Farmacologie, toxicologie, farmacologie clinic

FARMACOCINETICA
Conf. Dr. Dana Goa

Support curs
2015-2016
1
 Obiective
Studiul farmacologiei are 3 scopuri:
1. S furnizeze noiunile de baz de farmacologie ca fundament raional pentru terapeutic.
2. nvarea prescrierii corecte a medicamentelor pentru a obine maximum de eficacitate, cu minim de riscuri. A nu se
uita niciodat c nu exist medicament inofensiv. De asemenea medicamentele se prescriu numai n caz de necesitate,
evitndu-se astfel consumul excesiv al acestora.
3. Crearea discernmntului necesar pentru selecionarea judiciar a medicamentelor, inndu-se cont de raportul
eficien/ riscuri/ cost. Medicamentele cele mai scumpe nu sunt obligator i cele mai eficace.
n 1985, la Nairobi n cadrul Conferinei "Utilizarea Raional a Medicamentelor", OMS specifica: "utilizarea
raional a medicamentelor impune prescrierea celui mai potrivit medicament, care este disponibil la timpul respectiv, la
un pre pe care pacientul i-l permite, care s fie eliberat corect i care va fi administrat n doze adecvate la intervale
corespunztoare, pentru o perioad de timp att ct este necesar; medicamentul trebuie s fie eficient, de calitate i
siguran acceptabil"
Farmacologia este o tiin hibrid, heterogen, care face apel la toate resursele intelectuale ale tiinelor
medicale fundamentale i i aduce contribuia n toate aspectele de terapie clinic.
Farmacologia ca tiin a medicamentului este indispensabil formrii medicului indiferent de specialitatea sa,
medicamentul fiind azi principalul mijloc de combatere a bolilor, ntririi sntii, refacerii funciilor dereglate ale
organismului. Termenul farmacologie deriv de la cuvintele greceti farmacon (medicament) i logos (cuvnt, studiu,
tiin).
n preocuprile farmacologiei intr toate aspectele privind medicamentele: origine, compoziie, proprieti
fizico-chimice, evoluie n organism, aciuni utile i adverse, utilizri terapeutice, mod de administrare.
Istoric
Confruntat cu primejdiile cotidiene, omul primitiv a utilizat empiric, pentru a suprima sau pentru a ameliora
diferite simptome, unele acute, elemente din mediul nconjurtor plante, minerale, organe animale. Acestea au fost
primele medicamente.
In antichitate i evul mediu, tiina care se ocupa cu studiul medicamentelor sa numit materia medica.
Primele scrieri cunoscute despre medicament dateaz din Egiptul antic i din China antic.
n Evul mediu i anume n Orientul arab, medicina i cunotinele despre medicament s-au dezvoltat ntr-un ritm mult
mai rapid dect n Europa feudal unde fanatismul religios a constituit o frn n dezvoltarea general a tiinei.
Prima farmacie din istorie ia natere n lumea arab n secolul al IX-lea. Tot n aceast perioad apare i separarea
profesiei de medic de cea de farmacist.
Prima farmacie din ar a luat natere la Sibiu n jurul anului 1600. n acea perioad se utilizau circa 244 remedii
medicamentoase.
Prima Farmacopee a fost editat sub domnia lui I. Cuza.
Prima catedr de farmacologie a fost nfiinat la Strasbourg de ctre Schmiedeberg iar primul laborator de farmacologie
a fost nfiinat de Rudolf Buchheim n Estonia.
n Romnia, farmacologia apare n 1857 sub denumirea de Materia medica la coala naional de medicin i farmacie
din Bucureti.
Medicamentul. Noiuni generale.
De-a lungul timpului coninutul noiunii de medicament a variat foarte mult, nici astzi nu exist o definiie
absolut de necontestat. Se admite n general c medicamentul de uz uman este orice substan sau amestec de

2
substane chimice ori produse de origine vegetal sau animal, destinate combaterii bolilor i ntririi sntii, refacerii
funciilor dereglate ale organismului.
Medicamentul se prezint ca un produs gata prelucrat i studiat, cu proprieti cunoscute i care este activ n
anumit doz. Medicamentul are cteva caracteristici: este un remediu de natur chimic (este un mijloc terapeutic).
Din grupa remediilor mai fac parte: mijloacele naturale-cura balneo-climateric (radiaiile), psihoterapia, mijloacele
fizioterapice, regimul alimentar igieno-dieteic, acupunctura.
Medicamentul, introdus n organism, modific, mai mult sau mai puin, funciile organismului. Medicamentul
poate activa sau bloca anumite funcii. Are ntotdeauna aciune benefic (uneori greu de afirmat). Prin definiia dat
medicamentului, se face o delimitare ntre medicamente i otrvuri pe de o parte i ntre medicamente i alimente pe de
alt parte. Otrvurile produc o perturbare grav (pn la moarte) a homeostaziei organismului. Alimentele aduc un
aport de substan cu rol energetic. De asemenea medicamentul este delimitat de produsele cosmetice care sunt
destinate ameliorrii estetice a organismului uman i a mediului su de via.
Medicamentul nu creeaz niciodat funcii noi i nu substituie funcii compromise sau distruse, ci numai
accelereaz sau diminueaz procesele i fenomenele de reglare fiziologice. Cu alte cuvinte medicamentele, acionnd
asupra unui sistem sau unui organ, nu schimb caracterul funciilor acestora, ci numai le amplific sau le deprim.
Originea medicamentelor poate fi:
Natural. Substanele medicamentoase sau drogurile reprezint materia prim n ntregime sau numai anumite
pri provenite din plante, animale sau minerale i care poart anumite proprieti farmacodinamice. Se va evita
utilizarea termenului de drog pentru medicamentele propriu zise; popular termenul de drog desemneaz substanele
care produc toxicomanii.
Sintetic. Actualmente, numeroase medicamente se obin prin sintez i anume prin reproducerea substanelor
naturale sau prin sinteza unor substane cu structur nrudit sau total diferit de a acestora.
Semisintetic. Unele medicamente se obin dintr-o substan natural inactiv prin modificarea sa n laborator.
Exemplu: penicilinele semi-sintetice se obin din acidul amino-6-penicilanic, extras din culturile de Penicillium.
Substanele medicamentoase sau drogurile prelucrate farmaceutic constituie preparatele faramaceutice prezentate sub
diverse forme farmaceutice. n compoziia diferitelor medicamente se gsesc i o serie de componeni ineri, fr
aciune care sunt indispensabili pentru condiionarea medicamentelor. Acestea se numesc substane auxiliare
farmaceutice.
Dup modul de prescriere, medicamentele pot fi: oficinale, megistrale i industriale.
Formele oficinale. Farmacopeea romn prevede substanele medicamentoase care trebuie s existe n farmacii
i ale cror caracteristici sunt descrise n aceasta i sunt executate dup anumite formule din Farmacopee: Ex. pulberea
alcalin pentru soluia Bourget, pulberea Dover, s.a.
Preparatele magistrale. Sunt medicamente destinate unui anumit bolnav. Sunt medicamente provenite din
produse oficinale i executate dup formula i indicaiile date de medic prin reeta medical. Sunt preparate
extemporaneu de ctre farmacist, n cantiti mici. Au o durat de conservare scurt i se prescriu pentru un timp
limitat. Actualmente sunt rar utilizate.
Medicamentele industriale sau specialitile farmaceutice, denumite i medicamente tipizate, se prepar pe
cale industrial dup formule precise. Au o durat de conservare mai ndelungat. Sunt prezentate sub o form
particular i sunt caracterizate printr-o denumire special.
Medicamentele pot fi substane chimice strine organismului (xenobiotice) sau substane endogene (hormoni,
mediatori chimici, enzime).

3
 FARMACOCINETICA

Medicamentele se administreaz intr-un anume loc bine definit (la nivelul tubului digestiv prin inghitire,
subcutanat sau intramuscular prin injectie, etc.) dar sunt destinate s acioneze, cel mai adesea n cu totul alt loc dect
cel n care au fost administrate (ficat, inima, creier, etc.). Este absolut evident ca medicamentele parcurg un anume
drum in organism.
Farmacocinetica este partea farmacologiei care studiaz drumul parcurs de medicamente n organism incepnd
cu absorbia, continund cu distribuia, i terminnd cu eliminarea lor.
Aceast ramur a farmacologiei investigheaz factorii determinani pentru concentraia substanelor medicamentelor la
locul de aciune, dup ptrunderea acestora n sistemul biologic.
Cunoaterea noiunilor de farmacocinetic permite selecionarea raional a cii celei mai potrivite de administrare i
stabilirea regimului optim de dozare i are implicaii practice directe (fr ns s substituie judecata clinic).
Farmacocinetica cuprinde totalitatea etapelor prin care trece un medicament introdus n organism. Se disting mai multe
etape care sunt cunoscute sub acronimul ADME:
- Absorbia (A): un proces complex prin care medicamentele trec de la locul de administrare n snge
- Distribuia (D): vehicularea medicamentelor de ctre snge n tot sistemul circulator i apoi trecerea
medicamentelor din snge n esuturi i distribuirea lui n organism; la nivelu l esuturilor, medicamentul
poate aciona selectiv asupra receptorilor sau se poate produce acumularea i depozitarea sa.
- Metabolizarea sau biotransformarea (M): cuprinde modificrile structurale i chimice ale moleculelor iniiale cu
apariia metaboliilor activi/inactivi
- Eliminarea (E): este ultima etap a evoluiei medicamentelor n organism n care se produce excreia lui,
neschimbat sau sub form de metabolii.

