Quimioterapia Antimalárica. Mecanismos de Acción y Potenciales Blancos Moleculares

Revista de Ciencias Farmacuticas y Alimentarias / www.rcfa.uh.cu ISSN: 2411-927X / RNPS: 2396 / Vol.2 / N.
1 - 2016
Septiembre - Marzo Recibido: 13 de ene. 2016 - Aceptado: 26 de feb.2016
QUIMIOTERAPIA ANTIMALRICA. MECANISMOS DE ACCIN Y POTENCIALES BLANCOS

MOLECULARES
Rosa E. Ferrer*, Edgar A. Molina, Keyla C. Montero, Solaida C. Oliveros y Yonathan Parra
Departamento de Qumica. Facultad de Humanidades y Educacin. Universidad del Zulia. Av. 16.
Ciudad Universitaria. Ncleo Humanstico. Maracaibo, Venezuela. CP 4011.
*email: rosaferrer28@gmail.com
Resumen
La malaria o paludismo contina representando una de las mayores causas de morbilidad y
mortalidad en el mundo, a pesar de haber sido combatida por una variedad de medicamentos. La
revisin que a continuacin se presenta tiene un propsito orientador y educativo para cualquier
investigador que se inicie en el diseo, sntesis y evaluacin de potenciales antimalricos. Con esta
revisin se pretende hacer un repaso de los principales frmacos empleados en la quimioterapia
antimalrica desde sus inicios hasta la actualidad, haciendo nfasis en los posibles mecanismos de
accin involucrados y resaltando la importancia del estudio de nuevos blancos o dianas para el
desarrollo de molculas lderes que puedan lograr solventar el problema de la resistencia a mltiples
frmacos desarrollada por el parsito. Finalmente, se presentan las perspectivas a futuro que
investigadores de diversas reas proponen para continuar reforzando la quimioterapia antimalrica.
Palabras claves: malaria, antimalricos, blancos moleculares, resistencia a drogas.
ANTIMALARIAL CHEMOTHERAPY. MECHANISMS OF ACTION AND POTENTIAL MOLECULAR

TARGETS
Abstract
Malaria (paludism) continues to represent a major cause of morbidity and mortality across the world,
despite being combated by several antimalarial drugs. The review presented below have a guiding
and educational purpose for any researcher that starts in the design, synthesis and evaluation of
potential antimalarials. In this review, we will focus in main drugs used in malaria chemotherapy and
mechanism of drug action, highlighting well known and newly discovered potential antimalarial drug
targets for developing lead molecule, to rectify the increasing problem of parasitic multidrug
resistance. Finally, a future perspective will be presented based on proposals to further strengthen
antimalarial chemotherapy.
Keywords: malaria, antimalarials, molecular targets, drug resistance.
1
Revista de Ciencias Farmacuticas y Alimentarias / www.rcfa.uh.cu ISSN: 2411-927X / RNPS: 2396 / Vol.2 / N.1 - 2016
Introduccin
La malaria, tambin conocida como paludismo, es una enfermedad infecciosa de origen parasitario
combatida durante siglos y que sin embargo, sigue representando una de las enfermedades con
mayor tasa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Particularmente frica y algunos pases
latinoamericanos continan siendo las zonas ms afectadas, con 214 millones de casos reportados
hasta noviembre de 2015 y con una mortalidad anual de medio milln de personas1, a pesar de que
se ha logrado disminuir la tasa de infectados en los ltimos aos, gracias a medidas preventivas y al
acceso de la poblacin a medicamentos. No obstante, estos medicamentos a lo largo del tiempo
comienzan a disminuir su efecto por causa de la resistencia generada por parte del parsito que
causa la malaria. Al no contar con una vacuna contra esta enfermedad, el desarrollo continuo de una
quimioterapia antimalrica sigue representando la nica estrategia viable para combatirla.
La revisin que se presenta a continuacin persigue brindar una visin general, desde la perspectiva
qumico-medicinal, de las principales investigaciones desarrolladas para la bsqueda de potenciales
frmacos antimalricos, haciendo especial nfasis en los mecanismos de accin y los blancos
moleculares propuestos para los principales medicamentos que han conformado la quimioterapia
antimalrica en todos estos aos. Al mismo tiempo, se presentan las investigaciones ms recientes
que destacan el desarrollo que ha tenido el rea del diseo racional de potenciales antimalricos,
apoyada en la interdisciplinaridad como base fundamental para la bsqueda de nuevas molculas
lderes basado en el estudio de nuevos blancos teraputicos.
Ciclo de vida y bioqumica del Plasmodium
La malaria o paludismo es una enfermedad infecciosa producida por especies de protozoarios del
gnero Plasmodium, del cual se conocen en la actualidad cinco especies capaces de infectar al
hombre: P. falciparum, P. vivax, P. malarie, P. ovale y P. knowlesi. De todas estas especies el P.
falciparum se considera la ms letal y se encuentra diseminada principalmente en frica; mientras
que el P. vivax representa la principal especie causante de la infeccin en Latinoamrica. Estos
protozoarios son transportados por el mosquito hembra del gnero Anopheles (vehculo), el cual
durante su picadura logra infectar al hospedador humano.
Este parsito se desarrolla a travs de un ciclo de vida que se da entre el mosquito hembra del
gnero Anopheles (ciclo esporognico fase sexual) y el hospedador humano (Figura 1). En este
ltimo, el parsito pasa por dos ciclos fases de proliferacin asexual consecutivos: a) un ciclo
exoeritroctico pre-eritroctico, que tiene lugar dentro de las clulas hepticas, donde el parsito se
replica bajo la forma de esquizontes, y b) un ciclo eritroctico, donde el parsito invade los glbulos
rojos y contina su proceso de desarrollo mediante una segunda reproduccin, bajo la forma de
trofozoitos. Cabe destacar que en las infecciones provocadas por parsitos de las especies vivax y
2
ovale algunos esquizontes en el hgado permanecen en estado latente, desprendindose meses o

