AGENTES HEPARINICOS

Las Heparinas son una familia de polisaaridos cuya estructura quimica se compone de
uan secuencia de unidades de D-glucosamina sulfatada y acido D-glucoronico, unidos
por enlaces glucosidicos.
Los grupos sulfatos estan unidos sobre todo a los grupos amino, originando enlaces tipo
sulfaminico, que confiere un cracter gfuertemente acido y una carga electrica altamente
negatia, lo cual posibilita su union con moleculas de carcter basico, como la protamina,
la hexadimetrina, entre otras.
El acido sulfaminico y los residuos sulfato son los responsables de la actividad
anticoagulante de las heparinas, de manera que a medida que aumenta el numero de
atomos de azufre en los distintos qprototipos de moleculas, aumenta su poder
anticoagulante. Sin embargo, la minima porcion de molecula que es activa es un
pentasacarido, cuyo peso molecular es 1.700 daltons; de ah que quimicamente se
fraccione la molecula de heparina para acercarse lo mas posible a este pentasacarido

CLASIFICACION:
1) HEPARINAS NO FRACCIONADAS ( HNF) O CLASICAS:
Con un peso molecular de alrededor de 1.600 daltons

2) HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR: ( HBPM o LMWH)

Con un peeso molecular de 3.600-6.500 daltons. Las que existen en el mercado
difierem enr si por el metodo quimico de fraccionamiento de la molecula de HNF,
lo cual conlleva un distinto peso molecular y diferentes tipos de riqueza en
fracciones moleculares de pequeo peso, las mas utilizadas son:
Dalteparina
Nadroparina
Teldeparina
Logiparina
Enoxaparina
Tinzaparina
Bemiparina

3) LOS PENTASACARIDOS:
Son compuestos sinteticos formados por la minima fraccion de hnf (peso
molecular 1.714 daltons) que se activa para ejercer su mecanismo de accion.
Se disponde de dos compuestos:
Fondaparinux
Idraparinux

GENERALIDADES DE LA HEPARINA
La heparina, un glucosaminoglucano presente en los grnulos secretores de las clulas
cebadas, es sintetizado a partir de los precursores de UPD-azcar en la forma de un
polmero en que alternan residuos como cido d-glucurnico y N-acetil-d-glucosamina.
A la protena central se unen 10 a 15 cadenas de glucosaminoglucanos y cada una
contiene 200 a 300 unidades de sacridos; de ese modo, se sintetiza un proteoglucano
con una masa molecular de 750 a 1 000 kDa. En esta etapa el glucosaminoglucano
experimenta diversas modificaciones que incluyen las siguientes: N-desacetilacin y N-
sulfacin de residuos glucosamnicos; epimerizacin del cido d-glucurnico en cido l-
idurnico; O-sulfacin de residuos cidos idurnico y glucurnico en la posicin C2, y
O-sulfacin de residuos glucosamnicos en posiciones C3 y C6. Cada una de las
modificaciones anteriores es incompleta y genera diversas estructuras oligosacridas.
Despus del transporte del proteoglucano heparina, los grnulos de clulas cebadas,
una endo--d-glucuronidasa degrada lentamente las cadenas de glucosaminoglucanos
a fragmentos que tienen 5 a 30 kDa.

FUENTE:

La heparina se extrae normalmente de la mucosa intestinal de cerdos en la que abundan

clulas cebadas, y los preparados pueden tener cantidades pequeas de otros
glucosaminoglucanos. A pesar de la composicin heterognea de diversos preparados
comerciales, las actividades biolgicas de las heparinas son similares
(en promedio, 150 unidades USP/mg). Cada unidad USP refleja la cantidad de heparina
que evita que se coagule durante 1 h un mililitro de plasma citratado de oveja despus
de agregarle 0.2 ml de CaCl2 al 1%.

MECANISMO DE ACCION

La heparina, las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux no poseen actividad

anticoagulante intrnseca; en vez de ello se ligan a la antitrombina y aceleran la
velocidad con la cual inhibe diversas proteasas de la coagulacin. La antitrombina es un
polipptido monocatenario glucosilado compuesto de 432 residuos aminocidos Dicha
sustancia, sintetizada en el hgado, circula en el plasma con una concentracin
aproximada de 2.6 M. La antitrombina inhibe los factores de coagulacin activados y
que participan en las vas intrnseca y comn, pero es relativamente poca su actividad
contra el factor VIIa. Se le considera como un sustrato suicida respecto a dichas
proteasas; surge la inhibicin cuando la proteasa ataca una ligadura de pptido
especfica en el bucle (asa) del centro reactivo de la antitrombina y queda atrapado en
la forma de un complejo estable 1:1.
La heparina se fija a la antitrombina por medio de una secuencia especfica de
pentasacrido que contiene un residuo 3-O-sulfatado de glucosamina, estructura que
est presente en aproximadamente 30% de las molculas de heparina y no es tan
abundante en las molculas del sulfato de heparano endgeno. Otros
glucosaminoglucanos (como el sulfato de dermatano, el condroitn-4-sulfato y el
condroitn-6-sulfato) no poseen la estructura de unin con la antitrombina ni activan a
esta ltima.
La unin del pentasacrido con la antitrombina induce un cambio de conformacin en
esta ltima que vuelve su sitio reactivo ms accesible a la proteasa especfica que
actuar en l.
El factor 4 plaquetario, protena catinica liberada de los grnulos durante la activacin
de los trombocitos, se une a la heparina e impide que interacte con la antitrombina;
dicho fenmeno puede limitar la actividad de la heparina en una zona muy cercana a la
de trombos con abundantes plaquetas. Las LMWH y el fondaparinux
muestran menor afinidad por el factor 4 plaquetario, razn por la cual ambos frmacos
pueden conservar su actividad en zonas vecinas a la de los trombos, en mayor
extensin, que la heparina.

