Glyphosate et cancer:

les autorits en infraction

systmatique aux
rglementations

Un rapport de

Traduction franaise par

Glyphosate et cancer:
comment lindustrie a planifi (avec la
complicit des lgislateurs) le sauvetage du
pesticide le plus utilis au monde, menac
dinterdiction

Par Peter Clausing, PhD Avec le soutien de:

Pesticide Action Network
Juillet 2017 Bund fr Umwelt und Germany
Naturschutz Deutschland
Editeur : (BUND) Friends of the Earth
Germany
GLOBAL 2000, Friends
of the Earth Autriche
Neustiftgasse 36,
A-1070 Vienne, Autriche
Gemeinntziges Netzwerk
fr Umweltkranke
www.global2000.at

GMWatch (UK)

Corporate Europe
Observatory

Rdacteurs :
Claire Robinson MPhil Pesticide Action Network
et Helmut Burtscher- Europe
Schaden PhD
Umweltinstitut Mchen e.V.
Auteur principal :
Peter Clausing
pcl@jpberlin.de
 Identification de l'observateur de l'EPA ........... 26
Table des matires Une tude invalide conserve dans l'valuation
Rsum ................................................................... 2 europenne ...................................................... 26
Introduction ............................................................ 6 Conclusion ............................................................ 28
valuation de la carcinognicit : Comment faire? 7 Rfrences............................................................ 28
Mthodes scientifiques de rduction de propos des auteurs ........................................... 30
l'incertitude ............................................................ 9
Analyse statistique ............................................. 9
Tests statistiques uni- ou bilatraux................. 10
Adquation de la dose leve utilise.............. 10
Relation dose-effet ........................................... 11
Donnes historiques de contrle ..................... 11
Reproductibilit dans des tudes similaires ..... 11
Contrle de vraisemblance : le glyphosate est-il
cancrogne ? ...................................................... 13
Poids de la preuve ............................................ 15
Reproductibilit des effets entre tudes.......... 15
Relation dose-effet ........................................... 15
Adquation des doses employes dans les
tudes ............................................................... 15
Donnes historiques de contrle ..................... 16
Autres considrations sur le poids de la preuve
.......................................................................... 16
Rsum concernant le poids de la preuve ....... 17
Comment les autorits ont fauss leur valuation
.............................................................................. 18
Utilisation de mthodes statistiques par les
autorits ........................................................... 18
Poids de la preuve ............................................ 20
Reproductibilit des effets entre tudes.......... 20
Contacts en France
Relation dose-effet ........................................... 21
Franois Veillerette
Adquation des doses employes dans les
Directeur de Gnrations Futures
tudes ............................................................... 21 Tel : 06 81 64 65 58
Donnes historiques de contrle ..................... 22 @ : francois@generations-futures.fr

Effets cancrognes observs chez un seul sexe Nadine Lauverjat

.......................................................................... 23 Coordinatrice de Gnrations Futures
Tel : 06 87 56 27 54
Choix des tudes............................................... 24 @ : nadine@generations-futures.fr
Une tude qui drange ..................................... 24
1
 Rsum
Glyphosate : les
autorits enfreignent
systmatiquement la
rglementation
Trois autorits ont tmoign de la non-
carcinognicit du glyphosate : l'Institut fdral
allemand pour l'valuation des risques (BfR, charg
de l'valuation du glyphosate dans l'Union
europenne) ; l'Autorit europenne de scurit
des aliments (EFSA) ; et l'Agence europenne des
produis chimiques (ECHA). C'est le BfR qui a rdig
le rapport d'valuation pour l'EFSA, suivi d'un autre
pour l'ECHA.
l'inverse, le Centre international de recherche sur
le cancer (CIRC) considre le glyphosate comme
probablement cancrogne pour l'humain .
Cette classification (la deuxime plus leve sur
l'chelle du CIRC) repose sur les lments suivants :
Preuves suffisantes d'un effet
cancrogne dans les expriences sur les
animaux ;
Preuves fortes de l'existence de deux
mcanismes possibles concernant la
carcinognicit du glyphosate ;
Preuves pidmiologiques limites d'un
effet cancrogne sur les humains.
L'valuation suivante des tudes sur les animaux
effectues par les autorits europenne, montre
que ces autorits ont
cart et ignor des preuves claires d'un
effet cancrogne dans les expriences sur
les animaux, et
viol les directives et principes directeurs
de l'OCDE et de l'ECHA qui auraient d
guider leur travail.
Les rsultats des tudes sur les rats et les souris sont
fondamentaux, selon le Rglement (CE)
1272/2008 :
D'aprs le rglement 1272/2008, une substance
doit tre considre comme cancrogne si deux
tudes indpendantes sur des animaux mettent en
lumire une incidence des tumeurs accrue.
Concernant le glyphosate, au moins sept tudes
long terme sur douze ont mis en avant une telle
incidence des tumeurs.
Le fait que les autorits, malgr ces rsultats, aient
pu parvenir la conclusion que le glyphosate n'est
pas cancrogne n'a t rendu possible que par la
violation du Rglement (CE) 1272/2008, des lignes
directrices 2015 de l'ECHA et des lignes directrices
2012 de l'OCDE, ainsi qu'en ne divulguant pas tous
les faits ou en les distordant. Les cinq principales
violations sont dcrites ci-dessous.
1. Non-conformit et distorsion dans
l'analyse statistique
Il existe deux types de mthodes statistiques pour
dterminer si les tumeurs observes sur des
animaux tests sont causes par la substance
teste : les tests de tendance et les
comparaisons par paires . Des rsultats
statistiquement significatifs dans l'un ou l'autre de
ces tests doivent tre pris en compte, selon la ligne
directrice 116 de l'OCDE (2012) et la directive CLP
(classification, tiquetage et emballage) de l'ECHA
(2015).
Au dpart, le BfR allemand n'a pas reconnu le
nombre significatif de tumeurs car il n'a pas
appliqu de test de tendance. Il s'est plutt bas sur
des comparaisons par paire, comme dans les
rapports d'tude de l'industrie. Ceux-ci
n'indiquaient d'effet cancrogne du glyphosate
que pour un seul type de tumeur et dans une seule
tude.
Suite la monographie du CIRC, publie en juillet
2015, le BfR a repris son valuation, et a ainsi pris
en compte les incidences significatives
mentionnes ci-dessus dans sept des douze tudes.
Cependant, le BfR, comme les autorits
europennes qui reposaient sur ses analyses, n'a
pas not huit autres effets tumorignes significatifs.
Ces incidences supplmentaires ont t rcemment
identifies par le professeur Christopher Portier, ex-
directeur du Centre national amricain pour la
sant environnementale au Centre de contrle et
2
de prvention des maladies d'Atlanta, o il a
analys les donnes d'tudes industrielles qui
n'taient pas disponibles pour le public.
Les autorits ont minimis les incidences de
tumeurs dans deux tudes sur les rats et cinq sur les
souris, en dclarant qu'il est ncessaire d'obtenir
des rsultats significatifs dans une comparaison par
paires pour que le rsultat soit pris en compte. Les
tests de tendance, eux, taient mentionns mais
considrs comme inadquats. Cela constitution
une violation de la ligne directrice de l'OCDE ce
sujet, qui ne pose pas ce genre de condition.
Si, dans l'une des deux mthodes de test,
peu importe laquelle, les rsultats sont
significatifs, alors l'hypothse que les
tumeurs sont apparues par hasard et non
suite l'exposition au produit test doit
tre rfute. Comme le dit la ligne directrice
116 de l'OCDE : Un rsultat significatif
dans l'un des deux tests suffit rejeter
l'hypothse d'un rsultat alatoire (p.
116).
2. Allgations d effets dus aux doses
importantes
Pour affaiblir les rsultats des incidences de
tumeurs dsormais videntes, le BfR et l'EFSA ont
affirm que :
i. La dose maximale laquelle les animaux
devaient tre exposs tait de 1 000 mg/kg
de masse corporelle, et que
ii. L'incidence observe des tumeurs n'est
due qu' une toxicit excessive .
Cependant, le point (i) est purement fictif. Une
lecture des lignes directrices pertinentes montre
que la dose maximale de 1 000 mg/kg par jour,
aussi appele dose limite , n'existe pas dans les
tudes sur le cancer. Cette dfinition a t reprise
partir d'un autre type d'tude.
Le point (ii) ne rsiste pas non plus une analyse
scientifique. La toxicit excessive envisage et
soutenue par les donnes ne s'applique qu' des
animaux au poids rduit dans le groupe soumis
des doses importantes et dans quelques rares
tudes. Cependant, la consommation alimentaire
de ces animaux a t rduite en harmonie avec leur
poids, probablement car le glyphosate qui y est
ajout affecte la palatabilit de la nourriture. Il est
donc improbable qu'il s'agisse d'une toxicit
excessive . L'esprance de vie des animaux tests
n'a pas souffert, et il n'y avait aucun rsultat
pathologique dans les organes touchs par les
tumeurs, hormis les tumeurs elles-mmes.
En somme, l'argument des effets des doses
importantes n'a pas de base scientifique et
semble n'avoir t introduit que pour discrditer les
incidences de tumeurs.
3. Allgation de manque de relation dose-
effet
Lorsqu'un effet augmente avec l'augmentation du
dosage d'un produit, les toxicologistes parlent de
relation dose-effet . Quand cette relation existe,
elle est considre comme hautement significative.
Cela ne signifie cependant pas qu'un effet est non-
pertinent s'il n'est observ que dans le groupe
soumis aux doses les plus importantes.
L'intgralit du rapport prouve que, dans les tudes
sur les souris, quatre cas de relations dose-effet
claires pouvaient tre mis en vidence. De plus, les
tests de tendance, contrairement aux comparaisons
par paire, peuvent mettre en lumire ces relations
dose-effet. La ligne directrice 116 de l'OCDE ne dit
pas autre chose (p.116) :
Dans les tudes sur le glyphosate, des effets
cancrognes significatifs ont t principalement
vrifis par des tests de tendance.
Le BfR, l'EFSA et l'ECHA ont vit de mentionner les
relations dose-effet existantes pour les effets
tumorignes observs. Paralllement, ils ont
soulign le manque de relation avec les incidences
d'autres tumeurs. Cela semble indiquer que les
autorits ont essay de camoufler des preuves des
effets cancrognes du glyphosate.
3
 4. Utilisation inexacte ou distordue de En somme, l'argument du contrle historique tel
donnes historiques de contrle que construit par les autorits est un chteau de
cartes qui s'effondre ds que l'on applique des
instruments scientifiques et les lignes directrices de
Les donnes historiques de contrle sont des
l'OCDE, voire de l'ECHA elle-mme.
donnes provenant des animaux non-traits
( tmoins ou de contrle ) dans les tudes
prcdentes. Ces donnes peuvent parfois soutenir
5. Slection arbitraire d'tudes
la validation des rsultats de l'tude. Les tudes sur
Les tumeurs du systme lymphatique observes
le cancer sont particulirement concernes, en
raison de l'apparition de tumeurs spontanes . (lymphomes malins) montrent clairement l'effet du
glyphosate dans les tudes sur les souris. Trois
tudes ont montr un accroissement
Comme pour les humains, la prvalence de tumeurs
statistiquement significatif de ces tumeurs. Dans
spontanes peut tre influence par de nombreux
deux d'entre elles, une relation dose-effet tait
facteurs, comme le stress, le rgime alimentaire ou
vidente. Dans la troisime tude (1997), l'effet n'a
les prdispositions gntiques. Ces facteurs varient
t observable que pour le groupe dose leve.
d'une exprience l'autre. C'est pourquoi les
Les tudes pidmiologiques indiquent galement
documents-cadres ce sujet tablissent que la
un risque accru de dveloppement du cancer du
comparaison des animaux traits avec les animaux
systme lymphatique (lymphome non-hodgkinien)
de contrle est le facteur le plus important dans
l'valuation des rsultats. Le recours aux donnes suite l'exposition au glyphosate chez les humains.
historiques de contrle ne devrait se faire que
Selon l'valuation des autorits europennes,
lorsque les rsultats des tests font l'objet de doutes
aucune augmentation des lymphomes malins ne
srieux, et uniquement en appliquant certaines
pouvait tre observe dans les deux autres tudes
rgles strictes : comparaison d'animaux de mme
sur les souris. Mais, aprs examen, l'une d'entre
souche, dans des expriences effectues dans le
elles ne peut tre prise en compte du fait de ses
mme laboratoire, et au plus tard cinq ans avant
graves dfauts. L'autre est questionnable, en raison
l'exprience mise en cause.
de sa terminologie ambige. Cependant, les
autorits ont inclus ces deux tudes dans leur
Concernant le glyphosate, les autorits ont viol
valuation, pour soutenir les preuves que le
grande chelle toutes ces restrictions et distordu les
glyphosate est inoffensif.
faits pour les rendre illisibles. Les autorits ont fait
de valeurs historiques aberrantes la norme.
Les trois tudes qui montraient un accroissement
L'exemple le plus absurde concerne une tude sur
significatif des lymphomes malins suite une
les souris de 1997, o les donnes historiques de
exposition au glyphosate ont subi un sort qui met
contrle soutenaient l'incidence significative de
en lumire le processus biais d'valuation par les
tumeurs dans huit tudes sur neuf. Et pourtant les
autorits.
autorits n'ont utilis que les donnes de la
neuvime tude, qui prsentait une incidence de
tumeur extrmement leve, afin de jeter le L'tude de 1997 a t exclue de l'valuation grce
discrdit sur la signification statistique de ces l'utilisation de donnes historiques de contrle
aberrantes (voir point 4). L'une des deux tudes
incidences de tumeurs.
avec des effets dose-dpendants (Kumar 2001) a
t considre par l'EFSA inutilisable en raison
Les tudes pour lesquelles des donnes historiques
d'une prtendue infection virale. Mais, dans son
de contrle taient disponibles et qui confirmaient
rapport l'ECHA, le BfR admet qu'il n'a aucune
l'effet tumorigne observ ont t cartes par les
preuve ce sujet. La seule preuve d'une
autorits. D'autres tudes, qui contenaient des
infection est un commentaire d'un fonctionnaire de
donnes historiques de contrle clairement
l'EPA amricaine pendant une confrence
inadmissibles, ont t utilises par les autorits
pour nier des effets tumorignes significatifs, en tlphonique. Et l'tude n'a t value qu'avec
violation nette des documents-cadres et des lignes plusieurs rserves, ce qui est suspicieux. Plus encore
depuis la rcente rvlation de courriels internes de
directrices ce sujet.
Monsanto devant un tribunal San Francisco. Dans
ces courriels, le fonctionnaire amricain est

