Paniagua Estvez, Manuel Eusebio.

Gastroenterologa y hepatologa clnica/ Manuel Eusebio

Paniagua Estvez, Felipe Neri Piol Jimnez.-- La Habana:
Editorial Ciencias Mdicas, 2015.
386 p. : il., tab. (Gastroenterologa).

Enfermedades Gastrointestinales, Hepatopatas, Diagnstico

Clnico, Tcnicas y Procedimientos Diagnsticos

Piol Jimnez, Felipe Neri coaut.

WI 141

Edicin: Ing. Jos Quesada Pantoja

Diseo de cubierta y vietas: D.I. Jos Manuel Oubia Gonzlez
Diseo interior: Ing. Jos Quesada Pantoja, Tc. Yamil Hernndez Rodrguez y Lic. Mara de los ngeles Pacheco Gola
Ilustracin de cubierta: Marcos Rubn Ramos Mesa
Ilustraciones: D.I. Jos Manuel Oubia Gonzlez e Ing. Jos Quesada Pantoja
Emplane: Ing. Jos Quesada Pantoja

Manuel Eusebio Paniagua Estvez y Felipe Neri Piol Jimnez, 2015

Editorial Ciencias Mdicas, 2015

ISBN 978-959-212-951-1 Tomo VII

ISBN 978-959-212-933-7 Obra completa

Editorial Ciencias Mdicas

Centro Nacional de Informacin de Ciencias Mdicas
Calle 23, No. 654 entre D y E, El Vedado
La Habana, 10400, Cuba
Correo electrnico: ecimed@infomed.sld.cu
www.ecimed.sld.cu
 Al profesor Dr. C. Raimundo Llanio Navarro, eminencia
de las ciencias mdicas, profesor de mrito y de la gastroenterologa
cubana y universal, ejemplo de hombre de ciencia, que con su apoyo
incondicional, su superacin constante permiti enriquecer a todos sus
discpulos los conocimientos de la gastroenterologa
bajo su direccin y a su vez ponerlo al servicio de nuestro
pueblo y de toda la humanidad.

Padre de la Gastroenterologa Cubana.

 AUTORES PRINCIPALES

Dr. C. Manuel Eusebio Paniagua Estvez

Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de I Grado en Medicina Interna.
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profesor Titular y Consultante de Gastroenterologa.
Investigador Auxiliar. Presidente de la Sociedad Cubana de Gastroenterologa.
Hospital Universitario Enrique Cabrera.

Dr. C. Felipe Neri Piol Jimnez

Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado en Gastroenterologa.
Profesor Titular. Investigador Titular. Mster en Enfermedades Infecciosas.
Hospital Universitario Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.

AUTORES

Dra. C. Vivianne Anido Escobar Dra. C. Lissette Chao Gonzlez

Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra- Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista II Grado
do en Gastroenterologa. Profesora Auxiliar. Investi- en Gastroenterologa. Profesora Titular. Investigadora
gadora Auxiliar. Hospital Universitario Calixto Gar- Titular. Mster en Urgencias Mdicas. Centro de In-
ca. Centro de Ciruga de Mnimo Acceso. vestigaciones Mdico-Quirrgicas.

Dr. C. Enrique Arus Soler Dr. C. Bienvenido Gra Oramas

Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de I en Me-
dicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroen-
terologa. Profesor Titular. Investigador Titular. Aca-
dmico Titular. Hospital Universitario Calixto Garca.
Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Jess Barreto Peni
Especialista II Grado en Medicina Interna. Profe-
sor Auxiliar. Mster en Nutricin en Salud Pblica.
Hospital Universitario Clnico-Quirrgico Hermanos
Ameijeiras.
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista II Grado en
Anatoma Patolgica. Profesor Titular y Consultante.
Investigador Titular. Hospital Universitario Calixto
Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Mara Elena Gonzlez Lpez
Especialista de II Grado en Microbiologa. Profesora
Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Mster en Infectolo-
ga y Enfermedades Tropicales. Hospital Universita-
rio Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.

Dr. C. Ral Antonio Brizuela Quintanilla Dr. C. Miguel Gonzlez-Carbajal Pascual

Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista II Gra- Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
do Gastroenterologa. Profesor Titular. Investigador en Gastroenterologa. Profesor Titular. Investigador
Auxiliar. Hospital Universitario Calixto Garca. Cen- Auxiliar. Hospital Universitario Dr. Joaqun Albarrn
tro de Ciruga de Mnimo Acceso. Domnguez.
Dra. Nery Gonzlez Lazo
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Instituto de On-
cologa y Rabiologia.
Dra. Amada Belkis Palomino Besada
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Mster en Educacin Mdica Superior.
Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay.
Dr. Roberto Prez Menndez
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
COAUTORES
Dr. C. Anselmo Antonio Abdo Cuza
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Medicina Intensiva y Emergencia. Profesor Titular.
Mster en Urgencia Mdicas. Centro de Investigacio-
nes Mdico-Quirrgicas.
Dra. Gladys Abreu Surez
Especialista de II Grado en Pediatra. Profesor
Auxiliar. Mster en Atencin Integral al Nio. Hos-
pital Universitario Calixto Garca. Hospital Docente
Peditrico Centro Habana.
Dr. Carlos Zenen Acanda Glvez
Especialista de I Grado en Microbiologia. Asistente.
Mster en Infectologa y Enfermedades Tropicales.
Hospital Universitario Calixto Garca. Instituto de
Gastroenterologa.
Dr. Pedro Almirall Carbonell
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Mster
en Epidemiologa. Centro Municipal de Higiene, Epi-
demiologa y Microbiologa. Hospital Universitario
Manuel Fajardo.
Dr. Jordi Alonso Soto
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Investigador Agregado. Centro de inves-
tigaciones Mdico-Quirrgicas.
sor Auxiliar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Hermanos Ameijeiras.
Dr. C. Julin Francisco Ruiz Torrez
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Gastroenterologa. Profesor Auxiliar. Investigador
Auxiliar. Hospital Universitario Calixto Garca. Cen-
tro de Ciruga de Mnimo Acceso.
Dra. Lidunka Julia Valds Alonso
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Asistente.
Investigadora Agregada. Mster en Infectologa. Institu-
to de Medicina Tropical Pedro Kour.
Dra. Mnica lvarez Mesa
Especialista de II Grado en Dermatologa. Profesora
Auxiliar y Consultante. Mster en Enfermedades In-
fecciosas. Hospital Universitario Calixto Garca.
Dr. Jorge Luis lvarez lvarez
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Investigador Agregado. Universidad de
Ciencias Mdicas de Pinar del Ro.
Dr. Francisco de Jess Aguilar Martnez
Especialista de II Grado en Coloproctologa. Profesor
Auxiliar. Hospital Univeristario Clnico-Quirrgico
Hermanos Ameijeiras.
Dra. Gloria Astencio Rodrguez
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Mster en Biotica. Hospital Univerista-
rio Clnico-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Alejandro Areu Regateiro
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista
de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencia. Pro-
fesor Auxiliar. Mster en Urgencias Mdicas. Hospital
Univeristario Clnico-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Juan Francisco Bandera Tirado
Especialista de II Grado en Microbiologa. Profesor
Auxiliar. Investigador Agregado. Mster en Infectolo-
ga. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kour.
Dr. C. Javier Ernesto Barreras Gonzlez
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Ciruga General. Profesor Auxiliar. Investigador
Auxiliar. Hospital Universitario Calixto Garca. Cen-
tro de Ciruga de Mnimo Acceso.
Dra. Lisset Barroso Mrquez
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Ins-
tructora. Investigadora Agregada. Centro de Investi-
gaciones Mdico-Quirrgicas.
Dra. Natacha Jessika Berland de Len
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de II Grado en Imaginologa. Profesora
Auxiliar. Mster en Procedimientos Diagnsticos en
Atencin Primaria de Salud. Hospital Univeristario
Clnico-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Ibis Beltrn Prez
Especialista de I Grado en Coloproctologa. Profesora
Auxiliar. Hospital Universitario Salvador Allende.
Dr. C. Miguel Blanco Aspiaz
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Medicna Interna. Profesor Titular. Investigador Ti-
tular. Mster en Educacin Mdica. Hospital Univer-
sitario Militar Dr. Carlos J Finlay.
Dr. Julin Brown Len
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asis-
tente. Hospital Universitario Dr. Joaqun Albarrn
Domnguez.
Dr. Luis Calzadilla Bertot
Especialista I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa, Profe-
sor Instructor, Investigador Auxiliar, Mster en Infec-
tologa. Hospital Universitario General Calixto Gar-
ca. Instituto de Gastroenterologa.
Lic. Yulia Clark Feoktistova
Licenciada en Bioqumica. Investigadora Agregada.
Mster en Bioqumica. Centro Nacional de Gentica.
Dra. Dania Camejo Orozco
Especialista de I Grado en Microbiologa. Profesora
Auxiliar. Hospital Universitario Enrique Cabrera.
Dr. Carlos Castaeda Guillot
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Pro-
fesor Auxiliar y Consultante. Investigador Auxiliar.
Hospital Universitario General Calixto Garca. Insti-
tuto de Gastroenterologa.
Dra. C. Marlen Ivn Castellanos Fernndez
Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Gastroenterologa. Profesora Titular. Investiga-
dora Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto
Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Juan Carlos Cala Solozabal
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asisten-
te. Mster en Educacin Mdica. Mster en Urgen-
cias Mdicas en Atencin Primaria de Salud. Hospital
Universitario General Calixto Garca.
Dr. Mauro Cuba de la Cruz
Especialista de I Grado en Medicina General Inte-
gral. Especialista de II Grado en Nefrologa. Profesor
Auxiliar. Mster en Urgencias Mdicas. Hospital Lu-
ca Iiguez, Holgun.
Dr. C. Roberto Caete Villafranca
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Microbiologa. Profesor Titular. Investigador
Titular. Mster en Parasitologa. Centro Provincial de
Higiene, Epidemiologa y Microbiologa, Matanzas.
Dr. Ral Chvez Vega
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor
Auxiliar. Mster en Longevidad Satisfactoria. Hospi-
tal Universitario Dr. Joaqun Albarrn Domnguez.
Dr. Jorge Miguel Correa Padilla
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de II Grado en Anestesiologa. Profesor
Auxiliar. Mster en urgencias Mdicas. Centro de In-
vestigaciones Mdico-Quirrgicas.
Dra. Lilia de la Torre Navarro
Especialista de II Grado en Dermatologa. Profesora
Auxiliar. Mster en Enfermedades Infecciosas. Hos-
pital Universitario General Calixto Garca.
Dra. C. Mara de la Caridad Montalvo Villalba
Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Inmunologa. Asistente. Investigadora Titular.
Mster en Ciencias. Instituto de Medicina Tropical
Pedro Kour.
Dra. Hilev de las Mercedes Larrondo Muguercia
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Espe-
cialista de II Grado en Medicina Intensiva. Profesor
Auxiliar. Mster en Infectologa y Enfermedades Tro-
picales. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Hermanos Ameijeiras.
Dra. C. Licel de los ngeles Rodrguez Lay
Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Microbiologa. Profesora Titular. Investigadora
Titular. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kour.
Dra. Mara del Carmen Dorvigny Scull
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente.
Mster en Infectologa. Instituto de Medicina Tropical
Pedro Kour.
Dra. Mara del Pilar Escobar Capote
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Inves-
tigadora Auxiliar. Hospital Universitario General Ca-
lixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Angelina Daz Bustelo
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Coloproctologa. Profesora
Asistente. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Comandante Manuel Fajardo.
Dra. Ingrid Domnech Caete
Especialista de II Grado en Microbiologa. Profesora
Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Instituto de Medici-
na Tropical Pedro Kour.
Dra. Janet Domnguez Cordovs
Especialista de II Grado en Ciruga General. Profeso-
ra Auxiliar. Investigadora Agregada. Centro de Inves-
tigaciones Mdico-Quirrgicas.
Dra. Zaily Dorta Guridi
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Asisten-
te. Investigadora Agregada. Mster en Enfermedades
Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto
Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Gladys Escalante Collazo
Especilalista de I Grado en Microbiologa. Asistente.
Hospital Universitario Miguel Enrique.
Dr. ngel Arturo Escobedo Carbonell
Especialista de II Grado en Microbiologa. Profesor
Auxiliar. Mster en Epidemiologa. Mster en Cien-
cias de la Comunicacin. Hospital Universitario Pe-
ditrico Pedro Borrs Astorga.
Dra. Anayda Fernndez Naranjo
Especialista de II Grado en Anatoma Humana. Profe-
sora Titular. Universidad de Ciencias Mdicas de La
Habana.
Dra. Trini Fragoso Arbelo
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Auxiliar y Consultante de Pediatra. Investigadora
Titular. Mster en Enfermedades Infecciosas. Hospi-
tal Universitario Peditrico Pedro Borrs Astorga.
Dr. Eduardo Frei Morera
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Hospi-
tal Universitario Enrique Cabrera.
Dr. C. Enrique Galbn Garca
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Epidemiologa. Profesor Titular. Investigador Titu-
lar. Acadmico Titular. Hospital Universitario General
Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Narmys Garca Casanova
Especialista I Grado en Gastroenterologa. Instruc-
tora. Investigadora Agregada. Mster en Longevidad
Satisfactoria. Hospital Universitario General Calixto
Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Jorge Luis Garca-Menocal Hernndez
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Asis-
tente. Hospital Universitario General Calixto Garca.
Centro de Ciruga de Mnimo Acceso.
Dra. Elsa Garca Bacallao
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Pro-
fesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Mster en
Educacin Mdica. Hospital Universitario General
Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Elsy Valentina Garca Jord
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Instruc-
tora. Hospital Universitario General Calixto Garca.
Centro de Ciruga de Mnimo Acceso.
Dr. Wladimiro Francisco Garca Prez
Especialista de I Grado en Pediatra. Especialista de II
Grado en Gastroenterologa. Profesor Auxiliar. Ms-
ter en Atencin Integral al Nio. Hospital Universita-
rio Peditrico Wiliam Soler.
Dra. Martha Mara Gmez Escalona
Especialista de II Grado en Anatoma Patolgica. Pro-
fesora Auxiliar y Consultante. Mster en Enfermedades
Infecciosas. Universidad de Ciencias Mdicas de Hol-
gun. Facultad de Ciencias Mdicas Mariana Grajales.
Dra. Aniuska Gigato Daz
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Asis-
tente. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico Co-
mandante Manuel Fajardo.
Dr. Jos ngel Gonzlez Valds Dr. Hctor Ruben Hernndez Garcs
Especialista de II Grado en Pediatra. Especialista de
II Grado en Administracin de Salud. Profesor Titular
y Consultante. Mster en Atencin Integral al Nio.
Hospital Docente Peditrico Centro Habana.
Dr. C. Juan Rafael Gonzlez Cansino
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Gastroenterologa. Profesor Titular y Consultante.
Investigador Auxiliar. Centro de Investigaciones M-
dico-Quirrgicas.
Dra. Licet Gonzlez Fabin
Especialista de II Grado en Anatoma Patolgica. Pro-
fesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Mster en
Ateroesclerosis. Hospital Universitario General Ca-
lixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Maximino Juan Gonzlez Torres
Especialista de I Grado en Medicina General Inte-
gral. Especialista de I Grado en Gastroenterologa.
Instructor. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Hermanos Ameijeiras.
Dr. Pedro Pablo Gonzlez Rojas
Especialista de II Grado en Imaginologa. Profesor
Auxiliar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Hermanos Ameijeiras.
Dr. Jorge Alberto Grass Baldequin
Especialista de I Grado en Ciruga General. Instructor.
Mster en Urgencias Mdicas. Hospital Universitario
General Calixto Garca.
Dra. Olga Marina Hano Garca
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Mster en Nutri-
cin de Salud Pblica. Hospital Universitario General
Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Hanoi Hernndez Rivero
Especialista de I Grado en Ciruga General. Instructor.
Centro de Investigaciones Mdico-Quirrgicas.
Dr. Hermidio Hernndez Mulet
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgi-
co Hermanos Ameijeiras.
Dr. C. Julio Csar Hernndez Perera
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Medicina Interna. Profesor Titular. Investigador
Titular. Centro de Investigaciones Mdico-Quirrgicas.
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Mster en Enfer-
medades Infecciosas. Hospital Universitario General
Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Mayte Hernndez Domnguez
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Instruc-
tora. Mster en Procedimientos Diagnsticos en la
Atencin Primaria de Salud. Clnica del MININT.
Dra. Norma Ivet Hondal lvarez
Especialista de I Grado en Pediatra. Instructora. Ms-
ter en Atencin Integral al Nio. Hospital Universita-
rio Peditrico Wiliam Soler.
Dra. C. Mirtha Infante Velzquez
Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Gastroenterologa. Profesora Auxiliar. Inves-
tigadora Auxiliar. Hospital Universitario Militar Dr.
Luis Daz Soto.
Dr. Narciso Argelio Jimnez Prez
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especia-
lista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergen-
cias. Profesor Auxiliar. Mster en Infectologa y En-
fermedades Tropicales. Instituto de Medicina Tropical
Pedro Kour.
Dr. Rafael Latour Ramos
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Asis-
tente. Mster en Ciencias. Hospital Universitario Dr.
Joaqun Albarrn Domnguez.
Dra. Deyanira la Rosa Hernndez
Especialista de I Grado en Inmunologa. Profesora
Asistente. Investigadora Agregada. Hospital Univer-
sitario General Calixto Garca. Instituto de Gastroen-
terologa.
Dr. Jean LeClerc Nicols
Especialista de II Grado en Ciruga General. Profesor
Auxiliar. Mster en Urgencias Mdicas. Hospital Uni-
versitario Dr. Joaqun Albarrn Domnguez.
Dra. Anely Rosalia Len Columbi
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Ins-
tructora. Mster en Procederes Diagnsticos en Aten-
cin Primaria de Salud. Hospital Provincial Saturnino
Lora Torres, Santiago de Cuba.
Lic. Adln Lpez Daz
Especialista en Fsica Mdica-Nuclear. Instructora.
Investigadora Agregada. Hospital Universitario Clni-
co-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Francisco Fidel Llorente Llano
Especialista de II Grado en Coloproctologa. Profesor
Auxiliar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Comandante Manuel Fajardo.
Dr. Guillermo Llanes Daz
Especialista de I Grado en Coloproctologa. Mster en
Infectologa. Hospital Universitario Clnico-Quirrgi-
co Hermanos Ameijeiras.
Dr. Juan Antonio Ms Pez
Especialista de II Grado de Gastroenterologa. Pro-
fesor Auxiliar y Consultante. Hospital Universitario
Clnico-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Rolando Martnez Lpez
Especialista de II Grado de Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Investigador. Mster en Enfermedades
Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto
Garca. Centro de Ciruga de Mnimo Acceso.
Dra. Ludmila Martnez Leyva
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Ins-
tructora. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J.
Finlay.
Dra. Yadina Martnez Prez
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Mster
en Enfermedades Infecciosas. Investigadora Agrega-
da. Hospital Universitario General Calixto Garca.
Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Rosa Luisa Medina Aguilar
Especialista en I Grado en Gastroenterologa. Instruc-
tora. Mster en Enfermedades Infecciosas. Hospital
Universitario Dr. Joaqun Albarrn Domnguez.
Dr. Juan Carlos Milln Marcelo
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Pro-
fesor Auxiliar y Principal de la Maestra Infectolo-
ga y Medicina Tropical. Consultor OPS/OMS TB y
TB/VIH. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kour.
Dra. Elizabeth Montes de Oca Mejas
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Asistente. Mster en Procedimientos Diagnsti-
cos en la Atencin Primaria de Salud. Hospital Uni-
versitario General Calixto Garca. Centro de Ciruga
de Mnimo Acceso.
Dra. Sheyla Moret Vara
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Ciruga General. Instruc-
tora. Investigadora Agregada. Centro de Investigacio-
nes Mdico-Quirrgicas.
Dr. C. Agustn Meinardo Mulet Prez
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Gastroenterologa. Especialista de II Grado en
Medicina Interna. Profesor Titular. Mster en Enfer-
medades Infecciosas. Mster en Medicina Natural y
Tradicional. Hospital Universitario Vladimir Ilich Le-
nin, Holgun.
Dra. Daisy Naranjo Hernndez
Especialista de II Grado en Fisiologa Normal y Pato-
lgica. Investigadora Auxiliar. Universidad de Cien-
cias Mdica de La Habana. Hospital Universitario Ge-
neral Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Yoel Navarro Garvey
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Coloproctologa. Instruc-
tor. Hospital Universitario Salvador Allende.
Dr. Guillermo Noa Pedroso
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Asis-
tente. Mster en Procedimientos Diagnsticos en la
Atencin Primaria de Salud. Hospital Universitario
Clnico-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Amauri Lzaro Noda Albelo
Especialista de I Grado en Inmunologa Clnica. Es-
pecialista de II Grado en Pediatra. Profesor Auxiliar.
Mster en Infectologa y Enfermedades Tropicales.
Mster en Atencin Integral al Nio. Hospital Pedi-
trico Eliseo Noel Caamao.
Dr. Pablo Orlando Nodarse Prez
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Pro-
fesor Auxiliar y Consultante. Investigador Auxiliar.
Hospital Universitario Clnico-Quirrgico Hermanos
Ameijeiras.
Dra. Minerva Nogueira Sotolongo
Especialista de II Grado en Histologa. Profesora Ti-
tular. Mster en Ciencias. Universidad Mdica de La
Habana.
Dra. Margarita Emilia Oduardo Franco
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Ins-
tructora. Mster en Procedimientos Diagnsticos en la
Atencin Primaria de Salud. Universidad de Ciencias
Mdicas. Hospital Peditrico Juan Manuel Mrquez.
Dra. Marlen Prez Lorenzo
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Uni-
versitario Militar Dr. Luis Daz Soto.
Dr. Roberto Prez Menndez
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgi-
co Hermanos Ameijeiras.
Dra. Rosquelina Prez Llorente
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Auxiliar y Consultante. Mster en Enfermedades
Infecciosas. Hospital Universitario Clnico-Quirrgi-
co 10 de Octubre.
Dr. Frank Prez Triana
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Mster
en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario
General Calixto Garca. Centro de Ciruga de Mnimo
Acceso.
Dr. C. Rolando Pereiras Costa
Doctor en Ciencias Mdica. Especialista de II Grado
en Imaginologa. Profesor Titular. Investigador Titu-
lar. Acadmico Titular. Hospital Universitario Clni-
co-Quirrgico Comandante Manuel Fajardo.
Dr. Rafael Pinilla Gonzlez
Especialista de II Grado en Ciruga. Profesor Auxiliar.
Mster en Ciencias. Hospital Universitario Dr. Joa-
qun Albarrn Domnguez.
Dr. Hansell Quesada Carvajal
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Pro-
fesor Auxiliar. Mster en Enfermedades Infecciosas.
Hospital Universitario Salvador Allende.
Dr. C. Luis Lzaro Rivera Reimon
Doctor en Ciencias Mdica. Especialista de II Grado
en Gastroenterologa. Profesor Titular. Hospital Uni-
versitario Militar Dr. Carlos J. Finlay.
Dra. Zoe Robaina Jimnez
Especialista de II Grado en Gentica Clnica. Asisten-
te. Centro Nacional de Gentica.
Dra. Adelaida Rodrguez de Miranda
Especialista de II Grado en Nutricin. Instructora.
Investigadora Auxiliar. Mster en Nutricin en Salud
Pblica. Hospital Universitario General Calixto Gar-
ca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Martha Rodrguez Acua
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profe-
sora Auxiliar. Hospital Universitario Dr. Joaqun Al-
barrn Domnguez.
Dr. Lester Rodrguez Paleo
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Depar-
tamento de Medicina Nuclear. Hospital Universitario
Clnico-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Maylin Rodrguez Prez
Especialista de I Grado en Microbiologa. Instructora.
Mster en Parasitologa. Hospital Universitario Mi-
guel Enrique.
Dr. C. Miguel ngel Rodrguez Allende
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Imaginologa. Profesor Titular. Investigador Titu-
lar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico Herma-
nos Ameijeiras.
Dr. Jos ngel Rosales Carrazana
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Profesor
Auxiliar. Mster en Urgencias Mdicas. Hospital Uni-
versitario Dr. Joaqun Albarrn Domnguez.
Dr. Alejandro Roque Valds
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Ms-
ter en Infectologa. Centro de Investigaciones Mdi-
co-Quirrgicas.
Dra. Caridad Ruenes Domech
Especialista de I Grado en Medicina General Inte-
gral. Especialista de I Grado de Gastroenterologa.
Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Mster
en Educacin Mdica. Hospital Universitario General
Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. C. Marcia Samada Surez
Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Gastroenterologa. Profesora Titular. Investigadora
Titular. Centro de Investigaciones Mdico-Quirrgicas.
Dr. Yoan Antonio Snchez Rodrguez
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado de Gastroenterologa. Instruc-
tor. Investigador Agregado. Hospital Universitario Ge-
neral Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Sal Segundo Armenteros Tern
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profe-
sor Auxiliar. Mster en Educacin Mdica. Hospital
Universitario Dr. Joaqun Albarrn Domnguez.
Dr. Csar Emilio Silverio Garca
Especialista de I Grado en Medicina General Inte-
gral. Especialista de I Grado en Gastroenterologa.
Instructor. Hospital Universitario Peditrico William
Soler.
Dra. Raquel Lzara Toledo Padilla
Especialista de II Grado en Gastroenterologa Pedi-
trica. Hospital Universitario Julio Trigo.
Dra. Ana Luisa Torres Gonzlez
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Mster
en Enfermedades Infecciosas. Investigadora Agrega-
da. Hospital Universitario General Calixto Garca.
Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Boris Luis Torres Cuevas
Especialista de II Grado en Imaginologa. Profesor
Auxiliar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Hermanos Ameijeiras.
Dra. Mara Elena Trujillo Toledo
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Auxiliar. Investigadora Asistente. Mster en Pro-
cedimientos Diagnsticos en la Atencin Primaria de
Salud. Hospital Universitario Peditrico Juan Manuel
Mrquez.
Dr. C. Jos Carlos Ugarte Surez
Doctor en Ciencias. Profesor Titular. Investigador Ti-
tular. Acadmico Titular. Centro de Investigaciones
Mdico-Quirrgicas.
Dra. Dayana Ugarte Moreno
Especialista de II Grado en Imaginologa. Profesora
Auxiliar. Centro de investigaciones Mdico-Quirr-
gicas.
Dr. Rodolfo Valds Landaburo
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Pro-
fesor Auxiliar. Mster en Atencin Integral al Nio.
Universidad de Ciencias Mdicas de Villa Clara.
Dr. Hctor Vega Snchez
Especialista de II Grado en Bioqumica Clnica. In-
vestigador Auxiliar. Hospital Universitario General
Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Cira Juana Velasco Elizalde
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Mster en Cien-
cias. Hospital Universitario Enrique Cabrera.
Dr. Pedro Evelio Velbes Marquetti
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Hospital Univeristario Clnico Quirrgi-
co Hermanos Ameijeiras.
Dr. Asbel Alfredo Vicente de la Cruz
Especialista de II Grado en Ciruga General. Profesor
Auxiliar. Mster en Urgencias Mdicas. Hospital Uni-
versitario Dr. Joaqun Albarrn Domnguez.
Dr. C. Eduardo Vilar Gmez
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de I Gra-
do en Medicina Interna. Especialista de II Grado en
Gastroenterologa. Investigador Auxiliar. Hospital
Universitario General Calixto Garca. Instituto de
Gastroenterologa.
Dr. Oscar Manuel Villa Jimnez
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Instruc-
tor Investigador Agregado. Mster en Enfermedades
Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto
Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Al Abdel Yasells Garca
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Ms-
ter en Atencin Integral al Adulto Mayor. Mster en
Infectologa. Hospital Universitario General Calixto
Garca.
PRLOGO

Tenemos el placer de prologar la primera edicin del libro Gastroenterologa y

hepatologa clnica por autores cubanos, el que contribuir a la formacin de la
nueva generacin de especialistas en ese pas y en todo el continente.

Cuando los estimados amigos Manuel Paniagua y Felipe Piol me solicitaron

que escribiera este prlogo, me sent verdaderamente muy honrado y acept
gustoso. La idea de editar un libro sobre gastroenterologa y hepatologa clnica
en un formato manual por vez primera en Cuba, respondi a dos objetivos
fundamentales: dar respuesta a una necesidad docente mediante un proyecto
elegido por la Sociedad Cubana de Gastroenterologa y proporcionar, adems,
a todos los mdicos residentes en la especialidad, una informacin actualizada
y eficiente, sobre las condiciones clnicas que con mayor frecuencia sitan al
paciente en una situacin delicada o amenazante para la vida.

Siguiendo el mismo patrn que caracteriza el programa cubano de formacin en

gastroenterologa, esta obra est estructurada en varios tomos, donde prestigio-
sos autores repasan los temas ms importantes de la especialidad.

El libro proporciona informacin sobre otras condiciones ajenas al aparato di-

gestivo que pueden ser el origen de sntomas gastroenterolgicos. Esta es la
razn por la que se incluyen captulos dedicados a enfermedades sistmicas,
embarazo y problemas vasculares, entre otros de gran inters. A tenor del em-
pleo de las nuevas tecnologas diagnsticas y teraputicas, se incluye, adems,
un captulo de anestesia y sedacin.

El espritu del texto permitir que se convierta en un libro de consulta, con un

formato sencillo, de manejo fcil, donde se encuentren rpidamente los temas
de inters en un momento dado.

Todos los captulos han sido redactados por autores con acreditada experien-
cia en el tratamiento de las diferentes condiciones tratadas. Esto ha permitido
ofrecer un equilibrio bien ponderado entre las pautas de diagnstico clnico y
teraputico, basadas en la mejor evidencia cientfica, y el juicio clnico que solo
la madurez y la experiencia proporcionan con los aos.

No podemos dejar de mencionar que la publicacin de este libro es el mejor

homenaje que sus discpulos compatriotas pueden hacer al profesor y maes-
tro de la Gastroenterologa Americana, fundador de la especialidad en Cuba,
Raimundo Llanio Navarro.
Por ltimo, dos palabras sobre los autores: su esfuerzo es digno del mayor elo-
gio, hacer una obra como la que se publica en este momento es una tarea titnica
en cualquier pas de nuestra Amrica Latina, pero hacerlo en Cuba, sometida a
bloqueo externo y a limitaciones internas muy dolorosas, la convierten en un
acto de amor por sus colegas y por la sociedad en que viven.

Dr. Henry Cohen

Profesor de Gastroenterologa
Secretario General de la Academia Nacional de Medicina
Past Presidente de la Organizacin Mundial de Gastroenterologa
Maestro de la Gastroenterologa Americana
PREFACIO

La formacin de gastroenterlogos en Cuba requiere de un texto bsico que

facilite a los residentes la adquisicin de conocimientos y la actualizacin de
los que ya poseen, lo que constituye la principal motivacin para la edicin de
Gastroenterologa y hepatologa clnicas, primer proyecto docente elegido por
la Sociedad Cubana de Gastroenterologa.

De acuerdo con el programa de la especialidad, la obra fue estructurada en va-

rios tomos que se dedican a la gastroenterologa clnica y a la hepatologa clni-
ca. Por razones de carcter editorial, cada tomo consta de varias partes con sus
respectivos captulos, acompaados estos de la bibliografa consultada.

Se han incorporado temas muy novedosos (medios diagnsticos: ecoendosco-

pia, magnificacin, cromoendoscopia, anestesia y sedacin endoscpica, entre
otros) y se han reordenado otros (esfago de Barret, Helicobacter pylori y en-
fermedades gastroduodenales, hepatitis virales, cnceres digestivos, tratamiento
de las enfermedades biliares y pancreticas, trasplante heptico, entre otros). Al
actualizar los contenidos, tambin se han uniformado los captulos y se le ha
dado mayor relevancia al diagnstico: cuadro clnico, exmenes complementa-
rios, teraputica, pronstico y alternativas futuras. De igual modo, siempre que
fue posible y segn las evidencias cientcas disponibles, se han incluido las
experiencias de los autores cubanos.

Se ha considerado de inters proporcionar informacin sobre otras condiciones

ajenas al aparato digestivo que pueden originar sntomas digestivos, elaborada
por autores de todo el pas, con acreditada experiencia en el tratamiento de las
diferentes condiciones tratadas.

La mayora de los autores son especialistas, profesores, investigadores, doctores

en ciencias mdicas, msteres, y tambin particip un elenco representativo de
especialistas jvenes, por su experiencia, prestigio profesional e implicacin
con la Sociedad Cubana de Gastroenterologa.

La obra es fruto de una exhaustiva revisin bibliogrfica de la literatura nacional

e internacional, lo que permiti encontrar y ofrecer un equilibrio bien ponde-
rado entre las pautas de diagnstico clnico y teraputico basadas en la mejor
evidencia cientfica, y el juicio clnico que solo la madurez y la experiencia
proporcionan.
Se ha evadido de descripciones extensas y disertaciones innecesarias, buscando
la sntesis y los objetivos prcticos. El espritu del texto es que sea un libro de
aprendizaje y a su vez de consulta, con un formato sencillo, de fcil manejo,
donde se encuentre rpidamente la informacin requerida. Al propio tiempo,
que resulte de inters para la actualizacin de internistas, cirujanos, mdicos
generales integrales, entre otros.

Esta edicin impresa estar disponible en versin electrnica en la pgina

web www.sld.cu/sitios/gastroenteologa/, a cargo de la Dra. C. Mirtha Infante.
Nuestro reconocimiento y gratitud por todo lo que ha ayudado con el rigor y el
entusiasmo que impone a su trabajo informtico.