Procesele de absorbie, distribuie, metabolizare ( ?!) i eliminare determin: ct de rapid i pentru ce durat
va aciona medicamentul la nivelul organului int. Se poate admite c fiecare medicament are farmacocinetica lui
deoarece depinde de dispunerea specific a acelui medicament n organism i nu de reaciile lui chimice. In cadrul
farmacocineticii au loc procese de natur fizico-chimic cum sunt transferul medicamentelor prin membrane, legarea de
proteinele plasmatice i/sau tisulare i fenomene de natur biochimic: metabolizarea (biotransformarea)
medicamentelor.
Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modaliti:
1. Difuziune - se face direct prin masa lipidic
2. Filtrare - se face prin porii apoi
3. Transport activ
4. Pinocitoz

4
 1. Difuziunea este procesul cel mai frecvent, realizat direct prin membrane; este un proces pasiv, datorat
unor diferene de concentraie (de la concentraii mai mari la concentraii mai mici). Cu ct diferena de
concentraie este mai mare, cu att viteza de traversare este mai mare. Rezistena opus de membran este cu
att mai mic cu ct medicamentul este mai liposolubil. Dac un medicament este hidrosolubil, nu traverseaz
membranele. Cu ct coeficientul de partiie lipide/ap este mai mare, cu att medicamentul traverseaz mai repede
membrana celular. Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern, disociaz
parial. Fracia nedisociat este nepolar i traverseaz membranele (dac substana este liposolubil).
Fracia disociat nu poate traversa membranele deoarece este polar, ionii nefiind liposolubili i avnd dimensiuni prea
mari pentru a trece prin canalele membranare. Medicamentele polare nu sunt liposolubile i nu pot traversa
membrana. Calculul cantittii de substant neionizat si ionizat se face utiliznd formule deduse din Ecuaia
Henderson-Hasselbach care exprim conceptul de pKa = constanta de disociere (ionizare). La un pka scazut corespunde
fie un acid puternic fie o baza slab. Dac pH-ul este mai mare dect pKa,raportul este subunitar, deci cantitatea
nedisociat este mai mare dect cantitatea disociat i astfel medicamentul se absoarbe mai uor. Dac pH-ul este mai
mic dect pKa, raportul este supraunitar, deci cantitatea nedisociat este mai mic dect cantitatea disociat i astfel
medicamentul se absoarbe mai greu.
n diverse compartimente ale organismului exist pH-uri diferite astfel, se realizeaz o direcionare a
medicamentelor dintr-un compartiment n altul, n form disociat sau nu.
De exemplu, un medicament acid nu disociaz n mediul gastric; apoi, trece uor nsnge unde disociaz i astfel nu
poate reveni n stomac. Prin direcionarea medicamentelor se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente.
n diversele compartimente ale organismului exist pH-uri diferite, astfel nct se realizeaz o direcionare a
medicamentelor dintr-un compartiment n altul, n form disociat sau nu. De exemplu, un medicament acid
nu disociaz n mediul gastric; apoi, trece uor n snge unde disociaz i astfel nu poate reveni n stomac. Prin
direcionarea medicamentelor, se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente.
2. Filtrarea presupune traversarea membranelor prin porii apoi. Intervine n cazul medicamentelor polare,
hidrosolubile i depinde de dimensiunile porilor membranei. Majoritatea membranelor au porii mici, astfel nct permit
trecerea numai a medicamentelor cu molecul foarte mic. Totui, membranele celulelor endoteliului capilar au pori de
dimensiuni mari prin care pot trece molecule cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari.
3. Transportul activ se realizeaz prin transportori specifici. Medicamentul se leag stereospecific de
transportor, la polul extracelular al membranei; apoi complexul transportor-medicament traverseaz membrana,
la polul intracelular complexul se desface, medicamentul ptrunde n celul, iar transportorul se rentoarce
la polul extracelular. Transportul activ presupune consum de energie; aceasta este furnizat de moleculelede ATP.
Transportul activ se realizeaz mpotriva unui gradient de concentraie (de laconcentraii mici la concentraii mari).
Exist situaii cnd se poate realiza n sensul gradientului de concentraie, procesul numindu-se difuziune facilitat.
Difuziunea facilitatpresupune i ea transportori i consum de energie; n cazul ei, viteza traversrii este mai mare dect
n difuziunea pe baza gradientului de concentraie.
4. Pinocitoza. Membrana realizeaz o vezicul ce nglobeaz medicamentele, apoi vezicula se internalizeaz, iar
n interiorul celulei se desface i elibereaz medicamentele. Procesul de pinocitoz este foarte rar n cazul
medicamentelor.
Fenomenul de traversare a membranelor st la baza tuturor proceselor farmacocinetice.

5
 ABSORBIA
Medicamentele administrate pe diferite ci, se absorb i ajung n circulaia sanguin sau limfatic (absorbia fiind
un caz particular al trecerii prin membrane). n continuare ele se distribuie ctre esuturile unde acioneaz, spre
organele de epurare mai ales ficat i rinichi i eventulal ctre esuturile de depozitare. Ultimul act, epurarea, cuprinde n
proporii diferite, procese de biotransformare chimic i procese de excreie.
n cazul absorbiei exist cteva situaii particulare (1) cnd absorbia medicamentelor nu este dorit (n cazul
administrrii lor pentru efecte locale sau protectoare); (2) cnd se urmrete fie mpiedicarea supradozrii, fie
combaterea toxicitii; (3)cnd absorbia este scurtcircuitat (n urma administrrii inj i.v sau i.m)
Absorbia este un proces fizic, este etapa iniial n procesele farmacocinetice. O multitudine de factori pot
influena absorbia medicamentelor:
1. Disponibilitatea farmaceutic (adic disponibilul de molecule active pentru procesul de absorbie). Este
important forma de prezentare a medicamentului, care include att substana activ, ct i forma farmaceutic. Astfel,
disponibilitatea este diferit pentru preparatele comerciale. Cantitatea de substan activ absorbit este, inegal
pentru cantiti egale de substan cuprins n unitatea de doz. Astfel, soluiile moleculare se absorb > dect pulberile >
capsulele operculate > comprimatele > drajeele > formele cu eliberare retard. Aceiai doz poate realiza concentraii
diferite la locul de aciune datorit diponibilitii farmaceutice i variaiilor individuale. Disponibilitatea farmaceutic
este influenat i de dimensiunile particulelor. Absorbia medicamentelor puin solubile poate fi crescut prin
reducerea dimensiunilor particulelor-utilizarea aa numitelor forme micronizate - care conin particule foarte fine, de 2,5
m. Un factor important este reprezentat i de calitatea substanelor auxiliare.
2. Proprietile fizico-chimice ale medicamentelor. Absorbia medicamentelor este condiionat de
liposolubilitate (coeficient de partiie lipide-ap mare), de gradul redus de ionizare, de pka (constanta de ionizare) -
diferena pka-pH local trebuie s fie egal sau apropiat de 1, de polimorfismul medicamentelor. Au fost descrise 3 forme:
o form instabil (de obicei cea mai solubil dar inutilizabil farmaceutic), o form intermediar (form metastabil)
care este bine solubil, de stabilitate mijlocie, avantajoas ca disponibilitate i o form stabil mai puin solubil.
Pstrarea timp mai ndelungat a medicamentelor preparate sub form intermediar, duce uneori la transformarea lor n
form stabil cu scderea considerabil a disponibilitii.
3. Cantitatea i concentraia medicamentului la locul de absorbie (doza administrat)
4. Timpul de expunere
5. Proprietile mediului de absorbie. Acesta depinde de tipul de epiteliu, suprafaa (aria) de absorbie.
Absorbia este favorizat de o suprafa mare de absorbie (este cazul vilozitilor intestinale sau a alveolelor
pulmonare). Coninutul mediului de absorbie care este influenat de pH, substane i secreii endogene, prezena sau
absena alimentelor, de substane chimice sau medicamentoase i de microorganisme. Fluxul sanguin. Cnd este foarte
rapid (la administrarea im sau sc) este un factor limitant al absorbiei. Modificrile patologice (inflamaii, eroziuni, staz
sanguin) pot favoriza sau micora absorbia.
Suprafeele de absorbie i cile de administrare ale medicamentelor
Succesul terapeutic este condiionat n mare msur de alegerea judicioas a locului i modului de ptrundere a
medicamentelor n organism. Principalele ci de administrare a medicamentelor sunt reprezentate de: calea oral, cile
parenterale i cile locale. Alegerea cii de adminstrare este condiionat de urmtorii factori:
Gradul urgenei. Cnd este necesar o intervenie urgent se alege calea cea mai rapid-intravenoas. n schimb,
pentru efectele tardive ale medicamentelor se administreaz oral sau subcutanat.
Starea bolnavului. La bolnavii far cunotin, cu reflexul de deglutiie abolit sau cu plgi ale gurii nu este
posibil administrarea oral-se utilizeaz alte ci.
Natura medicamentului. Medicamentele cu structur proteic (de ex. insulina) se administreaz injectabil (sc.
sau iv.). Nu se administreaz oral pentru c sunt distruse de enzimele digestive.