4
prsent comme un soutien actif de l'entreprise,
qui se vante d'avoir mrit une mdaille s'il
parvient stopper l'enqute d'une autre agence sur
les effets du glyphosate sur la sant.
La conclusion des autorits, qui affirme que le
glyphosate ne cause pas de lymphomes malins, se
base donc sur trois tudes. Deux d'entre elles, des
preuves par la ngative, taient inutiles ou
douteuses aprs examen. Pour la troisime tude,
qui dmontrait une augmentation significative et
dose-dpendante des lymphomes malins, les
autorits europennes semblent avoir fabriqu une
dvaluation en ignorant l'analyse statistique
correcte, ce qu'elles justifient par des donnes
historiques de contrle, pourtant utilises de
manire incorrecte ou biaise.
Une autre tude, pour laquelle le BfR et l'EFSA
reconnaissaient l'accroissement statistiquement
significatif du lymphome malin, a t rfute en
raison d'une infection virale dont, selon le rapport
de l'ECHA, il n'existe aucune preuve
Conclusion
Au total, douze tudes sur des rats et des souris
taient disponibles pour l'valuation des autorits.
Au moins sept d'entre elles mettaient en vidence
un accroissement significatif des tumeurs suite
une exposition au glyphosate. Les autorits
europennes n'ont pas pris cela en compte, en
utilisant des arguments hautement discutables, et
en violation des lignes directrices prexistantes.
Les dcideurs politiques ne devraient pas suivre
l'industrie des pesticides dans son jeu
scientifiquement discutable et fortement intress.
Ils devraient au contraire raliser une valuation
objective du glyphosate, garantir l'valuation
correcte des donnes scientifiques existantes, et
appliquer le principe de prcaution pour garantir
une scurit leve des humains et de
l'environnement face aux produits chimiques
dangereux. La sant de 500 millions de citoyens
europens est en jeu.
5
 Introduction
Le 15 mars 2017, le comit d'valuation des risques
(CER) de l'Agence europenne des produits
chimiques (ECHA) a conclu que les preuves
scientifiques ne se conformaient pas aux critres de
la rgulation sur la classification, de l'tiquetage et
de l'emballage (CLP) concernant la classification du
glyphosate comme cancrogne.
L'avis de l'ECHA, pour la Commission europenne et
plusieurs tats membres, est l'argument central
pour lever les doutes concernant la r-approbation
du glyphosate. Cependant, ce rapport montre que
l'ECHA n'a pas effectu son valuation
conformment aux prrequis juridiques europens,
ni aux lignes directrices de l'OCDE (Organisation de
coopration et de dveloppement conomiques,
qui tablit des normes de test et d'valuation des
produits chimiques). L'avis de l'ECHA viole
galement les principes d'objectivit de la science.
Il est donc juridiquement et scientifiquement flou.
cause de cet avis imparfait, la sant d'un nombre
inconnu d'Europens pourrait tre en danger.
Plus particulirement, l'ECHA, dans son avis, n'a pas
appliqu correctement les critres CLP, qui
rgissent la classification des produits chimiques.
Au lieu de corriger les conclusions fausses du
rapport sur la classification et l'tiquetage
harmoniss (CLH) du BfR allemand, l'ECHA a
dfendu ces conclusions.
Et, pour former son verdict, l'ECHA a tout
simplement rejet des preuves du potentiel
cancrogne du glyphosate, comme l'EFSA l'avait
fait en 2015.
Pour mieux comprendre l'tendue du dsastre, le
prsent article examinera d'abord le cadre
scientifique et rglementaire pour valuer la
carcinognicit d'un produit. Il appliquera ensuite
ce cadre aux donnes disponibles, pour raliser une
valuation conforme la rglementation. Enfin, il
analysera l'valuation des autorits et les
arguments employs pour rejeter les preuves de
carcinognicit du glyphosate.
Il est important de prendre en compte la r-analyse
rcente des donnes d'origine, qui a rvl huit
tumeurs supplmentaires dans des tudes de
carcinognicit sur des rats et des tudes. Ces
tumeurs n'avaient pas t dcrites dans le rapport
d'tude original de l'industrie, ni remarques par le
BfR, l'EFSA ou l'ECHA (Portier 2017). Le professeur
Christopher J. Portier, ancien directeur du Centre de
contrle et de prvention d'Atlanta, a crit une
lettre au Prsident de la Commission europenne,
M. Jean-Claude Juncker. Il y dclarait que les
autorits devraient recevoir l'instruction de revoir
les preuves dcrites dans la lettre et ne pas prendre
de dcision sur le glyphosate tant que ces
dcouvertes n'ont pas t inclues dans l'valuation
de la carcinognicit du glyphosate.
6
 Chapitre 1
valuation de la
carcinognicit : Comment
faire?
Le Rglement europen (CE) 1107/2009 interdit
l'approbation de pesticides (compos actif)
classs comme des cancrognes de catgorie
1A ou 1B (voir Fig. 1). Ces catgories
comprennent respectivement les produits dont
La classification des produits chimiques, y
compris les pesticides, est rgie, concernant la
carcinognicit et les autres proprits toxiques,
par une autre rglementation europenne, le
Rglement (CE) 1272/2008. Selon ce rglement,
une substance est considre comme tant de
catgorie 1B (probablement cancrogne pour
les humains, sur la base d'tudes animales) s'il
existe suffisamment de preuves de sa
carcinognicit sur les animaux. Ce rglement,
parfois appel Rglement CLP, dfinit ainsi les
preuves suffisantes :
[U]n lien de causalit est tabli entre l'agent et
une incidence accrue des noplasmes malins ou
d'une combinaison donne de noplasmes
bnins et de noplasmes malins dans [...] au
moins deux tudes indpendantes valides
(3.6.2.2.3.b).
En thorie, avant toute commercialisation,
l'valuation de carcinognicit d'un pesticide se
fait sur la base des conclusions d'au moins deux
tudes de carcinognicit, l'une sur les rats et
l'autre sur les souris. Si les deux tudes sont
positives, c'est--dire si le nombre de tumeurs
on sait qu'ils peuvent tre cancrognes pour les
humains, principalement sur la base de preuves
humaines (1A) et les produits dont on pense
qu'ils peuvent tre cancrognes pour les
humains, principalement sur la base de preuves
animales (1B). Les prcautions existent car, pour
la majeure partie de ces produits ceux ayant
des proprits gnotoxiques , aucun seuil de
sret cancrogne n'est dfini. Le Rglement
1107/2009 reconnat cela, et interdit la
commercialisation de ces produits dans l'Union
europenne. Il s'agit d'une approche fonde sur
le niveau de danger.
augmente de manire significative chez les
animaux exposs dans les deux tudes, le
pesticide est class comme un cancrogne 1B.
Cependant, selon le rglement CLP, des effets
cancrognes significatifs observs dans deux
tudes indpendantes sur une seule espce
suffisent galement classer le produit dans
cette catgorie 1B. Concernant le glyphosate,
sept tudes de carcinognicit sur les rats et cinq
sur les souris sont disponibles. Une telle
accumulation peut se produire lorsqu'un produit
reste commercialis longtemps, car plusieurs
producteurs peuvent demander une
autorisation de commercialisation sparment.
Les tudes de carcinognicit durent au moins
24 mois pour les rats, et 18 24 mois pour les
souris. Cela signifie que ces tudes couvrent
approximativement les deux tiers de l'esprance
de vie des animaux. L'organisation de ces tudes
est dcrite dans les lignes directrices de l'OCDE
afin de permettre de les comparer et de garantir
une qualit adquate.
Dans ces tudes, l'incidence des tumeurs dans
les groupes exposs des doses faibles,
7
moyennes ou leves est compare l'incidence
dans un groupe de contrle de la mme
exprience ( groupe tmoin simultan ). On
utilise gnralement 50 animaux par sexe et par
groupe. L'incidence des tumeurs est analyse
sparment pour les mles et les femelles, en
raison d'une possible diffrence dans l'incidence
des tumeurs en fonction des sexes. Si aucune
diffrence en fonction des sexes n'est observe,
les deux incidences font l'objet d'une analyse
commune.
En principe, le produit test est mlang la
nourriture des animaux. Les tumeurs sont
dtectes et values par un examen
histopathologique, o les tissus sont examins
au microscope. Les tissus de tous les animaux
ceux morts ou mourant durant l'tude comme
ceux qui survivent jusqu' la fin de l'tude sont
examins au microscope. Des chantillons de
plus de 40 tissus diffrents sont examins. Cet
effort semble norme 8 000 16 000 lamelles
examiner , mais ce n'est rien lorsque l'on
songe que seules deux tudes portant sur
environ 400 animaux chacune valuent le risque
de carcinognicit pour plus de 500 millions de
citoyens europens!
Pour y remdier, au moins partiellement, les
lignes directrices de l'OCDE (OCDE 2009a,
2009b) indiquent que le groupe dosage lev
doit tre expos une dose suffisamment forte
pour augmenter la probabilit de dtecter un
effet cancrogne. On parle alors de dose
maximale tolre (DMT). Celle-ci sert
maximiser les effets possibles sans remettre en
cause l'tude elle-mme, par exemple en cas de
dcs prmatur des animaux.
La variabilit des ractions est un lment
typique des systmes biologiques. Cette
variabilit se voit dans la raction des animaux
au produit test, par exemple via le
dveloppement de tumeurs dans les tudes
long terme. L'utilisation de mesures appropries
pour garantir que les effets observs sont de
vrais effets et non un rsultat alatoire est une
bonne pratique scientifique, justement parce
que cette variabilit biologique existe.
Nanmoins, une certaine probabilit d'erreur ne
peut tre totalement carte. Celle-ci peut avoir
deux effets contraires : elle peut masquer un
vritable rsultat, ou faire passer un rsultat
alatoire pour un vrai rsultat.
La science a les moyens de rduire cette
probabilit d'erreur. Ils sont dcris dans le
chapitre suivant. Cependant le Rglement (CE)
1107/2009 dit clairement que l'incertitude
scientifique, jusqu' un certain point, n'est pas
une raison valable pour autoriser la
commercialisation ou la poursuite de la
commercialisation d'un produit actif
potentiellement dangereux. Le point (8) du
prambule tablit que Le principe
de prcaution devrait tre appliqu et le prsent
rglement devrait assurer que lindustrie
dmontre que les substances ou produits
fabriqus ou mis sur le march nont aucun effet
nocif sur la sant humaine ou animale ni aucun
effet inacceptable sur lenvironnement (voir
Fig. 2).
Fig. 2
De plus, l'article 1 du texte de ce mme
Rglement tablit que l'incertitude scientifique
ne dispense pas les tats de l'application du
principe de prcaution afin dviter que des
substances actives ou des produits mis sur le
march ne portent atteinte la sant humaine
et animale ou lenvironnement . Cependant,
le poids de la preuve doit galement tre pris en
compte lors de l'valuation de la carcinognicit
d'un pesticide. Selon le Rglement (CE)
1272/2008, Le poids de la preuve implique le
recensement des tumeurs rvles par les
tudes humaines et animales, ainsi que
l'tablissement de leur degr de signification
statistique ((CE) 1272/2008, 3.6.2.2.3). Nous
examinerons cela plus en dtail dans le chapitre
suivant.
Pour rsumer : si les preuves sont suffisamment
probantes, une augmentation significative du
nombre de tumeurs dans deux tudes sur le long
8
terme, valides et spares et portant sur des rats
et/ou des souris sont une preuve de
carcinognicit suffisante pour que le produit
soit rang dans la catgorie 1B, conformment
au rglement CLP.
Chapitre 2
Mthodes scientifiques de
rduction de l'incertitude
La science offre plusieurs outils pour minimiser
les incertitudes dcoulant de la variabilit
biologique. Deux documents importants
dcrivent ces outils et leur utilisation : le guide
116 de l'OCDE (OCDE 2012) et le guide CLP de
l'ECHA (ECHA 2015). L'outil principal reste
l'analyse statistique, mais plusieurs autres outils
existent, comme :
L'adquation des dosages utiliss durant
l'tude
La relation dose-effet1
Les donnes historiques de contrle
La reproductibilit des effets dans des
tudes comparables si disponible
L'incidence des effets chez un seul sexe
ou chez les deux
Si l'analyse statistique est une pierre angulaire
dans l'valuation de la carcinognicit, la
pertinence biologique doit galement prise en
compte. Cela se reflte dans le guide 116 de
l'OCDE : Un lment statistiquement
significatif n'est pas ncessairement
biologiquement important [...] De mme,
dclarer un rsultat comme non significatif [...]
ne doit pas tre interprt comme un effet sans
importance biologique, ni valider l'hypothse
d'une absence d'effet (OCDE 2012, p. 118).
1Cela signifie que l'effet s'accrot lorsque la dose
augmente, renforant ainsi l'argument que l'effet est
caus par le produit test.
Cette seconde partie est trs importante, nous y
reviendrons.
En gnral, les relations dose-effet, la
reproductibilit des effets dans des tudes
comparables et la connaissance des mcanismes
d'action sont importantes pour valuer la
pertinence biologique et la signification
statistique. Mais il nous faut d'abord examiner
les outils mentionns dans les documents-
guides et les lignes directrices : analyses
statistiques, donnes de contrle historique et
adquation de la dose leve utilise.
Analyse statistique
Le guide OCDE 116 tablit que, concernant le
type d'analyse statistique pour les tudes de la
carcinognicit sur les animaux, des tests de
tendance et des tests de comparaison par paires
sont recommands pour dterminer si
l'augmentation apparente de l'incidence des
tumeurs est alatoire et non un effet dcoulant
du traitement. Un test de tendance comme le
test de Cochran-Armitage (Snedecor & Cochran,
1967) dtermine si les rsultats pour tous les
groupes de dosage augmentent paralllement
l'augmentation de la dose. Une comparaison par
paires, comme le test exact de Fisher (Fisher,
1950), dtermine si l'incidence dans un groupe
de dosage a augment par rapport au groupe de
contrle (OCDE 2012, p. 116).
Dans le mme paragraphe, le guide souligne
que :
Une signification dans l'un de ces tests suffit
rejeter l'hypothse de rsultats alatoires. Un
rsultat statistiquement significatif peut ou non
tre biologiquement significatif, et vice-versa
(OCDE 2012, p. 116, gras ajout).
Le guide de l'ECHA souligne que toute
augmentation statistiquement significative de
l'incidence des tumeurs, en particulier
lorsqu'une relation dose-effet existe, est
gnralement considre comme une preuve
9
d'activit cancrogne (ECHA 2015, p. 375,
gras ajout).
Pris conjointement, ces deux documents-guides
nous portent clairement la conclusion qu'il est
faux de vouloir faire s'opposer ces deux
approches (tests de tendance et tests de
comparaisons par paires).
Tests statistiques uni- ou bilatraux
Une autre question cruciale est celle de savoir si
l'analyse statistique se fait au moyen d'un test
unilatral ou bilatral.
Les tests bilatraux examinent la signification
statistique d'un changement suite un
traitement, dans les deux directions. Suite
l'exposition un produit, le niveau de glucose
dans le sang peut par exemple s'accrotre ou
dcrotre. Au contraire, un test unilatral
examine la signification statistique d'un
changement dans une seule direction, doublant
ainsi la puissance statistique. C'est pourquoi il
est important de mentionner dans chaque
rapport quel type de test est utilis. Dans le cas
des tudes d'valuation des risques de
carcinognicit, le bon sens nous indique que
seul l'accroissement de l'incidence des tumeurs
est pertinent. Si, concernant les paramtres
sanguins (concentrations en glucose ou en
protine), tant l'accroissement que le
dcroissement peuvent tre biologiquement
pertinents, il est vident que seul
l'accroissement des tumeurs par rapport aux
animaux de contrle mesure la carcinognicit.
Considrant ce qui vient d'tre dit, le guide OCDE
116 n'est pas compltement clair concernant la
prfrence pour l'un ou l'autre type de test.
Dans une tude de carcinognicit, on s'attend
souvent ce que l'volution consiste en un
accroissement des tumeurs dans le groupe test,
et un test unilatral peut tre considr comme
plus appropri ; cependant, ce choix n'est pas
exempt de controverses. Si le traitement peut
galement avoir des effets protecteurs (par
exemple rduire ou retarder l'incidence de
tumeurs), un test bilatral peut tre plus
appropri (OCDE 2012, p. 133).
Dans tous les cas, ces considrations contribuent
l'opinion que le manque de signification
statistique de comparaisons bilatrales par
paires doit tre mis en relation avec d'autres
approches statistiques.
Adquation de la dose leve utilise
Le guide ECHA indique que les tumeurs
n'apparaissant que suite l'exposition une
dose excessive associe une toxicit grave ont
gnralement un potentiel cancrogne plus
douteux pour les humains (ECHA 2015, p. 379,
gras ajout). Paralllement, les documents de
l'ECHA et de l'OCDE tablissent que la toxicit
minimale (caractrise par une rduction de la
prise de poids corporelle d'approximativement
10%) doit tre provoque chez le groupe expos
un dosage lev. Ce dosage ne devrait pas
modifier l'esprance de vie des animaux suite
des effets autres que cancrognes (ECHA
2015, p. 379). Cette dose provoquant une
toxicit minimale est aussi appele dose
maximale tolre (DMT).
Les deux documents indiquent qu'il faut
chercher viter une toxicit excessive qui
remettrait en cause l'utilit de l'tude. Deux
inquitudes surgissent concernant cette toxicit
excessive. Premirement, une dose trop leve
pourrait rduire l'esprance de vie des animaux,
rduisant ainsi le laps de temps pendant lequel
ils peuvent dvelopper des tumeurs, ou rduire
la puissance statistique du fait du nombre
d'animaux perdus. Deuximement, les effets
toxiques pourraient devenir la cause secondaire
de cancers non directement induits par le
produit test, par exemple dans le cas d'une
ncrose des tissus associe une hyperplasie
rgnrative. La dose maximale doit donc tre
suffisamment basse pour viter les effets
secondaires tout en tant suffisamment leve
pour permettre de dtecter des effets
cancrognes (Rhombert et al. 2007).
En outre, le guide OCDE 116 dfinit une dose
limite . Il recommande un maximum de 50 000
mg de produit test par kilogramme
d'alimentation pour des raisons nutritionnelles
et ventuellement autrement physiologiques
(OCDE 2012, p. 54). Cela reviendrait tablir une
10
dose d'approximativement 5 000 mg/kg de
masse corporelle pour les souris et 2 500 mg/kg
de masse corporelle pour les rats.
Le prsent rapport clarifiera la signification du
niveau de la dose maximale.
Relation dose-effet
Selon le guide de l'ECHA, toute augmentation
statistiquement significative de l'incidence des
tumeurs, en particulier lorsqu'une relation
dose-effet existe, est gnralement une preuve
d'activit cancrogne (ECHA 2015, p. 375,
gras ajout). Aucune autre explication n'est
fournie, mais il n'est pas ncessaire d'expliquer
plus avant qu'une augmentation de l'effet
lorsque le dosage augmente accrot le poids de
la preuve.
Donnes historiques de contrle
Pour les tudes de carcinognicit, les donnes
historiques de contrle consistent en une
compilation de l'incidence de tumeurs chez les
animaux de contrles d'tudes prcdentes.
L'ECHA encourage le recours aux donnes
historiques de contrle en particulier pour les
types de tumeurs dont l'incidence est variable
et potentiellement leve , afin de garantir que
les effets observs sont valides et non alatoires
(ECHA 2015, p. 375). Cependant, selon le guide
116 de l'OCDE, Il faut souligner que le groupe
tmoin simultan est toujours le contrle le plus
important (OCDE 2012, p. 135, gras ajout).
Comme l'incidence spontane de tumeurs peut
tre grandement influence par les conditions
de vie et le bagage gntique des animaux, les
deux documents guides recommandent
fortement de vrifier que les donnes
historiques de contrle correspondent au
groupe tmoin simultan autant que possible.
Afin de garantir cette correspondance, les
donnes historiques de contrle doivent avoir
t recueillies auprs d'animaux de mme
souche, idalement provenant du mme
laboratoire, et avoir t recueillies dans les 5 ans
prcdant l'tude (OCDE 2012, p. 135 et ECHA
2015, p. 376). De plus, ils recommandent
d'viter certains paramtres statistiques
(moyennes arithmtiques et carts-types) dans
la description des donnes historiques de
contrle, car elles peuvent tre affectes par des
valeurs aberrantes inattendues (OCDE 2012, p.
135). Le guide de l'OCDE ne mentionne mme
pas les carts simples, car il s'agit d'une mesure
encore pire que celle de l'cart-type, qui pourrait
faire des valeurs aberrantes une norme. Le guide
116 encourage au contraire l'utilisation de
mdianes plutt que de moyennes
arithmtiques, et l'utilisation de l'cart
interquartile (cartement moyen) plutt que
simple.
Ces recommandations sont un puissant outil
pour renforcer l'valuation des rsultats de
l'tude. Un manquement ces
recommandations peut, lui, entraner des
conclusions srieusement errones.
Reproductibilit dans des tudes
similaires
Il est vident que, si l'on peut observer le mme
effet dans d'autres tudes, les preuves ont plus
de poids. Cependant, il faut garder l'esprit que
les conditions environnementales, le bagage
gntique des animaux et bien d'autres facteurs
variables ont une influence massive sur les effets
induits par les produits. C'est pourquoi, pour
viter des conclusions errones, il est ncessaire
de garantir que toutes les tudes compares
sont vritablement comparables, qu'elles sont,
donc, similaire dans leurs aspects principaux.
Lors de la comparaison des rsultats d'tudes
diffrentes, il est moins problmatique de faire
des comparaisons qualitatives (observation ou
non d'un effet). Pour les comparaisons
quantitatives (un effet similaire - mme type de
tumeur, incidence similaire - est observ pour
une dose sensiblement identique), les mmes
rserves que lors de l'utilisation des donnes
historiques de contrle devraient
s'appliquer : exclusivement des tudes sur la
mme souche, dans le mme laps de temps,
dans des conditions environnementales
comparables. Dans les faits, deux tudes
diffrentes sont rarement comparables
quantitativement, car plusieurs facteurs, comme
les conditions d'tude et le bagage gntique
des animaux, varient souvent. C'est pourquoi,
11
lorsque l'on a affaire des tudes non
comparables cet gard, seules des
comparaisons qualitatives devraient tre
effectues.