Agradecemos a la Editorial de Ciencias Mdicas todo su apoyo para la pre-

sente edicin, tanto impresa como en la versin electrnica, que ha permitido
alcanzar uno de los objetivos ms importantes de la Sociedad Cubana de Gas-
troenterologa y este colectivo de autores: dar continuidad a la obra emprendida
en la dcada de los 60 del siglo xx por quien indiscutiblemente fue el Padre de
la Gastroenterologa Cubana: el Profesor de Mrito y Dr. C. Raimundo Llanio
Navarro.

Dr. C. Manuel Eusebio Paniagua Estvez

Dr. C. Felipe Neri Piol Jimnez
CONTENIDO GENERAL

PARTE I. Clulas, hormonas, neuropptidos y sistema inmune del aparato digestivo

PARTE II. Semiologa en gastroenterologa

PARTE III. Mtodos especiales de diagnstico en gastroenterologa

PARTE IV. Nutricin en gastroenterologa

PARTE V. Enfermedades sistmicas en enfermedades digestivas

PARTE VI. Sida y manifestaciones digestivas

PARTE VII. Esfago

PARTE VIII. Estmago y duodeno

PARTE IX. Intestino delgado

PARTE X. Enfermedad inflamatoria crnica del intestino

PARTE XI. Intestino grueso

PARTE XII. Parasitismo intestinal

PARTE XIII. Hepatologa clnica

PARTE XIV. Vescula biliar y vas biliares

PARTE XV. Pncreas

 CONTENIDO

Captulo 159. Granulomatosis heptica/ 2217 Pronstico/ 2254

Clasificacin/ 2217
Etiologa / 2217
Diagnstico clnico/ 2218
Exmenes complementarios/ 2220
Diagnstico positivo lesional
y etiolgico / 2225
Diagnstico diferencial / 2228
Tratamiento / 2228
Bibliografa/ 2229
Captulo 160. Hepatopatas txicas/ 2231
Clasificacin / 2231
Mecanismos de toxicidad heptica / 2232
Mecanismos de hepatotoxicidad/ 2233
Colestasis intraheptica causada
por txicos/ 2235
Expresin morfolgica y signos clnicos del dao
heptico por txicos / 2235
Dao heptico por medicamentos / 2237
Diversidad de las enfermedades hepticas
causadas por los medicamentos/ 2238
Clasificacin del dao heptico segn los valores
de amino transferasas / 2239
Diagnstico del dao heptico
por medicamentos / 2241
Evaluacin de la causalidad / 2242
Tratamiento / 2243
Ejemplos de algunos hepatotxicos / 2243
Hepatopatas alcohlicas/ 2243
Intoxicacin por tetracloruro
de carbono/ 2244
Hongos venenosos de las especies
de Amanitas/ 2245
Aflatoxina B1/ 2245
Intoxicacin por acetaminofn/ 2245
Bibliografa/ 2246
Captulo 161. Hepatopata alcohlica/ 2248
Fisiopatologa/ 2248
Factores de progresin en hepatopata
alcohlica / 2250
Diagnstico clnico/ 2250
Exmenes complementarios/ 2252
Diagnstico histolgico/ 2253
Tratamiento / 2254
Bibliografa/ 2255
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus
complicaciones/ 2257
Epidemiologa / 2257
Clasificacin/ 2257
Historia natural y pronstico/ 2259
Fisiopatologa/ 2261
Diagnstico clnico/ 2261
Exmenes complementarios/ 2262
Complicaciones / 2263
ndices pronsticos / 2264
Tratamiento / 2264
Infecciones en el paciente con cirrosis
heptica/ 2265
Fisiopatologa/ 2266
Infecciones ms frecuentes
en el paciente cirrtico / 2267
Peritonitis bacteriana espontnea/ 2267
Sepsis urinaria / 2271
Bacteriemia / 2271
Infecciones respiratorias / 2272
Hidrotrax / 2272
Ascitis / 2272
Ascitis refractaria / 2277
Sndrome hepatorrenal / 2278
Hiponatremia dilucional / 2281
Encefalopata heptica / 2282
Bibliografa / 2291
Captulo 163. Sndrome de hipertensin portal
y hemorragia digestiva/ 2294
Sndrome de hipertensin portal/ 2294
Sndrome hepatopulmonar
e hipertensin pulmonar / 2305
Cardiomiopata cirrtica / 2306
Bibliografa/ 2308
Captulo 164. Hgado y embarazo/ 2310
Alteraciones fisiolgicas del hgado durante el
embarazo / 2310
Hipermesis gravdica / 2310
Colestasis intraheptica del embarazo / 2312
 Esteatosis heptica aguda del embarazo / 2313 Complicaciones biliares / 2377
Toxemia gravdica / 2314 Complicaciones relacionados
Sndrome de HELLP/ 2315 con la retirada de la sonda en T/ 2378
Hepatopatas coincidentes Complicaciones a largo plazo
con el embarazo / 2316 del trasplante heptico / 2379
Enfermedades hepticas crnicas Recurrencia de la enfermedad
en el embarazo / 2317 de base no tumoral/ 2385
Bibliografa / 2320 Recurrencia de la hepatitis B / 2389
Recidiva de hepatopatas no virales / 2391
Captulo 165. Insuficiencia heptica aguda/ 2321 Bibliografa / 2393
Clasificacin / 2321
Epidemiologa / 2322 Captulo 169. Nutricin en hepatologa/ 2397
Etiologa / 2322 Funciones del hgado / 2397
Evolucin natural / 2324 Evaluacin del estado nutricional
Diagnstico clnico/ 2324 del paciente con enfermedad heptica / 2398
Exmenes complementarios / 2325 Aspectos nutricionales en las enfermedades
Tratamiento / 2326 del hgado / 2399
Bibliografa / 2329 Enfermedad heptica asociada a la nutricin
parenteral / 2401
Captulo 166. Tumores hepticos/ 2331 Nutricin artificial / 2406
Clasificacin / 2331
Otras complicaciones / 2407
Diagnstico clnico/ 2331
Reseccin heptica y trasplante / 2407
Tumores hepticos benignos / 2332
Bibliografa/ 2408
Tumores hepticos primarios malignos/ 2339
Bibliografa/ 2346 Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito
de grasa/ 2409
Captulo 167. Enfermedades vasculares
Epidemiologia/ 2410
de hgado/ 2348
Etiologa / 2412
Trombosis de la vena porta aguda / 2348
Enfermedades asociadas a la hepatitis grasa no
Sndrome de Budd-Chiari/ 2350
alcohlica primaria / 2413
Enfermedad venooclusiva/ 2352
Enfermedades asociadas a la hepatitis grasa no
Hepatopata congestiva / 2352
alcohlica secundaria / 2414
Aneurisma en la arteria heptica/ 2353
Bibliografa / 2353 Historia natural / 2416
Factorespronsticos de enfermedad heptica
Captulo 168. Trasplante heptico/ 2354 avanzada / 2417
Indicaciones / 2354 Diagnstico clnico/ 2421
Contraindicaciones/ 2355 Exmenes complementarios/ 2422
Seleccin ptima del candidato Diagnstico histolgico/ 2424
a trasplante heptico/ 2357 Mtodos no invasivos en el diagnstico de la
Aspectos quirrgicos del trasplante heptico/ 2361 hepatitis grasa no alcohlica/ 2428
Ciruga del implante / 2363 Tratamiento / 2430
Inmunosupresion y rechazo en el trasplante Bibliografa / 2435
heptico/ 2365
Inmunologa / 2365 Captulo 171. Enfermedades hepticas
Rechazo / 2365 en la infancia/ 2438
Complicaciones mdicas y quirrgicas Particularidades de las hepatitis virales por virus
postrasplante heptico a corto plazo / 2372 hepatotrpos en los nios / 2438
Estrategia de inmunosupresin ante una Infecciones por virus no hepatotrpos primarios y
infeccin / 2374 otros agentes infecciosos / 2446
Complicaciones vasculares / 2375 Aumento de las amino transferasas en pediatra/ 2448
Complicaciones venosas / 2376 Bibliografa / 2448
Captulo 172. Colestasis neonatal y del lactante/ 2451 Captulo 174. Fibrosis heptica congnita/ 2507
Colestasis neonatal / 2451 Etiologa / 2507
Colestasis de etiologa infecciosa / 2453 Fisiopatologa / 2507
Colestasis por alteraciones estructurales / 2456 Diagnstico clnico/ 2508
Colestasis por ductopenia Exmenes complementarios/ 2509
de los conductos biliares / 2460 Complicaciones / 2510
Colestasis en las enfermedades metablicas/ 2463 Tratamiento / 2510
Colestasis por enfermedades endocrinas / 2466 Pronstico / 2510
Colestasis por alteraciones cromosmicas / 2466 Bibliografa/ 2510
Colestasis por txicos/ 2466
Colestasis por alteraciones inmunolgicas / 2466 Captulo 175. Fallo heptico agudo
Otras causas de colestasis/ 2466 en pediatra / 2511
Bibliografa/ 2467 Criterio diagnstico/ 2511
Etiologa / 2511
Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios Diagnstico clnico/ 2514
en pediatra/ 2468
Exmenes complementarios/ 2514
Trastornos en el metabolismo
Complicaciones / 2515
de los carbohidratos / 2468
Pronstico / 2516
Fructosemias / 2469
Tratamiento / 2516
Trastornos en el metabolismo de las protenas/ 2478
Trastornos en el metabolismo de los lpidos / 2480 Bibliografa / 2518
Hepatopatias mitocondriales / 2492
ndice de materias/ 2520
Bibliografa/ 2505

La granulomatosis es la afeccin del hgado caracte-
rizada por la presencia de granulomas, como resultado
de una respuesta inflamatoria localizada a una diversi-
dad de procesos inflamatorios crnicos, infecciosos o
no, inmunolgicos, inducidos por frmacos, sustancias
qumicas, procesos neoplsicos, cuerpos extraos o de
causa idioptica. Este proceso morboso definido por la
lesin anatomopatolgica granulomatosa puede cursar
de forma subclnica o manifiesta. Los granulomas son
acumulaciones de clulas inflamatorias que de manera
invariable incluyen macrfagos modificados. Debido
a la rica irrigacin sangunea y al elevado nmero de
clulas reticuloendoteliales que posee, el hgado es un
lugar frecuente de formacin de granulomas.
En los casos en que los granulomas constituyen el
signo histopatolgico predominante se justifica el em-
pleo del trmino hepatitis granulomatosa, aunque no
lo sea en un sentido estricto. Tal vez es ms apropiado
la denominacin de hepatopata granulomatosa. La
hepatitis granulomatosa no es una verdadera hepatitis
en la que por definicin predomina la lesin inflamatoria
per sey esta denominacin refleja ms convencin que
conviccin.
Clasificacin
Los dos principales tipos de granulomas son los de
reaccin a cuerpo extrao, incluyendo los lipogranu-
lomas y los granulomas inmunitarios de tipo epitelioi-
deque se forman, por lo general, como respuesta a una
reaccin de hipersensibilidad.
Los granulomas por cuerpo extrao son los que
incluyen partculas de materiales indigeribles como
almidn, silicona, aceite mineral y los lipogranulomas
que se forman en un hgado graso. Estos son el resul-
tado de una limitada respuesta de los macrfagos como
reaccin a una sustancia ajena y no se acompaan de
Captulo 159
GRANULOMATOSIS HEPTICA
Dr. C. Agustn Menardo Mulet Prez
Dra. Martha Mara Gmez Escalona
una aparente participacin de otros elementos de la
respuesta inmune.
Los lipogranulomas resultan de la destruccin, por
estallido, de los hepatocitos cargados de grasa y se
componen de clulas epitelioides fagocticas rodeadas
por histiocitos en forma de anillo de sello en especial
en el hgado graso alcohlico.
Por su parte los granulomas linfohistiociticos y
epitelioides se forman bajo la influencia del interfern
gamma y de otras citoquinas auxiliadoras T que causan
la diferenciacin de monocitos e histiocitos en clulas
epitelioides y recluta clulas T citotxicas TCD8+
en la periferia del foco inflamatorio, esto aumenta la
frecuencia del recambio celular y le confiere un alto
dinamismo. Estos granulomas se originan en respuesta
a agentes infecciosos o a enfermedades inflamatorias
sistmicas, as como pueden observarse como parte
de la respuesta inmune a frmacos, toxinas o procesos
neoplsicos.
Adems de esta clasificacin morfopatognica est
la clasificacin etiolgica, de causa infecciosa y no
infecciosa.
Etiologa
Existen muchas causas de granulomas hepticos
tanto infecciosas como no infecciosas:
Infecciosas:
Mycobacterias: tuberculosis, complejo Myco-
bacterium avium diseminado, lepra lepromatosa,
mycobacteria atpica y vacunacin con el bacilo
Calmette-Guerin.
Bacterias: brucelosis, bartonelahenselae (enferme-
dad por araazo de gato), tularemia (Pausterella
tularensis), listeriosis, salmonelosis, estafilococos,
Yersinia enterocoltica y nocardiosis.
2218 Parte XIII. Hepatologa clnica
Espiroquetas: sfilis secundaria (Treponema
pallidum).
Micticas: aspergilosis, blastomicosis, candi-
diasis, coccidiomicosis (Coccidio desimmitus),
criptococosis, histoplasmosis (Histoplasma
capsulatum) y mucormicosis.
Parsitos: ascaridiasis, capilariasisheptica,
esquistosomiasis, fasciolasis, toxocariasis (To-
xocara canis) con larva Migrans visceralis,
toxoplasmosis, estrongiloidiasis, larva Migrans
visceralis, leishmaniasis (Leishmania donovan).
Virales: citomegalovirus, virus de Epstein-Barr
(mononucleosis infecciosa), virus de las hepatitis
A, B y C, y varicela
Rickettsias: fiebre Q (Coxiella burnetti) y fiebre
botonosa mediterrnea (Rickettsia conori).
Otras: enfermedad de Whipple (Trophery mawhi-
pelli), sitacosis (Clamidia psittaci), nocardiosis
y actinomicosis.
No infecciosas:
Frmacos (ms de 60 frmacos se han asociado
a una reaccin granulomatosa): alopurinol, ben-
zodiacepinas, carbamazepina, clorpropamida,
diltiazem, fenilbutazona, fentoina, halotano,
hidralazina, hidroclorotiacida, metildopa, ni-
trofurantona, oro, penicilina, procainamida,
quinidina, quinina y sulfonamidas.
Materiales extraos: aceite mineral, aluminio,
berilio, bario, material de sutura, silicona, sulfato
de cobre, talco, thorotrast (dixido de torio) y
polivinilo.
Afecciones inmunes: cirrosis biliar primaria,
colangitis esclerosante primaria, enfermedad
intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerativa idioptica, artritis reumatoide,
polimialgia reumtica y granulomatosis de Von
Wegener.
Enfermedades malignas: enfermedad de Hodg-
kin, linfomas no Hodgkin, carcinoma de clulas
renales, melanoma y leucemia de clulas pilosas.
Afecciones sistmicas: sarcoidosis.
Idioptica: hepatitis granulomatosa idioptica.
Las causas ms frecuentes de la hepatitis granu-
lomatosa, con ms precisin de hepatopata granulo-
matosa, son la tuberculosis, de 10 % a 50 % (segn
diversas series de casos) y la sarcoidosis, hasta en
55 % de los casos. No obstante, la frecuencia de la
denominada hepatitis granulomatosa idioptica, en la
que no se reconoce un origen especfico, es elevada con
un rango de frecuencia de 30 % a 50 % de los casos. Lo
ms probable es que los granulomas sean el resultado
de una reaccin inmunolgica mediada por clulas
en respuesta a diversos antgenos que con frecuencia
permanecen sin definir o determinar.
Geramizadehy colaboradores a partir de un es-
tudio retrospectivo de 12 aos en el Departamento
de Patologa de uno de las mayores instituciones
de referencia en Irn, el Centro de Investigacin de
Trasplantes,informaron como principal causa del
granuloma heptico la tuberculosis seguida por la lei-
shmaniasis visceral, con 52,3 % y 8,3 % de los casos
respectivamente.
La reaccin de tipo granulomatosa es tambin una
forma frecuente de hepatopata inducida por frmacos.
Estos constituyen alrededor de 2 % a 29 % de los casos
de hepatitis granulomatosa y conforman ms de cuatro
decenas.
En el sndrome de inmunodeficiencia adquirida
el hgado no constituye un sitio de primario de la
afeccin aunque las clulas de Kuppffer pueden ser-
vir de reservorio para el virus de inmunodeficiencia
humana. La mayora de las alteraciones hepticas son
originadas por las enfermedades asociadas al virus de
inmunodeficiencia humana/sida tales como las infec-
ciones oportunistas y afecciones malignas, en especial
linfomas y sarcoma de Kaposi. Los granulomas, en el
hgado del paciente con virus de inmunodeficiencia
humana/sida, pueden deberse a infecciones originadas
por micobacterias y hongos, pero tambin pueden ser
idiopticos o inducidos por los frmacos que se emplean
para su tratamiento.
Tambin se pueden originar granulomas luego de un
trasplante heptico, debido a recurrencia de la enfer-
medad primaria, por ejemplo, cirrosis biliar primaria,
sarcoidosis o hepatitis por virus C, inducidos por el
tratamiento con interfern, por una reaccin celular
aguda en forma de una colangitis granulomatosa, re-
chazo ductopenico crnico (sndrome de los conduc-
tos biliares evanescentes) e infecciones oportunistas
postrasplante.
Diagnstico clnico
En su tesis de terminacin de residencia, clsica
monografa sobre la granulomatosis heptica, la doctora
Mercedes Batule, eminente internista cubana, sealaba
la importancia de tener presente entre las posibilidades
diagnsticas, ante todo paciente con fiebre, hepatome-
galia, esplenomegalia e ictericia, la granulomatosis
heptica. Sin embargo, con cierta frecuencia no se
presenta esta ttrada y su sospecha puede escapar en-

tre los atajos cognitivos que conllevan el pensamiento
mdico diagnstico.
La fiebre puede presentarse hasta en las tres cuartas
partes de los pacientes con hepatitis granulomatosa y
puede manifestarse como un sndrome febril continuo
o recidivante. Es probable que los fagocitos mono-
nucleares activados dentro de los granulomas liberen
pirgenos entre estos interleuquina 1 la que afecta la
termorregulacin hipotalmica. Entre otros sntomas,
asociados o no al sndrome febril, se encuentran: aste-
nia, anorexia y malestar general. El dolor abdominal
puede presentarse en particular a nivel del hipocondrio
o del cuadrante superior derecho, de acuerdo con la
topografa empleada para su descripcin, e incluso en
algunos casos de brucelosis con una intensidad similar a
la manifestada en la colecistitis aguda. El paciente pue-
de referir prdida de peso que puede hacerse manifiesta,
desde un inicio, en el examen fsico en la desproporcin
magnitud corporal y talla de la ropa.
En la serie de casos estudiada por Batule de pacientes
atendidos en tres hospitales nacionales en La Habana,
con diagnstico lesional final de granulomatosis he-
ptica de diversas causas, en su mayora tuberculosis
confirmada o sospechada o de tipo inespecfica, se
reporta entre los sntomas ms frecuentes en orden de-
creciente: fiebre (96 %), prdida de peso (88 %), astenia
(84 %), escalofros (72 %), anorexia (60 %), dolor en el
hipocondrio derecho (60 %), nuseas (40 %) y vmitos
(32 %). La fiebre no present un patrn regular, aunque por
lo general se presentaba o se haca mayor por las tardes.
La temperatura mostr magnitudes oscilando entre 38 C
y 40 C con variaciones diarias de uno o dos grados. Por
las maanas la temperatura era normal o casi normal.
La prdida de peso se describe con una cantidad
desproporcionalmente mayor a lo que se puede atribuir
al grado de anorexia. El dolor abdominal vara entre
solo una molestia hasta de una intensidad considerable.
Si bien su localizacin predomin en el hipocondrio
derecho tambin se present en epigastrio.
Signos fsicos
Entre los sntomas objetivos o signos fsicos re-
gistrados por Batule en 1967 se presentaron en orden
de frecuencia descendente: esplenomegalia (84 %),
hepatomegalia (76 %), palidez cutaneomucosa 64 %),
ictericia (44 %) y adenopatas (28 %).
La esplenomegalia en esa casustica fue ligera
en ocasiones solo detectada por aumento del rea
de submatidez-matidez esplnica. La hepatomegalia
aunque menos frecuente que la esplenomegalia, por lo
general presentaba como caractersticas ser dolorosa a
Captulo 159. Granulomatosis heptica 2219
la palpacin con una superficie lisa y una consistencia
firme. Sin embargo, su tamao vari entre un travs
a cuatro traveses de dedos. La palidez se observ en
correspondencia con el grado de anemia y la ictericia
detectada siempre fue ligera. De hecho, la presencia de
ictericia es poco frecuente en la mayora de las causas
de granulomatosis heptica, por lo que en su presencia
es preciso investigar otras afecciones.
Por supuesto, de acuerdo con la causa de la gra-
nulomatosis heptica, pueden presentarse o no, con
mayor o menor frecuencia, algunos sntomas y signos
fsicos. Adems, en algunos casos con una afectacin
granulomatosa extensa del hgado puede originarse,
incluso, un sndrome de hipertensin portal. Sin em-
bargo, la cirrosis heptica en s no forma parte de la
historia natural de la hepatopata granulomatosa. La
presencia de esta puede ser, ms que una consecuencia,
una coincidencia.
Manifestaciones clnicas ms frecuentes
en algunas de las principales causas
de granulomatosis
La granulomatosis heptica de causa tuberculosa
puede manifestarse con malestar general, escalofros
y fiebre de larga duracin. La temperatura puede ser
normal o casi normal en la maana, etapa del da en
que el paciente se siente, de manera relativa, bien, y
asciende por la noche con acentuacin de los sntomas
asociados entre estos escalofro y sudoracin profusa,
que asemejan el acceso paldico. Batule insiste en la
irregularidad de la fiebre como una caracterstica de
este proceso morboso.
La anorexia y la astenia, as como la prdida de
peso son marcadas. El dolor abdominal en hipocon-
drio derecho y epigastrio, aunque a veces se refiere a
todo el abdomen, se puede acompaar de distensin
posprandial y es de intensidad variable desde una mo-
lestia leve a un dolor de una intensidad similar a la de
un abdomen agudo.
Entre los trastornos gastrointestinales se puede
presentar tanto diarrea como estreimiento, aunque el
hbito intestinal puede permanecer normal. En algunos
casos poliartralgias y mialgias y a veces una tos ligera
a la que el paciente puede no concederle importancia.
Entre los signos fsicos, adems de la constatacin
termomtrica de la fiebre, que es por cierto el sntoma
subjetivo y objetivo a la vez ms importante y cons-
tante, se puede presentar ictericia que en otras causas
como la sarcoidosis puede ser expresin del proceso
granulomatoso con las reacciones hepticas asociadas,
2220 Parte XIII. Hepatologa clnica
de compresin biliar intraheptica por granulomas o
extraheptica por adenopatas hiliares.
La palidez cutaneomucosa es ms intensa que lo
que cabe esperar por las cifras de hemoglobina. En
ocasiones se observan lesiones cutneas del tipo de
eritema nudoso, signos purpricos, a veces se palpan
adenopatas ligeras.
La hepatomegalia es un signo muy frecuente casi
tanto como la fiebre. En algunos casos el borde heptico
puede llegar hasta el ombligo. El hgado presenta una
superficie lisa, su consistencia es firme y su palpacin
puede resultar de ligera a intensamente dolorosa. La es-
plenomegalia que tambin es frecuente suele ser ligera.
En algunos casos puede presentarse ascitis.
En la sarcoidosis heptica las manifestaciones clni-
cas comienzan de forma insidiosa. Se observaastenia,
anorexia, prdida de peso y febrcula con sudores, noc-
turnas aislados o asociados a otros sntomas o signos
fsicos correspondientes a otras localizaciones de la
sarcoidosis, ya sea, por ejemplo, cutnea, ganglionar,
glndulas lacrimales y salivales, ocular, esplnica, sea,
pulmn, corazn, mdula sea o sistema nervioso.
La fiebre rara vez es intensa y se pueden presentar
sntomas de tipo gastrointestinal como nuseas, vmi-
tos, diarreas o por el contrario estreimiento y sensacin
de repletura vinculada a la constatacin de timpanismo.
Entre los signos fsicos de la sarcoidosis heptica se
puede encontrar a menudo hepatomegalia de ligera a
moderada, sin embargo, es poco frecuente que presente
a la palpacin aumento de la sensibilidad, induracin o
nodulaciones. Es oportuno aclarar que, en ocasiones, es
un epifenmeno de la toma cardiorespiratoria, en forma
de corpulmonale, de la sarcoidosis. De manera que su
presencia pudiera no indicar, de manera especfica, la
presencia de granulomatosis heptica en un paciente
con una sarcoidosis.
La esplenomegalia, con una frecuencia de presenta-
cin similar a la hepatomegalia, puede alcanzar un gran
tamao. Cuando esto sucede hay que investigar la posi-
bilidad de vrices esofgicas por el potencial peligro de
hemorragias digestivas. A veces la esplenomegalia se
encuentra relacionada con circulacin colateral y ascitis
conformando un sndrome de hipertensin portal el que
se desarrolla, de forma ocasional, en etapas tardas de
la sarcoidosis heptica.
La ictericia es poco frecuente, pero cuando aparece
seala la probabilidad de una hepatopata. Su asociacin
a una hepatoesplenomegalia puede hacer plantear de
forma errnea el diagnstico de una cirrosis heptica.
La ictericia por lo general es ligera, aunque en pacientes
masculinos de raza negra puede ser ms intensa, persis-
tir durante aos y acompaarse de prurito. La aparicin
de la ictericia con mucha frecuencia se acompaa de
un cuadro febril y de la presencia de esplenomegalia.
En la granulomatosis, originada por una brucelosis,
adems de la fiebre, la prdida de peso y las nuseas se
presentan mialgias y artralgias. El dolor abdominal en
hipocondrio derecho puede ser tan severo que semeje
una colecistitis aguda. Puede presentarse distensin
abdominal. La hepatomegalia, frecuente en la fase
aguda, es probable que se acompae de dolor en el rea
heptica y de ictericia ligera. La esplenomegalia en su
gran mayora es ms frecuente que la hepatomegalia,
aunque muchas veces coexisten. La ascitis, aunque no
es comn, puede presentarse.
En la histoplasmosis diseminada se detecta hepa-
toesplenomegalia, de forma aproximada en 50 % de
los casos, as como fiebre, prdida de peso y palidez
cutaneomucosa por la anemia, con una considerable
frecuencia. Son poco comunes la ictericia y la ascitis.
Autores como Lewis definen clnicamente la hepa-
titis granulomatosa idioptica como el conjunto sin-
tomtico de fiebre, prdida de peso, dolor abdominal,
mialgias y artralgias, en el caso de no encontrarse una
causa que explique la presencia de granulomas.
La reaccin granulomatosa inducida por frmacos,
puede constituir hasta 29 % de los casos de hepatitis
granulomatosa aunque en ocasiones la coexistencia
temporal puede ser fortuita y no obedecer a una ver-
dadera relacin causa-efecto.
El cuadro clnico se inicia con fiebre y manifestacio-
nes de tipo sistmica con malestar general, cefalalgia y
mialgias, de diez das a cuatro meses, luego del inicio
del tratamiento. En el examen fsico se puede detectar,
con frecuencia, hepatomegalia con sensibilidad dolo-
rosa a la palpacin y hasta en un cuarta parte de los
pacientes es factible reconocer una esplenomegalia.
Exmenes complementarios
Los pacientes con granulomas hepticos presentan
con frecuencia elevacin de la fosfatasa alcalina sri-
ca, as como de la gamma glutamil transpeptidasa, sin
embargo, estas no son por s mismas diagnsticas y
tambin pueden encontrarse elevadas en los trastornos
colestsicos. El aumento de la bilirrubina como parte
de una ictericia clnicamente manifiesta no es comn
en la tuberculosis ni en otras infecciones, pero puede
observarse en otras causas de granulomatosis, inclu-
yendo lapoco frecuente forma colestsica crnica de la
sarcoidosis heptica. Es frecuente, como es de esperar,
en la cirrosis biliar primaria y en la colangitis esclero-
sante primaria.

La hipergammaglobulinemia pueden observarse
en la tuberculosis y en la sarcoidosis. La presencia de
eosinofilia se observan casi en una tercera parte de los
pacientes con una reaccin heptica granulomatosa
inducida por frmacos.
Otros estudios de laboratorio ms especializados
incluyen la determinacin de los niveles de la enzi-
ma convertidora de angiotensina cuando se sospecha
sarcoidosis o la determinacin de anticuerpos antimi-
tocondriales para el diagnstico de una cirrosis biliar
primaria.
Estudios microbiolgicos
El cultivo de esputos, orina, del material obtenido
del lavado gstrico, as como del tejido heptico, son
de gran utilidad para la deteccin de mycobacteria.
La serologa para ricketssias (fiebre Q), brucella,
virus de Epstein-Barr, histoplasmosis, esquistosomiasis,
sfilis, psitacosis, citomegalovirus y toxoplasmosis,
entre otros, es de gran utilidad para el diagnstico
etiolgico respectivo.
El examen de las heces fecales puede resultar de
ayuda para la deteccin de algunos parsitos. Estas
deben realizarse de manera seriada con un mnimo de
tres muestras. La realizacin de hemocultivos puede
ayudar a identificarla presencia de una bacteria como
agente causal.
Rayos X simple de trax
Puede ser de gran utilidad al revelar lesiones suge-
rentes de tuberculosis, sarcoidosis o imgenes policcli-
cas por linfadenopatias en la enfermedad de Hodgkin.
Los estudios de imgenes no detectan la presencia de
granulomas muy pequeos como es el caso de muchos
de origen sarcoidotico. Sin embargo, en presencia de
granulomas que forman grandes agregados, rodeados
de considerables cantidades de fibrosis e inflamacin,
como sucede en algunos casos de sarcoidosis, la reso-
nancia magntica, la tomografa computarizada y la
ecografa pueden revelar imgenes nodulares, incluso
mltiples, de 0,1 cm a 3 cm de dimetro. En la reso-
nancia magntica el aspecto de la denominada hepatitis
granulomatosa incluye ndulos de 0,5 cm a 4,5 cm de
dimetro. Los granulomas caseosos presentan una seal
de intermedia a alta en T2 y una seal baja en T1. En
los granulomas no caseosos se registra una acentuacin
de la imagen de la fase arterial que persiste en la fase
tarda En la ecografa se han descrito lesiones ecogni-
cas de 3 mm a 5 mm de dimetro rodeadas por un halo
hipoecognico (Fig. 159.1).
Captulo 159. Granulomatosis heptica 2221
Fig. 159.1. Imagen ecogrfica de un granuloma.
Laparoscopia
A pesar de los enormes avances logrados en las
tcnicas de imagen, y en otros procedimientos no in-
vasivos, la laparoscopia contina desempeando una
importante funcin en el diagnstico de lesiones focales
o dispersas, en especial de la superficie del hgado. Per-
mite, adems, la toma de biopsia dirigida, bajo visin
laparoscpica, de estas lesiones.
Entre los tipos de lesiones que se pueden observar
en las granulomatosis heptica desde el punto de vista
laparoscpico, sin ser especficas, se encuentran el
granulo, el ndulo y la mcula.
El granulo es una formacin redondeada u oval, de
pequeo tamao (menor que 1 cm) que hace relieve
sobre la superficie heptica. Como signo laparosc-
pico es factible de observar no solo en los procesos
de infiltracin granulomatosa, sino tambin en etapas
iniciales de la evolucin hacia una cirrosis heptica, de
una hepatitis crnica activa o de una hepatopata grasa
alcohlica o no, cuando son difusos. La presencia de
quistes linfticos, por trastornos en el drenaje linftico,
pueden mostrar un aspecto granular subcapsular.
Los ndulos son formaciones de mayor tamao que
los grnulos, constituyen la manifestacin de la exis-
tencia de procesos subyacentes a la superficie heptica
que la presionan, aunque no irrumpan por completo
en esta. Pueden observarse en las enfermedades gra-
nulomatosas, pero tambin en la cirrosis heptica, en
afecciones hematolgicas y en procesos neoplsicos
malignos con metstasis.
2222 Parte XIII. Hepatologa clnica
El color, as como la superficie del ndulo, contribu-
yen a la orientacin diagnstica. Los ndulos blanque-
cinos, sobre todo umbilicados por la necrosis central,
plantean el diagnstico de metstasis hepticas. Un
ndulo oscuro umbilicado sugiere la metstasis de un
melanoma mientras que si no lo est es compatible con
un cavernoma. En las fases de regeneracin cirrtica,
as como en los adenomas se puede observar un ndulo
de color rojo de aspecto carnoso.
Las mculas son manchas circunscritas en las que
el cromodiagnstico desempea una importante fun-
cin. Las mculas amarillentas se pueden observar
en el hgado graso dando en ocasiones un aspecto de
hgado infiltrado mientras que las plidas se observan
en los procesos granulomatosos y en los linfomas, las
negruzcas son sugerentes de focos extramedulares de
hematopoyesis y las grises azuladas son compatibles
con una protoporfiria.
Desde el punto de vista laparoscpico las granulo-
matosis hepticas se pueden manifestar en dos grandes
variedades: la difusa y la forma focal.
En la tuberculosis heptica se puede observar as-
pectos endoscpicos de diseminacin miliar de color
blanco por pequeas granulaciones que pueden origi-
nar confusin con las dilataciones qusticas linfticas
que aparecen en la cirrosis, la presencia de imgenes
maculares de color rojo, similares a las que se pueden
observar en las hepatitis crnica.
La cpsula heptica puede opacificarse y presentar
por el exudado fibrinoso un aspecto en escarcha, as
como la formacin de adherencias. Aunque rara es
posible la formacin de granulomas de gran tamao.
En la sarcoidosis se pueden observar cuadros endos-
cpicos semejantes a los de la diseminacin miliar de la
tuberculosis o una infiltracin difusa masiva similar a la
de la esteatosis heptica severa, incluso por asociacin
de los granulomas de la sarcoidosis con transformacin
grasa focal de los hepatocitos. Se puede observar en
forma de un foco nodular solitario en una superficie
por lo dems con una granulacin irregular tipo hepa-
titis crnica activa, pero tambin se pueden observar
cuadros laparoscpicos con focos grandes e irregula-
res blanquecinos, en grupos aislados diseminados de
manera irregular, de diferentes tamaos y aspecto, que
plantean el diagnstico diferencial con procesos malig-
nos linfoproliferativos. Se puede presentar, adems, una
forma nodular muy llamativa y alarmante que plantea
el diagnstico diferencial con el hgado metastsico.
La granulomatosis de Von Wegener puede manifes-
tarse, en su afectacin heptica, de forma similar a la
de la forma nodular de la sarcoidosis.
La hepatitis granulomatosa idioptica puede presen-
tar entre otros aspectos focos nodulares blanquecinos
redondeados de tamao diverso e irregular distribucin,
juntos lesiones puntiformes opacas confluentes.
Un cuadro laparoscpico muy peculiar, originado
por la parasitosis por Toxocara canis o la Toxocara cati
es el de la larva Migrans visceralis. En la superficie
heptica se observa la afectacin por las larvas de los
nematodos. Estas lesiones, muy caractersticas, hacen
ligera prominencia en la superficie y dibujan un trayecto
sinuoso, en forma de arco o coma, en ocasiones fran-
camente circular, a veces con un aspecto de lombrices.
En las biopsias es raro hallar larvas o fragmentos de
estas y lo que encuentra el anatomopatlogo son gra-
nulomas mltiples con eosinofilia acentuada y cristales
de Charcot-Leyden. Dada la tipicidad de las lesiones
el diagnstico laparoscpico es fundamental para el
planteamiento del diagnstico etiolgico.
Diagnstico histolgico
A partir de la introduccin por Kalk de la biopsia
dirigida, por va translaparoscpica, el diagnstico
lesional de la granulomatosis heptica dej de ser el
resultado exclusivo, en el ser vivo, de la laparotoma
exploratoria con biopsia transoperatoria.
La histopatologa es fundamental para el diagnsti-
co lesional y en muchas ocasiones para el diagnstico
etiolgico definitivo o probable. Por esto es clave la
minuciosa evaluacin del material hstico y junto a una
detallada descripcin microscpica es necesario agotar
todos los recursos que puedan contribuir a un mejor
apreciacin de la magnitud y del origen de las lesiones
granulomatosas. Entre estas las tcnicas especiales de
histoqumica, inmunohistoqumica y el empleo del
microscopio de luz polarizada.
La inflamacin granulomatosa es un patrn carac-
terstico de reaccin inflamatoria crnica cuyo el tipo
celular predominante es un macrfago activado con
aspecto de tipo epitelial modificado (epitelioide).
La lesin caracterstica de la granulomatosis hep-
tica, y a la que debe su nombre, es el granuloma, que
est constituido por clulas epitelioides rodeadas por
una zona o collar de fibroblastos y linfocitos donde
pueden observarse clulas gigantes de tipo Langhans
o de tipo cuerpo extrao, segn la causa del granulo-
ma, y en ocasiones aparecen clulas plasmticas. En
el centro del granuloma puede estar presente o no la
necrosis o no, de acuerdo con el origen de este, por eso
la denominacin de granuloma blando o duro, lo que
reviste gran importancia en su diagnstico diferencial
histopatolgico.