aos despus, produciendo una recada (paludismo recidivante)2.
Figura 1: Ciclo de vida del Plasmodium: Fases de proliferacin asexual desarrolladas en el humano2
Una vez dentro de los glbulos rojos, el parsito introduce dentro de su vacuola digestiva la
hemoglobina del hospedador para cumplir con dos propsitos: usarla como alimento y mantener la
presin osmtica del glbulo rojo3-5. Posteriormente, la hemoglobina ingerida por el parsito se
somete a una degradacin hidroltica empleando una batera de enzimas proteolticas que son activas
al pH intravacuolar (pH 5-5,5), generando hemo libre y globina desnaturalizada (Figura 2).
Figura 2: Diagrama del proceso de metatabolismo de la hemoglobina y desintoxicacin del hemo libre
por parte del Plasmodium
3
Sin embargo, el hemo libre obtenido, tambin conocido como hematina o hidroxiferriprotoporfirina IX
(Figura 3a) es muy txico para el parsito, debido a que puede generar especies reactivas de
oxgeno como perxido de hidrogeno, radicales superxido y radicales hidroxil que son mediadores
directos de ciertos procesos bioqumicos que ocasionan la ruptura celular y la muerte del parsito.
Para evitar la toxicidad del hemo libre, el parsito Plasmodium posee sistemas de desintoxicacin,
procesos que pueden darse dentro de la vacuola digestiva o en el citoplasma, convirtiendo al hemo
txico en un producto no txico denominado -hematina/hemozona a travs de un mecanismo
conocido como formacin de hemozona, considerado el mecanismo ms importante para la
desintoxicacin del hemo libre en el Plasmodium 6,7.
El mecanismo de formacin de hemozona no est elucidado completamente, sin embargo, este
8-10
proceso es generalmente aceptado como una biomineralizacin o biocristalizacin , donde se da
simultneamente la formacin de enlaces Fe-carboxilato, generando la unidad de -hematina, (Figura
3b) y el establecimiento de enlaces de hidrgeno entre unidades de -hematina, dando lugar a la
formacin de cristales de hemozona (Figura 3c).
Figura 3: Estructura qumica de: a) Hematina b) -hematina c) Hemozona
Principales blancos de accin en la quimioterapia antimalrica actual

El estudio de la etapa eritroctica del ciclo de vida del Plasmodium, se ha empleado como eje central
para el diseo de compuestos con actividad antimalrica, debido a que en dicha etapa el parsito
lleva a cabo dos procesos vitales para su supervivencia: el metabolismo de la hemoglobina (alimento)
4
y la formacin de hemozona (mecanismo de proteccin). Cualquier compuesto que logre interrumpir