6
 Solubilitatea substanei medicamentoase. Substanele greu solubile (ex. ftalilsulfatiazolul) se administreaz pe
cale oral pentru aciunea local, intestinal (nu se abosrb i rmn n intestin unde realizeaz o concentraie crescut).
Existena formelor farmaceutice.
Calea oral (per os)
Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor adminstrate oral. O multitudine de factori pot influena
aborbia medicamentelor administrate pe cale intern. Unii in de biodisponibilitatea tractului gastrointestinal alii de
medicament (substana medicamentoas i/sau forma farmaceutic).
Motilitatea gastrointestinal. ntrzierea golirii stomacului face ca medicamentele s ajung mai trziu n
intestin i astfel este ntrziat absorbia la acest nivel. Tranzitul intestinal rapid scade absorbia, fenomen semnificativ
clinic mai ales pentru substanele greu absorbabile sau cu o biodiponibilitate farmaceutic variat - ex. guanetidina sau
digoxina.
Prezena alimentelor. Alimentele micoreaz uneori absorbia medicamentelor, intervenid fie prin ncetinirea
micrii ctre intestin, fie prin interferarea contactului cu mucoasa, fie prin formarea de complexe greu absorbabile.
Aciditatea gastric. Unele medicamente sunt inactivate de acidul clorhidric din stomac (ex. benzilpenicilina) sau
de enzimele digestive (ex. insulina sau heparina).
Flora intestinal. Unele medicamente sunt inactivate parial sau total de ctre flora intestinal sau de enzimele
din mucoasa intestinal (ex. izoprenalina).
Mrimea particulelor medicamentului i forma lor cristalin. Absorbia medicamentelor puin solubile poate fi
crescut considerabil prin reducerea dimensiunilor particulelor - aa numitele pulberi micronizate (cu particule foarte
fine, de 2-5 m).
Forma farmaceutic. n general medicamentele n soluie apoas au o disponibilitate superioar celor n
suspensie. Formele solide cel mai frecvent ntlnite - capsulele, comprimatele trebuie astfel preparate nct s se
dezintegreze repede i s pun substana activ n contact cu sucurile digestive, n care se dizolv. Dizolvarea
medicamentelor administrate oral n forme retard este inegal, exist riscul absorbiei rapide a unei cantiti prea mari
de substan activ, cu consecine toxice sau exist posibilitatea unei absorbii slabe, cu ineficacitate terapeutic.
Anumite medicamente sunt inactivate de aciditatea gastric sau produc o iritaie puternic a mucoasei gastrice. n acest
caz se pot administra medicamente sub form de comprimate sau capsule enterosolubile (care sunt acoperite cu un
nveli relativ insolubil la un pH micdin stomac-i care se dizolv la un pH mai ridicat, din intestin).
Absorbia medicamentelor administrate oral poate avea loc la nivelul stomacului sau intestinului.
Absorbia la nivelul stomacului. Este redus din cauza pH-ului acid i a suprafeei mici. Se poate face prin
transport pasiv (pentru substanele liposolubile) sau prin transport activ (pentru aminoacizi, hexoze). Este variat i
anume: (a) electroliii slabi i ndeosebi acizii slabi (ex. aspirina cu un pka = 3) se absorb bine, pe cnd bazele slabe (ex.
chinina) se absorb puin; (b) electroliii foarte slabi care se gsesc aproape n totalitate neionizai (ex. cafeina) se absorb
diferit n funcie de gradul liposolubilitii formei lor neionizate; (c) nu se absorb electroliii puternici (ex. sulfatul de Mg)
deoarece sunt foarte disociai. Absorbia la nivelul mucoasei gastrice poate fi influenat de o serie de factori adiionali
cum sunt administrarea de antiacide (care neutralizeaz sau chiar alcalinizeaz mediul gastric), modific rata de
absorbie a unor medicamente astfel, reduce absorbia medicamentelor acide i o crete pe cea a medicamentelor
bazice; absorbia depinde i de solubilitatea medicamentelor n soluia de HCl; depinde de modificarea motilitii
stomacului prin medicamente i substane chimice, stri patologice i alimente. Astfel, prezena alimentelor poate
influena absorbia medicamentelor prin ncetinirea micrii ctre intestin, reducerea contactului intim cu mucoase,
formarea de complexe (substan medicamentoas-constituent alimentar) greu solubile; prelungete timpul de realizare
a concentraiei de vrf plasmatice i de cele mai multe ori, nu altereaz biodisponibilitatea global.
Absorbia la nivelul intestinului (principal loc de absorbie) este favorizat de (a) suprafaa mare a vilozitilor,
(b) vascularizaia bogat (este un factor limitant al absorbiei intestinale prin meninerea gradientului de concentraie),
(c) pH-ul relativ apropiat de neutralitate, (d) existena unor sisteme solubilizante i a unor sisteme transportoare

7
specifice, (e) modificri metabolice (n peretele intestinului), (f) existena unor modificri patologice sau congenitale
(leziuni inflamatorii, leziuni erozive, lipsa unor secreii prin prezena unor fistule biliare, obstrucii mecanice pe cile
biliare),
Absorbia la nivelul intestinului se poate face prin: transport pasiv la nivelul ileonului (pentru substanele liposolubile-
vitaminele A, D, E, K, ionii de K, Cl, Ca) sau prin transport activ, la nivelul duodenului (pentru vitamina B1, aminoacizi,
glucide, ionii de Na, Ca). Absorbia la nivelul intestinului are loc n cazul majoritii medicamentelor care sunt acizi cu pka
> 3 sau baze cu pka < 7,8. Se absorb totui i unele baze cu un pka > de 8 (derivaii de guanidin, amine secundare i
teriare). Se absorb n proporie mic substanele complet ionizate (majoritatea compuilor cuaternari de amoniu) i
substanele neutre i cele insolubile n grsimi.
Avantajele administrrii orale. Calea oral este o cale de administrare simpl, economic, comod, uor de
acceptat de bolnavi care permite autoadministrarea (nu cere personal specializat i nici instrumentar). Este calea cea
mai puin periculoas (n caz de supradozaj). Excesul de medicament poate fi ndeprtat prin provocare de vrsturi sau
prin spltur gastric.
Dezavantajele cii orale. Aceast cale nu poate fi utilizat n cazul bolnavilor comatoi, la sugari, la cei cu leziuni
ale cavitii bucale. De asemenea nu poate fi utilizat pentru medicamentele cu gust neplcut, instabile la pH-ul gastric
(penicilina), sau care sunt distruse de sucurile digestive (insulina). Viteza i gradul de absorbie a medicamentelor sunt
neregulate. Eficiena unor medicamente este sczut din cauza transformrilor chimice suferite n ficat (efectul primului
pasaj hepatic).
Calea bucal sau sublingual
Administrarea sublingual se recomand n cazurile care este necesar obinerea unui rspuns rapid, mai ales
dac medicamentul este instabil la pH-ul gastric sau este metabolizat rapid n ficat. Absorbia pe aceast cale este rapid
(pentru c mucoasa este subire i bogat vascularizat), relaiv bun i din vestibulul bucal (exist forme care se
administreaz n anul dintre gingii i mucoasa obrazului). Absorbia depinde de liposolubilitatea medicamentelor (se
absorb bine medicamentele liposolubile care traverseaz cu uurin membranele celulare)
Pe cale bucal sau sublingual se administreaz medicamente sub form de comprimate sau soluii care se desfac i
elibereaz local substana activ. Se administreaz numai medicamente liposolubile care traverseaz cu uurin
membranele.
Avantajele administrrii medicamentelor pe cale bucal sau sublingual. Aceste ci asigur un efect rapid. Se
evit efectul primului pasaj hepatic (medicamentele trec direct n circulaia general).
Dezavantaje. ntrebuinarea prelungit a unor comprimate poate produce iritaii i ulceraii ale mucoasei
sublinguale.
Calea rectal
Reprezint o cale frecvent i eficace de administrare a medicamentelor datorit suprafeei mari i a circulaiei
abundente de la acest nivel. Absorbia prin mucoasa rectal este inconstant: poate fi foarte bun, de ex. pentru
aminofilin i paracetamol sau parial i neregulat, de ex. pentru antibiotice.
Se recomand pentru obinerea unor efecte sistemice (cnd nu poate fi utilizat calea oral-la copii mici cu vrsturi, la
bolnavii cu tulburri de deglutiie sau leziuni ale cavitii bucale sau locale (ex. medicamentele antiinflamatorii utilizate
n colita ulceroas).
Avantaje cii rectale. Evit degradarea medicamentelor prin enzimele digestive, realizeaz concentraie crescut
la contactul cu mucoasa, ceea ce favorizeaz absorbia, permite administrarea medicamentelor cu gust sau miros
neplcut sau a celor care produc iritaie gastric ex. Antiinflamatoarele.
Dezavantaje. Evit doar parial efectul primului pasaj hepatic, absorbia este nesigur din cauza condiiilor
locale, poate produce iritaii locale.
Cile parenterale

