Professional Documents
Culture Documents
Un nio en una burbuja se encargan de patrullar el cuerpo destru- cas flexibles, pero no sentir el calor de un
Nuestra historia comienza con David yendo agentes extraos como bacterias, abrazo. Sus amigos jugaban con l desde
Vetter, un nio que vivi en Houston, hongos y virus que incesantemente tratan afuera de la burbuja-prisin, pero David
Texas, en los aos 70. David naci con de invadir nuestro cuerpo. no poda corretear libremente con ellos o
inmunodeficiencia severa combinada Para evitar que David muriera en acompaarlos al parque. Los padres del
(SCID, por sus siglas en ingls). Las SCID cuestin de meses o aos, sus padres nio trataban de ganar una lucha contra el
son una serie de enfermedades genticas, tomaron la difcil decisin de criarlo en tiempo. Esperaban que las investigaciones
extremadamente raras, que se parecen al un ambiente estril, es decir, libre de mdicas encontraran un tratamiento que
sida. Los nios afectados nacen aparente- microorganismos. Junto con los mdicos e liberara a su hijo de la burbuja. Los aos
mente sanos, pero en un periodo de unos investigadores del Baylor Medical Center, pasaron y David se hizo famoso. Muchas
cuantos meses desaparecen de su sangre en Texas, crearon una casa especial para revistas y peridicos escribieron sobre l,
los anticuerpos protectores que obtuvie- l: una enorme burbuja de plstico que e incluso se hizo una pelcula sobre su
ron de su madre durante la gestacin y lo mantendra aislado del medio exterior. extraordinaria experiencia.
son afectados por repetidos episodios de David vivi en estas condiciones por 12 Como teman sus padres, cuando
infecciones poco comunes. No se desarro- aos. Una vez que entr a su mundo es- David lleg a una edad en que pudo com-
llan bien y a menudo son hospitalizados tril, comenz una vida que ningn otro prender el alcance de su situacin, pidi
por neumona. Debido a un pequeo error ser humano haba experimentado antes. recibir el nico tratamiento disponible
gentico, su sistema inmune no puede Poda ver y hablar con su familia, pero no para su enfermedad hasta ese momento:
elaborar de manera adecuada clulas T y sentarse a comer con ellos. Poda percibir un transplante de mdula sea, aun cuando
B (llamadas tambin linfocitos), las cuales las caricias a travs de las paredes plsti- en aquel tiempo acarreaba un considerable
cmoves?
10
riesgo de muerte. Como se mencion, la administrar a los enfermos de SCID la
enfermedad de David se originaba en un versin bovina de la enzima faltante. Esta
defecto en la elaboracin de clulas T y B. enzima sustituta, al circular en el cuerpo,
Puesto que estas clulas se producen en poda restaurar algo de la funcin inmune.
la mdula sea, los doctores imaginaron Ayudaba, pero no era una cura; y aun con
un tratamiento audaz: destruir la mdula la medicina, los nios con deficiencia en
de David con frmacos y radiacin y ADA sufran ms infecciones que lo nor-
sustituirla con clulas de un donador mal y deban ser observados con extremo
sano. Si funcionaba, David podra llevar cuidado.
una vida normal. Si fallaba, desarrollara Aunque extraordinariamente rara, la
infecciones masivas que no podran ser deficiencia de ADA presentaba una opor-
tratadas y finalmente morira. tunidad excelente para el primer intento
Siete aos ms tarde una nueva tcnica, de terapia gnica. Como ya se dijo, esta
la terapia gnica, sera utilizada para tratar deficiencia afecta a un solo gen, y ste,
a una pequea nia, Ashanti, con la misma a su vez, afecta slo a las clulas T y B,
enfermedad que David. cruciales en las defensas inmunolgicas.
Tambin era importante que los pacientes
La terapia gnica sujetos a la terapia gnica pudieran con-
Brown University
La enfermedad que amenazaba las vidas tinuar tomando sus medicinas. Ms an,
de David y Ashanti era incurable, pero haba mtodos que permitiran comparar
dejaba un resquicio de ataque: el hecho los resultados del tratamiento usado antes
de ser causada por un defecto en un solo de la terapia gnica con los de sta, como
gen (los genes son fragmentos de ADN Medula sea, donde se producen las cellas
el conteo de clulas productoras de ADA,
T y B.
que contienen la informacin para fabricar pruebas de los niveles de la respuesta
las protenas). En vez de frustrarse porque inmune y estudios sobre la frecuencia de
una simple falta de ortografa gentica Las clulas as transformadas se reintro- infecciones.
