhibiia proceselor metabolice, diminuarea performanelor intelectuale i fizice, apatie,
nism cu alimentele. Iodurile, circulante n snge, sunt captate de glanda tiroid unde edeme tisulare (infiltraie mucoid a esuturilor), dereglarea activitii cardiace. Aceast
se oxideaz pn la iod, care interacioneaz cu aminoacidul tirozina. Ca rezultat se patologie a fost numit mixedem1.
formeaz monotirozina i diiodtirozina, predecesori ai hormonilor tiroidieni. Tiroxina i n practica medical se folosesc unntoarele preparate ale hormonilor glandei tiro
triiodtironiria, sintetizate din acetia, se depoziteaz n foliculele glandei tiroide n com ide: tiroxina, triiodtironin clorhidrat, tireoidina.
ponena proteinei tireglobulina. Hormonii ajung din gland n snge prin intermediul L-tiroxina sodic se administreaz, de regul, intern, mai rar - intravenos.
enzimelor proteolitice, care i elibereaz de tireoglobulin. Captarea iodurilor, sinteza i Aciunea tiroxinei se dezvolt lent i atinge nivelul maximal peste 8-10 zile. Durata
1
Doza 1-5 mg. De la grec. myxa - mucilagiu, oidema - tumoare.
458 I). A. HARCHEVICI
efectului - cteva sptmni. Creterea metabolismului bazai se menine dup o singur
administrare a tiroxinei timp de 2- 4 sptmni.
Triiodtironina clorhidrat (liotironin), ca i tiroxina , este un analog
sintetic al hormonului glandei tiroide. Aciunea se dezvolt mai rapid dect la tiroxin
(efectul maximal peste 24-48 ore), i se menine cteva zile. Asupra metabolismului
influeneaz de 3-5 ori mai intens dect tiroxina. Se administreaz intern.
T i e o i d i n a reprezint un preparat din glandele tiroide uscate de bovine.
Conine un amestec de hormoni tiroidieni. Activitatea preparatului nu este constant,
deoarece standardizarea lui nu este desvrit (se face chimic prin determinarea con
inutului de iod).
Indicaia principal pentru utilizarea preparatelor glandei tiroide este hipotiroidis-
mul. In aceast stare patologic cel mai frecvent se utilizeaz tiroxina i triiodtironina.
Triiodtironina, preparat cu aciune mai rapid, se indic numai n situaiile acute, de
exemplu: la bolnavii cu mixedem n stare de com. Supradozarea cu preparatelor hor
monilor tioridieni se manifest prin excitaie, sudoraie, tahicardie, tremor, scderea n
pondere i alte simptome.
In hipotirioidism, cauzat de insuficiena iodului n alimente (n aa-numita gu
simpl sau endemic), tratamentul se reduce la suplimentarea ioduridelor n hran (de
regul, la sarea de buctrie).
Structura chimic a preparatelor hormonale ale glandei tiroide
i ale unor remedii antitiroidiene
Preparatele hormonale ale glandei tiroide
Triiodlironin clorhidrat
FARMACOLOGIE 459
Remediile antitiroidiene
Mercazolil
Diiodlirozin
20.3.2. PREPARATELE ANTITIROIDIENE
n hiperfuncia glandei tiroide (hipertiroidism, boala Basedow) se utilizeaz pre
paratele:
a) ce inhib eliberarea hormonului tireotrop al adenohipofizei
Iod Diiodtirozin;
b) ce inhib sinteza hormonilor tiroidieni n glanda tiroid
Mercazol il Propiltiouracil;
c) ce inhib captarea iodului de glanda tiroid
Perclorat de potasiu;
d) ce distrug foliculde glandei tiroide
Iod radioactiv.
Iodul se folosete sub form de iod molecular sau ioduri. El se absoarbe bine din
tubul digestiv. Inhib producerea liroliberinei, apoi a hormonului tirotrop hipofizar, re
spectiv se micoreaz sinteza de hormoni tiroidieni. Provoac diminuarea volumului
glandei tiroide. Este eficient timp de 2-3 sptmni.
Diiodtirozin (ditirin) exercit un efect similar dup mecanism asupra eli
berrii hormonului tireiotrop.
Mercazolil u 1 (metimazol, metotirin) deregleaz sinteza tiroxinei i triiodtiro-
ninei nemijlocit n glanda tiroid. Nu este elucidat asupra crei etape a biosintezei hormo
nilor tiroidieni influeneaz. Se administreaz intern. Efectele adverse cele mai grave sunt
leucopenia i agranulocitoza. Din aceast cauz preparatul se administreaz sub controlul
tabloului sngelui. Uneori sunt constatate dereglri dispeptice. E posibil efectul de gu,
care poate surveni pe fundalul creterii eliberrii hormonului tireotrop al adenohipofizei
(reacie cauzat de diminuarea concentraiei de hormoni tiroidieni n snge). Pentru pren
tmpinarea acestui efect, pot fi utilizate preparatele de iod i diiodtirozin.
n calitate de remedii antitiroidiene, n afar de mercazolil, se folosesc i un ir de
ali derivai ai tioureei: carbimazolul, propiltiouracilul. Dup tipul
 -
460 D. . HARCHEVICI FARMACOLOGIE 461
de aciune sunt analogi ai mercazolilului. n organism, carbimazolul se transform n
mercazolil.
Percloratul de potasiu (clorigen; 4); micoreaz captarea iodului
de glanda tiroid. Se indic comparativ rar, preponderent n formele uoare i medii ale
tireotoxicozei. Poate fi cauza leucopeniei i agranulocitozei.
n unele forme de hipertiroidism este utilizat iodul radioactiv - I131 (peri
oada de njumtire - 8 zile) sau 1 132 (perioada de njumtire 2-3 ore). Distrucia celu
lelor glandei tiroide are loc n principiu sub influena razelor beta (90% din radiaie) i
n msur mai mic a razelor gama. Efectul se dezvolt foarte lent (peste 1-3 luni i mai
mult). n caz de supradozare la unii bolnavi se manifest simptome de mixedem. Prepa
ratele se indic intern sub form de sruri de sodiu, se dozeaz n milikiuri (mKu).
Preparatele antitiroidiene se utilizeaz n tratamentul tireotoxicozei (boala Base
dow), precum i n pregtirea bolnavilor ctre interveniile chirurgicale pe tiroid (n
scopul ameliorrii strii lor).

20.3.3. CALCITONINA (TIRIOCALCITONINA)

Calcitonina este produs preponderent n glanda tiroid de celule speciale i repre

zint un polipeptid constituit din 32 aminoacizi. Secreia calcitoninei depinde de nivelul
calciului n snge. Calcitonina particip la reglarea metabolismului calciului (fig. 20.4.)
Efectul principal este inhibiia decalcificrii oaselor. Rezultatul acesteia este diminua
rea nivelului calciului n snge. Calcitonina practic nu influeneaz asupra absorbiei
calciului din intestin i eliminrii lui prin rinichi. A fost cptat calcitonina sintetic
uman (c i b a 1 c i n).
Calcitonina de somon sintetizat este livrat sub denumirea miacalcic. Dup |efect stimulant
activitate depete calcitonina uman de 30-40 ori i acioneaz timp mai ndelungat. efect inhibitor

Calcitonina se conine de asemenea i n preparatul a 1 c i t r i n, obinut din glandele

tiroide de porcine. Calcitonina se folosete n osteoporoz (de exemplu, la imobilizare Fig.20.4. Direciile principale de aciune ale substanelor ce regleaz metabolismul calciului.
ndelungat, la vrstnici, la utilizarea ndelungat a glucocorticoizilor), precum i n
nefrocalcinoz. n practica medical se folosesc paratiroidina cptat din glandele parati-
roide bovine. Activitatea biologic a acesteia se stabilete pe cini dup capacitatea de
20.4. PREPARATELE GLANDELOR PARATIROIDIENE a crete nivelul calciului n snge.
Aciunea paratiroidinei ncepe peste aproximativ 4 ore i dureaz pn la 24 ore.
Glandele paratiroidiene secret parathormonul care este un polipeptid din 84 radi Preparatul se utilizeaz preponderent n hipoparatiroidism cronic, spasmofilie1. Se ad
cali de aminoacizi. Eliberarea lui este detenninat de nivelul calciului n snge.
ministreaz subcutan, intramuscular. Se dozeaz n uniti de aciune (UA). Hipopara-
Efectul principal al parathormonului este influena asupra metabolismului calciului
tiroidismul acut (tetania) se poate trata cu preparate de calciu (intravenos) sau folosind
i fosforului. El provoac decalcificarea oaselor i eliberarea ionilor de calciu n snge, asocierea lor cu paratirioidina. Paratiroidina de una singur nu este eficient din cauza
precum i absorbia acestora din tubul digestiv. Aciunea stimulatoare a parathormonu
latenei mari de aciune.
lui asupra absorbiei calciului din intestin e cauzat nu de influena direct, ci de for
Se folosesc de asemenea fragmente active ale parathormonului (teriparatid,
marea excesiv sub influena lui a calcitriolului, cel mai activ metabolit al vitaminei D3
PTG 1-34).
(colecalciferol). Parathormonul intensific reabsorbia ionilor de calciu din tubii renali
(vezi fig, 20.4). Ca rezultat, concentraia calciului n snge crete. Coninutul fosfailor
n snge scade1, datorit reducerii reabsorbiei lor n tubii renali.

Unii autori consider c primar este modificarea n metabolismul fosforului. Maladie a vrstei copilriei, manifestat prin hipocalciemie i convulsii.
 --
462
- D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 463
Preparate ale glandelor tiroide i paratiroide Pentru medicina practic un interes deosebit prezint insulina, hormon al pancre
asului, utilizat n tratamentul diabetului zaharat. Actualmente, preparatele utilizate n
Dozele terapeutice
Denumirea acest scop, sunt reprezentate prin urmtoarele grupe:
medii pentru aduli1; Formele de livrare
preparatului 1. Preparatele terapiei de substituie:
calea de administrare
Preparatele insulinei
Preparate hormonale ale glandei tiroide 2. Preparatele ce stimuleaz eliberarea insulinei endogene:
L-tiroxin - Intern 0,000025-0,0001 Comprimate a cte 0,00005 i 0,0001 Derivaii de sulfoniluree (clorpropamida, glibenclamida etc.)
L-lhyroxinum 3 . Preparatele ce inhib gluconeogeneza i contribuie la difuziunea glucozei n
Triiodtironin Intern 0,00001-0,00002 Comprimate a cte 0,00002 i esuturi:
clorhidrat - 0,00005 Biguanidele (melformina)
Triiodthyroninum 4. Preparatele ce micoreaz rezistena esuturilor la insulin
hydrochloridum Tiazolidindionee (roziglitazon; pioglitazon)
Tireoidin - Intern a 0,05-0,2 Pulbere; comprimate a cte 0,05; 5. Preparatele ce inhib absorbia glucozei din intestinul subire (inhibitorii alfa-
Thyreoidinum comprimate filmate a cte 0,1 i 0,2 glucozidazei)
Calcitrin - Intramuscular i Flacoane a cte 10 i 15 UA pulbere Acarboza
Calcitrinum subcutanat 1 -5 UA liofilizat steril (se dizolv Insulina este un remediu antidiabetic universal i foarte eficient. Din punct de
nainte de utilizare) vedere chimic reprezint un polipeptid ce include 2 lanuri polipeptidice (unul conine
Preparate antitiroidiene 21 aminoacizi, altul - 30 aminoacizi), legate prin puni disulfidice (vezi structura). A
Mercazolil - Intern a 0,005 Comprimate a cte 0,005 fost pus la punct sinteza insulinei umane i a unor insuline animaliere. Actualmente
MercQzolylum insulina uman se capt prin metoda ingineriei genetice.
Preparat ai glandelor paratiroide In calitate de remedii medicamentoase se folosesc preparatele insulinei umane i
Paratireoidin - insulina cptat din pancreasul vitelor mari cornute
Subcutanat i Fiole a 1 ml (20 UA).
Parathyreoiciin um intramuscular 1-2 ml i porcine. Se dozeaz n uniti de aciune (UA).
Conform unor date secreia insulinei depinde de
ionii de calciu. Glucoza pune n micare acest meca
20.5. PREPARATELE HORMONALE ALE PANCREASULUI nism: penetrnd n celulele beta, se metabolizeaz i
I PREPARATELE ANTIDIABETICE SINTETICE contribuie la creterea concentraiei de ATP n celul.
Acesta, blocnd canalele de potasiu ATP-dependente,
In reglarea metabolismului glucidic un rol important l joac hormonii pancrea provoac depolarizarea membranei celulare; ceea ce
sului. n celulele beta ale insulelor Langherhans se sintetizeaz proinsulina, din care contribuie la influxul n celulele beta a ionilor de calciu
se formeaz insulina ce posed un efect hipoglicemiant*2 marcat. Celulele alfa produc (prin canalele de calciu potenial dependente) i elibe
glucagonul, ce induce hiperglicemie3. rarea insulinei prin exocitoz. Producerea de insulin
este stimulat de asemenea de aminoacizi. Insulina se
in activeaz n ficat cu ajutorul enzimei insulinare.
Mecanismul aciunii hipoglicemice a insulinei
nu este definitiv elucidat. Se consider c hormonul
interacioneaz cu receptorii specifici de pe supra
1
Dozele se individualizeaz dup caracterul i evoluia bolii, vrsta pacienilor etc. faa membranei, ce constau din 2 subuniti - alfa
2
LEONID VASILIEVICI
Micorarea concentraiei glucozei n snge. De la grecescul hypo - sub, glykys - dulce, haima SOBOLEV (1876-1919) i beta, legate prin puni disulfidice. Complexul in
- snge. n anii 1900 - 1901 a formulat sulin + receptor format penetreaz n celul prin
Insulele Langherhans sunt constituite din urmtoarele celule endocrine: endocitoz. Aici insulina se elibereaz i i exercit
3
principiile obinerii insulinei. In
A (alfa,) celule - produc glucagon; anul 1921 cercettorii canadi aciunea. n afar de aceasta, la interaciunea cu re
(beta) celule - produc insulina (precum i polipepidul amilin); eni F.H. Banting (1891 - 1941) i ceptorii membranari se activeaz subunitile beta,
D (sigma, alfa,) celule - produc somatostatin; C.H. Best (1899-1978) au extras care posed activitate tirozinkinazic.

h (PP) celule - produc poipeptidul pancreatic.

 464 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 465
Insulina intensific transportul glucozei prin membranele celulare1 i utilizarea ei Unele preparate ale insulinei sunt reprezentate n tab.20.5. Multe preparate se livrea
de esuturile periferice (muchi, esutul adipos; fig.20.5.), activeaz glicogenogeneza z n seringi stilon. Actualmente preparatul de baz este insulina uman recombinat.
(stimuleaz enzima glicogensintetaza). n ficat i muchii scheletici micoreaz glico- ns o utilizare larg au preparatele cptate din esutul animalelor, preponderent insulina
genoliza, inhib trecerea aminoacizilor n glucoz. Stimuleaz sinteza proteinelor. Con din porcine. Ultima se livreaz sub form de preparate purificate (monopic-MP, se are
tribuie la depozitarea trigliceridelor n esutul adipos. n vedere sursele purificate cromotografic, i monocomponente-MC). A fost cptat de
Utilizarea insulinei n diabetul zaharat contribuie la diminuarea nivelului glucozei asemenea un analog al insulinei umane humalog (insulin lispro) cu o aciune mai
n snge i acumularea glicogenului n esuturi. rapid i o durat mai scurt dect preparatele insulinei umane de scurt durat.
Micorarea concentraiei glucozei n snge nltur i glucozuria, respectiv diureza Pentru medicina practic au fost elaborate mai multe preparate ale insulinei, ce
abundent (poliuria2) i setea (polidipsia3). Datorit normalizrii metabolismului gluci- se deosebesc dup viteza de dezvoltare a efectului i durata lui, precum i dup gradul
dic se amelioreaz i cel proteic (reducerea concentraiei produselor azotate n urin) alergizrii.
i lipidic (n snge i urin nu se mai determin corpii cetonici - aceton, acidul ace- Preparatele contemporane ale insulinei pot fi prezentate prin urmtoarele grupe:
toacetic i beta-oxibutiric). Se diminueaz pierderea n greutate i senzaia marcat de 1 . Preparate cu efect maxim rapid (peste 1-4 ore) i durat scurt de aciune (4-8 ore);
foame (bulimia4), cauzate de scindarea lipidelor i transformarea intensiv a proteinelor 2. Preparate cu efect maxim mediu (peste 6-12 ore) i durat medie de aciune (18-
n glucoz. Insulina este eficient n diabetul zaharat de diferit gravitate. 24 ore);
I 3. Preparate cu efect maxim lent (peste 12-18 ore) i durat mare de aciune (24-40 ore).
co2 + H20
Unele preparate ale insulinei sunt prezentate n tab. 20.5. Multe din ele sunt livrate
n seringi-tub speciale.
Tabelul 20.5
Unele preparate ale insulinei1
Preparatele insulinei umane Preparatele insulinei porcine
cu durat scurt de aciune
Actrapid NM Actrapid MS
Insulin Rapid Iletin II Regular
Inulral UM Insulina betasint neutral-E-40S
Ficat Homorau 40 Insulin Maxirapid BO-S
Humulin Regular Insulina S
Insulrap SPP
Inutral SPP
cu durat medie de aciune2
Insulin UM izofan Iletin II L
VAS
Insulina Bazai Iletin II NP
Monotard NM Insulina betasint lente E 40S
Protafan NM Insulina betasint lente NPH E 40S
Homolong 40 Insulin lente SPP
,
co2 + H20 Humulin L Insulina SPP
Humulin N Insuman Bazai
Monotard MS
Protafan MS
Humulin NP
Muchi cu durat lung de aciune
esutul celuloadipos Ultratard NM
Humulin U-L
Fig. 20.5. Cile de transformare a glucozei stimulate de insulina.
Not: S-porcine; M-monocomponent; U (N, NM) - uman (Human): L-lente; U-L-ultralente.
1
Prin intermediul unui sistem transportator special (Glut4).
2
De la grec. poly - mult, uron - urin. 1
Tabelul a fost alctuit n baza Registrului de stat al preparatelor medicamentoase, MS FR, a.2000.
3
De la grec. elipsa - sete. 3
Concomitent se livreaz amesticuri de preparate cu aciune rapid i de scurt durat cu prepa
4
De la grec. bus bou, limos ~ foame. ratele cu durat de aciune medie.
466 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 467
Structura chimic a unor remedii antidiabetice Preparatele insulinei cu aciune prolongat se absorb lent din locul administrrii.
Derivaii s u 1 f o n i 1 u r e e i Injectarea unimomentan asigur un efect durabil, ce le face prioritare n tratament.
Glu Fen ns, n cazul dezvoltrii unei hipoglicemii dup preparatele insulinei cu durat lung
i |
Ucu Val de aciune, acordarea ajutorului necesar va fi mai dificil dect n cazul preparatelor cu

|
! efect de durat scurt.
Val
1
Glu
Asp (NH2)
|
Glu (NH2)
H,C -SO, Nil II
c-
C,H,
Spre deosebire de insulinele de scurt durat, cele prolongate i manifest efectul
1 1 Butamid mai lent din care cauz nu sunt prioritare n jugularea comei diabetice. Prezena proteinei
His
Glu (NH2)
|
protamina n unele preparate explic apariia mai frecvent a reaciilor alergice la ele.
I
-Cis Leu Preparatele insulinelor cu aciune prolongat se administreaz subcutanat sau intra
1 I O
Cis S S -Cis II muscular. Aceste remedii se indic n formele medii sau grave ale diabetului zaharat.
i
Trc Gli
Cl scy -NH C- Preparatele insulinei nu sunt lipsite i de unele efecte nedorite. Injeciile insulinei
1 11 sunt dureroase. Chiar i n cazul respectrii condiiilor aseptice, la locul de injectare a
Ser Ciorpropamida
preparatului pot surveni reacii inflamatorii (infiltrate etc.). n afar de aceasta, e nece
Ser
1
1
His
Ucu
1 11 sar de menionat c sensibilitatea la insulina variaz n limite largi. La unii pacieni se
Cis Leu depisteaz o sensibilitate mic, iar la alii invers mare. Rezistena poate fi cauzat de

1 |
Ser
11
Leu

Glu
H. SOj NH
Nil C NH
micorarea numrului de receptori, reducerea afinitii lor i alte cauze. Formarea anti
corpilor ctre insulina poate determina micorarea i pierderea eficacitii ei. Preparate
1 11
Ala
le insulinei pot provoca reacii alergice, mai puin pronunate la insulinele umane.
Tir
1 1 Glibenclamid Un interes deosebit prezint remediile hipoglicemiante, eficiente
Glu (12) Leu
1 | la administrare intern. Acestea sunt obinute sintetic i se refer la 2 grupe de compui
Leu Tir
1l
chimici:
1
Glu Leu I. Derivaii sulfonilureei
1 1. Cu durat medie de aciune (8-24 ore)
Asp(NH2) Val
1
-Cis
j Butamid
Tir S II
H,G /'V C NH-(CH,)2- NH-Q 2. Cu durat lung de aciune (24-60 ore)
11 -
Cis s Gli
Clorpropamid Glibenclamid Glipizid
Glu
Asp(NH2
| Glipizida II. Derivaii biguanidei
Arg Metformin
1 Derivaii
Gli biguanidei
i Mecanismul aciunii hipoglicemiante al derivailor sulfonilureei se bazeaz pe ca
Fen
pacitatea lor de a bloca canalele de potasiu ATP-dependente (schema 20.2.). Aceasta
Insulina Fcn
\ contribuie la deschiderea canalelor de Ca++ potenial-dependente, mrind concentraia
Tir
i
Trc
/
H,C
-c- -NH-C-NH,
I
NH NH
I ionilor de calciu n celule i eliberarea insulinei din celulele-|3. S-a constatat c n acest
caz crete sensibilitatea celulelor-P la glucoz i aminoacizi, ceea ce stimuleaz pro
Metformin ducerea insulinei. Astfel, aceste preparate indirect majoreaz secreia de insulina. In
afar de aceasta, conform unor date, derivaii sulfonilureici diminueaz metabolismul
insulinei n ficat. De asemenea s-a confirmat c derivaii sulfonilureei amplific efectul
stimulant al insulinei de a majora transportul glucozei n celule (adipocite, muchi).
Preparatele insulinei se administreaz parenteral: de regul - subcutanat i intra
Derivaii sulfonilureei se absorb rapid i complet din tubul digestiv. Se cupleaz
considerabil cu proteinele plasmatice (70-99%). n ficat se metabolizeaz pn la me-
muscular, mai rar - intravenos (la administrarea intern insulina este inactivat de enzi-
tabolii inactivi. Excepie face clorpropamida, care formeaz metabolii activi. Aceti
mele tubului digestiv). Preparatele insulinei cu aciune de scurt durat ncep aciunea
compui i metaboliii si se elimin preponderent prin urin (prin secreie), parial cu
repede, ndeosebi la injectarea intra venoas. Aceast cale este preferat n strile de
bila. Parial se pot elimina i prin bil. '

precom i com. In aceste cazuri, ca i n formele grave de diabet zaharat, insulina este
u t a m i d a (tolbutamid, rastinon) este unul din primii reprezentani i acestei
preparatul de elecie.
grupe. Preparnd se absoarbe bine la administrarea enteral. Concentraia maxinia n
-
468 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 469
snge se determin peste 3-4 ore. In snge Derivaii sulfonilureei Pentru administrare enteral a fost propus un nou remediu nateglinida (star-
se cupleaz intens cu proteinele plasmatice. (clorpropantida etc.) lix), un derivat al D-fenilalaninei. Blocheaz canalele de potasiu ATP-dependente, pre
Efectul hipoglicemic se menine 12 ore. In ponderent n p-celulele pancreasului. Are loc depolarizarea membranei cu deschiderea
ficat se supune oxidrii. Metaboliii se eli 1
Blocada canalelor K+ATP-dependente canalelor de Ca2+ i creterea secreiei de insulin. Nateglinida se indic intern nainte de
min prin urin. din celulele insulelor Langherhans mas. Aciunea este rapid i de scurt durat. Biodisponibilitatea constituie circa 73%.
Butamida se suport, de regul, bine. i Sub influena preparatului, secreia insulinei crete n limitele a 15-20 min dup adminis
ns la utilizarea ei se pot manifesta reacii Depolarizarea membranelor trarea hranei. Stimularea secreiei de insulin depinde de nivelul glucozei n snge. La
adverse (dereglri dispeptice, reacii aler celulelor-P micorarea ei, secreia insulinei se micoreaz i revine la valorile iniiale. T1/2 ~ 1,5 ore.
gice; rar - leucopenie, trombocitopenie, 1 Nateglinida se metabolizeaz n ficat. Preparatul i metaboliii lui se elimin n primele 6
dereglri hepatice). E posibil dezvoltarea Deschiderea canalelor de Ca++
ore (preponderent prin rinichi).
toleranei. potential-dependente ale celulelor-P
Tabelul 20.6
Clorpropamida (diabaril, ora- I Farmacocinetica derivailor sulfonilureei
Influxul calciului n celulele-f
dian) se deosebete de butamid printr-un
Timpul Cupla For
efect mai rapid i mai durabil. Dac concen Schema 20.2 Mecanismul posibil al aciunii Dura
Acti apariiei rea cu marea
traia butamidei se reduce cu 50% peste 4-5 hipoglicemiante a derivailor sulfonilureei. Biodis- ta
Prepa vitatea efectului T 2 prote de
ore, atunci a clorpropamidei - peste 32-35 ponibili- 1/2 efec Not
rate rela hipogli (ore) inele meta
ore. In organism se supune biotransformrii cu formarea de metabolii activi. Clorpro tatea(%) tului
tiv1 cemic plasma bolii
pamida i metaboliii si se elimin prin urin. Preparatul provoac diferite reacii ad (ore)
(ore) tice (%) activi
verse mai frecvent dect alte sulfamide. Astfel, deseori se observ intolerana alcoolului Poate
etilic cauzat de dereglarea metabolismului lui .(apare hiperemia marcat a feei i alte deregla
simptome). Se manifest retenia apei n organism i hiponatriemia, dereglri dispepti Butami captarea
ce, reacii alergice cutanate, colestaz, rareori inhibiia hemotapoiezei. 1 3-5 85-95 4-8 6-12 96
da iodului
Din preparatele cu durat lung de aciune fac parte glibenclamida i g li de glanda
pi z i d a. Dup mecanismul de aciune sunt similare butamidei i clorpropamidei. Se tiroid
deosebete de butamid dup proprietile farmacocinetice (tab.20.6.). Se indic cu 30
Retenia
de minute nainte de mas, odat pe zi. Dac doza glipizidei este mare, ea se mparte n
apei,
2 prize. Glipizida este un preparat n aciune mai rapid. hiponatri-
Ambele preparate se suportat bine. Pot provoca dereglri dispeptice (grea, vom, Clor
emie,

diaree etc.), reacii alergice cutanate, rar inhibiia hematopoiezei.
Din derivaii sulfonilureei face parte de asemenea g 1 i 1 a z i d a (diabeton).
propa
mida
4-5 3-5 >90 30-36 24-72 96 +
deregla
rea oxidrii
Aceasta provoac o diminuare considerabil a glucozei n snge i reduce timpul din alcoolului
momentul administrrii hranei pn la secreia insulinei. Preparatul se deosebete i etilic
prin faptul c de rnd cu efectul hipoglicemiant exercit o aciune favorabil i asupra Efect
microcirculaiei. Ultima se explic prin reducerea adeziunii i agregrii trombocitelor, Gliben
150-200 3-5 64-90 1-12 12-24 97-98 diuretic
creterea activitii fibrinolitice i normalizarea permeabilitii peretelui vascular. Nu clamida
slab
contribuie la creterea masei corporale, ci din contra, la micorarea ei (n caz de regim Efect
alimentar corect). Glipi
100 1-3 95 2-4 10-24 98-99 diuretic
zida
Se absoarbe bine din tubul digestiv. Concentraia maxim n snge se determin slab
peste 4 ore. Cea mai mare parte se cupleaz cu proteinele plasmatice. Metabolizarea
are loc n ficat. T]/2 este de 12 ore Se elimin preponderent prin urin sub form de me
tabolii. Din reaciile adverse sunt posibile dereglri dispeptice, rar - trombocitopenie,
leucopenie, agranulocitoz, anemie, reacii alergice. 1
Activitatea se compar dup dozele terapeutice medii ale preparatelor. Dup aciunea hipo-
Derivaii sulfonilureei sunt indicai n diabetul zaharat de gravitate uoar sau me glicemic maxim (n dozele terapeutice) clorpropamida, glibenclamida i glipizida sunt aproxi
die (mai frecvent la bolnavii de peste 40 ani). mativ egale dup eficacitate; butamida fiind mai puin eficace.
2
Micorarea concentraiei substanelor n ser cu 50%.
470 D. A. HARCHEVICI
Se indic n diabetul zaharat de tipul II pentru stimularea primei faze a secreiei
insulinei dup administrarea hranei (pentru suprimarea hiperglicemiei postprandiale1).
Preparatul se suport bine. Hipogliceniia survine rar.
Din biguanide, n practica medical se folosete metfor mina (siofor).
Mecanismul de aciune nu este complet elucidat, considerndu-se c inhib glucone-
ogeneza n ficat. Contribuie i la captarea glucozei de muchi, dar nu induce formarea
glicogenului. In musculatura striat se acumuleaz lactatul (probabil, datorit stimulrii
glicolizei anaerobe). Aceste preparate inhib gluconeogeneza n ficat, intensific cap
tarea glucozei i de celulele esutului adipos. Sunt date care confirm c metformina
micoreaz absorbia glucozei din intestin. Se consider c datorit aciunii anorexigene
metformina reduce masa corporal, nensemnat micoreaz nivelul trigliceridelor i al
colesterolului n plasm.
Metformina se absoarbe bine din tubul digestiv. Biodisponibilitatea - 50-60%. n
organism nu se metabolizeaz, nu se cupleaz cu proteinele plasmatice. Se elimin pre
ponderent prin rinichi sub form neschimbat. T1/2 ~ 1,5-3 ore. Se administreaz de
2-3 ori pe zi. Reaciile adverse se constat relativ frecvent din partea tubului digestiv
(dispepsie, gust metalic n gur, greuri, vom, diaree etc.). Spre deosebire de deriva
ii sulfonilureei, la utilizarea metforminei foarte rar se constat hipoglicemie. Acidoza
lactic survine doar la pacieni unici, dar se refer la complicaiile severe. Pentru a o
evita, e necesar de a folosi preparatul n doze minim eficiente i de a-1 interzice n caz
de insuficien renal.
Metformina se indic n diabetul zaharat tip II. Preparatul frecvent se folosete n
combinaie cu hipoglicemiantele cu alt mecanism de aciune. Drept exemplu poate servi
preparatul g 1 i b o m e t, ce conine glibenclamid i metformina.
Remediile hipoglicemiante se dozeaz dup nivelul glicemiei n snge i urin.
Pentru fiecare bolnav dozele se selecteaz individual astfel ca la utilizarea sistematic s
asigure diminuarea stabil a glicemiei pn la nivelul necesar. Administrarea preparate
lor hipoglicemiante trebuie mbinat cu o diet raional cu limitarea glucidelor.
Hipoglicemia este complicaia principal tipic pentru majoritatea preparatelor an-
tidiabetice. Survine la supradozarea acestora sau la nclcarea regimului alimentar. n
cazuri grave poate s survin coma hipoglicemic. n formele uoare de hipoglicemie
este suficient administrarea zahrului sau a unei mese bogate n glucide. La necesitate
se administreaz parenteral glucoza. Adrenalina i glucagonul de asemenea posed ac
iune hiperglicemic.
Actualmente au nceput s fie utilizate un nou tip de antidiabetice, care sporesc sen
sibilitatea celulelor la insulin. Astfel de preparate (derivaii tiazolidindionei - r o z i g-
litazon i pioglitazon) prezint interes n insuficiena producerii insulinei en
dogene, precum i la dezvoltarea rezistenei fa de ea2. Astfel de remedii interacionea-
z cu receptori nucleari speciali, ceea ce intensific transcripia unor gene insulinsensi-
1
De la engl. prandial - prnz. Postprandial - ce are loc dup primirea hranei.
2
Primul preparat a! acestei gmpe - troglitazan - poate provoca efect hepatotoxic, cauzat de o
posibil idiosincrazie la el. De aceea, dei are eficacitate bun, utilizarea lui a fost suspendat. n
literapura englez aceste preparate deseori se numesc insulin sensitizers.
FARMACOLOGIE 471
bile i, ca rezultat, se micoreaz rezistena la insulin. Crete captarea de ctre esuturi
j a glucozei, a acizilor grai, se intensific lipogeneza, se micoreaz gluconeogeneza.
O direcie nou n tratamentul diabetului zaharat este obinerea de substane ce
deregleaz absorbia glucidelor n intestin. Acarboza este unul din aceste preparate.
Principiul de aciune al acarbozei const n inhibiia enzimei intestinale a-glicozidaza.
I Aceasta reine absorbia majoritii glucidelor (n afar de lactoz). Cantitile n sur
plus de glucide nedigerate (amidon, sucraza, dextrine, maltoz) ajung n intestinul gros,
unde, sub influena microorganismelor, se scindeaz cu formarea de gaze. Meteorismul
se constat la 20-30% din pacieni. Aproximativ la 3% din bolnavi se manifest o diaree
i marcat. Monoterapia cu acarboz (se administreaz la nceputul mesei) nu conduce la
hipoglicemii pronunate, ns la asocierea cu insulina sau derivaii sulfonilureei efectul
j hipoglicemiant se amplific. Acarboza se absoarbe puin din tubul digestiv. ntruct,
preparatul diminueaz absorbia metforminei, aceast asociere nu este raional.
n prezent se caut preparate ce reduc efectele toxice ale glucozei n diabetul za
harat (neuropatia, retinopatia, nefropatia). Deoarece efectele nedorite sunt cauzate de
| transformarea n organism a glucozei n fructoz, apoi sorbitol, sarcina const n bloca-
j rea acestei ci metabolice. Cu acest scop au fost cptai primii inhibitori ai aldozore-
ductazei (enzim ce transform glucidele n polioli), ns aprecierea importanei clinice
a acestora este nc dificil.
Glucagonul, hormon al pancreasului, este produs de a-celulele insulelor Lan-
gherhans (insulele pancreatice). Reprezint un polipeptid din 29 radicali de aminoacizi.
Un hormon analog glucagonului, enleroglucagon, a fost evideniat n pereii duode
nului, intestinului subire i stomacului. Secreia glucagonului este reglat de nivelul
glucozei n snge, componena hranei i hormonii intestinali. Glucagonul acioneaz un
timp scurt deoarece rapid se metabolizeaz sub influena glucagonazei n ficat, rinichi,
snge i alte esuturi (concentraia n ser se reduce cu 50% n mai puin de 7 minute).
Influena hormonului asupra metabolismului glucidic se manifest prin hiperglice-
mie, cauzat de stimularea glicogenolizei i gluconeogenezei n ficat. Aciunea glucago
nului este mediat de interaciunea cu receptorii specifici, cuplai cu proteina Gs. Aceas
ta contribuie la activarea adenilatciclazei i creterea concentraiei de AMPc (fig.20.6.);
ca rezultat se stimuleaz fosforilaza i se inhib glicogensintetaza. Eliberarea glucozei
din ficat crete. Concomitent se intensific gluconeogeneza - sinteza glucozei din pre
decesorii neglucidici (lactat, piruvat, aminoacizi i alte substraturi).
Glucagonul exercit de asemenea o influen marcat asupra sistemului cardio
vascular. Efectele principale ale preparatului sunt aciunea inotrop pozitiv, tahicardia,
ameliorarea conductibilitii atrio-ventriculare. Glucagonul crete contracii itatea mio
cardului, ceea ce contribuie la majorarea debitului cardiac. Nu este exclus .c n reali
zarea acestui efect are importan influena stimulatoare a hormonului asupra captrii
ionilor de calciu de ctre reeaua sarcoplasmatic. Aritmiile ventriculare nu survin.
Glucagonul crete concentraia de AMPc n miocard. Teofilina nu amplific acest
efect al glucagonului.Aciunea stimulatoare a glucagonului asupra adenilatciclazei
miocardului nu este inhibat de beta-adrenoblocante, ceea ce confirm ipoteza despre
existena diferitor receptori pentru glucagon i catecolamine. Glucagonul, de asemenea,
crete eliberarea adrenalinei din medulosuprarenale, stimuleaz secreia hormonului de
cretere, precum i a calcitoninei (survine hipocalciemia i hipercalciuria).
 472
D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE --
: 473
Continuare
Clorpropamid - Intern a 0,25-0,5 Comprimate a cte 0,1 i 0,25
Chlowrovamidum
Glibenclamid
Glibenclamidum
Intern a 0,0025-0,01 Comprimate a cte 0,0025; 0,0035
si 0,005
Giipizid - Intern a 0,0025-0.005 Comprimate a cte 0,005
Glivizidum
Buformin - Intern a 0,05-0,1 Comprimate a cte 0,05
Buforminum
Metmorfm - Intern 0,5 Comprimate a cte 0,5
Metmorfin

20.6. PREPARATELE HORMONILOR CORTICOSUPRARENALELOR

(CORTICOSTEROIZII)
Proteinkinaz
Kinaza fosforilazei Corticosuprarenalele produc peste 40 de steroizi. Muli dintre ei au o mare impor
Fosforilaz tan biologic. Unii corticosteroizi sunt de importan vital (hidrocortizonul, corti-
costeronul, aldosteronul). De regul, corticosteroizii se subdivizeaz n 3 grupe:
Glicogen - Glucozo-1-fosfat 1. Glucocorticoizii
Fosfoglucomutaz Hidrocortizon 11-dehidrocorticosteron Corticosteron
2. Mineralocorticoizii
Glucozo-6-fosfataz Aldosteron 11-dezoxicorticosteron ll-dezoxi-17-oxicorticosteron
n ficat 3. Hormonii sexuali
Androsteron Androstendion Estron Progesteron

G
Glucoza
proteine-G
efect stimulant
Glucoza
Corticosteroizii se sintetizeaz din colesterol sau din acetilcoenzima A, ocolind sta
diul de formare a colesterolului. Biosinteza i eliberarea glucocorticoizilor este contro

< t > creterea concentraiei lat preponderent de hormonul adrenocorticotrop (ACTH) al adenohipofizei (dup prin
Fig. 20.6. Aciunea glicogenolitic a glucagonului i adrenalinei (schem). cipiul feedback negativ). Producerea de mineralocorticoizi depinde de volumul total al
lichidului extracelular i coninutul ionilor de sodiu i potasiu. Un rol important l joac
Glucagonul se utilizeaz rar. Se administreaz parenteral n coma hipoglicemic, de asemenea i sistemul renin-angiotensin. ACTH are o influen mai mic.
pre
cum i intravenos n insuficiena cardiac i ocul cardiogen. n ultimele Cea mai mare parte a corticosteroizilor se supune transformrilor chimice n ficat,
dou cazuri durata
scurt de aciune a preparatului limiteaz utilizarea lui. E necesar de a unde formeaz conjugai cu resturile de acid glucuronic i sulfuric. Se elimin cu urina.
meniona c aciunea
cardiotonic a glucagonului este nsoit de creterea necesitii cordului n oxigen. Hormonii sexuali sunt expui ntr-un capitol separat; n acest compartiment se vor
caracteriza doar gluco- i mineralocorticoizii (tab.20.7.).
Preparate ale hormonilor pancreasului
Tabelul 20.7
i antidiabetice sintetice
Hormonii principali ai corticosuprarenalelor, preparatele i analogii lor sintetici
Denumirea Dozele terapeutice medii Corticosteroizii Hormonii Preparatele
preparatului
pentru aduli1; cile de Formele de livrare Preparatele hormonilor naturali i eterii lor
administrare Hidrocortizon
Insulina - Subcutanat i intramuscular Flacoane a cte 5 i 10 ml Hidrocortizon acetat
Preparatele sintetice
insulinum cte 4T 10 UA (40 i 80 UA ntr-un ml) Hidrocortizon Prednisolon
_
Butamid - Intern a 0,5-1,0 Glucocorticoizii Corticosteron Dexainetazon
Comprimate a cte 0,25 i 0,5
Butamidum Triamcinolon
--- - Sinaflan (fluocinolon acetonid)
Flumetazon pivalat
Beclometazon
Dozele se determin individual. Mineralocorticoizii Aldosteron 11-dezo Dezoxicorticosteron acetat
xicorticosteron Dezoxicorti costeron trirrieti lacetat
474 D. A. HARCHEVICI
20.6.1. GLIJCOCORTICOIZII
Glucocorticoizii acioneaz intracelular. Ei interacioneaz cu receptorii specifici
din citoplasm celular, cu activarea acestora i declanarea unor modificri confor-
maionale. Complexul steroid-reccptor format penetreaz n nucleu, i, cuplndu-se cu
ADN, regleaz transcripia anumitor gene. Aceasta contribuie la formarea de ARNm
specifici, care influeneaz sinteza proteinelor i enzimelor.
Glucocorticoizii (hidrocortizon etc.) exercit o influen marcat i variat asupra
metabolismului. Din partea metabolismului glucidic aceasta se manifest prin creterea
concentraiei glucozei n snge, cauzat de intensificarea gluconeogenezei n ficat. E
posibil glucozuria.
Utilizarea aminoacizilor pentru gluconeogenez conduce la inhibiia sintezei prote
inelor cu meninerea sau accelerarea catabolismului lor (bilanul azotat devine negativ).
Aceasta este una din cauzele diminurii proceselor reparative (n afar de aceasta se
oprim proliferarea celular i funcia fibroblatilor). La copii se deregleaz formarea
esuturilor (inclusiv a celui osos), ncetinete creterea. Influena asupra metabolismului
lipidic se manifest prin redistribuirea grsimilor. La utilizarea sistematic a glucocor-
ticoizilor cantiti importante de lipide se acumuleaz pe fa (faa de lun plin), pe
partea posterioar a gtului i umeri.
Modificri tipice survin din partea metabolismului hidro-electrolitic. Glucocortico
izii posed activitate mineralocorticoid: rein n organism ionii de sodiu (cresc reab-
sorbia lor din iubii renali) i mresc eliminarea (excreia) ionilor de potasiu. n legtur
cu retenia ionilor de sodiu crete volumul plasmei, hidratarea esuturilor, presiunea ar
terial. Se elimin o cantitate mai mare de ioni de calciu (n deosebi cnd este majorat
concentraia lor n organism), cauznd osteoporoz.
Structura chimic a unor preparate corticosteroidieue
Preparatele g1u o cor t i c o i z i 1o r
FARMACOLOGIE 475
CH,OH
Preparatele mineralocorticoizilor
Glucocorticoizii posed aciune antiinflamatoare i imunodepresiv (vezi capitolul
25 i 27).
Efectul antiinflamator este determinat de influena lor asupra formrii mediatori
lor inflamaiei, asupra componentei vasculare, precum i a celulelor, implicate n acest
proces. Sub influena glucocorticoizilor are lor constricia vaselor de diametru mic i
diminuarea exsudrii lichidului. Se micoreaz acumularea leucocitelor n focarul in
flamator, se reduce activitatea macrofagilor i fibroblatilor. Se oprim sinteza de pros-
tanoizi, leucotriene i a factorului activator al trombocitelor (FAT). Ultima este cauzat
de inhibiia fosfolipazei A, printr-un mecanism indirect. Corticoizii inhib biosinteza
n leucocite a unor proteine speciale, lipocortine, responsabile de acest efect. n afar de
aceasta, glucocorticoizii reduc expresia ciclooxigenazei inductibile (COX-2). Efectul
imunodepresiv al glucocorticoizilor e cauzat de diminuarea activitii i limfocitelor
- T-, micorarea producerii unor interleukine i a altor citokine, a coninutului com
plementului n plasm, al limfocitelor i macrofagilor circulani, precum i cu aciunea
supresorie asupra factorului inhibitor al migraiei (FIM).
La utilizarea preparatelor glucocorticoizilor se modific hematopoieza. Este ca
racteristic diminuarea numrului eozinofilelor i limfocitelor cu creterea concomi
tent a numrului eritrocitelor, reticulocitelor i neutrofilelor. Glucocorticoizii exercit
influen inhibitoare asupra sistemului hipotalamus-hipofiz-corticosuprarenale (dup
principiul feedback negativ) i n legtur cu aceasta micoreaz producerea de ACTH,
cu dezvoltarea insuficienei corticosuprarenalelor, manifestat ndeosebi la suspendarea
brusc a glucocorticoizilor.
Se pot constata schimbri ale activitii psihice, manifestate prin euforie, excitaie
psihomotorie, reacii psihotice.
n calitate de preparat medicamentos se folosete hidrocortizon ud natural sau
esterii lui (acetat, succinat). Preparatele hidrocortizonului se administreaz parenteral sau
topic sub form de unguente. Intern i intramuscular se indic rar. n insuficiena cortieo-
 -
476
,
- D. A. HARCHEVICI
suprarenalelor i n situaiile de urgen se recur ge la introducerea intravenoas a formelor
hidrosolubile ale preparatului -hidrocortizon hemisuccinat (sopolcort).
Ali glucocorticoizi, utilizai n practica medical reprezint analogi i derivai ai hor
monilor naturali. Dup proprietile farmacologice sunt similari hidrocortizonului. Se
deosebesc de acesta prin raportul aciimii antiinflamatoare i mineralocorticoide, iar unele
preparate (sinaflan, flumetazon pivalat) - prin absorbie redus la utilizarea cutanat.
Prednisolonul (analog dihidrat al hidrocortizonului) dup activitatea antiin
flamatoare de 3-4 ori este superior hidrocortizonului i, ntr-o msur mai mic dect
acesta, reine ionii de sodiu. n legtur cu aceasta efectele adverse respective sunt mai
puin manifestate dect la hidrocortizon. Pentru administrarea intravenoas se folosete
preparatul hidrosolubil - prednisolonul hemisuccinat.
Metilprednisolonul (metipred) este un derivat al prednisolonului. Activi
tatea sa mineralocorticoid se manifest ntr-o msur i mi mic. Sunt i preparate ale
metilprednisolonului cu aciune prolongat. Metilprednisolonul aceponat
(advantan) se utilizeaz topic sub form de unguent, crem i emulsii. Penetreaz uor
prin stratul comos al pielii. Posed activitate antiinflamatoare i antialergic marcat, ce
o depete pe cea a prednisolonului. Se administreaz o dat pe zi.
Efectele sistemice ale preparatului sunt nesemnificative, deoarece de pe suprafaa
pielii se absoarbe mai puin de 1%. n afar de aceasta, rapid se inactiveaz n ficat.
Atrofia pielii practic nu survine sau ea este minim, prin ce se deosebete esenial de
glucocorticoizii fluorai.
La derivaii prednisolonului ce conin fluor - dexametazon i t r i a m ci
li o 1 o n -raportul dintre activitatea antiinflamatoare i mineralocorticoid este i mai
avantajoas.
Dexametazona (dexazon) ca remediu antiinflamator este aproximativ de 30
ori mai activ dect hidrocortizonul cu influene minime asupra echilibrului hidro-salin.
Preparatul dexametazonei (dexametazon-21-fosfat sodic) hidrosolubil este destinat
pentru administrare intravenoas i intramuscular.
Un preparat similar dexametazonei este betametazona.
Triamcinolona (polcortelon), ca preparat antiinflamator, este aproximativ de
5 ori mai activ dect hidrocortizonul. Practic nu influeneaz asupra eliminrii ionilor de
sodiu, clor, potasiu i a apei. Triamcinolona ns poate s provoca i alte reacii adverse:
atrofia muchilor, anorexie, stri depresive.
O indicaie direct pentru utilizarea glucocorticoizilor este insuficiena acut i cro
nic a corticosuprarenalelor. ns cel mai frecvent sunt utilizai n calitate de remedii
antiinflamatoare i antialergice. Glucocorticoizii, datorit acestor efecte, cu succes sunt
administrai n colagenoze, reumatism, afeciuni inflamatoare ale pielii (eczem etc.),
stri alergice (de exemplu: astmul bronic, febra de fn), unele maladii oftalmice (iri
te, keratite). Sunt utilizai de asemenea n tratamentul leucemiilor acute, n strile de
oc. Aciunea imunodepresiv poate fi util pentru suprimarea reaciilor imune n cazul
transplantrilor de organe i esuturi.
Glucocorticoizii sunt folosii pe larg n diferite afeciuni cutanate cu caracter infla
mator. Ins preparatele menionate la utilizarea topic se absorb, exercitnd aciune sis-
temic cu efecte nedorite. Din aceste considerente, s-au cptat preparate ce se absorb
limitat la folosirea local. Astfel de remedii ca sinaflanul (fluocinolon acetonid)
FARMACOLOGIE --
i flumetazon pivalat sunt derivai de prednizolon ce conin cte doi atomi
- 477
de fluor. Posed activitate antiinflamatoare, antialergic i antipruriginoas nalt. Se
folosesc numai topic, sub form de unguente1, creme, avnd o absorbie minim i prac
tic nu au aciune resorbtiv. ns, trebuie de menionat, c aceste remedii, de rnd cu
efectul terapeutic, reduc rezistena pielii i mucoaselor i pot fi cauza superinfeciilor.
De aceea se consider raional asocierea lor cu preparate antimicrobiene, de exemplu
cu neomicina (unguentele Sinalar-N, Locacorten-N).
Pentru utilizarea topic a fost recomandat preparatul glucocorticoid b u d e s o-
n i d a (apulein) livrat sub fonn de unguent i crem. Substana activ se absoarbe mai
lent din unguent dect din crem, ceea ce determin un efect local antiinflamator mai
durabil. Budesonida se utilizeaz de asemenea sub fonn de pulbere pentru inhalaii
(pulmicort turbhaler, benacort).
Beclometazona dipropionat2 face parte din preparatele glucocorticoizilor
care practic nu exercit efect sistemic i este utilizat sub form de inhalaii n astmul bronic
i rinitele vasomotorii (polinoze). Pentru aceste scopuri este destinat i glucocorticoidul
fluticazon propionat (flixotid) lipsit de aciune sistemic (biodisponibilitatea
la administrarea inhalatorie este de circa 1%). Se livreaz sub form de aerosol sau pulbere
fin n inhalatoare cu sistem de dozare. Se utilizeaz n astmul bronic de 2 ori pe zi3.
Reaciile adverse, de regul, sunt cauzate de efectele de baz ale glucocorticoizilor,
dar gradul de manifestare prevaleaz normele fiziologice. Astfel, prezena activitii
mineralocorticoide, ce conduce la dereglri electrolitice, poate fi cauza reteniei n e
suturi a unei cantiti suplimentare de ap, cu dezvoltarea edemelor, creterea presiunii
arteriale. E posibil majorarea considerabil a glucozei n snge, dereglarea repartizrii
lipidelor. Sunt diminuate procesele de regenerare, pot surveni ulceraii ale mucoasei
tractului gastrointestinal, osteoporoz. Scade rezistena la infecii. S-au constatat dere
glri psihice, perturbri ale ciclului menstrual i alte efecte nedorite.
Sunt cunoscui i antagonitii glucocorticoizilor. Unele preparate inhib sinteza lor
(metirapon, mitotan), altele blocheaz receptorii glucocorticoizilor (m i fe-
p r i s t o n , cunoscut anterior ca antagonist al gestagenelor).
Acestea se folosesc uneori n sindromul Cusching4, precum i pentru cercetarea
secreiei corticotropinei (metirapon). Mitotanul, fiind un preparat toxic, se indic numai
n cazul unei tumori inoperabile a corticosuprarenalelor.
1
Sinaflanul (fluocinolon acetonid) este componentul activ al unguentelor Sinaia r, S i-
n a 1 a r -N, F 1 u c i n a r; flumetazonul pvalat - unguentelor L a c o r t e n, L o r i n d e n
C, Loc a sale n, Loca c ort en-N.
2
Se elibereaz de asemenea sub form de pulbere n inhalator cu dozator (Becotid, Becodisc,
Becloforte).
3
O nou direcie n elaborarea glucocorticoizilor cu aciune local ar fi sinteza subsubstanelor
care la absorbia local vor fi inactivate rapid de ctre fermenii organismului. Aciunea sistemic
i respectiv efectele adverse la astfel de preparate lipsesc sau se manifest ntr-o msur mai
mic. La astfel de remediu se refer i loteprednol (utilizat local n procesele alergice oftalmice)
la fel i ciclozenidu! recomandat n tratamentul astmului bronic (se introduce inhalator). Aceste
preparate n literatura englez sunt numite soft steroids (de la engl. soft- moale, fin).
4
Survine n hiperfuncia suprarenalelor sau n tratamentul de durat cu corticesteroizi. Se
caracterizeaz prin obezitate (depunerea grsimilor n regiunea abdomenului, partea posterioar
a gtului, faa de lun), hirsutism, hipertensiune arterial, osteoporoz etc.
478 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE
_ 479
20.6.2. MINERALOCORTICOIZH Continuare
Hidrocortizon acetat - Intrasinovial 0,005-0,025 g; Flacoane suspensie a
Aldosteronul i 11 - dezoxicorticosteronul sunt mineralo- Hydrocortisoni acetas n cavitatea conjunctival cte 5 ml 2,5%; unguent
corticoizi naturali. Mineralocorticoidul principal, aldosteronul, dup influena asupra unguent oftalmic 0,5% oftalmic 0,5%
metabolismului electroliilor este de 20-30 ori mai activ dect 1 1 -dezoxicorticosteronul. Prednisolon - Prednisolonum Intern 0,005-0,0 lg; extern . Comprimate a cte
Aldosteronul, similar glucocorticoizilor, se cupleaz cu receptorii localizai intracelular. unguent 0,5% 0,001 i 0,005; unguent
Activitatea fiziologic principal a mincralocorticoizilor este influena asupra metabo n tubi 0,5% a 10,0 i
lismului hidro-salin. Mineralocorticoizii, acionnd asupra tubilor distali ai neffonului, 20,0 g
cresc reabsorbia ionilor de sodiu i a cantitilor izoosmotice de ap. Concomitent se Prednisolon hemisuccinat - Intravenos i intramus-cular Fiole a cte 0,025 g
majoreaz excreia ionilor de potasiu (vezi capitolul 16). Prenisoloni hemisuccinas a 0,05-0,2 g (se dizolv nainte de
Mineralocorticoizii modific neesenial metabolismul glucidic. Aciunile antiinfla- administrare)
matoare i antialergic lipsesc. Dexametazon - Intern 0,0005-0,001 g Comprimate a cte
Iniial, n scop curativ, a fost recomandat dezoxicorticosteronul Dexamethasonum 0,0005 g
a c e t a t (dezoxicorton acetat), deoarece aldosteronul este puin accesibil. Preparatul se Triamcinolon - Intern 0,002-0,004 g Comprimate a cte
administreaz preponderent intramuscular sau se implanteaz sub form de comprimate Triamcinolonum 0,004g
subcutanat. Dezoxicorticosteronul trimetilacetat exercit o aciune Sinaflan - Extern unguent 0,025% Unguent n tubi a cte
mai ndelungat. Actualmente n calitate de mineralocorticoid se folosete preponderent Synaflanum 10,0 i 15,0 g de 0,025%
fluorhidrocortizona acetat (fluorocortizon, forinef), care de asemenea
Flumetazon pivalat Extern unguent 0,02% Unguent n tubi a cte
posed aciune antiinflamatoare i se administreaz intern. - Lumethasoni piva/as 15,0 de 0,02%
Mineralocorticoizii se utilizeaz n insuficiena cronic a corticosuprarenalelor (in-
clusiv n boala Addison), precum i n tratamentul miasteniei, adinamiei, deoarece ma Beclometazon dipropionat - Inhalator 0,00005-0,000 lg Aerosol pentru inhalaii
Beclomethasoni diprupionas (a cte 0,00005 g ntr-o
joreaz tonusul i fora de contracie a muchilor.
doz)
Efectele adverse sunt cauzate de retenia excesiv a ionilor de sodiu i a apei n
Preparatele mineralocorticoizilor
organism. Apar edeme, pastozitatea esuturilor, ascit1. Presiunea arterial crete. n ca
zuri grave se poate dezvolta insuficien ventricular stng cu edem pulmonar. Dezoxicorticosteron acetat - Intramuscular i sublingual Fiole cte 1 ml
Desoxycorticosteroni acetas 0,005 g soluie uleioas 0,5%;
Exist antagonici ai mineralocorticoizilor care deregleaz sinteza lor (de exemplu,
comprimate a 0,005 g
metirapon), ns acioneaz neselectiv i inhib concomitent i sinteza glucocor (pentru administrare
ticoizilor. In acelai timp sunt antagoniti, ce blocheaz selectiv receptorii specifici i sublingual)
nltur efectele mineralocorticoizilor asupra tubilor renali. Unul din acetea este s p i- Dezoxicorticosteron Intramuscular 0,025 g o dat Fiole cte 1 ml
ronolactona, utilizat n calitate de diuretic (vezi capitolul 16). trimetilacetat - n 2 sptmni suspensie 2,5%
Preparate ale hormonilor corticosuprarenalelor Desoxycort icostni
trimethylacetas
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru aduli2; cile de Formele de livrare 20.7. PREPARATELE HORMONILOR SEXUALI, DERIVAII LOR,
administrare SUBSTITUENII (ANALOGII) SINTETICI I ANTAGONITII
Preparatele glucocorticoizilor
Fiole a cte 0,025 i 0,1 g 20.7.1. PREPARATELE HORMONILOR GLANDELOR SEXUALE FEMININE
Intern 0,005 i 0,03 g de preparat; comprimate
Hidrocortizon - Extern, unguent 1-2,5% a cte 0.005; 0,01 i
Hydrocortisonum intravenos i intramuscular 0,02 g; n ovare hormonii sunt sintetizai de foliculi (estrogenii) i corpul galben (progesta-
0,05 i 0,3 g Unguent n tubi a cte 5 tivele). Estradiolul este principalul hormon secretat de folicule n perioada de dezvoltare
i 20 g 1% i 2,5% a ovulelor. Din estradiol, n organism (preponderent n ficat) se formeaz estron i es-
triol, care pot fi determinai n snge i urina. Din punct de vedere chimic sunt compui
!
Acumularea de lichid n cavitatea abdominal. De la grec. askos - spaiu pentru pstrarea steroidieni. Estrogenii sunt necesari pentru dezvoltarea organelor sexuale i a semnelor
lichidului. sexuale secundare. Sub influena lor are loc proliferarea endometrului n prima jumtate
2
Dozele variaz n funcie de caracterul i evoluia bolii, vrst, etc. a ciclului menstrual.
 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 481
480
Dup maturizarea ovulelor, foliculu! se rupe - are loc ovulaia. n locul acestuia i la administrare intern deoarece grupa etinilic protejeaz preparatul de inactivare n
e formeaz corpul galben. Progesteronul este hormonul pnncipal al acestuia. n ficat ficat. Durata de aciune nu este mare (se indic cte un comprimat 1-2 ori pe zi).
progesteronul se transfomi n pregnandiol, care se elimin cu urin1. Progestativele, ca Tabelul 20.8
$ estrogenii, sunt de structur steroid. Ele contribuie la transformarea de mai departe Hormonii sexuali, preparatele lor , analogii sintetici i substituenii, antagonitii
a endometrului n a doua jumtate a ciclului menstrual (faza secretorie), iar n caz de Estrogenii i Progestativele i Androgenii i
fecundare a ovulului - la formarea membranei deciduale i a placentei. n aa fel se Grupele
antagonitii lor antagonitii lor antagonitii lor
pregtesc condiii pentru dezvoltarea intrauterin a ftului. n legtur cu aceasta, hor
monul corpului galben, deseori este numit hormonul graviditii. Placenta de asemenea Hormonii naturali i Estradiol
Progesteron Testosteron
este o surs de hormoni estrogeni i progestativi. Aceasta produce hormonul gonadotrop produsele biotransfor- Estron
Pregnandiol Androsteron
corionic (luteinizant), similar dup caracterul aciunii cu cel al adenohipofizei. Dac nu mrii (steroizii) Estriol
are loc fecundarea ovulului, corpul galben se supune involuiei i survine menstruaia Progesteron
Preparatele hormonilor Estron Testosteron propionat
(menesis) - descuamarea endometrului. Reglarea secreiei hormonilor sexuali este asi Pregnin
sexuali i analogii lor Estradiol dipropionat Testenat
gurat de hormonii gonadotropi adenohipoftzari. Oxiprogesteron
(steroizi) Etinilestradiol Metiltestosteron
capronat
Estrogenii i progestativele acioneaz intracelular cuplndu-se cu receptorii specifici.
Nucleul este locul principal de aciune, unde complexul dat interacioneaz cu ADN i astfel Preparate sintetice cu ac
influeneaz sinteza proteinelor. Numrul cel mai mare de receptori estrogenic! sau proges tivitate hormonal (struc Sinestrol
tativi se afl n miometru, vagin, glandele mamare, hipotalamus i adenohipofz. tur nesteroidian)
Activitatea specific a preparatelor homionale feminine uneori se determin prin metoda stan Antagonitii hormonilor Clomifen citrat Mifepriston Ciproteron acetat
dardizrii biologice. Estrogenii sunt studiai pe oricei sau obolani albi castrai dup capacitatea de Flutamida
sexuali Tamoxifen citrat (RU 486) Finasterid1
a provoca eliminare (estrus). Despre aciunea estrogenilor se judec dup caracterul frotiului din
vaginul animalelor. n perioada de repaus (anestrus), n frotiu se determin mucozitate, leucocite i 1
Inhibitor al sintezei dihidrotestosterinei.
celule epiteliale unice cu nudei, iar n cea de estrus - o cantitate mare de celule epiteliaie fr nudei,
keratinizate. O unitate de aciune (1 UA) este echivalent cu 0,1 pg estron.
Standardizarea biologic a progestativelor se efectueaz pe iepuroaice nematuri. Dup o schem
Mestranolul, estrogen semisintetic, n organism se transform n etinilestradi-
anumit, iniial animalelor li se administreaz estron, apoi progesteron. Se dezvolt, aa-numita, gra ol. Se administreaz intern. Intr n componena unor anticoncepionale orale.
viditate fals. Modificrile endometrului trebuie s corespund zilei a 8-a de graviditate (se determi La administrare enteral sunt eficiente i remediile sintetice de structur nesteroi-
n histologic). O unitate de aciune (1 UA) corespunde activitii I mg de progesteron cristalin. d cu activitate estrogenic. Unul din acestea este derivatul hexanului - sinestrolul
(hexestrol). Dup activitate este similar estronului. Se indic intern i intramuscular.
a) Preparatele estrogene i antiestrogene Estrogenii sunt indicai n insuficiena ovarelor (n dereglrile ciclului menstrual
- amenoree1, dismenoree2, dup castraie), pentru suprimarea lactaiei n perioada post
Estrogenii2, din punct de vedere chimic, se subdivizeaz n steroizi (hormonii naturali partum, tratamentul complex al bolnavilor cu cancer de prostat (de exemplu, sinestrol)
i derivaii lor) i nesteroizi (preparate sintetice) (tab.20.8; vezi structurile chimice). (vezi capitolul 32) i cancer mamar (la femei peste 60 ani). Estrogenii intr n compo
Din estrogenii cu structur steroid n practica medical se folosete e s t r o n u 1 nena anticoncepionalelor combinate (vezi mai jos).
(foliculin), cptat din urina femeilor sau animalelor gravide, precum i e s t r a d i o- Terapia hormonal de substituie se folosete pe larg n dereglrile climacterice.
1 u 1. Ultimul se utilizeaz sub form de eteri - benzoat, dipropionat, valerat. Pentru profilaxia i tratamentul lor se utilizeaz estrogenii sau asocierea lor cu pro
Estradiolul dipropionat este mai activ dect estronul i acioneaz gestativele i antiandrogenii (vezi mai jos). Din aceste remedii fac parte: p r o g i-
timp mai ndelungat. Astfel, dac estonul se indic zilnic, atunci estradiolul dipropionat n o v a - 2 1 (conine estradiol valerat); climata (emplastru ce conine estradiol i
- o dat n 2-4 sptmni. Estronul i esterii estradiolului se administreaz intramus asigur efectul necesar timp de 7 zile), sau asocierea estrogenilor cu progestativele
cular sub form de soluii uleioase. La ingerarea intern nu sunt eficieni, deoarece se (progestativele se suplimenteaz pentru prentmpinarea hiperplaziei endometrului,
metabolizeaz rapid n ficat. provocat de estrogeni). Unul din aceste preparate combinate este 1 i m o n o r-
Etinilestradiolul (microfolin) este un preparat semisintetic ce se deosebete m u 1 (9 comprimate cu estradiol valerat, 12 comprimate cu estradiol valerat + levo-
radical de cele enumerate. Este unul din cei mai activi estrogeni. Dac activitatea estro- norgestrel). n acest preparat dozele estrogenului i ale progestativului sunt selectate
nului este egal cu 1, atunci cea a etinilestradiolului cu 50. Acest preparat este eficient n aa fel, net s se menin influena pozitiv a esterogenilor asupra metabolismului
1
Produsele de transformare a estrogenilor i progestativelor se elimin cu urina sub form de
conjugai cu acidul glucuronic i sulfuric.
!
Absena menstruaie! n perioada fertil. De la grec. a - negare; mens - lun, rheo - eliminare.
2
Estrus - eliminare. De la grec. oistros - patim, furie, genos - natere
1
Dereglarea menstruaiei. Dis (grec.) - prepoziie ce arat dereglarea funciei.
482 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 483
lipidic, sistemului cardiovascular i sistemului nervos central, s amplifice aciunea
Hipotalamus
lor antiresorbtiv asupra oaselor i concomitent s asigure protecia endometrului de Gonadorelin
procesele hiperplazice. (decapeptid)
n premenopauz sau extirparea chirurgical a ovarelor la vrst tnr se prescriu
de regul preparate bifazice n regir: ntrerupt. n cazul menopauzei e raional de a folo
si preparatele bifazice permanent. Pentru aceasta exist preparatul 1 o m o d i e n care
Hipofiza
conine cantiti egale de estradiol valerat i dienogest - progestativ nou ce se caracteri
zeaz prin influen benefic asupra metabolismului i penetrabilitate bun.
n insuficiena estrogenic n menopauz se folosesc de asemenea preparatele d i-
RE
I FSH LH RG

vina, divitrenul, indivina (conin estradiol valerat + medroxiprogesteron Danazol

acetat, n doze diferite), precum i d i v i g e 1 u 1 (estradiol hemihidrat sub form de
Glandele sexuale
gel transdermal).
Estrogenii Gestagenn
Efectuarea terapiei hormonale de subtituie contribuie nu numai la diminuarea sau j Androgeni

nlturarea simptomelor climacterice, dar exercit i aciune curativ i profilactic fa

de osteoporoz, care survine n deficitul de estrogeni.
La utilizarea ndelungat a estrogenilor pot surveni metroragii. Totodat estrogenii ' esuturile' periferice >

cresc coagulabilitatea sngelui, care poate fi cauza tromboemboliilor. Uneori pot aprea RE RG RA
edeme. La administrarea enteral sunt posibile grea, vom, diaree. La brbai estroge
nii produc feminizare', micorarea libidoului2, impoten.
Estrogenii sunt contraindicai femeilor pn la 60 ani cu tumori ale organelor se Tamoxifen MefipristonB Ciproteron
xuale, glandelor mamaie. Nu se recomand a fi utilizate n endometrit, n predispo
(-) efect inhibitor (blocant); (+) efect stimulator; RE - receptor estrogenic;
ziie ctre metroragii. Estrogenii trebuie folosii cu precauie n maladiile hepatice i
RG - receptor gestagenic; RA - receptor androgenic; FSH - hormon foliculostimulant;
renale.
n ultimii ani arsenalul medicilor practicieni s-a completat cu un notrgrup de reme
LH hormon luteinizant.
Schema 20.3. Direcia principal dc aciune a anlagonililor hormonilor sexuali
dii antiestrogenii, preparate sintetice de structur nesteroidian. Mecanismul asupra sferei reproductive.
de aciune se reduce la cuplarea cu receptorii specifici datorit crui fapt nltur efec
tele estrogenilor (schema 20.3.). Astfel, blocheaz receptorii estrogenici, antrenai la Structura chimic a preparatelor estrogcnice i progestive
reglarea funciei hipotalamusului (eliberarea hormonilor-releasing foliculostimulant i i a antagonitilor lor
luteinizant) i a hipofizei (eliberarea hormonilor gonadotropi) cu dereglarea principiu Preparatele estrogene
lui feedback negativ i activarea acestui sistem. Ca rezultat, crete secreia hormonilor
gonadotropi, ceea ce conduce la creterea dimensiunilor ovarelor i a funciei lor. Reie-
ind din aceasta, astfel de preparate, de exemplu clomifenul citrat (clostilbegit)

se indic n caz. de sterilitate la femei. In afar de aceasta, antiestrogenii t a m o x i-
fenul i torem ifenul (fareston) se folosesc n tratamentul cancerului mamar
(vezi capitolul 34).

1
Dezvoltarea la brbai a semnelor sexuale secundare feminine.
2 Libido (lat.) - atracie (sexual).
484 D. A. HAKCHEVICI
Preparat antiprogestativ
HcvN/CH.
b) Preparatele progestative i antiprogestative
Toate progestativele1 sunt de structur steroidian. In calitate de preparate se uti
lizeaz progesteronul2 i derivaii iui sintetici oxiprogesteronul capronat, medroxi-
progesteronul acetat i pregnina. n afar de aceasta, au fost sintetizate preparate cu
aciune progestativ, derivai ai testosteronului - norgestrel, noretindron, noretisteron,
dimetisteron etc.
Progesteronul pregtete cndometrul pentru implantarea ovulului (faza pro-
liferativ trece n secretorie). Preparatul oprim excitabilitatea miometrului, ovulaia,
contribuie la dezvoltarea esuturilor glandelor mamare. Se indic intramuscular zilnic.
La administrarea intern nu este eficient.
Oxiprogesteronul capronat (hidroxiprogesteron capronat, hormo-
fort) face parte din progestativele cu aciune de lung durat. Efectul ncepe lent i are
o durat de 7-14 zile. Se administreaz intramuscular sub form de soluii uleioase. Un
' De la lat. geslo a duce (se are n vedere graviditatea).
2
Pentru scopuri terapeutice se sintetizeaz.
FARMACOLOGIE 485
remediu cu aciune durabil este i medroxiprogesteronul acetat care
se administreaz intramuscular o dat la 14 zile, precum i intern.
Pregnina (etisteron) cedeaz dup activitate progesteronului de 5-15 ori. Este
eficient la ingerarea intern, de regul sublingual. Comprimatul se menine sublingual
pn la dizolvarea complet.
Derivaii testosteronului cu activitate progestativ (noretinodrel etc.) sunt destinai
utilizrii enterale. Durata de aciune 1-3 zile.
Progestativele se indic n insuficiena corpului galben pentru profilaxia avortului
spontan (n prima jumtate a graviditii), n dereglrile ciclului menstrual. Pe larg se
folosesc ca anticoncepionale.
Au fost cptai antagonitii progestativelor - preparatele antiproges
tative, unele fiind introduse n practica medical. Unul din acestea este derivatul
steroid mifepristonul (RU 486). Preparatul se cupleaz activ cu receptorii
pregestativi (de exempu ai miometrului), prentmpinnd aciunea progestativelor (pro
gesteronului etc.) Mifepristonul nu posed activitate progestativ (agonist). La prepa
rat, n experimentele pe animale, s-a constatat antagonism fa de glucocorticoizi. In
practica medical mifepristonul se folosete preponderent pentru provocarea avortului.
In aceste cazuri cu ct mai devreme se indic preparatul dup apariia graviditii, cu
att este mai eficient.
Pentru ntreruperea graviditii dup indicaii medicale, mifepristonul frecvent se
asociaz cu proslaglandinele. Se motiveaz aceasta prin faptul c pe fundalul mife-
pristonului crete sensibilitatea la prostaglandine. n aceste situaii ambele preparate se
indic n doze mai mici, ceea ce permite de a reduce evident reaciile adverse pentru
fiecare din ele. Antiprogestativele pot fi folosite de asemenea pentru normalizarea ci
clului menstrual.
c) Preparatele anticoncepionale pentru administrare enteral i implantare
Acest grup de preparate se folosete pentru reglarea natalitii. Ele se indic nu
numai pentru prentmpinarea graviditii nedorite, dar i pentru planificarea apariiei
ei, n funcie de starea sntii i vrsta prinilor, intervalul ntre nateri, numrul de
copii n familie etc.
Exist diferite remedii anticoncepionale i scheme de administrare enteral a lor.
Preparatele cele mai acceptabile, ce posed eficacitate nalt i efecte adverse compara
tiv minore, sunt urmtoarele:
I) preparatele combinate estrogen-progestative;
2) preparatele ce conin microdoze de progestative.
Din preparatele estrogene de regul este utilizat etinilestradiolul. Proges
tativele sunt destul de variate. Majoritatea sunt derivaii testosteronului (noretindron,
norgestrel, levonorgestrel etc.). Se evideniaz preparate monofazice n care dozele de
estrogeni i progestative sunt constante (microginon.miniziston, r i g e v i-
don, femoden, dian e-35, janin, logest, regulon, novinet etc.),
precum bi- i trifazice. n unele cazuri pacienta primete pe parcursul ciclului menstrual
comprimate n care variaz coninutul de estrogeni i progestative. Aceste preparate
permit a asigura doze optimale de hormoni, ce creeaz nivele ale acestora echivalente
i
486-
______ - D. A. HARCHEVICI
cu cele observate n condiii fiziologice. Aceast metod permite de a reduce frecvena
reaciilor adverse. Din remediile bifazice face parte a n t e o v i n u 1, iar trifazice -tri-
cvilarul, trizistonul, triregolul etc.
Mecanismul de aciune al acestor preparate se explic prin faptul c ele oprim
ovulaia n urma inhibrii producerii hormonilor foliculostimulant i luteinizant al hi-
pofizei i a hormonului hipotalamusului, ce stimuleaz biosinteza i eliberarea lor. Sub
aciunea acestor preparate starea ovarelor devine similar celei n menopauz. n endo-
metru survin modificri (regresia precoce a fazei proliferative etc.) care prentmpin
implantarea ovulelor. Se modific de asemenea componena mucusului cervical, ceea ce
diminuiaz activitatea spermatozoizilor.
Preparatele estrogen-progestative asigur practic un efect anticoncepional n 1 00%
cazuri. La un ciclu de 28 zile ele se indic ncepnd cu a 5 zi timp de 21 zile. Dup ntre
ruperea administrrii anticoncepionalelor, funcia reproductiv se restabilete. Durata
perioadei de restabilire depinde de durata administrrii i particularitile organismului.
La utilizarea ndelungat, aceasta poate dura cteva luni. Folosirea remediilor respecti
ve pn la graviditate, dup datele acumulate, nu influeneaz negativ asupra latului.
Reaciile adverse se manifest mai frecvent la nceputul administrrii preparatelor
(primele 1-2 luni), apoi incidena lor se micoreaz i constituie 5- 1 0%. Efectele adver
se cele mai frecvente sunt: creterea coagulabilitii sngelui (risc dc tromboz venoas
i tromboembolii), dereglri ale funciei hepatice, micorarea toleranei la glucoza, ce-
falee, ameeli, tensionarea snilor, modificarea libidoului, grea, vom, eliminri inter-
menstruale, creterea ponderii etc.
Anticoncepionale estrogen-progestative sunt contraindicate n maladii nsoite de
trombo-embolii, dereglri ale circulaiei cerebrale, tumori ale sferei reproductive, ale
glandelor marnare, n disfuncii hepatice grave, diabet zaharat, psihoze. Preparatele es
trogen-progestative sunt utilizate nu numai ca anticoncepionale dar i cu scop curativ n
tulburrile ciclului menstrual, polipoze, endometrioz i alte maladii ginecologice.
Al doilea grup de remedii anticoncepionale l constituie cele ce conin numai pro-
gestative n doze mici - continuin, m i r o 1 i u t etc. Mecanismul lor de aciune
nu este definitivat complet. Se presupune c anticoncepionalele progestative modific
cantitatea i componena mucusului cervical, diminund penetrabilitatea pentru sper
matozoizi. S-a constatat de asemenea c se reduce viteza transportrii ovulelor prin
tubii Fallopio (uterini). n afar de aceasta, n endometru s-au determinat schimbri care
mpiedic implantarea ovulelor. Totodat nu este exclus c o oarecare importan are i
efectul inhibitor moderat asupra funciei sistemului hipotalamus-hipofiz. Eficacitatea
anticoncepional a acestui grup este ceva mai mic dect a preparatelor combinate
estrogen-progestative. Absena estrogenilor i dozele mici de progestative explic lipsa
sau manifestarea mai redus a unor efecte adverse caracteristice preparatelor combinate,
de exemplu, influena asupra metabolismului, capacitatea de a provoca tromboflebite.
Principalele reacii adverse sunt apariia ciclului menstrual neregulat i a elimin
rilor sanguinolente intermenstruale. Uneori survine grea, cefalee, depresie etc. ns n
general, efectele adverse sunt cu multmai slab exprimate dect la utilizarea preparatelor
estrogen-progestative.
Funcia reproductiv, de regul, se restabilete peste 3 luni dup ntreruperea admi
nistrrii anticoncepionalului.
FARMACOLOGIE -
_ ___
Pentru diminuarea efectelor adverse sistemice ale progestativelor a fost propus pre
487
paratul m i r e n a, ce reprezint un sistem intrauterin de eliberare lent a hormonului.
n componena lui intr un container din care permanent, timp de 5 ani, se elibereaz
levonorgestrel, care exercit efect anticoncepional local, fcnd secretul cervical mai
vscos i inhibnd implantarea ovulelor n endometru. Mirena se caracterizeaz prin
efect contraceptiv marcat i este preparatul de elecie pentru femeile ce sufer de meno-
ragii i dismenoree prin micorarea frecvenei i volumului hemoragiilor menstruale.
Exist preparate ce conin doze mari de estrogeni sau progestative1, care se admi
nistreaz n primele 24-48 ore dup actul sexual (aa-numitele anticoncepionale post-
coitale), de exemplu p o s t i n o r (conine levonorgestrel).
Cercetrile n vederea perfectrii remediilor anticoncepionale continu. Sarcinile
principale constau n diminuarea reaciilor adverse cu pstrarea contracepiei n 100%
cazuri i cptarea preparatelor cu diferit durat de aciune. Un interes deosebit prezin
t substanele anticoncepionale depo cu aciune prolongat (de exemplu, progestativui
medroxiprogesteron acetat; administrat o dat la 3 luni). Au fost elaborate
de asemenea capsule cu progestative (norplant, ce conine levonorgestrel) pentru
implantare subcutanat (o capsul asigur efectul contraceptiv timp de 5 ani).
Se efectueaz cercetri n vederea elaborrii unor anticoncepionale i pentru br
bai. Astfel de substane trebuie s inhibe spermatogeneza i maturizarea spermei. Unul
din aceste preparate este gosipolul, cptat din uleiul de bumbac. ns frecvena
reaciilor adverse (de exemplu, hipokalientia) la utilizarea lui este destul de mare, iar
la 20% brbai se dezvolt sterilitate ireversibil. Au fost cptate preparate ce influ
eneaz reglarea hipotalamo-hipofizar a funciei glandelor sexuale masculine. Un in
teres deosebit l are posibilitatea inhibrii selective a eliberrii hormonului hipofizar
foliculostimulant ce exercit aciune stimulatoare asupra testiculelor (spermatogenezei)
nemodificnd producia testosteronului (vezi schema 20. L). O astfel de aciune posed
i n h i b i n u 1, extras din secretul seminifer al brbailor.
20.7.2. PREPARATELE HORMONILOR GLANDELOR SEXUALE MASCULINE
(ANDROGENII)2 I ANTIANDROGENII
n celulele interstiiale Leidig ale glandelor sexuale masculine (glandulocitele testi
culelor) se sintetizeaz hormonul testosteron (compus steroidian). O parte considerabil
a testosteronului, n majoritatea organelor (de exemplu, prostat), se transform n dihi-
drotestosteron care posed o afinitate mai mare fa de receptorii androgeni, localizai
intracelular. Mecanismul aciunii asupra receptorilor a androgeniior este similar altor
hormoni steroidieni.
Sub influena testosteronului se dezvolt organele sexuale i caracterele sexuale
secundare, se controleaz spermatogeneza. Hormonul exercit, de asemenea, influen
marcat asupra metabolismului proteic contribuind la sinteza proteinelor (aa-numita
1
Utilizarea lor trebuie fcut strict dup instruciune (de regul, pn la 4 )ri pe lun). In caz
contrar se poate dezvolta un dezichilibru hormonal grav.
2
De la grec. andros - brbat, genos - gen.
 __
- - D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 489
feiune renali reabsorbia
anabolic1), crete n tubii apei, ionilor de calciu, sodiu, clor O
etc Secreia testosteronului este reglat de hormonul gonadotrop (luteinizant) al hipo-
flzei. n ficat din testosteron se formeaz androsteron (de 10 ori mai puin activ) ce se
determin n urin. n plasma sanguin circa 65% din testosteronul circulant este cuplat
cu globulin specific, sintetizat n ficat.
Activitatea androgenilor uneori se determin prin metoda biologic. Preparatul stu
diat se administreaz cocoilor castrai i se urmrete restabilirea crestei i a brbiei
atrofiate. O unitate de aciune (UA) corespunde activitii a 0,1 mg de androsteron cris
talin.
Ciproteron acetat
n practica medical pe larg se folosesc esterii testosteronului:testosteron-
propionat i testenat (testosteron enantat), obinui pe cale sintetic (vezi struc Anabolizantele steroidiene
turile chimice). Ambele preparate posed activitate androgenic i anabolic marcat.
Testenatul se deosebete de testosteron propionat printr-o instalare mai lent a efectului
i o durat mai mare de aciune. Testosteronul propionat se administreaz o dat la 2
zile, testenatul - o dat la 3-4 sptmni sub form de soluii uleioase intramuscular. La
administrarea intern sunt puin eficiente deoarece se inactiveaz rapid n ficat.
Metiltestosteronul, androgen sintetic, dup structura chimic i aciunea
biologic este analog al testosteronului, ns cedeaz acestuia dup activitate de cteva
ori. Prioritatea metiltestosteronului este eficacitatea la utilizarea intern. Mai raional
este ingerarea lui sublingual, sub form de comprimate, pn la dizolvarea complet.

Structura chimic a unor preparate androgene, antiandrogene

i anabolice steroidiene
Preparatele androgene

-(CH2)5 Cil
Androgenii se utilizeaz n insuficiena testiculelor (retenia dezvoltrii sexuale,
impoten i alte dereglri), precum i la femei n cancer mamar i ovarian (pn la 60
ani), n dismenoree, tulburri climacterice.
Androgenii pot provoca efecte adverse. La femei se pot dezvolta simptome de
masculinizare1 (virilism2) - ngroarea vocii, creterea pilozitii de tip masculin etc.
Preparatele antiandrogene E posibil retenia n organism a unor cantiti suplimentare de sodiu i ap. Metiltes-
toste-ronul poate conduce la apariia icterului.
Au fost obinui i antagonitii hormonilor androgeni. n principiu, secreia testoste
ronului poate fi micorat cu ajutorul preparatului hormonal hipotalamic gonadore-
1 i n a sau analogului lui sintetic leuprorelina, dac se vor creea concentraii mari
permanente a lor n organism (la acest regim de dozare ele inhib eliberarea hormonilor
gonadotropi ai adenohipofizei). Aceste preparate pot fi folosite n hiperplazia prostatei.
Spironoiactona i unele remedii antimicotice - ketokonazolul i
analogii lui - sunt de asemenea capabile s oprime biosinteza androgenilor (prin inhibi
ia citocromului P-450, ce particip la sinteza steroizilor).

1
Dc la grec. ariabole - cretere.
1

2

De la latinul masculinis masculin.
Dc la latinul virilis - masculin.
-
490
ns n antagoniti ai androgenilor un
calitate de
-
sporit prezint interes
D. A. H ARCHEVICI
dou grupe
FARMACOLOGIE
dihidrotestosteronului. Interaciunea acestuia cu receptorii androgenici ai prostatei con
491

de substane:
1) blocantele receptorilor androgenici (ciproteronul acetat (androcur), flutamida);
2) inhibitorii 5-a-reductazei, ce blocheaz transformarea testosteronului n dihi-
drotestosteron (finasterida).
Ciproteronul acetat reprezint un derivat al progesteronului, deci are
structur steroidian. Inhibnd receptorii androgenici sensibili la testosteron (dihidro-
testosteron) din organele-int periferice, preparatul inhib sperm atogeneza. Dup n
treruperea administrrii acestuia, spermatogeneza se restabilete peste aproximativ 4
luni. Ciproteronul, blocnd receptorii androgenici din SNC, poate diminua libidoul i
provoca impoten. Preparatul, n afar de activitate antiandrogenic, posed i o oare
care aciune progestativ care este cauza diminurii produciei hormonilor gonadotropi
i, respectiv, a reducerii sintezei androgenilor de ctre testicule. De rnd cu testosteronul
n plasm se micoreaz i coninutul hormonilor luteinizant i foliculostimulant.
Ciproteronul acetat se indic n hirsutism grav la femei, acnee, hiperplazia prosta
tei, hipersexualitate la brbai.
Despre flutamida, preparat antiandrogen de structur nesteroid, vezi n capi
tolul 34.
Finasterida - un steroid heterociclic (4 -azasteroid) dup structura chimic,
este un inhibitor al 5-a-reductazei. Enzima respectiv contribuie la trecerea testostero
nului n dihidrotestosteron, proces care permanent are loc n unele esuturi (prostat,
foliculii piloi) (fig.20.7). Sunt date c n hiperplazia prostatei n ea crete concentraia
Inhibitorii
5-a-reductazei
(Finasterid)
Factorul de
DHT
cretere
T - testosteron
5a-R - 5a-reductaza
DHT - dihidrotestosteron R - receptor androgenic
G - a,-gIobulina care leag
hormonii sexuali (n plasma sanguin)
Fig. 20.7. Schema locului de aciune al inhibitorilor 5 alfa-reductazei.
tribuie, posibil, la eliberarea factorului de cretere care conduce la hipertrofia prosta
tei. Finasterida, fiind un inhibitor competitiv al 5-a-reductazei, localizate n membrana
nuclear a celulelor, diminueaz concentraia intracelular a dihidrotestosteronului n
prostat, precum i n plasm. Indicaia principal - tratamentul hiperplaziei benigne a
prostatei. Preparatul micoreaz dimensiunile prostatei i la circa 1/3 din pacieni ame
lioreaz miciunea. Nu influeneaz potena i libidoul.
Preparatul se absoarbe bine din tubul digestiv (aproximativ 60%). Se metabolizea-
z n ficat. T|;, este aproximativ de 8 ore. Durata aciunii se menine pn la 24 ore. Se
elimin prin urin i scaun.
20.7.3. ANABOLIZANTELE STEROIDIENE
Androgenii, dup cum s-a menionat, stimuleaz sinteza proteinelor, deci posed
aciune anabolizant. Aceasta se manifest prin creterea masei musculaturii striate,
unor organe parenchimatoase, esutului osos. Masa general a corpului crete. Se reine
eliminarea din organism a azotului, fosforului i calciului. Utilizarea aciunii anabo-
lizante a preparatelor hormonale masculine este limitat de aciunea lor androgenic.
n legtur cu aceasta au fost obinute remedii sintetice la care predomin proprietile
anabolice fa de cele androgene. Reieind din aciunea biologic de baz i structura
acestor compui, preparatele respective au cptat denumirea de anabolizante steroi-
diene.
Activitatea acestor preparate se poate determina prin metode biologice. Una din cele mai rspn
dite metode este determinarea masei m. levator ani la obolanii castrai.
In practica medical se folosesc un ir de anabolizante steroidiene. Din preparatele
cu aciune durabil fac parte fenobolina (nandrolon fenilpropionat, durabolin,
nerobolil) i r e t a b o 1 i I u 1 (nandrolon decanoat, decadurabolin). Fenobolina ac
ioneaz timp de 7-14 zile, retabolilul - 3 sptmni. Efectul lor se dezvolt lent (la
fenobolina - peste 1-2 zile, retabolil - peste 2-3 zile. Se administreaz intramuscular
sub form de soluii uleioase.
Metan drostenolonul (dianabol, nerobol) are o durat mai mic de aciune
i se indic zilnic sub form de comprimate (1-2 ori pe zi)
Oxandrolonul, stanozolul, etilesternolul, sila boli nul
etc., sunt anabolizante steroidiene obinute pe cale de sintez.
Anabolizantele steroidiene contribuie la sinteza proteinelor. La utilizarea lor crete
apetitul, masa corporal, n osteoporoz se intensific calcifierea oaselor. Aceste prepa
rate influeneaz pozitiv i procesele de regenerare.
Anabolizantele steroidiene se indic n caexie, astenie, utilizarea ndelungat a
glucoeorticoizilor, radioterapie, osteoporoz, pentru stimularea proceselor regeneratorii
(de exemplu, n fracturi).
La utilizarea preparatelor sunt posibile reacii adverse cauzate de activitatea lor hor
monal. La femei simptomele de masculinizare se manifest nensemnat. Sunt posibile
grea, edeme, calcifierea exagerat a oaselor, uneori dereglri ale funciei ficatului.
Anabolizantele steroidiene sunt contraindicate n graviditate, lactaie, cancer de
prostat, maladii hepatice.
492 D. A. HARCHEYICI
Preparate ale hormonilor sexuali, derivaii, Capitolul 21
substituenii sintetici i antagonitii
VITAMINELE
Dozele terapeutice medii
Denumirea preparatului pentru aduli1, cile de Forma de livrare
Vitaminele particip la metabolism n mare msur datorit faptului c multe din
administrare
ele sunt coenzime sau o parte component a lor.
Preparatele estrogenilor Majoritatea vitaminelor nu se sintetizeaz n organism. De obicei sursa lor sunt pro
Estron - Oestronum Intramuscular 5000-10000UA Fiole a cte 1 ml soluie dusele alimentare. n esuturile organismului se sintetizeaz numai vitamina D3 (n piele
uleioas 0.05% i 0,1% sub influena razelor ultraviolete) i nicotinamida (din triptofan). Unele vitamine (vita
(5000 i 10000 UA n ml) mina etc.) sunt sintetizate dc flora microbian a intestinului gros. n unele condiii se
Estradiol dipropionat - Intramuscular 0,001 g odat Fiole a cte 1 ml soluie poate dezvolta carena vitaminic mai mult sau mai puin pronunat (hipovitaminoz,
Oestradioli dipropionas n 3-5 zile uleioas 0,1% avitaminoz). Cele mai frecvente cauze ale carenei sunt coninutul sczut de vitamine
Etinilestradiol - Intern 0,00005-0,0001 g Comprimate a 0,0000 1 i n hran, unele afeciuni ale tractului digestiv care deregleaz absorbia vitaminelor. Hi-
Aethinyloeslradiolum 0,00005 g povitaminoza apare i ca rezultat al necesitii crescute a organismului n vitamine (de
exemplu, la gravide, n hipertiroidism, febr).
Sinestrol - Synoestrolum Intern i intramuscular 0,001 g Comprimate a cte 0,001 g;
fiole 1 ml soluie uleioas Carena vitaminic poate fi nlturat prin indicarea unei diete care ar conine anu
0,1% i 0,2%
*
mite legume, fructe, produse de provenien animal. Aceasta, desigur, e cea mai como
d i simpl cale de combatere a hipovitaminozei, cu att mai mult c hrana conine un
Preparatele progestativelor complex ntreg de vitamine. ns, dozarea vitaminelor n acest caz este dificil. Utiliza
Progesteron - Intramuscular 0,005-0,015 g Fiole a cte 1 ml soluie rea vitaminelor din hran e puin eficace n cazurile cnd e dereglat absorbia lor.
Progesteronum uleioas 1% i 2,5% Un rol important n tratamentul hipo- i avitaminozelor l au preparatele vitaminice
Oxiprogesteron capronat - Intramuscular 0,0625 -0,25 g Fiole a cte 1 ml soluie produse de industria farmaceutic. Ele sunt comode din mai multe puncte de vedere.
Oxyprogesteroni caprocis uleioas 12,5% i 25% n primul rnd, procurarea lor nu depinde de timpul anului. Preparatele vitaminice se
Pregnin - Praegninum Intern 0,0 1 g Comprimate a cte 0,01 g dozeaz uor. Ele pot fi administrate parenteral, dac utilizarea enteral nu d efectul
cuvenit. Trebuie de avut n vedere pericolul hipervitaminozei - intoxicaia cu prepara
Preparatele androgene
tele vitaminice (mai ales cu cele liposolubile).
Testosteron propionat - Fiole a cte 1 ml soluie
Intramuscular 0,01-0,025 g Vitaminele se clasific n dou grupe1 (vezi tabelul 21.1 i 21.2):
Testosteroni propionas uleioas 1% i 5 %
1) preparatele vitaminelor hidrosolubile;
Intramuscular 0,1-0,2 g odat Fiole a cte 1 ml soluie
Testenat - Testoenatum 2) preparatele vitaminelor liposolubile.
n 15 zile uleioas 10%
Metiltestosteron - Comprimate a cte 0,005 i Tabelul 21.1
Sublingual 0,005-0,02 g Vitaminele hidrosolubile
Methyltestosteronum 0,01 g
Anabolizantele steroidicne Denumirea Necesitatea
Nota cocnzimelor sau zilnic
Fenobolin - Intramuscular 0,025-0,05 g o Fiole a cte 1 ml soluie
rea cu
Denumirea Preparatele
gruprilor prostetice aproximativ
Phenobolinum dat n 7-10 zile uleioas 1% i 2,5% i sinonime medicamentoase
litere ale enzimelor, n care se pentru aduli,
Retabolil - Retabolil Intramuscular 0,025-0,05 g o Fiole a cte 1 ml soluie includ vitaminele mg
dat n 2 - 3 sptmni uleioas 5%
Ti amin (vitamina
M etandrosteno1on Intern 0,005 g Comprimate a cte 0,001 i Tiamin bromur,
antineuritic, Tiaminpiro fosfat 1.5-2
- Methandrostenolonum 0,005 g anevrin). tiamin clorur
1
Dozele se selecteaz individual.
2
Pentru tratamentul tumorilor maligne.
1
n unele cazuri n gmpa vitaminelor se mai includ i vilaininoidele. Din ultima grup fac parte
colina, acidul lipoic, acidul orotic, acidul pangamic, inozita, acidul paraaminobenzoic, carnitina
i vitamina U.
 -- D. A. HARCHEVICI
494
Continuare
FARMACOLOGIE -495
Continuare

Riboflavin Flavinmononucleotid E
Tocoferol
15 Tocoferol acetat
B2 (FMN), Riboflavin (vitamina anti fertilitii)
(stimulator al 1 -3
creterii) flavinadenindinu- Filokinona (vitamin Fitomenadion
cleotid (FAD) K, antihemoragic)
40 - 80 (ikg
(vitamina K,)
Acid nicotinic, Nicotinamid Menakinona (vitamin
adenindinucleotid
nicotinamid
(NA D), Acidul nicotinic
K2 antihemoragic,
pp (niacin, vitamin 16,0 famokinon)
antipelagric,
nicotinamid Nicotinamid
adenindinucleotid
1
10 pkg de calciferol corespunde la 400 UI. La om vitaminele D, i D, sunt practic echiefective.
vitamina B,)
fosfat (NADP)
21.1. PREPARATELE VITAMINELOR HIDROSOLUBILE
B, Acid pantotenic Coenzima A 5 Calciu pantotenat
Piridoxin Piridoxin Din aceast grup face parte un numr mare de vitamine, printre care complexul
B. (adermin) Piridoxal fosfat 1.6 clorhidrat vitaminelor B, vitamina C .a. (vezi tabelul 21.1).
Cianocoba lamina Tiamina (vitamina B,) n cantiti mari se gsete n tra de cereale, n orez,
B12 (vitamin Coenzima Bp 0,002-0.005 Ciancobalamina mazre, n drojdii i alte produse de provenien vegetal i animal.
antianemic) Tiamina, absorbindu-se din intestin, se fosforileaz i se transform n tiaminpiro-
Acid folie fosfat (vezi structura). n aceast form este coenzima decarboxilazelor, care particip
(folacin, acid la decarboxilarea oxidativ a cetoacizilor (piruvatului, a-cetoglutaratului), precum i a
Bc pteroilglutamic, Acid tetrahidrofolic 0,4 Acidul folie transchetolazei, care particip n ciclul pentozofosfat de descompunere a glucozei. n
vitamin carena tiaminei se deregleaz marcat metabolismul glucidic, iar apoi i a altor tipuri de
antianemic) metabolism. n acest caz, n snge i n esuturi se acumuleaz acizii piruvic i lactic.
Acid ascorbic n hipovitaminoza tiaminic se dezvolt polinevrite, survine astenia muscular, se
c (vitamin * 60- 100 Acid ascorbic deregleaz sensibilitatea. n cazuri grave de caren a vitaminei B, (n boala beri-beri)
anliscorbutic) pot fi evideniate paralizii, pareze. Sc deregleaz de asemenea funciile sistemului car
Bioflavonoide, i diovascular. Deseori se dezvolt insuficiena cardiac, urmat de tahicardie, dilatarea
p vitamina Rutin inimii, edeme. n afar de aceasta se observ dispepsie.
30 - 50
permeabilitii Cvercetin Srurile de tiamin administrate parenteral (intramuscular) au o biodisponibililate
* ntr n componena sistemului de oxido - reducere destul de nalt. Absorbia din intestin este limitat, n mediul alcalin se distruge. Anu
mite cantiti de tiamin se depun n esuturi. Tiamina i produsele ei de transformare se
Tabelul 2 1.2
elimin din organism prin rinichi.
Vitaminele liposolubile
Tiamina este utilizat n carena vitaminic, n nevrite, nevralgii, pareze, radiculite,
Nota Necesitatea zilnic n unele boli de piele, n diferite stri patologice ale tractului gastrointestinal, ale siste
rea cu aproximativ n Preparatele mului cardiovascular.
Denumirea i sinonime
litere vitamine pentru medicamentoase Pentru utilizarea practic se livreaz tiamina b r o m h i d r a t i 1 o r hi
aduli, mg dra t 1 (se administreaz enteral i parenteral). Efecte toxice la folosirea preparatelor
Retinol Retinol acetat tiaminei de obicei nu survin. Uneori se constat reacii alergice.
A 0,8- 1,0
(axeroftol, (pa Imitat)
(4000 - 5000 UI)
vitamin antixeroftalmic) Grsime de pete
Ergocalciferol
1
n afar de acesta este livrat preparatul cocarboxilaza (tiaminpirofosfatul, cotiamin), care
D, ~ 1 0 LI kg Ergocalciferol
prezint un ester difosforic al tiaminei. Este o coenzima a carboxilazei. Se utilizeaz n dereglrile
(vitamin antirahitic) (400 UI)1 Grsime de pete ritmului contraciilor cardiace, insuficien coronarian, acidoza de divers etiologie, n strile
Colecalciferol =5= de com i precom diabetic. Nu sc administreaz n hipo- i avitaminoza Br Se introduce
(vitamin antirahitic)
intramuscular i intravenos.
496 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 497
Riboflavina1 (vitamina B;) se conine n cantiti mari n ficat, rinichi, ou, produ Tiamin R=H
sele lactate, drojdii, cereale. (vitamina B,)
Riboflavina se absoarbe din intestin prin intervenia unui mecanism transportor O O
specific. n organism sub influena ATP este transfonnat n ribofiavinfosfat sau flavin-
Tiamina
mononucleotid (FMN), apoi n flavinadenindinucleotid (FAD), forme active biologic,
cu funcie de coenzime ale flavoproteinelor importante pentru procesele de oxido - re difosfat
R= -P O P OH
ducere n componena oxidazelor i dehidrogenazelor. Grupa de enzime, n componena OH
OH
crora intr riboflavina,.de obicei este numit flavoenzime.
n carena riboflavinic apare stomatit angular (cheiloz), se formeaz cripte la (radicalul acidului fosforic)
nivelul unghiului gurii i pe buze. Se dezvolt de asemenea glosit (papilele limbii sunt
netede, culoarea limbii e purpurie cu nuan albstrie), se lezeaz pielea lng nas i D - ribitol (R=H)
pavilionul urechii. Este caracteristic keratita vascular (dilatarea vaselor sangvine ale
H H 'A
conjunctivei n jurul corneei). Apare fotofobia, lacrimaia. n unele cazuri se observ H
dereglarea vederii crepusculare (hemeralopia). n deficitul riboflavinei deseori apare
anemia.
CH, I
C C
I I
C CH OR
Riboflavina se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. n cantiti mari se depune OH OH OH
n esuturi. Se elimin prin rinichi.
Riboflavina se utilizeaz n deficitul ei, ia fel i n keratite, conjunctivite, irite, n
uncie boli infecioase i de piele, n boala actinic etc. Se administreaz intern i topic.
Parenteral se folosete riboflavina mononucleotid.
La administrarea riboflavinei nu se remarc efecte toxice.
Acidul nicotinic i nicotinamida - compui cunoscui sub denumirea de vitamin
PP2. Conform unor date, n organism acidul nicotinic se transform n amida acidului
nicotinic. Ultima particip la formarea a dou coenzime importante (vezi structurile):
nicotinamiddenindinucleotid (NAD, codehidraza 1) i nicotinamidadenin-dinucleotid Riboflavina R = H
fosfat (NADP, codehidraza II). Particip n procesele de oxidare cu dehidrogenazele, (vitamina )
fiind la o anumit etap a respiraiei acceptori de hidrogen (protoni) i electroni.
Nicotinamida n organism se sintetizeaz parial din triptofan. Strile de deficit ale
vitaminei PP, manifestate prin pelagr3, sunt consecina carenei alimentare. Simptome-
le de baz sunt diareea, dermatita (este caracteristic inflamaia suprafeelor descoperite
Riboflavin -

ale pielii) i demena4 (debilitate mintal dobndit). Se observ de asemenea glosit fosfat
OH
(inflamaia limbii), gastrit i alte simptome.
(radicalul acidului fosforic)
Structura chimic a tiaminei, riboflavinei i ale cocnzimclor lor

Flavin -
adenin -
OH OH
dinucleotid
(FAD)
(radicalul OH OH
acidului (radicalul acidului adrenilic)
1
De la lat. Flavus - galben. fosforic)
2
3

Pellagra preventing (engl.) care prentmpin pelagra.
Pella agra (itai.) - piele aspr.
4

De la lat. de - din, mens minte.
498 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 499
Structura chimic a nicotinamidei i a coenzimelor ei (de exemplu, a piruvatului, a cetoglutaratului), la sinteza acidului citric
- (incluzndu-se
n ciclul acizilor tricarboxilici), la sinteza corticosteriozilor, acetilcolinei. CoA este ac-
ceptorul i purttorul resturilor acide (acile), funcia dat fiind de baz.
La oameni carena de acid pantotenic practic nu se dezvolt. Dac deficitul este
provocat n mod artificial la voluntari printr-o diet special se observ surmenaj, de
reglarea somnului, cefalee, dereglri dispeptice, parestezii, dureri musculare i alte tul
burri.
Acidul pantotenic e absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Se deceieaz n can
Nicotinamid titi mari ntr-un ir de organe: miocard, ficat, rinichi i glande suprarenale. Se elimin
(NAD)
sub forma neschimbat (2/3 prin rinichi, 1/3 prin intestin).
Nicotinamid- In practica medical se utilizeaz pantotenatul de Ca (enteral, local i parenteral).
adenindi- Preparatul se indic n nevrite, nevralgii, unele reacii alergice, bolile organelor res
nucieotid piratorii, ulcere, combustii, n atonia postoperatorie a intestinului, pentru nlturarea
(NAD) efectelor toxice ale streptomicinei, compuilor arseniului etc.
Toxicitatea pantotenatului da Ca e joas. Printre reacii adverse uneori se pot obser
va fenomenele dispeptice.
R, =H Vitamina B6 exist sub form de 3 compui: piridoxin (piridoxol), piridoxal i
Nicotinamid- R=
adenindi- OH piridoxamin (vezi structurile). Pentru a marca aceast grup n ntregime se folosete
nucleotid-fos-
I denumirea primului compus - piridoxin.
Ri= P =
fat I Substane cu activitate vitaminic B6 se conin n cantiti mari n drojdii, cereale,
(NADP) OH boboase, banane, carne, pete, ficat, rinichi.
Forma coenzimatic de baz, n care se transform piridoxin, piridoxalul i pirido-
Pe lng funcia de vitamin, acidul nicotinic posed o aciune vasodilatatoare xamina, este piridoxalfosfatul (n afar de aceasta, se formeaz i piridoxaminfosfatul).
pronunat, ns de scurt durat. Aceasta se manifest prin hiperemia feei, ameeli, Piridoxalfosfatul particip la foarte multe procese ale metabolismului azotat: transami-
scderea tensiunii arteriale, tahicardie etc. Nicotinamida nu posed astfel de proprie narea, dezaminarea i decarboxilarea aminoacizilor, metabolismul tripto fnului, tioami-
ti. Acidul nicotinic acioneaz de asemenea asupra metabolismului lipidic, diminund noacizilor i hidroxi-aminoaciziior etc.
coninutul de colesterol i de acizi grai nesaturai n snge (vezi capitolul 22). Deficitul vitaminic la aduli se dezvolt rar. El poate s apar la copii (se manifest
Acidul nicotinic i nicotinamida se absorb bine din tubul digestiv. Compuii ne prin convulsii, dermatit). Una din cauzele carenei vitaminei Bfi poate fi tratamentul
schimbai i metaboliii lor se elimin prin rinichi. ndelungat cu chimioterapice antituberculoase din grupa hidrazidelor acidului izonico-
Acidul nicotinic i nicotinamida sunt administrarte enteral i parenteral n pelagr, tinic (izoniazida etc.), care oprim sinteza piridoxalfosfatului. Dac se dezvolt nevrite
bolile hepatice, gastrite hipoacide, afeciuni ale pielii. Acidul nicotinic este indicat une periferice, ele sunt combtute cu ajutorul piridoxinei.
ori n spasme vasculare i n calitate de remediu hipolipemiant. Carena vitaminei B6- provocat artificial ia voluntari printr-o diet special este
Ambii compui sunt puin toxici. Acidul nicotinic poate provoca reacii vasculare, nsoit de apariia unei dermatite seboreice pe fa, glosit, stomatit, convulsii. Dup
cauzate de vasodilataie. La administrarea lui n doze mari timp ndeiungat e posibil administrarea piridoxinei aceste fenomene dispar.
dezvoltarea distrofiei lipidice a ficatului. Pentru profilaxia acestei complicaii e necesar Din tubul digestiv vitamina B6 se absoarbe bine. n organism se supune unor trans
de a folosi metionina (aminoacid, care favorizeaz utilizarea surplusului de lipide n formri chimice. Metaboliii ei se elimin prin rinichi.
ficat). Pentru practica medical este elaborat piridoxin clorhidrat. Este
Acidul pantotenic1 (vitamina B5) are o rspndire foarte larg n natur. Cantiti indicat n carena vitaminei B6 pe fundalul administrrii hidrazidelor acidului izonico-
importante de acid pantotenic se gsesc n drojdii, ficat, ou, icre de pete, culturi cere tinic, antibioticelor, n eforturi fizice mari, n toxicoza gravidelor. Preparatul e indicat
aliere, conopid. Acidul pantotenic este sintetizat de flora microbian a intestinului. de asemenea n tratamentul parkinsonismuiui, nevritelor, radiculitelor, boiii actinice,
Activitate fizioiogic posed izomerul dextrogir al acidului pantotenic. El parti hepatitelor de gravitate uoar sau medie, unele boli de piele. Se administreaz oral i
cip n organism la formarea CoA, foarte important n procesele metabolice: parti parenteral. Preparatul se suport bine. Rareori apar reacii alergice.
cip la oxidarea i biosinteza acizilor grai, la decarboxilarea oxidativ a cetoacizilor Piridoxalfosfatul se folosete conform acelorai indicaii ca i piridoxin, forma ei
coenzimatic.
De ia grec. pantothen - peste tot.
500 D. A. H ARCHEVICI
FARMACOLOGIE 501
Structura chimic a piridoxinei, analogilor i coenzimilor ei,
acidului folic i a folailor Acidul folic1 (acidul pteroilglutaminic) const din 3 elemente structurale: un deri
R vat de pteridin, acidul paraaminobenzoic i acidul 4-glutaminic2. Cantitile cele mai
mari de acid folie se conin n legumele proaspete (salat, spanac, roii, morcov), n
ficat, rinichi, ou, brnz i n alte produse. Se sintetizeaz de flora intestinal.
N'
In ficat se transform ntr-o form coenzimatic - acidul 5,6,7,8-tetrahidrofolic
Piridoxin (vezi structura). Funcia lui de baz const n captarea i transferarea grupelor monocar-
(mridoxol R=H; bonice (formiP, metil, oximetil i metilenic).
R = CH2OH ;
Acidul tetrahidrofolic particip la sinteza nucleotidelor purinice, indirect - la sin
teza celor pirimidinice, la transformarea unor aminoacizi, la metabolismul histidinei,
Piridoxal II R' = H; sinteza metioninei, adic la metabolismul acizilor nucleici i proteinelor.
H
n carena acidului folie se dezvolt anemia macrocitar. Sunt posibile leucopenia,
agranulocitoza, trombocitopenia. Se afecteaz tractul gastrointestinal (apare glosit,
Piridoxamin R = CH2NH2; R'=H; stomatit, gastrit ulceroas, enterit). Acidul folie se absoarbe din intestinul subire. In

V
plasm partea principal se afl n stare cuplat. Se depune n cantiti mari n ficat. Se
, / depisteaz n concentraii considerabile n lichidul cefalorahidian. Produsele transfor
FosfoDiridoxal & II R =P=0 ;
NOH mrii acidului folie se elimin prin rinichi.
Acidul folie se utilizeaz n anemia macrocitar (vezi capitolul 1 8), n anemia me-
Fosfoniridoxamin R =
/011 galoblastic la copii i gravide, n spru etc. Preparatul se administreaz enteral.
CH2NH2; R =P=0
\>H Vorbind despre vitamina B)2, de obicei se are n vedere cianocobalamina (vezi
structura chimic). Un ir de analogi i derivai ai cianocobalaminei (inclusiv de pro
venien vegetal) la fel manifest activitate vitaminic B,2. Aadar, termenul B|2 a
cptat un caracter generalizator. Vitamina BI2n cantiti deosebit de mari se conine n
ficatul de vite i n rinichi. n natur este sintetizat numai de microorganisme. Aceast
cale se folosete i la obinerea industrial a vitaminei B]2. Sinteza vitaminei BI2 de
ctre microorganisme n intestinul gros nu are importan pentru bilanul vitaminei B[2,
deoarece absorbia ei se produce n mare msur n intestinul subire.
Funcia de baz a coenzimelor active ale vitaminei B]2 (coenzimei B124 i a metilcoba-
laminei5) este transportul grupelor metilice labile (procesul de transmetilare) i hidrogenu
lui. Aceste procese favorizeaz metabolismul proteinelor i acizilor nucleici (condiionat
de participarea la sinteza metioninei, acetatului, dezoxiribonucleotidelor etc.).
Vitamina B12 e necesar n procesele de hematopoiez, la formarea celulelor epi-
teliale, n funcionarea sistemului nervos (datorit participrii la sinteza mielinei), la
cretere i n procesele de regenerare.