8
 Cile parenterale (injectabile) evit tractul digestiv (para=alturi, enteron=intestin) pot fi: far proces de
absorbie (iv, ia, intracardiac) sau cu proces de absorbie (i.m, s.c, i.d, subarahnoidian, intraperitoneal-i.p)
Avantaje. Reprezint o alternativ, atunci cnd nu poate fi utilizat calea oral (ex. bolnavul este incontient);
permite obinerea unui efect rapid, necesar ntr-o urgen; permite eliberarea (deseori) unei cantiti precise de
medicament; evit bariera hepatic precum i aciunea sucurilor digestive i a florei intestinale.
Dezavantaje. Necesit utilizarea soluiilor sterile i a unor tehnici aseptice, necesit de multe ori personal
calificat; absorbia mai rapid poate duce la o cretere a efectelor nedorite; se poate produce o iritaie local la locul
injectrii, injeciile sunt de regul neplcute pentru bolnavi. De asemenea exist imposibilitatea retragerii excesului de
medicament din organism n caz de supradozare. Medicamentele injectate s.c sau i.m difuzeaz local n esutul
conjunctiv, apoi trec n snge, moleculele relativ mici (Mr < 3 000) fiind preluate direct de capilare, cele mai voluminoase
(Mr >20 000) trecnd la nceput n limfatice.
Viteza de absorbie depinde, n primul rnd de fluxul sanguin, care este relativ bogat n muchi. n general, absorbia din
muchi pentru substanele aflate n suspensie apoas se face n decurs de 15-30 minute (mai puin pentru calea sc); mai
lent pentru soluiile uleioase.
Avantajele administrrii i.m. Inj im este (n general) mai puin dureroas (inervaia senzitiv a muchiului este
mai redus) excepie: inj sol concentrate de penicilin. Aciunea este rapid i poate fi utilizat la un bolnav agitat.
Permite administrarea preparatelor retard sau de depozit, cu aciune lent i prelungit (sunt soluii uleioase sau
suspensii microcristaline n ap, care inj n muchi, formeaz depozite locale, din care substana activ se dizolv treptat
n lichidul extracelular, de unde este preluat de snge).
Dezavantaje. Nu se pot inj sol alcaline (necrozante), de asemenea se pot produce accidente: infecioase (cu
anaerobi, favorizate de substanele vasoconstrictoare), embolii (ptrundere accidental n ven), locale (abcese,
flegmoane, induraii, lezarea unor nervi)
Administrarea s.c
Se pot inj sol apoase izotone i neutre n cantitate de 1-2 ml; excepional se pot administra cantiti mai mari de
lichide fiziologice pentru refacerea lichidului extracelular pierdut. Se mai pot administra suspensii (ex. insulina).
Absorbia implic difuziunea n esutul conjunctiv i apoi traversarea endoteliului vaselor sanguine i limfatice. Absorbia
depinde de 2 factori: solubilitatea medicamentelor i vascularizaie (n caz de oc circulaia periferic este foarte
diminuat i inj sc este ineficace). Absorbia este mai lent dect n cazul inj im din cauza vascularizaiei reduse.
Absorbia poate fi ntrziat prin adugarea la soluia inj de substane vasoconstrictoare (cazul anestezicelor locale) sau
prin utilizarea suspensiilor coloidale (amestec de insulin-protamin-zinc).
Dezavantaje. Inj sunt relativ dureroase (inervaia senzitiv este bogat), nu se pot inj sol iritante (hipotone,
hipertone, prea acide sau prea alcaline) deoarece sunt dureroase i pot provoca necroz local sau abcese sterile.
Calea i.v. const n introducerea medicamentului direct n sistemul vascular. Este evitat absorbia pentru c
medicamentul ajunge direct dintr-o dat la captul acestui proces, adic n circulaia sanguin. Doza administrat poate
fi controlat exact.
Avantaje. Efectul apare imediat, util n caz de urgen i este controlabil: se poate opri inj imediat, cnd apar
fenomene neplcute. Exist posibilitatea aportului prelungit prin perfuzie lent continu (menine o concentraie
sanguin eficace timp mai ndelungat i permite introducerea de cantiti mari de lichid) i posibilitatea inj substanelor
potenial necrozante sau dureroase pe cale sc sau im (ex. unele anticanceroase).
Dezavantaje. Cale i.v este o cale de administrare relativ riscant, deoarece medicamentul vine n contact direct
cu inima i centrii nervoi, care sunt stimulai sau deprimai cu o rapiditate proporional cu viteza injectrii i cantitatea
administrat. Exist posibilitatea producerii reaciilor anafilactice (uneori de mare gravitate) i a reaciilor febrile (n
cazul prezenei accidentale a pirogenilor bacterieni n soluiile inj) a transmiterii virusurilor (hepatit, sida)
Alte accidente posibile: embolii, reacii hemolitice, creterea TA i precipitarea insuficienei cardiace n cazul unor
cantiti excesive de lichid, flebit local sau durere i infiltraie a esutului perivenos (dac se inj perivascular).

9
 Calea intraarterial este rar utilizat pentru tratamentul arteritei (vasodilatatoare n artera femural),
diagnosticul radiologic (substane radioopace n aort i carotid), chimioterapie regional n cancer (la nivelul
extremitilor sau a ficatului purttor de tumor canceroas) sau a metaboliilor protectori fa de aceasta (de ex.
pentru mduva hematopoietic).
Avantaje. Permite realizarea unei concentraii eficiente de medicament n focarul patologic.
Dezavantaje. Exist riscul introducerii substanei direct n snge, rsic de tromboz, spasm arterial i de ischemia
acut a esuturilor irigate de artera respectiv.
Injeciile n seroase
Se utilizeaz destul de rar. De ex. inj intraperitoneal, poate servi, ocazional, pentru introducerea de substane citotoxice
sau de radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale i ascit. Este necesar o grij deosebit, deoarece inj este foarte
dureroas (se face anestezie local). Exist de asemenea riscul de infecii i aderene.
Injeciile intrarahidiene sau intratecale constau n introducerea soluiei medicamentoase, printre vertebre (L2-
L5) n spaiul subarahnoidian. Este utilizat pentru anestezie local (rahianestezie) sau uneori pentru administrarea de
glucocorticoizi.
Injectarea intraventricular este un procedeu de excepie care poate fi utilizat uneori pentru administrarea de
citotoxice n cazul tumorilor cerebrale sau de antivirotice n encefalitele virotice acute.
Injectarea intracardiac este o cale de excepie, pentru cazurile disperate (stop cardiac-adrenalina), dar este
nlocuit cu metode moderne de reanimare.
Calea pulmonar
Absorbia la nivelul epiteliului alveolar are unele particulariti, acesta fiind adaptat pentru realizarea n condiii
optime a schimburilor gazoase ntre aerul alveolar i sngele din capilarele pulmonare. Factorii care favorizeaz aceste
schimburi sunt suprafaa mare a alveolelor pulmonare (aprox 100 m2), dimensiunile reduse ale celulelor epiteliale (3-4
), reeaua capilar bogat a peretelui alveolar. Prin epiteliul alveolar se absorb substane gazoase i volatile, dar i
unele substane dizolvate n ap i administrate sub form de aerosoli. Pentru aerosoli, absorbia alveolar este posibil
cnd particulele au sub 10 diametru. Numai acestea pot ajunge la nivelul alveolelor. Particulele mai mari se opresc de
obicei la nivelul bronhiilor. Prin alveole se pot absorbi i pulberi foarte fine.
Absorbia substanelor la nivelul epiteliului alveolar este inflenat de solubilitatea lor, de gradul de
difuzibilitate, de presiunea parial n amestecul alveolar. Calea pulmonar este utilizat pentru administrarea
substanelor anestezice generale (gazoase sau volatice) dar i pentru unele medicamente cu aciune local-aerosoli - cu
bronhodilatatoare beta-adrenergice, anestezice locale, antibiotice.
Avantaje. Efectul se produce rapid (similar inj i.v) exist bronhoselectivitate (pentru cele cu efect local) cu
diminuarea riscului reaciilor adverse sistemice (dac administrarea se face corect). Se evit bariera hepatic (primul
pasaj hepatic).
Dezavantaje. Se poate produce iritaia epiteliului alveolar i declanarea unor reflexe de inhibiie a respiraiei cu
punct de plecare din aceast zon. Exist riscul de absorbie i producere a efectelor sistemice pentru medicamentele cu
efect local (ex. anestezicele locale utilizate pentru bronhoscopie).
Calea cutanat
Administrarea cutanat a medicamentelor este utilizat ndeosebi pentru obinerea unui efect local (de ex.
administrarea corticoizilor, AB n tratamentul local al dermatozelor). Uneori poate fi utilizat pentru tratamentul de fond
al unei afeciuni cronice (nitroglicerina n angina pectoral, cremele cu estrogeni sau progesteron). Absorbia prin piele
este redus din cauza stratului cornos, se face prin foliculii piloi i glandele sebacee anexe.
Avantaje. Se evit efectul primul pasaj hepatic. In cazul tratamentul de fond al unor afeciuni cronice pielea
servete de rezervor.