Los granulomas pueden confluir o ser aislados y en
ocasiones constituir hallazgos, por tanto insospechados,
de significado clnico incierto, no pueden ser una til
pista inicial en la pesquisa de una enfermedad o en cier-
tos casos la explicacin de alteraciones de laboratorio,
dadas por niveles elevados de enzimas de colestasis
como la fosfatasa alcalina y la gamma glutamil transpep-
tidasa, que en tales circunstancias reflejan un trastorno
infiltrativo focal del hgado. Los granulomas hepticos
se presentan con mayor frecuencia cerca de los tractos
portales, pero pueden ser encontrados en el lobulillo.
Los granulomas se encuentran en 3 % a 10 % de las
biopsias hepticas, sin embargo, hay series que alcan-
zan 15 % y otras solo alrededor de 2 %. El hecho es
que su incidencia vara de acuerdo con la localizacin
geogrfica y los criterios de seleccin de los pacientes
a los que se les realiza la biopsia heptica.
En algunas casusticas la presencia de granulomas
en las biopsias hepticas se han reportado con una fre-
cuencia de alrededor de 35 %. Onal y colaboradores
encontraron en un estudio de 592 biopsias hepticas
solo 2,2 %, sus principales causas fueron, en orden
decreciente: la cirrosis biliar primaria, la sarcoidosis
y la tuberculosis.
En realidad, existen dos tipos de granulomas que
difieren en su patogenia:
Granuloma tipo cuerpo extrao:
Causados por cuerpos extraos relativamente
inertes.
No dan lugar a respuesta inflamatoria o inmuni-
taria.
Grandes dimensiones del cuerpo extrao que
impide su fagocitosis por una nica clula.
Las clulas epitelioides y las gigantes se disponen
en la superficie rodeando al cuerpo extrao sin
que aparentemente medien otros elementos de
la respuesta inmune.
El cuerpo o material extrao se identifica en la
parte central del granuloma.
Granuloma inmunitario:
Causados por partculas insolubles.
Que son capaces de inducir respuesta inmunitaria
mediada por clulas (hipersensibilidad tipo IV).
Agente iniciador insoluble o particulado es fa-
gocitado por macrfagos.
Los macrfagos procesan el material extrao y
lo presentan a linfocitos TCD4 que activan la
produccin de citocinas que a su vez activan
los linfocitos TCD8 y perpetan la respuesta,
as como al interfern gamma el que induce la
Captulo 159. Granulomatosis heptica 2223
transformacin de macrfagos en clulas epite-
lioides y clulas gigantes multinucleadas, por lo
que son muy activos.
El agente se identifica en el interior de los ma-
crfagos generalmente.
El prototipo del granuloma inmunitario es el produ-
cido por el bacilo tuberculoso. En esta enfermedad se
le llama tuberculoma y se caracteriza por la necrosis
caseosa central lo que constituye, a su vez, el clsico
granuloma blando.
El granuloma de la sarcoidosis es el tpico granu-
loma duro. La sarcoidosis, enfermedad crnica cuya
causa se mantiene desconocida, se caracteriza por la
aparicin de granulomas no caseosos en muchos r-
ganos y tejidos. El hgado es el rgano ms afectado
luego de los pulmones, los ganglios linfticos y el bazo.
Puede estar moderadamente aumentado de tamao y
contener granulomas diseminados, sobretodo en las
tradas portales y, menos, en el parnquima lobulillar.
Los granulomas sarcoidticos son agregados com-
pactos de grandes clulas epitelioides, frecuentemente
acompaadas de clulas gigantes tipo Langhans o de
tipo cuerpo extrao y un anillo de linfocitos y macrfa-
gos, otros con clulas gigantes rodeadas por linfocitos
(Fig. 159.2). En la forma avanzada de la enfermedad los
granulomas pueden estar rodeados por un halo fibroso
o pueden acabar siendo sustituidos por cicatrices de
tejido fibroso hialino.
Adems, pueden encontrarse en los granulomas
concreciones laminares formadas por calcio y protenas,
que se conocen como cuerpos de Schaumann. Tambin
se observan, en 60 % de estos granulomas, inclusiones
estrelladas denominadas cuerpos asteroides, en el cito-
plasma de las clulas gigantes.
Tanto los cuerpos de Schaumann como los cuerpos
asteroides son caractersticos de la sarcoidosis, pero
no patognomnicos, pues pueden verse en otras enfer-
medades granulomatosas, por ejemplo, la beriliosis.
Ya que existen otras enfermedades como las mi-
cobacterianas y las micticas que pueden producir
granulomas duros (no caseificados), el diagnstico his-
tolgico de la sarcoidosis debe hacerse por exclusin.
Klatskin describi tres estadios: temprano, en el que
los granulomas son pequeos; posterior, en el que los
granulomas llegan a definirse bien en su desarrollo, de
forma ovoide asociados con hiperplasia de las clulas
de Kuppffer, y final, con formacin de ndulos fibro-
sos. Este autor ha estimado que pueden existir hasta
75 millones de granulomas en el hgado en diferentes
etapas de maduracin de su desarrollo.
2224 Parte XIII. Hepatologa clnica
A B
C D
Fig. 159.2. Tipos de granuloma sarcoidtico. A. Granuloma sarcoidtico. B. Hematoxilina y eosina. C. PAS negativo.
D. Ziehl-Neelsen negativo. E. Tincin de Van Giesson. F. Retculo de Gomori (tcnica de Gomori).
Los granulomas sarcoideos tienden a segmentarse
y a agrandarse dando lugar a granulomas multilobula-
dos que pueden persistir durante largos periodos. Los
granulomas confluentes pueden ocasionar cicatrices
extensas e irregulares. Los grandes ndulos sarcoideos
situados a nivel del hilio pueden ocasionar obstruccin
biliar originando colestasis.
En los granulomas sarcoidticos nunca ocurre ca-
seificacin, lo que no se debe confundir con la necrosis
fibrinoide que puede observarse de forma ocasional. La
eosinofilia tisular tambin est ausente a diferencia de
los granulomas inducidos por frmacos.
La sarcoidosis puede presentarse asociada a una
hepatitis C no tratada y reactivarse con la teraputica
con interfern, lo que est relacionado con su patogenia.
La tuberculosis con toma heptica, importante
causa infecciosa de granulomatosis, puede presentar
en su histopatologa, adems del granuloma que es la
lesin caracterstica un amplio espectro de lesiones no
especficas.
Se observa con mayor frecuencia en pacientes con
tuberculosis miliar. El trmino miliar describe las pe-
queas lesiones de color blanco amarillento, parecido
a las semillas de mijo que se utilizan como alimento
para pjaros y que estn presentes en pulmones y otros
rganos, pero se han descrito tambin como formas
hepticas aisladas y manifestacin extrapulmonar de
una tuberculosis.
Los granulomas tuberculosos se componen de clu-
las epitelioides rodeadas por un collar de linfocitos con
o sin clulas gigantes multinucleadas de tipo Langhans,
bordeando un centro de necrosis caseosa la que se con-
sidera un signo caracterstico, tpico de los granulomas
tuberculosos o tuberculomas. Miden por lo general de
1 mm a 2 mm de dimetro aunque han sido reportados
tuberculomas de hasta 12 cm.

La necrosis caseosa central rodeada por macrfagos
perifricos est presente desde 30 % hasta 100 % de las
biopsias de lesiones tuberculosas hepticas de acuerdo
con las diferentes series de casos reportadas.
Este tipo de necrosis es de un aspecto granular que
recuerda el queso seco de ah su nombre: caseosa.
Las clulas gigantes estn, con frecuencia, presen-
tes y la tincin para bacilo cidoalcohol resistente de
Ziehl-Neelsen es positiva en las tres quintas partes de
los casos a diferencia de la alta frecuencia con que el
cultivo es negativo. La tcnica de reaccin en cadena
de polimerasa, se ha diagnosticado en gran nmero de
pacientes con tuberculomas hepticos.
En los pacientes con virus de inmunodeficiencia
humana/sida se pueden encontrar, con frecuencia, ml-
tiples granulomas que contienen Mycobacterium avium
intracelulares los cuales se pueden observar mejor con
tcnicas de histoqumica como PAS/diastasa, Ziehl-Ne-
elsen y la plata metenamina de Gomori. Estos grmenes
forman paquetes dentro de los histiocitos espumosos y
constituyen as los granulomas. Estos con frecuencia
presentan un aspecto estrado. Pequeas cantidades de
micobacterias o incluso una sola se pueden observar
en clulas de Kuppffer aisladas.
Con respecto a otras enfermedades existen caracte-
rsticas distintivas que pueden orientar el diagnstico
histopatolgico, por ejemplo, la presencia de aceite
mineral o de partculas de otras sustancias en el interior
del granuloma o el caracterstico anillo de fibrina que
se observa en la fiebre Q.
Los granulomas con anillo de fibrina, en forma de
dona, rosca o rosquilla, muestran un patrn caracte-
rstico en el que la fibrina se deposita alrededor de la
circunferencia dentro o en el margen del granuloma, el
que se compone de clulas epitelioides, clulas gigantes
y neutrfilos, as como vacuola grasa central.
Puede ser necesario realizar cortes seriados para
lograr encontrar la configuracin tpica del anillo de
fibrina. Este fue descrito inicialmente en la fiebre Q,
de la que es caracterstico, pero no patognomnico,
pues luego se ha observado en la hipersensibilidad al
alopurinol, la infeccin por virus de Epstein-Barr y cito-
megalovirus, leishmaniasis, toxoplasmosis, hepatitis A,
enfermedad de Hogdkins, arteritis de clulas gigantes y
en el lupus eritematoso sistmico. Se ha sugerido que
posiblemente representa una reaccin inespecfica a un
agente lesivo heptico. Sin embargo, en muchos casos
de hepatopata granulomatosa es necesario sopesar
todos los elementos para precisar la causa dentro del
amplio abanico de posibilidades.
En definitiva, el diagnstico completo de las lesio-
nes hepticas granulomatosas requiere una cuidadosa
evaluacin de la histopatologa tanto de los granulomas
Captulo 159. Granulomatosis heptica 2225
en s como de las alteraciones asociadas entre estas he-
patitis, estasis biliar y dao de los conductillos biliares
(Tabla 159.1). Los cortes seriados del bloque son con
mucha frecuencia de gran ayuda e incluso fundamenta-
les cuando se sospecha una enfermedad granulomatosa,
pero esta no se encuentra en los primeros cortes. El
empleo de tcnicas especiales de histoqumica es muy
til para el diagnstico de microorganismos especfi-
cos. Es el caso del Ziehl-Neelsen para Mycobacterium
tuberculoso, la plata metenamina para hongos, el War-
thin-Starry en el caso de enfermedad por araazo de
gato y el PAS en una enfermedad de Whipple.
El cultivo del tejido heptico tiene un bajo ren-
dimiento para micobacterias, menos de 10 %, sin
embargo, presentan mejores resultados cuando el mi-
croorganismo en cuestin es un hongo como es el caso
de Histoplasma capsulatum, cuyo resultado diagnstico
alcanza 50 %.
Por supuesto, la histopatologa puede alcanzar mejo-
res resultados con el auxilio de los elementos recogidos
mediante una cuidadosa historia clnica, que puede
revelar entre otros datos, antecedentes de consumo de
frmacos o toxinas, antecedentes patolgicos familia-
res, personales, elementos epidemiolgicos y signos
fsicos, otros procedimientos incluyen comportamiento
de la prueba de Mantoux, as como los resultados de
laboratorio clnico, microbiolgico, inmunolgicos,
amn de la imaginologa y la laparoscopia.
Otros procedimientos diagnsticos
El examen oftalmolgico incluyendo la lmpara de
hendidura, puede mostrar la presencia de una uvetis
la que a su vez puede constituir una pista diagnstica
para la sarcoidosis.
Diagnstico positivo lesional
y etiolgico
El diagnstico positivo lesional se establece me-
diante histopatologa.
El diagnstico etiolgico de granulomatosis heptica
no siempre es posible. Para lograrlo debe tenerse en
cuenta el contexto clnico, incluyendo los antecedentes
personales y familiares, el consumo de frmacos y la ex-
posicin a determinadas sustancias que pudieran ser los
factores causales, sopesando siempre su probabilidad.
Existen una serie de datos de la anamnesis refe-
rentes a la exposicin a potenciales noxas debido al
ambiente laboral, al contacto con sustancias o animales
portadores, el consumo de frmacos y la realizacin de
procedimientos teraputicos invasivos que pueden apor-
tar pistas sobre el diagnstico etiolgico (Tabla159.2).
2226 Parte XIII. Hepatologa clnica

Tabla 159.1. Histopatologa de la granulomatosis heptica. Relacin entre algunas caractersticas hsticas y
sus causas ms probables
Caractersticas hsticas Probables causas
Localizacin y distribucin de los granulomas:
Lobulillar Frmacos, sarcoidosis, brucelosis
Portal/periportal Sarcoidosis, tuberculosis, fiebre Q, frmacos
Periductal Cirrosis biliar primaria
Perivenular Aceite mineral
Periarterial Fenitona
Caractersticas de los granulomas:
Numerosos Sarcoidosis, tuberculosis miliar
Lipogranulomas Hgado graso, aceite mineral
Granulomas bien formados Sarcoidosis, tuberculosis, esquistosomiasis, histoplasmosis,
Granulomas pobremente formados (inflamacin coccidiomicosis, brucelosis crnica, uso de fenilbutazona.
granulomatosa y necrosis) Mycobacterium avium, brucelosis aguda, fiebre Q, diversos
Necrosis caseosa central frmacos
Granulomas de edad uniforme Tuberculosis
Granulomas de diferentes edades y no caseosos Reaccin adversa de frmacos.
Clulas gigantes multinucleadas Sarcoidosis
Presencia de inclusiones: en forma estrellada (cuerpos Sarcoidosis, tuberculosis
asteroides) y en forma lamelar (cuerpos de Schaumann) Sarcoidosis
Granulomas en forma de dona( buuelo en forma de rosca Fiebre Q, alopurinol, enfermedad de Hodgkin, arteritis de clulas
o rosquilla), con anillo de fibrina( vacuola central rodeada gigantes, hepatitis A, leishmaniasis visceral, infeccin por el virus
por un anillo de fibrina) muchas veces con tincin de de Epstein-Barr, toxoplasmosis, infeccin por Ricketssia conori,
hematoxilina cida fosfotungstica positiva lupus eritematoso sistmico, infeccin estafilococcica
Presencia celular de:
Eosinfilos Lesin inducida por frmacos, esquistosomiasis, toxocariasis, larva
Histiocitos/macrfagos espumosos Migrans visceralis, enfermedad por araazo de gato, enfermedad de
Reaccin a cuerpo extrao Hodgkin y linfoma no Hodgkin
Mycobacterium avium
Talco, huevos de esquitosoma y slice
Presencia de pigmentos/cristales:
Grnulos negros Oro, titanio
Material birrefringente gris Bario
Grnulos gruesos rosa-marrn Dixido de torio (thorotrast)
Cristales birrefringentes amorfos e incoloros Silicona
Tinciones especiales positivas:
Ziehl-Neelsen Tuberculosis y Mycobacterium avium
FiteFaraco Lepra
Tincin de plata Hongo
Lesiones asociadas:
Dao de los conductillos biliares Cirrosis biliar primaria y sarcoidosis
Enfermedad venooclusiva Lipogranulomas
Colestasis crnica Sarcoidosis, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante
Hipertensin portal primaria
Sarcoidosis, cirrosis biliar primaria y esquistosomiasis,

Desmet y Rosai establecen, de una forma prctica,
cuatro grupos a uno de los que debe pertenecer el gra-
nuloma o el proceso granulomatoso que se investiga:
Observar la causa: esta resulta evidente en el examen
microscpico, dado que puede ser diagnosticada
mediante este. Ejemplos de esto lo constituyen
los granulomas formados alrededor de huevos de
Schitosoma, as como las lesiones en las que, luego
de una apropiada tincin, se puede demostrar la
presencia de micobacterias.
Conocer la causa o por lo menos el diagnstico de
la posible afeccin subyacente: una certera inter-
pretacin requiere el conocimiento integral y veraz
de los datos clnicos y humorales del paciente en
cuestin. Es el caso de la posibilidad de establecer
el diagnstico de una cirrrosis biliar primaria si los
granulomas y el infiltrado linfocitario se encuentran
alrededor de conductos biliares lesionados en una
paciente de edad media, con un sndrome colestsico
o sencillamente prurito acompaado por estudios
 Captulo 159. Granulomatosis heptica 2227

Tabla159.2. Datos de la anamnesis y probables causas

Anamnesis Causas ms probables
Antecedentes de exposicin a:
Ganado vacuno, corderos Fiebre Q, brucelosis
Mordeduras o araazos de gato Bartonella henselae
Contactos con perros Larva Migrans visceralis
Roedores salvajes. Perros. Ricketssiosis
Loros, cotorras, papagayos Psitacosis
Garrapatos de perros Rickettsia conori
Murcilagos Histoplasmosis
Profesin u oficio o circunstancias de posible contagio:
Trabajadores de mataderos y veterinarios
Mineros. Trabajadores de plantas de energa atmica. Fiebre Q y brucelosis
Trabajadores de cermica Beriliosis
Nadar y vadear corrientes de agua
Trabajadores de viedos
Cuevas. Espelelogos Esquistosomiasis
Toxicidad por sulfato de cobre
Histoplasmosis
Procedencia:
Mxico, China y Suramrica Lepra
Suroeste de Estados Unidos Coccidio micosis
Este y oeste medio de Estados Unidos Histoplasmosis
Trpico Esquistosomiasis
Distribucin mundial Tuberculosis
Iatrgena:
Inoculacin de bacilo de Calmette-Guerin Bacilo de Calmette-Guerin
Hemodilisis con tubos de silicona para la canalizacin. Resquebrajamiento de la silicona.
Prtesis de vlvula esfrica
Tratamiento con sales de oro de la artritis reumatoidea Oro
Bypass yeyunoileal para la obesidad
Frmacos, algunos ejemplos Lipogranulomas
Amoxicillicin con cido clavulnico, dapsone, dicloxacillin,
oxacillin, penicilina, isoniacida, nitrofurantona, norfloxacina,
mebendazole y pirazinamida

Antibiticos, antispticos, antituberculosos, antileprosos, Amiodarona, diltiazem, hidralazina y metildopa

antiparasitarios
Antiarritmicos,hipotensores y antianginosos Dlibenclamida y tolbutamida
Hipoglucemiantes Cloropromacina y diazepam
Sicofrmacos Alopurinol, anticonceptivos orales,
Otros Carbamazepina, interfern alfa, halotano, mesalamina, papaverina
y ranitidina
Afecciones de base:
Sndrome de inmunodeficiencia adquirida/virus de Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis,
inmunodeficiencia humana. Enfermedades de transmisin toxoplasmosis y sfilis
sexual
Adicciones:
Adictos a drogas por va parenteral Talco

de laboratorio que revelan una fosfatasa alcalina
srica elevada y una prueba positiva de anticuerpos
mitocondriales.
Sospecha diagnstica: incluso en ausencia de una
conclusin diagnstica etiolgica irrefutable existe
la posibilidad, sobre la base de una investigacin
histopatolgica exhaustiva, de sugerir un algoritmo
diagnstico o una secuencia que pueda, aunque no
establecer un diagnstico etiolgico per se, permitir
una toma de decisiones que pudiera contribuir a
determinar, por ejemplo, la secuencia diagnstica
ulterior a seguir o la bsqueda de un diagnstico
teraputico de Hufeland. As la presencia de gra-
nulomas con abundantes eosinfilos, puede sugerir
2228 Parte XIII. Hepatologa clnica
dos vas principales, entre otras, para continuar la
indagacin diagnstica, la de lesiones inducidas por
frmacos o un parasitismo.
Causa desconocida: este grupo contina integrado,
de manera lamentable, por un considerable nme-
ro de casos. No obstante, la histopatologa es de
inestimable ayuda para el diagnstico lesional, es
decir, para establecer el diagnstico de granulomas.
De esta forma reduce las posibilidades diagnsticas
nosolgicas aun cuando no permita establecer desde
un inicio su causa.
Es importante recordar que la tuberculosis, enferme-
dad infecciosa reemergente asociada o no a la infeccin
por virus de inmunodeficiencia humana/sida, es un
problema de salud a escala mundial, por esto siempre
debe tenerse presente entre las posibilidades diagns-
ticas frente a un paciente con una granulomatosis de
causa desconocida.
En sntesis, el diagnstico positivo lesional y etio-
lgico se puede alcanzar hasta en 64 % de los casos,
mediante la adecuada combinacin de los elementos
clnicos, serolgicos, los estudios de biologa molecular
y por supuesto la histopatologa.
Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial a realizar depende de la
situacin en que se encuentre el paciente y de la forma
clnica de presentacin:
Aparicin lantnica:
Como un hallazgo en forma de lesin en estudio
de imagen, laparoscpico o transoperatorio.
Elevacin de la fosfastasa alcalina y gamma glu-
tamil transpeptidasa en pacientes asintomticos.
Sndrome febril crnico/fiebre de origen desconocido.
Hepatoesplenomegalia.
Hepatomegalia aislada.
Trada de fiebre, hepatomegalia y esplenomegalia.
Ttrada de fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia e
ictericia.
Forma seudotumoral, por ejemplo, sarcoidoma.
Manifestacin heptica de una enfermedad in-
flamatoria crnica, infecciosa o no, o un proceso
neoplsico, ya diagnosticados.
En la fase inicial, cuando an no se ha realizado la
contrastacin de la hiptesis ya sea a nivel sindrmico
o nosolgico, con los exmenes complementarios por
lo comn se trata de alguna de estas situaciones:
Sndrome febril: prolongado o crnico e incluso
luego de los primeros estudios complementarios una
fiebre de origen desconocido que puede correspon-
der a diversas causas infecciosas o no.
Cuando se presenta en forma de la ttrada: fiebre,
hepatomegalia, esplenomegalia e ictericia, las
enfermedades nosolgicas entre las que es preciso
considerar se encuentra los linfomas, las leucemias,
las conectivopatas y las hepatitis de causas diversas.
Entre estos dos extremos del espectro clnico se
puede encontrar combinaciones como, por ejemplo,
hepatomegalia y fiebre o una hepatoesplenomegalia o
sencillamente una hepatomegalia aislada.
Una vez establecido el diagnstico lesional, con
la presencia de granulomas, se pasa al diagnstico
diferencial etiolgico, entre las diversas enfermedades
nosolgicas, las reacciones a frmacos, metales y cuer-
pos extraos, los antecedentes, los elementos clnicos
extrahepticos, determinados estudios de laboratorio y
la histopatologa con la ayuda de la inmunohistoqumica
y otros procedimientos pueden ayudar a determinar la
probable causa.
Tratamiento
El enfoque teraputico se basa, de manera cardinal,
en dos aspectos: el tratamiento de la causa, cuando es
posible, y el de los sntomas de acuerdo con su magni-
tud. Por ende cuando el origen radica en una infeccin
la erradicacin del agente patgeno en cuestin es la
prioridad. A su vez si la causa es imputable al consumo
de un frmaco es obvio que la suspensin de la admi-
nistracin de este es fundamental.
En el caso de una enfermedad heptica granuloma-
tosa idioptica, en dependencia de las manifestaciones,
puede ser seguida bajo una observacin cuidadosa su
evolucin o si procede realizar el tratamiento sinto-
mtico. Estos pacientes, por lo general, tienen un buen
pronstico y rara vez manifiestan en fase ms tarda
alteraciones propias de una tuberculosis, una histo-
plasmosis o una sarcoidosis. De hecho alrededor de
40 % de los pacientes con una hepatitis granulomatosa
idioptica pueden manifestar una mejora espontnea
en el transcurso de 1 a 12 meses.
En el caso de pacientes con fiebre puede ser reco-
mendable aplicar una teraputica emprica. De este
modo los pacientes con factores de riesgo para la
tuberculosis o con presencia de granulomas caseosos
hepticos deben ser tratados con isoniacida a razn de
8 mg/kg de peso diariamente junto a ethambutol, de
15 mg/kg a 25 mg/kg diarios, durante ocho semanas.
Si no existe mejora con el tratamiento antituberculoso,

este puede ser descontinuado y proceder a la admi-
nistracin ya sea de indometacina o de prednisona de
0,75 mg/kg a 1 mg/kg de peso diario.
Si existe una respuesta al tratamiento antituberculo-
so se le debe adicionar la vitamina B6 o piridoxina en
una dosis de 100 mg/da. Este tratamiento combinado
debe ser mantenido durante 18 meses.
Los pacientes con presencia de sntomas, pero sin
factores de riesgo para la tuberculosis, cultivos nega-
tivos para mycobacteria y sin evidencia de necrosis
caseosa pueden ser tratados de entrada con indometa-
cina o prednisona.
Un rpido descenso de la fiebre y la mejora sinto-
mtica en general deben ocurrir en la totalidad de estos
pacientes y entonces la dosis puede ir reducindose de
forma gradual. La duracin del tratamiento es variable
en dependencia de las peculiaridades de cada paciente
y de su afeccin. Puede abarcar un rango de tres a 79
meses.
Es importante la vigilancia estrecha en el seguimien-
to de estos pacientes por la rara eventualidad, pero no
por esto imposible, de la emergencia de una infeccin
oculta. En los pacientes con prueba de tuberculina
positivo o una historia anterior de tuberculosis se debe
indicar isoniacida a razn de 300 mg y piridoxina
100 mg/da, junto con la prednisona.
En el paciente con granulomas originados por una
sarcoidosis se recomienda tratamiento solo cuando
presenta manifestaciones sistmicas de una hepatitis
granulomatosa de enfermedad heptica colestsica o
participacin sintomtica de otro rgano. No hay evi-
dencia de que los corticoesteroides prevengan la pro-
gresin de la enfermedad en pacientes asintomticos,
aunque puede ocurrir descenso de los niveles elevados
de fosfatasa alcalina. El cido ursodesoxicolico puede
ser de utilidad en los pacientes con la forma colestsica
de la enfermedad.
Es interesante sealar un reporte de Mata-Santos so-
bre la utilidad de la silimarina, compuesto derivado del
Sylibummarianum al que se le ha atribuido propiedades
hepatoprotectoras, antifibrticas e inmunomodulado-
ras, entre otras, segn los resultados obtenidos en la
esquistosomiasis aguda experimental en ratones, para
reducir la reaccin granulomatosa periovular heptica
y disminuir la fibrosis heptica.
El tratamiento especfico de otras enfermedades
infecciosas no originadas por el Mycobacterium tu-
berculosis son:
En Mycobacterium avium: antibiticos del tipo de
los macrlidos, los azalidos y la rifabutina.
En la lepra: dapsone, clofazimina y rifampicina.
Captulo 159. Granulomatosis heptica 2229
Fiebre Q: doxiciclina. Uso de vacuna para su pre-
vencin.
Brucelosis: doxiciclina ms rifampicina o estrepto-
micina.
Sfilis: penicilina benzatinica
Esquistosomiasis: praziquantel.
Enfermedad por araazo de gato (Bartonella hen-
selae): ciprofloxacina, doxiciclina, eritromicina o
sulfaprim (trimetropim sulfa metaxazol).
Histoplasmosis: fluconazol u otros antimicticos del
tipo de los azoles.
Coccidiomicosis: azoles y anfotericin.
Yersinia enterocolitica: aminoglucosidos, tetracicli-
nas, sulfaprim o ciporfloxacina.
Larva Migrans visceralis (toxocaracanis): albenda-
zole.
Leishmaniasis visceral: anfotericin B.
Toxoplasmosis: piremetamina ms sulfadiazina o
clindamicina ms leucovorin.
Psitacosis: tetraciclina o doxiciclina.
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 Captulo 160
HEPATOPATAS TXICAS
Dr. C. Julio Csar Hernndez Perera
Dra. C. Marcia Samada Surez

Las hepatitis txicas pueden ser definidas como el Abuso o adiccin.