1
De la lat. folium - frunz. Denumirea acidului folie e legat de faptul c la nceputul el al fost
extras din frunzele de spanac.
2
Compuii nrudii cu acidul folie, ce conin un nucleu al acidului pteroic i care au denumirea
comun de folai.
3
Acidul 5-fonnil 5,6,7,8-tetrahidrofolic e cunoscut sub denumirea de acid folinic (citrovorum-
Acidul folinic factor). Este unul din formele active ale acidului folie.
(5-formil-5,6,7,8- 4
Coenzima B,, se deosebete de cianocobalamina prin lipsa grupei cian, substituit prin 5'-
acid tetrahidrofolic) dezoxiadenozida. Din punct de vedere chimic se marcheaz 5'-dezoxiadenozilciancobalamina.
Se livreaz un preparat al coenzimei B|2 naturale - cobamamida.
s Mctilcobalamina, n loc de grupa cianic, conine o grup metilic.
502 I). A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 503
Iu carena cianocobalaminei (legat, de obicei, de patologia stomacului i a in OHOH OH
testinului subire, ce deregleaz absorbia cianocobalaminei1) se dezvolt anemia me-
galoblastic (anemia pernicioas sau malign, anemia Addison-Biermer). n acest caz
se afecteaz i tubul digestiv (limb de culoare roie aprins, neted, hipersensibil la
excitanii chimici, se observ atrofia mucoasei gastrice, achilie) i sistemul nervos (pa-
restezie, senzaii dureroase, ataxie). HO CH

Structura chimic a unor vitamine i preparate vitaminoidc CH2OH

Acid acorbic
CH,OH O o
HO-CHj c NH-CH CR, c. 0
Ca Cianocobalamina factorul Castle extrinsec se absoarbe n intestinul subire. Pen
tru aceasta e necesar interaciunea ei n stomac cu factorul Castle intrinsec. Ultimul
CH3 prezint o glicoprotein ce asigur absorbia cianocobalaminei. Dac factorul intrinsec
Calciu pantotenat
din anumite cauze lipsete (de exemplu, ca rezultat al gastrectomiei) cianocobalamina
,o trebuie administrat parenteral. Cianocobalamina se afl n plasma sanguin de obicei
( n stare cuplat cu proteinele. n cantiti mari ea se depune n ficat. Se elimin prepon
1
-\
0-

derent prin glandele tubului digestiv (mai ales prin bil), precum i prin rinichi.
(p-OH
Preparatul se suport bine. Uneori provoac creterea coagulabilitii sanguine.
H2O
rH
HO ( Ca
Doza de cianocobalamina se micoreaz dac numrul hematiilor i leucocitelor dep
H < OH ete cifrele obinuite.
La vitaminele complexului unii autori claseaz acidul pangamic i colina cloru-
H c OH o r. ns e mai corect de a le trata ca substane vitaminoide sau compui biogeni fiziolo
1
CHOC CH, N<
II CH,
gic activi. La oamenii cu insuficiena n hran a acestor substane, hipo- i avitaminoza
CH. nu apare. Coenzime ale acidului pangamic i ale colinei clorur nu sunt cunoscute.
Calciu pangamat Participarea lor n procesele biochimice e legat de faptul c ele sunt donatori de grupe
metil. Preparatele sunt utilizate n bolile hepatice (ciroze, hepatite), n ateroscleroz, n
tratamentul alcoolismului. Acidul pangamic e indicat i n leziunile distrofice ale mio
cardului, n angina pectoral. Se livreaz sub form de sare de calciu (calciu pangamat),
administrat enteral.
Un rol biologic important posed acidul ascorbic (vitamina C). El se conine n
cantiti mari n legume, fructe, pomuoare, conifere, n frunze i fructe de coacz
neagr, mce. Acidul ascorbic se distruge sub aciunea temperaturilor nalte, a oxige
nului, ascorbatoxidazei (enzim care se conine n plante), metalelor grele (mai ales ale
cuprului). n organismul uman acidul ascorbic nu se sintetizeaz.
Efectele de baz ale acidului ascorbic sunt determinate de participarea la reaciile
de oxido-reducere. Ultimele se realizeaz datorit oxidrii acidului ascorbic n acid de-
hidroascorbic. Acest proces este reversibil i este nsoit de transportul de hidrogen.
Acidul ascorbic particip la formarea substanei de baz a esutului conjunctiv
(care include mucopolizaharidele - acizii hialuronic i condroitinsulfuric) i la sinte
za colagenului, insuficiena lor cauznd porozitatea i fragilitatea vaselor sanguine,
diminuarea proceselor de regenerare. Este stabilit participarea acidului ascorbic la
sinteza corticosteroizilor, metabolismul tirozinei, la transformarea acidului folie n
forma lui activ - acidul tetrahidrofolic, activarea unor enzime.
Car ena acidului ascorbic provoac hipovitaminoz, iar n cazuri grave avitaminoz
1
Avitaminoza alimentar de cianocobalamina se manifest uneori la vegetarienii strici. (scorbut). Scorbutul se manifest prin surmenaj, uscciunea pielii, erupii hemoragice
 504 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - -505
cutanate (de obicei perifoliculare), gingivit cu hemoragii gingivale, cltinarea i c Preparatele cu activitate P-vitaminic sunt utilizate (n asociere cu acidul ascorbic)
derea dinilor, hematoame musculare, dureri n membre, dereglri din patrea organelor n strile patologice, nsoite de permeabilitatea crescut a vaselor sanguine (diateza
interne (enterocolit hemoragic, pleurit, hipotonie, leziuni cardiace i hepatice etc.). hemoragic, capilarotoxicoz). Se administreaz enteral.
Scade rezistena organismului fa de infecii, deoarece, posibil, sufer i imunitatea Din vitaminoidele hidrosolubile face parte i vitamina U. Din punct de vedere
organismului. chimic reprezint o clorur de metilmetioninsulfoniu. In cantiti mari se conine n
sparanghel, roii proaspete, varz, elin.
Structura chimic a acidului ascorbic Vitamina U posed aciune antiulceroas1. Se presupune, c aceast aciune este
O cauzat de capacitatea ei de a dona grupe metil. Vitamina U este utilizat n tratamentul
II bolii ulceroase a stomacului i duodenului, n gastrite, colite ulceroase.
c-
I 21.2. PREPARATELE VITAMINELOR LIPOSOLUBILE
HOC _1_

HOC + 2 = Aceast grup cuprinde vitaminele A, E, D, (vezi tabelul 21.2).

I
-
Vitamina A include o serie de substane asemntoare structural: retinol (Vitamina
-- A-alcool, Vitamina A,, Axeroftol), dehidroretinol (Vitamina A2), retinal (retinen vitami
I na A-aldehid), acid retinoic (Vitamina A - acid), esterii i lor izomerii spaiali.

HOCH
Vitamina A (sub form de palmitat) se conine n produsele animaliere untur de
, I
, pete (morun, paltus, biban-de-mare), ficat, unt de vac, lapte i alte produse lactate.
n diferite plante, i parial n produsele animaliere, se conin precursorii vitaminei
L - Acid ascorbic L - Acid dehidroascorbic A- carotine2 (a, p i - izomeri). n organism ei se transform n vitamina A. Izomerul
cel mai rspndit i mai activ este p - carotenul. La descompunerea enzimatic (hidroli-
Acidul ascorbic se absoarbe din intestinul subire. Se depune parial n esuturi (n za) a unei molecule de p - caroten se formeaz 2 molecule de vitamina A.
deosebi n cantiti mari se determin n suprarenale). Se elimin pe cale renal, parial Cantiti mari de carotinoide se conin n morcovi, ptrunjel, mcri, spanac, ctin
neschimbat, dar preponderent sub form de metabolii (oxalai). alb, scoru i fructe roii, mce, caise.
Acidul ascorbic este utilizat pentru profilaxia i tratamentul hipo - i avitaminozei Nu s-a constatat direcia de baz a aciunii vitaminei A asupra metabolismului.
C, n hemoragii, infecii, intoxicaii cu substane chimice, ateroscleroz, boala actinic Posibil, exercit un rol important n procesele de oxido-reducere (datorit unui numr
pentru stimularea proceselor de regenerare cu evoluie trenant, n eforturi mari i multe mare de legturi nesaturate). Se cunosc date despre participarea vitaminei A la sinteza
alte stri. Preparatul se administreaz enteral i parenteral. mucopolizaharidelor, proteinelor i lipidelor.
Acidul ascorbic n doze terapeutice este bine suportat i efecte adverse nu provoa Vitamina A joac un rol nsemnat n fotorecepie. Despre aceasta mrturisete ur
c. In doze excesive i la administrarea ndelungat se poate altera aparatul insular al mtorul fapt: carena vitaminei A provoac dereglri ale procesului adaptrii la ntuneric
pancreasului i indirect rinichii (din cauza formrii excesive de corticosteroizi). Ultima sau aa-numita vedere crepuscular (aceast stare se numete hemeralopie sau orbul
contribuie la creterea tensiunii arteriale. ginei). Cauza ultimei const n urmtoarele: n retin sunt celule speciale (bastonae),
Vitamina P, include un ir de substane din grupa bioflavonoizilor1 (sunt derivai sensibile la lumin de intensitate slab. Ele conin rodopsin, un pigment fotosensibil,
ai flavonului). Se conin n citrice, fructele de mce, boabele de scoru -cu fructe negre, compus din retinal (forma aldehidic a vitaminei A) legat cu proteina opsina. Sub ac
frunzele verzi de ceai etc. iunea luminii acest complex se scindeaz i provoac generarea impulsului nervos.
Aciunea de baz a vitaminei P const n micorarea permiabilitii i fragilitii La nceput se formeaz un ir de compui intermediari. Procesul de descompunere a
capilarelor. Particip mpreun cu acidul ascorbic Ia procesele de oxido - reducere. rodopsinei se termin cu eliberarea retinalului i opsinei. Retinalul se reduce n vitami
Carena vitaminei P se manifest prin scderea rezistenei capilarelor i este nltura na A sub aciunea enzimei dehidrogenaza. La ntuneric din vitamina A se resintetizeaz
t prin administrarea preparatelor, care posed activitate P-vitaminic. n aceast calitate intens rodopsin, care mrete acuitatea vizual la lumin slab. Principalele etape ale
se folosesc r.u tina (3-rutinozid a cvercetinei, obinut din masa verde de hric), transfonnrii rodopsinei sunt reprezentate n schema 21.1.
cvercetima,vi t am in a P din frunzele de ceai (conine catechine), vi Carena vitaminei A se caracterizeaz nu numai prin dezvoltarea hemeralopiei, dar
tamina P-:Ui n citrice i alte plante. i afectarea epiteliului mucoaselor i pielii. n acest caz, diferite varieti de epiteliu se

' De unde i provine denumirea vitaminei. Ulcus (lat.)-ulcer.

Pigmeni galbeni i oranj sunt de provenien vegetal, fac parte din clasa glicozidelor. 2
Reprezint pigmeni. Pentru prima dat au fost descoperii n morcovi. Carata (lat.) morcov.
-
506 D. A. HARCHEVICI
FARMACOLOGIE 507
Purpura retinian Structura chimic a unor retinoidc
(rodopsina)
CH2OH
I t Retinol
(trans - )
Retinal + opsin
(forma aldehi (protein)
dic a vitaminei A)

+2 H -2H Tretinoina
(trans -)
Vitamina A (retinol)

Schema 21.1 Etapele principale ale transformrii rodopsinei.

transform n epiteliu plat multistratificat. Se intensific procesul de cheratinizare. Pie Izotretinoina

lea devine uscat, se observ erupii sub form de papule, descuamare. Se altereaz mu
coasa ochilor. Scade secreia glandelor salivare. Corneea devine uscat (xeroftalmie),
care n avitaminoza A se poate dezvolta un ramolisment i necroz (keratomalacie2). In
cazuri grave aceasta poate fi cauza orbirii complete. De asemenea se observ afeciuni
ale.cilor respiratorii superioare, tractului gastrointestinal, sistemului uro-genital.
In carena vitaminei A, n prezena afectrii barierelor, pielei i mucoaselor, este
favorizat infectarea organismului i dezvoltarea proceselor inflamatorii. Se ncetinete
cicatrizarea, granularea i epitelizarea plgilor, se dezvolt anemia hipocrom.
Creterea rezistenei organismului la infecii, este legat probabil de aciunea sti
mulant a vitaminei A asupra imunitii. Nu este exclus c vitamina A poate avea aciu
ne benefic i n profilaxia proceselor tumorale.
Vitamina A se absoarbe preponderent n intestinul subire. Pentru dispersarea i
absorbia ei sunt necesari acizii biliari. n legtura cu aceasta, n hiposecreia biliar se
poate dezvolta hipovitaminoza A. n aceste cazuri e necesar administrarea parenteral
a preparatelor vitaminei A. Dup absorbie vitamina A nimerete prin cile limfatice
n ficat, unde se depoziteaz n cantiti mari sub form de retinol palmitat3. Retinolul
ajuns n snge se cupleaz cu proteinele plasmatice, care asigur transportul lui n esu
turi. Vitamina A n organism totalmente se supune transformrilor chimice. Metaboliii
i conjugaii, care se formeaz n acest caz, sunt eliminai prin rinichi i intestin.
Carotanele, introduse cu produsele alimentare, se transform n vitamina A n mu
coasa intestinal. Din acest moment ele manifest activitate biologic.
1
De la grec. xeros - uscat, ophthalmos - ochi.
2
De la grec. keros - coni; malacia -nmuiere.
3
Din momentul ptrunderii n intestin i pn la depozitarea n ficat vitamina A trece un ir de
cicluri de hidroliz - reestificare.
(cis -)
H3C
| H3CO
Preparatele vitaminei A i carotenele sunt utilizate n tratamentul i profilaxia ca
renei vitaminei A, n unele boli de piele ( dereglarea proceselor de keratinizare), unele
stri patologice ale corneei i retinei, n tratamentul combustiilor, degeraturilor, bolilor
infecioase, unele afeciuni ale tubului digestiv.
Preparatele vitaminei A se indic enteral, i/m i local. Se dozeaz n miligrame
! sau n uniti internaionale (UI). 1 mg de vitamina A corespunde la 3300 UI (1 UI =
0,3 pg). n calitate de preparate cu activare A - vitaminic se livreaz n diferite forme
medicamentoase: retinolul acetat, retinolul palmitat, concentra
tul vitaminei A, preparate din untur de pete, ulei de ctin al
b (conine caroten, carotinoide i ali compui).
La utilizarea ndelungat a vitaminei A n doze mari se poate dezvolta hipervita-
minoza acut sau cronic1. n cazurile acute ea se manifest prin cefalee, somnolen,
grea, vom, fotofobie, convulsii. n hipervitaminoza A cronic apar afeciuni cuta
nate (uscciune, pigmentare), se observ cderea prului, fragilitatea unghilor, dureri
n regiunea oaselor i articulaiilor, e posibil hiperostoz2 (mai ales la copii), hepa-
I tosplenomegalie, tulburri dispeptice, cefalee. Tratamentul hipervitaminozei const n
suspendarea utilizrii vitaminei A.
1
E posibil hipervitaminoz alimentar (de exemplu, la folosirea n alimentaie a ficatului de urs
alb, balen, foc, care conin cantiti foarte mari de vitamina A).
2 ngroarea
difuz a oaselor.

-
508 D. A. HARCHEVICI
In ultimele dou decenii un interes deosebit prezint metaboliii retinolului i de
rivaii lui sintetici. Aceast grup e denumit retinoide. Acioneaz asupra receptorilor
specifici - sensibili fa de acidul retinoic i localizai n nucleul celulei. S-a stabilit c
retiniozii sunt efectivi n maladii ale pielii - acnee, psoriazis, n caz de dereglare a pro
cesului de keratinizare (de exemplu, n ihtioz) etc. Unele preparate se utilizeaz local
sub form de unguente, creme, loiuni, geluri, soluii. Un reprezentant al acestei grupe
este tretinoin (acidul trans-retinoic, vesanoid). Efectul curativ al acesteia const n in
hibiia secreiei glandelor sebacee, normalizarea keratinizrii, micorarea inflamaiei.
Prin epiderm penetreaz aproximativ 10% din preparat, de aceea efectul toxic resorbtiv
nu se dezvolt.
Se utilizeaz preponderent n tratamentul acneei. Lund n considerare faptul c
la instalarea acneei ia parte Propionibacterium acnes, retinoizii uneori se combin cu
antibioticele (tetraciclin, eritromicina). Din reaciile adverse la aplicarea local a treti-
noinei se observ efectul iritant (hiperemie), uscciunea i descuamarea pielii.
Pentru aciune sistemic se recomand vesanoidul preparat al tretinoinei.
In caz de acnee grav se indic retinoizi cu aciune resorbtiv, mai ales i z o t r e ti
ll o i n a (roacutan). Ea inhib funcia glandelor sebacee i micoreaz dimensiunele lor.
Preparatul se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea este aproxi
mativ 20%. Se cupleaz considerabil cu proteinele plasmatice, T% = 10-20 ore. In ficat
se formeaz metabolii i conjugai. Izotretinoina i metaboliii si se elimin pe cale
hepatic i renal. Se administreaz intern. La administrare local este inefectiv.
Provoac un ir de reacii adverse: uscciunea mucoaselor (inclusiv a ochilor) i
pielii, pmrit, alopecie, mialgie, artralgie.
n studiile experimentale izotretinoina i ali retinoizi provoac efect teratogen. De
aceea, n caz de recomandare femeilor de vrst fertil, trebuie s excludem gravidita
tea. De asemenea, cu o lun nainte de nceperea tratamentului, pe parcursul curei de
tratament i dup 2 luni de la finisarea acestuia trebuie de asigurat o contracepie de
100%.
La derivaii aromatici sintetici ai retinolului se refer etretinatul (tigazon).
Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Are o biodisponibilitate de 50%. Dup
proprietile de baz este asemntor cu izotretinoina. Posed proprietate lipofil nalt.
Se reine un timp ndelungat n organism (pn la 2-3 ani). T1/S aproximativ 10C zile. n
organism din etretinat se formeaz un metabolit activ acitretina1 ( 2 zile). ns
acestea se esterific i din nou se transform n etretinat. Mai frecvent, dect izotretino
ina provoac alopecie, descuamarea pielii, dereglarea funciei hepatice, hiperlipidemie;
efectul advers cel mai amenintor este teratogenitatea.
Interesul fa de remediile retinoide este legat nu numai de ntrebuinarea lor n
practica dermatologic. S-a constatat c aceast grup de compui este de perspectiv
i n calitate de remedii curative i profilactice a diferitor tumori. Aceasta se refer la
cancerul pielii i a strilor precanceroase, unele hemoblastoze, precum i a unor tumori
solide. ns, activitatea antitumoral a retinoizilor trebuie examinat mai minuios.
La grupa vitaminelor D se refer ergocalciferolul (vitamina D,) i colecalciferolul
(vitamina D3).
1
Acitecrina (neotigazon) se utilizeaz ca preparat medicamentos.
FARMACOLOGIE 509
Vitaminele grupei D se conin n cantiti mari n grsimea ficatului de ton, morun,
paltus, balen. Laptele de vac i glbenuul de ou posed o activitate D-vitaminic mode
rat. Vitaminele D2 i D3 au precursori naturali. Pentru vitamina D2 acetea sunt ergostea-
rina, care face parte din sterinele vegetale, iar pentru vitamina D3 - 7-dehidrocolesterolul,
care se conine ntr-un ir de esuturi animaliere, inclusiv i n piele. Provitaminele, prin
fotoizomerizare, se transform n vitaminele corespunztoare. n particular, din 7-dehidro-
colesterol, n piele sub influena razelor ultraviolete se sintetizeaz vitamina Dr
Vitaminele grupei D sunt prohormoni, din care se formeaz metabolii activi, care
se pot referi la hormoni.
Metabolismul colecalciferolului n organismul omului include urmtoarele etape:
7 - dihidrocolesterol
|n
piele (razele ultraviolete)
Colecalciferol fvitamina D.
|n
ficat
Calcifediol (25 - hidroxivitamina DA
n rinichi
Secacalcifediol
(24,25 - dili idroxi vitamina D}) (1, 25-dihidroxivitamina D3)
Metabolitul cel mai activ al colecalciferolului este calcitriolul (rocalitrol),
care dup proprieti este un hormon. El interacioneaz cu receptori specifici intrace-
lulari i regleaz metabolismul calciului n multe esuturi. Calcifediolul este
metabolitul principal al colecalciferolului care circul n snge.
Analogul sintetic al colacalciferolului este alfa calcidolul. n ficat el se transform
n calcitriol.
Analogul sintetic al calcilciferolului - preparatul calcipotriol (psorcutan).
Ergocalciferolul, care se formeaz din plante din ergoestrol, la ptrunderea n orga
nism, parcurge aceleai etape metabolice, caracteristice pentru colecalciferol.
Aciunea preparatelor vitaminei D asupra metabolismului se manifest n fond la
nivelul metabolismului calciului (CaM) i a fosfatului (HP042'). Unul din efectele de baz
ale vitaminei D (se au n vedere toi compuii activi ai grupei) const n creterea per
meabilitii pentru calciu i fosfor a epiteliului intestinului. n acest caz se formeaz con
centraiile lor necesare n snge. n afar de aceasta vitamina D regleaz mineralizarea
esutului osos. n carena vitaminei se dezvolt rahitismul, osteomalacie i osteoporoz.
Totodat, sub controlul vitaminei D este i procesul de mobilizare a calciului din esutul
osos, la fel de necesar pentru formarea condiiilor optime pentru creterea oaselor.
Capacitatea vitaminei D de a mri reabsorbia fosfailor n tubii renali are o mare
importan n meninerea concentraiilor lor necesare n organism. Metabolismul calciu-
 l

-
510 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - - - 511
lui i fosfailor este reglat nu numai de vitamina D, dar i de hormonul paratiroidian i Structura chimic a unor preparate a vitaminelor
de tirocalcitonin (vezi capitolul 20; 20.2; fig. 20.4). liposoiubile i a analogilor lor
S-a stabilit, c de rnd cu influena asupra metabolismului calciului, colecalcife-
rolul i metaboliii si inhib proliferarea keratinocitelor pielii i activeaz diferenie
rea lor.
La copii carena vitaminei D conduce la dezvoltarea rahitismului (se deregleaz
procesul de mineralizare a oaselor, se poate deforma coloana vertebral i cutia tora
cic, ntrzie dentiia, apare hipotonia muscular, rmne n urm nivelul general de
dezvoltare a copilului ). La aduli hipovitaminoza D poate provoca osteomalacie1 i
oteoporoz.
Vitamina D se absoarbe din intestinul subire. Cu limfa nimerete n ficat i n circu
itul sanguin. In plasma sanguin se cupleaz cu alfa-globulinele, care asigur transpor
tul ei la diferite organe. Vitamina D se depoziteaz n oase, esut adipos, ficat, mucoasa
intestinului subire i n alte organe. Ea i produsele metabolismului su se elimin prin CH 3

intestin, i n msur mai mic prin rinichi.

Supradozarea vitaminei D poate provoca intoxicaie acut sau cronic (D-hiper-
vitaminoz). Se manifest prin demineralizarea patologic a oaselor i depunerea cal
ciului n rinichi, vase, cord, plmni, intestin. Aceasta conduce la dereglarea funciilor
organelor respective i poate fi cauza decesului (de exemplu, ca rezultat al insuficienei CH,3
renale i uremiei). Cel mai mult sufer SNC. Simptomele clinice sunt foarte variate - de I
CHCH,
la moleeal i somnolen la nelinite i convulsii. Tratamentul hipervitaminozei-D
const n suspendarea vitaminei D i administrarea corticosteroizilor, vitaminei E, pre
paratelor de magneziu i potasiu, acidului ascorbic, retinolului, tiaminei.
In terapeutic se utilizeaz ergocalciferolul, calcitriolul, a-calci-
dolul, colecalcife rolul2, calcifediolul. Activitatea D-vitaminic
posed i untura de pete. Aceste remedii se indic preponderent n tratamentul i pro
filaxia rahitismului. De asemenea se utilizeaz n unele patologii ale sistemului osos
(osteodistrofii), n chirurgie - pentru accelerarea formrii cluului osos, n insuficiena
glandelor paratiroide, n lupusul eritematos al pielii i mucoaselor. Calcipotriolul (psor- Vitamina E (tocoferol1) include un ir de compui care manifest proprieti bio
cutanul) se administreaz local sub form de unguente n caz de psoriasis. logice identice i fac parte din grupa tocoferolilor. Sunt cunoscui 7 tocoferoli, izomerii
Un interes deosebit prezint utilizarea metaboliilor activi ai vitaminei D3 n oste lor i derivaii sintetici. n produsele alimentare au fost descoperii a-, p-, y-tocoferolii.
oporoz, care are o rspndire larg. Aceast patologie se caracterizeaz prin mrirea Cel mai activ este a-tocoferoiul.
fragilitii oaselor, care provoac fracturi frecvente. Cauzele osteoporozei sunt multiple. a-tocoferolul natural are o D - configuraie, iar cel de sintez este un racemat de
Pot fi factori endocrini i genetici, cantiti mici ale srurilor de calciu n raia alimen -
plin al a tocoferolului (DL-a-tocoferol).
tar, deficitul vitaminei D, hipodinamie etc. Osteoporoza este frecvent la oamenii n Vitamina E se conine practic n majoritatea produselor alimentare. Cantiti deo
etate (mai mult la femei), care, de regul, este determinat de dereglarea sintezei hor sebit de mari se gsesc n uleiurile vegetale. Rolul vitaminei E n procesele metabolice
monilor sexuali (vezi cap. 24). nu e pe deplin elucidat. Se consider c ea particip la reglarea proceselor de oxidare.
Una din funciile de baz este aciunea antioxidant. Se presupune c ea inhib oxidarea
acizilor grai nesaturai, mpiedicnd formarea peroxizilor lor. Ultimii au o importan
deosebit n dezvoltarea aterosclerozei, deoarece ei inhib prostaciclinsintetaza. In afar
de aceasta, posibil, c vitamina E acioneaz asupra respiraiei celulare.
1
nmuierea oaselor. De la grec. osteon os; malakos moale.
2 Se livreaz preparatul Vigantol. 1
De la grec. tocos urmai, phero - duc.

i
 __
__
|a, >Din tubul digestiv
__se absoarbe aproximativ jumtate din
D. A. HARCHEVICI
vitamina E coninut n
hran. Deoarece este o vitamin liposolubil, absorbia ei necesit prezena acizilor bi
-
FARMACOLOGIE
Preparate ale vitaminelor hidro- i liposolubile
513

Dozele1 terapeutice
liari. Iniial vitamina E nimerete n limfa, apoi n circuitul sanguin. medii pentru aduli;
Se depune n hipofiz, testicule, suprarenale i n alte organe. Vitamina E i meta- Denumirea preparatului Formele de livrare
cile de administrare a
boliii ei se elimin prin ficat i rinichi. preparatelor
Simptomele carenei vitaminei E la om nu sunt elucidate definitiv. La unele ani
1 2 3
male s-a dovedit c carena vitaminei E la masculi afecteaz testiculele, inclusiv pn
Preparatele vitaminelor hidrosolubile
la sterilitate complet, iar la femele se observ resorbia ftului i a placentei, ceea ce
conduce la avort spontan. Tiamin bromur - Intern 0,00258-0,0129 g, Comprimate sau drajeuri a cte
Thiamini bromidum i/m 0,03-0,06 g 0,00258 g, comprimate a cte
In afar de aceasta, Ia animale se constat distrofia marcat a muchilor scheletali i
0,00645 i 0,0129 g; fiole a cte
a miocardului. Sunt posibile schimbri din partea glandei tiroide, ficatului i sistemului
1 ml soluie de 3% i 6%
nervos central.
Vitamina E (soluia uleioas de tocoferol acetat, concen Riboflavin - Intern 0,005-0,01 g Pulbere, comprimate i drageuri
trat de vitamina E) se utilizeaz n terapeutic n avorturi spontane, distrofii Riboflavinum a cte 0,002 g; comprimate a cte
musculare, angin pectoral, afeciunile vaselor periferice, artrit reumatoid, perioada 0,005 i 0,01 g
climacteric. Hipervitaminoza E nu este cunoscut. Acid nicotinic - Intern 0,02-0,05 g; i/m Pulbere, comprimate a cte
Din vitaminele liposolubile fac parte i vitaminele grupei K, care posed proprieti Acidum nicotinicum (sub form de sare de 0,05 g; fiole a cte 1 ml soluie
antihemoragice (mresc coagulabilitatea sngelui). Se disting vitaminele naturale Kj (fi 1 o: sodiu) 0,01 g; i/v (sub 0,17% nicotinat de sodiu (cores
c h i n o n a) i mai puin activ vitamina K2 (m e n a c h i n o n a). Proprieti similare form de sare de sodiu) punde soluiei 0,1% de acid
posed i v i c a s o l u 1 - preparatul de sintez hidrosolubil. El are o utilizare mai larg, 0,05 g nicotinic)
deoarece vitamina K, se. distruge sub aciunea razelor ultraviolete i a bazelor. Nicotinamid - Intern 0,02-0,1 g; s/c, i/m Pulbere, comprimate a cte
Vitamina se conine n cantiti mari n plante (spanac, varz, bostan etc.). n Nicotinamidum i i/v 0,01-0,05 g 0,005-0,015 i 0,025 g; fiole a
calitate de surs de vitamina din produsele animaliere poate servi ficatul. Vitamina cte 1 ml soluie 1% i de 1 i 2
se sintetizeaz intens i de flora microbian a intestinului gros. ml soluie 2,5%
Vitamina are o aciune stimulant asupra sintezei n ficat a protrombinei, procon- Pantotenat de calciu - Intern 0,1-0,2 g; s/c, i/m Pulbere, comprimate a 0,1 g;
vertinei i a unui ir de ali factori ai coagulrii sngelui. n afar de aceasta, ea favori Calcii pantothenas i i/v 0,2-0,4 g; extern fiole 2 ml soluie 20%
zeaz sinteza ATP-ului, creatinfosfatului, unui ir de enzime. soluie 5% i unguent
Carena vitaminei se manifest prin scderea coninutului n snge a protrombi Piridoxin clorhidrat - Intern, s/c, i/m i i/v Pulbere, comprimate a cte 0,002
nei i altor factori ai coagulrii, care se manifest prin hemoragii tisulare, dezvoltarea Piridoxini hydrochloridtim 0,025-0,05 g i 0,005; 0,01 g; fiole 1 ml soluie
diatezei hemoragice. 1 % i 5%
Hipovitaminoza apare cel mai des la dereglarea absorbiei vitaminei (patologii Acid folie - Intern 0,005 g Pulbere, comprimate
hepatice, intestinale). Acidum folicum a cte 0,001 g
Vitamina se absoarbe n intestinul subire. Absorbia preparatelor liposolubile Cianocobalamin - S/c, i/m i i/v 0,0001- Fiole 1 ml soluie a cte 0,003%;
ale vitaminei necesit participarea acizilor biliari. Din intestin ea nimerete n limfa, Cycmocobalaminum 0,0005 g 0,01%; 0,02%; 0,05%
apoi n snge.
Calciu pangamat - Intern 0,05-0,1 g Comprimate obducte a cte
Preparatele hidrosolubile cu activitate K-vitaminic (de exemplu, vicasolul) se ab Calcii pangamas 0,05g
sorb direct n snge. Vitamina se metabolizeaz complet n organism. Metaboliii sunt
eliminai prin bil i cu urina. Acid ascorbic - Intern 0,05-0,1 g; i/m i Pulbere, drajeuri a 0,05 g;
Acidum ascorbinicum i/v (sub form de sare de comprimate a 0,025; 0,05 i
Preparatele vitaminei sunt utilizate n calitate de hemostatice n hemoragii, diate
sodiu) 0,05-0,15 g 0,1 g; fiole 1 ml i 2 ml soluie
ze hemoragice cauzate de hipoprotrombinemie. Ele sunt indicate n boala hemoragic a
de 5 i 10%
nou-nscuilor, hepatite, ciroza hepatic, diaree cronic, ulcer gastric i duodenal, une
Rutin - Rutinum Intern 0,02-0,05 g Pulbere, comprimate
ori n perioada pre- i postoperatorie, n metroragii. Aciunea preparatelor se dezvolt
a cte 0,02 g
peste cteva ore dup administrarea lor. Fitomenadiona (vitamina K,) poate fi utilizat
ca antagonist al anticoagulantelor aciune indirect - neodicumarin, fenilin etc.
(vezi capitolul 19; 19.1). Preparatul se administreaz oral i parenteral.
514
Preparatele vitaminelor liposolubile
Retinol acetat -
Retinoli acetas
Untur de pete -
Oleum jecoris Aseli
Ergocalciferol -
Ergocalciferolum
1
Dozele se determin individual n funcie de caracterul i evoluia maladiei, vrsta pacientului.
D. A. HARCHEVICI
Continuare
Intern i intramuscular Drajeuri a cte 3300 UI,
33000 - 100000 UI comprimate obducte a 33000 UI;
zilnic soluii uleioase 3,44%; 6,88%
i 8,6% pentru uz intern (conin
respectiv n lml 100000, 200000
i 25000 UI); capsule a cte 0,2
g; soluie 0,86% i 5,68% (a
5000 sau 33000 UI), sau a cte
0,5 g soluie 6,88% (100000 UI);
soluie uleioas pentru injecii
intramusculare n fiole, coninnd
n 1 ml cte 25000, 50000 i
100000 UI.
Intern 15 ml Flacoane a cte 150 i 200 ml
Intern 10000 - 100000 Drajeuri a cte 500 UI; soluii
UI pe zi uleioase 0,0025%; 0,125% i
0,5% (coninnd n 1 ml respectiv
25000, 50000 i 200000 UI) ;
soluie alcoolic 0,5% (n 1 ml
200000 UI)
FARMACOLOGIE 515
Capitolul 22
PREPARATELE UTILIZATE N HIPERLIPOPROTEINEMIE
(REMEDIILE ANT1SCLEROTICE)
Unul din componenii de baz ai complexului de medicamente folosite pentru profi
laxia i tratamentul aterosclerozei i complicaiilor ei (cardiomiopatie ischemic, ictusul
etc.) sunt preparatele antihiperlipoproteinemice (hipolipedemiante). Efectul de baza con
st n micorarea coninutului lipoproteinelor aterogene n plasm. Este de dorit mrirea
coninutului dc lipoproteine antiaterogene. Aceste principii se bazeaz pe faptul c disli
poproteinemia aterogen reprezint un factor principal n dezvoltarea aterosclerozei.
Lipoproteinele, care circul n plasm, constau din lipide i proteine. Aceste par
ticule au mrime i densitate divers. Ultima este determinat de raportul dintre pro
teine i lipide. Exist mai multe varieti de lipoproteine (fig. 22.1; 22.2). Particulele
cele mai mari (cu cea mai mic densitate) sunt chilonncronii (CM). Ele se formea
z n celulele epiteliului intestinului subire. Conin n fond trigliceride exogene (ali
mentare), fa de care ndeplinesc funcia de transport, precum i colesterol. Din tri-
gliceridele chilomicronilor sub aciunea lipoproteinlipazei endoleliului vascular se
CM VLDL LDL HDL
i
i
3' ; 3
"1 2 4
Fig. 22.1. Coninutul i aterogenitatea lipoproteinelor. CM chilomicronii; VLDLlipoprotei
ne cu densitate foarte mic; LDL - lipoproteine cu densitate mic; HDL -lipoproteine cu densi
tate mare. 1- colesterol; 2 - trigliceride; 3 - fosfolipide; 4 - proteine.
 -- D. A. HARCHKVICI
elibereaz acizi grai i glicerina. Acizii grai fie c sunt captai de miocard, unde sunt
oxidai i servesc n calitate de surs energetic, fie c particip la resinteza trigliceri-
delor n esutul adipos cu depozitarea lor ulterioar. Reziduurile chilomicronilor care
conin colesterol se cupleaz cu receptorii lipoprotreinelor (LP) din ficat i apoi se cata-
bolizeaz n hepatocite (fig. 22.2).
Fig. 22.2. Cile de transformare a lipoproteinelor. CM chilomicroni; VLDL lipoproteine cu
densitate foarte mic; LDL lipoproteine cu densitate mic; HDL lipoproteine cu densitate
mare; IDL - lipoproteine cu densitate intermediar, CM-F - fragmente de chilomicroni, R-LP-
- receptorii lipoproteici; LP-L - lipoproteinlipaz; C- colesterol.
Lipoproteinele cu densitate foarte mic (very low density lipoproteins, VLDL;
pre- p-lipoproteine) includ, preponderent, trigliceride endogene. Ele se formeaz n fi
cat. Sub aciunea lipoproteinlipazei endoteliului vascular are loc scindarea unei pri a
trigliceridelor. VLDL i ele se transform n lipoproteine efemere cu densitate interme
diar ( intermediary density lipoproteins, IDL). Clearance-ul acestora aproximativ cu
50% are loc datorit captrii lor de ctre ficat (prin endocitoz), reglat de LP receptori
specifici. Ele de asemenea sunt expuse lipolizei i se transform rapid n lipoproteine
cu densitate mic (low density lipoproteins, LDL; P-lipoproteinele). n componena
lipoproteinelor intermediare colesterolul i trigliceridele se conin n cantiti aproxi
mativ egale (trigliceride 40%; colesterol 30%). n sngele oamenilor sntoi de
obicei ele nu se depisteaz. LDL conin cantiti mai mari de colesterol (mai ales sub
form de esteri compui) i n msur mai mic trigliceride. Din sngele circulant se
elimin, preponderent prin interaciunea cu LP-receptorii hepatici. n caz de mrire a
coninutului de LDL, ele se pot depune sub form de colesterol (sau esterii lui) n pe-
FARMACOLOGIE - 517
reele vascular1, tendoane, piele. Conform dimensiunilor VLDL i LDL ocup un loc
intermediar ntre chilomicroni i lipoproteinele cu densitate mare (high density lipo
-
proteins, HDL, a lipoproteinele). HDL sunt cele mai mici particule din lipoproteinele
studiate. Comparativ cu alte lipoproteine, conin cantiti cu mult mai mari de colesterol
esterificat cu acizii grai nesaturai (acidul linoleic, arahidonic), precum i fosfolipide
i proteine specifice. HDL se formeaz preponderent n ficat, precum i n intestin, i n
urma catabolismului CM i a LDL. Contribuie la eliminarea colesterolului din esuturi
n snge.
n HDL din colesterol se fonneaz esterii lui, transportai spre ficat de nsi a-li-
poproteine, fie se transmit cu ajutorul unei proteine transportoare speciale nspre VLDL,
ILP (3- LDL i fragmentele CM i n fine, aceste lipoproteine ptrund n ficat, unde are
loc endocitoz.
n afar de lipoproteinele menionate, a fost identificat o lipoprotein (a) - LP
(a) care conine esterii colesterolului. Este aterogen. Funcia este studiat insuficient.
Probabil, particip la asigurarea cu colesterol a sintezei membranei celulare lezate. Este
descris hiperlipoproteinemia - LP (a) familial, n prezenta creia crete probabilitatea
dezvoltrii aterosclerozei.
Astfel, reglarea coninutului de lipoproteine n plasm este determinat de prezena
receptorilor lipoproteici, mai ales a receptorilor- LDL2 hepatocitelor, precum i a altor
esuturi. Liganzii acestor receptori sunt apoproteinele3 (E, -100). Cu receptorii LDL
interacioneaz LDL, IDL, fragmentele chilomicronilor, care se nglobeaz prin inter
mediul endocitozei i apoi sunt utilizate prin intermediul transformrilor chimice ale
tuturor componenilor lipoproteinelor.
Conform unor date pe macrofagii sistemului reticulo-endotelial sunt receptori spe
cifici (aa-numiii receptori servitori4), care recunosc LDL oxidate, datorit cruia n
macrofagi se acumuleaz concentraii mari de colesterol.
n afar de acestea, captarea colesterolului din LDL circulante n snge se realizea
z de multe esuturi, i fr participarea receptorilor.
' Dup oxidare LDL devine aterogen (sub influena 02- radicali tisulari). Macrofagii capteaz
LDL modificate i n continuare se fonneaz infiltrate ce conin o cantitate sporit de colesterol.
Apoi aceste infiltrate mor i n intima vaselor ptrunde colesterolul ce provoac formarea
plcilor fibroase i se dezvolt afectarea aterosclerotic a vaselor.
2
S-a mai separat o varietate de LP-receptori, apropiat de LDL-receptori (LDL-receptor re
lated protein), care recunosc numai apolipoproteina E. Sunt i alte tipuri de receptori cu care
interacioneaz lipoproteinele.
1
Apoproteinele sunt pri componente ale lipoproteinelor. Ele sunt necesare pentru dizolvarea
i transportarea lipidelor (colesterolului, esterilor compui ai colesterolului, trigliceridelor,
fosfolipidelor).
Funciile principale ale apoproteinelor:
1 . Pstrarea structurii lipoproteinelor.
2. Cuplarea cu receptorii lipoproteinelor hepatocitelor i a altor esuturi (pentru nlturarea
lipoproteinelor din snge i catabolismul lor ulterior).
3. Cofactori ai enzimeior (lipoproteinlipazei, lecitin-colesterol-aciltransferazei), ce particip n
metabolismul lipoproteinelor circulante.
4
Scavenger receptors, scavenger (engl) - servitorul gunoiului.
 518 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 519
LDL, IDL, VLDL i LP1 (a) (vezi fig. 22.1.) manifest proprieti aterogene. LDL l ip- IIA- hipercolesterolemie familiar Statine, rini anionice, acid nicotinic,
se fixeaz cu receptorii lipoproteici tisulari i, metabolizndu-se, elibereaz colesterolul (hiperbetalipoproteinemie familiar)| probucol
liber i ali compui. Colesterolul sub form de esteri compui se depoziteaz n esu LDL
turi. Chilomicronii i HDL sunt nealerogeni. Mai mult ca att, creterea concetraiei de Tip -IIB- hiperlipidemie familiar mixt LDL Statine, acid nicotinic, fibrai
HDL micoreaz riscul lezrii aterosclerotice a vaselor (aciune antiaterogen). Astfel, VLDL
din punct de vedere practic, sarcina de baz n profilaxia i tratamentul aterosclerozei i
Tip III- disbetalipoproteinemie familiar Fibrai, acid nicotinic, statine
complicaiilor ei const n micorarea concentraiei plasmatice majorate a lipoproteinelor
LP- intermediare , VLDL f
aterogene i creterea coninutului de MDL antiaterogene. De aici reiese, c determinarea
concentraiei totale de colesterol i trigliceride n plasma sanguin este puin informativ. P- VLDL, CM
Tip IV- hipertrigliceridemie familiar Acid nicotinic, fibrai, statine
E necesar de a cunoate concentraia de lipoproteine aterogene i antiaterogene.
(hiperprebetalipoproteinemie familiar)
Preparatele antiatcroselerotice pot fi clasificate n felul urmtor:
I. Preparatele iiipolipidiniiante (remediile antiiiiperlipoprotcineiiiice) VLDL
1. Remediile care micoreaz n snge preponderent coninutul de colesterol (LDL) Tip V- hipertrigliceridemie familiar mixt Acid nicotinic, fibrai, statine
A. Inhibitorii sintezei colesterolului (inhibitorii 3 - h i- VLDL , CM
d r o x i - 3 - m e t i 1 g 1 u t a r i 1 coenzima A-reductazei; statin e) Lp (a) hiperlipoproteinemie Acid nicotinic, fibrai, statine
Lovastatin Mevastatin Pravastatin
Fluvastatin Simvastatina Not: crete coninutul Lp
B. Inhibitorii absorbiei din intestin
Aceste forme de hiperlipoproteinemie pot fi primare (cu caracter ereditar sau ca
Ezetimib
C. Remediile ce mresc eliminarea acizilor biliari i colesterolului din organism urmare a dereglrilor dietei) i secundare, care nsoesc un ir de maladii (diabet, hipoli-
(sechestrantele acizilor biliari) reoz, maladii hepatice i renale etc.), precum i cauzate de administrarea un timp nde
Colestiramin lungat a unor remedii medicamentoase. Tratarea cu succes a maladiei de baz contribuie
Colestipol
D. Diverse remedii la micorarea hiperlipoproteinemiei cu caracter aterogen.
Probucol Preparatele hipolipidemiante pot avea urmtoarele direcii de aciune:
2. Remediile care micoreaz n snge preponderent coninutul de trigliceride (VLDL) suprimarea biosintezei lipidelor i a lipoproteinelor n ficat;
Derivaii acidului fibroic (flbraii) activarea captrii (endocitozei) lipoproteinelor de ctre ficat prin stimularea sin
Gemfibrozil tezei LP - receptorilor hepatici;
Beza fibra t Fenoli bra suprimarea absorbiei colesterolului i acizilor biliari din intestin;
3. Remediile care micoreaz n snge coninutul de colesterol (LDL) i trigliceri activarea catabolism ului colesterolului i transformarea lui n acizi biliari;
de (VLDL) stimularea lipoproteinlipazei din endoteliul vascular;
Acidul nicotinic inhibarea sintezei acizilor grai n ficat i eliberrii lor din esutul adipos (supri
II. Remediile endoteliotrope (angioprotectoare) marea ipolizei);
Parmidina majorarea coninutului de lipoproteine cu densitate mare antiaterogene circulante.
Tratamentul dereglrilor metabolismului lipidic ncepe cu stabilirea dietei i dac Un efect hipolipedemiant marcat posed remediile, care inhib selectiv sinteza coles
nu este eficient, atunci se administreaz preparate hipolipidemiante sau asocierea lor terolului n ficat, statinele. Din ele fac parte lovastatina (mevacor), obinut din cultu
pe fundalul prelungirii dietoterapiei. Selectarea dietei i a remediilor hipolipidemiante rile dc Monascus ruber i Aspergillus terreus, imevastatina (compacting metabolit
depinde de tipul hiperlipoproteinemiei (tab. 22.1). al Penicillium citricum i Penicillium brevicompactum. Sunt obinute remedii semisintetice
Tabelul 22.1 cu astfel de mecanism de aciune (pravastatin a, fluvastatina, s i m v a s t a t i-
Terapia medicamentoas a principalelor tipuri de hiperlipoproteinemie primare n a) i sintetice (fluvastatina). Aceste preparate inhib sinteza colesterolului n ficat
Tipul hiperlipoproteinemiei Medicamente
blocnd fermentul 3 - hidroxi - 3 - metiglutaril coenzima A-reductaza (fig. 22.3).
Tipl - chilomicronemie familiar Compensator crete numrul LP - receptorilor n ficat cu diminuarea nivelului IDL
(hiperhilomicronemie) i LDL n snge1, deoarece se intensific endocitoza i catabolismul lor. Preparatele
CM LDLT (diet)
1
n toate cazurile cnd sunt indicate schimbri n coninutul lipoproteinelor, se are n vedere
1
In afar de aceasta, s-a stabilit c pentru dezvoltarea aterosclerozei are importan apariia pro coninutul lipidelor principale n aceste particule (de exemplu, colesterolul n LDL), precum i
teinelor modificate (patologice). modificarea concentraiei acestor lipoproteine n plasma sanguin.
 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 521
pcjjei grupe de asemenea micoreaz absorbia colesterolului alimentar. n afar de Aciunea hipolipemiant a preparatelor se instaleaz repede i este exprimat. Un
aceasta se inhib sinteza n ficat a VLDL; nensemnat crete nivelul n plasm a HDL efect mai puternic se observ la asocierea acestor preparate cu colestiramina (vezi mai
[tabelul 22.2). js)..
In ultimii ani se presupune c efectul antiaterosclerotic al statinelor depinde nu
Acetai Colesterol numai de aciunea hipolipemiant dar i de aciunea lor direct asupra vaselor. Aceasta
VI conduce la mbuntirea funciei endoteliului, inhibarea procesului inflamator, cre
terea stabilitii plcii aterosclerotice i, posibil, la oarecare regresiune a acesteia, i

H3C\ J-v. micorarea trombogenezei.

NADP+ HOV C02H La baza acestor schimbri, conform cercetrilor experimentale, se afl multiple

k/0H
procese: inhibarea migrrii i proliferrii miocitelor arterelor, inhibarea creterii mo-
I nocitelor / macrofagilor i micorarea depozitrii n ele a colesterolului, micorarea
producerii de ctre macrofagi a metaloproteinazelor, intensificarea formrii n endo-
3-hidroxi-3-metil-
SCoA glutarilcoenzimaA- teliul vascular a NO-sintetazei, blocarea sintezei endotelinei-1, reducerea adeziunii i
3-hidroxi- reductaza Acidul
3-metigIutaril- mevalonic agregrii trombocitelor etc.
coenzimaA O experien clinic bogat n utilizarea practic s-a acumulat despre 1 o v a s t a-
t i n . Reprezint un promedicament. Metabolitul su activ se formeaz n ficat. Se
Inhibitorii administreaz intern o dat pe zi nainte de somn.
sintezei Biodisponibilitatea e mic (tab. 22.3). O parte considerabil a preparatului i me-
colesterolului taboliii si se cupleaz cu proteinele plasmatice. Biotransformarea lovastatinei se pro
(statinele) duce n ficat. Se elimin preparatul i metaboliii si predominant prin intestin i mai
puin - prin rinichi.
Tabelul 22.3
Fig. 22.3. Localizarea aciunii inhibitorilor 3-hidroxi-3 metiiglutarilcoenzia A-reductazei. Farmacocinetica unor statine

gastro hepatic pasaj

Bmedicantos iodspnbltae dminstrae entral conetrai plasmtice maxie Asociera proteinl plasmtice Micorae coniutli
atinger
Tabelul 22.2 (%) n
Aciunea medicaiei hipolipidemiante asupra concentraiilor lipidelor i lipoproteinelor
din (%) (ore) . (%)
n
5cu0% bicula
Prepa tle Absoria tractul intes al
(%) de
n plasma sanguin
(ore)
Coles
Lipoprotei-
Trigli- nele cu den
Lipoprotei-
nele cu
densitate
Lipo-
protei-
nele cu
densi
Lipo-
proteine
cu den
Captrea primul
Ia la
Timpul a
plasm (T1/2). Excreia intesin
Preparatele ceri- sitate foarte sitate Lovastatina1 302 2,9
terolul inter tate 80-85 .< 5 2-4 >95
83%
dele mic (VLDL, mare
pre-p-LP)
mediar mic (HDL,
(IDL,p-LP) (LDL, Simva- 852 60 <5 1-2 >95 2-3
p-LP) a-LP) statin1 60%
Lovastatina 4 4- 1 4 4 Pravastatin 34 66 188 0,7- 1,5 43-48 1,3-2,8
70%
Clofibrat sau-* 4- 4- 4 4sau ->sau t Fluvastatin aproape >68 -24 0,5-1 >98 0,5-2,3
4 complet 95%
Acid nicotinic 4 4 t
Probucol i -> > -> 4 4 Lovastatina se suport bine. Reaciile adverse survin comparativ rar (fenomene dis-
Colestira-min w >sau4 - 4 - peptice, cefalee, erupii cutanate, miopatie). La 2% din bolnavi se constat o cretere a tran-
t - majorarea; 4- - micorarea; - - lipsesc schimbrile. saminazelor hepatice, care ns nu se manifest prin careva modificri patologice. Crete

1
Promedicamente; din ele se formeaz acizi (5-hidroxilici respectivi.
S-a determinat la animale, deoarece la oameni ele repede sunt hidroxilate.
-
522 - - HARCHEVICI
D. A.
activitatea creatinfosfochinazei musculare (la 10-11% din pacieni), ce se poate manifesta
prin mialgie, rar - miopatie1 i afectarea esutului muscular2 (dac nu se ntrerupe adminis
trarea preparatului). Lovastatina este contraindicat n afeciunile hepatice acute, la gravi
de, colestaz, miopatie, hipersensibilitate. Nu se recomand preparatul la copii.
Alte statine dup farmacodinamic sunt asemntoare lovastatinei. ns sunt une
le deosebiri farmacocinetice (tab. 22.3). Astfel, concentraia maxim n plasm pen
tru fluvastatin (lescol) i pravastatin (lipostat) se stabilete mai rapid dect pentru
lovastatina i simvastatin (zocor). O importan deosebit are proprietatea ficatului
de a capta statinele la primul pasaj hepatic (tab. 22.3), ceea ce nu determin pierderea
substanei, deoarece anume n hepatocite aceste substane inhib sinteza colesterolului.
Biodisponibilitatea reprezint o caracteristic adugtoare a acestui proces. Lovastatina
i simvastatina, fiind compui cu proprieti lipofile marcate, penetreaz bariera hema-
toencefalic i placenta. Fluvastatina i pravastatina practic nu trec prin aceste bariere
(cu toate c fluvastatina e de 40 ori mai lipofil dect pravastatina).
Cile de metabolizare la diverse preparate difer, ceea ce are o importan practi
c corespunztoare. Majoritatea statinelor se metabolizeaz cu participarea sistemului
fennentativ al citocromului P-450 att n ficat ct i n pereii intestinului. Pot participa
i diverse izoenzime ale citocromului P-450 (vezi tab.22.2). Pentru lovastatin i sim
-
vastatin aceasta-i CYP 3A4, pentru fluvastatin n principal CYP 2C9, de asemenea
CYP 3 A4 i CYP 2C8. Prevastatina trece o alt cale de biotransformare. Cu participarea
sulfotransferazelor ficatului are loc sulfatizarea citozolic a provastatinei. Aceste rezul
tate sunt de mare importan n legtur cu posibilitatea declanrii reaciilor adverse,
ndeosebi a celor severe de tipul miopatiei, care n unele cazuri duce la rabdomioliz,
uneori cu sfrit fatal. Frecvena acestor complicaii depinde de concentraia statinelor
n snge. De aceea, la administrarea concomitent a preparatelor care blocheaz fer
menii, antrenai la metabolizarea unor statine, riscul miopatiilor crete considerabil.
Sunt cunoscui muli inhibitori ai CIP 3A4, care au un rol important n metabolismul
unui ir de statine (lovastatina, simvastatina, atorvastatina etc.). Astfel de inhibitori
sunt imunodepresantul ciclosporina A, antibioticul eritromicina, preparatul antimicotic
intraconazol, inhibitorii proteazelor retroviruilor, spre exemplu ritonavirul etc. Este
evident c asocierea acestor statine cu preparatele enumerate mai sus este irezonabil.
Fluvastatina n aceast privin este mai puin periculoas, deoarece la biotransformarea
ei un rol important l joac o alt izoenzim CYP 2C9. O situaie i mai favorabil este
pentru provastatin, metabolismul de baz al creia se deosebete de al altor statine.
Totodat se va avea n vedere c i alte remedii hipolipemiante pot provoca mio-
patii, de exemplu fibraii (hemfibrozil etc.), acidul nicotinic. De aceea, asocierea lor
cu statinele, de regul, nu este binevenit sau este necesar o supraveghere riguroas a
pacienilor.
Lovastatina, simvastatina i fluvastatina, de 2 ori mai bine se cupleaz cu proteinele
plasmatice, comparativ cu provastatina.
' Stare patologic a musculaturii striate, nsoit de slbiciunea ei, scderii activitii motorii,
atrofiei (grec. mys - muchi, pathos - suferin).
-Aceast patologie este numit rabdomioliz (se dezvolt necroza muchilor scheletici ce poate
avea un rezultat fatal).
FARMACOLOGIE - - 523
Preparatele se elimin preponderent cu bila prin tubul digestiv. Se administreaz
inten, o dat n zi, nainte de somn. Dac acestea se asociaz cu preparatele de tipul
colestiraminei, se administreaz cu o or nainte sau 4 ore dup colestiramin, deoarece
ultima deregleaz absorbia statinelor.
Statinele sunt indicate n hipercolesterolemie primar, n hiperlipoproteinemiile de
tipul Ila i Ilb cu coninut sporit de LDLI i a colesterolului, n majorarea concomitent
a nivelului colesterolului i trigliceridelor, n hiperlipoproteinemie secundar asociat
cu diabet zaharat i sindrom nefrotic (tab. 22.3).
Reaciile adverse ale statinelor menionate sunt similare cu cele ale lovastatinei.
Sunt remedii ce inhib absorbia colesterolului din intestin. Primul preparat de
acest tip este ezetimibul, Chimic este derivat de 2-azetidinon. Mecanismul de
aciune const n inhibarea transportatorilor colesterolului n enterocitele intestinului.
Aceasta duce la scderea absorbiei colesterolului aproximativ cu 50%. Coninutul co
lesterolului n chilomicroni i fragmentele lor, asinulate de ctre ficat, scade.
Scade i coninutul colesterolului pe contul LDL i VLDV (cu 20-25%). Conco
mitent crete expresia receptorilor la LDL hepatici, ceea ce crete clearance-ul LDL.
Coninutul HDL nesemnificativ crete. Ca rezultat se dezvolt hipolipidemie.
Ezetimibul se absoarbe bine din intestin. n enterocite o cantitate mare din el se
transform n glucuronid care dup activitatea inhibitorie asupra transportorului coles
terolului, e echivalent cu ezetimibul. n enterocite se conin ambii compui. n plasma
sngelui circulant se conine n cantiti mici. Din sngele venos sunt preluai de ficat
i mai apoi se elimin cu bila n intestin de unde iari se reabsorb. Apare recircularea
enterohepatic ceea ce asigur aciunea de lung durat a ezetimibului i metabolitului
su (t'/2 22 h). Se elimin ezetimibul prin intestin, iar glucoronidul prin rinichi.
Ezetimibul se administreaz o dat n 24 ore. Aciunea maxim se dezvolt peste
2 sptmni. Din reaciile adverse pot fi dureri n regiunea abdominal, diaree, cefa-
lee, reacii alergice. Ezetimibul i glucuronidul su nu influeneaz sistemul P 450 i
de aceea puin interacioneaz cu alte remedii medicamentoase. Absorbia vitaminelor
liposolubile nu este influenat. Frecvent se asociaz cu statinele.
Alt principiu de aciune hipolipemiant e caracteristic pentru colestiramin.
Este o clorur a rinei anionice schimbtoare de ioni, ce conine grupri cuatemare de
amoniu. Nu se absoarbe din.tractul gastrointestinal, nu este distrus de ctre fermenii
digestivi. n intestin fixeaz acizii biliari (datorit gruprilor cuatemare de amoniu).
Complexul format este eliminat prin scaun (fig. 22.4; 22.5). De aceea aceste remedii
sunt numite rini fixatoare da acizi biliari1. Absorbia colesterolului din intestin n
acest caz se micoreaz. Diminuarea absorbiei acizilor biliari i colesterolului se sol
deaz cu creterea compensatorie a colesterolului n ficat.
1
De la sequestrate (engl.) - a elimina.
524 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 525
A. Fr introducerea . Aciunea colisteraminei Structura chimic a unor remedii hipolipidemice

Fig. 22.4. Principiul de aciune ai colestiraminei. LDL- lipoproteine cu densitate mic; R- LP

- receptor lipoproteic (LDL).

CH,
CIL
, CH,
C COOH
/ V-c-i- 0
x
CI -O CHCH CH2
CH,
CH3 OC2H5 H,C

Gemfibrazil
Clofibrat

Coninutul colesterolului n plasma sanguin scade deoarece predomin eliminarea

VLDL - lipoproteine cu densitate foarte mic;
LDL - lipoproteine cu densitate mic; HDL - lipoproteine cu densitate mare
Fig.22.5. Efectele principale ale remediilor hipolipidemice.
colesterolului fa de sinteza lui. Ca rspuns la diminuarea colesterolului n plasm i
esuturi, pentru asigurarea biosintezei crescute a lui se formeaz LP - receptori noi, care
contribuie la eliminarea mai intensiv a LDL corespunztoare din plasm. Concentraia
LDL n plasm diminueaz. S-a constatat de asemenea intensificarea catabolismului
LDL i colesterolului n ficat. Concentraia VLDL i trigliceridelor la nceput crete,
apoi, pe parcursul tratamentului revine la cifrele iniiale. Coninutul lipoproteinelor cu
densitate mare nu se schimb sau puin se mrete.
Se administreaz prepartul intern. Din reacii adverse mai tipice sunt constipaia,
greaa, voma.
In afar de colisteramin n calitate de rin anionic se mai utilizeaz colesti-
polul (sopolimerul dietilpentaminei i epiclorhidrinei). Spre deosebire de colestira-
min posed caliti gustative mai plcute, avnd aproximativ aceeai eficacitate.
Absorbia colesterolului n intestin este diminuat i de ctre p-sitosterin
(compus steroid de natur vegetal). La om practic nu se absoarbe din intestinul intact.
526
-- D. A. HARCHEVICI
ns, n caz de dereglare a funciei de barier a intestinului, p-sitosterina se depisteaz n
snge i poate contribui la formarea xantomelor. Inhib absorbia colesterolului endogen
i exogen. Ultimul efect se explic prin interaciunea p-sitosterinei cu acizii biliari, care
FARMACOLOGIE

Farmacocinetica fibrailor
Tabelul 22.4
527

Timpul de
sunt necesari pentru absorbia colesterolului. Preparatul formeaz de asemenea comple
njum-
xe cu colesterolul. Ca rezultat prin scaun se elimin cantiti considerabile de colesterol. Cuplarea
Absorbia Viteza de tire a Eliminarea
Concentraia plasmatic a colesterolului i a trigliceridelor scade, se micoreaz coninu Preparatele cu
din tractul atingere a concentra preparatelor i
tul de LDL, cu toate c sinteza colesterolului din ficat crete n mod compensator. (metaboliii proteinele
gastro concentraiei iei pre metaboliilor
Eficacitatea preparatului este nensemnat. Medicamentul este costisitor. Prepara activi) plasmatice paratului prin rinichi
intestinal maxime (orc) n
(%)
tul se suport bine. Reacii adverse posibile sunt: diaree, uneori grea, vom. snge (TJ
Printre substanele ce favorizeaz excreia i catabolismul colesterolului se numr , (ore)
i acizii grai polinesaturai (polieniciii, linoleic, inolenic, arahidonic). Ei mresc con Clofibrat 10-20%
inutul colesterolului n bil i n excremente, cresc intensitatea catabolismului coleste (acidul - substan
rolului n ficat. n practica medical se utilizeaz preparatele linetol i arahiden (conin n-para- Complet 3-6 95-97 12-15 neschimbat;
amestec de eteri etilici ai acizilor grai nesaturai). Linetolul se obine din ulei de in, iar clorfenoxi- 40-70% -
arahidenul din lipidele pancreasului i din glandele suprarenalelor ale vitelor mari cor izobutiric) glucoronizi
nute. Ambele preparate se administreaz ca un singur component n terapia complex a
Practic -
70% sub
form neschim
hiperlipoproteinemiilor de tip II- V. Se administreaz enteral. Gemfibrozil complet 1-2 95 1,5
Probucolul (lorelco) dup structura chimic se refer la bisfenoli i amintete bat; 2% - ca
(>90%) metabolii
tocoferolul. Mecanismul de aciune al probucolului nu este descifrat. S-a stabilit c el
micoreaz coninutul n plasma sanguin a LDLI, stimuleaz captarea LDL de ctre 40% - sub form
ficat (fr participarea receptorilor). Nu influeneaz sinteza lipoproteinelor, care conin neschimbat;
Bezafibrat Complet 2 94-96 ~2 42% - ca
trigliceride. S-a dovedit c posed aciune antioxidant, datorit crui fapt inhib oxida- metabolii
rea LDL, micornd aterogenitatea lor.
Un neajuns al probucolului este faptul c micoreaz coninutul de HDL din snge. Fenofibrat
(acid ~ 30% 4-8 95 20-25 60% - metabolii
Probucolul se indic intern. Din tractul gastrointestinal se absoarbe incomplet i fenofibroic)
lent (circa 10%). T |/2 probucolului e ~ 1 lun. Dup ntreruperea administrrii concen
traia plasmatic se menine timp de 3-5 luni. Efectul hipolipidemic se pstreaz timp Un timp mai ndelungat acioneaz fenofibratul (20-25 ore) i ciprofibratul (> 48
de 3-6 sptmni. Se elimin preponderent prin bil n intestin, de unde se elimin cu ore). Efectul clinic maxim se dezvolt lent (pentru gemfibrozil - peste 4 sptmni).
masele fecale. Din reaciile adverse sunt posibile grea, diaree, somnolen, erupii cutanate, leu-
Se utilizeaz n hiperlipidemii de tipul II. Efectul maxim se dezvolt peste 1-3 luni. copenie, colecistit, formarea caculilor biliari colesterolici, aritmii, micorarea libido-
Preparatul se suport bine. Printre reaciile adverse mai frecvent sunt posibile greaa, ului, uneori tulburri vasculare.1
diareea, dureriile n abdomen. Acidul nicotinic (niacin) scade coninutul VLDL n plasma sanguin i
O grup important de preparate reprezint fibraii - derivaii acidului fbroic ( 1 o- ntr-o msur mai mic a LDL i IDL. Nivelul trigliceridelor scade mai repede (peste
fibrat, gemfibrozil, bezafibrat, fenofibrat, ciprofibrat). Ei 1-4 zile) dect al colesterolului (la a 5-7 zi).
stimuleaz lipoproteinlipaza endoteliului, cresc numrul LP - receptorilor i activeaz Acidul nicotinic suprim lipoliza n esutul adipos (ca urmare a activrii fosfodies-
endocitoza LDL de ctre ficat. Micoreaz de asemenea sinteza n ficat i difuziunea terazei scade coninutul de AMP-c, care micoreaz activitatea lipazei intracelulare).
n snge a VLDL. n afar de aceasta nensemnat inhib sinteza colesterolului n ficat
n acest caz scade concentraia n snge a acizilor grai liberi i transportul lor on ficat,
(preponderent la etapa sintezei acidului mevolonic). Ca rezultat n snge se micoreaz
ceea ce influeneaz biosinteza trigliceridelor i VLDL.2 Coninutul de VLDL i LDL n
nivelul VLDL i mai puin a LDL (vezi tab. 22. 1 .).
plasm se micoreaz. Acidul nicotinic la utilizarea ndelungat crete nivelul HDL.
Conform eficacitii gemfibrozilul, bezafibratul, fenofibratul, ciprofbratul (lipa-
nor) nensemnat depesc clofibratul. Mecanismul lor de aciune e asemntor cu cel al
clofibratului. Sunt unele deosebiri n farmacocinetic (tab. 22.4). ]
Sunt date c pe fondalul utilizrii ndelungate a clofibratului crete mortalitatea care nu este
legat de patologia SCV. n afar de aceasta, s-a constatat tendina de majorare a incidenei tu
morilor TGI i a ficatului. De a ceea astzi este rar folosit.
2
Dup datele unor autori, acidul nicotinic inhib sinteza colesterolului-
n preponderent
se absoarbe
sub form
bine i rapid
neschimbat
din
i
tractul
parial de metabolii.
D. A. HARCHEVICI
gastrointestinal.
n
Se elimin prin uri-
calitate de remediu
FARMACOLOGIE
-
Despre eficacitatea i inofensivitatea remediilor antiaterosclerotice
lor, se poate judeca numai n baza cercetrilor clinice ndelungate pe un
sau asocierea
contingent mare

hipolipidemiant este eficace n hiperlipoproteinemiile tipurile II- V (mai ales pentru III de pacieni.
i IV). Se utilizeaz n doze mari (aproximativ de 100 ori mai mari dect dozele utilizate Preparate antiaterosclerotice
n calitate de vitamin). Dozele terapeutice
Acidul nicotinic provoac multe reacii adverse care limiteaz utilizarea lui. Ele se medii pentru aduli; Formele de livrare
manifest prin hiperemia pielii, prurit, vom, diaree, formarea de ulcere gastrice pepti- Denumirea preparatului cile de administrare a
ce, disfuncie hepatic, hiperglicemie, hiperuricemie etc. preparatelor
Pentru reducerea expresivitii reaciilor adverse ale acidului nicotinic au fost sintetizate Comprimate a cte 0,02 i
Lovastatin - Lovastatin Intern 0,04 g
sruri puin solubile, esteri, amide, care lent se hidrolizeaz pn ia acid, dar care menin un timp 0,04 g
ndelungat nivelul lui stabil n snge. Cele mai efective s-au dovedit a ti piridilcarbinol
(ronicol), colexamina. In afar de aceasta, sunt utilizai aa derivai ai acidului nicotinic ca x a n- Simvastatin - Intern 0,0 1 0,04 g Comprimate a cte 0,005
-0,01 -0,02 i 0,04 g
tinolul nicotinat i inozitol nicotinatul. Simvastatin
Aciune hipoiipidemiant manifest i dextrotiroxina (D-tiroxina). Ea reprezin Capsule a cite 0,02 i 0,04 g;
t dextroizomerul sintetic al tiroxinei, hormon tiroidian. Dextrotiroxina activeaz catabolismul ntem 0,02-0,04 g Comprimate a cte 0,02
Fluvastatin
colesterolului n ficat. Sub aciunea enzimelor microzomiale hepatice colesterolul se transform i 0,04 g
mai intens n acizi biliari. Concentraia LDL din plasma sanguin scade. n esutul adipos poate Intern 0,3 - 0,45 g Capsule a cte 0,3 g;
Gemfibrozil -
stimula lipoliza, ce favorizeaz creterea sintezei VLDL. n acelai timp influena asupra nivelu Comprimate a cte 0,45 g
Gemfibrozil
lui trigliceridelor este nensemnat. Metabolismul bazai se modific puin. Pulbere;
Preparatul se recomand pentru tratamentul hiperlipoproteinemiilor de tipurile II i III. Este Acid nicotinic - Intern 0,025 - 0,05 g
Comprimate a cte 0,05 g
eficient la administrarea enteral. Acidum nicotinicum
Dextratiroxina, similar L-tiroxinei endogene, sensibilizeaz miocardul fa de aciunea ca- Intern 12- 16 g Pulbere (n ambalaj a cte
Colestiramin -
tecoiaminelor, ceea ce favorizeaz dezvoltarea sau accentuarea anginei pectorale i aritmiilor Choleslyraminum
500 g)
cardiace. Aceasta poate conduce la creterea mortalitii n cardiopatia ischemic. De aceea n Intern 0,25 - 0,75 g Comprimate a cte 0,25 g
Parmidina - Parmidinum
unele ri utilizarea dextratiroxinei este interzis sau limitat considerabil, cu toate c aciunea
negativ a preparatului asupra inimii poate fi atenuat cu ajutorul fi-adrenoblocantelor. Dextrati
roxina se indic de obicei persoanelor tinere, ndeosebi cu hipofuncia glandei tiroide.
In multe cazuri, un efect mai exprimat n tratamentul hiperlipoproteinemiei se poa
te obine prin asocierea preparatelor cu diferite mecanisme de aciune (statine + coles-
teramin, hemofibrozil + colesteramin; acidul nicotinic + colestipal; acid nicotinic +
statine + rini anionice; ezitimib + statine).
In complexul remediilor antiaterosclerotice se utilizeaz de asemenea preparatele
endoteliotrope (angioprotectoare), care diminuiaz permeabilitatea endoteliului pentru
lipoproteinele aterogene. Ctre aceste preparate se refer parmidina (piridinol-
carbamat, angimn, prodectin). Posednd aciune antibradichininic, inhib formarea
edemului i micoreaz permeabilitatea peretelui vascular. n afar de aceasta, parmidi
na mbuntete microcirculaia n peretele vascular, micoreaz agregarea plachetar.
Contribuie la regenerarea fibrelor elastice i musculare n locurile depunerii colestero
lului. Micoreaz coagulabilitatea sngelui. Se administreaz intern timp de cteva luni.
Preparatul se suport bine. Uneori provoac grea, reacii alergice.
O importan anumit n profilaxia dezvoltrii aterosclerozei i complicaiilor ei se
atribuie antioxidantelor (tocoferolul acetat, acidul ascorbic etc.), care
influeneaz asupra mecamsmelor de peroxidare n dezvoltarea aterosclerozei. Princi
piul de baz al aciunii lor cons n inhibarea oxidrii radicalilor liberi ai lipidelor de
ctre oxigenul molecular.

Capitolul 23
PREPARATELE UTILIZATE N TRATAMENTUL OBEZITII
Obezitatea se manifest prin depunerea n surplus a grsimilor. Ea survine n urma de
reglrilor timp ndelungat a echilibrului energetic. n aceste situaii aportul de energie prin
alimente depete utilizarea, de exemplu, n insuficiena lucrului fizic. Factorii principali,
care contribuie la dezvoltarea obezitii, sunt coninutul majorat de grsimi n raia alimen
tar i hipodinamia. E necesar de avut n vedere i predispoziia genetic ctre obezitate. In
afar de aceasta, un rol important l joac factorii psihici i neuroendocrinici, vrsta.
Obezitatea1 reprezint o problem medical major deoarece este factorul de risc
al dezvoltrii diabetului zaharat, maladiilor cardiovasculare, osteoartritei i multor altor
afeciuni. n afar de aceasta, crete letalitatea precoce a acestui contingent de persoane.
De aceea micorarea masei corporale nu este scopul principal i unic; sarcin de baz n
tratamentul obezitii const n reducerea invalidizrii i letalitii de maladii asociate
cu obezitatea.
Principiul de baz al tratamentului obezitii se reduce la diminuarea calorajului
hranei i creterea activitii fizice. n cazul insuficienei acestor metode se recurge la
remediile farmacologice.
Preparatele utilizate n tratamentul obezitii pot fi reprezentate prin urmtoarele
grupe.
1. Preparatele care inhib apetitul (anorexigene-).
2. Remediile care stimuleaz lipoliza i tennogeneza (agonitii P3-adrenoreceptorilor).
3. Preparatele care deregleaz absorbia grsimilor din tubul digestiv (inhibitorii
lipazei).
4. Substanele care dup proprietile organoleptice substituie grsimile (posed un
coloraj mic sau nu se absorb din tubul digestiv.
5. Preparatele care substituie zahrul (nu sunt glucide i nu particip la sinteza
lipidelor).
Preparatele ce inhib apetitul (anorexigene)3 pot fi reprezentate prin urmtoarele grupe:
I. Cu influen asupra sistemului catecolaminergic (stimuleaz SNC)
Fepranonci'
II. Cu influen asupra sistemului catecolaminergic i serotoninergic
Sibutramin
Toate aceste remedii acioneaz asupra mecanismelor centrale de reglare a apetiru-
lui, localizate n hipotalamus (vezi cap. 15.1.).
FARMACOLOGIE 531
Printre remediile anorexigene efective face parte fenamina1 - derivat de fenilal-
chilamine cu proprieti simpatomimetice centrale i periferice. Mecanismul de aciune
se reduce n principal la creterea eliberrii din tenninaiile nervoase a noradrenalinei.i
dopaminei i blocada captrii neuronale (vezi capitolul 11 .6). n acest caz se stimuleaz
adreno- i dopaminoreceptorii din SNC (vezi tab. 15.1.) ceea ce conduce la inhibarea
centrului foamei. Preparatul, n afar de aceasta stimuleaz scoara cerebral i, posibil;
secundar oprim centrul foamei. Efectul anorexigen ns nu este unicul. Fenamina, prin
faptul c este un psihostimulator activ i posed proprieti simpatomimetice periferice,
provoac nelinite, insomnie, tahicardie, creterea presiunii arteriale. Prezint pericolul
dezvoltrii dependenei medicamentoase, care limiteaz mult utilizarea.
Au fost sintetizai un ir de analogi ai fenaminei (derivaii fenilalchilaminei) cu un
efect anorexigen mai selectiv fepranona (amfepramon). Farmacologic este similar
cu fenamina, dar cedeaz acesteia dup capacitatea de a diminua apetitul. Mecanismul
aciunii anorexigene este analogic fenaminei, dar spre deosebire de aceasta mai puin
stimuleaz SNC i mai slab sunt manifestate efectele adrenomimetice periferice.
Utilizarea preparatului se asociaz cu reducerea cantitii de alimente ingerate. Fe-
pranon se indic intern cu 30-60 minute nainte de mas. Preparatul se administreaz
numai n prima jumtate a zilei pentru a evita tulburrile de somn. Tratamentul se efec
tueaz sub controlul medicului. .
La utilizarea fepranonei sunt posibile reacii adverse din partea sistemului cardio
vascular (tahicardie, hipertensiune arterial, aritmii) i SNC (nelinite, insomnie). A fost
semnalat dezvoltarea toleranei i dependenei fizice medicamentoase. .
Structura chimic a unor remedii utilizate n tratamentul obezitii
Fepranona

1
S-a propus indicele masei corporale IMC (BMI; body mass index), care se calculeaz dup
formula:
masa corporal, kg. Se consider c n norm el trebuie s fie egal cu 20-25,
nlime, m n exces de mas corporal - 25-30, n obezitate peste 30
2
De la grec. an - negare, orexis - apetit.
3
Despre reglarea apetitului vezi cap. 15.
4
Anorexigenele din aceast grup desopimona i mazindolul n ar sunt excluse din nomencla
torul medicamentelor. 1
n ar fenamina ca remediu anorexigen nu se folosete.
532 D. A. HARCHEVICI
Preparatul este contraindicat n hipertensiune arterial marcat, insuficiena coro
FARMACOLOGIE - 533
Olestra inhib absorbia vitaminelor liposolubile (de aceea n componena ei se
narian, dereglri ale circulaiei cerebrale, glaucom, tireotoxicoz, maladii ale sitemului
suplimenteaz vitaminele A, D, E i K), colesterolului i acizilor biliari. Micoreaz
nervos, manifestate prin excitaia SNC i convulsii.
nivelul LPDM (LDL).
Proprieti anorexigene posed i inhibitorii selectivi ai recaptrii neuronale a se-
Reaciile adverse: dureri spastice n abdomen, diaree.
rotoninei. Ins preparatele acestei grupe cunoscute anterior1 n legtur cu reaciile ad
Pentru reducerea calorajului hranei de mult timp se recomand limitarea utilizarea
verse pe care le provoac nu se mai folosesc. Drept exemplu poate servi fluoxetina,
zahrului sau de a folosi substituenii lui de structur neglucidic (de tipul saharinei,
utilizat preponderent ca antidepresiv (vezi cap. 11.2.). ns preparatul posed i efect
aspartanului), care dup gust sunt similare cu zahrul, dar posed un caloraj mic sau
anorexigen marcat.
limitat se absorb din tubul digestiv. Aceasta este o cale destul de raional, deoarece
Sibutramina (meridia) este un anorexigen care inhib recaptarea neuronal a
glucidele (glucoza) sunt una din principalele surse de sintez a lipidelor n organism1.
noradrenalinei, serotoninei i dopaminei. Micoreaz concentraia n ser a acidului uric,
Cercetrile unor noi remedii pentru tratamentul obezitii se efectueaz preponde
benefic influeneaz asupra nivelului lipidelor.
rent printre substanele cu proprieti anorexigene. Astfel, descoperirea hormonului ce
Se absoarbe rapid i bine (77%) din tubul digestiv. O parte considerabil a prepa
lulelor adipoase leptinei (vezi cap. 15.1.), care inhib apetitul, a contribuit la obinerea
ratului se metabolizeaz la primul pasaj hepatic. Metaboliii formai posed activitate
leptinei recombinate. Administrarea ei la obezi provoac diminuarea masei corporale
anorexigen. Sibutramina i metaboliii preponderent se cupleaz cu proteinele plasma-
numai n cazul insuficienei leptinei endogene.
tice; se elimin prin rinichi.
Un rol important n reglarea masei corporale l posed neuropeptida Y, care mrete
Printre reaciile adverse s-au constatat aciunea vasopresoare, tahicardie, dereglri
apetitul. De aceea se fac studii intense de cercetare a antagonitilor acestei peptide.
de somn, cefalee, stimularea SNC, constipaie etc.
Pofta de mncare este inhibat i de melanocortin, care interacioneaz cu recep
Depistarea pe adipocitele a (33-adrenoreceptorilor i elucidarea aciunii lor stimu
torii specifici (MC4). Experimental s-a dovedit c agonitii acestor receptori micoreaz
lante asupra lipolizei i termogenezei a contribuit la cercetarea agonitilor acestor re
apetitul, iar antagonitii - l cresc. E clar c agonitii pot fi utilizai ca posibile remedii
ceptori ca preparate pentru tratamentul obezitii. Au fost obinui primii compui de
anorexigene.
acest tip i efectuate studii clinice preventive. Utilizarea acestor substane a contribuit
A fost descoperit peptida orexina, care stimuleaz apetitul. Substanele, ce blo
la diminuarea masei corporale excesive la pacieni, ns aprecierea de perspectiv a
cheaz receptorii orexinei, n principiu trebuie s diminueze pofta de mncare.
acestor compui ca anorexigene este nc dificil.
Un interes deosebit prezint colecistochinina, produs de celulele tubului digestiv.
Una din cile de tratament ale obezitii este limitarea absorbiei lipidelor n in
Ea nu numai c influeneaz unele funcii ale tractului gastrointestinal (vezi cap. 15),
testin. Aceasta se obine prin inhibarea lipazei, enzim necesar pentru absorbia gr
dar i funcioneaz n calitate de factor al saietii. Actualmente se cerceteaz compui
similor alimentare. Unul din aceste preparate este o r 1 i s t a t u 1 (xenical), care inhib
de perspectiv pentru practic, ce activeaz sistemul colecistochininei.
ireversibil lipaza n stomac i intestin. Ca urmare nu are loc hidroliza trigliceridelor
Astfel, cercetrile remediilor anorexigene s-au extins considerabil. Este indiscuta
alimentare n acizi grai liberi i monogliceride. Absorbia lipidelor (trigliceridelor, co
bil progresul n elaborarea principiilor noi n tratamentul obezitii, datorat succeselor
lesterolului) se reduce aproximativ cu 30% (la administrarea de 3 ori pe zi a preparatu
cercetrilor fundamentale ce au determinat noi inte pentru aciunea preparatelor. ns
lui). Nensemnat se deregleaz i absorbia vitaminelor liposolubile. nsi orlistatul se
dup importan, totui, pe primul loc rmne asocierea unei diete cu caloraj sczut cu
absoarbe ntr-o msur mic, circa 83% din preparat se elimin sub form neschimbat
activitate fizic suficient. Farmacoterapia n acest caz poart un caracter adjuvant.
prin scaun. Prin rinichi se elimin mai puin de 2%. Orlistatul se elimin complet timp
de 3-5 zile. Reaciile adverse sunt slab manifestate i depind de coninutul grsimilor Preparate utilizate n tratamentul obezitii
n alimente. De regul se constat chemri imperative la defecaie, dureri abdominale, Dozele terapeutice medii
diaree, grea, vom. Denumirea pentru aduli; calea de Formele de livrare
n afar de aceasta se folosesc diferii substitueni ai lipidelor cu un caloraj redus administrare
sau care slab se absorb din tubul digestiv. Organoleptic i dup consisten ei imit grsi
Fepranon - Phepranonum Intern 0,025 Drajee a 0,025
mile, de aceea cu succes se folosesc n culinrie. O 1 e s t r a este unul din aceti substi
tueni, care nu se absoarbe din intestin. Preparatul este un derivat poliasteric al sucrozei; Sibutramina - Sibutramine Intern 0,005-0,015 Capsule a 0,005 i 0,01
conine 6-8 lanuri laterale sub form de acizi grai. Orlistat - Orlistat Intern 0,12 Capsule a 0,12

1
Utilizarea preparatelor anorexigene fenfiuramina i dexfenfluramina n multe ri este interzis,
deoarece ele pot provoca hipertensiune pulmonar i afectarea valvuleior cardiace.
Din raie se va exclude pinea alb bogat n glucide sau se va limita esenial utilizarea ei.

