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Mariano All
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, IFIBYNE, UBA
Epigentica: ms all
de los genomas
E
l cido desoxirribonucleico, ms conocido Pero para poder hablar de epigenoma debemos ha-
como ADN, ha sido el centro de atencin de blar primero de genoma, genes y ADN y, para ello, los
la biologa molecular por ms de cincuenta invito a un viaje en el tiempo. Situmonos en el castillo
aos. Conocida vulgarmente como la mo- de Npoles, un hermoso baluarte medieval fundado por
lcula portadora de la herencia, el ADN ha Carlo I de Anjou en 1270 y destruido completamente
atravesado todas las barreras culturales y en la actuali- durante la guerra entre Remi de Anjou y Alfonso V. El
dad la mayora de las personas tiene una idea formada castillo contaba con una enorme biblioteca principesca
sobre su importancia. Sin embargo, durante la ltima y polglota formada por manuscritos caligrafiados en
dcada los investigadores han presenciado el auge de letra gtica y adornada con numerosos minios. A me-
una nueva era en cuanto a la informacin heredable, diados del siglo XV, Ruperto de Nola, el cocinero mayor
que promete ser tan importante desde el punto de vista del rey Fernando I de Npoles, hijo de Alfonso V de
cientfico como la era gentica en s misma: la era del Aragn, escriba un libro titulado Llibre de Coch o Libro de
epigenoma. guisados, manjares y potajes, el cual contaba con una infini-
De qu se trata?
La revolucin producida por la secuenciacin del genoma humano a principios de la dcada del 90 situaba
a la informacin genmica como la protagonista de la biologa de fines de milenio. La exploracin de
un nuevo mundo haba comenzado. Detrs de este dinmico episodio un nuevo campo comenzaba a
ganar terreno con pasos de gigante. Pronto la informacin gentica tuvo que ceder espacio y compartir
protagonismo con un nuevo tipo de informacin hereditaria: la epigentica. En este artculo ofreceremos
los detalles de cada uno de estos universos de informacin junto a algunos de los ms fascinantes
descubrimientos cientficos realizados en esta novedosa disciplina.
Biblioteca/
ncleo celular
(informacin
almacenada)
Cocina/
citoplasma y RER
(informacin
utilizada)
Flujo de la
informacin
Figura 1. Flujo de la informacin gentica. Un plano del castillo medieval nos muestra el flujo de la informacin culinaria de la poca. Almacenadas en la biblioteca,
las recetas son transcriptas y llevadas hasta la cocina donde son usadas para crear deliciosos platos (izquierda). Anlogamente, en la clula, la informacin gentica es
almacenada en el ncleo celular y transcripta al ARN para luego ser transportada al citoplasma donde ser utilizada para formar protenas (derecha).
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ARTCULO
un plato distinto. Con los genes pasa lo mismo, cada gen do de responder estas preguntas y, como generalmente
contiene la informacin para que se sintetice al menos suele ocurrir, la controversia tambin estuvo a la orden
un tipo de protena. del da. Algunos cientficos sostenan que revivir un
Las recetas se almacenan en libros, los cuales a su vez animal extinto era completamente imposible. Otros, en
conforman tomos. En la clula pasa algo parecido, y cada cambio, alimentaban la idea casi apocalptica de traerlos
tomo podra equivaler a un cromosoma. Los humanos de nuevo a la vida diciendo que, si bien la tecnologa
contamos con 46 cromosomas (la mitad proveniente de de ese momento no lo permita, seguramente en unos
la madre y la mitad, del padre). Todos los tomos junto aos dejara de ser ciencia ficcin. Conseguiran obtener
a todas las recetas que forman parte de la biblioteca son la informacin gentica de diversas especies extintas y
la analoga de nuestro genoma, que est compuesto por por medio de la ingeniera gentica hacer el milagro de
tres mil millones de letras qumicas, que codifican alre- darles vida nuevamente. Al fin y al cabo, la informacin
dedor de treinta mil genes. gentica pareca ser toda la informacin necesaria para
semejante empresa.
