Tecnologa Farmacutica para

Entrega Pulmonar y Nasal

Javier O. Morales M.
D e p a r ta m e nto d e C i e n c i a y Te c n o l o g a Fa r m a c u t i c a

Contenido
Aspectos biofarmacuticos
Tecnologas de entrega pulmonar
Formulacin de FF pulmonares
Tecnologas de entrega nasal

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Flujo del frmaco hacia circulacin
Frmaco en Forma
Farmacutica

Desintegracin y
liberacin Partculas slidas
de frmaco

Disolucin Frmaco
en
solucin

Absorcin Frmaco en
circulacin

Administracin por va pulmonar

Evita las desventajas asociadas a la ruta oral
Potencial para molculas con baja o lenta absorcin
Absorcin ocurre primordialmente a nivel alveolar
Limitantes de acceso
Tamao

Presencia de tipos celulares que impiden la liberacin

Macrfagos

4
Vas respiratorias

Zona conductora

Zona respiratoria

Fisiologa pulmonar
Zona conductora y respiratoria
Conductora: boca/nariz, trquea, bronquios, bronquiolos, y
bronquiolos terminales
Respiratoria: bronquiolos respiratorios, ductos alveolares,
sacos alveolares.

Zona conductora
Se bifurca alrededor de 17 veces
Aumento del rea superficial
No hay intercambio de gases
Funcin de transporte hacia el pulmn profundo
Funcin acondicionadora del gas (temperatura y humedad)
Eliminacin de material particulado por medio de la escalera
mucociliar

6
Zona respiratoria
Ductos alveolares 1 mm largo
Alveolos 250 um dimetro
Epitelio de 0.1 0.4 um
Capa mucosa de 70 nm

Liberacin pulmonar
Objetivo: pulmn profundo alveolos
Mayor rea superficial y menor grosor celular mayor y ms rpida absorcin

Trquea representa la mayor limitante de absorcin >90% resistencia al

transporte
En general, drogas administradas por pMDI no alcanzan ms del 20% de
entrega a nivel alveolar
El 80% restante es transportado hacia arriba y es tragado

8
Deposicin pulmonar

Hasta un 82% de Deposicin pulmonar

dosis es ingerida incrementada
9

Deposicin pulmonar
Factores determinantes
Tamao, forma y densidad de partcula
Velocidad y volumen de aire
Variaciones fisiolgicas interpacientes
Tcnica de inspiracin y espiracin

Mecanismos de deposicin
Impacto
Tamao, densidad y velocidad de partculas
Sucede en vas ms tempranas
Influencia sobre partculas mayores a 2 um
Sedimentacin
Masa de partcula
Partculas entre 0,5 y 2 um
Difusin
Partculas menores a 0,5 um

10
Deposicin pulmonar

The effect of particle size on the deposition of aerosol particles in the human respiratory tract following a slow
inhalation and a 5-second breath hold.

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Factores que influencian la

deposicin
Modo de inhalacin
Velocidad de inhalacin y dependencia con dispositivos inhalatorios

Deposicin orofarngea
Estados patolgicos
Enfermedades obstructivas
Engrosamiento e inflamacin de pared bronquial, incremento produccin de moco, incremento del
volumen para intercambio, tos
Incremento de entrega en pulmn profundo
Retencin de la respiracin
Enfermedades infecciosas
Modificacin de la funcin pulmonar
Incremento en produccin de moco, disminucin de la capacidad alveolar

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Secreciones pulmonares
Agentes antimicrobianos e inmonolgicos
Lisozima, IgA, pptido antimicrobiano LL-37

Moco y mucoprotenas (mucinas)

95% agua naturaleza tipo gel
Funcin adhesiva, eliminadora, hidratante, humidificante, y lubricante

Primer contacto de partculas entregadas en pulmn (drug delivery)

Solubilidad de excipientes y activos
Eliminacin por va escalera mucociliar
Translocacin al interior celular

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Sistemas de entrega pulmonar

Aerosol (Nebulizadores, pMDI y DPI)

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pMDI
Pressurized metered dose inhalers inhaladores de dosis medida
presurizados
Solucin o suspensin
Propelente CFC, HFA a alta presin
Lquido
Diferencias en solubilizacin
Surfactante estabilizador del sistema
Lecitina, cido oleico, sorbitan trioleato
cido oleico para HFA
Lubricantes
Portables, mltiples dosis
Contenido de agua

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Nebulizadores
Desarrollo y comercializacin de solucin/suspensin y dispositivo por
separado
Gotas son producidas por atomizacin a travs de aire comprimido o
ultrasonicacin
Normalmente su uso es por 10-20
minutos
Dosis requerida y velocidad de flujo
Mayores dosis en comparacin a DPI y
pMDI