Capitolul 24
PREPARATELE UTILIZATE N TRATAMENTUL
I PROFILAXIA OSTEOPOROZEI
'
n osteoporoz1 are loc micorarea masei i densitii oaselor, se modific microar-
h'itectonica, ceea ce conduce la creterea fragilitii lor i a riscului fracturilor (ver
tebrelor, colului femural etc.) i deseori este cauza invalidizrii i letalitii precoce
a Vrstnicilor. Tratamentul acestor bolnavi este durabil i necesit resurse financiare
cbirsiderabile. Frecvena mare a osteoporozei la persoanele n etate i de vrst medie a
stimulat cercetri intense a unor remedii eficiente pentru tratamentul i profilaxia aces-
teitpatologii.
- esutul osos2 permanent se rennoiete. n procesul ntregii viei are loc resorbia
osului (datorit activitii osteoclatilor) i formarea unui esut nou (osteoblatii). Masa
esutului osos atinge maximum ctre 30 ani i apoi treptat scade; ctre 75 ani ea se re
duce cu 30-50%. Osteoporoza survine la dereglarea echilibrului dintre resorbia osului
i;formarea lui. Acest echilibru este reglat de un ir de substane endogene: hormonii
sexuali; hormonul glandei paratiroide, hormonul de cretere, corticosteroizi, calcitoni-
ri-vitamina D i metaboliii ei; proteine speciale ce regleaz activitatea osteoclatilor
(osteoprotegei'in etc), citokine, ionii de calciu. n afar de aceasta un rol important n
meninerea masei i structurii oaselor l au efortul mecanic i factorii genetici.
Preparatele, care exercit efect benefic n osteoporoz, pot fi prezentate prin urm
toarele grupe:
,! l : I Hormonii, analogii i derivaii lor
I,-: 1 . Hormonii sexuali (estrogenii, androgenii).
2. Calcitonineie.
..u II. Metaboliii activi ai vitaminei D3 (alfacalcidol, calcitriol).
/ III. Preparatul combinat de origine animalier (oseina-hidroxiapatit).
gr IV. Remediile sintetice:
-. 1. Bifosfonaii (etidronat, pamidronat, alendronat etc.).
2. Fluorurile (fluorura de sodiu, monofluorfosfat de sodiu).
3. Srurile de calciu (carbonat de calciu, citrat etc).
4. Anabolizantele steroidiene (retabolil, fenobolin).
1
Osteoporoza se subdivizeaz n primar (senil, postmenopauzal - climacteric) i secundar
(survine n urma utilizrii glucocorticoizilor, heparinei, tiroxinei i altor preparate, precum i n
unele maladii endocrine - tireotoxicoz, hiperparatireoz, hipogonadism). Osteoporoza se dez
volt de asemenea la imobilizarea ndelungat, n starea de imponderabilitate.
2
esutul osos const din partea mineral - preponderent din hidroxiapatit [Ca)0 (
(OH),], precum i din cea organic-osteoid (sin.osein; include colagen, proteine necola-
Lgenice, lipide).
' Mecanismul efectului curativ n osteoporoz a metaboliilor activi ai vitaminei D3 i a srurilor
de calciu nu este definitivat. Fr ndoial aceste preparate contribuie la mineralizarea oaselor.
Ins. unii autori consider c ele au i aciune antiresorbtiv.
FARMACOLOGIE - 535
Eficacitatea farmacoterapeutic a substanelor enumerate este determinat de ca
pacitatea lor de a restabili ntr-o msur sau alta echilibrul dereglat dintre formarea i
resorbia osului. Reieind din direcia principal de aciune a preparatelor, ele se pot
clasifica astfel.
Osteoporoza cel mai des survine la vrstnici i este cauzat, de obicei, de micora
rea sintezei hormonilor sexuali. Mai frecvent de osteoporoz sufer femeile cu vrsta
peste 50-55 ani. Aceasta este determinat de deficitul estrogenilor n perioada menopa
uzei. n cazul dezvoltrii osteoporozei la 1/3-1/6 femei apar fracturi.
Sursa principal de profilaxie n acest caz sunt estrogenii, care se utilizeaz timp de
5-10 ani. Acetea exercit aciune inhibitoare asupra osteoclatilor, micornd resorbia
esutului osos. n acest caz crete probabilitatea apariiei cancerului glandei mamare
i miometrului, din care cauz raional va fi utilizarea concomitent a estrogenilor i
progestativelor. Se presupune c aceast asociere a hormonilor reduce riscul tumorilor
respective.
Preparatele ce inhib resorbia Preparatele ce contribuie la formarea i
esutului osos mineralizarea esutului osos
Estrogenii Preparatele fluorului
Calcitonineie Anabolizantele steroidiene
Biofosfonaii
Oseina - hidroxiapatita
Preparatele de calciu1
Preparatele de stroniu
Metaboliii activi ai vitaminei D.1
n osteoporoza postmenopauzal se folosesc i metaboliii activi ai vitaminei D3,
bifosfonaii, calcitonina i preparate care inhib procesul de resorbie a esutului osos
i/sau ce stimuleaz formarea lui.
Calcitonina, produs de celule speciale ale glandei tiroide, este unul din reglato
rii naturali ai homeostazei calciului (vezi cap. 20.2.3). Aciunea ei preponderent este
ndreptat asupra esutului osos: inhib activitatea osteoclatilor i astfel diminuiaz
resorbia. Au fost obinute diferite preparate ale calcitoninei. Calcitonina sintetic uma
n (sibacalcin), calcitonina natural din porcine (calcitrin), calcitonina sintetic din
somon (miacalcicul), calcitonina din anghil (elcatonin). n practica medical cel mai
frecvent se utilizeaz miacalci. Se administreaz subcutanat, intramuscular i intrana-
zal (aerosol). Deoarece miacalcina micoreaz nivelul calciului n snge se vor utiliza
srurile de calciu. Miacalcica se indic n osteoporoza postmenopauzal, senil, corti-
costeroid. Calcitonina, n afar de influena asupra metabolismului calciului, posed
efect analgezic marcat, de aceea este raional de a folosi preparatele calcitoninei n
osteoporoz cu sindrom algic.
Reaciile adverse se dezvolt frecvent: sunt posibile grea, diminuarea apetitului,
hiperemia pielii etc. La unii pacieni survine rezistena la preparat ca urmare a formrii
anticorpilor sau diminurii numrului receptorilor cu care interacioneaz miacalcicul.
ntreruperile n tratament reduc posibilitatea dezvoltrii rezistenei fa de preparat. In
timpul tratamentului pot fi alternate preparate din diferite surse.
 536 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 537
Conform unor date, teriparAtidul (segment de aminoacid al hormonului Structura chimic a unor bifosfonai1
paratiroidian uman; PT G 1-34) la utilizarea intermitent (fracionat) n doze mici sti NIL,
muleaz osteoblatii i mrete densitatea trabeculilor osului ceea ce este benefic n
osteoporoz. Ins aceste date necesit studii suplimentare.
O" CH3 O-
o- (CH2)3o-
Un rol important n reglarea calciului le revine metaboliilor activi ai vitaminei
Ds
(calcitriol, alfacalcidiol). Ei contribuie la absorbia calciului i fosforului n intestin,
=0
= P c P=O
la reabsorbia calciului n tubii renali, stimuleaz mobilizarea calciului i fosforului
O OH o- OH o-
din oase i penetrarea lor n plasm. La saturaia acesteia crete mineralizarea oaselor. Etidronat Alendronat
Preparatele respective micoreaz nivelul hormonului paratiroidian. Se utilizeaz n hi-
pocalciemie (inclusiv i n hiperparatireoz), precum i n osteoporoz.
/CH3
Calcitriolul se absoarbe bine din intestin. Concentraia maxim a ionilor de H3C4N jCH2)4
calciu n snge se determin aproximativ peste 10 ore. Durata aciunii 3-5 zile. Prepara I
tul se metabolizeaz n ficat. Se elimin preponderent prin bil n intestin. Se adminis o- (CH2)2o-
treaz intern i intravenos.
Alfa-calcidolulare proprieti similare, ns, spre deosebire de calcitriol,
O=P c P=O
I
mai rar provoac hipercalciemie marcat.
I o-
O'

OH
n osteoporoz se indic de asemenea preparatul complex osein hidro-
x i a p a t i t (osteogen) obinut din esutul osos al animalelor. Se consider c aces Iban drenat
ta activeaz activitatea osteoblatilor i respectiv stimularea formrii esutului osos,
inhib osteoclatii diminund resorbia osoas. ns mecanismul de aciune al acestui Bifosfonaii ru se absorb din tubul digestiv (< 10%), de aceea se administreaz
preparat necesit precizri. Reaciile adverse practic lipsesc. De regul se combin cu pe nemncate. Circa jumtate din substana absorbit se depoziteaz n oase, restul se
alte preparate. elimin sub form neschimbat prin rinichi. Se administreaz preparatele i parenteral
Micorarea aportului calciulului n organism poate cauza formarea insuficient (prin perfuzie intravenoas).
a hidroxiapatiei n esutul osos, ceea ce faciliteaz dezvoltarea osteoporozei. Aceste Preparatele se suport bine. Printre reaciile adverse ale pamidronatului este mar
dereglri pot fi anihilate prin administrarea preparatelor de calciu1 (se folosesc diferite cat aciunea iritant, de aceea el se administreaz numai parenteral. Etidronatul poate
sruri - carbonat, citrat etc.). Utilizarea lor este binevenit preponderent cu scop profi deregla mineralizarea oaselor i provoca osteomalacie. Mai inofensivi n acest aspect
lactic. Preparatele se administreaz enteral. sunt bifosfonaii de generaiile II-III, n special alendronatul. n doze mari exercit
Printre preparatele sintetice o utilizare larg n tratamentul osteoporozei o au de o aciune iritant nensemnat, ns aceasta nu mpiedic utilizarea lui enteral timp
rivaii acidului pirofosforic - bifosfonaii2 (etidronat, pamidronat, alendronat etc. vezi ndelungat.
structurile). Aceste substane se fixeaz puternic cu cristalele hidroxiapatitei din oase Bifosfonaii se indic nu numai n osteoporoz, ci i n maladia Paget2, hipercal
i datorit stabilitii chimice i biologice se menin n esutul osos timp de mai multe ciemie, hiperparatireoz, precum i n afeciunile osoase ale maladiilor tumorale. Unul
luni, civa ani. n procesul resorbiei oaselor are loc eliberarea local a bifosfonailor. din preparatele utilizate n ultima patologie, ndeosebi cnd osteoliza se manifest prin
In acest caz ei diminuiaz activitatea i numrul osteoclatilor i respectiv micoreaz dureri, este clodronatul de sodiu (bonefos). Din tubul digestiv se absoarbe
intensitatea resorbiei osului. Bifosfonaii influeneaz de asemenea asupra osteoblati ru. Biodisponibilitatea 1-2%. n cazul necesitii unor concentraii mari, preparatul se
lor, reducnd aciunea lor stimulatoare asupra osteoclatilor. indic intravenos. Se distribuie rapid n esuturi. Are o afinitate mare fa de oase. Din
Un interes deosebit prezint bifosfonaii care practic nu inhib calcificarea oaselor organism se elimin prin rinichi ( ~ 70% din substana nemodificat se excret n prima
i nu provoac osteoinalacie (de exemplu, alendronatul). De aceea astfel de preparate se zi). Se administreaz intravenos i intern.
prescriu pentru o perioad. Preparatul se suport bine. Din reaciile adverse mai frecvent se constat deregl
rile dispeptice (grea, vom, dureri, diaree etc.). Mineralizarea oaselor o deregleaz
1
Se livreaz preparate combinate care conin calciu: vitrum calciu+ vitamina D3 (calciu car ntr-o msur mai mic dect ca etidronatul.
bonat + calciferol), precum i osteonag i osteomag forte. n componena ultimelor intr calciu Pamidronatul disodic (aredia) de asemenea se administreaz preponde-
carbonat, colecalciferol, Mg, cupru, zinc, mangan, bor.
2
Se evideniaz bifosfonai de 3 generaii: I - etidronat, clodronat, Il-alendronat, pamidronat, III- vezi capitolul respectiv.
' Structurile altor preparate utilizate n osteoporoz
residronat, ibandronat (bondronat). Deorcbirea principal ntre preparatele din diferite generaii 2
Boala Paget a vaselor (ostoza deformant) se caracterizeaz prin deformarea multor oase cu o
const n gradul de inhibiie a calcificrii oaselor i capacitatea de a provoca osteomalacie. Acest hiperostoz marcat, ngroarea i curbarea oaselor, precum i prin restructurarea patologic a
efect nedorit se micoreaz de Ia I la - generaie. esutului osos.
538 D. A. HARCHEVICI
rent n osteoliz i hipercalciemie1, ce survine n unele tumori maligne, cu metastazare
FARMACOLOGIE
Preparate uti lizate n tratamentul i profilaxia

______

n esutul osos (n cancerul mamar, al cilor respiratorii, mielom etc). Preparatul inhib osteoporozei
resorbia oaselor i micoreaz nivelul calciului n plasm. Aceasta diminuiaz progre
sarea afeciunii tumorale a oaselor, micoreaz durerea. Preparatul se administreaz Doza terapeutic medic
Denumirea1 pentru aduli; calea de Forma de livrare
prin perfuzie intravenoas. Din reaciile adverse sunt posibile febra, dereglrile dis-
peptice, mialgia, limfocitopenia, anemia, hipocalciemia, hipofosfatemia, hipomagnezia, administrare
reaciile alergice etc. Etidronat - Etidronate intern 0,005 g/kg Comprimate a 0,2 i 0,4 g
Referitor la fluorcii, dei sunt utilizai de mult timp, nu exist o prere unic despre Pamidronat - Pamidronate intravenos 0,015 g Flacoane ce conin 0,015 g
raionalitatea folosirii lor n osteoporoz. Totodat muli clinicieni continu s indice sau 0,03 g substan uscat (se
aceste preparate menionnd un anumit efect pozitiv. Acesta este cauzat de stimularea dizolv nainte de utilizare).
osteoblatilor i intensificarea proliferrii lor. Unul din factorii ce limiteaz utilizarea Comprimate a 0,1 g
Alendronat -- Alendronate intern 0,01 g
fluorailor este diapazonul terapeutic mic. n afar de acestea ei provoac multe reacii
adverse: afectarea esutului osos (fluoroz), tubului digestiv (grea, vom, dureri, he
moragii), osteomalacie etc. Din grupul fluorailor mai puin toxic este monofluoro-
fosfatul de sodiu.
Ranelatul de stroniu (bivalos) este un nou preparat n tratamentul
osteoporozei. El stimuleaz procesul de formare a osului i inhib reabsorbia. Bine se
absoarbe din tractul gastro - intestinal. Biodisponibilitatea 27%. Se suport bine. Une
ori poate aprea grea, vom, cefalee. Ranelatul de stroniu este permis pentru practica
medical. Totui preparatul necesit cercetri clinice mai vaste, ndeosebi referitor la
inofensivitate.
Anabolizantele steroidiene mresc masa esutului osos, astfel ntrziind dezvoltarea
osteoporozei. Ins ele sunt cauza unor efecte nedorite (masculinizarea, majorarea nive
lului lipoproteinelor cu densitate mic, diminuarea lipoproteinelor cu densitate mare,
dereglarea funciei ficatului etc.), din care cauz sunt folosite limitat (ndeosebi la femei
n perioada postmenopauzal).
In osteoporoz deseori se combin preparate cu diferite mecanisme de aciune. Un
component frecvent al terapiei complexe sunt srurile de calciu.
Unele preparate, care nu au importan direct n tratamentul acestei patologii, pot
influena echilibrul ionilor de calciu. Astfel, diureticele tiazidice micoreaz excreia
ionilor de calciu (posibil, prin creterea reabsorbiei lor n tubii distali). Dac tiazidele
se folosesc timp ndelungat (luni) n osteoporoz ele pot crete densitatea esutului osos
i micora frecvena fracturilor.
Un alt diuretic, furosemidul, de rnd cu creterea marcat a diurezei reduce reab
sorbia ionilor de calciu n segmentul ascendent al ansei Henle, ca rezultat se intensific
eliminarea calciului. Similar acioneaz i acidul etacrinic.
Astfel, diferite diuretice exercit influen variat asupra metabolismului calciului.

1
Tumorile pot induce resorbia oaselor fie nemijlocit n metastazele n oase, fie humoral prin
inducia factorilor osteolitici. Dale referitoare la hormoni i vitamine vezi n capitolele respective.
 FARMACOLOGIE 541
Capitolul 25 Un mecanism uricozuric similar posed probenecidul i eta
mida. In afar de aceasta, ambele preparate, ca i anturanul, micoreaz eliminarea
benzilpenicilinei i altor substane, ce se elimin n tubii renali prin secreie.
PREPARATELE ANTIGUTOASE
Probenecidul este un derivat al acidului benzoic. La administrarea enteral se ab
soarbe bine. Concentraia maxim n plasm se creaz n mediu peste 3 ore. Acio
Guta se manifest prin creterea concentraiei acidului uric n snge, depunerea neaz ndelungat (t1/2 este de 8-10 ore). Cea mai mare parte din preparat se cupleaz
microcristalelor lui n articulaii i alte esuturi, precum i prin formarea calculilor din cu proteinele plasmatice. Eliminarea se face prin secreie tabular. Probenecidul poate
acid uric (urailor) n cile urinare. Acidul uric este produsul final al metabolismului ba
irita mucoasa tractalui gastrointestinal, provoac reacii alergice cutanate, poate forma
zelor purinice. Se elimin din organism prin rinichi. In glomerulul renal are loc filtrarea
calculi renali.
acidului uric (95% din concentraia plasmatic), care practic se reabsoarbe complet n
Structura chimic a unor antigutoase
tubii contori proximali. Etapa a doua constituie secreia acidului uric n tubii proximali
i reabsorbia activ ulterioar (80%).
Din remediile utilizate n tratamentul gutei fac parte preparatele care micoreaz
coninutul acidului uric n snge, precum i preparatele antiinflamatoare. Micorarea
concentraiei acidului uric n plasma sanguin poate fi atins pe dou ci:
1) mrind eliminarea acidului uric din organism;
2) inhibnd formarea acidului uric. C2H5
Etamid
Preparatele, care favorizeaz elimi
narea acidului uric, se numesc substane
H3C-CH2-CHK 0-,
uricozurice. Din ele fac parte anturanul,
etamida, probenecidul (fig. 25.1), utili H,0CHrCHfN-srlJ

zate pentru profilaxia crizelor gutoase.

Sulfinpirazona (anturanul)
reprezint derivatul pirazolonei (dup
structur se aseamn cu butadiona). n
doze mari inhib reabsorbia acidului
uric n tubii renali proximali i mrete
eliminarea lui prin urin. n doze mici
inhib secreia acidului uric, reinndu-1
n organism. Oprim eliminarea (secre
ia) benzilpenicilinei de ctre rinichi.
Dup cum s-a menionat mai sus,
anturanul inhib agregarea plachetar
(capitolul 19; 19.1). Se absoarbe bine
din tractul gastrointestinal.
Durata aciunii este aproximativ de
10 ore. Preparatul i metaboliii lui sunt
eliminai prin rinichi.
Dintre reaciile adverse cea mai
caracteristic este iritarea mucoasei Fig 25.1. Principiul de eliminare a acidului uric
gastrointestinale (de aceea preparatul de ctre rinichi i localizarea aciunii remediilor
se administreaz odat cu hrana), sunt
posibile reacii alergice, litiaza n cile
urinare, rar - inhibarea hematopoiezei.
Sulfinpirazona Probenecid
Probenecid
Etamid
Benzbromaron
Etamida de asemenea este un derivat al acidului benzoic. Este asemntoare cu
probenecidul dup structura chimic. Din intestin se absoarbe bine. Se suport bine.
Sunt posibile reacii dispeptice, depunerea urailor n urin i formarea de calculi.
Un remediu uricozuric eficient este benzbromaronul (normurat, hipuric).
El inhib reabsorbia acidului uric n tubii proximali. n afar de aceasta, inhib sinteza
bazelor purinice i micoreaz absorbia acidului uric n intestin. Se absoarbe complet
din tractai gastrointestinal. Este bine suportat. Unii pacieni pot prezenta diaree i erup
ii cutanate.
n calitate de remediu antigutos uneori se utilizeaz urodanul. Se consider c ingre-
dienii acestei pulbere compuse (srurile piperazinei i litiului) formeaz cu acidul uric compui
uor solubili, care favorizeaz eliminarea acidului uric din organism.
efect inhibitor Din preparatele, care inhib sinteza acidului uric n organism, face parte a 1 o pu
ri n o 1 u 1 (milurit). Este un analog structural al hipoxantinei. n organism se transform
n aloxantin, care de asemenea mpiedic formarea acidului uric, ns dup activitate
uricozurice (este dat schema nefronului): cedeaz alopurinoluiui. Mecanismul de aciune al ambilor compui se explic prin ac
1-filtrri; 2,4 - reabsorbia; 3 - secreia. iunea inhibitoare asupra xantinoxidazei (vezi schema 25.1) ce prentmpin formarea
acidului uric din hipoxantin i xantin. Pe fundalul aciunii alopurinoluiui, n loc de
acid uric cu urina se elimin hipoxantina i xantina, care sunt mai solubile.
542 D. A. HARCHEVICI
Alopurinolu] se absoarbe rapid din intestin. Concentraia maxim n plasm se de
FARMACOLOGIE -

reacie inflamatorie, cauzat de microcristalele de acid uric (urai) depuse
- 543
n esutul
termin peste 1-2 ore. Normalizarea coninutului acidului uric n plasma sanguin se conjunctiv, este necesar folosirea remediilor antiinflamatoare, care nltur durerea i
constat peste 7- 1 0 zile, iar resorbia depozitelor tisulare - peste cteva luni. Alopurino- inflamaia. n acest scop se pot administra glucocorticoizii i antiinflamatoarele nestero-
lul i metaboliii si se elimin prin rinichi. Aproximativ 20% din alopurinolul neabsor idiene (butadiona, indometacina etc.1). Aciune antiinflamatoare puternic manifestat
bit se elimin prin intestin. Preparatul se suport bine. n gut, o 1 c h i c i n a, alcaloid din brndua de toamn (Colchicum automnale L).
Colchicina inhib activitatea mitotic a granulocitelor i altor celule mobile (interacio-
nnd cu proteinele microtubulare). Inhib migrarea granulocitelor n focarul inflamator.
Micoreaz producerea de glicoproteine, lactat i unele enzime, ce survine n fagocitoza
cristalelor de urai de ctre granulocite i favorizeaz dezvoltarea procesului inflamator.
Reine depozitarea microcristalelor de acid uric n esuturi. Toate aceste particulariti
se manifest prin efect antiinflamator. Ultimul se dezvolt relativ rapid i criza gutoas
se cupeaz n timp de cteva ore.
Colchicina scade temperatura corpului, mrete presiunea arterial, inhib centrul
respirator, deregleaz transmisiunea neuromuscular. Din tractul gastrointestinal se ab
Purinele Hipoxantina Xantinoxidaza Xantina Xantinoxidaza acidul uric
(2,6,8- trioxipurina) soarbe bine. Concentraia plasmatic maxim se determin peste aproximativ 60 minu
OH
te. Colchicina se elimin mai ales prin intestin i, n msur mai mic (10-20%), prin
rinichi n decurs de cteva zile. Colchicina se utilizeaz preponderent pentru jugularea
crizelor acute de gut, uneori pentru prevenirea lor.
Colchicina e foarte toxic i are un diapazon terapeutic ngust; reaciile adverse
sunt destul de frecvente. Afeciunile gastrointestinale sunt cele mai tipice, deoarece col
O efect inhibitor
chicina se cumuleaz aici n cantiti considerabile. Ele se manifest prin grea, vom,
Schema 25.1. Localizarea aciunii alopurinolului. diaree, dureri n abdomen. Provoac de asemenea leucopenie, care apoi trece n leucoci-
toz. La administrarea ndelungat se poate dezvolta agranulocitoza, anemia aplastic,
Sunt posibile reacii alergice cutanate, dereglri dispeptice, acutizarea gutei, rar alopecia i alte efecte adverse.
- oprimarea leucopoiezei i anemii aplastice. n tratamentul gutei este eficient utilizarea asociat a preparatelor cu diferite me
Grupele de remedii antigutoase menionate sunt utilizate n guta cronic (tabelul 25.1). canisme de aciune (de exemplu, alopurinol + anturan; colchicina + probenecid etc.).
Scopul principal const n normalizarea metabolismului acidului uric pentru pre Preparate antigutoase
ntmpinarea acceselor de gut. n accesele acute de gut, care se manifest printr-o
Dozele terapeutice
Tabelul 25.1 medii pentru
Preparatele antigutoase Denumirea preparatului aduli; cile de Formele de livrare
Direcia aciunii Indicaii pentru utilizare administrare a
principale preparatelor
Profilaxia acceselor de gut Jugularea accesului acut de gut
Preparatele ce contri Sulfmpirazon
buie la eliminarea aci Probenecid
Etamid Aethamidum Intern 0,35 g Comprimate a cte 0,35 g
Sulfmpirazon - Sulfinpyrazone Intern 0, 1 g Comprimate a cte 0,1 g
dului uric (uricozuri- Etamid
Benzbromaron- Benzbromarone Intern 0,1 g Comprimate a cte 0, 1 g
cele) Benzbromaron
Remediile ce inhib Alopurinol Alopurinol - Allopurinolum Intern 0,1 i 0,3 g Comprimate a cte 0,1 i 0,3 g
fonnarea acidului uric
Colchicina
Preparatele Diclofenac de sodiu
antiinflamatoare Butadiona
Indometacina Glucocorticoizi 1
n acest caz sunt contraindicai salicilaii, deoarece, administrai n doze terapeutice, inhib
secreia acidului uric n tubii renali i intensific fenomenele gutoase.
 '

!..PREPARATELE

MEDICAMENTOASE CE INHIB INFLAMA I A

FARMACOLOGIEI, -545
-
_ Tabelul 26.1
Prostanoizii, receptorii i efectele lor

I INFLUENEAZ PROCESELE IMUNE (capitolele 26-27) Prostanoizii Receptorii Efectele principale
PGE,' ER ER; Contracia musculaturii bronhiilor i TCI
Capitolul 26
ER, Relaxarea musculaturii bronhiilor, vaselor i TGI
PREPARATELE ANTIINFLAMATOARE Contracia muchilor bronhiilor, uterului, inhibarea secreiei de
ER, acid clorhidric i creterea secreiei de mucus; inhibiia lipolizei,
diminuarea eliberrii mediatorilor n sistemul nervos vegetativ
Dup cum se tie, inflamaia este o reacie universal a organismului la aciunea
diferitor factori endogeni i exogeni. Din ei fac parte agenii patogeni ai infeciilor bac ER, Vasodilataia
teriene, virotice i parazitare, precum i cei de natur alergic, fizic i chimic. Ei pro PGF, FR : Contracia uterului
voac reacii locale i sistemice generalizate. Reaciile inflamatorii, ce survin n multe Vasodilataia (vaselor mezenteriale, coronariene, renale)
PGDj DR': i' vasbconstricia (vaselor pulmonare); inhibarea agregrii
forme de patologie de genez infecioas i neinfecioas, pot avea un caracter destul de plafchetare; relaxarea miometrului i musculaturii TGI
manifest i provoac dereglarea funciilor organelor i esuturilor. Reieind din aceast,
PGI, (pro- IR : Inhibarea agregrii plachetare; vasodilataie
e clar c, n afar de terapia etiotrop (dac ea e posibil), o mare nsemntate practic staciclina
are inhibiia raional a procesului inflamator. n prezent medicaia antiinflamatoare , TR Stimularea agregrii plachetare; vasoconstricie
este un component obligatoriu al farmacoterapiei multor boli i stri patologice. (tromboxanl
Inflamaia este un proces complex, reglat de multe substane endogene. Aceste sub
stane endogene sunt produse de diverse elemente celulare, care particip la inflamaie Metaboliii acidului arahidonic, preparatele i derivaii lor sintetici,
(leucocitele polimorfonucleare, macrofagii, celulele endoteliale, trombocitele). Ele se inhibitorii biosintezei lor i blocantele receptorilor
cret aa substane biologic active precum: prostaglandine, leucotriene, NO, factorul Derivaii
Preparatele Inhibitorii Inhibitorii Blocantele
activator al trombocitelor (FAT, PAF1), histamina, unele interleukine etc2. De aceea po Liganzii sintetici ai ciclooxigenazei altor
liganzilor liganzilor receptorilor
sibilitile reglrii farmacologice a inflamaiei sunt destul de variate. De obicei ele se endogeni endogeni (COX) enzime
endogeni
reduc la inhibarea formrii i eliberrii substanelor ce stimuleaz procesul inflamator.
Prostoglandina F_ Dinoprost Carboprost Inhibitorii
Referitor la crearea unor noi preparate antiinflamatoare, un mare interes prezint Prostoglandina K Dinoproston Mizoprostol COX-1:
compuii care influeneaz formarea substanelor biologic active din fosfolipidele mem- Prostoglandina Ej Alprostadil Acid
branare, antrenate la procesul inflamator (schema 26.1; tab.26.1)3. Direcia principal acetilsalicilic n
doze mici
de aciune a acestor remedii se reduce la urmtoarele: Inhibitorii
1. Inhibarea fosfolipazei A2, care controleaz formarea prostanoizilor (prostaglan- Epopro- COX-1-2:
Prostaciclina Acid
dinelor, tromboxanului), leucotrienelor, PAF; aa acioneaz glucocorticoizii. (PGI,) stenol acetilsalicilic
2. Inhibarea ciclooxigenazei, care regleaz biosinteza prostaglandinelor (preparate Ibuprofen
le antiinflamatoare nesteroidiene). Diclofenac sodic
3. Blocarea receptorilor prostanoizilor (de exemplu, antagonitii tromboxanului Indometacin
sulotroban) Piroxicam
Inhibitorii
4. Blocarea 5-lipooxigenazei, ce particip la formarea leucotrienelor zileuton (acolat). COX-2:
5. Blocarea receptorilor leucotrienici (pentru LTD4 - zafirculast). Celecoxib
6. Blocarea receptorilor cu care interacioneaz PAF (analogul PAF - alprazolam). Tromboxan Inhibitorii Inhibitorii Blocantele
(TXA2) COX-1; tromboxan receptorilor
Inhibitorii sintetazei tromboxanici
1
De la platelet activating factor - factorul activator al trombocitelor. Lipid biologic activ. Se COX-1-2 Dazoxiben Daltroban
formeaz din fosfolipide sub influena fosfolipazei A2 n multe celule, participante la procesul Leucotriene Inhibitorii Blocantele
inflamator (n trombocite, neutrofile, monocite, macrofagi, eozinofile, rinichi, endoteliu). Se re (cisteinil 5-lipooxige receptorilor
fer la mediatorii inflamaiei. Particip de asemenea la dezvoltarea reaciilor alergice. Provoac leucotriene; nazei leucotrienici
vasodilataie, crete permeabilitatea vaselor, induce hemotaxisul leucocitelor, activizeaz leuco- CysLT) Zileuton (CysLT)
citcle, intensific agregarea plachetar, produce spasmul musculaturii netede. Zairlucast
2
Astfel de compui deseori se numesc mediatorii inflamaiei.
3
Deseori metaboliii acidului araliidonic se numesc licozanoide (de la grec. licosa - douzeci). ' Nu se cunoate tipul receptorilor pentru urmtoarele efecte ale PGE2 : mrirea temperaturii
corpului, inhibarea proliferrii limfocitelor T, inhibarea activitii macrofagilor, stimularea eli
acidul arahidonic este un acid gras nesaturat cc conine 20 atomi de carbon).
berrii corticosteroizilor i a critropoetinei.
 FARMACOLOGIE 547
546 D. A. HARCHEVICI
(- 1; -11 se produce n condiii normale i regleaz formarea n organism a pros
n tabelul 26.2 sunt prezentai prostanoizii i leucotrienele, preparatele i derivaii tanoizilor. Producerea COX-2 este indus de procesul inflamator2. De aceea a aprut ne
lor, deasemenea i substanele cu ifluen asupra biosintezei liganzilor endogeni i re
cesitatea de a cerceta substanele, care acioneaz asupra diferitor tipuri de oxigenaze.
ceptorii lor. Toate acestea sunt prezentate cu referin la esuturile periferice.
Un interes deosebit prezint cutarea inhibitorilor selectivi ai COX-2, deoarece
Dup structura chimic remediile antiinflamatoare se clasific n preparate steroi-
aceasta asigur procesul antiinflamator, micoreaz probabilitatea dezvoltrii multor re
diene i nesteroidiene.
acii adverse determinate de inhibarea biosintezei fiziologice (ce nu are nici o legtur
Din antiinflamatoarele steroidiene (A1S) fac parte glucocorticoizii. Mecanismul
cu procesul inflamator) a prostanoizilor. Au trecut cercetrile clinice primii inhibitori
aciunii lor antiinflamatoare e determinat de inhibarea fosfolipazei A2, necesar pentru selectivi COX-2 i de aceea este raional de a clasifica antiinflamatoarele nesteroidiene
sinteza acidului arahidonic (schema 26.2). Conform unor date, glucocorticoizii nu exer
n modul urmtor (schema 26.3):
cit influen direct asupra fosfolipazei, ci contribuie la sinteza i eliberarea grupei de
I. Inhibitorii neselectivi ai ciclooxigenazei 1 i 2 (COX-
substane endogene - lipocortinele (sinonimul - anexine), care i inhib enzima respec
1 + COX-2)
tiv. Lund n considerare, c glucocorticoizii influeneaz asupra sintezei acidului ara
Derivaii acidului salicilic
hidonic, se poate conchide c n aciunea lor antiinflamatoare are importan nu numai
Acid acetilsalicilic3
oprimarea sintezei prostanoizilor, dar i a oxiacizilor i leucotrienelor, precum i a fac
Derivaii acidului antranilic (orto-aminobenzoic)
torului ce activizeaz trombocitele (schema 26.1 .)*. Mai detaliat despre farmacodinamia
Acid mefenamic
glucocorticoizilor vezi capitolul 20; 20.5.
Acid flufenamic
Derivaii acidului indolacetic
Indometacin
Derivaii acidului fenilacetic
Diclofenac sodic
Derivaii acidului fenil-propionic
Ibuprofen
Derivaii acidului nafiilpropionic
Naproxen Oxicamii Piroxicam
II. Inhibitorii selectivi ai c i 1 o o x i g e n a z e i -2 (COX-2)
Celecoxib
Majoritatea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AMS) au aciune antiinflamatoare,
Q - efect inhibitor analgezic i antipiretic.
Dup cum s-a menionat, mecanismul aciunii antiinflamatoare al acestor preparate
- efect stimulator
este cauzat de inhibarea ciclooxigenazei necesar pentru sinteza endoperoxizilor ciclici.
LC - lipocortine Ca rezultat se micoreaz producerea de prostanoizi. Aceasta duce la atenuarea
Inflamaie Durere Febr manifestrilor inflamaiei: hiperemia, edemul, durerea.
Mecanismul aciunii analgezice este determinat de influena acestor preparate asu
Schema 26.2. Influena preparatelor antiinflamatoare asupra biosintezei prostaglandinelor.
pra sintezei prostaglandinelor (n urma inhibiiei ciclooxigenazei; fig 26.1). Dup cum
Dintre compuii nesteroidieni cu activitate antiinflamatoare fac parte substanele se tie, prostaglandinele provoac hiperalgezie - crete sensibilitatea nociceptorilor c
tre agonitii chimici i mecanici. De aceea inhibarea sintezei prostaglandinelor (PGE2,
care exercit influen inhibitoare asupra ciclooxigenazei i astfel diminuiaz biosin-
teza prostanoizilor (prostaglandinelor i tromboxanului). n ultimii ani s-a demonstrat PGF,a, PCI2) prentmpin dezvoltarea hiperalgeziei. Pragul sensibilitii la stimulii al-
c exist cel puin dou tipuri de ciclooxigenaze - tipul 1 i tipul 2. Ciclooxigenazal
gogeni crete.

1
Abreviatura a fost mprumutat din literatura englez (de la cyclooxygenase).
2
ns COX-2 se fonneaz i n lipsa inflamaiei (n SNC, rinichi, oase, organe reproductive,
unele tumori).
' Glucocorticoizii inhib de asemenea inducerea ciclooxigenazei-2. Aceasta esta determinat, fie 2 Acidul acetilsalicilic n doze mici inhib selectiv ciclooxigenaza- 1 (n astfel de doze preparatul
de inhibiia proteinei speciale (AP-1), care activizeaz transcripia acestui ferment, fie de aciu .:
are aciune antiagregant).
nea asupra genei corespunztoare.
 548 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 549
Fosfolipide

Acid

fiziologice) msur de inflamaie)

Prostaglandin
sintetaza
_ _
ciclici

Prostaglandina E

PG-E2 Prostaciclin Tromboxan PG-E2, prostaciclin,

Acui-
ne
Aciune gastro-
protectoare
: i Crete
agregarea
'
tromboxan
Inflamaie 4
_ - + Ali
mediatori ai
Durere inflamatiei
. gstro- tromboci-
Tremor
: protec-
: toare
Scade agregarea - felor
:
trombocitclor f? ' '

Vasocon- :
.Vasodilatatie stricic

Influena asupra .
*
_ efect inhibitor
influen asupra microcirculaiei i a permeabilitii capilare
funciei renale
Fig. 26.1. Mecanismul aciunii analgezice a acidului acetilsaliciiic.
Schema 26.3. Inhibitorii ciclooxigenazei (COX).

Importana proprietilor antiinflamatoare a substanelor n diminuarea durerii e

De obicei efectul analgezic al acestor preparate este marcat ndeosebi n inflama-
ie'. In aceste condiii n focarul inflamator are loc eliberarea i interaciunea prosta-
glandinelor i altor mediatori ai inflamaiei. Prostaglandinele, dup cum s-a menionat,
provoac hiperalgezie i pe acest fondai, se intensific reacia dureroas la bradikinin,
histamin i ali mediatori cu activitate nociceptiv (la fel ca i la iritarea mecanic).
De aceea inhibarea sintezei prostaglandinelor contribuie la efectul analgezic, care n
inflamaie e deosebit de manifest.
' O poziie deosebit ocup ketorolakul. Este un derivat al acidului heteroarilacetic. Din inhibi
torii ciclooxigenazei periferice el este cel mai eficient analgezic, comparabil cu al analgezicelor
opioide. Ins, aciunea antiinflamatoare e slab pronunat. Posed de asemenea efect antipiretic
i antiagregant. Biodisponibilitatea la administrarea intern constituie 80-100%. Se utilizeaz
pentru suprimarea durerilor n perioada postoperatorie, tumori, traume, nateri, colic renal. Se
administreaz intern i intramuscular peste 4-6 ore. La administrare ndelungat este exprimat
aciunea negativ asupra tractului gastrointestinal (ulcerarea mucoasei) i rinichilor, din care
cauz utilizarea preparatului este interzis ntr-un ir de ri europene.
cauzat de asemenea i de factorii mecanici. Micorarea edemului, infiltraiei esuturilor
reduce presiunea asupra terminaiilor receptorilor i contribuie la oprimarea senzaiilor
dureroase.
Nu este exclus componentul central al acestor preparate n aciunea analgezic.
Prezena lui se confirm pe baza fenacetinei i paracetamolului, la care componentul
periferic (proprietile antiinflamatoare) practic lipsete, iar efectul analgezic este ac
centuat. i n acest caz are importan oprimarea sintezei prostaglandinelor n SNC. Po
sibil n aceast situaie se deregleaz doar transmisia impulsurilor dureroase prin cile
aferente, fr influen asupra componentului psihic al durerii i aprecierii ei.
A1NS au aciune antipiretic. Aceast aciune de asemenea e cauzat de oprimarea
biosintezei prostaglandinelor, care se manifest prin micorarea efectului lor pirogen
asupra centrului termoreglator din hipotalamus. Prostaglandina E, este una din cele mai
active substane pirogene.
Scderea temperaturii corpului are loc n urma cedrii cldurii (dilatarea vaselor
sanguine ale pielii, intensificrii transpiraiei). Efectul antipiretic este destul de eviden
iat doar n cazul administrrii acestor substane n strile febrile. n caz de normotermie
ele practic nu modific temperatura corpidui.
 550 FARMACOLOGIE 551
D. A. HARCHEVICI
Conform clasificrii menionate mai sus rezult c majoritatea AINS se refer la
inhibitorii neselectivi ai ciclooxigenazei (COX) (tab. 26.3).
Tabelul 26.3
Aciunea inhibitorie a unuiir de preparate asupra diferitor tipuri
ale ciclooxigenazei (COX)

celuare
Activitatea inhibitorie comparativ*
Preparatele
(COX-1) (COX-2)
Acid acetilsalicilic (aspirin) ++

mebrani Fosflipaz
Diclofenac sodic (ortofen, voltaren) ++ ++
A2 Analgin (dipLron, metamizol sodic) +
Ibuprofen (brufen) ++ ++
Indometacin (metindol) +++ ++

Fosflipde
* s-au determinat concentraiile preparatelor, care inhibau ciclooxigenaza cu 50%, s-a prezen
tat activitatea relativ a substanelor fa de diverse tipuri ale ciclooxigenazei (experienele
s-au efectuat pe cini).
() - activitate moderat. Cantitatea de (+) exprim gradul de activitate variabil.

Reprezentanii tipici ai acestei grupe sunt derivaii acidului salicilic (salicilaii).

Din ei mai des se folosete acidul acetilsalicilic (aspirina). Salicilaii
manifest aciune analgezic, antiinflamatoare i antipiretic. In afar de aceasta, ei
influeneaz asupra funciilor multor organe i sisteme. Astfel, ei stimuleaz respiraia,
ce destul de bine se manifest la administrarea salicilailor n doze mari. Aceasta se
explic prin aciunea lor excitatoare direct asupra centrului respirator, precum i prin
formarea intens n esuturi de bioxid de carbon. Mrirea frecvenei i amplitudinii res
piraiei provoac alcaloz respiratorie. La administrarea salicilailor n doze terapeutice
dereglrile echilibrului acido-bazic se limiteaz la alcaloz compensatorie, deoarece
rapid se elimin compuii de baz (de asemenea K i Na+), i pH-ul se normalizeaz.
ns capacitatea sistemelor de tampon a lichidelor tisulare se reduce. Asupra sistemului
c cardiovascular salicilaii influeneaz puin. Doar n doze mari ei exercit o aciune va-
D sodilatatoare direct nensemnat.

trombciel
Salicilaii pot influena i asupra ficatului, mrind secreia bilei. Salicilaii practic
ra.&'
-g-.
g - .3 -g. oj-
o ,B..3
nu deregleaz funcia excretorie a rinichilor. Se inhib doar reabsorbia urailor i fo-

:E g- g.
p vB.a. 3 43
o. -t)
3 E sfailor. La administrarea salicilailor n doze mari crete excreia acidului uric, (prin
>-q otSl
-g a o ,. o
S -.S r. o ,59
g .g P : o micorarea reabsorbiei). n doze mici inhib doar secreia lui ceea ce poate conduce la

. ;
~ _U' &: -. ti- 3 C/5 creterea concentraiei acidului uric n snge.
al
Salicilaii n doze terapeutice nu influeneaz asupra hematopoizei. Este posibil

ifilS'lll'S's.' S". activ or

TJ*

hipoprotrombinemia (de obicei dup administrarea dozelor mari). Acidul acetilsalicilic

mpiedic agregarea trombocitelor, ceea ce are o nsemntate practic deosebit cauzat
_gJuSfs,Sso

-
factorul
de oprimarea biosintezei tromboxanului (vezi cap. 19; 19.1).
ass'ifegaaji-s-fesstSeM <u
n doze mari salicilaii stimuleaz hipotalamusul i mresc eliberarea de ACTH
i respectiv a glucocorticoizilor. ns aciunea antiinflamatoare a salicilailor nu este
'-'-
:g53>!& determinat de aceasta.

.-
li PAF
>r - g - -O 'f
552 - D. A. HARCHEVICI
Salicilaii influeneaz asupra metabolismului. La administrarea salicilailor n doze
mari se observ diminuarea sintezei i intensificarea scindrii aminoacizilor, proteinelor
i acizilor grai. In diabetul zaharat salicilaii contribuie la micorarea coninutului de
glucoz n snge.
La administrarea intern salicilaii se absorb parial n stomac, dar preponderent n
intestinul subire. Absorbia este complet i rapid. Metilsalicilatul se absoarbe bine de
pe suprafaa pielii. Salicilaii uor traverseaz barierele tisulare. Mai mult de jumtate
din ele se cupleaz cu proteinele plasmatice. Se metabolizeaz preponderent n ficat. Se
elimin prin rinichi sub form de conjugai i compui neschimbai.
Salicilaii ca remedii antiinflamatoare se indic n tratamentul bolilor reumatice
acute i cronice, precum i n calitate de analgezice n neuralgii, mialgii, artralgii.
Nu trebuie suprasolicitat aciunea antipiretic a salicilailor. Dup cum se tie, fe
bra este o reacie compensatorie a organismului i de aceea combaterea ei n majoritatea
cazurilor nu d un rezultat pozitiv, ci negativ. Indicarea salicilailor n scopul scderii
temperaturii corpului este binevenit doar n caz de febr nalt, care influeneaz nega
tiv starea organismului.
Reaciile adverse la utilizarea salicilailor preponderent se manifest prin dereglri
dispeptice. Frecvent survine greaa i voma. Acestea se explic preponderent prin aci
unea lor central (asupra chemoreceptorilor zonei declanatoare a centrului vomei) i
parial prin excitarea mucoasei gastrice.
Ca rezultat al dereglrii sintezei prostaglandinelor n mucoasa gastric i al aciunii
iritante a salicilailor, apar ulceraii, hemoragii. Probabilitatea dezvoltrii acestor efecte
crete n cazurile cnd acidul acetilsalicilic se folosete sistematic. n afar de aceasta,
la unii bolnavi se distinge zgomot n urechi, diminuarea auzului, reacii alergice (edem
angioneurotic, erupii cutanate, bronhospasm etc.); n unele cazuri se manifest idiosin-
crazie la salicilai. Dependena i tolerana nu survin.
In intoxicaia acut se observ dereglri din partea SNC - cefalee, zgomot n urechi,
dereglri ale vederii, psihicii, tractuiui gastrointestinal (grea, vom, diaree, dureri n
epigastru), echilibrului acido-bazic (alcaloz respiratorie sau acidoz metabolic). n
afar de aceasta survine hipokaliemia i deshidratarea esuturilor, ceea ce conduce la
hipematriemie. Crete temperatura corpului.
Dac preparatul nu s-a absorbit complet din tubul digestiv e necesar de a efec
tua splaturi gastrice, de a indica adsorbante i purgative saline (vezi cap. 15; 15.8).
Sarcina principal const n nlturarea dereglrilor acido-bazice (se va determina
caracterul modificrilor), precum i ale echilibrului electrolitic i hidrosalin. Acidoza
marcat se normalizeaz prin infuzii intravenoase fracionate a soluiei de hidrocar-
bonat de sodiu, deshidratarea - prin infuzii intravenoase de lichide, hipokaliemia -
prin clorur de potasiu. Utilizarea diureticelor (de exemplu, furosemidului) cu soluii
alcaline (hidrocarbonat de sodiu) contribuie la accelerarea eliminrii salicilailor prin
rinichi. n cazuri grave sunt indicate transfuziile de snge, hemodializa sau dializa
peritoneal. n afar de aceasta, n caz de hipertermie e necesar hipotermia extern
a corpului.
FARMACOLOGIE - -553
Intoxicaia cronic (salicilism) se observ de obicei, la folosirea ndelungat a sali
cilailor i e determinat de supradozarea lor. n general simptomatologia e similar ca
i n intoxicaia acut, dar e mai puin evident. n afar de aceasta pot aprea erupii
cutanate, hemoragii (din cauza hipoprotrombinemiei). Tratamentul intoxicaiei cronice
se reduce la suspendarea salicilailor. La apariia hemoragiilor se indic vitamina Kr n
general tratamentul salicilismului este simptomatic i depinde de manifestrile toxice
concrete ale aciunii salicilailor.
Printre derivaii acidului antranilic (orto-aminobenzoic) se numr acidul me-
f e n a m i c (postan, parchemed), acidul flufenamic (arlef) i alte preparate.
Au aciune antiinflamatorie, analgezic i antipiretic marcate. n experimente ele sunt
superioare salicilailor pentru aceste efecte. ns dup eficacitate, n clinic, n calitate
de remedii antiinflamatoare i analgezice, derivaii acidului antranilic sunt similare aci
dului acetilsalicilic.
Se absorb bine din tractul gastrointestinal. Se cupleaz parial cu proteinele plas
matice. Din organism se elimin preponderent prin rinichi sub form de metabolii i
i parial n stare neschimbat. Se folosesc pentru inhibarea procesului inflamator n bolile
reumatice cronice.
Reaciile adverse se manifest preponderent prin fenomene dispeptice, cauzate de
aciunea iritant a substanelor i inhibiia sintezei prostaglandinelor n mucoasa gastri
c. Deseori apare diareea, voma, uneori dureri n abdomen, pot fi erupii cutanate.
Acidul niflumeic (donalgin) este puin mai eficient dect acidul mefenamic.
Se utilizeaz dup aceleai indicaii ca i celelalte AFNS.
Din derivaii acidului indolacetic face parte indometacina (metindol). Efec
tul principal al acestui preparat este cel antiinflamator; e marcat i aciunea analgezic.
n afar de aceasta are i efect antipiretic.Indometacina se consider una din cele mai
eficiente AINS (e superioar salicilailor i butadionei). Se absoarbe bine din TGI. Con
centraia maxim n plasma sanguin se instaleaz peste 1-4 ore dup administrarea ora
l a preparatului. Cea mai mare parte a substanei se leag cu proteinele plasmatice. n
organism se supune biotransfonnrii, parial se elimin n stare neschimbat. Se elimin
prin rinichi, precum i prin scaun.
Indometacina se utilizeaz ca antiinflamator n artrita reumatoid i alte maladii
reumatice cronice, precum i n guta acut. n ultimul caz efectul curativ e cauzat de
aciunea antiinflamatoare deoarece indometacina nu mrete excreia acidului uric. Cu
scop analgetic i antipiretic de obicei nu se folosete din cauza reaciilor adverse frec
vente i toxicitii nalte.
Efectele adverse la indometacin se constat la o parte considerabil de pacieni
(30-50%). Complicaii frecvente survin din partea TGI (grea, vom, epigastralgii, ul
ceraia mucoasei, diaree) i SNC (cefalee, ameeli). Uneori se dezvolt dereglri psihice
sub form de depresii, halucinaii. n unele cazuri se deregleaz vederea. Mai rar reac
iile adverse sunt cauzate de inhibiia hematopoiezei (leucopenie, anemie aplastic). n
general indometacina este un preparat destul de toxic.
 i

554 D. A. HARCHEVICI
Indometacina este contraindicat n bolile psihice, epilepsie, parkinsonism, ulcer
FARMACOLOGIE

- 555
Structura chimic a unor remedii antiinflamatoare nesteroidiene
gastric i duodenal. Nu se recomand n timpul graviditii i lactaiei.
Inhibitori neselectivi ai COX
Din derivaii acidului fenilacetic face parte diclofenacul sodic (voltaren,
ortofen). Este unul din cele mai active preparate antiinflamatoare. Are proprieti anal Derivaii acidului a c e t i 1s a 1i c i1i c
gezice i antipiretice marcate.
Se absoarbe bine din tractai gastrointestinal. Se leag aproape complet cu protei
nele plasmatice. Din organism se elimin prin urin i bil, preponderent sub form de
metabolii. Este puin toxic, cu un diapazon terapeutic mare. Preparatul se suport bine.
Poate provoca fenomene dispeptice, reacii alergice.
Din derivaii acidului fenilpropionic n practica medical se folosesc ibupro-
f e n u 1 (brufen). El posed o aciune antiinflamatoare, analgezic i antipiretic mar
cat. Dup activitatea antiinflamatorie este similar butadionei i depete salicilaii. Cu structur chimic divers
Este eficient n utilizarea enteral. La administrarea pe stomacul gol concentraia ma
xim se determin aproximativ peste 45 de minute,, iar n timpul sau dup mas - peste
1,5-3 ore. Se elimin prin rinichi preponderent sub form de metabolii. O parte mic
din preparat se elimin sub form neschimbat.
Ibuprofenul se recomand n aceleai cazuri ca i indometacina. Se suport destul
de bine. Reaciile adverse cele mai tipice pentru ibuprofen sunt greaa, diareea, durerile
abdominale.
Din derivaii acidului naftilpropionic face parte naproxenul (naprosin). El
cedeaz diclofenacului sodic dup activitatea antiinflamatoare ns -1 depete dup
aciunea analgezic. Se deosebete printr-un efect mai ndelungat. In legtur cu aceasta
el se administreaz numai de 2 ori pe zi. Bolnavii l suport bine. Uneori poate provoca
fenomene dispeptice, reacii alergice cutanate.
Din grupa oxicamilor fac parte piroxicamul, lornoxicamul, melo-
xicamul etc.
Piroxicamul este similar dup proprieti i utilizare cu ali inhibitori nese
lectivi ai ciclooxigenazei. La administrarea enteral se absoarbe bine. Acioneaz un
timp mai ndelungat. Se metabolizeaz n ficat. Se elimin sub form de metabolii i
n cantiti mici sub form neschimbat prin rinichi. Se administreaz o dat pe zi.
Lornoxicamul (xefocam) la fel reprezint un derivat al oxicamilor. Se Diclofenac - sodic
refer la inhibitorii neselectivi ai COX. Are o aciune analgezic i antiinflamatoare
pronunat. Efectul antipiretic se manifest doar n doze mari. Are efect antiagregant Inhibitorii selectivi ai COX
nensemnat. Se absoarbe rapid i complet din tubul digestiv. Se transform n metabo
lii neactivi, care se elimin prin rinichi (-30-35%) i intestin (-60-65%). Lornoxica
mul se utilizeaz dup aceleai indicaii ca i alte AINS. Preparatul, datorit efectului
analgezic pronunat, se folosete nu numai n procesele inflamatoare (osteoartrit,
artrita reumatoid), dar i n perioada postoperatorie, n tumori. Se administreaz de
2-3 ori pe zi.

Celecoxib
 556 - -
--- - D. A. HARCHEVICI
Reacii adverse preponderant din partea TGI (dispepsie, dureri, lezarea mucoasei
gastrice, grea, diaree), rar dereglri ale funciilor ficatului i rinichilor.
Din preparatele pirazolonei, care de asemenea fac parte din remediile antiinflamatoare nesteroi-
FARMACOLOGIE-
nai (ulceraia mucoasei, hemoragii, mai rar gastropatie dect n cazul folosirii medica
mentelor antiinflamatoare nesteroidiene cu aciune nespecific). Sunt posibile aciuni
neffotoxice (ce se manifest, de obicei, prin reinerea de ap, edeme), analogice dup
557

de, se folosete b u t a d i o n u 1 (fenilbutazon, butazolidin) i a n a 1 g i n a (metapirin). caracterul i frecvena aciunii provocate de alte preparate din aceast grup. Cteodat
Preparatele pirazolonei au aciune analgezic, antiinflamatoare i antipiretic. Aciunea analge apare anemie i inhibarea funciei ficatului.
zic este mai pronunat la analgin, antiinflamatoare la butadion. Butadiona considerabil mrete
eliminarea prin rinichi a acidului uric (din contul micorrii reabsorbiei lui), n legtur cu aceasta se
Preparatul este contraindicat n caz de hipersensibilitate la sulfamide1 i salicilai,
indic n podagr. La analgin acesi efect apare rar i de aceea nu prezint interes practic. la fel n caz de stri alergice (astm bronic, urticarie). De asemenea trebuie de inut cont
Analgina uor se dizolv n ap, de aceea se administreaz parenteral. i de posibila hipersensibilitate fa de nsui celecoxib.
Toi derivaii pirazolonei bine i eficient se absorb din tractul gastrointestinal. Concentraia maxim Inhibitorii selectivi ai COX - 2 au atras o atenie deosebit i s-a iniiat utilizarea
se atinge peste 1-2 ore. Analgina se absoarbe repede i are aciune de scurt durat. Un efect mai nde lor pe scar larg ca remedii antiinflamatoare. ns publicaiile recente relev cardioto-
lungat l are butadionul. Micorarea concentraiei n plasm =<50% are loc peste 72 ore. Din organism se xicitatea unuia din aceste preparate - rofecoxibului, care se manifest prin cre
elimin sub form de metabolii i conjugai prin urin i numai n unele cazuri - n form neschimbat. terea incidenei infarctului de miocard. Posibil, la baza acestui fenomen st majorarea
Analgina se folosete n calitate de analgezic n dureri dentare i cefalee, neuralgii, mialgii. n
caz de sensibilitate la salicilai, analgina poate fi folosit n cantiti limitate n caz de crize reumatice, formrii trombilor ca urmare a micorrii cantitii prostaciclinei n plasma sanguin.
dar numai sub control obligator al sngelui periferic. Momentul periculos poate fi posibilitatea dez Rezultatele obinute au stat la baza sistrii utilizrii rofecoxibului. Au aprut date cu pri
voltrii agranulocitozei ce poate s conduc la sfrit letal. n legtur cu aceasta, utilizarea anaiginei vire la cardiotoxicitatea inhibitorului COX-2 valdecoxibului. Este evident ntrebarea
n multe ri a fost micorat considerabil sau exclus. dac acest efect advers este tipic pentru toi inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei. Reieind
Butadionul, n legtur cu aciunea antiinflamatoare, se administreaz n caz de poliartrit infec- din publicaiile concrete, sunt mai multe dovezi c aceasta implic doar preparatele con
ioas nespecific i n guta acut. crete, deoarece aciunea cardiotoxic pn cnd n-a fost depistat la celecoxib. Cu toate
Efectele adverse n caz de utilizare a butadionului apar foarte des (=50% cazuri). Pot aprea
acestea, este necesar ca prescrierea acestror preparate s fie efectuat precaut. Este evi
reacii dispeptice (grea, vom, diaree, hemoragii gastrice), edeme (ca urmare a mririi reabsorbiei
n canaliculele renale a ionilor de Na* i CI), reacii alergice (reacii cutanate, artrit). Sunt posibile dent i necesitatea unor cercetri vaste pentru determinarea prezenei cardiotoxicitii
complicaii grave din partea hematopoiezei (agranulocitoza, anemia aplastic) i a ficatului. De aceea
n multe ri el nu se mai folosete.

la toi inhibitorii COX 2. Aceasta se refer i la inhibitorii neselectivi ai COX.
Tabelul 26.2
Inhibitorii neselectivi ai ciclooxigenazelor (COX-1 + COX-2) acioneaz diferit Farmacocinetica unor preparate antiinflamatoare la administrarea intern
asupra acestor tipuri de enzime. COX-1 n mare msur este inhibat de acidul acetil- Concen Elimina
salicilic, indometacin, mai puin de ibuprofen, piroxicam, acidul mefenamic. Aproape Legarea Perioada rea sub
traia Metaboli-
Biodispo- cu de
identic inhib ambele tipuri de ciclooxigenaze diclofenacul sodic i naproxenul. Cu ct maxim zarea form
Medicamentul nibili- proteinele prepara njumt- neschim
mai mult inhib COX-1, cu att mai des apar reaciile adverse (ulceraii gastrice i he n plasma
tatea, % plasma- telor, % ire bat prin
moragii; influena nedorit asupra funciilor renale; micorarea filtraiei glomerulare i sanguin, (t Vi, ore)
tice, % rinichi %
ore
excreiei ionilor de sodiu i a apei). 6 7
1 2 3 4 5
O atenie deosebit atrag inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2). Ei pre 0,252
Acid acetilsalicilic 65-70 =04, uL/l O >95' 1-3
ponderent inhib activitatea enzimei care se formeaz n focarul infamaiei. De aceea
Indometacin =98 =1,3 90 >65 2-2,5 10-20
aceste preparate provoac mai puine reacii adverse, tipice AINS, care inhib neselectiv
Diclofenac sodic =50 2-3 >99 >99 1-1,5 <1
ciclooxigenazele (din partea stomacului).
Unul din primele preparate de acest tip a fost celecoxibul (celebrex). Ibuprofen >80 =1,6 >99 >99 1,5-2,5 <i
Este inhibitorul neconcurent al ciclooxigenazei-2. El inhib de sute de ori mai Naproxen 99 2-4 >99 >95 14 <5
activ COX-2 dect COX-1. Posed efecte antiinflamator, analgezic i antipiretic. Nu Piroxicam 3-5 99 >90 50 5 =
acioneaz asupra agregrii trombocitelor, deoarece ciclooxigenaza-2 nu se formeaz Celecoxib =3 =97 >97 11,2 <3
n trombocite. Celecoxibul are proprietatea de a prentmpina dezvoltarea tumorilor Lomoxicam 100 1-2 -99 -100 -4 30-35
maligne i a polipozei intestinului gros i rectului. Ultima proprietate este caracteristi
c medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, ns aceste date nu sunt concrete i
!
n organism acidul acetilsalicilic se transform rapid n acid salicilic.
1
Din cauza prezenei grupei sulfanilamidice n structura celecoxibului.
necesit cercetri minuioase.
Se administreaz intern. Se absoarbe bine. Se metabolizeaz n ntregime n ficat.
Metaboliii se elimin cu bila n intestin i, n cantiti mai mici, prin rinichi. Se indic n calitate de preparate antiinflamatoare n artrita reumatoid cte odat se folosesc
n artrita reumatoid, osteoartrite, n terapia complex n caz de polipoz adenomatoas compuii aurului (crizanol etc.). Dup principiul de aciune ele se deosebesc con-
ereditar a intestinului gros.
Din reaciile adverse fac parte: reacii alergice, afeciuni ale tractului gastrointesti- Sc explica prin prezena grupei sulfanilamidice n structura celecoxibului.
558
__ D. A. HARCHEVICI
siderabil dc AINS enumerate. Efectul lor se dezvolt lent (peste 2-3 luni) i se menine
Capitolul 27
timp ndelungat. Utilizarea preparatelor aurului e limitat de toxicitatea lor relativ mare
i de reaciile adverse grave (leziuni renale, hepatice, hematopoietice, reacii alergice).
PREPARATELE CU INFLUEN ASUPRA PROCESELOR IMUNE
Aciune antiinflamatoare posed i remediile astringente i mucilaginoase (vezi
cap. 1).
27.1. PREPARATELE ANTIALERGICE
Preparate antiinflamatoare
Dozele terapeutice medii
Reaciile patologice majore imune la antigen, care provoac lezarea esuturilor ma-
Denumirea pentru aduli; cile de Forma de livrare croorganismului sensibilizat, au cptat denumirea de reacii alergice (de hipersensibi
administrare litate). Survin acestea destul de frecvent.
1 2 3 In dezvoltarea diferitor tipuri de reacii alergice particip dou mecanisme ale imu-
Acid acetilsalicilic -
Acidum acetylsalicylicum

Intern 0,25 1,0 g Pulbere, comprimate a cte 0,1;
0,25 i 0,5 g
nogenezei - umoral, fcauzat de producerea de anticorpi, i celular, n realizarea cruia
particip multe celule imunocompetente. Dup cum se tie, rspunsul imun se formeaz
Metilsalicilat - Se administreaz extern prin interaciunea dintre fagocite, limfocite reglatoare (T - helper i T supresori),
limfocite efectoare (T - celulele citotoxice, P - celulele, ce produc anticorpi) i un ir
Methyl ii salicylas per os i n componena
linimenteior i unguentelor de alte celule (inclusiv mastocite). Limfocitele, activate de antigen, precum i monoci-
Indometacin - Intern 0,025 - 0,05 g; Capsule i drajee a cte 0,025; tele i macrofagii, produc substane biologic active ce regleaz i intensific rspunsul
Indometacin rectal 0,05 g supozitoare rectale a 0,025; imun. Aceast grup de compui se numete citokine1. Citokinele, produse de limfocite,
unguent 10% a 30 i 40 g deseori se numesc limfokine.
Ibuprofen - Intern 0,2 - 0,4 g Comprimate drajefiate a cte Citokinele joac un rol important n reglarea interaciunii celulelor imunocompe
Ibuprofen 0,2; 0,4; i 0,6 g
tente i, deci, n dezvoltarea reaciilor imune. Ele exercit o influen mare i asupra
Diclofenac sodic - Intern 0,025 - 0,05 g; Comprimate drajefiate a cte evoluiei procesului inflamator. Citokinele posed de asemenea aciune antiprolifera-
Diclofenac natrium Intramuscular 0,075 g 0,025 i 0,015 g; soluie n
fiole 2,5% - 3 ml. tiv, antimicrobian i antitumoral. Grupele principale de citokine sunt prezentate n
tab. 27.1.
Naproxen - Naproxen Intern 0,25 - 0,375 g Comprimate a cte 0,25; 0,375
i 0,5 g Reaciile de hipersensibilitate se subdivizeaz n urmtoarele tipuri:
Intern 0, 1 - 0,2 g Comprimate a 0,T g 1 . Reaciile imediate (se manifest peste minute sau ore2 dup contactul repetat cu
Celecoxib - Celecoxib
antigenul).
2. Reaciile ntrziate (survin peste 2-3 zile i mai mult).
Reaciile de tip imediat sunt determinate de interaciunea antigenilor cu anticorpii.
Ultimii sunt produi de plasmocite. Anticorpii citofili se fixeaz pe receptorii cu afini
tate mare a unor celule (mastocite, bazo file etc.). Interaciunea antigenului cu anticorpii
produce leziuni ale esuturilor de diferit grad (dc la dereglri funcionale reversibile
pn la liz i necroz). In dezvoltarea multor reacii alergice de tip imediat un rol mare
joac eliberarea din mastocite i bazofile a unor substane biologic active ca histamina,
substana lent reactiv a anafilaxiei (SLR A sau SRS A3), bradichinina, serotonina,
prostaglandinele, factorul activator al trombocitelor (FAT; PAF4) etc.

1
Din citokine fac parte: interleukinele (1-17); interferonii (a,p,y); factori colonestimulatori (gra-
nulocito - macrofagal, granulocitar; macrofagal); factorul ce influeneaz macrofagii (factorul ce
inhib migrarea macrofagilor; MIF); citokinele (factorul necrotizant al tumorilor; limfotoxina).
Vezi de asemenea eritropoetina (capitolul 1 8).
2 Dac
reacia se manifest peste ore ea se definete ca ntrziat sau retard.
3
De la engl. slow reacting substance uf anaphylaxis. Componenii biologic activi SRSA sunt
leucotrienele (LTC LTD,; LTE4)(vezi schema 17.1).
4
De la engl. platele - activating factor .
 560 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 561
Tabelul 27.1 1 2 3 4
Caracteristica general a grupelor de citokine Factori coloniestimulani
Celule de baz Granu- Granulocite, Stimuleaz celulele mduvei
Citokine Celule - int Aciunile principale
productoare locitar- neutrofile, osoase (proliferarea i
1 2 3 4 Limfocitele - T
macro- eozinofile, diferenierea celulelor int),
Jnterleukinele (IL)1 fagal macrofagi activeaz' granulocitele mature
Stimuleaz creterea mduvei osoa
se, producerea mediatorilor infla Contribuie.Ia maturizarea
IL- 1 Monocite/macrofagi, Limfocite maiei, induce IL - 2 i receptorii Granu- neutrofilelor din celulele
Macrofagi Neutrofile
Limfocite T- i B- ei, crete activitatea macrofagilor i locitar precursoare, activizeaz
celulelor - kiilematurale neutrofilele.
Macro- Crete proliferarea monocitelor /
Factorul creterii i limfocitelor Macrofagi Macrofagi
fagal macrofagilor
T B, activizeaz limfocitele -T i
Factorul ce influeneaz asupra macrofagilor
IL - 2 limfocitele T activate Limfocite celulele killer naturali, secreia y-
T - i - interferonului, mrete producerea
altor citokine
Factorul
ce
Macrofagi,
Inhib migrarea macrofagilor

Celulele-stem ale Stimuleaz creterea celulelor inhib Limfocitele sensibilizate

monocite
IL-3 limfocitele T activate mduvei osoase, mduvei osoase i mastocitelor migra
mastocitele rea
Factorul creterii limfocitelor - Citotoxine
Limfocite activate, precum i limfocitelor -T. Factorul Provoac necroza tumorilor,
IL- 4 limfocitele T activate de Unele celule activizeaz neutrofilele, induce
T-iB- Activizeaz timocitele, mastocitele
i macro fagii necroz tumorale producerea IL - 1 , modific
Macrofagi
Factorul creterii a tumo neutrofilele, creterea, morfologia i funcia
Limfocite Limfocitelor - B. rilor endoteliocitele celulelor endoteliale, stimuleaz
IL - 5 limfocitele T activate (a. P) sinteza citokinelor
T-iB- Stimuleaz formarea limfocitelor
T-citotoxice Provoac necroza tumorilor,
Stimuleaz maturizarea limfoci activizeaz neutrofilele, induce
telor - activate. Limfo- Unele celule producerea IL - 1 , modific
Limfocite limfocite -T
IL-6 limfocitele T activate Stimuleaz creterea i diferenie toxina tumorale etc. creterea, morfologia i funcia
T-iB-
rea limfocitelor -T- i formarea celulelor endoteliale, stimuleaz
T- limfocitelor citotoxice sinteza citokinelor
Interferonii (INF)
Limfocite, Aciune antiviral i
INF a Leucocite (a -) IL- 7 - stimuleaz proliferarea limfocitelor - B, celulelor-killer, limfocitelor - T cito-
celule killer antiproliferativ, crete activitatea
ip Fibroblati -) toxice.
naturale etc.
Limfocite,
celulelor killer naturale
Aciune antiviral; activizeaz
IL - 8 mrete hemotaxisul fa de neutrofile, contribuie la dezvoltarea inflamaiei.
IL - 9 - stimuleaz proliferarea celulelor - T.
monocite / macrofagii i celulele-killer
INF- Limfocite T activate macrofagi
IL - 10 - activizeaz limfocitele - T citotoxice, T - helperii (tip II), proliferarea limfo
naturale, crete producia
citelor - B.
celule killer citokinelor
naturale IL - 11 - stimuleaz diferenierea limfocitelor - B, proliferarea megacariocitelor.
IL - 12 - stimuleaz proliferarea i activarea T - helpenlor ( tip I) i a limfocitelor -
T citotoxice.
1
La sfritul a. 1997 s-au descoperit 17 interlukine, fiecare ndeplinind o anumit funcie. n
IL - 13 - stimuleaz proliferarea limfocitelor - B, moduleaz funciile macrofagilor.
completare la interlukinele, menionate n tabel, este dat o caracteristic orientativ a celorlalte
citokine a acestei grupe, care sunt insuficient studiate. IL - 14 - stimuleaz proliferarea i activarea limfocitelor - T.
562 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 563
IL - 15 - activeaz T- helperii (tip I), limfocitele -T citotoxice i celulele killer.
IL - 1 6 - mrete chemotaxisul fa de T - limfocite.
IL - 1 7 - stimuleaz producerea unor citokine.
Printre reaciile alergice de tip imediat se numr: bronhospasmul alergic, rinita , CH-N/CHJ
| \ -HCI
,,)2

alergic, conjunctivita alergic, urticaria, ocul anafilactic, purpura trombocitopenic CH, CH>
medicamentoas, boala serului, fenomenul Artius etc. Diprazin
Reaciile de tip ntrziat sunt determinate de imunitatea celular i depind de pre
zena limfocitelor - T sensibilizate. Ultimele au pe suprafaa sa receptori specifici, care
recunosc antigenii localizai pe macrofagi (precum i pe monocite i alte celule care
O CH, 1 CH2- o
CH

4>
recunosc antigenii) i interacioneaz cu ei. Trebuie de avut n vedere, c n timus se I
formeaz o grup de substane de tipul hormonilor (inclusiv timozina), care regleaz
maturizarea predecesorilor limfocitelor - T, proliferarea i diferenierea limfocitelor T Cromoglicat de sodiu

mature. n alergiile de tip ntrziat mediatori ai alergiei sunt unele citokine. Din ele fac Imunostimulator Imunodepresant
parte interleukina-2, limfotoxina, factorul ce inhib migrarea macrofagilor (MIF1), etc. N-
Din reaciile alergice ntrziate fac parte reacia tuberculinic, dermatita de contact, re HCI

acia de respingere a transplantului, unele tipuri de afeciuni autoimune2.

Levamizol
Structura chimic a unor substane cu inilueneaz asupra proceselor imune 3 Azatioprin

H,C

H,C ,CH,
CH,
CH
I
CH, CH, CH
I
H,c N CH N CH c N CH N CH-
I i L jl L J. L
H,C
\ I
CH CH L
H
Y CHD -

H,c L I
OC
I
CH,
-N CO CH N-
'* 1
- (pH N C CH N CH
CH, CH2 CH CH
/4
H,C CH, CH
Ciclosporin /\
CH, H,C CH,
H,C

Tratamentul bolilor alergice trebuie nceput cu detenninarea originii alergenului

(polenul plantelor, medicamentele, alimentele etc). Cele mai bune rezultate se obin la
nlturarea contactului cu alergenul.
Dac din careva cauze e imposibil evitarea aciunii alergenului i dac natura lui e
necunoscut, se poate apela la hiposensibilitatea specific. n acest caz se administreaz
doze mici de alergen, care micoreaz sensibilitatea specific fa de acesta.
1
De la engl. migration inhibitory factor".
- Alergii de tip ntrziat se constat de asemenea n infeciile microbiene (alergia bacterian), La necesitate (ndeosebi n alergiile de tip ntrziat) n clinic se utilizeaz hiposen
micoze, n maladii cauzate de protozoare i helmini. sibilitatea nespecific cu ajutorul preparatelor din grupa imunodepresivelor, care inhib
3
Structurile glucocorticoizilor vezi cap. 20, 20.5; citostaticelor - capitolul 32. imunogeneza. -
I
- -i '4
- --S
 4
-
In tratamentul alergiei un
- A. HARCHEVICI
important l au
rol antialergice care
preparatele
D.
oprim
eliberarea i aciunea mediatorilor alergiei. n afar de aceasta n unele cazuri apare
necesitatea unei terapii simptomatice (de exemplu, n ocul anafilactic).
De perspectiv este utilizarea n alergii a blocantelor receptorilor leucotrienici, inhi
bitorilor 5-lipooxigenazei, care regleaz formarea leucotrienelor, precum i a blocante
lor receptorilor cu care interacioneaz factorul activator al trombocitelor. Acestea sunt
principiile generale de tratament a maladiilor alergice. Cu toate acestea, farmacoterapia
diferitor tipuri de alergii are particularitile sale.
In a I e r g i i l e (hipersensibilitate) de tip imediat sunt
utilizate urmtoarele grupe de preparate:
1 . Inhibitorii eliberrii histaminei i altor substane biologic active din mastocitele
i bazoflele sensibilizate. Se presupune c acest efect este un component al aciunii
antialergice al glucocorticoizilor (vezi cap. 20, 20.5), cromolinului sodic (vezi cap. 13,
-
13.4), substanelor cu activitate (3 adrenomimetic (adrenalina i et.; vezi cap. 4, 4.1),
eufilinei (vezi cap. 13, 13.4).
2. Substanele care blocheaz interaciunea histaminei libere cu receptorii ei speci
fici tisulari -blocantele H, sau antihistaminicele clasice (dimedrol, diprazina etc.)
3. Substanele care nltur manifestrile generale ale reaciilor alergice de tipul
ocului anafilactic (se are n vedere n primul rnd scderea brusc a tensiunii arteriale
i bronhospasmul):
a) adrenomimeticele (adrenalina etc. vezi cap 4, 4.1);
b) bronhodilatatoarele musculotrope (eufilina cap 13, 13.4).
4. Remediile, ce atenuiaz lezarea esuturilor.
Cu acest el, de obicei, sunt utilizate antiinflamatoarele steroidiene (vezi capitolul
20, 20.5).
n alergia (hipersensibilitatea) de tip ntrziat sunt uti
lizate, de obicei, dou grupe de preparate: ce inhib imunogeneza i care micoreaz
lezarea esuturilor.
1. Preparatele ce inhib imunogeneza (care deprim, cu preferin imunitatea
celular). Astfel de preparate, care au primit denumirea de imunodepresive, sunt gluco-
corticoizii, ciclosporina, tacrolimus i preparatele citotoxice (vezi capitolul 34).
Aciunea imunodepresiv a glucocorticoizilor e cauzat de oprimarea fazei de
proliferare a limfocitelor (mai ales a limfocitelor - T). Inhib la fel i recunoaterea
antigenului (posibil datorit aciunii asupra macrofagilor). Scade producerea i aciu
nea unui ir de interleukine i - interferonului. Se micoreaz citotoxicitatea unor
populaii de limfocite - T (aa-numiii kileri). Se oprim formarea factorului inhibitor
al migrrii macrofagilor. Totodat glucocorticoizii administrai n doze terapeutice, nu
manifest influen esenial asupra producerii anticorpilor specifici i formrii com
plexelor antigen - anticorp. E necesar de menionat c la glucocorticoizi este prezent
o activitate anti inflamatoare pronunat (cap.26). Anume combinarea aciunii antide-
1
n alergiile de tip ntrziat se folosesc de asemenea serurile antilimfocitare, anticorpii monoclo-
nali (muromonab CD3) i imunoglobulina antilimfocitar.
FARMACOLOGIE
-
presive i antiinfl amatoare determin eficacitatea nalt a glucocorticoizilor n multe
565
reacii alergice.
Ciclosporina (sandimun), un imunodepresiv eficient, este antibiotic peptidic
produs de ciupercile Tolypocladium inflatum Gams i Cylindrocapon lucidum Booth.
Inhib etapa precoce de difereniere a limfocitelor - T indus de antigen, blocnd acti
varea lor. Cicloserina exercit aciune marcat asupra T - helperilor. Micoreaz pro
ducerea interleukine!or (IL - 2 ), - interferonului. Din tubul digestiv se absoarbe lent
i incomplet, 1 14 - 25 - 40 ore. O mare parte de preparat se metabolizeaz n ficat i se
elimin preponderent prin bil, circa 10% prin rinichi.
O particularitate a ciclosporinelor, fa de substanele citotoxice (vezi cap. 34), este
inhibiia nensemnat a hematopoiezei. ns ea posed nefrotoxicitate i poate deregla
funcia ficatului.
Este utilizat n transplantul de organe i esuturi. Este posibil folosirea n afeciu
nile autoimune. Preparatul se administreaz enteral' i intravenos.
Dup efectul provocat, de ciclosporin este apropiat noul preparat tacroli
mus (FC 506, prograf). Este produs de Streptomyces tsukubaensis. Se refer la grupul
-
de antibiotice macrolide. Tacrolimus inhib activitatea limfocitelor T i micoreaz
producerea interleukinei - 2. Este cu mult mai activ dect ciclosporina (de 100 ori).
Se utilizeaz n transplanted de organe. Se administreaz enteral i intravenos. Posed
nefrotoxicitate, neurotoxicitate, provoac hipertensiune, dereglri dispeptice, hipergli-
cemie i alte efecte adverse.
Din citotoxicele imunodepresive fac parte agenii alchilani (ciclofosfan), antime-
taboliii (azatioprin, metotrexat, mercaptopurin), unele anti
biotice (de exemplu actinomicina C) etc. (vezi capitolul 34). Aciunea imunodepresiv
a preparatelor citotoxice e determinat, posibil, de efectul inhibitor asupra diviziunii
imunocitelor, ceea ce induce oprimarea fazei proliferative a rspunsului imun.
n scopul oprimrii imunitii se utilizeaz azatioprina (imuran). Dup
structur i caracterul aciunii e asemntoare cu mercaptopurina, ns la azatioprin
predomin efectul imunodepresiv fa de citotoxicitatea relativ mai mic. Este un pro-
medicament. Din el n organism se formeaz 6 - mercaptopurin, care se transfonn n
ali metabolii. Posed aciune citotoxic asupra etapelor precoce ale proliferrii limfo
citelor - T. ntr-o msur mai mic acioneaz asupra limfocitelor - B. Inhib sinteza
purinelor.
Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Azatioprina i metaboliii si se elimi
n prin rinichi. Manifestrile principale ale aciunii toxice a azatioprinei sunt inhibarea
funciei mduvei osoase i dezvoltarea leucopeniei. Sunt posibile anemia, trombocito-
penia, hemoragii, greuri, vom, diaree, uneori disfuncia ficatului i icter. Se utilizeaz
n caz de boli autoimune (poliartrita reumatoid, lupusul eritematos etc.) i ca preparat
de rezerv la transplantarea organelor (vezi cap. 34).
Ciclofosfanul se prescrie dup aceleai indicaii ca i azatioprina.
2. Remediile care micoreaz lezarea esuturilor. Aceast faz de evoluie a pro
cesului alergic se caracterizeaz prin apariia focarelor de inflamaie aseptic i de aceea
sunt eficiente antiinflamatoarele steroidiene i nesteroidiene (vezi capitolul 26).
Se elibereaz ciclosporina pentru administrarea enteral -sadimun neoral.
 566 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE --567 Continuare
Direciile principale de aciune a substanelor menionate sunt evideniate n fig.
27.1; 27.3. H, o Celule parietale ale Amtamin Ranitidin
innd cont c farmacologia tuturor substanelor enumerate, n afar de substanele < o mucoasei gastrice, inim, Famotidin
antihistaminice, sunt studiate n alte compartimente, n acest capitol o atenie deosebit miocitele arterelor, Nizatidin
se acord antagonitilor histaminei. miometrul, neuronii SNC, Cimetidin
mastocite, leucocitele
27.1.1. ANTIHISTAMINICELE (BLOCANTELE RECEPTORILOR - H,) bazofile i neutrofile
limfocitele - T, esutul
Antihistaminicele blocheaz receptorii histaminergici tisulari. Sub aciunea anti- adipos
histaminicelor practic nu se modific eliberarea histaminei1 libere. Ele nu modific nici ]- *** G. Neuronii SNC, tractul Immepip Ciproxifan
sinteza histaminei. AMPc (j) gastrointestinal, sistemul Imetit Clobenpropit
Receptorii histaminergici existeni au sensibilitate diferit fa de substanele an H3C) cardiovascular, cile (R)-a-metil- Tioperamid
tihistaminice cu structur chimic divers. Aceasta demonstreaz prezena deosebirilor respiratorii superioare histamina Clozapin
n organizarea lor morfofuncional. Se disting receptorii2 - H i H, (tab. 27.2.) cu care G. Intestin, splin, timus, Clozapin Tioperamid
interacioneaz histamina. AMPc (1) celule imunoactive Clobenpropit
Stimularea de ctre histamin a receptorilor P provoac contracia muchilor ne H4 (limfocitele - T, Imetit
tezi ai intestinului, bronhiilor, uterului. Receptorii histaminergici
H2 particip la regla
rea activitii secretorii a glandelor gastrice, lucrului inimii, metabolismului lipidic. n
neutrofilele, eozino filele) Immepip

afar de aceasta, receptorii - H2 posibil joac un rol anumit n dezvoltarea proceselor * - Inozitol-l,4,5-trifosfat
alergice i imune, deoarece ei au fost descoperii n membranele limfocitelor, mastoci- ** - 1,2-diacilglicerol
telor, leucocitelor neutrofile i bazofile. n vasele sanguine sunt prezente ambele tipuri *** - receptori presinaptici
N o t : (f ) - cretere, (j) - micorare.
de receptori. In legtur cu aceasta, n dezvoltarea hipotensiunii provocate de histamin,
particip att receptorii - H, ct i - H2 (ultimii ntr-o msur mai mic). -
n acest compartiment vor fi prezentate blocantele receptorilor H, histaminici uti
Ambele tipuri de receptori histaminergici au fost descoperii i n SNC. Efectele lizate n strile alergice (tab. 27.3).
legate de excitarea receptorilor histaminici H3 iH, sunt descrise n tabelul 27.2.
I-antihistaminicele nltur sau diminueaz urmtoarele aciuni ale histaminei:
Tabelul 27.2 creterea tonusului musculaturii netede a bronhiilor, intestinului i uterului; micorarea
Proprietile diferitor tipuri de receptori histaminici (Hj-H4) presiunii arteriale (parial); majorarea permeabilitii capilarelor cu dezvoltarea edemu
G-proteine i lui; hiperemie i prurit la administrarea intradennal a histaminei. Aceste substane nu
Subtipurile Localizarea influeneaz aciunea stimulant a histaminei asupra secreiei glandelor gastrice.
mesageri Agonitii Antagonitii
de receptori receptorilor Tabelul 27.3
secunzi
Receptorii H, -histaminergici i blocantele lor
H, Gq/n Miocitele bronhiilor, Histaprodifen Dimedrol
Inoz (1,4,5) intestinului, arterelor, Diprazin Preparatele anti
P3*() venelor, capilarelor; Diazolin Localizarea Efectele cauzate de excitaia
histaminice
DAG** () miocardul, neuronii SNC Taveghil receptorilor P- histaminici receptorilor ,- histaminergici
(Hj - blocante)
Fencarol
Muchii netezi bronhiali Creterea tonusului
Loratadin
Muchii netezi intestinali Creterea tonusului Dimedrol
Miocardul Oprimarea conductibilitii Diprazin
atrioventriculare Diazolin
Muchii netezi ai vaselor arteriale Micorarea tonusului Suprastin
Muchii netezi ai venelor Creterea tonusului Taveghil
Capilarele Creterea permeabilitii Loratadin
1
Survine la lezarea esuturilor, legate de interaciunea antigenului sau la introducerea substane Neuronii SNC Efecte adverse
lor (aa-numiii eliberatori ai histaminei, capabili s elibereze histamina activ).
2
Notarea prescurtat H provine de la Histamine.
568 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE-569
Preparatele cele mai cunoscute din aceast grup pot fi repartizate dup structura Continuare
chimic n urmtoarele clase1:
Etanolamine: d i m e d r o 1 (difenhidramina clorhidrat, benadril) Durata pn la
aciunii n 4-6 8-12 4-6 4-6 6-8 24
T a v e g h i 1 (clemastin); 24-48
ore
Etilendiamine: suprastina (cloropiramina);
Fenotiazine : d i p r a z i n a (prometazina clorhidrat, pipolfen); Aciunea Sedativ Sedativ Sedativ Sedativ
Sedativ, Sedativ
asupra SNC nensem marcat nensem nensem
Derivaii de chinuclidin: f e n a r o 1 (quifenadin); hipnotic marcat
nat nat nat
Tetrahidrocarboline: d i a z o 1 i n a (mebhidrolina napadisilat, omeril)
Derivaii piperidinei2: loratadin (claritin). Deprimarea
Preparatele antihistaminice, n afar de antagonismul specific cu histamina i ac ganglionilor
+ - - - -
vegetativi
tivitate antialergic, se caracterizeaz i printr-un ir de alte proprieti. Astfel, dime-
drolul, diprazina i suprastina manifest aciune inhibitoare asupra sistemului nervos
central (este determinat de blocarea receptorilor H, centrali) prin efectul sedativ i hip Proprieti
notic. Diprazina poteneaz aciunea anestezicelor generale, analgezicelor opioide i M-colinoblo- - Nensem
+ + J Nen
-
cante nat semnat
anestezicelor locale. In afar de aceasta, ea scade nensemnat temperatura corpului.
In doze excesive aceste preparate provoac excitaie psihomotorie, insomnie, tremor, Aciune
mresc excitabilitatea reflectorie. a- adreno- - - - + - -
Taveghilul, fencaroluli loratadina au aciune sedativ slab. blocant
D i a z o 1 i n a practic nu acioneaz asupra sistemului nervos central, prin ce se
Aciune
deosebete substanial de alte preparate (mai ales de diprazin, dimedrol i suprastin). + (s/c) + (s/c) + (s/c) + (s/c) +(intem) +(intem)
iritant
Majoritatea preparatelor se caracterizeaz prin proprieti anestezice locale mai Aciune
mult sau mai puin pronunate. Dimedrolul manifest activitate ganglioplegic din care + + + + + +
anestezic
cauz poate scdea tensiunea arterial. Diprazina, ca i alte fenotiazine, blocheaz a
Not: prin numrul de plusuri este indicat activitatea relativ a substanelor. In restul cazuri
- adrenoreceptorii. Diprazina, dimedrolul i suprastina au proprieti spasmolitice mo
lor este indicat prezena (+) sau lipsa (-) efectului fr accentuarea exprimrii efectului; s/c - la
derate; un ir de substane manifest activitate M - colinoblocant (vezi tab. 27.4.).
administrarea subcutanat.
Antihistaminicele se absorb bine la administrarea parenteral i enteral. Durata
aciunii dimedrolului, suprastinei, diprazinei i fencarolului e de 4-6 ore, taveghilului Antihistaminicele sunt utilizate, preponderent, n diferite afeciuni alergice ale pie
-8-12 ore, loratadinei - 24 ore. Diazolina acioneaz timp de 2 zile i mai mult. lii i mucoaselor: urticarie, edem angioneurotic, febra de fin, rinit i conjunctivit, stri
Tabelul 27.4 alergice cauzate de administrarea antibioticelor i altor medicamente. Ele sunt puin
Caracteristica comparativ a substanelor antihistaminice, blocante ,- receptorilor eficiente n astmul bronic i ocul anafilactic (n ultimul caz preparatul de elecie este
Proprie adrenalina).
tile Blocantele receptorilor H,-histaminici, care inhib SNC, uneori sunt utilizate n ca
Dime Supra- Dipra Diazo- Lora
substanelor Taveghil Fencarol litate de hipnotice i sedative (de exemplu, dimedrolul), mai rar n parkinsonism, .coree,
drol stin zina lin tadin
antihista voma gravidelor, dereglri vestibulare.
minice Preparatele sunt administrate enteral, subcutanat, intramuscular i intravenos. La ad
Activita ministrarea enteral, preparatele cu proprieti iritante (de exemplu, diprazina, fencarolul,
tea antihs- ++ +++ ++ ++++ ++ ++ ++ diazolina) se vor administra dup mas. De regul, antihistaminicele sunt suportate bine. n
taminic timpul administrrii preparatelor, care posed aciune M - colinoblocant, se poate remarca
xerostomie. Dimedrolul, diprazina, suprastina pot provoca efect sedativ, somnolen.
Preparatele cu aciune sedativ sunt contraindicate persoanelor, profesia crora ne
1
Ctre aceast grup se refer cetirizina (zirtec). Prezint un blocant activ al H histamonorecep- cesit atenie mare i reacii rapide (oferilor etc.). n acest caz se va recomanda diazo-
torilor, se absoarbe bine la administrarea enteral. Durata de aciune este de peste 24 ore. Posed
efect slab M-colinoblocant i sedativ.
2
Administrarea Hj-histaminoblocantului terfenadina n multe ri a fost suspendat deoarece
provoac aritmii cardiace grave. Blocheaz p-cclinoreceptorii cordului.
570 D. A. HARCHEVICI
lina, care nu influeneaz asupra SNC. E posibil de asemenea utilizarea taveghilului,
FARMACOLOGIE -571
c levamizolul exercit aciune stimulatoare asupra macrofagilor i limfocitelor - T.
fencarolului i loratadinei. Ins trebuie s excludem sensibilitatea marcat la aceste pre Producerea de anticorpi nu o influeneaz. Rezult c efectul principal al levamizolului
parate. se manifest prin nonnalizarea imunitii celulare. Este administrat n caz de stri imu
Antihistaminicele trebuie utilizate cu precauie n bolile hepatice i renale. In lu nodeficitare, unele infecii cronice, artrit reumatoid, unele tumori.
crul cu diprazina colaboratorii ntreprinderilor farmaceutice i personalul medical vor Levamizolul se indic n combinaie cu preparatele cu aciune specific. Se ad
lua msuri de precauie, deoarece pot aprea leziuni ale pielii i mucoaselor de origine ministreaz enteral. La o priz unic, reacii adverse nu se constat. La prize repetate,
alergic. mai ales dac dozele sunt mari, apar numeroase reacii adverse, inclusiv i grave. Pot
fi reacii alergice marcate (erupii, febr, stomatit), oprimarea hematopoiezei (neutro-
27.2. PREPARATELE IMUNOSTIMULATOARE
penie, agranulocitoz). n afar de aceasta se ntlnesc dereglri neurologice (excitaie,
insomnie, cefalee, ameeli) i reacii dispeptice (grea, vom, diaree). n legtur cu
Remediile ce stimuleaz (normalizeaz) reaciile imune sunt utilizate n tratamen
oprimarea hematopoiezei, la administrarea repetat a levamizolului e necesar de a con
tul complex al strilor imunodeficitare, infeciilor cronice, tumorilor maligne. In calitate trola tabloul sngelui periferic.
de iinunostimulatoare se utilizeaz substanele biogene (preparatele timusului, interfe-
Proprieti imunostimulatoare posed de asemenea polioxidoniul i
ronilor, interleukina-2, BCG1) i compuii de sintez ( de exemplu levamizolul). imunofanul.
n practica medical au fost propuse un ir de preparate ale timusului cu aciune
imunostimulatoare (timalina, tactivina etc.). Ele sunt polipeptide sau pro Preparate imunostimulatoare
teine. Denumirea Dozele terapeutice medii pentru aduli, cile
T a c t i v i n (tactivina) normalizeaz numrul i funcia limfocitelor - L (n stri Forma de livrare
preparatelor de administrare
imunodeficitare), stimuleaz producerea citokinelor, restabilete funcia deprimat a
Dimedrol - Intern 0,025-0,05 g; intramuscular 0,01-0,04 Pulbere, comprimate
T-killerilor i crete intensitatea imunitii celulare. Se administreaz n strile imu
Dimedrolwm g; intravenos (perfuzie) 0,02-0,04 g; extern a cte 0,05g; bujii
nodeficitare (dup radio- i chimioterapie la bolnavii oncologici, n procese cronice
unguent 3-10 %; n sacul conjunctival 1-2 0,05 g; fiole i seringi
purulente i inflamatorii etc.), limfogranulomatoz, limfoleucoz, scleroz difuz. preumplute a cte lml,
picturi soluie 0,2-0,5%; intranazal un bujiu
Interferonii, care fac parte din grupa citokinelor, au aciune antiviral, imunostimu
cte 0,05 g soluie 1%.
latoare i antiproliferativ. Se cunosc a-, p- i y- interferoni. Cea mai pronunat aciune
asupra imunitii o au y- interferonii. Aciunea imunotrop se manifest prin activarea Suprastin - Intern 0,025 g.; intramuscular i intravenos comprimate a cte
macrofagilor, limfocitelor - T i celulelor - killer naturale. Se elibereaz preparatele Suprastinum 0,02-0,04 g. 0,025 g.;
interferonului natural obinut din sngele uman (interferon, interoc), precum fiole lml soluie 2%.
i interferoni recombinai (reaferon, intron A, betaferon). Se utilizeaz Diazolin - Intern 0,05-0,2 g. Pulbere; drajee a cte
n tratamentul infeciilor virale (de exemplu, gripa, hepatita; vezi cap.30), precum i n Diazolinum 0,05 iO.lg
unele tumori (mielom, limfomul celulelor B). Fencarol - Intern 0,025-0,05 g. Pulbere, comprimate a
In afar de aceasta, n calitate de imunostimulatori uneori sunt folosii interfero- Phencarol cte 0,025 g.
nogenii (poludan, prodigiozan), care mresc producerea de interferoni endogeni. In ca Not: dozele pentru cromoglicatul de sodiu, ketotifen vezi n cap. 13.4, glucocorticoizilor - n
litate de imunostimulatori se prescriu unele interleukine, de exemplu, interleukina - 2 cap. 20.5, adrenomimeticelor - n cap. 4.1.
recombinat.
BCG se utilizeaz pentru vaccinarea contra tuberculozei. n timpul de fa BCG
se folosete n tratamentul complex al unui ir de tumori maligne. BCG stimuleaz
macrofagii i posibil limfocitele - T. Efect pozitiv a fost observat n leucemia mieloid
acut, n unele forme de limfoame (care nu se refer la limfomul Hodjkin), n cancerul
de intestin i sn, n cancerul superficial al vezicii urinare.
Unul din preparatele sintetice este levamizolul (decaris). Se administrez sub
form de cloralhidrat. Posed o activitate antihelmintic marcat (vezi cap.33), precum
i aciune imunostimulatoare, mecanismul cruia nu este elucidat pe deplin. Sunt date,
1
BCG - Bacilul Calmette-Guerin. Estebacilul nepatogen al tuberculozei vitelor comute, produce
tuberculin.
 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 573

Celul stem
I
M Macrofag

U
Antigeni
(alergeni)
N
O
D
f
Antigen
Interaciunea celulelor
t

/- \ E
P
T - limfoeft
Fixarea IgE citofile
p -adrenoreceptor de receptorii celulari
R Interaciunea substanelor
cu afinitate nalt
(eozinoflle, bazofile
E biologic active cu receptorii
sensibili la acestea
etc.)

S
A
N Eozinofi
sensibilizat
T Eliberarea substanelor biologic
active (hlstamin, leucotriene ctc.)
E
Plasmocit L
E
Anticorpi
j \ Mecanis-
\ mul aciunii Inhibarea Micorarea Inhibarea Blocarea nlturarea
proliferrii producerii eliberrii recepto simptomatic
imunitatea umoral Imunitatea celular
limfocitelor de anticorpi substanelor rilor Hj- a manifestrilor
t
Alergie de tip
imediat
/|
* \
t
Alergie de tip
ntrziat
-B biologic
active din
hista-
minici
grave ale
reaciilor aler
celulele gice de tip
bazofile imediat (bronho
spasm, hipo-
Bazofil Preparatele\ tensiune
arterial)

M Blocantele
1 2 3 4 5

Giucocorticoizi receptorilor
Cromoglcat
+
sodic histaminici Hj
Adrenalin
hidroclorur Cromoglcat
Eufilin
+
Substane biologic active sodic
Giucocorticoizi (mediatorii alergiei)
Giucocorticoizi Gluco-
Antihistaminice
Antiinflamatoare corticoizii
+ +(?) + +
Adrenalin nesteroidiene
hidrodorur Eufilin + +
Efedrin Reacii Lezarea local
hidroclorur generale ale a esuturilor Adrenalin + +
izadrin organismului (inflamaie)
Salbutamol (ocul anafilactic) 'Cu participarea interlcukinelor.
Eufilin

Fig. 27.1. Direcia principal de aciune a substanelor medicamentoase utilizate Fig. 27.2. Direcia principal de aciune a substanelor utilizate n reaciile alergice de tip ime
n reaciile alergice. diat (polinoze, oc anafilactic, bronhospasm).
574 D. A. HARCHEVICI

PREPARATELE ANTIMICROBIENE, ANTI VIRALE

I ANTIPARAZITARE (capitolele 28-34)

PREPARATELE ANTIMICROBIENE1
Substanele medicamentoase cu proprieti antimicrobiene se divizeaz n dou
grupe.
Prima grup include preparatele cu aciune antimicrobian neselectiv ce exercit
o influent nociv asupra majoritii microorganismelor. Din ele fac parte antisepticele2
i dezinfectantele3.
Diferenierea
Antisepticele se aplic, de regul, extern pe esuturile protectoare (piele,
mucoase). Utilizarea unor antiseptice se datorete aciunii lor asupra microorganismelor
din tubul digestiv i cile urinare. Ele exercit, n funcie de concentraie, aciune bac-
Eliberarea teriostatic sau bactericid.
substanelor -*Af)
biologic active limfocit-Tc
Remediile dezinfectante servesc pentru sterilizarea instrumentelor
INFLAH AIE (citokine)
medicale, aparatajului, ncperilor, veselei, excreiilor bolnavilor. Efectul lor evolueaz
rapid. Se folosesc, de obicei, pentru prentmpinarea rspndirii infeciei n concentraii
bactericide.
Influena asupra sistemului limfocitelor-T Delimitarea strict dintre antiseptice i dezinfectante este deseori dificil, ntruct
Inhibarea multe substane se folosesc n anumite concentraii ca antiseptice, iar n concentraii mai

rea diferen
Inhibarea
producerii Inhiba Inhibarea Inhibarea producerii Scderea
Aciu

mari ca dezinfectante.
inter- proli substan activitii nea A doua grup de substane include remediile antimicrobiene cu aciune selectiv,
leukinelor expre- ierii aa-numitele remedii chimioterapie e4. Trstura caracteristic a aces
Preparate ferrii elor limfoci antiin-
siei limfoci
limfo- biologic telor-T tei grupe este influena asupra anumitor specii de microorganisme. La caracteristicele
recep telor-T fiama-
citelor - T active citotoxice
toare
importante ale acestor preparate se refer i diapazonul terapeutic larg al aciunii, care
IL-1 IL-2 torilor (citokine) prezint diferena dintre concentraiile bacteriostatice (bactericide) i cele toxice pentru
1 2 3 4 5 6 7 8 macroorganism. Preparatele chimioterapice se utilizeaz n tratamentul i profilaxia in
Gluco- feciilor, precum i pentru sanarea purttorilor de infecii.
+ + + + + + +
corticoizii
Ciclo-
+ + + + +
sporin
Azatio-
+
prin
Indome-
+
tacin
T - limfocite - T citotoxice; IL - interleukina

Fig. 27.3.Direcia principal de aciune a substanelor medicamentoase utilizate n tratamentul 2 Compartimentul include capitolele 28 i 29
De la gQC.anii - mpotriva, septicas - infectare.
reaciilor alergice de tip ntrziat (dermatita de contact, reacia de respingere a transplantului). 3
De la lat. de - nlturare, grec. infecia - infectare.
4
Termenul remedii chimioterapice e evideniat artificial deoarece chimioterapie este aciunea
oricrui preparat farmacologic, adic tratamentul cu substane chimice. Ins acest termen a deve
nit att de rspndit nct e greu s-l respingem.

i
 FARMACOLOGIE 577
Capitolul 28 - Oxid de zinc
PREPARATELE ANTISEPTICE I DEZINFECTANTE
- Oxid galben de mercur
- Diclorur de mercur
- Sulfat de cupru
Importana substanelor antiseptice i dezinfectante este enorm. Ele se folosesc - Sulfat de zinc
n tratamentul plgilor infectate, leziunilor pielii i mucoaselor provocate de microor Agenii oxidani:
ganisme; pentru dezinfecia apei i alimentelor, sterilizarea instrumentelor medicale, - Soluie de peroxid de hidrogen
lenjeriei etc.
Antisepticele i dezinfectantele trebuie s posede un spectru larg de aciune fa de
- Permanganat de potasiu
Aldehide i alcoolii:
microorganisme, protozoare i fungi, perioad de aciune latent ct mai mic, activitate
nalt, inclusiv n prezena substraturilor biologice. E important ca preparatele s fie
- Soluie de formaldehid
-Alcool etilic
stabile chimic i accesibile n ce privete fabricarea i costul.
Acizi i baze:
Fa de antiseptice se nainteaz urmtoarele cerine: lipsa aciunii locale negative
(de exemplu, iritant), absorbia minim de pe locul de aplicare, absena influenei aler-
- Acid boric
gizante i toxicitatea redus.
- Soluie de amoniac
Substanele dezinfectante nu trebuie s lezeze obiectele supuse dezinfectrii (s Detergenii' sau spunurile cationice, au proprieti detergente i antiseptice. Ei
schimbe culoarea, s provoace coroziunea metalelor etc.). E de dorit s fie lipsite de
acioneaz asupra multor bacterii i fungi. Din acest grup face parte i c e r i g e 1 u 1. El
miros neplcut.
conine un detergent cationic - sarea monocuatemar de amoniu, cetilpiridinul clorur,
Un criteriu rspndit de apreciere a activitii antisepticelor este aa-numitul coe
precum i polivinilbutirol i alcool etilic. Tot din acest grup face parte i a 1 u 1,
ficient fenolic (raportul dintre concentraia fenolului i cea a antisepticului cercetat, la
care posed o aciune tensioactiv pronunat. Reprezint o sare de amoniu monocuater-
care ambele substane provoac acelai efect antimicrobian).
nar. Detergenii se folosesc pentru prelucrarea minilor chirurgilor, sterilizarea instru
Mecanismul aciunii diferitor substane antiseptice i dezinfectante este variat i mentelor2, aparatajului. n concentraii obinuite ele nu irit esuturile.
poate fi legat de denaturarea proteinelor, afectarea permeabilitii membranei citoplas-
Detergenii nu se vor asocia cu spunurile anionice, deoarece acestea reduc activi
matice, inhibarea unor enzime microbiene importante.
tatea antimicrobian a detergenilor. Aciunea ultimelor scade i n prezena substanelor
Din punct de vedere chimic preparatele studiate se mpart n urmtoarele grupe:
organice.
Detergenii:
Derivaii nitrofuranului constituie o grup important de antiseptice. Din aceast
- Cerigel grupe fac parte f u r a c i 1 i n a (nitrofuralul, nitrofurazin)3. Nitrofuranii au spectru larg
Derivaii nitrofuranului : de aciune. Ei influeneaz nociv asupra bacteriilor gram-pozitive, gram-negative i a
- Furacilin protozoarelor. Furacilina se folosete mai mult extern pentru prelucrarea plgilor, pielii,
Grupa fenolului i a derivailor lui:
mucoaselor, irigarea cavitilor seroase i articulare. Se suport, de regul, bine. Uneori
- Fenol pur poate provoca sensibilizare, dermatit.
- Rezorcin Grupa fenolului i a derivailor lui include numeroase antiseptice bine cunoscute
- Gudronul de mesteacn din irul aromatic. Din ele fac parte oxibenzenele (fenolul pur) i dioxibenzenele (re-
Coloranii:
zorcina etc.). Fenolul acioneaz preponderent asupra formelor vegetative ale bac
- Verde de briliant teriilor i fungiilor. Soluiile fenolice se utilizeaz pentru dezinfectarea instrumentelor
- Albastru de metilen
i obiectelor dc uz comun.
- Lactat de etacridin Trebuie de avut n vedere c fenolul este toxic, foarte lipofil i se absoarbe uor prin
Compuii ce conin halogeni (compuii halogenai): piele i mucoase.
- Clorhexidin
- Cloramin
- Soluia alcoolic de iod
Srurile metalelor: 1
De la lat. detergeo - a spla, a curi.
- Nitrat de argint 1
Pentru sterilizarea obiectelor metalice e necesar de suplimentat substane anticorozive.
3
Despre ali derivai de nitrofuran, utilizai n calitate de remedii chimioterapice vezi cap. 29.3.
578 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 579
Rezorcina este un dezinfectant mai slab ca fenolul. n concentraii mici ma
nifest proprieti keratoplastice, iar n concentraii mari - iritante i keratolitice. Se
utilizeaz n unele dermatopatii (de exemplu eczem, seboree etc), n conjunctivit.
Gudronul dc mesteacn conine fenol i derivaii fenolici, rini i ali
compui. Preparatul se obine la distilarea uscat a cojii de mesteacn. Posed aciune
antimicrobian, keratolitic i iritant. Se utilizeaz n tratamentul unor dermatopatii i
a scabiei.
Gudronul de mesteacn intr n componena: -linimentului balzamic A. VVinevski
(unguentul Vinevski), folosit n tratamentul rnilor, precum i a unguentului Wilkinson,
administrat n scabie i afeciunile fungice ale pielii.
Din grupa coloranilor fac parte un ir de compui cu structur chimic divers.
Mai utilizai sunt derivaii trifenilmetanului (verde de briliant), derivaii fenotiazinei
(albastru de metilen) i derivatul acridinei (etacridin lactat). Deosebit de sensibil la
colorani sunt cocii gram-pozitivi.
Verdele de briliant este un antiseptic foarte activ i acioneaz relativ
repede. n prezena proteinelor activitatea lui scade. Se aplic extern, n special n afec
iunile purulente ale pielii (piodermii).
Albastrul de metilen (clorura de metiltioniu) este mai puin activ ca
verdele de briliant. Se utilizeaz extern ca antiseptic, intern n infeciile cilor urinare,
iar intravenos n intoxicaiile cu cianuri. Eficacitatea n ultimul caz se explic prin faptul
c albastru de metilen (n doze mari) transform hemoglobina n methemoglobin, care
interacioneaz cu cianurile, formnd cianmethemoglobin netoxic.