dichos procesos se considera un potencial antimalrico; por consiguiente, los principales ensayos
efectuados para evaluar la actividad antimalrica de nuevos compuestos se basan, en la medicin
del grado de inhibicin de formacin de hemozona que puedan provocar los mismos11-14.
Inhibicin de la formacin de -hematina/hemozona
Algunos tratamientos dirigidos a la interrupcin de la formacin de hemozona como blanco
teraputico, se basan en las siguientes familias qumicas: a) quinolin metanolaminas (quinina,
mefloquina), b) 4-aminoquinolinas (cloroquina, amodiaquina) y c) lactonas sesquiterpnicas
(derivados de artemisinina como el artemeter y artesunato de sodio) (Figura 4).
Figura 4: Estructura qumica de las drogas antimalricas inhibidoras de la formacin de -

hematina/hemozona
Del grupo de quinolin metanolaminas, la quinina es un alcaloide obtenido de especies de plantas del
gnero Cinchonas y ha sido ampliamente usada desde que se descubrieron sus propiedades
antimalricas en el siglo XIX. La mefloquina surge posteriormente como producto de programas de
investigacin desarrollados para combatir cepas de P. falciparum resistentes, comenzando a
emplearse en 1978 para la prevencin y tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, debe
destacarse que el mecanismo de accin sobre la inhibicin de la hemozona para este tipo de
frmacos an no se ha elucidado completamente15. Con respecto a la familia de las 4-
aminoquinolinas, la cloroquina fue el primer frmaco producido a gran escala para el tratamiento y
prevencin de la malaria a partir de 1947, debido a su eficiencia, tolerancia, bajo costo y viabilidad.
Como consecuencia del desarrollo de cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina surge el
tratamiento con la amodiaquina, un frmaco con un mecanismo de accin similar a la cloroquina, pero
que con el tiempo se demostr que puede generar hepatotoxicidad en el paciente16. Finalmente, la
5
familia representada por lactonas sesquiterpnicas constituye el grupo de antimalricos lderes en la

actualidad, al ser empleados en la terapia combinatoria para combatir la infeccin parasitaria, razn
por la cual se le dedicar ms adelante un apartado exclusivo donde se profundizar en el origen y
accin de estos frmacos derivados de artemisina.
A pesar de que estas tres familias de compuestos se han relacionado con un blanco molecular en
comn, representado por la inhibicin de la formacin de hemozona, debe aclararse que el
mecanismo involucrado en dicha inhibicin no es necesariamente el mismo.
Se han sugerido diferentes mecanismos para explicar la inhibicin en la formacin de hemozona por
parte de quinolinas y antimalricos relacionados17-19. Por una parte, se propone que el frmaco forma
un complejo con la hematina libre, lo cual evitara que se genere el cristal de hemozona, sin
embargo, no todos los compuestos quinolnicos que forman complejos con la hematina inhiben la
formacin de hemozona, lo cual sugiere que la estructura final del complejo frmaco-hematina es
determinante para que dicha inhibicin ocurra. Una segunda explicacin del mecanismo consiste en
proponer la interaccin directa del frmaco con la superficie del cristal de hemozona, inhibiendo el
crecimiento del cristal (Figura 5). Finalmente, se propone una tercera explicacin, la cual representa
un hibrido de las dos anteriores. En este modelo se plantea que es el complejo frmaco-hematina el
que interacta con la superficie del cristal de hemozona para bloquear su crecimiento. Otro aspecto
que debe considerarse es que al no estar elucidado el mecanismo de formacin del cristal -
hematina/hemozona no se puede descartar la posibilidad de que el frmaco influya sobre la accin
de alguna biomolcula que intervenga en el proceso de formacin del cristal.
Figura 5: Identificacin de la zona de rpido crecimiento de la hemozona: a) Forma de crecimiento

terico de -hematina/hemozona. b) Interaccin de la cloroquina con el cristal de -
hematina/hemozona17
6
El ADN como blanco de accin

Otro blanco de accin empleado es la sntesis del ADN del parsito. Ciertos antimalricos llamados
antifolatos, intervienen en la sntesis de precursores del ADN inhibiendo enzimas como la
dihidropteroato sintetasa (DHPS) y la dihidrofolato reductasa (DHFR) (Figura 6).
Figura 6: Drogas antimalricas que intervienen en la sntesis de ADN (antifolatos)
Estos antimalricos como la sulfadoxina (Inhibidor de la DHPS), pirimetamina y proguanil (Inhibidores