10
 Dezavantaje. Se poate produce creterea absorbiei (prin aplicarea cronic a unguentelor i macerarea
straturilor superficiale) i producerea unor reacii adverse sistemice cu caracter toxic. Aplicarea unor medicamente pe
piele (de ex. AB) poate fi sensibilizant.
Calea nazal
Aplicarea medicamentelor la nivelul mucoasei nazale se face mai ales pentru obinerea unui efect local. Se pot utiliza
anestezice locale, antiseptice, hemostatice locale. Ele se pot aplica sub form de instilaii, badijonaj, aerosoli (cu
particule > 10 ). Rareori se urmrete obinerea unor efecte sistemice (resorbia se face uor pentru c mucoasa nazal
este bogat vascularizat) de ex. n cazul aplicrii de preparate de retrohipofiz n diabetul insipid.
Calea ocular
Mucoasa ocular permite absorbia rapid a substanelor administrate n sacul conjunctival. De obicei la acest
nivel se administreaz numai medicamente cu aciune local asupra conjunctivei sau globului ocular, pentru tratamentul
sau diagnosticul afeciunilor oculare (anestezice locale pentru examinare sau intervenii chirurgicale, antimicrobiene,
antiinflamatoare, atropin, pilocarpin - medicamente care scad hipertensiunii intraoculare). Soluiile hipotone pot
favoriza apariia de ulceraii corneene. De aceea este necesar ca soluiile folosite s fie pe ct posibil izotonice cu
secreia lacrimal (1,4%). n ceea ce privete reacia soluiilor, pH-ul optim este 8.
Mucoasa vezicii urinare i mucoasa vaginal au epiteliul multistratificat i mucus protector datorit crora
absorbia este redus n stare normal. Cnd mucoasele sunt congestionate absorbia este favorizat. Se administreaz
numai medicamente cu aciune local.
Absorbia este caracterizat printrun parametru farmacocinetic, biodisponibilitatea.
Biodisponibilitatea este un parametru farmacocinetic care msoar proporia (fracia) de medicament
disponibil pentru distribuie la organul int, deci disponibil pentru aciune. Poate fi definit drept cantitatea de
medicament dintr-o form farmaceutic, care se elibereaz i ajunge la organul int precum i viteza cu care are loc
acest fenomen.
Estimarea cantitativ a biodisponibilitii se poate face practic prin calcularea procentului de medicament (Bd%)
care intr n circulaia sistemic sau fracia (F) de medicament absorbit, folosind urmtoarele formule:
Bd% = D x 100
D este cantitatea de medicament care se introduce n organism printr-o cale oarecare de administrare
Pentru aprecierea biodisponibilitii relative dup administrare oral se poate folosi i relaia:
Bd% = ASC x 100
unde ASC = aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp i reprezint cantitatea total de
medicament care ptrunde n snge
ASCo = ASC dup administrare oral
ASCiv = ASC dup administrare iv.

Biodisponibilitatea unui medicament variaz n funcie de calea de administrare: este de 100 % (F = 1) n cazul
injectrii iv. pentru c toat doza intr n circulaia sistemic i mai redus pentru alte ci (F < 1), ndeosebi pentru cea
oral.

11
 Biodisponibilitatea redus a unui medicament administrat oral se explic prin absorbia incomplet, prin
distribuia n alte esuturi (pereii intestinali, ficat) naintea ptrunderii n circulaia sistemic i prin inactivarea
medicamentului la prima trecere prin ficat (the first pass metabolism).
Principalii factori care pot influena biodisponibilitatea medicamentelor administrate oral, sunt: absorbia
medicamentului i efectul primului pasaj.
Atunci cnd un medicament se administreaz pe o cale care presupune o disponibilitate limitat, calculele care
implic doza sau viteza de administrare trebuie s in cont de corecia corespunztoare, introducnd n formula
respectiv fracia disponibil (F).

TRANSPORTUL I DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR

De la locul administrrii medicamentele trec de cele mai multe ori n snge, care mijlocete transportul lor n tot
organismul. Transportul se face n cazul gazelor i a substanele volatile prin solvirea lor n plasm. Ele se elibereaz n
plasm pe msur ce presiunea lor parial scade. Celelalte medicamente se leag, n parte de proteinele plasmatice,
unele se leag de albumina seric, altele de globuline.
Forma legat este inactiv, ea constituind un rezervor din care medicamentul se elibereaz treptat pe msura
consumrii moleculelor libere. Medicamentul legat nu poate prsi spaiul vascular; de asemenea el nu poate fi
metabolizat sau eliminat. Legtura cu proteinele limiteaz trecerea medicamentelor n esuturi. Forma liber este activ,
fiind disponibil pentru a interaciona cu receptorii.
n clinic este foarte util cunoaterea concentraiei medicamentului liber, mai ales n cazul medicamentelor
care se fixeaz n proporie mare de proteinele plasmatice.
n general, ns, tehnicile disponibile n laboratorul clinic permit dozarea mai ales a concentraiei plasmatice totale a
unui medicament (legat plus nelegat).
Gradul fixrii medicamentelor de proteinele plasmatice este foarte diferit. Unele substane cum este
fenilbutazona sau diazepamul circul legate de proteine n proporie de 99 % i respectiv 98%. Altele, cum sunt
carbenicilina sau cefalotina se leag n proporie de 50-65%. Fenobarbitalul se leag de proteinele plasmatice n
proporie de 1% iar strofantina G n proporie de 2%.
Transportorul major pentru medicamentele acide sunt albuminele serice, n timp ce medicamentele bazice se leag de
alte fraciuni proteice plasmatice: de albumin, de lipoproteine (mai puin cunoscut) i de alfa1 glicoproteine acide.
Exist i proteine care leag relativ specific unele medicamente. De exemplu, transcortina leag corticosteroizii
plasmatici. Legarea de proteinele plasmatice poate fi foarte labil i eliberarea substanelor se face uor, alteori legtura
este mai stabil i desfacerea ei se realizeaz mai greu.
Numrul locurilor de legare la suprafaa proteinelor fiind limitat este posibil saturarea acestora chiar la doze
terapeutice. n asemenea situaie, un nou aport de medicament va rmne sub form liber ceea ce va duce la
intoxicaie. Proporia legrii medicamentelor de proteinele plasmatice poate fi diminuat n strile de hipoproteinemie
(mai ales n afeciunile hepatice) ca i n unele tulburri metabolice (uremie).
Unele medicamente se dizlocuiesc reciproc de pe proteinele plasmatice de care sunt legate. Astfel, fenilbutazona
dizlocuiete warfarina (anticoagulant oral) ceea ce poate duce la hemoragii. Exist i fenomene inverse. Tetraciclina
crete legarea de proteinele plasmatice a prometazinei i clorpromazinei (neuroleptice).
Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice poate avea i alte consecine, de exemplu, poate favoriza
solubilizarea, poate diminua viteza eliminrii sau inctivrii. Unele substane pot deveni antigene, prin legarea de
proteine, producnd apariia de alergii medicamentoase.
Distribuia medicamentelor n organism nu se face n toate cazurile n mod uniform, medicamentele ajunse n
snge se distribuie n organism n funcie de proprietile lor fizico-chimice i de diferii factori fiziologici.
Cteva, rmn n mare parte, n sistemul vascular, altele se distribuie n compartimentul extracelular. Altele trec i n
celule, distribuindu-se n toate cele 3 compartimente intravascular, extracelular i intracelular.