Casi diez aos ms tarde, en noviembre de 2008,
fueron publicados los resultados de la secuenciacin
La informacin gentica del genoma del mamut en la prestigiosa revista Nature.
en el ojo de la tormenta Cientficos de la universidad estatal de Pensilvania en
los Estados Unidos de Amrica lograron secuenciar una
En 1985 se propuso oficialmente secuenciar el geno- buena parte del genoma del mamut, que se extingui
ma humano. Secuenciar quiere decir conocer la secuencia de la faz de la tierra hace aproximadamente diez mil o
de letras que lo forman. Una tarea ms que titnica, veinte mil aos, utilizando pelos de un ejemplar juvenil
por lo menos en aquel entonces, ya que significaba se- encontrado en la tundra siberiana. De esta manera, la
cuenciar tres mil millones de letras qumicas cuando controversia se reaviv.
la tecnologa de la poca permita secuenciar, tan solo,
cientos por da. A principios de los 90 se lanz lo que
se conocera como el Proyecto Genoma Humano (PGH) Es entonces posible revivir
en el cual participaban veinte instituciones cientficas
de distintos lugares del mundo. Dicho proyecto dur especies extintas?
aproximadamente diez aos con un costo total de alre-
dedor de 3 mil millones de dlares. Los resultados fue- Con el fervor de la noticia, el viernes 21 de noviembre
ron publicados a principios de 2000. de 2008 el diario La Nacin publicaba una nota titulada
La puerta del genoma se abri para toda la comuni- Un grupo de cientficos cree que sera posible revivir un
dad cientfica mundial. Hoy cualquier investigador, en mamut. En ella se informaba sobre la chance real de re-
cualquier parte del planeta, con la ms sencilla computa- vivir especies extintas. Si bien suena a un clsico de la
dora e internet puede acceder a toda la informacin que ciencia ficcin, se aseguraba que hacerlo con un mamut
se ha ido decodificando del genoma humano (y muchos costara apenas 10 millones de dlares y que esa mis-
otros genomas), secuencia de genes, localizacin en los ma tecnologa podra aplicarse a cualquier otra especie
cromosomas, etctera. extinguida de la que se obtenga pelo, cuernos, pezuas,
Por aquel entonces y en pleno auge de la revolucin piel o plumas, y que haya desaparecido en los ltimos
genmica sali a la venta una de las novelas de ciencia sesenta mil aos, la edad lmite de conservacin del ADN.
ficcin ms famosas de nuestro tiempo. Escrita por Mi- La estrategia consista en modificar el genoma de la c-
chael Crichton, contaba la historia de un grupo de cien- lula de un elefante en los cuatrocientos mil sitios necesa-
tficos que lograba traer a la vida a distintas especies rios para imitar el genoma del mamut. La clula podra
de dinosaurios por medio de la utilizacin de diferen- convertirse en un embrin y este podra ser gestado por
tes herramientas de ingeniera gentica. Un magnate una elefanta.
armaba un parque de diversiones para mostrar estos Pero es realmente posible revivir especies extin-
gigantes prehistricos en una isla del Caribe. Todo sala tas? Le alcanza a los cientficos con la informacin ge-
mal, los bichos se descontrolaban y la historia conti- ntica para hacerlo? La respuesta, para desencanto de
nuaba dejando un final abierto para una segunda parte. muchos, es que resulta completamente imposible re-
Los lectores de este libro, Parque Jursico, comenzaron vivir cualquier especie extinta desde el punto de vista
muy rpidamente a preguntarse si era posible (o lo se- biolgico, y aqu no hay lugar para la discusin. Aun
ra en un futuro) revivir animales extintos de manera si la informacin gentica de cualquiera de estas espe-
anloga a como lo hacan los cientficos de INGEN (la cies lograra ser recuperada en forma completa y hasta
empresa que revivi a los dinosaurios) en el libro. pudiera ser sintetizada formando cromosomas in vitro,
Muchas voces se alzaron en aquel momento tratan- esto no sera suficiente para traerlos de nuevo a la vida.
www.nanqiyou.info
Figura 2. Reviviendo al mamut. Un grupo de cientfico se adentr en la tundra siberiana en 1994. Lograron extraer un ejemplar de mamut en excelente
estado de conservacin y a partir de sus pelos pudieron secuenciar su genoma. Ahora lo quieren traer a la vida.