En gran parte se usan hospital y en

pacientes pediatricos
Aceptabilidad, bajo requerimiento en su
uso

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DPIs
Dry powder inhalers inhaladores de polvo seco
Polvo en dosis adecuada debe ser aerosolizado por
corriente de aire
Activo vs. pasivo
Frmaco slo o con excipiente portador
Lactosa monohidrato
Mayor estabilidad en estado slido
No hay necesidad de propelente

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Formulacin de sistemas de liberacin

pulmonar - Sprays (pMDI)
pMDI
Solucin /suspensin es preparada en propelente no-acuoso (~90%)
Originalmente CFC pero van en retirada y hoy se utiliza HFA
Debido a diferencias fisicoqumicas se debe reformular al hacer el cambio
Surfactantes autorizados: lecitina, sorbitan trioleato (Span 85) y cido oleico
Tambin sirven como lubricantes de la vlvula
Uso de etanol como co-solvente
PVP y PEG como lubricantes
Agua es una impureza, desestabilizante, control de la humedad

Formacin de la gota rpida evaporacin y dilucin por

cizalla del propelente
Resultado partculas slidas en el rango respirable
Espaciadores aumentan la distancia hasta faringe
incrementando la fraccin respirable del polvo (menor
prdida por impacto en boca y garganta)

Dosis, compatibilidad, estabilidad

Formacin reproducible del aerosol
Viscosidad, tensin superficial, presin de vapor del lquido

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Formulacin de sistemas de liberacin
pulmonar - Sprays (pMDI)
Uso de mezclas de propelentes
Requerimientos de dosis
Caractersticas fisicoqumicas del frmaco

Entre 30% y 70% propelente en formulacin

Inocuidad del propelente (gas licuado)
Espumas sistema emulsificado
Propelente apolar
Fase acuosa
Espuma a la salida del envase

Sistemas con gas comprimido

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Envase y vlvula (pMDI)

Envase inerte a la formulacin
Aluminio (sin costuras)
Acero inoxidable (alto costo)
Acero recubierto (costuras)
Plsticos (permeables al gas)
Vidrio (baja reactividad)

Caractersticas del envase

Resistir presin de la formulacin
Compatibilidad con mtodo de fabricacin

Caractersticas de la vlvula
Determina tamao de partcula

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Llenado de pMDI
Gas licuado (condiciones)
Llenado en fro
Mezclas de acetona y hielo seco
Concentrado de frmaco o solucin/dispersin en propelente
Sellado con la vlvula

Llenado por presin

Presurizacin de envase sellado
Ingreso de gas licuado hasta presin deseada

Controles de prdida de presin

Control de descarga de vlvula

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Formulacin de sistemas de liberacin

pulmonar - Sprays (Nebulizador)
Nebulizador
Soluciones /suspensiones acuosas
Suspensiones son ms complejas de formular
Uso de etanol como co-solvente para drogas poco soluble en agua
Glicerina, propilenglicol, surfactantes, y preservantes (EDTA)
Isotonicidad y pH
Nmero de excipientes para formulacin pulmonar es limitado

Formacin de la gota por aire comprimido, ultrasonicacin, membrana

vibrante
Memb. vibrante: control sobre tamao de partcula, menor distribucin del
tamao, baja dosis residual, alta velocidad de salida

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Formulacin de sistemas de liberacin
pulmonar - DPI
Polvos son ms estables pero tienen mayores requerimientos en su
formulacin y aerosolizacin
Formulacin 1: mezclado con lactosa como carrier
Partculas de droga 1-5 um, partculas de lactosa 75-200 um
Mezclado de partculas con diferente tamao de partcula y con superficies
heterogneas
Mezcla ordenada o mezcla de interaccin fsica
Segregacin
Se evita con estrechas distribuciones de tamao de partcula
Incrementar fuerzas de adhesin

Formulacin 2 frmaco puro

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Partculas de gran tamao y

baja densidad
Pulmospheres fabricadas por spray drying alta
monodispersidad

Partcula slida = 1

Partcula porosa < 1 daer

Partculas > 5 um pueden ser administradas a
pulmn profundo
Buena eficiencia de deposicin
Menores requerimientos en la fabricacin
Mejores caractersticas farmacuticas
Mejora en el flujo
Partculas con mayor carga aumento de la dosis
Menor requerimiento del aire para aerosolizar
Dispositivos con menores exigencias
TIP tobramicina inhalable (Novartis)