Structura chimic a unor substane antiseptice i dezinfectante Etacridina lactat (rivanol) este de culoare galben. Activitatea ei este destul
de nalt, ns efectul evolueaz lent. Se folosete extern i pentru irigarea cavitilor
infectate (pleural, peritoneal), vezicii urinare, uterului.
Antisepticele halogenate sunt reprezentate de preparatele care conin clor i iod.
Mai active sunt substanele care conin halogenii liberi sau care i degaj. O importan
major o are formarea acidului percloric (HOC1), care constitue un oxidant puternic.
(CH; - (CH,)U - CH. Unul din preparatele care elibereaz clor este cloramina B. Posed proprieti
antiseptice i deodorante1. Se utilizeaz pentru dezinfectarea excreiilor bolnavilor (de
Cetilpiridiniu clorur exemplu, n tifos abdominal, holer, tuberculoz etc.), obiectelor de uz comun, instu-
mentelor nemetalice i pentru prelucrarea minilor i plgilor infectate.
3,JOLCH=N NH2 NH C
Unul din antisepticele eficiente ce conin clor (derivat de biguanide) este 1 or
ii e x i d i n a (hibitanul). Posed aciune antibacterian i fungicid. Se utilizeaz pentru
Furacilin O
prelucrarea minilor chirurgului, cmpului operator, rnilor, vezicii urinare, precum i
pentru sterilizarea instrumentelor. La prelucrarea minilor chirurgului poate provoca
uscciunea pielii, dermatite.
Din preparatele ce conin clor face parte de asemenea pantocida, folosit pen
Fenol Rezorcin tru dezinfecia apei. Un antiseptic larg folosit este soluia alcoolic de iod
care, de asemenea, manifest proprieti iritante i revulsive.

De la lat. de - nlturare, odor - miros.

 -D. A. HARCHEVICI
580
La preparatele care conin iod elementar se refer i soluia Lugol (conine
o parte de iod, dou pri de kaliu iodur i 17 pri de ap) folosit pentru badijonarea
mucoasei faringelui i laringelui n procesele inflamatorii.
La antiseptice se refer i compuii metalelor. Mecanismul aciunii antimicrobiene
a srurilor metalelor n concentraii mici se explic prin blocarea grupelor sulfhidrice
ale enzimelor microbiene. n funcie de natura metalului i acidului, de concentraia s
rii, gradul ei de disociere i solubilitate, n concentraii mari pe locul aplicrii pot evolua
diverse efecte locale: astringent, iritant, cauterizant (necrotizant).
Aciunea local a srurilor metalelor este legat de denaturarea proteinelor. Aibu-
minaii formai pot fi deni sau laci. n primul caz, la suprafaa esutului se formeaz
o pelicul, esutul devine dens, inflamaia scade. Acest tablou este caracteristic pentru
aciunea astringent. Ptrunderea mai adnc a substanei provoac iritaia celulelor i
terminaiilor nervoase. Manifestarea extrem const n aciunea cauterizant a sru
rilor metalelor. Aceasta din unn e cu att mai exprimat cu ct albuminaii sunt mai
solubili.
Dup solubilitatea n ap i lichidele biologice a albuminailor formai, metalele pot
fi aranjate n unntorul ir: Pb, ...Al, Zn, Cu, Ag...Hg.
Srurile de plumb manifest proprieti astringente mai pronunate (formeaz al-
buminai deni), iar srurile de mercur - cauterizante. Concomitent n irul dat, de la
plumb la mercur, crete i activitatea antimicrobian. Cel mai mare interes, ca antisep
tice, l prezint srurile metalelor din partea dreapt a irului, ndeosebi cele ale mercu
rului i argintului.
Din srurile de mercur, n calitate de antiseptice se folosesc urmtoarele preparate:
a) uor solubile n ap - diclorura de mercur (sublimatul coroziv)
HgCl2;
b) insolubile n ap - amidoclorura de mercur (precipitatul alb de
mercur) HgNH2Cl, oxidul galben de mercur (precipitatul galben de mer
cur) HgO.
Diclorura de mercur uor solubil i disociabil posed activitate antimicrobian
pronunat. Acest preparat se folosete pentru prelucrarea minilor, veselei, ncperi
lor etc. Nu se folosete pentru dezinfectarea obiectelor metalice, deoarece provoac
coroziunea metalelor. n prezena proteinelor activitatea diclorurii de mercur scade i
din aceast cauz nu se folosete pentru dezinfecia excreiilor bolnavilor care conin
componeni proteici. Posed aciune iritant pronunat i, deci, poate fi folosit doar
episodic pentru prelucrarea minilor. Diclorura de mercur este toxic i poate ptrunde
prin piele i mucoase.
Oxidul galben de mercur se utilizeaz, n special, n leziunile infecioase ale ochiu
lui (conjunctivite, chcratite). Amidoclorura de mercur se administreaz, de regul, n
bolile cutanate de tipul piodermiilor.
Intoxicaia acut cu compui de mercur e cauzat de ingerarea ntmpltoare sau
premeditat a diclorurii de mercur. Ea se manifest prin dureri abdominale, vom, dia
ree (cauzate de aciunea cauterizant asupra mucoasei tubului digestiv), precum i prin
FARMACOLOGIE - - - 581
modificri ale sistemului nervos central (excitaie, urmat de inhibiie) i sistemului
cardiovascular (insuficien cardiac acut, colaps). Peste 2-4 zile se intensific simp-
tomele modificrilor necrotice din rinichi (nefroz prin sublimat) i tubul digestiv
(stomatit, colit ulceroas). O atare localizare a leziunilor se explic prin faptul c
principalele ci de eliminare a compuilor de mercur includ rinichii, intestinul gros i
glandele salivare.
Tratamentul intoxicaiei acute cu diclorura de mercur const, n primul rnd, n
prevenirea absorbiei preparatului. n acest scop se efectueaz splturi gastrice, se ad
ministreaz intragastral soluie de unitiol (care conine grupe sulfhidrice, ce leag mer
curul). n unele cazuri se administreaz crbunele activat, volume mici de soluii astrin
gente, lapte, albu de ou. Splaturile gastrice trebuie efectuate atent, deoarece diclorura
de mercur lezeaz mucoasa esofagului i stomacului. Apoi se administreaz remediile
purgative, precum i clisme sifon cu soluie de unitiol. Pentru inactivarea preparatu
lui absorbit unitiolul se administreaz intravenos. n intoxicaiile uoare i medii este
i eficient diureza forat. n intoxicaiile grave, n special cu tulburarea funciei renale,
se recurge la dializ peritoneal i la hemodializ, efectuate concomitent cu injectarea
intravenoas a unitiolului i a tetacinei calcic e (CaNa2 EDTA).
n cazul intoxicaiilor cronice cu preparate de mercur (mercurialism2) se lezeaz
j mucoasa bucal (stomatit), precum i sistemul nervos central, hematopoieza etc. De
cele mai dese ori acestea sunt rezultatul intoxicaiei profesionale printre persoanele care
lucreaz cu preparate de mercur, de aceea prima i principala msur este nlturarea
sursei de intoxicaie. Ca antidot se folosete unitiolul, tiosulfatul sodic, tetacina calcic.
n afar de aceasta, se accelereaz eliminarea substanei din organism. Se efectueaz i
terapia simptomatic.
i
Din preparatele argintului se uilizeaz nitratul de argint (piatra iadu
lui, AgN03), protargolul (proteinat de argint) i colargolul (argint coloidai).
Ele posed aciune antimicrobian, astringent i antiinflamatoare. Se folosesc n oftal
mologie (conjunctivite, blenoreie), pentru irigarea plgilor, splarea canalului urinar i
vezicii urinare. Nitratul de argint n concentraii mari i n fonn de bujiuri se folosete
j extern ca remediu cauterizant n eroziuni, ulceraii, granulaii abundente, trahom.
n calitate de remedii antiseptice i astringente n oftalmologie se folosesc sulfa
tul de c u p r u (piatra vnt; CuSO5H20), s u 1 f a tu 1 de z i n c (ZnS04)3.
n trahom se utilizeaz creioane oftalmice speciale cu sulfat de cupru, nitrat de potasiu,
I alaun i camfor. Srurile solubile (sulfaii de cupru i zinc) pot fi folosite pentru irigarea
canalului urinar i vezicii urinare.
Din grupa oxidanilor face parte peroxidul de hidrogen (H202) i per-
manganatul de potasiu (KMn04). Ambele au aciune antiseptic i deodo-
, rant. Principiul de aciune al acestor preparate const n degajarea oxigenului.
1
Formeaz cu mercurul compui compleci.
2
De la grec. mercurius - mercur.
3
n cap. 1 ; 1.2. Vezi Substanele astringente neorganice (preparatele de aluminium, bismut).
582 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 583
La aplicarea pe esuturi (n prezena proteinelor) peroxidul de hidrogen Preparate antiseptice i dezinfectante
este scindat sub influena catalazelor cu eliberarea oxigenului molecular :

2H202 > 2H + 02
Ins activitatea oxidant i, prin urmare, antimicrobian a oxigenului molecular
Denumirea
preparatului
1
Concentraiile medii; cile de
administrare a preparatelor
2
Formele de livrare
3
este moderat. O importan mai mare prezint n acest caz curarea mecanic a pl Cerigel - Cerigelum Extern (pentru prelucrarea Flacon de sticl a cte 400
gilor, ulcerelor, cavitilor, ce ine de eliminarea bulelor de oxigen i formarea spumei. minilor) 3-4 g ml
Peroxidul de hidrogen manifest i proprieti deodorante. Preparatul exercit o aciune
Roccal - Roccal Pcntm prelucrarea minilor In baloane soluii 10% i 1%
de scurt durat. Peroxidul de hidrogen este i un hemostatic.
sol.0,1% (pe 2 min.), pentru a cte 250 ml
Permanganatul de potasiu n prezena substanelor organice degaj prelucrarea cmpului operator sol.
oxigen atomar : 1% (a badijona 2 min.), pentru
2KMnO, + FLO -> 2KOH + 2MnO,+ 30 prelucrarea instrumentelor soluie
Aciunea antiseptic a oxigenului atomar este mai pronunat dect a celui molecu 0,1 -0,025%
lar. Oxigenul atomar exercit o aciune antimicrobian i deodorant, iar oxidul de man- Furacilin - Extern - soluiile apoase 1:5000; Pulbere; comprimate a cte
gan (Mn00) - efect astringent. In concentraii mari permanganatul de potasiu manifest Furacillinum soluiile alcoolice 1:1500; 0,2% - 0,lg (pentru uz intern), a
aciune iritant i cauterizant. unguent; intern 0,lg cte 0,02g pentru prepararea
Preparatul se folosete n soluii pentru gargarisme, irigri, splarea rnilor, prelu soluiilor; unguent 0,2%
crarea arsurilor, splarea stomacului n intoxicia cu morfin, fosfor etc. Fenol pur - Pentru dezinfecie- sol. 3-5% Pulbere
Printre antiseptice se mai nscriu compuii din grupa aldehidelor i alcoolilor. Un Phenolum purum
reprezentant al aldehidelor este soluia de formaldehid (formalina, conine Rezorcin - Extern sol. 2-5% (sol. alcoolice i Pulbere
36,5%, 37,5% aldehid formica - HCHO). Posed proprieti antimicrobiene i deodo Resorcinum apoase), unguent 5-20%
rante marcate. Se folosete ca remediu dezinfectant, precum i pentru prelucrarea pielii Gudron de mesteacn - Extern unguente i linimente 10-
n hiperhidroz. Sub influena soluiei de formaldehid se produce induraia epidermei Pix liquida Beulae 30%
(provocat de denaturarea proteinelor), n urma creia diminueaz hiperhidroz. Prepa Verde de briliant - Extern soluii apoase i alcoolice Pulbere; flacoane cu soluii
ratul manifest aciune iritant accentuat. Viride nitens 1-2% alcoolice 1-2% a cte 10ml
Alcoolul etilic manifest aciune antimicrobian marcat. Se utilizeaz pen Albastru de metilen - Extern soluii alcoolice 1-3%; Pulbere; soluii apoase 1%;
tru dezinfectarea instrumentelor, prelucrarea minilor chirurgului, cmpului operator. Methylenum coeruleum pentru irigarea uretrei i vezicii soluie alcoolic 1%, fiole
Activitatea antimicrobian a alcoolului etilic crete paralel cu creterea concentraiei. urinare-soluii apoase 0,02%; intern 1 % a cte 20-50 ml n soluie
Ins pentru dezinfectarea pielii se recomand alcoolul etilic de 70% care ptrunde mai 0,1%; i/v 50- 1 OOml 1% glucoz 25%
uor n straturile profunde ale epidermei dect cel de 95%. Etacridin lactat - Pentru prelucrarea plgilor soluie Pulbere; comprimate ce
In calitate de antiseptice se pot folosi acizii i bazele. De exemplu, pentru splarea Aethacridini lactas 0,05-0,2% ; n cavitile corpului conin 0,01 etacridin lactat
mucoaselor, gargarisme ale cavitii bucale n uncie cazuri se prescrie acidul boric soluie 0,05-0,1%; extem-pudre i 0,09 acid boric; soluie
(H3B03). El poate fi aplicat i percutan sub form de unguente i pudre. Ins activitatea 2,5% ; unguent 1% ;paste 5-10% ; alcoolic 0,01%; unguent
lui antimicrobian este redus. soluie 0,1-0,2% 3%-25 g
Dintre antisepticele bazice face parte soluia de amoniac (hidroxidul de Cloramin - Extem-pentru dezinfecia minilor Pulbere
amoniu - NH4OH ; conine 9,5 - 10,5% amoniac). Soluia de 0,5% se folosete pentru Chloraminum 0,025%-0,5% soluie; splarea
plgilor -soluie 1,5-2%; pentru
prelucrarea minilor chirurgului. Amoniacul mai poate fi utilizat i inhalator pentru sti
dezinfecia obiectelor nemetalice
mularea reflex a centrului respirator (prin receptorii cilor respiratorii superioare)2.
soluie 1-5%
Clorhexidin - Pentru prelucrarea cmpului Soluie apoas 20% n
Chclorhexidina operator soluie 0,5%; pentru flacoane a cte 0,5 ; 3 ;
dezinfecia plgilor, arsurilor solu 5 litri
ie apoas 0,5%; pentru dezinfecia
minilor soluie alcoolic 0,5% sau
soluie apoas 1%
1
Proprietile resorbtive ale alcoolului etilic vezi n cap. 6.
2
Vezi Substanele iritante.
584 D. A. HARCHEVICI
Continuare Capitolul 29
1 2 . 3
Soluie alcoolic de Extern soluie de 5% Flacoane oranj a cte 10, 15 REMEDII CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE1
iod- i 25 ml, soluie alcoolic 5 i
Solutio iodi spirtuosae 10% fiole a cte 1 ml soluie Remediile chimioterapice antibacteriene se caracterizeaz prin dou proprieti
Diclorur de mercur - Extern i pentru dezinfecie soluii Pulbere; comprimate de 0,5 fundamentale:
Hydrargyri 1 :500-l :1 000 i 1 g pentru uz extern (pentru 1) aciune selectiv asupra anumitor specii de germeni patogeni, deci substanele
dichloridum prepararea soluiilor) posed un anumit spectru de aciune antimicrobian;
Oxid galben de mer Extern sub form de unguent 2% i Unguent include 2% 2) toxicitate redus pentru om i animale.
cur - Hydrargyri n sacul conjunctival De cele mai dese ori ele sunt utilizate n infeciile sistemice, care necesit preparate
oxydum flavum cu aciune resorbtiv (administrate perorai i parenteral). Totodat remediile chimiote
Argint nitrat - Extem-soluie 2-10%; unguent 1- Pulbere rapice se administreaz i local. n acest caz absorbia lor trebuie s fie minim. Acest
Argenti nitras 2%; pentru badijonarea mucoaselor fapt e important pentru cptarea unui efect antimicrobian stabil intens i reducerea
soluie 0,25- 2%; pentru instilri efectelor adverse iminente. Pentru aciunea local preparatele se aplic pe mucoase sau
Cupru sulfat - In cavitatea conjunctival, pentru Pulbere piele, precum i intern n scopul influenei asupra germenilor infeciilor intestinale (sub
Cupri sulfas irigarea uretrei, vaginului soluie stanele care nu se absorb din tubul tigestiv).
de 0,25% Utilizarea remediilor chimioterapice antibacteriene are unele particulariti. Un
Oxid de zinc - Extern, pudre- 10-25%, unguente, Pulbere; unguent- 10%; tratament eficient necesit n primul rnd identificarea gennenului bolii i determina
Zinci oxidum paste, linimente past 25% rea sensibilitii iui la acele preparate, care pot fi
Zinc sulfat - In cavitatea conjunctivei 1- Pulbere, picturi oftalmice folosite ca remedii medicamentoase. Dac agentul
Zinci sulfas 2 picturi 0,1-0,5% soluie; n (soluii 0,25 i 0,5% sulfat patogen e cunoscut, atunci se selecteaz preparate
otorinolaringologie soluie de de zinc i 2% acid boric) n le cu spectrul antibacterian respectiv. Cnd germe
0,25-0,5% ; n cavitatea uretrei i flacoane a cte 10 ml nul rmne neidentificat, se folosesc preparate cu
vaginului 0,1-0,5% soluii; intern 0, 1 - spectrul larg de aciune sau se asociaz dou pre
0,3g (ca include) parate, spectrul sumar al crora include genneni
Ap oxigenat - Extern probabili.
Soluie oficinal de 3%
Solutio hydrogenii Tratamentul trebuie nceput ct mai precoce.
peroxidi diIuta n debutul bolii microbii sunt mai puini numeroi
Permanganat de Extern pentru splarea plgilor Pulbere i se afl n faza creterii i multiplicrii intense.
potasiu - soluir de 0,1-0,5% ; pentru splturi Anume n aceast faz ei sunt mai sensibili la aci
Kalii permanganas i gargare soluie de 0,01-0, 1% unea remediilor chimioterapice.
Dozele preparatelor trebuie s fie eficiente
Soluie de Extern soluie 0,5-1% ;pentru Soluie oficinal de 37%
formaldehid - pentru asigurarea concentraiei bacteriostatice sau
splturi soluii 1 :2000 ; 1 :3000 ;
Solutio Formaldehydi pentru dezinfecia instrumentelor bactericide n esuturi i lichidele biologice. n de
soluia de 0,5% butul tratamentului uneori se administreaz doze
de atac, mai mari dect urmtoarele. P. EHRLICH (1854-1915)
Acid boric - Extern soluie de 2-4% ; unguente Pulbere; soluii alcoolice de O importan deosebit prezint durata optim Fondatorul chimioterapiei infeciilor.
Acidum boricum 5-10% ; pudre 0,5%; 1; 2; 3% n flacoane a curei de tratament. Trebuie menionat faptul c A obinut salvarsanul - primul
a cte 10 ml; 10% soluie n
glicerin n flacoane 25%
ameliorarea strii bolnavului (scderea tempera remediu antisiflitic eficient din seria
turii etc) nu este un argument pentru suspendarea compuilor organici ai arseniului.
Soluie de amoniac- In chirurgie pentru splarea Flacoane de 1 0; 40; 1 00 ml
10%- minilor (25 ml la 5 litri de ap 1
Dup cum s-a menionat, remedii chimioterapice se numesc substanele cu toxicitate selectiv
Solutio Ammonii cald fiart)
caustici 10% pentru anumii germeni ai bolilor infecioase i parazitare. Pe lng preparatele antibacteriene, la
acestea se refer i substanele antivirotice, anti fungi ce, antiprotozoice i antihelmintice. n unele
boli infecioase se recurge chiar la repetarea curelor.
586 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 587
tratamentului. Dac cura respectiv nu s-a efectuat n volum deplin maladia poate reci Tabelul 29.1
diva. Pentru unele afeciuni se recurge la cure repetate de tratament. Mecanismul principal i caracterul aciunii antimicrobiene a antibioticelor
Un rol important l joac selectarea raional a cilor de administrare a preparatelor,
Caracterul
deoarece unele dintre ele se absorb incomplet din tubul digestiv, penetreaz cu greu Mecanismul
predominant
bariera hematoencefalic etc. Grupa Antibioticele pincipal al aciunii
al aciunii
Adesea se administreaz concomitent dou-trei remedii antibacteriene. Utilizarea antimicrobiene
antimicrobiene
simultan a unor astfel de preparate trebuie s fie bine chibzuit, deoarece din asocierile
1 2 3 4
neraionale poate rezulta nu numai antagonismul fa de aciunea antibacterian, dar i

Antibioticele Preparatele Inhibiia sintezei Bactericid
sumarea efectelor toxice. Asocierea preparatelor este preponderent indicat n infeci
cu aciune benzilpenicilinei peretelui celular
ile cronice (de exemplu, n tuberculoz) n scopul pr.evenirii rezistenei bacteriilor la
preponderent Oxacilina Acelai
substanele chimioterapice. Din remediile chimioterapice antibacteriene fac parte urm Bacteriostatic
asupra bacteriilor Eritromicina Inhibiia sintezei
toarele grupe: antibioticele, sulfamidele, derivaii chinolonei, remediile antibacteriene proteinelor
gram-pozitive
sintetice cu structura chimic divers, preparatele antisifilitice, antituberculoase.
Antibioticele cu Polimixinele Dereglarea Bactericid
aciune asupra permeabilitii
29.1. ANTIBIOTICELE
bacteriilor gram- membranei
negative citoplasmatice
Antibiotice1 se numesc compuii chimici de provinen biologic cu aciune selec
tiv lezant sau nociv asupra microorganismelor. Antibioticele utilizate n terapeutic Antibioticele cu Tetraciclinele Inhibiia sintezei Bacteriostatic

-
sunt produse de actinomicete, mucegaiuri, precum i de unele bacterii. Tot din aceast spectru larg de Levomicetina proteinelor

aciune Aminoglicozidele Bactericide
grup fac parte analogii sintetici i derivaii antibioticelor naturale.
Penicilinele
Exist antibiotice cu aciune antibacterian, antifungic i antitumoral.
semisintetice cu Inhibiia sintezei
In acest capitol vom studia antibioticele cu aciune preponderent asupra bacterii
spectru larg de peretelui celular
lor. Ele se subdivizeaz n:
aciune
1 . Antibiotice cu structur $-lactamic: Acelai
Penicilinele Cefalosporinele Carbapenemele Monobactamii
2. Macrolidele - antibiotice constituite dinlr-un macrociclu lactonic (eritromicina
Carbapenemele
Cefalosporinele

Inhibiia sintezei ARN

etc.) i azalidele (azitromicina).

3. Tetraciclinele antibiotice, la baza structurii crora stau patru cicluri hexago
nale condensate (tetraciclin).
Rifampicina

Antibioticele acioneaz asupra microorganismelor, fie c inhib multiplicarea lor

4. Derivaii dioxiaminofenilpropanului (levomicetina).

5. Aminoglicozidele antibiotice care conin aminozaharide (streptomicina; gen-
tamicina etc).
(efect bacteriostatic), fie c provoac liza lor ( efect bactericid).
Sunt cunoscute urmtoarele mecanisme principale de aciune antimicrobian a an
tibioticelor (fig.29.2):
6. Antibioticele din grupul polipeptidelor ciclice (polimixinele).
1) dereglarea sintezei peretelui bacterian (astfel acioneaz penicilinele i cefa
7. Lincozamidele (lincomicina, clindamicina etc.).
losporinele);
8. Glicopeptidele (vancomicina etc.).
2) dereglarea permeabilitii membranei citoplasmatice (de exemplu, polimixinele);
9. Acidul fuzidinic.
3) perturbarea sintezei intracelulare a proteinelor (aa acioneaz tetraciclinele, le
10. Diverse antibiotice (fuzafungin etc.).
vomicetina, aminoglicozidele etc.);
Dup spectrul aciunii antimicrobiene, antibioticele difer destui de mult. Unele
4) dereglarea sintezei ARN (rifampicina).
acioneaz cu predilecie asupra bacteriilor gram-pozitive (penicilinele biosintetice, ma
crolidele), altele, n special, asupra bacteriilor gram-negative (de exemplu, polimixinile,
Selectivitatea nalt a aciunii antibioticelor asupra microorganismelor, pe fundalul
unei toxiciti minime pentru macroorganism, se explic, probabil, prin particularitile
aztreonamul). Anumite antibiotice posed spectru larg de aciune (tetraciclinele, cefa
losporinele, levomicetina, aminoglicozidele etc.), care include bacteriile gram-pozitive structurale i funcionale ale celulelor microbiene. ntr-adevr, dup componena sa chi
i gram-negative i un ir de ali genneni infecioi (tab. 29. 1 ; fig. 29. 1 .). mic peretele celular bacterian se deosebete n mod esenial de membranele celulare
ale mamiferelor. Peretele celular bacterian const din mucopeptida mureina (este com
De la grec. n/z-contra, bios- via.
pus din N-acetil glucozamin, acid N-acetil-muramic i lanuri peptidice care includ
588 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE- -
- 589
unii L- i D-aminoacizi). Din aceast cauz, substanele care deregleaz sinteza ei (de Probabilitatea dezvoltrii rezistenei se reduce n cazul cnd dozele i durata admi
exemplu, penicilinele), posed aciune antimicrobian marcat i practic nu acioneaz nistrrii antibioticului sunt optime, precum i n cazul asocierii raionale a antibioticelor.
asupra celulelor macroorganismului. Un anumit rol l joac, probabil, numrul diferit de Dac fa de antibioticul de elecie a survenit rezistena, atunci el trebuie substituit cu
membrane din jurul centrilor activi cu care eventual ar putea interaciona antibioticele. altul de rezerv1.
Astfel, n celulele mamiferelor toate organelele intracelulare i au membranele Antibioticele, n pofida selectivitii nalte a aciunii, provoac totui un ir de reac
lor, adesea chiar duble, pe lng membrana plasmatic general, ceea ce le deosebete ii adverse. Astfel, la utilizarea antibioticelor apar adesea reacii alergice de tip imediat
de microorganisme. Posibil, c o mare importan prezint particularitile compozii sau ntrziat (boala serului, urticaria, edemul angioneurotic, ocul anafilactic, dermati-
ei chimice a diferiilor constitueni celulari. Trebuie luate n considerare i deosebirile tele de contact etc.).
n ritmul de cretere i multiplicare a celulelor macro-i microorganismelor i, deci, a n afar de aceasta, antibioticele pot declana reacii adverse de origine nealergic.
intensitii sintezei materialelor plastice. In general problema selectivitii aciunii anti Rezultatul aciunii iritante directe a antibioticelor sunt fenomenele dispeptice (greaa,
bioticelor, precum i a altor remedii antimicrobiene, necesit cercetri ulterioare. voma, diareea), durerile n locul administrrii intramusculare a preparatului, dezvolta
In procesul folosirii antibioticelor se poate dezvolta rezistena microorganismelor rea flebitelor i tromboflebitelor la administrarea intravenoas a antibioticelor.
la ele. Deosebit de rapid ea se dezvolt la streptomicin, oleandomicin, rifampicin, CELULA BACTERIAN
relativ lent la peniciline, tetracicline i levomicetin, rar la polimixine. E posibil i aa-
zis rezistena ncruciat, care se refer nu numai la preparatul utilizat, dar i la alte
antibiotice cu structura chimic similar (de exemplu, faa de toate tetraciclinele).
Membrana
Coci Stafilococi citopiasmatic
patogenici Streptococi Mezozom
Pneumococi Peretele
Meningococi celular
Gonococi
Aparatul
Corinebacterium Agentul difteriei
nuclear Polizom
Anaerobi patogeni (Clostridium) Agentul gangrenei gazoase
Agentul tetanosului
Ribozoml
Bacili Agentul antraxului
Treponema, Borelia Agentul sifilisului
Agentul tifosului endemic
Rikettsiae Agentul tifosului exantematic
Bacterii capsulate (Clebsiella) Agentul pneumoniei catarale
Brucella, Agentul brucelozei
Pasterella Agentul pestei
Agentul tularemiei Dereglarea Dereglarea Dereglarea sintezei
Dereglarea sintezei proteice la nivelul
Familia Enterobacter Escherichia coli permeabilitii sintezei
peretelui celular ribozomilor
Agentii tifosului abdominal i citoplasmatice ARN-ului
paratifoizi (Salmonella ) PENICILINELE POLIMIXINELE RIFAMPICINA TETRACICLINELE
Agentul dizenteriei (Shigella) CEFALOSPOR1NELE LEVOMICETIN
Bacterii hemoglobinofile Bacillus influenzae CARBAPENEMELE MACROLIDELE
Agentul tusei convulsive MONOBACTAMELE AZALIDELE
Agentul ancrului moale GLUCOPEPTIDELE AMINOGLICOZIDELE
C1CLOSERTNA LINCOZAMIDELE
Chlamidiae Agentul, omitozei Fig. 29.2. Mecanismele principale de aciune antimicrobian a diverselor antibiotice.
Agentul trahomei
Agentul granulomatozei 1 Antibioticele de rezerv cedeaz celor de baz dup una sau cteva proprieti (activitate

Vibrioni Agentul holerei inferioar, efecte secundare mai exprimate, toxicitate mrit, dezvoltarea mai rapid a rezistenei).
De aceea ele se administreaz numai n cazul rezistenei microorganismelor fa de antibioticele
Fig. 29.1. Exemple de antibiotice cu spectrul de aciune antibacterian divers.
de baza sau cnd acestea din unn nu sunt suportate de macroorganism.
-
590 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 591
Sunt posibile efecte nefavorabile la nivelul ficatului, rinichilor, hematopoiezei, au baza structurii penicilinelor biosintetice, s-a elaborat un
zului, aparatului vestibular etc. (exemple vezi n tab. 29.2). ir de peniciline semisintetice. Clasificarea ce urmeaz
Pentru multe antibiotice e tipic superinfecia (disbacterioz), condiionat de opri se bazeaz pe deosebirile dintre cile dc obinere a pe
marea unei pri din flora saprofit, de exemplu din tubul digestiv. Ultima poate favori nicilinelor, precum i alte criterii.
za nmulirea altor microorganisme nesensibile la antibioticul dat (candide, Clostridium I. Preparatele penicilinelor obinute prin biosin-
difficile, proteus, bacilul piocianic, stafilococi). Superinfecia se dezvolt mai des pe tez (penicilinele biosintetice)
fundalul tratamentului cu antibiotice cu spectru larg de aciune. Pentru administrarea parenteral (se distrug n
Dei antibioticele au o utilizare vast n terapeutic, cercetrile unor preparate noi, mediul acid al stomacului):
mai desvrite, se efectuiaz intens. Eforturile cercettorilor sunt ndreptate spre crea a) cu aciune de scurt durat:
rea unor antibiotice care ar mbina ntr-o msu mai mare efecte pozitive i ar fi lipsite Benzilpenicilina sodic
de proprieti negative. Benzilpenicilina potasic
Asemenea preparate ideale ar trebui s posede o activitate nalt, aciune marcat b) cu aciune de lung durat:
exprimat, spectru antimicrobian necesar, aciune bactericid, permeabilitate prin mem Benzilpenicilina novocainic
branele biologice (inclusiv i prin bariera hematoencefalic), eficien n diverse medii Bicilina-1
biologice. Ele nu trebuie s provoace dezvoltarea rapid a rezistenei microorganisme Bicilina-5
lor i sensibilizarea macroorganismului. Lipsa efectelor adverse, toxicitatea minim i Pentru administrarea enteral (acidorezistente):
diapazonul terapeutic mare sunt cerinele principale fa de antibioticele noi. Nu-i mai A. FLEMING (1881-1955)
Fenoximetilpenicilina
puin important ca tehnologia antibioticelor s fie accesibil ntreprinderilor farmaceu n anul 1929 a descoperit
penicilina. n stare pur II. Peniciline semisintetice
tice i preparatele s nu fie costisitoare. Pentru administrarea parenteral i enteral (aci-
penicilina a fost obinut de
H.W. Florey i E. B. Chain dorezistente):
29.1.1. PENICILINELE n 1940.
La ora actual grupa penicilinelor include un numr mare de preparate. O parte din a)Rezisten te la a c i unea penici-
ele se obin pe mediile de culmr, n care cresc anumite tulpini de mucegaiuri (Peni-
1 i n a z e i:
cillium), productoare de penicilin. Acestea sunt aa-numitele peniciline biosintetice. Oxacilina sodic
In afar de aceasta, prin modificri chimice ale acidului 6-aminopenicilanic, care st la Nafcillina
Tabelul 29.2 b) Cu spectru larg de aciune:
Efectele adverse posibile ale unor antibiotice Ampicilina
Efecte nedorite de natur nealergic Amoxicilina
Lezarea Super Pentru administrarea parenteral (se distrug n
funciei infecia mediul gastric acid)
perechii (disbac- a) Cu spectru larg de aciune, in
Reacii Aciunea Lezarea Lezarea Inhibiia a VUI-a clusiv i bacilul piocianic:
Antibiotice terioza)
alergice iritant funciei funciei hemato de nervi Carbenicilina disodic
local hepatice renale poiezei
cranieni Ticarcilina
Penicilinele + + + Azlocilina
Cefalosporinele + 4- +' + Pentru administrarea enteral (acidorezistente)
Macrolidele + + + Carbenicilina indanil sodic
Amino- + + Carfecilina
glicozidele + + Penicilinele manifest o aciune bactericid. Ele
Tetraciclinele + + + + acioneaz numai asupra celulelor, care sunt n pro
Levomicetina + + + + cesul de multiplicare. Mecanismul efectului antibac Zinaida Visarionovna
Polimixinele x + + sintezei componenilor Ermolicva (1898-1974).
terian este cauzat de inhibiia
Autoarea primei peniciline
peretelui celular. Se consider c penicilinele oprim sovietice (1942).
 -D. A. HARCHEVICI
592 FARMACOLOGIE 593
etapele tardive ale sintezei peretelui celular, mpiedicnd formarea legturilor peptidice Structura chimic a unor peniciline
datorit inhibrii enzimei transpeptidazei.
a) Penicilinele bidsintetice
Exist cteva clase de peniciline naturale, sintetizate de mucegaiuri. Cea mai rs
pndit n terapeutic este benzilpenicilina, livrat sub form de cteva sruri.
In condiii de producie benzilpenicilina se obine pe medii lichide n aa-numitele
fermentatoare. Productorii ei sunt anumite tulpini de Penicillium. Benzilpenicilin sodic
Benzilpenicilina este un acid monocarboxilic, structura cruia include un ciclu (3-
lactamic (L) i unul tiazolidinic (T) (vezi structura). Dup natura sa ea este un dipeptid
ciclic (L-cistein i D-valin.)
Activitatea benzilpenicilinei (ca i a altor antibiotice) poate fi determinat prin metoda
difuziei n agar. Intr-o plac Petri cu agar se aplic benzilpenicilina n diferite concentraii
(n cilindri de sticl sau n godeuri) i se determin zona oprimrii creterii, test-cultur Oxaciclin sodic
pentru probele testate n comparaie cu standardul. O unitate de aciune ( 1 UA) corespunde
activitii a 0,6 mg benzilbenicilin cristalin pur (sub form de sare sodic).
Benzilpenicilina posed o activitate antimicrobian nalt, ns spectrul ei de aci
une este ngust. Preparatul face parte din antibioticele cu aciune predominant asupra
bacteriilor gram-pozitive (fg.29.3.). La el sunt sensibili cocii gram-pozitivi (stafilococii
neproductori de penicilaz, streptococii, pneumococii), cocii gramnegativi (meningo- Ampicilina trihidrat
cocii, gonococii), bacilii difteriei (corinebacteriile), bacilii antraxului, agenii patogeni
ai gangrenei gazoase i tetanosului (clostridiile), spirochetele (inclusiv i spirocheta pa
CH,
lid), unii fungi patogeni (de exemplu, actinomicetele). Sunt rezistente la benzilpenici- 2
CH CO NH- -CH

1
lin enterobacteriile, micobacteriile acidorezistente ale tuberculozei, virusurile, rickett-
siile, protozoarele, candidele. 1
l//
yO

f -cfcONa
Stafilococii productori de peuicilinaz \
ONa Carbenicilin
Stafilococii neproductori de penicilinaz
Streptococii
Pneumococii
Meningococii
Gonococii
Clostridiile
Bacillus antracis
Corinebacterium dyphteriae
Treponemele i Boreliile
Escherichia coli Toate srurile benzilpenicilinei sunt destinate administrrii parenterale, deoarece n
mediul acid al stomacului se inactiveaz.
Shigellae Benzilpenicilina sodic i potasic sunt uor solubile i exercit
Salmonellae aciune de scurt durat (3-4 ore). Astfel se explic necesitatea administrrilor frecvente
Clebsieliae ale preparatelor, ceea ce complic utilizarea lor. n urma aceste inconvieniti, a aprut
ideea crerii preparatelor benzilpenicilinei cu aciune de lung durat. Cercetrile se
Proteus mirabilis
efectuau n dou direcii. Una din ele se baza pe faptul c benzilpenicilina se elimin
Fig. 29.3. Principalul spectru de aciune al penicilinelor i al cefalosporinelor. din organism n principal pe cale renal, fiind secretat prin epiteliul tubilor contori.
 594 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE -
- 595
Au fost sintetizai compui (de exemplu, probenecidul) care inhib procesul de secreie, Modificrile chimice ale acidului 6-aminopenicilanic se realizeaz prin adiionarea
reinnd astfel benzilpenicilina n organism i prelungindu-i aciunea. ns eficacitatea diferitor radicali la aminogrup. Cercetrile vizau crearea de peniciline semisintetice
unor asemenea substane este limitat i n aceste scopuri ele practic nu se utilizeaz dotate cu unntoarele proprieti (tab. 29.4):
(vezi capitolul 25). a ) rezistente la aciunea penicilinazelor -lactamazelor) produse de unele micro
n calitate de preparate cu efect prolongat o importan mare au cptat srurile organisme;
greu solubile ale benzilpenicilinei (novocain-benzilpenicilina, bicili- b) preparate acidorezistente, eficiente la administrarea intern;
n e 1 e). Ele se administreaz intramuscular, absorbindu-se lent din locul injectrii. De c) peniciline cu spectru larg de aciune.
pozitarea preparatului n esutul muscular permite meninerea concentraiilor necesare Un pas important l-a constituit obinerea penicilinelor penicilinazorezistente1. Prin
de antibiotice n snge un timp ndelungat (tab. 29.3). n condiii obinuite preparatele tre penicilinele semisintetice, dotate cu asemenea proprieti, se nscriu o x a c i 1 i n a
benzilpenicilinei nu penetreaz prin bariera hematoencefalic. sodic, dicloxacilina .a. Valoarea acestor preparate rezult n faptul c
Tabelul 29.3 ele sunt eficiente fa de tulpinile de stafilococi, rezistente la benzilpenicilin (datorit
Preparatele benzilpenicilinei cu efect prolongat sintezei penicilinazei de ctre tulpinile date).
Oxacilina mbin rezistena la penicilinaz cu stabilitatea n mediu acid. Spectrul
Preparatele Compoziia
Frecvena administrrii aciunii antimicrobiene coincide cu al benzilpenicilinei. O parte considerabil se cu
intramusculare
pleaz cu proteinele plasmatice (> 90%). Nu penetreaz bariera hematoencefalic. Se
Novocain - Sare novocainic de 2-3 ori pe zi elimin aproape exclusiv prin rinichi. Se administreaz la fiecare 4-6 ore.
benzilpenicilin- benzilpenicilin Din preparatele, rezistente la penicilinaz, face parte i n a f c i 1 i n a, care posed
(procain
activitate antibacterian nalt i penetreaz bariera hematoencefalic. Se elimin pre
- benzilpenicilin, dominant prin bil, i mai puin - pe cale renal. Se administreaz enteral i parenteral.
procilin)
Penicilinele semisintetice cu spectru larg de aciune se mpart n urmtoarele grupe:
Bicilin-1 Sarea N,N-dibenziletilen- o dat la 7 zile I. Prepratele care nu influeneaz asupra bacilului piocianic
(benzilpenicilin, diamin-benzilpenicilin (300 000-600 000UA) Aminopenicilinele
benzatin, benzacilin) sau la 14(1200 000UA) zile Ampicilina Amoxicilin
Bicilin-5 Amestec din 4 pri de o dat n lun II. Preparate active fa de bacilul piocianic
bicilin-1 (1200 000 UA) Carboxipenicilinele
i 1 parte benzii- novocain Carbenicilin Ticarcilin Carfecilin
- penicilin (300 000 UA) Ureidopenicilinele
Piperacilin Azlocilin Mezlocilin
b) Penicilinele semisintetice Din penicilinele cu spectru larg de aciune, folosite n terapeutic, face parte
Posibiliti considerabile de perfecionare ale penicilinelor s-au deschis dup sepa a m p i c i 1 i n a. Ea acioneaz nu numai asupra microorganismelor gram-pozitive, dar
rarea structurii lor de baz - acidului 6-aminopenicilanic: i asupra celor gram-negative (salmonele, shighele, unele tulpini de proteu, colibacili,
bacilul Friedlander, bacilii influenei). Ct privete bacteriile gram-pozitive, ea cedeaz
Structura chimic a acidului 6-aminopenicilanic
H,N S CH, 1
p-lactamazele, enzime bacteriene care exist demult, reprezint mijlocul de baz pentru protecia
bacteriilor gramnegative mpotriva antibioticelor P-lactamice. Pe parcursul utilizrii acestor anti
biotice, P-lactamazele se produceau tot mai frecvent de ctre tulpinile de Staphylococcus aureus,
T CH,

o
i -N- o
ceea ce nu se ntlnea anterior foarte frecvent la aceste microorganisme. Concomitent, p-lactama-
zele au nceput s fie produse de Haemophilus influenzae i Neisseria gonorrhoeae, care anterior
n general nu sintetizau aceast enzim. Pe parcursul crerii noilor antibiotice P-lactamice s-a de
c\ OH terminat modificarea p-lactamazelor existente, care se adaptau pentru o inactivare mai eficient a
preparatelor noi. La etapa actual sunt descrise peste 100 varieti ale p-lactamazelor. Reieind din
Acidul 6-aminopenicilanic se obine prin scindarea enzimatic (cu imidaze) a ben structura primar ele sunt fr ecvent divizate n patru grupe (, , C i D). Grupele , i D conin
zilpenicilinei, precum i sau prin deacilare chimic. un rest de serin, iar grupa prezint o rnetalo-P-lactamaz. Inhibitorul p-lactamazelor acidul cla-
vulanic acioneaz diferit asupra diverselor grupuri de P-lactamaze. Cel mai eficient inhib grup A
de p-lactamaz.e, mai puin grupa D. Activitatea p-lactamazelor din grupurile i C nu o modific:
 596 D. A. HARCHEVICI
benzilpenicilinei dup activitate (ca orice penicilin semisintetic), ns depete oxa-
FARMACOLOGIE - - 597
ministreaz intern. Ticarcilina este puin mai activ dect carbenicilina, n special fa
cilina. Este inactivat de penicilinaz i de aceea rmne neefectiv contra stafilococilor de bacilul piocianic.
productori de penicilinaz. Ampicilina este acidorezistent. Din tractul gastrointestinal Activitatea antimicrobian a ureidopenicilineinelor este identic cu cea a carboxi-
se absoarbe incomplet (biodisponibilitatea 40%) i lent. Cu proteinele plasmatice se penicilinelor. Ureidopenicilinele sunt mai active fa de Klebsiella. Dup influena asu
cupleaz slab (10-30%). Prin bariera hematoencefalic trece mai uor dect oxacilina. pra bacilului piocianic preparatele pot fi aranjate n urmtorul ir (n ordinea descreterii
Se excret preponderent prin rinichi. Ampicilina se administreaz fiecare 4-8 ore. Pre activitii): azlocilina = piperacilina > mezlocilina = ticarcilina > carbenicilina.
paratul e puin toxic i bolnavii l suport bine. O problem mare este combaterea rezistenei multiplelor microorganisme fa de
Se produce un preparat complex - a m p i o x u 1 (ampicilina cu oxaeilin). antibioticele (3-lactamice, deoarece unele tulpini sunt capabile s produc p-lactamaze.
A m o x i c i 1 i n a este similar dup activitate i spectru de aciune cu ampicilina, Reieind din acest principiu, au fost sintetizai inhibitori specifici de P-lactamaze (a c i-
ns se absoarbe mai complet din intestin. Se administreaz numai enteral. dul clavulanic, sul-bactam, tazobacta m), care prentmpin distru
Peniciline semisintetice enumerate mai sus cu spectru larg de aciune sunt active fa de gerea acestei grupe de antibiotice. Inhibitorii P-lactamazelor intr n componena unui
bacilul piocianic i sunt inactivate de penicilinaz. ir de preparate combinate (antibiotice P-lactamice + inhibitorii p-lactamazei).
Tabelul 29.4 Unul din cele mai larg folosite preparate este aug menin (amoxicilin + acid
Evaluarea comparativ a unor peniciline clavulanic). Dup cum s-a remarcat, amoxicilina este un antibiotic bactericid p-lactamic
Spectrul aciunii cu spectru larg de aciune. Acidul clavulanic (produs de Streptomyces clavulagerus) de
Stabilitate Gradul de antimicrobiene asemenea se refer la compuii P-lactamici, ns efectul antibacterial este exprimat ntr-
Rezistenta la
n mediul absorbie o msur mai mic. Efectul de baz este inhibarea concurent ireversibil a p-lactamazei
Preparatele penicilinaz Micro Micro
acid al din tubul (tipul II- VI). Asupra p-lactamazelor, produse de unele Enterobactericeae (tipul I), nu
(P-lactamaze) organisme organisme
stomacului digestiv influeneaz.
gram-pozitive gram-negative
Augmentina posed un spectru antibacterian larg, inclusiv i fa de bacteriile gram-
Benzilpeni- - 20-30% - + pozitive productoare de p-lactamaze (stafilococii i majoritatea streptococilor, inclusiv
cilin enterococii), de asemenea bacteriile gram-negative (N.gonorrhoeae, N.meningitidis,
Oxaeilin + 20-30% + N.influenzae, Gardenella vaginalis, Bordetella pertussis, E.coli, Klebsiella pneumonia,
Ampicilin + 30-40% - + + Proteus mirabilis, Salmonella). O eficacitate sporit este evideniat fa de unele tul
Carbenicilin - 0 - + +' pini de bacterii anaerobe, productoare de p-lactamaze.
Ticarcilin - 0 - + +1 Se administreaz preparatul de obicei enteral o dat pe zi. Se absoarbe bine (74-
Azlocilin - *0 - + +' 92%). Biodisponibilitatea este de 70%. Preparatul i metaboliii si se elimin prin ri
Not: (+) - prezena, (-) - absena proprietii date. nichi.
Se utilizeaz n infecii respiratorii, ale tractului urogenital, n afeciuni bacteriene
Carbenicilina (piopenul) dup spectrul aciunii antimicrobiene se aseamn ale pielii i ale esuturilor moi, oase, articulaii, stri septice.
cu ampicilina de care se deosebete prin faptul c e activ fa de toate tulpinile de pro- Exist i alte preparate combinate: u n a z i n (ampicilin + sulbactam), a m o x i-
tei i bacilul piocianic (Pseudomonas aeruginosa). c 1 a v (amoxicilin + acid clavulanic), t a z o c i n (piperacilin + tazodactam) etc.
n mediul acid al stomacului se inactiveaz; se absoarbe foarte slab de aceea se A fost sintetizat preparatul atipic al penicilinei - pevmecilinam, ce acioneaz
administreaz intramuscular i intravenos. Aproximativ 50% de preparat se cupleaz cu preponderent asupra bacteriilor gram-negative. Reprezint un promedicament. n organism din
proteinele plasmatice. Penetreaz slab bariera hematoencefalic. Se elimin prin rinichi e! se formeaz mecilinam. Se administreaz intern, ns ru se absoarbe.
(secreie i filtraie) i parial pe cale hepatic. Durata aciunii e de 4-6 ore. Penicilinele semisintetice - oxacilina, dicloxacilina, nafcilina - sunt preparate de
A fost obinut un preparat nou - carbenicilina indanil-sodic, care elecie n infeciile cu stafilococi productori de penicilinaz, adic rezistente la ben-
este rezistent n mediul acid fiind destinat pentru administrarea enteral (n infeciile zilpenicilin. Oxacilina se administreaz intern i intramuscular, iar nafcilina - intern,
cilor urinare). intramuscular i intravenos.
Carfecilina i ticarcilina sunt asemntoare dup proprieti cu Ampicilina, posednd un spectru larg de aciune, reprezint un interes deosebit n
carbenicilina. Carfecilina, n comparaie cu carbenicilina, este acidorezistent i se ad- tratamentul bolilor provocate de microorganisme gram-negative sau de flora mixt. Se
administreaz intern n infeciile cilor urinare, biliare, respiratorii, tubului digestiv,
n infeciile chirurgicale supurative. Ampicilina sodic (pentrexilul) se administreaz
1
Activ contra bacilului piocianic (Pseudomonas aeruginosa) i diferitor specii de proteu - att intramuscular i intravenos. Amoxicilina are indicaii identice pentru utilizare. Se ad
indolpozitivi (P. vulgaris, P. morgani, P. rettgeri), ct i indolnegativi (P. mirabilis). ministreaz enteral.
 FARMACOLOGIE 599
598 D. A. HARCHEVICI
29.1.2. CEFALOSPO RINELE
Carbenicilina, carfecilina, ticarcilina, azlocilina i alte preparate din aceast grup
sunt indicate, de regul, n infecii cauzate de bacilul piocianic, proteu, colibacil (n
Din fungii Cephalosporium acremonium s-a izolat o serie de antibiotice, inclusiv i
pielonefr ite, pneumonii, septicemii, peritonit etc.).
cefalosporina C. Derivaii ei semisintetici au primit denumirea de cefalosporine. Din
c) Efectele adverse i toxice ale penicilinelor ele fac parte cefalotina, cefalexina, cefaclorul, cefotaxima, cefuroxima, cefoperazonul,
Toxicitatea penicilinelor este redus, iar limita de siguran mare. Principalele efec cefepimul, ceftriaxonul etc. (tab. 29.5, fig. 29.3.). Baza chimic a acestor compui o
te adverse sunt reaciile alergice, care se observ la o bun parte din bolnavi (1-10%), reprezint acidul 7-aminocefalosporanic.
fiind cauzate de formarea anticorpilor n organism. De obicei, reaciile alergice apar Structura chimic a acidului 7-aminocefalosporanic
peste cteva zile dup nceputul tratamentului cu peniciline. ns, aceti termeni osci
leaz n limite mari (de la minute pfn la sptmni). Nu s-a stabilit nici o corelaie ntre
doza penicilinelor, timpul pentru evoluarea reaciilor alergice i gravitatea lor. Intensita
tea reaciilor alergice poate fi diferit.
n unele cazuri reaciile alergice se limiteaz la erupii cutanate, dermatit, febr.

CH2 o 3
Formele mai grave sunt nsoite de edemul mucoaselor, artrite, artralgii, afeciuni renale,
eritrodermie i alte dereglri. Una dintre reaciile grave i fulgertoare, uneori cu sfrit
letal, este ocul anafilactic2 (scade tensiunea arterial, sunt posibile bronhospasm, dureri
abdominale, edem cerebral, pierderea cunotinei i alte manifestri). Dup stuctura lor chimic cefalosporinele se aseamn cu penicilinele (vezi struc
Tratamentul reaciilor alergice include suspendarea preparatelor penicilinei, turile chimice). Astfel, ambele grupe de antibiotice conin ciclul P-lactamic (L). ns
precum i administrarea glucocorticoizilor (posed aciune antiinflamatoare i de- au i deosebiri importante. Structura penicilinelor include inelul tiazolidinic, pe cnd al
sensibilizant), remediilor antihistaminice (blocheaz receptorii H histaminici i cefalosporinelor - ciclul dihidrotiazinic (D).
nltur efectele histaminei, care au un rol important n declanarea reaciilor aler Tabelul 29.5
gice), clorurii de calciu i a altor remedii. n caz de oc anafilactic se administrea Cefalosporinele1
z intravenos adrenomimeticele, care stimuleaz a- i -adrenoreceptorii (mresc
Calea de Generaia cefalosporinelor
tensiunea arterial, nltur bronhospasmul), adrenalina clorhidrat (reprezint un
administrare I II III IV
preparat de elecie) sau efedrina clorhidrat, precum i hidrocortizon, dimedrol, clo-
rura de calciu. Parenteral Cefzolin Cefuroxim2 Cefotaxim Cefepim5
(intravenos, Cefalotina Cefamandol Ceftriaxon3 Cefpirom
n afar de aceast, penicilinele provoac unele efecte adverse i toxice de na intramuscular) Cefapirin Cefoxitin Ceftrizoxim
tur nealergic. Din ele fac parte aciunea iritant a penicilinelor. La administrarea Cefaloridin Cefonicid Cefoperazon2
intern preparatele pot provoca inflamaii ale mucoasei linguale (glosit), bucale Cefradin Cefprozil Ceftazidim3
(stomatit), grea, diaree. Administrarea intramuscular poate fi urmat de senzaii Celinetazol Ceftizoxim
dureroase, infiltrate i necroz aseptic a muchiului, iar cea intravenoas - flebit Cefotetan Moxalactam
Ceforanid
i tromboflebit.
Enteral Cefalexina Cefaclor Cefixim
La utilizarea unor doze excesive de benzilpenicilin sodic (n special pe cale en- (per os) Cefadroxil6 Cefiiroximaxetil Cefpodoxim-proxetii
dolumbal) este posibil aciunea neurotoxic (arahnoidit, encefalopatie). Aceeai Cefradin Loracarbef Cefibuten
complicaie se dezvolt i la administrarea preparatului pe fundalul unei insuficiene Cefprozil Cefetamet piroxil
renale.
Aciunea toxic a penicilinelor n unele cazuri se reflect negativ i asupra acti 1
n text sunt citate up ir de preparate tipice. Restul preparatelor, vezi n literatura special i
vitii inimii. Ocazional s-a stabilit aciunea inhibant a oxacilinei asupra enzimelor ndrumare.
hepatice. Utilizarea penicilinelor acidorezistente intern (mai ales a celora cu spectrul 2
Sinonimele: preparat pentru injecii (cefuroxim sodic) - zinacef; preparat administrat enteral
larg de aciune, de exemplu ampicilina) poate fi cauza disbacteriozei (mai des a candi- (cefiiroxim acetil) - zinat.
3 Sinonimul: rocefin.
domicozei).
* Sinonimul: fortum.
' Reaciile alergice la peniciline apar i la personalul medical, care le aplic i ia persoanele im
5
Sinonimul: maxipim. \ '

plicate n fabricare i ambalare.

6
Sinonimul: duracef. " '
-;
2
Survine, de obicei, n primele 20 minute dup injectarea preparatelor penicilinei. Sinonimul: cefobid.
600 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 601
Cefalosporinele au aciune bactericid, cauzat de inhibiia sintezei peretelui ce Continuare
lular. Ca i penicilina, ele inhib activitatea transpeptidazsi, enzim care particip la
Bacili gram-
biosinteza peretelui celular al bacteriilor.
negativi:
Dup spectrul antimicrobian cefalosporinele se refer la antibiotice cu spectru larg
Escherichia coli + + + + + +
de aciune. Ele sunt rezistente la penicilinaza stafilococic, ns unele cefalosporine
Salmonella typhi + + + + + +
sunt inactivate de p-lactamaze, produse de unele microorganisme gram-negative (de Salmonella enteritidis + + + + + +
exemplu, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes\ deseori ele sunt numite Shigella dysenteriae + + + + +
cefalosporinaze). Klebsiella pneumoniae + + + + + +
Cefalosporinele convenional sunt divizate n patru generaii (tab. 29.6). Reprezen Enterobacter aerogenes - - + + +
tanii primei generaii sunt mai eficieni fa de cocii gram-pozitivi (pneumococi, strep Serratia marceseens2 - - + + + +
tococi, stafilococi). La aceste preparate sunt sensibile i unele bacterii gram-negative Proteus mirabilis + + + + +
( Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis). Ele practic nu acioneaz
asupra bacilului piocianic, Enterobacter, Serratia marceseens, protei indol pozitiv, bac-
(indol-negativ)
Proteus vulgaris
_ +
_ + + +
terioizi ( Bacteroides fragilis).
Spectrul de aciune al cefalosporinelor din generaia a Il-a include germenii sensi
(indol-pozitiv)
Pseudomonas aeruginosa
_ _ + +
bili i la preparatele de generaia I, completndu-se cu Enterobacter, protei indolpozi- Haemophilus influenzae + + + + + +
tivi. Un ir de preparate sunt eficiente de asemenea fa de Bacterioides fragilis i unele Bacterioides fi-agilis'2 - + - -

specii Serratia (cefoxitina, cefmetazolul, cefotetanul). Toate preparatele din aceast Bacili gram-
grup, sunt mai puin active fa de cocii gram-pozitivi spre deosebire de preparatele pozitivi;
din generaia I. Bacilul piocianic nu este sensibil la aceste preparate. Clostridium botulinum + + + + +
Clostridium tetani + + + + + +
Tabelul 29,6
Spectrul de aciune antimicrobian al unor cefalosporine 1
Serratia marceseens (.Bacterium prodigiosum) - bacterii gram-negative condiionat patogene;
Generaia cefalosporinelor provoac boli inflamator-purulente (infecii ale plgilor, cilor respiratorii i urinare, osteomie-
lit etc.).
I II III IV
Microorganismele 2
Bacterioides fragilis - bacterii gram-negative anaerobe nesporulate; provoac complicaii post
Cefalo- Cefo- Cefuro- Cefope- Cefta- operatorii purulente, sepsis, abces (al plmnilor, creierului etc.).
Cefepim
tin xitin xim razon zidim Not: (+) - sensibili; () - nu-s ntotdeauna sensibili; (-) - rezisteni.
1 2 3 4 5 6 7
Cocii gram- Pentru cefalosporinele din generaia a Hl-a este caracteristic un spectru de aciune
mai larg fa de bacteriile gram-negative. Asupra cocilor gram-pozitivi acioneaz mai
pozitivi:
slab ca cefalosporinele din generaia a Il-a. Pentru ceftazidim i cefoperazon s-a evi
Streptococcus pyogenes + + + + + + deniat o aciune marcat asupra Pseudomonas aerugenosa. Cefotaxima de asemenea
Streptococcus pneumoniae + + + + + + influeneaz acest germene, dar ntr-o msur mai mic. Ceftizoxim i moxalactamui
Streptococcus viridans + + + . + + posed activitate antimicrobian fa de Bacteroides fragillis. Aceast grup de cefa
Enterococcus faecalis - - - + - - losporine influeneaz Enterobacter, Serratia, precum i tulpinile Haemophilus i Neis
Staphilococcus aureus + + + + + + seria, ce produc p-lactamaze. O particularitate important a majoritii cefalosporinelor
(sensibili ctre meticilin) din generaia a Ill- (cu excepia cefoperazonei i cefiximei) este capacitatea lor de a
Cocii gram-
traversa bariera hematoencefalic.
Cefalosporinele din generaia a IV-a au un spectru antimicrobian mult mai larg dect
negativi:
preparatele din generaia a III-a. Ele sunt mai eficiente fa de cocii gram-pozitivi. Pose
Neisseria gonorrhoeae + + + + + d activitate nalt contra bacilului piocianic i a altor bacterii gram -negative, inclusiv i
Neisseria meningitidis - + + + + + tulpinile care produc P-lactamaze. Asupra bacterioizilor influeneaz nensemnat.
Acinetobacter' calcoaceticus - - - - + Reieind din cile de administrare, cefalosporinele se mpart n dou grupe (tab.
Moraxella catarrhalis + + + + + + 29.5):
-
602
Pentru administrarea
D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 603
1. parenteral: Continuare
Cefalotin Cefuroxim Cefotaxim Cefepim etc.
Cefaclor 50 20-25 0,7-0,8 Cte 0,25-0,5 g peste 8-12 ore
2. Pentru administrarea enteral:
Cefalexin Cefaclor Cefexim etc. II
Cefuroxim- 52 50 1,2-1,7
Majoritatea cefalosporinelor se absorb puin din tractul gastrointestinal. Cele ce se
axetil
absorb destul de bine sunt indicate enteral. Biodisponibilitatea acestora constituie 50-
Cefixim 50 65 2,6-3,4 Cte 200mg peste 12 ore sau
90%. Ele se acumuleaz n snge n concentraii bactericide, ceea ce asigur efectului cte 400 mg peste 24 ore
III
farmacoterapeutic necesar.
Bariera hematoencefalic preparatele din generaia I i II practic n-o traverseaz. 52 40 2,2-2,5 Cte 200-400 mg peste 12 ore
Cefpodoxim-
Dup cum s-a mai remarcat, multe cefalosporine din generaia a IH-a penetreaz n proxetil
esuturile creierului.
In snge, cefalosporinele parial se cupleaz cu proteinele plasmatice (vezi tabelul
29.7). Cea mai mare parte din cefalosporine se elimin pe cale renal (filtraie i secre La un numr important de bolnavi cefalosporinele provoac reacii alergice. Une
ie), unele preparate - predominant prin bil n intestin (cefoperazona, ceftriaxonul). ori se observ sensibilizarea ncruciat cu penicilinele. Dintre complicaiile nealergice
Perioada de njumtire (T ) i regimul de dozare se deosebesc pentru preparate sunt posibile afeciunile renale (n special la utilizarea cefaloridinei i cefradinei). E po
concrete din diferite generaii. Pentru o orientare general vezi tabelul 29.7. sibil o uoar leucopenie. n afar de aceasta, preparatele posed aciune local iritant
_. Uneori cefalosporinele sunt combinate cu inhibitorii P-lactamazei sulbactam. (ndeosebi cefalotina). De aceea la administrarea intramuscular pot surveni dureri, in
Aceasta mrete eficacitatea lor n tratamentul infeciilor bacteriene. Unul din aceste filtrate, iar la cea intravenoas - flebite. Trebuie avut n vedere posibilitatea superin-
preparate este sulfinpirazona (cefoperazon + sulbactam). feciei. Preparatele administrate enteral pot provoca efecte dispeptice. La administrarea
Cefalosporinele se utilizeaz n bolile provocate de microorganismele gram-nega unor preparate (cefoperazonei etc.) se observ uneori hipoprotrombinemie.
tive (de exemplu, n infeciile cilor urinare), n infeciile cu bacteriile gram-pozitive,
n caz dac penicilinele nu sunt eficiente sau intolerabile. n pneumoniile catarale (pro Structura chimic a unor cefalosporine
vocate de bacilul Friedlander-Klebsiella pneumoniae) cefalosporinele sunt preparate

ct
O
de elecie. n infeciile, cauzate de bacilul piocianic, se administreaz ceftazidimul i II .s
CH C --HN
cefoperazona. Preparatul de elecie n gonoree este ceftriaxonul. Pentru tratamentul me
ningitei, cauzate de meningococi sau pneumococi, se recurge la preparatele care traver
seaz bariera hematoencefalic, de exemplu, cefuroximul, cefalosporine din generaia a
O
N. sd CH,-N

Ill- (cu excepia cefoperazonei i cefiximei). Un ir de preparate (cefoxitina, ceftizoxi- Cefaloridin _

O
mul) sunt eficiente n infeciile cauzate de bacterioizi (Bacteroides fragilis).
Tabelul 29.7
Fannacocinetica unor cefalosporine pentru administrarea enteral
Micorarea CH,
Cuplarea concentra
Biodispo-
cu iei substan
Gene nibili- Periodicitatea utilizrii
Preparatul proteinele ei n plasma
raia tatea preparatelor
plasmatice sanguin
(%)
(%) 50%
(t /j ore)
Cefadroxil 90 20 1,1-1,5 Cte lg 1 dat n zi sau cte
1 0,5 g peste 12 ore

Cefalexin 90 5-15 0,9-1,3 Cte 1 g peste 6 ore

[
 604 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE
-
plasmatice. Uor traverseaz barierele tisulare. Se metabolizeaz n ficat. Se
n cea mai mare parte prin rinichi (-98%). Se utilizeaz n infecii grave cu localizare
6U5
excret

divers: pneumonii, peritonite, meningite, sepsis. Preparatul este indicat i n caz de

acutizare a bronitei cronice bacteriene, n infecii necomplicate ale cilor urinare, pielii
i anexelor ei. Se administreaz intramuscular i intravenos la 8 sau 12 ore.

Sructura chimic a unor carbapeneme i monobactamii

.
c
H\ _
/,

, o-(CH2)
S V'-*2'2 NH CH=NH

"bjp
C<'OH Imipenem

Ceftriaxon ONa

29.1.3. ALTE ANTIBIOTICE CARE AU N STRUCTURA LOR

CICLUL P-LACTAM1C Dintre efectele adverse sunt posibile reacii alergice, aciune iritant n locul admi
nistrrii, fenomene dispeptice, dereglri reversibile ale leucopoiezei, cefalee, disbacte-
CARBAPENEMELE rioz.

Un reprezentant al acestei grupe este imipenemul, un antibiotic semisintetic MONOBACTAMII

cit activitate nalt i spectru larg de aciune. Este un derivat al tienamicinei, produs
de Sreptomyces cattleya. Este eficient fa de bacterii aerobe i anaerobe. Inhib sinteza Din aceast grup face parte aztreonamul, obinut din cultura de Chromo-
peretelui celular, datorita crui fapt posed aciune bactericid. Este rezistent la
P-lac- bacterium vialaceum. Este rezistent la p-lactamaze, produse de unele bacterii gram-ne-
tamaze, dar se distruge de dehidropeptidaza- 1 a tubilor contori proximali ai rinichilor. gative din grupa Klebsiella, Pseudomonas, Senatia. Asupra bacteriilor gram-pozitive
Aceasta i explic concentraia mic a preparatului n urin. Pentru nlturarea acestui i anaerobe nu acioneaz. Inhib sinteza peretelui celular, din care cauz posed efect
neajuns al imipinemului a fost sintetizat inhibitorul dehidropeptidazei- 1 , denumit c i 1 a- bactericid. Se administreaz aztreonamul parenteral T(/] 1,7 ore. Se elimin prin rinichi
s t a t i n . In prezent imipinemul se utilizeaz n combinaie cu cilastatina. Un astfel de (secreie). Se indic n infeciile urinare, cilor respiratorii, pielii etc. Din reaciile ad
preparat combinat se numete tienam (primaxin). Se administreaz intravenos la 6 verse se constat dereglri dispeptice, reacii alergice cutanate, cefalee, este posibil
ore. Din tractul gastrointestinal imipinemul nu se absoarbe. Din reaciile adverse sunt superinfecia, rar aciune hepatotoxic.
posibile greuri, vom, convulsii, recii alergice.
Din grupa carbapenemelor face parte i antibioticul meropenem (meronemul). 29.1.4. MACROLIDELE I AZALIDELE
Se deosebete de imipenem prin stabilitate considerabil fa de dehidropeptidaza-1 i
din aceast cauz nu trebuie asociat cu inhibitori ai acestei enzime. Este stabil la ma Antibioticele acestei grupe au n structura lor molecular un inel lactonic macroci-
joritatea p-lactamazelor. Dup mecanism, caracter i spectrul antimicrobian de aciune clic, unit cu diferite zaharide. Reprezentanii principali ai macrolidelor sunt eritromici-
e asemntor cu imipenemul.
T% ~ 1,5 ore. Aproximativ 2% se cupleaz cu proteinele na, oleandomicina, roxitromicina, claritromicina, iar a azal idelor - azitrornicina.
606 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - - - 607
Eritromicina (eritranul, eritrocina) este produs de Sfreptomyces erythreus. Structura chimic a unor macrolide i azalide
Cele mai sensibile la ea sunt bacteriile gram-pozitive i spirochetele patogene. ns
spectrul ei de aciune mai include cocii gram-negativi, bacilul difteriei, aerobii patogeni,
rickettsiile, chlamidiile, micoplasmele, agenii dizenteriei amibiene etc. (vezi fig. 29.1).
Astfel, dup influena asupra diferitor microorganisme eritromicina amintete benzilpe-
nicilina, ns spectrul eritromicinei este ceva mai larg.
Mecanismul aciunii const n oprimarea sintezei proteinelor pe ribozomii bacteri
ilor prin inhibiia enzimei peptidtranslocazei.
Din tubul digestiv se absoarbe incomplet, ns ntr-un grad suficient pentru crearea
n snge i esuturi a unor concentraii bacteriostatice. Trebuie de avut n vedere, c n
mediul acid al stomacului eritromicina parial se inactiveaz, de aceea trebuie folosit
n capsule acidorezistente sau comprimate (drageuri) cu nveli special, care asigur eli
berarea eritromicinei numai n intestinul subire. Preparatul penetreaz uor n diverse
esuturi, inclusiv i prin placent. In concentraii considerabile se acumuleaz n fago-
cite (ca i alte macrolide). In condiiile obinuite nu ptrunde n creier. Durata aciunii Eritromicin (baz)
este de 4-6 ore. Se elimin prin bil i, parial, prin rinichi.
Utilizarea eritromicinei este limitat, deoarece fa de ea se dezvolt rapid rezis
tena microorganismelor, din care cauz este considerat ca antibiotic de rezerv i se
folosete n cazurile, cnd penicilinele i alte antibiotice sunt ineficiente. Eritromicina
se administreaz perorai (baza eritromicinei) i topic.
Eritromicina este un antibiotic puin toxic i relativ rar provoac efecte adverse. In
unele cazuri survin dereglri dispeptice, reacii alergice, e posibil superinfecia.
Proprieti i indicaii similare are i oleandomicina. Productorul ei este
Streptomyces antibioticus. Dup activitate oleandomicina cedeaz eritromicinei. Spec
trul i mecanismul aciunii lor antimicrobiene coincid. Durata aciunii oleandomicinei
este de aproximativ 6 ore. Toxicitatea e redus. Exercit o aciune iritant mai marcat
dect eritromicina. Face parte din antibioticele de rezerv. In terapeutic se ntrebuin
eaz oleandomicina fosfat (oleandocina, romicil) pe cale oral. Oleandomi
cina fosfat se livreaz asociat cu tetraciclin (o 1 e t e t r i n a) i cu tetraciclin clorhidrat Oleandomicin fosfat
(sigmainicina, tetraoleanul).
In ultimii ani n terapeutic sunt produse un ir de macrolide semisintetice - cla-
ritromicina, roxitromicina .a. Dup mecanismul de aciune sunt identice cu eritro
micina.
Claritromicina (Clacid) este de 2-4 ori mai activ dect eritromicina fa de
stafiococi i streptococi. Este eficient n infeciile cauzate de Micobacterium avium
intracelulare i Helicobacter pylory.
Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal, inclusiv i dup ingerarea hranei. In
esuturile creierului nu penetreaz. Parial se metabolizeaz n ficat cu formarea unui
metabolit activ. Se excret prin rinichi. Acioneaz ceva mai durabil dect ca eritromi
cina. T!/2 pentru claritromicin este aproximativ de trei ori mai mare dect a eritromi
cinei.
Un macrolid semisintetic eficient este i roxitromicina (rulid). Posed un
spectru antimicrobial! larg. Se absoarbe bine la administrarea enteral. Azitromicin

I
-
608 D. A. HARCHEVICI
Azalidele' din punct de vedere chimic se deosebesc de macrolide. ns, dup pro
prietile de baz se aseamn cu macrolidele. Un reprezentant al acestei grupe este
azitromicina (sumamed), care e de 2-4 ori mai puin activ fa de stafilococi
i streptococi dect eritromicina, dar este superioar acesteia n ce privete influena
asupra Haemophilus influenzae, precum i a cocilor gram-negativi. Se absoarbe ru
n intestin, n special la prezena bolului alimentar. Pentru azitromicin este caracte
ristic acumularea n concentraii mari n celule, care le pot depi pe cele plasmatice
de 10-100 ori. Durata aciunii este mare. Tv = 2-4 zile (pentru eritromicin t1/S = 2-5
ore). Nu traverseaz bariera hematoencefalic. Se elimin prin rinichi sub form ne
schimbat.
Se utilizeaz enteral. Din reaciile adverse uneori se constat greuri, diaree, rareori
survine diminuarea auzului. Costul lor e mai nalt dect al eritromicinei.
S-a obinut un antibiotic nou din grupul macrolidelor- josamicina (vilprafen). Este
produs de ctre Streptomyces narbonensis var. josamicetys. Deosebirea principal de
alte macrolide este dezvoltarea mai rar a rezistenei microorganismelor pentru el.
Macrolidele i azalidele sunt eficiente fa de microorganismele intracelulare - hla-
niidii, micoplasme i legionele, care pot fi agenii patogeni ale aa-numitor pneumonii
atipice.
29.1.5. TETRACICLINELE
Tetraciclinele sunt grupa de antibiotice care au la baza structurii patru cicluri he
xagonale condensate (vezi structurile). n mod biosintetic (prin fermentaie ) se obin
urmtoarele preparate: dihidratul de oxitetraciclin (teramicin, tetran,
tarcocin), produs de Sterptomyces rimosus, tetraciclin (deslorbiomicin), produs de
Streptomyces aureofaciens2. Demeclociclina este produs de tulpinile mutante
Streptomyces aureofaciens. Din tetracicline fac parte metaciclina clorhi-
d r a t (rondomicina), doxiciclina clorhidrat (vibramicin), minoci-
clina etc.
Tetraciclinele au spectrul larg de aciune (vezi fig. 29.1). Ele sunt active fa de
cocii gram-pozitivi i gram-negativi, germenii dizenteriei bacilare, tifosului abdominal;
spirochetele patogene; agenii infeciilor deosebit de periculoase - pestei, tularemiei,
bmcelozei, holerei; rikettsii, hlamidii, unele protozoare (agenii dizenteriei amibiene).
Tetraciclinele nu influeneaz asupra proteului, bacilului piocianic,'virusurilor propriu-
zise i fungilor patogene. Dup influena asupra microorganismelor gram-pozitive tetra
ciclinele cedeaz penicilinelor. Rezistena la tetracicline evalueaz treptat3.
Mecanismul aciunii antimicrobiene const n inhibiia sintezei intracelulare a pro
teinelor de ribozomii bacterieni. n afar de aceasta, tetraciclinele leag metalele (Mg2+,
Ca2+), formnd cu ele chelai, i inhib sistemele enzimatice. Tetraciclinele au aciune
1
La macrolidele, din grupa eritromicinei, structura de baz reprezint ciclul din 14-elemente cu
heleroatomul de oxigen. La azalidele de tipul azitromicinei ciclul conine 15-elemcnte cu hete-
roatomii de azot i oxigen.
2
Se obine prin fermentaie din mediul nutritiv cu coninut mic de clor.
3
Apare rezistena ncruciat fa de toate preparatele din grupa tetraciclinelor.
FARMACOLOGIE -609
bacteriostatic. Sunt mai eficiente n faza multiplicrii bacteriilor. Toate tetraciclinele
se aseamn dup activitate.
Tetraciclinele se absorb din stomac i intestinul subire. Absorbia este incomplet
(mai ales dup ingerarea hranei), ns suficient pentru a asigura n organism concen
traii bacteriostatice. Concentraiile plasmatice maxime dup administrarea oral se in
staleaz peste 2-4 ore.
Tetraciclinele formeaz chelai cu ionii de calciu, fier, aluminiu, care nu se absorb.
De aceea absorbia tetraciclinelor se deregleaz n prezena acestor ioni n hran (de
exemplu, a ionilor de calciu n lapte i produsele lactate) sau n substanele, n compo
nena crora intr aceti ioni (de exemplu, remediile antacide). n aceast privin, un
loc deosebit l ocup doxiciclina i minociclina, care ntr-un grad mic formeaz chelai
cu ionii de calciu. Drept urmare, prezena n tubul digestiv a bolului alimentar i a ioni
lor de calciu, nu se reflect asupra absorbiei lor, care are loc repede i complet.
n snge o bun parte din tetracicline se cupleaz cu proteinele plasmatice (20-
80%).
Mai ndelungat acioneaz demeclociclina, doxiciclina i metaciclina. Dup durata
aciunii tetraciclinele pot fi aranjate dup cum urmeaz: demeclociclina > doxiciclina >
metaciclina > oxitetraciclina > tetraciclin.
Tetraciclinele penetreaz uor multe bariere tisulare, inclusiv i cea placentar. Anu
mite cantiti traverseaz bariera hematoencefalic. ns la administrarea enteral a te
traciclinelor de regul concentraii bacteriostatice n lichidul cefalorahidian nu se ating.
Pentru aceasta e necesar de o concentraie foarte nalt de antibiotice n snge, care se
atinge mai uor la administrarea parenteral (n special intravenoas) a preparatelor (de
exemplu, doxiciclina clorhidrat). Minociclina practic nu penetreaz n esuturile creie
rului. Cantiti mici de tetracicline se menin n ficat i oase timp foarte ndelungat.
Tetraciclinele se elimin prin urina i bil. Tetraciclinele eliminate prin bil se reab
sorb parial n intestinul subire. Preponderent prin bil se elimin doxiciclina. n fecalii
se determin pn la 90% de preparat.
Tetraciclinele au indicaii vaste de utilizare. Ele sunt eficiente n rickettsioze, tifos
exantematic, pneumonii cauzate de micoplasme, infecii cu hlamidii, n gonoree, sifi
lis, tifos recurent, dizenteria bacilar i amibian, holer, bruceloz, tularemie, infecii
cocice, leptospiroz etc. Tetraciclinele se folosesc n caz de dezvoltare a rezistenei mi
croorganismelor la peniciline i streptomicin sau n caz de sensibilitate a bolnavului
la aceste antibiotice. Se administreaz mai frecvent intern Ia fiecare 4-8 ore. n afar de
aceasta, srurile lor hidrosolubile se introduc parenteral (intravenos, intramuscular i
intracavitar). Tetraciclinele, din cauza aciunii iritante exprimate, nu se administreaz
subarahnoidal. Se aplic topic mai des sub form de unguente n maladiile oftalmice (n
special n trahom).
Tetraciclinele provoac un ir de efecte adverse. Ele pot declana reacii alergice,
manifestate prin leziuni cutanate, uneori e posibil o uoar febr etc. Reaciile alergice
la tetracicline se observ cu mult mai rar dect la peniciline i cefalosporine.
 610 --
Structura chimic a unor tetracicline i a levomicetinei
D. A. HARCHEVICI
Levomicetin
Din reaciile adverse de natur nealergic trebuie menionat mai nti de toate aciu sunt puin sensibile sau nesensibile micobacteriile acidorezistente, bacilul piocianic,
nea iritant (deosebit de exprimat la oxitetraciclin). Administrarea intern a preparatelor
este principala cauz a fenomenelor dispeptice (grea, vom, diaree), glositei, stomatitei
i altor afeciuni ale mucoasei tubului digestiv. Din cauza aciunii iritante injeciile intra-
musculare sunt dureroase, iar administrarea intravenoas poate provoca tromboflebite.
Tetraciclinele ntr-o oarecare msur sunt hepatotoxice (ndeosebi oxitetraciclina).
Trebuie administrate cu atenie njumtea a doua a graviditii i copiilor, deoarece se
depoziteaz n esutul osos, inclusiv cel dentar, unde formeaz chelai cu srurile de cal se atinge peste circa 2 ore. Pentru meninerea concentraiilor sanguine bacteriostatice
ciu. Ca urmare, se afecteaz dezvoltarea scheletului, se coloreaz i se lezeaz dinii.
Printre efectele adverse ale tetraciclinelor (mai ales ale demeclociclinei) se nscrie
i capacitatea lor de a provoca fotosensibiiizare' i dermatite, consecinele acesteia.
Este tipic influena tetraciclinelor asupra metabolismului. Ele inhib sinteza pro
teinelor (aciune antianabolic), mresc eliminarea ionilor de sodiu, apei, aminoacizilor,
unor vitamine i altor compui. Minociclina poate provoca dereglri vestibulare.
O complicaie caracteristic a tratamentului cu tetracicline este superinfecia. Te
traciclinele, fiind antibiotice cu spectru larg de aciune, inhib flora saprofit din tubul
digestiv i favorizeaz dezvoltarea candidomicozei, superinfeciei cu stafilococi, protei,
bacilul piocianic. Mai periculoase sunt enterocolita i pneumonia stafilococic, care pot
avea o evoluie foarte grav. Oprimarea florei saprofte este una din cauzele carenei vi
taminelor grupei (saprofii particip la sinteza lor), care agraveaz lezarea mucoasei
tubului digestiv cauzat de aciunea iritant a tetraciclinelor i superinfeciei.
1
De ia grec. phos ( photos) lumin; lat. sensibilis sensibilitate.
FARMACOLOGIE -
- 611
Pentru prevenirea i tratamentul candidomicozei tetraciclinele se asociaz cu nista-
tina, antibiotic antifungic. E raional administrarea vitaminelor grupei concomitent
cu tetraciclinele. Pentru inhibarea superinfeciei cu stafilococi, protei sau pseudomona-
de se folosesc remedii antimicrobiene cu spectru respectiv de aciune.
Rareori se poate dezvolta colita pseudomembranoas1, care se trateaz cu vanco-
micin.
Din cauza dezvoltrii rezistenei microorganismelor n urma utilizrii tetracicli
nelor, se caut alte noi preparate, derivai ai acestei grupe. Una din reuitele n acest
domeniu a fost sinteza glicilciclinelor. Unul din compuii de perspectiv a
acestei linii este tighilciclina.
Aparine derivailor tetraciclinei. Posed activitate nalt fa de bacteriile gram-
pozitive i gramnegative. Bacilul piocianic i proteii sunt rezisteni la aciunea tighe-
Iciclinei. Preparatul se utilizeaz n cazul ineficacitii multor altor remedii, legat de
dezvoltarea rezistenei pentru ele.
29.1.6. GRUPA LEVOMICETINEI
Antibioticul levomicetin (vezi structura chimic) este produs de Streptomyces ve-
nezuelae. Se obine din lichidele de cultur, precum i pe cale sintetic.
Levomicetin (cloramfenicolul) are un spectru larg de aciune, care include
bacteriile gram-pozitive i gram-negative, inclusiv enterobacteriile, bacilii influenzei
etc., precum i rickettsiile, hlamidiile, germenii brucelozei, tularemiei. La levomicetin
proteus, protozoarele.
Mecanismul aciunii antimicrobiene al levomicetinei e cauzat de influena sa asu
pra ribozomilor i oprimarea sintezei proteinelor. Inhib de asemenea i peptidiltrans-
feraza. Aceste influene se exprim preponderent prin efect bacteriostatic. Rezistena
microorganismelor la levomicetin evolueaz relativ lent.
Din tubul digestiv levomicetin se absoarbe bine. Concentraia plasmatic maxim
levomicetin se administreaz la fiecare 6 ore. O bun parte din antibiotic se leag cu
albuminele plasmatice. Levomicetin penetreaz bine n diverse esuturi, inclusiv bari
era hematoencefalic. n lichidul cefalorahidian concentraia levomicetinei este de dou
ori mai mic dect n plasm. Cea mai mare parte a levomicetinei se supune metaboli-
zrii chimice n ficat. Conjugaii formai i circa 10% de levomicetin neschimbat se
elimin prin rinichi.
n legtur cu efectele nefavorabile serioase asupra hematopoiezei (vezi mai jos),
levomicetin este considerat, de regul, antibiotic de rezerv i se folosete numai n
cazurile inefcienei altor antibiotice (tab. 29.8). Indicaiile terapeutice principale ale
ei sunt tifosul abdominal, toxiinfeciile alimentare (salmonelozele) i rickettsiozele. n
unele cazuri se utilizeaz n bolile provocate de bacilul influenzei (de exemplu menin
gita, infeciile urinare), n bruceloz i alte infecii.
O form a disbacteriozei, condiionat de toxinele Clostridium difficile.
 612 D. A. HARCHEVICI
FARMACOLOGIE - 613
Levomicetina se administreaz de obicei oral. Soluiile i linimentul cu levomice-
tin se aplic topic1. Continuare
Tabelul 29.8 1 2 3
Unele indicaii pentru utilizarea unor antibiotice de elecie i de rezerv Ticarcilin
Infecii, cauzate de Ampicilin
Infeciile Antibioticele de baz Antibioticele de rezerv colibacili Cefalosporine III Azlocilin
Aminoglicozide Ciprofloxacin1
1 2 3
Tifosul abdominal Ciprofloxacin1 Levomicetin
Stafilococice (sensibile la Benzilpenicilin Cefalosporine
benzilpenicilin) Ampicilin
Fenoximetilpenicilin Macrolide
Vancomicin Tetraciclin
Imipenem Dizenteria bacterian Ciprofloxacin1 Ampicilin
Stafilococice (rezistente la Oxacilin, Vancomicin Cefalosporine Levomicetin
benzilpenicilin) Amoxicilin Macrolide Tetraciclin
Streptococice Benzilpenicilin Cefalosporine Bmceloza Tetraciclin + Rifampicin
Ampicilin Macrolide Streptomicin Levomicetin
Aminoglicozide Tetracicline Streptomicin
Pneumococice Benzilpenicilin Cefalosporine Tularemia Tetracicline Levomicetin Aminoglicozide
Ampicilin Macrolide
Macrolide Infecii, cauzate de bacilul Aminoglicozide Aztreonam
Enterococice Ampicilin Aminoglicozide Vancomicin piocianic Carboxipeniceline Imipenem
Benzilpenicilin + Ureidopeniciline Ceftazidim
Gentamicin Cefoperazon
Gonoreea Amoxicilin Cefalosporine Holera Tetracicline Levomicetin Ciprofloxacin1
Benzilpenicilin
Ampicilin Pesta Streptomicin + Tetracicline
Cefriaxon Tetracicline Levomicetin Aminoglicozide
Meningococice Benzilpenicilin Levomicetin Cefalosporine Rikettsioze Tetracicline Levomicetin
Ampicilin
Sifilis Benzilpenicilin Macrolide Tetracicline
Gangrena gazoas Benzilpenicilin Tetracicline Levomicetin
Cefalosporine Clindamicin
Tetanosul Pentru administrarea parenteral se livreaz levomicetina-succinat solubil (cloro-
Benzilpenicilin Tetracicline Cefalosporine
Clindamicin cidul C). Se administreaz subcutan, intramuscular i intravenos.
Levomicetina, dup cum s-a menionat, poate provoac inhibare marcat a hema-
Difteria Macrolide Amoxicilin Clindamicin topoiezei, asociat de reticulocitopenie, granulocitopenie sau n cazurile grave, anemie
Benzilpenicilin
aplastic, care se termin, de regul, cu exitus21. De aceea administrarea levomicetinei
Infeciile cauzate de Protei: necesit un control riguros al tabloului sanguin. Pentru minimalizarea posibilitii inhi
Proteu mirabilis J Ampicilin Levomicetin brii hematopoiezei, antibioticul trebuie administrat un timp ct mai scurt posibil. Cure
L Cefalosporine Gentamicin suplimentare de tratament nu se recomand.
Proteus vulgaris Canamicin Levomicetina
n unele cazuri se observ reacii alergice sub forma de erupii cutanate, febr etc.
Din efectele adverse de natura nealergic mai frecvent survine iritai a mucoaselor
P. rettgeri J Gentamicin Cefalosporine
(grea, diaree), inclusiv sindromul anorectal (cu localizarea respectiv a iritaiei). Se
P. morganii I Amicacin Imipenemul
Carbenicilin lezeaz de asemenea i pielea (erupii, dennatit). Uneori se dezvolt dereglri psiho-

1
Topic se mai aplic i sintomicina - racematul sintetic al levomicetinei. Levomicetina este un
izomer levogir. Sintomicina const din levomicetina i izomerul dextrogir. Ultimul este lipsit de
activitate antimicrobian.
1
Preparat sintetic antibacterian din grupa fluorchinolonelor (vezi 29.3.1.).
2
Se consider c cauza afeciunilor grave ale hematopoiezei, provocate de levomicetina, sunt
sensibilizarea sau idiosincrazia (cauzat de o enzimopatie ereditar). Totodat, levomicetina
exercit i aciune toxic direct asupra mduvei osoase, dependent de doza substanei.
 614 D. A. HARCHEVICI
motorii, influen inhibitoare asupra miocardului. Intoxicaia grav, nsoit de colaps
FARMACOLOGIE - 0

cina clorhidrat i calciu clorur). Acesta din urm are o aciune iritant mai mic dect
cardiovascular, apare adesea la nou-nscui i n prima lun de via, cauzat de eli alte preparate ale streptomicinei. ns toxicitatea acestui complex este considerabil, de
minarea lent a antibioticului prin rinichi i insuficiena enzimelor hepatice n aceast aceea se folosete doar n cazuri excepionale.
perioad a vieii. Efectele adverse ale streptomicinei includ influenele nealergice i cele alergice.
La administrarea levomicetinei poate surveni superinfecia (de exemplu, candido- Aciunea ototoxic a streptomicinei este cea mai serioas. Mai frecvent se lezeaz ra
micoza, infecia cu stafilococi, proteus). mura vestibular a celei de-a VIII-a perechi de nervi cranieni, mai rar - ramura auditiv.
Conform unor autori, administrarea pantotenatului de calciu micoreaz posibilitatea
29.1.7. GRUPA AMINOGLICOZIDELOR apariiei efectelor secundare menionate. Streptomicina inhib sinapsele neuromuscu-
lare, ceea ce poate cauza apnee. n afar de aceasta, streptomicina manifest i aciune
Principalii reprezentani ai acestei grupe de antibiotice sunt streptomicina, neomi-
iritant. Din aceast cauz injeciile ei sunt dureroase.
cina, kanmicina, gentamicina, amicacina, tobramicina, sisomicina, monomicina etc.
(vezi i capitolul 29; 29.5.). La administrarea preparatelor de streptomicin se constat reacii alergice (febr,
Mecanismul de aciune al aminoglicozidelor const n influena lor direct asu afeciuni cutanate, eozinofilie, mai rar oc anafilactic etc.). Pe fundalul aciunii strepto
pra ribozomilor i inhibiia sintezei proteinelor. Aminoglicozidele manifest efect micinei sc pot dezvolta superinfecii.
bactericid. N e o m i c i n a reprezint un amestec de antibiotice - neomicinele , i C,
Streptomicina este un antibiotic produs de Actinomyces globisporius streptomycini. produse de Actinomyces fradiae. Se livreaz sub form de neomicin sulfat. Are spec
Principalul preparat, utilizat n terapeutic, este sulfatul de strep to micin tru larg de aciune. Fa de ea sunt sensibile microorganismele att gram-pozitive, ct
(vezi structura chimic). Activitatea streptomicinei se determin n uniti de aciune i gram-negative. Asupra anaerobilor, spirochetelor, fungilor patogeni i virusurilor nu
(UA) i uniti ponderale. 1UA de streptomicin - baz corespunde 1 mkg. influeneaz. Rezistena microorganismelor la neomicin evolueaz relativ lent. La ad
Streptomicina are spectru larg de aciune antibacterian. Efectul ei inhibitor asu ministrarea intern preparatul se absoarbe greu i de aceea aciunea lui sc limiteaz la
pra micobacteriilor tuberculozei, agenilor tularemiei i pestei prezint cel mai mare nivelul tubului digestiv. Neomicin se utilizeaz n tratamentul emeritelor provocate
interes. In afar de aceasta, ea influeneaz asupra cocilor patogeni, unele tulpini de de microorganisme sensibile la ea. E raional folosirea ei n rezistena germenilor re
Proteus, bacii piocianic, brucele i alte bacterii gram-pozitive i gram-negative. La spectivi la alte antibiotice. Neomicin poate fi util n pregtirea bolnavilor ctre inter
streptomicin nu sunt nesensibili anaerobii, rickettsiile, virusurile, fungii patogeni, veniile asupra tractului gastrointestinal (n scopul sterilizrii pariale a intestinului).
protozoarele.
Activitatea nalt asupra colibacilului, unor tulpini de proteus i bacilul piocianic este o
Rezistena la streptomicin evolueaz relativ repede. In unele cazuri se observ proprietate pozitiv a ei. Din efectele adverse sunt posibile afeciuni dispeptice, reacii
apariia tulpinilor streptomicinodependente, creterea i multiplicarea crora necesit
alergice, candidomicoza.
streptomicin.
Deseori neomicin se aplic topic. Se indic n tratamentul plgilor infectate, n
Din tubul digestiv preparatul se absoarbe slab. Dup administrarea intramuscular
streptomicina se acumuleaz n plasma sanguin n concentraii maxime peste 1-2 ore. unele boli cutanate (piodermite etc.), oftalmice (de exemplu, conjuctivitelor) etc. De pe
Se distribuie, de regul, numai extracelular. Penetreaz n cavitatea peritoneal i pleu- pielea i mucoasele intacte se absoarbe nensemnat. Neomicin se folosete extern ntr-
ral, la gravide n esuturile ftului. De obicei, prin bariera hematoencefalic nu ptrun un ir de cazuri mpreun cuglucocorticoizii (de exemplu, cu sinaflan sau flumetazona
de, ns n meningit permeabilitatea barierei pentru streptomicin crete. njumtirea pivalat1). n acest caz efectul antimicrobian se asociaz cu cel antiinflamator.
concentraiei plasmatice a streptomicinei arc loc n 2-4 ore. Neomicin nu se administreaz pe cale parenteral din cauza nefrotoxicitii ei n
Streptomicina se elimin preponderent prin rinichi (prin filtraie) sub form ne alte (apare albuminuria) i ototoxicitii (manifestat prin zgomote n urechi i diminua
schimbat. O parte nensemnat se elimin prin bil n intestin. rea auzului pn la surditate complet). n afar de aceasta, neomicin posed activitate
Streptomicina sulfat se folosete n special n tratamentul tuberculozei1. n afar miorelaxant (poate provoca inhibiia sau stopul respiraiei).
de aceasta, se indic n tratamentul tularemiei, pestei, brucelozei, infeciilor urinare,
organelor respiratorii i altor maladii. Preparatul se administreaz mai des intramus
cular (1-2 ori pe zi), precum i intracavitar. n scopul aciunii asupra florei intestinale
streptomicina se administreaz intern. Pentru injeciile subarahnoidiene n meningit se
utilizeaz exclusiv complexul streptomicina clorcalcic (streptomi-