12
 Avec ces connaissances en poche, nous pouvons
Chapitre 3 maintenant examiner les donnes pour parvenir
une conclusion scientifique sur la
carcinognicit ou non du glyphosate. Nous
Contrle de nous fonderons pour cela sur l'incidence de
tumeurs dans plusieurs tudes sur des animaux.
vraisemblance : le Le tableau 1 servira de rfrence. Il contient une
glyphosate est-il prsentation condense des donnes du rapport
des autorits allemandes l'ECHA (BAuA
cancrogne ? 2016) : dure de l'tude, souche, doses,
incidence des tumeurs.

Tableau 1 : information de base des tudes et rsum de l'incidence de tumeurs chez les mles (sauf
indication contraire) dans les tudes prises en compte par les autorits europennes. Une valeur de p
de 0,05 (5% de chance) ou moins est considre comme statistiquement significative. Les valeurs de p
sont tablies pour les comparaisons par paires entre le groupe dose leve et le groupe de contrle.
Les tests utiliss taient bilatraux. Le nombre d'animaux par groupe variait de 43 60 en fonction des
tudes.

tude Espce/Souc Type de tumeur Doses (mg/kg masse Valeurs de p pour les
(anne) he corporelle) tests de
Dure -------------------------------- tendance/comparaiso
(mois) Incidence de tumeurs ns par paires (valeurs
significatives en gras et
soulignes)
Lankas Rat/ pithliomes du 0 3 10.3 31.5 0.0496 / 1.000 (Fisher)
(1981) SD pancras -------------------------
(26 mois) 00 0 1
Stout et Rat/ pithliomes insulaire 0 89 362 940 0.1687 / 0.062 (Fisher)
Ruecker SD du pancras -------------------------
(1990) 1 8 5 7
(24 mois)
Adnomes des cellules 0 89 362 940 0.0171 / 0.162 (Fisher)
du foie -------------------------
2 2 3 7
Adnomes et 0 89 362 940 0.0752 / 0.392 (Fisher)
pithliomes des -------------------------
cellules du foie 5 4 4 9
Adnomes 0 89 362 940 0.0435 / 0.168***
parafolliculaires chez ------------------------- (Fisher)
les femelles 2 2 6 6
Knezevich et Souris/ Noplasmes 0 157 814 4841 Pas de diffrence
Hogan Crl:CD-1, lymphorticulaires * ------------------------- significative; aucun
(1983) Charles River 2 5 4 2 dtail dans le rapport
(24 mois) Wilmington CLH

pithliomes rnaux 0 157 814 4841 0.0370 / 0.495 (Fisher)

-------------------------
0 0 1 2
Adnomes et 0 157 814 4841 0.0339 / 0.617 (Fisher)
pithliomes rnaux -------------------------
1 0 1 3
Atkinson et Souris/ Lymphomes malins ** 0 100 300 1000 Statistiques
al. (1993) --------------------------- impossibles en raison
(24 mois) 4 2 1 6

13
 Crl:CD-1, d'une histopathologie
Charles River incomplte
Portage
Hmangiosarcomes 0 100 300 1000 0.0004 / 0.059 (Fisher)
---------------------------
0 0 0 4
Sugimoto Souris/ Lymphomes malins 0 165 838 4348 0.0085 / 0.269 (Fisher)
(1997) Crj:CD-1 ----------------------------
(18 mois) 2 2 0 6
Hmangiosarcomes 0 165 838 4348 0.0078 / 0.495 (Fisher)
-------------------------
0 0 0 2
Adnomes tubulaires 0 165 838 4348 0.0078 / 0.495 (Fisher)
rnaux -------------------------
0 0 0 2
Kumar Souris/ Swiss Lymphomes malins 0 15 151 1460 0.0655 / 0.077 (Fisher)
(2001) Albino --------------------------
(18 mois) 10 15 16 19
Lymphomes malins 0 15 151 1460 0.068 / 0.225 (Fisher)
chez les femelles --------------------------
18 20 19 25
Adnomes tubulaires 0 15 151 1460 0.0390 / 0.495 (Fisher)
rnaux --------------------------
0 0 1 2
Wood et al. Souris/ Lymphomes malins 0 71 234 810 0.0037 / 0.067 (Chi
(2009) Crl:CD-1 ------------------------- carr)
(18 mois) 0 1 2 5
*pas de donnes concernant les lymphomes malins
**les incidences rapportes sont uniquement celles des glandes lymphatiques prsentant des changements
macroscopiques (BAuA 2016)
*** calcul propre, non donn dans BAuA (2016)

Conformment la recommandation qui dclare
qu'une signification dans l'un des deux tests
(comparaisons par paires ou tests de tendance)
suffit rejeter l'hypothse que les rsultats sont
alatoires, on peut observer un total de 11
augmentations statistiquement significatives de
l'incidence des tumeurs dans deux tudes sur les
rats et cinq sur les souris. Quatre incidences de
plus deviennent statistiquement significatives si
l'on emploie des tests unilatraux (voir OCDE
2012, p. 133).
On se rappellera que toute augmentation
statistiquement significative de l'incidence des
tumeurs [...] est gnralement considre
comme une preuve d'activit cancrogne
(voir le chapitre Analyse statistique pour
l'intgralit de la citation) et que deux tudes
montrant un accroissement du nombre de
tumeurs sont ncessaires, selon le Rglement
(CE) 1272/2008. Ces donnes sont donc plus que
suffisantes pour placer le glyphosate dans la
catgorie 1B, celle des substances dont on
suppose qu'elles prsentent un risque
cancrogne pour les humains, sur la base de
preuves animales. Les lignes directrices de
l'ECHA ne disent pas autre chose : De manire
gnrale, si l'exposition un produit rsulte en
un accroissement du nombre de tumeurs, le
produit remplit les critres de classification des
produits cancrognes. S'il est prouv que la
substance cause des tumeurs malignes, cela
constitue en gnral une preuve suffisante de sa
carcinognicit et le range dans la catgorie 1B
(ECHA 2015, p. 377).
Rcemment, huit autres incidences
statistiquement significatives d'accroissement
du nombre de tumeurs ont t identifies (
l'aide de tests statistiques unilatraux) dans sept
tudes diffrentes (Portier 2017, Portier et
Clausing 2017), sur la base d'une nouvelle
analyse des donnes originales des rapports
d'tudes. Si l'on prend ces nouveaux rsultats en