de la DHFR) actan como inhibidores enzimtico competitivos, al lograr mimetizar parte de la
estructura qumica de los compuestos sobre los que acta la enzima respectiva durante la etapa de
sntesis del tetrafolato, etapa indispensable para los procesos de sntesis del ADN, la divisin celular
y reproduccin del parsito20 (Figura 7). El uso de una terapia que combina sulfadoxina con
pirimetamina (efecto sinergista) comienza a emplearse en 1973, sin embargo, en 1985 se reportan los
primeros indicios de resistencia a dichos frmacos sobre cepas de P. falciparum.
Figura 7: Diagrama general de la accin de las enzimas DHPS y DHFR en el proceso de sntesis de
ADN y su inhibicin por parte de drogas antimalricas
7
Por otra parte, cuando se trata de evaluar la interaccin de compuestos directamente con el ADN y
sus implicaciones en la accin antimalrica, las investigaciones no concuerdan completamente. En
dcadas pasadas la cloroquina y la quinina representaban compuestos cuya actividad antimalrica
ampliamente demostrada se relacionaba con su capacidad de formar complejos de intercalacin con
el ADN, por lo que se propuso que dichos compuestos eran capaces de inhibir la sntesis del ADN y
ARN del parsito, por consiguiente, aquellos compuestos que cumplan con las caractersticas de
representar sistemas de anillos aromticos planares unidos a una cadena lateral cargada
positivamente, eran candidatos a posibles antimalricos teniendo como blanco el ADN del parsito.
No obstante, investigaciones subsiguientes que reportaron estudios de la interaccin de quinolin
metanolaminas con el ADN y sus implicaciones en la accin antimalrica21, 22
, concuerdan que la
actividad de este tipo de compuestos no est correlacionada con la interaccin al ADN, sino que el
mecanismo de accin comn parece estar relacionado con la inhibicin en la formacin de
hemozona. Se piensa que las quinolin metanolaminas con actividad antimalrica interaccionan con el
ADN como un efecto secundario que ocurre slo con la muerte del parsito y que no es significativo
para la actividad, es decir, a dosis normales de la droga no se afecta la sntesis de cidos nucleicos,
lo que significa que al menos la intercalacin no se considera primordial en esos casos. Incluso,
existen investigaciones que evidencian a los fosfolpidos como el segundo blanco molecular para la
quinina, mefloquina y el complejo cloroquina-ferroprotoporfirina IX, antes que el ADN23.
En aos ms recientes el debate volvi a resurgir con la evaluacin de la criptolepina, un alcaloide
tipo indolquinolina, que ha demostrado una potente actividad antiplasmodial y que al mismo tiempo es
un intercalador de ADN con propiedades citotxicas e inhibidor de la formacin de -
24
hematina/hemozona . Incluso, una serie de investigaciones recientes enfocadas en la evaluacin de
nuevas drogas antimalricas de origen orgnico y organometlico, siguen defendiendo la
intercalacin al ADN como un mecanismo de accin antimalrico importante25.
Un aspecto que debe sealarse con respecto a la accin de los antimalricos que se han descrito
hasta ahora es que poseen una alta especificidad, cumpliendo con la principal condicin que debe
tener cualquier frmaco que se emplee para combatir a un microorganismo. En el caso del
Plasmodium, los blancos o dianas de accin involucrados corresponden a sustancias propias del
metabolismo sistemas enzimticos del parsito (hemozona, DHPS y DHFR) y no del hospedador.
Derivados de artemisina: lderes de la terapia antimalrica actual
La artemisina es un sesquiterpeno lactona enantiomricamente puro que posee una funcin
endoperxido, la cual es esencial para su actividad. Este frmaco se obtiene de la planta Artemisia
annua L. empleada por la medicina tradicional china. El problema con este tipo de compuestos es que
8
son hidrolticamente muy inestables, por ello se sintetizan derivados donde se funcionaliza la posicin
10, encontrando compuestos con una mayor actividad antimalrica, entre estos: el artemeter y el
artesunato de sodio (Figura 4).
Inicialmente se manejaba la hiptesis que la accin antimalrica de stos compuestos se deba a la
propiedad de los mismos como donadores de oxigeno, generando especies oxo-hierro.
Posteriormente esa teora se reemplaz por una hiptesis que maneja un mecanismo de alquilacin
26-28
. A pesar de que el mecanismo de accin no est completamente elucidado, los estudios ms
recientes coinciden con el hecho de que los compuestos de artemisina pasan por una bioactivacin
segn dos modelos: modelo de escisin reductiva y modelo de apertura de perxido29.
Segn el primer modelo, la fuente del in ferroso (hemo Fe+2 exgeno) se une a la artemisina y
despus de una transferencia electrnica induce la escisin reductiva del puente perxido,
produciendo radicales alcoxi que se rearreglan en radicales centrados en carbono, estricamente no
impedido, actuando como poderoso agente alquilante (Figura 8A). Debido a la naturaleza no simtrica
del puente endoperxido, el ion ferroso interacta con el perxido de diferentes formas para producir,
tanto radicales centrados en carbonos primarios como radicales centrados en carbonos secundarios.
De acuerdo al segundo modelo propuesto, la apertura del anillo se debe a la protonacin del perxido
o a la formacin de complejos con el ion ferroso. Al parecer la fuente de ion ferroso acta como un
cido de Lewis (Figura 8B). El clivaje heteroltico del puente endoperxido con la subsecuente
captura de agua genera un hidroperxido insaturado capaz de modificar en forma irreversible
residuos de protena por oxidacin directa. Posteriormente, la degradacin Fenton del hidroperxido
produce radical hidroxil, especie que puede oxidar residuos de aminocidos.
9
Figura 8: Bioactivacin de la artemisina: A) Modelo de escisin reductiva. B)