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Dinmica de fluidos en DPIs
Dos procesos aerosolizacin de la droga y deposicin
Lecho de polvo esttico dilatacin fluidizacin resuspensin
del frmaco
Fluidizacin y desagregacin dependen del dispositivo y flujo
inspiratorio
Mecanismos incluyen fluidizacin capilar, fluidizacin y desagregacin laminar o
turbulenta, transferencia de momento por colisin y rotacin, desagregacin
turbulenta

Deposicin del frmaco estudios aerodinmicos de

aerosolizacin del polvo
Modelo de Weibel 23 generaciones
Flujo laminar a partir de generacin 16

25

Controles a productos inhalables

Uniformidad de dosis
Funcionamiento de la vlvula

Distribucin de tamaos de partcula

Fraccin respirable de aerosoles

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Mtodos de caracterizacin
Impactador de cascada
Deposicin de partculas
Impacto inercial
Partculas sobre 5 um
Choque en faringe (curvatura)
No pueden continuar en flujo gaseoso
Sedimentacin gravitacional
Partculas entre 0,5 y 3 um
Se depositan en regin bronquial y alveolos
Aumentado por retencin de la respiracin o
respiracin lenta
Movimiento Browniano
Partculas menores a 0,5 um
Intercepcin
Partculas elongadas
Fuerzas electrostticas

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NGI (Next generation impactor)

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Ruta pulmonar
Barrera de absorcin - muy delgada
Principal limitante
Alcanzar zona de absorcin
Desafo aerodinmico
Entrega de variados tipos de molculas
Sistemas de entrega
Nebulizadores, pMDI, y DPI
Ventajas de aerosoles presurizados
Dosificacin con baja contaminacin
Sello hermtico limita acceso de condiciones ambientales y mantiene esterilidad
Tamao de partcula controlable
Proceso limpio de administracin

29

Administracin
nasal

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Administracin por va nasal
Evita las limitaciones de la ruta gastrointestinal
Velocidad de absorcin comparable a IV
Rpido inicio de accin farmacolgica
No-invasiva, sin aguja, amigable, sin dolor
Alta irrigacin sangunea
til para efecto local y sistmico
Para efecto central (SNC), accin ms rpida
Limitaciones
Difcil interrupcin de administracin
Condicin patolgica recurrente
Concentracin

Limitacin en la dosis para administrar

Variable biodisponibilidad
tiempo

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Fisiologa nasal
Funcin olfatoria y acondicionadora del aire
Cornetes nasales incrementar el tiempo de residencia del aire para
acondicionar
10 cm2 mucosa olfatoria, 170 cm2 mucosa respiratoria
Acondicionamiento, volumen 15 mL
Altamente vascularizada

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Ambiente nasal
pH de secrecin nasal 5,5 a 6,5
Nios: 5 a 6,7
Se alcaliniza en condiciones patolgicas como rinitis o sinusitis
Presencia de lisozima en secrecin nasal
Acta como antibacteriana
Su actividad es disminuida en pH alcalino

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Rutas de absorcin nasal

Absorcin a travs del epitelio
Irrigacin venosa permite acceso directo a circulacin sistmica

Absorcin a travs de neuronas olfatorias

Ingreso directo a SNC

Absorcin hacia fluido cerebroespinal (cefalorraqudeo)

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Absorcin nasal
Primera barrera moco
Difusin a travs de matriz hasta lmite celular
Fluido en movimiento y clearance
Tiempo limitado de interaccin (20 minutos) antes de
ser tragado
Efectos gastrointestinales secundarios

Barrera celular para o transcelular

Presencia de tight junctions
Transcelular para macromolculas

Metabolismo nasal
Presencia de enzimas inactivantes

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Limitantes de la absorcin nasal

Altamente dependiente del estado
de la mucosa
Limitante de cantidad de frmaco a
entregar
Nmero de frmacos capaces de
penetrar a travs de la mucosa
nasal es limitado

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Absorcin hacia SNC:
Ruta nariz-cerebro
Frmaco en contacto con clulas olfatorias es
absorbido directamente hacia el SNC a travs
del lquido cerebroespinal
Evita paso a travs de barrera hematoenceflica
Potencialmente ms rpido que IV
Menor dosis Menores efectos secundarios
Va para la entrega de macromolculas al SNC
Lmite de tamao ~ 20 kDa

37

Formas farmacuticas de
administracin nasal
Gotas lquidas
Sprays y nebulizadores lquidos
Sprays y nebulizadores de
suspensiones
Aerosoles presurizados
Geles
Polvos
Formulaciones de liberacin
controlada