14
compte, le nombre d'tudes montrant un
accroissement statistiquement significatif des
effets tumorignes s'lve six tudes sur les
rats et cinq sur les souris, portant le total
significatif d'accroissement du nombre de
tumeurs 18.
Poids de la preuve
Dans le chapitre prcdent ( Mthodes
scientifiques de rduction de l'incertitude ),
plusieurs outils permettant de minimiser
l'incertitude due la variabilit biologique
taient dcrits. On appelle approche en fonction
du poids de la preuve une analyse utilisant ces
outils. Comme indiqu ci-dessous, l'approche en
fonction du poids de la preuve, correctement
applique aux tudes disponibles sur le
glyphosate, renforce encore la conclusion que le
produit est un cancrogne de catgorie 1B.
Dans un souci de simplicit, nous nous
concentrerons sur les tudes sur les souris, en
gardant l'esprit qu'un accroissement
significatif du nombre de tumeurs dans deux
tudes valides diffrentes sur des rats et/ou des
souris est une preuve suffisante de
carcinognicit pour le Rglement (CE)
1272/2008 (3.6.2.2.3.b).
Reproductibilit des effets entre tudes
Trois types diffrents de tumeurs ont connu une
augmentation statistiquement significative dans
cinq tudes sur les
souris : adnomes/pithliome rnaux (du rein),
hmangiosarcomes (cancer du rseau sanguin)
et lymphomes malins (cancer des leucocytes et
de leurs prcurseurs). Il faut souligner que,
concernant les tumeurs rnales et les
lymphomes malins, l'augmentation a t
dtecte dans trois tudes diffrentes, contre
deux tudes diffrentes pour les
hmangiosarcomes, ce qui montre une
rptabilit qualitative des effets.
Une comparaison quantitative serait
inapproprie, car les tudes ont t ralises dveloppement de tumeurs n'a t dcrite.
dans des laboratoires diffrents, sur des souches
diffrentes, et, parfois, des poques
considrablement diffrentes. Toutefois, si l'on
considrait que la comparaison quantitative est
ncessaire, la meilleure pratique scientifique
serait de s'assurer que les mmes conditions ont
t appliques pour les donnes historiques de
contrle (voir chapitre ci-dessus, Donnes
historiques de contrle ).
On sait par exemple que des souches de souris
diffrentes ragissent diffremment aux
cancrognes connus, depuis l'tude de Festing
(1995). Les tudes regroupant plusieurs souches
de souris ne devraient donc pas tre regroupes
et utilises pour tirer des conclusions quant la
reproductibilit quantitative d'un effet entre
plusieurs tudes.
Relation dose-effet
Si les hmangiosarcomes n'taient observs que
dans les groupes dose leve dans les tudes
concernes, deux des trois tudes prsentant un
accroissement de l'incidence des lymphomes
malins montraient une relation dose-effet. De
mme, deux tudes sur trois montraient une
incidence accrue en fonction de la dose pour les
adnomes et pithliomes tubulaires rnaux.
Ces donnes figurent dans le tableau 1.
Adquation des doses employes dans
les tudes
Dans toutes les tudes, les doses employes
restaient sous la limite maximale recommande
par le guide 116 de l'OCDE, c'est--dire une
valeur maximale de 50 000mg de produit test
par kilogramme d'alimentation (OCDE 2012, p.
54). Des doses trop faibles pourraient tre
problmatiques si aucun effet cancrogne
n'avait t dtect, mais ce n'a pas t le cas
pour le glyphosate. Toutefois, aucune preuve de
toxicit excessive n'a t fournie dans le rapport
de r-approbation (RMS Allemagne 2015a), o
les tudes taient rsumes, ce qui a conduit
la conclusion qu'aucune tude ne montrait de
toxicit excessive. La survie des animaux n'a pas
t affecte. Aucune augmentation significative
de changements pathologiques concernant le
Si les documents-cadres recommandent de
considrer une perte de masse corporelle
15
d'environ 10% comme dterminante pour
tablir la dose maximale tolrable (DMT) (OCDE
2012, ECHA 2015), il faut signaler que l'tude de
Knezevich et Hogan (1983) a administr le
produit dans une concentration de 30 g/kg
d'alimentation (30 000 ppm) alors que l'tude de
Sugimoto (1997) a utilis 40 g/kg d'alimentation
(40 000 ppm). Dans l'tude de Sugimoto (1997),
la masse corporelle des mles du groupe expos
cette dose tait de 7% infrieure celle des qui avaient une incidence de 6% ou moins, selon
animaux du groupe tmoin, mais leur
consommation avait baiss de manire
comparable (6% infrieure celle du groupe
tmoin). Aucune donne ce sujet n'est
disponible dans l'tude de Knezevich et Hogan
(1983). Les rapports de Wood et al. (2009) et de
Kumar (2001) ne montrent pas de diffrence de
masse corporelle par rapport aux groupes
tmoins simultans. Dans le cas de l'tude
d'Atkinson et al. (1993), le rapport de r-
approbation ne prsentait aucune donne, mais
la dose maximale utilise tait de 1 000 mg/kg
de masse corporelle, ce qui reste dans les doses
couvertes par Wood et al. (2009) et Kumar
(2001).
Donnes historiques de contrle
L'utilisation de donnes historiques de contrle
est particulirement pertinente pour les
lymphomes malins, car c'est un type de tumeur
qui apparat avec une incidence variable et
potentiellement leve (ECHA 2015, p. 135).
Les rapports des autorits (RMS Allemagne
2015a, BAuA 2016) font tat de donnes
historiques de contrle acceptables pour les
lymphomes malins dans les tudes de Kumar
(2001) et Sugimoto (1997), mais pas pour Wood
et al. (2009). Les donnes historiques de
contrle taient disponibles uniquement en tant
que donnes combines pour les deux sexes,
mais, en raison d'une diffrence genre forte
dans l'incidence de lymphomes malins (les
femelles ont une incidence plus leve), il est
crucial de sparer les deux.
Dans l'tude de Kumar (2001), l'incidence dans
le groupe dose leve (38%) tait suprieure ont mis en vidence des adnomes tubulaires
l'cart simple des donnes historiques de
contrle (30%). l'aide de mesure statistiques
appropries (mdianes, cart interquartile), la
diffrence entre la rfrence et le groupe dose
leve serait encore plus forte ; l'tude, ainsi,
fournirait une preuve encore plus probante de la
carcinognicit du glyphosate.
Dans l'tude de Sugimoto (1997), l'incidence de
lymphome malin dans le groupe dose leve
tait de 12%, compar huit des neuf tudes
formant les donnes historiques de contrle et
le rapport de r-approbation des autorits
allemandes (RMS Allemagne 2015a, Volume 3
B.6, p. 528). En d'autres termes, l'exception des
animaux tmoins d'une tude prcdente (qui
doit tre considre comme une aberration
selon l'OCDE), les animaux du groupe haute
dose ont une incidence de lymphome malin au
moins deux fois suprieure celle des groupes
tmoins historiques. Cela soutient la conclusion
qu'une augmentation statistique de l'incidence
du lymphome malin dans le groupe dose
leve est biologiquement significative.
Autres considrations sur le poids de la
preuve
Il est ncessaire de prendre en compte quatre
autres lments mentionns dans le guide de
l'ECHA (2015) et le Rglement (CE) 1272/2008
pour valuer la force des preuves concernant la
carcinognicit du glyphosate.
1. Les rsultats multi-sites ajoutent de la valeur
au poids de la preuve. Cela se voit dans cinq des
sept tudes listes dans le tableau 1.
2. Les rsultats ont t observs tant chez les
rats que chez les souris (voir tableau 1, ci-dessus,
et Portier 2017), ce qui augmente le poids de la
preuve.
3. La progression maligne des lsions augmente
galement le poids de la preuve. Cela se voit
dans les tumeurs rnales chez Knezevich et
Hogan (1983). Il faut noter que cette tude a
dur 24 mois et portait sur des souris. Deux
autres tudes (Sugimoto 1997 et Kumar 2001)
rnaux mais pas d'pithliome rnal.
Cependant, ces tudes n'ont dur que 18 mois,
et on pourrait s'attendre une progression
16
maligne si elles avaient dur 24 mois.
Concernant les hmangiosarcomes et les
lymphomes malins, la progression maligne n'a
pas pu tre value cause du type de tumeur
concerne.
4. Enfin, deux mcanismes possibles de
carcinognicit du glyphosate ont t dcrits par
le CIRC (2015) sur la base d'une abondante
littrature scientifique : la gnotoxicit (capacit
endommager l'ADN) et le stress oxydant.
Rsum concernant le poids de la
preuve
Au total, 11 augmentations statistiquement
significatives de l'incidence de tumeurs ont t
observes dans deux tudes sur les rats et dans
cinq sur les souris.
Le Rglement (CE) 1272/2008 (Fig. 3) et le guide
de l'ECHA (ECHA 2015) identifient plusieurs
facteurs importants pour juger du poids de la
preuve.

Si l'on applique les facteurs ci-dessus (Fig. 3) aux

donnes disponible pour valuer le glyphosate,
voici ce qu'on obtient :

Fig.3 Facteurs importants prendre en compte dans l'valuation du niveau global de carcinognicit
selon le Rglement (CE) 1272/2008, point 3.6.2.2.6.