tuviera que resultar fatal, tres cientficos duciran en el cuerpo de Ashanti. Los doctores del NIH sustrajeron un
vieron en esa sencillez la clave de una es- ste fue el sueo inicial de un grupo gran nmero de clulas T y B de la sangre
trategia de tratamiento. Y si fuera posible pequeo de mdicos que impulsaron una de Ashanti. Posteriormente establecieron
corregir esa nica falta de ortografa? nueva era en la medicina molecular: la de cultivos de estas clulas, a los cuales les
En los hechos eso significara borrar el la terapia gnica, que busca tratar y elimi- agregaron agentes qumicos para favorecer
gen defectuoso y sustituirlo con la versin nar las causas de la enfermedad, en lugar la divisin celular. En este caso, los vecto-
normal del gen, es decir, un gen sin faltas de tan slo aminorar los sntomas. res fueron virus atenuados, es decir, virus
de ortografa. El problema, claro, es que modificados que han perdido su capacidad
no tenan ni goma ni lpices genticos Un pequeo milagro
para hacer la tarea. Pero s tenan labo- El 14 de septiembre de 1990, en los Ins-
ratorios bien equipados y conocimiento titutos Nacionales de Salud de Estados
cientfico. Unidos (NIH, por sus siglas en ingls),
Lo primero que hicieron fue extraer del los doctores W. French Anderson, Michael
cuerpo de Ashanti clulas mal escritas y Rosenberg y Kenneth Culver introdujeron
colocarlas en cultivo en el laboratorio, para clulas de mdula espinal, tratadas por
estimular su reproduccin. Una vez que se ingeniera gentica, en la vena del brazo
tuvieron muchas clulas, se les introdujo de Ashanti de Silva. De esta forma, la nia,
la versin corregida del gen. Esto se hizo de apenas cuatro aos de edad, se convirti
combinando conocimiento e ingenio: con en la primera paciente en recibir terapia
virus. Cierto tipo de virus pueden ser ma- gnica. Afectada desde su tierna infancia
nipulados en el laboratorio para insertarles por infecciones persistentes, Ashanti sufra
genes, en concreto, la versin correcta del de SCID debido a que haba heredado un
gen que estaba defectuoso en Ashanti. Po- gen defectuoso de cada uno de sus padres.
niendo millones de estos virus en el cultivo Este gen, localizado en el cromosoma 20,
de las clulas de la nia, los virus podran normalmente da lugar a una enzima, la
penetrarlas actuando como vehculos de deaminasa de adenosina (ADA, por sus
transporte microscpicos, llevando el gen siglas en ingls), que se requiere para que
Foto: PompLab
sano a las clulas. A estos vehculos mi- el sistema inmune funcione correctamente.
croscpicos se les llam vectores. Una Afortunadamente, desde 1987 se haba
vez dentro, los vectores liberaran el gen desarrollado una manera de fabricar esta
corregido, que ira a parar al ADN celular. enzima en vacas, por lo que era posible
cmoves?
11
donadas por su hermana. Sin defensas causada por una completa disfuncin de
inmunes para contrarrestarlo, el invasor sus receptores LDL, que son unas pro-
ocasion un cncer que sin ningn control tenas que se encuentran en la superficie
se dispers en las clulas B, produciendo de muchas clulas, principalmente las
un tipo de cncer que afecta a los linfocitos del hgado, y se encargan de transportar
llamado linfoma. David muri en enero el colesterol al interior de estas clulas.
de 1984. Cuando una persona tiene muy pocos re-
ceptores LDL o stos no funcionan (como
El auge de la terapia gnica era el caso de esta paciente), el colesterol
Incluso entre quienes han sido sujetos de se acumula en la sangre, pegndose en
pruebas con terapia gnica para enferme- las paredes de los vasos sanguneos y
dades tipo SCID, no todo ha resultado per- formando placas en las paredes de las
fecto. Aunque en la mayora de esos nios arterias, lo que eventualmente ocasiona
Foto: Van de Silva
existe evidencia de que producen ADA, que el corazn sufra un ataque o infarto.