dao causado al hgado, ya sean funcionales o histo- Medicina popular o natural.
lgicas, provocadas por diferentes sustancias ajenas al Infeccin bacteriana.
organismo, lo mismo naturales que artificiales (xeno- Toxinas de animales.
biticos). Qumicos industriales y pesticidas:
El hgado tiene una elevada propensin para ser Accidentes industriales.
blanco importante de alteraciones causadas por di- Accidentes domsticos con productos qumicos.
smiles sustancias que se comportan como txicas. Intentos suicidas con productos qumicos.
Influyen en esta predisposicin la estrecha relacin Bajos niveles de exposicin crnica en los pues-
existente entre el mayor rgano del abdomen con el tos de trabajo (enfermedades profesionales).
tracto gastrointestinal, as como de su particular, y a la Contaminacin ambiental.
vez variada, funcin metablica.
A pesar de que estas afecciones son menos comunes, Tambin existen otras clasificaciones enfocadas
comparadas con otras hepatopatas, no dejan de ser im- en las circunstancias en que ocurre la exposicin,
portantes si se tienen en cuenta la gravedad y letalidad en el tipo de lesin predominante y en los mecanis-
de algunas de estas. La amplia variedad de sustancias mos moleculares o celulares que intervienen en su
qumicas y naturales potencialmente hepatotxicas a desarrollo.
las que se expone el hombre, y el acelerado desarrollo Desde el punto de vista epidemiolgico, tiene gran
de la industria farmacutica en la contemporaneidad, importancia la agrupacin en toxicidad heptica intrn-
no dejan de ser despreciables en todo este panorama. seca (directa), idiosincrtica (indirecta) y de hipersen-
sibilidad (Fig. 160.1).
Clasificacin
En aras de poder estudiar mejor las hepatopatas
txicas se han presentado por parte de dismiles grupos
y autores, con diferentes grados de complejidad, varias
clasificaciones. Dentro de estas las ms referida es la
dependiente de las causas, sobre todo, por la importan-
cia dada a los frmacos como etiologa sobresaliente
dentro de este grupo de afecciones:
Frmacos:
Tratamiento.
Abuso.
Intento suicidas.
Txicos naturales:
Alimentos.
Contaminantes en alimentos. Fig. 160.1. Evaluacin de una presumible hepatotoxicidad.
2232 Parte XIII. Hepatologa clnica
Dentro de esta ltima clasificacin, la toxicidad
heptica intrnseca es la que se caracteriza por ser ge-
neralmente reproducible en animales de laboratorio,
dependiente de las dosis, ocurrir con mayor frecuencia
en cualquier persona que ha estado expuesta a esta
sustancia en una dosis suficiente y tener un periodo de
latencia uniforme (tiempo que media entre la exposicin
del txico y la lesin heptica), que habitualmente es
corto.
Por su parte, la toxicidad idiosincrtica o indirecta es
menos frecuente que la anterior, no es predecible, gene-
ralmente se relaciona con el consumo de medicamentos,
no guardan relacin con la dosis del txico y pueden
tener lugar en cualquier momento durante la exposicin
o al poco tiempo despus de esta (Tabla 160.1).
En el caso de la hipersensibilidad tiene la caracte-
rstica de tener muy poca prediccin, difcilmente es
reproducible en modelos animales y son muy depen-
dientes de la susceptibilidad individual del paciente.
Mecanismos de toxicidad heptica
La mayora de los txicos son lipfilos, propiedad
que les permite difundir al interior de las clulas a travs
de las membranas celulares, constituidas principalmen-
te por fosfolpidos. Una vez en el interior de la clula,
son capaces de provocar importantes interferencias con
el metabolismo celular o lesionar estructuras vitales.
De forma determinante, el hgado es un rgano que
contribuye a la eliminacin del efecto txico de estas
sustancias. Para esto se vale de diferentes transforma-
ciones encaminadas a transformarles en hidrosolubles:
una manera eficaz que puede obstaculizar la entrada de
la sustancia a las clulas y facilitar, adems, la excrecin
a travs de la orina o la bilis.
Tabla 160.1. Diferencias entre la hepatotoxicidad intrnseca e idiosincrtica
Hepatotoxicidad intrnseca
Puede ser previsible
Ocurrencia relativamente frecuente
Detectado preclnicamente
Es dosis dependiente
Tiempo de latencia uniforme (relativamente corto)
Sin componente autoinmune
Los modelos en animales son tiles
Ejemplo: acetaminofn
Esta capacidad de destoxificacin heptica depende
de diversos factores como la capacidad de unin del
txico a las protenas plasmticas, del flujo sanguneo
heptico y de la eficacia de los sistemas responsables
de la biotransformacin.
Biotransformacin heptica de los txicos
Primera fase de la biotransformacin
Este proceso tiene lugar en dos fases continuas. La
primera fase tiene lugar dentro del retculo endoplsmi-
co liso, ocurre la entrada de radicales hidrfilos dentro
de la sustancia txica por medio de diferentes procesos
enzimticos, esto se logra principalmente mediante
reacciones bioqumicas de oxidacin, hidroxilacin y
reduccin.
Uno de los procesos enzimticos ms conocidos es
el del sistema del citocromo P450, integrado por ms de
300 enzimas. Por ser procesos inespecficos intervienen
en la transformacin de mltiples xenobiticos y otras
sustancias naturales extraas.
Generalmente muchos de estos compuestos txicos
son catalizados por la nicotina-adenina-dinucletido(P)
H-citocromo P450 reductasa, una flavoprotena que
utiliza nicotina-adenina-dinucletido como dador
electrnico.
De esta manera se generan radicales libres que a
pesar de tener una vida muy corta, determinada por su
elevada inestabilidad elctrica, son capaces de conducir
a una situacin de estrs oxidativo y, en casos extremos,
a la muerte celular.
La exposicin a un txico determinado puede
inducir la hipertrofia de los sistemas enzimticos im-
plicados en su transformacin, principalmente el del
sistema del citocromo P450, por la metabolizacin
Hepatotoxicidad idiosincrtica
Imprevisible
Infrecuente (menor que1/104)
No detectable hasta despus de iniciado
Puede suceder a cualquier dosis
Tiempo de latencia muy variable (generalmente prolongado)
Componente inmune-metablico (con frecuencia hay fiebre,
erupcin dermatolgica y eosinofilia)
Pueden no existir modelos animales
Ejemplos: halotano y isoniacida

simultnea o anterior de estas sustancias. A la vez, fa-
cilita la catabolizacin heptica de otros xenobiticos
que puedan coincidir con el primero. Este fenmeno
ayuda a entender algunas de las interacciones entre los
diferentes frmacos. Tambin es oportuno sealar que
esta primera fase no es totalmente eficaz, ms bien es
incompleta. A pesar de que muchos metabolitos ya pue-
den ser excretados, se pueden generar elementos ms
txicos y reactivos como epxidos, radicales libres y
superxidos, de hecho, muchos de los efectos nocivos
de gran parte de los txicos estn originados por estos
metabolitos.
Esta es la razn por la que el proceso de desintoxica-
cin requiere una segunda fase encaminada a neutralizar
definitivamente dichos metabolitos.
Segunda fase de la biotransformacin
Esta fase consiste en un proceso sinttico mediante
el que los metabolitos resultantes de la primera fase se
unen a diferentes molculas endgenas como el cido
glucurnico, la glicina, la glutamina, el cido mercapt-
rico, y los radicales metilos, acilo y sulfatos, entre otros.
Estas reacciones tienen lugar en el citoplasma de los
hepatocitos donde tambin participan algunas enzimas
como algunas transferasas (glucosin y sulfo transferasa).
El fin es la conversin final en productos hidrosolubles.
Estas sustancias resultantes, aparte de ser hidrosolu-
bles, carecen de reactividad y toxicidad, y se eliminan
fcilmente por va biliar o renal.
Mecanismos de hepatotoxicidad
Toxicidad directa
Se denomina as a la que es producida por el propio
txico. Esta es poco frecuente y se identifica por una
fuerte relacin entre las dosis de la sustancia y el grado
de hepatotoxicidad.
Dentro del grupo de sustancias que pueden causar
este mecanismo se encuentran las tetraciclinas.
Toxicidad mediada por metabolitos activos
derivados de la biotransformacin
Es un mecanismo mucho ms frecuente que el an-
terior y en este se distinguen dos tipos principales: el
directo y el indirecto, causados por metabolitos activos
derivados de la biotransformacin.
Efecto directo de los radicales libres
sobre los cidos grasos polinsaturados
El efecto directo es causado por los propios radica-
les libres. Estos, por poseer un electrn excedente, son
Captulo 160. Hepatopatas txicas 2233
molculas muy inestables y reactivas. Esta peculiaridad
le confiere la temida capacidad de captar hidrogeniones
de otras biomolculas, o bien, en presencia de oxgeno,
transferir el electrn al oxgeno molecular y originar
un radical anin superxido. De esta manera, estos
radicales libres logran alcanzar su estabilidad elctrica.
Con mucha frecuencia suelen ser los cidos grasos
polinsaturados de las membranas celulares las biomo-
lculas que pierden estos hidrogeniones para formar
hidroperxidos lipdicos, por poseer grupos metilenos
separados por dobles enlaces que debilitan la unin
C-H metileno. Esta prdida los vuelve inestables y re-
activos, y los fuerza a oxidarse (peroxidacin lipdica o
lipoperoxidacin) para recuperar su equilibrio elctrico.
El fenmeno consecuente de la lipoperoxidacin es
la produccin de compuestos finales como hidrocarbu-
ros voltiles, alcoholes, aldehdos, que a su vez pueden
difundir lejos del lugar donde se originaron y causar
edema celular e influir en la permeabilidad vascular,
inflamacin y quimiotaxis. Tambin pueden alterar
la funcin de la fosfolipasa e inducir la liberacin de
cido araquindico y la consiguiente formacin de
prostaglandinas y distintos endoperxidos.
El malondialdehdo es otro producto final de la pe-
roxidacin lipdica y puede causar entrecruzamientos
y polimerizacin de distintos componentes de la mem-
brana. Con esto se pueden perder las propiedades fisi-
coqumicas, la funcin, la actividad de las enzimas que
contienen, e incluso, la desintegracin de la membrana.
El mecanismo de peroxidacin lipdica es el carac-
terstico de la intoxicacin causada por el tetracloruro
de carbono.
Aparte de los cidos grasos insaturados, tambin
pueden ser blancos de las reacciones de los radicales
libres las protenas, los cidos nucleicos y los carbo-
hidratos.
Efecto directo de los radicales libres
sobre las protenas
Las protenas son modificadas de diferentes maneras
por especies reactivas de oxgeno. Los radicales libres
de oxgeno, por ejemplo, pueden reaccionar directamen-
te con el ligando metlico de muchas metaloprotenas.
Se ha comprobado que el hierro de la oxihemoglobina
puede reaccionar con el radical superxido o el perxido
de hidrgeno para formar metahemoglobina.
Otra importante hemoprotena citoplasmtica, la
catalasa, es inhibida por el anin superxido, que la
convierte en sus formas inactivas ferroxi y ferrilo.
Debido a la reactividad de los radicales libres con
las molculas insaturadas o que contienen azufre, las
2234 Parte XIII. Hepatologa clnica
protenas con proporciones elevadas de triptfano,
tirosina, fenilalanina, histidina, metionina y cistena
pueden sufrir modificaciones aminoacdicas mediadas
por radicales libres. Algunas enzimas como la glice-
raldehdo-3-fosfato deshidrogenasa y el superxido
dismutasa, que dependen de estos aminocidos para
presentar actividad, pueden inhibirse en presencia de
radicales libres.
Las reacciones de los radicales libres con estos ami-
nocidos dan lugar tambin a alteraciones estructurales
en las protenas lo que provoca entrecruzamientos y
fenmenos de agregacin, que se ven favorecidos por
la formacin de puentes disulfuro intramoleculares e
intermoleculares.
Los enlaces peptdicos tambin son suceptibles de
ser atacados por los radicales libres. Estos enlaces pue-
den romperse tras la oxidacin de residuos de prolina
por radicales hidroxilo o superxido.
Finalmente, la reaccin de los radicales libres con
las protenas puede generar subproductos capaces de
amplificar el dao inicial, ejemplo de este fenmeno
puede verse con la oxidacin del triptfano hasta pe-
rxido de hidrgeno y N-formil cinurenina, un com-
puesto que, al reaccionar con grupos amino, provoca
entrecruzamientos entre protenas y lpidos.
Efecto directo de los radicales libres
sobre los cidos nucleicos
Los cidos nuclecos tambin pueden ser daados genos (haptenos) y su unin a las clulas presentadoras
por los radicales libres. Realmente la citotoxicidad de
estas especies qumicas, son consecuencia, en gran
parte, de las alteraciones cromosmicas provocadas por
las modificaciones que sufren las bases y los azcares
del ADN al reaccionar con los radicales libres, espe-
cialmente con el OH. Las modificaciones qumicas de
los nucletidos provocan, en muchos casos, la ruptura
de las cadenas del ADN.
Si el dao que se origina es de tal magnitud que no
puede ser reparado, ocurre una mutacin, o bien, la
clula muere.
Efecto directo de los radicales libres
sobre los carbohidratos
Comparados con otras molculas, los carbohidratos
son afectados por los radicales libres en menor propor-
cin. Uno de los mecanismos de dao se provoca por
la produccin de otras sustancias reactivas despus de
reaccionar la glucosa, el manitol o ciertos desoxiaz-
cares con el radical OH.
Por otra parte, los polisacridos pueden fragmen-
tarse por accin de los radicales libres.
A pesar de que los radicales libres son especies
extremadamente reactivas, las clulas disponen de siste-
mas de proteccin frente a estos, como el glutatin. De
hecho los radicales libres se producen constantemente
en el organismo, el problema solo surge cuando hay una
sobreproduccin o cuando los sistemas antioxidantes
estn debilitados.
Con mucha frecuencia, estas condiciones adversas
se crean con el ayuno, la malnutricin o el consumo
excesivo de bebidas alcohlicas.
Efecto indirecto de los radicales libres
En el mecanismo indirecto, algunos metabolitos
txicos se unen de forma covalente a determinadas
protenas o estructuras celulares y la modifican estruc-
turalmente causndole cambios importantes en su inte-
gridad y actividad. De esta manera se puede interferir
en la sntesis de protenas, la excrecin de bilirrubina
y mutaciones somticas, entre otras.
Al final, todos estos daos pueden causar necrosis
de las clulas hepticas o apoptosis y de esta manera
llegar al ltimo paso de un proceso bioqumico com-
plejo causado por un txico heptico.
En ocasiones, los metabolitos txicos unidos cova-
lentemente a las protenas son capaces de desarrollar
respuestas inmunolgicas especficas que involucran a
los linfocitos T citotxicos con liberacin de citosinas.
Previamente, estos compuestos actan como neoant-
de antgenos son capaces de activar la produccin de
anticuerpos y autoanticuerpos.
Las consecuencias de todas estas agresiones indi-
rectas son variadas e incluyen la degeneracin grasa
y la necrosis hepatocelular, la hiperbilirrubinemia no
conjugada y la colestasis, que estn involucrados en
algunos casos de carcinognesis heptica.
Muchos frmacos provocan lesiones hepticas solo
en algunos pacientes. Esta susceptibilidad individual
puede estar determinada por particularidades meta-
blicas que originan nicamente en estos metabolitos
txicos. Sin embargo, en otros la susceptibilidad est
determinada por reacciones de hipersensibilidad o
alergia.
La gravedad del dao provocado por los txicos
depende de muchos factores, entre los que destacan
la cantidad de txico, su vida media, la eficacia del
sistema biotransformador o la capacidad de las clulas
para adaptarse.
La eficacia del sistema transformador determina
tanto la rapidez de aparicin de los metabolitos txicos
como la de su inactivacin. Esta actividad est en parte

condicionada genticamente, y en ocasiones, por la in-
teraccin con otros frmacos o por la exposicin a otros
agentes, pueden originar una induccin o represin de
las enzimas de la fase I.
Por ltimo, la riqueza o la pobreza celular en an-
tioxidantes y la capacidad de los diferentes organelos,
como los peroxisomas, para adaptarse a los cambios
inducidos por el txico, son determinantes del grado
de lesin resultante.
Los peroxisomas intervienen en la oxidacin de
algunos sustratos, predominantemente cidos grasos,
transformndolos en perxido de hidrgeno. Por lo
tanto, cualquier alteracin que provoca una ineficiencia
en la eliminacin de perxido de hidrgeno puede traer
consecuencias desfavorables para la funcin heptica.
Algunos compuestos como los fibratos, empleados
en el tratamiento de la dislipidemia, pueden causar
proliferacin de los peroxisomas y la induccin con-
comitante de enzimas peroxisomales. Este fenmeno
puede romper el balance entre la formacin de perxido
de hidrgenoy su destoxificacin, y as provocar un
estrs oxidativo.
De igual manera se ha demostrado en animales de
laboratorio que la proliferacin de los peroxisomas
puede inducir la hepatocarcinognesis, posiblemente
motivado por el estrs oxidativo.
Colestasis intraheptica causada
por txicos
Ms de un centenar de medicamentos son capaces
de inducir colestasis intraheptica. Son varios los me-
canismos identificados en este fenmeno (Fig. 160.2):
Primer mecanismo: se caracteriza por la formacin
de complejos insolubles entre el qumico y los
cidos biliares, y la consecuente interferencia en la
formacin de micelas (observado en la toxicidad
causada por la clorpromacina).
Segundo mecanismo: determinado por el trastorno
entre la permeabilidad de la membrana y los tras-
tornos en la captacin sinusoidal (se observa con
los contraceptivos orales).
Tercer mecanismo: se relaciona con la inhibicin
de la ATP-asa de sodio y potasio de la membrana
sinusoidal, dependiente de las alteraciones de la
permeabilidad de la membrana celular.
Cuarto mecanismo: por inhibicin de la ATP-asa de
magnesio, localizada en la membrana canalicular.
Esta bomba est conectada funcionalmente con el
sistema de microfilamentos canaliculares.
Captulo 160. Hepatopatas txicas 2235
Quinto mecanismo: es una alteracin del metabo-
lismo del cido biliar causado por un hipertrfico e
hipoactivo retculo endoplsmico liso.
Sexto mecanismo: hace referencia a un trastorno en
la formacin de la bilis por la difusin de solutos a
travs de las estrechas uniones.
Expresin morfolgica y signos clnicos
del dao heptico por txicos
La hepatotoxicidad puede presentarse mediante
una amplia variedad de cuadros morfolgicos (Tabla
160.2) y su gravedad puede abarcar desde una aislada y
discreta elevacin de amino transferasas, sin sntomas
y signos clnicos, hasta el desarrollo de cuadros muy
graves como el de la insuficiencia heptica aguda grave.
Dao citotxico
El dao citotxico se identifica en los estudios histo-
patolgicos por cambios microscpicos y degeneracin
hepatocitaria, as como por la acumulacin anormal de
grasa (esteatosis) o de clulas muertas (necrosis). Con
frecuencia la esteatosis y la necrosis se encuentran
juntas, como ocurre con la intoxicacin por tetracloruro
de carbono y con el fsforo amarillo. Sin embargo,
en ocasiones algunos agentes txicos son capaces de
desarrollar preferentemente necrosis, sin esteatosis
(intoxicacin por paracetamol), y viceversa (etionina).
En dependencia de la morfologa de las gotas de
grasa, la estetaosis puede ser clasificada como micro-
vesicular, macrovesicular o mixta. De esta manera se
pueden identificar algunos tipos de txicos: el fsforo
amarillo provoca estetatosis microvesicular, el meto-
trexato, por su parte, causa preferentemente esteatosis
macrovesicular.
De acuerdo con la localizacin histolgica del dao,
este tiende a ocurrir preferentemente en la zona donde
media la activacin metablica del agente txico. En
tal sentido, el tetracloruro de carbono, el paracetamol
y la metilnitrosamina pueden inducir necrosis centro-
lobular (pericentral) porque el citocromo P-45 es ms
abundante en la proximidad de la vena central.
Dao colestsico
Desde el punto de vista clnico la colestasis es
determinada por el ctero, el prurito y la elevacin de
la fosfatasa alcalina. Desde el punto de vista histopa-
tolgico este cuadro se traduce generalmente por una
acumulacin de pigmentos biliares intracelulares o por
depsitos canaliculares biliares.
2236 Parte XIII. Hepatologa clnica

Fig. 160.2. Algunas dianas de las hepatotoxinas en el desarrollo de la colestasis. (1) Formacin de complejos insolubles con
componentes biliares. (2) Interferencia en el transporte del cido biliar por disminucin de la permeabilidad de la membra-
na. (3) Interferencia en el transporte del cido biliar por inhibicin de la ATPasa de sodio y potasio. (4) Interferencia en la
excrecin de bilis por inhibicin de la ATPasa de magnesio y el sistema de microfilamento.

Tabla 160.2. Clasificacin morfolgica del dao heptico causado por txicos

Aguda Crnica
Parnquima heptico
Tipo citotxico:
Esteatosis Hepatitis crnica activa
Microvesicular Esteatosis
Macrovesicular Fibrosis
Mixta (macro y microvesicular) Cirrosis
Necrosis Tumores hepticos
Masiva Hiperplasia nodular focal
Difusa Adenoma
Focal Carcinoma hepatocelular
Zonal
Centrolobular
De la zona media
Perifrica
Granuloma

Tipo colestsica: Desaparicin de los conductos biliares

Canalicular Carcinoma colangiocelular
Hepatocanalicular
Sistema vascular
Trombosis de la vena heptica Hipertensin portal
Peliosis heptica
Enfermedad venoclusiva
Angiosarcoma

La colestasis se puede acompaar de inflamacin
portal y dao de las clulas parenquimatosas. Este tipo
es denominado como hepatocanalicular.
Dao heptico crnico
Cirrosis y hepatitis crnica activa
El dao heptico agudo puede resultar en insuficien-
cia heptica y muerte. Si este desenlace no ocurre, el
pronstico puede ser bueno, con completa recuperacin
de los trastornos morfolgicos y funcionales. Raramen-
te se pueden ver secuelas de la intoxicacin heptica
que lleven a la enfermedad heptica crnica.
El dao heptico crnico puede expresarse como
degeneracin grasa o necrosis de los hepatocitos. El
proceso de necrosis puede inducir incremento de la
fibrosis y la transicin a la cirrosis, una vez que tiene
lugar la regeneracin nodular y la alteracin de la ar-
quitectura heptica.
El consumo abusivo de alcohol es el txico ms
frecuente que puede llevar a la cirrosis. Sin embargo,
la exposicin crnica de otros compuestos qumicos
industriales tambin puede favorecer el desarrollo de
esta afeccin.
Algunos medicamentos, como la -metildopa, las
sulfonamidas, la nitrofurantona y la fenilbutazona,
pueden provocar hepatitis crnica activa con signos
que pueden hacer recordar a la hepatitis autoinmune.
Tumores
En modelos experimentales, una amplia variedad
de qumicos pueden inducir la formacin de tumores
hepticos. En humanos, se ha demostrado una evolu-
cin similar ante la exposicin de algunos compuestos
como los arsnicos orgnicos, el thorotrast (un contraste
radiolgico que ya no se usa en la actualidad), y la
aflatoxina B1. Determinados contraceptivos hormo-
nales, ampliamente usados en la prctica clnica, se ha
asociado al desarrollo adenomas hepticos en la mujer.
Lesiones vasculares
Hipertensin portal no cirrtica
Un nmero determinado de txicos hepticos
pueden inducir daos en el sistema vascular. De esta
manera, el sistema portal puede estar afectado y con
esto, la posibilidad de desarrollo de hipertensin portal,
sin cirrosis.
Esta alteracin puede verse despus de la exposi-
cin de arsnicos inorgnicos. En ocasiones, el primer
sntoma de la enfermedad puede ser la presencia de
sangrado digestivo alto secundario a vrices esofgicas.
Captulo 160. Hepatopatas txicas 2237
Peliosis heptica
La peliosis heptica es un trastorno benigno y poco
frecuente que se caracteriza por la existencia de dila-
taciones qusticas con contenido sanguneo de forma,
tamao y distribucin variables dentro del hgado.
Estas lagunas vasculares pueden ser inducidas por
destruccin de las estructuras que sostienen los sinusoi-
des hepticos.
Esta condicin se acompaa con frecuencia de dao
hepatocelular y se ha asociado a la exposicin con el
cloruro de vinilo y con el tratamiento esteroideo. Tam-
bin se ha visto relacin causal con el desarrollo del
angiosarcoma heptico.
Enfermedad venoclusiva
La enfermedad venoclusiva, tambin conocida como
endoflebitis obliterante, es una lesin caracterizada por
oclusin de las vnulas hepticas y necrosis centrolobu-
lar. Se ha descrito en la toxicidad generada por algunos
alcaloides, toxinas de algunas plantas (Crotolaria, Se-
nesio y Heliotropium) que en ocasiones son empleadas
en la medicina popular en varias partes del mundo.
La enfermedad provoca hepatomegalia, ascitis y
circulacin colateral. Los sntomas ms frecuentes en
la forma aguda de la afeccin son los vmitos y el dolor
abdominal. Raramente se ve ctero.
La funcin heptica pueden estar alterados, indi-
cando dao hepatocelular. Su pronstico generalmente
es malo.
Dao heptico por medicamentos
Cualquier compuesto farmacolgico puede compor-
tarse como un txico capaz de afectar principalmente
a uno o ms rganos, de manera ms o menos grave.
Adems del hgado, el corazn es el otro rgano q u e
con mayor frecuencia e importancia se ven en la ac-
tualidad involucrados en los mecanismos de toxicidad
farmacolgica.
En menor escala, pueden aparecer otras afectacio-
nes como la teratogenicidad, la carcinogenicidad, los
trastornos hematolgicos, en el sistema nervioso, en la
retina, en la esfera reproductiva, las pancreticas, las
intestinales, las musculares, las pulmonares, las renales
y las dermatolgicas, entre otras muchas.
Puede ser el dao heptico inducido por medica-
mentos, uno de los mayores retos ataidos a este tema.
Es una alteracin que, comparada con otras afecciones
hepticas, tiene una incidencia relativamente baja en la
prctica mdica: aproximadamente 1:10000 pacientes
tratados por enfermedades especficas.
2238 Parte XIII. Hepatologa clnica
Sin embargo, llega a representar la principal causa
de hepatitis en pacientes adultos que consumen varios
medicamentos.
Se estima que existen ms de 1 100 frmacos po-
tencialmente hepatotxicos, estos, junto al consumo
de diferentes suplementos dietticos, pueden tener un
impacto importante en la salud. Diferentes estudios han
logrado demostrar cmo no solo son responsables de
una significativa morbilidad, gastos por hospitalizacin,
discapacidad y trasplante heptico, sino que tambin
son causas de muertes.
Algunos autores consideran que ms de la mitad
de los pacientes que presentan insuficiencia heptica
aguda grave, han consumido frmacos prescritos para
una determinada afeccin.
Tambin se ha referido cmo los pacientes ictricos
con dao hepatocelular por toxicidad medicamentosa
(despus de descartar otras enfermedades como la
obstruccin biliar o el sndrome de Gilbert), tienen un
riesgo de mortalidad de aproximadamente 10%.
De igual manera se han identificado otros factores
de mal pronstico como la edad avanzada, el sexo
femenino y los niveles de aspartato amino transferasa.
Con el desarrollo de los ensayos clnicos y su rigor,
cada vez mayor, junto a los progresos en la farmaco-
vigilancia, cada ao se reportan nuevos compuestos
hepatotxicos. Sin embargo, algunos se identifican
como tales despus de ser lanzados al mercado.
Por todo esto, entre las responsabilidades habituales
de los mdicos est el de reportar oportuna y cons-
cientemente cualquier evento adverso, sobre todo los
relacionados con los nuevos medicamentos.
Factores de riesgo cionan con la mayor susceptibilidad de hepatotoxicidad
A pesar de que se refieren muchos elementos aso-
ciados a los factores de riesgo de hepatotoxicidad, an
se desconocen en muchas ocasiones los que pueden
determinarla con 100% de certeza. Entre los factores
descritos se encuentran la edad, las conductas sexuales,
el antecedente de consumo de bebidas alcohlicas, el
hbito de fumar, el uso de drogas ilcitas, las enfermeda-
des hepticas crnicas prexistentes y la predisposicin
gentica.
Las enfermedades hepticas previas pueden ser un
factor importante de riesgo. Se ha documentado bien
que en los pacientes con hepatitis crnica por virus
B o C existe una mayor propensin al desarrollo de
hepatotoxicidad relacionado con la isoniacida y los
medicamentos antirretrovirales. Tambin el hgado
graso es otra de las condiciones predisponentes.
La edad avanzada (mayores de 60 aos) siempre es
un factor de riesgo a considerar para el desarrollo de
hepatotoxicidad. En diferentes estudios se ha logrado
demostrar que son, adems, los pacientes ms expuestos
debido a la propensin de consumir mayor cantidad y
variedad de frmacos.
Este grupo etario se ha asociado al desarrollo de he-
patitis colestsica y entre los medicamentos asociados
se encuentran la isoniacida, el valproato, los antimicro-
bianos macrlidos, la amoxicilina-cido clavulnico y
las fenotiacidas.
El sndrome de Reye, por su parte, se puede asociar
al desarrollo de hepatotoxicidad, sobre todo, en nios.
Respecto al sexo, mientras algunos autores han se-
alado que las mujeres son ms propensas a desarrollar
hepatotoxicidad, otros investigadores, por su parte, no
han podido validar esta hiptesis en muchos frmacos.
En cuanto al color de la piel, se ha logrado esta-
blecer el mayor riesgo de hepatotoxicidad asociado al
consumo de anticonvulsivantes y flucoxacilina en los
negros y blancos, respectivamente.
Algunas situaciones como el ayuno prolongado, la
desnutricin y el consumo de bebidas alcohlicas pue-
den generar dficit de glutatin, y con esto se favorece
la aparicin de dao heptico.
Varias investigaciones han establecido que los
factores genticos pueden desempear unafuncin
importante a la predisposicin al desarrollo de hepato-
toxicidad. Por ejemplo, el desarrollo del dao heptico
asociado al consumo de flucoxacilina se ha relacionado
con el HLA-B5701, el mismo alelo vinculado con las
reacciones de susceptibilidad con el abacavir. Con el
desarrollo del proyecto del genoma humano, cada da
se descubren nuevas mutaciones genticas que se rela-
vinculado a determinados frmacos, como los estrge-
nos, el valproato y algunos antimicrobianos.
Diversidad de las enfermedades
hepticas causadas por los
medicamentos
Uno de los mayores retos est determinado por
establecer los mecanismos mediante el que los medi-
camentos son capaces de causar hepatotoxicidad. En
este fenmeno intervienen diferentes sistemas regula-
dores, mecanismos y factores de riesgos con complejas
interacciones. Esto explica el por qu la mayora de
las hepatotoxinas farmacolgicas no tienen modelos
experimentales y con frecuencia no se reconocen hasta
despus de ser lanzados al mercado.
 Captulo 160. Hepatopatas txicas 2239

Son muy variados los medicamentos que pueden
provocar diferentes afecciones hepticas (Tabla 160.3).
Hepatitis aguda causada por frmacos
La hepatitis aguda es la lesin heptica ms frecuen-
te causada por los frmacos. En estos casos la prueba
diagnstica ms importante es la biopsia heptica y se
pueden apreciar diferentes grados de inflamacin sin
fibrosis. La inflamacin generalmente est determinada
por la presencia de clulas mononucleares, aunque tam-
bin se pueden observar neutrfilos y eosinfilos, y, en
ocasiones, granulomas (hepatitis granulomatosa). Esta
alteracin est presente, al menos, en los tractos portales.
Reviste gran importancia en la prctica clnica la
valoracin que se hace de la determinacin srica de
las amino transferasas, basadas principalmente en la
alaninotransferasa, que indica dao del hepatocito o
citolisi, y la fosfatasa alcalina, empleada como marca-
dor de colestasis.
Clasificacin del dao heptico segn
los valores de amino transferasas
Hepatitis colestsica
Se define cuando solo la fosfatasa alcalina se ha ele-
vado dos veces por encima de los valores de referencia o

Tabla 160.3. Alteraciones hepticas provocadas por los medicamentos (segn evaluacin histopatolgica)
Clasificacin Principales lesiones
Hepatitis aguda:
Hepatitis citoltica Necrosis lobular hepatocitaria e inflamacin lobular y portal
Hepatitis colestsica Colestasis e inflamacin portal
Hepatitis colestsica con colangiolitis y Colestasis, inflamacin portal y lesiones agudas de los conductos biliares
colangitis intraportales
Hepatitis mixta Necrosis, colestasis e inflamacin
Hepatitis granulomatosa Granulomas hepticos e inflamacin
Colestasis simple Colestasis sin otras lesiones
Enfermedad heptica con depsito de lpidos:
Esteatosis macrovesicular Vacuolas grandes de grasas
Esteatosis microvesicular Vesculas de grasas pequeas y mltiples
Lipidosis Liposomas aumentados con figuras seudomielnicas
Esteatohepatitis. Esteatosis, necrosis, infiltrado inflamatorio mixto, cuerpos de Mallory, fibrosis
Hepatitis subaguda, crnica y cirrosis
posnecrtica:
Hepatitis subaguda Hepatitis aguda, necrosis en puente y fibrosis
Hepatitis crnica Necrosis periportal, inflamacin portal y fibrosis portal
Cirrosis Arquitectura desorganizada, fibrosis extensa y ndulos de regeneracin
Fibrosis perisinusoidal Depsito de colgeno en el espacio de Disse, puede evolucionar a la cirrosis
Colestasis prolongada:
Sndrome de desaparicin de conductos biliares. Rarefaccin de los conductos biliares intraportales
Colangitis esclerosante Estrechamiento de los conductos biliares mayores
Vasculares y lesiones relacionadas:
Venas portales Trombosis portal
Arteria heptica Hiperplasia intimal
Dilatacin sinusoidal Dilatacin de los sinusoides
Peliosis Distribucin desordenada de cavidades llenas de sangre
Enfermedad venoclusiva Obstruccin de la vena central, no trombtica
Sndrome de Budd-Chiari Trombosis de las venas hepticas
Fibrosis periportal Fibrosis portal sin cirrosis
Hiperplasia nodular regenerativa Ndulos sin cirrosis
Tumorales:
Adenoma hepatocelular Tumor benigno sin cicatriz fibrosa central
Hiperplasia nodular focal Hamartoma benigno con cicatriz central fibrosa
Carcinoma hepatocelular Tumor maligno originado de las clulas del parnquima
Angiosarcoma Tumor maligno derivado de las clulas endoteliales
2240 Parte XIII. Hepatologa clnica

cuando la alanino transferas y la fosfatasa alcalina estn
elevados, pero la relacin alanino transferas/fosfatasa
alcalina es igual a dos o menos (Tabla 160.4).
En este grupo se pueden identificar dos subgrupos:
hepatitis colestsica pura (tambin denominada como
canalicular) y hepatitis hepatocanalicular. En todos
estos pacientes el sntoma predominante es la presencia
de ctero, que puede estar asociado a prurito.
En el patrn canalicular existe hiperbilirrubinemia
conjugada, elevacin marcada de la fosfatasa alcalina
y de la gamma glutamil transpeptidasa, con mnima, si
existe, alteracin en la alanino transferas. La biopsia
heptica mostrar en estos casos colestasis hepatocitaria
con canalculos biliares dilatados y presencia de tapones
de bilis en su interior, pero con mnima inflamacin
y necrosis. Los medicamentos anablicos y los anti-
conceptivos orales tpicamente pueden provocar este
patrn (Tabla 160.4).
En el patrn hepatocanalicular se presentan, adems,
con frecuencia, otros sntomas como el dolor abdominal
y la fiebre, elementos que recuerdan a la obstruccin
biliar aguda. La biopsia heptica puede mostrar diferen-