La heparina, las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux actan a modo de

catalizadores. Despus de unirse a la antitrombina e inducir la formacin de complejos
covalentes entre esta ltima y las proteasas que tienen tal funcin, los tres
anticoagulantes mencionados se disocian del complejo y catalizan otras molculas de
antitrombina.
ACCIONES FARMACOLOGICAS

Son comunes a todas las heparinas, si bien existen diferencias cuantitativas entre ellas.

ACCION ANTICOGULANTE
Se deriva de la inactivacin de la trombina, por lo que no se pone en marcha la via noral
de la coagulacin. El orden de potencia de los compuestos antes citados est en
relacin con su peso molecular:
HNF > HBPM > PENTASACARIDO

ACCION ANTITROMBOTICA
Se relaciona con la inhibicin del factor Xa, respetando el IIa, por lo que va en proporcin
inversa a su peso molecular. Este efecto, junto a otros complementarios, es mucho mas
acusado con las HBPM y los pentasacaridos sintticos que con las HNF, asi mismo
estos mecanismos se producen en relacin inversa a su peso molecular.

ACCION FIBRINOLITICA
Este efecto produce solo con las HBPM y se realizan por estimulo de la liberacin de t-
PA endotelial.

ACCION LIPOLITICA
Se identifica con las HNF y se debe a un estimulo de las lipoprotin lipasas hepticas y
de la pared vascular.

EFECTO SOBRE LAS PLAQUETAS

Mientras que las HNF estimulan el funcionalismo plaquetario, las HBPM no lo modifican,
incluso pueden reducirlo.

Los heparinoides presentan un efecto mas antitrombotico que anticoagulante

favoreciendo el pael defensivo del endotelio e inhibiendo el funcionalismo plaquetario.
Su efecto antioxidante ayuda tambin a su accin lipolitica demostrada.
El control clnico del efecto anticoagulante de las heparinas se efectua con la prueba del
tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), que alarga 2-2.25 veces, con
respecto a los valores controles, tras la administracin de HNF. Las HBPM y el
pentasacarido presentan una muy buena relacin dosis-efecto, por lo que no es
necesario su control de laboratorio.

FARMACOCINETICA

La heparina, las HBPM y el fondaparinux no se absorben en la mucosa del tubo

digestivo; por ello, habr que aplicarlos por va parenteral. La heparina se introduce en
goteo intravenoso continuo, en goteo intermitente cada 4 a 6 h o por inyeccin
subcutnea cada 8 a 12 h; es inmediato su comienzo de accin por la va endovenosa.
A diferencia de lo mencionado, se advierte enorme variacin en la biodisponibilidad de
tal anticoagulante por va subcutnea y el comienzo de accin se retrasa 1 a 2 h.
Despus de inyeccin subcutnea se absorben con mayor uniformidad LMWH y
fondaparinux.
La semivida de la heparina en plasma depende de la dosis administrada. Si se inyectan
por va endovenosa dosis de 100, 400 u 800 unidades de heparina/kg de peso, la
semivida de sus actividades anticoagulantes es de 1, 2.5 y 5 h, respectivamente
(consultar el Apndice II para obtener datos farmacocinticos). Al parecer la heparina
es captada para su eliminacin y degradada predominantemente por el sistema
reticuloendotelial y una pequea cantidad de la sustancia no degradada tambin
aparece en la orina. Las semividas biolgicas de LMWH y el fondaparinux son ms
largas que las de la heparina, y son 4 a 6 h, y en promedio, 17 h, respectivamente. Ante
el hecho de que dichos fragmentos de heparina ms pequeos son eliminados casi
exclusivamente por los riones, los frmacos se acumulan en individuos con
insuficiencia renal, lo que tambin puede culminar en hemorragias. En individuos cuya
depuracin de creatinina es menor de 30 ml/min, estn contraindicados las LMWH y el
fondaparinux; adems, este ltimo tampoco est indicado en pacientes con peso
corporal <50 kg, que muestran fractura de cadera, que se sometern a reemplazo de
dicha articulacin,
a operaciones de reemplazo de rodilla o a ciruga abdominal.

REACCIONES ADVERSAS

HEMORRAGIA
La prdida hemtica constituye el primer efecto adverso de la heparina, y la de grandes
proporciones se observa en 1 a 5% de pacientes tratados con heparina intravenosa, en
casos de tromboembolia venosa. La incidencia de dicha complicacin es un poco menor
en personas que reciben LMWH, para tal indicacin. El peligro de hemorragia al parecer
aumenta con dosis totales diarias de heparina mayores y con la magnitud de la
prolongacin del aPTT, pero tales correlaciones tienen poco sustento y son dbiles y las
personas pueden sangrar con cifras de aPTT dentro de lmites teraputicos. A menudo
hay una causa primaria de la prdida sangunea, como sera una operacin reciente,
traumatismo, enfermedad ulceropptica o disfuncin plaquetaria.

TROMBOCITOPENIA
El trastorno recin mencionado en que el nmero de plaquetas es menor de 150 000
clulas/ml o un decremento de 50% de la cifra previa al tratamiento, aparece en
aproximadamente 0.5% de pacientes mdicos, cinco a 10 das despus de comenzar la
administracin de dicho anticoagulante. La incidencia puede ser menor, pero tambin
se observa trombocitopenia con las LMWH y con fondaparinux y es importante medir de
manera seriada el nmero de plaquetas. En alrededor de la mitad de los sujetos
afectados tratados con heparina pueden surgir complicaciones trombticas letales, o
que culminen en la amputacin de una extremidad, y pueden aparecer antes de que lo
haga la trombocitopenia. La incidencia de la trombocitopenia y la trombosis inducida por
heparina es mayor en pacientes quirrgicos que en enfermos mdicos, las mujeres son
dos veces ms propensas que los hombres a desarrollar esta condicin.

OSTEOPOROSIS
En ocasiones aparece osteoporosis que culmina en fracturas vertebrales espontneas
(poco comunes) en personas que han recibido dosis teraputicas totales de heparina
(ms de 20 000 unidades/da) por largo tiempo (p. ej., tres a seis meses). El riesgo de
osteoporosis es menor con LMWH o fondaparinux que con heparina; esta ltima inhibe
la sntesis de aldosterona por las suprarrenales y en ocasiones origina hiperpotasiemia
incluso con dosis bajas.