an requieren tratamientos de seguimien- Aun con los ms completos tratamientos
Ashanti de Silva, que sufra de SCID, fue la to, y nadie se ha sentido lo suficientemente actuales dieta, frmacos para disminuir
primera paciente en recibir terapia gnica. confiado como para detener la terapia es- el colesterol y ciruga, estos pacientes
tndar con la enzima bovina. Sin embargo, normalmente mueren por falla cardiaca
para causar dao, a los que se les haba no hay duda de que la historia de Ashanti en su juventud. Los cirujanos extirparon
insertado el gen normal de la ADA y que abri las puertas a una nueva era. a la paciente 10% de su hgado y los in-
se saba que tenan la capacidad de infectar Despus de las primeras pruebas en vestigadores disgregaron el tejido en sus
a las clulas B y T, de modo que podran enfermos con SCID se pusieron en marcha componentes: las clulas hepticas. stas
transportar el gen sano. Con suerte, en un gran nmero de protocolos clnicos, es fueron tratadas con un retrovirus (un tipo
algunas de estas clulas el nuevo gen sera decir, experimentos mdicos controlados de virus que tiene como material gentico
integrado a su ADN, por lo que, al crecer y en hospitales o clnicas. Los protocolos una molcula de ARN), al cual le haban
dividirse, las clulas replicaran el gen de clnicos se realizan siguiendo un programa introducido una copia normal del gen
la ADA. Los linfocitos as transformados muy detallado y con reglas precisas de para hacer el receptor de LDL. Tres das
se inyectaron en la vena del brazo de As- admisin de los participantes. despus regresaron estas clulas al hgado
hanti y comenz la espera. Cuntas de las En junio de 1992, un equipo de la Uni- de la paciente a travs de un catter espe-
clulas del cultivo seran invadidas por el versidad de Michigan, comandado por Ja- cial. Los resultados fueron satisfactorios.
virus?, podran las clulas transformadas mes Wilson, report el tratamiento de una El nivel de colesterol en la sangre cay
dividirse normalmente en el cultivo?, y si paciente de 29 aos que haba nacido con 30% sin utilizar ningn frmaco para
lo hicieran, produciran suficiente enzima una forma severa de hipercolesterolemia disminuirlo.
normal para restaurar la funcin inmune?,
cules eran los riesgos? Glosario
Ms de una dcada despus de iniciar
ADN Molcula muy larga que almacena la informacin gentica de la clula.
su terapia gnica, Ashanti se encuentra
Cromosoma Estructura compuesta por una molcula de ADN muy larga que junto con algunas
bien, y junto con ella otra docena de nios protenas asociadas porta toda o parte de la informacin hereditaria de un organismo.
se han beneficiado de la terapia gnica para Las clulas humanas tienen 23 pares de cromosomas (46 en total).
tratar la deficiencia de ADA. Para David, Enzima Potena que cataliza (favorece o acelera) una reaccin qumica especfica
el nio con el que iniciamos esta historia, Gen Segmento de ADN que contiene la informacin para fabricar una protena en
desafortunadamente los hallazgos llegaron particular.
demasiado tarde. En octubre de 1983, los Genoma Toda la informacin gentica de una clula o de un organismo en particular.
mdicos le transplantaron mdula sea de Mutacin Cambio en la secuencia del ADN que forma parte de un gen. Como resultado, el gen
su hermana. Luego de la operacin, David mutado produce una protena anormal.
fue puesto en una cmara estril hasta Protena La principal macromolcula que constituye a las clulas. Es un polmero de aminocidos
ver si su cuerpo poda construir un nuevo unidos entre s y en una secuencia especfica. Lleva a cabo las principales funciones
sistema inmune. Al principio todo pareci de la clula.
ir bien, pero en diciembre desarroll una Protocolo clnico Experimento biomdico con pacientes voluntarios que sigue reglas muy precisas de
infeccin y enferm gravemente. Los tal manera que pueda evaluarse si un frmaco o tratamiento en particular es seguro
doctores le diagnosticaron una infeccin y tiene potencial curativo.
incurable con el virus de Epstein-Barr. Terapia gnica El tratamiento de una enfermedad mediante el reemplazo de genes daados o
anormales por genes normales.
Este virus, al cual casi todos nosotros
hemos sido expuestos en algn momento, Transformacin La introduccin de cualquier molcula de ADN en cualquier clula viva.
usualmente sin complicaciones, entr al Vector Vehculo que lleva genes a las clulas.
cuerpo de David escondido como un in- Virus Parsitos celulares microscpicos compuestos de protenas y genes, envueltos en una
capa protectora de protenas.
vasor silencioso en las clulas de mdula
cmoves?
12
La terapia gnica busca se extraen clulas del paciente para ser adeno-asociados. Tambin se han desarro-
transformadas (proceso por el cual se llado poxvirus (especialmente el virus de la
eliminar las causas transfiere exitosamente un gen a una c-
lula) con el vector que contiene la versin
vaccinia) para vacunas y terapias gnicas.