Tabla 160.4. Algunos medicamentos relacionados con el patrn de hepatitis colestsica

Compuesto Otro dao Comentario
Patrn canalicular:
Estrgenos, anticonceptivos, esteroides anablicos
Patrn hepatocanalicular:
Amoxicilina-cido clavulnico Colestasis crnica Sndrome de desaparicin de conductos biliares
Antidepresivos tricclicos (amitriptilina, imipramina) Colestasis crnica Sndrome de desaparicin de conductos biliares
Atorvastatina Colestasis crnica
Azatioprina Colestasis crnica
Bupropion Colestasis crnica
Captopril, enalapril, fosinopril
Carbamazepina Colestasis crnica Sndrome de desaparicin de conductos biliares
Clorpromacina Cirrosis biliar
primaria
Cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina
Clindamicina Colestasis crnica
Cirpofloxacina, norfloxacina
Ciproheptadina Colestasis crnica
Diazepn, nitrazepn
Eritromicinas Colestasis crnica
Penicilamina
Irbesartn Colestasis crnica
Hipolipemiantes (estatinas)
Macrlidos
Fenotiacidas (clorpromacina) Colestasis crnica
Rosiglitazona
Roxitromicina Colestasis crnica
Sulfametoxazol-trimetropn Colestasis crnica
Sulfonamidas Colestasis crnica
Sulfonilureas (glibenclamida, clorpropamina)
Piroxican, diclofenaco, ibuprofeno
Terbinafina Colestasis crnica Sndrome de desaparicin de conductos biliares
Tamoxifeno Colestasis crnica,
peliosis
Tetraciclina Colestasis crnica
Ticlopidina ms clopidogrel Colestasis crnica
Tiabendazol Sndrome de desaparicin de conductos biliares

tes grados de inflamacin portal y necrosis, aparte de la
predominancia de una colestasis centrolobular. Este tipo
de dao asociado a medicamentos se puede observar pre-
ferentemente en personas mayores y entre los frmacos
que con ms frecuencia se relacionan encontraremos
la amoxicilina-cido clavulnico, los macrlidos y los
neurolpticos fenotiacdicos (Tabla 160.4).
Hepatitis mixta
Cuando ambas enzimas estn elevadas, pero la re-
lacin alanino transferas/fosfatasa alcalina est entre
dos y cinco. Representa un patrn intermedio entre
la colestsica y la hepatocelular. En estos casos son
frecuentes las reacciones alrgicas, as como las re-
acciones granulomatosas en la biopsia heptica. Casi
la totalidad de los medicamentos pueden provocar un
dao colestsico y tambin son capaces de inducir un
patrn mixto.
Aunque los patrones de hepatitis antes descritos
(colestsico y mixto) evolucionan hacia la insuficien-
cia heptica aguda grave con menos frecuencia que el
hepatocelular, su resolucin clnica es mucho ms lenta
y con ms asiduidad tienden a desarrollar una forma de
hepatopata crnica.
Hepatitis hepatocelular
Se establece cuando solo la alanino transferas est
elevada dos veces su valor normal o cuando ambas
amino transferasas estn elevadas, pero la relacin
alanino transferas/fosfatasa alcalina es de cinco o ms
(Tabla 160.5).
Bajo esta denominacin no se debe emplear como
sinnimo el trmino de hepatitis citoltica o cito- que pueden favorecer el dao como el consumo de
txica, pues otras lesiones pueden mostrar similar
perfil, como la esteatosis microvesicular, el sndrome
de Budd-Chiari, la enfermedad venoclusiva y la insu-
ficiencia cardiaca.
Diagnstico del dao heptico
por medicamentos
En algunos casos el efecto negativo de un frmaco
puede ser fcilmente identificado, pero en otros el
diagnstico es sumamente difcil. Por eso siempre hay
que considerar que cualquier medicamento puede ser
causa de cualquier alteracin heptica.
La hepatotoxicidad medicamentosa puede presen-
tarse de diversas maneras (clnicas y patolgicas) y
muchas veces simulan las conocidas formas de una
enfermedad heptica aguda o crnica. La gravedad es
Captulo 160. Hepatopatas txicas 2241
tambin muy variable, desde elevaciones asintomticas
de las amino transferasas sricas, hasta la insuficiencia
heptica aguda grave. Por esta razn siempre es necesa-
rio tener en mente entre los diagnsticos diferenciales
el dao heptico por medicamentos.
En el acercamiento al diagnstico de la enfermedad
heptica causada por medicamentos se recomienda, en
primer lugar, intentar conocer lo ms pormenorizada-
mente en cada paciente toda su lista de medicamentos
usados (Fig. 160.3). Hay que tener en cuenta en esta
pesquisa detallar todos los productos que no pudieran
ser considerados por el paciente como tratamientos
(remedios caseros, suplementos dietticos, anticoncep-
tivos orales y determinados analgsicos, entre otros),
as como las sustancias que tienden a ser omitidas
voluntariamente, como las drogas ilcitas.
Una vez establecida la lista completa de medica-
mentos, el segundo paso es determinar la cronologa
de cada tratamiento, para ser comparados con el inicio
de la enfermedad heptica. Como regla general, los
frmacos que se han introducido ms recientemente
siempre son los ms sospechosos, aunque no siempre
esta es la regla.
En la mayora de los casos con hepatotoxicidad
farmacolgica intrnseca el dao ocurre dentro de las
primeras horas de exposicin. Por su parte, casi siempre
en los casos idiosincrticos el periodo de latencia se en-
cuentra entre una semana y tres meses, mientras que en
las reacciones hepticas alrgicas est entre uno y cinco
semanas del inicio del tratamiento medicamentoso.
De cada compuesto se debe hacer un acopio de
informacin que pueda servir para evidenciar posibles
reacciones iatrognicas o determinadas condiciones
alcohol, las transfusiones de sangre y el consumo de
drogas ilcitas, entre otros.
Aunque se haya identificado el posible medicamento
causante del trastorno y se haya suspendido inmedia-
tamente, siempre se deben realizar estudios comple-
mentarios para descartar otras enfermedades como las
hepatitis virales, las autoinmunes y las enfermedades
obstructivas biliares. De igual manera, se deben excluir
el alcoholismo, episodios recientes de hipotensin y
factores de riesgo epidemiolgico de enfermedades
infecciosas como las hepatitis virales.
La biopsia heptica siempre es uno de los recursos
diagnsticos empleados para el estudio de la enferme-
dad que ayuda definir el patrn de hepatotoxicidad,
aunque muchas veces no es especfica y los informes
de los patlogos pueden referir: es compatible con.
Sin embargo, por dismiles razones muchas veces no se
2242 Parte XIII. Hepatologa clnica

Tabla 160.5. Algunos medicamentos relacionados con el patrn de hepatitis hepatocelular

Compuesto Otro dao Comentario
Acarbosa Insuficiencia heptica aguda grave
cido valproico Esteatosis microvesicular
Alopurinol Granuloma Hipersensibilidad
Amiodarona Fosfolipidosis, cirrosis
Amoxicilina, ampicilina
Antivirus de inmunodeficiencia humana (didanosina, zidovi-
dina e inhibidores de las proteasas)
Inhibidores no esteroideos (ibuprofeno, diclofenaco, piroxi-
can e indometacina)
Difenitona Hipersensibilidad
Disulfirn Insuficiencia heptica aguda grave
Fluoxetina y paroxetina Hepatitis crnica
Flutamida Insuficiencia heptica aguda grave
Halotano Insuficiencia heptica aguda grave
Hipolipmicos (atorvastatina, lovastatina, pravastatina y
sinvastatina)
Isoniacida Granuloma, hepatitis crnica Insuficiencia heptica aguda grave
Ketoconazol, mebendazol, albendazol y pentamidina Insuficiencia heptica aguda grave
Mesalazina Hepatitis crnica Fenmenos de autoinmunidad
Metotrexate Esteatosis, fibrosis, cirrosis
Minociclina Esteatosis, hepatitis crnica Fenmenos de autoinmunidad
Nitrofurantona Hepatitis crnica
Omeprazol Insuficiencia heptica aguda grave
Penicilina G Colestasis prolongada
Pirazinamida
Risperidona
Sulfazalacina Hipersensibilidad
Terbinafina Hepatitis colestsica Insuficiencia heptica aguda grave
Tetraciclina Esteatosis microvesicular Insuficiencia heptica aguda grave
Verapamilo Granuloma
Vitamina A Fibrosis, cirrosis

puede realizar el estudio histopatolgico y por lo tanto
el patrn de la enfermedad heptica se basa de acuer-
do con los elementos clnicos, estudios de laboratorio
clnico, y en ocasiones, imaginolgicos.
Evaluacin de la causalidad
Se ha intentado precisar la causalidad de la hepa-
totoxicidad medicamentosa mediante diferentes siste-
mas de evaluacin. La mayora de estas herramientas
se basan en los resultados de los datos de laboratorio
(alanino transferas y fosfatasa alcalina como pruebas
ms importantes) y las categoras de dao heptico
(hepatocelular y colestsica).
Las dos primeras que se aplicaron fueron evaluacio-
nes cualitativas: Roussel Uclaf Causality Assessment
Method (RUCAM) y Council for International Orga-
nizations of Medical Sciences (CIOMS).
Con posterioridad se desarrollaron escalas cuantita-
tivas o con elementos mixtos (cuantitativos y cualita-
tivos) como la de Mara y Victorino (MV), de Aithal,
Rawlins y Day (ARD) y de Takamori y colaboradores
(TTK). Sin embargo, su uso y utilidad prctica son muy
debatidos y controvertidos en la actualidad.

Fig. 160.3. Pasos diagnsticos ante la sospecha de una en-
fermedad heptica causada por frmacos.
Tratamiento
Desde el punto de vista preventivo muchas veces no
es posible predecir el dao por frmacos si se tiene en
cuenta que una gran parte de estos son idiosincrticos.
Sin embargo, s se pueden tener en cuenta algunos
elementos como evitar la automedicacin, el empleo
de frmacos con una justificacin bien establecida y
evitar factores de riesgo modificables como el consumo
de bebidas alcohlicas y la obesidad.
El monitoreo de las amino transferasas se justifica en
tratamientos prolongados con frmacos que tengan un
riesgo relativamente elevado para que causen lesiones
hepticas, como algunos antiinflamatorios no esteroi-
deos y antimicrobianos.
Como norma, siempre que exista una elevacin
importante de las amino transferasas se debe valorar
la suspensin del frmaco. Se debe recordar, adems,
el reporte, como parte de la farmacovigilancia, de
cualquier alteracin que est relacionada con un de-
terminado medicamento.
Una vez establecida o sospechada la toxicidad medi-
camentosa se debe descontinuar inmediatamente su uso.
En los pacientes que presenten signos de alarma im-
portante (marcada elevacin de las amino transferasas,
bilirrubina elevada y trastornos de la coagulacin) se
debe valorar su remisin a un centro que realice tras-
plante heptico y que cuente con unidad de cuidados
intensivos: el riesgo de desarrollar insuficiencia hep-
tica aguda grave es muy elevado y con esto, el riesgo
de muerte.
Captulo 160. Hepatopatas txicas 2243
Ejemplos de algunos hepatotxicos
Etanol
Varios rganos son capaces de metabolizar el etanol,
sin embargo, el hgado es el que posee los sistemas
enzimticos de mayor especificidad.
La primera fase en el metabolismo del etanol ocurre
a nivel gstrico por accin de la enzima alcohol deshi-
drogenasa gstrica.
En el hgado el etanol es metabolizado a travs
de tres sistemas enzimticos: el de la enzima alcohol
deshidrogenasa, localizado en el citosol; el microsomal
oxidante del etanol, ubicado en el retculo endoplasm-
tico, y el de la catalasa, en los peroxisomas.
La enzima alcohol deshidrogenasa metaboliza el
80% de la cantidad total de etanol, formando acetal-
dehdo. Simultneamente hay reduccin del cofactor
nicotina-adenina-dinucletido a nicotina-adenina-di-
nucletido reducido. El acetaldehdo es convertido en
acetato a nivel mitocondrial por la enzima acetaldeh-
do-deshidrogenasa. El acetaldehdo es un metabolito
altamente txico.
El consumo de grandes cantidades de etanol o de
pequeas dosis repetidamente, incrementa la peroxida-
cin lipdica en la que estn implicados los radicales
hidroxilos. Por otra parte, grandes dosis de etanol hacen
decrecer los niveles de glutatin en el hgado, lo que
puede favorecer la lipoperoxidacin.
Sin embargo, dentro de todos estos productos termi-
nales, parece ser el acetaldehdo la principal molcula
responsable de la hepatotoxicidad causada por el etanol.
El acetaldehdo, que reacciona con el glutatin, podra
disminuir su concentracin, se puede metabolizar,
adems de por la aldehdo deshidrogenasa, por una
aldehdo oxidasa de localizacin heptica, que libera
radicales superxido en su accin cataltica.
Hepatopatas alcohlicas
Diagnstico clnico
El consumo excesivo de alcohol puede causar varias
afecciones hepticas que son secuenciales: esteatosis
heptica, hepatitis y cirrosis.
La hepatitis alcohlica se caracteriza por el desarro-
llo de inflamacin, ya sea aguda o crnica. Con frecuen-
cia esta afeccin puede ser reversible de eliminarse el
consumo de alcohol. Por otra parte, puede evolucionar
hacia la cirrosis heptica de mantenerse la agresin por
el txico, sobre todo en las personas que consumen
ms de 50g diarios de alcohol, aproximadamente
4 onzas de whisky, 15 onzas de vino o cuatro latas de
2244 Parte XIII. Hepatologa clnica
12 onzas de cerveza, por ms de 10 aos. De hecho,
esta representa una de las causas ms importantes de
cirrosis en el mundo.
Desde el punto de vista epidemiolgico, se recoge
que ms de 80% de los pacientes con hepatitis alcoh-
lica han estado bebiendo por ms de cinco aos antes
de que se desarrollen los sntomas relacionados con la
enfermedad. Mientras mayor sea el consumo y el tiempo
de consumo, mayor es la probabilidad de dao heptico.
Existen factores de riesgo importantes que pueden
potenciar el efecto txico del alcohol, como las hepatitis
crnicas virales, la obesidad y la diabetes mellitus. Entre
los factores genticos que tambin pueden acrecentar
este riesgo estn el polimorfismo de los genes que
codifican el factor de necrosis tumoral, del citocromo
P450 y del glutatin s-transferasa.
Las mujeres, por su parte, tienen mayor suscep-
tibilidad al dao heptico causado por alcohol, si se
comparan con el sexo opuesto. Entre las razones de esta
elevada susceptibilidad, estn los niveles inferiores de
enzima alcohol deshidrogenasa en la mucosa gstrica.
Tambin el dficit de vitaminas y caloras contribu-
yen, de manera importante, al desarrollo de hepatitis y
cirrosis alcohlicas.
Tratamiento
Entre las medidas generales, la ms importante
siempre es lograr la abstinencia alcohlica. Se debe
recordar que el hgado graso puede ser rpidamente
reversible con esta medida.
Se deben ofrecer, adems, cantidades suficientes de
carbohidratos y caloras en los pacientes desnutridos
para reducir el catabolismo proteico endgeno, pro-
mover la gluconeognesis y prevenir la hipoglucemia.
El soporte nutricional (40kcal/kg con 1,5 g a 2 g de
protenas diarios) puede mejorar la funcin heptica en
pacientes desnutridos.
El suministro de micronutrientes, especficamente
de cido flico, tiamina y cinc, es indicado especial-
mente cuando se notan estas carencias. Por su parte, se
debe recordar que la administracin de carbohidratos
incrementa los requerimientos de tiamina y pueden
precipitar el sndrome de Wernicke-Korsakoff, por lo
que se recomienda tratar con esta vitamina a estos casos.
Entre las otras medidas farmacolgicas estn el
uso de esteroides, capaz de reducir la mortalidad en
pacientes con hepatitis alcohlica con encefalopata o
ndice de Maddrey (ndice de funcin discriminante:
ndice de Maddrey4,6 (tiempo de protrombina del
pacientetiempo de protrombina control)+bilirrubina
srica (mg/dL). Cuando el resultado es igual o mayor
de 32, la mortalidad asociada a la hepatitis alcohlica
es del 40%.
La pentoxifilina es un inhibidor no selectivo de la
fosfodiesterasa con propiedades antinflamatorias (inhi-
be el factor de necrosis tumoral), con un excelente perfil
de seguridad. Puede ser administrada a una dosis de
400mg tres veces al da por va oral por cuatro semanas
y su uso ha demostrado reducir la mortalidad en pacien-
tes con hepatitis alcohlica severa, fundamentalmente
mediante la disminucin del riesgo de desarrollo de
sndrome hepatorrenal. Este frmaco es con frecuencia
empleado en pacientes con contraindicaciones del uso
de esteroides, como en los que padecen de infecciones
asociadas y sangrados digestivos altos.
La combinacin de esteroides y N-acetilcistena
tambin ha demostrado ser til en lograr una dis-
minucin de la mortalidad asociada al desarrollo de
sndrome hepatorrenal e infecciones en pacientes con
hepatopatas alcohlicas graves.
Intoxicacin por tetracloruro
de carbono
El tetracloruro de carbono es el prototipo de dao he-
ptico inducido por lipoperoxidacin. Este compuesto
qumico es activado metablicamente por el citocromo
P450 en el radical triclorometil, fenmeno que tiene
lugar predominantemente en la zona 3 del acino y por
lo tanto, es esperado que el desarrollo de necrosis y
esteatosis tenga lugar en este lugar.
La peroxidacin lipdica generada por el txico pre-
cede a otros cambios funcionales y morfolgicos como
la actuacin de sustrato suicida del citocromo P450,
secundaria a la rpida prdida de la actividad enzim-
tica, la prdida de la funcin de la glucosa 6-fosfatasa
y la cada de la sntesis de protena.
Al final, el complejo patrn de dao heptico con-
lleva a estas consecuencias:
Acumulacin de triglicricos.
Dao mitocondrial: disminucin de la concentracin
de adenosn trifosfato.
Dao a nivel de la membrana citoplasmtica.
Muerte celular.
En este caso la acumulacin de grasa no es conse-
cuencia de la sntesis de triglicridos o disminucin
del metabolismo de los cidos grasos. Es causa de la
inhibicin de la sntesis de protenas y, ms especfica-
mente, de la sntesis de los componentes proteicos de
las lipoprotenas de muy baja densidad. Estos ltimos
son necesarios para el transporte de triglicridos y,

por lo tanto, la inhibicin de su sntesis conlleva a la
disminucin de la secrecin de estas grasas.
Afortunadamente, a diferencia de pocas anterio-
res, el tetracloruro de carbono se emplea cada vez con
menos frecuencia en la industria qumica y en el hogar.
En el pasado se utilizaba con mayor frecuencia en la
elaboracin de solventes y vermicidas.
Diagnstico clnico
Si el tetracloruro de carbono es inhalado, el paciente
puede experimentar cefaleas y somnolencia que puede
llevar a la prdida de conciencia.
Los signos de intoxicacin gastrointestinal estn
determinados por la presencia de nuseas y vmitos,
dolor y diarreas que pueden aparecer rpidamente en
la fase aguda de la enfermedad. Esta sintomatologa no
solo ocurre con la ingestin del txico, puede suceder,
adems, ante su exposicin transdrmica e inhalacin.
El periodo de latencia es de uno a tres das y las
manifestaciones de dao heptico se evidencia con la
aparicin de hepatomegalia, ctero, trastornos de la coa-
gulacin y elevacin de las amino transferasas sricas.
Su evolucin ulterior es hacia la insuficiencia heptica.
Hongos venenosos de las especies
de Amanitas
El dao provocado por el consumo de hongos ve-
nenosos de las especies de Amanitas es el prototipo de
dao heptico inducido por inhibicin de la sntesis de
protenas.
Es mediado por una severa necrosis secundaria a la
inhibicin de la sntesis de protenas. Dos tipos de sus-
tancias hepatotxicas estn presentes en estas especies
de hongos: las amatoxinas y falotoxinas.
Las amatoxinas son de 10 a 20 veces ms potentes
que la falotoxinas y desempean unafuncin importante
en la induccin del dao heptico. Estas pueden pro-
vocar una inhibicin potente del ARN-polimerasa II,
requerida para la sntesis de ARN mensajero.
Como consecuencia de esta alteracin se inhibe la
sntesis de enzimas, protenas estructurales y apopro-
tenas para la sntesis de lipoprotenas. Con esto ocurre
una ulterior acumulacin de grasa y necrosis.
Las toxinas de este hongo, aunque sus mayores con-
secuencias tienen lugar en el hgado, tambin pueden
verse comprometidos otros rganos como el pncreas
y los riones.
El cuadro cnico de este envenenamiento pasa por
varios estados clnicos, desde un cuadro gastrointestinal
que semeja los sntomas del clera que pueden presen-
Captulo 160. Hepatopatas txicas 2245
tarse despus de un periodo de latencia de varias horas
hasta algunos das. Este cuadro entrico, que puede ser
muy grave, puede seguirse de una mejora aparente de
los sntomas, pero empieza a sobrevenir un dao hep-
tico importante. Primero es silente, hasta la instauracin
de signos y sntomas importantes de insuficiencia hep-
tica. El cuadro final se caracteriza generalmente por la
presencia de manifestaciones de encefalopata heptica.
Aflatoxina B1
Este compuesto es el prototipo del dao heptico ca-
paz de provocar alteracin del ADN. La aflatoxina B1,
un componente natural que constituye una micotoxina
y es producida por el Aspergillus flavus.
En este caso la produccin de sustancias qumicas
altamente reactivas es capaz aduccin del ADN y
resultar en una mutacin gentica. La clula tumoral
formada puede permanecer latente y bajo determinadas
condiciones proliferar y transformarse en un tumor
maligno manifiesto.
Este compuesto, como otros carcingenos qumicos,
es un precancergeno que puede unirse al ADN solo
despus de una activacin metablica.
Intoxicacin por acetaminofn
La hepatotoxicidad por acetaminofn (frmaco
ampliamente usado en adultos como en nios por sus
propiedades analgsicas y antipirticas, tambin es
conocido popularmente como paracetamol) constituye
una de las causas ms importantes de envenenamiento,
ya sea intencional o no, en algunos pases como Esta-
dos Unidos y Reino Unido. Aunque a bajas dosis tiene
pocos efectos txicos, en algunas circunstancias puede
ser causa de insuficiencia heptica aguda grave, an
con dosis teraputicas.
Este medicamento es activado por el citocromo
P450, lo que da lugar a un metabolito reactivo (qui-
noneimina reactiva o semiquinona) capaz de unirse
covalentemente a una protena y de esta manera afectar
las membranas celulares.
Ahora bien, la vitamina E y varios compuestos con
grupos sulfidrilo pueden tener un efecto protector con-
tra el dao heptico, sin disminuir la unin covalente
de metabolitos del paracetamol. Estos datos sostienen
una implicacin de los radicales libres de oxgeno en
el dao al hgado.
Diagnstico clnico
Con frecuencia la dosis txica del acetaminofn
excede los 7,5g en los adultos o cuando es superior
2246 Parte XIII. Hepatologa clnica
a los 140mg/kg. Sin embargo, con dosis menores se
pueden observar cuadros graves, sobre todo si se aso-
cian al consumo de bebidas alcohlicas.
La intoxicacin suele ocurrir dentro de distintos
contextos y el ms frecuente en los adultos es la inten-
cionalidad suicida. Otras formas de sobredosificacin
son el clculo errneo de la dosis (particularmente
con jarabes), la excesiva automedicacin por parte
del paciente, el uso de frmulas de adultos para nios
u otros errores en el reconocimiento de las distintas
formas de presentacin del medicamento y el consumo
concomitante de bebidas alcohlicas.
La intoxicacin provoca un cuadro clnico domi-
nado ante todo por el desarrollo de una insuficiencia
heptica aguda grave. Este cuadro se puede dividir en
cuatro etapas clnicas, segn el intervalo de tiempo que
transcurre desde el momento de ingesta:
Etapa I (primeras 24 h): puede haber nuseas, vmi-
tos, letargia, aunque generalmente es completamente
asintomtica.
Etapa II (24 h a 72 h): comienzan las evidencias de
hepatotoxicidad en los exmenes de laboratorio, al
mismo tiempo que los sntomas iniciales pueden
cambiar por dolor en hipocondrio derecho. Puede
aparecer concomitantemente oliguria y pancreatitis.
Etapa III (72 h a 96 h): se llega al mximo de
elevacin marcada de las amino transferasas y
clnicamente puede haber ictericia, encefalopata
y coagulopata. De 25 % a 50% de los afectados
presenta concomitantemente insuficiencia renal por
necrosis tubular aguda.
Etapa IV (cuatro das a dos semanas): los pacientes
que sobreviven la etapa anterior entran en una etapa
de recuperacin cuya duracin depende de la grave-
dad del compromiso inicial. Los cambios histolgi-
cos hepticos afectan preferentemente a la zona III
(centrolobulillar), que es la de mayor concentracin
de citocromo P450. No hay casos reportados de dao
heptico crnico por paracetamol.
Tratamiento
Una de las primeras medidas generales es la realiza-
cin del lavado gstrico y la administracin de carbn
activado, el paciente es atendido antes de la hora de la
ingestin del frmaco o si se sospecha el consumo de
varias medicinas.
La administracin de N-acetilcistena se justifica si
existe un periodo de tiempo no mayor de 4 h despus
de la ingestin de acetaminofn, preferentemente a la
hora posingestin, y si se detectan niveles elevados de
este txico en el plasma. Si se emplea acetilcistena por
va intravenosa, la dosis de carga es de 150mg/kg en
15 min y se contina con 50mg/kg en 4 h.
En el caso del uso de antdoto por va oral, la dosis
de ataque es de 140mg/kg, seguida de una dosis de
mantenimiento de 70mg/kg cada 6 h por 48 h.
En todos estos casos es necesaria la adecuada hidra-
tacin y la vigilancia estrecha de signos de insuficiencia
heptica aguda. De presentarse estos sntomas, se debe
considerar el traslado a un centro que realice trasplante
heptico.
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Captulo 161
HEPATOPATA ALCOHLICA
Dr. C. Eduardo Vilar Gmez
Dr. Luis Calzadilla Bertot
El desarrollo de una hepatopata alcohlica resulta
del consumo crnico y excesivo de alcohol. Existen
numerosas evidencias epidemiolgicas y experimen-
tales que permiten considerar al etanol como un txico
directo, capaz de provocar en el hgado un espectro de
lesiones evolutivas denominado hepatopata alcohlica
que incluyen la esteatosis heptica, la esteatohepatitis
con o sin fibrosis y la cirrosis heptica.
Fisiopatologa
El etanol es metabolizado en el estmago y en el
hgado. El hgado es el principal sitio de metabolismo.
Tres sistemas de enzimas son las encargadas de este
proceso: la alcohol deshidrogenasa, la citocromo P450
EI (CY2PEI) y la catalasa.
La alcohol deshidrogenasa es la enzima responsable
del metabolismo del alcohol cuando las concentraciones
de este en sangre y tejido son bajas. Cuando lo niveles
en sangre superan los 50 mg/dL la CYP2EI comienza
a desempear su funcin. La CYP2EI aumenta su ac-
tividad entre 5 a 10 veces inducida por el etanol y es
la responsable de la eliminacin ms rpida del txico en el desarrollo de esteatohepatitis.
en alcohlicos crnicos.
La alcohol deshidrogenasa y la CYP2EI convierten
el etanol en acetaldehdo el que es convertido poste-
riormente a acetato por la aldehdo deshidrogenasa.
Esta enzima se encuentra en las mitocondrias del he-
patocito y se denomina aldehdo deshidrogenasa 2. El
acetaldehdo es una sustancia potencialmente txica
responsable de muchas de las manifestaciones sistmi-
cas del etanol tales como nuseas y cefalea. Adems
de esto si el acetaldehdo alcanza una concentracin
bastante elevada se puede convertir en sustrato de las
enzimas xantino oxidasa y aldehdo oxidasa, las que
provocan radicales libres. La formacin de complejos
proteicos con acetaldehdo es un paso importante en
la progresin de la enfermedad heptica alcohlica al
formar neoantgenos que estimulan la respuesta inmu-
ne y promueven la sntesis heptica de colgeno. Si el
acetaldehdo forma complejos con protenas del cito-
esqueleto se altera el ensamblaje de los microtbulos
se afectan los mecanismos de transporte y la secrecin
de protenas. Esta ltima alteracin est implicada en
la inflamacin celular o balonizacin de los hepatocitos
en la hepatopata alcohlica.
Mecanismos inflamatorios e inmunolgicos
de lesin heptica mediada por alcohol
La esteatosis a consecuencia del consumo excesivo
de alcohol ocurre debido varias alteraciones del meta-
bolismo de los lpidos: el incremento de la lipolisis en
la grasa depositada en el tejido adiposo y transportada
al hgado, la combinacin de alteraciones en el metabo-
lismo dentro del hepatocito, lipognesis y disminucin
de la oxidacin de los cidos grasos mitocondriales y
reduccin de la excrecin de cidos grasos hepticos.
Varios elementos desempean una funcin esencial
Sistema inmune
Clulas de Kupffer
Suficiente evidencia apunta que estas clulas desem-
pean una funcin esencial en el inicio y la progresin
de la hepatopata alcohlica. El etanol activa las clulas
de Kupffer al promover la filtracin de endotoxinas bac-
terianas desde el intestino hacia la circulacin portal. El
alcohol sensibiliza las clulas de Kupffer a la accin de
las endotoxinas derivadas del intestino incrementando
el estrs oxidativo y promoviendo la produccin de
varios mediadores proinflamatorios entre los que se
encuentran las citocinas: factor de necrosis tumoral, la
interleucina 1 y las quimiocinas: protena quimioatra-