De regul, concomitent cu alte remedii antituberculoase (vezi cap. 29.5.). Sunt elaborate unguente speciale Locacorten-N, Sinalar-N (N nseamn neomicin).
616 D. A. HARCHEVICI
Structura chimic a unor antibiotice din grupa aminoglicozideior
NH2 H2N
Gentamicina C,: R=R=CH3
Gentamicina Cla: R=R =H Canamicina A: R -NH2; R:=OH
Gentamicina C,: R=CH3; R=H Canamicina B: R'=R:=NH ,
Preparatul este contraindicat n maladiile rinichilor i nervului vestibulo-cohlear.
Gentamicina este produs de Micromonospora purpurea i M. eschonospo-
ra. Se livreaz sub forma de gentamicin sulfat (garamicin). Are spectru
larg de aciune, care cuprinde bacteriile gram-pozitive i gram-negative. Activitatea sa
asupra bacilului piocianic, protei, colibacili i stafilococii penicilinorezisteni prezint cel
mai mare interes practic. Rezistena la gentamicin evolueaz lent. Din tubul digestivse
absoarbe insuficient, de aceea pentru aciunea sistemic se administreaz intramuscular.
Concentraiile maxime n plasma sanguin pe aceast cale se ating peste 60 minute, iar
cele antimicrobiene se menin 8-12 ore. In condiii obinuite depesc cu dificultate bari
era hematoencefalic. in meningit ns se deceleaz concentraii mici de gentamicin n
lichidul cefalorahidian. Se elimin prin rinichi preponderent sub form neschimbat.
Gentamicina se folosete n special n tratamentul bolilor provocate de bacteriile gram-
negative. Preparatul este deosebit de preios n infeciile cilor urinare (pielonefrite, cistite),
sepsis, infeciile plgilor, combustii. Cile de administrare: intramuscular sau topic.
Gentamicina este mai puin toxic dect neomicina. Ins principalele efecte adver
se, tipice pentru aminoglucozide, se constat i la utilizarea gentamicinei. Unul dintre
acesta este aciunea ototoxic. Gentamicin preponderent afecteaz ramura vestibular
FARMACOLOGIE 617
perechii a VIII- de nervi cranieni. Auzul sufer mai rar. Neffotoxicitatea este i ea ex
primat mai puin dect la neomicina. Posed proprieti miorelaxante.
Grupa aminoglicozideior este reprezentat i de tobramicin (brulamicin).
Este produs de Str. tenebrarius. Posed un spectru larg de aciune. Are o activitate nal
t faa de bacilul piocianic. Concentraia antimicrobian eficient dup o priz unic se
pstreaz timp de 6-8 ore. Se administreaz intramuscular i intravenos. Se elimin pre
ponderent prin rinichi. Indicaiile pentru utilizare sunt similare cu cele ale gentamicinei
i sunt determinate de spectrul antimicrobian de aciune. Posed nefro- i ototoxicitate
mai puin pronunat ca gentamicina.
Din aminoglicozide face parte i antibioticul s i s o m i c i n a. Este produs de Mi
cromonospora inyoensis. Are spectru larg de aciune antimicrobian, asemntor cu cel
al gentamicinei. ns e mai activ dect aceasta fa de diferite specii de Proteus, bacilul
piocianic, klebsielle, enterobacterii. Rezistena la sisomicin evolueaz lent. Survine de
asemenea i rezistena ncruciat la aminoglicozide. Din tubul digestiv se absoarbe ru.
De aceea sisomicin se administreaz intramuscular i intravenos. Circa 25% se leag
cu proteinele plasmatice. In condiii clinice se injecteaz la fiecare 8 ore. Indicaiile i
efectele adverse sunt similare cu cele ale gentamicinei.
Ctre cele mai eficiente aminoglicozide se refer a m i a c i n a (amichin), re
prezint un derivat al kanamicinei. n comparaie cu alte aminoglicozide posed cel mai
larg spectru antimicrobian, incluznd bacteriile aerobe gram-negative (inclusiv bacilul
piocianic, proteus, klebsiella, colibacilul etc.) i micobacteriile tuberculozei. Nu influ
eneaz asupra majoritii bacteriilor anaerobe gram-pozitive. Este rezistent la aciunea
enzimelor care inactiveaz aminogticozidele. Posed oto- i nefrotoxicitate. Se adminis
treaz amicacina intramuscular i intravenos.
29.1.8. POLIPEPTIDELE CICLICE (POLIMIXINELE .a.)
Polimixinele reprezint , din punct de vedere chimic, o grup de polipeptide ciclice. n
Rusia se folosete polimixina M (sub form de sulfat), produs de Bac. polymyxa Ross2.
Polimixina M sulfat manifest aciune antimicrobian fa de bacteriile gram-nega
tive: bacilul piocianic, enterobacterii (colibacili, shighele, salmonele), precum i bacte
rii ncapsulate, pasterele i brucele, bacilii influenzei. Fa de polimixina M sunt rezis
teni cocii patogeni, poteus, anaerobii patogeni, micobacteriile acidorezistente, bacilul
difteriei i ali germeni.
Mecanismul aciunii antimicrobiene al polimixinei M se reduce la lezarea membra
nei citoplasmatice cu dereglarea permeabilitii i favorizarea eliminrii multor compo
neni citoplasmatici n mediul extern. Ca rezultat are loc liza microorganismelor. Efectul
bactericid se manifest att n faza de repaus, ct i n procesul de cretere i multiplicare
a bacteriilor. Polimixina M acioneaz numai asupra microorganismelor extracelulare
Rezistena fa de polimixina M evolueaz lent, ceea ce este o proprietate preioas a ei.
1
Uneori aminoglicozidele se clasific n 3 grupe:
Generaia I - streptomicina, neomicina, monomicina, kanamicina
Generaia a Il-a - gentamicina
Generaia a 111-ea - tobramicina, amicacina, sistomicina, netilmicina.
2
n alte ri mai frecvent sunt utilizate polimixina i polimixina E (colistina).
618 D. A. HARCHEVICI
Polimixina M sulfat se administreaz intern (n intestin preparatul fonneaz con
FARMACOLOGIE -
- -
- 619
Pentru aciune sistemic preparatul se administreaz intravenos. Penetreaz bariera he
centraii nalte, deoarece din tubul digestiv practic nu se absoarbe) i local. Pe cale pa-
matoencefalic, mai ales n caz de meningit.
renteral nu se utilizeaz, deoarece poate provoca afeciuni neuro- i neffotoxice grave.
Enteral, preparatul se folosete n enterocolitele provocate de bacilul piocianic, coliba- Se utilizeaz n infecii cuzate de coci gram-pozitivi, rezisteni la benzil-penici-
cili, shighele, precum i pentru sanarea preoperatorie a intestinului. Local polimixina M lin, n enterocolite, inclusiv n colita pseudomembranoas. Preparatul se utilizeaz li
sulfat este eficient n tratamentul proceselor supurative, provocate de agenii sensibili mitat, deoarece este toxic. Posed ototoxicitate i nefrotoxicitate, poate provoca flebite.
la ea (n special de microorganismele gram -negative, inclusiv bacilul piocianic). Rar survin reacii alergice, neutropenie, trombocitopenie.
Efectele adverse la utilizarea enteral i local a polimixinei M apar rar. La administra Ctre aceast grup se refer i antibioticul teicoplanina. Dup proprietile
rea intern sunt posibile fenomene dispeptice, cauzate de o oarecare aciune iritant a pre sale este analog vancomicinei. Acioneaz timp ndelungat. Se administreaz o dat n
paratului. In unele cazuri survine superinfecia. Reaciile alergice practic nu se constat. zi intravenos sau intrmuscular.
Contraindicaie pentru administrarea polimixinei M sulfat sunt afeciunile renale.
Lund n considerare neffotoxicitatea antibioticului, chiar i la utilizarea lui enteral i 29.1.11. ACIDUL FUZIDINIC
local, se impune controlul sistematic al funciei renale.
Antibioticul nou daptomicina dup structura chimic este asemntor polimixinei. Este un antibiotic cu spectru ngust de aciune. Se utilizeaz sub form de sare
Face parte din lipopeptidele ciclice. Reprezint un antibiotic semisintetic, obinut din pro sodic. De regul, influeneaz asupra bacteriilor gram-pozitive. Inhib sinteza prote
dusele de fermentare a Streptomyces roseosporus. Se leag de membrana citoplasmatic a inelor i manifest aciune bacteriostatic. Se absoarbe bine la administrare enteral.
bacteriilor, provocnd moartea lor. Posed aciune bactericid asupra bacteriilor grampozi- n cantiti considerabile se acumuleaz n esutul osos. Se metabolizeaz n ficat. Se
tive i gramnegative. Asupra bacteriilor anaerobe exercit o aciune nesemnificativ. elimin prin bil. Se utilizeaz n infecii stafilococice, rezistente la peniciline, mai ales
Printre efectele adverse se remarc grea, vom, durerile musculare, miopatia . a. Se n osteomielit. Reacii adverse: fenomene dispeptice, erupii cutanate, icter.
administreaz intravenos. Se utilizeaz n cazul ineficacitii altor preparate antimicrobiene.
29.1.12. ANTIBIOTICE PENTRU ADMINISTRARE LOCAL
29.1.9. LINCOZAMIDELE
Pentru aciunea topic s-a propus antibioticul fuzafungin (bioparox), care pose
La aceast grup se refer c 1 i n d a m i c i n a. Ea inhib sinteza proteinelor bacteri d efect antimicrobian i antiinflamator. Este produs de tulpini speciale de lungi Fusarium
ene i, de obicei, manifest efect bacteriostatic. Este activ fa de anaerobi (Bacterioides laterUium WR. Dup structura chimic se refer ctre peptide. Preparatul se elibereaz
fragilis i altele), streptococi i stafilococi. Se absoarbe bine din intestin. Penetreaz cu sub form de aerosol pentru inhalaii. Este eficient fa de muli coci, unii anaerobi, mico-
greu bariera hematoencefalic. Se metabolizeaz n ficat. Se elimin prin rinichi i bil. plasme, fungi din genul Candida. Este recomandat n infecii ale cilor respiratorii i ale
Se utilizeaz n infecii provocate de bacterioizi, mai ales n caz de afectarea cavi cavitii nazofaringiene. Din reaciile adverse se constat uneori aciune iritant.
tii abdominale cu Bacteroides fragilis. Pentru utilizarea topic s-a propus mupirocinul (bactroban). Este produs
Reacia advers cea mai periculoas este colita pseudomembranoas (se dezvolt de Pseudomonas Jluorescens. Inhib sinteza proteinelor. n concentraii mici posed
o diaree cu eliminri mucoase i hemoragice, dureri n regiunea abdominal, febr). aciune bacteriostatic, n concentraii mari - bactericid. ntr-o msur nensemnat se
Aceasta este o manifestare a disbacteriozei, cauzat de aciunea toxinei Clostridium di absoarbe de pe tegumentele nelezate (0,25 - 0,3%). Se utilizeaz extern sau intranazal
fficile, care poate fi localizat n intestin. Se trateaz aceast complicaie cu vancomici- sub form de unguent la afectarea pielii i a mucoaselor meatului nazal inferior de ctre
n i metronidazol. Rareori se remarc reacii alergice, afeciuni hepatice, leucopenie. stafilococi (inclusiv rezisteni la meticilin) i streptococii P-hemolitici.
Preparate penicilinice
29.1.10. GLICOPEPTIDELE
Doza terapeutic medie i concentraia
Formele
Preparatul de baz al acestei grupe este vancomicina. Este un glicopeptid Denumirea preparatului pentru aduli; cile de administrare a de livrare
compus produs de actinomicetele Streptomyces orientalis. Deregleaz sinteza peretelui preparatelor
celular al bacteriei i manifest activitate bactericid1. Posed activitate nalt fa de 1 2 3
cocii gram-pozitivi, inclusiv i stafilococii rezisteni la meticilin i tulpinele produc Benzilpenicilin sodic - Flacoane a cte
Intramuscular 250000-500000 UA;
toare de p-lactainaze, acioneaz asupra clostridiilor, inclusiv asupra Clostridium diffi Benzylpenicillinum- 250000;
intravenos lent 1000000-2000000 UA;
cile, precum i asupra corinebacteriilor. Greu se absoarbe din tractul gastrointestinal. natrium prin perfuzie 2000000-5000000 UA; 500 000 i
endolumbar 5000-10000 UA; prin 1000 000 UA
1
In afar de aceasta, sunt date, c vancomicina influeneaz penneabilitatea membranei citoplas- inhalaie 100000-300000 UA; sub fonn
matice i sinteza ARN. dc picturi oftalmice, nazale i auriculare -
620 D. A. HARCHEVICI
FARMACOLOGIE - 621

_Continuare 1 2
Continuare
3
1 2 3
soluie ce conine n mi 10000-100000 Cefaclor - Intern cte 0,25 g Capsule a cte 0,25
UA n caviti - soluie, ce conine n 1 Cefaclorum i 0,5 g
ml 20.000 UA. Cefotaxim - Intramuscular sau intravenos Flacoane a cte
Benzilpenicilin potasic - Intramuscular 250000-500000 UA; local Flacoane a cte Cefotaxinum cte 0,5-1 g 0,5; 1 i 2g
Benzylpenicillinum-kalium n soluii ce conin 1 ml 10.000-100.000 250000; 500000 i Cefoxitin - Intramuscular sau intravenos cte Pulbere liofilizat
UA 1000000 UA Cefoxitinum 1-2 g n flacoane a cte
1 i 2 g
Novocain - Intramuscular 300000 UA Flacoane a cte
benzilpenicilin - Eritromicin - Intern 0,1-0,25 g; extern n cavitatea Comprimate a 0,1
300000, 600000 i
Benzylpenicillinum- Erythromycinum conjuctival unguent de 1% i 0,25 g; unguent
1200000 UA ce conine 0,01
novocainum
preparat n 1 g
Bicilin-1 - Intramuscular 300000 -600000 UA 1 dat Flacoane a cte
Bicillinum-l pe sptmn, sau 1200000 - 2400000 300000; 600000; Oleandomicin fosfat - Intern 0,25 g Comprimate
UA 1 dat n 2 sptmni 1200000 i Oleandomycini phosphas obducte a 0,125 g
2400000 UA Roxitromicin - Intern 0,15 g Comprimate a cte
Bicilin-5 - Intramuscular 1500000 UA 1 dat n 4 Flacoane a cte Roxithromycimun 0,15g
Bicillinnm-5 sptmni 1500000 UA Azitromicin - Intern cte 0,25-0,5 g Capsule a cte
Fenoximetilpenicilin - Intern 0,25 g Azithromycinum 0,125 i 0,25 g;
Comprimate a
Phenoxymethyipe- cte 0,1 i 0,25 g; comprimate a cte
nicillinum drajeuri a 0,lg 0,5
Oxacilin sodic - Intern, intramuscular i intravenos 0,25- Comprimate a
Imipenem - Imipenem Intravenos 2g
Oxacillinum-natrium 0,5 g cte 0,25 i 0,5 Aztreonam -Aztreonamum Intravenos i intramuscular cte 0,5-1 i Flacoane a cte 0,5
g; capsule a 0,25 2g i 1 g
g; flacoane a cte Tetraciclin - Intern 0,2-0,25 g, n cavitatea conjuctival Comprimate
0,25 i 0,5 g Tetracyclinum unguent de 1% obducte a cte
Ampicilin - Intern 0,5g Comprimate i 0,05; 0,1 i 0,25 g;
Ampicillinum capsule a cte unguent oftalmic
0,25 g ce conine 0,01 g
Carbenicilin disodic - Intramuscular 1-1,5 g; intravenos 4-5g preparat n 1 g
Flacoane a cte 1 g
Carbeniciilumm-dinoArium Metaciclin clorhidrat - Intern 0,3 g Capsule a 0,15 i
Methacyclini 0,3 g
Azlocilina - Intramuscular sau intravenos cte 5g. Flacoane, ce conin
Azlocillinum hydrochloridum
pulbere pentru
administrare Levomicetin - Intern 0,25-0,5 g; extern linimente de 1 - Comprimate a 0,25
Laevo mycetinum 10%; n cavitatea conjunctival soluie de i 0,5 g; comprimate
intramuscular a
0,25% i liniment de 1% cu stratul dublu cu
cte 0,5; 1 i 2 g;
aciune prolongat a
pentru adminis
cte 0,65 g; capsule
trarea intravenoas
a cte 0,1; 0,25 i
cte 4; 5 i 1 Og
0,5 g; soluie a cte
Cefalotin sodic - Intramuscular sau intravenos 4-5 g Flacoane a cte 1 g
Cefalotinum-natrium 0,25% n flacoane a
cte 1 0 ml (picturi
Cefalexin - Intern 0,25-0,5 Capsule a cte oftalmice)
Cefalexinwn 0,25 g; comprimate
a cte 0,5g
622 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 623
Continuare 29.2. SULFAMIDELE
1 2 3
Sulfamidele au fost primele remedii chimioterapi-
Sintomicin - Extern sub form de liniment de de 1- Linimene de 1%; ce antibacteriene cu spectru larg de aciune, care i-au
Synthomycinum 10% 5% i 10% gsit aplicare n terapeutic. Chimic reprezint derivaii
Streptomicin sulfat - Intramuscular 0,5 g Flacoane a cte sulfamidei (amida acidului sulfanilic):
Streptomycin! sulfas 0,25; 0,5 i 1 g
Structura chimic a sulfamidei
Neomicin sulfat - Intern 0,1-0,2 g; extern soluie de 0,5%; Comprimate a
Neomycini sulfas unguent de 0,5% i 2% cte 0,1 i 0,25 g;
flacoane a cte 0,5 SO NH,
g; unguent de 0,5%
i 2% (n tub de 1 5
i 30g) Obinerea sulfamidelor mai eficiente, cu o aciune
Amicacin sulfat - Intramuscular i intravenos a 0,5 g Flacoane a cte mai ndelungat i mai puin toxice, este bazat pe sub
Amicacini sulfas
stituirea atomului de hidrogen din gruparea amidic (a-
0,1; 0,25 i 0,5 g
N). Prezena aminogrupei libere (-N4H2) n poziia para-
Gentamicin sulfat - Intramuscular i intravenos 0,0004 g/kg; Pulbere a cte G. DOMAGK (1895-1964)
este obligatorie pentru efectul antimicrobian. In legtur
Gentamycini sulfas pe tegumente - unguent sau crem de 0,08g n flacoane; cu aceasta, la substituirea atomului de hidrogen la N4 se
n 1935 a descoperit propriet
ile antibacteriene ale pronto-
0,1%; oftalmic - soluie de 0,3% fiole solu-ie de recurge foarte rar i numai n cazul cnd n organism ra zolului (streptocida roie) i a
4% a 1-2 ml; dicalul se descompune i se elibereaz aminogrupa (de inclus-o n terapeutic. Acesta
unguent de 0, 1 % exemplu, la ftalazol). Introducerea radicalilor suplimen a fost primul preparat din grupa
n tubi a cte 1 0 tari n ciclul benzoic micoreaz activitatea compusului. remediilor sulfanilamide.
i 15 g; soluie Sulfamidele se clasific n urmtoarele grupe:
0,3% (picturi Preparatele utilizate pentru aciunea resorbtiv (se absorb bine din tractvl gastro
oftalmice) intestinal):
A. Cu aciune de durat medie (4-6 ore):
Polimixin M sulfat - Intern 500000 UA; extern liniment Flacoane a Sulfadimezin Etazol
Polymyxini M sulfas ce conine 10000 UA n 1 g; soluie ce cte 500000 i Sulfazin Urosulfan
conine 10000-20000 UAn 1 ml 1000000 UA; B. Cu aciune de lung durat (1 2-24 ore):
comprimate a Sulfapiridazin
cte 500000 Sulfadimetoxin
UA; liniment n C. Cu aciune ultra lung (>7 zile):
tuburi de 30 g ce Sulfalen
conin 1 0000 UA Preparatele cu aciune n lumenul intestinal (se absorb greu din tractid gastro
intestinal).
polimixin n 1 g
Ftalazol
Preparatele utilizate topic
Sulfacil sodic Sulfazin-argentic

Spectrul de aciune al sulfamidelor este destul de larg. El include, de regul, urm

torii ageni patogeni ai infeciilor:
a) b a c t e r i i - coci patogeni (gram-pozitivi i gram-negativi), colibacilul, agentul
patogen al dizenteriei (schigela), vibrionul holerei, agenii patogeni ai gangrenei gazoa
se (clostridiile), antraxului, difteriei, pneumoniei catarale, influenzei;
624 D. A. HARCHEVICI
b) h 1 a m i d i i - ageni patogeni ai trahomului, omitozei, limfogranulomului in
ghinal;
cjactinomicetele;
d)protozoarele -toxoplasmele, plasmodiul malariei.
Deosebit de active sunt sulfamidele fa de pneumococi, meningococi, gonococi,
unele tipuri de streptococi hemolitici, precum i fa de agenii patogeni ai dizenteriei
bacteriene.
Mecanismul aciunii antimicrobiene este legat de antagonismul lor concurent cu
acidul paraaminobenzoic care se include n structura acidului dihidrofolic sintetizat de
multe microorganisme. In esuturile umane acest proces nu are loc, deoarece utilizeaz
acid dihidrofolic deja format, prin ce i se explic, posibil, aciunea antimicrobian se
lectiv a sulfamidelor. ntruct se aseamn chimic cu acidul paraaminobenzoic, sulfa Cantiti mici de substane se elimin prin intestin, glande sudoripare i salivare, i pe
midele mpiedic includerea ei n acidul dihidrofolic. De asemenea ele inhib concurent
enzima dihidropteroatsintetaza. Dereglarea sintezei acidului dihidrofolic micoreaz
formarea acidului tetrahidrofolic, necesar pentru sinteza bazelor purinice i pirimidinice
(schema 29. 1 .). Ca rezultat se inhib sinteza acizilor nucleici, ceea ce implic creterea
i multiplicarea microorganismelor (efect bacteriostatic). La utilizarea ndelungat a
sulfamidelor, microorganismele treptat dezvolt rezisten. Se presupune c aceasta se
datoreaz intensificrii sintezei acidului dihidrofolic de ctre microorganisme. Rezis
ten se dezvolt la toate sulfamidele (rezistena ncruciat).
Dihidro-
pteridin
Acidul
glutamic
Acidul
tetrahidrofolic
Inhibarea enzimelor
I
Sinteza purinelor
ADN ARN
Schema 29.1. Locul de aciune al sulfamidelor i al triamterenului.
FARMACOLOGIE -
29.2.1. SULFAMIDE CU ACIUNE RESORBTIV
625
Preparatele acestei grupe se absorb din tubul digestiv rapid i complet. Sulfamidele
se leag parial de albuminele plasmatice. Se redistribuie n toate esuturile, penetreaz
bariera hematoencefalic, placentar, i se acumuleaz n cavitile seroase ale corpului.
Calea principal de transformare a sulfamidelor n organism este acetilarea (la N4), care
are loc n ficat. Compuii formai nu manifest activitate antibacterian. Unii derivai
acetilai sunt mai puin solubili dect sulfamidele iniiale i pot cauza formarea de cris
tale n urin (cristalurie). Gradul acetilrii este diferit pentru diverse preparate. Mai slab
se acetileaz urosulfanul, sulfacilul-sodic, etazolul. Sulfamidele i metaboliii lor se eli
min din organism preponderent prin filtraie renal. O parte de sulfamide se reabsorb.
alte ci.
Structura chimic a acidului dihidrofolic
Structura de baz a sulfamidelor Acidul paraaminobenzoic
Dihidropteridinil Para-aminobenzoil Acidul glutamic ,
Acidul dihidrofolic
Sulfamidele cu aciune resorbtiv se deosebesc ntre ele n special dup durata ac
iunii antibacteriene. Preparatele cu aciune de durat medie se absorb uor i se eli
min relativ rapid. n caz de administrare peroral concentraia plasmatic maxim se
stabilete peste 2-3 ore. Perioada de njumtire a concentraiei plasmatice a acestor
preparate este de 8-20 ore. Pentru meninerea concentraiei bacteriostatice ele se admi
nistreaz la fiecare 4-6 ore.
Din sulfamidele cu durata medie mai des se utilizeaz sulfadimezina (sulfa-
metazina), etazolul (sulfaetiltiadiazol), s u 1 f a z i n a (sulfadiazina), urosulfa-
n u 1 (sulfacarbamida). Din aceast grup face parte istreptocida (streptocidaalb,
sulfanilamida). ns n prezent streptocida practic nu se utilizeaz, deoarece e mai, puin
activ i provoac efecte adverse mai frecvent dect alte sulfamide.
Din preparatele cu aciune de lung durat fac parte sulfapiridazna (sul-
fametoxipiradazina, spofadazina) i: sulfadimetoxina (madribon, madroxina).
Ele se absorb bine din tractul digestiv, ns lent se elimin din organism. Concentraiile
626 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 627
plasmatice maxime se instaleaz peste 3-6 ore. Perioada de njumtire a concentraii Structura chimic a unor sulfamide
lor acestor preparate este de 24-48 ore.
Meninerea ndelungat a concentraiilor bacteriostatice ale acestor preparate n or
ganism, probabil, depinde de reabsorbia lor efectiv n rinichi. Poate avea importan i
gradul marcat de legare cu proteinele plasmatice (de exemplu, pentru sulfapiridazin ea
constituie circa 85%). Astfel, la administrarea preparatelor cu durata lung n organism CH,
se formeaz concentraii stabile de substan. Acesta este un avantaj al preparatelor Sulfadimezin
n terapia antibacterian. Ins dac survin reacii adverse, efectul prolongat joac un
rol negativ, deoarece dup suspendarea substanei trebuie s treac cteva zile pn
la dispariia efectului. De asemenea trebuie luat n considerare faptul c concentraia
Na
sulfapiridazinei i sulfadimetoxinei n lichidul cefalorahidian este mic (5-10% din con
centraia plasmatic), spre deosebire de sulfamidele de durata medie, care se disting Urosulfan Sulfacil sodic
n lichidul cefalorahidian n concentraii destul de mari (50-80% din cele plasmatice).
Sulfapiridazina i sulfadimetoxina se administreaz de 1-2 ori pe zi.
Preparatul cu aciunea ultralung este s u 1 f a 1 e n u 1 (kelfizina, sulfametoxipira-
zina), care se menine n concentraii bacteriostatice n organism pn la o sptmn.
Dup activitatea antimicrobian sulfamidele cu mult cedeaz antibioticelor, din
care cauz domeniul utilizrii lor este limitat. Ele se administreaz preponderent n
cazul intoleranei sau dezvoltrii rezistenei la antibiotice. De multe ori sulfamidele se
asociaz cu unele antibiotice. Sulfamidele cu aciune resorbtiv1 se utilizeaz n infeci
ile cocice, n special n meningita meningococic, bolile organelor respiratorii, infeciile
urinare i biliare etc.
n tratamentul infeciilor cilor urinare (pielonefrit, pielit, cistit) este ndeosebi
utilizat urosulfanul, care se elimin rapid prin rinichi preponderent sub form
neschimbat (deci n form activ) i realizeaz concentraii nalte la acest nivel. Uro
sulfanul practic nu exercit influen negativ asupra rinichilor. Reaciile alergice sunt relativ rare, ns ele totui apar uneori i intensitatea lor poa
Preparatele cu durat lung de aciune e mai raional de utilizat n infeciile cronice te fi diferit. Se observ erupii cutanate, febr, n unele cazuri hepatit, agranulocitoz,
i pentru profilaxia infeciilor (de exemplu, n perioada postoperatorie). anemie aplastic. Existena unor antecedente alergice la sulfamide este o contraindicaie
Aciunea resorbtiv a sulfamidelor este nsoit de multe efecte adverse. La utiliza a utilizrii lor repetate.
rea lor se pot constata fenomene dispeptice (grea, vom), cefalee, slbiciune, dereglri
ale sistemului nervos central, hematopoiezei (anemie hemolitic, trombocitopenie, me- 29.2.2. SULFAMIDELE CU ACIUNE N LUMENUL INTESTINAL
themoglobinemie). E posibil cristaluria. Iminena formrii cristalelor n rinichi poate
fi micorat prin ingerarea unor volume mari de lichide, ndeosebi alcaline (deoarece Absorbia limitat din tubul digestiv este particularitatea distinctiv a acestor pre
mediul acid favorizeaz precipitarea sulfamidelor i compuilor lor acetilai). parate, ceea ce explic de ce sulfamidele date creeaz concentraii mari n intestin.
Mai frecvent este folosit f t a 1 a z o 1 u 1 (ftalilsulfatiazol, tahlsulfazol). Din intestin
preparatul practic nu se absoarbe. n urin se deceleaz doar 5% din doza ingerat.
Aciunea antimicrobian a ftalazolului se manifest dup scindarea acidului Italic (de
la ) i eliberarea grupei aminice. Aciune exercit ca atare norsulfozolul rezultat din
reacie.
' Sunt create preparate care includ n structura lor fragmente de sulfamide i acid salicilic. La Ftalazoiul se folosete n tratamentul infeciilor intestinale - dizenteriei bacilare,
acestea se refer salazosulfapiridina (sulfasalazina), salazopiridazina (salazo- enterocolitelor, colitelor, pentru profilaxia infeciilor n perioada postoperatorie. Avnd
dina), salazodimetoxina. n esuturile organismului din ele se elibereaz acidul 5-aminosalicilic n vedere c microorganismele n aceste infecii se localizeaz nu numai n lumen, dar i
i componentul sulfamidic (respectiv - sulfapiridina, sulfapiridazina i sulfadimetoxina). Toate n peretele intestinal, ftalazoiul poate fi asociat cu sulfamidele resorbtive (sulfadimezi-
aceste preparate posed aciune antibacterian i antiinflamatoare. Indicaiile pentru utilizare n, etazol etc). Deseori ftalazoiul se asociaz cu antibioticele (de exemplu, cu tetracicli-
sunt: colit ulceroas nespecific i boala Kronn (colita granulomatoas).

i
 -
628 D. A. HARCHEVICI
nele). Se administreaz fiecare 4-6 ore. Ftalazolul se suport bine. Toxicitatea sa e mic.
FARMACOLOGIE-- 629
contraindicat n afeciunile grave ale ficatului, rinichilor i hematopoiezei. Nu este re
E de dorit asocierea ftalazolului cu vitaminele grupei B, deoarece preparatul inhib comandat copiilor sub 6 ani i gravidelor.
dezvoltarea i multiplicarea colibacilului, care particip la sinteza vitaminelor. Preparate similare sunt 1 i d a p r i m u 1 (sulfametrol + trimetoprim), sulfa-
Pentru tratamentul infeciilor intestinale se utilizeaz i alte preparate ce se absorb tonul (sulfamonometoxin + trimetoprim), precum i poteseptil (sulfadimezin +
limitat - sulgina (sulfaguanidina), ftazina. trimetoprim). Indicaiile, efectele adverse i contraindicaiile acestor preparate sunt
identice cu cele ale bactrimului.
29.2.3. SULFAMIDELE PENTRU UZ EXTERN
Preparate sulfanilamidice
Aciunea local a sulfamidelor are o deosebit importan pentru tratamentul i Doza terapeutic
profilaxia infeciilor oftalmice. Cu acest scop se folosete mai frecvent s u I f a c i 1 u 1 Denumirea medie i concentraia pentru
sodic hidrosolubil. Este destul de eficient i lipsit de aciune iritant. Se utilizeaz n Forma de livrare
preparatului aduli; cile de administrare a
tratamentul i profilaxia afeciunilor gonoreice la nou-nscui i aduli, n conjuctivite, preparatelor
blefarite', ulceraii corneene etc. Sulfadimezin - Intern 1 g Pulbere; comprimate a cte
Sulfamidele pot fi folosite n infeciile plgilor (de regul, prin aplicarea pudrelor Sulfadimezinum 0,25 i 5 g
pe rni). Trebuie ns de avut n vedere, c n prezena puroiului, exsudatului din pla
g, maselor necrotice, care conin mari cantiti de acid paraaininobenzoic, sulfamidele Etazol - Intern 1 g Pulbere; comprimate a cte
sunt parial sau complet inactive. Ele pot fi utilizate numai dup prelucrarea primar a Aethazolum 0,25 i 0,5 g
plgilor sau n cazul plgilor curate.
Este sintetizat un preparat nou sulfadiazin argentic (sulfargin), n mo Urosulfan - Intern 0,5-1 g Pulbere; comprimate a cte
lecula creia este prezent atomul de argint. Preparatul se administreaz numai local n Urosulfanum 0,5 g
combustii. Argintul eliberat din preparat intensific aciunea antimicrobian a sulfazinei
i contribuie la vindecarea plgii. Intr n componena unguentului Sulfargin. Sulfapiridazin - Intern 0,5- 1 g Pulbere; comprimate a cte
Sulfapyridazimim 0,5 g
29.2.4. PREPARATE SULFAMIDICE ASOCIATE CU TRIMETOPRIM
Sulfadimetoxin - Intern 0,5-1 g Pulbere; comprimate a cte
Prezint interes asociaia sulfamidelor cu preparate care inhib dihidrofolatreduc- Sulfadimethoxinum 0,2 i 0,5 g
taza i blocheaz transformarea acidului dihidrofolic n acid tetrahidrofolic. Din aseme
Ftalazol - Intern 1 g Pulbere; comprimate a cte
nea substane face parte trimetoprimul. Aciunea inhibant a unei asemenea asociaii,
Phthalazolum 0,5 g
manifestat la dou etape diferite, mrete substanial activitatea antimicrobian i efec
tul devine bactericid. Intern 0,5-1 g; intravenos (lent) Pulbere; fiole a cte 5 ml
Sulfacil sodic -
Direcia aciunii sulfamidelor i trimetoprimului este indicat n schema 29.1. Sulfl um-natrium 0,9- 1,5 g; n sacul conjunctival soluie 30%; flacoane a cte 5
Se elibereaz preparatul b a c t r i m (biseptol, co-trimoxazol, seprin) compus din 1-2 picturi soluie 10-30% sau i 10 ml soluie 20% (picturi
trimetoprim i sulfametoxazol. Exercit aciune bactericid nalt. Din tubul digestiv unguent de 10-30% oftalmice) n tuburi-pipete a
se absoarbe bine. Concentraia plasmatic maxim se instaleaz peste 3 ore. Durata cte 1,5 ml; unguent 30% a
efectului este de 6-8 ore. Ambii componeni ai bactrimului se elimin preponderent prin cte lOg
rinichi. La utilizarea bactrimului se observ diverse efecte adverse. Fenomenele dis-
peptice (grea, vom, anorexie, diaree) i reaciile alergice cutanate (erupii cutanate, Bactrim - 2 comprimate Comprimate (un comprimat
urticarie, prurit) sunt cele mai frecvente. E posibil inhibiia hematopoiezei (leucopenie, Bactrimum 400 mg sulfametoxazol i 80
agranulocitoz, trombocitopenie, anemie megaloblastic etc). Uneori survin dereglri mg trimetoprim)
ale funciilor ficatului, rinichilor.
S-au constatat cazuri de suprainfecie (candidomicoz bucal). La utilizarea nde
lungat a bactrimului e necesar de controlat tabloul sngelui periferic. Bactrimul este

Inflamaia marginii pleoapelor. De la grec. blepharon - pleoap.

630
29.3. DERIVAII CHINOLONE1
D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE ---
cefalee, ameeli, insomnie, fotosensibilizare. E posibil suprainfecia, dar, de regul,
631

fluorchinolonele se suport bine. Sunt contraindicate gravidelor i mamelor ce alptea

Printre primele remedii din aceast grup, care i-au gsit aplicare n terapeutic, z, precum i copiilor pn la 18 ani.
este acidul nalidixic (nevigramon, negram). Spectrul su specific de aciune n prezent, unul din scopurile principale este sinteza noilor preparate din grupa
include bacteriile gram-negative (de unde i denumirea de negram). El este activ fa fluorchinolonelor cu aciune antibacterian asupra bacteriilor gram-pozitive, n special
de colibacili, protei, salmonele, bacterii ncapsulate (Klebsiella), shigele. Pseudomonas asupra Streptococcus pneumoniae i ali streptococi, ageni patogeni atipici i anaerobi.
aeruginosa este rezistent la acidul nalidixic. Mecanismul aciunii antibacteriene const La aceste preparate se refer moxifloxacina (avelox), care se deosebete printr-o
n inhibiia sintezei ADN. Rezistena bacteriilor la preparat evolueaz destul de rapid activitate bactericid nalt fa de streptococi, stafilococi, listerii, corinebacterii i n
(uneori n cteva zile de la nceputul tratamentului). msur mai mic asupra enterococilor. De exemplu, asupra activitii pneumococilor (i
Din tubul digestiv preparatul se absoarbe bine. Aproximativ 20% din doza ad bacteroizelor) in vitro moxifloxacina este de 4-16 ori mai activ dect ciprofloxacina i
ministrat este supus transformrilor chimice. Acidul nalidixic (i metaboliii si) ofloxacina. Trebuie de remarcat c moxifloxacina este eficient n infeciile provocate
se elimin prin rinichi i deci n urin se creeaz concentraii destul de nalte ale de bacterii gram-pozitive, rezistente la multe preparate antibacteriene. n afar de aceas
substanei. ta, moxifloxacina se caracterizeaz prin activitate nalt fa de hlamidii, micoplasme,
Indicaia principal o constituie infeciile cilor urinare provocate de colibacili, ureoplasme i ageni anaerobi. Activitatea moxifloxacinei fa de anaerobi este la nive
protei i alte microorganisme sensibile la acidul nalidixic. O proprietate preioas a pre lul metronidazolului, clindamicinei i imipenemului.
paratului este eficacitatea lui fa de tulpinile rezistente la antibiotice i sulfamide.
Din reaciile adverse sunt posibile dereglri dispeptice, reacii alergice, fotoderma- Celula bacterian
toze, dereglri ale vzului (micorarea acuitii vizuale, fotofobie), cefalee.
Acidul nalidixic este contraindicat n afeciunile grave hepatice i renale. Prepara
tul nu se va administra n primul trimestru de sarcin i copiilor sub 2 ani.
n ultimii ani un interes deosebit l prezint fluorchinolonele - derivaii chinolonei,
care conin n structura sa atomul de fluor. Au fost sintetizate un ir de astfel de preparate
ciprofloxacin a, ciprobai, norfloxacina, pefloxacina, lomefloxa-
cina, ofloxacin a (tarivid) etc. Reprezint remedii antibacteriene cu activitate n
alt i cu spectrul larg de aciune. Posed aciune bactericid asupra bacteriilor gram-ne
gative, inclusiv asupra gonococilor, colibacililor, shighelelor, salinonelelor, Klebsiella
pneumoniae, Enterobacter, Haemophilus influenzae, bacilului piocianic', micoplasme,
hlamidii etc. Sunt mai puin active fa de bacteriile gram-pozitive.
Mecanismul aciunii antibacteriene al fluorchinolonelor const n inhibiia topoizo-
merazei II i IV (de asemenea ADN-giraza-topoizomeraza II), ceea ce conduce la dere
glarea replicrii ADN i respectiv la sinteza ARN-ului (fig. 29.4). Toate acestea oprim
creterea i multiplicarea bacteriilor.
Din tubul digestiv fluorchinolonele se absorb bine. Penetreaz n majoritatea esu
turilor. Prin bariera hematoencefalic trec n concentraii suficiente doar unele preparate
(ofloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina), dar i acestea numai n caz de inflamaie. Mo
derat se cupleaz cu proteinele plasmatice. Se elimin, de regul, prin rinichi (filtraie
i secreie activ). Farmacocinetica comparativ a unor fluorehinolone este reprezentat citoplasmatic
n tabelul 29.9. .
- Aciune inhibitoare r

Se utilizeaz n infecii urinare, respiratorii, ale tractului digestiv, cauzate de micro

organisme sensibile la fluorehinolone. Fig. 29.4. Principiile de aciune ale unor remedii antimicrobiene sintetice.
Rezistena microorganismelor la fluorehinolone se dezvolt relativ lent. Din re
aciile adverse se constat dereglri dispeptice, erupii cutanate i alte reacii alergice,

E foarte efectiv ciprofloxacina n atitudinea bacilului piocianeic.

I
 632 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE
-
633
Preparatul uor se absoarbe din intestin. Biodisponibilitatea este de 90%. Aproxi 29.4. PREPARATELE ANTIBACTERIENE SINTETICE CU STRUCTUR
mativ 48% se leag cu proteinele plasmei sngelui. 50% de preparat se metabolizeaz CHIMIC DIVERS
n ficat. Se elimin moxifloxacina i metaboliii si prin rinichi i cu bila n intestin. Se
administreaz preparatul o dat pe zi. 29.4.1. DERIVAII 8-OXICHINOLINEI
Moxifloxacina este bine suportat. Efectele adverse n general sunt identice cu alte
fluochinolonei (lipsete efectul fotoscnsibilizant). Uneori se semnaleaz greuri, diaree, Preparatele din aceast grup manifest aciune antibacterian i antiprotozoic.
vertij. Din aceast grup de remedii antimicrobiene face parte 5-nitro-8-oxichinolina nitroxo-
La fluorchinolonele noi se refer g a t i f 1 o x a c in a, h em i f 1 o x a c i n a, 1 e- lina (5-NOK). Preparatul posed un spectru larg de aciune antimicrobian. In afar de
vofloxacina. Toate sunt eficiente la administrare enteral i posed biodisponibili- aceasta, el manifest influen inhibitorie asupra unor fungi (candida etc.).
tate nalt, se caracterizeaz printr-o eficacitate deosebit' fa de bacteriile gram-poziti- Nitroxolina se absoarbe bine din intestin. Se elimin sub form neschimbat prin
ve i pstrarea aciunii bactericide fa de bacteriile gram-negative. Nespus de eficiente urin, n care se acumuleaz n concentraii bacteriostatice. Nitroxolina se folosete n
sunt fa de Streptococcus pneumoniae i ali ageni patogeni infecioi ai cilor respi infeciile urinare.
ratorii Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Acestea contribuie la cumu
larea concentraiilor nalte de preparat n esuturile i lichidele organelor respiratorii (n 29.4.2. DERIVAII NITROFURANULW
concentraii mai mari dect n plasma sanguin). Se administreaz aceste preparate ca
i moxifloxacina, o dat pe zi. Din aceast grup fac parte mai multe preparate. Unele se folosesc exclusiv n
Tabelul 29.9 calitate de antiseptice pentru uz extern (de exemplu, fiiracilina), altele cu predilecie n
Farmacocinetica fluorchinolonelor tratamentul infeciilor intestinale i urinare (fiirazolidonul, furadonina, furagina).
E important de a meniona c nitrofuranele sunt eficiente mpotriva microorganis
Cuplarea melor rezistente la antibiotice i sulfamide.
Biodis- Penet
Calea de cu pro Numrul Furazoiidonul se utilizeaz n tratamentul infeciilor intestinale (dizenteria
ponibili- rarea Calea de
Preparate administ teinele de prize
tatca T'A prin eliminare bacilar, paratifos, toxiinfecii), precum i n colpita1 trichomonazic i lamblioz. Se
rare plasma- pe zi
(%) 1 administreaz intern, intravaginal, rectal. Preparatul poate provoca fenomene dispepti-
tice (%)
ce, reacii alergice. Un preparat eficient n tratamentul infeciilor urinare este fura
Ciprofloxacin Intern, 50-80 20-40 3-4,5 + Rinichi 2 donina (nitrofurantoina). Se administreaz intern. Se absoarbe rapid i se elimin n
i/v cantiti mari pe cale renal, unde se creeaz concentraii bacteriostatice i bactericide
Norfloxacin Intern 30-40 10-35 4-5 Rinichi 2 ale preparatului. Ca i furazoiidonul poate afecta apetitul, provoc grea, vom. Unii
Ofloxacin Intern >90 5-7 + Rinichi 2 bolnavi prezint reacii alergice. Furagina se folosete n infeciile cilor urinare, pre
Perfloxacin Intern, 100 8-32 9 + 2 cum i local.
i/v
Lomefloxacin Intern >95 10
n scopul reducerii efectelor adverse la administrarea derivailor nitrofuranului se
8 Rinichi 1-2
Enoxacin
recomand butur abundent, preparate antihistaminice, vitamine din grupa B.
Intern 80-90 .40 3-6 Rinichi 2
Rufloxacin Intern 60 60 33 1
Gatifloxacin 29.4.3. DERIVAII CHINOXALINEI
Intern 96 20 8 1
Hemifioxacin Intern 70 60 8 1
Levofloxacin Intern 99 31 6,9 Aceast grup de remedii antibacteriene este reprezentat de chinoxidin
Rinichi 1
Moxifloxacina Intern 86 48 12,1 Rinichi, 1
i d i o x i d i n . Ambele au spectru larg de aciune antibacterian care include Proteus
intestin vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, anaerobii patogeni etc. Sunt active mpotriva bac
teriilor rezistente la alte remedii chimioterapice. Se utilizeaz n procesele supurativo-
inflamatorii grave. Se administreaz numai la aduli n condiii spitaliceti sub control
medical. Preparatele sunt relativ toxice i adesea provoac efecte adverse. Printre aces
tea sunt dereglrile dispeptice, cefalee, ameeli, frisoane, fibrilaii musculare etc.

1
- bariera hematoencefalic; (+) -
e bine n inflamaii; () - practic nu penetreaz (chiar
i n inflamaii)
Inflamaia mucoasei vaginale. De la grec. colpos - vagin.
634 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 635
29.4.4. OXAZOLIDINONELE Derivaii n i t r o f u r a n u 1 u i
O nou clas de preparate antimicrobiene active o reprezint oxazolidinonele. Pri
mul preparat din aceast grup, 1 i n e z o 1 i d u 1 (zivox), este eficient fa de un larg I
spectru de ageni patogeni - bacterii aerobe gram-pozitive i muli anaerobi. Linezolidul i
se utilizeaz n infeciile rezistente fa de alte preparate antibacteriene.
Mecanismul antimicrobian de aciune este legat de inhibiia stadiilor precoce de
sintez a proteinelor. Se presupune c in vivo preparatul posed aciune bactericid (in
vitro - bacteriostatic). Este eficient la administrare enteral i parenteral.
Se utilizeaz n general n tratamentul infeciilor grave, provocate de bacteriile
gram-pozitive.
i
Furadonin Furagin
Structura chimic a unor remedii antimicrobiene
Derivaii chinolonei Preparate antibacteriene sintetice
Dozele terapeutice medii
Denumirea
pentru aduli; cile de Forme de prezentare
preparatului
administrare
Acidul nalidixic - Intern 0,5g Capsule i comprimate a cte 0,5g
Acidum nalidixicum
Nitroxolin ~ Intern 0,1 g Comprimate obducte a cte 0,05g
Nitroxolinum
Furazolidon - Intern 0,1-0,1 5g Comprimate a cte 0,05g
Fwcizolidonum
Furadonin - Intern 0,1 -0,15g Comprimate a cte 0,05g; compri
Furadoninum mate enterosolubile a 0,lg
Pulbere, comprimate a ce 0,05g
Furagin - Intern 0,l-0,2g; n sacul con Comprimate a cte 0,05 g, pulberi
Furaginum junctival 1-2 picturi soluie
1:13000
Derivaii 8-oxichino 1 o n e i
Ofloxacin - Intern 0,2g Comprimate a cte 0,2 g
Ofloxacinnm
Norfloxacin - Intern 0,4g Comprimate a cte 0,4g
Norfloxacinum

Ciprofloxacin - Intern i intravenos 0,125-0,75g Comprimate a cte 0,25g; 0,5 i

Cipro floxacinum 0,75g; soluie de 0,2% pentru in
fuzie a cte 50 i 100ml; soluie a
cte 1 % n fiole 10ml (pentru di
Nitroxolin Dioxidin
zolvare).,
Moxifloxacin - Intern 0,4g Comprimate a cte 0,4g
Moxijloxacinum
 636 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE -- 637
29.5. PREPARATELE ANTISIFILITICE 29.6. PREPARATELE ANTITUBERCULOASE

Preparatele bemilpenicilinei ocup locul de baz n tratamentul sifilisului. Cu acest n complexul medicaiei antituberculoase remediile chimioterapice ocup locul de
scop se utilizeaz att preparatele cu aciune de scurt durat (benzilpenicilina sodic i baz. Din ele fac parte urmtoarele preparate:
potasic), ct i cele cu aciune prolongat (procain-benzilpenicilin, bicilinele1). Ben A. Preparatele sintetice:
zilpenicilina manifest aciune treponemocid rapid i marcat. Treponema pa Izoniazid Etionamid
lid pare a nu dezvolta la ea rezisten. Preparatele benzilpenicilinei sunt eficiente n Etambutol Protionamid
orice stadiu al sifilisului. Se administreaz n cure, durata crora se stabilete n funcie Paraaminosalicilat sodic (PAS) Pirazinamid
de forma i stadiul bolii. Bepasc
In caz de intoleran la benzilpenicilina (de exemplu, n caz de reacii alergice), n B. Antibiotice:
tratamentul sifilisului se pot utiliza alte antibiotice - tetraciclinele, precum i eritromi- Rifampicin Cicloserin
cina, azitromicina, ceftriaxonul. Ins dup eficien ele cedeaz preparatelor benzilpe Streptomicin sulfat Canamicin sulfat
nicilinei. Streptomicin clorcalci - complex Florimicin sulfat
n tratamentul sifilisului, n afara de antibiotice, se folosesc preparatele de bismut. Dup spectrul antimicrobian grupele menionate difer ntre ele n mod esenial.
Din ele fac parte biiochinolul (suspensie de 8% de iodobismutat de chinin n Remediile sintetice acioneaz numai asupra micobacteriilor tuberculozei (unele sub
ulei neutru de persici) i bismoverolul (suspensie a srii de bismut bazic al aci stane sunt active i faa de micobacteriile leprei). Asupra altor microorganisme ele nu
dului monobismutat n ulei neutra de persici). Spectrul aciunii preparatelor de bismut, acioneaz. n ceea ce privete antibioticele utilizate n tratamentul tuberculozei, ele se
spre deosebire de antibiotice, se limiteaz numai la germenii sifilisului. Dup activitate caracterizeaz printr-un spectru antimicrobian larg (fig. 29.5).
ele cedeaz benzilpenicilinei. Aciunea lor treponemostatic se explic, prin inhibiia Mycobacteria tuberculosis
enzimelor tiolice. Efectul terapeutic al preparatelor bismutului evolueaz mult mai lent
dect al benzilpenicilinei. n tubul digestiv preparatele de bismut nu se absorb, din care Yersinia pestis

cauz se administreaz intramuscular. Preparatele de bismut se elimin aproape ex Francisella tularensis

clusiv prin urin i n cantiti mici prin intestin i glandele sudoripare. Preparatele de
Brucella
bismut se utilizeaz n toate formele sifilisului.
Efectele adverse survin relativ rar. Mai tipic pentru aciunea acestor preparate este Clebsiella pneumoniae
apariia unui iizereu ntunecat pe gingii (aa-numitul lizereu bismutic). Se poate dez Escherichia coli
volta gingivit2, stomatit3, colita, diareea, dermatita. Rareori se constat leziuni renale
Shigella
i hepatice.
Folosirea preparatelor de bismut impune controlul strii mucoasei cavitii bucale, Salmonella
funciei renale i hepatice. Corinebacterium dyphteriae
n stadiile tardive ale sifilisului n scopul accelerrii resorbiei gomelor se adminis
treaz compuii iodului (iodur de potasiu). Bacillus antracis

Proteus
Preparate antisifilitice
Pneumococcus
Denumirea Dozele terapeutice medii pentru aduli;
Formele de livrare
preparatului cile de administrare Meningococcus

Biiochinoi - Intramuscular 2nd (o dat n 2-3 zile) Flacoane a cte 100 ml Gonococcus
Biiochinolum Streptococcus
Bismoverol - Intramuscular 1,5 ml (de 2 ori pe Flacoane a cte 100 ml
Bismoverolum sptmn) Stafilococcus

Culoarea roie - preparatele din grupa I; culoarea albastr - preparatele din grupa a Il-a; culoarea
1
Despre proprietile antibioticelor vezi cap. 29; 29.1. verde - preparatele din grupa a IlI-a.
2
Inflamaia gingiilor. De la lat. gingiva - gingie.
J
Inflamaia mucoasei bucale. De la grec. stoma - gura. Fig. 29.5. Spectrele aciunii remediilor anti tubercul oase.
638
Preparatele antituberculoase manifest aciune preponderent bacteriostatic. ns
D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE -
Este propus urmtoarea clasificare a remediilor antituberculoase1:
639

unele preparate n anumite concentraii provoac i aciune bactericid (izoniazida, ri
fampicina, streptomicina).
Avnd n vedere durata chimioterapiei tuberculozei (12-18 luni i mai mult), pro
blema rezistenei medicamentoase a germenului capt o deosebit importan.
Rezistena micobacteriei tuberculozei se dezvolt, n principiu, la toate preparatele.
ns la unele ea apare mai repede (rifampicin, streptomicin), iar la altele relativ lent (de
exemplu, la paraaminosalicilatul sodic). Pentru diminuarea vitezei de dezvoltare a rezis
tenei se asociaz de obicei 2-3 preparate. Administrarea concomitent a unui ir de reme
dii antituberculoase n debutul tratamentului se explic i prin aceea c sensibilitatea ger
menului la bolnavul dat la preparate concrete este necunoscut i poate fi stabilit numai
n cteva sptmni. n acelai timp, cu ct tratamentul este nceput mai devreme, cu att
este mai eficient. De aceea, chimioterapia se ncepe neateptnd rezultatele investigaiilor
bacteriologice. De regul, aceast tactic este eficient, deoarece tulpinile micobacteriilor
tuberculozei rezistente simultan la 2-3 preparate, se ntlnesc destul de rar.
Tratamentul antituberculos este, ns, complicat de apariia reaciilor adverse. Ele
pot fi att de natur alergic, ct i nealergic (tabelul 29.10). n afar de aceasta, utili
zarea antibioticelor poate conduce la suprainfecie. Spre regret, efecte adverse posed
toate preparatele antituberculoase cunoscute. Variaz doar caracterul i frecvena lor.
Unele din ele sunt primejdioase (hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, inhibiia hematopoie-
zei, neurotoxicitate) i prezint contraindicaii pentru utilizarea lor.
Tabelul 29.10
Efectele adverse tipice ale unor remedii antituberculoase
Efectele adverse de natur n ealergic
grupa 1- preparatele cele mai eficiente: izoniazida i rifampicina:
grupa a -a - preparate cu eficacitate medie: etambutol, streptomicin, etionami-
d, pirazinamid, canamicin, cicloserin, fluorimicin;
grupa a IlI-a - preparatele cu eficacitate moderat: PAS, tioacetazon.
Explorarea remediilor antituberculoase noi continu. Problema const n crearea
unor preparate nalt active i puin toxice, lipsite de efecte adverse. E important, ca
rezistena micobacteriilor la ele s se dezvolte ct mai lent posibil. Se va lua n conside-
raRe i partea economic. Asemenea preparate trebuie sa fie accesibile pentru utilizarea
larg n terapeutic, dat fiind faptul c cura de tratament pentru fiecare bolnav e foarte
ndelungat.
29.6.1. PREPARATELE ANTITUBERCULOASE DIN GRUPA I
a) Preparatele sintetice
Reprezentantul principal al grupei hidrazidelor acidului izonicotinic (HAIN) este i
z o n i a z i d a (tubazida, izonicid). Ea posed activitate nalt fa de micobacteriile
tuberculozei (depete streptomicina). Spre deosebire de streptomicin, ea acioneaz
i asupra micobacteriilor tuberculozei aflate intracelular. Manifest aciune inhibant
fa de agentul leprei. Alte microorganisme nu sunt sensibile la izoniazid.
Fa de micobacteriile tuberculozei izoniazida manifest aciune bacteriostatic
sau bactericid, mecanismul creia nc nu-i elucidat. Exist date c izoniazida inhib
sinteza acidului micolic, care este componentul cel mai important al peretelui celular
al micobacteriilor tuberculozei. Prin aceasta se explic i selectivitatea nalt a aciunii
izoniazidei fa de micobacterii, deoarece esuturile macroorganismului, precum i ale

Oprimae Oprimae renale

unor microorganisme nu conin acid micolic. Nu-i exclus c oarecare importan are i

(fenom e (con etc.) inhibiia sintezei acizilor nucleici. Rezistena micobacteriilor tuberculozei la izoniazid

irtan asupra derglri etc. vestibular auditve oculare hepatice funcie alergice
se dezvolt mai lent dect la streptomicin i rifampicin.
SNC psih ce Izoniazida se absoarbe bine din tubul digestiv. Peste 1-2 ore n plasma sanguin

Hepatoxic. Nefrotxica.
se instaleaz concentraii maxime. Preparatul penetreaz uor barierele tisulare i se

Aciune dispe tic) Influena vulsi, _Nevrit Der glri Afeciun Afeciun funcie Reaci Suprainfec
distribuie relativ uniform. n lichidul cefalorahidian i cavitile scroase se disting

Prepa tle
concentraii bacteriostatice. Cea mai mare parte de izoniazid este supus transfor
mrilor chimice cu formarea de metabolii i conjugai. Acetilarea este o cale impor
Grupa .
T
tant de inactivare a izoniazidei n organism. S-a stabilit c viteza acestui proces este

I Izoniazid + + +
Rifampicin + + + + 1
Remediile antituberculoase mai nainte se clasificau n preparate de elecie (preparate de I linie)
II Streptomicin sulfat + + + + i de rezerv (linia a Il-a). Aceast clasificare se utilizeaz deseori i n prezent. Din preparatele
Etambutol + + de elecie fac parte izoniazida, etambutolul, streptomicina i rifampicina. Preparatele de rezerv
+
sunt reprezentate de remediile sintetice - PAS, etionamid, pirazinamid, tioacetazon, precum
Etionamid +- + i de antibioticele cicloserin, kanamicina sulfat, florimicina sulfat. Activitatea preparatelor de
Canamicin- sulfat + + + -f- rezerv este, de regul, mai redus dect a celor de elecie (izoniazida, etambutolul, streptomi
Cicloserin + + cina, rifampicina). n afar de aceasta, unele dintre ele sunt mai toxice i provoac efecte secun
III Paraamino-salicilat sodic + + dare mai frecvente. Preparatele de rezerv se indic n cazul apariiei rezistenei micobacteriilor
la preparatele de elecie sau n intolerana acestora.
640 -
-------------
-D. A. HARCHEVICI
determinat genetic. Exist persoane1, la care izoniazida se inactiveaz lent. n acest
caz, concentraia ei din organism descrete mai treptat dect la persoanele cu inac-
tivare rapid a preparatului. Viteza micorrii concentraiei plasmatice a izoniazidei
FARMACOLOGIE
Izoniazida este utilizat n toate formele de tuberculoz. Se administreaz, de re
641

gul, perorai, uneori rectal. n caz de necesitate, preparatul poate fi introdus intravenos
(este bine solubil), intramuscular. Soluiile de izoniazid se folosesc pentru irigarea ca
cu 50% la aceste dou grupe poate s se deosebeasc pn la 2,5 ori. Particularitile
vitilor seroase i fistulelor.
menionate trebuie luate n considerare la dozarea izoniazidei, deoarece de ea depinde
Utilizarea izoniazidei poate fi nsoit de diverse efecte adverse. Neurotoxicita
nu numai meninerea concentraiilor bacteriostatice ale substanei, dar i dezvoltarea
tea este principala reacie nedorit a izoniazidei. Aceasta se manifest ndeosebi prin
efectelor adverse.
nevrite, uneori se constat nevrita optic. Sunt posibile efecte adverse la nivelul SNC
Cantitatea principal de izoniazid i metaboliii si se elimin n cteva zile pre
(convulsii, afeciuni psihice, amnezie, dereglarea echilibrului). Unii bolnavi prezint
ponderent pe cale renal.
xerostomie, grea, vom, constipaie, anemie nensemnat. Reacii alergice sunt relativ
rare. n unele cazuri apar manifestri cutanate, febr, eozinofilie.
Structura chimic a unor remedii antituberculoase
Multe dintre reaciile adverse ale izoniazidei sunt o urmare a inhibiiei sintezei
piridoxalfosfatului, care este o coenzim necesar pentru diverse transformri ale ami-
noacizilor. Direcia aciunii izoniazidei poate fi redat schematic (schema 29.2.).
NH NH,

Izoniazida

Etionamid Piridoxal + ATP

+
* Piridoxal fosfat + ATP

i
Piridoxal chinaza

( + ) - aciune stimulatoare
( - ) - aciime inhibitoare

Schema 29.2. Direcia aciunii izoniazidei.

Din aceste considerente, n scopul prevenirii efectelor adverse (de exemplu, nevri-
telor), concomitent cu izoniazida se administreaz piridoxin (vitamina B6). E de dorit
HOH2C CH-NH (CH2)2 NH CH CH2OH HC1 ca ea s fie asociat cu tiamn (vitamin B,). Reaciile alergice se abolesc cu remedii
antialergice.
C2H5 C2H5 Din derivaii hidrazidei acidului izonicotinic fac parte ftivazida, metazi-
Etani butoi da, saluzida solubil. Ele sunt mai puin active dect izoniazida i n-au nicio
prioritate fa de ea. Se utilizeaz rar, de regul, n intolerana izoniazidei.

b) Antibiotice
Grupa rifamicinei
R i f a m i c i n a (rifocina) este un antibiotic produs de Streptomyces mediterranei. Din
Pirazinamid Cicloserin punct de vedere chimic reprezint o structur macrociclic complicat. Din aceeai grup
face parte i rifampicina (rifampina, rifadina, rimactan), preparat semisintetic.
Ambii compui exercit aciune marcat fa de micobacteriile tuberculozei i le
O jumtate din europeni. prei, precum i fa de bacteriile gram-pozitive. n concentraii mari sunt active fa de
 FARMACOLOGIE 643
642 D. A. HARCHEVICI
29.6.2. PREPARATELE ANTITUBERCULOASE DIN GRUPA A II-A
microorganismele gram-negative (colibacil, bacteriile ncapsulate, unele tulpini de Pse
udomonas aeruginosa, shigele, salmonele), precum i fa de unele tulpini de Proteus.
a) Preparatele sintetice
Mecanismul aciunii antimicrobiene al antibioticelor din grupa rifamicinei, const,
Activitate antituberculoas nalt este caracteristic pentru etambutol (di-
probabil, n inhibiia sintezei ARN-ului (posibil, datorit oprimrii ARN-polimerazei
ambutol, miambutol). Dup datele experimentale, la administrare enteral etambutolul
ADN-dependente). Ele exercit aciune bacteriostatic, iar n concentraii mari bacte-
e similar dup activitate cu izoniazida. Asupra altor microorganisme nu influeneaz.
ricid.
Mecanismul aciunii const n inhibiia sintezei ARN-ului. Rezistena micobacteriilor la
Un deosebit interes reprezint rifampicina, care la administrarea oral se apropie
etambutol se dezvolt relativ lent.
dup activitate de izoniazid. Din tubul digestiv rifampicina se absoarbe bine. Pene
Din tractul gastrointestinal se absoarbe incomplet (aproximativ VA), dar suficient pen
treaz bine barierele tisulare, inclusiv i cea hematoencefalic. Efectul terapeutic se
tru a asigura efectul bacteriostatic. Se elimin, de obicei, prin rinichi n primele 24 ore. In
menine pn la 8-12 ore. Preparatul se elimin prin bil, parial prin urin, prin glandele
urin se depisteaz etambutolul neschimbat (90%), precum i metaboliii lui. O cantitate
lacrimale i bronice.
nensemnat se elimin prin intestin.
Indicaia sa major este tratamentul tuturor formelor de tuberculoz. ns micobac-
Etambutol se utilizeaz n diferite forme de tuberculoz, de obicei n asociere cu
teriile tuberculozei devin rezistente la rifampicin destul de repede. Din aceast cauz
alte preparate (de exemplu, rifampicin + etambutol + izoniazid, rifampicin + etam
ea se asociaz cu alte remedii antituberculoase. Rifampicina se utilizeaz i n acele
butol; izoniazid+etambutol).
cazuri, cnd alte preparate nu sunt eficiente. Rifampicina se administreaz intern i
Din reaciile adverse pentru etambutol mai caracteristice sunt dereglrile vzului
intravenos, pe cnd rifamicina intramuscular, intravenos i local.
(inclusiv a percepiei cromatice, mai ales n deosebirea culorii verzi i roii). Dac se
Preparatele grupei rifamicinei pot influena negativ asupra funciei hepatice (n
dezvolt nevrita nervului optic, aceast complicaie are o evoluie grav. Afeciunile
special pe fundalul unei boli curente sau n utilizarea ndelungat a preparatelor). E po
sibil leucopenia. La unii bolnavi se constat fenomenele dispeptice. In unele cazuri se
oftalmice survin, de regul, peste 2-6 luni dup nceputul tratamentului cu etambutol i
depind de doza preparatului. n caz de suspendarea la timp a preparatului, vzul treptat
semnaleaz reacii alergice. Antibioticele se vor evita n primul trimestru al sarcinii (nu
se restabilete. n legtur cu dezvoltare acestei reacii adverse tratamentul cu etambutol
e exclus influena nefast asupra ftului). Rifampicina coloreaz urina, sputa i lichidul
se efectueaz sub controlul sistemic al funciei vizuale. Etambutolul provoac rareori
lacrimal n culoare roie.
Costul ridicat al rifampicinei este un neajuns al ei.
reacii alergice.
Spectrul aciunii etionamidei (tionida, trector) cuprinde micobacteriile tu
Tabelul 29.11
berculozei i germenii leprei. Rezistena micobacteriilor tuberculozei la acest preparat
Farmacocinetica unor remedii antituberculoase
se dezvolt rapid i de aceea ea se utilizeaz numai asociat cu alte preparate.
Timpul de Legarea cu Micorarea Excreia Din tubul digestiv se absoarbe bine. Etionamida penetreaz bine bariera hematoen
Absorbia
acumulare a proteinele concentraiei preparatului i cefalic. Preparatul se inactiveaz rapid n ficat i se elimin prin urin, preponderent
la admini
Peparatul concentrai plasmei plasmatice a metaboliilor2 sub form de metabolii.
strarea
ei plasmatice sanguine, cu 50 % lui de ctre Medicamentul se administreaz intern i rectal. Pentru injectarea intra venoas se
enteral
maximale, ore % (T,,), ore rinichi; % folosete etionamida clorhidrat.
Izoniazid Complet 1-1,5 < 10 1-4 10(90) Etionamida provoac frecvent efecte adverse. Aciunea iritant este cea mai expri
Rifampicin Complet 1-3 00 O vO O
1
2-5 13(17) mat. Asfel, fenomenele dispeptice (uneori evolueaz grav), care survin dup adminis
Streptomicin Rea 1 0,5 - 2 (i/m) 10-30 ~2, 5 95 trarea intern, se constat la circa 50% din bolnavi. Pentru diminuarea lor se adminis
sulfat treaz nicotinamid. Se pot dezvolta i reacii alergice. n unele cazuri survine hepatita,
Etambutol 70 - 85 5% 2-4 20-30 3-4 50(15) colapsul ortostatic, afeciuni ale sistemului nervos central i periferic i multe alte efecte
Pirazinamid Complet 2-8 10-20 9- 10 15 (70)3 adverse.
Cicloserin 70 - 90 % 3-4 0 10-12 100 Un preparat analogic este protionamida (treventix), mai puin toxic dect
Paraaminosalicilat Complet 1-1=5 ~15 -1 25-30 (50) etionamida.
sodic Pirazinamida dup efectul tuberculostatic depete PAS, ns cedeaz izoni-
azidei, rifampicinei i streptomicinei. Asupra altor microorganisme nu influeneaz. La
1
- se administreaz parenteral utilizarea numai a pirazinamidei, rezistena micobacteriilor tuberculozei la ea evolueaz
2
- n parenteze este prezentat cantitatea metaboliilor excretai n % rapid. Din tubul digestiv se absoarbe bine. Penetreaz bariera hematoencefalic. Pirazi
3
n 24 ore namida i metaboliii s se excret aproape exclusiv prin urin.
 -
644 D. A. HARCHEVICI
Se folosete n asociaii cu alte preparate. Se administreaz oral de 3-4 ori pe zi.
Hepatotoxicitatea este efectul advers cel mai grav. Din aceast cauz utilizarea pira-
zinamidei solicit un control sistematic al funciei hepatice. Afeciunile funciei ficatului
sunt o contraindicaie a preparatului. La unii bolnavi se semnaleaz i fenomene dispepti-
ce. Retenia acidului uric n organism sub influena preparatului provoac n unele cazuri
accese de gut. Pot surveni reacii alergice (febr, dermatite, eozinofilie etc).
b) Antibiotice
Grupa streptomicinei (vezi capitolul 29; 29. 1 .).
Diverse antibiotice
Cicloserina este produs de diferite specii de actinomicete: Actinomyces
orchidaceus, Actinomyces garyphalus, Actinomyces lavendulae. Se obine i pe cale
sintetic. n calitate de medicament se folosete izomerul D al cicloserinei.
Posed spectru larg de aciune. Este mai eficient mpotriva micobacteriilor tuber
culozei extra- i intracelulare (dup activitate cedeaz izoniazidei, rifampicinei, strepto
micinei). n concentraii mari influeneaz i asupra altor microorganisme.
Cicloserina are aciune bactericid, oprimnd sinteza peretelui celular, datorit
faptului c are asemnare chimic cu D-alanina i n virtutea principiului competitiv
inhib activitatea enzimelor D-alanin-racemazei i D-alaninsintetazei. Rezult dereg
larea sintezei dipeptidei D-alanil-D-alaninei, necesare pentru consolidarea peretelui
celular al unor bacterii. Rezistena micobacteriilor tuberculozei la cicloserin se dez
volt relativ lent.
Din tubul digestiv cicloserina se absoarbe bine.
H2C -C'"NH2 H.CC NH,
2| I 3
I
N HO
H
D-cicloserin D-alanin
Penetreaz bine n lichidul cefalorahidian, unde concentraiile ei sunt aproape de
cele plasmatice. Aproximativ V din cicloserina administrat este supus transformrii
chimice. Preparatul se excret prin rinichi (prima zi circa 50%).
Cicloserina este indicat n intolerana sau ineficacitatea altor remedii antitubercu-
loase. Rezultatul optim se obine prin asocierea cicloserinei cu alte antituberculoase din
I sau a H-a grup. Se administreaz intem.
La utilizarea cicloserinei frecvent se constat efecte adverse. Pe primul plan se situ
eaz afeciunile neuropsihice: cefalee, ameeli, tremor, convulsii, excitaie sau depresie,
psihoze. n unele cazuri se observ fenomenele dispeptice. Reaciile alergice sunt rare.
Pentru corecia modificrilor funciilor SNC se folosete piridoxina, acidul glutamic,
preparatele de ATP.
Productorul kanamicinei este Streptomyces kanamyceticus. Este un anti
biotic din grupa aminogiicozidelor. Se livreaz sub form de sulfat. Are un spectru larg
de aciune care include micobacteriile tuberculozei, numeroase bacterii gram-pozitive i
FARMACOLOGIE -
gram-negative. E puin activ fa de streptococi (cu excepia enterococilor),
645
pneumo-
coci. Este inactiv contra Pseudomonas aeroginosa, anaerobilor, spirochetelor, fungilor
patogeni i virusurilor propriu-zii.
Mecanismul aciunii antimicrobiene const n inhibiia sintezei proteinelor n ce
lulele bacteriene. Kanamicina exercit aciune att bacteriostatic, ct i bactericid.
Rezistena bacteriilor la kanamicin se dezvolt destul de rapid. Din tubul digestiv se
absoarbe foarte puin. Pentru aciunea resorbtiv se administreaz intramuscular. Con
centraiile plasmatice maxime prin aceast cale de administrare se ating peste 6-12 ore.
Bariera hematoencefalic este practic impenetrabil pentru kanamicin. Se elimin prin
rinichi.
n terapeutic kanamicina se utilizeaz ca preparat antituberculos din grupa a Il-a,
precum i mpotriva microorganismelor gram-negative (colibacil, bacteriile incapsulate
etc.), Proteus, Staphylococcus aureus i ali germeni sensibili la kanamicin. Un argu
ment n favoarea utilizrii kanamicinei este ineficacitatea altor antibiotice.
n afar de calea intramuscular, preparatul poate fi introdus intracavitar. n unele
cazuri el poate fi administrat oral (pentru oprimarea florei intestinale).
Kanamicina se caracterizeaz printr-o toxicitate nalt. Astfel, ea are o ototoxicitate
mai exprimat dect gentamicina i streptomicina (ns inferioar neomicinei). Apariia
acufenelor este un motiv pentru suspendarea preparatului, deoarece el poate provoca
scderea ireversibil a auzului pn la surditate complet, rezultat al lezrii nervului
vestibulo-cohlear. Efectul ototoxic al kanamicinei devine mai periculos la utilizarea n
delungat (n tratamentul tuberculozei). Dereglrile vestibulare apar relativ rar. Kana
micina manifest nefrotoxicitate marcat. Din aceast cauz, pe parcursul tratamentului
se controleaz nu numai starea auzului, dar i funcia rinichilor. n afar de aceast, e
posibil influena ei negativ asupra ficatului. Uneori se observ reacii alergice. Con-
traindicaiile i msurile de precauie sunt aceleai ca i la neomicin i gentamicin.
Din remediile antituberculoase din grupa a -a mai fac parte capreomicina
i florimici na sulfat (viomicina).
29.6.3. PREPARATELE ANTITUBERCULOASE DIN GRUPA -
a) Preparatele sintetice
Aceast grup const din mai multe substane cu structur chimic divers. Din ele
fac parte PAS i tioacetazonul (vezi structurile chimice). Fiecare din aceste substane se
asociaz cu alte preparate.
Para-aminosalicilatul sodic (PAS) exercit aciune bacteriostatic
fa de micobacteriile tuberculozei. Mecanismul de aciune este bazat pe antagonismul
concurent cu acidul para-aminobenzoic, necesar pentru creterea i multiplicarea mico
bacteriilor tuberculozei. Asupra altor microorganisme nu influeneaz.
Activitatea para-aminosalicilatului sodic este nensemnat. De aceea el se folosete
doar n asociaii cu preparate mai active. Rezistena la PAS se dezvolt lent.
Para-aminosaiicilatul sodic se absoarbe bine din tractul digestiv. n cavitile se-
roase se acumuleaz n cantiti suficiente. Prin bariera hematoencefalic penetreaz
nensemnat. Peste 6 orc n plasma sanguin se depisteaz cantiti mici de substan.
 FARMACOLOGIE - 647
646 D. A. HARCHEVICI
Continuare
Din organism se elimin pe cale renal n stare neschimbat sau sub form de metabolii
conjugai (n special derivatul acetilat al acidului para-aminosalicilic). Timp de 6 ore se Cicloserin - Intern 0,25 g Comprimate i capsule a cte
Cycloserinum 0,25 g
elimin circa 60%, iar n 24 ore aproximativ 90% din doza ingerat.
Se utilizeaz n toate formele de tuberculoz. De obicei se administreaz oral, n Kanamicin sulfat - Intramuscular 1g; prin inhalaie 0,25- Flacoane a cte 0,5-lg (se
unele cazuri se recurge la introducerea intravenoas. Printre efectele adverse mai frec Kanamycini sulfas 0,5g n 3-5 ml de soluie izotonic de dizolv extempore); fiole a
natriu clomr sau n ap distilat cte 5 i 10 ml soluie 5%
vent se determin fenomene dispeptice, provocate de aciunea iritant a preparatului.
Ele se manifest prin grea, vom, diaree, dureri abdominale, inapetena. Rar survine Florimicin sulfat - Itramuscular 0,5-1 g Flacoane a cte 0,5-1 g
Florimycini sulfas
agranulocitoza, hepatita, cristaluria. La unii bolnavi se observ apariia guei cu fe
Para-aminosali- Intern 3-4g; intravenos prin perfuzie Pulbere, comprimate a cte 0,5g;
nomene de hipotireoz. Sunt posibile complicaii de origine alergic, manifestate prin
reacii cutanate, febr, artrite, eozinofilie etc. cilat sodic - - soluie 3% 250 ml comprimate enterosoiuble a cte
Natrii 0,5 g; granule (2 g de preparat
Spectrul de aciune antimicrobian al tioacetazonului (tibon, conteban) paraaminosali- n 6 g granulat); flacoane a cte
se limiteaz doar la micobacteriile tuberculozei i agentul leprei. Dup activitatea an- cylas 250 i 500ml soluie de 3%
tituberculoas, preparatul cedeaz medicamentelor din grupa I i a Il-a. Rezistena mi- Tioacetazon - Comprimate a cte 0,025 i
cobacteriilor tuberculozei la tiocetazon se dezvolt relativ lent. Preparatul se absoarbe Intern 0,05 g 0,05 g
Thioacetazonum
bine din tractul gastrointestinal. Parial se inactiveaz n ficat. Se elimin din organism
n primele 24 ore. O cantitate considerabil de preparat se excret prin rinichi.
Tioacetazonul se utilizeaz intern, de regul, n formele extrapulmonare ale tuber
culozei (n tuberculoza mucoaselor i seroaselor, ganglionilor limfatici etc.). n unele
cazuri tioacetazonul se administreaz n lepr. Posed o toxicitate nalt. Deseori con
tribuie la instalarea unor complicaii grave din partea hematopoiezei (anemie, leucope-
nie, agranulocitoz), rinichilor (albuminurie, cilindrurie) i a ficatului (pn la atrofia
galben a ficatului). De asemenea la utilizarea lui se observ dereglri dispeptice, reacii
alergice i alte efecte adverse.
Utilizarea tioacatazonului cere un control permanent din partea hemotopoiezei,
funciei hepatice i renale.
Preparate antituberculoase
Dozele terapeutice medii pentru
Denumirea
preparatului
aduli; cile de administrare a Formele de livrare
preparatelor
Izoniazid - Intern 0,3g; intravenos prin perfuzie - Pulbere; comprimate a 0, 1 ; 0,2
lzoniazidum 0,01-0,015 g/kg (sub forru de soluie i 0,3 g; fiole a 5 ml soluie
0,2%) 10%
Rifampicin - Intern 0,45 g; intravenos cte Capsule a cte 0,05 i 0,15 g;
Rifampicinum 0,3-0,9 g fiole a cte 0,15 g (se dizolv
nainte de ntrebuinare)
Etainbutol - Intern 0,025 g/kg Comprimate a cte 0,1; 0,2 i
Ethambutolum 0,4 g
Etionamid - Intern 0,25 g Comprimate obducte a cte
Ethionamidum 0,25 g
Protionamid - Intern 0,25 Comprimate (drageuri) a cte
Protianamidum 0,25 g
Pirazinamid - Intern 1 g Comprimate a cte 0,5 i 0,75 g
Pirazinamidum
 FARMACOLOGIE 649
Capitolul 30 Derivaii tiosemicarbazonei - metisazon
Substane biologice produse de celulele macroorga-
PREPARATELE ANTIVIRALE nismului
Interferonii
Crearea remediilor antivirotice este una dintre cele mai complicate probleme ale O grup mare de remedii antivirotice eficiente o constituie derivaii nucleozidelor
chimioterapiei infeciilor, deoarece virusurile sunt parazii intracelulari obligatorii. n purinice i pirimidinice. Prezint antimetabolii, care inhib sinteza acizilor nucleici.
procesul de multiplicare, virusurile folosesc aparatul biosintetic celular al macroorga- n ultimii ani o atenie deosebit se acord remediilor antiretrovirotice, la care se
nismului, modificndu-1 ntr-un mod specific. De aceea e foarte greu de gsit remedii refer inhibitorii reverstranscriptazei i inhibitorii protcazelor. Interesul crescut fa de
cu aciune selectiv care ar oprima virusurile fr a leza celulele-gazde. ns unii virui
2
acestea ine de utilizarea lor n terapia sindromului imunodeficienei dobndite (SIDA ).
(de exemplu, virusul herpesului simplu, virusul herpesului zoster) ptrunznd n celule Acest sindrom este provocat de un retrovirus special - virusul imunodeficenei umane
induc sinteza enzimelor proprii, care se pot deosebi dup recunoaterea substratului Tabelul 30.1
comparativ cu enzimele respective ale celulei nsi. Din astfel de enzime fac parte, de Indicaii pentru utilizarea unor preparate antivirotice
exemplu, ADN-polimeraza. Acicloguanozina (aciclovirul), spre exemplu, ptrunznd Familia
n celul, este fosforilat i sub form de trifosfat inhib ADN-, polimeraza virusului Virusuri/maladii Preparate
virusurilor
herpesului simplu (ntr-o msur mai mare dect ADN-polimeraza celulei). n afar Virusuri ADN-dependeni
de aceasta, acest compus se incorporeaz n ADN-ul viral. Ribavirina sub form de Virusurile Virusul herpesului simplu Aciclovir, valaciclovir, foscarnet, vi
5-trifosfat inhib n mod specific ARN-polimeraza. Pentru azitomidin s-a stabilit c ea herpes Herpesul pielii, mucoaselor, organelor darabin
inhib transcriptaza invers a virionilor IlIV-infeciei. Preparatele cu structura peptidi- genitale, encefalit herpetic,
c, de tipul sacvinavirului, inhib selectiv proteazele HIV. Datele obinute sunt primele Cheratit herpetic Trifluridin, idoxuridin
succese n crearea de remedii antivirotice noi cu aciune selectiv. Citomegalovirusuri:
Direcia aciunii remediilor antivirotice poate fi divers. Ea se poate manifesta la diferi Retinit, colit, pneumonie etc.1 Ganciclovir, foscarnet, vitraven
te stadii ale interaciunii dintre virus i celul. Astfel sunt cunoscute substane care inhib: Virusul varicelei zoster Aciclovir, foscarnet
1) absorbia virusului pe celul i (sau) ptrunderea lui n celul (y-globulin); Herpesul zoster, varicela
2) procesul de eliberare (deproteinizare) a genomului virotic (midantan, reman-
Poxvirusuri Virusul varicelei naturale Metisazon
tidin); Variol
3) sinteza proteinelor enzimatice virotice precoce (guanidin); Hepadnavi- Virusurile hepatitei i C Interferonul -a-2b
4) sinteza acizilor nucleici (zidovidin, aciclovir, vidarabin, idoxuridin i ali rusuri Hepatita cronic activ
analogi ai nucleozidelor); ARN-virusuri
5) sinteza proteinelor virale tardive (sacvinavir); Retroviru- Virusul imunodeficienei umane (HIV) Zidovudin, didanozin, zalcitabin,
6) asamblarea virionilor (metisazon). suri HlV-infecia (inclusiv i SIDA) stavudin, sacvinavir, ritonavir, indina
n afar de aceasta, ptrunznd n organism virusul induce sinteza de ctre celule a vir, nelfinavir, nevirapin, delavirdin
glicoproteinei biologice active-interferon i includerea imunitii celulare i umorale. Ortomixo- Virusul gripei Remantadin, midantan (amantadin)
Proteinele virale fiind antigeni puternici, provoac formarea de anticorpi, neutraliznd virusuri Gripa
aciunea virusurilor. Sintetizarea de noi preparate, stimulatoare a sintezei interferonului a) virusul gripei de tip
i anticorpilor, sunt de asemenea de perspectiv n lupta cu infeciile virale. b) virusul gripei de tip A i Arbidol, zanamivir, oseltamivir, ri
Principalele substane antivirotice, folosite ca remedii medicamentoas, pot fi repre bavirin
zentate n urmtoarele grupe (tabelul 30.1). Paramixo- Virusul respirator-sincilial Ribavirin
Remedii sintetice virusuri Broniolit, pneumonie
Omologii nucleozidelor - zidovudin, aciclovir, vidarabin, ganciclovir, trifluridi-
n, idoxuridin

Derivaii peptidelor sacvinavir
Derivaii adamantanului - midantan, remantadin 1
Tabloul clinic al infeciei citomegalovirotice este variat. Citomegalovirusurile reprezint cauza frec
Derivaii acidului indolcarbonic - arbidol vent a infeciilor intrauterine i perinatale. Activarea acestor virusuri e observ n caz de imunode-
Derivaii acidului fosfonoformic - foscarnet presie, cauzat de utilizarea citostaticelor, i de asemenea n caz de HlV-infecie (n SIDA).
2
n literatura englez - AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome).
650 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 651
(HIV1). Tratamentul SIDA necesit utilizarea terapiei antiretrovirotice, imunomodula- Se utilizeaz n tratamentul bolnavilor infectai cu HIV dup o utilizare ndelungat
toare, precum i simptomatice. a zidovudinei. Se administreaz enteral.
Preparate antivirotice, eficiente n SIDA, sunt prezentate de urmtoarele grupe: Din reaciile adverse se constat ncuropatie periferic, cefalee, febr, dereglri dis-
I. Inhibitori ai reverstranscriptazei peptice, anorexie, insomnie, reacii alergice.
A. Nucleozidele n ultimii ani pentru tratamentul infeciei - HIV, inclusiv a bolii SIDA, sunt propuse
Zidovudin de asemenea didanozina (videx) i zalcitabina (hivid). Ambele preparate
Didanozin inhib reverstranscriptaza viral.
Zalcitabin Din efectele adverse mai rar se denot neuropatie periferic. Este posibil acuti-
Stavudin zarea pancreatitei cronice, anemie, leucopenie, trombocitopenie, fenomene dispeptice,
B. Compui nucleozidici dereglri ale funciei hepatice (pentru didanozin). Se utilizeaz aceste preparate con
Nevirapin secutiv cu zidovudin sau n ineficiena zidovudinei. Se administreaz intern. Ctre
Delavirdin aceast grup se mai refer mivudina, abacavirul (vezi tab.30.2).
Efaviren La preparatele nucleozidice antiretrovirotice se refer nevirapina (viramun),
2. Inhibitori proteaze - HIV delavirdinui (rescriptor), efavirentul (sustiv). Ele posed aciune direct
Indinavir inhibitoare neconcurent asupra reverstranscriptazei. Se leag de acest ferment pe alt
Ritonavir poriune n comparaie cu ali compui nucleozidici. Sunt date c aceste substane po
Sacvinavir sed aciune blocant asupra ADN-polimerazei. Activ se metabolizeaz n ficat de cito-
Nelfinavir cromul P-450. Metaboliii se elimin prin rinichi. Se utilizeaz n infectarea cu HIV-1.
Preparat antiretrovirotic este derivatul nucleozidelor - azidotimidina (3-azido-3-dez- Din reacii adverse mai frecvent apar erupii cutanate, crete nivelul de transaminaze.
oxitimidina), denumit de zidovudin (azidotimidina, retrovir). Principiul de aciune Pentru tratarea HIV - infeciei este propus o nou grup de preparate - inhibitorii pro-
al zidovudinei const n faptul c se fosforileaz n celule i se transform n trifosfat, teazelor HIV. Aceast enzim, care regleaz formarea proteinelor structurale i a enzimelor
care inhib reverstranscriptaza virionilor, formarea ADN-ului din ARN viral. Ultimul virionilor HIV, este necesar pentru multiplicarea retrovirusurilor. n Caz de insuficien a
inhib sinteza ARN i a proteinelor virale, ceea ce i asigur efectul terapeutic. Tabelul 30.2
Preparatul se absoarbe bine. Biodisponibilitatea e de aproximativ 65%. Penetreaz Caracteristica comparativ a unor inhibitori ai trascriptazei inverse

BEficate antivroc iodspnbltae,

bine prin bariera hematoencefalic. Circa 75% din preparat se metabolizeaz n ficat (se
formeaz azidotimidina glucuronid). Parial, zidovudin se elimin sub form neschim
maxi plasma (Tnm),ore semi- ore plasmei pre prin

Metabolismu Elimnare partuli rinchi neschimbat,

form
bat prin rinichi (tab. 30.2). n n %

acumlre preatuli conetrai

Utilizarea zidovudinei trebuie nceput ct mai precoce. Efectul ei terapeutic se a

Prepa tul
%

Timpul male sngelui Timpul via Legare protein l sngelui,

manifest n primele 6-8 luni de la nceputul tratamentului. Zidovudin nu vindec bol de (ty),
de de
% n
navii, dar numai frneaz evoluia bolii. Trebuie luat n considerare faptul, c fa de n
preparat se dezvolt rezistena retrovirusurilor.
Din efectele adverse pe primul loc se situeaz dereglrile hematologice: anemie,
% ficat,
neutropenie, trombocitopenie, pancitopenie. Sunt posibile cefalee, insomnie, mialgii, Nucleozid
inhibiia funciei renale. Zidovudin ++ 60-70 0,5 - 1 0,8-1,9 20-38 60-80 15
Didanozin ++ 40 0,5-0,75 1,0 <5 50 20-50
Fa de virusul imunodeficienei umane este eficient i stavudina (zerit).
Zalcitabin + -90 0,8 20 60-70
Reprezint un omolog sintetic al timidinei. n organism se transform n trifosfat, care 1-2 <5
Stavudin ++ 80-90 0,5 - 0,75 1,4 <5 80 40
i inhib replicarea virusului HIV ca urmare a inhibrii reverstranscriptazei i sintezei
Lamivudin ++ 80 0,5-1,5 5-7 <35 20-30 50-85
de ADN, ARNm i a proteinelor virale. Abcavir +++ >70 0,5-0,63 0,8-1,5 -50 >80 <5
La administrarea enteral se absoarbe rapid i bine; biodisponibilitatea este nalt.
Compui
Concentraia plasmatic maxim se instaleaz rapid. Cu proteinele plasmatice se cu
nucleozidici
pleaz nensemnat. Cea mai mare parte a preparatului i a metaboliilor si se elimin
Nevirapira ++ 90 2-4 25-30 60 >97 <3
prin rinichi. Delavirdin ++ 85 0,5 2-11 40-50 >97 <3
Efaviren ++ 50 3,5-5 40-50 99 >97 <1
1
HIV Human immunodeficiency virus.
 - - D. A. HARCHEVICI
---
acesteia, se formeaz precursorii virali imaturi, care oprim dezvoltarea infeciei. Proteaza
HIV (asparat-proteaza HIV) dup structur se deosebete esenial de enzimele similare
umane, ce permite obinerea remediilor cu aciune antiviral cu o selectivitate marcat.
FARMACOLOGIE
/CH3
li o
653

Ctre aceast grup se refer derivaii peptidelor - sacvinavir (inviraza),
n e 1 f i n a v i r (virasept), indinavir, ritonavir etc. Toate trec cercetri cli
nice intensive. Datele acumulate demonstreaz activitatea antiretrovirotic accentuat a
inhibitorilor sintetici ai proteazelor -HIV.
Mai larg n clinic e cercetat sacvinavir ul (inviraza), ce reprezint un inhi
bitor cu activitate nalt i selectivitate fa de proteazele H1V-1 i HIV-2. Dei are o
biodisponibilitate mic (~4%)*, se ating concentraii necesare n plasma sangvin, care
oprim multiplicarea retrovirusurilor. O mare parte de substan se cupleaz cu prote
inele plasmatice. Se administreaz intern. Din efectele adverse sunt posibile dereglri
dispeptice, majorarea activitii transaminazelor hepatice, dereglarea metabolismului
lipidic, hiperglicemie . E posibil dezvoltarea rezistenei virusurilor ctre sacvinavir.
Fannacocinetica altor remedii antivirotice este expus n tabelul 30.3.
In tratamentul HlV-infeciei mai eficient este asocierea inhibitorilor proteazei HIV cu
alte preparate (de exemplu, sacvinavir + zidovudin; sacvinavir + zidovudin + zalcitabin).
Structura chimic a unor remedii antivirotice
N zare, uneori n herpesul zoster ( Herpes zoster), precum i n infecia cu citomegalovirus.
HN
H,N4
N
'IjJ
HOCHj CH CH o CH2
N3 H Tabelul 30.3
Aciclovir
Zidovudin
c*\
.
-p
I 3 Na
o- 1
Foscamet
Un succes important reprezint crearea remediilor antiherpetice cu aciune selectiv,
derivai sintetici ai nucleozidelor. Un preparat nalt eficient din aceast grup este a c i 1 o
v i r u 1 (zovirax). Dup structura chimic este un analog al nucleozidelor purinice. n celule,
aciclovirul se fosforileaz. n celulele infectate aciclovirul acioneaz sub fonn de trifosfat1,
care manifest influen inhibitorie asupra ADN-polimerazei virale, care oprim replicarea
ADN-ului viral. Dup cum s-a mai menionat, ultima e mai sensibil considerabil (de sute de
ori) Ia aciclovir, n comparaie cu enzima respectiv a celulelor macroorganismului.
Absorbia din tractul digestiv este incomplet. Concentraia maxim se atinge peste
1-2 ore. Biodisponibilitatea -20%. Cu proteinele plasmatice se fixeaz circa 12-15% de
substan. Penetreaz satisfctor bariera hematoencefalic. Se indic, de regul, n herpe-
sul simplu ( Herpes simplex), n infecii herpetice oftalmice, ginecologice i de alt locali
Se administreaz enteral, intravenos (sub form de sare sodic) i local. La admi
nistrarea local a aciclovirului se poate dezvolta un efect iritant nensemnat. La injecta
rea intravenoas uneori apar dereglri ale funciei renale, encefalopatie, flebit, erupii
cutanate. La utilizarea enteral se constat grea, vom, diaree, cefalee.
Caracteristica comparativ a unor inhibitori ai HIV proteazelor
%

s e m i - v a l
aBiodspnbltae, cumlre preatuli maxi le splnagsemluai nJ,ore ore sngelui, prea rinchi neschimbat,
% ficat,
p r o t e i n l i c h
n %
d u l
Prepa tul Eficate antivroc Timpul conetrai Timpul Legare plasmei Metabolismu Concetrai cefalorhidn, Elimnare ratuli form
n %
n n

de - de de prin
y),
a n (T (t %
Sacvinavir + <4-12 2-4 7-12 98 >97 <1 -1
Nelfmavir ++ >78 2-4 3,5 - 5 >98 >78 <1 1-2
Indinavir ++ 60-65 0,8 1,8 60-65 88-99 -12 5-12
! Ritonavir ++ 66-75 2-4 3-5 98-99 >95 1 3,5 - 5

Este creat preparatul sacvinavirului

(-20%).
fortovaza care posed o biodisponibilitate nalt 1
n celulele neinfectate lipsete timidinkinaza. Din aceast cauz nu are loc foimarea aciclovir
trifosfatului, cu care este legat aciunea antiviral.
654 D. A. HARCHEVICI
Un preparat nou antiherpetic este valaciclovirul (valtrex) - esterul L-va-
lilovic al aciclovirului - se deosebete de aciclovir prin biodisponibilitate mai nalt
la administrarea enteral (pentru valaciclovir biodisponibilitatea e -54%, esenial mai
nalt ca la aciclovir). Acest promedicament asigur aciunea antiherpetic, indus de
eliberarea aciclovirului la primul pasaj intestinal i hepatic.
La aceast grup se refer famciclovirul i metabolitul su activ ganci-
c 1 o v i r u 1, asemntor dup mecanismul de aciune cu aciclovirul.
Un preparat antiviral eficient este i vidarabina (adenil, arabinozida). Ptrun
znd n celul, vidarabina se fosforileaz. Inhib ADN - polimeraza viral cu opi'imarea
replicrii ADN-virusurilor mari. n organism parial se transform n hipoxantina ara-
binozid, un compus mai puin activ fa de virusuri.
Vidarabina cu succes se folosete n encefalita herpetic (perfuzie intravenoas),
micornd mortalitatea n aceast boal cu 30-75%. Uneori se utilizeaz n complicaiile
herpesului zoster. Este eficient n cheratoconjuctivita herpetic (aplicaii locale cu un
guent). In ultimul caz exercit o iritaie mai mic i inhib mai puin epitelizarea corneei
dect idoxuridina (vezi mai jos). Ptrunde mai uor n straturile profunde ale esuturilor
(n tratamentul keratitei herpetice). Este posibil utilizarea vidarabinei n reaciile aler
gice la idoxuridin i ineficiena acesteia.
Din efectele adverse sunt posibile fenomene dispeptice (grea, vom, diaree),
erupii cutanate, afeciuni ale sistemului nervos central (halucinaii, psihoze, tremor
etc.), tromboflebit n locul administrrii.
Local sunt utilizate trifluridina i idoxuridina.
Trifluridina reprezint un nucleozid pirimidinic fluorat. Inhib sinteza ADN-
ului. Se utilizeaz n cheratoconjunctivita primar i n cheratita epitelial recurent,
provocat de virusul herpesului simplu (tipul 1 i 2). Soluia de trifluridin se aplic
local pe conjunctiv. E posibil iritaie trectoare, edem palpebral.
Idoxuridina (kerecida, iduridina, oftan-IDU), fiind analogul timidinei, se
include n molecula de ADN. Astfel se oprim replicarea unor ADN-virusuri. Idoxuri
dina se folosete local n infecia herpetic oftalmic (keratite). Poate provoca iritaie
i edem palpebral. Pentru aciune resorbtiv este puin eficient din cauza toxicitii sale
exprimate (inhib leucopoieza).
In infecia citomegaloviral se utilizeaz ganciclovir u 1 i foscarne-
t u 1. Ganciclovirul (cimeven) reprezint analogul sintetic al nucleozidei 2'-dezoxi-
guanezidice. Dup mecanismul de aciune e asemntor cu aciclovirul. Inhib sinteza
ADN-ului viral. Se utilizeaz n retinita citomegaloviral. Se administreaz intravenos
i n sacul conjuctival. Reaciile adverse se ntlnesc frecvent i multe din ele conduc
la dereglri grave ale funciilor diferitor organe i sisteme. Astfel, la 20-40% din paci
eni se observ granulocitopenie, trombocitopenie. Deseori survin efecte neurologice
nefavorabile cefalee, psihoz acut, convulsii etc. Este posibil dezvoltarea anemiei,
reaciilor alergice cutanate, aciuni hepatotoxice. n experimentele pe animale manifest
influen mutagen i teratogen.
Din cauz c ganciclovirul ru se absoarbe la administrarea enteral, a fost sinteti
zat promedicamentul valganciclovir (valcit). Ultimul bine i rapid se absoarbe
din tractul digestiv. n intestin i ficat sub aciunea esterazelor se transform n gan-
FARMACOLOGIE
--
ciclovir, care posed aciune antivirotic. La administrarea intern biodisponibilitatea
ganciclovirului atinge 5-9%, iar la administrarea valganciclovirului - 60%.
Foscar netul (foscarvir) este derivatul acidului fosfonoformic. Exercit influ
ena inhibitorie asupra ADN-poiimerazei virale. Se utilizeaz n retinita citomegalovira
l la bolnavii de SIDA. Se utilizeaz de asemenea n ineficiena aciclovirului n herpesul
655
simplu i herpesul zoster. Se administreaz intravenos, deoarece se absoarbe greu din
tractul gastrointestinal. n general foscametul se suport mai greu dect ganciclovirul.
ns leucopoieza o inhib ntr-o msur mai mic. Este nefrotoxic. Poate provoca hi-
pocalcemie. n caz de utilizare a foscarnetului pot surveni febr, grea, vom, diaree,
cefalee, convulsii. .
Reieind din ideea de sintetizare a aa-numitor oligonucleozide antisens, a fost
propus primul preparat de acest tip - v i t r a v e n, recomandat n tratamentul retinitei n
infeciile citomegalovirotice.
Un ir de preparate sunt eficiente n calitate de remedii antigripale.
Remediile antivirotice, eficiente n infeciile gripale, pot fi clasificate astfel:
1. Inhibitori ai proteinei virale M2
Remantadin
Midantan (amantadin)
2. Inhibitori ai fermentului viral neuroaminidaza
Zanamivir
Oseltamivir
3. Inhibitori ai ARN-polimerazei virale
Ribavirin
4. Diverse remedii
Arbidol
Oxolin
Prima grup se refer la inhibitorii proteinei Mr Proteina membranar M,, funcio
neaz n calitate de canal ionic, a fost depistat numai la virusul gripal de tipul A. Inhibi
torii acestei proteine deregleaz procesul de dezmembrare a virusului i prentmpin
eliberarea n celul a genomului viral. Ca rezultat se inhib replicarea virusului.
Un reprezentant al acestei grupe este midantanul (adamantanamina clorhidrat,
amantadin, simetrel). Din tubul digestiv se absoarbe bine. Se excret preponderent prin
rinichi. Principala indicaie a midantanului este profilaxia gripei de tipul A. n calitate
de remediu de tratament este puin eficient. Este utilizat mai larg ca remediu antiparkin
sonian (vezi cap. 10). Se administreaz intern.
Midantanul poate exercita influen negativ asupra sistemului nervos central (hi-
perexcitabilitate, somnolen, tremor, ataxie). Sunt posibile dereglri dispeptice, leziuni
cutanate.
Remantadina (rimantadina clorhidrat), asemntoare dup structura chimic
cu midantanul, manifest aceleai proprieti, indicaii i reacii adverse. T; e de dou
ori mai mare dect la midantan, constituind 24-30 ore. ntr-o msur mai mic dect
midantanul acioneaz asupra SNC. n legtur cu aceasta este utilizat mai frecvent.
Fa de ambele preparate se dezvolt rapid rezistena viral.
A doua grup de preparate inhib fermentul neuroamidaza, care prezint o glico-
protein format pe suprafaa virusurilor gripei de tipul A i B. Acest ferment contribuie
 656 D. A. HARCHEVICI
la ptrunderea virusului ctre celulele - int din tractul respirator. Inhibitorii specifici
ai neuroaminidazelor (aciune concurent, ireversibil) prentmpin rspndirea viru
surilor legate de celulele infectate. Se deregleaz replicarea virusurilor.
Unul din inhibitorii acestui ferment este zanamivirul (relen). Se adminis
treaz intranazal i prin inhalare (n pulbere). La inhalarea preparatului biodisponibili-
tatea este de aproximativ 15%. ~ 2 ore. Preparatul se elimin renal. La administrarea
local nu s-au evideniat reacii adverse. Rareori pe fundalul patologiei organelor respi
ratorii s-a semnalat bronhospasm.
Alt preparat - oseltamivir (tamiflu) - se folosete sub form de eter etilic.
Preparatul se absoarbe bine din tractul gastrointestinal, se hidrolizeaz repede (n ficat,
intestin, snge). Biodisponibilitatea metaboliilor activi este aproximativ 80%. Concen
traia maximal n snge se determin peste 3-4 ore. T'/2~6-10 ore. Se elimin prin
rinichi.
Preparatul este suportat relativ bine. Aproximativ 15% din bolnavi au semnalat
grea, mai rar vom. Pentru micorarea reaciilor dispeptice este recomandat ca prepa
ratul s se administreze n timpul meselor.
Au fost sintetizate preparate utilizate att n grip, ct i n alte infecii virale. Din
preparatele sintetice, inhibitori ai sintezei acizilor nucleici, face parte r i b a v i r i n u 1
(ribamidil), care prezint un analog guanizinic. n organism se fosforileaz. Monofo-
sfatul de ribavarin inhib sinteza nucleozidelor guaninice, iar trifosfatul oprim ARN
- polimeraza viral i deregleaz formarea ARNm.
Este eficient n virusul gripei tipul A i B, infecia viral sinciial respiratorie gra
v (se administreaz prin inhalare), n febra hemoragic cu sindrom renal i n febra
Lassca (intravenos). Din reacii adverse sunt posibile enipii cutanate, conjunctivit. n
experimente s-a determinat c ribavirina posed aciune mutagen, teratogen i can-
cerogen.
La preparatele diverse se refer a r b i d o 1 u 1, derivat din indol. Se utilizeaz n
profilaxia i tratamentul gripei, provocat de virusul gripei de tipul A i B, precum i
n infecii virale respiratorii acute. Dup datele de care dispunem, arbidolul, de rnd cu
aciunea antiviral, posed i activitate interferonogen. n afar de aceasta stimuleaz
imunitatea celular i umoral. Se administreaz intern. Preparatul se suport bine.
Un alt reprezentat al acestei grupe este o x o 1 i n a, care posed aciune virucid.
Preparatul se caracterizeaz printr-o eficacitate moderat n profilaxia gripei, rinita de
etiologie viral, adenovirusuri1, keratoconjunctivite, keratita herpetic, unele boli de
piele de origine viral (psoriazisul simplu vezicular). Se utilizeaz local. Oxolina poate
provoca senzaie de arsur.
O problem important este cercetarea preparatelor active fa de picornaviru-
suri, n particular rinovirusuri (se refer la ARN-virusuri). Aceste virusuri sunt cauza
infeciilor virale respiratorii acute, cunoscute ca afeciuni a frigore. Aceast patologie
se ntlnete foarte frecvent, vaccinarea n asemenea cazuri este ineficient, deoarece
sunt peste 100 de serotipuri de rinovirusuri. De aceea sunt necesare preparate medica
mentoase care s influeneze asupra diferitor tulpini de rinovirusuri. n prezent au fost
Adenovirusuri le se refer la viruii ADN-dependeni.
FARMACOLOGIE - - -657
nregistrate succese n aceast direcie. Cutarea compuilor eficieni s-a efectuat n
urmtoarele direcii:
1 . Obinerea preparatelor care prentmpin legarea virusului de receptorii de pe
suprafaa celulei int.
2. Cutarea inhibitorilor proteazelor care particip la sinteza proteinelor necesare
pentru replicarea virusurilor.
3. Sintetizarea inhibitorilor funciei proteinelor peretelui virusului - capsidei, care
prentmpin fixarea virusului pe receptorul celulei - int, ptrunderea n celul i
procesul de deproteinizare cu eliminarea ARN-viral.
Pentru fiecare din aceste direcii au fost obinute preparate eficiente, care ns, dup
complexitatea lor, s-au dovedit a fi insuficient de perfecte pentru aplicarea n practic.
Unicul preparat de perspectiv este pleconarilul (inhibitorul funciei ca
psidei). Dup datele preventive, el posed eficacitate nalt, biodisponibilitate bun i
inofensivitate satisfctoare. n prezent se gsete n procesul de cercetare i este dificil
de a prognoza perspectiva lui. ns preparatul trebuie enumerat ca unul din primele pre
parate antipicamovirotice specifice'.
O activitate antiviral accentuat posed metisazonul (marboranul). Este
utilizat pentru profilaxia variolei. Mecanismul aciunii, probabil, e legat de faptul c
metisazonul deregleaz procesul de acumulare a virionilor, inhibnd sinteza proteinei
structurale virale. Preparatul se utilizeaz n complicaiile vaccinrii antivariolice. Se
administreaz intern. Din reacii adverse se observ mai des fenomene dispeptice (grea
, vom). Metisazonul este contraindicat n bolile hepatice, renale, gastrointestinale
grave.
Preparatele expuse mai sus reprezint compui sintetici. n terapia antivirotic sunt
utilizate i remediile biogene, mai ales interferonii.
Interferonii se folosesc n profilaxia infeciilor virotice. Aceste substane
biogene sunt nite glicoproteine cu masa molecular mic, sintetizate de celulele orga
nismului la aciunea virusurilor, precum i a unor substane biologic active de genez
endogen i exogen. Se formeaz n debutul infeciei virotice. Ei mresc stabilitatea
celulei la afectarea de ctre virusuri. Au un spectru antivirotic larg. Aciune specific
fa de anumite virusuri nu posed, ns sunt specifice n privina celulelor macroorga-
nismului. Rezistena virusurilor la interferoni nu survine. Peste cteva sptmni dup
nsntoire interferonii nu se depisteaz n snge.
Interferonii se cupleaz cu receptorii specifici de pe suprafaa celulei. Mecanismul
aciunii antivirale este condiionat, probabil, de formarea de ctre ribozomii celulelor
macroorganismului a unor enzime, care inhib ARNm-ul i translarea lui n proteine
virale. Aceasta contribuie la inhibarea replicrii virusurilor.
Pentru interferonii umani la administrarea intravenoas este de 2-4 ore. Prin
bariera hematoencefalic interferonii practic nu penetreaz.
Sunt cunoscute trei tipuri de baz de interferoni: a- (leucocitar; IFN-a), p (fibro
blastic; 1FN-P) i (interferonul imun, produs de regul de limfocite - T; IFN-y). In
prezent prin metoda ingineriei genetice s-au obinut toate trei varieti de interferon. n
'n profilaxia nespecific a infeciei virale respiratorii acute (IRVA) i grip se utilizeaz ami-
x i n a - inductor endogen al interferonului.
658 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 659
calitate de remedii antivirotice o utilizare mai larg au cptat a-interferonii (a-2a i preparate utilizate, numai betaferonul s-a dovedit a fi ntr-adevr eficient. Acest preparat
a-2b) naturali, ct i cei recombinai (intron-A; roferon-A; alferon etc.). nu vindec bolnavii, dar micoreaz frecvena i gravitatea acutizrilor i progresarea
Locul interferonilor n tratamentul infeciilor virale mai rmne de concretizat. S-a sta bolii. Respectiv, se micoreaz frecvena spitalizrii bolnavilor. Astfel, betaferonul este
bilit o eficacitate a interferonilor mai mult sau mai puin accentuat n caz de keratite primul preparat medicamentos n tratamentul formei remitente i secundare a sclerozei
herpetice, leziuni cutanate herpetice i a organelor genitale, n infecii virale respiratorii diseminate difuze progresive.
acute, n herpes zoster, n hepatita viral de tipul i C, n SIDA. Se administreaz in- Se administreaz preparatul subcutanat. Se dozeaz n uniti internaionale (UI).
terferonii local i parenteral (intravenos, intramuscular, subcutanat). Preparatul se suport, de regul, bine. ns, frecvent se observ reacii n locul admi
Din efectele adverse sunt posibile febr, eritem i durere n locul administrrii pre nistrrii (hiperemia pielii, dureri), de aceea, trebuie schimbat locul injectrii. Deseori se
paratului. n doze mari interferonii pot oprima hematopoieza (se dezvolt granuiocito- dezvolt febr, astenie, mialgii (o stare asemntoare gripei). Uneori apare limfopenie,
penie i trombocitopenie). S-au descris cazuri de reacii alergice. anemie, neutropenie, trombocitopenie. Sunt posibile dereglri ale ciclului menstrual.
Este propus preparatul p e g a s i s, care prezint un conjugat al interferonu lui a-2a Pentru stabilirea definitiv a proprietilor betaferonului mai sunt necesare unele
cu bis-monometoxipolietilenglicolem. Se administreaz subcutan odat pe sptmn. cercetri experimentale.
Este recomandat pentru tratamentul hepatitei cronice C fr ciroz sau cu ciroz com Preparate antivirale
pensat la maturi. Dozele terapeutice medii
n afar de activitate antiviral, interferonii exercit aciune citostatic, antitumoral Denumirea
pentru aduli; cile de Forme de prezentare
i imunomodulatoare. S-a dovedit c ei oprim creterea celulelor normale i tumorale preparatului
administrare a preparatelor
prin inhibarea multiplicrii celulare. A fost izolat aa-numitul interferon imu n Midantan- Intern 0,1 g Comprimate drajefiate a cte 0,1 g
(y-interferon, T-interferon), produs de limfocite - T i care reprezint o citokin. El posed Midantamim
activitate antiproliferativ, precum i sporete activitatea macrofagilor i citotoxicitatea

celulelor natural-killer.
Proprietatea de a induce sinteza interferonilor este caracteristic nu numai pentru
Remantadin- Intern 0,05-0,1 g
Remantadinum
Comprimate a cte 0,05 g

virusuri, dar i pentru numeroase bacterii, rickettsii, extracte din fungi i mucegaiuri, Idoxuridin- n sacul conjuctival cte 2 Soluie 0, 1% n flacoane
Idoxuridinum picturi soluie 0,1%
i diveri compui chimici. Unii interferogeni sunt utilizai n terapeutic. Astfel, n
infeciile virale oftalmice uneori se utilizeaz interferonogenul p o 1 u d a n. Dup na Oxolin- n sacul conjuctival cte 2 Unguent 0,25%; 0,5%;
tura chimic reprezint acidul poliadeniluridilic. Preparatul se administreaz n sacul Oxolinutil picturi soluie 0,1 - ,2%; 1%; 2% i 3%
unguent 0,25%; unguent nazal
conjuctival i subconjuctival. 0,25 - 0,5%; extern- unguent
Pentru administrare intern este sintetizat un inductor endogen al interferonului 1-3%
amixina- un compus sintetic cu mas molecular mic din grupa fluorenilor. El spo Aciclovir- Intern 0,2 g; intravenos 5- Comprimate a cte 0,2 g; unguent 5% n
rete producia interferonilor de ctre celulele - T. Este de asemenea un imunostimulator Acyclovimm 10 ml/kg; pe piele n sacul tubi de 5 g; unguent oftalmic de 3 % n Iubi
i posed aciune antiviral direct. conjuctival; unguent 5% de 4,5 g sau 5 g; n flacoane a cte 0,25 g
Se utilizeaz n grip i alte infecii respiratorii virale acute, n hepatitele A i B, Valaciclovir- Intern 0,5 - 1 g Comprimate a cte 0,5g
infecii neurovirotice, herpes, infecii citomegalovirotice. Valacyc/ovirum
Preparatul este bine suportat. La administrare de scurt durat (1-2 prize) nu ma Ganciclovir- Intravenos prin perfuzie 0,005 Pulbere liofilizat n flacoane a cte 0,546
nifest reacii adverse. La administrarea de lung durat preparatul cumuleaz. Indicii Gancyclovirum - 0,0.06- g/kg g ganciclovir sodic (corespunde 0,5 g de
terapeutici nu sunt prea mari (coeficientul de inofensivitate este de 2-4). Este posibil baz de ganciclovir)
intolerana individual. Este contraindicat la gravide. Ribavirin- Intern 0,2 g Comprimate a cte 0,2 g
O direcie nou este utilizarea interferon ului-P n tratamentul sclerozei diseminate Ribavirinum
difuze, care se refer la grupa maladiilor cronice demielinizante ale sistemului ner Zidovudin-
Zidovudinum
-
Intern 0,1 0,2g Capsule a cte 0,lg
vos. Aceast patologie se ntlnete destul de frecvent, mai ales la persoanele tinere, i
conduce la invaliditate. n ultimul timp n aceast patologie a fost propus interferonul Arbidol- Intern 0,1 - 0,2g Comprimate a cte 0,025; 0,05 i 0,lg
p-lb. Se obine prin metoda ingineriei genetice. Preparatul corespunztor se numete Arbidolum
b e t a f e r o n. Imbold pentru cercetarea acestei citokine au servit datele despre rolul Amixina- Intern 0,125 - 0,25 Comprimate a cte 0,125g
virusurilor (n calitate de factor trigger) n dezvoltarea sclerozei multiple difuze. Imu- Amixinum
noterapia st la baza tratamentului contemporan al acestei maladii. Din complexul de
 FARMACOLOGIE -661
Capitolul 31 O parte din merozoiii eritrocitari se transform n grnei - celule sexuale masculi
ne i feminine. Fecundarea lor are loc numai n corpul narului. Ciclul sexual se ncheie
PREPARATELE ANTIPROTOZOICE cu formarea sporozoiilor, care la nepare nimeresc n organismul uman mpreun cu
saliva narului i iniiaz un nou ciclu asexuat al plasmodiului malariei.
Pentru tratamentul maladiilor provocate de protozoarele patogene au fost propuse n malaria teriar, i posibil, cvart o parte din merozoiii tisulari la sfritul ciclului
numeroase preparate antiprotozoice. Reprezentanii principali ai acestei grupe de reme preeritrocitar penetreaz din nou n celulele hepatice unde i repet un timp ndelungat ci
dii chimioterapice sunt elucidai n clasificarea ce urmeaz: clurile de dezvoltare fr anumite manifestri clinice. Aceste forme de plasmodii au primit
1. Preparate utilizate n profilaxia i tratamentul malariei denumirea de paraeritrocitare. Ele condiioneaz repetarea ciclului eritrocitar de evoluie a
Chingamin Primachin plasmodiului i a recidivelor maladiei. Formele paraeritrocitare lipsesc n malaria tropical.
Cloridin Chinin Iniial, n chimioterapia malariei se utiliza chinina extras din coaja arborelui de
Suifamidele i sulfonele Meflochin chinin. Apoi s-au elaborat un ir de preparate sintetice.
2. Preparate utilizate n tratamentul amebiazei: Dup structura chimic remediile antimalarice se subdivizeaz n urmtoarele grupe:
Metronidazol Chingamin A. Derivaii chinolinei
Emetin clorhidrat Tetracicline 4-aminochinolinele
Chiniofon Chingamin (clorochin) Chinin Meflochin
3. Preparate utilizate n tratamentul lambliozei: 8-aminochinolinele
Metronidazol Furazolidon Acrichin Primachin
4. Preparate utilizate n tratamentul trichomonazei B. D er iv a i i pir i m i d in e i
Metronidazol Tinidazol Tricomonacid Furazolidon Cloridin (pirimetamin)
5. Preparate utilizate n tratamentul toxoplasmozei: Vezi structurile chimice.
Cloridin Sulfadimezin
6. Preparate utilizate n tratamentul balantidiazei: Preparatele antimalarice difer unul de altul prin tropismul lor fa de anumite forme
Tetraciclinele Monomicin Chiniofon evolutive ale plasmodiului n organismul uman (fig.31.1 .). n legtur cu aceasta deosebim:
7. Preparate utilizate n tratamentul leishmaniozei 1) schizontocide hematice (influeneaz asupra schizonilor eritrocitari);
Solusurmin Stibogluconat de sodiu Metronidazol 2) schizontocide tisulare (influeneaz asupra schizonilor tisulari);
a) schizontocide tisulare primare (influeneaz fonnele preeritrocitare);
31.1. PREPARATELE UTILIZATE N PROFILAXIA b) schizontocide tisulare secundare (influeneaz fonnele paraeritrocitare);
I TRATAMENTUL MALARIEI 3) gametocide (influeneaz formele sexuate).