17
 (a) Confirm par les donnes historiques de
contrle
(b) Confirm par les donnes empiriques
(c) Confirm pour les tumeurs rnales ; non
applicable pour les lymphomes malins et
les hmangiosarcomes
(d) Non confirm parce que non dmontr
(e) Non confirm parce que les effets
dominent chez les mles mais que l'on
peut observer certains effets chez les
femelles
(f) Confirm : les effets ont t observs
chez les souris et chez les rats
(g) Non confirm : pas de cancrogne
connu avec une structure analogue
Chapitre 4
Comment les autorits ont
fauss leur valuation
Les autorits europennes semblent avoir
adopt une stratgie de dni des preuves
scientifiques, qu'il s'agisse du BfR, de l'EFSA ou
de l'ECHA. Avant tout concernant la question
centrale de la carcinognicit du glyphosate,
comme le montrent les rsultats des analyses
statistiques. l'origine, le BfR, dans son rapport
pour l'EFSA (RMS Allemagne 2015a, Volume 3
B.6), mentionnait une seule incidence
significative accrue des tumeurs (chez les mles
et les femelles) dans une tude sur les souris, et
une autre dans le groupe dose faible dans une
tude sur les rats. Ce n'est que suite la
publication de la monographie du CIRC sur le
glyphosate (CIRC 2015), qui classait le
glyphosate comme probable cancrogne pour
les humains que les autorits ont t forces
d'admettre l'existence des rsultats
statistiquement significatifs prsents dans le
tableau 1 (RMS Allemagne 2015b, BAuA 2016).
On a rcemment appris que deux tudes sur les
rats et cinq sur les souris montraient huit
incidences supplmentaires d'accroissement du
nombre de tumeurs (Portier 2017, Portier et
Clausing 2017), sans que cela n'ait t rapport
(h) Confirm : l'exposition par voie orale est
hautement possible pour les humains
(i) Impossible, aucune donne humaine
concernant l'absorption, la distribution,
le mtabolisme et l'excrtion
(j) Confirm : observation des effets sans
toxicit excessive
(k) Confirm : la gnotoxicit et le stress
oxydant sont des mcanismes possibles.
Ainsi, 10 des 11 critres taient applicables, et 8
d'entre eux confirment la conclusion que
l'augmentation statistique de l'incidence des
tumeurs observe dans les tudes sur la
carcinognicit du glyphosate sont de vrais
effets.
par l'industrie ou remarqu par les autorits
europennes.
Afin de soutenir leurs allgations de non-
carcinognicit, l'EFSA et l'ECHA ont fabriqu
des preuves , et ce en violation des
recommandations des documents cadres (OCDE
2012, ECHA 2015) et des bonnes pratiques
scientifiques.
Le guide de l'ECHA souligne que dans la
plupart des cas, il est ncessaire de faire appel
au jugement d'experts pour dterminer la
catgorie de carcinognicit approprie
(ECHA 2015, p. 370). Il est cependant vital de
signaler que cet avis d'experts doit se faire dans
le cadre de ces documents cadres pour viter
l'valuation de donner un avantage certains
groupes d'intrts ou de s'loigner de la bonne
pratique de rdiger des dcisions fondes sur
les preuves. Le prochain chapitre montrera
comment cette dviation a t mise en place
concernant l'valuation de la carcinognicit du
glyphosate, et comment les experts ont
outrepass les rgles des documents cadres.
Utilisation de mthodes statistiques par
les autorits
Les autorits ont d'abord affirm que
l'exposition au glyphosate ne provoquait pas
d'accroissement statistiquement significatif de
l'incidence de tumeurs. Dans la version finale du
18
rapport de r-approbation, en date du 31 mars
2015, le BfR identifie une seule tude sur les
souris prsentant un accroissement significatif
d'un type de tumeur (lymphome malin), sur un
total de cinq tudes sur les souris. Le BfR a alors
dclar que les preuves du potentiel
cancrogne du glyphosate sur cette souche de
souris sont limites , ce qui l'a amen la
conclusion que le glyphosate n'tait pas
cancrogne.
Mais on a depuis appris que ces rsultats ont t
gnrs en utilisant des mthodes statistiques
dfaillantes. La publication de la monographie
du CIRC sur le glyphosate (CIRC 2015) a pouss
le BfR reprendre sa propre valuation. Cette
nouvelle mouture a t publie dans les annexes
du rapport de r-approbation, complt le 31
aot 2015. Dans ces annexes, le BfR admet s'tre
initialement [...] repos sur les valuations
statistiques fournies dans les tudes (RMS
Allemagne 2015b, p.36) plutt que de vrifier les
valuations de l'industrie ou de faire les siennes
propres.
La rvaluation de ses statistiques par le BfR
prsentait un accroissement statistiquement
significatif de 11 incidences de tumeurs, dans
deux tudes sur les rats et cinq sur les souris,
grce l'utilisation de tests de tendance, comme
le recommandaient les documents cadres.
Il est extraordinaire que la dcouverte par
Portier (2017) de huit autres accroissements de
l'incidence de tumeurs (dans six tudes sur les
rats et deux sur les souris) n'ait mme pas t
mentionne dans les rapports de l'industrie ou
repre par les autorits europennes. Cela
remet en question la dclaration du BfR, qui
affirmait avoir ralis un examen dtaill et de
qualit de toutes [...] les tudes originales et
publies dans la littrature scientifique , et que,
le BfR a ralis ses propres valuations pour
chaque chapitre [du rapport de r-
approbation] .2 Cela fait galement planer des
doutes sur la qualit du rapport d'valuation de
l'ECHA.
2 Selon une lettre au ministre allemand de
l'agriculture, en date du 29 juin 2015 et signe
Aprs avoir prsent les rsultats de leurs
nouveaux calculs l'aide d'un test de tendance,
les autorits ont continu d'utiliser les
comparaisons par paires comme rfrence (sans
raison), ce qui n'est pas conforme la
recommandation de l'OCDE qui considre qu'un
rsultat significatif dans l'un ou l'autre des tests
suffit rejeter l'hypothse de rsultats dus au
hasard. L'EFSA a soutenu que Aucune preuve
n'a t confirme par la vaste majorit des
experts ( l'exception de l'opinion d'une
minorit) chez les rats ou chez les souris, en
raison de l'absence de rsultats significatifs dans
les tests de comparaisons par paires (EFSA
2015, p. 11). L'ECHA conclue, de manire
similaire, que L'accroissement de l'incidence
des tumeurs n'est pas significatif dans les
comparaisons par paires avec des groupes
tmoins ralises par le test exact de Fisher
(ECHA 2017, p. 52). Comme expliqu ci-dessus,
cette manire de raliser des valuations
statistiques viole les recommandations de
l'OCDE.
Mais ce n'est pas l'unique dfaut de l'valuation
statistique des autorits.
Il existe de bonnes raisons d'utiliser des tests
statistiques unilatraux (voir chapitre Tests
statistiques uni ou multilatraux ). Cela
concerne en particulier l'accroissement du
nombre de lymphomes malins dans l'tude de
Kumar (2001) ; cet accroissement, si l'on prend
en compte simultanment les deux arguments
dcrits dans les documents cadres, devient
statistiquement significatif. L'ECHA soutient que
le test z utilis dans l'tude est inappropri, et
que si le test exact de Fisher, plus courant,
avait t utilis, des valeurs de p de 0,077 ou
mme de 0,225 auraient t obtenues, ce qui
aurait rendu les rsultats pour les deux sexes
non significatifs . En outre, le test de
tendance produisait galement une valeur de p
suprieure 0,05 (BAuA 2016, p. 69) et donc
par Peter Bleser, en rponse une question
crite de M. Harald Ebner, dput allemand.
19
non statistiquement significative. Cependant,
pour les mles, les valeurs de p taient
lgrement suprieures 0,05, tant pour les
comparaisons par paires que pour les tests de
tendance (voir tableau 1), ce qui rend donc les
rsultats statistiquement significatifs dans un
test unilatral. L'observation de l'accroissement
significatif du nombre de lymphomes malins
dans deux autres tudes sur les souris devrait
justifier la ncessit de considrer cette tude
pertinente. Comme le dclare, l'OCDE, un
rsultat non significatif [...] ne devrait pas
mener l'interprtation que l'effet observ
n'est pas biologiquement important (OCDE
2012, p. 118).
De fait, en utilisant un test statistique unilatral
(OCDE 2012, p. 133), l'incidence accrue des
tumeurs, mise en avant par une valeur de p
infrieure 0,05 (il faut diviser par 2 les valeurs
de p figurant dans le tableau 1), devient vidente
pour des tests de tendance dans sept tudes, et
dans quatre autres pour des tests de
comparaisons par paires. Les tests statistiques
unilatraux peuvent paratre plus appropris,
car, pour l'valuation du potentiel cancrogne
d'un pesticide, seul un accroissement du nombre
de tumeurs devrait tre considr comme un
rsultat pertinent.
Si l'on ajoute cela l'omission, dcrite ci-dessus
(Portier 2017, Portier et Clausing 2017), de huit
accroissements significatifs du nombre de
tumeurs, cela jette un doute grave sur la validit
scientifique des valuations statistiques de
l'EFSA et de l'ECHA. Ce n'est qu'en violant les
recommandations de l'OCDE concernant les
analyses statistiques que l'EFSA a pu conclure
que aucune preuve de carcinognicit n'a t
observe chez les rats ni chez les souris (EFSA
2015, p. 10).
Le comit d'valuation des risques de l'ECHA a
galement adopt cette approche, pour
parvenir aux mmes conclusions sur la base d'un
manque apparent de signification statistique
dans des comparaisons par paires. Ainsi, l'ECHA
a viol ses propres lignes directrices, qui
tablissent que toute augmentation
statistiquement significative de l'incidence des
tumeurs, en particulier lorsqu'une relation dose-
effet existe, est gnralement considre
comme une preuve d'activit cancrogne
(ECHA 2015, p. 375, gras ajout).
Poids de la preuve
Une fois la signification statistique de
l'accroissement des tumeurs devenue difficile
nier pour l'EFSA et l'ECHA (puisque leurs propres
valuations confirmaient cet accroissement lors
de l'utilisation de tests de tendances), ces
agences se sont tournes vers une approche en
fonction du poids de la preuve pour dfendre
leurs conclusions concernant la carcinognicit
du glyphosate. Le nom de cette approche
suggre que les autorits ont ralis une
valuation exhaustive et objective. Cependant,
si l'on s'intresse la manire dont elles ont
appliqu cette approche, on voit que leur
mthodologie tait gravement dfaillante.
Applique correctement, cette approche
soutient au contraire l'analyse statistique
correcte qui conduirait classer sans quivoque
le glyphosate dans la catgorie des
cancrognes 1B (voir galement Clausing
2017).
Reproductibilit des effets entre tudes
Concernant les tudes sur les souris, un
accroissement statistiquement significatif a t
not pour les tumeurs rnales dans trois tudes
sur cinq ; pour les hmangiosarcomes, dans deux
tudes sur cinq ; pour le lymphome malin, dans
trois tudes sur trois (comme expliqu ci-dessus,
deux tudes n'taient pas valides en ce qui
concerne l'valuation du lymphome malin, et
doivent donc tre cartes). La reproductibilit
qualitative (le fait qu'un effet soit observ) a
mme t prise en considration par l'ECHA
(ECHA 2017, p. 38), alors que l'EFSA a
simplement dclar un manque de
consistance dans plusieurs tudes sur des
animaux (EFSA 2015, p. 11).
Concernant les comparaisons quantitatives,
elles ne sont lgitimes que si les tudes
compares sont vritablement comparables,