ALTERACION DE FUNCION HEPATICA

Las anormalidades en las pruebas de funcin heptica aparecen a menudo en
individuos que reciben heparina o LMWH. Se observan incrementos leves de las
actividades de las transaminasas hepticas en plasma sin que aumenten los niveles de
bilirrubina ni la actividad de fosfatasa alcalina.

NECROSIS DERMICA
Es infrecuente y se relaciona con una reaccin antgeno-anticuerpo en el sitio de
inyeccin, asociada a la acumulacin de plaquetas activadas.
INHIBICION DE LA PRODUCCION DE ALDOSTERONA
Solo ocurre con dosis muy altas ( >20.000 UI/dia o mas) y origina hiperpotasemia; por
esta razn, en personas con insuficiencia cardiaca hay que seguir un control mas
estricto.

LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD SON MUY RARAS

INDICACIONES TERAPEUTICAS

Las heparinas son compuestos que se utilizan principalmente en la profilaxis de la

trombosis venosa. No obstante, el conocimiento actual de estos compuestos ha abierto
nuevas puertas y orientado a nuevas sendas en el campo de su utilizacin teraputica.
Por ello, sus aplicaciones vasn mas alla de la mera profilaxis de episodios tromboticos
venosos.

PREVENCION DE LAS TROMBOSIS VENOSAS PROFUNDAS

La causa mas frecuente de TVP en el medio de hospitales, es la cirujia.
En estos casos la inmovilidad, la propia tcnica quirurjica, etc, son las causantes de
estos episodios, lo que explica su prevencin. En trminos generales, se administra una
HNF en dosis bajas ( 5000 UI 12 horas antes de la operacin y 5000 UI cada 12 horas
por via subcutnea, en caso de alto riesgo se administra cada 8 horas) o bien una
HBPM.
Asi mismo puede administrarse fondaparinux a partir de las 6 horas tras la intervencin
quirurjica en una dosis de 2.5 mg via subcutnea, los pacientes deben tratarse al menos
cuando estn hospitalizados.

TRATAMIENTO DE LA TVP CON EMBOLIA PULMONAR O SIN ELLA

En estos casos, una es ocurrido el accidente trombotico, este ha de tratarse
enrgicamente, y debe prevenirse la posibilidad de una embolia pulmonar, la
administracin de HNF se realiza por via intravenosa y en dosis mas altas. Las HBPM
se dosifican como si fuese una ciruga de alto riesgo, por via intravenosa (primera dosis)
y subcutnea de matenimiento.

PROFILAXIS DE TVP Y/O EMBOLIA PULMONAR NO QUIERURGICA

Se refiere a pacientes que deben estar inmovilizados u hospitalizados durante mas de
3 dias.
Se dosifican como una ciruga de bajo riesgo.

PROFILAXIS DE ACCIDENTES CORONARIOS AGUDOS SIN ELEVACION DEL

SEGMENTO ST
A pesar de ser cuadros clnicos en los que las plaquetas desempean un papel
primordial, recientemente se ha comprobado que las HBPM disminuyen la interaccion
plaqueta-subendotelio, hecho fundamental en los procesos isqumicos coronarios, de
ah que se recomiende su uso en estos casos sin olvidar a los antiagregantes
plaquetarios que constituyen el eje principal de la medicacin profilctica.

OTRAS INDICACIONES
Tras una trombolisis en un IAM, en la dilisis, en la coagulacin intravascular
diseminada( se evita que consuma trombina) tambin se utilizan heparinas como
profilaxis antitrombotica.
FARMACOS

HEPARINA
Accin teraputica.

Anticoagulante.

Propiedades.
La heparina sdica se obtiene de mucosa intestinal porcina o de pulmn bovino, en
concentraciones de 1.000UI a 40.000UI/ml. La heparina clcica se obtiene de mucosa
intestinal porcina en concentraciones de 25.000UI/ml y produce una menor incidencia
de hematomas locales. Las heparinas de bajo peso molecular (menor que 7.000
daltons), producen un efecto mnimo sobre las pruebas de coagulacin in vitro y se
prescriben en unidades de actividad antifactor Xa; difieren de las anteriores heparinas
en su farmacocintica y mecanismo de accin. La accin anticoagulante de la heparina
se basa fundamentalmente en su efecto inhibidor sobre la trombina y el factor X
activado. La antitrombina, sintetizada en hgado, inhibe los factores de la coagulacin
activados: trombina, IXa, Xa, XIa, XIIa y calicrena. La antitrombina III inhibe la trombina
slo en presencia de la heparina, ya que sta al fijarse a la antitrombina le induce un
cambio conformacional que hace ms accesible el sitio reactivo a la trombina. Los
preparados de heparina de bajo peso molecular, que no presentan la longitud suficiente
para catalizar la inhibicin de la trombina, producen el efecto anticoagulante
principalmente por inhibicin del factor Xa por la antitrombina. La heparina slo puede
administrarse por va parenteral (infusin intravenosa continua, intermitente o
subcutnea).

Precauciones y advertencias.
En general debe cuidarse el uso en el sndrome del cogulo blanco. Un incremento de
la resistencia a la heparina (ms de 50.000UI/da) se suele encontrar en trombosis,
tromboflebitis, infecciones, fiebre, infarto de miocardio, cncer y pacientes
posquirrgicos. El riesgo aumenta en pacientes mayores de 60 aos. Embarazo: debe
usarse slo si est realmente justificado su uso.

Interacciones.
Los anticoagulantes orales, inhibidores plaquetarios, penicilinas, cefalosporinas, AINE,
dextrano, medios de contraste inicos y no inicos. Los pacientes con nitroglicerina IV
requieren altas dosis de heparina.

Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a la heparina. Administracin por va IM, riesgo de hematoma
importante. Estados hemorragparos, endocarditis bacteriana, hipertensin severa;
durante e inmediatamente despus de la neurociruga, en especial de cerebro, mdula
o ciruga oftlmica. Hemofilia, trombocitopenia, prpura, lesiones ulcerativas
gastrointestinales, menstruacin y enfermedades hepticas asociadas con dificultades
en la hemostasia.

NOMBRE COMERCIAL
HEMONOR Nordic Pharmaceutical Company S.A.C.
HEMOVASS Ceci Farma Import S.R.L.
HEPARINA SODICA Sanderson S.A. (PERU)
HEPARINA SODICA Medifarma S.A.
NEWPARIN Droguera Hanai SRL

Dalteparina sdica
Sinnimos.
Tedelparina.

Accin teraputica.
Anticoagulante. Antitrombtico.

Propiedades.
La dalteparina sdica se produce a travs de la despolimerizacin controlada con cido
nitroso de la heparina sdica proveniente de mucosa intestinal de porcino. Su masa
molecular promedio es de 5.000 daltons y posee en su estructura molculas de un
pentasacrido, el cual es esencial para la alta afinidad de enlace a la protena plasmtica
antitrombina. Su actividad antitrombtica se debe principalmente a que acelera la
neutralizacin de ciertos factores de coagulacin activados por antitrombina. El efecto
antitrombtico depende principalmente de su capacidad para potenciar la inhibicin del
factor de coagulacin Xa y de la trombina mediante la antitrombina (AT). La dalteparina
sdica tiene una capacidad relativamente ms alta para potenciar la inhibicin del factor
Xa que para prolongar el tiempo de coagulacin. A diferencia de la heparina, tiene poco
efecto sobre la funcin y la adhesin plaquetaria; por lo tanto, su accin sobre la
hemostasia primaria es de poca importancia. Sin embargo, se piensa que algunas de
sus propiedades antitrombticas son mediadas a travs de un efecto sobre la pared del
vaso o el sistema fibrinoltico. Su vida media despus de una inyeccin intravenosa es
de 2 horas, mientras que luego de su administracin por va subcutnea es de 3 a 4
horas. La biodisponibilidad despus de una inyeccin subcutnea es de
aproximadamente 90% y la farmacocintica es bsicamente no dependiente de la dosis.

Indicaciones.
Prevencin de trombosis venosas posoperatorias y del tromboembolismo posquirrgico.
Tratamiento de trombosis venosa profunda. Tratamiento del angor inestable definido de
las siguientes formas: angina de reciente desarrollo, angina en aumento, dolor de pecho
en curso, cambios en el electrocardiograma compatible con infarto de miocardio no Q.

Dosificacin.
La dosis para la prevencin de trombosis venosas posoperatorias y ciruga general con
riesgo asociado de complicaciones tromboemblicas es de 2.500UI por va subcutnea
1 a 2 horas antes de la ciruga y de all en adelante 2.500UI por la misma va cada
maana hasta que el paciente se movilice, generalmente 5 a 7 das. La dosis a
administrarse en caso de ciruga general asociada con factores de riesgo adicional y
ciruga ortopdica es 5.000UI por va subcutnea la tarde anterior a la operacin y
5.000UI por va subcutnea las siguientes tardes.

Reacciones adversas.
Las principales reacciones adversas incluyen sangrado, en especial con altas dosis,
hematomas subcutneos en el sitio de aplicacin de la droga, trombocitopenia, necrosis
de la piel y reacciones alrgicas. Menos frecuentemente se observa un ligero a
moderado aumento transitorio de las transaminasas hepticas (ASAT, ALAT) y
reacciones anafilactoides.
Precauciones y advertencias.
Se recomienda administrar con precaucin a pacientes con trombocitopenia y
alteraciones plaquetarias, graves insuficiencias hepticas y renales, hipertensin no
controlada, retinopata diabtica o hipertensiva y conocida hipersensibilidad a heparina
o heparinas de bajo peso molecular. La dalteparina sdica tiene slo un moderado
efecto de prolongacin sobre las cuantificaciones de tiempo de coagulacin, tales como
APTT (tiempo de protrombina) o tiempo de trombina, por lo cual se aconseja monitorear
su eficacia por mtodos funcionales anti-Xa. Los estudios realizados en mujeres
embarazadas indicaron que no produce reacciones adversas peligrosas respecto del
curso del embarazo y la salud del nonato y neonato. No se dispone de informacin
respecto de su excrecin por la leche materna.

Interacciones.
La administracin conjunta con analgsicos, corticosteroides, analgsicos
antiinflamatorios no esteroides, antagonistas de la vitamina K y dextrn podra exacerbar
el efecto anticoagulante de la dalteparina sdica.

Contraindicaciones.
Pacientes con hipersensibilidad a la droga, lcera gastroduodenal aguda, hemorragia
cerebral, coagulopatas, endocarditis sptica, heridas y operaciones en el sistema
nervioso central, ojos y odos y trombocitopenia en pacientes con un resultado positivo
en la prueba de agregacin in vitro en presencia de dalteparina sdica.

Sobredosificacin.
Puesto que su efecto anticoagulante es inhibido por la protamina, se recomienda utilizar
esta droga en caso de sobredosis recordando que 1mg de protamina inhibe el efecto de
100 unidades anti-Xa de dalteparina sdica.

Nadroparina clcica
Accin teraputica.
Antitrombtico.

Propiedades.
Es una heparina de bajo peso molecular en la que estn disociadas sus propiedades
antitrombtica y anticoagulante. Posee actividad anti-Xa "alta" y otra anti-IIa (o
antitrombnica) dbil. La nadroparina no prolonga el tiempo de sangra. Se administra
por va subcutnea (SC) y su absorcin es rpida y completa (100%) logrando su pico
plasmtico a las 3 horas. Se metaboliza en hgado y su vida media es mayor que la de
las otras heparinas de bajo peso. Posee una vida media de 3,5 horas. Su eliminacin
es renal.

Indicaciones.
Tromboembolismo.