Modelo de apertura del perxido29
Se considera que la activacin de la artemisina produce un aducto covalente hemo-artemisina o

proteina-artemisina. La alquilacin del hemo puede involucrar la muerte del parsito por acumulacin
de aductos droga-hemo no polimerizados, los cuales pueden inhibir enzimas involucradas en la
formacin de hemozona. Independientemente del modelo empleado para explicar la accin de los
derivados de artemisina, parece indiscutible que el activador primario es una fuente de hierro, bien
sea bajo la forma de Fe (II), hemo ambas30, 31.
Investigaciones recientes han revelado un mecanismo de accin inesperado para la artemisina y sus
derivados32, el cual involucra la accin sobre una clase de enzimas denominadas fosfatidilinositol-3-
kinasa (PI3K) como principal blanco o diana de accin sobre el Plasmodium, lo que llevara a la
inhibicin de funciones celulares imprescindibles para la supervivencia del parsito. Sin embargo, an
est en discusin si este sera el mecanismo de accin principal de este tipo de compuestos. Por
ahora, para los derivados de artemisina, prevalece como principal blanco de accin la inhibicin de
formacin de -hematina/hemozona a travs de un mecanismo de alquilacin.
El auge que ha cobrado el estudio de los derivados de artemisina se basa en su actual uso en la
terapia combinatoria antimalrica, debido a ciertas ventajas que poseen como: a) son potentes, de
10
accin rpida y bien tolerados; b) poseen vida media corta, por lo que son rpidamente eliminados,
reduciendo la posibilidad de que surjan parsitos resistentes; c) tienen una rpida respuesta
teraputica; y d) existen menos evidencias clnicas y experimentales del desarrollo de resistencia en
parsitos expuestos a derivados de artemisina. La terapia combinatoria basada en artemisina,
recomendada por la Organizacin Mundial de la Salud, se apoya en el principio de que existe mayor
probabilidad de resistencia a una droga que a dos o ms drogas que posean modos de accin no
relacionados, dicho principio se ha tomado como una estrategia clave para prevenir la emergencia y
propagacin de la resistencia a drogas. En trminos generales, se emplea un antimalrico potente y
rpido (derivado de artemisina) ms otro de vida media larga (mefloquina, sulfadoxina/pirimetamina o
amodiaquina)28, 33, 34.
Un aspecto a destacar es que despus de 50 aos de iniciarse los estudios de la artemisina y sus
derivados, se reconoci con el Premio Nobel de Medicina 2015 a la farmacloga china Youyou Tu,
por su contribucin en la investigacin de este tipo de drogas que han sido claves para el desarrollo
del mejor tratamiento antimalrico con el que se cuenta en la actualidad.
Resistencia a mltiples frmacos
La resistencia a mltiples frmacos desarrollada principalmente por la especie P. falciparum, la
especie ms dispersada en el mundo y ms letal, ha representado el principal problema en la lucha
contra la malaria. El P. falciparum ha demostrado resistencia prcticamente a todas los frmacos
antimalricos empleados en la quimioterapia. El mecanismo de resistencia an se desconoce, sin
embargo, en trmino general se considera que al ocurrir mutaciones espontneas se disminuye la
sensibilidad a un frmaco especfico a un grupo de ellos que pertenezcan a una clase particular.
Desde la perspectiva de los estudios relacionados con el genoma del Plasmodium, se han
desarrollado investigaciones que intentan profundizar en los factores que inciden en la mencionada
resistencia mostrada por parte de la especie falciparum, Incluso se han logrado identificar genes
relacionados con la resistencia a un frmaco en particular a mltiples frmacos.
En el caso de los compuestos aminoquinolnicos como la cloroquina, que acta en la fase eritoctica
del Plasmodium, los estudios sobre cepas resistentes tienen en comn una alteracin en la
acumulacin del frmaco dentro de la vacuola digestiva del parsito. Una de las hiptesis ms
aceptadas que explica la resistencia, consiste en que este tipo de compuesto ejerce su efecto al
acumularse en la vacuola digestiva de los parsitos sensibles, inhibiendo la formacin de hemozona.