yente de monocitos 1 y cis-X-cis. Adems de esto el
acetato puede incrementar la liberacin de citocinas de
las clulas Kupffer mediante la acetilacin de histonas.
Factor de necrosis tumoral
Esta sustancia est considerada un importante me-
diador de dao heptico por alcohol en gran cantidad de
estudios clnicos. Sobre la base de datos experimentales
se ha probado la reduccin de la esteatosis heptica,
inflamacin y apoptosis en ratas con niveles bajos de
factor de necrosis tumoral y en roedores tratados con
anticuerpos antifactor de necrosis tumoral. El factor de
necrosis tumoral induce la apoptosis de los hepatocitos,
la expresin heptica de varias citocinas y molculas de
adhesin celular que reclutan leucocitos hacia el hgado.
Linfocitos cooperadores 17
Estos linfocitos han sido descritos recientemente
como productores de interleucina 17 e interleucina 22.
Los niveles plasmticos de interleucina 17 estn incre-
mentados en la hepatopata alcohlica. La interleucina
17 promueve el reclutamiento de polimorfonucleares
incrementando la produccin de interleucina 8 por las
clulas estrelladas.
Reclutamiento de neutrfilos
La migracin de neutrfilos al hgado es un evento
mayor en la inflamacin heptica por alcohol. Adems
del estmulo provocado por la interleucina 17 la acu-
mulacin de neutrfilos es promovida por las citocinas
derivadas de las clulas de Kupffer tales como el factor
de necrosis tumoral y la interleucina 1.
Estrs oxidativo
El incremento del estrs oxidativo y la disminucin
de la accin antioxidante son elementos claves para
inducir esteatohepatitis en humanos. Las clulas de
Kupffer y los hepatocitos son fuentes importantes de
especies reactivas de oxgeno en respuesta a la expo-
sicin crnica al alcohol provocadas por el citocromo
P450 2E1. El incremento en el estrs oxidativo ocasiona
dao mitocondrial, peroxidacin lipdica y disminucin
de la actividad proteosmica resultando en incremento
de la actividad apopttica
Autofagia inducida por el alcohol
La autofagia es una va de degradacin intracelular
en la que los lisosomas degradan las protenas y los
lpidos removiendo las protenas en mal estado y los
organelos daados, incluyendo las mitocondrias. El
alcohol induce la autofagia en los hepatocitos segn mo-
delos experimentales llevando as a la reduccin en la
Captulo 161. Hepatopata alcohlica 2249
apoptosis y de la acumulacin de grasa. La importancia
de la autofagia como elemento protector en pacientes
con hepatopata alcohlica permanece an si esclarecer.
Mecanismos de fibrosis inducido
por el alcohol
La patognesis de la esteatosis inducida por el alco-
hol incluye incremento en la sntesis de cidos grasos y
triglicridos, inhibicin de la oxidacin -mitocondrial
de cidos grasos y aumento de la entrada al hepatocito
de cidos grasos libres procedentes del intestino y el
tejido adiposo. Diferentes mecanismos patognicos
estn implicados en la aparicin de fibrosis.
Los productos del metabolismo del etanol directa-
mente pueden daar los hepatocitos. El acetaldehdo se
une al ADN alterando sus productos los que activan el
sistema inmune formando autoantgenos. Adems de
esto, ocasionan dao mitocondrial y disminucin dela
actividad del glutatin llevando as a la apoptosis y el
estrs oxidativo.
Las especies reactivas de oxgeno inducen peroxi-
dacin lipdica. Asimismo contribuyen el factor de ne-
crosis tumoral y las endotoxinas derivadas del intestino,
la acumulacin de polimorfo nucleares neutrfilos los
que llevan a la fibrognesis.
La activacin de las clulas estrelladas representa
un evento central en la fibrosis alcohlica. Estas clu-
las durante la exposicin excesiva al alcohol alteran
su fenotipo para convertirse en clulas proliferativas
similares a miofibroblastos, al producir colgeno son las
responsables de la fibrosis perisinusoidal caracterstica
de la lesin heptica por alcohol, adems son activadas
segn modelos experimentales por el factor de necrosis
tumoral beta y los complejos acetaldehdo.
La apoptosis es otro mecanismo postulado que
contribuye por ser un potente estimulador profibrtico.
Tambin el sistema cannabinoide est constituido por
un grupo de molculas con propiedades moduladoras
sobre la fibrognesis heptica.
Recientemente se ha reportado que la expresin de
adipocinas (leptina y adiponectina) est vinculada a la
fibrosis por alcohol. La leptinase ha demostrado que
presenta actividad profibrognica en el hgado. Las
clulas estrelladas expresan receptores de leptina que
son estimuladas por esta con un nmero de acciones
biolgicas que en conjunto promueven la fibrognesis.
La adiponectina incrementa la sensibilidad a la
insulina y promueve las seales antiinflamatorias. Los
efectos antifibrognicos de la adiponectina estn media-
dos por el sistema activado AMP de la protena kinasa.
2250 Parte XIII. Hepatologa clnica
En modelos experimentales de hepatopata alcohlica la
adiponectina reduce el dao heptico y la fibrognesis.
Cofactores para el desarrollo de hepatopata
alcohlica
El desarrollo de hepatopata alcohlica depende del
consumo excesivo del txico y otros factores ambienta-
les e individuales que interactan entre s en el tiempo
que hacen progresar o prevenir el desarrollo del dao
heptico (Fig. 161.1)
Fig. 161.1. Desarrollo de la hepatopata alcohlica.
Factores de progresin en hepatopata
alcohlica
Gnero
Las mujeres son ms susceptibles a padecer he-
patopata alcohlica grave que los hombres. El sexo
femenino corre mayor riesgo, adems, de exhibir una
tendencia hacia la progresin de la enfermedad incluso
con abstinencia. La fisiopatologa detrs de esta pre-
disposicin no se ha dilucidado an bien, pero puede
deberse, entre otros factores, a causas hormonales, por
ejemplo, los estrgenos y su impacto sinrgico con el
estrs oxidativo y la inflamacin. La diferencia entre los
sexos tambin puede explicarse en parte al metabolismo
de los cidos grasos. Los cidos grasos que se acumulan
en los hepatocitos como resultado de la betaoxidacin
no convirtindose en triglicridos pueden provocar
lesin heptica. La hidroxilacin omega mediada por
citocromo P4504 A1 evita este problema, sin embargo,
en ratas machos esta va compensatoria es eficaz no as
en las ratas hembras.
Los niveles de alcohol deshidrogenasa gstrica son
ms altos en hombres que en las mujeres resultando
en una concentracin de etanol en sangre con igual
cantidad de consumo resultando en un volumen de
distribucin ms bajo comparado con los hombres.
Etnia
Diferentes grupos tnicos revelan notables dife-
rencias en la prevalencia de hepatopata alcohlica y
mortalidad asociada, los hispanos son ms propensos a
desarrollar esta enfermedad que los blancos y negros.
Depsitos de hierro
La identificacin de una base gentica en la sobre-
carga de hierro, mediante la deteccin de las mutaciones
del gen de la hemocromatosis, llev a la hiptesis que
los consumidores excesivos de alcohol genticamente
predispuestos poseen una sobrecarga de hierro superior.
Sin embargo estudios controlados no han encontrado
incremento en la prevalencia en personas con el gen
de la hemocromatosis en pacientes con hepatopata
alcohlica.
Variantes genticas
Durante los ltimos aos especial atencin se ha
prestado a las variantes genticas que constituyen
factores de riesgo para el desarrollo de hepatopata
alcohlica. Las variaciones genticas en los genes re-
lacionados con el alcoholismo (alcohol deshidrogenasa,
aldehdo deshidrogenasa y sistema GABA) los que
estn implicados en la dependencia al alcohol, pero an
no existe suficiente evidencia para relacionarlos con la
hepatopata alcohlica. Solo dos polimorfismos genti-
cos estn asociados como factores de riesgo genticos
para la hepatopata alcohlica, factor de necrosis tumo-
ral alfa 238a y PNPLA3rs738409, los que representan
una subpoblacin gentica de pacientes con alto riesgo
susceptibles de progresin a hepatopata alcohlica.
Diagnstico clnico
A pesar de ser posiblemente la enfermedad heptica
ms frecuente, la hepatopata alcohlica es general-
mente subreportada, subdiagnosticada y por tanto
subestimada en las estadsticas de salud.
El diagnstico debe ser considerado en diferentes
estadios clnicos que van desde una simple esteatosis,
esteatohepatitis alcohlica, fibrosis progresiva, cirrosis
y carcinoma hepatocelular. No existe un parmetro ni-
co que diagnostique esta enfermedad. Este debe basarse

en la combinacin de varios parmetros, incluyendo
la historia de consumo de abuso de alcohol, clnicos,
de laboratorio, imaginolgicos, elastografa o biopsia.
Para el diagnstico de la hepatopata alcohlica
debe constatarse primeramente un consumo excesivo
de alcohol, lo que no siempre es fcil porque muchos
pacientes tienden a negar o minimizar el consumo. Por
eso es necesario completar la historia con el interrogato-
rio a los familiares. Aunque casi todos los profesionales
indagan sobre el consumo de alcohol pocos utilizan
los cuestionarios de pesquisaje disponibles. La aproxi-
macin a un paciente de este tipo debe realizarse en el
contexto de una relacin mdico-paciente de confianza.
Los cuestionarios estandarizados y validados son ms
efectivos en la deteccin y el diagnstico de la hepatopa-
ta alcohlica que la evaluacin clnica rutinaria clnica
y analtica, aunque resulta claro que en la historia clnica
de un paciente existen elementos que pudieran apoyar
la sospecha de alcoholismo como son la consulta al
servicio de urgencia por traumatismos a repeticin, una
historia familiar de alcoholismo y presencia de estigmas
de hepatopata. Existen varios cuestionarios disponibles,
entre estos el ms utilizado es el Cutdown Annoyed Guil-
ty Eyeopener (Tabla 161.1). El cuestionario Cutdown
Annoyed Guilty Eyeopener es fcil de aplicar y tiene
una sensibilidad y especificidad mayor que la gamma
glutamil transpeptidasa y el volumen corpuscular medio
para detectar hepatopata alcohlica. El cuestionario
AUDIT y su versin modificada AUDIT C se han pro-
puesto para mejorar la sensibilidad y la especificidad en
la deteccin de consumidores activos de alcohol. Este
emplea tres preguntas a menudo beba alcohol en el pa-
sado, cuntas copas beba en un da cotidiano y con qu
frecuencia beba ms de seis copas en una ocasin. Los
pacientes que reconocen su consumo activo de alcohol
deben ser evaluados ms profundamente con pruebas
de confirmacin del dao heptico.
Las manifestaciones clnicas de la hepatopata alco-
hlica varia en dependencia del tipo de lesin heptica,
adems, pueden ser muy variables, incluso en pacientes
con un mismo patrn histolgico.
Tabla 161.1. Cuestionario Cutdown Annoyed Guilty Eyeopener
Pregunta
C) Ha sentido alguna vez necesidad de dejar de beber?
A) Se ha sentido molesto alguna vez despus de que alguien le haya sugerido que
tiene un problema con el alcohol?
G) Se ha sentido culpable por beber en exceso?
E) Lo primero que toma en la maana es alcohol?
Captulo 161. Hepatopata alcohlica 2251
Existe un amplio rango de hallazgos en este tipo de
pacientes. Los sndromes clnicos en dependencia del
grado de dao heptico son:
Esteatosis heptica: rara vez puede ser diagnosticada
por mtodos clnicos ya que la mayora de las veces
es asintomtica. En algunos casos es posible encon-
trar una hepatomegalia blanda la que disminuye
pocos meses despus de la abstinencia.
Hepatitis alcohlica: puede presentar una gran
variedad de manifestaciones clnicas en funcin de
la gravedad del cuadro desde formas asintomticas
hasta de insuficiencia heptica aguda grave. En los
casos ms leves los pacientes suelen estar asin-
tomticos existiendo una hepatomegalia leve. En
enfermedad avanzada los pacientes pueden presentar
fiebre, hepatomegalia, ictericia, anorexia, nuseas,
vmitos y dolor en hipocondrio derecho. Con fre-
cuencia estos sntomas se presentan en el contexto de
una intensificacin del consumo de alcohol aunque
en ocasiones es posible que presenten solamente
sntomas inespecficos como astenia, anorexia y
prdida de peso con presencia de fiebre moderada
y una hepatomegalia blanda. El delirium tremens en
relacin con la supresin sbita de alcohol puede
cursar con fiebre. El examen fsico revela signos
de hepatopata crnica como hipertrofia parotdea,
araas vasculares, ginecomastia, eritema palmar,
contractura testicular y atrofia de Dupuytren. En
estadios finales aparecen todos los signos de insu-
ficiencia heptica e hipertensin portal, ascitis la
que aparece hasta en 30 % de los pacientes graves,
hemorragia digestiva y encefalopata heptica. To-
dos estos cambios hacen que la hepatitis alcohlica
grave sea indistinguible de una cirrosis heptica y
que muchas veces concomiten.
Cirrosis heptica: las manifestaciones clnicas de la
cirrosis tambin varan de acuerdo con el estadio:
compensada en la que los pacientes estn asintom-
ticos y se puede detectar una hepatoesplenomegalia
y signos de hepatopata crnica o descompensada
con manifestaciones de insuficiencia hepatocelular
Estado
Cutdown
Annoyed
Guilty
Eyeopener
2252 Parte XIII. Hepatologa clnica
avanzada. Cuando la cirrosis est ya establecida las
manifestaciones clnicas son similares a las de una
cirrosis de cualquier otra etiologa.
Los hallazgos fsicos en pacientes con hepatopata
alcohlica incluyen hepatomegalia la que aparece en
ms de 75 % de los casos, hipertrofia de las glndulas
partidas, debilitamiento muscular y malnutricin,
signo de Dupuytren y neuropata perifrica simtrica.
La ictericia y la ascitis aparecen con frecuencia en
casos ms graves.
El diagnstico se sospecha con un consumo de al-
cohol de ms de 30 g/da y la presencia de elementos
clnicos y bioqumicos sugestivos de dao heptico.
Otras caractersticas clnicas incluyen la encefalo-
pata heptica la que aparece incluso en pacientes con
enfermedad leve. La presencia de signos de hipertensin
portal tambin es significativa en este tipo de pacientes.
Se han descrito dos formas clnicas especiales: el
sndrome de Zieve, caracterizado por una hepatitis al-
cohlica aguda con una hemolisis masiva e hiperlipemia
transitoria y la esteatosis microvesicular alcohlica la
que se asocia a vacuolas pequeas y alteraciones propias
de una hepatitis alcohlica.
Exmenes complementarios
Las pruebas de sangre rutinarias como es el vo-
lumen corpuscular medio, la gamma glutamil trans-
peptidasa, la aspartato amino transferasa y la alanina
amino transferasa pueden indicar hepatopata leve, as
como la albumina disminuida, tiempo de protrombina
prolongada, bilirrubina elevada o trombocitopenia se
sospecha hepatopata avanzada.
No existe un marcador de laboratorio que diagnos-
tique hepatopata alcohlica. Los ms usados son el
transferrina deficiente de carbohidratos y la gamma
glutamil transpeptidasa. La sensibilidad del transfe-
rrina deficiente de carbohidratos y la gamma glutamil
transpeptidasa para detectar consumo de etanol de
ms de 50 gramos son mayores que la aspartato amino
transferasa, la alanina amino transferasa y el volumen
corpuscular medio. La gamma glutamil transpeptidasa
est usualmente elevada 4 veces sobre el valor normal
en pacientes con hepatopata alcohlica comparado
con otras hepatopatas y puede alcanzar valores de
hasta 4000 unidades por ml. Sin embargo en estadios
avanzados la gamma glutamil transpeptidasa disminuye
su sensibilidad. La aspartato amino transferasa est tpi-
camente elevada entre dos y seis veces el valor normal
en la hepatitis alcohlica severa. En ms del 70 % de
los pacientes el cociente aspartato amino transferasa/
alanina amino transferasa es mayor que dos, lo cual
es especialmente importante en pacientes sin cirrosis.
La relacin elevada aspartato amino transferasa/
alanina amino transferasa en personas con hepatopata
alcohlica se ha atribuido a un dficit de piridoxina
que causa reduccin del contenido de aspartato amino
transferasa y alanina amino transferasa en el hepatocito.
La combinacin de gamma glutamil transpeptidasa,
volumen corpuscular medio, IgA, transferrina deficiente
de carbohidratos y cociente aspartato amino transferasa/
alanina amino transferasa alcanza una sensibilidad para el
diagnstico de hepatopata alcohlica de ms del 90 %.
Pruebas de imgenes hepticas
Las pruebas imaginolgicas como la ecografa, la
resonancia magntica y la tomografa pueden ayudar
a detectar la grasa en el hgado, excluir otras causas de
hepatopata crnica, contribuir a la evaluacin de la
enfermedad heptica avanzada y sus complicaciones
independientemente de la etiologa.
La funcin ms importante de estas pruebas de
imgenes consiste en excluir otras causas de pruebas
funcionales hepticas anormales como colestasis ex-
traheptica, enfermedades infiltrativas o neoplsicas
del hgado.
La esteatosis puede ser pesquisada por ecografa ab-
dominal, tomografa axial computarizada o resonancia
magntica resonancia magntica. De estos mtodos la
ecografa tiene la ms baja especificidad y sensibilidad.
En la prctica clnica la ecografa debe utilizarse en
consumidores importantes de alcohol para pesquisar
esteatosis y en todos los pacientes previa la elastogra-
fa transitoria para evitar una malinterpretacin de la
elasticidad heptica.
La ecografa abdominal, adems, detecta signos de
enfermedad heptica alcohlica avanzada como esple-
nomegalia, ascitis y colaterales sistmicas.
Marcadores serolgicos
Los marcadores serolgicos se dividen en directos e
indirectos. Entre los directos estn los que reflejan di-
rectamente la deposicin de la matrix extracelular como
el hialuronato, la laminina, el YK-40, el procolageno III
N-pptido, el colgeno tipo IV y las colagenasas. Los
marcadores serolgicos indirectos incluyen el ndice de
protrombina, conteo de plaquetas, el cociente aspartato
amino transferasa/alanina amino transferasa ms bien
relacionados con la funcin heptica de enfermedad
avanzada.

A pesar de ser muy usado en pacientes con hepatitis
viral C, el cociente aspartato amino transferasa/alanina
amino transferasa y plaquetas es de utilidad limitada en
pacientes con hepatopata alcohlica.
El fibrotestes un biomarcador de fibrosis el cual
combina -2-macroglobulina, haptoglobina, gamma
glutamil transpeptidasa, ApoA1 y bilirrubina corregi-
da para sexo y edad. Otros biomarcadores de fibrosis
utilizados son el fibrometer, el hepascore y el ELF
(Enhanced Liver Fibrosis). La funcin de estos bio-
marcadores no se ha evaluado bien en grandes cohortes
de pacientes. Adems de contribuir al diagnstico de la
fibrosis estas pruebas no invasivas pueden ser usados
para predecir la mortalidad en este tipo de pacientes.
Elastografa transitoria
Esta prueba ha revolucionado la evaluacin de la
fibrosis cirrosis heptica en pacientes con hepatopata
alcohlica.
Las mayores ventajas de esta prueba se basan en no
ser invasiva, resultados inmediatos en menos de 10 min,
puede ser realizada en ms de 90 % de los pacientes en
ese tiempo y tiene un rango de error de menos de 5 %.
Estas caractersticas hacen de la elastografa FibroScan
una herramienta ideal para el diagnstico, pesquisaje y
seguimiento de pacientes con hepatopata alcohlica.
El FibroScan funciona de manera similar a la eco-
grafa. El sistema est compuesto por un transductor de
ultrasonidos acoplado sobre el eje de un vibrador. Este
genera una vibracin de baja frecuencia y amplitud que
se trasmite como una onda elstica de propagacin a
travs de los tejidos. Las seales de ultrasonido pueden
determinar la propagacin y velocidad de la onda elsti-
ca y la relacionan directamente con la elasticidad tisular.
A mayor velocidad de propagacin menor elasticidad
del tejido. El transductor de ultrasonidos se localiza
a 35 mm de distancia que evita la interferencia en la
medicin del tejido celular subcutneo y la capsula
heptica. El FibroScan mide la elasticidad heptica de
un cilindro de aproximadamente 1 cm de dimetro por
2 cm de longitud el cual es 100 veces mayor que la
muestra obtenida por biopsia.
La elasticidad heptica por debajo de 6 kPa es con-
siderada normal y excluye enfermedad heptica. Los
valores entre 8 kPa y 10 kPa representan valores gene-
ralmente aceptados para F3 y F4, respectivamente. La
elasticidad heptica se correlaciona con la hipertensin
portal, la presencia de vrices esofgicas y el carcinoma
hepatocelular con valores de ms de 20 kPa.
Existe un algoritmo diagnstico utilizado mediante
el FibroScan para la fibrosis en la hepatopata alcohlica
Captulo 161. Hepatopata alcohlica 2253
(Fig. 161.2). Los pacientes con valores de ms de 8 kPa
se les debe realizar ecografa abdominal y pruebas de
laboratorio. Si existe alguna anormalidad morfolgica,
congestin o colestasis, puede ser excluida por ultra-
sonido y si los niveles de aspartato amino transferasa
son menores que 100 entonces los valores de FibroScan
son interpretados segn los puntos de corte. Si existe
inflamacin y los valores de aspartato amino transferasa
son mayores que 100 los pacientes deben abstenerse
de ingerir alcohol hasta que las transaminasa se hayan
normalizado y se realice de nuevo la elastografa. Los
estudios preliminares con el FibroScan indican que es
til para discriminar entre pacientes con recada y los
que estn en abstinencia, puede influenciar de forma
positiva en pacientes que consumen alcohol pero no son
adictos con riesgo de fibrosis individual y permite el
pesquisaje en la poblacin de cirrosis para obtener datos
robustos sobre la prevalencia de la cirrosis alcohlica.
Fig. 161.2. Algoritmo diagnstico de la fibrosis mediante
elastografa.
Diagnstico histolgico
La necesidad de practicar una biopsia heptica en
pacientes que se sospeche una hepatopata alcohlica es
motivo de controversia. La justificacin para realizarla
est basada en confirmar el diagnstico, determinar
la intensidad de las lesiones, excluir otras causas de
enfermedad heptica y determinar el pronstico en
funcin del que puede establecerse el tratamiento. Los
argumentos en contra sealan que el diagnstico clni-
co de la hepatopata alcohlica tiene una sensibilidad
que oscila entre 79 % y 91 % con una especificidad
superior a 95 %. Sin embargo, no existe correlacin
entre la intensidad de las manifestaciones clnicas y
el dao histolgico, por lo que la biopsia es necesaria
2254 Parte XIII. Hepatologa clnica
para clasificar correctamente a los pacientes teniendo
en cuenta que las lesiones hepticas muchas veces se
presentan de forma combinada.
La biopsia heptica es dolorosa, costosa, con va-
riabilidad interobservador, invasiva con un error de
muestra inaceptable de 30 % el que algunos autores
estiman hasta de 50 %.
Los principales hallazgos histopatolgicos son:
Esteatosis heptica: consiste en el depsito de grasa
en el citoplasma de los hepatocitos que se observa
inicialmente en las zonas 2 y 3 para generalizarse
por todo el acino cuando la enfermedad se encuentra
ms avanzada.
Hepatitis alcohlica: se trata de un sndrome clnico
patolgico. Se caracteriza por presencia de necrosis
celular con predominio centrolobulillar, infiltrado
inflamatorio formado por polimorfonucleares en
torno a la regin centrolobulillar, que presenta los
hepatocitos con una degeneracin balonizante (he-
patocitos hinchados con citoplasma claro y granular
con un ncleo pequeo e hipercromtico), cuerpos
de Mallory (cuerpos intracitoplasmticos muy aci-
dfilos), megamitocondrias y fibrosis pericelular
y engrosamientos fibrosos alrededor de las venas
centrolobulillares.
Cirrosis: ndulos de regeneracin rodeados de te-
jido fibroso que reemplazan la estructura lobulillar
normal. En los estadios iniciales se trata de una
cirrosis micronodular, pero en estadios avanzados
aumenta considerablemente asemejndose a una
cirrosis macronodular.
Pronstico
La hepatopata alcohlica es una enfermedad con un
espectro clnico muy amplio. La hepatitis alcohlica,
por ejemplo, presenta una gravedad y una mortalidad
clnica muy alta tanto inmediata como a largo plazo
muy variable. Desde hace muchos aos se han identi-
ficado factores de mal pronstico que son la presencia
de encefalopata heptica, bilirrubina srica mayor que
12 mg/dL, una tasa de protrombina inferior a 50 %,
ascitis, insuficiencia renal e infecciones bacterianas.
Basados en algunos de estos parmetros se han con-
feccionado algunos ndices pronsticos:
ndice o funcin discriminante de Maddrey: basado
en bilirrubina y tiempo de protrombina (FDM =
bilirrubina (mg/dL) + 4,6 (tiempo de protrombina
del paciente el control). Fue desarrollado en 1978
y todava se usa para estratificar pacientes en formas
severas y no severas de hepatitis alcohlica. Una
funcin discriminante de Maddrey mayor o igual
que 32 se ha usado en la mayora de los estudios
aleatorizados para definir hepatitis alcohlica severa
y demostrar la eficacia de tratamiento en esta cate-
gora. En ausencia de tratamiento la sobrevida de
pacientes con una funcin discriminante de Maddrey
mayor que 32 flucta entre 50 % y 65 %.
Modelo MELD (Model for Endstage Liver Disease):
usado ampliamente en enfermedades hepticas se
ha evaluado para el pronstico de la hepatitis al-
cohlica, sin embargo, no existe un punto de corte
establecido que diferencie formas severas de no
severas. Se ha sugerido un punto de corte de ms
de 21 el que est asociado a una mortalidad a los
tres meses de 20 % en estudios retrospectivos.
Modelo Glasgow hepatitis Score: fue diseado para
evaluar pacientes con sospecha de hepatitis alco-
hlica. Se basa en cinco parmetros de laboratorio
y puede ser calculado al primer da o del sexto al
noveno da para brindar informacin dinmica. En
pacientes con un modelo Glasgow hepatitis Score
mayor que 9 la sobrevida a los 28 das es de 52 %
sin tratamiento y de 78 % con tratamiento con es-
teroides. A pesar de su relativa facilidad de uso este
modelo no se ha validado de forma prospectiva.
Modelo ABIC (edad, bilirrubina srica, INR y crea-
tinina): se ha propuesto para la hepatitis alcohlica.
En pacientes con hepatitis alcohlica diagnosticada
por biopsia los puntos de corte de menos de 6,71,
de 6,71 a 8,89 y ms de 9, predicen la sobrevida de
un 100 %, 70 % y 25 % respectivamente.
Modelo Lille: es un modelo dinmico diseado para
evaluar la respuesta al tratamiento con esteroides al
da siete de iniciado este. Este modelo incluye los
marcadores de funcin heptica y respuesta de la
bilirrubina al da sptimo del tratamiento esteroideo.
La sobrevida a los seis meses es un 25 % con un
puntaje de ms de 0,45 comparado con 85 % en los
pacientes con un puntaje de ms 0,45. Este modelo
es particularmente til en definir los pacientes con
no respuesta a los esteroides.
Tratamiento
Medidas generales
Abstinencia de alcohol
En la hepatopata alcohlica la persistencia de la
ingesta de alcohol desempea una funcin fundamental
en la evolucin de la enfermedad, lo que condiciona
el mantenimiento o la progresin de las lesiones. Es
importante iniciar el tratamiento de la desintoxicacin
alcohlica inmediatamente que se haga el diagnsti-

co. El logro de la abstinencia requiere de un equipo
multidisciplinario. Varios son los frmacos utilizados
para lograr la abstinencia, sin embargo, de todos solo
el baclofense ha probado en el escenario de la hepatitis
alcohlica y la cirrosis descompensada. Este frmaco
en estudios aleatorizados y controlados a la dosis de
10 mg a 20 mg tres veces por da fue til para prevenir
los sntomas de abstinencia, la adquisicin y el mante-
nimiento de la conducta de ingestin de alcohol y las
recadas en pacientes dependientes.
Especficamente el disulfiram y la naltrexona deben
ser evitados por el riesgo de hepatotoxicidad.
Tratamiento de la malnutricin
Diversos grados de desnutricin son casi univer-
sales en pacientes con hepatopata alcohlica. La
administracin de vitaminas del complejo B por va
oral y de tiamina endovenosa es til en estos casos.
La dieta conteniendo 1,5 g/kg debe ser garantizada
independientemente de la presencia de encefalopata
heptica. El dficit de vitaminas liposolubles debe ser
corregido.
Correccin de la funcin renal
La disfuncin renal es frecuente en los pacientes
con hepatopata alcohlica, especialmente en los casos
graves de hepatitis alcohlica y es un importante pre-
dictor de infeccin y sobrevida. La causa ms frecuente
de fallo renal agudo es el sndrome hepatorrenal. La
mejor forma de prevenir este sndrome es una adecua-
da expansin de volumen, eliminacin de diurticos y
administracin de frmacos vasoactivos.
Infecciones
Las infecciones bacterianas son frecuentes y difci-
les de diagnosticar. El uso emprico de antibiticos a
pesar de ser ampliamente usado no est justificado. Es
importante sealar que uno de cada cuatro pacientes
con hepatopata alcohlica est infectado al momento
del ingreso.
Medidas especficas
Corticoesteroides
La historia del tratamiento con corticoesteroides
en la hepatopata alcohlica comenzando con el cl-
sico estudio de Maddrey en 1978 ha tenido muchas
incongruencias, debido en parte a la heterogeneidad
de los estudios. El metaanlisis realizado por Imperiale
y McCullough contribuy a esclarecer un poco estas
controversias. Se observ beneficios en los pacientes
que recibieron corticoesteroides por va oral a la dosis
Captulo 161. Hepatopata alcohlica 2255
de 40 mg al da de prednisolona o 32 mg de metil-
prednisolona durante un mes, disminuyendo la dosis
gradualmente en dos a cuatro semanas. Los esteroides
demostraron ms eficacia en el subgrupo de pacientes
con hepatitis alcohlica grave.
Adems de esto la eficacia de los esteroides es de-
mostrada solo en pacientes con biopsia en el diagnstico
de hepatitis alcohlica a la dosis de 40 mg al da por
28 das. El efecto de los esteroides en la sobrevida
parece ser solamente en los pacientes con hepatitis alco-
hlica severa, definido por una funcin discriminante de
Maddrey mayor que 32.
Las infecciones son contraindicacin a los esteroi-
des, sin embargo, esto es solo relevante en contexto de
infecciones no controladas.
Pentoxifilina
La pentoxifilina es un antioxidante y un dbil fac-
tor antinecrosis tumoral. En pacientes con hepatitis
alcohlica severa, Maddrey mayor que 32 tratados con
pentoxifilina la sobrevida a los seis meses fue mayor
que en los que recibieron placebo. La pentoxifilina
adems fue capaz de prevenir la aparicin de sndrome
hepatorrenal en varios estudios.
Las recomendaciones actuales se basan en utilizar
la pentoxifilina en los pacientes en los que la sepsis
representa una contraindicacin a los esteroides. Sin
embargo, la pentoxifilina no debe ser utilizada como te-
rapia de rescate en los pacientes no respondedores a los
esteroides al da siete con o sin sndrome hepatorrenal.
Agentes antifactor de necrosis tumoral
El infliximabse ha estudiado en pacientes con
hepatitis alcohlica severa utilizando una nica dosis
en combinacin con corticoesteroides mostrando una
significante mejora de la funcin heptica.
N-acetilcisteina
La N-acetilcisteina repleta el depsito de glutation
en los hepatocitos y parece ser un antioxidante. Un
ensayo clnico mostro resultados superiores en la pre-
vencin de sndrome hepatorenal e infeccin al probar
la N-acetilcisteina ms esteroides comparada con es-
teroides solamente.
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CIRROSIS HEPTICA Y SUS COMPLICACIONES
La cirrosis heptica aparece en la etapa final de dis-
tintas enfermedades crnicas que afectan al hgado. Su
concepto es fundamentalmente morfolgico y se define
como una alteracin difusa de la arquitectura heptica
por la existencia de necrosis, fibrosis y ndulos de
regeneracin, que condicionan una alteracin vascular
intraheptica y una reduccin de la masa funcional,
cuyas consecuencias son el desarrollo de hipertensin
portal y la aparicin de insuficiencia heptica.
Durante muchos aos se consider que la cirrosis era
una enfermedad irreversible, pero evidencias recientes
han mostrado que en algunos casos es posible la regre-
sin de la fibrosis si se elimina el agente etiolgico, lo
que se ha observado en pacientes con hemocromatosis
tratados con flebotomas, en pacientes con hepatitis
crnica por virus de la hepatitis C en estadio de fibrosis
F4 con respuesta virolgica sostenida despus del trata-
miento, as como en cirrosis alcohlica en abstinencia
al alcohol.
En 1977, expertos de la Organizacin Mundial de
la Salud, a partir de datos morfolgicos, consideraron
estos criterios para definir la cirrosis:
Que el proceso sea difuso para excluir lesiones
focales.
Que exista necrosis, con lo que queda excluida la
fibrosis heptica congnita.
Debe existir regeneracin nodular y fibrosis difusa,
con lo que queda excluida la hiperplasia nodular
regenerativa.
Debe existir distorsin del patrn de la arquitectura
heptica y alteracin vascular.
Epidemiologa
La prevalencia de la cirrosis es difcil de establecer
ya que depende del rea geogrfica estudiada, del pro-
cedimiento diagnstico empleado y del comportamiento
Captulo 162
Dra. C. Marcia Samada Surez
Dr. Alejandro Roque Valds
Dra. C. Marlen Ivn Castellanos Fernndez
de los principales agentes etiolgicos que son las infec-
ciones virales crnicas y el consumo de alcohol. Es ms
frecuente en la quinta y sexta dcada de la vida y en el
sexo masculino, esto se atribuye a que el alcoholismo y
la infeccin por virus C son ms frecuentes en el varn.
La mortalidad por cirrosis se cifra entre 5 y 30
fallecidos por 100 000 habitantes por ao. Se calcula
que a nivel mundial causa la muerte de casi 150 000
personas cada ao.
Los cambios en el consumo per cpita anual de al-
cohol en diferentes pases estn asociados con aumento
o disminucin de la mortalidad por cirrosis.
En Cuba, segn el Anuario Estadstico de Salud,
desde hace varias dcadas, la cirrosis y otras enferme-
dades crnicas del hgado se encuentran en la dcima
causa de defunciones, con mayor mortalidad en el sexo
masculino.
Clasificacin
La cirrosis heptica puede clasificarse segn crite-
rios morfolgicos, etiolgicos y clnicos.
Clasificacin morfolgica
Segn el aspecto macroscpico el hgado cirrtico
presenta un aspecto leoso, de consistencia dura, su-
perficie irregular formada por ndulos de diferentes
dimetros, separados por depresiones profundas pro-
vocadas por las cicatrices fibrosas. Segn el dimetro
de los ndulos se clasifica en cirrosis micronodular,
macronodular y mixta. Esta clasificacin es poco til
ya que aunque se ha relacionado con la etiologa, como
por ejemplo, la cirrosis micronodular con la de causa
alcohlica y la macronodular con la llamada cirrosis
poshepattica o posnecrtica, no existe una relacin
clara entre el tamao de los ndulos y la etiologa, un
mismo agente etiolgico puede dar diferentes patrones
2258 Parte XIII. Hepatologa clnica

morfolgicos segn el tiempo de evolucin o puede ser heptica grasa no alcohlica. Se sealan algunos aspec-
causada por ms de un factor lesivo. tos de las ms frecuentes.