Dosificacin.
Se aplica por va SC para el tratamiento curativo y por va intravenosa en hemodilisis
en una inyeccin diaria de 38UI anti-Xa/kg.

Reacciones adversas.
Ocasionalmente hemorragias, trombocitopenia, priapismo, eosinofilia, reacciones
cutneas, rash, prurito, eritema, hematomas en la zona de aplicacin.
Precauciones y advertencias.
Se debe monitorear con controles hematolgicos plaquetarios lo mismo que los niveles
de kalemia. Emplear con precaucin en hipertensin arterial severa, insuficiencia
heptica grave, lcera gastroduodenal activa.

Interacciones.
No asociar con AINES, aspirina, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes orales,
glucocorticoides.

Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al frmaco. ACV hemorrgico. Insuficiencia severa. Patologas
sangrantes o hemorrgicas. Endocarditis infecciosa aguda.

NOMBRE COMERCIAL
FRAXIPARINE Aspen Labs, S.A. de C.V.
FRAXODI Sanofi Aventis de Mxico, S.A. de C.V.

Enoxaparina
Accin teraputica.
Anticoagulante. Antitrombtico.

Propiedades.
La enoxaparina sdica es la sal sdica de una heparina de bajo peso molecular que se
obtiene por despolimerizacin alcalina del ster benzlico de la heparina obtenido de la
mucosa intestinal porcina. Su masa molecular promedio es de aproximadamente 4.500
daltons. La farmacodinamia de la enoxaparina se caracteriza por una elevada actividad
anti-Xa (100UI/ml) y una dbil actividad anti-IIa o antitrombnica (28UI/ml). La relacin
entre estas dos actividades es de 3.6. La combinacin de estos dos mecanismos permite
que la enoxaparina sdica se utilice en la profilaxis de enfermedades trombticas con
bajo riesgo de inducir hemorragias importantes asociadas a su actividad antitrombtica.
A las dosis recomendadas en las diferentes indicaciones de la enoxaparina, no se
prolonga el tiempo de sangrado. En las dosis profilcticas no existe una modificacin
notable de la TCA. No se modifica la agregacin plaquetaria ni la fijacin del fibringeno
sobre las plaquetas. La biodisponibilidad de la enoxaparina sdica, luego de su
administracin por va subcutnea, es superior al 90%. La mxima actividad anti-Xa se
observa a las 3 h de su administracin. Este frmaco se metaboliza principalmente en
hgado por desulfatacin y despolimerizacin. Esta sustancia sin modificar y sus
metabolitos se eliminan preferentemente por va renal.

Indicaciones.
Profilaxis de enfermedad tromboemblica, especialmente aquella que podra estar
relacionada con ciruga general u ortopdica. Profilaxis de tromboembolismo venoso en
pacientes postrados en cama por largos perodos. Tratamiento de trombosis venosa
profunda, con o sin embolismo pulmonar. Prevencin de formacin de trombos en la
circulacin extracorprea durante hemodilisis. Tratamiento de angina inestable e
infarto miocrdico no Q, con administracin concomitante de aspirina.

Dosificacin.
Profilaxis de la tromboembolia venosa en pacientes quirrgicos: la dosis recomendada
para pacientes con bajo riesgo a moderado de tromboembolia es de 20mg una vez por
da por va subcutnea, mientras que para pacientes con alto riesgo, la dosis diaria es
de 40mg. En el caso de tratarse de una ciruga general, la primera administracin debe
realizarse 2 horas antes de la intervencin; en ciruga ortopdica, la dosis inicial debe
aplicarse 12 horas antes de la intervencin. La duracin del tratamiento deber coincidir
con la persistencia del riesgo tromboemblico, que en promedio es de 7 a 10 das.
Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes no quirrgicos con enfermedades
clnicas: 40mg diarios por va subcutnea durante 6 das y hasta estado ambulatorio
completo (mximo 14 das). Tratamiento de trombosis venosa profunda, con o sin
embolismo pulmonar: administrar una nica dosis de 1,5mg/kg o 1mg/kg dos veces por
da.

Reacciones adversas.
Las principales reacciones adversas incluyen hemorragia, trombocitopenia y dolor,
hematoma y leve irritacin en el sitio donde se realice la administracin subcutnea de
la droga. Ms raramente pueden observarse reacciones alrgicas cutneas o
sistmicas, y aumentos asintomticos y reversibles en el recuento de plaquetas y en el
nivel de las enzimas hepticas.

Precauciones y advertencias.
No administrar a nios. Los pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal no
requieren ajuste de dosis hasta 60mg, pero a dosis mayores administrar con precaucin.
Administrar con precaucin a pacientes con insuficiencia heptica y con antecedentes
de trombocitopenia inducida por heparina, con o sin trombosis. Puesto que las heparinas
de bajo peso molecular difieren en sus procesos de fabricacin, pesos moleculares,
actividades anti-Xa especficas, unidades y dosificacin, se recomienda no
intercambiarlas durante el uso. En caso de administrar anticoagulacin en el marco de
anestesia epidural/espinal, se recomienda realizar frecuentes controles a fin de detectar
cualquier signo y sntoma de deterioro neurolgico (hematomas neuroaxiales que
ocasionaron parlisis de larga duracin o permanente). No administrar para la
prevencin de tromboembolismo en pacientes con prtesis valvulares cardacas. Usar
con precaucin en situaciones con mayor riesgo de hemorragia, tales como hemostasis
deteriorada, antecedentes de lcera pptica, accidente cerebrovascular isqumico
reciente, hipertensin arterial grave no controlada, retinopata diabtica y ciruga
reciente neurolgica u oftalmolgica. Debido al riesgo de trombocitopenia, se aconseja
realizar un recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina, y
luego a intervalos regulares durante el tratamiento. No administrar a mujeres
embarazadas o en perodo de lactancia, excepto en caso de riesgo importante para la
madre. No administrar a mujeres embarazadas que estn usando prtesis de vlvulas
cardacas.