12
 Distribuia se conformeaz n general acelorai principii ca i absorbia i este n funcie de gradul de ionizare,
pka, liposolubilitate, de coeficientul de partiie lipide-ap al substanei active i de factori fiziologici i locali.
Moleculele liposolubile trec repede n esuturi i traverseaz prin difuziune membranele celulelor endoteliale datorit
suprafeei mari a endoteliului capilar. Moleculele hidrosolubile trec datorit existenei spaiilor dintre celulele
endoteliale, existenei porilor apoi de dimensiuni relativ mari i datorit presiunii hidrostatice a sngelui.
Macromoleculele ptrund foarte limitat i lent n esuturi fiind probabil transportate prin pinocitoz.
Din punct de vedere al distribuiei, organismul uman poate fi compartimentat. Compartimentarea este dat de diferite
bariere ale organismului i de proprietile diferitelor molecule de atrece mai uor sau mai greu prin diferite esuturi.
Principalele bariere ale organismului sunt: bariera hematoencefalic, bariera hemato-ocular, bariera placentar,
bariera hemato-aeric la care se adaug bariera digestiv i ntr-o oarecare msur bariera endoteliu vascular.
Toate aceste bariere au rolul lor fiziologic dar nici una nu este impermeabil pentru toate medicamntele.
Permeabilitatea barierei hematoencefalice i a celei dintre snge i lichidul cefalorahidian poate fi crescut n bolile
inflamatorii ale creierului i n meningite, ceea ce asigur nivele terapeutice locale pentru unele antibiotice administrate
sistemic. Traversarea placentei se conformeaz regulilor generale ale trecerii prin membran. Placenta la termen, care
este subiat i cu pori mari, are o permeabilitate crescut i de asemenea sisteme transportoare care uureaz trecerea
medicamentelor de la mam la ft.
Ali factori importani pentru distribuie sunt perfuzia tisular i masa tisular. Medicamentele care la nceput se
acumuleaz ntr-un anumit esut datorit transportului preferenial prin cantitatea mare de snge, se poate redistribui
ulterior ctre esuturi mai srac vascularizate, pe msura recirculrii sngelui, pn la realizarea unui echilibru stabil al
concentraiei n snge i esuturi. Acest fenomen poate interveni n terminarea aciunii unor medicamente, de ex.
barbituricele intravenoase.
Distribuia medicamentelor se poate face n toate esuturile. Organele bogat vascularizate permit o distribuie
important. Tesuturile pot fi mprite n 4 grupe astfel: esuturi bogat vascularizate: inima, ficat, rinichi, creier, glande
endocrine care primesc 70% din doza administrat; esuturi moderat vascularizate: muchi, piele care preiau 15% din
doza administrat; esutul adipos unde vascularizaia este variabil n acest caz liposolubilitatea substanei este un
factor mai important dect vascularizaia i n esuturi slab vascularizate: os, maduva osoas, dinti, tendoane, ligamente
care primesc 5% din doza administrat.
Tipuri de distribuie: distribuie uniform (alcoolul); distribuie neuniform (selectiv): iodul are afinitate pentru
glanda tiroid, anestezicele locale pentru esuturile bogate n lipide, calciul i fosforul se distribuie n oase, tetraciclina se
distribuie n dini. Exist i distribuire urmat de redistribuire (ex. tiobarbiturice - anestezicul general, dup transportul
ctre creier, se depoziteaz n esutul adipos (de aceea persoanele obeze i revin mai greu din anestezie).
Distribuia n organism se apreciaz prin volumul de distribuie (Vd) care exprim raportul dintre cantitatea
total de medicament din organism i concentraia plasmatic la momentul dat. unde D este doza de
medicament administrat pe cale i.v exprimat n mg, iar Co reprezint concentraia plasmatic iniial (exprimat n
mg/ml). Cunoaterea Vd are importan clinic pentru aprecierea cantitii de medicament din organism, pe baza
nivelurilor plasmatice determinate. Cnd valoarea volumului de distribuie (la un adult de 70 kg) este de circa 3 litri,
distribuia s-a fcut n lichidul vascular. Valori n jurul a 14 litri arat distribuirea extracelular, iar valori de aprox 42 litri
arat c distribuia s-a fcut n ntreaga ap din organism. Semnificaia Vd este relativ deoarece presupune o distribuie
uniform, respectiv presupune concentraii egale n toate compartimentele, ceea ce, de multe ori nu corespunde
realitii pentru c intervin i ali factori ca legarea de proteinele plasmatice, valoarea pka a medicamentelor, dizolvarea
n grsimi i depozitarea n anumite esuturi.
Epurarea medicamentelor din organism se face prin biotransformare i prin excreie.
BIOTRANSFORMAREA (METABOLISMUL) MEDICAMENTELOR

13
 Aceast etap a cineticii medicamentelor constituie unul din obiectivele importante ale cercetrii
farmacodinamice pentru c transformrile suferite de medicamente n organism condiioneaz uneori n mare msur
aciunea farmacodinamic. Este etapa n care organismul intervine asupra medicamentului. Au loc modificri n
structura chimic care favorizeaz eliminarea medicamentului din organism.
Majoritatea medicamentelor sufer n organism una sau mai multe transformri chimice care au drept rezultat formarea
de metabolii. O dat ajuns n organism medicamentul are urmtoarele posibiliti de evoluie: (1) s fie metabolizat
complet; (2) parial s fie metabolizat i parial s fie eliminat nemetabolizat; (3) s acioneze i s fie eliminat complet
nemetabolizat.
Metabolizarea medicamentelor se realizeaz de obicei la nivelul ficatului i foarte rar n alt loc (creier, plmni, rinichi,
tub digestiv). In urma metabolizrii sub aciunea enzimelor microzomiale sau nemicrozomiale, rezult compui polari
care se elimin mai uor prin urin.
Procesele de biotransformare se desfoar dup un anumit model n una sau 2 faze succesive.
Faza I medicamentele liposolubile sufer procese de oxidare, reducere sau hidroliz, transformndu-se n
compui mai polari, mai hidrosolubili. Oxidarea este considerata reacia metabolic cea mai important. Ea poate fi
oxidare microzomial, reacie foarte important, catalizat de enzimele microzomiale hepatice sau din alte organe; ea
necesit sistemul: citocrom P450 (CYP450); NADPH; O2. Izoformele frecvent implicate n metabolizarea medicamentelor
sunt: CYP 3A4/5, CYP 2D6, CYP 2C8/9, CYP1A1/2, CYP 2C19, CYP2E1.
Reacii de faza I sunt i reaciile de oxidare care nu implic sistemul P-450, oxidarea nemicrozomial. Unele
medicamente pot fi oxidate sub aciunea unor enzime prezente n citozolul sau microzomii celulelor: alcool
dehidrogenaza care oxideaz alcoolul etilic la acetaldehid i acetat, aldehid dehidrogenaza, monoaminooxidaza (MAO)
implicat n oxidarea catecolaminelor, histaminei.
Faza II produii rezultai din prima faz sunt conjugai i transformai n compui inactivi. n aceast faz au loc
reacii de glucuronoconjugare, glicinocojugare, acetilconjugare, sulfoconjugare, metilare, etc. Unele medicamente se pot
conjuga direct, naintea primei faze.
Reaciile biochimice implicate n metabolismul medicamentelor pot duce la inactivarea acestora (n majoritatea
cazurilor) sau dimpotriv la activarea lor (n cazul aa numitelor promedicamente sau prodroguri).
Unele medicamente sunt metabolizate foarte repede i n cantitate mare n aa fel nct, administrate oral sunt
inactivate n mare parte la prima trecere prin ficat. Sunt ineficace pe aceast cale (ex. nitroglicerina n doze mici,
lidocaina).
Factorii care influeneaz metabolismul medicamentelor
Factori intrinseci care in de organism
1. Vrsta. Una dintre cele mai durabile axiome din farmacologie este afirmaia potrivit creia vrstele extreme (nou-
nscutul i respectiv vrstnicii) sunt cele mai sensibile la aciunea medicamentelor.
Nou-nscuii sunt incapabili s efectueze o serie de reacii chimice din cauza absenei unor enzime (de ex. nu pot
conjuga cloramfenicolul, de unde riscul de intoxicaie - sindromul cenuiu). La persoanele n vrst metabolizarea este
modificat fa de adult i tnr att prin reducerea activitii enzimelor hepatice, a masei ficatului ct i a perfuziei sale
sanguine.
2. Sexul - diferene de metabolizare dependente de sex au fost semnalate pentru Propranolol, hormonii estrogeni,
benzodiazepine, salicilai.
3. Constituia genetic. Influeneaz de asemenea biotransformarea medicamentelor. De ex. acetilarea izoniazidei este
sub control genetic: exist persoane care acetileaz lent izoniazida (aa numiii acetilatori leni la care riscul acumulrii
medicamentului este crescut) i persoane care acetileaz rapid (la care medicamentul devine rapid ineficace).
4. Starea de nutriie. Inaniia poate influena glicocoloconjugarea medicamentelor prin depleia depozitelor de glicocol.