As, los parsitos resistentes, a pesar de que muestran una incorporacin cintica del frmaco
idntica a los sensibles, son capaces de liberarlo ms rpidamente como consecuencia de posibles
cambios del pH dentro de la vacuola digestiva, haciendo que el frmaco no pueda mantenerse dentro
de la misma el tiempo necesario para surtir efecto, debido a la permeabilidad de la membrana
11
vacuolar35, 36. En el caso de la resistencia a la cloroquina se han aislado varios genes, entre los cuales
se encuentran: el pfcrt localizado en el cromosoma 7 y que codifica una protena transportadora
resistente a cloroquina de P. falciparum (PfCRT); y el pfmdr1, que codifica una protena homloga a
la responsable de la resistencia a mltiples drogas en mamferos (P-glicoprotena-1), la cual funciona
como una bomba que expulsa las drogas de la clula mediante un mecanismo dependiente de
energa36-39.
Con respecto a la resistencia a frmacos como la pirimetamina y proguanil, se considera que el
cambio del residuo de serina en la posicin 108 por un residuo de asparagina (S108N) en la enzima
DHFR es lo que define la resistencia de este tipo de droga por parte del Plasmodium. Mientras que el
mecanismo de resistencia de la sulfadoxina parece estar relacionado con una mutacin a nivel de la
enzima DHPS, en la que un cambio del aminocido alanina por glicina en la posicin 437 (A437G) se
considera clave en la disminucin de la afinidad de dicha enzima por el frmaco39, 40.
Los casos discutidos recientemente son ejemplos que demuestran la importancia de los avances
alcanzados con el desciframiento del genoma del P. falciparum relacionados con las investigaciones
centradas en esclarecer y profundizar en los mecanismo de resistencia a mltiples frmacos.
Nuevos blancos de accin para el diseo de frmacos con potencial actividad antimalrica
Al concluir el proyecto de secuenciacin del genoma del Plasmodium, se ha generado una enorme
cantidad de informacin disponible en bases de datos pblicas que han permitido, con la ayuda de
herramientas para el anlisis genmico funcional (bioinformtica, protemica y genmica qumica),
41
proporcionar informacin crucial para el descubrimiento de potenciales frmacos antimalricos .
Esta prctica puede generar a corto plazo compuestos lderes que tengan una mayor selectividad
para el blanco de accin, minimizando los efectos secundarios sobre el hospedador humano.
Como se ha mencionado con anterioridad, lo ms importante para la identificacin y validacin de un
blanco de accin es que estos deben ser esenciales para el crecimiento del organismo en estudio.
El descubrimiento de frmacos basado en un blanco o diana de accin comienza con la identificacin
de los genes diana y sus respectivos productos proteicos que, cuando es inhibido o activado, mejora
la enfermedad asociada. Este mtodo tiene dos ventajas invaluables en la bsqueda de potenciales
antimalricos: La primera es que proporciona una comprensin detallada del mecanismo de accin de
las molculas de protena y de cmo sta se relaciona con sus factores biolgicos. Tal comprensin
puede ser importante en el diseo de la estrategia para la modulacin de la actividad de la diana, as
como para el diseo de ensayos in vitro e in vivo que permitan evaluar la actividad. La segunda
ventaja es que a travs de este mtodo se puede emplear la estructura de la molcula lder unida al
blanco o diana para orientar modificaciones estructurales que permitan mejorar la afinidad,
12
selectividad y propiedad del potencial frmaco en general. Esta sistematizacin hace ms evidente el
inevitable carcter interdisciplinar en el diseo racional de frmacos42, 43.
En el caso del diseo racional de potenciales frmacos antimalricos, se consideran nuevos blancos
moleculares aquellos que no estn relacionados con el modo de accin de los frmacos
comercialmente aprobados, a pesar de que muchos de estos blancos han sido objeto de estudios
desde hace dcadas. A continuacin se muestra informacin relacionada con el estudio de algunos
nuevos blancos o dianas para el diseo de drogas antimalricas junto a las molculas lderes
reportadas42, 44.
Proteasas de la vacuola digestiva