La informacin gentica no es todo; existe al menos ubicado ha sido copiado hace poco y las amarillas, que se
otro nivel informacin vital que se ha perdido y lo ha ha empezado a copiar pero no se ha terminado. De ma-
hecho para siempre junto con el aliento agonizante del nera similar, hay colores asociados con distintos tipos de
ltimo ejemplar con vida de cada una de estas especies: recetas: violeta para entradas fras, marrn para postres
la epigentica. y as sucesivamente. Como vemos ahora, la informacin
codificada en los libros est regulada y las banderitas son,
para el ayudante, un nuevo tipo de informacin.
La era del epigenoma En nuestras clulas ocurre un proceso similar. El ADN
puede estar en un estado abierto o accesible (conocido
Para poder ingresar al mundo del epigenoma vamos como eucromatina) para la maquinaria celular que tiene que
a tener que regresar al castillo medieval. Y como no po- leerlo, o en un estado cerrado, inaccesible (conocido
da ser de otra manera a su biblioteca. Imaginemos como heterocromatina). Pero el ADN no est suelto sino que
entonces que por disposicin del bibliotecario todos los se enrolla sobre unas molculas esferoidales (que en reali-
libros de aquella megabiblioteca han sido guardados en dad son protenas) llamadas histonas. En una clula existen
diferentes casilleros, algunos bajo llave y otros no. Por lo millones de estas histonas y cada una tiene una colita a la
tanto, a partir de esta nueva resolucin, solo parte de la cual se le pueden agregar ciertas marcas qumicas como
informacin almacenada en los libros estar disponible si fueran banderitas de colores. Por su parte, cada bande-
para el ayudante de cocina. Para hacer el trabajo del ayu- rita contiene diferente tipo de informacin. De manera
dante ms sencillo, el bibliotecario coloca diariamente anloga al ejemplo de la biblioteca, cuando una regin de
banderitas en cada casillero con un cdigo de colores ADN est ubicada en un contexto abierto o accesible, las
que indican si el casillero est abierto o cerrado. De esta colitas tendrn marcas qumicas anlogas a las banderitas
manera, los casilleros con banderitas rojas se encuen- de color azul, mientras que aquellas que estn ubicadas en
tran cerrados, mientras que aquellos que poseen ban- zonas ms cerradas portaran modificaciones equivalen-
deritas azules estn abiertos. Pero, adems, el ayudante tes a banderas rojas. Es importante dejar en claro que los
junto al bibliotecario han ampliado el cdigo de colores colores de las banderas no son reales, ni siquiera las ban-
de manera que les permita saber qu libros y recetas se deritas lo son; simplemente ellos representan la forma en
han copiado recientemente o estn siendo copiados. Por la que esquematizamos las marcas qumicas que pueden
ejemplo, las banderitas naranjas indican que el libro all ser realizadas sobre las colitas de las histonas.