comme expliqu auparavant. Ce n'est pas le cas
20
si les tudes sont ralises dans divers
laboratoires des poques diffrentes et sur des
animaux d'origine ou de souches diffrentes. Ni
l'EFSA ni l'ECHA n'ont pu dmontrer la
comparabilit des cinq tudes sur les souris en
question. C'est pourquoi les comparaisons
quantitatives telles qu'effectues par le BfR dans
ses rapports l'EFSA et l'ECHA pour mettre en
lumire une possible inconsistance quantitative
ne sont pas scientifiquement valides.
Pour la mme raison, aucun toxicologue ne
fonderait le choix de la dose pour une tude
long terme sur les rsultats d'une tude ralise
dans un autre laboratoire, il y a plusieurs annes,
sur des animaux provenant d'un autre centre ou
mme d'une autre souche. Cela montre les
failles de la comparaison quantitative des
autorits dans les diffrents rsultats d'tude.
Relation dose-effet
Une incidence accrue de tumeurs a t observe
dans les groupes dose faible ou moyenne, ainsi
Tableau 2: Incidences des tumeurs chez les souris mles avec accroissement en fonction de la dose
(pour plus de dtails, voir tableau 1)
tude Type de tumeur Groupe de dosage
Tmoin
Knezevich et pithliome rnal 0 0
Hogan
(1983)
Kumar Lymphome malin 10
(2001)
Kumar Adnome 0 0
(2001) tubulaire rnal
Wood et al. Lymphome malin 0 1
Adquation des doses employes dans
les tudes
L'EFSA a rejet des effets cancrognes
significatifs chez les animaux exposs au
glyphosate, en arguant que ces effets soi-disant
dose leve n'apparaissaient qu'au-del de la
prtendue dose maximale de 1 000 mg/kg de
masse corporelle (voir ci-dessus). Cet argument
est incorrect, et n'est pas tay par les lignes
que dans le groupe dose leve, de manire
dose-dpendante (tableau 2). Cela fait
fortement pencher la balance en faveur de la
carcinognicit du glyphosate, mais n'a pas t
pris en compte par l'EFSA ou l'ECHA. Des tests de
tendance ont par ailleurs confirm que ces effets
taient statistiquement significatifs. On se
rappellera que Un test de tendance [...]
examine la possibilit que les rsultats dans tous
les groupes en fonction des doses
augmentent avec la dose elle-mme (OCDE
2012, p. 116).
Dans certaines tudes ayant observ des
tumeurs uniquement dans le groupe dose
leve, la relation dose-effet aurait pu devenir
vidente sur une dure de 24 mois. Cela
concerne les hmangiosarcomes dans l'tude de
18 mois d'Atkinson et al. (1993) et les
hmangiosarcomes et les adnomes tubulaires
rnaux dans l'tude de 18 mois de Sugimoto
(1997) (voir tableau 1 pour les dtails).
Faible Moyen lev
1 2
15 16 19
1 2
2 5
directrices de l'OCDE (OCDE 2009, 2009b) ni par
les chiffres fournis par les tudes.
Premirement, la prtendue dose maximale de
1 000 mg/kg n'existe pas dans les tudes de
carcinognicit. Cette dose de 1 000 mg/kg,
mentionne dans le document 453 de l'OCDE
(pour les valuations combines de
carcinognicit et de toxicit chronique) fait
rfrence la phase de toxicit chronique de
l'tude (OCDE 2009b, p. 6). Ni ce document ni
21
le guide 116 de l'OCDE ne parlent d'appliquer
cette dose maximale aux tests de
carcinognicit. De plus, le document 451 de
l'OCDE (Guide de l'valuation de la
carcinognicit) ne fait mention d'aucune dose
maximale de 1 000 mg/kg de masse corporelle.
De fait, concernant les tests de toxicit
chronique, le guide 116 recommande une dose
maximale de 50 000 mg de produit par kg
d'alimentation, pour des raisons
nutritionnelles et ventuellement autrement
physiologiques (OCDE 2012, p. 54), ce qui
rsulterait en une dose d'environ 5 000 mg/kg
pour les souris et 2 500 mg/kg pour les rats. Ces
deux doses sont nettement plus leves que la
prtendue dose maximale de l'EFSA. On peut
donc affirmer que l'EFSA semble avoir fabriqu
de toutes pices un argument pour rejeter les
effets cancrognes du glyphosate.
Deuximement, l'tude de Wood et al. (2009) a
dmontr un accroissement statistiquement
significatif pour le lymphome malin, alors que sa
dose maximale tait de 810 mg/kg de masse
corporelle, et cette augmentation tait dose-
dpendante.
De mme, l'tude de Kumar (2001) a montr un
accroissement du lymphome malin pour une
dose maximale de 1 460 mg/kg, galement dose-
dpendant. Un test unilatral tant pour les
comparaisons par paires que pour les tests de
tendance montrait que cet effet tait
statistiquement significatif.
Enfin, tant l'EFSA que l'ECHA ont affirm qu'une
toxicit excessive tait observable dans les
groupes doss plus de 1 000 mg de glyphosate
par kg de masse corporelle. Mais c'est inexact.
L'avis de l'ECHA lui-mme tablit que Aucune
rduction de l'esprance de vie lie
l'exposition n'a t observe dans les cinq
tudes sur les souris (ECHA 2017, p. 41). En
outre, aucun changement histopathologique
typique d'une toxicit excessive n'a t signal
(RMS Allemagne, 2015a).
La seule toxicit excessive prsume taye par
des chiffres consiste en une perte de plus de 15%
de la masse corporelle chez les groupes dose
leve dans l'es tudes de Knezevich et Hogan
(1983) et de Sugimoto (1997) (RMS Allemagne
2015b, p. 2, ECHA 2017 [ECHA 2017, p. 41]).
Cependant, dans le cas de l'tude de Sugimoto
(1997), pour laquelle les donnes relatives
l'alimentation sont disponibles dans le rapport
de r-approbation, il est vident que la perte de
masse corporelle est associe une baisse
similaire de la consommation (RMS Allemagne
2015a, p. 522). Ce n'est pas surprenant, car un
kilogramme de nourriture contenant 30 ou 40
grammes de glyphosate a probablement un got
diffrent, mais il ne s'agit pas de toxicit
excessive.
Concernant les deux autres tudes, aucune
donne concernant l'alimentation n'tait
disponible dans le rapport de r-approbation.
Cependant, l'esprance de vie des groupes
dose leve n'a pas t affecte, il n'y a pas eu
de changement histopathologique, et le lien
entre prise de poids rduite et apport
nutritionnel rduit semblent montrer que
l'affirmation d'une toxicit excessive ne tient pas
debout.
En conclusion, on peut dire que l'affirmation des
autorits europennes que les changements
cancrognes n'taient observables que pour
des doses excessives, au-del de la dose
maximale de 1 000 mg/kg tablie par l'EFSA est
un exemple de fausse approche en fonction du
poids de la preuve.
Donnes historiques de contrle
Les autorits europennes ont utilis des
donnes historiques de contrle comme
argument principal pour rfuter les dcouvertes
significatives de tumeurs dans l'annexe du
rapport de r-approbation (RMS Allemagne
2015) et dans le rapport CLH (BAuA 2016).
Tout d'abord, les recommandations de l'OCDE
(2012) et de l'ECHA (2015) accorder la priorit
absolue une comparaison avec le groupe
tmoin simultan et n'employer les donnes
historiques de contrle qu'avec prcaution et
selon certaines rgles strictes ont t ignores.
Les autorits europennes ont ainsi viol ces
rgles gnrales, comme expliqu ci-dessous.
22
De plus, les donnes historiques de contrle
valides soutenaient au contraire la conclusion
que le glyphosate tait cancrogne. Cela a t
ignor ou insuffisamment pris en compte par les
autorits.
Les donnes historiques de contrle pour les
tudes de Kumar (2001) et Sugimoto (1997)
confirment l'hypothse que le glyphosate est
cancrogne. Les donnes historiques de
contrle spcifiques l'tude de Wood et al.
(2009) taient inutiles. Pour reprendre les mots
des autorits allemandes, la qualit et la valeur
rgulatrice des donnes historiques de contrle
sont compromises car les deux sexes n'ont pas
t analyss sparment. En outre, les donnes
ne proviennent apparemment pas toutes du
mme laboratoire, mais plutt de plusieurs
centres du groupe Harlan en Europe (RMS
Allemagne 2015a, Volume 3.b.6, p. 517).
L'tude de Kumar (2001) a t rfute l'aide certaines tudes, provenant du mme
d'autres arguments (voir le paragraphe Une
tude qui drange ci-dessous), les autorits
ont affirm que les donnes historiques de
contrle de l'tude de Sugimoto (1997)
soutenaient la thse d'une non-carcinognicit,
car l'incidence observe pour le groupe dose
leve (12%) tait dans les limites de l'cart
historique de contrle (19%).
Mais c'est faux. Selon le rapport des autorits,
huit tudes sur les neuf formant le corpus des
donnes historiques de contrle prsentaient
une incidence du lymphome malin infrieure ou
gale 6% (RMS Allemagne 2015a, Volume
3.B.6, p. 528). Par comparaison, le groupe dose
leve de Sugimoto (1997) prsentait une
incidence de 12%. Ainsi, ce groupe avait une
incidence au moins deux fois suprieure huit
tudes sur les neufs du corpus historique. Cela
soutient la thse que l'accroissement du
lymphome malin dans le groupe dose leve
est un vritable effet du glyphosate. Mais le BfR
et l'EFSA ont prfr utilis la valeur aberrante3
de 19% dans leur base de donnes pour faire
valoir leur point.
3
Voir le paragraphe sur les donnes historiques de
contrle dans le chapitre Mthodes scientifiques
de rduction de l'incertitude
Tout en ngligeant des donnes historiques de
contrle ou en les utilisant de manire contraire
ce qu'elles prouvaient, l'EFSA et l'ECHA ont
rgulirement fait rfrence aux chiffres
compils par Giknis et Clifford (2000, 2005) pour
prouver que les effets cancrognes du
glyphosate restaient dans les limites des
contrles historiques. Les incidences de tumeurs
sur des souris Crl:CD1 de groupes tmoins de 51
tudes dans 7 laboratoires diffrents entre
janvier 1987 et dcembre 1996 (Giknis et Clifford
2000) ou de groupes tmoins de 59 tudes
ralises dans 11 laboratoires diffrents entre
1987 et 2000 (Giknis et Clifford 2005) ont t
compiles.
Il s'agit d'une violation extrme des
recommandations de l'OCDE et de l'EFSA (OCDE
2012, ECHA 2015). Les autorits europennes
auraient d utiliser des carts interquartiles de
donnes historiques de contrle spcifiques
laboratoire, dans un laps de temps de cinq ans,
et avec des animaux de mme souche et de
mme origine. Au lieu de cela, elles ont utilis
des carts simples de donnes rcoltes auprs
de sept ou 11 laboratoires sur une priode de 10
ou 15 ans pour soutenir leur conclusion rfutant
l'incidence statistiquement significative de
tumeurs, plutt que d'utiliser les donnes
provenant des groupes tmoins simultanes,
groupes tmoins qui, d'aprs le guide 116 de
l'OCDE, devraient toujours avoir la priorit. De
plus, dans le cas de l'tude de Sugimoto (1997),
elles ont compar les rsultats obtenus sur des
souris Crj avec des donnes historiques
provenant de souris Crl.
En conclusion, l'ECHA et l'EFSA doivent
reprendre leur valuation en utilisant
correctement les donnes historiques de
contrle.
Effets cancrognes observs chez un
seul sexe
23
L'ECHA affirme que les effets des tumeurs n'ont
t observs que chez les mles. La restriction
des effets un seul sexe, conformment au
Rglement (CE) 1272/2008, fait partie de
l'valuation du poids de la preuve d'une tude.
C'est l'unique argument des autorits
europennes qui soit relativement crdible.
Mais mme cet aspect doit tre relativis. De
fait, des augmentations significatives ont
galement t observes chez les femelles. Cela
concerne le lymphome malin chez les souris
dans Kumar (2001) (RMS Allemagne 2015a,
Volume3.B.6), l'adnome parafolliculaire chez
les rats dans Stout et Ruecker (1990) et, non
couvert par Portier (2017), l'hmangiosarcome