Interacciones.
Antes de comenzar el tratamiento con enoxaparina, se recomienda suspender la
administracin de drogas antiinflamatorias no esteroides, salicilatos sistmicos, cido
acetilsaliclico, ketorolac, dextrn 40, ticlopidina, clopidogrel, glucocorticoides
sistmicos, trombolticos, anticoagulantes y otros anticoagulantes antiplaquetarios,
incluidos los antagonistas de la glucoprotena IIb/IIIa. En caso de ser necesaria su
administracin conjunta con las drogas antes mencionadas, realizar cuidadosos
controles clnicos y de laboratorio.

Contraindicaciones.
Pacientes con hipersensibilidad a esta droga o a la heparina y derivados, incluidas otras
heparinas de bajo peso molecular y en pacientes con hemorragia activa importante y
condiciones de alto riesgo de hemorragia no controlada, incluido accidente
cerebrovascular hemorrgico reciente.
 Tinzaparina sdica
Accin teraputica.
Anticoagulante.

Propiedades.
Es una heparina de bajo peso molecular de origen porcino con una relacin anti-Xa/anti-
IIa entre 1,5 y 2,5. Esta droga se obtiene por despolimerizacin enzimtica de la
heparina convencional no fraccionada y acta como anticoagulante potenciando la
inhibicin de la antitrombina III sobre los factores de la coagulacin activados,
principalmente el factor Xa. La actividad biolgica de la tinzaparina se estandariza frente
al primer Estndar Internacional para Heparinas de Bajo Peso Molecular y se expresa
en unidades internacionales (Ul) anti-Xa. La actividad anti-Xa de la tinzaparina sdica
no es inferior a 70 y no superior a 120UI/mg, mientras que la actividad anti-IIa es de
aproximadamente 55Ul/mg. El peso molecular medio de la tinzaparina sdica es de
6.500. El porcentaje de cadenas de peso molecular inferior a 2.000 es menor de 10%,
el de cadenas entre 2.000 y 8.000 oscila entre 60% y 72%, y el porcentaje de cadenas
de peso molecular mayor de 8.000 es de aproximadamente 29%. La actividad anti-Xa
mxima se alcanza 4-6 horas despus de la inyeccin subcutnea. La vida media de
eliminacin es de aproximadamente 90min y la biodisponibilidad es del 90%. Debido a
su prolongada vida media es suficiente administrarlo una vez al da. Hasta el momento
no se obtuvo informacin sobre la unin a las protenas plasmticas, metabolismo y
eliminacin en humanos.

Indicaciones.
Profilaxis de la tromboflebitis profunda y de complicaciones tromboemblicas en
pacientes sometidos a ciruga general u ortopdica.

Dosificacin.
Profilaxis de la trombosis en pacientes con riesgo moderado de sta (ciruga general):
en el da de la intervencin, administrar por va subcutnea 3.500UI anti-Xa dos horas
antes de la operacin y, a continuacin, 3.500UI una vez al da durante 7-10 das.
Profilaxis de la trombosis en pacientes con riesgo elevado de trombosis (ciruga
ortopdica): en el da de la intervencin, administrar por va subcutnea 50UI anti-Xa
por kg de peso corporal 2 horas antes de la operacin y, a continuacin, 50UI anti-Xa
por kg de peso corporal una vez al da durante 7-10 das. No aplicar por va
intramuscular.

Reacciones adversas.
Las principales reacciones incluyen manifestaciones hemorrgicas en piel, mucosas,
heridas, tracto gastrointestinal y tracto urogenital, especialmente a altas dosis de
tinzaparina. Es frecuente la aparicin de dolor y hematomas en el punto de inyeccin y,
ms raramente, necrosis de la piel. Al inicio del tratamiento con tinzaparina puede
observarse trombocitopenia transitoria leve (tipo I), con recuento de plaquetas entre
100.000/ml y 150.000/ml debido a una activacin plaquetaria temporal; en general no
se producen complicaciones y, por lo tanto, el tratamiento puede continuar. En raras
ocasiones se han observado casos de trombocitopenia grave mediada por anticuerpos
(tipo II) con recuentos de plaquetas claramente inferiores a 100.000 por microlitro o un
rpido descenso hasta menos del 50% del valor inicial. En pacientes no sensibilizados,
el descenso en el recuento de plaquetas ocurre generalmente a los 6-14 das de iniciado
el tratamiento. En pacientes sensibilizados, la disminucin plaquetaria puede ocurrir en
las primeras horas. Este tipo grave de trombocitopenia puede ir asociada con
trombosis/tromboembolismos arteriales y venosos, coagulopata de consumo, posible
necrosis de la piel en el punto de inyeccin, petequias, prpura y melenas. El efecto
anticoagulante de la heparina puede verse reducido (tolerancia a la heparina). Menos
frecuentemente se han observado reacciones anafilcticas, manifestaciones alrgicas,
nuseas, vmitos, fiebre, cefaleas, urticaria, prurito, disnea, broncospasmo,
hipertensin, cada transitoria del cabello.

Precauciones y advertencias.
Debe administrarse con precaucin en pacientes ancianos, con insuficiencia renal o
heptica, hipertensin arterial no controlada, historia de lcera pptica u otras lesiones
susceptibles de sangrar, puncin lumbar, espinal o anestesia epidural, retinopata o
hemorragia vtrea. Se recomienda realizar un recuento de plaquetas antes de iniciar el
tratamiento y dos veces por semana mientras dure ste. No administrar a nios, ni a
mujeres durante el embarazo y el perodo de lactancia. En general, las heparinas y, por
extensin, la tinzaparina son slo ligeramente txicas. El efecto ms importante,
observado en estudios de toxicidad aguda, subaguda y crnica, toxicidad sobre la
reproduccin y mutagenicidad, es la hemorragia causada por la administracin de dosis
muy elevadas.