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ARTCULO
En el ncleo celular existe una especie de cdigo de mostraba cmo se producan cambios epigenticos en res-
acuerdo con las banderitas que se colocan en las colitas de puesta a determinadas pautas comportamentales maternas
las histonas. La combinacin de colores y de banderitas en ratas. Dicho en otras palabras, la forma en que las ma-
colocadas contiene informacin sobre muchos procesos dres cuidaban a sus cras modificaba la actividad de algu-
celulares diferentes: si la regin es accesible o no, si en nos genes mediante cambios epigenticos inducidos por
ese lugar hay genes, si los genes estn activos o inactivos, el ambiente (en este caso, el comportamiento materno).
si esa regin ha sido daada y necesita ser reparada, entre Estos cambios favorecan que las cras, al crecer, cuidaran
muchas otras cosas. Estas marcas qumicas hechas sobre a sus propias cras de la misma manera como ellas haban
las histonas se conocen como marcas epigenticas y el con- sido cuidadas.
junto de estas marcas realizadas sobre todo el genoma Desde hace mucho tiempo se conoce que, en los ma-
lleva el nombre de epigenoma. Las marcas epigenticas son mferos, la manera como una madre cuida y atiende a
heredables, es decir que cuando una clula se divide, la su cra es fundamental para el desarrollo de las conduc-
clula hija es portadora de una marca epigentica que te- tas sociales del animal adulto. Durante el perodo de
na la clula madre. Pero, adems, son capaces de afectar lactancia las cras tienen una intensa interaccin con su
la actividad de los genes prendindolos o apagndolos, madre, fundamentalmente a travs de la conducta. En
como cuando en la biblioteca se marcan recetas para que ratas, por ejemplo, cuando una cra se escapa del nido
el ayudante las copie o para que las copie muchas veces o la madre vuelve a ponerla adentro y comienza a lamerle
para que se cierre un casillero y no pueda copiarse ms. el cuerpo (especialmente el rea anogenital) y a adop-
Un gen prendido (es decir, activo) es anlogo a una rece- tar una postura de flexin sobre ella para amamantarla.
ta que est siendo copiada. Aunque suene reduccionista, estas dos pautas compor-
Este campo de la biologa molecular es muy recien- tamentales bsicas son fundamentales para el desarrollo
te y cambi nuestra visin de la informacin heredable. posterior de la cra. El aislamiento durante el perodo
Tanto es as que en agosto de 2004 el grupo de investiga- posnatal causa en ratas una enorme carencia en el poste-
cin liderado por Micheal Meaney, del Douglas Hospital rior despliegue de la conducta materna, dficit de aten-
Research Center ubicado en Quebec, Canad, public un cin, disminucin en la capacidad de aprendizaje, las
trabajo en la revista cientfica Nature Neuroscience en el cual vuelve ms impulsivas e hiperactivas y emocionalmente
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ARTCULO
H3C O
H C H H H3C H H3C H H3C CH3
N HAT N HMT N HMT N HMT N
ACETILACIN METILACIONES
Figura 5. Modificaciones de histonas. Resaltado en naranja claro se puede ver la representacin qumica de la lisina. Hacia la izquierda se observa la modificacin
producida cuando este aminocido es acetilado y hacia la derecha cuando es metilado. En este ltimo caso puede ser mono, di o tri metilado. Las metilaciones de
histonas junto con la metilacin de citosinas en el ADN son las marcas epigenticas ms estudiadas.
En 1749, Carl Lineo describi una variante de Linaria vulgaris (una pequea planta perenne
herbcea) denominada Linaria peloria. Varios aos ms tarde esta variante de Linaria fue
estudiada por el genetista Hugo de Vries, quien lleg a la
conclusin de que la diferencia entre las dos especies
(vulgaris y peloria) estaba dada por una nica mutacin
gentica puntual. Sin embargo, hace pocos aos, con
el avance de la biologa molecular y los procesos de
secuenciacin, se logr establecer que la diferencia entre
estas dos especies no estaba dado a nivel gentico sino
epigentico. La metilacin de un solo gen fue suficiente
para generar una anomala en el desarrollo floral que llev
a que estas plantas sean consideradas especies diferentes.
Linaria peloria sigue creciendo an en nuestros das sobre
las praderas del archipilago de Estocolmo como lo haca
en tiempos de Lineo, dejndonos una enseanza ms acerca
de cunto es capaz de ocurrir en el mundo de la epigentica.
Dos especies diferentes, un mismo genoma y una nica
alteracin epigentica responsable.