chez les souris dans Sugimoto (1997). Autrement
dit, les effets cancrognes sont principalement
mais pas exclusivement observs chez les mles.
Et surtout, Les effets observs chez les
spcimens d'un seul sexe sur une souche
d'exprimentation peuvent tre moins
convaincants que les effets observs chez les
spcimens des deux sexes [...] cependant, il n'est
pas ncessaire d'avoir une comprhension
mcanistique de l'apparition de tumeurs pour
utiliser les rsultats pour soutenir une
classification (ECHA 2015, p. 377-378). En
d'autres termes, si un effet cancrogne n'est
observ que pour les spcimens d'un seul sexe,
il est prfrable mais non ncessaire d'avoir une
comprhension mcanistique de cet cart entre
les sexes. En outre, la question du un seul
sexe n'est qu'un des aspects de l'approche en
fonction du poids de la preuve (ECHA 2015),
alors que d'autres aspects de cette approche ont
t fausss par les autorits (cohrence entre
tudes, relation dose-effet, comparaison avec
des donnes historiques de contrle valides) ;
ces donnes, correctement utilises,
soutiennent en ralit la thse que le glyphosate
est cancrogne. Le risque accru de lymphome
non hodgkinien dans des tudes
pidmiologiques et l'identification de
mcanismes possibles de carcinognicit (stress
oxydant et gnotoxicit) dcrits par le CIRC
(2015) ajoutent encore du poids cette thse.
Choix des tudes
Le choix des tudes la dcision d'utiliser ou de
rejeter certaines tudes est important pour
renforcer la validit d'une analyse ou, au
contraire, manipuler le rsultat de l'valuation.
Sept tudes sur les rats et cinq sur les souris
taient disponibles pour l'valuation gnrale de
la carcinognicit du glyphosate.
Deux tudes sur les rats et cinq sur les souris ont
montr un accroissement statistiquement
significatif de l'incidence de tumeurs pour un
ventail de types de tumeurs diffrents, en
particulier concernant le lymphome malin.
Cependant, mme pour ce point, l'EFSA et
l'ECHA ont conclu qu'il n'y avait pas de preuve de
carcinognicit. Les autorits europennes ont
fond leur conclusion sur le manque de
relation dose-effet , considrant les effets
tumorignes comme un phnomne d aux
doses leves et pointant un manque de
consistance entre les tudes .
Pour rendre ces arguments un peu plus
crdibles, les autorits ont rejet une tude
particulire, et conserv une autre tude
pourtant gravement compromise en ce qui
concernait le lymphome malin.
Dans ce chapitre, nous valuerons la crdibilit
du choix des tudes effectu par l'EFSA et
l'ECHA, ce qui remettra en question la conclusion
gnrale de l'EFSA et de l'ECHA.
Il faut garder l'esprit trois lments pour
dclarer non pertinente la dcouverte
statistiquement significative de tumeurs :
(1) L'argument du manque de
consistance entre les tudes
(2) L'argument que les effets cancrognes
du glyphosate sont un phnomne d
aux doses leves
(3) L'argument que toutes les dcouvertes
de tumeurs restaient dans les limites
historiques de contrle
Une tude qui drange
24
Concernant les trois points lists ci-dessus, la
dcouverte d'une incidence accrue du
lymphome malin dans l'tude sur les souris de
Kumar (2001) tait un problme. Plus grave,
cette tude, ainsi que celle de Wood (2009),
consistaient en deux analyses spares, qui
mettaient en vidence un accroissement
statistiquement significatif et dose-dpendant
pour le mme type de tumeur, des doses qui
ne pouvaient tre considres comme des
doses leves . En outre, l'tude de Kumar le BfR affirme pourtant qu'il n'y a pas de preuve
(2001) est l'une des deux tudes avec des
donnes historiques de contrle qui confirment
clairement que l'observation d'un accroissement
du lymphome malin n'est pas un hasard. Les
autorits europennes, elles, ont utilis des
donnes historiques de contrle non valides,
pour les autres tudes, afin d'affirmer que
l'incidence accrue des tumeurs restait dans les
limites historiques et pouvait donc tre rejete.
L'tude de Kumar (2001) tait clairement une
pine dans le pied des autorits qui voulaient
prouver que le glyphosate n'est pas
cancrogne. Ce qui explique pourquoi il tait si
important d'exclure cette tude de celles
analyses.
Voyons tout d'abord comment l'EFSA s'est
occup de cette tude qui drange. En
novembre 2015, l'EFSA crit que aucune
preuve de carcinognicit n'est observe chez
les rats ou chez les souris (EFSA 2015). Dans
son annexe au rapport de r-approbation,
cependant, le BfR a montr plusieurs
accroissements statistiquement significatifs d'un
ou plusieurs types de tumeurs dans sept tudes
de carcinognicit sur les rongeurs. L'EFSA a
soutenu qu'une seule tude (celle de Kumar
(2001)) tait statistiquement significative. Avant
de dclarer que l'tude n'tait pas acceptable
en raison d'infections virales qui ont pu avoir une
influence sur l'esprance de vie et l'incidence de
tumeurs, en particulier concernant le
lymphome (EFSA 2015, p. 10).
Ces infections virales constituaient le pivot
de l'argument de l'EFSA. Mais, alors que cet
argument est rpt l'envi, il est utilis de
manire contradictoire. Le rapport de r-
approbation parle de lien possible entre
lymphome malin et infection des animaux par
des virus oncognes (provoquant des cancers),
sur la base d'une citation scientifique : Les
auteurs attribuent ces tumeurs principalement
une "expression infectieuse de virus de la
leucmie murine" (RMS Allemagne 2015a,
Volume 3.B.6, p. 511). Dans la phrase suivante,
d'infection de cette nature dans les tudes de
carcinognicit du glyphosate, y compris dans
l'tude de Kumar (2001) : On ne sait pas dans
quelle mesure une telle infection latente peut
avoir une influence sur l'incidence du lymphome
telle que dcrite auparavant ou dans les tudes
figurant dans le prsent rapport de r-
approbation .
Cependant, dans la conclusion de l'EFSA, qui se
fonde sur le rapport de r-approbation (finalis
le 31 mars 2015) et sur une visioconfrence des
experts de l'EFSA le 29 septembre 2015, le lien
possible est devenu une preuve. L'EFSA affirme
alors que l'tude de Kumar n'est pas
acceptable en raison d'infections virales qui ont
pu avoir une influence sur l'esprance de vie et
l'incidence de tumeurs, en particulier
concernant le lymphome (EFSA 2015, p. 10).
Dans le projet de rapport de classification et
d'tiquetage, les infections virales de l'EFSA
ont disparu. Pendant une visioconfrence (TC
117) de l'EFSA sur la carcinognicit du
glyphosate (EFSA, 2015, ASB2015-12200), un
observateur de l'EPA amricaine mentionne que
l'tude de Kumar (2001, ASB2012-11491) a t
exclue de l'valuation de l'EPA en raison d'une
infection virale qui pourrait avoir une influence
sur l'esprance de vie et l'incidence de tumeurs,
en particulier concernant les lymphomes. Mais,
dans le rapport lui-mme, aucune preuve de
dtrioration de la sant en raison d'une
possible infection virale n'est mentionne ; le
fondement de la dcision de l'EPA n'est donc
pas connu (BAuA 2016, p. 72, gras ajout).
25
 (BAuA 2016, p. 72)
Identification de l'observateur de l'EPA
Le 15 mai 2017, Jose Tarazona, directeur de l'unit
"Pesticide" de l'EFSA, a confirm le nom de l'observateur
de l'EPA intervenu la visioconfrence de septembre
2015. Il s'agissait de Jess Rowland, qui a quitt l'EPA en
2016. l'poque, Rowland tait directeur du Comit
d'valuation et d'examen sur le cancer (CARC) de l'EPA,
qui analysait la carcinognicit du glyphosate. Il s'agit
d'un lment particulirement important, car des
documents rcemment publis par la Cour de San
Francisco montrent que Rowland tait discrtement en
contact avec Monsanto. D'aprs Daniel Jenkins, employ
de Monsanto, Rowland lui aurait dit au tlphone, en
parlant d'une enqute d'une autre agence sur les risques
du glyphosate pour la sant, Si je parviens l'arrter,
je devrais recevoir une mdaille . Rowland a dclar
Jenkins Je suis le directeur du CARC, et mes employs
s'occupent de l'analyse rg[ulatrice] du glyphosate .
L'absence de preuves complmentaires d'une infection
virale dans les documents de l'EFSA et de l'ECHA est un
signe clair que le rejet de l'tude de Kumar (2001) se
basait uniquement sur le tmoignage non tay de
Rowland durant la visioconfrence de septembre 2015.
Il semble donc que les conclusions de l'EFSA aient t
indment influences par Monsanto.
Le CER de l'ECHA a continu d'utiliser l'argument d'une
infection virale en dpit du manque vident de preuves
ou mme d'informations concernant l'origine de cet
argument. Dans son avis sur le rapport de classification
et d'tiquetage, le CER s'inscrit contre le rle possible
de virus oncogniques [responsables de cancer] (ECHA
2017, p. 30), qu'il a pourtant considr suffisamment
important pour exclure cette tude de l'valuation
gnrale. Cela devient vident page 41 de l'avis de
l'ECHA, lorsque la conclusion sur la pertinence
humaine et biologique des dcouvertes ignore
compltement l'tude de Kumar (2001).
Les donnes historiques de contrle montrent
que les virus oncognes ne sont pas un problme
Les donnes historiques de contrle montrent que
l'tude de Kumar (2001) n'est pas touche par des virus
oncognes. L'incidence du lymphome malin dans le
groupe tmoin de Kumar (2001) 20% est presque
identique celle dans le groupe tmoin historique
18,4% (5 tudes ralises entre 1996 et 1999, BAuA
2016, p. 67).
Si les virus oncognes taient la cause du lymphome
malin dans l'tude de Kumar (2001), on s'attendrait
une incidence nettement suprieure celle du groupe
tmoin historique.
L'auteur du prsent rapport a demand l'ECHA si
l'incidence de 18,4% dans le groupe tmoin historique
devrait tre considre comme un signe que les virus
oncognes n'ont jou aucun rle dans l'tude de Kumar
(2001). La question reste sans rponse.
Une tude invalide conserve dans
l'valuation europenne
Une deuxime tude, celle d'Atkinson (1993) de
carcinognicit sur les souris entre alors en jeu.
Concernant le lymphome malin, cette tude est inutile,
car seuls les changements macroscopiques des
ganglions lymphatiques ont fait l'objet d'une
histopathologie (RMS Allemagne 2015a, BAuA 2016). Il
est impossible de former une opinion sur l'incidence
relle du lymphome malin sur des groupes de 50
animaux, car seuls les animaux dont les ganglions
lymphatiques avaient visiblement chang ont t
examins.
En outre, la manire dont les incidences sont rapportes
dans le rapport de r-approbation et dans le rapport de
classification et d'tiquetage est tout simplement
errone. Il est incorrect de calculer l'incidence du
26
lymphome malin en pourcentage du nombre total manque de relation dose-effet. Ainsi, le BfR, l'EFSA et le
d'animaux par group, si seuls les animaux prsentant des CER de l'ECHA ont pu affirmer que les rsultats taient
ganglions visiblement ( l'il nu) diffrents sont inconsistants d'une tude l'autre .
examins. Ces dfaillances ont t explicitement
critiques dans l'avis public de Pesticide Action Network
Allemagne sur le rapport de classification et
d'tiquetage (Pesticide Action Network Allemagne,
2016). L'ECHA fait brivement mention de ces
dfaillances en page 40 de son propre avis, mais les a
ignores dans son valuation gnrale (ECHA 2017, p.
41), ce qui a conduit des doutes sur le caractre
dlibr de cette action.