Interacciones.
Se recomienda administrar con precaucin junto con otras drogas que actan sobre la
hemostasia, tales como AINE, cido acetilsaliclico, salicilatos, antagonistas de la
vitamina K, dipiridamol y dextrano. La interaccin de la heparina con la nitroglicerina
administrada intravenosamente (que puede disminuir la eficacia de la heparina), no debe
descartarse para tinzaparina. Administrar con precaucin concomitantemente con
drogas que aumentan la potasemia.

Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a tinzaparina sdica y heparina, presencia o historia de
trombocitopenia (tipo II) asociada a heparina, hipertensin grave no controlada,
endocarditis sptica, insuficiencia heptica grave, procesos hemorrgicos activos
(lcera gastroduodenal, hemorragias intracraneales o intraoculares u otros), infarto
cerebral hemorrgico, ditesis hemorrgica congnita o adquirida, deficiencia de
factores de la coagulacin y trombocitopenia grave, ciruga que afecte al cerebro,
mdula espinal u ojos.

Sobredosificacin.
El signo y sntoma principal de la sobredosificacin es la hemorragia. En estos casos,
se recomienda suspender el tratamiento y, si la hemorragia es grave, la tinzaparina
puede ser neutralizada con protamina; pueden ser necesarias dosis repetidas o una
infusin continua. Es importante sealar que la sobredosificacin con protamina tiene
un efecto anticoagulante por s mismo y que la protamina puede causar reacciones
anafilcticas.

Bemiparina
Accin teraputica.
Anticoagulante.

Propiedades.
Es un anticoagulante que pertenece al grupo de las heparinas que est especialmente
indicada en la profilaxis de enfermedades tromboemblicas luego de ciruga general y
ortopdica, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda y prevencin de
la coagulacin durante hemodilisis. Debe ser administrada solamente por va
subcutnea (SC).

Indicaciones.
Prevencin de la enfermedad tromboemblica en pacientes sometidos a ciruga general
con riesgo moderado o a ciruga ortopdica de alto riesgo. Profilaxis de la trombosis
venosa profunda en pacientes no quirrgicos con riesgo elevado o moderado.
Prevencin de la coagulacin en el circuito de circulacin extracorprea en la
hemodilisis y en pacientes sometidos a sesiones de hemodilisis repetidas, sin riesgo
hemorrgico conocido.

Dosificacin.
Ciruga general (riesgo moderado de tromboembolismo venoso): el da de la
intervencin, se administrar 2.500UI anti-Xa por va subcutnea, 2 horas antes de sta.
Los das siguientes, se administrarn 2.500UI anti-Xa por va subcutnea cada 24 horas.
Ciruga ortopdica (alto riesgo de tromboembolismo venoso): el da de la intervencin,
se administrarn 3.500UI anti-Xa por va subcutnea, 2 horas antes de la intervencin.
Los das siguientes, se administrarn 3.500UI anti-Xa cada 24 horas. En pacientes no
quirrgicos: cuando el riesgo es bajo a moderado, la posologa ser de 2.500 UI una
vez al da y, cuando el riesgo es alto, 3.500UI una vez al da. El tratamiento profilctico
debe seguirse segn criterio del mdico, durante el perodo de riesgo o hasta la
completa movilizacin del paciente. Prevencin de la coagulacin en el circuito de
circulacin extracorprea en la hemodilisis: en los pacientes sometidos a sesiones de
hemodilisis repetidas, de no ms de 4 horas de duracin, la prevencin de la
coagulacin en el circuito de circulacin extracorprea se obtiene inyectando una nica
dosis en forma de bolo en la lnea arterial del circuito de dilisis al comienzo de sta.
Para pacientes con peso inferior a 60kg la dosis a emplear ser de 2.500UI, mientras
que para pesos superiores a 60kg la dosis ser de 3.500UI. Aclaracin: una unidad
internacional (anti factor-Xa) de bemiparina corresponde a la actividad de un estndar
internacional de heparina de bajo peso molecular respecto de la inhibicin del factor Xa
de la coagulacin.

Reacciones adversas.
Incluyen manifestaciones hemorrgicas, pequeos hematomas en el punto de
inyeccin. Raramente manifestaciones alrgicas cutneas o generales y riesgo de
trombopenia en casos excepcionales.

Precauciones y advertencias.
Se recomienda administrar con precaucin en insuficiencia heptica o renal,
hipertensin arterial no controlada, antecedentes de lcera gastroduodenal o cualquier
otra lesin orgnica susceptible de sangrar, en caso de enfermedad vascular de
coroides y retina o anestesia epidural o raqudea. Se aconseja realizar un control
plaquetario durante el tratamiento debido al riesgo de trombopenia. No administrar en
mujeres embarazadas o en perodo de lactancia.

Interacciones.
No se aconseja la asociacin con cido acetilsaliclico, antiinflamatorios no esteroides y
ticlopidina, debido a que estas drogas aumentan el riesgo hemorrgico. Se recomienda
administrar con precaucin en asociacin con anticoagulantes orales (antagonistas de
la vitamina K), glucocorticoides por va general y dextrano.

Contraindicaciones.
Sndromes hemorragparos, alteraciones de la hemostasia, trombopenia en pacientes
que presenten un test de agregacin positivo in vitro en presencia de bemiparina sdica,
endocarditis bacteriana aguda, lesiones orgnicas susceptibles de sangrar (lcera
gastroduodenal, colitis ulcerosa), accidente vascular cerebral excepto embolia sistmica
y en pacientes con hipersensibilidad a la droga.

Sobredosificacin.
Pueden presentarse hemorragias de diferente origen. El antdoto es la protamina que
logra neutralizar esta alteracin. Se recomienda administrar 1mg de protamina para
neutralizar el efecto de 100UI de bemiparina. Las pequeas hemorragias rara vez
requieren tratamiento especfico.

Fondaparinux
Accin teraputica.
Antitrombtico.