Clasificacin etiolgica Cirrosis por virus de la hepatitis B y C

La cirrosis heptica es causada por mltiples etio- En la edad adulta la mayora de las cirrosis hepticas
logas: son causadas por infeccin crnica por el virus de la
Enfermedades heptica infecciosas: hepatitis C y por el virus de la hepatitis B, con la dispo-
Hepatitis por virus B, C y D. nibilidad de pruebas diagnsticas para la hepatitis B en
Shistosomiasis. 1970 y para la hepatitis C en 1990, las hepatitis virales,
Enfermedades hepticas de etiologa autoinmune en la actualidad, son reconocidas como la causa ms
(no colestsica): importante de enfermedad heptica crnica.
Hepatitis autoinmune. Sin dudas, hay un impacto mundial de las enferme-
Enfermedades hepticas de etiologa autoinmune dades hepticas virales, sobre todo por el virus de la
(colestsica): hepatitis C, se calcula que 170 millones de personas a
Cirrosis biliar primaria. nivel mundial tienen hepatitis crnica por virus de la
Colangitis esclerosante primaria. hepatitis C. En la poblacin occidental en los ltimos
Colangitis autoinmune. aos se ha duplicado la prevalencia de pacientes con
Sndrome de solapamiento o superposicin. cirrosis por virus de la hepatitis C y se ha multiplicado
Rechazo crnico del injerto heptico. por 20 la incidencia de hepatocarcinoma.
Otras enfermedades biliares: Cuba no est exenta de la epidemia silenciosa ocu-
Cirrosis biliar secundaria. rrida antes de que se comenzara el estudio nacional en
Colangiopata isqumica. los bancos de sangre para este virus en 1994, de hecho
Atresia de vas biliares. es la primera causa de cirrosis y la causa ms frecuente
Sndrome de Alagille. para evaluacin de trasplante heptico en el Centro de
Enfermedades metablicas y txicas: Investigaciones Mdico Quirrgicas.
Alcohlica. No se debe dejar de mencionar la asociacin de
Enfermedad heptica grasa no alcohlica. alcohol y virus, ya que mltiples estudios han mostrado
Cirrosis infantil de la India. la alta prevalencia de enfermedad heptica alcohlica
Enfermedad heptica inducida por frmacos (me- ms virus de la hepatitis C o virus de la hepatitis B y
tildopa, isoniacida, amioradona y metrotexate, el incremento de la progresin a la cirrosis y del hepa-
entre otros). tocarcinoma con el consumo de alcohol.
Enfermedades hepticas hereditarias. La infeccin por el virus de la hepatitis B tambin
Enfermedad de Wilson. representa un problema de salud en el mundo, a pesar
Hemocromatosis hereditaria. de los avances en el tratamiento y en la prevencin,
Dficit de -1-antitripsina. ha dejado grandes secuelas, se estima que 2000 mi-
Porfiria cutnea tarda. llones de personas se han infectado y que hay ms de
Enfermedades por depsito de glucgeno: 450 millones de portadores del virus de la hepatitis B,
Galactosemia. de los que 15 % a 40 % pueden desarrollar cirrosis,
Tirosinemia. insuficiencia heptica y carcinoma hepatocelular. Su
Abetalipoproteinemia. distribucin es universal, pero la prevalencia y meca-
Fibrosis qustica. nismos de transmisin varan geogrficamente, las reas
Enfermedades hepticas vasculares: de mayor endemicidad son Asia y frica.
Cirrosis cardiaca. En Cuba, el impacto del Programa Nacional de Va-
Sndrome de Budd-Chiari. cunacin contra el Virus de la Hepatitis B permite poner
Enfermedad venooclusiva. en evidencia la eliminacin progresiva de la enfermedad
Otras: aguda en la infancia y adolescencia desde el 2000.
Cirrosis criptognica.
Cirrosis alcohlica
Entre las ms frecuentes a nivel mundial se encuen- Durante muchas dcadas el alcohol fue considerado
tran las producidas por el virus de la hepatitis B y el como la primera causa de cirrosis, aunque en la actua-
virus de la hepatitis C, por el alcohol y por enfermedad lidad puede ser ms frecuente la hepatitis B o C, en de-

pendencia del rea geogrfica, el alcohol contina como
causa extremadamente comn de enfermedad heptica
crnica, de forma tanto individual, como asociado con
los virus de las hepatitis.
Los estudios de prevalencia de enfermedad heptica
alcohlica son difciles de realizar en la poblacin gene-
ral, ya que estos pacientes solo acuden a recibir atencin
mdica en fase muy avanzada o descompensada, cuando
asisten a consulta en fase compensada generalmente
ocultan informacin en relacin al consumo excesivo
de bebidas alcohlicas, por lo que debe realizarse un
interrogatorio minucioso. Los cambios en el consumo
percpita anual de alcohol en diferentes pases se ha
asociado con aumento o disminucin de la mortalidad
por cirrosis. En los pacientes que suspenden el consumo
de alcohol y mantienen la abstinencia el pronstico es
favorable, pero los que han tenido complicaciones de
la cirrosis y se mantienen bebiendo, la supervivencia a
los cinco aos puede ser inferior al 50 %.
Enfermedad heptica grasa no alcohlica
La enfermedad heptica grasa no alcohlica puede
aparecer en el contexto de mltiples enfermedades,
est estrechamente asociada a la obesidad, a la diabetes
mellitus y al sndrome metablico relacionado con la
resistencia a la insulina, aunque el pronstico de forma
general es bueno, puede progresar a la cirrosis.
Es una causa frecuente de cirrosis en pases euro-
peos y Estados Unidos. Varios estudios demuestran,
con evidencias epidemiolgicas, que hasta 80 % de
las cirrosis criptognicas son fase terminal del hgado
graso que han perdido sus cambios esteatsicos y ne-
croinflamatorios tpicos.
Enfermedades hepticas autoinmune
Menos frecuentes son las hepatopatas de etiologa
autoinmune con o sin colestasis. La hepatitis autoin-
mune es potencialmente grave y de mal pronstico,
pues evoluciona a cirrosis e insuficiencia heptica en
los pacientes no tratados y con frecuencia debuta por
complicaciones de la fase avanzada de la enfermedad,
se asocia a otras enfermedades de etiologa autoinmu-
ne. Afecta a ambos sexos y a todas las edades, pero es
mucho ms frecuente en mujeres, principalmente en
edades comprendidas entre 10 y 50 aos,
Entre las colestsicas, las ms frecuentes son la
cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante
primaria. La cirrosis biliar primaria es una enfermedad
heptica crnica caracterizada por inflamacin portal
y destruccin progresiva de los conductos biliares in-
trahepticos (colangitis destructiva no supurativa) de
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2259
evolucin natural prolongada, afecta principalmente a
mujeres en una proporcin de 9:1 con una edad media
de 50 aos en el momento del diagnstico, la presencia
de anticuerpos antimitocondriales antiM2 permite rea-
lizar el diagnstico en casi 90 % de los pacientes. La
colangitis esclerosante primaria se caracteriza por infla-
macin y fibrosis de conductos biliares intrahepticos
o extrahepticos, predomina en el sexo masculino y en
la tercera o cuarta dcada de la vida, con una evolucin
clnica muy variable, la complicacin ms temida es el
desarrollo de colangiocarcinoma.
Cirrosis critognica
El trmino de criptognica se reserva para las
cirrosis en que no se puede establecer la etiologa y
aproximadamente se plantea en 10 % de las cirrosis,
debe descartarse antecedentes o elementos clnicos de
enfermedad heptica grasa no alcohlica, otras causas
pudieran estar relacionadas con mecanismos autoinmu-
nes de difcil diagnstico.
Es muy importante tratar de establecer la etiologa
de la cirrosis ya que de eso depende la teraputica
especfica para intentar detener la evolucin a formas
ms avanzadas de la enfermedad. Una vez establecida
la cirrosis, en la mayora de los pacientes es difcil de-
terminar la causa, si solo se dispone de los elementos
histopatolgicos.
Clasificacin clnica
Desde el punto de vista clnico puede clasificarse en
cirrosis heptica compensada y descompensada.
La fase compensada representa la etapa inicial de
la enfermedad, por lo general es asintomtica o existen
sntomas inespecficos como astenia, prdida de peso
y molestias en hipocondrio derecho, pueden estar pre-
sentes algunos signos de insuficiencia heptica e hiper-
tensin portal y el pronstico por lo general es bueno.
No se conoce con exactitud el tiempo que los pa-
cientes se mantienen en esta fase.
La aparicin de complicaciones como sangrado
por vrices esofgicas, ascitis, encefalopata e ctero
caracterizan la fase descompensada con un pronstico
desfavorable ya que disminuyen de forma considerable
la supervivencia.
Historia natural y pronstico
Los estudios que ms datos aportan en relacin con
la historia natural de la cirrosis son los relacionados
con la evolucin de la hepatitis crnica por virus de la
hepatitis B y virus de la hepatitis C, que se basan en
2260 Parte XIII. Hepatologa clnica
estudios prospectivos, retrospectivos y transversales,
pero que estn condicionados por factores que hacen
difcil establecer una evidencia absoluta en la historia
natural de la enfermedad, por ejemplo, de las personas
con virus de la hepatitis C, 50 % desarrollan enfermedad
heptica crnica, incluyendo cirrosis ycncer de hgado,
se admite que 15% de los pacientes infectados de forma
crnica desarrollan cirrosis heptica a los 20 aos. Sin
embargo, se observan diferencias individuales, as,
actualmente se sabe que existe 33 % de pacientes que
desarrollan cirrosis en menos de 20 aos, mientras que
otro 31 % necesita muchos aos ms para desarrollar
la misma lesin.
La cirrosis heptica compensada tiene un pronsti-
co relativamente bueno, mientras la supervivencia en
los pacientes diagnosticados en esta fase es de apro-
ximadamente 80% a los 10 aos, esta supervivencia
disminuye a 50 % a los cinco aos cuando el paciente
est descompensado, si bien tras la descompensacin
el pronstico es sombro de 55 % a 70 % sobreviven
un ao y solo14 % a 28 % lo hacen a los cinco aos.
En la historia natural de la enfermedad existen dos
momentos claves: el desarrollo de vrices esofgicas
y la primera descompensacin por insuficiencia hep-
tica; estos sucesos son expresin de la progresin de la
fibrosis y de la hipertensin portal. La alternativa del
diagnstico clnico de la hipertensin portal es la de-
mostracin de la presencia de vrices esofagogstricas
o ascitis, que implica la existencia de un gradiente de
presin portal mayor o igual de 10 mm Hg.
En un estudio realizado en Cuba, donde se determin
la supervivencia de los pacientes con cirrosis heptica
compensada y descompensada, a los tres aos de se-
guimiento, se reporta que la supervivencia de los que
presentaban cirrosis heptica compensada fue de 85 %
a los tres aos con una media de 60 meses, mientras
que los pacientes que haban presentado alguna com-
plicacin tuvieron una supervivencia de 53,8 % con
una media de 42 meses. En este estudio, la causa de
muerte en 28,5 % de los pacientes que estaban en fase
compensada fue por el desarrollo de hepatocarcinoma
y el resto fallecieron, tras la descompensacin, de otras
complicaciones de la cirrosis.
Se reporta que el desarrollo de hepatocarcinoma
es la mayor causa de mortalidad en pacientes en fase
compensada.
Se ha propuesto que los estudios pronsticos en los
pacientes compensados deben ir encaminados a identi-
ficar los predictores de descompensacin, mientras que
en los pacientes descompensados se debe identificar los
predictores de muerte.
Los factores que con mayor frecuencia se asocian a
una menor supervivencia en la fase descompensada son
los asociados a la disfuncin circulatoria, a los trastor-
nos renales, a las variables asociadas a la mayor insu-
ficiencia heptica y a la presencia de hepatocarcinoma.
D Amico y colaboradores, basados en los resultados
de una revisin de 118 estudios de historia natural e
indicadores pronsticos de supervivencia en la cirrosis
heptica, y teniendo en cuenta la mortalidad anual pro-
bable, propusieron una clasificacin de cuatro estados
(Fig. 162.1), de acuerdo con las caractersticas clnicas
y con diferentes pronsticos, esta clasificacin fue acep-
tada en la Conferencia de Consenso de Hipertensin
portal Baveno IV:
Cirrosis compensada:
Estado 1: pacientes sin vrices ni ascitis (morta-
lidad anual de1 %)
Estado 2: pacientes con vrices pero sin ascitis
(mortalidad anual de 3,4 % anual).
Cirrosis descompensada:
Estado 3: pacientes con ascitis con o sin vrices
esofgicas (mortalidad anual de 20 %)
Estado 4: pacientes con sangrado por vrices
esofgicas con o sin ascitis (mortalidad anual de
57 %).
Fig. 162.1. Estados clnicos de la cirrosis y probabilidades
de evolucin al ao.
En la Conferencia de Consenso de Hipertensin
portal Baveno V, en el 2010, se propuso modificarlos
estados de la fase descompensada con la adicin de un
estado 5, para incorporar un estado de sangrado por
vrices, sin ascitis, debido a que el pronstico de estos

pacientes es mejor que los que presentan sangrado
variceal con ascitis.
Por lo tanto quedan dos estados en la fase compen-
sada y tres en la descompensada:
Fase descompensada:
Estado 3: pacientes con sangrado por vrices, sin
ascitis.
Estado 4: pacientes con ascitis (o hepatocarci-
noma, peritonitis bacteriana espontnea o ctero)
sin sangrado por vrices esofgicas.
Estado 5: pacientes con ascitis y sangrado va-
riceal (con o sin hepatocarcinoma, peritonitis
bacteriana espontnea o ctero).
Fisiopatologa
La respuesta necroinflamatoria crnica a nivel del
tejido heptico, ya sea por sustancias txicas o como
consecuencia de la respuesta inmune del organismo
ante diferentes agentes agresores, provoca como lesin
final la cirrosis. Su desarrollo tiene cuatro mecanismos
fisiopatolgicos bsicos:
Inflamacin y necrosis de hepatocitos con prdida
del parnquima heptico.
Fibrognesis (depsito de matriz extracelular).
Hiperplasia y regeneracin heptica.
Alteraciones vasculares y circulatorias.
La inflamacin y necrosis de hepatocitos persistente
constituyen el estmulo para la hiperplasia y regenera-
cin de estas clulas, as como para la activacin de la giognesis, con formacin de nuevos vasos, alteracin
fibrognesis.
La fibrosis es el resultado de la acumulacin en el
hgado de una cantidad excesiva de matriz extracelular,
mientras que en el hgado normal esta matriz es escasa,
en la fibrosis heptica el contenido de la matriz extra-
celular aumenta de tres a cinco veces y la proporcin
de sus diferentes componentes suele ser diferente a la
existente en el hgado normal. Aunque durante mucho
tiempo se consider que la cirrosis era un proceso
irreversible, evidencias recientes han mostrado que
en algunos casos es posible la regresin de la fibrosis;
la reversin se acompaara de una interrupcin de la hipertensin portal e insuficiencia heptica. Adems,
fibrognesis y activacin simultnea de la fibrolisis.
La matriz extracelular est compuesta por diferentes
molculas como colgenos, glucoprotenas y proteo-
glucanos, es posible que todas las clulas hepticas
participen en la sntesis de estos componentes, pero la
funcin primordial la desempean las clulas estrella-
das, que se sitan en el espacio perisinusoidal, entre
las clulas endoteliales y los hepatocitos. Cuando el
hgado sufre alguna agresin, estas clulas cambian
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2261
su morfologa y su actividad biolgica, se convierten
en miofibroblastos y producen fibras de colgeno, por
lo que desempean una funcin determinante en la
patogenia de la fibrosis heptica.
Tanto las clulas hepticas como las endoteliales, las
de Kupffer o las plaquetas de las zonas lesionadas liberan
citocinas y factores de crecimiento como el factor trans-
formante de crecimiento beta 1, entre otros, que inducen
y perpetan la activacin de las clulas estrelladas.
En condiciones normales existe un equilibrio entre
la produccin y degradacin de la matriz extracelular,
cuando ocurre una lesin heptica la produccin de
matriz extracelular supera la degradacin y en conse-
cuencia, se acumula y provoca una cicatriz.
Inicialmente la fibrosis aparece en las zonas peri-
portales y pericentrales, si la fibrognesis se perpeta
se originan puentes o septos de fibrosis que conectan
los espacios porta con las venas centro lobulillares,
esa red de tejido conectivo rodea pequeos grupos de
hepatocitos residuales que se regeneran y forman los
ndulos. El tiempo en la progresin de estos cambios
est en dependencia de la etiologa de la enfermedad
heptica y de factores relacionados con el paciente.
La activacin de las clulas estrelladas y el depsito
de colgeno en el espacio de Disse conlleva a la prdida
de los poros del endotelio sinusoidal, lo que se conoce
como capilarizacin de los sinusoides, esto trae como
resultado la disminucin del intercambio de sustancias
entre la sangre sinusoidal y las clulas parenquimatosas.
La fibrognesis se acompaa de un proceso de an-
de la estructura vascular y formacin de cortocircuitos
arterioportales que adems de comprometer tambin
el intercambio entre los sinusoides y los hepatocitos,
desempean una funcin importante en la patognesis
de la hipertensin portal.
En resumen, como resultado final, todos estos fe-
nmenos dan lugar al desarrollo de atrofia, hiperplasia
nodular regenerativa y fibrosis que provocan desorga-
nizacin de la arquitectura heptica y una alteracin
vascular intraheptica con disminucin de la masa
funcional de hepatocitos, que conlleva al desarrollo de
la actividad inflamatoria persistente y la regeneracin
heptica favorecen el desarrollo de hepatocarcinoma.
Diagnstico clnico
El diagnstico de la cirrosis con mucha frecuencia se
realiza despus de presentar una de sus complicaciones
debido a que por lo general tiene una evolucin silente
o con pocos sntomas clnicos.
2262 Parte XIII. Hepatologa clnica
La sospecha de cirrosis heptica puede estar dada
por la presencia de signos clnicos asociados a la insufi-
ciencia heptica como el ctero, araas vasculares, gine-
comastia y eritema palmar, entre los ms frecuentes, as
como signos de hipertensin portal como la presencia
de esplenomegalia, circulacin colateral abdominal y
ascitis, que suelen estar presentes en fases avanzadas
de la enfermedad.
Exmenes complementarios
Laparoscopia y biopsia heptica
La biopsia heptica y la laparoscopia se han utilizado
como diagnstico de certeza de la cirrosis heptica.
La biopsia heptica percutnea fue el procedimiento
diagnstico esencial y ms especfico en el estudio de
las enfermedades hepticas durante las ltimas cinco
dcadas, su baja mortalidad y su relativa baja morbili-
dad, hace que su uso sea muy amplio, en el caso de la
cirrosis heptica se ha comunicado entre 10 % y 50 %
de falsos negativos, la presencia de ascitis y trastornos
de la coagulacin contraindican con frecuencia su rea-
lizacin por va percutnea y de ser necesario debe ser
realizada por va transyugular.
El diagnstico laparoscpico de la cirrosis heptica
es superior al estudio histolgico ya que evita los falsos
negativos de la biopsia heptica y aporta informacin
sobre los signos intraabdominales de hipertensin
portal.
El desarrollo de progresos tecnolgicos a nivel bio-
qumico, serolgico, gentico y sobre todo de imagen,
que influyen de forma decisiva en el diagnstico de las
enfermedades hepticas, han permitido dejar a estos
procedimientos para casos especficos.
En los exmenes complementarios de sangre, la
alteracin de las pruebas de funcin heptica que ms
reflejan el grado de insuficiencia existente es la albmi-
na, el tiempo de protrombina (tiempo de protrombina)
y la bilirrubina.
Las enzimas alanino amino transferasa y aspartato
amino transferasa son indicadoras de dao a la clula
heptica,en la cirrosis su alteracin puede ser mnima
o moderada, la gamma glutamil transpeptidasa y la
fosfatasa alcalina reflejan alteracin de la va biliar
intraheptica o extraheptica, pero la gamma glutamil
transpeptidasa puede estar alta en cualquier otra enfer-
medad heptica y puede ser indicador de dao inducido
por el alcohol o medicamentos. El conteo de plaquetas
y los leucocitos pueden estar disminuidos como reflejo
del hiperesplenismo causado por la hipertensin portal.
Se han utilizado anlisis habituales como marcado-
res indirectos del grado o estadio de fibrosis heptica
y por lo general identifican la presencia de una enfer-
medad heptica avanzada, pero no son vlidos en los
pacientes con fibrosis escasa. En los pacientes con
hepatitis crnica por virus C, se han propuesto varias
puntuaciones que combinan diferentes marcadores,
como la edad, la cifra de plaquetas, el ndice aspartato
amino transferasa/alanino amino transferasa y el tiempo
de protrombina.
Se han realizado estudios prospectivos en grandes
cohortes de pacientes que disponen como referencia de
una biopsia heptica, que han generado nuevos mode-
los de diagnstico no invasivo de la fibrosis heptica,
como el FibroTest, que combina la gamma glutamil
transpeptidasa, la gammaglobulina y la bilirrubina;
el ndice de Forns, que combina la edad, la gamma
glutamil transpeptidasa, el colesterol y el conteo de
plaquetas, entre otros.
Es conocida la tendencia a la inversin del cociente
aspartato amino transferasa/alanino amino transferasa
a medida que avanza la hepatitis crnica, cuando el
ndice es mayor que 1 se ha propuesto como marcador
de cirrosis y si es mayor que 1,5 altamente sugestivo
de hepatopata alcohlica avanzada.
Estudios por imagen
El estudio ecogrfico del hgado es una prueba
insustituible tras la realizacin de la anamnesis y la
exploracin fsica del paciente con sospecha de he-
patopata. En el caso de la cirrosis, permite detectar
cambios en el parnquima heptico cuando hay una
fibrosis significativa, que se traduce en la ecoestruc-
tura heptica heterognea y granular por la presencia
de ndulos, as como los signos de hipertensin portal
(esplenomegalia, aumento del dimetro de la vena
porta, circulacin colateral) que ayudan a realizar su
diagnstico, sin embargo, la ecografa es todava poco
til para identificar los cambios iniciales. Su asociacin
con el Doppler permite detectar las anormalidades en
el flujo vascular heptico, as como el diagnstico de
trombosis portal.
Por su ayuda en el pronstico y seguimiento de las
complicaciones de la cirrosis, la ecografa forma parte
de los programas de vigilancia para la deteccin precoz
del carcinoma hepatocelular.
Otras tcnicas de imagen, como la angiografa,
la tomografa computarizada helicoidal o las nuevas
generaciones de resonancia magntica, tambin son
muy tiles para el estudio de la permeabilidad del eje
esplenoportal, pero no se usan de forma habitual.

En los ltimos aos, la elastografa transitoria o
FibroScan, es la tcnica que ms ha revolucionado
el campo del diagnstico no invasivo de la fibrosis
heptica. La ventaja de este mtodo es su rapidez y
el hecho de que el volumen de tejido que se evala es
aproximadamente 100 veces superior al de la biopsia
heptica. En un estudio prospectivo y multicntrico,
que incluy a 327 pacientes con hepatitis crnica por
virus C, la elastografa transitoria fue capaz de iden-
tificar la presencia de fibrosis significativa y cirrosis
con una elevada fiabilidad. Adems, la combinacin
de esta tcnica con el Fibrotest, increment de forma
significativa su poder diagnstico. Recientemente, la
aplicacin de la elastografa transitoria en pacientes
trasplantados hepticos con recurrencia de la infeccin
por el virus de la hepatitis C ha confirmado su utilidad
en la prctica clnica.
Otros estudios para el diagnstico
de la hipertensin portal
En la actualidad la endoscopia del tracto digestivo
superior se mantiene como el mtodo de eleccin para
el diagnstico de vrices esofgicas y gastropata por-
tal, el diagnstico precoz de estas manifestaciones de
la hipertensin portales es muy importante, ya que el
sangrado digestivo es la complicacin ms temida por
su alta mortalidad.
Mltiples trabajos hacen referencia a los factores
que pueden identificar los pacientes con vrices antes
de realizar endoscopia, pero hasta el momento es con-
trovertido ya que ninguno permite precisar de forma
adecuada el grado de hipertensin portal. Se encuentran
entre estos factores pronsticos, la disminucin del
recuento de plaquetas, la esplenomegalia, la ascitis, el
aumento del dimetro de la vena porta, la presencia de
hipoalbuminemia, la prolongacin del tiempo de pro-
trombina y el estadio avanzado de insuficiencia heptica
evaluado a travs de la clasificacin de Child-Pugh.
Estudios endoscpicos muestran que la prevalencia
de vrices esofgicas en la cirrosis heptica es de cerca
de 60 %, mientras que la posibilidad de desarrollarlas
en el seguimiento alcanza hasta 83 % de los pacientes.
Hasta el momento el elemento predictivo ms sen-
sible para la formacin de vrices, es el gradiente de
presin de la vena porta, la determinacin de la presin
portal es el parmetro hemodinmico ms importante
en la evaluacin de un paciente con hipertensin portal;
en la actualidad, por su mayor simplicidad y menor
riesgo, el cateterismo de las venas suprahepticas es la
tcnica ms utilizada en la evaluacin hemodinmica
de la hipertensin portal.
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2263
La presin portal se expresa en trminos de gradiente
de presin entre la vena porta y la vena cava inferior, el
denominado gradiente de presin porta lo de perfusin
heptica que es normal hasta 5 mm Hg. Es necesario
que el gradiente de presin de la vena porta sea mayor o
igual que 10 mm Hg para que aparezcan vrices esof-
gicas y ascitis, y mayor o igual que 12 mm Hg para que
aparezcan otras complicaciones como la hemorragia
por vrices. Su medicin tiene gran valor pronstico
ya que un descenso en el gradiente de presin de la
vena porta, despus de tratamiento o espontneo como
en el caso de la abstinencia alcohlica, por debajo de
12 mm Hg, ofrece una proteccin prcticamente total
en el riesgo de presentar un primer episodio de hemo-
rragia por vrices, de la misma forma, un descenso del
gradiente de presin de la vena porta de 15 % a 20 %
del valor basal, incluso sin llegar a valores inferiores a
12 mm Hg, se asocia a una clara reduccin del riesgo
de presentar hemorragia.
El gradiente de presin de la vena porta basal se ha
asociado con el riesgo de muerte en varios estudios, su
influencia fue independiente del grado de insuficiencia
heptica, ya que permiti clasificar a los pacientes de
mayor riesgo sin tener en cuenta los diferentes estadios
del Child-Pugh.
Complicaciones
Las complicaciones de la cirrosis son las mismas,
con independencia de la etiologa, el desarrollo de
hipertensin portal provoca las complicaciones ms
graves, como la ascitis, el sangrado variceal, la encefa-
lopata y el sndrome hepatopulmonar. La insuficiencia
heptica provoca el ctero, los trastornos de la coagu-
lacin y la hipoalbuminemia y contribuye al desarrollo
de la encefalopata.
La ascitis es la complicacin ms frecuente y de apa-
ricin ms temprana, adems, los pacientes con ascitis
pueden presentar otra complicacin muy grave como
es la peritonitis bacteriana espontnea, que es la infec-
cin bacteriana del lquido asctico en ausencia de un
foco sptico intraabdominal, que puede desencadenar
otras complicaciones graves como son la encefalopata
heptica o el sndrome hepatorrenal, que empeoran el
pronstico.
Otra complicacin de la cirrosis es el hepatocarci-
noma, en la actualidad se considera que es la segunda
complicacin en frecuencia, solo precedida por la as-
citis, puede ocurrir en cualquiera de los estadios de la
cirrosis, se conoce como principal causa de mortalidad
en la fase compensada, as como su mayor frecuencia
2264 Parte XIII. Hepatologa clnica
en las cirrosis de causa viral, por lo que es muy im-
portante el incremento de los programas de vigilancia
para su diagnstico precoz y con esto la obtencin de
supervivencias ms prolongadas.
El hidrotrax heptico es una complicacin menos
frecuente y tiene una prevalencia estimada en pacientes
cirrticos de 5 % a 10 %.
Entre las complicaciones ms temidas se encuentra
el sangrado digestivo alto por ruptura de vrices esof-
gicas o gstricas ya que constituye una de las principales
causas de muerte en estos pacientes. La mortalidad est
relacionada con la gravedad de la enfermedad heptica,
puede ser de 50 % en los pacientes con funcin heptica
grado C de Child-Pugh y de 8 % en los pacientes grado
A; los pacientes que sobreviven un primer episodio
hemorrgico tienen un riesgo de recidiva de hasta
63 % a los dos aos.
Los pacientes que han presentado complicaciones de
la cirrosis deben ser evaluados para trasplante heptico.
ndices pronsticos
La valoracin adecuada del pronstico de vida de los
pacientes con cirrosis heptica, permite tomar decisio-
nes en relacin con diferentes modalidades teraputicas
ya sean mdicas o quirrgicas como la realizacin de
una derivacin percutnea portosistmica intraheptica,
para evaluar el riesgo de una intervencin quirrgica y
decidir cundo un paciente debe de ser evaluado para
la realizacin de trasplante heptico.
En la cirrosis, los modelos predictores de supervi-
vencia ms utilizados para evaluar el grado de insufi-
ciencia heptica, son la puntuacin de Child-Pugh y el
ndice de MELD (Model for End stage Liver Disease),
ambos surgen en sus inicios para predecir la superviven-
cia de pacientes con cirrosis sometidos a derivaciones
portosistmicas, en el caso del ndice MELD para la
derivacin percutnea portosistmica intraheptica y
a partir del 2002 fue modificado, para ser introducido
como el mtodo oficial para priorizar a pacientes en
lista de espera para trasplante heptico.
Tratamiento
El principal tratamiento de la cirrosis es, si es posi-
ble, tratar la causa de la enfermedad heptica, ya que
se ha demostrado que evita el desarrollo de complica-
ciones y disminuye el grado de insuficiencia heptica,
como se ha demostrado en pacientes con cirrosis
alcohlica, por virus de la hepatitis B y C, y de causa
autoinmune, entre otras. Las evidencias de la reversi-
bilidad de la fibrosis en algunos pacientes con cirrosis,
se han reportado fundamentalmente en pacientes con
cirrosis por virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis
C tratados con interfern y antivirales.
El tratamiento depende, adems, de si el paciente
se encuentra en fase compensada o descompensada,
del estado nutricional y de la complicacin que haya
motivado la descompensacin.
Tratamiento de la cirrosis compensada
El tratamiento de la cirrosis compensada est enca-
minado a medidas generales, tratamiento especfico y
a la profilaxis de las complicaciones.
Medidas generales
Actividad fsica moderada, debe evitarse el reposo
en cama, as como el ejercicio fsico que provoque
agotamiento.
Nutricin: la dieta en los pacientes con cirrosis
compensada es la recomendada a pacientes sa-
ludables. Debe ser normoproteca (1 g/kg/da a
1,2 g/kg/da), con un aporte calrico de 30 kcal/kg/da
a 35 kcal/kg/da, en situaciones de desnutricin se
debe aumentar el aporte energtico y proteico, pero
no debe sobrepasar los 70 g de protenas al da. Las
comidas deben ser frecuentes y en pequeas can-
tidades. La restriccin de sal est indicada cuando
aparece ascitis o edemas. Si el paciente tiene vrices
esofgicas no debe ingerir alimentos duros, por
ejemplo: frituras, pan tostado y otros.
Suplementos vitamnicos: las deficiencias de mi-
cronutrientes son frecuentes en estos pacientes,
por lo que es importante indicar multivitaminas y
suplementos de cinc y selenio, as como de vitami-
na D y calcio para evitar la osteodistrofia heptica,
en especial si el paciente presenta una enfermedad
colestsica donde existe dficit de las vitaminas
liposolubles (K, A, D, E).
Evitar sustancias hepatotxicas
La abstinencia al alcohol es fundamental tanto en
los pacientes con cirrosis alcohlica como en las de
otras etiologas.
En relacin con los medicamentos, la cirrosis con-
diciona alteraciones del metabolismo de muchos de
estos, motivo por el que debe conocerse bien el perfil de
hepatotoxicidad potencial de los frmacos al momento
de su indicacin, ya que adems de potenciarse el efecto
txico, pueden desencadenar efectos no deseados como
hemorragias, nefrotoxicidad y encefalopata.