Le maintien de l'tude d'Atkinson (1993) a servi

soutenir la thse que l'accroissement du lymphome
malin tait un hasard et non d l'exposition au
glyphosate. L'utilisation de cette tude invalide, ainsi
que l'utilisation de mauvaises analyses statistiques (voir
ci-dessus) a servi de base pour l'affirmation des autorits
europennes que les rsultats taient inconsistants.

Le lymphome malin a t observ dans quatre tudes de

carcinognicit sur les souris (pour une cinquime
tude, il tait suppos que les noplasmes
rticulaires taient des lymphomes malins).

Comme dcrit ci-dessus, si les mthodes d'valuation, y

compris les analyses statistiques, avaient t correctes,
trois tudes sur les souris seraient encore valides
concernant le lymphome malin : Sugimoto (1997),
Kumar (2001) et Wood (2009).

Dans les trois tudes, la dcouverte de

lymphome malin tait statistiquement
significative, ce que confirmait un test de
tendance de Cochran-Armitage (dans l'un des
cas, il tait ncessaire d'employer un test
statistique unilatral pour obtenir un rsultat
statistiquement significatif.

Dans deux tudes, le terme de phnomne d

aux doses leves n'est pas pertinent ; pour la
troisime tude, aucune toxicit excessive n'a
t observe.
Ces deux tudes montrent galement une
relation dose-effet vidente entre exposition au
glyphosate et lymphome malin.

Comme on l'a vu, l'une de ces tudes Kumar (2001) a

t rejete par les autorits sur la base d'arguments
fortement critiquables. Une autre tude Atkinson
(1993) , malgr ses graves dfauts dans l'valuation
histopathologique du lymphome malin, a t conserve
pour renforcer la thse d'un manque de signification
statistique (dans des comparaisons par paires) et d'un
27
Conclusion
Le prsent rapport montre que l'avis de l'ECHA
concernant le glyphosate n'est pas conforme aux
rglementations europennes ni aux lignes directrices
de l'ECHA et de l'OCDE. Il est donc scientifiquement
discutable.
Pourtant, la conclusion contre-factuelle que le
glyphosate n'est pas cancrogne a t transmise de
l'Autorit europenne de scurit des aliments (EFSA)
l'Agence europenne des produits chimiques (ECHA).
Le CIRC a examin moins d'tudes, mais son valuation,
rigoureuse et systmatique, l'a conduit la conclusion
que le glyphosate est probablement cancrogne pour
les humains (CIRC 2015). Il existe galement des
doutes graves concernant l'intgrit de l'valuation du
glyphosate par l'EFSA et l'ECHA, en raison de leur
manque de conformit au Rglement (CE) 1272/2008 et
aux documents pertinents et lignes directrices de l'OCDE
et de l'ECHA. Les autorits se sont notamment rendues
coupables :
D'avoir gravement viol les recommandations
de l'OCDE (2012) et de l'ECHA (2015) concernant
l'analyse statistique de l'incidence de tumeurs ;
De n'avoir pas dtect huit accroissements
significatifs supplmentaires de l'incidence de
tumeurs non mentionns dans les rapports de
l'industrie ;
De n'avoir pas pris en compte les relations dose-
effet pour les tumeurs rnales et le lymphome
malin dans au moins trois tudes diffrentes.
Ces tudes tayaient la conclusion que
l'accroissement observ de l'incidence de
tumeurs tait un vritable effet, observable au
moins depuis le groupe dosage moyen.
De n'avoir pas pris en compte la diversit des
ractions en fonctions des sites observe dans
cinq tudes diffrentes pour renforcer le poids
de la preuve. Le Rglement (CE) 1272/2008
dfinit cette diversit comme un facteur
important de renforcement des preuves de
carcinognicit.
D'avoir faussement dclar que les effets
cancrognes du glyphosate ne sont
observables qu' des niveaux de toxicit
excessifs, sans prendre en compte les relations
dose-effet existantes, d'avoir fait un mauvais
usage du terme dose maximale de 1 000
mg/kg, et d'avoir mal interprt la rduction de
la prise de masse corporelle.
D'avoir utilis des donnes historiques de
contrle de manire errone ou fausse pour
rejeter l'observation d'un accroissement de
l'incidence de tumeurs chez les animaux exposs
au glyphosate.
Le choix des tudes slectionnes soulve galement
plusieurs questions sans rponses. Une tude tayant la
conclusion que le glyphosate est responsable du
lymphome malin a t exclue, peut-tre cause d'un
ancien employ de l'EPA souponn d'avoir des liens
troubles avec Monsanto. Une autre tudes, utilise par
les autorits europennes pour montrer que le
glyphosate n'induit pas de lymphome malin, souffrait de
graves dfauts, et tait donc inutilisable pour valuer ce
type de cancer.
Les conclusions et propositions des autorits mettent en
danger la sant d'un pourcentage inconnu de plus de
500 millions de citoyens europens. La confiance du
public en l'EFSA et l'ECHA s'est rode depuis deux ans ;
mais une rvaluation complte, indpendante et
honnte des documents rglementaires sur le
glyphosate doit tre ralise, pour restaurer une partie
de cette confiance
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29
 propos des auteurs
Les rdacteurs

L'auteur principal

Claire Robinson, MPhil, est rdactrice pour GMWatch,

un service d'information publique sur les organismes
(nourritures et plants) gntiquement modifis (OGM)
et bas au Royaume-Uni. Avec deux gnticiens, elle a
co-rdig le livre GMO Myths and Truths (2015, non
Le Dr Peter Clausing est diplm d'agronomie de traduit) qui vulgarise les preuves scientifiques et
l'Universit de Leipzig et a obtenu son doctorat en 1974. documentes appelant la prudence envers les OGM et
Aprs des tudes postdoctorales en toxicologie, il est les pesticides associs. Elle a galement co-rdig le
devenu toxicologiste certifi en 1988 et a occup des rapport Roundup and birth defects: Is the public being
fonctions dans deux instituts de recherche d'ex- kept in the dark ? (2011, non traduit) ainsi qu'un article
Allemagne de l'Est. En tant que scientifique relu par des pairs sur la base de ce rapport.
postdoctoral, il a travaill avec le Centre national de
recherche toxicologique de la FDA amricaine de 1994
1996. De 1997 sa retraite (2010), il a t toxicologue
expert pour l'industrie pharmaceutique. Il a publi 54
articles et 4 chapitres d'ouvrages sur la toxicologie. Il a
galement rdig deux livres sur les conflits et la
compatibilit entre l'agriculture et la prservation de
l'environnement. Depuis 2014, il est membre du
Pesticide Action network (PAN) allemand et sige son
comit excutif depuis 2015. Il a rdig plusieurs
publications du PAN allemand.

Le Dr Helmut Burtscher-Schaden est n en 1966

Hchst, en Autriche. Il a tudi la biochimie l'Universit
technologique de Vienne et travaill dans la recherche
mdicale et immunologique l'Universit mdicale de
Vienne, finissant ainsi sa thse l'Institut universitaire
d'immunologie. Depuis 2001, il a travaill pour l'ONG
cologiste GLOBAL 2000 (Friends of the Earth Autriche).
Il est l'un des sept concepteurs de l'initiative des citoyens
europens Interdire le glyphosate .

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