Propiedades.
Es un inhibidor sinttico y selectivo del factor de coagulacin X activado (Xa). El
fondaparinux sdico se une a la antitrombina III (ATIII) y potencia la neutralizacin innata
del factor Xa por la ATIII. De esta forma, se interrumpe la cascada de coagulacin
sangunea al inhibir la formacin de trombina y el desarrollo de trombos. El fondaparinux
sdico no inactiva la trombina (factor II activado) y no posee efectos sobre las plaquetas.
A la dosis de 2,5mg no afecta los test plasmticos de coagulacin rutinarios, como el
tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), tiempo de coagulacin activado
(TCA) o tiempo de protrombina (TP)/razn internacional normalizada (INR), ni tampoco
al tiempo de sangrado o a la actividad fibrinoltica. No produce reacciones cruzadas con
sueros de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina. Luego de la
administracin subcutnea se absorbe en forma rpida y completa con una
biodisponibilidad absoluta del 100%. El volumen de distribucin es limitado (7 a 11
litros). El fondaparinux sdico no se une significativamente a otras protenas
plasmticas, incluido el factor 4 plaquetario (FP4). Hasta el momento se desconoce su
metabolismo y, en particular, no hay evidencia de la formacin de metabolitos activos.
No inhibe in vitro al citocromo P450, incluyendo las enzimas CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media de eliminacin (t)
es de aproximadamente 17 horas en voluntarios jvenes sanos y 21 horas en voluntarios
ancianos sanos. 64% al 77% se excreta por va renal en forma de compuesto inalterado.
Su seguridad y eficacia no ha sido estudiada en pacientes peditricos. Su eliminacin
se encuentra disminuida en pacientes ancianos ( > 75 aos) y en aquellos que padezcan
de insuficiencia renal leve, moderada o grave. No ha sido evaluada su farmacocintica
en pacientes con insuficiencia heptica.

Indicaciones.
Prevencin de eventos tromboemblicos venosos (ETV) en pacientes sometidos a
ciruga ortopdica mayor de las extremidades inferiores, tal como fractura de cadera,
ciruga mayor de rodilla o prtesis de cadera.

Dosificacin.
Dosis usual, va subcutnea, 2,5mg una vez al da. La dosis inicial debe administrarse
6 horas despus de finalizada la intervencin quirrgica, siempre que se haya
restablecido la hemostasia. Duracin del tratamiento: 5-9 das. El perodo de tiempo que
debe transcurrir hasta la primera administracin de fondaparinux debe respetarse
estrictamente en pacientes mayores de 75 aos, con peso corporal < 50kg y/o con
insuficiencia renal moderada (Clcr: 30-50ml/min).
Reacciones adversas.
Las principales reacciones adversas incluyen anemia, edema, hemorragias (en la zona
quirrgica, gastrointestinales, hematuria, pulmonar, hematomas), trombocitopenia,
prpura. Menos frecuentemente se observa vrtigo, mareos, cefalea, hipotensin,
nuseas, vmitos, dolor abdominal, dispepsia, gastritis, estreimiento, diarrea, rash
eritematoso, rash, prurito, reacciones en el lugar de la inyeccin, fiebre, edema
perifrico, exudado de la herida y reaccin alrgica.

Precauciones y advertencias.
Slo puede ser administrado por va subcutnea. Debe utilizarse con precaucin en
pacientes con riesgo hemorrgico incrementado, tales como trastornos hemorrgicos
congnitos o adquiridos (por ejemplo, nmero de plaquetas < 50.000/mm3), patologa
gastrointestinal ulcerosa activa y hemorragia intracraneal reciente o poco tiempo
despus de ciruga cerebral, raqudea u oftalmolgica. En el caso de administracin
concomitante con anestesia raqudea/epidural o puncin raqudea, se debe tener en
cuenta la posible formacin de hematomas epidurales o espinales, que pueden causar
parlisis prolongada o permanente. El riesgo de estos eventos infrecuentes puede ser
mayor con el uso posoperatorio de catteres epidurales permanentes o la administracin
concomitante de otros medicamentos que influyan sobre la hemostasia. Se recomienda
administrar con precaucin en pacientes ancianos y/o con insuficiencia renal
(aclaramiento de creatinina < 50ml/minuto). Estos pacientes tienen mayor riesgo de
hemorragias ya que la disminucin de la funcin renal produce aumento de la
concentracin plasmtica de fondaparinux. Los pacientes con peso corporal < 50kg
tienen un riesgo de sangrado incrementado ya que su eliminacin disminuye con el
peso. Se aconseja administrar con precaucin.

Interacciones.
La administracin concomitante con sustancias que puedan elevar el riesgo de sangrado
incrementa el riesgo hemorrgico. Dentro de esta categora se encuentran la desirudina,
agentes fibrinolticos, antagonistas de los receptores de glucoprotena GP IIb/IIIa,
heparina, heparinoides o heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Los
anticoagulantes orales (warfarina), los inhibidores plaquetarios (cido acetilsaliclico),
los AINE (piroxicam) y la digoxina no modifican la farmacocintica de fondaparinux
sdico. Asimismo, ste no influye sobre la actividad INR de warfarina, ni en el tiempo de
sangrado bajo tratamiento con cido acetilsaliclico o piroxicam, as como tampoco
altera la farmacocintica de digoxina al alcanzar el estado estacionario. A pesar de ello,
se recomienda administrar con precaucin y realizar un seguimiento estricto del
paciente. Si el tratamiento preventivo va a continuar con heparina o HBPM, la primera
inyeccin debe administrarse, como norma general, un da despus de la ltima
inyeccin de fondaparinux sdico. Si es necesario continuar el tratamiento con un
antagonista de la vitamina K, el tratamiento con fondaparinux sdico debe continuarse
hasta que se alcance el valor INR deseado.

Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a la sustancia y en pacientes con hemorragia significativa,
clnicamente activa, endocarditis bacteriana aguda e insuficiencia renal grave (Clcr <
30ml/min).

Sobredosificacin.
En caso de sobredosis, el sntoma ms importante es la hemorragia. Las medidas de
soporte incluyen hemostasia quirrgica, transfusin sangunea, transfusin de plasma
fresco y plasmafresis.