In multe ri cu clim cald malaria mai rmne i n prezent una dintre cele mai
rspndite maladii. Agenii patogeni ai malariei sunt plasmodiile. Malaria ter este pro
vocat de Plasmodium vivax i Plasmodium ovale, cea tropical de Plasmodium falci
parum, iar cea cvart de P.malariae. Germenii cei mai frecveni ai malariei sunt P.vivax
i Pfalciparum. Plasmodiul malariei n procesul de dezvoltare trece prin dou cicluri.
Ciclul asexuat (schizogonia) are loc n organismul uman, iar cel sexuat (sporogonia) n
organismul narului.
La neptura narului n organismul uman sunt inoculai sporozoiii care rapid
ptrund n celulele hepatice. Aici ei trec un ciclu de dezvoltare (aa-numitele forme
preeritrocitare ale plasmodiului) i apoi se multiplic, transformndu-se n merozoii
tisulari. Merozoiii, nimerind n snge, penetreaz n eritrocite, unde are loc dezvoltarea
formelor eritrocitare. Cnd merozoiii se maturizeaz, ncepe diviziunea lor multipl
(merulaia). Merozoiii eritrocitari (morulele) formai ies n snge i din nou ptrund
n eritrocite, repetnd ciclul schizogoniei. Momentul distrugerii eritrocitelor i ieirii
merozoiilor n snge se manifest prin acces de febr.
31.1.1. SCHIZONTOCIDELE HEMATICE
Destul de larg se folosete chingamin (clorochin, delagil, rezorchin). Este un
derivat de 4 aminochinolin. Efectul antimalaric se bazeaz pe aciunea hematoschizo-
trop, ndreptat mpotriva fonnelor eritrocitare ale plasmodiului. n aceast privin
ntrece celelalte preparate. ntr-o msur mai mic lezeaz fonnele sexuate ale P.vivax.
Rezistena plasmodiilor la chingamin se dezvolt comparativ lent2.
Chingamin posed de asemenea aciune amebicid, precum i imunodepresiv i
antiaritmic. Din tubul digestiv se absoarbe rapid i aproape complet, crend concen
traii maxime n plasm peste 1-2 ore de la administrare. Circa jumtate din substan
se cupleaz cu proteinele plasmatice. n concentraii mari chingamin se determin n
1
Din aceast grup face parte i trimetoprima, care inhib dihidrofolatreductaza
plasmodiului malariei.
2
n unele ri din asia de Sud-Est, America de Sud i Central au aprut tulpini ale Pfalciparum ,
rezistente la chingamin.
 662 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - - -- 663
INFECTAREA Preparate similare dup proprietile farmacologie i indicaii sunt lialochina (ci-
OMULUI clochinaj, hidroxiclorochina (placvenil), amodiachina (camochina,).
Din schizontocidele hematice face parte i cloridina (pirimetamin). Aciunea pre
paratului se reduce la dereglarea metabolismului acidului dihidrofolic1 prin inhibiia
Sporozoii dihidrofolatreductazei.Se caracterizeaz prin efect prolongat i depozitarea n esuturi.
(n snge), Cloridina se utilizeaz preponderent pentru profilaxia individual a malariei datorit
dezvoltrii lente a efectului. Rezistena plasmodiilor malariei la cloridin se dezvolt
destul de rapid. n malaria tropical, rezistent la chingamin, preparatul se asociaz cu
Formele Formele sulfamidele. Aceast asociere se folosete i n tratamentul toxoplasmozei.
jparaeritrocitare preeritocitare
Structur chimic a unor remedii antimaiarice

Formele eritrocitare

. f. i\ 1 J rt

Formele sexuale grneii -

(n eritrocite)

Chinin clorhidrat
INFECTAREA
NARULUI

Fig. 31.1. Spectrul aciunii preparatelor antimaiarice.

esuturi. Preparatul se excreta lent din organism. Pentru micorarea concentraiei chin- NH CH CIL, CH2 CH2' NHj
gaminei n ser cu 50% sunt necesare 3 zile.
Preparatul i metaboliii si se elimin preponderent cu urina. Circa 70% din pre Primachin
parat se elimin sub form neschimbat. Viteza de eliminare a chingaminei crete n
mediul acid i se reduce n cel alcalin al urinei.
Chingamina se utilizeaz n toate formele de malarie i n amebiaza extraintesti-
nal. Este eficient (posibil, datorit proprietilor imunodepresive) n colagenoze (de
exemplu, reumatism i artrita reumatoid). Se mai indic i pentru profilaxia aritmiilor
i n amiloidoz. Chingamina se administreaz de regul intern, uneori - parenteral.
n tratamentul malariei chingamina se suport, de regul, bine. Efectele adverse
survin n principal la utilizarea ndelungat n doze mari (tratamentul colagenozelor) i
se manifest prin dermatite, dereglri dispeptice, ameeli. Dereglrile vederii (inclusiv
retinopatia) sunt cele mai grave complicaii. Leucopenia i afeciunile hepatice sunt
rare. La tratamentul ndelungat cu chingamin e necesar controlul strii vzului, funciei 1
Astfel de mecanism posed i bigumalul (proguanil), utilizat uneori n cazul rezistenei plas-
hepatice i hematopoiezei. modiului la chingamin.
 664 D. A. HARCHEVICI
Chinina, alcaloid din coaja copacului de chinin, exercit efect inhibitor asupra
schizonilor eritrocitari. Preparatul posed o activitate antimalaric redus, dar care se
dezvolt rapid. Chinina se caracterizeaz prin toxicitate nalt inducnd diverse efecte
adverse (ameeli, dereglri ale auzului i vzului, inhibiia funciei renale, grea, vom,
diaree, reacii alergice).
Chinina prezint avantaje n abolirea i tratamentul malariei tropicale, rezistent la
chingamin, precum i n caz de rezisten multipl1. n calitate de preparate medica
mentoase se utilizeaz chinina sulfat, clorhidrat i diclorhidrat.
Din derivaii 4-chinolinmetanolului face parte preparatul sintetic meflochina. Re
prezint un analog al chininei cu aciune hematoschizotrop. Se caracterizeaz printr-
un efect durabil. Perioada de njumtire este de 6 zile (pentru chinin aproximativ
10 ore). Se administreaz numai intern. Posed aciune iritant. E mai puin toxic
dect chinina. La utilizarea preparatului n doze mari pot surveni dereglri neurolo
gice, convulsii.
Activitate hematoschizotrop posed de asemenea sulfamidele i sulfonele. Efica
citatea lor este cauzat de inhibiia utilizrii acidului paraaminobenzoic de ctre plas-
modiul malariei.
Din sulfamide se folosesc sulfazina, sulfapiridazina, sulfadimetoxina, sulfalenul,
sulfadoxina. Din sulfone, cunoscute ca remedii antileproase, n tratamentul i profilaxia
malariei se administreaz mai frecvent diafenilsulfonul (dapson).
Influena sulfamidelor i sulfonelor asupra schizonilor hematiei este relativ nen
semnat. Aciunea se dezvolt lent. Separat aceste preparate, de regul, nu se folosesc.
Preferabile sunt asocierile cu alte antimalarice, precum chinina, inhibitorii dihidrofola-
treductazei (cloridin, trimetoprim etc.)
Uneori se recurge la preparatele combinate, de exemplu fansidar
(cloridin+sulfadoxin).
n caz de rezisten la chingamin uneori se folosete doxiciclina - antibiotic din
grupa tetraciclinei.
31.1.2. SCHIZONTOCIDELE TISULARE
Din preparatele care influeneaz formele preerilrocitare ale plasmodiului face
parte cloridin (vezi fig. 31.1.)
Aciune inhibant asupra formelor paraeritrocitare ale plasmodiului exercit pri-
machina, derivat al 8-aminochinolinei. Preparatul influeneaz de asemenea i formele
sexuate ale plasmodiilor (aciune gamontocid). Din tubul digestiv se absoarbe bine.
Concentraia maxim n snge se atinge peste 2 ore. n organism se supune rapid trans
formrilor chimice. Se excret prin urin, preponderent sub form de metabolii (timp
de o zi).
Indicaia principal este profilaxia recidivelor tardive ale malariei ter i prentm Cu acest scop se prescriu preparate gametotrope (primachina, cloridin). In acest caz n
pinarea rspndirii maladiei prin transmitori (datorit aciunii gametotrope).
Din efectele adverse sunt posibile dereglrile dispeptice, methemoglobinemia, le-
ucopenia, uneori agranulocitoz. La persoanele cu predispoziie genetic - enzimopatii
Rezisten la preparatele antimalarice din diverse grupe.
FARMACOLOGIE- 665
(insuficien de glucozo-6 -fosfat-dehidrogenaz n eritrocite) survine hemoliz acut
i hemoglobinurie.
Primachina poate fi indicat concomitent i consecutiv cu alte preparate.
31.1.3. PREPARATELE GAMETOTROPE
Preparatele cu influen asupra grneilor pot exercita efect gametocid {primachi
na) sau gametostatic {cloridin). La aciunea preparatelor gametocide formele sexuate
ale plasmodiilor pier n organismul uman, iar cele gametostatice lezeaz grneii, dere
glnd procesul sporogoniei (la diverse stadii).
31.1.4. PRINCIPIILE DE UTILIZARE A PREPARATELOR ANTIMALARICE
Remediile antimalarice se utilizeaz n profilaxia i tratamentul malariei.
Chimioprofilaxia individual presupune prevenirea dezvoltrii malariei la persoane
le sntoase n perioada aflrii acestora n zonele impaludate. Un preparat ideal ar fi trebuit
s exercite aciune sporozontocid. n lipsa unor astfel de remedii, se folosesc substanele
ce influeneaz asupra fonnelor preeritrocitare (tisulare primare), de exemplu, cloridin.
Pentru profilaxia individual, se utilizeaz i remediile hematoschizotrope - chingamin,
meflochin, de asemenea doxiciclina1, care prentmpin dezvoltarea acceselor de febr.
Tratamentul malariei, de regul, se efectueaz cu preparate hematos
chizotrope administrate intern ce influeneaz asupra formelor eritrocitare ale plasmo
diului (chingamin etc.).
n tratamentul malariei, rezistente la chingamin i preparate similare se utilizeaz
cu succes chinina, cloridin, sulfamidele i sulfonele.
n unele cazuri se folosesc combinaii ale antimalaricelor cu mecanisme diferite de
aciune.
n malaria cu evoluie rapid, n special n coma malaric (complicaia malariei
tropicale) remediile hematoschizotrope (de exemplu, chinina, chingamin) se adminis
treaz parenteral n doze mari.
Remediile hematoschizotrope ca atare n malaria ter i cvart nu produc o nsnto
ire radical, deoarece se dezvolt fonnele paraeritrocitare care i cauzeaz apariia recidi
velor. De aceea, pentru profilaxia recidivelor tardive (chimioprofila
xia intersezonier sau antiepidemic) se vor utiliza suplimentar, preparate cu influeneaz
asupra formelor paraeritrocitare (primachina). Excepie face malaria tropical, plasmodiul
creia, dup cum s-a menionat deja, nu formeaz astfel de forme n ciclul vital. innd
cont dc cele menionate, malaria tropical se poate vindeca doar cu cloridin.
Sarcina principal a chim i op r of i l ax i e i sociale (colectiv, chimiopro
filaxia epidemic) const n prevenirea rspndirii malariei de la persoanele bolnave.
organismul narului nu se formeaz sporozoiii.
Prin urmare, spectrul de aciune al preparatelor antimalarice determin indicaiile
pentru administrare.
Se folosete i malaronul (atovacvon + proguanil).
666 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 667
31.2. PREPARATELE UTILIZATE N TRATAMENTUL AMEBIAZEI Tabelul 31.1
Tropismul aciunii preparatelor antiamebiene
Entamoeba histolytica este agentul patogen al amebiazei, maladie foarte rspndit Remediile utilizate n amebiaza intestinal
n rile cu clim tropical. Amebiaza afecteaz cu preponderen intestinul gros (dizen Amebicide
Amebicide Amebicide
teria amcbian). Gennenii se pot afla att n lumenul intestinului, ct i n peretele lui. cu aciune
Remediile utilizate
Preparatul cu aciune care inhib
Ins e posibil i amebiaza sistemic cu localizare extraintestinal. Rspndindu-se din n grosimea n amebiaza
intestin prin sistemul venei port, ambele pot provoca hepatit i abcese hepatice, iar n lumenul flora extraintestinal
mucoasei
intestinal intestinal
uneori abcese pulmonare i a altor organe. intestinale
In funcie de localizarea agentului amebiazei se vor folosi diverse preparate antia- Metronidazol + + +
mibiene. Ele pot fi subdivizate n unntoarele grupe1: Emetin
Amebicidele efective n orice localizare a procesului patologic + -f
clorhidrat
Metronidazol
Chiniofon +
Amebicidele cu aciune direct, efective preponderent n localizarea amebelor n
intestin Chingamin +
Chiniofon Tetracicline +
Amebicidele cu aciune indirect, efective n localizarea amebelor n lumenul i
peretele intestinal Preparatul se elimin prin rinichi timp ndelungat (mai mult de o lun), manifestnd
Tetraciclinele proprieti cumulative. Aceasta poate fi cauza principal a supradozrii i apariiei efec
Amebicidele tisulare cu aciune asupra amebelor din peretele intestinal i ficat telor toxice. Efectele adverse vizeaz sistemul cardiovascular (tahicardie, aritmii car
Emetin clorhidrat diace, cardialgii, hipotensiune arterial), tubul digestiv (grea, vom, diaree), sistemul
Amebicidele tisulare eficiente preponderent n localizarea amebelor n ficat neuro-muscular (slbiciune muscular, tremor, nevralgie). Sunt posibile de asemenea
Chingamin dereglri renale i hepatice. Din aceast cauz pe parcursul tratamentului cu emetin
Vezi structurile chimice este obligator controlul funciilor cordului, rinichilor, ficatului. Preparatul este contrain
Metronidazol ui, dup cum s-a menionat n clasificare, este un remediu dicat n maladiile organice ale cordului i rinichilor.
universal, efectiv n amebiaza intestinal i extraintestinal (detalii n compartimentul 4 Chingamina (vezi compartimentul 1 al acestui capitol) este util mpotriva
al acestui capitol). Mai puin eficient este fa de amebiile localizate n lumenul intesti amebelor localizate n ficat, ca urmare a acumulrii n concentraii mari n esutul he
nal din care cauz n dizenteria amebian se asociaz cu chiniofonul sau iodochinolul. patic.
Metronidazolul nu influeneaz asupra chisturilor. Toate remediile menionate sunt amebicide cu influen direct asupra germenului
O importan deosebit n tratamentul radical al amebiazei, prentmpinarea reci amebeazei. In tratamentul amebiazei intestinale se pot folosi i tetraciclinele,
divelor i reinfeciei o au amebicidele cu influen asupra amebelor aflate n lumenul care practic nu exercit aciune direct asupra amebelor. Entamoeba histolytica, dup
intestinal. Astfel de tropism posed chiniofonul, derivat de 8-oxichinolin (tab.31.1.) cum se tie, este un anaerob. Condiiile necesare pentru existen i sunt asigurate de
Chiniofonul (iatren) se absoarbe din tubul digestiv doar 10-15%, ceea ce bacteriile ce capteaz oxigenul. La utilizarea tetraciclinelor se inhib flora intestinal
asigur concentraii necesare pentru aciune amebicid. Preparatul este puin toxic. Dia- ceea ce indirect se reflect negativ asupra creterii i multiplicrii amebelor din lumenul
reea este efectul advers mai frecvent. E posibil o neVrit a nervului optic. i peretele intestinal. Astfel de preparate se pot defini ca amebicide cu aciune indirect.
Iodochinolul este un remediu similar dup structur i direcia de aciune. Tetraciclinele dup eficacitate cedeaz amebicidelor cu aciune direct.
Emetina, alcaloid din rdcina de ipec (Cephaelis ipecacuanha), se utilizeaz Monomicina (administrat intern) se indic uneori n tratamentul amebiazei
destul de larg n tratamentul amebiazei. Ca preparat medicamentos se folosete e m e- intestinale acute.
t i n a clorhidrat. Se administreaz intramuscular deoarece la ingerarea peroral Tratamentul amebeazei de multe ori se poate limita la utilizarea metronidazolului.
irit mucoasa tractului gastrointestinal, din care cauz frecvent poate provoca reflector i totui, deseori se recurge la asociaii de preparate. Astfel, n dizenteria amebian e
voma. Emetina acioneaz asupra amebelor localizate extraintestinal (de exemplu, n fi raional de folosit remedii ce acioneaz n lumenul i peretele intestinului, precum i
cat unde creeaz concentraii nalte), precum i n peretele intestinului. Asupra agenilor cele ce protejeaz ficatul de invazia amebelor (de exemplu, metronudazol+chiniofon;
patogeni din lumenul intestinal nu influeneaz. emetin clorhidraH tetraciclin i chiniofon).

1
La baz s-a luat clasificarea recomandat de OMS.
668 D. A. HARCHEVICI
FARMACOLOGIE - 669
Tabelul 31.2
31.3. PREPARATELE UTILIZATE N TRATAMENTUL LAMBLIOZEI Farmacoterapia unor maladii provocate de protozoare
(GIARDIOZEI)
Agentul patogen Maladia Preparatele
Giardia (Lambia) intestinalis este agentul patogen al lambliozei. Prezena Iambi ii Chingamin
lor n intestin provoac disfmcia lui (duodenit, enterit). Pentru tratamentul lamblio Cloridin
zei se folosete metronidazolul, aminochinolul, furazolidonul Plasmodium vivax Chinin
(fig. 31.2., tab. 31.2). Despre metronidazol vezi compartimentul al acestui capitol, iar P ovale, P.falciparum Malaria Meflochin
despre furazolidon - capitolul 29.3. P.malariae Primachin
Aminochinolul este un derivat de chinolin. Este eficient n Iambi ioz, toxoplas- Doxiciclin
Clindamicin
moz, leischmanioza cutanatp, precum i n unele colagenoze. In majoritatea cazurilor
se suport bine. Poate provoca dereglri dispeptice, cefalee, zgomote n urechi, reacii Metronidazol
alergice. Tinidazol
Omidazol (tiberal)
Chiniofon
Acriniofon
Iodochinol
Entamoeba histolytica Amebiaz
Chingamin
Emetin clorhidrat
Emetin Doxiciclin
Chingamin Diloxanid furoat
Paromomicin
Metronidazol
Tinidazol
Giardia intestinalis Lamblioz Aminochinolin
Furazolidon
Acrichin
Furazolidon
Metronidazol
Acrichin
Tinidazol
Aminochinol
Nitazol
Trichomonas vaginalis Trichomonaz Omidazol (tiberal)
Trichomonacid
Furazolidon
Cloridin+sulfazin
Cloridin Cloridin
Sulfazin
Sultadimezin
Toxoplasma gondii Toxoplasmoz Pentamidin
Clindamicin
Spiramicin
Prin sgei identice se indic eficacitatea remediilor n anumite infecii protozoice.
Fig. 31.2. Indicaiile principale ale preparatelor antiprotozoice. Tetracicline
Chiniofon
Balantidium coli Balantidiaz Iodochinol
Monomicin
Metronidazol
 671
FARMACOLOGIE
-D. A. HARCHEVICI
670
Continuare Structura chimic a unor preparate antiprotozoice
Solusurmin
Stibogluconat de sodiu
Meglumin antimoniat H3C -NO7 NaHCCL
Leishmania donovani, Metronidazol
Leishmanioz
L.tropica etc. Ketokonazol CH CH2 OH
Amfotericin
Metronidazol Chiniofon
Pentamidin
Monom icin
Melarsoprol
Tripanosoma gambiense, Tripanosomoz african Pentamidin
T.rhodesiense (boala somnorosului) Suramin
Eflomitin
Nifurtimox
Boala Ciagasi Benznidazol
Tripanosoma cruzi
(tripanosomoz american) Primachin
Puromicin Emetina clorhidrat
Not. Pentni informaie sunt enumerate multe preparate, utilizate pentru tratamentul (profila
xia) maladiilor provocate de protozoare. Unele remedii n text lipsesc. n acest caz este necesar /C2H5
de folosit literatura suplimentar i ndrumarele. NH CH CH2 CH2 CH2 N
C2H5
31.4. PREPARATELE UTILIZATE N TRATAMENTUL TRICHOMONAZEI

Metronidazolul este preparatul de elecie n tratamentul trichomonazei cauzate de 3 H3P04

Trichomonas vaginalis (ce se manifest prin colpit i vulvovaginil la femei, uretrit
Trichomonacid
la brbai).
Metronidazolul (flagil, clion, trihopol, vagimid) este un derivat de nitroimidazol H H
o
(vezi structura). Preparatul exercit aciune inhibitorie nu numai asupra trichomonadelor, ci
i a lambliilor, amebelor. Metronidazolul este eficient i fa de anaerobii nesporulai1. HOCHj (CHOH)2 c 0N
o-c (CHOH)2* CH2OH
Se absoarbe bine din tubul digestiv. n organism se supune n mare parte transfor
Sb

I cy
mrilor chimice. Metronidazolul, metaboliii i conjugaii si se elimin preponderent O
o.
prin rinichi. O cantitate mic se elimin prin glandele salivare, intestin, iar n perioada
lactaiei prin glandele mamare,
yz-CQ/ HO
NaO I H
ONa
UJNa
Metronidazolul se indic intern, topic (intravaginal)2 i intravenos3. Preparatul se H .
Solusurmin
suport bine. Din reaciile adverse mai frecvent se manifest dereglrile dispeptice (ina-
peten, gust metalic, grea, diaree). Au fost descrise tulburri din partea SNC (tremor, T i n i d a z o 1 u 1 (fasigin) de asemenea face parte din derivaii
nitroimidazolului.
Exercit i
dereglri de coordonare), la apariia crora preparatul se suspendeaz. Sunt posibile Preparatul posed eficacitate nalt fa de tricomonade, amebe i lamblii. La
afeciuni ale pielii, mucoaselor. bine din tubul digestiv.
aciune bactericid fa de anaerobii obligai. Se absoarbe me-
dect la administrarea
utilizarea tinidazolului se creaz concentraii mai superioare
1
Din anaerobii nesporulai (obligai) far parte Bacteroides fragi/is, Bacteroides melaninogenicus. tronidazolului. Acioneaz mai durabil ca ultimul.
n tricomoniaz. Este
2
Pentru administrarea intravenoas metronidazolul se livreaz sub denumirea clion (soluie Tricorn onacida este de asemenea un preparat efectiv
pentru infuzii) i metronidazol hemisuccinaf \ Se utilizeaz n infeciile cu anaerobi nesporulai, derivat de aminochinolin. Se administreaz intern i local.
Exercit aciune iritant
un
n abcesele amebiene de diferite localizri, n evoluie grav a lambliozei. asupra mucoaselor.
3
Metronidazolul se livreaz i n asociere cu preparatul antimicotic micona/ol nitrat ( 1 i o n D)
n tricomoniaz sunt eficieni n i t a z o 1 u 1 i furazolidonul.
sub form de comprimate vaginale.
672 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE- - - 673
31.5. PREPARATELE EFICIENTE N TRATAMENTUL 31.8. PREPARATELE UTILIZATE N TRATAMENTUL
TOXOPLASMOZEI TRIPANOSOMOZEI

Agentul patogen al toxoplasmozei este Toxoplasma gondii. Exist diverse forme Agenii patogeni ai tripanosomozei sunt Tripanosoma gamhiense i Tripanosoma
ale maladiei, care afecteaz ganglionii limfatici, intestinul, plmnii i alte organe inter rhodesiense, ce provoac boala somnului, i Tripanosoma cruzi, care cauzeaz boala
ne, ochii, sistemul nervos central. Contaminarea cu toxoplasme poate fi cauza naterilor Chagas.
premature, avorturilor spontane, malformaiilor. n boala somnului (rspndit n Africa de Sud) din preparatele organice ale arse-
Principalele preparate utilizate n tratamentul acestei boli sunt 1 o r i d i n a (vezi niului se folosesc melarsoprolul, care penetreaz bine prin bariera hemato-ence-
compartimentul 1 ) i sulfa midele (vezi capitolul 29.2.). falic i este remediul de elecie n aceast maladie. Se mai administreaz de asemenea
E necesar de menionat c cloridina, ce inhib trecerea acidului dihidrofolic n diamidina aromatic pentamidina i compusul polianionic s u r a m i n a. ns
tetrahidrofolic, nu trebuie indicat n prima jumtate a graviditii (exercit influen ultimele dou preparate nu difundeaz n creier i din aceast cauz se folosesc n sta
negativ asupra ftului). n acest caz, cu scopul prentmpinrii infectrii ftului, se diile precoce ale maladiei, cnd n proces nc nu este implicat SNC. Preparatele sunt
folosesc sulfamidele. destul de toxice i provoac multe reacii adverse.
n toxoplasmoz se indic, de asemenea, pentamidina. n boala Chagas (America de Sud) se utilizeaz primachina (vezi remediile
antimalarice), antibioticul p u r o m i c i n a i un ir de alte preparate.
31.6. PREPARATELE UTILIZATE N TRATAMENTUL BALANTIDIAZEI Preparate antiprotozoice
Agentul patogen al balantidiazei este Balantidium coli, care afecteaz intestinul gros. Dozele terapeutice medii
Denumirea Formele de livrare
n tratamentul balantidiazei se indic preponderent monomicina (capitolul pentru aduli; cile de
preparatului
administrare
29.1.), t e t r a c i 1 i n e 1 e (capitolul 29.1.), chiniofonul (capitolul 3 1 . 1 .)
Chingamin - Intern, intramuscular i Pulbere; comprimate a 0,25; fiole
Chingaminum intravenos 0,5 g a cte 5 ml soluie 5%
31.7. PREPARATELE UTILIZATE N TRATAMENTUL
Cloridina - Chloridinum Intern - 0,01 g Pulbere; comprimate a cte 0,005 g
LEISHMANIOZELOR
Chinin clorhidrat - Intern 0,25-0,5; subcutanat Pulbere; comprimate a cte 0,25 i
Distingem leishmanioz cutanat (unul din agenii patogeni - Leishmania tropica) Chinini hydrocloridum 1,0 g; intravenos 0,5 g 0,05 g, fiole 1 ml, 50% soluie
i leishmanioza visceral (agentul Leishmania donovati). Primachina - Intern 0,009 g Comprimate a cte 0,003 i 0,009 g
Pentru tratamentul leishmaniozei viscerale (kala-azar) n ara noastr cel mai frec Primachinum
vent se folosete preparatul de stibiu pentavalent - solusurmina. Metronidazol - Intern 0,25-0,5 g; Comprimate a cte 0,25 i 0,5;
Preparatul se administreaz parenteral. Majoritatea pacienilor suport bine. Din Metronidazolum intravaginal - 0,5 g supozitoare vaginale a cte 0,5 g
reaciile adverse sunt posibile grea, cefalee, erupii cutanate, rar - agranulocitoz. La
Chiniofon - Intern 0,5 g Pulbere; comprimate a cte 0,25 g
supradozarea solusurminei n calitate de antidot poate fi folosit dimercaptolul. Chiniofonum
Din preparatele stibiului pentavalent poate fi utilizat stibiogluconatul de
sodiu. Se administreaz intramuscular i intravenos. Din efectele adverse pot sur Emetin clorhidrat - Subcutanat i intramuscular Pulbere; fiole a cte 1 ml soluie
Emetini hydrochloridum 0,0)5 g 1%
veni voma, dereglrile apetitului, bradicardie, hipotensiune arterial, cardialgii (dureri
retrostemale). Tricomonacid - Intern 0,1-0,15 g; Comprimate i supozitoare
Trebuie menionat faptul c la preparatele stibiului se poate dezvolta rezisten. Trichomonacidum intravaginal - 0,05 g vaginale a 0,05 g
Ambele remedii ale stibiului sunt eficiente i n leishmanioza cutanat. Monomicina - Intern i intramuscular 0,25 Comprimate a cte 0,25 g;
Tratamentul local n leishmanioza cutanat se reduce la infiltrare topic cu soluie Monomycinum g; local unguent de 2-3% flacoane a 0,25 i 0,5 g (se dizolv
de acrichin. nainte de utilizare)
Pentru aciunea resorbtiv se folosete monomicina, antibiotic din grupul Solusurmina - Intravenos 0,05-0,075 g Fiole a cte 10 ml soluie 20%
aminoglicozidelor, ce posed activitate nalt fa de leishmanii. De rnd cu eficacitatea Solusunninum
n leishmanioza cutanat acesta se caracterizeaz printT-un spectru antibacterian larg. Aminochinol - Intern 0,15 g Pulbere; comprimate a cte 0,025
Exercit efect advers asupra rinichilor, uneori provoac ototoxicitate. E mai puin toxic Aminochinolum i 0,05 g
dect neomicina. n aceast form a leishmaniozei se utilizeaz de asemenea metro-
n i d a z o 1 u 1.
 FARMACOLOGIE -
Tratamentul cu
-
amfotericin trebuie efectuat n
-
staionar cu asigurarea
- 675
controlu
Capitolul 32
lui sistematic a! funciilor ficatului, rinichilor, tabloului sngelui i a coninutului ionilor
de potasiu. Amfotericin este contraindicat n maladiile hepatice i renale.
PREPARATELE ANTIMICOTICE
Micoheptin este un antibiotic nrudit dup structura chimic i spectru
Fungii patogeni sau convenional patogeni provoac maladii (micoze1) destul de antimicotic cu amfotericin B. Este produs de actinomiceta Streptoverticillium myco-
heptinicum. Se indic intern i extern.
rspndite. In funcie de agentul patogen se indic preparatul cu spectrul antimicotic
respectiv. In afar de aceasta o mare importan n elecia substanelor o are toxicitatea Compuii sintetici, derivaii imidazolului i triazolului, utilizai n tratamentul mi-
cozelor sistemice deregleaz sinteza ergosterolului membranei celulare a fungilor, mo
i particularitile lor farmacocinetice.
I. Remediile utilizate n afeciunile cauzate de fungi patogeni dificnd funciile acesteia i inhibnd replicarea fungilor.
Ketoconazolul i miconazolul fac parte din derivaii imidazolului cu aciune sistemic.
1. In micozele sistemice sau profunde (coccidioidomicoz, '

paracoccidioidomicoz, histoplasmoz, criptococoz, blastomicoz):
Antibiotice - amfotericin B, micoheptin
Derivaii imidazolului - miconazol, ketoconazol
Derivaii triazolului - itraconazol, fluconazol
2. In epidermomicoze (dermatomicoze):
Antibiotice - grizeofulvin
Derivaii N-naftilnaftalinei - terbinafn (lamizil)
Derivaii nitrofenolului - nitrofungin
Preparatele iodului - soluie alcoolic de iod, kaliu iodur.
Miconazolul sc administreaz intravenos, intern, rar subarahnoidal (slab
penetreaz prin bariera hematoencefalic). Preparatul se introduce parenteral n coccidi
oidomicoz, criptokocoz, paracoccidiomicoz, blastomicoz, precum i n candidomi-
coza diseminat. Miconazolul se utilizeaz de asemenea topic n afeciunile mucoasei
vaginale cu candide, dermatomicoze. Provoac multe reacii adverse: tromboflebit,
grea, anemie, hiperlipidemie, hiponatriemie, rar - leucopenie, reacii alergice etc. Este
mai puin toxic ca amfotericin B.
Structura chimic a unor antimicotice

II. Remediile folosite n afeciunile cauzate de fungii condiionat-patogeni (de

exemplu, candidomicoze)
Antibiotice - nistatin, levorin, amfotericin

Derivaii imidazolului miconazol, clotrimazol
Compuii bis-cuaternari de amoniu - decamin
Amfotericin (amfostatin, fungizon) este unul din preparatele de baz
n micozele sistemice (histoplasmoz, criptococoz, blastomicoz, coccidioidomicoz).
Este un antibiotic polienic produs de Streptomyces nodosum. Nu influeneaz asupra
bacteriilor, riketsiilor i viruilor. Posed preponderent aciune fungistatic2, care este
determinat de dereglarea permeabilitii membranei celulare a fungiilor i modifica
rea funciilor ei transportoare. Aciunea antimicotic selectiv a amfotericinei este
cauzat de fixarea cu ergosterolul (n celulele umane i bacteriene acest rol l joac
colesterolul) - lipida principal a membranei citoplasmatice (celulare). Rezistena la
amfotericin se dezvolt lent.
Din tubul digestiv se absoarbe ru (slab) de aceea se indic intravenos. Amfoterici-
na nu penetreaz prin bariera hematoencefalic, din care cauz, la necesitate, se injec
teaz subarahnoidal. n afar de aceasta, preparatul se folosete intracavitar, inhalator i
topic. Se elimin din organism prin rinichi foarte lent (20-40% timp de o sptmn).
Amfotericin posed toxicitate nalt, agravat de capacitatea de cumulare. Reaci
ile adverse sunt frecvente, iar multe din ele, destul de periculoase (serioase). La utilizarea
amfotericinei se constat simptome dispeptice, febr, hipotensiune arterial, nefrotoxi-
citate, anemie, hipokaliemie, neurotoxicitate, tromboflebite, reacii alergice variate. 2HC1

' De la grec. mykes - fmg.

2
De la \ai.fungjs fung.
 676 D. A. HARCHEVICI
HjC=CH (CHAr-C
.... . <OH
Acid undecilemc
Ketoconazolul se indic enteral. Se absoarbe bine din tubul digestiv i se dis
tribuie n majoritatea esuturilor. ns n SNC penetreaz slab. Se cupleaz cu proteinele
plasmatice circa 90%. Se metabolizeaz n ficat. Se elimin prin rinichi i bil. Perioada
de njumtire este de 8 ore. Se indic n blastomicoz, histoplasmoz, paracoccidiomi-
coz, n afeciunile unor mucoase cu Candida. Se caracterizeaz prin toxicitate marcat.
Este hepatotoxic, poate provoca grea, vom.
Din derivaii triazolului n micozele sistemice se folosesc fluconazolul, itraconazolul.
Fluconazolul (diflucan, micosist) se absoarbe bine la administrarea enteral.
In cantiti suficiente penetreaz prin bariera hematoencefalic. t ~ 30 ore. Se elimin
prin urin sub form neschimbat. Se indic n meningite provocate de fungi (de exem
plu, criptococoza), coccidioidomicoz, candidomicoz. Reaciile adverse - dereglri
dispeptice, hepatotoxicitate, erupii cutanate etc.
Din acelai grup face parte i itraconazolul. Se administreaz enteral cu o
absorbie satisfctoare. Nu trece bariera hematoencefalic. Se metabolizeaz n ficat,
t1/2~36 ore. Se elimin prin rinichi. Se indic n histoplasmoz, blastomicoz, coccidio
idomicoz, candidoz. Reaciile adverse: simptome dispeptice, cefalee, ameeli, afecta
rea ficatului, erupii cutanate alergice.
Preparatele utilizate in tratamentul dermatomicozelor1 includ antibioticul grizeo
fulvina i grupul de preparate sintetice.
1
Dennatomicozele sunt provocate de un grup mare de fungi patogeni (Trichophyton violaceum,
Microsporium lanosum, Achorion schonlein, diferite tipuri de Epidermophyton etc.). Ei afecteaz
pielea, prul i unghiile. Infeciile micotice ale unghiilor - onicomicozele - au o rspndire
deosebit. Ele sunt provocate de dennatofii (frecvent Trichophyton rubrum), precum i candide
{Candida Spp.) i ftmgii nedennatofii (Scopulariopsis brevicaulis, Aspergilus Spp. etc.). Se
consider c cele mai efective n tratamentul onicomicozelor sunt antimicoticele sistemice t e r-
b i n a f i n a (lamisil), itraconaz olul (orungal), ketoconazolul (nizoral), g r i-
zeofulvina. Se aplic i tratamentul local al onicomicozelor. Cu acest scop se recomand m i-
cosporul, ciclopiroxul (batrafen), a m o r f o 1 i n a(loceril), tioconazolul (trosil)
etc.(vezi text). La necesitate, se recurge la asocierea antimicoticelor cu aciune sistemic i topic.
FARMACOLOGIE --677
Grizeofulvina (gricin, grifulvin) este produs de Penicillium griseofulvinum.
Dup structur se deosebete de alte antibiotice antimicotice. Aciunea fungistatic a
grizeofulvinei posibil e cauzat de inhibiia sintezei acizilor nucleici. Nu influeneaz
asupra candidelor, actinomicetelor i altor fungi, bacteriilor, richetsiilor i virusurilor
care provoac micoze sistemice. Rezistena la grizeofulvina dup tratamentul dermato
micozelor nu se dezvolt.
Din tubul digestiv se absoarbe bine. Concentraii maxime n snge ale substanei
se ating peste 4-5 ore. Grizeofulvina se acumuleaz n cantiti considerabile n celulele
ce formeaz cheratina. Din aceste considerente stratul cornos al pielii, prul i unghiile
devin rezistente fa de fungii dermatofii. Grizeofulvina se elimin lent din organism.
Diminuarea concentraiei ei n snge cu 50% are loc timp de aproximativ 20 ore. Prepa
ratul n mare parte se metabolizeaz n ficat. Compuii rezultai i grizeofulvina nemo
dificat se elimin prin rinichi i intestin.
Preparatul se indic intern pentru aciune resorbtiv n dermatomicoze. Topic se fo
losete n unguent cu dimetilsulfxidul (DMSF). Tratamentul cu grizeofulvina e raional
de asociat cu utilizarea topic a altor remedii antimicotice (vezi mai jos).
Terbin afina (lamizil) este un preparat sintetic eficient. El inhib sinte
za ergosterolului, necesar pentru formarea peretelui celular al fungilor. Posed aciune
fungicid. Se administreaz intern. Se acumuleaz n piele, esutul adipos, unghii. Se
metabolizeaz n ficat. Metaboliii se elimin prin rinichi. Se indic preponderent n
onicomicoze (afeciunile unghiilor). Este eficient de asemenea i n alte dermatomicoze
(tricofia, microsporia), leziunile pielii cu Candida, lichenul versicolor. La administra
rea enteral a preparatului din reaciile adverse se pot constata grea, cefalee, erupii
cutanate, uneori - mialgii, artralgii, rar - afectarea ficatului. Terbinafina se utilizeaz
extern sub fonn de crem.
Topic n tratamentul dermatomicozelor se folosesc un ir de preparate ca: m i c o-
n a z o 1, clotrimazol, compuii acidului undecilinic (de exemplu unguentul Z i n-
cunda n, Undeci n, m i c o h e p t i n ); nitrofungina , preparatele iodului etc.
n tratamentul candidomicozelor1 destul de frecvent se folosete antibioticul n i s-
t a t i n a (fungistatin, micostatin) produs de Streptomyces noursei. Nistatina, la fel ca
i amfotericina B, face parte din antibioticele poliene. Aciunea fungistatic i fungicid
a nistatinei e cauzat de dereglarea permeabilitii membranei celulare a fungiiior din
grupul Candida.
Rezistena la nistatin n tratamentul candidomicozelor de regul nu se dezvolt.
Asupra bacteriilor acioneaz n concentraii foarte mari i nu are importan practic.
Nistatina n candidomicoza tubului digestiv n formele septice este eficient intern
numai n doze foarte mari, ce permit de a atinge n snge concentraii fungistatice. n
cazul eficacitii insuficiente a nistatinei n candidomicoza generalizat ea este substi
tuit cu amfotericina B.
Nistatina se suport bine. Prezint o toxicitate redus. Din reaciile adverse uneori
se semnaleaz dereglri dispeptice (grea, diaree).
1
Agentul patogen al candidomicozei este Candida albicans. Cea mai frecvent afecteaz
mucoasele tubului digestiv, bronhiilor, organelor genitale, precum i pielea. Micoza poate fi
local i generalizat.
678 D. A. HARCHEVICI
n tratamentul candidomicozelor se folosete de asemenea 1 e v o r i n a sau sarea
Capitolul 33
ei de sodiu. Levorina este un antibiotic polienic, produs dc Streptomyces levoris. Este
mai toxic ca nistatina. Reaciile adverse sunt mai frecvente. Uneori este util n cazul PREPARATELE ANTIHELMINTICE
ineficacitii nistatinei.
La aceast grup de remedii antimicotice se refer i clotrimazolul, care, -
Frecvena infectrii oamenilor cu helmini1 viermi parazii - este foarte mare.
ca i miconazolul, este un derivat imidazolinic. Se indic preponderent local n candi- Maladiile ce se declaneaz n urma infectrii (helmintiazele) evolueaz n funcie de
domicozele rezistente la antibiotice. Posed toxicitate nalt. Nu trebuie asociat cu alte particularitile biologice i localizarea parazitului, n unele cazuri fr simptomatic
preparate. manifest, iar n altele provoac anemii, afeciuni hepatice, pulmonare, oftalmice, vas
D e c a m i n a, compus biscuaternar de amoniu, este uneori folosit topic n trata culare.
mentul candidomicozelor. Are aciune antibacterian i fungistatic. Se suport bine. Dup localizarea helminilor n organismul uman deosebim helmintiaze intestinale
Preparate antimicotice i extraintestinale agenii crora pot fi viermii cilindrici (nematode), viermii plai, dintre
care fac parte cestodele i trematodele.
Denumirea
Dozele terapeutice medii Tratamentul helmintiazelor se reduce la eliberarea (eradicarea) organismului de
preparatului
pentru adult; cile de Formele de livrare helmini (dehelmintizarea). Lund n considerare c fiecare remediu antihelmintic este
administrare activ fa de anumii ageni, tratamentul helmintiazelor se va ncepe dup stabilirea
Amfotericin Perfuzii i /v a 250 UA/kg Pulbere n flacoane a cte 50 000 UA pentru precis a agentului patogen.
- Amphoterici- (peste o zi ); extern unguent administrarea i /v (se suplimenteaz flaconul
num ce conine 30 000 UA/g; cu solvent) i pentru inhalaie (fr solvent); 33.1. PREPARATELE UTILIZATE N TRATAMENTUL
inhalator 5- 1 0 ml soluie ce unguent n tuburi a cte 1 5 i 30 g ce conin HELMINTIAZELOR INTESTINALE
conine 5 000 UA/ml 30 000 UA/g.
Ketoconazol - Intern a 0,2 - 0,4g Comprimate a cte 0,2 g n ascaridoz, nematodoz intestinal, preparatele de elecie sunt mebendazolul
Keloconazole (vermox), pirantelul pamoat, levamizolul (decaris).
Fluconazol - Intern i i /v 0,05 - 0,4g Capsule a cte 0,05; 0,1; 0,15 i 0,2 g; sirop; Mebendazolul, derivat imidazolic, este activ fa de majoritatea nematodelor
Fluconazole soluie 0.2% pentru administrarea i /v; (ndeosebi fa de trichocefaloz, ascaridoz i enterobioz). Inhib utilizarea glucozei
Grizeofiilvin - Intern 0,1 25g Comprimate a cte 0,125g de ctre helmini i provoac paralizia lor. Exercit aciune inhibitorie asupra oulelor
Griseofidvinum
de Trichocefalus, Ascaris i Ancylostoma. Slab se absoarbe din tubul digestiv (10%).
Terbinafin - Intern 0,125 - 0,25g; topic Comprimate a cte 0,125; 0,25g; unguent Totui n doze mari poate fi folosit n tratamentul helmintiazelor extraintestinale - tri-
Terbinajine unguent 1% 1% chineloz i echinococoz. Se metabolizeaz rapid n ficat. Metaboliii se elimin pre
Nitrofungin - Pentru uz extern Plocoane a cte 25 ml ponderent prin urin timp de 24-48 ore. Preparatul se suport bine. Reaciile adverse
Nitrofungine
survin rar (uneori dereglri dispeptice, cefalee, reacii alergice cutanate, epigastralgii
Nistatina - Intern, rectal i intravaginal Comprimate drajefiate a cte 250 000 i
Nyslatinum
etc.).
cte 250 000 - 500 000 UA; 500 000 UA; supozitorii rectale i vaginale Un interes deosebit prezint derivatul benzimidazolic albendazolul (zental). Po
extern unguent ce conine a cte 250 000 i 500 000 UA; unguent n
100 000 UA/g tuburi a cte 15 i 30 g a cte 100 000 UA/g, sed spectru larg de aciune antihelmintic. Este eficient n nematodozele intestinale,
supozitoare rectale i vaginale a cte 250 000 precum i echinococoz i cisticercoz. Blocheaz captarea glucozei de ctre helmini
i 500 000 UA. inducnd paralizia i moartea lor. Exercit aciune negativ i asupra ascaridelor, an-
Levorin - Intern i intrabucal 500 000 Comprimate a cte 500 000 UA; comprimate chiloslomelor i tricocefalului. Se absoarbe bine i rapid din intestin. T|:20,5 - 8-9 ore.
Levorinum UA; extern unguent a 500 bucale a cte 500 000 UA; comprimate Se metabolizeaz n ficat (se formeaz sulfoxidul i ali metabolii). Metaboliii se
000 UA/g; intravaginal 250 vaginale a 250 000 UA; pulbere pentru elimin preponderent prin urin. Reaciile adverse la utilizarea de scurt durat (1-3
000 -500000UA; suspensie suspensie, pentru uz extern; unguent n tuburi zile) sunt slab manifestate i se ntlnesc rar. Se pot constata cefalee, diaree, ameeli,
0,2 % pentru gargare a cte 30 i 50 g ce conin 500 000 UA/g insomnie etc. La folosirea de durat (n echinococoz cura dureaz 3 luni) se pot con
Decamin - Sublingual i intrabucal Caramele a 0,00015; unguent n tuburi a stata reacii mai marcate i mai grave (leucopenia, dureri abdominale, alopecie, vom,
Decaminum 0,00015 - 0,0003g; extern cte 80 i 60 g de 0,5% i 1% erupii cutanate).
unguent 0,5-1%

De la gr. helmirn - vierme.

680 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 681
Continuare
Pirantelul palmoat este utilizat cu succes n invaziile cu nematode. El de
regleaz transmisiunea neuromuscular, inhib acetilcolinesteraza i provoac la viermi
Anchilostomioza
paralizii spastice. Influeneaz asupra mai multor nematode (vezi tabelul 33.1.). Slab se
(ankylostoma) - + + + + +
absoarbe din tubul digestiv (pn la 50%). Cel mai frecvent se utilizeaz n ascaridoz, +
Ancylostoma duodenale,
enterobioz i anchilostomidoz. Se suport bine. Reaciile adverse se ntlnesc rar i
Necator americanus)
sunt slab manifestate (diminuarea apetitului, cefalee, grea, diaree).
Levamizolul (decaris) este foarte activ n ascaridoz. Dehelmintizarea e ca Strongiloidoza -
uzat de paralizia helminilor prin depolarizarea musculaturii. Levamizolul, n afar de (Strongyloides + +/+ +
aceasta, inhib fumarat-reductaza dereglnd n aa fel metabolismul helminilor. Admi stercoralis)
nistrarea unimomentan a levamizolului contribuie la dehelmintizarea a circa 90-100%
pacieni indiferent de gradul infectrii. Nu este necesar o diet special i utilizarea Tricostrongiloidoza - + + + + +
purgativelor. Levamizolul n dozele folosite nu provoac reacii adverse. (fam. Trichostongylide)
Preparatul este mai puin efectiv n anchilostomidaz 'i stronghiloidoz. Anchi- Cestodoze
lostomele se elimin sub forme parial digerate. Efect curativ se descrie i fa de aa
helmintoze extraintestinale ca filarioza (provocat de Wucherichia Bancrofti i Brugia Botriocefaloza -
malayi), ns n aceste cazuri levamizolul este mai puin eficient ca ditrazina. (botriocefal, + +
+ +
In ascaridoz i enterobioz pe larg se folosete piperazina i srurile ei (adipinat, tenia-boului -
hexahidrat). Mai frecvent se indic piperazina adipinat. Asupra nematodelor Diphyllobotrium latum)
piperazina exercit aciune paralitic care prentmpin deplasarea activ a paraziilor
prin intestin, precum i penetrarea lor n cile biliare. Concomitent se creaz condiii Teniaza (tenie, tenia-
favorabile de eliminare a helminilor din intestin. Ei se elimin preponderent n stare
vie. Piperazina se absoarbe bine din intestin. Preparatul i metabolitii lui se elimin
porcului
Taenia solium)
+ +

preponderent prin rinichi.

Tabelul 33.1 Teniarinchoza -
+ + + +
Principalele preparate utilizate n helmintiaze intestinale (Taeniarinchus
sanginatus)
Preparate
Himenolepidoza - + + + +
(Hymenolepis nana)

adipnat pamoat
Mebndazol Pirantel Albendazo Piperazin Naftmon Pirvnu Prazicvntel Fenasl Tricofen Aminoacrh Tetracloin
palmoat
Helmintiazele (n Tremadoze
paranteze se dau
denumirile helminilor "o '

Metagonimoza -
N
respectivi) +
eC3
(Metagonimus
>
CU
yokogawai)
>J
Nematodoze
Ascaridoz (ascaridc -
+ + + + +
Ascaris lumbricoides)
Enterobioz (oxiuri -
+ + + + -L

Enterobius vermicularis)
Tricocefaloza (tricocefal-
Trichocephalus + +
trichiurus )
 682 -
Structura chimic a unor remedii
-- D. A. HARCHEVICI
FARMACOLOGIE 683
antihelmintice
muchilor, care trece n paralizie. Se absoarbe slab din tubul digestiv. Naftamonul se in
dic n principal n tratamentul anchilostomidozei i ascaridozei. In ascaridoz este mai
puin eficient dect levamizolul i piperazina. La utilizarea preparatului nu este necesar
de respectat dieta. Naftamonul posed un efect laxativ uor din care cauz nu necesit
i utilizarea purgativelor.
I n tratamentul strongiloidozei (invazia cu Strongiloides stercoralis) i enterobiozei
se folosete cu succes pirviniul pamoat (vankin, vancvin).
n cestodozele intestinale i-au gsit utilizare prazicvantelul, fenasalul, aminoacri-
china (vezi tab. 33.1).
Prazicvantelul, biltricid (azinox) posed un spectru antihelmintic larg. El
este eficient n cestodozele intestinale, precum i n trematodozele extraintestinale i
cisticercoz (vezi tab.33.2). Dup structura chimic face parte din derivaii pirazinoi-
zochinolinei. La helmini deregleaz metabolismul calciului, ceea ce perturbeaz func
iile muchilor, inducnd paralizia lor. Se absoarbe bine la administrarea enteral. Se
metabolizeaz rapid n ficat. T1;,-0,5 - 60-90 min. Metaboliii se elimin preponderent
prin urin. Preparatul se suport bine, reaciile adverse sunt puin manifestate (dereglri
dispeptice, cefalee, ameeli etc.).
Fenasalul (niclosamida) inhib fosforilarea oxidativ la cestode i le para
lizeaz. n afar de aceasta, reduce rezistena helminilor plai la enzimele proteolitice
ale tubului digestiv, care lizeaz cestodele. Din aceste considerente preparatul nu se
recomand de utilizat n teniaz, agentul patogen al creea este Tenia solium, deoarece
c c
oc o. poate surveni cisticercoz' . Din tubul digestiv se absoarbe doar o parte neconsiderabil
C,H.
OH
o o Sb 2 HO
2
a preparatului.
HOC- Fenasalul se utilizeaz n cestodozele intestinale provocate de Diphylobotrium la
-\ HC <y tum, Hymenolepis nana, Taeniarinchus saginatus. La utilizarea ulterioar a purgativelor
OH
eficacitatea fenasalului scade. Preparatul se suport bine. Reacii adverse majore nu
Ditrazin citrat
H,c-
SOH
OC
O Na
Antimonil natriu tartrat
provoac. Uneori se disting tulburri dispeptice.
Aminoacrichina uneori se utilizeaz ca preparat de rezerv n tratamentul
cestodozelor. Este mai puin toxic dect derivatul su chimic acrichina. Dup eficacita
te cedeaz fenasalului. Posed aciune iritant. La unii pacieni provoac grea, vom.
n teniaz poate induce cisticercoz din care cauz nu se recomand n infectarea cu
tenia porcului.
Mebendazolul poate fi eficient n unele cazuri de cisticercoz.
n tratamentul cestodozelor intestinale deseori se recurge la asocierea acestor me
dicamente.
Indicaia principal o constituie ascaridoza. Eficacitatea n acest tip de nematodozc
este destul de nalt i dehelmentizarea se atinge n 90-100% (puin cedeaz levami-
n tratamentul trematodozei intestinale (metagonimoz) se utilizeaz t e t 1 o-
r e t i 1 e n a (percloretilena). Preparatul este eficient i n anchilostomidoz. Se absoarbe
zolului). Piperazina se utilizeaz i n tratamentul enterobiozci (invazie cu Enterobius
nensemnat din intestin. n timpul pregtirii i efecturii dehelmentizrii i 1 -2 zile dup se
vermicularis). La folosirea piperazinei nu este necesar o diet oarecare i indicarea
indic hran bogat n glucide (fr grsimi, sunt contraindicate buturile alcoolice). Peste
purgativelor. Ultimele sunt prescrise doar n cazul constipaiilor.
Piperazina este un preparat puin toxic. Se suport bine. Reaciile adverse (deregl
15-30 min dup administrarea preparatului se ingereaz un purgativ salin.
rile dispeptice, cefaleea) se disting rar i au un caracter trector.
Naftamonul (befeniu hidroxinaftonat, alcopar), compus biscuatemar de 1 La digerarea fragmentelor de Tenia solium se elibereaz embrionii (oncosferele). Ei ptrund
amoniu, este un preparat eficient al acestei grupe. El provoac la helmini contractura prin peretele intestinal i se rspndesc cu sngele n diverse esuturi i organe, unde din ei se
dezvolt cisticercii. Ultimii sunt una din stadiile larvare ale teniei.
684 D. A. HARCHEVICI
FARMACOLOGIE - 685
Continuare
33.2. PREPARATELE UTILIZATE N TRATAMENTUL
HELMINTIAZELOR TISULARE (EXTRAINTESTINALE) Cestodoze
Cisticercoza ( Cysticercus cellulosae - stadiul de
Din nematodozele tisulare (tab. 33.2), cele mai rspndite sunt filariozele (inclu
cisticerc a Tenia solium - muchii, creierul, esuturile + +
siv oncocercoza, n care se afecteaz ochii pn la orbire ). ochiului .a.)
Ditrazina citrat (dietilcarbamazina citrat, loxuran) face parte din pre
paratele cu aciune nociv asupra microfilariilor. Se absoarbe bine din tubul digestiv. Echinococoza ( Echinicoccus granulosis, E. multilocu-
laris- ficatul, plmnii, creierul .a. esuturi) + +
Concentraia maxim n snge se distinge peste 3 ore. Se elimin prin rinichi sub form
de metabolii i parial neschimbat n timpul primelor dou zile.
Preparatul se indic intern n filarioze de diferit localizare. Reaciile adverse (cefa- Ivermectina este de asemenea eficient n aceast patologie. Prezint un
leea, slbiciunea, greaa, voma) sunt destul de frecvente, dar dispar rapid. Posibil, unele compus semisintetic macrociclic produs de actinomicetele Streptomyces avermitilis. La
din ele sunt cauzate de liza filariilor i aciunea produselor de descompunere a lor. viermii cilindrici provoac o paralizie lent prin inhibiia mediatorului GABA. Inhib
Tabelul 33.2 activitatea filariilor i Strongyloides stercoralis. Cel mai eficient este n tratamentul
Principalele preparate utilizate n helmintiaze extraintestinale oncocercozei, ndeosebi a afeciunilor oftalmice. Reaciile adverse (febra, somnolena,
slbiciunea, ameelile, cefaleea, hipotensiunea, bronhospasmul etc) sunt cauzate de in
Preparatele antihelmintice

tar t
fluena negativ a preparatului, precum i a produselor lizei microfilariilor.

clorhidat
Mebendazolul, derivat benzimidazolic, este eficient fa de agentul trichine-
lozei ce afecteaz muchii i intestinul.

Ivermctin Ditrazn Mebndazol Prazicvntel Antivol-Na Cloxil Bitnol Emetin Albendazo

Ilelmintiazclc (n paranteze se menioneaz Trematodozele tisulare (extraintestinale) sunt provocate de muli helmini. Cel mai
denumirea helminilor i localizarea lor) frecvent se ntlnesc schistosomiazele (bilharziozele), n care se afecteaz vasele sangu
ine i se deregleaz structura i funciile multor organe - ficatului, splinei, intestinului,
tractului urinar etc. Prazicvantelul (biltricid) este remediul de baz n tratamentul
schistosomiazelor. El este eficient i n alte trematodoze extraintestinale (vezi tab. 31 .2).
Nematodozc In tratamentul schistosomiazelor se utilizeaz i preparatele stibiului -a n timonil-tar-
t r a t u 1 de s o d i u. Se administreaz intravenos (lent). Preparatul este toxic i frec
Filarioza (Wucherchia bancrofti, Brugia malayi - vent provoac reacii adverse. Cele mai grave sunt afeciunile sistemului cardiovascular,
sistemul limfatic; Loa loa - stratul celular subcutan; voma stabil, artritele, reaciile anafilactice. Antimonil-tartratul de sodiu este contrain
+ +
Onchocerca volvulus - esutul celular subcutan, dicat n maladiile hepatice, insuficiena cardiac, graviditate. Unitiolul se utilizeaz ca
esuturile ochiului) antagonist n intoxicaiile cu preparatul dat.
Trichineloza
intestinul)
(Trichinella spiralis muchii,
+
In afar de aceasta, n tratamentul schistosomiazelor se folosete niridazolul,
administrat intern.
Trematodoze In trematodozele ficatului este eficient i 1 o x i 1 u 1. Se indic intern (dup mas)
n fascioloz, opistorchoz i clonorchoz. Cu 1-2 zile nainte i n timpul adminis
Schistosomiaza (bilharzioza; Schistosoma mansoni, + + trrii cloxilului (2 zile) se limiteaz utilizarea grsimilor i se evit buturile alcoolice.
S. haematobium, S. japonicum - vasele sanguine)
Cloxilul se suport, de regul, bine. Pot surveni ameeli, senzaie de ebrietate uoar,
Fascioloza (Fasciola hepatica - ficatul, vezica somnolen, dureri sub rebordul costal drept (se nltur prin ingerarea spasmoliticelor
+ +
biliar) i colereticelor). Reaciile alergice posibile sunt cauzate de produsele degradrii helmin-
Opistorchoz (Opisthorchis felineus - ficatul, ilor. Este contraindicat n maladiile hepatice, insuficiena cardiac, graviditate.
+ + +
pancreasul) Emetina clorhidrat (subcutan) este cea mai eficient n tratamentul fas-
Clonorchoz (Clonorchis sinensis - ficatul, ciolozei.
+ + + + Bitionolul i emetina sunt preparatele de elecie n tratamentul fasci-
pancreasul)
Paragonimoza ( Paragonimus westermani - plmnii, olozei.
+ + + Bitionolul (administrat intern) este eficient n paragonimoze. Dintre reaciile
creierul, ganglionii limfatici .a.)
adverse uneori se distinge diareea.
686
n farmacoterapia cestodozelor cu localizare extraintestinal situaia s-a schimbat
deoarece au aprut primele preparate eficiente. Astfel, n echinococoz rezultate poziti
ve au dat derivaii imidazolici - albendazolul i mebendazolul.
Preparatele antihelmintice
Denumirea preparatului
Mebendazol - Mebendazolum
Piperazin adipinat -
Piperazini adipinas
Naftamon - Naphtammonum
Fenasol - Phenasolum
Aminoacrichin - Aminoacrichinnm
Ditrazin citrat - Ditrazini citras
Prazi cvantel - Praziquantel
D. A. HARCHEVICI
REMEDIILE MEDICAMENTOASE UTILIZATE
N TUMORILE MALIGNE
Tabelul 33.1
Capitolul 34
Helmintiazele (n pa REMEDIILE ANTITUMORALE (ANTIBLASTOMICE)1
ranteze sunt indicate
Forma de livrare
denumirile helminilor Remediile medicamentoase joac un rol important n tratamentul tumorilor malig
respectivi) ne. n terapeutic se aplic multe preparate eficiente nu numai n bolile sngelui (hemo-
Intern Comprimate a cte blastoze), dar i n tumorile adevrate. Cu prere de ru, ele asigur doar remisia, ns n
0,1 g unele boli tumorale (de exemplu n corioepiteliom uterin, limfoleucemie acut la copii,
limfogranulomatoz, tumorile maligne de testicul, cancerul pielii fr metastaze) este
Intern l,5-2g Comprimate a cte posibil nsntoirea deplin prin folosirea unor preparate (tab. 34.1).
0,2 i 0,5 g Un factor limitant n medicaia anticanceroas este rezistena celulelor tumorale
Intern 5g Comprimate cu la preparate medicamentoase. Dezvoltarea rezistenei poate fi oarecum ncetinit prin
(10 comprimate) nveli a cte 0,5 asocierea preparatelor cu structur i mecanism de aciune divers.
g; comprimate Selectivitatea redus a aciunii fa de celulele tumorale este nc un neajuns eseni
enterosolubile a 0,5 g al al preparatelor contemporane. Folosirea remediilor antineoplazice este nsoit, de re
Intern 2 g Comprimate a cte gul, de efecte adverse i toxice grave. esuturile cu proliferare activ (mduva osoas,
0,25 g mucoasa intestinal) sufer deosebit de mult. Numeroase preparate au influen negati
v i asupra glandelor sexuale (pot provoca sterilitate). Preparatele citotoxice provoac
Intern 0,3-0,4 Pulber: (compri
mate, dragee) a cte frecvent grea i vom. ns la folosirea acestor preparate n doze terapeutice reaciile
0,1 g adverse sunt reversibile.
Remediile medicamentoase antiblastice posed i aciune imunodepresiv, muta-
Intern 0,002g/kg Pulbere, comprimate
gen i teratogen.
a cte 0,05 i 0,1 g
n scopul reducerii aciunii toxice i mririi eficacitii preparatelor ele se introduc
Intern 0,025-0,04g4cg Comprimate a cte intraarterial sau direct n tumoare. n asemenea caz e bine de micorat afluxul venos de
0,6 g la esuturile afectate pentru a mri durata contactului substanei cu celule tumorale i a
reduce intensitatea influenelor nefaste, condiionate de aciunea resorbtiv a substan
elor. Din aceleai considerente uneori se recurge la perfuzia cu soluiile preparatelor
antitumorale a regiunii, n care se localizeaz tumoarea.
Inhibiia hematopoiezei, infeciile acute, lezarea funciilor ficatului i rinichilor
sunt o contraindicaie pentru utilizarea majoritii remediilor antitumorale.
n ultimii ani s-au introdus remediile imunostimulante, ca interferonu etc. n unele
cazuri administrarea lor d efect favorabil.
Preparatele antitumorale se administreaz n acele cazuri cnd aceast metod de
tratament poate da efect mai bun dect altele. Chimioterapia contemporan a bolilor
tumorale se bazeaz pe asocierea (concomitent sau alternant) a remediilor antitumo
rale din diverse grupe chimice. Mai frecvent, chimioterapia se poate asocia, dac exist
unele indicaii, cu extirparea chirurgical a tumorii i radioterapie.
1
Frecvent se utilizeaz termenii chimioterapia tumorii, remediile medicamentoase chimio-
terapeutice pentru tratamentul cancerului, cu toate c asemenea denumire a remediilor antitu
morale este, n fond, nentemeiat, deoarece chimioterapia este utilizarea terapeutic a oricrui
remediu farmacologic.
 688 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE -689
Tabelul 34.1 6. Preparatele platinei - cisplatin, carboplatin, oxaliplatin.
Sensibilitatea tumorilor solide i hemoblastozelor la actualele metode II. Antimetabolii (analogii metabolici)
medicamentoase de tratament1
1. Antagonitii acidului folie metotrexat.
2. Antagonitii purinelor - mercaptopurina.

Posibilitatea de
Chimioterapia
induce la Regresiunea tumorilor
3. Antagonitii pirimidinei ftoruracil, ftorafur, citarabin.
mari regrese i ajunge Ia 20-50%
III. Antibiotice cu aciune antitumoral
Puin sensibile
tratare cu
prelungirea bolnavi, rar- 1. Actinomicine - dactinomicin.
la
ajutorul
vieii; se trateaz prelungirea chimioterapie
2. Antraciclinele - rubamicin, doxorubicin, carminomicm.
chimioterapiei 3. Fleomicinele - bleomicin, bleomecetin.
aproximativ 10% vieii
bolnavi 4. Derivaii acidului aureolic - olivomicin.
Corionepitelioinul Leucoze acute Cancerul stomacului Cancer nedife- 5. Remedii cu structur chimic divers - bruneomicin, mitomicin.
uterin i intestinului gros reniat IV. Remedii de provenien vegetal
I. Alcaloizii din Vinca Rosea I. - vinblastin, vmeristin.
Tumoarea Boala mielomatoas Leucoze cronice Cancer esofagian -
2. Alcaloizii arborelui tisa (taxani) taxol, taxoter
Berchitt 3 Preparate din rdcini de Podophyllum peltatum L - tenipozid, etonozid
4. Alcaloizii din brndu - colhamin, colhicin.
Leucoza limfo - Eritremia Neuroblastoz la copii Tumoarea V. Preparat fermentativ - L-asparaginaz
blastic acut la Sarcomul luing Mielanom ficatului VI. Hormonii i antagonitii lor
copii Tumoarea 1. Androgeni - testosteron propionat, medrotesteron propionat, tetrasteron.
pancreasului 2. Estrogeni - dietilstilbestrol, fosfestrol, etinilestradiol.
3. Gestogenii - oxiprogesteron capronat, medroxiprogesteron acetat.
Tumoare malign Cancerul glandei Cancerul gl. mamare1 4. Antagonitii estrogenelor - tamoxifen, toremifen.
a testiculelor prostatice Cancerul gl. J. Antagonitii antrogenilor - flutamid, androcur.
tiroide 6. Agonitii hormonului hipotalamic, ce stimuleaz eliberarea de hormoni gonado-
Limfogranulo- Cancerul testiculelor Cancerul laringian tropi - goserelin, leiprorelin.
matoz Cancerul plmnilor Cancerul v.urinare 7. Inhibitorii aromatazei - aminoglutetimid, letrozol.
Cancerul de corp Sarcomul es. moi
uterin
Cancerul duode- 8. Glucocorticoizi - prednizolon, dexametazon.
Sarcom osteogen2 nului
VII. Citokinele
Cancerul Vilms Glioblastom Cancerul rini-
Rabdomiosarcoma 1. Interferonii interferon.
Corticosterom chiului
embrionar la copii 2. Interleukinele - aldesleucin.
Cancerul colului
Limfosarcoma uterin
VIII. Anticorpi monoclonali gherceptin -
Numrul preparatelor cu activitate antitumoral este foarte mare. Sarcina clinicia
Retinoblastoma Cancerul vaginal
nului const n a alege pentru fiecare pacient individual anumite preparate i s stabi
In prezent se utilizeaz urmtoarele grupe de substane cu activitate antitumoral: leasc tratamentul necesar.
I. Ageni alchilani Majoritatea preparatelor antitumorale conduc la un ir de reacii adverse, astfel
I. Clorelilaminele - embixin, sarcolizin, dopan, clorbutin, ciclofosfan, prospidin. limitnd utilizarea lor. Pentru a nivela, ntr-o msur oarecare, aceste complicaii sau
2. Etilenaminele - tiofosfamid. pentru a le prentmpina se folosete un complex ntreg de preparate ajuttoare, ce se
3. Derivaii acidului metansulfonic - mielosan. utilizeaz n caz de chimioterapie a bolilor tumorale. Din ele fac parte:
4. Nitrozoweile - nitrozometilureea, lomustin, carmustin, nimustin. I. Preparatele ce stimuleaz hematopoieza - factorii colinostimulani.
5. Triazinele - decarbazin, procarbazin. 1. Stimulatorii leucopoiezei - leucomax, molgramostin, filgrastim
2. Stimulatorii eritropoiezei - eritropoetina.
' Din raportul comitetului de experi OMS (1996). II. Preparate antivomitive - ondansetron, tropisetron, metoclopramid.
2
Tratare n cazul utilizrii chimioterapiei adjuvante (dup tratamentul chirurgical sau radio III. Preparatele ce mresc imunitatea organismului - interferonii, interleukinele,
terapie) i neadjuvant (pn la tratament chirurgical i radioterapie) cu localizarea formelor preparatele timusului, levamizol.
(operabile).
-
690 D. A. HARCHEVICI
IV. Preparatele ce tempereaz sindromul carcinoid, n caz de tumori neuroendocri
FARMACOLOGIE 691
drice etc.). Astfel se realizeaz alchilarea substratului (de unde i termenul de ageni
ne maligne - octreotid. alchilani). Dup acelai principiu acioneaz, probabil, i ali reprezentani ai acestei
V. Preparatele ce mpiedic osteoporoza n caz de metastazare a tumorilor osoase grupe de remedii antiblastomatoase.
- bisfosfonai (pamidronat, clodronat, zoledronat1 etc.). + +
Se mai folosesc cardioprotectoarele i citoprotectoarele, pentru protejarea cilor CH2CH2CI CH2CH2 CH2 CH2
urinare de aciunea preparatelor antitumorale (metaboliii lor). 11 1 +1 \ 1I \\
RN -> RN + -> RN - CH2 - RN - CH2
Structura chimic a unor ageni alchilani i ale preparatelor 1I 11 1I 11
cu aciune asemntoare
CH2CH2CI CH2CH2CI CH2CH2CI CH2CH2C1

CH2C1 OH
/CH2CH2Cl
a b c d

H3C N HC1 Interaciunea substanelor alchilante cu ADN, inclusiv legarea transversal a mo

CH2C1 HO- CH CH2 CHjCl leculelor de ADN i afecteaz stabilitatea, viscozitatea, iar mai apoi i integritatea. Ca
rezultat se deregleaz puternic viabilitatea celulelor. Capacitatea lor de multiplicare se
Embichin Dopan inhib, multe celule pier. Agenii alchilani acioneaz asupra celulelor aflate n interfa-
0 NH, yCH2-CU2C\ z. Deosebit de exprimat este influena citostatic la celulele cu proliferare rapid.
f~VN/CIb CHCI "

NU /N .HO Motiv pentru sinteza cloretilaminelor a servit proprietatea ipritei (e) de a

HO C CH CH HC1
CII2-CH2CI provoca leucopenie. Pentru practica medical s-au obinut derivai de iprit azotat (f)
4CH2 CH,C1 mai puin toxici, care reprezint bis- (2- cloretilamine, denumite prescurtat cloretilami-
Sarcolozin Ciclofosfan ne. Cloretilamina se deosebete prin mrimea R (f).
V7
N CH2-CH2C1 CH,-CH2C1
O
li CH- CH,C1 I I
'

HO C CII-CHj-CH.
hN P=S s RN

Clorbutin
XCH? C1LC1
Tiofosfamid
I
N
z_\ CH2-CH2CI CH2-CH,C1
e f

CH2 CH o so2 CH3 H2N C N CH3 H,N

3
- vcl
>p<
Primul preparat de acest gen a fost embichin (mustina; mustargen; R=CH3).
Mai trziu au fost sintetizate preparate, n care grupele cioretilaminice sunt legate de
I
CH2 CH2 O S02 CH3
O N=0 CI
H3N substane biogene. Spre exemplu, d o p a n u I, n calitate de R conine 4- metiluracil,
sarcolizina - radicalul aminoacidului fenilalanin. Substanele biogene se consider n
Mielosan Nitrozometilureea Cisplastina acest caz ca purttori ai grupelor cioretilaminice. Se presupune c pe aceast cale se
poate mri selectivitatea antitumoral a remediilor alchilante.
34.1. AGENII ALCHILANI
Majoritatea cloretilaminelor se utilizeaz n special n hemoblastoze (leucemia croni
c, limfogranulomatoz, boala Hodgkin, limfo - i reticulosarcoame), figura 34.1. Sar
Din remediile alchilante fac parte preparate din diverse grupe chimice (vezi clasi
ficarea i structurile). colizina (racemelfolan), activ n boala mielomatoas, limfo- i reticulosarcoame se
deosebete prin eficacitate n unele tumori severe (seminom, tumoarea osoas Ewing). In
In privina mecanismelor interaciunii agenilor alchilani cu structurile celulare
exist urmtorul punct de vedere. Pe exemplul cloretilaminelor (a) s-a demonstrat c n seminom testicular sarcolizina d rezultate pozitive chiar i n prezena metastazelor.
Un preparat eficient este ciclofosfanul, cel mai utilizat din grupa clore-
soluiile i lichidele biologice doneaz ioni de clor. Ca urmare se formeaz ioni de car-
boniu electrofil, care se transform n etilenamoniu (b). Acesta din urm de asemenea tilenaminei. Ciclofosfanul, ca atare, nu posed aciune citotoxic. In urma reaciilor
citochimice n ficat din el se obin metabolii activi (fosfamide i acroleine), care posed
formeaz ionul de carboniu (d) funcional activ, care intcracioneaz, dup concepiile
actuale, cu structurile nucleofile de ADN (cu guanina, grupele fosforice, aniinosulfhi- aciune antitumoral. Preparatul provoac remisii mai mult sau mai puin ndelungate n
hemoblastoze (inclusiv n limfoleucemia acut, mielomul multiplu). El se folosete n
cancerul ovarian, cancerul mamar, cancer microcelular pulmonar. Dopanu i clorbuti-
Sinonimul: zometa. nul se administreaz intern; ciclofosfanul i sarcolizina - parenteral i enteral.
692 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 693
Cancer al laringelui Prospidina Reaciile adverse pot fi: grea, vom, flebite, inhibiia hematopoiezei. Ultima ndeosebi
este evident la utilizarea ndelungat.
Cancer gastric
Ftoruracil La derivaii nitrozoureei se mai refer fotemustinul (miustoforan). Se utili
Ftorafur_r*c" Cancer al intestinului gros zeaz la tratarea melanomului malign i tumorile precoce ale creierului.
Cancer de sn Sunt cunoscute remedii citotoxice din grupul triazenelor i hidrazinelor - dacar-
Cancer ovarian -Tiofosfamid bazina, procarbazina (natulan) etc. Dacarbazina este deosebit de eficient n
melanom.
Cancer microcelular pulmonar La remediile alchilante se refer i compuii din platin. Unul din aceste prepa
Seminom Sarcolizin rate este cisplastina (platinol) activ numai n cis - Configuraie. Mecanismul
Corinepiteliom uterin de aciune antitumoral al acestei grupe de compui se explic prin capacitatea sa de a
/Nitrozome-
' / tilureea penetra celula tumoral i de a interaciona cu ADN, formnd legturi transversale, ce
Metotrexat"" Tumoarea Wilms
deregleaz funcia ei. Cisplastina se administreaz intravenos (la administrarea enteral
Reticulosarcom nu este eficient). O mare parte din ea se cupleaz cu proteinele plasmatice. Prin bariera
Tumoarea osoas Ewing Ciclofosfan hematoencefalic preparatul penetreaz greu. Parial se elimin prin rinichi.
Limfosarcom
Structura chimic a unor metabolii i antimetabolii
Leucoz acut Embehin cu activitate antitu moral
L i m fogra nu 1 om a toz
/

Dopan
Mercap-'' Clorbutin
topurin Limfoleucoz cronic
Mieloleucoz cronic Mielosan
Mielom multiplu

Fig. 34.1. Spectnil aciunii chimioterapeutice al unor preparate anticanceroase sintetice.

Din aceast grup face parte prospidina, activ n cancerul laringelui. Preparatul
conduce la dereglri dispeptice i neurologice, influennd nensemnat hematopoieza. Metotrexat - R1 - NH2, R-=CH3
Etilenaminele sunt reprezentate printr-un numr mare de preparate (tiofosfami Acidul folie -R = OH, R2=H
da, dipina, benzotef, imifos etc.). Sinteza acestor compui s-a bazat pe informaia deja R1 Mercaptopurin - R=SH R2=H
menionat despre transformrile cloretilaminelor n etilamoniu. Tiofosfamida Purin - R'=H R2=H
N V
! JL
(tiotep) este cel mai utilizat preparat din aceast grup. Se folosete n tumori adevrate NH Adenin - R!=NH2 R2=H
(cancerul ovarian, cancerul mamaf) i n hemoblastoze (leucemia cronic, limfogranu-
lomatoz, limfosarcomatoz i reticulosarcomatoz). j Guanin - 73 if 0 X R2=NH2
Alte etilenamine manifest proprieti antitumorale asemntoare. Ele se adminis
treaz n insuficiena sau intolerana tiofosfamidei. Se administreaz parenteral intra
venos, intramuscular.

Derivaii acidului metansulfanilic -mielosanul se folosete Ia acui zarea
mieloleucozei cronice. Se administreaz intern. Preparatul analogic este mielobromolul
Fluomracil - R = F
Uracil - R=H
(mitobromitol, dibrommannit). Chimic el se deosebete de mielosan. Este activ n re R = CH3
Timin -
zistena Ia mielosan.
Un derivat al nitrozureei este nitrozometilureea ce posed aciune cito-
toxic. Acest preparat este eficient n cancerul microcelular pulmonar i limfogranulo-
matoz. Din aceast grup mai face parte carmustina i 1 o m u s t i n a. Ele sunt
Se utilizeaz n general la asocierea cu alte preparate antitumorale n cancerul ma
eficiente n tumorile cerebrale, tumorile intestinului gros, a rectului, boala Hodgkin etc. lign al testiculelor, cancerul ovarian, a vezicii urinare, cancerul plat al capului, gtului,
cancerul endometrial, de asemenea n limfoame.
 694 D. A. HARCHEVICI
Preparatul posed toxicitate exprimat. Deregleaz canaliculele renale, poate pro
FARMACOLOGIE
- 095
Analogii metabolici acioneaz la diferite etape ale sintezei acizilor nucleici. Astfel,
voca hipoacuzie, grea, vom, leucopenie, trombocitopenie, dereglri din partea siste mecanismul efectului antiblastic al metotrexatului const n faptul c el inhib
mului nervos central i cardiovascular; sunt posibile reacii alergice. dihidrofolatreductaza i timidilsintetaza. Aceasta oprim sinteza purinelor i timidinei,
La aceast grup de asemenea se refer carboplatina i alte preparate din ceea ce conduce la inhibiia sintezei n ADN. Mercaptopurina mpiedic, posibil, inclu
platin. derea purinelor n nucleotide. Se presupune c ftoruraci Iul deregleaz sinteza nucleoti-
n ultimii ani, pentru stimularea hematopoiezei sunt utilizate citokinele - factorul colo- delor sau timidinei i incorporarea lor n ADN. Conform unor date 5 - ftoruraci-
niestimulant granulocito-macrofagal i granulocitar (filgrastim, molgramostim), de aseme
nea un ir de interleukine i eritropoietine (vezi cap. 18). Pentru prentmpinarea infeciilor

1 u 1 n celulele tumorale se transform n 5 - fluor - 2 - deoxiuridin 5 - monofosfat,
care inhib enzima timidilsintetaza.
posibile, legate de inhibarea imunitii, sunt utilizate antibioticele. Aceast tactic se aplic Metotrexatul, antagonist al acidului folie, i mercaptopurina, antagonist al purinei,
i n alte complicaii analoge, legate dc utilizarea altor remedii antiblastomatoase. se administreaz n special n leucemii le acute. Metotrexatul este eficient n patologia
In administrarea intravenoas a preparatelor se poate declana tromboflebita, cau menionat mai mult la copii, iar mercaptopurina i la aduli. Mercaptopurina i nde
zat de aciunea iritant.
osebi metotrexatul sunt utilizate cu succes n corionepiteliom uterin. Metotrexatul se
Utilizarea cloretilaminelor este adesea nsoit de grea, vom. Mai rar apare di-
mai folosete n chimioterapia asociat a unor tumori adevrate (solide), de exemplu
areea. In calitate de remedii antivomitive se utilizeaz antagonitii serotonin 5HT3- re
cancerul mamar(vezi fig. 34.1.) tabelul 34.2.
ceptori (ondansetron, tropisetron), de asemenea blocatori dopaminergici D,-receptori Tabelul 34.2
(metoclopramida, etaperazina etc.).
Indicaiile principale ale preparatelor citotoxice sintetice
Este posibil dezvoltarea amenoreei, scderea potenei. La unii bolnavi se observ
cderea prului. Grupa Preparatul Indicaiile principale
/. Preparatele alchiloase
34.2. ANTIMETABOLIII 1. Cloretilamin Ciclofosfan Leucemie (LLA, MLA, LIC),limfoame, boala
Hodgkin, cancer al glandei mamaie, al ovarelor,
Preparatele acestei grupe sunt antagonitii metaboliilor naturali. n bolile tumorale bronhiilor
se folosesc n special urmtoarele substane (vezi structurile). 2. Etilendiaminele Tio fos faini d Cancer al vezicii urinare
Antagonitii acidului folie: 3. Nitrozoureile Carmustin Tumorile creerului, mielom multiplu, limfoame
Metotrexat (ametopterina)
4. Derivaii acidului Lomustin Limfom, tumori al creierului
A ntagonitii purinei: metansul fonic
Mercaptopurina (leupurina, purinetol)
5. Preparatele platinei Mielosan Leucemie (MLC)
Antagonitii pirimidinei
F toru racii (tluoru racii) 6. Triazinele i hidrazinele Cisplatin Cancer al testiculelor, vezicii urinare, ovarelor,
Ftorafur (tegafur) cancer al regiunii capului i a gtului
Citarabin (citozar) Carboplatin Cancerul testiculelor
Fludarabina fosfat (fludar)
Dacarbazin Melanom i boala Hodgkin
Antimetaboliii chimici se aseamn doar cu metaboliii naturali, ns nu sunt iden
tici. n legtur cu aceasta are loc sinteza acizilor nucleici:1 II Antimetabolii
1 . Antagonitii acidului Metotrexat Leucemie (LLA, MLA), limfom, tumori n
Aceasta se reflect negativ asupra proceselor de proliferare a celulelor tumorale i
folie regiunea capului i gtului, cancer al glandei
duce la pieirea lor.
mamare i bronhiilor
Leucemie (LLA, MLA, MLC)
1
Componena de baz a acizilor nucleici: 2. Antagonitii purinei Mercapto-
RNA DNA purin
Baze purinice f Adenin [Adenin Cancerul intestinului gros, glandei mamare,
3. Antagonitii pirimidinei Ftoruracil
1[Guanin [Guanin stomacului, tumori n regiunea capului i gtului
Baze pirimidinice f Citozin fCitozin
(Uracil Ti min Citarabin Leucemie (MLA)
Acid fosfor ic J>-metilcitozin
D-riboz Acid fosfor ic Not:1 LLA - leucemia limfoblastic acut; LMA - leucemia mielogen acut;
D-dezoxiriboz LLC - leucemia limfoblastic cronic; LMC - leucemia mielogen cronic
696 D. A. HARCHEYICI FARMACOLOGIE 697
Ameliorarea strii generale i a tabloului hematologic n tratamentul leucemii lor limfoepiteliom, reticulosarcom, melanom. Preparatul se introduce intravenos. Afar de
acute se instaleaz treptat. Perioada de remisiune dureaz cteva luni. aceasta, n ulceraia tumorilor situate superficial olivomicina se utilizeaz i local sub
Preparatele se administreaz, de obicei, intern. Metotrexatul se livreaz i pentru form de unguente.
administrarea parenteral. Antiestrogeni Cancerul glandei mamare
Metotrexatul se excret pe cale renal n stare neschimbat. O parte din preparat se Androgeni
reine n organism un timp foarte ndelungat (luni). Mercaptopurina se supune n ficat Cancerul ovarian
Estrogen i
transformrilor chimice i n urin se deceleaz metabolitii ei. Prile negative ale ac Antrandrogeni Cancerul prostatei
iunii preparatelor se manifest n inhibiia hematopoiezei, grea, vom. Unii bolnavi Cophamin Cancer cutanat
prezint afeciuni hepatice. Metotrexatul lezeaz mucoasa tractului gastrointestinal. r Dactinomicin
Seminoma
Fluoruracilul, analogul pirimidinei, se deosebete n mod esenial de me-
totrexat i mercaptopurin dup spectrul aciunii antitumorale. Dac cele din urm sunt Teratoblastoma testicular
eficiente n special n leucemia acut, adic n hemoblastoze, ftoruracilul se utilizeaz n Corioepitelioma uterin Olivomicin
tumorile adevrate. El se administreaz n cancerul stomacului, pancreasului, intestinu Tumora Wilms S Bleomicin
lui gros, cancerul mamar. Ftoruracilul genereaz la unii pacieni regresiunea temporar
Tumori tonzilare Rubomicin
a tumorilor.
Preparatul se administreaz intravenos deoarece din tractul gastrointestinal se ab Vinblastin Reticulosarcom
soarbe greu. In ficat el se supune transformrilor chimice. Mctaboliii formai se elimin Sarcoame osteogene -Carminomicin
prin rinichi.
Sracoma esuturilor moi Doxorubicin
Toxicitatea preparatului este mare. Din efectele secundare mai serioase menionm
inhibiia hematopoiezei i ulceraiile tractului gastrointestinal (stomatita, enterita). Apar Vineri st in Limfosarcom
de asemenea inapeten, grea, vom, diaree. Se observ alopecie, lezarea unghiilor, Limfogranolom atoz runeomicma
dermatite. Limfoleucoz cronic
In legtur cu faptul c ftoruracilul se administreaz numai i/v, pentru administra
rea enteral s-a propus capecitabinul (xeloda). Acesta este un promedicament din Corticosteroizi Leucemia acut a copiilor
care n esutul tumoral se elimin 5-ftorouracil sub influena timidinfosforilazei. Fig. 34.2. Spectrul chimioterapie de aciune al unui ir de remedii din
Proprieti asemntoare manifest i f t o r a f u r u 1, derivat al pirimidinei, grupul antibioticelor, alcaloizilor i preparatelor hormonale n afeciunile tumoralc
mai puin toxic dect ftoruracilul. Se folosete n cancerul mamar, gastric i de intestin Antibioticele din grupa antraciclinelor doxorubicina clorhidrat (este
gros. produs de Streptomyces peuceticus vareaesius) i carminomicina (produs
La antimetabolii se refer i tioguanina i citarabina (citozin- apa- de Actinomaclura canninatct sp. nov.), atrag atenia prin eficacitatea lor n sarcoamele
binozid), care sunt utilizate n leucemia mielogen acut i limfoblastic. Antagonistul de provenien mezenchimal. Astfel, doxorubicina (adriamicina) se utilizeaz n tra
pirimidinei flutarabina fosfat (fludara) n general se utilizeaz n leucoza limfocitar a tamentul sarcoamelor osteogene, cancerul mamar i n alte boli tumorale. Din efectele
celulelor - cronic i limfoamelor non Hodgkine cu grad mic de malignizare. secundare, provocate de aceste antibiotice, menionm greaa, voma, aciunea cardio-
toxic, inhibiia hematopoiezei. La antibioticele cu aciune antitumoral se refer de
34.3. ANTIBIOTICELE CU ACTIVITATE ANTITUMORAL asemenea bluneomicina (streptonigrina), mitomicina C
Rubomicin, antibiotic activ ntr-un ir de tumori, este produs de Actinomy
Un ir de antibiotice, pe lng activitatea antibacterian, au proprieti citotoxice ces coeruleorubidns . Se utilizeaz sub form de clorhidrat. Dup structura chimic este
marcate, condiionate de inhibiia sintezei i funciei acizilor nucleici. La ele se refer asemntor cu doxorubicina. Rubomicin clorhidrat (rubidomicin, daunomicin, dau-
dactinomicina (actinomicina D), produs de unele specii de Streptomyces. norubicin) provoac remisii n corionepiteliomul uterin, leucemia acut, reticolosar-
Dactinomicina se utilizeaz n corionepiteliomul uterin, tumoarea lui Wilms la co com. Preparatul se administreaz intravenos.
pii, limfogranulomatoza (fig. 34.2.). Preparatul se administreaz intravenos i n cavit Utilizarea antibioticelor menionate este nsoit de inapeten, stomatit, grea,
vom, diaree. Este posibil lezarea mucoasei de fungii Candida. Se inhib hemato-
ile corpului (dac n ele este exsudat).
poieza. E frecvent alopecia. Manifest i proprieti iritante. Se vor lua n considerare
Aciune antiblastomatoas are i antibioticul o 1 i v o m i c i n a, produs de Acti
i proprietile imunosupresive.
nomyces olivoreticuli. In terapeutic se folosete sarea ei sodic. Preparatul provoac o
Antibioticul bleomicin (blenoxan), produs de Streptomyces verticellus, i
oarecare ameliorare n tumorile testiculare - seminom, cancer embrionar, teratoblastom,
bleomicetina, analogul ei, sunt active n cancerul mucoasei cavitii bucale, laringelui,
 I

698 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - - 699

limfogranulomatoz, n chimioterapia asociat a tumorilor maligne testiculare i ntr-un 34.4. REMEDIILE MEDICAMENTOASE DE PROVENIEN VEGETAL
ir de alte boli canceroase. Utilizarea bleomicinei este limitat de aciunea sa toxic asu CU ACTIVITATE ANTITUMORAL
pra plmnilor, provoac leziuni cutanate, fenomene dispeptice. Asupra hematopoiezei
bleomicina acioneaz slab. O activitate antimitotic pronunat manifest colcamina, alcaloid din brndua
Ctre antibioticele cu aciune antitumoral se refer i bruneomicina (ru- Colchicum speciosum Stev. i brndua-de-toamn ( Colchicum autumnale L.).
focromomicina, streptonigrin), m i t o m i c i n a. Colcamina (demecolcina,omaina) se aplic local n unguente n cancerul
Structura chimic a unor antibiotice cu activitate antitumoral pielii (fr metastaze). Celulele maligne pier, iar celule epiteliale normale practic nu se
H .C .CH, c CH, lezeaz. ns pe parcursul tratamentului poate aprea efectul iritant (hiperemie, durere,
CH, CH CH3 tumefacie), ceea ce impune ntreruperi n tratament. Dup detaarea maselor necrotice

CH
CH,- N CH o CH, NI
I
N o- 7CO CH- -N rana se cicatrizeaz cu un bun efect cosmetic.

c. CH, CH CH,
I
CH -CH, I
CH,
n caz de aciune resorbtiv colcamina inhib puternic hematopoieza, provoac di

ri
aree, cderea prului.
N-
-K2 Vinblastina i vincristina, alcaloizi din Vinca rosea L, de asemenea
manifest activitate antitumoral. Ele exercit aciune antimitotic i blocheaz, ca i
colcamina, mitoza n stadiul de fus (metafaz).