Actualmente, los vectores virales son los
de la enfermedad en normal del gen, como se hizo para tratar
a Ashanti. Este mtodo tiene la ventaja
ms eficientes para transformar clulas,
aunque no carecen de desventajas: son
de que la transferencia de genes es ms de manufactura costosa, hay lmites a la
lugar de aminorar los eficiente y permite la propagacin de las cantidad de genes (es decir, la longitud de
clulas transformadas para generar gran- los fragmentos de ADN) que pueden ser
sntomas. des cantidades. La desventaja es que slo insertados en los vectores y que pueden
es utilizable para el paciente especfico llegar a desencadenar una respuesta inmu-
En la segunda mitad de la dcada de del cual se extrajeron esas clulas, adems ne (inmunogenicidad).
los noventa se aprobaron en los Estados de ser costoso por la gran manipulacin y No virales: Bsicamente se trata de
Unidos protocolos clnicos para poco ms control de calidad requeridos. En el m- inyectar el fragmento de ADN que con-
de 300 terapias gnicas Casi dos tercios todo in vivo se administra el vector (que tiene el gen de inters directamente a las
de los tratamientos son contra distintos contiene el gen normal) a los pacientes. clulas o empacado dentro de otras mol-
tipos de cncer, le siguen en importancia Este mtodo puede utilizarse con muchos culas como son los liposomas (pequeas
enfermedades causadas por la falla en un pacientes, lo que disminuye su costo y vesculas de grasa que pueden transportar
solo gen (llamadas monogenticas) como la infraestructura necesaria, pero resulta sustancias al interior de las clulas). Los
la fibrosis qustica y las SCID. Ms de complicado de controlar y la eficiencia es vectores no virales son menos eficientes
4000 padecimientos son causados por mucho menor. para transformar clulas, pero no tienen
el dao a un solo gen. En tercer lugar se limites para el tamao del inserto (el
encuentran las terapias dirigidas contra Sistemas para transferir genes tamao del ADN que se va a inyectar),
enfermedades infecciosas, principalmente Hemos dicho que los vectores son los son menos inmunognicos y ms fciles
el sida; en stas lo que se inserta son ge- vehculos microscpicos que se utilizan de elaborar.
nes que producen protenas que ayudan a para transferir genes a las clulas, pero Fsicos: Involucran sobre todo inyec
combatir la enfermedad. nada hemos explicado acerca de sus tores sin aguja y electroporacin. Los
Hasta ahora, en todos los protocolos caractersticas y su relevancia. Hay tres inyectores sin aguja utilizan alta presin
clnicos se ha hecho la adicin de un gen, principales tipos de vectores: virales, no para insertar el ADN en clulas de la piel
en lugar del reemplazo (borrado y rees- virales y fsicos. o en clulas en cultivo, mientras que la
critura) de genes defectuosos, debido a Virales: El mtodo ms eficaz para lle- electroporacin utiliza pulsos elctricos
que esto ltimo es tcnicamente mucho var genes sanos a las clulas daadas es que abren temporalmente agujeros en
ms difcil. De hecho, en los protocolos por medio de virus
clnicos aprobados hasta la fecha slo que han sido adapta-
se transfieren genes a clulas somticas dos como vectores.
(terapia gnica somtica), es decir, todas Los virus son tiles
las clulas del cuerpo excepto las repro- ya que pueden pe-
ductivas o germinales. La preocupacin netrar naturalmente
tica en este tipo de ensayo se enfoca en las clulas, inser-
la seguridad. Cmo calcular el riesgo para tando en ellas su
el paciente al infectar deliberadamente material gentico.
sus clulas con un gen extrao que puede Sin embargo, an-
incorporarse en cualquier sitio de su geno- tes de poder usar-
ma? Podra esto crear el riesgo de cncer? los como vectores
La transferencia de genes a clulas germi- deben modificarse
nales (vulo y espermatozoide), que nunca para eliminar los
ha sido intentada en humanos, es actual- genes virales que les
mente un tema controversial y sumamente permiten replicarse
discutido por sus implicaciones ticas, y causar enferme-
ya que cualquier cambio hecho en estas dad. A estos virus
clulas sera heredado a los descendientes se les llama virus
de esos pacientes, diseminndose gradual- modificados o ate-
mente al banco de genes humanos. nuados, y entre los
Ilustracin: CAD
cmoves?
13
un catter especial insertado en la ingle
y era impulsado a travs de los capilares
sanguneos hasta llegar a la arteria hep-
tica, la fuente principal de sangre para el
hgado. Jesse enferm unas horas despus
de recibir la mxima dosis permitida en el
protocolo. Desarroll una creciente fiebre,
progresando en las siguientes 48 horas a
una falla heptica aguda y fulminante se-
guida por falla respiratoria. Muri cuatro
das despus de recibir el tratamiento.