14
5. Strile patologice. La omul sntos activitatea enzimelor metabolizatoare ale medicamentelor tinde s rmn
constant. n schimb, bolile hepatice scad capacitatea de metabolizare a medicamentelor, iar bolile renale mpiedic
excreia medicamentelor.
6. Ritmul circadian i alte bioritmuri cu periodicitate mai lung.
Factori extrinseci, care in de medicament
1. Proprietile chimice ale medicamentelor, ca de ex. greutatea molecular i sarcina ionic.
2. Calea de administrare. De ex. calea oral poate duce la o metabolizare hepatic crescut a medicamentelor (efectul
primului pasaj hepatic).
3. Doza. Dozele toxice pot produce depleia enzimelor necesare necesare pentru reaciile de detoxifiere.
4. Aciunea inhibitoare sau acceleratoare execrcitat de un medicament asupra biotransformrii suferite de un alt
medicament administrat simultan.
Inhibiia metabolismului medicamentelor.
Unele medicamente inhib prin competiie, metabolizarea altor medicamente, prelungindu-le efectele i crescndu-le
toxicitatea. Cel mai frecvent sunt interesate enzimele microzomiale hepatice (mai ales cele oxidative). Inhibiia se
datorete, de obicei, competiiei dintre diferite medicamente pentru locurile de legare de enzim. Sunt mai susceptibile
enzimele de tipul citocromului P450 care pot interaciona cu multe substane i au locuri de legare aproape saturate la
dozele terapeutice. Astfel: fenilbutazona prelungete n acest mod aciunea anticoagulant a derivailor cumarinici;
cloramfenicolul inhib metabolismul tolbutamidei i astfel i crete aciunea hipoglicemic; iproniazida inhib
metabolismul noradrenalinei prin inhibiia MAO, ceea ce explic efectul su antidepresiv, stimulant asupra SNC.
Stimularea metabolismului medicamentelor (inducia enzimatic)
Acest proces are drept consecin modificarea metabolizrii unor medicamente, substane strine organismului
sau compui endogeni. Efectul inductor este dependent, de cele mai multe ori, de doz. El persist pn la dispariia
substanei provocatoare din organism, dup care procesul de metabolizare revine la valorile normale.
Aciunea inductoare enzimatic este operant ndeosebi asupra citocromului P450 i const n creterea sintezei
acestuia prin favorizarea transcripiei i a translaiei.
Inducia enzimatic poate fi produs de substane care stimuleaz enzimele metabolizatoare ale medicamentelor.
Numeroase medicamente (barbiturice, tranchilizante, analgezice) acioneaz ca inductori enzimatici. Astfel,
fenobarbitalul este un inductor enzimatic activ, care crete activitatea enzimelor oxidative, a glucuroniltransferazei i a
unor enzime nemicrozomiale (ALA-sintetaza, aldehiddehidrogenaza). [Inducia ncepe dup 2-3 zile de la administrare, e
maxim dup o sptmn sau mai mult i se menine timp de cteva zile dup oprirea tratamentului]. Inducia sintezei
glucuroniltransferazei i a unor proteine importante pentru transportul hepatic al bilirubinei explic eficacitatea
fenobarbitalului n tratamentul hiperbilirubinemiei, a icterului nuclear la nou-nscui (diminu concentraia bilirubinei
serice) i eficacitatea n icterul hemolitic. n porfirie [nume generic pentru unele boli ereditare cauzate de o anomalie a
metabolismului porfirinelor], derivatele lor (uroporfirinele) sunt eliminate prin urin; Clinic se manifest prin diverse-
leziuni cutanate (eriteme, bule) deosebit de sensibile la razele soarelui], barbituricele pot declana crize grave, datorit
inducerii ALA-sintetazei, cu formarea de porfirine n exces.
Ali inductori enzimatici, produc hidroxilarea unor compui endogeni (testosteron, estradiol, progesteron i
hidrocortizon) consecutiv stimulrii enzimelor oxidative.
Consecinele induciei enzimatice sunt scderea concentraie plasmatice a medicamentului, scderea activitii
medicamentului (dac metabolitul este inactiv), creterea activitii medicamentului dac metaboliii sunt activi i
scderea efectului terapeutic al medicamentului.
Consecintele clinice ale induciei i inhibiiei enzimatice
Pentru ca inducia i inhibiia enzimatic s se manifeste clinic trebuie ca agentul inductor sau inhibitor s fie utilizat de o
manier cronic; medicamentul inductor sau inhibitor s fie metabolizat ntro proporie nsemnat; medicamentul cu

15
concentraia crescut prin inhibiie enzimatic s aib o marj terapeutic ngust (concentraia activ este apropiat de
cea toxic).
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM
Spre deosebire de administrarea medicamentelor care se poate face att pe ci naturale ct i pe ci artificiale,
eliminarea medicamentelor se face numai pe ci naturale, fiziologice, de care dispune organismul pentru nlturarea
substanelor rezultate din procesele metabolice i devenite inutile sau nocive.
Calea de eliminare depinde n primul rnd de proprietile fizice ale medicamentelor. n general, substanele
hidrosolubile se elimin preponderent (90%) prin rinichi, cele insolubile, administrate pe cale oral, se elimin la nivelul
tubului digestiv (biliar i intestinal), iar cele gazoase i volatile se elimin prin plmni. n cantiti mai mici, dar nu lipsite
de importan, anumite substane sau toxice se elimin prin saliv, lapte i piele.
Un medicament se poate elimina simultan pe mai multe ci, dar frecvent exist o cale de eliminare electiv pentru
fiecare substan.
n ceea ce privete forma sub care medicamentele se elimin din organism, este evident c aceasta depinde de
transformrile suferite de medicamente. Unele medicamente se elimin netransformate, fiind active farmacodinamic la
nivelul cii de eliminare (de ex. unele antibiotice care se elimin ca atare pe cale renal). Cnd dozele administrate sunt
mai mari sau n cazul substanelor cu anumite structuri i proprieti fizico-chimice, eliminarea sub form
netransformat poate produce efecte toxice la nivelul locului de eliminare. Multe substane se elimin sub form
transformat, ca metabolii. Acetia pot fi activi farmacodinamic, dar pot avea i efecte toxice (de ex. forma acetilat a
sulfamidelor, la nivelul tubilor renali). Adesea metaboliii sunt indifereni pentru calea de eliminare.
Viteza eliminrii medicamentelor din organism depinde de mai muli factori:
1.Proprietile fizico-chimice ale medicamentelor. Medicamentele volatile se elimin mai rapid dect cele solide.
2. Cile de administrare. Cu ct absorbia este mai rapid, cu att eliminarea se face mai rapid (adm iv a unui
medicament va duce la o excreie mai rapid dect administrarea per os).
3. Fixarea de proteinele plasmatice (cu ct legarea este mai puternic cu att eliminarea este mai lent). Ex. digitoxina se
menine n organism mai multe zile.
4. Calea de eliminare. Viteza eliminrii unui medicament este n ordine descrescatoare, urmtoarea: calea
pulmonar>calea urinar>calea digestiv>calea cutanat.
5. Nivelul funcional al cii de eliminare. Dac rinichiul este lezat eliminarea se face mai lent Acest aspect trebuie
cunoscut, pentru c administrnd doze obinuite, se pot obine concentraii sanguine mai mari dect la persoanele cu
funcie renal normal ((uneori, n aceste condiii pot apare intoxicaii).
n cazul administrrii concomitente a dou sau mai multe medicamnte este necesar cunoaterea unei eventuale
interaciuni privind eliminarea lor.
Cunoaterea acestor factori are o deosebit importan pentru practica medical. Ei pot contribui la fixarea unor
indicaii terapeutice juste ale medicamntelor, la evitarea efectelor secundare, la ealonarea judicioas a ritmului
administrrii i alegerea dozelor celor mai potrivite. De asemenea pot da indicaii utile pentru asocierile
medicamentelor.
Eliminarea medicamentelor pe cale renal
Este cea mai important i implic n proporii diferite, 3 procese (identice cu cele prin care se elimin substanele
endogene): filtrarea glomerular, secreia tubular activ, reabsorbia tubular pasiv.
n primele dou procese, medicamentul este transferat din snge n lumenul tubular, n timp ce ultimul proces
implic transferul n sens invers. Filtrarea glomerular este un proces pasiv, care depinde de gradientul de concentraie
i are ca obiect numai medicamentul liber, nelegat de proteine. Majoritatea medicamentelor, avnd greutate
molecular mic (sub 20 000) traverseaz membranele capilarelor glomerulare. Trecerea lor n urina primar este n
funcie de cantitatea de plasm filtrat i de proporia legrii lor de proteinele plasmatice. Deoarece viteza filtrrii