Structurile chimice ale unor substane biogene cu activitate antitumoral

Vinblastina (rozevina) se recomand n formele generalizate de limfogra

nulomatoz i n corionepiteliom. Vinblastina, ca i vincristina, se folosete pe larg n
chimioterapia asociat a bolilor tumorale. Preparatul se introduce intravenos.
Influena toxic a vinblastinei se manifest prin inhibiia hematopoiezei, fenomene
dispeptice, dureri abdominale. Preparatul manifest aciune iritant pronunat i poate
fi cauza flebitelor.
O OH V i n c r i s t i n a, al doilea alcaloid din Vinca, se utilizeaz n terapia complex
a leucemiei acute i a altor hemoblastoze i tumori adevrate. Preparatul se introduce
. HC1 intravenos.
Aciunea toxic a vincristinei se manifest n mod diferit. Inhibnd nensemnat
OCH OH O CH CH, cI c
I
C CH,
hematopoieza, ea poate provoca afeciuni neurologice (ataxie, dereglarea transmisiei
neuromusculare, neuralgii, pareze), renale (poliurie, dizurie) etc.
H H Din preparatele de provenien vegetal face parte i p o d o f i 1 i n a (un ames
-o- tec de substane din rdcinile de Podophyllum peltatum L.). Este unul din remediile
Rubomicin hidroclorur utilizate local n papilomatoza laringelui i vezicii urinare. n prezent se folosesc epipo-
700 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 701
dofilotoxinele, compui semisintetici ai podofilinei. Din aceast grup fac parte teni- In cancerul de corp uterin (endometriu) se utilizeaz gestagenii (m e d r o x i-
p o z i d a (vumon) i etopozida (vepezida). Etopozida s-a dovedit a fi eficient progesteron acetat), care pot conduce la regresiunea tumorii la un numr
n tratamentul cancerului microcelular pulmonar, tumoarea Ewing, iar tenipozida n he- considerabil de bolnave.
moblastoze. Terapia cu hormoni sexuali se asociaz cu metode de tratament chirurugical i ra
La preparatele de provenien vegetal se refer de asemenea alcaloizii copacului dioterapie.
de tia ( Taxus brevifolia, Taxus baccata), taxanele (taxol etc.), care posed aciune anti- Activitate antitumoral posed i agonitii sintetici ai hormonilor, care secret hor
mitotic. Se utilizeaz n cancerul mamar, ovarian, al plmnilor i tumori epiteliale ale moni gonadotropi. La acetia se refer leiprozelinul (leiprolid) i goze-
capului i gtului. r e 1 i n u 1 etc. La administrarea sistematic (sau sub form de preparate depo) ele
micoreaz secreia hormonilor gonadotropi ai lobului anterior al hipofizei (hormonul
34.5. PREPARATELE HORMONALE I ANTAGONITII LOR UTILIZAI foliculostimulant i luteinizant). Se utilizeaz n cancerul prostatei.
N BOLILE TUMORALE n ce privete glucocorticoizii i preparatele corticotropinei, ele se folosesc n spe
cial n terapia complex a leucemiilor acute la copii, precum i limfogranulomatoz,
Din preparatele hormonale1 n tratamentul tumorilor se utilizeaz n special urm limfoleucemie cronic, limfosarcom.
toarele grupe de substane: Prezint interes crearea antagonitilor hormonilor. Din aceast grup fac parte
androgenii : testosteronul propionat, testenatul etc. substanele antiestrogene. Ele se cupleaz n mod specific cu receptorii estrogenici ai
tumorii glandei mamare i blocheaz influena stimulant a estrogenilor endogeni asu
estrogenii : sineslrolul, fosfestrolul, etinilestradiolul etc.
pra creterii ei. Cu ct mai muli receptori sunt n tumoare, cu att rezultatul este mai
corticosteroiziv. prednizolonul, dexametazonul, triamcinolonul.
favorabil.
Dup mecanismul de aciune asupra tumorilor hormonodependente, preparatele
hormonale se deosebesc substanial de preparatele citostatice analizate. Astfel, n pri
vina hormonilor sexuali exist prerea c sub influena lor celulele tumorale nu mor. Structura chimic a unor antagoniti hormonali i inhibitori ai fermenilor
Principiul lor fundamental de aciune const, probabil, n inhibarea multiplicrii celu
lelor i nlesnirea diferenierii lor. ntr-o oarecare msur are loc i restabilirea reglrii Antiestrogen Antiandrogen
hormonale a funciilor celulelor.
Androgenii se utilizeaz n cancerul mamar. Se administreaz femeilor cu ciclul
menstrual pstrat i n cazul cnd menopauza nu depete 5 ani. Rolul pozitiv al an-
drogenilor n cancerul mamar const n oprimarea sintezei estrogenilor. Utilizarea unor
doze mari de androgeni poate provoca virilism (ngroarea vocii, creterea prului pe
fa i corp), vertij, grea i alte efecte nedorite.
n cancerul mamar al femeilor n menopauz peste 5 ani se utilizeaz estrogenii.
Probabil c la asemenea bolnave estrogenii inhib producerea de hormoni gonadotropi
Unul din preparatele antiestrogene este tamoxifenul cifrat (nolvadex)
hipofizari, care stimuleaz indirect proliferarea celulelor tumorale.
o substan sintetic cu structur nesteroid. Este eficient la administrarea peroral. n
Estrogenii i-au gsit aplicaie larg i n cancerul de prostat. i n acest caz apare
organism se metabolizeaz intens. Unul din metaboliii si l depete dup actmtatea
necesitatea de a oprima sinteza hormonilor naturali, a androgenilor. Un preparat eficient
antiestrogen. Produsele transformrii tamoxifenului se elimin aproape exclusiv prin
n cancerul de prostat este fosfestrolul (convan), sarea sodic a etilului difosforic
intestin.
al dietilstilbestroluiui. S-a expus prerea c fosfestrolul sub influena fosfatazei acide a
Preparatul se utilizeaz n tumorile estrogen dependente ale snului, n special la
celulelor tumorale se scindeaz degajnd dietilstilbestrol, estrogen activ.
femeile n menopauz. Dozele terapeutice de tamoxifen sunt suportate relativ bine. Poa
Fosfestrolul se deosebete printr-o aciune mai rapid i o toxicitate mai mic dect
te provoca diverse efecte adverse. Cele mai tipice sunt hemoragiile vaginale, hiperemia
dietilstilbestrolul. Fosfestrolul se introduce intravenos i intern. El poate provoca vom,
pielii cu senzaia de cldur, grea, vom. Au fost descrise cazuri sporadice de derma-
grea, prurit, fenomene hemoragice, feminism.
tite, trombocitopenie, leucopenie etc.
Utilizarea fosfestrolului i altor estrogeni n cancerul de prostat conduce la ame
Una din posibilitile de micorare a efectului stimulant al estrogenilor asupra
liorarea strii bolnavului. Peste 1-2 ani de la debutul tratamentului celulele tumorale i
creterii unor tumori se determin la inhibarea biosintezei acestor hormoni cu ajutorul
pierd sensibilitatea la preparatele administrate.
inhibitorilor aromatazei. n perioada postmenopauzal estrogenii se formeaz din an
drogenii sintetizai n stratul cortical al suprarenalelor i alte esuturi. Acest proces este
Detaliat despre preparatele hormonale vezi cap. 20.
702 D. A. HARCHEVICI
reglat preponderent de fermentul aromataza. Inhibarea ei reduce formarea de estrogeni
i reine dezvoltarea t>- norilor estrogendepedente. Ctre preparatele, care acioneaz
dup acest principiu, se refer 1 e t r o z o 1 u 1 (femara), un compus nesteroidian
(derivat de triazol) care selectiv inhib aromataza. Asupra sintezei glucocorticoizilor
nu acioneaz. Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Preparatul se utilizeaz n
cancerul mamar, n perioada postmenopauzal.
Din reaciile adverse se pot manifesta dureri de cap, vertij, reacii dispeptice, erupii
cutanate, creterea masei corporale, eliminri vaginale sanguinolente, slbiciune gene
ral etc.
Sunt un ir de preparate de acest tip, de exemplu aminoglutetimidul (un
inhibitor neselectiv ai aromatazei; deregleaz de asemenea sinteza mineralo- i gluco
corticoizilor), anastrozolul (un inhibitor neselectiv nesteroidian al aromatazei).
Sunt sintetizate i remedii cu aciune antiandrogenic. Unul din blocanii recep
torilor androgeniei este f 1 u t a m i d a (flucin). Dup structura chimic se refer la
derivaii fenilpropanamidei, adic compus nesteroidian. Mecanismul de aciune este
legat de inhibiia transportului i (sau) legarea dihidrotestosteronului n nucleul celular
al organului - int (glanda prostatei). Aceasta reine creterea tumorilor prostatei.
Preparatul se administreaz intern, rapid i bine se absoarbe din tubul digestiv.
Activ se metabolizeaz n ficat. T ~ 5-6 ore. Flutamida i metaboiii ei se elimin prin
rinichi. Utilizarea de baz - cancerul prostatei. Preparatul posed eficacitate nalt i la
majoritatea bolnavilor d o remisiune ndelungat. Se suport bine. n administrarea de
lung durat sunt posibile ginecomastia, dureri n glandele mamaie. Libidoul i potena
sexual de obicei nu sufer schimbri. Cu precauie trebuie de administrat preparatul
pacienilor cu patologii ale sistemului cardiovascular (se pot dezvolta edeme). Uneori se
determin hipersensibilitatea la flutamid, ceea ce limiteaz utilizarea lui.
Din aceast grup de preparate se refer i compusul steroid ian ciproteron
a c e t a t (androcur) (vezi cap. 20.6. 1 .).
34.6. ENZUYIE EFICIENTE N TRATAMENTUL BOLILOR TUMORALE
S-a stabilit c unele celule tumorale nu sintetizeaz L-asparagina, necesar n sin
teza ADN-ului i ARN-ului. De aici a aprut posibilitatea de a limita n mod artificial
ptrunderea acestui aminoacid n tumoare. Aceasta se realizeaz prin administrarea en-
zimei L- asparaginaza, utilizat n tratamentul leucemiei limfoblastice acute. Remisiu-
nea se prelungete cteva luni. Din efectele secundare s-au marcat afeciuni hepatice,
inhibiia sintezei fibrinogenului, reacii alergice.
34.7. CITOK1NELE
Un ir de citokine se utilizeaz pentru tratamentul tumorilor. Un preparat eficient
din grupa citokinelor este interferonul, ce posed aciune imunostimulant, antiprolife-
rativ i antiviral.
In practica medical n terapia complex a tumorilor se folosete a - interfe
ronul uman recombinat. El activeaz macrofagii, limfocitele - T i celu-
.
FARMACOLOGIE . .....
lele - killed. Are aciune favorabil asupra unor boli canceroase (leucemia mieloid
cronic, sarcomul Capoi etc.). Preparatul se administreaz parenteral. Din reacile
703
adverse se observ febr, cefalee, mialgii, artralgii, reacii dispeptice, disfuncia
sistemului nervos central, nefrit etc.
Alt preparat cu aciune antitumoral este inter leuchina-2 (proleuchina). El
stimuleaz proliferarea i diferenierea celulelor T - helper i T - citotoxice. Activeaz
de asemenea macrofagii, stimuleaz proliferarea limfocitelor - i intensific activita
tea celulelor-killer. Preparatul se obine pe calea ingineriei genetice. Se administreaz
parenteral. Reaciile adverse sunt accentuate (hipotensiune, edem pulmonar, are aciune
nefrotoxic, aciune nefavorabil asupra SNC, reacii alergice).
Dup cum s-a menionat, factorii coloniestimulatori (vezi cap. 18), fiind citokine,
se folosesc n cazul inhibrii hematopoiezei, provocat de preparatele antiblastomice.
34.8. ANTICORPII MONOCLONALI
Din aceste preparate face parte trastuzumabul (gherceptin). Antigenele
lui sunt HER2-receptorii celulelor tumorale ale glandei mamare. Hiperexpresia acestor
preparate, ce se depisteaz la 20-30 bolnavi, conduce la proliferarea i transformarea
tumoral a celulelor. Aciunea antitumoral a trastuzumabului este legat de inhibarea
HER -receptorilor ce induc efect citotoxic.
Se administreaz trastuzumab n cancer al glandei mamare cu metastaze n hiper
expresia HER2-receptorilor.
Aciunea altui preparat din grupa aceasta - rituximab (mabtcra) etc - , este ndrep
tat spre alt int. El acioneaz mpreun cu antigenul CD20 localizat pe membrana
celulelor B-limfocitare, ceea ce stabilete indicaiile acestui preparat.
Au fost permise pentru aplicare si alte preparate antiblastomoa.se din grupa anticor
pilor monoclonali (panorex, milotard, campat . a.).
Anticorpii monoclonali se obin prin metoda ingineriei genetice. Se administreaz
aceste preparate prin infuzie i/v. Este rezonabil de a le combina cu alte preparate anti-
blastomoase.
Reaciile adverse apar la majoritatea pacienilor. Caracterul lor este foarte diferit:
e posibil tremor, grea, vom, dermatit, dureri de cap, edeme, hipotensiune, bronho-
spasm, tu, limfopenie, leucopenie. Trastuzumabul poate provoca cardiomiopatii.
Un loc aparte ocup bevacizumabul (avastin), un preparat al anticorpilor
monoclonali, care inhib factorul de cretere a endoteliului vaselor. Ca rezultat, are loc
reprimarea creterii vaselor noi (angiogeneza) n tumoare, ceea ce tulbura oxigenarea
ei i aprovizionarea cu substane nutritive. Drept rezultat - creterea tumorii ncetine
te. Preparatul este recomandat pentru tratamentul complex al cancerului colorectal n
combinare cu alte preparate antitumorale (cu fluoruracil . a.). Bevacizumabul se admi
nistreaz intravenos. Poate provoca diferite efecte adverse (lezarea pereilor intestinului
gros, hemoragie, ncetenirea regenerrii plgilor, afeciuni ale rinichilor, hipertensiune,
tromboflebite etc.).
704 D. A. HARCHEVICI
Preparate antitumorale
RECEPTURA GENERALA1
Doza terapeutic medie
Denumirea pentru matur; calea de Forma de livrare A. INTRODUCERE N RECEPTURA GENERAL
administrare
Embichin - Intravenos, n cavitile Fiole a cte 0,0 1 g (se dizolv ex FORME MEDICAMENTOASE, SUBSTANE, REMEDII,
Embichinum serioase 0,4 mg/kg tempore)
PREPARATE
Sarcolizin - Intern i intravenos 0,04- Comprimate a cte 0,01 g; flacoane
Sarcolysinum 0,05g (o dat n sptmn), ce conin 0,02g i 0,04g de preparat
n caviti 0,04-0, 1 g (o dat (se dizolv nainte de utilizare) Receptura general este compartimentul farmacologiei care studiaz
n sptmn) regulile de prescriere a formelor medicamentoase n reete.
Ciclofosfan - Intern, intravenos i Comprimate drajefiate a cte 0,05g, Formele medicamentoase sunt formele convenabile ale remediilor me
Cyclophosphanum intramuscular 0,2-0,4g fiole a cte 0,l-0,2g de preparat (se dicamentoase pentru utilizarea practic, n scopul obinerii efectului terapeutic sau pro
dizolv nainte de utilizare) filactic scontat. Dup consisten, formele medicamentoase se mpart n lichide (soluii,
Clorbutin - Intern 0,002 - 0,0 lg Comprimate a cte 0,002 - 0,005g mucilagii, emulsii, suspensii, infuzii, decocturi, tincturi, extracte, mixturi, linimente),
Chlorbutinum moi (unguente, paste, supozitoare, emplastre) i solide (comprimate, drajeuri, pulberi).
Tiofosfamid - Intravenos, intramuscular, Flacoane ce conin 0,01 i 0,02g de Una i aceeai substan medicamentoas poate fi administrat sub diverse forme medi
Thiophosphamidum intraarterial 0,0 15g peste o preparat sub form de pulbere i camentoase (de exemplu, sub form de soluie, unguent, comprimate etc.).
zi; n cavitate 0,02-0,04g 1-2 pastile (se dizolv nainte de Remediul medicamentos (medicamentul) conine una sau cteva
ori pe sptmn utilizare)
substane medicamentoase, folosite pentru tratarea sau profilaxia diferitelor boli i stri
Mielosan - Intern 0,002g Comprimate a cte 0,002 g patologice. Substana medicamentoas se numete compusul chimic pur,
Myelosanum
utilizat n calitate de remediu medicamentos. Remediul medicamentos, prezentat sub o
Cisplatin - Intravenos 0,02g-0,03g la 1 Fiole ce conin 0,01 g de substan anumit form medicamentoas (farmaceutic), se numete preparat medica
Cisplat ine m2 suprafa corp uscat mentos.
Lomustin - Intern 0,l-0,13g 1 m2 Comprimate i capsule a cte 0,04 g
Lomustin suprafa corp Exemplu:
Metotrexat - Intern, intramuscular i Comprimate drajefiate a cte 0,0025 Raunatina - remediu medicamentos (pulbere, care conine alcaloizii plantei ra-
Methotrexate intravenos. Cte 0,03g de 2 g; fiole ce conin 0,005; 0,05 i 0,1 uwolfia).
g de preparat (se dizolv nainte de Reserpina - substan medicamentoas (alcaloid al plantei rauwolfia).
folosire)
Comprimate cu raunatin - preparat medicamentos.
ori n sptmn, 0,05 o dat 0,005g; 0,5-0, 1 g de preparat (se Terminologia menionat este destul de convenional, n special, dac remediul
la 5 zile. dizolv nainte de utilizare) medicamentos const dintr-o singur substan medicamentoas, atunci noiunile coin
Mercaptopurin - Intern 0,01 - 0,00125g/kg. Comprimate a cte 0,05 g cid. Astfel, dac alcaloidul reserpina se folosete ca compus pur, atunci el poate fi numit
Mercaptopurinum att substan medicamentoas, ct i remediu medicamentos.
Ftoruracil - Intravenos (lent) 0,01- Fiole a cte 5 mi - 5% soluie Substanele medicamentoase se obin prin sintez chimic sau din materia prim
Phthor uracilum 0,0 15 g/kg. medicamentoas prin metode speciale.
Ftorafur - Intravenos, intern 0,04g Fiole a cte 0,4g n 10ml; capsule n calitate de materie prim medicamentoas se folosesc pri
Phthorafurum gelatinoase a cte 0,4 g ale plantelor sau organele animalelor, produsele de provenien mineral, bacterian sau
fungic.
Dactinomicin - Intravenos 0,000005- Soluia n reopoliglucin pentru
Dactinomycinum 0,00001 g/kg injecii, cte lml, ce conin 0,0005g Iniial se utilizau preparatele pregtite din materia prim medicamentoas prin pre
de preparat lucrare simpl, de obicei prin uscare i mrunire (ele se numeau preparate simple).
Ulterior s-a recurs la prelucrarea mai complicat a materiei prime medicamentoase n
Tamoxifen - Intern 0,02-0,04g Comprimate a cte 0,01; 0,02; 0,04g scopul extragerii substanelor active i. curirea parial de impuriti (substane de ba-
Tamoxifenum
Flutamid - Intern 0,2 5g Comprimate a cte 0,25g
Flutamide 1
Acest capitol a fost scris n baza materialului didactic Receptura medical (1982, ediia 3).
D. A. Harchevici, V. V. Maischii i V.C. Muratov.
706 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 707
last). Preparatele astfel obinute se numesc compuse sau g a 1 e n i c e1. Din ele fac par Pharmacopeea Londinensis (1618, or. London)
te fineturile i extractele. ns impuritile coninute n preparatele galenice (colorani, Codex medicamentarius seu pharmacopeia Parisieus (1639, or. Paris)
proteine, mucilagii), pot diminua aciunea preparatelor medicamentoase i mpiedic Pharmacopeea Rossica (1778, or. Petropili)
utilizarea lor parenteral. Din aceast cauz industria chimico-farmaceutic pe lng United states Pharmacopeea (1820, New York)
preparatele galenice produce i preparate mai purificate, care nu conin practic substane
de balast i, deci, valabile pentru administrarea parenteral. Asemenea preparate, spre Farmacopeile naionale aprute n limba latin
deosebire de cele galenice, se numesc neogalenice (de exemplu, adonizida, Farmacopeea de stat. Pharmacopeea Rossica (Petropoli): Prima ediie- 1778 (re
lantozida etc.). Ele conin complexul de substane chimice care determin activitatea editat n 1782); ediia a doua - 1798 (reeditat n 1799; n 1802 a fost tradus n limba
biologic a materiei prime i a preparatelor obinute din ea. nis).
Datorit dezvoltrii chimiei a devenit posibil extragerea compuilor biologic activi
puri, coninui n mai multe plante, i trecerea la sinteza lor. Prin modificarea structurii Farmacopei departamentale
chimice a substanelor naturale s-au obinut remedii medicamentoase eficiente noi. S-au
sintetizat compui care difer dup structura chimic de cei coninui n plant, ns cu Militar. Pharmacopeea Castrensis Rossica (Petropoli): Prima ediie - 1765; a
proprieti farmacologice similare. De exemplu: analogii sintetici ai morfinei, un alcalo- doua ediie - 1779.
id al opiului, sunt remediile analgezice promedolul, fentanilul, pentazocina etc. Maritim. Pharmacopeea navalis Rossica (Petropoli 1783). -
Spitaliceasc. Pharmacopeea Sive index medicamentonmi atque fonnularum
FARMACOPEEA DE STAT I NOMENCLATURA medicarum in usuni institutorum piorum, quorum res gerit magistratus curis publicus
REMEDIILOR MEDICAMENTOASE providens petropolitanus (Fannacopeea pentru instituiile medicale municipale) (Petro
poli, 1808).
n scopul unificrii pregtirii preparatelor medicamentoase i stabilirii unor metode Farmacopeea pentru sraci. Pharmacopeia in usum nosocomii pau-
unice obligatorii de determinare a calitii (activitii) lor, nc de demult au nceput a perum petropilitani iussu augustissimea imperatricis matris Mariae Feodorrownae con-
se ntocmi ediii speciale, numite fartnacopei (de la grec. pharmacon - medicament i scripta Ptropoli (Farmacopeea pentru uz n spitalul pentru sraci din Petersburg, 1 807).
poeio - fac). Primele cri de acest gen au aprut la arabi n sec. IX. n 869 apur Ibn Farmacopeea curii. Dispensatorium Aulicum (St.Pb.): Prima ediie - 1825.
Sahl a scris prima farmacopee - Kitab al akrabedin ulkabir (Farmacopeea mare). n codex medicamentarius in usum, pharmacopolii Aulae imperialis (Petropoli); ediia a
secolul unntor a aprut a doua carte Cartea de baz despre proprietile veritabile ale
medicamentelor (Kitab al - abniia an - hakaiik al - adviia). Ea a fost scris n anii

doua 1 842.
967 - 976 de Abu Mansur Muvaffac binni Aii al Hirari. n literatura medical aceast Farmacopei naionale aprute n limba rus
carte este cunoscut ca Farmacopeea a lui Abu Mansur.
n Europa prima farmacopee a fost editat n sec. X V n Italia. Farmacopei de stat
La nceput farmacopeile se numeau dispensatorii (de la lat. dispense - a cntri, a () (St. Pb): prima ediie - 1 866; a doua ediie - 1871;
diviza). Tennenul farmacopeea a fost introdus la mijlocul secolului XVI (prima dat
a treia ediie - 1880; a patra ediie - 1891; a cincia ediie - 1902 (reeditat n 1906); a
n Frana). n Rusia prima Farmacopee civil de Stat (Pharmacopeea Rossica) a fost
asea ediie - 1910.
editat n limba latin n 1778. n limba rus farmacopeea a fost editat n 1866. Afar
(M). a aptea ediie - 1925 (reeditat i
de Farmacopeea de Stat mai existau farmacopei departamentale. Prima farmacopee so
vietic (ed. VII) a vzut lumina tiparului n 1925. n prezent este n vigoare ediia a X-ea
tirajat suplimentar n 1929, 1930, 1934, 1937, 1942), a opta ediie 1946; a noua
ediie - 1961; a zecea ediie - 1968.
Farmacopeei de Stat a URSS (1968).
Mai jos se enumer farmacopeile naionale i datele apariiei lor.
Farmacopei departamentale
Primele farmacopei
Fannacopeea lui apur Ibn Sahl (869, or. Bagdad) Militar. (); prima ediie - 1 866; a doua
Nuovo Receptario Composito (1498, or. Florence)
ediie 1896; a treia ediie 1913.
Dispensatorium farmacopolarum (V. Cordus; 1 546, or. Nuremberg) Maritim. () 1 869.
Spitaliceasc. (.). 1885.
Denumite dup numele medicului roman Claudiu Galen (sec. II .e.n.).
. Farmacopeea pentru cluz a medicilor asupra celor
 708 D. A. HARCHEVICI
sraci n serviciul la departamentul comitetului medicofilantropic al Societii umanita
re imperiale (St. Pb.): prima ediie - 1829; a doua ediie 1845, a treia ediie - 1860.
Farmacopeea curii. (). (St. Pb.): a treia dardul i prelucrarea statistic a datelor obinute.
ediie 1874.
Farmacopeea reprezint un cod de standarde i normative pentru determinarea ca
litii remediilor medicamentoase. In baza normativelor, acceptate de farmacopeele na
ionale, se realizeaz controlul producerii i utilizrii preparatelor n ara respectiv. n
farmacopee se menioneaz parametrii fiecrei forme farmaceutice, proprietile fizice
i chimice ale substanelor i preparatelor medicamentoase, se indic metodele fizico
chimice, chimice, farmacologice i biologice de determinare a calitii, listele sub
stanelor toxice i cu aciune drastic (tabelele A i B), tabelele dozelor unimomentane
i nictimerale pentru aduli i copii. Se descriu de asemenea metodele de determinare
cantitativ a substanelor medicamentoase, se aduc date despre reactivele i indicatorii
utilizai, tabelele masei atomice (greutii atomice) relative, tabelele alcoolimetrice, ta
belele picturilor etc., precum i condiiile i termenii pstrrii i eliberrii substanelor,
modurile de preparare a formelor farmaceutice, standardizarea biologic.
Farmacopeile se reediteaz periodic, n legtur cu modificarea nomenclaturii reme
diilor medicamentoase, creterea cerinelor fa de calitatea remediilor medicamentoase,
perfecionarea metodelor chimice i biologice de control a activitii preparatelor. Pe m
sura dezvoltrii farmacologiei, i a medicinii n general, s-a modificat n mod esenial i
coninutul farmacopeei. Dac cndva n farmacopei predominau remediile medicamen
toase obinute din materia vegetal, atunci n prezent rolul dominant l joac substanele
sintetice. Modificarea coninutului farmacopeei este legat de evoluia farmacologiei,
chimiei, farmaceuticii, industriei chimico-farmaceutice i medicinii practice.
Farmacopeea de Stat n ara noastr se editeaz sub auspiciile Comitetului farma-
copeic al Ministerului ocrotirii sntii al F.R.
Fannacopeea de stat are putere legislativ. Cerinele Farmacopeei sunt obligatorii
pentru toate ntreprindere i instituiile care produc sau utilizeaz remedii medicamen
toase. n ultima, a zecea ediie a Farmacopeei de stat1 (1968), i-au gsit reflectarea
cele mai noi realizri ale fannacologiei, farmaceuticii i industriei chimico-farmace
utice contemporane. Au crescut cerinele fa de calitatea formelor farmaceutice i a
preparatelor medicamentoase.
S-au introdus metode noi de cercetri calitative i cantitative ale diferitelor pre
parate. Se folosesc mai pe larg metodele fizico-chimice de analiz. Cerinele fa de
preparatele medicamentoase au fost formulate n baza ultimelor realizri ale tiinei,
lund n considerare recomandrile Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS), publicate
n Farmacopeea Internaional (Pharmacopeia Intemationalis)2 . Fannacopeea Interna
ional nu are funcii juridice. Ea e menit s contribuie la unificarea i raionalizarea
nomenclaturii, metodelor de analiz i a cerinelor naintate fa de calitatea preparate
lor medicamentoase.
1
n continuare Fannacopeea a X-ea de Stat se va not ca FX, iar a IX-ea - FIX.
2
Prima ediia a Fannacopeei Internaionale aprut n anii 1951 -1959(1951 -I volum, 1955-11
volum, 1959 - Supliment). Ediia a Il-a a vzut lumina tiparului n 1967 (tradus n limba rus n
1969), iar suplimentul - 1971 (tradus n limba nis n 1973).
FARMACOLOGIE
- 70
Modificri eseniale au fost introduse n determinarea activitii biologice a prepa
ratelor endocrine. Este obligatorie compararea activitii preparatului cercetat cu stan
Calitatea preparatelor medicamentoase produse de industrie, dar neincluse n FX,
trebuie controlat n conformitate cu monografiile respective ale FIX sau monografiile
farmacopeice provizorii (MFP).
n FX este utilizat nomenclatura chimic internaional a substanelor medica
mentoase. Ca denumire principal n FX este adoptat denumirea latin recomandat de
OMS. n conformitate cu aceast nomenclatur pe primul loc se afl, la genitiv, denu
mirea cationului, urmeaz, la nominativ, denumirea anionului, care este substantiv. De
exemplu, Magnesii sulfas - magneziu sulfat, Argenti nitras - argint nitrat, Atropini sufas
atropin sulfat, Ephedrini hydrochloridum efedrin clorhidrat.
Denumirile latine ale anionilor srurilor acizilor oxigenai se formeaz cu sufixul
as (Natrii sulfas) i is (Natrii nitris), iar n compuii fr oxigen cu sufixul ,,-idum
(Calcii chloridum).
Pentru smrile bazelor organice ale acizilor halogenai n FX se dau denumirile
internaionale hydrocloridum, hydrobromidum, hydroiodiduin, care nseamn clorhi
drat, bromhidrat, iodhidrat. Pentru oxizi se folosesc denumirile internaionale latine:
oxydum oxid, peroxydum peroxid, hydroxidum hidroxid. Pentru protoxizi se ps
treaz denumirea veche - oxydulatum. Denumirile latine i ruse ale srurilor acide se
formeaz, conform nomenclaturii chimice contemporane, cu prefixul raional hydro - n
loc de - . Numrul anionilor din sruri i compui se noteaz cu prefixul numerar - di
n loc de - .
Denumirile latine, care au fost de baz n FIX, sunt incluse n FX n calitate de
sinonime.
Denumirile botanice ale speciilor, genurilor, familiilor se dau, cu mici excepii,
dup sistematica folosit n lucrarea . Denumirea genului n termenul
botanic deplin se scrie cu majuscul, iar denumirea speciei cu minuscul.
n articolele despre vitamine se d ca principal denumirea chimic convenional
a vitaminelor, iar notarea prin litere ca sinonim.
-
n FX au fost revzute tabelele A (toxice Venena) i (cu aciune drastic - He-
roica) .
n FX se dau urmtoarele definiii pentru substanele ce se refer la cele toxice i
cu aciune drastic: Din lista A fac parte substanele medicamentoase, administrarea,
utilizarea, dozarea i pstrarea crora trebuie efectuat cu o deosebit precauie, dat
fiind nalta lor toxicitate. n acest tabel sunt incluse i substanele medicamentoase care
provoac narcomanie. n lista sunt nscrise remediile medicamentoase, administrarea,
utilizarea, dozarea i pstrarea crora trebuie s se fac cu precauie, dat fiind posibili
tatea complicaiilor n urma utilizrii lor fr control medical.
Pentru substanele toxice i cu aciune drastic se stabilesc dozele (prize) unimo
mentane i nictimerale maxime (24 ore), date n Farmacopee sub form de tabel. Aceste
doze sunt calculate pentru aduli, care au atins vrsta de 25 ani. n calculul dozelor
pentru persoanele trecute de 60 ani se ia n considerare sensibilitatea crescut la diferi-

710 - - D. A. HARCHEVICI
te grupe de remedii medicamentoase. Dozele preparatelor care inhib sistemul nervos
central (hipnoticele, neurolepticele, preparatele opioide), ct i a glicozidelor cardiace,
remediilor diuretice se micoreaz cu 50%. Dozele altor remedii toxice i cu aciune
drastic se micoreaz pn la 2/3 din cea a adultului. Dozele de antibiotice, sulfamide
i vitamine de obicei sunt aceleai pentru toate grupele de vrst peste 25 ani. n FX este
prezentat tabelul dozelor maxime i pentru copii de diferite vrste.
Pstrarea i eliberarea remediilor medicamentoase incluse n tabelele A i n far
macie i n toate instituiile medicale se face cu respectarea regulilor prevzute de
instrucie special. n farmacii substanele toxice i cu aciune drastic se pstreaz
separat de alte remedii medicamentoase, n safeuri i dulapuri, iar pe partea intern a
uilor trebuie s fie inscripii: A. Venena, sau B. Heroica. Substanele din tabelul A se
pstreaz ncuiate n permanen n safeuri sau dulapuri care dup lucru se sigeleaz. \ unele cazuri const numai din substana medicamentoas. ns poate fi nevoie i de
Dulapurile cu substane din tabelul la sfritul zilei de lucru se ncuie.
A nceput lucrul asupra FXI. Primul volum (1 ediie - Metodele generale de ana
liz, 1987) conine descrierea metodelor fizice, fizico-chimice i chimice de anali
z a substanelor medicamentoase. Se estimeaz de asemenea metodele de
analiz
a materiei vegetale i determinarea impuritilor elementelor chimice n preparatele
radiofarmaceutice. Volumul 2 (ediia 2 - Metodele generale de analiz; materia vege
tal medicamentoas, 1990) conine urmtoarele compartimente: metodele generale
de analiz; articolele generale pentru formele medicamentoase; metodele biologice
de control a calitii remediilor medicamentoase; metodele controlului
al remediilor medicamentoase; articole speciale despre materia vegetal
microbiologic
medicinal.
Volumul 3 include articolele despre substanele farmacologice concrete i formelor
lor medicamentoase.
REETA. REGULILE DE PRESCRIPIE I ELIBERARE
A REMEDIILOR MEDICAMENTOASE
Reeta este o adresare scris a medicului ctre farmacist despre eliberarea re-
mediului medicamentos pentru bolnav ntr-o anumit doz i form medicamentoas cu
indicaii despre modul de administrare. Regulile de prescriere a reetelor pentru bolna
vii ambulatori i eliberarea medicamentelor sunt reglementate prin ordinul respectiv
al
Ministerului Sntii.
Reeta se scrie dup o form special n limba latin, iar indicaiile pentm bolnav n
limba rus sau rus i naional. Reeta trebuie scris clar, cite, cu cerneal sau cu pix
pe formular special. Corecii n reet sunt inadmisibile.
Orice instituie curativ-profilactic trebuie s aib un colaborator responsabil pen
tru primirea, pstrarea, evidena i eliberarea formularelor de reet.
Instituiile curative
sunt asigurate cu formulare de reete prin organele locale ale ocrotirii sntii. Formu
larele de reet se pstreaz n safeu, dulapuri metalice sau lzi ncuiate. Evidena elibe
rrii formularelor de reet se face ntr-un registru special. Cadrele medicale pstreaz
formularele primite n dulapuri metalice sau lzi ncuiate.
n reet se indic data (ziua, luna, anul), numele, prenumele, patronimicul i vr
sta, numele, prenumele i patronimicul medicului. Apoi urmeaz adresarea ctre
farma-
T
FARMACOLOGIE -- - 711
cist Recipe: ceea ce nseamn ia:. n formular ea se scrie abreviat Rp: n continuare se
enumer substanele componente la genitiv1 i se indic cantitatea lor.
Exist prescripii prescurtate i desfurate. Prescripia prescurtat sau ofi-
cinal a remediilor medicamentoase n reet ncepe cu indicaia fonnei medicamentoa
se (Solutionis...-soluie..., Suspensionis...-suspensie..., Unguente...-unguent...etc.), apoi
urmeaz denumirea remediului medicamentos, concentraia (dac e nevoie), cantitatea.
n forma desfurat se enumer toate ingredientele preparatului medicamentos i can
o titile lor. n caz cnd prescripia const din civa componeni, atunci n primul rnd
se scrie substana principal - Basis, apoi urmeaz substane adjuvante - Adjuvans. n
j unele cazuri se prescriu substane, care amelioreaz gustul sau mirosul preparatului
medicamentos, numite corigente - Corrigens. Forma medicamentoas fannaceutic n
Constituens, substana care confer medicamentului o anumit consisten. n asemenea
caz Constituens se menioneaz dup substanele principale i adjuvante. n continuare,
prin intermediul expresiilor adoptate, se indic acea form farmaceutic care urmeaz
s fie preparat, spre exemplu M. f. unguentuin (Misce ut fiat unguentum - Amestec
pentru a obine unguent).
n prezent medicii de cele mai multe ori utilizeaz remedii medicamentoase gata,
livrate de industrie (de.ex., drajeuri, comprimate, unguente, remedii medicamentoase n
j fiole, flacoane etc.), care se scriu numai la forma prescurtat (oficinal).
Doza substanelor medicamentoase se indic n sistemul zecimal de msuri. Unita-
. tea de mas este Ig (1,0).
n dozarea medicamentelor se folosesc i msuri mai mici dect 1,0 (0,1 - un de
cigram; 0,01 - un centigram; 0,001 - un miligram; 0,0001 - un decimiligram; 0,00001
-un centimiligram; 0,000001 - un microgram). Cantitatea substanelor lichide se indic
n mililitri (ml), grame sau picturi.
Numrul de picturi se indic cu cifra roman naintea creea se scrie gtts. (abrevi
erea cuvntului guttas - picturi- la acuzativ plural), de pild gtts. V (cinci picturi).
La prescrierea remediilor medicamentoase dozate n uniti de aciune (UA),
n locul unitilor de greutate sau volum se indic numrul UA.
Uneori medicul nu indic cantitatea de Constituens (de exemplu, n supozitoare),
oferindu-i farmacistului dreptul de a lua atta, de cte are nevoie; n acest caz se
scrie q. s. (quantum satis), adic cantitatea necesar, lucru admis numai pentru sub
stanele indiferente.
n cazul cnd cteva substane medicamentoase se prescriu n una i aceeai doz,
atunci mrimea ei numeric se scrie numai o singur dat dup denumirea ultimei
substane. Pentru a indica c cantitatea menionat se refer la toate denumirile
enumerate mai sus, se folosete semnul aa, ce nseamn ana egal. Cantitile sub
stanelor medicamentoase din prescripie se indic n partea dreapt a formularului de
reet dup denumirea substanei medicamentoase (sau pe rndul urmtor).
n cazurile cnd doza maxim a substanelor toxice sau cu aciune drastic se
depete, cantitatea lor se va scrie cu litere, punnd semnul de exclamaie i sem-
Uneori la cazul acuzativ.
 712 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 713
natura, drept confirmare c doza e depit intenionat. Dac corectitudinea dozei nu Dup asemenea reete fannacia prepar sau elibereaz medicamente divizate n
e legalizat, atunci farmacistul va micora doza substanei (pn la 50% din doza prize separate. Dup prescripiile nedozate medicamentul se elibereaz n cantitate su
unimomentan maxim, indicat n Farmacopee). ficient pentru toate prizele. Farmacia l elibereaz nedivizat i bolnavul trebuie s i-l
La sfritul reetei se dau indicaii bolnavului sau personalului medical despre mpart singur n numrul prizelor indicate n signatur.
modul de ntrebuinare a medicamentului, iar n partea reetei, numit signatur (Sig n reete se admit abrevieri, ns univoce, ca s nu provoace confuzii. Cuvintele
natura), se dau indicaii concise i exhaustive despre: 1) doz (cte o pulbere, cte 1 se vor prescurta la consonant, iar dac conin dou sau trei consonante - la ultima. De
comprimat, cte o lingur de mas, cte 20 picturi etc.); 2) timpul i frecvena pri exemplu, Aqua destillata se abreviaz Aq. destill.
zelor medicamentului (de cte ori pe zi, pn sau dup mas, nainte de culcare etc.); Se permite i un ir de alte abrevieri convenionale:
3) modul de administrare a preparatului (intravenos, subcutanat, a se introduce lent
aa ana - cte
etc.). Prescriind reeta bolnavilor, medicul trebuie s o semneze i s pun parafa

Ac. Acidum - acid
personal. ampull. ampulla - fiol
Pe un formular de reet se prescrie numai un medicament, care conine sub Aq. Aqua - ap
stan toxic sau stupefiant; n restul cazurilor se pot prescrie nu mai mult de 2 but. butyrum - ulei(solid)
preparate.
comp. compositus (a. uni) - compus ()
Preparatele medicamentoase, care conin substane toxice (tabelul A) se prescriu
pe formulare de reet cu parafa instituiei curative Pentru reete i parafa perso
D. Da (Detur) - D, Elibereaz (S se dea, elibereze)
nal a medicului.
D.t.d. Da (Dentur) tales doses - Elibereaz (S se elibereze)
asemenea doze
Reetele pentru remediile medicamentoase care provoac dependen medicamen
toas (narcomanie), incluse n list special (morfin, omnopon, promedol, cocain D.S. - Da. Signa. (Detur. Signetur) - Elibereaz. Indic.
etc.) i substanele similare indiferent de forma medicamentoas se vor prescrie pe for (S se elibereze. S se indice)
mulare speciale confirmate prin parafa rotund a instituiei curative i parafa personal Dec. Decoctum - decoct
a medicului. n afar de aceasta, trebuie semnate de medicul-ef sau eful de secie al dil. dilutus - diluat
instituiei curative. Emuls. Emulsuin - emulsie
n cazul cnd starea bolnavului cere eliberarea imediat a medicamentului din far Empl. Emplastrum - empl astru
macie, pe reet sus, n stnga, se scrie Cito (Repede) sau Statim (Imediat), n acest caz Extr. Extractum - extract
medicamentul trebuie preparat i eliberat fr ntrziere. f. fiat (fiant) - s se formeze
Dac medicul prescrie medicamentul pentru sine, pe reet se scrie Pro auctore fol. - folium - frunz
Pentru autor sau Pro me Pentru mine. gtts. guttas - picturi (la acuzativ plural)
Uneori se folosesc aa termeni ca prescrieri oficinele i magistrale (preparate, forme in amp. in ampullis - n fiole
medicamentoase). Sub prescrieri oficinale1 se au n vedere cele adoptate de MSFR pen in caps. gel. n capsulis gelatinosis - n capsule gelatinoase
in caps. gel. el. in capsulis gelati-
tru preparatele medicamentoase gata, recomandate pentru utilizarea medical. Acestea
sunt pregtite de industria farmaceutic. Unele preparate oficinale se pregtesc din timp
- n capsule gelatinoase nosis elasticis
elastice
in ch. cer. in charta cerata
n farmacii sau ntreprinderi farmaceutice. Majoritatea acestor preparate sunt incluse n
- n hrtie cerat
Registrul de Stat al remediilor medicamentoase.
in ch. paraff. n charta paraffinata - n hrtie parafinat
Prescrierile magistrale2 se formeaz dup viziunea medicului. Aceste preparate se
pregtesc n fannacie nemijlocit la prezentarea reetei. in tab. n tabulettis - n comprimate
Formele farmaceutice pot fi dozate (divizate) i nedozate (nedivizate), n pri Inf. Infusum - infuzie
mul caz se menioneaz doza remediului medicamentos (i Constituens, dac e nevoie) Lin. Linimentum - liniment
pentru o priz, apoi unneaz Elibereaz asemenea doze n numr d e"-Da tales doses Liq. Liquor - lichid,
numero (D.t.d. N.). M. Misce - amestec
M.D.S. Misce. Da. Signa. (Miscea- - Amestec. Elibereaz.
tur. Detur. Signetur) Indic. (S se amestece.
S se elibereze. S se indice)
De Ia lat. - officina - farmacia.
De la lat. - magister - nvtor.
M.f. Misce ut fiat - amestec ca s se formeze
714

D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - 715
M. pil.
ml
Massa pilularum - mas pilular
- mili litru

Declinarea a 1 1 1 - a substantive care la nominativ singular au diverse
terminaii, iar la genitiv singular se termin n ,, is . De pild, se termin n :
Mucii. Mucilago - mucilagiu o - Carbo, onis (m); Mucilago, inis (f); Sapo, onis (m); Solutio, onis (f);
N. Num - n numr de os - Flos, oris (m);
Ol. Oleum - ulei or - Liquor, oris (m);
pil. pilula - pilul er - Aether, eris (m); Papaver, eris (n); Piper, eris (p);
Pulv. Pulvis - pulbere is - Dosis, is (f); Pulvis, eris (m); Adonis, idi (in);

pulver. pulveratus (a, um) - pulverulent ()
s Adeps, ipis (m);

q. s. quantum satis - ct trebuie, de ct este nevoie x - Filix, ids (f); Radix, icis (f); Nux, nucis (f); Pix, picis (f); Cortex, icis (m)
rad. radix - rdcin e - Secale, is (n)
Rp. Recipe - ia i - Sal, is (n)
Rep. Repete (Repetatur) - repet (s e repete) n - Alumen, inis (n); Semen, inis (n);
rhiz rhizoma - rizom ur - Sulfur, is (n).

S. Signa. (Signetur) - indic (s se indice)
N o t : m genus masculinum; f genus femininum; n genus neutrum
Declinarea a IV-a - substantive de genul masculin n us (Spiritus, fruc-
sem. semen - smn
tus), genul neutru n u, care la genitiv singular se termin n us, precum i

sicc. siccus (a, um) - uscat () substantivul de genul feminin Quercus.
Simpl. simplex - simplu Din declinarea a V-a substantive de genul feminin care la nominativ

Sir. $impus - sirop singular se termin n es (Species . a.), iar la genitiv n ei.
Sol. Solutio - soluie Tabelul 1
Steril - Sterilisa! (Sterilizetur) - sterilizeaz!(S se sterilizeze Terminaiile cazurilor declinrilor latine
Supp. - suppositorium - supozitor D e c 1 naia
Tab. - tabuletta - comprimat

T ra, Tinct. - Tinctura - tinctur Cazul I II HI IV V
Ung. - Unguentum - unguent Numerus singularis

ut f. pil. utfiant pilulae - s se formeze pilule
ut f. supp. rect. ut. fiat supposito - s se formeze supozitor f. m.n. ni. fin. m.n. f.
rium rectale rectal

SCURTE REMARCI GRAMATICALE REFERITOARE N a us, er, diverse us, u es

LA RECEPTUR um terminaii

i is us
--
Limba latin are 5 declinri (tab. 1). n marea lor majoritate denumirile substane G ae ei
lor medicamentoase sunt substantive de declinarea a Il-a genul neutru (terminaia la
cazul nominativ -um, la genitiv -i). Mai rar se folosete declinarea a Ill- i foarte
rar a IV-a i a V-a.
D ae 0 i ui, u ei
Declinarea I- substantivele de genul feminin care la nominativ singular se em ( im)
termin n a, iar ia genitiv singular n ae" ( Tinctura, Pilula, Belladonna, Mentha, Acc am um genul m. i f. um, u em
Cera, Ipecacuanha, Aqua) genul n.= nom.

Declinarea a - substantive de genul masculin cu terminaia n us
(Hyoscyamus, Numerus), mai rar n er, i substantivele de genul neutru n um
Abl a 0 e (-i) .u, u e
(Oleum, Acidum, Linimentum, Infusum, Amidopyrinum, Opium); la genitiv singu
lar se termin n i. Excepie face cuvntul bolus (genul feminin) - argil.
 716 D. A. H ARCHE VICI FARMACOLOGIE 717
Continuare Soluiile pentru uz extern
Numerus pluralis Din soluiile pentru uz extern fac parte soluiile utilizate sub form de colir, pic

i, a
turi otice i nazale, comprese, splaturi, irigaii etc. Picturile se prescriu n cantitate
N ae es,a(-ia) us, ua es de 5-10 ml, iar soluiile cu alte destinaii - 50 - 100 ml. Soluiile se prescriu sub form
prescurtat i desfurat.
G arum orum um (- ium) uum erum Forma prescurtat a prescripiei soluiilor se folosete n cazul soluiilor apoase, ct
i a celor uleioase i alcoolice n cazul cnd natura solventului (ulei lichid sau alcool de di
D is is ibus ibus
ebus ferit concentraie) se determin de tehnologia industrial sau la opiunea farmacistului.
n prescripia soluiilor apoase dup semnul Rp: (ia:) se menioneaz de
Acc as os, a es, - a (-ia) us, ua es
numirea formei farmaceutice la cazul genitiv - Solutionis (soluie), denumirea substan
ei medicamentoase, concentraia soluiei i (dup liniu) cantitatea ei n mililitri sau
grame (natura soluiei - apoas - nu se indic). Mai departe urmeaz D. S. (Elibereaz.
Abl is is ibus ibus ebus Indic) i signatura.
Concentraia soluiei se exprim prin una din trei metode: mai des n procente, mai
rar (n diluiile mari) n proporie (de pild 1 : 1000, 1: 5000 etc.) i foarte rar n raport de
Unele cuvinte nu se declin, de pild Gummi, Cacao, Salep . a. Adjectivele se
mas-volum (de exemplu 0,1-200 ml ; 0,5 - 180 ml etc.).
acord ntotdeauna cu substantivul determinat i urmeaz dup el (Aqua destillata).
Trebuie memorate unele grade de comparaie ale adjectivelor, a conjunciilor i pre
Exemple de reet
poziiilor ntlnite n reete: purissimus - extrapur, subtilissimus - extrafm ; ut - pentru
Prescriei 500 ml soluie apoas de furacilin (Furacilinum) de 0,02%. A se utiliza
-
ca; ad - pn la (cu acuzativul); e, ex - din ; cum cu; pro - pentru (cu ablativul).
pentru splarea plgilor.
B. REGULILE DE PRESCRIERE A FORMELOR
Concentraia soluiei n procente
MEDICAMENTOASE FARMACEUTICE
Rp: Solutionis Furacilini 0,02% - 500 ml
1. FORME MEDICAMENTOASE FARMACEUTICE LICHIDE D. S. Pentru splarea plgii.

Din formele farmaceutice lichide fac parte soluiile, mucilagiile, emulsiile, suspen Concentraia soluiei n proporie.
siile, infuziile i decocturile, extractele fluide, mixturile, linimentele. Rp. : Solutionis Furacilini 1: 5000 -500 ml
D. S. Pentru splarea plgii.
Soluiile - Solutiones
Concentraia soluiei n raport de mas-volum
(Soluie - nomin. sing. Solutio, genit. sing. Solutionis) Rp. : Solutionis Furacilini 0,1 -500 ml
Soluie se numete forma medicamentoas lichid, obinut la dizolvarea substanei
medicamentoase solide sau lichide n solvent. In calitate de solvent de cele mai dese ori La prescrierea soluiilor uleioase sau alcoolice dup menionarea formei farmaceu
se folosete apa distilat (Aqua destillata), mai rar alcoolul etilic de 70%, 90%, 95% tice (Solutionis) i denumirea substanei medicamentoase la cazul genitiv urmeaz ca
(Spiritus aethylicus 70%, 90%, 95%), gliceroiul sau glicerina (Glycerinum) i uleiurile lificativul oleosae (uleioas) sau spirituosae (alcoolic), apoi concentraia i cantitatea
lichide: de vaselin, de msline, de piersici (Oleum Vaselini, Oleum Olivarum, Oleum soluiei, D. S. i signatura.
Persicorum). Deosebim respectiv soluii apoase, alcoolice, glicerinice i uleioase.
Soluiile adevrate1 sunt transparente, nu trebuie s conin particule suspendate sau Exemple de reet
precipitat. Soluiile se folosesc pentru uzul extern i intern, precum i pentru injecii2. 1. Ase prescrie 100 ml soluie uleioas de camfor (Campbora) de 10%. A se utiliza
pentru friciunea regiunii articulare.
1
Afar de soluiile adevrate deosebim soluii coloidale (de exemplu, soluiile de protargol, co-
largol) i soluiile compuilor macromoleculari (de pild, mucilagiile).
Rp. : Solutionis Camphorae oleosae 10%
100 ml
D. S. Pentru fricionarea regiunii articulare.
2
Vezi formele farmaceutice injectabile.
 1
I

-
718 - D. A. H ARCHEVICI FARMACOLOGIE - - 719
2. A se prescrie 50 ml soluie alcoolic de verde de briliant (Viride nitens) de 1%. Pentru prescrierea reetei trebuie determinat: 1) concentraia soluiei, 2) cantitatea
Ase recomanda pentru badijonarea regiunilor lezate ale pielii. total de soluie.

Rp. : Solutionis Viridis nitentis spirifuosae 1% - 50 ml Exemplu de reet

D. S. Pentru badijonarea regiunilor lezate ale pielii.
In cazurile, cnd soluia trebuie pregtit folosind n calitate de solvent un anumit
ulei sau alcool de anumit concentraie, ne folosim numai de prescripia desfurat. n
asemenea caz menionm aparte substana dizolvat i cantitatea ei, apoi solventul i
A se prescrie soluie de clorur de calciu (Calcii chloridum) pentru 5 zile, avnd n
vedere c ingernd cte 1 lingur bolnavul primete 1,5 g clorur de calciu. A se prescrie
cte o lingur de 4 ori pe zi.
Calcularea concentraiei soluiei n procente : 1 lingur - 15 ml - va conine l,5g
substan, adic soluia va fi de 10%.

z. Indic.) i signatura.

cantitatea lui. Mai departe urmeaz M. D. S. (Misce. Da. Signa. Amestec. Eliberea Calcularea cantitii de soluie. Bolnavul va lua cte 1 lingur de soluie de 4 ori pe
zi timp de 5 zile, n total 20 linguri. O lingur conine 15 ml. Prin urmare, volumul total
al soluiei va fi de 300 ml.
Exemplu de reet
S se prescrie 50 ml soluie de anestezin (Anaesthesinum) de 10% n ulei de va
selin (Oleum Vaselini). A se aplica pe suprafaa plgii.
Rp. : Solutionis Calcii chloridi 10% 300 ml
D.S. Cte o lingur de 4 ori pe zi
i
Rp. : Anaesthesini 5,0 Cnd volumul soluiei este cunoscut, se calculeaz numai concentraia.
Olei Vaselini ad 50 ml
M.D.S. A se aplica pe plag. Exemple de reet
1. A se prescrie 180 ml soluie de bromur de sodiu (Natrii bromidum) n aa fel,
Particula ad" nseamn pn la. Ea se folosete n prescripia desfurat i n nct lund cte 1 lingur, bolnavul s primeasc cte 0,15 g bromur de sodiu. A se
seamn c solventul se va aduga la substana dizolvat pn la volumul total de soluie.
prescrie cte 1 lingur de 3 ori pe zi.
In calitate de soluii oftalmice (sau coir) (Guttae ophthalmicae) pot fi utilizate
Calcularea concentraiei soluiei n procente : 1 lingur - 15 ml - conine 0, 15 g
soluiile apoase sau uleioase ale substanelor medicamentoase (precum i suspensiile).
bromur de sodiu, adic soluia e de 1%.
Aceste soluii se prescriu dup aceleai reguli ca i celelalte soluii pentru uz extern. Se
utilizeaz pentru inslilaii n sacul conjunctival cte 1-2 picturi.
Soluiile oficinale se prescriu fr menionarea concentraiei (se indic doar denu
Rp. : Solutionis Natrii bromidi 1% 180 ml
D.S. Cte 1 lingur de 3 ori pe zi.
mirea soluiei i cantitatea ei).
2. A se prescrie 10 ml soluie de atropin sulfat (Atropini sulfas) n aa concentra-
Exemplu de reet
A se prescrie 1 00 ml soluie oficinal de ap oxigenat (Soluia Hydrogenii peroxy-
| ie, nct administrnd cte 10 picturi de 3 ori pe zi bolnavul s primeasc 0,0005 g de
di diuta). A se utiliza ca gargar (1 lingur de soluie la un pahar de ap).
atropin sulfat. A se recomanda cte 10 picturi de 3 ori pe zi.
Rp. : Solutionis Hydrogenii peroxydi dilutae 200 ml -
Calcularea concentraiei soluiei n procente : 10 picturi 0,5 ml conin -
0,0005 g de atropin sulfat, adic soluia e de 0,1%.
D.S. A dilua o lingur n 1 pahar cu ap. Pentru gargarism.

Soluiile pentru uz intern Rp. : Solutionis Atropini sulfatis 0, 1 %

1 0 ml
Soluiile se administreaz intern, de regul, n cantitate de 5-15 ini (se msoar cu D.S. Cte 10 picturi de 3 ori pe zi.
phrue gradate sau linguri de ceai, de desert sau de mas), precum i n picturi, care na
inte de ntrebuinare se dilueaz ntr-o cantitate mic de ap sau lapte (soluiile uleioase). Mucilagiile Muciiagines
Lingura de ceai (linguria) conine 5 ml de soluie apoas, lingura de desert 7,5 ml, (Aducilagiu nomin. sing. Mucilago, genit. sing. Muciiaginis)
iar lingura de masa 15 ml. 1 ml de soluie apoas conine 20 picturi. Mucilagiile sunt soluii ale compuilor macromoleculari i reprezint lichide vs
La prescrierea soluiilor pentru uz intern concentraia lor se calculeaz reieind din coase, lipicioase.
volumul de soluie prestabilit pentru o singur priz. El trebuie s conin doza terape
utic unimomentan a substanei medicamentoase.
720 D. A. HARCHEVICI
Mucilagiile se obin prin dizolvarea substanelor mucilaginoase vegetale (de pild,
a gumelor1) sau prin extragerea substanelor mucilaginoase din materia vegetal prin
macerare (mucilagiul din seminele de in, mucilagiul din rdcin de nalb-mare). Mu-
cilagiu se poate obine i din amidon la prelucrarea cu ap fierbinte.
De cele mai dese ori se utilizeaz mucilagiul din cleiul de cais (Mucilago Gummi
Artneniacae), mucilagiul din rdcina de nalb-mare (Mucilago radicis Althaeae) i
mucilagiul din amidon (Mucilago Amyli).
Toate mucilagiile sunt oficinele i de aceea concentraia mucilagiului n reet nu se
menioneaz. Se indic doar denumirea mucilagiului i cantitatea lui.
Exemplu de reet
A se prescrie mixtur, care s conin 1,5 g cloralhidrat (Chloralum hydratum) i
50 ml mucilagiu de amidon (Mucilago Amyli) cu ap n pri egale. A se folosi pentru
o clism.
Rp. : Chlorali hydrati 1,5
Mucilaginis Amyli
Aquae distillatae aa 25 ml
M.D.S. Pentru o clism.
Mucilagiile se folosesc, de obicei, pentru protecia mucoaselor mpreun cu sub
stanele medicamentoase iritante.
Mucilagiile intr adesea n componenta mixturilor (vezi), care conin substane inso
lubile. Graie consistenei lor dense (vscoase), mucilagiile menin substanele nedizolvate
n stare de suspensie un timp ndelungat. Concomitent cu mucilagiile nu se vor administra
preparate alcoolice, acizi i baze, deoarece ele modific consistena mucilagiilor.
Suspensiile Suspensiones
(Suspensie nomin. sing. Suspensia, genit. sing. Suspensionis)
Suspensiile2 sunt forme farmaceutice lichide, n care substanele medicamen
toase solide insolubile se afl suspendate ntr-un lichid oarecare.
Suspensiile reprezint sisteme disperse, constituite din mediul de dispersie (apa,
uleiurile vegetale, glicerina etc.) i faza dispersat (particulele solide ale substanelor
medicamentoase, practic insolubile n lichidul dat).
Suspensiile se deosebesc de soluiile coloidale prin dimensiunile mai mari ale par
ticulelor suspendate (peste 0,1 pcm). n funcie de mrimea prticelelor deosebim sus
pensii fine (0,1 - 1 pcm) i grosiere (peste 1 mcm).
Suspensiile sunt destinate pentru uz extern i intern. Unele suspensii se utilizeaz
parenteral. n acest caz se va lua n considerare faptul c suspensiile se introduc intra
muscular sau n cavitile corpului.
1
Guma este exsudatul fisurilor tulpinilor i ramurilor unor plante - caisului obinuit, unor specii
de salcm etc.
2
De la lat. suspensia suspendare
FARMACOLOGIE 721
Exist dou prescripii de suspensii: prescurtat i desfurat.
Forma prescurtat a prescripiei este posibil n cazul cnd mediul de dispersie
este apa. Forma prescurtat a prescripiei ncepe cu denumirea formei medicamentoase
- Suspensionis - (Suspensie...), apoi se indic substana medicamentoas, concentraia
suspensiei i cantitatea ei. Urmeaz D.S i signatura n signatur se indic cantitatea
suspensiei pentru o priza, modul i frecvena folosirii i se noteaz: A se agita nainte
de ntrebuinare. Farmacia elibereaz suspensii gata n ambalaj etichetat cu aceeai
inscripie.
Exemplu de reet
A se prescrie 10 ml de suspensie apoas, care s conin 0,5% hidrocortizon acetat
(Hydrocortisoni acetas). S se instileze n ochi cte 2 picturi de 4 ori pe zi. A se agita
nainte de ntrebuinare.
Rp. : Suspensionis Hydrocortisoni acetatis 0,5% - 10 ml
D.S. Cte 2 picturi n ochi de 4 ori pe zi. A se agita nainte de ntrebuinare.
Unele suspensii pentru uzul extern i intern sunt livrate n stare gata de industria far
maceutic. Aceste suspensii se prescriu numai n forma prescurtat. Concentraia lor poate
fi omis cu excepia acelor cazuri, cnd suspensia este livrat n diverse concentraii.
Exemplu de reet
A se prescrie 100 ml suspensie de grizeo ful vin (Griseofulvinum). A se lua cte o
lingur de desert de 3 ori pe zi. A se agita nainte de ntrebuinare.
Rp. : Suspensionis Griseofulvini 100 ml
D.S. Cte o linguri de desert de 3 ori pe zi. A se agita nainte de ntrebuinare.
Suspensiile magistrale, preparate nu n apa distilat, ci n ali excipieni (glicerina,
ulei de vaselin etc.), se prescriu numai n form desfurat. Se indic aparte fiecare
component i cantitatea lui, dup ce urmeaz M.f. suspensio (Misce ut fiat suspensie
- Amestec pentru a obine suspensie) i D.S.
Exemplu de reet
A se prescrie 50 ml suspensie steril n ulei de vaselin (Oleum Vaselini), care s
conin 0,5% tricomonacid (Trichomonacidum). A se introduce n vezica urinar cte
10 ml. A se agita nainte de ntrebuinare.
Rp. : Trichomonacidi 0,25
Olei Vaselini ad 50 ml
M.f. suspensio
Sterilisetur!
D.S. A se introduce cte 10 ml n vezica urmar. A se agita nainte de ntrebuin
are.
-
722 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 723
Suspensiile, care conin mai mult de dou ingrediente, pot fi considerate ca o vari Aquae destillatae ad 200 ml
etate de mixturi (Mixturae agitandae)1. M.f. emulsum
D.s. Pentru 2 prize.
Emulsiile pentru uz intern2
Emulsa ad uswn internum n cazul cnd proporia dintre ingredientele emulsiei este standard (2:1:17), con
(Emulsie nomin, sing, Emulsum. genit. sing. Emulsi) centraia ei poate s nu fie menionat (se indic doar cantitatea emulsiei).
n emulsie pot fi incluse diverse substane medicamentoase. n aceste cazuri n va
Emulsia este o form medicamentoas lichid, n care lichidele insolubile n ap rianta semiprescurtat1 a prescripiei substana suplimentar se scrie dup emulsie, iar n
(uleiurile, balsamurile) se afl suspendate n ap sub form de picturi minuscule. Dup
prescripia desfurat ocup locul dup ingredientele, care formeaz emulsia.
aspect emulsiile se aseamn cu laptele.
Dup rftodul de preparare emulsiile se subdivid n uleioase (Emulsa oleasa) i se Exemple de reet
minale (Emulsa seminalia). . A se prescrie 200 ml emulsie din ulei de amigdale (Oleum amygdalarum) cu un
Emulsiile uleioase se prepar din uleiuri: de ricin (Oleum Ricini), de amigdale adaus de 0,2 g codein fosfat (Codeini phosphas). A se lua cte o lingur de 3 ori pe
(Oleum Amygdalarum), untur de pete (Oleum jecoris Aselli) etc.
Pentru ca uleiul i apa s formeze emulsie, uleiul trebuie emulgat, adic divizat n !
i zi.
picturi minuscule. In acest scop uleiul se amestec cu substane speciale, numite emul- j Prescripia semiprescurtat
gatori. In calitate de emulgatori se utilizeaz gumele, de pild guma de cais (Gummi
Anneniacae), precum i gelatoza3. Rp.: Emulsi olei Amygdalarum 200 ml
In scopul unei emulgri mai bune se iau 2 pri de ulei, 1 parte de emulgator i 1 7 Codeini phosphatis 0,2
pri de ap. Dac n reet nu se menioneaz cantitatea uleiului, atunci din 1 0 pri de M.D.S. Cte o lingur de 3 ori pe zi.
j
ulei se prepar 100 pri de emulsie. De pild, dac e nevoie de 200 ml emulsie, atunci
se iau 20 ml ulei, 10,0 gelatoz i 170 ml ap. j Prescripia desfurat
Emulsiile uleioase se prescriu n dou variante: prescurtat i desfurat.
In prescripia prescurtat, dup denumirea formei medicamentoase Emulsi
(Emulsie...) urmeaz denumirea uleiului, cantitatea lui i (prin liniu) cantitatea total
Rp.: Oleum Amygdalarum 20 ml
Gummi Anneniacae 10,0
a emulsiei. Aquae destillatae ad 200 ml
In prescripia desfurat (magistral) se menioneaz aparte uleiul, emulgato- I Codeini phosphatis 0,2
rul, apa i cantitile lor respective. Urmeaz M. f. emulsum (Misce ut fiat emulsum M.f. emulsum
Amestec pentru a obine emulsie), ceea ce indic la procesul special de formare a
emulsiei. Partea latin a reetei se termin cu indicaia D.S.
; D.S. Cte o ligur de 3 ori pe zi.

Emulsiile seminale se obin prin triturarea seminelor de amigdale dulci, arahide,

Exemple de reet dovleac etc. cu ap. Aceste semine conin uleiuri i substane mucilaginoase de natur
A se prescrie 200 ml emulsie din 30 ml untur de pete (Oleum jecoris Aselli). A proteic, care au proprieti emulgatorii. Din aceast cauz, n prepararea emulsiilor
se lua n 2 prize. seminale emulgatorii sunt de prisos. Concentraia emulsiilor seminale (raportul dintre
Prescripia prescurtat cantitatea seminelor i cantitatea total de emulsie) este de 1:10. Emulsiile seminale se
folosesc rar.
Rp. : Emulsi oei jecoris Aselli 30 ml 200 ml
D.S. Pentru 2 prize. Prescripia desfurat Infuziile i decocturile - Infusa et Decoda
Rp. : Olei jecoris Aselli 30 ml
Gelatosae 15,0
(Infuzie
nomin. sing. Infusion. genii. sing. Infusi.
Decoct nomin. sing. Decoction, genii. sing. Decocti)

Vezi regulile de prescripie a mixturilor.

2
Mai exist emulsii pentru uz extern (vezi Linimentele). 1
Semiprescurtat se numete prescripia, n care unul din ingrediente (n cazul dat emulsia) se
3
Gelatoza este produsul hidrolizei pariale a gelatinei. d n form prescurtat.
 724 D. A. HARCHEVICI
Infuziile i decocturile sunt forme medicamentoase lichide, care repre
FARMACOLOGIE
Exemplu de reet
--
725

zint extracii apoase din materia prim vegetal. A se prescrie pentru 3 zile infuzie din iarb de ruscu (herba Adonidis ver-nalis) n
Infuziile se prepar mai des din organele plantelor (tab. II), principiile biologic ac concentraie de 1:30. A se lua cte o lingur de 4 ori pe zi.
tive ale crora se extrag uor (din frunze, flori, ierburi). Mai rar infuziile se prepar din Calculul pentru prescripie. Mai nti de toate se determin cantitatea total de
prile dure ale plantelor.
Decocturile se prepar de obicei din coaj, rdcini i rizomi, uneori i din frunze

infuzie. Cte o lingur de 4 ori pe zi pentru 3 zile 12 linguri, adic 180 ml. Apoi trebuie
s se afle cantitatea materiei medicamentoase (iarb de ruscu). Concentraia infuziei
(de pild, frunze de strugurii-ursului). este 1:30. Aceasta nseamn c din I g de iarb de ruscu se prepar 30 ml de infuzie;
Infuziile i decocturile se prepar n farmacii nemijlocit nainte de a fi eliberate pentru a prepara 1 80 ml de infuzie e ne voie de 6,0 g de plant vegetal.
bolnavului. Ele se altereaz uor i de aceea se prescriu pentru 3-4 zile i se recomand
s fie pstrate la rece. Rp.: infusi herbae Adonidis vemalis 6,0 -1 80 m!
Tabelul II D.S. Cte 1 lingur de 4 ori pe zi.
Prile plantelor din care se prepar infuzii i decocturi
Denumirea Din plantele cu activitate sczut se prepar infuzii i decocturi cu concentraia
organelor plantei
Nominativ singular Genitiv singular 1:10, adic la 1 0 pri de infuzie sau decoct se ia 1 parte de materie vegetal. n acest caz
cantitatea materiei vegetale n reet poate fi omis.
coaj cortex corticis I
J
rdcin radix radicis Exemplu de reet
rizom rhizoma rhizomatis A se prescrie 200 ml decoct din coaj de stejar (cortex Quercus). A se folosi pentru
frunz folium folii i gargare.
iarb herba herbae 1 Rp.: Decocti corticis Quercus 200 ml
floare fi os D.S. Pentru gargarism.
floris
i Pentru prepararea acestui decoct se va lua 20,0 g coaj de stejar.
j
Infuziile i decocturile sunt destinate uzului intern i, mar rar, uzului extern (garga
re etc.). Administrate intern, ele se dozeaz cu lingura de mas, de desert, de ceai i cu
| SPECIILE1 SPECIES
phrue gradate.
Infuziile i decocturile se prescriu numai n forma prescurtat, menionndu-se can
) (Specii nomin. plural Species, genit, plural Specierum)
titatea materiei vegetale i cantitatea total a infuziei sau decocmlui. Dup denumirea Speciile sunt amestecuri din cteva plante medicinale mnmite sau, mai rar, ntregi
formei medicamentoase - Infuzi... (Infuzie...), Decocti... (Decoct...) se indic n mod (F X). n unele cazuri la materia vegetal se adaug sruri, uleiuri eterice etc. Gradul de
obligatoriu partea plantei (frunze, coaj, rizom cu rdcini etc.), denumirea plantei, can mrunire al materiei vegetale depinde de destinaia speciilor.

titatea materiei medicamentoase n grame i (prin liniu) cantitatea total de infuzie sau Speciile pot fi destinate pentru uzul intern (din ele se prepar infuzii, decocturi),
decoct. pentru ardere i inhalarea fumului format (specii pentru fumat), pentru uz extern (garga
re, comprese, bi etc.). La eliberarea speciilor din farmacie se dau indicaii amnunite
Exemplu de reet despre utilizarea lor (speciile livrate de industrie au indicaii pe ambalaj).
A se prescrie 1 80 ml de infuzie din 0,6 g iarb de termopsis (herba Thennopsidis). Deosebim specii dozate i nedozate. Speciile dozate se prescriu n acele cazuri,
A se lua cte 1 lingur de 3 ori pe zi j cnd n componena lor intr materii vegetale care conin substane puternic active. In
reet se indic fiecare component i cantitatea lui. Apoi urmeaz M.f species - Misce ut
Rp.: Infusi Herbae Thermopsidis 0,6-180 ml fiant species (se are n vedere amestecarea special, uniform a tuturor componentelor),
D.S. Cte o lingur de 3 ori pe zi. D.t.d. N... i signatura.

In F X concentraiile adoptate ale unor infuzii i decocturi sunt indicate n proporii

(de pild, 1:30 pentru infuziile din iarb de ruscu, rizom cu rdcini de valerian etc.),
n aceste cazuri se va calcula concentraia mas-volum, reieind din proporie.
1
Speciile fac parte din formele medicamentoase solide, ns e convenabil s se studieze mpre
un cu infuziile i decocturile.

726 D. A. HARCHEVICI
Exemplu de reet
A se prescrie 10 doze de specii din 2,0 g iarb de niscu (Herba Adonidis vema-
lis) i 1,5 g rizom cu rdcini de valerian (Rhizoma cum radicibus Valerianae). Doza
speciilor s se infuzeze ntr-un pahar cu ap clocotit timp de 30 minute; s se consume
cte 1 lingur de 3 ori pe zi.
Rp.: Herbae Adonidis vemalis 2,0
Rhizomatis cum radicibus Valerianae 1,5
M.f. species.
D.t. d. N10
S. Doza speciilor s se infuzeze ntr-un pahar cu ap clocotit timp de
30 minute. Cte o lingur de 3 ori pe zi.
F X d un caz de specii oficinale antiastmatice Species antiasthmaticae. n afar
de aceasta, industria farmaceutic livreaz i o serie de alte specii. Asemenea specii se
prescriu indicnduli-se destinaia i cantitatea.
Exemplu de reet
A se prescrie 100,0 g de specii antiastmatice. A se lua cte 1/2 linguri pentru ar
dere i inhalarea fumului.
Rp.: Specierum antiasthmaticarum 100,0
D.S. A se arde cte 1/2 linguri i s se inhaleze fumul.
Tind rile tinet
(Tinctur - nomin. sing. Tinctura, genit. sing. Tindurae)
T i n c t u r i 1 e sunt extracii alcoolice, transparente, mai mult sau mai puin
colorate', obinute din materia vegetal fr nclzire i fr ndeprtarea solventului spissi) sunt mase vscoase cu coninut de ap sub
(extragentului).
Tincturile se prepar prin macerarea materiei vegetale de cele mai multe ori n
alcool de 70% sau prin dizolvarea extractelor. Toate tincturile sunt ofcinaie, adic con
centraia fiecrei tincturi este stabilit de farmacopee.
Tincturile se prepar la fabricile farmaceutice. Spre deosebire de infuzii i decoc-
turi, tincturile sunt o form medicamentoas stabil. La temperatura obinuit, n sticlu
e bine astupate, la un loc ferit, tincturile se pot pstra timp ndelungat.
Deoarece tincturile sunt oficinale i prepararea lor este determinat de tehnologia
industrial, la prescrierea fineturilor n reete nu se indic nici partea plantei, nici con
centraia tincturilor. Prescripia se ncepe cu denumirea formei medicamentoase Tinc-
turae... (Tinctura...), apoi urmeaz denumirea plantei i cantitatea tincturii. Tincturile
se dozeaz n picturi de la 5 pn la 30 picturi la o priz n funcie de activitatea
tincturii. Cantitatea total a tincturii prescrise constituie 530 ml.
Denumirea tinctura provine de la lat. tinctio colorez.
FARMACOLOGIE 727
Exemplu de reet
A se prescrie 25 ml tinctur de valerian (Valeriana). A se lua cte 25 picturi de
3 4 ori pe zi.
Rp.: Tincturae Valerianae 25 ml
D.S. Cte 25 picturi la o priz de 3 4 ori pe zi.
Dac sc asociaz cteva tincturi (tincturi compuse), atunci se iau n pri egale, n
cazul cnd dozele lor terapeutice coincid.
Exemplu de reet
A se prescrie 20 ml tinctur de lcrmioar (Convallaria) i tinctur de valerian
(Valeriana) n pri egale. A se administra cte 20 picturi de 3 ori pe zi.
Rp.: Tincturae Convallariae
Tincturae Valerianae aa 10 ml
M.D.S. Cte 20 picturi de 3 ori pe zi.
n cazul cnd dozele tincturilor asociate difer, atunci o tinctur se ia de attea ori
mai puin dect alta, de cte ori doza ei unimomentan e mai mic dect a celeilalte
tincturi.
Tincturile pot fi prescrise mpreun cu alte substane medicamentoase sub form
de mixturi.
Extradele Extrada
(Extract nomin. sing. Extractum, genii. sing. Extracti)
Extractele sunt preparate obinute prin concentrarea pn la un anumit grad a solu
iilor extractive din materia vegetal.
n funcie de consistent deosebim extracte fluide, moi i uscate. Extractele fluide
(Nomin. sing. Extractum fluidmn, genitiv sing. Extracti fluidi) reprezint lichi
de colorate, extractele moi (Nomin. sing. Extractum spissum, genit. sing.
25%, extractele
Extracti
(Nomin.
uscate sing.
Extractum siccum, genit. sing.-Extradi sicci) au aspect de mas pulverulent,cu un
grad de hidratare pn la 5%.
n calitate de extragent- pentru obinerea extractelor fluide se folosete alcoolul eti
lic (de regul 70%), a extractelor moi - apa (de regul, cu adaus de cloroform, soluie
de amoniac), alcoolul etilic, eterul. Extractele uscate se prepar prin desicarea extrac
telor moi. Concentraia extractelor fluide este, de obicei, 1:1. Extractele moi i uscate
sunt mai concentrate. Toate extractele sunt oficinale i se prepar n mod industrial. De
aceea, ia prescripia extractelor nu se indic nici natura materiei prime, nici concentraia
extractelor.
Dup denumirea formei medicamentoase - Extracti... (Extract...) urmeaz denu
mirea plantei i, n mod obligatoriu, natura extractului - fluidi (fluid), spissi (moale),
sicci (uscat). Apoi se indic cantitatea extractului. Urmeaz D.S. i signatura. Extractele
fluide se dozeaz n picturi.
 728 D. A. H ARCHEVICI FARMACOLOGIE 729
Exemplu de reet Exemple de reete
A se prescrie 20 ml extract fluid de cruin (Frangula). A se lua cte 20 picturi de 1 . A se prescrie 180 ml mixtur care s conin cte 0,015 g codein fosfat (Codeini
3 ori pe zi. phosphas) i 0,5 g bromur de potasiu (Kalii bromidum) la o priz. A se administra cte
Rp.: Extracti Frangulae fluidi-20 ml o lingur de 3 ori pe zi.
D.S. Cte 20 picturi de 3 ori pe zi.
Extractele moi i uscate se prescriu n capsule, pulbere, comprimate, supozitoare, Prescripia desfurat
pilule (vezi capitolele respective).
Rp.: Codeini phosphatis 0, 1 8
PREPARATELE NEOGALENICE Kalii bromidi 6,0
Aquae destillatae ad 1 80 ml
Preparatele neogalenice se obin n unna unei prelucrri speciale a materiei medica M.D.S. Cte o lingur de 3 ori pe zi.
mentoase vegetale. Ele reprezint soluii hidro-alcoolice, alcoolo-cloroformice etc., din
materie prim vegetal. Preparatele neogalenice se deosebesc de cele galenice (fineturi Prescripia semiprescurtat
i extracte) printr-un grad nalt de purificare i conin n fond suma substanelor active
ale plantei. Din aceast cauz ele se administreaz nu numai intern, dar i parenteral. Rp.: Codeini phosphatis 0,18
Preparatele neogalenice se prepar n mod industrial. Fiecare preparat neogalenic
Solutionis Kalii bromidi 6,0 1 80 ml
i are denumirea sa. Preparatele neogalenice se livreaz n fiole pentru injecii i n M.D.S. Cte o lingur de 3 ori pe zi.
flacoane pentru uz intern. La prescrierea acestor preparate se indic doar denumirea lor
i volumul, deoarece ele sunt oficinale. 2. A se prescrie mixtur pentru 12 prize compus din infuzie de iarb de ruscu
(herba Adonidis vernalis) 1:30 cu adaos de bromur de sodiu (Natrii bromidum) cte
Exemplu de reet 0,5 g, i codein fosfat (Codeini phosphas) cte 0,01 g la o priz. A se administra cte 1
A se prescrie 15 ml de adonizid (Adonisidum). A se recomanda cte 15 picturi lingur de 3 ori pe zi.
de 3 ori pe zi.
Rp.: Adonisidi 15 ml
Rp.: Infusi herbae Adonidis vernalis 6,0 180 ml
D.S. Cte 1 5 picturi de 3 ori pe zi. Natrii bromidi 6,0
Codeini phosphatis 0, 1 2
Mixturile Mixturae M.D.S. Cte o lingur de 3 ori pe zi.

Mixturi se numesc formele medicamentoase lichide, care se obin la dizolvarea a

ctorva substane solide n diverse lichide (ap, alcool, glicerin, uleiuri vegetale etc.)
sau din amestecul ctorva lichide (soluii, infuzii, decocturi, tincturi, extracte etc.). Mix
turile conin 3 i mai multe ingrediente. Mixturile pot fi transparente, tulburi i cu preci
pitate. Acestea din urm nainte de ntrebuinare se agit. Asemenea mixturi se numesc
Mixturae agitandae (Mixturi care trebuie agitate). De cele mai dese ori mixturile se
administreaz intern i mai rar extern. Mixturile se prescriu, de obicei, dup varianta
desfurat, adic n reet se enumer toate componentele mixturii i cantitile lor. linimentul compus de terebentin, linimentul Sanitas etc.).
Apoi urmeaz M.D.S. Cuvntul Mixtur n reet nu se folosete. De multe ori mixturile
se prescriu dup forma semiprescurtat. n asemenea cazuri o parte de ingrediente se
dau n forma prescurtat. Acestea pot fi soluiile, infuziile, decocturile, emulsiile, mu
cilagiile etc., celelalte ingrediente se enumer dup varianta desfurat. La prescripia
mixturilor pentru uz intern reieim din doza substanelor medicamentoase pentru o priz
i numrul prizelor.
Linimentele Linimenta
-
(Liniment - nomin. sing., Linimentum genii. sing. Linimenti)
Linimentele1 sunt o form medicamentoas pentru uz extern. Majoritatea linimen-
telor reprezint amestecuri omogene cu aspect de lichide dense.
Ele pot avea form de emulsii (linimentu! de aloe, linimentul amoniacal, linimen-
tul Naftalgin), suspensii (linimentul balsamic A.V. Vinevschi), emulsii-suspensii
(linimentul de sintomicin, streptocid), mixturi (linimentul compus de metilsalicilat,
n afar de aceasta, linimentele pot avea forma unor mase gelatinoase, care se to
pesc la temperatura corpului (opodeldoturile2, sau linimentele saponiforme). Asemenea
linimente fac parte din formele medicamentoase moi. n prezent o serie de linimente se
prepar n mod industrial. Aceste linimente se prescriu n forma prescurtat.
1
Linimentum de la lat. linere a fficiona, a unge.
2
Opodeidoturi de la ital. opo del dottore opera unui om experimentat. La baza opodel-
doturilor stau alcoolii spunului sodic, care au consistent gelatinoas. n componena opodel-
doturior pot intra uleiuri eseniale, camfor, soluie de amoniac etc.
730
Exemplu de reet
D. A. HARCHEVICI
A se prescrie 25 ml liniment oficinal de sintomicin 5% (Linimentum Synt-homy-
cini 5%). A se aplica pe regiunile lezate ale pielii.
Rp.: Linimenti Synthomycini 5%-25 ml
D.S. A se aplica pe regiunile lezate ale pielii.
Linimentele-emulsii i linimentele-suspensii nainte de ntrebuinare trebuie agita
te, lucru care se va meniona n signatur. Aceste linimente se elibereaz din farmacie
cu eticheta A se agita nainte de ntrebuinare.
Linimentele magistrale se prescriu n forma desfurat. Dup enumerarea ingredi
entelor linimentului i cantitilor lor se scrie M.f. linimentum (Misce ut fiat linimentum
Amestec pentru a obine liniment) i D.S.
Exemplu de reet
A se prescrie liniment compus din 20 ml cloroform Chlorofonnium) i 40 ml ulei
de hiosciam (Oleum Hyoscyami). Pentru fficionarea articulaiei bolnave.
Rp.: Chloroformii 20 ml
Olei Hyocsyami 40 ml
M.f. linimentum
D.S. A se friciona regiunea articulaiei bolnave.
Alte f o r m e medicamentoase lichide
Din formele medicamentoase lichide mai fac parte uleiurile medicinale, sucurile
proaspete de plante, organopreparalele lichide, siropurile medicinale. Uleiurile medi
cinale sunt nite extracte uleioase din plante medicinale, de pild uleiul de hiosciam
(Oleum Hyoscyami s. Extractum Hyoscyami oleosum), uleiul de pojarni sau sun
toare (Oleum H>'perici), uleiul de mcie (Oleum Rosae), uleiul de ctin-alb (Oleum
Hippophae).
Sucurile proaspete de plante se obin ca preparate medicamentoase prin amesteca
rea, a 85 pri de suc proaspt de plant cu 1 5 pri de alcool etilic 95% (pentru inactiva-
rea enzimelor sucului) i 0,3% cloreton (conservant). Dup nclzirea acestui amestec
apare un precipitat care se separ prin filtrare.
Din preparatele medicinale putem meniona sucul de ptlagin (Succus Plantagi-
nis), sucul de kalanhoe (Succus Kalanchoes), sucul de aloe (Succus Aloes) etc.
Organopreparatele lichide reprezint extracte lichide oficinale din organele anima
lelor sacrificate. Din astfel de preparate fac parte: paratirioidina (Parathyreoidinum)
extract din glandele paratiroide ale animalelor, pituitrina (Pituitrirtum) extract din
neurohipofizele animalelor sacrificate etc. Asemenea preparate se supun standardizrii
biologice i se dozeaz n uniti de aciune.
Siropurile medicamentoase sunt amestecuri de extracte din plante medicinale cu
sirop de zahr. De pild, siropul de nalb-mare (Sirupus Althaeae) const din 2 pri de
extract uscat din rdcin de nalb-mare i 98 pri sirop de zahr.
FARMACOLOGIE
- - 731
2. FORMELE MEDICAMENTOASE MOI (SEMISOLIDE)
Din formele medicamentoase moi sau semisolide fac parte unguentele, pastele, su
pozitoarele i emplastrele.
UnguenteleUnguent
Unguent nomin. sing. Unguentum, genit. sing. Unguenti)
Unguentele sunt forme medicamentoase moi cu consisten vscoas, destinate
uzului extern. Se obin prin amestecarea diferitelor substane medicamentoase (basis)
cu excipieni (constituens), numii baze de unguent. n calitate de baze de unguent de
obicei se utilizeaz substanele sau amestecul de substane, dotate cu proprieti lubri-
fiante puternic exprimate, care se amestec uor, ns nu reacioneaz cu substanele
medicamentoase i nu-i modific proprietile sub influenta luminii i aerului. Cerin
elor enumerate corespund n diferit msur unele produse petroliere (vaselina, ulei
de vaselin), grsimi animale (grsime din porcine purificat), substane lipoide, ceara
(lanolin, ceara de albine, spcrmacet) i substane sintetice.
Unguentele de regul sunt forme medicamentoase nedozate i de aceea n reete se
prescriu pentru ntreaga cur. Numai n cazurile excepionale, cnd sub form de un
guent se prescriu substane cu aciune resorbtiv pronunat, unguentele se prescriu n
forma dozat, adic divizate n doze separate (pentru o dat).
Deosebim unguente simple i compuse. Unguentele se consider simple dac con
stau numai din dou ingrediente substana activ i excipientul. Unguentele, n com
ponena crora intr mai mult de dou ingrediente, se numesc compuse.
Actualmente majoritatea unguentelor simple i compuse sunt livrate de industria
farmaceutic n stare gata pentru ntrebuinare. Asemenea unguente sunt oficinale i se
prescriu numai dup forma prescurtat fr indicaia componentelor i concentraiei1
substanelor medicamentoase, n acest caz prescripia se ncepe cu meniunea formei
medicamentoase, adic cu cuvntul Unguenti (genitiv singular).
Exemplu de reet
A se prescrie 20 g unguent oficinal de zinc (Unguentum Zinci). Pentru aplicarea pe
regiunile lezate ale pielii.
Rp.: Unguenti Zinci 20.0
D.S. A se aplica pe regiunile lezate ale pielii.
Similar se prescriu i unguentele cu denumiri comerciale (de exemplu, Unguentum
Efcamonium).
La prescrierea n reete a unguentelor magistrale ne conducem de regulile urmtoa
re. n cazul cnd se prescrie un unguent simplu, pregtit pe baz de vaselin, atunci se
folosete forma prescurtat a prescripiei i mai rar cea desfurat. n forma prescurtat
a prescripiei concentraia substanei active se indic n procente.
M.f. unguentum (Misce ut fiat unguentum Amestec pentru a obine unguent).
1
n cazul cnd unguentul oficinal se livreaz n diverse concentraii (de exemplu, unguentul de
ihtiol - Unguentum Ichthyoli 10%, 20%, n reet i se indic concentraia.
732 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 733
Exemple de reet Cantitatea total a unguentelor pentru tratamentul pielii i mucoaselor lezate atinge,
A se prescrie 50,0 g unguent pe baz de vaselin, care s conin 1 % neomicin
de obicei, 20,0 100,0 g i mai mult. Unguentele oftalmice se prescriu n cantitate nu
sulfat. Pentru ungerea regiunilor lezate ale pielii.
mai mare de 5,0 10,0 g.
Unguentele se elibereaz din farmacii, de regul, n borcnae sau tuburi, n reete
Prescripia prescurtat j nu se dau indicaii privitoare la ambalajul unguentelor.
Rp.: Unguenti Neomycini sulfatis l%-50,0 I n majoritatea cazurilor unguentele se folosesc n tratamentul leziunilor pielii i
D.S. A se unge regiunile lezate ale pielii. I
|
mucoaselor n scopul aciunii locale. n acelai timp, substanele active din componena
unguentelor n unele cazuri pot manifesta aciune resorbtiv sau refectorie.
Prescripia desfurat I
Rp.: Neomycini sulfatis 0,5
I
Pastele Pastae
Pasta nomin. sing. Pasta, genit. sing. Pastae)
I
Vaselini ad 50,0 j
M.f. unguentum Pastele1 reprezint o varietate de unguente, care conin nu mai puin de 25% sub
D.S. A se unge regiunile lezate ale pielii. stane pulverulente (asemntoare dup consisten cu aluatul). Cantitatea substanelor
pulverulente din paste, de obicei, nu depete 60 - 65%. La temperatura corpului pas-
n cazul cnd unguentul este neoficinal, iar baza de unguent n reet este omis,
tele se nmoaie.
atunci el se prepar cu vaselin. Pentru unguentele oftalmice n aceste cazuri se utilizea Pastele se menin pe locul aplicrii un timp mai ndelungat dect unguentele. Dato
z baza compus din 10 pri lanolin deshidratat i 90 pri vaselin de tip; pentru rit coninutului mai mare de substane pulverulente, pastele, spre deosebire de unguen
unguente oftalmice.1 te, au proprieti absorbante i desicante mai pronunate.
Toate unguentele neoficinale compuse i simple, preparate fr vaselin, adic cu Pastele sunt forme medicamentoase nedozate i de aceea se prescriu pentru ntrea
alte baze de unguent, se prescriu numai n forma desfurat. Desfurat se prescriu i ga cur. Pastele magistrale se prescriu numai n form desfurat cu indicarea tuturor
acele unguente simple, care conin ca baz substane, activitatea crora se exprim nu n ingredientelor i cantitii lor.
uniti de mas (greutate), dar n uniti de aciune.
n forma desfurat a prescripiei se enumer toate ingredientele unguentului, adi

Reeta se termin cu indicaia M.f pasta (Misce ut fiat pasta Amestec pentru a
obine past).
c substana activ, vehiculul i cantitile lor; reeta se termin cu indicaia. n cazul cnd cantitatea substanelor pulverulente din past este mai mic de 25%,
se adaug una sau cteva pulberi indiferente, cum sunt amidonul (Amylum), talcul (Tal
Exemple de reet cum), oxidul de zinc (Zinci oxydum), argila alb (Bolus alba) etc.
1. A se prescrie 5,0 g unguent pe baz de lanolin i vaselin (1:9), care s conin
20% sulfacil-sodiu (Sulfacylum-natrium). Unguent oftalmic. Exemplu de reet
Rp.: Sulfacyli-natrii 1,0 A se prescrie 50,0 g past pe baz de vaselin (Vaselinum), care s conin 20%
Lanolini 0,4 iodoform (lodoformium). Pentru aplicare pe poriunile lezate ale pielii.
Vaselini ad 5,0
M.f. unguentum Rp.. Iodoformii 10,0 g
D.S. Unguent oftalmic.
Amyli
Zinci oxydi a.a. 5,0
2. A se prescrie 50,0 g unguent care s conin cte 15 000 U A de micoheptin
Vazelini ad 50,0
(Mycoheptinum) n 1 ,0 g. Pentru aplicarea pe regiunile lezate ale pielii.
M.f.pasta
Rp.: Mycoheptlni 750 000 U A
D.S. A se aplica pe poriunile lezate ale pielii.
Vaselini ad 50,0
Unele paste sunt livrate de industria farmaceutic. Aceste paste se prescriu dup
M.f.unguentum
forma prescurtat.
D.S. A se aplica pe regiunile lezate ale pielii.

1
Dup F X (p. 720) aceasta este vaselin curit de impuriti reductive, filtrat n stare fier
binte i sterilizat. De la lat. pasta - aluat.
734 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 735
Exemplu de reet Exemplu de reet
A se prescrie 25,0 g past oficinal zinco-salicilat (Pasta Zinci-salicylata). Pentru
aplicarea pe regiunile lezate ale pielii. A se prescrie 10 supozitoare rectale oficinale care s conin cte 0,2 g de ihtiol
Rp.: Pastae Zinci-salicylatae 25,0 (Ichthyolum). A se administra cte un supozitor dimineaa i seara.
D.S. A se aplica pe regiunile lezate ale pielii. Rp.: Suppositorium cum ichthyolo 0,2
D.t.d. N. 10

Supozitoarele Suppositoria
(Supozitor nomin. sing. Suppositorium, acuz. sing. Suppositorium,
S. Cte 1 supozitor dimineaa i seara.

acuz. piui: Suppositoria)
Supozitoarele sunt forme medicamentoase dozate, solide la temperatura camerei
i care se topesc sau se dizolv la temperatura corporal. Deosebim supozitoare rectale
- suppositoria rectalia, vaginale - suppositoria vaginalia i bacili sau bujiuri - bacilli
(FX).
In calitate de constituens la prepararea supozitoarelor se folosesc substane de con
sisten solid, care se topesc la temperatura corpului (nu mai sus de 37), lipsite de
proprieti iritante, care se absorb greu prin mucoase i nu intr n reacie chimic cu
substanele medicamentoase.
Untul de cacao i uleiul de Cinnamomum japonicum sunt cele mai potrivite baze
pentru supozitoare. In afar de aceasta n producerea supozitoarelor se folosesc pe larg
bazele gelatino-glicerinice (amestec de gelatin, glicerina i ap) i sapono-glicerinice
(amestec de spun medicinal i glicerina).
Substanele medicamentoase se ncorporeaz n supozitoare pentr u aciune local,
iar n supozitoarele rectale i pentru aciune resorbtiv. De aceea, la administrarea sub
stanelor toxice i puternic active n supozitoare rectale trebuie respectate aceleai reguli
cu privire la dozele maxime, ca i n cazul formelor medicamentoase utilizate intern.
Supozitoarele rectale au de regul forma unui con sau cilindru cu capt ascuit.
Masa lor oscileaz ntre 1,1 i 4,0 g1. Diametrul maxim admis este 1,5 cm. Dac n reet nentelor pentru un singur supozitor.
nu se menioneaz masa supozitoarelor rectale, atunci ele se prepar cu masa de 3,0 g.
Supozitoarele vaginale pot avea form sferic (globule - globali), oviform (ovule
- ovulii) sau de corp aplatisat cu capt rotungit (pesarii - pessaria).
Masa supozitoarelor vaginale oscileaz n limitele a 1 ,5-6,0 g. Dac n reet nu se
indic masa supozitoarelor vaginale, atunci ele se prepar cu masa de 4,0 g.
In prezent majoritatea supozitoarelor se livreaz de ntreprinderile industriei far
maceutice. Supozitoarele livrate de industria farmaceutic, ca i alte forme medicamen
toase oficinale, se prescriu dup forma prescurtat. n acest caz prescripia ncepe cu
indicaia formei medicamentoase - Suppositorium (Supozitor... - cazul acuzativ singu
lar), apoi dup prepoziia cum (cu) urmeaz denumirea substanei medicamentoase (la
ablativ singular) i doza ei. Prescripia se termin cu indicaia D.t.d. N. i signatura.
n unele cazuri supozitoarele oficinale cu componen compus capt denumire
comercial, ca, de pild, supozitoarele Anusol, Betiol etc. La prescrierea acestor
supozitoare se indic doar forma medicamentoas la acuzativ plural (Suppositoria), de
numirea i numrul supozitoarelor. Dozele substanelor medicamentoase n reet se
omit.
Exemplu de reet
A se prescrie 10 supozitoare Betiol (Bethiolum). A se recomanda cte 1 supo
zitor de 2 ori pe zi.
Rp.: Suppositoria -Bethiolum N. 10
D.S. Cte 1 supozitor de 2 ori pe zi.
Dup prescripiile magistrale farmaciile prepar supozitoare rectale i vaginale re
lativ rar. Asemenea supozitoare se prescriu n reete dup forma desfurat, enumernd
toate ingredientele i dozele lor. Dozele substanelor, (basis, constituens), care intr n
componena supozitoarelor, pot fi indicate att pentru un supozitor aparte, ct i pentru
toate supozitoarele. Mai rspndit este forma prescripiei cu indicaia dozelor compo
Cantitatea bazei n reet poate fi omis, n asemenea caz n locul cantitii vehi
culului se scrie q.s. (quantum satis ct trebuie). ntruct supozitoarele sunt forme
medicamentoase dozate, signatura este precedat de indicaia D.t.d.N. (Da tales doses
numero... Elibereaz asemenea doze n numr...).
Exemple de reet
A se prescrie 6 supozitoare rectale, care s conin cte 0,02 g promedol. (Prome-
dolum). A se recomanda cte I supozitor n caz de dureri.
Rp.: Promedoli 0,02
Olei Cacao 3,0
Mf.suppositorium rectale
D.t.d.N.6
S. Cte 1 supozitor n dureri.

