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Desvelan cmo metastatiza el cncer refractario al

radioyodo

JosA.Plaza Miercoles,25deNoviembrede200901:00

UnequipocoordinadoporPilarSantisteban,delInstitutodeInvestigacionesBiolgicasAlbertoSols,hadescubiertoelmecanismomolecularque
causalasmetstasisrefractariasalyodoradiactivoencncerdetiroides.SepublicaenCancerResearch.

El mecanismo que provoca las metstasis refractarias al tratamiento con radioyodo en cncer de tiroides ya no es

un desconocido. Esta terapia se ha aplicado durante dcadas y supone la curacin de un alto porcentaje de

casos, pero para quienes desarrollan metstasis no existen tratamientos alternativos. Ahora, un equipo del

Instituto de Investigaciones Biolgicas (IIB) Alberto Sols ha revelado los mecanisos moleculares subyacentes a

este proceso.

Pilar Santisteban, del IIB, es la coordinadora del trabajo que se publica en Cancer Research. Garcilaso Riesco

Eizaguirre, del Servicio de Endocrinologa del Hospital La Paz, en Madrid, y Antonio de la Vieja Escolar, del IIB,

tambin han participado en el estudio.

Los investigadores han trabajado con el oncogn BRAF: "En estudios previos ya haban demostrado que

predispone a un peor pronstico porque se asocia a estas metstasis refractarias al radioyodo", ha explicado

Riesco.

El grupo de Santisteban fue pionero en demostrar que BRAF es un potente represor de la accin de NIS, protena

encargada de la captacin del yodo.

Pero, en ese momento, no se pudo determinar qu mecanismo utilizaba el oncogn para inhibir NIS. La solucin

ya se conoce: "El gen BRAF induce la secrecin de TGF beta al medio extracelular y, mediante un bucle autocrino

y paracrino, estimula su propio receptor y las protenas que median la sealizacin del receptor, las SMAD".

Es a travs de esa va como se reprime NIS: "Bloquendola a distintos niveles con inhibidores que ya estn en

fases clnicas de desarrollo hemos logrado reinducir la captacin del yodo".

Aunque ya se contaba con antecedentes del estudio, Santisteban explica que algunos hallazgos han sorprendido

al grupo: "Esperbamos que este mecanismo estuviera relacionado con la va por la que BRAF acta

normalmente, la de las MAP cinasas. Pero descubrimos que no depende de estas protenas, sino del citado bucle

vinculado con el TGF beta".

Adems, descubrieron que el efecto de BRAF no slo se produce sobre la recaptacin del yodo, sino tambin

vinculado a la induccin de las metstasis en cncer tiroideo.

Anticuerpo neutralizante

Concretamente, segn precisa Riesco, "observamos que el TGF beta promueve la migracin y la transicin

celular epitelio-mesenquimal". Inhibiendo la va de TGF beta/Smad en distintos niveles, "gracias a anticuerpos

neutralizantes que impiden la unin ligando-receptor", con un inhibidor de cinasa espec co del receptor y un
inhibidor de las Smads, se ha podido recuperar la expresin de NIS y la captacin de yodo.

Migracin e invasin

Riesco apunta que, "curiosamente, a pesar de que el nico sustrato reconocido de BRAF es MEK, este

mecanismo de represin de NIS mediado por BRAF es independiente de MEK". Sin embargo, TGF beta coopera

con MEK para promover la transicin epitelio-mesenquimal y la migracin e invasin celular mediada por BRAF.

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En otras palabras, potencia la capacidad invasiva de la clula. De esta forma, al inhibir la va TGF beta "se logra un
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doble efecto: aumentar la captacin de radioyodo y frenar la progresin tumoral de la metstasis". Tras

determinar este punto, se comprob que los resultados de la investigacin podran extrapolarse a humanos: "La

TGF beta est hiperactiva en cncer de tiroides; la situacin no slo se produce en estudios in vitro celulares".

De hecho, esta hiperactividad se asocia con tumores ms agresivos. En las muestras sobre las que se ha

trabajado, la TGF beta y sus receptores estn sobreexpresados: "La fosforilacin de la SMAD est implicada en la

actividad de la va, lo que se demuestra en los cnceres de tiroides ms agresivos. Hay una clara correlacin

negativa: a ms TGF beta, menos NIS".

Santisteban adelanta que el siguiente paso ser probar inhibidores del TGF beta en modelo animal de ratn con

cncer agresivo de tiroides. Si se cumplen las expectativas, tambin se conseguir frenar la progresin tumoral y

mejorar la captacin del yodo en mamferos. En resumen, la va protagonista del estudio se convierte en una

nueva diana teraputica en el abordaje del cncer de tiroides.

(Cancer Res 2009; 69: (21).

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