16
glomerulare (125 ml plasm/minut) reprezint mai puin de 20% din fluxul plasmatic renal total (= 650-700 ml/min)
nseamn c prin acest mecanism se epureaz (la fiecare trecere prin rinichi) numai o mic fraciune a acestui flux.
Secreia tubular activ se desfoar la nivelul tubului proximal. Constituie cel mai rapid mecanism de eliminare a
medicamentleor. Este un proces activ, care implic 2 sisteme transportoare (carrier) independente i relativ
neselective, unul pentru anioni (acizi carboxilici) i altul pentru cationi (baze organice). Acest proces poate deveni
saturat, deoarece exist un numr limitat de grupri transportoare. Prin acest proces se pot elimina de ex. penicilinele,
diureticele tiazidice, morfina, etc.
Volumul de plasm epurat n unitatea de timp prin secreie tubular variaz cu concentraia medicamentului n
plasm (cnd concentraia plasmatic a medicamentului este foarte sczut, viteza de epurare a medicamentului prin
secreie tubular este maxim).
Prin secreie tubular se pot elimina att medicamentele libere ct i cele legate de proteine (se desprind de acestea n
tubi). Astfel, penicilina, legat n proporie de 80% de proteinele plasmatice, este ndeprtat aproape complet prin
secreie tubular.
Exist posibilitatea competiiei ntre medicamente pentru acelai transportor, cu scderea eliminrii unuia din
medicamente (de ex. probenecidul ntrzie excreia penicilinei, prelungindu-i aciunea n acest mod).
Reabsorbia tubular const n trecerea medicamentelor (filtrate glomerular sau secretate tubular) din urina primar,
prin epiteliul tubular, spre interstiiu i sngele venos al nefronilor. Reabsorbia poate fi activ sau pasiv. Este
influenat de proprietile fizico-chimice ale medicametelor (care determin gradul de ionizare), de viteza fluxului
urinar i de pH-ul urinii (prin modificarea sa se poate mri eliminarea unei substane n caz de intoxicaie. Astfel
alcalinizarea urinii prin bicarbonat de sodiu crete disocierea i eliminarea acizilor slabi (aspirin, fenobarbital), iar
acidifierea prin clorur de amoniu crete ionizarea i eliminarea bazelor slabe (amfetamina, imipramina).
Majoritatea medicametelor se reabsorb prin difuziune pasiv, viteza procesului depinde de concentraia
plasmatic a medicamentului. Se resorb uor medicamentele liposolubile sau care au o fracie important neionizat la
pH-ul urinii i ionizat la pH-ul plasmatic. n schimb, substanele ionizate i moleculele polare rmn n urin i se
elimin.
Ca indicator al eliminrii renale a medicamentelor se utilizeaz clearance-ul renal care este definit ca volumul de
plasm (n ml) din care este eliminat un medicament de ctre rinichi, ntr-un minut. Se poate calcula dup formula Clrenal
= Clp + Fex unde Fex este fracia de medicament excretat renal nebiotransformat.
Clearance-ul ne permite s calculm doza necesar meninerii constante a unei anumite cantiti de medicament n
organism. Se administreaz exact aceiasi cantitate care se elimin din organism ntre 2 administrri.
Clearance-ul renal poate avea valori mici la nou-nscui, btrni sau la cei cu funcie renal afectat (la care exist riscul
acumulrii medicametelor chiar la doze mici). n cazul modificrii funciei renale, pentru compensarea acesteia este
necesar schimbarea schemei de dozare a medicamentelor. Pentru a obine o msur aproximativ a funciei renale se
determin clearance-ul creatininei (valori de 120-130 ml/min). Dac clearance-ul creatininei este de 50% din valoarea
normal, nseamn c eliminarea renal a medicamentelor va fi de 50% i atunci rata administrrii medicamentului
trebuie redus corespunztor. ntotdeauna, la instituirea unui tratament medicamentos este foarte important s se
evalueze starea funcional renal.
n mod secundar medicamentele se pot elimina pe cale digestiv, respiratorie, cutanat sau prin secreiile glandelor
exocrine.
Eliminarea medicamentelor pe cale digestiv
Pe aceast cale se elimin toate substanele insolubile, administrate oral care nu se absorb din tubul digestiv (ex.
crbunele, uleiul de parafin, srurile de bismut) i medicamentele solubile administrate oral dar neabsorbabile (de ex.
sulfatul de magneziu, srurile de bismut, etc.)

17
O serie de medicamente (hormoni steroizi, antibioticele, digitoxina) i metabolii se pot escreta prin bil, fiind
transferate din plasm n bil prin mecanisme transportoare active. Eliminarea biliar poate avea consecine favorabile,
de ex. eliminarea biliar a antibioticelor n infeciile biliare.
Unele medicamente i mai ales metaboliii glucuronoconjugai, excretai prin bil, se elimin apoi n intestin de unde pot
fi reabsorbii, urmnd astfel ciclul entero-hepatic de ex. morfina, cloramfenicolul. n acest fel se prelungete durata de
aciune, dar n acelai timp i toxicitatea.
Eliminarea medicamentelor pe cale pulmonar
Predomin pentru substanele volatile sau gazoase. Se face printr-un proces de difuziune. Eliminarea depinde de viteza
de circulaie,ventilaia pulmonar, presiunea parial n snge.
Eliminarea medicamentelor prin saliv
Se face prin difuziune. Numeroase medicamente (litiu, diazepam, fenotoin, salicilai) pot fi excretate prin saliv unde
realizeaz concentraii similare cu cele plasmatice. Ele pot fi dozate n saliv, atunci cnd recoltarea sngelui este dificil.
Excreia medicamentelor prin lapte
Se face tot prin difuziune. Poate avea asupra sugarului consecine toxice sau alergice. Urmtoarele medicamente pot
avea consecine toxice asupra sugarului: aspirina, anticoagulantele cumarinice, diazepamul, penicilina, cefalosporinele,
eritromicina, etc.
Eliminarea medicamentelor pe cale cutanat.
Se poate face prin transpiraie (compui halogenai, metale grele) sau prin celulele cornoase i fanere (griseofulvina).
Poate fi important terapeutic (n micozele cutanate) sau toxicologic (arsenul persist n pr mult timp dup moartea
prin intoxicaie). Dac eliminarea cutanat este masiv pot apare dermatite de eliminare (de ex. n intoxicaia cronic cu
bromuri).
Ali parametrii farmacocinetici
Concentraia plasmatic
Concentratia plasmatic (Cp) a medicamentului este un parametru primar de baz al farmacocineticii care variaz n
timp.

Evolutia Cp in functie de calea de administrare

Timpul de njumtire (t1/2)
Este intervalul de timp dup care concentraia sa plasmatic se reduce la jumtate, dup ce s-a realizat echilibrul de
distribuie n organism. Reprezint cel mai utilizat parametru farmacocinetic, dar nu este un paramentru primar
deoarece depinde att de Vd ct i de procesul de epurare. Se poate calcula cu ajutorul formulei T 1/2= 0.693xVd/Cl,
unde Vd=volumul de distibuie al medicamentului. t 1/2 este direct proporional cu Vd i invers proporional cu clearance-
ul plasmatic. Se consider c, atunci cnd medicamentul a rmas n proportie de 1/16, el s-a eliminat complet din
organism. Dac t 1/2 este cunoscut, se poate calcula modul de mprire a dozelor i intervalul de timp la care trebuie
administrate pentru a se atinge nivelul terapeutic. Cu ajutorul acestui parametru se poate stabili timpul n care, n
condiiile administrrii repetate, se realizeaz o concentraie constant n platou (steady state) prin acumularea
treptat a medicamentului. Aceast concentraie se realizeaz dup o perioad de aproximativ 4 -5 ori mai mare dect t
, dac nu se administreaz doza de ncrcare. De ex. n cazul digoxinei care are un t 1/2 de aprox 36 ore, la persoane cu
funcia renal normal, concentraia plasmatic constant se obine dup aproximativ o sptmn. n cazul modificrii
dozei de medicamet (riscant dac se face nainte de concentraia constant n platou) reatingerea platoului se

18
realizeaz tot dup un interval de timp de 4 x t 1/2. De asemenea, dac se modific t 1/2, n condiiile modificrii strii de
boal, se va atinge un nou steady state dup 4 x noul t 1/2. T 1/2 fiind o variabil secundar poate fi influenat de
modificrile n volumul de distribuie i clearance. De aceea, modificarea corespunztoare a terapiei ntr-o stare
particular de boal se poate face numai innd cont de ambii termeni (Vd i Cl).

Surse
Rang, Dale, Ritter, Flower: Rang and Dales pharmacology; 7th edition, Churchill Livingstone, 2011
Goodman&Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics; Mc Graw Hill, 2012
KD Tripathi: Esentials of Medical Pharmacology, 7th edition, Jaypee, 2013
Lippincotts Illustrated Reviews: Pharmacology, 5th edition, 2013

19