Supozitoarele rectale utilizate n pediatrie trebuie s aib masa de 0,5-1,5 g.

736 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 737
Rp.: Promedoli 0,02 Emplastrele lichide (cleiuri cutane) reprezint lichide volatile, care, dup evapora
Olei Cacao q.s. rea solventului las pe piele o pelicul.
ut fiat suppositorium rcctale Toate emplastrele, utilizate n terapeutica contemporan, sunt forme medicamen
D.t.d.N.6 toase oficinale.
S. Cte 1 supozitor n dureri. Emplastrele solide se livreaz fie extinse pe materie, fie sub form de buci conice
sau cilindrice. Prin urmare, emplastrele solide se mpart n extinse i neextinse.
Rp.: Promedoli 0,12 Emplastrele lichide se livreaz n sticle i flacoane. n ultimii ani unele emplastre
Olei Cacao 1 8,0 se livreaz i n balonae presurizate (flacoane spray).
M.f.suppositoria rectalia N. 6. La prescrierea emplastrelor se folosete prescripia prescurtat, deoarece emplas
D.S. Cte 1 supozitor n dureri. trele sunt forme medicamentoase oficinale. n prescripiile emplastrelor extinse se in
dic dimensiunile lor. Emplastrele neextinse i lichide se prescriu n cantitate total
Rp.: Promedoli 0,12 (nedivizate n doze separate).
Olei Cacao q.s.
ut f. suppositoria rectalia N. 6 Prescripie model de emplastru n bloc
D.S. Cte 1 supozitor n dureri. A se prescrie 50,0 g emplastru simplu de plumb (Emplastri plumbi simplex). A se
nclzi uor, a se unge pe materie i a se aplica pe poriunea lezat a pielii.
u j i u r i 1 e sau supozitoarele uretrale (bacilli), ca una din formele de supozitoare Rp.: Emplastri Plumbi simplicis 50,0
sunt destinate pentru introducerea n uretr, colul uterin, canalele fistulare etc. La ora D.S. A se nclzi, a se unge pe materie i a se aplica pe poriunea lezat a pielii.
actual aceast form medicamentoas se folosete rar. Bujiurile se prepar la farmacii
dup prescripii magistrale n form de cilindru cu capt ascuit. Bujiurile se prescriu Convenional la aceast fonn medicamentoas se pot referi i aa-numitele sisteme trans-
dup forma desfurat, indicndu-se nu numai ingredientele i dozele lor, dar i dimen
dennale. ns, acestea sunt o form contemporan mai complicat, n care substana activ e
siunile bujiurilor.
fixat pe o matrice. Aceasta asigur o eliberare mai mult sau mai puin uniform a componentu
lui activ i meninerea n snge a unei concentraii stabile timp ndelungat. Deseori n sistemele
Exemplu de reet
transdermale se suplimenteaz substane ce faciliteaz penetrarea preparatului (ndeosebi, dac
el nu e suficient de liposolubil) prin piele.
A se prescrie 6 bujiuri cu lungimea 5 cm i grosimea 0,5 cm, care s conin cte
0,0005 g atropin sulfat (Atropini sulfas) fiecare. A se recomanda pentru introducerea n
3. FORMELE MEDICAMENTOASE SOLIDE
canalul uretral cte 1 bujiu 1 dat pe zi.
Rp.: Atropini sulfatis 0,0005
Olei Cacao q.s. Din formele medicamentoase solide fac parte comprimatele, drajeurile, pulberile,
ut fiat bacillus longitudine 5 cm granulele, pilulele.
et crassitudine 0,5 cm
D.l.d.N. 6 Comprimatele Tabulettae
S. A se introduce n canalul uretral cte 1 bujiu 1 dat pe zi. ( Comprimata nomin. sing. Tabuletta, acuz. sing. Tabulettam,
acuz. plural Tabulettas, ablativ plural in tabulettis)
Emplastrele
Emplastra
(Emplastru nomin. sing. Emplastrum, genit. sing. Emplaslri) Comprimatele sunt forme medicamentoase solide dozate, obinute prin comprima
rea substanelor medicamentoase sau a unor amestecuri de substane medicamentoase i
Emplastrele sunt o form medicamentoas plastic, care are proprietatea de a se adjuvante. Comprimatele sunt destinate pentru uz intern. Unele varieti de comprimate
nmuia la temperatura corpului i de a adera la piele sau sunt ntinse pe estur (vehicul se folosesc pentru uz extern (dup dizolvarea prealabil). Comprimatele reprezint o
plat). Emplastrele se folosesc pentru uz extern. form medicamentoas convenabil: ele se pstreaz timp ndelungat, mascheaz gustul
n conformitate cu F X (p. 265), emplastrele se subdivid, n funcie de starea lor neplcut al preparatelor, sunt portabile.
agregant, n solide i lichide. Comprimatele se prepar la uzinele farmaceutice cu ajutorul unor maini specia
Emplastrele solide au consisten dur la temperatura ambiant i se nmoaie la le. n calitate de substane adjuvante se utilizeaz zahrul, amidonul, hidrocarbonatul
temperatura corpului. de sodiu, clorura de sodiu, talcul, cacao, soluia de gelatin, apa, alcoolul etc. Dup
-
738 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE -739
ndelungat,
pstrarea nainte de a fi ntrebuinate, comprimatele se supun probei de Varianta II
dezintegrare (F X, p. 668). Rp.: Tabulettam Amidopyrini 0,25
Comprimatele se prescriu fr a se indica constituens indiferent de doza remediului et Coffeini 0,03
medicamentos deoarece ele se prepar n mod industrial dup prescripii standarde, prin cum Phenobarbitalo 0,02
folosirea anumitor excipieni n scopul mririi masei. D.t.d.N. 6
La prescrierea substanelor medicamentoase n comprimate se pot folosi dou S. Cte 1 comprimat n cefalee.
forme de prescripie. Cea mai rspndit este prescripia n care se indic denumirea
substanei medicamentoase i doza ei unimomentan, apoi urmeaz indicaia despre Unele comprimate, n componena crora intr cteva substane medicamentoase,
numrul comprimatelor prescrise D.t.d.N... in tabulettis (Elibereaz asemenea doze sunt cunoscute sub denumiri speciale comerciale, de pild comprimatele Aeron, com
n numr de... n comprimate). primatele Verodon (Tabulettae Aeronum", Tabulettae Verodonum"). La prescrie
Varianta a doua a prescripiei ncepe cu denumirea formei medicamentoase, adic rea acestor comprimate prescripia se ncepe cu denumirea formei medicamentoase
cu cuvntul Tabulettam (acuzativ singular), urmeaz denumirea substanei medicamen
toase i doza ei unimomentan. Prescripia se termin cu indicarea numrului compri
Tabulettas (Comprimate
i numrul lor.
acuzativ plural). Apoi urmeaz denumirea comprimatelor

matelor D.t.d.N... (Elibereaz asemenea doze n numr de...) i signatura.

Prescripii magistrale pentru comprimate nu exist. Exemplu de reet
A se prescrie 20 comprimate Nicoverin ( Nicoverinum). A se recomanda cte 1
Exemple de reet comprimat de 2 ori pe zi.
A se prescrie 12 comprimate care s conin cte 0,0001 g digi toxin (Digitoxi-
num). A se administra cte 1 comprimat de 2 ori pe zi. Rp.: Tabulettas Nicoverinum N 20
D.S. Cte 1 comprimat de 2 ori pe zi.

Varianta I
Rp.: Digitoxini 0,000 1 Drajeurile Dragee
D.t.d.N. 12 in tabulettis. (Drajeu acuzativ singular. Dragee)
S. Cte 1 Comprimat de 2 ori pe zi.
Drajeurile sunt o foim medicamentoas dozat pentm uz intern, obinut
Varianta II prin nvelirea multipl a substanelor medicamentoase i adjuvante n jurul granulelor
Rp.: Tabulettam Digitoxini 0,0001 (drajefiere). Drajeurile se prepar n mod industrial. n calitate de substane adjuvante
D.t.d. N. 12 se folosesc zahrul, amidonul, faina de gru, cacao, ciocolata, lacurile alimentare, co
S. Cte 1 comprimat de 2 ori pe zi. loranii etc. Masa drajeurilor nu trebuie s depeasc 1 ,0 g.
Comprimatele, care conin dou sau mai multe substane medicamentoase, se pre F X prevede ncercarea drajeurilor la dezintegrare, precum i determinarea cantita
scriu dup aceste dou variante menionate. tiv a substanelor componente.
Drajeurile se livreaz n ambalaj protector i convenabil pentru eliberare.
Exemple de reet Exist numai o form de prescripie a draj eurilor. Prescripia ncepe cu indicaia for
A se prescrie 6 comprimate care s conin cte 0,25 g amidopirin (Amidopyri-
num), 0,03 g cofein (Coffeinum) i 0,02 g fenobarbital (Phenobarbitalum). A se reco

mei medicamentoase (Dragee acuzativ singular), urmeaz apoi denumirea substanei
medicamentoase, doza unimomentan, numrul drajeurilor (D.t.d.N...) i signatura.
manda cte un comprimat n cefalee.
Exemplu de reet
Varianta I A se prescrie 20 drajeuri care s conin cte 0,05 g diazolin (Diazotirium). A
Rp.: Amidopyrini 0,25 se recomanda cte 1 drajeu de 2 ori pe zi.
Coffeini 0,03 Rp.: Dragee Diazolini 0,05
Phenobarbitali 0,02 D.t.d.N. 20
D.t.d.N. 6 in tabulettis S. Cte 1 drajeu de 2 ori pe zi
S. Cte 1 comprimat n cefalee.
n unele cazuri n scopul prelungirii aciunii unor substane medicamentoase,
acestea se prepar sub form de microdrajeuri, care sunt nite granule mici acoperi-
740 D. A. HARCHEV1CI
te cu o pelicul protectoare, obinute prin drajefere. Ca form medicamentoas de
sine stttoare microdrajeurile nu se folosesc. Ele sunt utilizate n special la fabrica
rea comprimatelor, spansulelor i altor forme medicamentoase.
Pulberile Pulveres
(Pulbere - nomin. sing. Pulvis, genit. sing. Pulveris)
Pulberile sunt o form medicamentoas pulverulent solid pentru uz intern i
extern. Sub form de pulbere pot fi prescrise diverse preparate sintetice, produsele
activitii unor microorganisme (antibioticele), substanele de provenien vegetal
i animal.
Sub form de pulberi nu se prescriu substanele higroscopice (clorura de calciu,
bromura de sodiu, acetatul de potasiu etc.), substanele, din interaciunea crora re
zult mase umede i lichide (Antipirina i chinina), ce uor se descompun (nitratul
de argint n amestec cu substane organice) sau formeaz amestecuri explozive.
Deosebim: 1) pulberi simple (constituite dintr- o singur substan) pulve
res simplices, 2) pulbere compuse (constituite din dou i mai multe ingrediente)
pulveres compositi; 3) pulberi divizate n doze separate
pulberi nedivizate pulveres indivisi.
pulveres divisi; 4)
Pulberile pentru uz extern se prescriu nedivizate n doze separate. Se uti
lizeaz sub form de pulberi extrafine (pulveres subtilissimi) pentru aplicarea pe
suprafaa rnilor i mucoaselor. Gradul de triturate prezint o anumit importan.
Astfel, pulberile extrafine aplicate local nu provoac iritaie mecanic i au o mare
suprafa de adsorbie.
Asemenea pulberi se prescriu n cantitate de la 5,0 pn la 100,0 g i mai mult.
n reet se indic denumirea preparatul medicamentos, cantitatea lui total i gra
dul de triturare.
Exemple de reet
Prescripia pulberii simple nedivizate
1 . A se prescrie 20,0 g pulbere extrafin de streptocid (Streptocidum). Pentru a
se aplica pe plag.
Rp.: Streptocidi subtilissimi 20,0
D.S. Pentru aplicarea pe plag.
Prescripia pulberii compuse nedivizate.
2. A se prescrie pulbere extrafin care s conin 125 000 UA de benzilpenici-
lin sodic (Benzylpenicillinum-natrium) i 5,0 g etazol (Aethazolum). Pentru insu
flaii nazale.
Rp.: Benzylpenicillini-natrii 125 000 U A
Aethazoli 5,0
M.f. pulvis subti I issimus
D.S. Pentru insuflaii nazale.
FARMACOLOGIE - - 741
n cazul cnd remediul medicamentos este doar o component a pulberii compuse
folosite ca pudre (Aspersio), iar restul cantitii de pulbere o constituie substanele indi
ferente, este posibil prescripia prescurtat a pudrei. Pudra de amicazol (2 i 5%) este
oficinal.
Exemplu de reet
A se prescrie 10,0 g pudr 2% de amicazol (Amycazolum). Pentru aplicarea pe por
iunile lezate ale pielii.
Rp.: Aspersionis Amycazoli 2%-100,0
D.S. A se aplica pe poriunile lezate ale pielii.
Pulberile pentru uz intern pot fi nedivizate i divizate. Sub form de pulberi ne
divizate se prescriu substanele, precizia dozei crora nu are mare important (de pild,
sulfatul de sodiu, oxidul de magneziu).
Exemplu de reet
A se prescrie 30,0 g oxid de magneziu (Magnesii oxydum). A se recomanda cte 1/4
de linguri de 2 ori pe zi.
Rp.: Magnesii oxydi 30,0
D.S. Cte 1/4 de linguri de 2 ori pe zi.
Pulberile pentru uz intern se prescriu, de regul, divizate n doze separate. n acest
caz n reet se indic substana medicamentoas i doza ei unimomentan. Apoi se d
indicaie farmacistului despre numrul pulberilor: D.t.d.N... (Dentar tales doses nurnero
Elibereaz asemenea doze n numr...).
n cazul prescripiei pulberilor compuse n reet se menioneaz M.f. pulvis (Misce
ut fiat pulvis Amestec pentru a obine pulbere).
Masa medie a pulberii divizate poate oscila ntre 0,3 i 0,5 g. Masa pulberii trebuie
s fie nu mai mic de 0,1 g i nu mai mare de 1,0 g.
Dac se prescriu substane medicamentoase, doza crora este mai mic de 0,1 g,
atunci pentru mrirea masei pulberii se adaug substane indiferente, de cele mai multe
ori lactoz (zahr de lapte, Saccharum lactis), n cantitate de 0,2-0,3 g pentru obinerea
masei medii a pulberii.
La pulberile de provenien vegetal (din frunze, rdcini i alte organe ale plantei)
substanele indiferente se adaug n acel caz cnd masa pulberii e mai mic de 0,05. Pre
scripia pulberilor de provenien vegetal se ncepe cu cuvntul Pulveris, apoi se indic
organul plantei, denumirea plantei (de pild, Pulveris radicis Rhei) i doza.
Exemple de reet
Prescripia pulberii simple divizate
1 . A se prescrie 24 pulberi cu pancreatin (Pancreatinum) a cte 0,6 g. A se prescrie
cte 1 pulbere de 3 ori pe zi nainte de mas.

742 D. . HARCHEVICI
Rp.: Pancreatini 0,6
D.t.d.N. 24
S. Cte 1 pulbere de 3 ori pe zi nainte de mas,
Prescripia pulberii compuse divizate
2. A se prescrie 10 pulberi a cte 0,02 g dibazol (Dibazolum) i papaverin clorhi-
drat (Papaverini hydrochloridum) i 0,01 g fenobarbital (Phenobarbitalum). A se reco
manda cte 1 pulbere de 3 ori pe zi.
Rp.: Dibazoli
Papaverini hydrochloridi 0,02
Phenobarbitali 0,01
Sacchari 0,3
M.f, pulvis
D.t.d.N. 10
S. Cte o pulbere de 3 ori pe zi.
Pulberile volatile i higroscopice se elibereaz mpachetate n pergament, hrtie
cerat (Charta cerata) sau parafinat (Charta parafinat), despre ce se indic n reet. caia cantitii masei piiulare. n reet de obicei se scrie: Massae pilularum quantum
Granulele Granula
(Granula nomin. sing. Granulam, genit. sing. Granuli,
genit. plural Granulorum )
Granulele sunt o form medicamentoas solid cu aspect de prticele uniforme
(farmituri, gruncioare) de form rotund, cilindric sau neregulat, destinate uzului
intern. n conformitate cu F X,dimensiunile granulelor trebuie s fie de 0,2 3 mm.
Granulele sunt oficinale i se livreaz de ntreprinderile industriei farmaceutice. n
calitate de vehicul n producia granulelor se utilizeaz zahrul, acidul tartaric, hidro-
carbonatul de sodiu, amidonul, glucoza, talcul, siropul de zahr, colorani alimentari i
alte substane.
Sub form de granule se prescriu, de obicei, substanele medicamentoase cu miros
i gust neplcut, aciune iritant etc., ns cu toxicitate, de regul, joas.
In reete granulele, ca i alte forme medicamentoase oficinale, se prescriu dup for
ma prescurtat a prescripiei, adic indicnd denumirea formei medicamentoase, sub
stanei medicamentoase i cantitatea ei.
Granulele sunt o forma medicamentoas nedozat i de aceea n reet se indic
doar cantitatea total a granulelor (pentru ntreaga cur).
De cele mai dese ori granulele se dozeaz cu lingura de ceai. Unele varieti de gra
nule nainte de ntrebuinare se dizolv n ap i se consum ca formele medicamentoase
lichide (cu linguri de mas sau de ceai).
Exemplu de reet
A se prescrie 1 00,0 g granule de paraaminosalicilat de sodiu (Natrii paraaminosali-
cylas). A se recomanda cte 1 linguri de ceai de 3 ori pe zi la 1 or dup mas.
FARMACOLOGIE 743
Rp.: Granulorum Natrii paraaminosalicylatis 100,0
D.S. Cte 1 linguri de ceai de 3 ori pe zi la, cu o or dup mas.
Pilulele Pilulae
(Pilula nomin. sing. Pilula, genit. sing. Pilulae)
Pilulele sunt o form medicamentoas dozat solid pentru uz intern, cu aspect de
sfere i masa de 0,10,5 g, preparate dintr-o mas plastic omogen.
n prezent pilulele se prescriu extrem de rar. Ele sunt substituite de comprimate i
drajeuri ca forme mult mai convenabile. Pilulele sunt constituite din substane medi
camentoase i mas pilular ( Massa pilularum) ca constituens. Pentru obinerea masei
piiulare, n calitate de substan adjuvant se folosete extractul i pulberea din rdcin
de lemn-dulce, amidonul, zahrul, gumele, argila alb, apa, alcoolul, glicerina etc.
Se prescriu de obicei 25 sau 30 pilule sau cantiti anumite, deoarece cuitele piiu
lare, cu ajutorul crora se prepar pilulele, au anume attea diviziuni. n prescripie se
indic cantitatea preparatului medicamentos pentru toate pilulele.
n prescripia pilulelor se poate recurge la varianta simpl a prescripiei fr indi
satis ut f. pilulae N... (Massae pilularum quantum satis ut fiant pilulae numero... Mas
pilular ct trebuie pentru a obine pilule n numr de...). Prescripii oficinale de pilule
nu exist.
Exemplu de reet
A se prescrie 50 pilule a cte 0,001 g stricnina nitrat (Strychnini nitras). A se reco
manda cte 1 pilul de 2 ori pe zi.
Rp.: Strychnini nitratis 0,05
Massae pilularum q.s.
ut f. pilulae N. 50
D.S. Cte 1 pilul de 2 ori pe zi.
Alte forme medicamentoase solide
Pe lng comprimate, drajeuri, pulberi, granule i pilule n terapeutica contempora
n se folosesc relativ mai rar i alte tipuri de forme medicamentoase solide, de exemplu,
caramelele i drajeurile.
Caramelele (Caramel) sunt forme medicamentoase solide, preparate prin ameste
carea substanelor medicamentoase cu zahr i melas1. Pentru ca caramelele s capete
culoare i proprieti organoleptice necesare, n amestecul amintit se introduc substane
colorante, gustative i aromatice.
Caramelele se utilizeaz preponderent n tratamentul afeciunilor mucoaselor buca
le i faringiene. n acest scop caramelele se in n gur pn la dizolvarea lor complet.
Ca exemplu pot servi caramelele cu decamin, preparat antifungic i antibacterian, li
vrate de industria farmaceutic.
Melas se numete produsul hidrolizei pariale a amidonului.
744 D. A. HARCHEVICI
Pastilele sau troeurile (Trochiscius - nomin. sing ; Trochisci - genitiv sing.) sunt
forme medicamentoase solide cu aspect de mase dense aplatisate, obinute prin ameste
carea substanelor medicamentoase cu zahr i mucilagii.
Sub form de pastile se administreaz substanele medicamentoase folosite n tra
tamentul bolilor mucoaselor cavitii bucale. n acest scop pastilele se in n gur pn polimeri).
la absorbia lor complet, n unele cazuri pastilele se administreaz intern n tratamentul
unor boli digestive.
4. CAPSULELE
Capsulele Capsulae
(Capsula nomin. sing. Capsula, abl. pi. Capsulis)
Capsulele sunt nite nveliuri pentru substanele medicamentoase dozate pulve
rulente, pastifonne, granulate sau lichide, administrate intern. n capsule se elibereaz
preparatele medicamentoase cu gust sau miros neplcut sau aciune iritant. Se utilizea
z capsulele gelatinoase sau polimerice.
Capsulele gelatinoase - Capsulae gelatinosae - pot fi: a) moi sau elastice - Cap
sulae gelatinosae molles s. elasticae; b) tari - Capsulae gelatinosae durae; c) oper-
culatae sau gelule - Capsulae gelatinosae operculatae.
Capsulele gelatinoase moi i tari au form sferic, ovoid sau oblong i conin
0,1- 0,5 g substane medicamentoase.
Capsulele operculate reprezint nite cilindri deschii la un capt i ovale la
captul nchis, care intr liber unul n altul.
n scopul obinerii unor capsule rezistente la aciunea sucului gastric, ns entero-
solubile, ele se prelucreaz cu vapori de formaldehid sau soluie alcoolic de aldehid
formica. Asemenea capsule se numesc glutoidale (Capsulae glutoidales).
La prescrierea substanelor medicamentoase n capsule n reet se va indica: elibe
reaz n capsule gelatinoase (in capsulis gelatinosis).
Exemple de reet
1. A se prescrie 20 pulbere a cte 0, 1 g bromeamfor (Bromcamphora) i 0,05 g
chinidin sulfat (Chinidini sulfas) n capsule gelatinoase operculate. A se recomanda
cte o capsul de 2 ori pe zi.
Rp.: Bromcamphorae 0, 1
Chinidini sulfatis 0,05
M.f. pulvis
D.t.d.N. 20 in capsulis gelatinosis
S. Cte o capsul de 2 ori pe zi.
2. A se prescrie 15 capsule gelatinoase elastice cu ulei de ricin (Oleum ricini) cte
1,0 g. A se ingera toate capsulele n 30 minute.
Rp.: Olei ricini 1,0
D.t.d.N. 1 5 in capsulis gelatinosis elasticis
S. A se ingera toate capsulele n 30 minute.
FARMACOLOGIE - 745
Industria farmaceutic contemporan livreaz un ir de substane medicamentoase
sub fonn de microcapsule.
Microcapsulele sunt prticele microscopice de substane medicamentoase solide,
lichide sau gazoase, acoperite cu pelicul de materiale speciale (gelatin, materii grase,
Preparatele microcapsulate se obin n diverse scopuri (de exemplu, pentru proteja
rea substanelor medicamentoase instabile de aciunea factorilor mediului ambiant, pen
tru mascarea gustului i mirosului neplcut al substanelor, nlturarea aciunii iritante,
prelungirea efectului medicamentelor etc.).
n scopul utilizrii practice microcapsulele unor substane se fabric nu numai ca
forme medicamentoase de sine stttoare, n unele cazuri substanele medicamentoase
microcapsulate se livreaz sub form de comprimate, spansule1 i alte forme medica
mentoase.
5. FORMELE MEDICAMENTOASE INJECTABILE
Prin injecii substanele medicamentoase se introduc pe cale parenteral: subcuta
nat, intramuscular, intravenos, intraarterial, subarahnoidal.
Pentru injectare se folosesc diverse forme medicamentoase: subcutanat- de cele
mai multe ori soluiile apoase, intramuscular - soluiile apoase i uleioase, precum i
suspensiile, intravenos - soluiile apoase.
De multe ori soluiile i suspensiile injectabile se prepar ex tempore. n aceste
cazuri substanele medicamentoase injectabile se prescriu i se elibereaz n fiole sau
flacoane n form uscat (pulbere, mas liofilizat) i se dizolv sau se dilueaz nainte
de ntrebuinare.
n calitate de solveni pentru soluii de cele mai multe ori se folosete apa injecta
bil, unele uleiuri vegetale, uneori alcoolul etilic (pn la 33%).
Formele medicamentoase injectabile (pro injectionibus2) trebuie s fie sterile, sta
bile, apirogene (s nu creasc temperatura); soluiile trebuie s fie lipsite de impuriti
mecanice i izotonice n unele cazuri.
Sterilitatea formelor medicamentoase injectabile este atins fie prin sterilizare, fie
prin preparare n condiii aseptice.
Dintre formele injectabile n practica medical sc folosesc preponderent formele
produse la uzine: fiole, flacoane.3
1
Spansuletele (spansulae) sunt capsule gelatinoase tari, care conin o oarecare cantitate de gra
nule, microdrajeuri sau microcapsule cu substane medicamentoase.
2
Definiia pro Injectionibus", adugat de F X la denumirile latine ale formelor medicamentoa
se injectabile (de pild, Solutio Proserini 0,05% pro injectionibus), formuleaz cerinele speciale
ale F X fa de aceste forme medicamentoase. La prescripia preparatelor de acest gen folosirea
lor ca injecii devine clar dup forma prezentrii (fiole, flacoane) i dup signatur. A scrie n
reete Pro injectionibus" este de prisos.
3
Printre alte forme injectabile menionm seringile-tuburi sau autoinjectoarele (nomin. sing.
spritz-tubula, ablativ plural spritz-tubuHs). Ele sunt nite seringi de polietilen, unite cu
ace (acul este nchis etan). Seringile-tuburi sunt predestinate pentru o singur injecie n
asistena de urgen, n condiii de campanie etc.
746 -
- D. A. IIARCHEVIC1
Mai rar formele medicamentoase injectabile sc prepar la farmacii. De obicei aici
FARMACOLOGIE 747
In toate aceste cazuri dup Rp.: se menioneaz doar denumirea preparatului i
se pregtesc soluii injectabile, eliberate n flacoane (sticlue) nchise ermetic, cu capa cantitatea sa. Apoi urmeaz D.t.d. N... in ampullis, S. i signatura.

citatea de 5 1000 ml. Pe flacoane se lipete eticheta Steril.
Exemple de reet
Formele medicamentoase n fiole se prescriu dup cum urmeaz. La prescrierea
n fiole a unei substane uscate (pulberi, mase liofilizate) se indic denumirea substanei 1 . A se prescrie 10 fiole a 1 ml digalen-neo (Digalen-neo). A se administra subcuta
i cantitatea ei ntr-o fiol. nat cte 1 ml o dat pe zi.
Apoi urmeaz D.t.d.N... in ampullis (Elibereaz asemenea doze n numr de... n Rp.: Digalen-neo 1 ml
fiole), S. i signatura, n signatur se indic ordinea dizolvrii (dilurii) substanei, calea D.t.d.N. 10 in ampullis
de administrare a soluiei (suspensiei), timpul injectrilor. Nici o indicaie despre steri S. A se administra subcutanat cte 1 ml o dat pe zi.
lizarea substanei nu se d.
2. A se prescrie 12 fiole a cte 1 ml (5UA) de pituitrin (Pituitrinum). A se adminis
Exemplu de reet
tra subcutanat cte 1 ml o dat pe zi.
1. A se prescrie 6 fiole cu vincristin (Vincristinum) a cte 0,005 g de preparat. A se
administra intravenos cte 0,005 g o dat pe sptmn, dizolvnd n prealabil coninu Rp: Pituitrini 1 ml (5 UA)
tul fiolei n 5 ml soluie izotonic steril de clorur sodic. D.t.d.N. 12 in ampullis
I S. A se administra subcutanat cte 1 ml o dat pe zi.
Rp.: Vincristini 0,005
D. t d. N. 6 in ampullis
S. A se dizolva coninutul fiolei n 5 ml soluie izotonic steril de clorur
3. A se prescrie 10 fiole a cte 1 ml cordiamin (Cordiaminum soluie 25% de
dietilamid a acidului nicotinic). A se administra subcutanat cte 1 ml de 2 ori pe zi.
sodic. A se administra intravenos o dat pe sptmn.
Rp.: Cordiamini 1 ml
D.t.d.N. 10 in ampullis
La prescrierea soluiilor sau suspensiilor n fiole mai nti indicm forma medica
S. A se administra subcutanat cte 1 ml de 2 ori pe zi.
mentoas Solutionis... (Soluie...), Suspensionis... (Suspensie...), apoi denumirea sub
stanei medicamentoase, genul soluiei (dac e nevoie), concentraia soluiei sau sus
Multe remedii medicamentoase pentru injecii (pulberi, soluii, suspensii etc.) se li
pensiei n procente (alte forme de exprimare n acest caz nu se folosesc) i volumul.
vreaz n flacoane. Flacoanele sunt comode prin faptul c dau posibilitatea de a dizolva
Dup aceasta urmeaz D.t.d.N... In ampullis (Elibereaz asemenea doze n numr de...
n mod aseptic remediile medicamentoase direct n ele ex tempore, adic imediat nainte
n fiole), S. i signatura.
de utilizare. Coninutul flaconului poate fi introdus n cteva prize, pstrnd n acelai
Exemple de reet timp sterilitatea preparatului.
1. A se prescrie 10 fiole a cte 50 ml soluie 40% glucoza (Glucosum). A se reco . La prescrierea flacoanelor n reete se respect aceleai reguli, ca i la prescrierea
manda pentru administrarea intravenoas cte 50 ml. preparatelor n fiole. Deosebirea const n aceea, c dup D.t.d. N... nu se face nici o
meniune (cuvntul flacon nu se menioneaz nicieri).
Rp.: Solutionis Glucosi 40% 50 ml
D.t.d.N. 10 in ampullis | Exemple de reet
S. Pentru administrarea intravenoas cte 50 ml.
1. A se prescrie 12 flacoane a cte 200000 UA de benzilpenicilin sod\ca(Benzyl-
penicillinum-natrium). A se recomanda intramuscular cte 200 000 UA de 4 ori pe zi.
2. A se prescrie 6 fiole a cte 1 ml suspensie 2,5% de dezoxicorticosteron trimetil-
Coninutul flaconului se va dizolva n prealabil n 2 ml soluie 0,5% de novocain.
acetat (Desoxycorticosteroni trimethylacetas). A se introduce cte 1 ml intramuscular o
dat n 2 sptmni. Rp.: Benzylpenicillini-natrii 200 000 U A
D.t.d.N. 12
Rp.: Suspensionis Desoxycorticosteroni trimethylacetatis 2,5% - 1 ml
S. Coninutul flaconului a se dizolva n 2 ml soluie 0,5% de novocain.
D.t.d.N. 6 in ampullis
A se introduce intramuscular cte 200 000 UA de 4 ori pe zi.
S. A se introduce intramuscular cte 1 ml o dat n 2 sptmni.
2. A se prescrie 6 flacoane a cte 5 ml suspensie de hidrocortizon acetat (Hydro-
Pe lng formele medicamentoase menionate n fiole se prescriu preparatele ne-
cortisoni acetas) 2,5%. Ase introduce n cavitatea articulaiei lezate cte 1,5 ml o dat
ogalenice (vezi exemplul 1 de mai jos) organo-preparatele lichide (vezi exemplul 2),
pe sptmn.
soluiile oficinale ale substanelor medicamentoase (vezi exemplul 3).
748 D. A. HARCHEVICI
Rp.: Suspension Hydrocortisoni
acetatis 2,5%5 ml
D.t.d.N. 6
S. A se introduce cte 1,5 ml n cavitatea articulaiei lezate o dat
pe sptmn.
3. A se prescrie 6 flacoane a cte 5 ml (40 U A /ml) de insulina (Insulinum). A se
administra subcutanat cte 0,5 ml (20 UA) de 2 ori pe zi.
Rp.: Insulini 5 ml (a 40 (UA/ml)
D.t.d .N. 6
S. A se introduce subcutanat cte 0,5 ml de 2 ori pe zi.
La prescrierea n injecii a formelor medicamentoase, care se prepar la farmacie
(de obicei, n soluii), n reete se va cere n mod obligatoriu sterilizarea medicamentu
lui. Astfel n reet, dup denumirea medicamentului, se scrie Sterilisetur! (S se steri
lizeze!). In cazul cnd preparatul const din cteva ingrediente, dup enumerarea lor se
scrie M. Sterilisetur! Apoi urmeaz D.S. i signatura.
Exemple de reet
1. A se prescrie 500 ml soluie steril izotonic de clorur de sodiu (Solutio Natrii
chloridi isotonica 0,9%) de 0,9%. A se perfiiza subcutanat.
Rp.: Solutionis Natrii chloridi isotonicae 0.9% -500 ml Sterilisetur!
D.S. Pentru perfuzie subcutanat.
2. A se prescrie 200 ml soluie steril de novocain (Novocainum de 0,25% n solu
ie de clorur sodic (Natrii chloridutn) de 0,6%. Pentru anestezie prin infiltraie.
Rp.: Novocaini 0,5
Solutionis Natrii chloridi 0,6% -200 ml
M. Sterilisetur!
D.S. Pentru anestezie prin infiltraie.
Cnd n componena formei medicamentoase destinate introducerii parenterale in
tr substane care se descompun uor la nclzire, de exemplu soluia de adrenalin,
atunci ele se adaug n mod aseptic dup sterilizarea soluiei de baz. n asemenea caz
n reet se scrie Adde aseptice (Adaug n mod aseptic).
Exemplu de reet
A se prescrie 500 ml soluie de lidocain (Lidocainum) de 0,25% n soluie de clo
rur de sodiu de 0,9% (Natrii chloridum) cu adaus de 30 picturi soluie de adrenalin
clorhidrat de 0,1% (Adrenalini hydrochloridum). Pentru anestezie prin infiltraie.
FARMACOLOGIE 749
Rp.: Lidocaini 1,25
Solutionis Natrii chloridi isotonicae 0,9% ad 500 ml
M. Sterilisetur!
Adde asepticae
Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1% gtts XXX
M.D.S. Pentru anestezie prin infiltraie.
6. DIVERSE FORME MEDICAMENTOASE
Formele medicamentoase descrise n capitolul de fa (membranele oftalmice i
aerosolii) reprezint forme medicamentoase relativ noi care, ns, se utilizeaz destul de
frecvent n terapeutica modern.
Membranele oftalmice
Membranullae ophthalmicae
(Membranule oftalmice
nomin. plia:
Membranullae ophthalmicae, s.
Lamellae; acuz. plia:
Membranullas ophthalmicas, s. Lamellas)
Membranelele oftalmice sunt pelicule poliinerice sterile cu dimensiunile de 9 x 4,5
x 0,35 mm, care conin anumite doze de substane medicamentoase, solubile n lichidul
lacrimal. n flacoane nchise ennetic asemenea pelicule i pstreaz stabilitatea pn
la un an.
Imediat dup plasarea peliculei pe conjunctiva ocular ea se umecteaz cu lichid
lacrimal i ncepe dizolvarea treptat a polimerului. Conjunctiva nu se irit. Vederea de
asemenea nu se deregleaz, deoarece coeficientee de refracie ale soluiei polimerului
i lichidului lacrimal coincid.
Concentraia terapeutic a substanelor medicamentoase din sacul conjunctival la
folosirea membranelelor oftalmice se poate pstra timp de 24 ore i mai mult.
n comparaie cu cobrele, membranele au urmtoarele avantaje: permit dozarea
mai precis a remediilor medicamentoase i meninerea mai ndelungat a concentraiei
terapeutice a preparatului, pstrarea sterilitii i sunt mai stabile.
La ora actual n terapeutic se utilizeaz membranele oftalmice (Membranul
lae ophthalmicae) cu pilocarpin clorhidrat (cum Pilocarpini hydrochloride), atropin
sulfat (cum Atropini sulfate), florenal (cum Florenalo), sulfapiridazin sodic (cum
Sulfapyridzini-hatrio), neomicin sulfat (cum Neomycini sulfate), dicain (cian Di-
caino) etc.
Membranelele oftalmice se prescriu n fonn prescurtat.
Exemplu de reet
A se prescrie 30 membranele oftalmice cu pilocarpin clorhidrat (Membranullae
ophthalmicae cum Pilocarpini hydrochlorido). A se introduce cte o membranel dup
pleoapa inferioar o dat pe zi.
Rp.: Membranullas ophthalmicas
cum Pilocarpini hydrochlorido N. 30
D.S. A introduce zilnic cte o membranel dup pleoapa inferioar.
750 D. A. H ARCHEVICI FARMACOLOGIE -
-
_ 751

Aerosolii Aerosola A Acid pangamic 493
(Aerosol nomin. sing.
Aerosalum, acuz. sing. Aerosolum,
4-aminopiridin 130
Acid pantotenic 261, 494, 498, 499

nomin. plural Aerosola, acuz. pimal Aerosola)
Abacavir 651
Acid para-aminobenzoic 28, 69, 86, 87,
501,624,664
Abciximab 33 1 ,427 - 429 Acid pteroil-glutaminic 501
Aerosolii1 sunt sisteme aerodispersate, n care mediul de dispersie este aerul, sau
Acarboz 463,47 1 Acid retinoic 505, 508
amestec de gaze, faza dispers constnd din particule de substane solide sau lichide cu
ACC-100 270 Acid salicilic 51, 198, 547, 557
dimensiunea de la 1 pn la cteva zeci de micrometri.
ACC-200 270 Acid tioctic 393
Aerosolii utilizai n terapeutic sunt vapori ale lichidelor volatile sau substane
ACC-long 270 Acid tranexamic 437
lor medicamentoase solide. Drept exemplu pot servi amestecurile de substane medica
Aceclidin 104, 113, 126, 132, 396 Acid undecilenic 677
mentoase volatile, livrate n inhalatoare personale de buzunar, de exemplu, Inhacamf '

(utilizate n rinite.)
Acetaminofen 21 1 Acid ursodezoxicolic 395
n instituiile curative, cu ajutorul unor inhalatoare speciale staionare, substanele Acetat de plumb 89 Aciloguanozin 648
medicamentoase (de exemplu, antibioticele) se transform n aerosoli prin dispersare cu Acetilcistein 212, 270, 282 Acitretin 508
vapori de ap sau aer comprimat.
Acetilcolin 28,32, 47, 57, 60, 87, 93, Acrichin 45, 660, 668, 683
95-97, 99-107, 109, 112, 115, 116, Actilize 439
In ultimii ani au obinut o larg rspndire flacoanele spray care reprezint nite ba-
lonae speciale cu supape dozatoare i dispozitiv pulverizator. n balona se afl prepa 119, 128, 143, 163, 166, 169, 230, Actinomicin C 565
299, 315, 340, 377, 499 Actinomicin D 696
ratul (soluie, emulsie, suspensie etc.) i propelentul sau gazul evacuator (expulsator).
Amestecul amintit se afl n balon sub presiune (de regul 2-3 atm.) i se elimin Aciclovir 17, 18, 60, 653, 659 Activator tisular al profibrinolizinei 440
sub form de aerosol la apsarea supapei. Avantajele flacoanelor spray constau n co Acid acetilsalicilic 51, 198, 551, 558 Adalat 326
moditatea folosirii, portabilitate, protejarea preparatului de evaporare, contaminare. n Acid aminocapronic 432, 442 Adamantanamin hidrocloral 655
afar de aceasta, deseori au elementre speciale ce permit dozarea preparatelor. Aerosolii Acid ascorbic 420, 421, 494, 503, 505, Ademetionin 392, 393
se folosesc n terapeutic fie pentru inhalaii, fie pentru uz extern. 506, 510, 513 Adenin arabinozid 654
Pentru inhalaii se utilizeaz aerosolii cu dimensiunea prticelelor dispersate de Acid boric 577, 583, 584 Adenozin 96, 165, 271, 276, 300, 319,

0,5 10 gm. Primii aerosoli au fost folosii pentru tratamentul bolilor pulmonare i ale
cilor respiratorii superioare (astmul bronic, bronitele etc.). Din asemenea preparate
Acid carbonic 263, 264
Acid chenodezoxicolic 395
329, 427,431
Adiurecrin 43, 455, 456
fac parte Efatinul, Camfomenul, Inhaliptul etc. Acid clorhidric diluat 375, 399 Adonizid 728
Aerosolii se prescriu dup forma prescurtat. Acid clavulanic 595 Adrenalin 28, 67, 69, 72, 135-143, 145,
Acid clorhidro-peroxidic diluat 375, 396 146, 147
Exemplu de reet Acid crizolanic 398 Adriamicin 697
A se prescrie un flacon spray Efatin (.Aerosolum Ephatinum "). A face inhalaii Acid epsilon-aminocapronic 441, 442 Advantan 476
de 3 ori pe zi. Acid etacrinic 280, 358, 403, 406, 408, Agrastat 429
Rp.: Aerosolum Ephatinum N. 1 409,411,538 Ajmalin 300, 301, 306,317
D.S. Cte 3 inhalaii pe zi. Acid flufenamic 547, 553 Alapinin 309
Acid folie 60, 66, 403, 421 , 422, 500, 501, Albastru de metilen 578, 583
Pentru uz extern se utilizeaz preparate aerosolice sub form de soluii, iinimente, 503,513,689, 693,695 Albendazol 679, 680, 684, 685
spum, pelicul plastic etc. Asemenea preparate se utilizeaz n dermatologie, chirur Acid fuzidic 586 Alcool etilic 51, 63, 181-184, 220, 577,
gie, ginecologie. Acid lipoic 379 745
Acid lizerginic 64 Alcopar 682
Acid mefenamic 530, 535 Aldacton 360, 409
Acid nalidixic 72, 612, 617 Aldomet 346
Acid nicotinic 220, 262, 334, 421, 494, Aldosteron 348, 349, 350, 353, 360, 473
496, 498, 513,518, 520, 527, 528, 529,
Alendronat 534, 536, 539
531, 747 Alfa-calcidol 493, 494, 534, 536
Acid niflumic 547 Alfa-metil-n-tirozin 140
Aer (gr.) aer, soluia (lat.) soluie.
 __
-Amoxicilin 385, 591,D. A.595,HARCHEVICI
752
Alfentanil 206 597, 612
FARMACOLOGIE
Ativan 188
-- 753
Benzacilin 594
Alferon 658 Ampicilina 31, 595, 597, 612, 620 Atracuriu 128, 130 Benzbromaron 540, 542, 543
Alfimepraz 439 Ampiox 596 Atriopeptin 388, 402 Benzilpenicilin 41, 540, 587, 591, 592,
Alfuzosin 151 Amrinon 295 Atropin 33, 34, 47, 65, 79, 90, 103, 104, 593-596, 612
Alinidin 319, 328 Anaffanil 242 105, 111, 112, 115-118, 132, 146, 159, Benzilpenicilin natriu clorhidrat 619,
Almagel 65, 66 Analgin 556 172, 173, 179, 183, 206, 207, 275, 294, 636, 740, 747
Alopurinol 67, 541-543 Anaprilin 103, 137, 141, 142, 153, 299 300, 315, 385, 396, 412, 415, 421, 709, Benzilpenicilin potasiu clorhidrat 589,
Alprazolam 25 1 , 252, 544 Anastrozol 702 719, 736, 749 591,620, 636
Altee, preparate din rdcini 269, 701, Androcur 689, 702 Atrovent 275 Benzilpenicilin procainic 594, 597, 620,
702 Anestezin 8486, 384, 712 Augmentin 597 636
Alteplaza 439 Anginin 528 Aur, preparate 558 Benznidazol 670
Altiazem 310 Angiotensinamid 361-362 Auriculin 402 Benzoat sodic 260
Alupent 273 Angiotensin 340, 346, 349, 353 Aurorix 246 Benzoclidin 254
Alveofact 281 Angiotensin II 56, 283, 340, 342, 344, Avelox 63 1 Benzohexoniu 104, 122, 124, 125, 280,
Amantadin 229, 650, 655, 656 348, 349, 350, 351, 352, 362-373 Axerofto! 494, 505 346, 396,
Amarele 22, 91,373 Anistreplaz 438 Azafen 242, 246 Benzotef 692
Amben 425 Antabus 33, 183 Azaieptin 239 Benztropin 230
Ambenoniu 1 12 Antelepsin 221 Azametoniu 125 Bepasc 637
Ambrobene 270 Anteovin 486 Azatioprin 563, 574 Berlipril 348
Ambroxol 270 Antepsin 385 Azidotimidin 17, 18, 650 Berodual H 275
Amestec polarizant 3 1 5 Antimonil sodic tartrat 685 Azitromicin 586, 605, 607, 608, 636 Berotec 148
Ametopterin 694 Anturan 427, 43 1 , 540, 541, 543 Azlociiin 591, 593, 595, 596, 598, 613 Berotec H 271
Amfetamin 256 Ape minerale carbogazoase 395 Aztreonam 586, 605, 613, 621 Betaferon 570, 658, 659
Amfostatin 674 Apomorfin 232, 235, 388, 389, 399 Betametazon 476

Amfotericin 670, 674, 677 Apresin 343, 357, 358, 360 Betanecol 382
Amicacin 612, 614, 617, 622 Apulein 477 Bacampicilin 32 Beta-sitosterin 526
Amidoclorur de mercur 580 Arahiden 526 Baclofen 164, 213 Bezafibrat 5 1 8, 526
Amilorid 404, 407, 408 Arbidol 648, 649, 655, 659 Bactrim 628, 629 Bicilin-1 591, 594, 620
Aminazin 16, 17, 47, 69, 114, 231-238 Arduan 128 Bactroban 619 Bicilin-5 591, 594, 620
Aminolon 261, 262, 330, 332 Aredia 537 Barbital 191 Bicuculin 164
Aminoacrichin 680, 682, 683, 685, 686 Arfonad 104, 122, 125, 346 Barvincan 265 Biiochinol 636
Aminochinol 668, 669, 673 Argil alb 714, 733 Batilol 423 Biltricid 685
Aminofilin 276 Argint coloidal 58 1 Batrafen 676 Biogastron 386
Aminoglutetimid 689 Argint proteinat 581 BCG 570 Bioparox 619
Amiodaron 59, 299, 300, 303, 304, 321 Arifon 407 Beclamid 219 Biseptol 628
Amitriptilin 103, 212, 240, 242, 246, Aritmal 306 Beclometazon 27 1 , 277, 473, 479, 481 Bisinoverol 636
338,374 Arlef 553 Befeniu hidroxifluorat 682 Bisoprolol 685
Amixin 659, 660 Armin 104, 106, 109, 111 Beladon 116, 118 Bitionol 685
Amizil 249, 254 Artan 230 Bemegrid 193, 263, 264, 265, 266 Blenoxan 697
Amicazol 741 Asparaginat de magneziu 293, 312 Benacort 477 Bleomicetin 691, 697
Amlodipin 310, 324 Asparginat de potasiu 293 Benactizin 252 Bleomicin 689, 697
Amodiachin 663 Aspirin 211, 428, 55 1 Benadril 568 Bonefos 537
Amoniu clorat 67, 577 Atenolol 138, 141, 154, 160, 308, 319, Benazepril 352 Bretiliu 158, 302, 304, 309
Amorolfm 657 328, 342, 347 Benserazid 227 Bricanil 148
754 -
- -
Brinaldix 407
Capreomicin 647
D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE
Cefonicid 599
---755
Ciclopropan 129, 172, 175
Bromur de potasiu 254 Captopril 60, 342, 350, 351, 361, 365 Cefoperazon 598-603, 613 Cicloserin 637-639, 642, 644, 647
Bromhexin 270, 282 Carbaciclin 428 Ceforanid 599 Ciclosporin 34
Bromuri 2 1, 23 1 , 254 Carbacolin 102-105, 126, 155,374 Cefotaxim 598, 599, 601, 602, 621 Cicvalon 394
Bromocriptin 162, 224, 228, 330, 450, Carbamazepin 18, 58, 59, 213,215-217, Cefotetan 599, 600 Cilastatin 604
452 219, 220, 223,301,338 Cefoxitin 599, 600, 602, 621 Cimetidin 18, 378, 379, 380, 381, 385,
Bromur de natriu 254, 255, 269 Carbamid 41 0 Cefpirom 599 399, 567
Bronhocod 270 Carbidop 227 Cefpodoxim-proxetil 599, 603 Cimeven 654
Bronholizin 270 Carbonat de calciu precipitat 385, 399, Cefprozil 599 Cinamet 380
Brufen 551 534 Cefradin 599, 603 Cinarizin 310, 333,335,339
Brulamicin 617 Carbonat de litiu 249 Ceftazidim 599- 602, 613 Ciprobai 630
Bruneomicin 689, 697 Carbenicilin 591, 593, 595, 596, 612, Ceftibuten 599 Ciprofibrat 526, 527
Budesonid 277, 477 620 Ceftizoxim 599, 601, 602 Ciproteron acetat 481, 490
Buformin 473 Carbenicilin indanil sodic 591 Ceftriaxon 598, 599, 602, 636 Cisplatin 689, 704
Bupivacain 87 Carbenoxolon 382, 385, 386 Ceftrizoxim 599 Citarabin 34, 694, 695
Buprenex 208 Carbimasol 460 Cefuroxim 598-600, 602 Cititon 104, 121, 266
Buprenorfin 198, 205, 208, 209, 214 Carbocistein 270 Cefuroxim axetil 599, 603 Citizin 103, 119, 121
Buscopan 387 Carbofos 1 12 Celanid 284, 286, 287, 290-293, 296 Citozar 694
Buspiron 163, 249, 252 Carbogen 266 Celecoxib 545, 547, 557 Citozin arabinozat 694
Butadion 18, 45, 49, 66, 67, 540, 542, 543, Carboplatin 689, 694, 695 Centedrin 257 Citrai 294
554, 556 Cardil 310 Cerigel 576, 583 Cizaprid 387
Butamid 33, 58, 66, 67, 457, 466, 467, Cardionatrin 402 Cerneai 390 Cnep indian 64
468, 473 Cardura 152, 348 Cetilpiridiniu 578 Clacid 606
Butazolidin 556 Carfecilin 591, 595, 598 Cetirizin 568 Claritin 568
Bulorfanol 198, 205, 207, 208, 214 Carminomicin 689, 697 Chenodiol 395 Claritromicin 385, 605, 606
Butoxamin 138 Carniustin 688, 692, 695 Chenofalk 396 Clemastin 568
c Carved i lo1 155, 348
Catapresan 344
Chimotripsin cristalizat 270, 441 Climara 481
Chingamin 660-669, 673 Clomodien 482
Cafeina 21, 165, 183, 256, 257, 258, 259, Cavinton 333, 334, 336 Chinidin 297-306, 308, 3 1 1 , 3 1 6, 744 Climononn 465
260, 263, 316, 336, 363, 408, 737, Crbune activat 66, 77, 78, 90, 91, 118, Chinin 303, 636, 660, 661, 664, 669, Clindamicin 586, 612, 631, 632, 669
Cat'ein benzoat-sodic 260 212, 581 673, 740 Clion 670
Calcifediol 508, 509 Ceap de mare, preparate 287 Chiniofon 660, 669 Clodronat 536, 690
Calcipotriol 509, 510 Cefaclor 599, 600, 602, 603, 621 Chinoxidin 633 Clofelin 137, 162, 266, 342, 346, 349,
Calcitonin 213, 443, 444, 457, 460, 471, Cefadroxil 58, 602 358,360, 365,374
Kitril 392
510, 535
Calcitrin 457,461,462, 535
Cefalexin 599, 602, 603, 620
Cefaloridin 599, 603
Cianocobalamin 41, 422-424, 494, 50 1
503, 513
Clofibrat 520, 522, 526-529
Clofibreit 528
Calcitriol 460, 509, 510, 512, 534, 536 Cefalotin 592, 599, 600, 602, 603, 620 Cibacalcin 460 Clomifen citrat 481, 484
Calipsol 178 Cefamandol 599 Ciclocapron 441 Clomipramin 242
Camfor 23, 24, 262, 263, 265, 373, 581, Cefepim 599, 600, 602, 604 Ciclochin 663 Clonazepam 217, 219-222, 338
729 Cefapirin 599 Ciclodol 104, 224, 225, 229, 230 Clonidin 344
Camochin 663 Cefazolin 599 Ciclofosfan 565, 688, 691, 692, 695, 704 Clopamid 404, 407, 409, 41 1
Canamicin 610, 612, 616, 637, 638 Cefetamet-pivoxil 599 Ciclometiazid 403 Clopidogrel 427, 442
Capecitabin 696 Cefixim 599, 561, 562, 563 Ciclopentiazid 406 Cloracon 217, 219
Capoten 350 Cefmetazol 599, 560 Ciclopirox 676 Cloralhidrat 1 7, 47, 1 85
 756
_ D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE
Cvamatel 380
-
_ ___
Dextrotiroxin 528
757
Cloramfenicol 611 Colosas 394, 400
Cloramin 576, 583 Compactin 5 1 9 Cvercetin 494, 504 Dezaminooxitocin 398, 453
Clorbutin 688, 692 Complamin 335 D Dezipramin 49, 245
Clordiazepoxid 251 Complex slreptomicin clorur de calciu Dezoxicorticosteron acetat 363, 473, 475,
Clorhexidin 576, 579, 583 614 Dacarbazin 693, 695 478, 479
Clorhidrat de magneziu 293, 360, 406 Comprimate Aeron 11 8 Dactinomicin 689, 696, 704 Dezoxicorticosteron
Clorhidrat de potasiu 301, 315, 317, 406, Comprimate Asparcam 293 Dalman 188 trimetilacetat 746
552 Comprimate Citramon 260 Danasol 483 Dezoxicorton acetat 478
Cloridin 660-665, 668, 669, 673 Comprimate Codterpin 269 Danol 45 1 Dezoxiribonucleaz 270
Clorigen 460 Comprimate Cofetamin 260 Dapson 72, 664 Diabaril 468
Clorochin 72, 661, 663 Comprimate Colenzim 394 Darob 304 Diabeton 468
Clorocid C 613 Comprimate Lobesil 121 Daunomicin 697 Diacarb 155, 221
Cloroform 17 Comprimate Piramein 260 Daunorubicin 697 Diafenilsulfoniu 664
Clorofos 112 Comprimate Tabex 121 Dazoxiben 426, 545 Diambutol 643
Cloropiramin 568 Comprimate din revent 400 DDT 17, 18 Dianabol 49 1
Clorpromazin 234 Comtan 227 Decadurabolin 491 Diane-35 485
Clorpropamid 59, 457, 466, 467 Concor 154 Decametoniu 18,30 Diazepam 18, 71, 79, 86, 114, 118, 185,
Clorprotixen 234, 240 Conteban 646 Decamin 674, 678, 743 1 87, 1 88, 21 7, 2 19, 23 1, 237, 238, 249,
Clortalidon 407 Continuin 486 Decaris 570, 679, 680 251-254, 381,
Clorur de sodiu 86 Contrical 432 Decoct din rizomi cu rdcini de valerian Diazolin 376, 563-571, 739
Clozapin 166, 228, 234, 239, 567 Convalatoxin 287, 288, 291 724, 726 Diazoxid 58, 59, 343, 360, 365,
Clostilbegit 482 Convan 700 Decoct din frunze de sena 400 Dibazol 25, 343, 357, 359, 742
Clotrimazol 674, 677, 678 Coramin 263 Decoct din ierburi de ruscu primvra- Dibrommanit 692
Cloxil 684 Corazol 183, 193,263 tic 724-726, 729 Dicain 84-87, 90, 749
Clozepid 249 Cordanum 154 Decoct din ierburi de termopsis 28 1 Diclofenac sodic 18, 542, 551, 554558
Coamid 41 9, 42 1 , 424 Cordaron 310, 327 Decoct din pelin 373, 398, Diclofos 112
Coaj de cruin, preparate 728 Cordiamin 183, 263-266, 363, 747 Decoct din talpa gtii 255 Diclorur de mercur 559, 562, 563, 566
Coaj de stejar, decoct 89, 91, 725 Cordigit 287 Decoct din valerian (odolean) 255 Diclotiazid 18, 343, 358, 360, 404, 405-
Cocain 17, 64, 84 Corglicon 284, 285, 291, 293 Decoct din coaj de stejar 89, 91, 725 407,409,411
Cocarboxilaz 495 Corinfar 326 Degeel 33, 35, 287-293, 315, 388, 391 Dicloxacilin 597
Codein 33, 47, 50, 64, 199, 205, 262, Coriogonin 451 Delagil 661 Didanozin 649-65 1
267, 281, 722, 723,729 Corticotropin 360, 446-449, 454, 455, Delavirdin 649 Dietilcarbamazin 684
Codein fosfat 281 477 Demeclociclin 609, 610 Difenhidramin 568
Cogentin 230 Cortizon 16 Demeclocin 679 Difenilhidantoin 306
Colargol 581 Corvitol 153 Demoxitocin 413, 453 Difeniltropin 230
Colcamin 698, 699 Cotarinin 398, 404 De-nol 386 Difenin 51,58, 59, 66, 67, 215-220, 222,
Colchicin 51, 543, 670 Cotiamin 495 Depachin 222 300, 301, 304, 306-308, 311, 317
Colecalciferol 494, 536 Co-trimoxazol 628 Deprenil 228 Difenin sodic 216
Colecistochinin 374, 394, 395, 533 Cozinti'opin 446, 449 Desclorbiomicin 590 Diflucan 676
Colestipol 502, 509,513 Cret precipitat 384 Desfluran 174, 179 Digalen-neo 287, 747
Colestiramin 66, 518, 525, 529 Crisanol 557 Desmopresin 446, 454 Digestal 395
Colexamin 528 Cromoglicat disodic 277 Dexametazon 18, 270, 277, 392, 473, Digilanid C 286, 287
Colfosceril palmitat 281 Curanii 329, 431 474, 476, 479, 689, 700 Digitoxin 33, 285-287, 288, 291, 292,
Colin 99 Cvadropril 352 Dexazon 476 296, 738
 758 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - - 759
Digoxin 33, 34, 284, 288, 291-293, 294, Donalgin 553 Epontol 176 Eufilin 267, 276, 282, 319, 404, 564,
296 Dopamin 32, 55, 95, 96, 134, 135, 140, Epoprostenol 427 573
Dihidergot 337 142, 162, 166,223-229,232-235,238 Eprex 422 Eulaxin 384
Dihidergot, spray nazal 338
Dihidroergotamin 337, 367 373, 376,452, 531, 532
363
239, 248, 252, 256, 294, 340, 341, Eptifibatid 331 Eunoctin 188, 221
Ergocalciferol 494, 511,514 Evipan sodic 1 77
Dihidroergotoxin 141, 160 Dopan 18, 419, 688, 691, 692 Ergometrin 4 1 2 Exosurf pediatric 281
Diiodtirozin 456, 457, 459, Dopegit 346 Ergotal 41 2, 4 1 8 Extract din cruin fluid 728
Dilantin 217 Dopmin 294 Ergotamin 338, 416, 418 Extract din ipec 666
Diltiazem 58, 59, 299, 300, 304, 309, 3 1 8, Dormicum 1 79, 249 Ergotoxin 416 Extract din mtrgun 115, 117, 132
343, 358 Doxazosin 348 Erinit 318, 332 Extract de valerian (odolean) 255
Dilatrend 155, 348 Doxiciclin 609, 665, 669 Eritran 606 Extract din secar comut 416
Diloxanid fluorat 669 Doxorubicin 34, 689, 697, 698 Eritrocin 606
Dimedrol 185, 213, 376, 391, 563, 565, Droperidol 179, 206, 239 F
Eritromicin 522, 586, 587, 588, 608, 62 1 ,
566-571, 598 Durabolin 491 638 Faclofen 164
Dimetilsulfoxid 677 Duracef 599 Eritropoetin uman recombinat 406 Factor granulocitaro-macrofagomieloblasto
Dimetilsleron 484
E Eseniale 393 stimulant uman recombinat 423
Dinoprost 412416, 418 Esperal 1 84 Falipamil 319
Dinoproston 412, 414, 415, 418 Ednit 352 Estradiol 479 181, 492 Famotidin 376, 380, 381, 385, 567
Dionin 269 EDTA294 Estron 473, 480-483, 492 Fansidar 664
Diovan 353 Edrofoniu 109, 315 Etacizin 299, 300, 304, 307, 308, 309, Fareston 482
Dioxidin 633 Efaviren 650 317 Fasigin 671
Dioxoniu 127, 130 Efedrina 47, 63, 68, 103, 139, 155, 156, Etacridin 576, 579, 583 Felipresin 446
Dipin 692 300, 363 Etaden 423 Felodipin 355
Dipiridamol 316,319, 329, 330, 425, 426, Eferalgan 211 Etambutol 637-641, 642, 643, 646 Femara 702
431 Eflornitin 670 Etamid 540-543 Femoden 485
Dipiroxim 1 1 2, Egiioc 153 Etaminal sodic 185, 191, 194, 196 Fenacetin 47, 21 1
Dipivefrin 32, 155 Elenium 249 Etaperazin 237, 391, 399, 694 Fenamin 156, 245, 246, 531
Diprazin 166, 376, 391, 564, 566-570 Embichin 690, 704 Etazol 625, 627, 629 Fenasal 680, 682, 683
Diroton 352 Emetin 660, 684 Eter pentru narcoz 169-175, 179, 180 Fenazepam 185, 188, 189, 249, 250, 254
Disuifiram 183 Emetron 392 Etidronat 534 Fencarol 566, 568 571
Ditilin 30, 47, 68, 71, 126, 127, 130, 131, Eminaz 438 Etilen tetraclorat 660, 66 1 Fenibut 261
133, 179 Emodin 397 Etilestrenol 475 Fenighidin 59, 60, 309, 324, 325, 341,
Ditirin 459 Enalapril 342, 352, 365 Etilmorfin 267, 268 358
Ditefal 5 1 Enalchiren 350 Etimizol 265, 281 Fenilbutazon 556
Ditrazin 680, 681, 684, 686 Encefabol 261 Etinilestradiol 480, 481, 483, 492, 689, Fenilefedrin 147
Divigel 482 Enfluran 170, 172, 174, 179 700 Fenilin 68, 333, 437, 442
Divina 482 Enoxacin 632 Etionamid 6 1 9, 637, 639, 643, 646 Fenisan 398
Divitren 482 Enoxaparin 43 1 Etiron 362 Fenitoin 2 1 7, 306
Dizocilin 16, 166,332 Entacapon 226 Etisteron 485 Fenobarbital 32, 49, 66, 77, 164, 191-193,
Dizopiramid 299, 300, 304, 308 Enzaprost E 414 Etmozin 18, 58, 299-304, 307-309, 316 215-220, 742
DMSF 677 Enzaprost F 413 Etopozid 699 Fenobarbiton 191
Dobutamin 138, 141, 148, 295 Epinefrin 142 Etosuximid 216, 218, 221, 223 Fenobolin 489, 534
Dofctilid 313 Epoetin alfa 419, 424 Etretinat 507 Fenofibrat 518, 524, 526, 527
Domperidon 227, 387 Epogen 422 Eudemin 356 Fenol 48, 578
 1
I
--
760
Fenolftalein 397, 398
Fenoterol 138, 141, 148, 275, 412, 414,
D. A. HARCHEVICI
Fluorouracil 689, 692, 693, 694696, 704
FARMACOLOGIE
Ganciclovir 648, 649, 655, 659 H
761

Fluorur de sodiu 534

415 Ganevrin 261 Halochin 663
Fluotan 172
Fenoxibenzamin 57 Garamicin 616 Halofen 238
Fluoxetin 163, 240, 242, 244, 246, 532
Fenoximetilpenicilin 591, 612, 620 Gastrin 182, 373, 374, 375, 381 Haloperidol 18, 68, 231, 234, 238, 240,
Flurazepam 185, 188, 251 Gastrozepin 381
Fentanil 18, 179, 198, 205, 206, 207, 214, Flutamid 481, 488, 490, 689, 702, 704 241,381,391
331,396, 706 Gatifloxacin 632 Halotan 172
Fluticazon 273, 277
Fentolamin 68, 103, 137, 141, 149, 150, Gelatin 722, 734, 737, 744, 745 Hai 64
Fluvastatin 518, 528, 529
152, 160,280,331,342,348 Gemfibrozil 515, 518, 525, 526, 527, 529 Hemicoliniu 102, 103
Foliculin 480
Fepranon 162, 530 Gentamicin 586, 616, 617, 622, 645 Hemifloxacin 632, 633
Foradil 272
Feramid 421 Ghedonal 22 Hemiton 344
Formalin 582
Fercoven 419 Gherceptin 689, 703 Heparin 69, 331, 333, 371, 428, 430,
Formoterol 271
Ferroplex 42 1 Gifotocin 413 433-437, 442, 534
Forscolin 58 Ginseng, preparate 363
Ferro-gradumet 421 Fortral 207 Heroin 64, 224
Ferum Lek 424 Gistrelin 451 Hexametilentetramin 579
Fortum 599
Festal 395 Gitoxin 285 Hexametoniu 18
Foscarnet 648
Fibrinogen 440 Glaucin 268, 269, 28 1 Hexamidin 217, 219, 220, 222
Foscarvir 655
Filgrastim 419, 421, 424 Glauvent 269 Hexenal 129, 170, 176, 177
Fosfesterol 690 Glibenclamid 58, 457, 466, 467, 469,
Filochinon 510, 51 1 Fotemustin 693 Hexobarbital sodic 177
Finasterid 17,18, 489 470, 473 Hexoniu 103, 122, 123
Fozinopril sodic 351, 352, 361
Finlepsin 220 Glibomet 470, 471 Hibicon 219
Frangula, preparate din scoar 388, 390,
Finoptin 310 Glibutid 456 Hibitan 579
728
Fitomenadion 436, 495, 512 Glicerin 143, 321, 388, 516, 584, 716, Hidralazin 357
Fraxiparin 431 721,728, 734, 743
Fizostigmin 111, 112, 132 Ftalazol 623, 629 Hidrocarbonat sodic 67, 112, 185, 248,
Flagil 670 Gliclazid 468 268, 362, 375, 383, 552, 742
Ftalilsulfotiazol 627 Glipizid 466, 469, 473
Flccainid 299, 300, 304, 307, 308 Ftazin 628 Hidrocitrat sodic 432
Flixolid 273, 477 Glucagon 294, 311, 374, 444, 450, 457, Hidroclorotiazid 404
Ftivazid 64 1 462, 470, 471,472
Florimicin 647 Ftorafur 689, 692, 694, 704 Hidrocortizon 28, 271, 277, 438, 454,
Florinef 478 Gonadorelin 447, 450, 45 1 473-476, 478, 479, 598, 721, 747
Fungison 674
Flucin 702 Gonadotropin corionic 446, 451, 455 Hidrocortizon hemisuccinat 473
Fungistatin 677
Fluconazol 674, 676, 678 Gonadotropin menopauzal 446, 451, Hidroxiclorochin 663
Furacilin 576, 633
Fludara 696 455 Hidroxid de aluminiu 382, 384, 386, 399
Furadonin 71, 635
Fludarabin 694 Gopten 352 Hidroxiprogestcron capronat 484
Furagin 635
Flufenazin 237 Gormofort 484 Higroniu 28, 104, 122, 125, 133, 179,342,
Furazolidon 71, 633-635, 660, 661, 663,
Flufenazin decanoat 237 Gosipol 487 345, 346
668, 669
Flumazenil 179, 190,250, 252 Gozerelin 689 Higroton 407
Furoseinid 18, 1 92, 343, 409, 4 1 1
Fiumetazon 473, 475, 477, 479, 615 Granisetron 392 Hipertensin 361
Fusafungin 586
Flunarizin 310, 333 Grsime de pete 494, 509 Hipotiazid 360, 404
Fluocinolon 473, 477 G Gricin 677 Hirudin 433
Fluorfenazin 213, 234, 237 Gabapeptin 213,216, 220 Grifulvin 677 Histamin 18, 47, 50, 55, 93, 116, 125,
Fluorfenazin decanoat 237 Galantamin 104, 106, 109, 111, 130, 132 Grizeofulvin 18, 65, 67, 73, 677, 678, 721 131, 165, 195,203,259,271,276,277,
Fluorhidrocortizon 478 Galazolin 141, 147 Guanetidin 156 321, 340, 374-379, 443, 544, 548, 559,
Fluorocortizon 478 Gama-globulin 648 Guanfacin 342, 345, 574 564, 566-568, 598
Fluorotan 18, 128, 170, 171, 179, 180 Gainalon 26 1 Gudron de mesteacn 576, 578, 583 Hivid 651
762 - D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - -763
Homatropin 118, 119 Infuzie de ipec 666 Ketalar 178 Levarterenol 146
Homopantotenat de calciu 261 Infuzie de termopsis 281, 724 Ketamin 165, 168, 169, 170, 176, 178, Levobunolol 155
Hormofort 484 Infuzie din iarb de rucu priinvratic 180, 212 Levodopa 18, 224,230, 452
296, 725, 726, 729 Ketoconazol 674, 675, 676, 678, 679 Levofloxacin 632, 633
I Ketotifen 270, 271,282, 571 Levomicetin 1 8, 47, 49, 69, 72, 586, 590,
Infuzie din frunze de sen 400
Ibuprofen 338, 547, 555, 556, 557, 558 Infuzie din rdcini de poligal 270 610-614, 621
L
Idoxuridin 629, 630, 635, 640 Infuzie din rizomi i rdcini de odolean Levomicetin succinat solubil 610
Iduridin 648 232,254, 255 Labetalol 103, 141, 155, 160, 348, 358, Levonorgestrel 481, 485, 487
Imifos 692 lodur de potasiu 270, 457, 570, 636, 674 365 Levorin 674, 678, 679
Imigran 338, 339 Iod 312, 450, 456, 457, 576, 579, 580, Lacidipin 35$ Lexir 207
Imipenem 604, 613, 621, 631 674 Lactin 446, 452, 455 Libexin 268, 269, 281
Imipramin 17, 18, 32, 241 Iod radioactiv 450, 451, 459 Lactuloz 398 Lidaprim 629
Imizin 47, 50, 51, 140, 162, 231, 240, Iodochinol 666, 668, 669 Lamictal 221 Lidocain 18, 58, 84, 85, 86, 88, 306, 317
241,242, 244, 245,246, 249 Iohimbin 137 Lamivudin 650, 651 Lincomicin 586
Imortel, flori ( Helichrysum Ipratropiu 104, 113, 271, 275, 276 Lamizil 674, 677 Linetol 526
arnarium) 394 Iprazid 50, 103 Lamotrigin 213, 214, 215, 217, 218, 223, Linezolid 634
Imovan 190 Irbesartan 354 336 Liniment balsamic Vinevschi 578
Imuno fan 571 Ismelin 156 Lanatozid C 286 Liotironin 458
Imuran 565 fsradipin 310 Lcrimioar, preparate 285, 286, 290, 292 Lioton 1 000 432
Indacrinon 408 Ivadal 190 Lmi chinezesc, preparate 369 Lipanor 526
Indapamid 407 Ivermectin 684, 685 Lanreotid 450 Lipostat 522
Inderal 153, 313 Izadrin 18, 103, 138, 141, 142, 144, 148, Lansoprazol 378, 385 Lipresin 446
Indinavir 649, 650, 652, 653 160, 271, 273, 282, 300, 365, 415 Lantozid 287, 706 Lizeril 338
lndivin 482 Izafenin 396, 398, 400 Lapis 580 Lizinopril 351
Indometacin 18, 66, 338, 350, 542, 543, Izobarin 156 Largactil 234 Lobelin 53, 104, 119, 121
547, 553, 555, 556, 557, 558, 574 Izofluran 170, 172, 174, 179 Lazix 360, 407 Loceril 676
Inhibin 487 Izolanid 286 L-asparaginaza 34, 689, 702 Logest 485
Innovar 206 Izoniazid 18, 50, 72, 499, 630, 637, 638, L-hioscina 118 Lomefloxacin 632
Inozitol-nicotinat 528 639, 640, 641,642, 643,646 L-DOPA 32, 223, 224 Lomustin 688, 695, 704
Instenon 337 Izonicid 639 Legalon 392 Loperamid 396
Insulina 17, 4 1, 54, 59, 145, 232, 3 1 5, 374, Izonitrozin 112 Lemn dulce (Glycyrrhiza) 386, 743 Loracarbef 599
445, 446, 450, 457, 462, 465, 467, 469, Izoprenalin 147, 273 Leonurus, preparate 255 Lorelco 526
470, 471,472, 748 Izoptin 301, 310, 326 Lcponex 239 Loratadin 566-570
Intal 277 Izosorbit dinitrat 323 Leptin 373, 533 Lorazepam 185, 188,217,219, 251,254
Interferon 26, 34, 559, 560, 564, 570, 648, Izosorbit mononitrat 31 8, 323 Lesco! 522 Lornoxicam 554
649, 657, 658, 689, 702 Izotretionin 46 1 , 462 Letrozol 689 Loscuran 684
Interferon-alfa uman recombinat 570, Izuprel 147 Leucogen 423 Losec 376
657 Leucomax 423, 689 Lotenzin 348
Interleucin-2 560, 562, 565, 570, 574
J Leuprolid 447, 448 Lovastatin 34, 518, 520, 521, 529
Interloc 560 Janin 485 Leuprolid acetat 451 Lozartan 19, 342, 361,365
Intemiedin 452 Leuprorelin 489, 688 LSD-25 64, 23 1
Leupurin 694
Intraconazol 41, 522 L-tiroxin sodic 456
Intron-A 570, 658 Kelfizin 626 Levamizol 570, 571, 680, 683, 689 Luminai 191,217
Inviraza 652 Kerecid 654
 764
_ -
- D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - - 765
'

Metandrostenolon 489 Miacalcin 535 Motilium 387

Mabtera 703 Metanefrin 140, 145 Miambtol 642 Movalis 556
Madopar 227 Metapirin 556 Mibefradil 326 Moxalactam 599
Madribon 625 Metazid 681 Micardis 354 Moxifloxacin 631
Madroxin 625 Meterazin 237 Micoheptin 656 Moxonidin 19, 342, 343, 360
Maninil 468 Metformin 457 Miconazol 670, 675, 678 Mucilagiu de amidon 90, 91, 720
Manit 155,404,409,411 Meticilin 600, 6 1 8, 6 19 Micospor 676 Mucilagiu din semine de in 90
Manitol 410 Metildinoprost 414 Micostatin 677 Mucodin 270
Maprotilin 236, 240, 242, 246 Metildopa 18, 74, 346, 349, 358, 360 Microfolin 480 Mucosolvin 270
Marboran 657 Metilergometrin 417 Microginon 485 Muscarin 114
Marijuana 64 Metilfenidat 257 Microlut 486 Mustargen 691
Maxipim 599 Metilmorfin 269 Midantan 18, 165, 224, 228, 230, 648, Mustin 69 1
Mtas de popuoi 384 Metilprednizolon 476 649, 655, 659 Mustoforan 693
Mtrgun (Atropa belladonna) 115, 117, Metilprednizolon aceponat 476 Midazolam 179, 251
Mctilsalicilat 552, 558 N
132 Midocalm 126
Mebendazol 679, 682, 684, 686 Metiltestosteron 48 1 , 488, 492 Mielobromol 692 Nabumeton 557
Mebilidrolin 568 Metiltioniu 578 Mielosan 418, 688, 692, 695, 704 Nacom 226
Medroxiprogesteron 482, 484, 689
Metiltiouracil 457 Mifepriston 413, 485 Nadroparin calcic 433
Metiluracil 25, 423, 691 Milrinon 294 Nafarelin 447
Meflochin 660, 6612, 664, 665, 669
Meghimid 263 Mctimazoi 459 Milurit 541 Nafazolin 147
Meglumin antimoniat 670
Metindol 55 1 Minisiston 485 Nafcilin 590, 595, 597
Melarsoprol 670 Metipred 476 Minociclin 609 Naftamon 680, 683, 686
Melatonin 185,455
Metirapon 477 Minoxidil 58, 60, 340, 358, 365 Naftizin 141, 147, 160
Metiron 362 Miren 487 Nalbufn 199, 205,207, 208
Melaxen 456
Melipramin 241
Metisazon 656, 657 Miscleron 530 Naloxon 167, 205, 209, 210, 213, 214
Metisergid 338 Misoprostol 376 Naltrexon 184, 205, 209
Meloxicara 556
Metoclopramid 18, 183, 338, 390, 392, Mitomicin 689 Nandrolon decanoat 49!
Menachinon 512
399, 452, 689, 694 Mitotan 477 Nandrolon fenil-propionat 49 1
Menotropin 446, 451
Mentol 92, 93, 94
MetoproloI 138, 141, 154, 160,304, 308, Mixtur Behterev 269 Naprosin 554
314,319,329,338, 342,347 Moclobemid 240, 246 Naproxen 338, 557, 558
Mercaptopurin 18, 67, 419, 565, 690,
Metotirin 459 Moditen 237 Narcan 209
693, 696, 704
Metotrcxat 60, 378, 670, 673, 675, 676, Moditen-depo 237 Narcotin 205
Mercazolil 457, 460, 462
677, 685 Molgramostim 419, 421, 423, 424, 425, Nateglinid 469
Mercur alb precipitat 580
Metoxifluran 169 694 Natulan 693
Mercur galben precipitat 580
Metronidazol 1 8, 385, 386, 63 1 , 660, 668, Monocinque 324 Nebilet 155
Meridia 532
670, 671,673 Monofluorfosfat sodiu
de 534, 537 Nebivolol 155
Meridil 255, 257, 260
Mevacor 519 Monomicin 614, 660, 669, 670, 673 Nedocromil 277
Meronem 604
Mevastatin 5 1 8 Monopril 352 Negram 630
Meropenem 604
Mexiletin 306, 308 Montelucast 270 Nelfinavir 649
Mescalin 2-3 1
Mezapam 254 Moradol 208 Nembutal 191
Mestinon 112
Mezaton 103, 137, 141, 145, 159, 172, Morfin 1 7, 33, 42, 49, 72, 208, 209, 21 2, Neodicumarin 67, 68, 431, 432, 442, 512
Mestranol 481
300,315,331, 361 213,214, 235, 269, 319, 331, 377, 378, Neomicin 69, 477, 6 1 6, 6 1 7, 622, 645
Metaciclin 609, 621
Mezim forte 395 388,391, 582, 706,712 Neostigmin 1 1 1
Metacin 18, 104, 118, 133,271,275
Mezlocilin 595 Motens 355 Nerobol 491
 -
766 D. A. H ARCHEVICI FARMACOLOGIE ---767
Nerobolil 491 Nootropil 261 Ondansetron 77, 163, 390, 391, 399 Panangin 293, 360
Neupogen 424 Noradrenalin 28, 32, 60, 68, 94, 96, 98, Opiu 199 Pancitrat 395
Nevigramon 630
Niacin 494
103, 134-147, 151-155, 156, 166, 172 Oradian 468
Orciprenalin 138, 271
Pancreatin 34, 395, 400
Pancreozimin 375
193
Nialamid 32, 140, 159, 231, 240, 245, Nordiazepam 25 1 Omid 59, 140, 158, 299, 300, 309, 311, Pancuroniu 127, 130, 131
246 Norepinefrin 146 669 Pangamat de potasiu 502, 503, 513
Niamid 245 Noretindron 484 Ornidazol 669 Pantocid 579
Nicardipin 310 Noretinodrel 485 Ortofen 551 Pantogam 26 1
Nicergolin 333, 334, 339 Noretisteron 484 Orungal 676 Pantopon 205
Nichetamid 232 Norfluoxetin 244 Osalmid 394 Pantoprazol 376, 378
Niclosamid 683 Norgestrel 484 Osein-hidroxiapatit 534 Pantotenat de calciu 499, 502, 513,615
Nicodin 394 Normodipin 324 Oseltamivir 649 Papaverin 33, 118, 199, 202, 205, 207,
Nicopan 335 Norplant 487 Osteogenon 539 334, 400
Nicotinamid 421, 493-496, 498, 513, Norfloxacin 632, 635 Oxacilin 587, 591, 595 Para-aminosalicilat sodic 637, 638, 642,
643 No-spa 329, 335, 396 Oxafenamid 390, 394 645, 742
Nicotin 33, 51, 71, 99, 119, 120 Novembichin 419 Oxandrolon 491 Paracetamol 48, 209-212, 214, 338, 392
Nicoverin 739 Novinet 485 Oxazepam 48, 188, 251 Paratiroidin 33
Nifedipin 310 Novocain 47, 59, 68, 84-90, 92 Oxazil 1 12 Parchemed 553
Nifurtimox 670 Novocainamid 47, 59, 299, 300, 302, Oxeladin 269 Parlodel 228
Nimodipin 310, 333, 335, 336, 339 304, 305, 308,316 Oxibutirat sodic 114, 170, 176, 180, 185, Parmidin 518, 528
Niridazol 685 Nozepam 186, 189,251,254 187,336,337,412, Parnat 246
Nistatin 18,611,674, 677 Nubain 208 Oxid de fier lactat 419, 424, Paroxetin 244
Nilazol 669 Nucleinat sodic 419, 423, 424 Oxid de fier sulfat 419, 420 Paromomicin 669
Nitrat de argint 89, 576, 581, 584, 628, Nuredal 245 Oxid de magneziu 383, 384, 385, 399 Partusisten 148
709 Oxid de zinc 89, 577, 584, 733 Pavulon 128
Nitrat de potasiu 581
O Oxid galben de mercur 577, 584, 588, Paxil 244
Nitrazepam 47, 185-187, 188, 189, 194, Obzidan 153 742 Pegasis 658
222 Octadin 18, 68, 140, 141, 156 160, 346, Oxid nitric 17, 19,96, 129, 166,321,331, Pendiomid 125
Nitrofungin 674, 678 365 340, 343, 356, 357 Penicilamin 69
Nilrofural 577 Octreotid 447, 450, 455, 690 Oxiferiscorbon sodic 376 Pentaeritil tetranitrat 323
Nitrofurantoin 633 Ofloxacin 630, 632, 635 Oxilidin 254 Pentagastrin 366
Nitrofurazon 577 Oftan-IDU 654 Oxiprogesteron capronat 415, 481, 482, Pentamin 104, 122, 125, 133, 342, 346
Nitroglicerin 18, 42, 318-324, 357 Oleandocin 606 492, 689 Pentazocin 18, 56, 198, 205, 207, 208,
Nitrong318 Oleandomicin 588, 605, 606, 621 Oxitetraciclin 609 210
Nitropenton 318 Olestra 533 Oxitocin 165, 412, 413, 415, 417-419, Pentamidin 669
Nitroprusiat sodic 18, 19, 27, 340, 343, Oletetrin 606 446-453 Pentobarbital sodic 191
357, 362, 364, 365 Olivomicin 689 Oxodolin 403, 404, 406 Pentotal sodic 177
Nitrosometiluree 688, 692 Omain 698 Oxolin 633, 655 Pentoxililin 334, 336, 339
Nitrosorbid 318, 323, 332 Omapalrilal 35 1 Oxprenolol 141, 153, 314 Pentoxil 25,419
Nitroxolin 635 Omeprazol 60, 376, 377, 378, 382, 385, Pentrexil 597
P
Nivalin 112 399 Pepsin 376, 386, 399
Nizatidin 378, 379, 380, 385, 567 Omepril 567 Pahicarpin 122, 124 Pepticum 376
Nizoral 676 Omnic 151 Pamba 441 Perclorat de potasiu 459
Nolvadex 701 Omnopon 205 Pamidronat 537 Percloretilen 683
 -
768 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE
_
- 769
Perfloxacin 632 Pleconaril 657 Prometazin 568 Renitec 351
Pergonal 451 Plendil 355 Prontozil 32 Reopro 429
Pennanganat de potasiu 77, 577, 582, Podofilin 699 Propafenon 299, 300, 304, 307, 308 Rcquip 228
584 Polcortolon 476 Propanidid 170, 176, 180 Rescriptor 65 1
Peroxid de hidrogen 577, 582, 584 Polimixin M 622 Propiltiouracil 457, 459 Restroil 188
Pevmecilinam 597 Polioxidoniu 571 Propofol 170, 176 Retabolil 489, 491, 534
Picamilon 333, 334, 336, 337, 340 Poludan 570, 658 Propranolol 301, 308, 313 Retinol 494, 505-507
Picrotoxin 164 Ponstan 535 Prospidin 688 Retrovir 650
Pilocarpin 34, 103, 104, 114, 132 Postinor 487 Prostaciclin 17, 27, 340, 412, 426-428, Rezerpin 18, 33, 60, 103, 140, 141, 158
Pilorid 380 Poteseptil 629 550 160, 245,306,342, 346, 358
Pimadin 58, 103 Prasiquantel 682, 683, 684, 686 Prostaglandin 341 Rezochin 661
Piopen 596 Pravastatin 518, 521, 522 Prostaglandin E, 349 Rezorcin 576-578, 583
Pipecuroniu 126, 127, 130 Prazosin 18, 137, 141, 150, 151, 160, Protamin sulfat 70, 433, 467 Ribamidil 656
Piperacilin 595 342, 348 Protargol 716 Ribavirin 648, 649, 655, 659
Piperazin adipinat 680, 682, 683, 686 Prednizolon 473, 474, 476, 477, 479, 689, Protionamid 637, 646 Riboflavin 494, 496, 497, 513
Pipofezinum 242 700 Protirelin 451 Ridogrel 427
Pipolfen 568 Prednizolon hemisuccinat 479 Prozerin 32, 103, 104, 106, 109, 111, Rifadin 641
Pipradol 257 Preductal 330 112, 130, 132, 374 Rifamicin 641
Piracetam 260 Preductal MB 330 Psorcutan 5 1 0 Rifampin 641
Pirantel 680 Pregnin 481,484,492 Pterofen 408 Rifatiroin 447
Pirazidol 246 Prestonal 128 PTH 1-34 458 Rifocin 641
Pirazinamid 637, 639, 642, 643, 646 Primachin 72, 660, 661, 664, 665, 669, Pulmosim 270 Rimactan 641
Pirenzepin 119, 376, 378, 381, 382, 385, 670, 673 Purgen 398 Ritmilen 305
399 Primaxin 604 Purineto! 694 Ritmonorm 307
Piridilcarbinol 528 Primidon 219 Puromicin 670 Ritonavir 522
Piridinolcarbamat 528 Probantin 387 Q Rituximab 703
Piriditol 261 Probenecid 67, 540-543, 594 Quifenadin 568 Rivanol 579
Piridrol 231,256 Probucol 518, 519, 520, 526 Roaccutan 508
Piridostigmin 112 Procainamid 305
R
Rocaltrol 509
Piridoxalfosfat 494, 499 Procain 78 Racemelfolan 69 1 Roccal 577
Piridoxin 494, 499, 500, 513 Procain-benzil penicilin 636 Radedorm 188 Rocefn 599
Pirilen 104, 122, 124, 396 Procarbazin 688 Radoter 184 Rofecoxib 557
Pirimetamin 661, 663 Pocilin 594 Ranitidin 376, 378-382, 385, 399, 567 Roferon-A 658
Piritinol 261 Prodectin 528 Rastinon 467 Romicil 606
Piromecain 84, 87 Prodigiosan 570 Rdcin de revent, preparate 397 Rondomicin 608
Piroxicam 545, 547, 556 Progesteron 412, 415, 451, 473, 480, 481, Reaferon 570 Ronicol 528
Pirviniu pamoat 679, 680 484 Recofol 177 Ropinirol 225
Pituitrin M 413 Proghinova-21 481 Recormon 422 Roxitromicin 605, 621
Pituitrin 412, 446, 453, 455, 730 Proglumid 377 Regitin 149 Rozcvin 699
Pizotifen 338 Prograf 565 Reglan 390 Roziglitazon 463
Placvenil 663 Prolan 446 Regulon 485 Rubidomicin 697
Platifilin 118, 132, 133, 275 Proleucin 703 Relen 656 Rubomicin 687
Platinol 693 Promedol 18, 198, 205, 206-208, 214, Remantadin 648, 649, 655, 659 Rudotel 251
Piavix 431 331, 712 Remichiren 350 Rufloxacin 632
 -
770 D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE 771
Rufocromomicin 697 Setralin 244 Spironolacton 284, 343, 386, 403, 404, Sulfametoxipirazin 626
Rulid 606 Sevofluran 173, 174 406, 407, 409,410,411 Sulfametoxipiridazin 625
Ruscu primvratic, Sibazon 114, 118, 188, 189, 220, 222, Spofadasin 625 Sulfametrol 629
preparate 269, 285, 287 249 Sponge hemostatic 441 Sulfamonometoxin 629
Rutin 494, 513 Sibelium 334 Stadol 208 Sulfanilamid 48
.S' Sibutramin 530 Stafilochinaz 439 Sulfapiridazin 72, 623, 626, 629, 664,
Sidnocarb 162, 256, 258, 260 Stanosol 491 749
Sacvinavir 648, 649, 652 Sigmamicin 606 Starlix 454 Sulfargin 628
Salben 271 Silabolin 491 Stavudin 63 1 Sulfat de cupru 89, 577, 581
Salbutamol 138, 141, 148, 160, 271, 277, Silibinin 392
Stazepin 220 Sulfat de magneziu 315, 317, 400
412,415 Simmetrel 229, 655 Stejar, decoct din scoar 89, 92, 725 Sulfat de sodiu 396, 397, 400
Salgim 27 1 Simvastatin 518, 521, 522, 525, 529 Stelasin 237 Sulfat de zinc 89, 577, 584
Salimid 406 Sinacten-depo 449 Stibogluconat sodic 660, 670, 672 Sulfazin 623, 628, 664
Salmeterol 272 Sinaflan 473, 475, 477, 479 Streptaz 432 Sulfinpirazon 602
Saltos 271 Sinapisme 53, 92 Streptochinaz 432 Sulgin 628
Saluzil solubil 641 Sincumar 333, 43 1 , 432, 442 Streptocid 72, 623 Sulotroban 544
Salvarsan 17 Sinemet 227 Streptocid alb 625 Sulpirid 237, 239, 240
Sandimmun 566 Sinestrol 481,483, 492,700 Streptoliaz 438 Sultiam 222
Sandomigran 338 Singuler 279 Streptomicin 17, 69, 586, 588, 609, 613, Sumamcd 608
Sandopart 413, 453 Sintomicin 612 616, 638, 644 Sumatriptan 337, 338, 33
Sandostatin 450 Siofor 470 Streptonigrin 697 Suprastin 562-565
Sandostatin LAP 450 Sirdalud 126, 147 Stricnina 71, 263 Suramin 670
Sanorin 147 Sisomicin 614, 6 1 7 Strofantin 33, 284, 285, 288, 289, 291, Sustac 318, 323, 332
Saralazin 353 Solcoseril 387 292, 33 1 Sustiva 65 1
Sarcolizin 18,691, 704 Solusurmin 660, 668, 669 Slugeron 334 Suxilep 22 1
Sare de argint sulfazinic 623 Soluie alcoolic de iod 674 Subcitrat de bismut 386 Supozitoare cu glicerina 398
Sare de litiu 231, 232, 247, 248, 249 Soluie de amoniac 92, 93, 577, 582, 584, Suc gastric artificial 376 T
Sare disodie a acidului etilendiaminote- 729 Suc gastric natural 376, 398
traacetic (EDTA) 70, 79, 294, 581 Soluie de ap oxigenat 584 Tacrolimus 564
Sare vinosurmcano-sodic 672 Sucralfat 382
Soluie de formaldehid 577, 582, 584 Sufentanil 198, 206 T-activin 570
Sargramostim 421 Soluie de fosfat de natriu marcat cu fosfor Tagamet 380
Sruri de brom 255
Sulbactam 597
419 Sulem 581 Taileno! 21 1
Scillaren 287 Soluie Lugol 580 Talamonai 206, 280, 33 1
Scopolamin 118, 132,375
Suifacarbamid 625
Soluie uleioas de tocoferol acetat 514 Sulfacil sodic 623, 629 Talc 90
Secretin 374, 395 Somatostatin 387, 447, 450 Talinolol 141, 154, 160, 313, 319, 328,
Securinin 265
Sulfadiasin 664, 669
Somatotropin 446, 449, 455 Sulfadimesin 623, 626, 660, 664 342,347
Seduxen 188, 222,249 Somatrein 450, 453 Talilsulfazol 627
Selegilin 225, 230
Sulfadimetoxin 46, 623, 626, 627, 629,
Sombrevin 176 664 Tamiflu 656
Sena, preparate din frunze 285 Sopolcort 476 Sulfadoxin 664 Tamoxifen 481,689, 701
Sentonil 206 Sorbitol 398, 47 1 Sulfaetiltiadiazol 625 Tamsulosin 151
Septrin 628 Sotalcx 312 Sulfaguanidin 628 Tanalbin 90
Seretid multidisc 273 Sotalol 60 Sulfalen 623, 664 Tartin 90, 91, 118
Serevent 272 Spiramicin 669 Tarcocin 608
Sennion 334 Sulfametazin 625
Spirapril 352 Sulfametoxazol 628 Tarivid 630
 772 --- D. A. HARCHEVICI FARMACOLOGIE - - 773
Taveghil 562, 566, 568 Tietilpirazin 376, 377 Trental 371 u
)689 Trifluridin 648, 649, 654 Tretinoin 507 Uabain 287
Tazepam 249 Tigazon 508 Treventix 643 Ulei de ricin 397, 400, 722
Tazobactam 597 Timalin 570 Triamcinolon 271, 277, 473, 474, 476, 479 Ulei de ctin 730
Tebain 205 Timozin 562 Triamteren 404, 406, 407 Ulei de terebentin filtrat 92, 94
Tegafur 694 Tizanidin 126, 147 Tricaliu dicitratobismutat Ulei de vaselin 77, 733
Tegretol 220 Tinidazol 660, 669, 671 Triclorofen 680 Ulei eteric de mutar 53, 92
Tegretol CR 220 Tinctur de leonurus 255 Tricomonacid 67 1 Unazin 597
Teicoplanin 619 Tinctur de odolean 255 Tricopol 670 Unguent Locacorten-H 477, 615
Telmisartan 354 Tinctur de pelin 373, 398 Tricvilar Unguent Sinalar-H 477, 615
Temazepam 185, 188 Tioacetazon 639, 645 Tridion 221 Unguent Zincundan 677
Tenecteplaza 439 Tioconazol 657 Trifluorperazin 237 Unguent Undecin 677
Tenipozid 689 Tioctacid-600 393 Trifluridin 648, 649, 654 Unguent Vinevschi 578
Tenzilon 112 Tiofosfamid 419, 688, 690, 692, 695 Triftazin 234, 236, 237, 240, 391 Unguent Wilkinson578
Teofilin 165, 259, 271, 276, 316, 335, Tioguanin 696 Trihexifenidil 230 Unitiol 294,581,685
381,471 Ti on id 643 Triiodtironin 457, 458, 462 Uree 16, 39, 404,410
Terazosin 151 Tiopental sodic 129, 170, 176, 177, 178, Trilon 70, 294 Uregit 407
Terbinafin 674 180 Trimecain 85, 86, 91 Urochinaz 432
Terbutalin 138, 141, 148, 271 Tioridazin 234 Trimetadion 22 1 Urodan 541
Terfenadin 568 Tiosulfat de sodiu 581 Trimeperidin 205 Urosulfan 623, 625, 626, 629
Terebentin 92, 263 Tiotep 692 Trimetafan 125 Ursodiol 395
Teriparatid 461 Tiotropiu 275, 276 Trimetazidin 332 Ursofalc 395
Termopsis, preparate 121 Tiramin 103, 140, 141, 156,246 Trimetin215, 216, 221,223
Terpinhidrat 269
V
Tireoidin 457, 462 Trimetoprim 624, 628, 629, 664
Terramicin 608 Tirocaicitonin 510 Trinitrolong 3 1 8, 332 Vagimid 670
Testenat 481, 488, 492, 700 Tirofiban 427 Trioxazin 254 Valaciclovir 649, 654, 659
Testosteron 48 1 , 485 Tirotropin 444, 446, 447, 450, 455 Tripsin cristalizat 270 Valcit 654
Tetacin calcic 70, 581 Tiroxin 448, 456, 457, 458, 528 Triptizol 242 Valeriana, preparate 231, 255
Tetracain 86 TMB-4 112 Tri-regol 486 Valganciclovir 655
Tetraciclin 34, 69, 385, 386, 508, 568, Tobramicin 614 Trisilicat de magneziu 382, 383 Validol 93, 329, 330, 332
588, 590, 595, 648 Tocoferol 495, 511 Trisiston 486 Valium 249
Tetracozactid 449 Tofranil 241 Trombin 435 Valproat sodic 164, 215, 216, 217, 220,
Tetracozactrin 449 Tolbutamid 468 Tropacin 230 221,222,248
Tetran 608 Torecan 390 Tropafen 141, 149, 152, 160, 342 Valsartan 351
Tetraolean 606 Toremifen 689 Tropicamid 118 Valtrex 654
Teturam 1 8, 67, 1 84 Tramadol 209 Tropisetron 689, 694 Vanchin 683
Tiamin 493, 510 Tramal 213 Trosil 676 Vancomicin 586, 61 1, 612, 618
Tiaminpirofosfat 493 Trandat 155, 347 Troventol 1 19 Vancvin 683
Tiberal 669 Trandolapril 351 Truxal 238 Varfarin 333, 431, 434, 435, 442
Ti bon 646 Tranilcipromin 103, 246 Tubazid 639 Vasopresin 202, 340, 401, 402, 403, 413,
Ticarcilin 591, 595, 596, 597, 613 Transamin 246 Tubocurarin 103, 104, 126, 127, 128, 445, 446, 453, 454
Ticlid 430 Trastuzumab 703 130, 131 Vecuroniu 128, 130
Ticlopidin 331, 332, 333, 427, 431 Trazicor 153 Tusuprex 268 Ventolin 271
Tienam 604 Trector 643 Vepezid 699
774 D. A. HARCHEVICI
Verapamil 41, 58, 59, 71, 299, 300, 302, Vitamina 441
i
304, 309,310,311,317,318,319,324, Vitamina P 504, 506
332, 358 Vitamina PP 496, 498
Veratridin 58 Vitamina U 505
Veratrum, preparate 389 Vitraven 19, 60, 649, 655
Verde de briliant 576, 578, 583, 718 Voltaren 55 1
Vermox 679 Vumon 699
Veropiron 409
X
Vesanoid 508
Vibramicin 608 Xantinol nicotinat 334, 336
Vicasol 425,511,512 Xefocam 554
Vidarabin 648, 649, 654 Xelod 696
Videx 65 1 Xenical 532
Vinblastin 689, 699 Xicain 88, 301, 306
Vincristin 34, 689, 699, 746, Xilocain 88, 306
Vinpocetin 333, 334, 335, 336, 339 Xilometazolin 147
Viomicin 645 Z
Viramun 65 1
Virasept 652 Zaditen 277
Vitamina A 505, 506, 507, 508 Zafirlucast 19, 271, 279, 282
Vitamina A, concentrat 507 Zalcitabin 649, 650, 65 1 , 652
Vitamina 1 1 7, 495, 497, 499, 64 1 Zanamivir 649, 655
Vitamina 12 17,41, 176,422,494, 501 Zantac 379
Vitamina B2 494, 496, 497 Zental 679
Vitamina B5 494, 498 Zerit 650
Vitamina B6 228, 261, 494, 499, 641 Zidovudin 17, 648, 649, 650, 652
Vitamina Bc 423, 494 Zileuton 17, 278, 279, 282, 544, 545
Vitamina C 495, 503, 504 Zinacef 599
Vitamina D2 493, 495, 508, 509 Zinnat 599
Vitamina D3 460, 493, 508, 509, 534, Zirtec 568
535,532, 533, 536 Zivox 634
Vitamina E 479, 489, 494, 495, 496 Zocor 522
Vitamina E, concentrat 510 Zoledronat 690
Vitamina 434, 505 Zolpidem 185, 190, 194
Vitamina K1 434, 436, 441, 495, 512, Zometa 690
553 Zopiclon 185, 190
Vitamina K2 495, 512 Zovirax 653