Los Institutos Nacionales de Salud
Foto: Agenda Burnett, HVAMC Media Section
cmoves?
14
hicieron las primeras pruebas clnicas, tres
meses antes del experimento). Tampoco
informaron que otros pacientes, tratados
con dosis menores que la que se le admi-
nistr a Jesse, haban sufrido algn grado
de dao al hgado posterior a la aplicacin
de la terapia. La Universidad recibi una
amonestacin por parte de las autoridades
de salud, las cuales inmediatamente dicta-
ron medidas para evitar errores as en otros
ensayos. La muerte de Jesse, la primera
resultante de la terapia gnica, recibi
gran atencin de la prensa, a menudo con
un giro sensacionalista, lo que contribuy
a que muchas investigaciones como sta
se detuvieran o postergaran.
A 10 aos de distancia
Foto: PompLab
En septiembre de 2000 la terapia gnica
somtica cumpli sus primeros 10 aos
de existencia, habindose probado pro-
tocolos de terapia gnica en poco menos
de 1500 personas. An existen varias Es difcil construir vectores virales que lleven el gen de inters a los genomas de suficientes
limitantes que requieren ser sorteadas, clulas del paciente como para observar un efecto clnico positivo.
como el hecho de que sigue siendo difcil
construir vectores virales que lleven el gen da hemoglobina, est afectado, y como dersen, considerado el padre de la terapia
de inters a los genomas de suficientes consecuencia los eritrocitos se deforman gnica: El campo de la terapia gnica ha
clulas del paciente como para observar y son incapaces de llevar oxgeno adecua- sido criticado por prometer mucho y dar
un efecto clnico positivo, y aun cuando damente a los tejidos. Los investigadores poco en sus primeros 10 aos de exis-
este efecto se observe, usualmente es fueron capaces de restaurar la copia da- tencia. Pero la terapia gnica, como toda
transitorio, porque las clulas se mueren ada de este gen utilizando como vector nueva tecnologa, tarda en desarrollarse
o pierden el fragmento de ADN insertado. un lentivirus (un tipo de retrovirus que se y madurar. Y cada nueva tecnologa, en
Sin embargo, en los ltimos dos aos nue- caracteriza porque tiene un largo tiempo distintos campos del conocimiento, tiene
vas investigaciones han logrado avances de incubacin; el HIV es un lentivirus), sus fallas y decepciones. Las esperanzas
importantes y promisorios. que se inserta en las clulas que dan origen iniciales se ven frustradas por todos los
Unos meses antes del tratamiento de a los eritrocitos. Diez meses despus del ajustes y cambios necesarios que se re-
Jesse, en el verano de 1999, una compaa tratamiento, ms del 99% de los eritrocitos quieren para alcanzar el xito. La terapia
estadounidense llamada Vical anunci del ratn contienen la nueva (y correcta) gnica alcanzar el xito con el tiempo. Y
que haba utilizado terapia gnica para versin del gen, un xito inusitado que es importante que lo haga, ya que ninguna
tratar cncer de prstata, observando una abre nuevas alternativas en el tratamien- otra rea de la medicina promete tanto
reduccin dramtica en el tamao de los to. Y como ste, muchos otros reportes como alternativa para el tratamiento de
tumores de 12 hombres que recibieron el muestran nuevas posibilidades para tratar muchas de las devastadoras enfermedades
tratamiento. En octubre del mismo ao, padecimientos como la diabetes, enferme- que aquejan actualmente a la humanidad
el Brigham and Womens Hospital, de dades cardiacas, cncer y enfermedades [Science, 2000, 288:669-672].
Boston, report que haba utilizado con degenerativas como el Alzheimer, Parkin-
xito la terapia gnica para tratar vasos son y la distrofia muscular.
sanguneos obstruidos en las piernas de Lamentablemente, hace un par de me-
sus pacientes y que era factible tratar ses, el campo de la terapia gnica sufri de Agradecemos la asesora del Dr. Ricardo Rosales, del
dos) de ratones con anemia falciforme. En Son numerosas las voces que se alzan Para nuestros suscriptores
la anemia falciforme el gen que produce la a favor y en contra de que se contine la La presente edicin va acompaada por una gua
protena beta globina, que a su vez forma investigacin en este campo. Por ello, para didctica, en forma de separata, para abordar en
parte de una protena ms grande llama- concluir, cabe aqu citar al Dr. French An-
el saln de clases el tema de este artculo.
cmoves?
15