38
Goteo vs. atomizador

Merkus 2006

39

OptiNose

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Factores que afectan absorcin nasal
Concentracin del frmaco
Vehculo de administracin
Tiempo de contacto con la mucosa
Grado de ionizacin del frmaco, hidrofilicidad/hidrofobicidad
Log P
Tamao de la molcula
Tamao de partcula
pH del sitio de absorcin

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Formulacin de sistemas nasales

Considerar la concentracin y el volumen a administrar
Caractersticas de pH del sistema teraputico
Potenciadores de la absorcin
Volumen ideal: 0,25 0,3 mL por fosa nasal
Se puede utilizar hasta 1 mL

Considerar el diseo de administracin

Sitio y rea cubierta en la administracin
Tamao de partcula y deposicin
Entre 10 a 20 um
Menor a 10 um podran ser respiradas
Menor a 2 um son respiradas hacia el pulmn profundo
Aerosol > gotas
Tamao de partcula permite llegar a zonas no ciliadas menor clearance

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Formulacin de sistemas nasales
Tamao molecular
Frmacos con Mw menor a 1000 g/mol son mejor absorbidos

Slidos
Tamaos sobre 50 um parecen proveer de mejor absorcin
Limitacin en la liberacin /disolucin /entrega

Drogas lipoflicas son mejor absorbidas

Osmolaridad
Modificadores de la absorcin y entrega nasal

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Mtodos para modificar la absorcin

nasal de frmacos
Modificacin estructural de la molcula
Formacin de sal, ster, o prodroga
Modificaciones a la formulacin
Potenciadores de la absorcin
Mucoadhesivos
Cambio del estado fsico del frmaco
Solucin, dispersin, suspensin, cristalina, amorfa
Cambio en tamao de partcula
Micro o nano escala

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Potenciadores de la absorcin
Objetivo minimizar el efecto de las barreras para la absorcin de
determinados frmacos
Glicsidos, sales biliares, agentes quelantes, sales de cidos grasos,
derivados del cido fusdico, fosfolpidos, ciclodextrinas, etc
Incrementan la fluidez de membrana
Inhibicin de enzimas proteolticas
Apertura de tight junctions
Incrementan el transporte para o transcelular
Incrementan el flujo de irrigacin nasal
Disminuyen la viscosidad del moco
Iniciadores de poro de membrana

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Mucoadhesin
Objetivo aumentar el tiempo de contacto para incrementar la ventana de absorcin
Molecular model of chain interpenetration during mucoadhesion of a polymer (A) with the
mucin (B). Three stages are distinguished in the process: contact (a); interpenetration (b); and
interaction (c).

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Mucoadhesivos
Poliacrilatos Carbopol, policarbofil
Derivados celulsicos HPMC
Almidn
Dextranos
Quitosano
Polimetacrilatos
cido hialurnico
Necesidad de establecer puente mucoadhesivo profundo polmeros poco
densos
Excesiva hidratacin puede limitar mucoadhesin

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Aplicaciones de la ruta nasal

Entrega de frmacos convencionales
Frmacos con importante metabolismo presistmico por ruta oral
Progesterona, estradiol, propanolol, nitroglicerina, cido cromoglcico
Rpida absorcin con importante incremento de la biodisponibilidad

Entrega de macromolculas frmacos peptdicos o proteicos

Entrega de molculas de diagnstico
Entrega a SNC

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Entrega de biomacromolculas
Muy baja biodisponibilidad por ruta oral
pH estomacal
Enzimas intestinales
Baja absorcin
Efecto de primer paso
Insulina, calcitonina, hormonas pituitarias

Ruta nasal es muy conveniente para estos

productos
Entrega de molculas diagnstico
Rojo fenol funcin renal
Secretina desrdenes pancreticos
Pentagastrina funcin secretora de cido
gstrico

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Resumen
Factores que modifican la absorcin a travs de barreras no convencionales
Caractersticas del epitelio
Caractersticas de la ruta de administracin
Factores de la formulacin que modifican la absorcin
Liberacin pulmonar
Liberacin bucal
Liberacin nasal
Liberacin ocular
Otras rutas vaginal, rectal, piel

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Referencias
Rathbone, M.J., Hadgraft, J., Roberts, M.S., and Lane, M.E. Modified-Release
Drug Delivery Technology. Taylor and Francis, 2008.
Pulmonar
Smyth, H.D.C. and Hickey, A.J. Controlled Pulmonary Drug Delivery. Springer, 2011.
Patton, J.S. and Byron, P.R. Inhaling medicines: delivering drugs to the body through
the lungs. Nature Reviews Drug Discovery 6, 1 (2007), 6774.

Nasal
Djupesland, P.G. Nasal drug delivery devices: characteristics and performance in a
clinical perspectivea review. Drug delivery and translational research 3, 1 (2013),
4262.

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