Constituido por el sistema de enzimas proteolticas encargadas de degradar a la hemoglobina dentro
de la vacuola digestiva y que permiten que el parsito se alimente. Segn la clase de enzimas
estudiadas se han logrado definir las molculas lderes que actuaran como inhibidores de la accin
enzimtica45. Para proteasas y peptidasas en general, las molculas candidatas son derivados de
1,4-Bis(3-aminopropil)piperazina; para el grupo de plasmepsinas se postulan como inhbidores:
leupeptina, pepstatinas, epoxisuccinato E64, hidroetilaminas y quimostatina; como inhibidores
candidatos de falcipanas se encuentran: estatinas, semicarbazonas, epoxisuccinato E64,
leupeptinas, vinilsulfonas e isoquinolinas y finalmente, para inhibir la metionina aminopeptidasa se
usa la 2-(2-piridinil) pirimidina como molcula candidata (Figura 9).
Figura 9: Estructura qumica de molculas candidatas empleadas para el diseo de potenciales

inhibidores de enzimas proteolticas a nivel de la vacuola digestiva del Plasmodium
Apicoplasto
13
Es un orgnulo presente en la mayora de los protistas apicomplejos como el Plasmodium y que se

considera esencial para la supervivencia de estos. Se piensa que el papel esencial de este orgnulo
es proporcionar al parsito, en su etapa eritroctica, precursones isoprenoides, razn por la cual se
considera que los compuestos que actan sobre esta diana interrumpen de alguna manera la sntesis
de dichos precursores46. Para este blanco se han estudiado principalmente dos enzimas: la acetil-
CoA carboxilasa, inhibida por compuestos de tipo ariloxi fenoxi propionato y la purina nucleosido
fosforilasa, la cual se inhibe con derivados 5-metiltio immucillin H (Figura 10).
Figura 10: Estructura qumica de molculas candidatas empleadas en el diseo de potenciales

antimalricos que actan a nivel del apicoplasto del Plasmodium
Va del Shikimato ruta del cido Shikmico

Representa un conjunto de reacciones metablicas indispensables para la biosntesis de metabolitos
secundarios47, donde la enzima sintetasa de 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato (EPSP) es esencial en la
ruta y posee como inhibidores candidatos a las siguientes molculas lderes: glifosato, 6-S-
fluoroshikimato y 6-R-fluoroshikimato (Figura 11)

antimalricos que actan a nivel de la Ruta del cido Shikmico del Plasmodium
Sistemas redox y metabolismo del glicgeno

Con respecto al sistema redox, el Glutatin (GSH) representa, junto a la formacin de hemozona, un
elemento antioxidante de defensa que protege al parsito del dao oxidativo, razn por la cual
mantener su nivel dentro de las clulas infectadas es indispensable para el parsito. La cantidad de
GSH se regula por su sntesis y reduccin, procesos donde intervienen enzimas como la glutatin
14
sintetasa y la glutatin reductasa, respectivamente. Esta ltima representa la enzima ms estudiada

dentro del sistema redox del Plasmodium48, inhibida por una serie de molculas candidatas como: 2-
AAPA, carmustina, ariloxazinas, azul de metileno y butionina sulfoximina (Figura 12). Por otra parte,
se ha determinado que el parsito se encuentra no solo bajo estrs oxidativo sino tambin en una
situacin de alta demanda energtica debido a que la actividad glicoltica del eritrocito infectado es
100 veces ms alta que la del eritrocito normal. La piruvato kinasa (PfPyrk) es una de las principales
enzimas estudiadas en el metabolismo del glicgeno, la cual tiene como inhibidores naturales:
fluorofosfato, ATP, Citrato e iones calcio49.

antimalricos que actan sobre la glutationa reductasa en el sistema redox del Plasmodium
Los retos para el diseo de frmacos antimalricos efectivos

En trminos generales, para que un frmaco se considere efectivo debe alcanzar niveles apropiados
en el plasma, penetrar en la clula infectada y posteriormente inhibir de forma selectiva una o ms
actividades esenciales para el parsito que provoque su rpida eliminacin. Para ello el frmaco debe
atravesar tres barreras (membrana plasmtica del eritrocito del hospedador, membrana de la vacuola
parasitfora y membrana plasmtica del parsito) bien sea por difusin a travs de capas lipdicas o
por el uso de uno o ms transportadores del hospedador o de origen parasitario50, 51.
Sin embargo, considerando las zonas endmicas, los frmacos antimalricos deben atender a una
serie de requisitos adicionales, tales como: a) tener bajo costo de produccin, b) curar la infeccin sin
generar especies latentes que provoquen una enfermedad recurrente, c) bajo riesgo de resistencia
por parte del parsito, d) ser seguro y no txico para nios y mujeres embarazadas, quienes
representan el grupo ms propenso a la malaria severa, e) ser efectivo contra mltiples especies de
parsitos, principalmente para prevenir recadas asociadas a la infeccin por P. vivax y P. ovale, f) ser
efectivo tanto en la terapia aguda como en la profilaxis, dada la necesidad de proteccin de los
viajeros a zonas endmicas, g) la formulacin debe ser estable y distribuirse fcilmente sin el uso de
15
refrigeracin u otro tipo de precauciones especiales, h) de preferencia administracin oral de una

dosis curativa simple, i) deben optimizarse las propiedades farmacocinticas tales como: vida media y
ruta de excrecin, para asegurar una cura y al mismo tiempo evitar el desarrollo de resistencia por
parte del parsito.
Esta extensa lista de condiciones permite brindar una explicacin del porqu, a nivel comercial, slo
unos pocos antimalricos han llegado a considerarse apropiados para el tratamiento contra esta
enfermedad, a pesar de la gran variedad de potenciales antimalricos estudiados en diversas
investigaciones a lo largo de todos estos aos.
Finalmente, se debe considerar que mientras no exista una vacuna que pueda prevenir la malaria, la
quimioterapia antimalrica sigue representando la forma ms viable de combatir esta enfermedad.
Con el creciente problema de la resistencia a mltiples frmacos desarrollada por el parsito, se hace
imperativo el desarrollo de nuevos antimalricos apoyado en el diseo racional de frmacos, en el
cual la identificacin de nuevos blancos moleculares representa un paso esencial para el
descubrimiento de molculas lderes.
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Revista de Ciencias Farmacuticas y Alimentarias / www.rcfa.uh.cu ISSN: 2411-927X / RNPS: 2396 / Vol.2 / N.

QUIMIOTERAPIA ANTIMALRICA. MECANISMOS DE ACCIN Y POTENCIALES BLANCOS

ANTIMALARIAL CHEMOTHERAPY. MECHANISMS OF ACTION AND POTENTIAL MOLECULAR

ovale algunos esquizontes en el hgado permanecen en estado latente, desprendindose meses o

Figura 3: Estructura qumica de: a) Hematina b) -hematina c) Hemozona

Principales blancos de accin en la quimioterapia antimalrica actual

y la formacin de hemozona (mecanismo de proteccin). Cualquier compuesto que logre interrumpir

Figura 4: Estructura qumica de las drogas antimalricas inhibidoras de la formacin de -

familia representada por lactonas sesquiterpnicas constituye el grupo de antimalricos lderes en la

Figura 5: Identificacin de la zona de rpido crecimiento de la hemozona: a) Forma de crecimiento

El ADN como blanco de accin

Figura 6: Drogas antimalricas que intervienen en la sntesis de ADN (antifolatos)

Estos antimalricos como la sulfadoxina (Inhibidor de la DHPS), pirimetamina y proguanil (Inhibidores

Figura 8: Bioactivacin de la artemisina: A) Modelo de escisin reductiva. B)

Se considera que la activacin de la artemisina produce un aducto covalente hemo-artemisina o

Proteasas de la vacuola digestiva

Figura 9: Estructura qumica de molculas candidatas empleadas para el diseo de potenciales

Es un orgnulo presente en la mayora de los protistas apicomplejos como el Plasmodium y que se

Figura 10: Estructura qumica de molculas candidatas empleadas en el diseo de potenciales

Va del Shikimato ruta del cido Shikmico

Figura 11: Estructura qumica de molculas candidatas empleadas en el diseo de potenciales

Sistemas redox y metabolismo del glicgeno

sintetasa y la glutatin reductasa, respectivamente. Esta ltima representa la enzima ms estudiada

Figura 12: Estructura qumica de molculas candidatas empleadas en el diseo de potenciales

Los retos para el diseo de frmacos antimalricos efectivos

refrigeracin u otro tipo de precauciones especiales, h) de preferencia administracin oral de una

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