Se recomienda como analgsicos o antipirticos el
paracetamol a dosis de 2 g/da. Deben evitarse:
El cido acetil saliclico y los antiinflamatorios no
esteroideos, por su accin gastrolesiva, adems,
estos ltimos, en el caso de los pacientes con ascitis,
pueden precipitar una insuficiencia renal funcional
debido a que inhiben la sntesis de prostaglandinas
renales.
Antibiticos nefrotxicos como los aminoglucsi-
dos.
Estrgenos y progestgenos como anticonceptivos,
debe sugerirse el mtodo de barrera.
Hipnticos y sedantes, provocan sedacin excesiva
y pueden precipitar una encefalopata.
Las pacientes con cirrosis tienen menos probabi-
lidad de quedar embarazadas por los trastornos
hormonales que ocasiona la propia enfermedad.
Aunque es posible en pacientes jvenes, con cirrosis
compensada y adecuado control de la etiologa de la
enfermedad, debe tenerse en cuenta el riesgo de he-
morragia digestiva por aumento de la presin portal
y pueden desencadenarse otras complicaciones.
Tratamiento especfico
Cirrosis alcohlica: abstinencia de alcohol.
Cirrosis por virus de la hepatitis C con replicacin
viral: interfern pegilado y ribavirina, siempre que
el estado del paciente lo permita, deben vigilarse
estrechamente los efectos adversos ya que pueden
presentarse complicaciones graves.
Cirrosis por virus de la hepatitis B con replicacin
viral: anlogos de nuclesidos, el ms utilizado es la
lamivudina por su rpida accin, pero presenta alta
tasa de resistencia por el desarrollo de mutantes.
Cirrosis autoinmune: prednisona y azatioprina en
dependencia del grado de actividad de la enferme-
dad.
Cirrosis biliar primaria: cido ursodesoxiclico.
Enfermedad de Wilson: D penicilamina, trientina y
cinc oral.
Hemocromatosis: flebotomas y desferrioxamina.
Cirrosis por esteatohepatitis no alcohlica: control
metablico y cido ursodesoxiclico.
Tratamiento de las manifestaciones clnicas
o de laboratorio ms frecuentes
Nuseas y dispepsias: mejoran con frmacos proci-
nticos.
Fiebre: algunos pacientes pueden presentar episo-
dios febriles intermitentes de corta duracin, no
asociados a infecciones especficas, pueden estar
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2265
en relacin con bacteriemias de origen intestinal,
mejoran con norfloxacino (400 mg/da) por periodos
prolongados.
Trastornos de la coagulacin: en los pacientes con
trastornos de la coagulacin, dados por la pro-
longacin del tiempo de protrombina, no deben
administrarse hemoderivados, excepto en caso de
hemorragia o necesidad de efectuar maniobras in-
vasivas como cirugas o exodoncias.
Hiperesplenismo: la leucopenia y la plaquetopenia
son frecuentes, no se asocian a manifestaciones
clnicas y no requieren tratamiento, si es necesario
realizar algn proceder invasivo se administraran
plaquetas si la cifra est por debajo de 60 109/L.
Profilaxis de las complicaciones
Es muy importante la prevencin de la hemorragia
por vrices esofgicas y la deteccin precoz del carci-
noma hepatocelular.
Debe realizarse consulta cada seis meses con inte-
rrogatorio y examen fsico minucioso, se realiza control
hematolgico con estudio de la coagulacin, del perfil
heptico, determinacin de alfafetoprotena y ecografa
abdominal con Doppler esplenoportal, de ser posible
por personal con experiencia, para la deteccin precoz
del hepatocarcinoma.
Para la deteccin y progresin de las vrices esof-
gicas, se realiza endoscopia digestiva al momento del
diagnstico de la cirrosis, cada tres aos si el paciente
no presenta vrices y cada uno o dos aos si tiene
vrices pequeas. En los pacientes con vrices esof-
gicas se realizar profilaxis primaria del sangrado con
propranolol o nalolol, la dosis recomendada es la nece-
saria hasta conseguir disminuir 25 % de su frecuencia
cardiaca basal.
Infecciones en el paciente con cirrosis
heptica
Las infecciones son una de las complicaciones ms
frecuentes y temidas de los pacientes con cirrosis he-
ptica ya que constituyen una de las principales causas
de descompensacin clnica, ingreso hospitalario y
mortalidad. Se ha estimado una incidencia de 32 % a
34 %, ya sea al ingreso hospitalario o durante este y en
el contexto de la hemorragia digestiva puede aumentar
a 45 %. La mortalidad de pacientes cirrticos con in-
fecciones bacterianas se encuentra entre 25 % a 50 %,
superior a la de los pacientes cirrticos hospitalizados
no infectados.
2266 Parte XIII. Hepatologa clnica
En las diferentes series estudiadas las infecciones
ms frecuentes en estos pacientes son las del tracto uri-
nario, la peritonitis bacteriana espontnea, las de las vas
respiratorias y las bacteriemias de causa no precisada.
Las infecciones urinarias y la peritonitis bacteriana
espontnea son causadas principalmente por bacilos
gramnegativos, pero en los ltimos aos se han pro-
ducido algunos cambios en la epidemiologa de las
infecciones bacterianas en estos pacientes, como son
el aumento de las infecciones nosocomiales, el alza de
los cocos grampositivos como agentes etiolgicos de
las infecciones, as como la aparicin cada vez ms
frecuente de resistencia a mltiples agentes antimicro-
bianos. A su vez, todos estos cambios han conducido
a nuevos enfoques desde el punto de vista teraputico.
Fisiopatologa
En general la cirrosis heptica puede ser conside-
rada como un estado de inmunodeficiencia, en el que
los pacientes se tornan ms sensibles a las infecciones.
En la actualidad se reconocen una serie de factores
que en mayor o menor grado contribuyen al estado de
inmunodeficiencia de estos pacientes.
Alteraciones inmunolgicas
En la cirrosis se ha demostrado disminucin de
factores inmunolgicos humorales y celulares que son
claves en la defensa contra las infecciones, como son
las alteraciones en la capacidad bactericida de los ma-
crfagos, la disminucin del complemento necesario en
el suero y en el lquido asctico para la opsonizacin de
las bacterias, as como alteraciones funcionales en los
neutrfilos y una menor actividad del sistema retcu-
lo-endotelial que es el mecanismo defensivo principal
contra las bacterias.
La mayora de la actividad del sistema retculo-en-
dotelial se encuentra en el hgado y su principal com-
ponente son las clulas de Kupffer. En la cirrosis existe
una alteracin funcional del sistema retculo-endotelial
en posible relacin con la existencia de cortocircuitos
portosistmicos, a travs de los que la sangre portal
escapa de la accin del sistema retculo-endotelial,
adems de una alteracin intrnseca de la actividad
fagoctica de las clulas de Kupffer.
La incapacidad de aclaramiento del sistema re-
tculo-endotelial no afecta solo a las bacterias, sino
tambin a sus endotoxinas y al ADN bacteriano, que
en la actualidad se describen como responsables de
la respuesta inflamatoria crnica y de las alteraciones
hemodinmicas observadas en la cirrosis.
Translocacin bacteriana
La traslocacin bacteriana consiste en el paso de las
bacterias desde el tracto intestinal hasta sitios extrain-
testinales como los ganglios linfticos mesentricos y
medios biolgicos como el lquido asctico o el lquido
pleural. En su desarrollo intervienen tres factores fun-
damentales:
Permeabilidad intestinal: las alteraciones estructura-
les y funcionales en la mucosa intestinal aumentan
la permeabilidad a bacterias y sus endotoxinas. Las
alteraciones de la mucosa intestinal estn asociadas
a la hipertensin portal que provoca edema de la
mucosa intestinal y xtasis venoso submucoso;
el dao oxidativo de la mucosa intestinal, la en-
dotoxemia, los niveles elevados de xido ntrico
y las citocinas proinflamatorias intervienen en el
aumento de la permeabilidad intestinal. Tambin
se han descrito alteraciones ultraestructurales en la
mucosa duodenal de los pacientes cirrticos como
aumento del espacio interenterocitario y acorta-
miento de las microvellosidades. Este fenmeno
est directamente relacionado con la gravedad del
dao heptico, as en pacientes en estadio C de la
clasificacin Child-Pugh-Turcotte presentan una
tasa de traslocacin de 30 %, mucho mayor que en
los pacientes en estadio B y A de la clasificacin
Child-Pugh-Turcotte.
Sobrecrecimiento bacteriano a nivel intestinal: el
dficit de secreciones intestinales con capacidad
para regular el crecimiento bacteriano intestinal (hi-
poclorhidria por uso de inhibidores de la secrecin
cida, dficit de secreciones biliares y pancreticas)
y principalmente el enlentecimiento del trnsito
intestinal, resultado del dao estructural de la pared
intestinal, del aumento en la produccin de cido n-
trico, de la activacin del sistema nervioso simptico
y el aumento de la secrecin de glucagn favorecen
el sobrecrecimiento bacteriano. Estas alteraciones
funcionales y estructurales de la mucosa intestinal,
junto a las alteraciones de la motilidad intestinal y
al sobrecrecimiento bacteriano son agrupadas por
algunos autores como disfuncin intestinal de la
cirrosis
Alteraciones inmunolgicas locales: el tejido
linfoide asociado al intestino es el tejido inmune
ms grande del organismo, aunque existen pocos
estudios que se centren en las alteraciones inmu-
nolgicas de la barrera intestinal que favorezcan la
traslocacin bacteriana, se ha demostrado en ratas
cirrticas una alteracin de la capacidad proliferativa
de la sntesis de interfern gamma por parte de los

linfocitos intraepiteliales y su correlacin con la tasa
de traslocacin bacteriana.
Dado que la traslocacin bacteriana es un factor cla-
ve para el desarrollo de infecciones bacterianas y otras
complicaciones en la cirrosis, se han realizado estudios
para encontrar un marcador indirecto de translocacin
en humanos. Estudios realizados sugieren la determina-
cin de la protena transportadora de lipopolisacridos,
sus niveles elevados se han asociado con una respuesta
inflamatoria ms intensa, mayores niveles de citocinas
inflamatorias y una mayor vasodilatacin perifrica,
estas alteraciones inmunolgicas y hemodinmicas, as
como los niveles sricos elevados de protena transpor-
tadora de lipopolisacridos revierten tras la desconta-
minacin intestinal selectiva. Otro de los marcadores
de traslocacin bacteriana establecidos es la presencia
de ADN bacteriano tanto en plasma como en lquido
asctico que se detectan en 35 % aproximadamente de
los pacientes con ascitis.
Una vez que ocurre la traslocacin bacteriana hacia
los ganglios linfticos mesentricos, las bacterias pa-
san al lquido asctico directamente desde los ganglios
linfticos o ms frecuentemente a travs de la sangre,
paso este que se ve favorecido por las alteraciones del
sistema inmune.
Es importante sealar que en los pacientes cirrticos
con ascitis la traslocacin de productos bacterianos
estimulan de forma mantenida el sistema inmune y
provocan una cascada inflamatoria y un aumento de las
citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis
tumoral alfa y la activacin de la xido ntrico sinteta-
sa a nivel de la circulacin esplcnica y sistmica, lo
que explica en parte la gran respuesta inflamatoria que
presentan los pacientes cirrticos descompensados ante
las infecciones en comparacin con la respuesta en pa-
cientes no cirrticos; todas estas alteraciones favorecen
el aumento de la insuficiencia heptica y el desarrollo
de complicaciones graves como la insuficiencia renal,
la encefalopata o la mayor tasa de recidiva hemorrgica
como se ha observado en los pacientes que presentan
peritonitis bacteriana espontnea.
Infecciones ms frecuentes
en el paciente cirrtico
Las infecciones bacterianas ms frecuentes en el
paciente cirrtico son la sepsis urinaria, la peritonitis
bacteriana espontnea, las sepsis respiratorias y las
bacteriemias; estas son responsables de ms de 90 %
de todas las infecciones que padecen estos pacientes.
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2267
Peritonitis bacteriana espontnea
La peritonitis bacteriana espontnea se define como
una infeccin del lquido asctico previamente estril
sin aparente fuente intraabdominal de infeccin. Es
una de las infecciones ms frecuentes del paciente
cirrtico y quizs la mejor estudiada desde el punto de
vista fisiopatolgico. Aunque se presenta con mayor
frecuencia en la cirrosis heptica, puede aparecer en
otras enfermedades hepticas como el fallo heptico
subfulminante y la hepatitis alcohlica.
Todos los pacientes cirrticos con ascitis pueden
presentar peritonitis bacteriana espontnea, tiene una
incidencia anual de 10 % a 18 % y una prevalencia en
pacientes hospitalizados de 10 % a 30 %, aproximada-
mente 50 % de los episodios de peritonitis bacteriana
espontnea son diagnosticados al momento del ingreso
hospitalario y el resto se presentan durante la hospita-
lizacin.
La peritonitis bacteriana espontnea presenta una
alta tendencia a la recidiva, que puede llegar hasta
70 % al ao del primer episodio. A pesar de la ele-
vada tasa de curacin de la infeccin, la mortalidad
hospitalaria es muy elevada y se estima entre 30 % a
45 %. Su gravedad est dada, adems, por su capacidad
para precipitar otras complicaciones como el sndrome
hepatorrenal y la encefalopata heptica.
En un estudio realizado en Cuba en pacientes con
cirrosis heptica en evaluacin para trasplante, la
peritonitis bacteriana espontnea result ser un factor
predictor independiente de supervivencia.
Factores de riesgo
Existen numerosos factores que favorecen el desa-
rrollo de infecciones en los pacientes con cirrosis en
especial la peritonitis bacteriana espontnea:
Gravedad de la insuficiencia heptica: ms de
70 % de los pacientes con peritonitis bacteriana
espontnea presentan grado C de la clasificacin de
Child-Pugh, por lo general los pacientes presentan
niveles elevados de bilirrubina y aumento del tiempo
de protrombina.
Baja concentracin de protenas en el lquido as-
ctico: niveles menores que 15 g/L favorecen el
desarrollo de peritonitis bacteriana espontnea ya
que la actividad antimicrobiana endgena (actividad
opsnica) del lquido asctico se correlaciona en
forma directa con las concentraciones de protenas
en el lquido asctico.
Consumo de alcohol: se ha demostrado que las
infecciones son ms frecuentes en los cirrticos
2268 Parte XIII. Hepatologa clnica
alcohlicos que en los pacientes con cirrosis he-
ptica de otras etiologas. Su consumo es un factor
de descompensacin de la enfermedad de base y
tambin se ha demostrado que provoca alteracio-
nes en el sistema inmune como neutropenia y una
disminucin de la capacidad de quimiotaxis de los
leucocitos polimorfonucleares hacia los sitios de
inflamacin.
Desnutricin: es una complicacin frecuente en nea se realiza por el recuento de polimorfonucleares
estos pacientes y un factor favorecedor de las in-
fecciones.
Sangrado digestivo alto: los pacientes cirrticos con
sangrado digestivo tienen una elevada incidencia de
peritonitis bacteriana espontnea. Aproximadamente
20 % de los pacientes estn infectados al ingreso
y alrededor de 50 % pueden presentar infecciones
durante la hospitalizacin. El mayor riesgo de infec-
cin parece ser a las 48 h del episodio de sangrado.
Maniobras invasivas: diversas instrumentaciones
que requieren los pacientes descompensados como
el uso de sondas urinarias, catteres venosos centra-
les o intubacin endotraqueal son factores de riesgo
para el desarrollo de infecciones nosocomiales en
el paciente cirrtico, por lo que su empleo debe res-
tringirse a situaciones puntuales, recomendndose
su retirada tan pronto como sea posible.
Episodio previo de peritonitis bacteriana espont-
nea: los pacientes con episodios previos de peritoni-
tis bacteriana espontnea tienen una probabilidad de
46 % a 70 % de presentar otro episodio de peritonitis
bacteriana espontnea en el plazo de un ao.
Los niveles de bilirrubina total por encima de
55 mmol/L y un conteo de plaquetas por debajo de
98 000/m3se han sealado como factores de riesgo
independiente para desarrollar un primer episodio de
peritonitis bacteriana espontnea.
La paracentesis diagnstica no se considera una
prueba que favorezca la peritonitis bacteriana espon-
tnea, pero es necesario tomar medidas de precaucin
como la esterilizacin adecuada de la zona y el uso de
guantes para evitar la contaminacin bacteriana.
Diagnstico clnico
La presentacin clnica de la peritonitis bacteriana
espontnea es muy variable, puede presentarse con
sntomas y signos locales de peritonitis como dolor
abdominal, leo paraltico, reaccin peritoneal, vmi- Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. y Sta-
tos y diarreas, hasta signos sistmicos de inflamacin
como fiebre, leucocitosis y taquicardia, tiene adems
formas inaparentes o incluso asintomtica en 10 % de
los pacientes, otras veces la presencia de complicacio-
nes como el deterioro de la funcin heptica o renal,
encefalopata hepticasin causa precipitante o sangrado
gastrointestinal pueden ser expresin de una peritonitis
bacteriana espontnea.
Exmenes complementarios
El diagnstico de la peritonitis bacteriana espont-
en el lquido asctico obtenido mediante paracentesis.
Para realizar el recuento de polimorfonucleares se
centrifuga la muestra de lquido asctico, se extiende
en una lmina, se colorea con tcnica de Giemsa y se
realiza el conteo total y diferencial con el microscopio
ptico, con el conteo automatizado se han reportado
excelentes resultados.
En la actualidad se considera que el recuento mni-
mo de polimorfonucleares que discrimina entre ascitis
no complicada y una peritonitis bacteriana espontnea
y que permite establecer el diagnstico e iniciar el
tratamiento antibitico es de 250/mL, un recuento
superior a esta cifra tiene una excelente sensibilidad,
especificidad y precisin diagnstica. Por tanto si el
recuento de polimorfonucleares en lquido asctico es
menor que 250/mL, no existe diagnstico de peritonitis
bacteriana espontnea, mientras que si el recuento de
polimorfonucleares en el lquido asctico es de 250/mL
el diagnstico de peritonitis bacteriana espontnea es al-
tamente probable y, por tanto, debe iniciarse tratamiento
emprico. En pacientes con ascitis hemorrgica (mayor
que 10 000 hemates/mL), ya sea debido a paracentesis
traumtica o a una neoplasia concomitante se debe
sustraer 1 polimorfonuclear por cada 250 hemates.
El cultivo del lquido asctico es positivo solo en
40 % de los pacientes, para mejorar su rendimiento se
recomienda inocular una cantidad mnima de 10 mL
en frascos de hemocultivo (aerobio y anaerobio), en
el mismo momento de la paracentesis y debe remitirse
sin demora al laboratorio de microbiologa. Adems,
en los pacientes con signos de infeccin generalizada
deben practicarse hemocultivos ya que puede ayudar a
identificar el germen causal de la peritonitis bacteriana
espontnea.
Las bacterias gran negativas son las responsables
ms frecuentes de la infeccin, especialmente Es-
cherichia coli y Klebsiella pneumoniae, seguidos de
los cocos grampositivos como Streptococcus spp.,
phylococcus spp.
La epidemiologa de la infeccin bacteriana est en
dependencia de si la infeccin fue adquirida en la co-

munidad donde predominan los grmenes gramnegativo
o si es nosocomial en que predominan las infecciones
por grmenes grampositivo.
Siempre debe mantenerse un elevado ndice de
sospecha y realizar paracentesis diagnstica ante todo
paciente con ascitis y evolucin desfavorable o ante
cualquier deterioro del estado general del paciente, es
muy importante el diagnstico precoz de la peritonitis
bacteriana espontnea por el impacto que tiene en la
supervivencia del paciente el tratamiento adecuado
con antibitico, en la dcada de los 70 del siglo xx
mortalidad era superior a 90 % y en la actualidad se ha
reducido a 20 % a 30 %.
Las indicaciones de la paracentesis diagnstica en
pacientes con cirrosis que ingresan por primera vez
con ascitis moderada o severa son lo que con ascitis
previa presenten:
Signos de infeccin abdominal o sistmica.
Deterioro de la funcin renal o encefalopata sin
causa aparente.
Deterioro del estado general.
Control del tratamiento de la peritonitis bacteriana
espontnea.
Segn el resultado del conteo de neutrfilos y del cul-
tivo del lquido asctico se pueden definir tres situaciones:
Peritonitis bacteriana espontnea que se define por
la presencia de al menos 250 polimorfonucleares/
mm3 y cultivo positivo en el lquido asctico, sin
causa secundaria de infeccin.
Peritonitis bacteriana espontnea con cultivo ne-
gativo se caracteriza por la presencia de al menos
250 polimorfonucleares/mm3 con cultivo del lquido
asctico negativo, sin causa secundaria de infeccin.
El paciente recibir antibioticoterapia como en el
caso anterior.
Bacterioascitis o tambin llamada ascitis neutro-
flica donde se constata un recuento inferior a 250
polimorfonucleares/mm3, con cultivo positivo en el
lquido asctico.
Segn las Guas Prcticas de la Asociacin Europea
para el Estudio del Hgado en relacin con el trata-
miento de la ascitis y peritonitis bacteriana espontnea,
publicadas en el 2010, debe repetirse la paracentesis
para evaluar la evolucin del sedimento y el cultivo
del lquido asctico. Una vez repetida la paracentesis,
si el resultado es similar y el paciente tiene sntomas
o signos de infeccin, debe iniciarse un tratamiento
antibitico de acuerdo con el germen aislado, ya que
puede ser debido a la colonizacin de bacterias en el
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2269
lquido asctico desde una infeccin extraperitoneal. En
otros pacientes puede ser el paso previo a la peritonitis
bacteriana espontnea y obtener en el segundo estudio
del lquido un conteo mayor que 250 polimorfonuclea-
res/mm3, y es tratado como una peritonitis bacteriana
espontnea de acuerdo con el germen que se aisl en el
cultivo inicial. Si encontramos que el segundo cultivo
del lquido asctico es negativo, que por lo general los
pacientes estn asintomticos, se puede considerar que
fue una colonizacin espontnea que se ha resuelto y
que por tanto no requiere tratamiento.
En pacientes con ascitis hemorrgica (hemates
mayor que 10 000/mm3), se debe restar un polimor-
fonuclear por cada 250 hemates presentes en lquido
asctico.
Diagnstico diferencial
Debe realizarse el diagnstico diferencial entre la
peritonitis bacteriana espontnea y la peritonitis secun-
daria ya que en esta ltima, por lo general, el tratamiento
es quirrgico y la mortalidad en los pacientes cirrticos
puede ser de 100 % si no se resuelve con rapidez la
causa desencadenante.
Se sospecha la peritonitis bacteriana secundaria a
partir de estos criterios: deteccin de varios grmenes
en el cultivo del lquido asctico, alto conteo de poli-
morfonucleares, protenas totales mayores que 15 g/L,
as como falta de respuesta al tratamiento antibitico.
Otras variables de laboratorio que se han empleado
para diferenciar una peritonitis de causa secundaria de
una peritonitis bacteriana espontnea son las cifras de
lactato deshidrogenasa superiores a los niveles plasm-
ticos, as como valores de antgeno carcinoembrionario
mayor que 5 ng/mL y de fosfatasa alcalina superior a
240 U/L en lquido asctico.
La puncin accidental de un asa intestinal se sospe-
cha cuando se obtiene un recuento menor de 250 po-
limorfonucleares/mm3, pero se aslan varios grmenes
en el cultivo, por lo general es asintomtica y tambin
se denomina bacterioascitis polimicrobiana.
Tratamiento
El tratamiento de la peritonitis bacteriana espon-
tnea se basa en la aplicacin de medidas generales
como la fluidoterapia, vigilancia hemodinmica y de
la funcin renal, en dependencia del estado clnico del
paciente. Se ha demostrado que la infusin de albmina
(1,5 g/kg al ingreso y 1,0 g/kg al tercer da) previene el
deterioro de la funcin renal y mejora la supervivencia
de estos pacientes. Tambin se deben evitar todas las
2270 Parte XIII. Hepatologa clnica
maniobras que puedan favorecer el deterioro de la
funcin renal, como la administracin de frmacos
nefrotxicos, diurticos o la realizacin de paracentesis
evacuadora. No obstante, se recomienda un algoritmo
de diagnstico y tratamiento de pacientes con sospecha
de peritonitis bacteriana espontnea (Fig. 162.2).
En cuanto a la terapia antibitica, se recomienda
como tratamiento antibitico emprico de primera
eleccin la cefotaxima, con la dosis y duracin del
tratamiento mnimas de 2 g cada 12 h y de cinco
das, respectivamente. Otras cefalosporinas de tercera
generacin como ceftriaxona, cefonicid, ceftizoxima
o ceftazidima y la amoxicilina-clavulnico han de-
mostrado ser tan efectivas como la cefotaxima, con
tasas de resolucin superiores al 90 % tanto para las
peritonitis bacteriana espontnea producidas por cocos
grampositivos como para las producidas por bacilos
gramnegativos resistentes a las quinolonas.
Fig. 162.2. Algoritmo de diagnstico y tratamiento de paciente con sospecha de peritonitis bacteriana espontnea.
Por las altas tasas de resistencia a las quinolonas, no
se recomiendan como tratamiento antibitico emprico
de la peritonitis bacteriana espontnea, independiente-
mente que el paciente haya recibido o no, profilaxis con
norfloxacino. Algunos autores recomiendan asociar van-
comicina en la peritonitis bacteriana espontnea de pa-
cientes que reciban profilaxis previa con norfloxacino.
Los factores de riesgo para desarrollar infecciones
por grmenes multirresistentes son: hospitalizacin
reciente, terapia antibitica previa y antecedentes de
profilaxis con quinolonas. Para estos pacientes las
posibilidades de resistencia a las cefalosporinas de
tercera generacin son altas, por lo que se propone
tratamiento antibitico emprico de amplio espectro
con carbapenems, altamente resistentes a las betalac-
tamasas y dependiendo del patrn local de resistencia
se puede emplear tambin algn glucopeptido como la
vancomicina o la teicoplanina.

No obstante, vale la pena recordar que siempre y
cuando se tenga el resultado del cultivo del lquido
asctico y el antibiograma, este debe ser el que marque
la pauta teraputica a seguir.
Por ltimo, para valorar la respuesta al tratamiento
antibitico se debe realizar una paracentesis explora-
toria las 48 h de iniciado, se estima que un descenso
de polimorfonucleares inferior al 25 % puede ser
sugestivo de falta de respuesta al tratamiento. En ese
caso es conveniente revaluar el tratamiento y descar-
tar la posibilidad de que se trate de una peritonitis
secundaria.
Todo paciente que ha presentado una peritonitis
bacteriana espontnea debe valorarse como candidato
a trasplante heptico.
Profilaxis
La profilaxis de la peritonitis bacteriana espont-
nea ha quedado restringida a grupos de pacientes bien
seleccionados:
Pacientes con cirrosis heptica y hemorragia di-
gestiva: xeftriaxona 1 g por va endovenosa cada
12 h por siete das si el paciente presenta otras
complicaciones de la cirrosis o norfloxacino (oral o
por sonda nasogstrica) 400 mg cada 12 h durante
siete das en los pacientes con menos insuficiencia
heptica. Si el paciente tiene ascitis, debe realizarse
previo al tratamiento una paracentesis para descartar
que tenga ya establecida una peritonitis bacteriana
espontnea, en cuyo caso se trata como tal.
Pacientes con ascitis y una concentracin de prote-
nas en lquido asctico menor que 15 g/L y cirrosis
avanzada (Child-Pugh mayor o igual que 9). La
pauta recomendada para estos casos es norfloxacino
400 mg/da.
Despus de un episodio de peritonitis bacteriana es-
pontnea se recomienda efectuar profilaxis continua-
da con norfloxacino (400 mg/da) o ciprofloxacino
(750 mg/semana) hasta que se cumplan una de dos
condiciones: trasplante heptico o desaparicin de
la ascitis.
Sepsis urinaria
Se considera la complicacin infecciosa ms fre-
cuente en el paciente cirrtico, con una incidencia que
oscila entre 10 % a 30 %. Se asocia con una mayor
frecuencia al sexo femenino, a los pacientes con cirrosis
biliar primaria, al sondaje vesical y a residuo posmic-
cional secundario a la presencia de ascitis a tensin.
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2271
Diagnstico clnico
La infeccin suele ser asintomtica y en una ele-
vada proporcin de pacientes nicamente se detecta
bacteriuria.
Exmenes complementarios
Debe sospecharse sepsis urinaria ante la aparicin
de cualquier complicacin de la enfermedad heptica y
confirmarse su presencia mediante sedimento y cultivo
de orina.
Complicacin
Pueden predisponer a episodios de bacteriemia.
Tratamiento
Como en la poblacin general, la mayora de los
casos estn causados por bacilos gramnegativos,
as como enterococos si hay manipulacin de la va
urinaria, el tratamiento emprico de eleccin es con
cefotaxima u otras cefalosporinas de tercera generacin
y amoxicilina-clavulnico en pacientes portadores de
sonda vesical (cobertura del enterococo). El rgimen
antibitico definitivo se establece con el resultado del
antibiograma en el cultivo de orina, y segn la gravedad
de la infeccin la duracin del tratamiento oscilar entre
siete a 14 das.
Bacteriemia
Es una de las complicaciones infecciosas ms fre-
cuentes en los pacientes cirrticos, aparece entre 1 % a
17 % de los pacientes y su frecuencia se asocia al grado
de insuficiencia hepatocelular.
Clasificacin
Las bacteriemias pueden ser espontneas y secun-
darias.
Se dice que una bacteriemia es espontnea cuando
no existe un foco infeccioso evidente y suelen estar muy
relacionada desde el punto de vista fisiopatolgico con
la peritonitis bacteriana espontnea; de hecho, en la ma-
yora de los casos la peritonitis bacteriana espontnea
est precedida por un episodio de bacteriemia. Gene-
ralmente estn ocasionados por bacilos gramnegativos
de procedencia intestinal.
Cuando existe un foco infeccioso previo, las bacte-
riemias se denominan secundarias, cuyo origen suele
ser el tracto urinario o secundario a cateterismos o
punciones venosas y los grmenes ms frecuentemente
2272 Parte XIII. Hepatologa clnica
aislados son los cocos grampositivos. La bacteriemia
se asocia a una mortalidad de 30 %.
Tratamiento
La cefotaxima es el tratamiento de eleccin, aun-
que otras cefalosporinas de tercera generacin como
ceftriaxona, ceftizoxima o ceftazidima son igualmente
eficaces. El tratamiento final se establece basado en los
resultados de los hemocultivos.
Infecciones respiratorias
Las infecciones respiratorias aparecen en 5 % a
10 % de los pacientes cirrticos, la neumona es la
forma clnica ms comn. Adems de las alteraciones
de la inmunidad a nivel sistmico, existen una serie de
factores locales que favorecen las infecciones respi-
ratorias en estos pacientes como son las alteraciones
en el nivel de conciencia asociadas al alcoholismo y
la encefalopata heptica con el consiguiente aumento
del riesgo de bronco aspiraciones. La mortalidad por
neumona en el paciente cirrtico es alta, estimndose,
segn algunos estudios, en 40 %.
Etiologa
Los agentes etiolgicos ms frecuentes en las neu-
monas adquiridas en la comunidad son el Streptococcus
pneumoniae, Klebsiella pneumoniae y Haemophilus
influenzae, mientras que en las adquiridas en el medio
intrahospitalario predominan los bacilos gramnegativos
y los estafilococos, que llegan al pulmn por va area o
a travs de la sangre. Las infecciones por microrganis-
mos anaerobios son secundarias generalmente a eventos
de aspiracin y dentadura en mal estado.
Tratamiento
Ante la dificultad de llegar a un diagnstico mi-
crobiolgico, habitualmente se impone un tratamiento
emprico. El empleo de un macrlido asociado a una
cefalosporina de tercera generacin o amoxicilina-cla-
vulnico es la pauta de eleccin en las neumonas
extrahospitalarias. En las neumonas nosocomiales
se debe usar una cefalosporina de tercera generacin,
que se asocia a clindamicina cuando se sospeche una
neumona por aspiracin.
Hidrotrax
Adems de las neumonas, los pacientes con cirrosis
heptica y ascitis pueden desarrollar hidrotrax el que
puede infectarse y aparecer un empiema pleural espon-
tneo sin la presencia de una neumona subyacente.
Etiologa
Los microrganismos responsables de esta infeccin
son generalmente bacilos gramnegativos de origen
intestinal, por lo que se ha sugerido que comparte si-
militud con la peritonitis bacteriana espontnea desde
el punto de vista fisiopatolgico.
Diagnstico
El diagnstico se plantea cuando la concentracin
de polimorfonucleares en el lquido pleural es mayor
que 500 mm3. Esta complicacin aparece en 10 % de
los pacientes ingresados con cirrosis heptica y en casi
la mitad de los casos no existe peritonitis bacteriana
espontnea asociada, por tanto, se recomienda realizar
toracocentesis en todos los pacientes con cirrosis hep-
tica, derrame pleural y sospecha de infeccin.
Tratamiento
Al igual que en la peritonitis bacteriana espontnea,
la cefotaxima u otras cefalosporinas de tercera genera-
cin son el tratamiento emprico de eleccin.
Ascitis
La ascitis se define como la acumulacin de lqui-
do en la cavidad peritoneal, es una manifestacin de
diversas enfermedades, pero en ms de 75 % de los
pacientes es secundaria a cirrosis heptica.
La ascitis en la cirrosis heptica es una manifesta-
cin de la hipertensin portal, se asocia generalmente a
enfermedades que provocan un bloqueo possinusoidal
a la circulacin heptica por las alteraciones funcio-
nales de la circulacin capilar heptica y esplcnica,
no es frecuente cuando el bloqueo de la circulacin es
presinusoidal.
Clasificacin de la ascitis
Segn la clasificacin del Club Internacional de
Ascitis, de acuerdo con la intensidad, se clasifica en:
Grado 1: ascitis mnima, solo detectada por eco-
grafa.
Grado 2: ascitis moderada, que se manifiesta por
distensin y malestar abdominal.
Grado 3: ascitis grave, con gran distensin abdomi-
nal, que puede tener asociado disnea e interfiere con
la actividad diaria del paciente.

De acuerdo con la presencia o no de otras compli-
caciones se clasifica en:
Ascitis complicada: son los pacientes que presen-
tan ascitis con complicaciones relacionadas como
la ascitis refractaria, la hiponatremia dilucional,
la peritonitis bacteriana espontnea o el sndrome
hepatorrenal.
Ascitis no complicada: pacientes que no han presen-
tado las complicaciones anteriormente sealadas.
Pronstico
Es la complicacin ms frecuente y de aparicin
ms temprana, ms de 50 % de los pacientes con ci-
rrosis compensada, desarrollan ascitis durante los 10
aos siguientes a su diagnstico, con una mortalidad
aproximadade 40 % al ao y 50 % a los dos aos de
seguimiento. Existe acuerdo en considerar a la ascitis
como una complicacin de mal pronstico, no obstan-
te, la supervivencia puede variar segn los diferentes
estudios.
En un estudio de factores pronsticos de supervi-
vencia en pacientes con cirrosis heptica realizada en
Cuba, con un tiempo mnimo de seguimiento de tres
aos, la complicacin ms frecuente fue la ascitis en
63,9 % de los pacientes, con una supervivencia de
51,1 % a los tres aos de seguimiento.
Su existencia se asocia con un empeoramiento de la
calidad de vida y con la presencia de otras complicacio-
nes graves como la peritonitis bacteriana espontnea y
el sndrome hepatorrenal que presentan una mortalidad
muy elevada.
Los factores predictivos que empeoran el prons-
tico en los pacientes con ascitis son la hiponatremia
dilucional, la hipotensin arterial y el aumento de la
creatinina srica.
La disminucin de la supervivencia indica que todo
paciente con cirrosis heptica que desarrolla ascitis debe
ser evaluado para trasplante heptico, preferiblemente
antes que desarrolle disfuncin renal ya que empeora
el pronstico.
Fisiopatologa
Hipertensin portal
En el aumento de la resistencia vascular intrahep-
tica, en los pacientes con cirrosis, intervienen varios
factores: los cambios estructurales de la microcircula-
cin heptica por la fibrosis, la regeneracin nodular y
trombosis vascular, por otro lado ocurre aumento del
tono vascular secundario al desequilibrio que existe
entre un dficit de la produccin de vasodilatadores
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2273
como el xido ntrico y un incremento de vasocons-
trictores como la endotelina-1, la angiotensina II, la
norepinefrina o los prostanoides. Estudios recientes
han demostrado que existe un dficit en la produccin
de xido ntrico en el hgado cirrtico y este parece
ser el principal factor responsable del desarrollo de
hipertensin portal en la cirrosis.
Por otro lado, la hipertensin portal provoca aumen-
to de la sntesis de factores vasodilatadores en el terri-
torio esplcnico como el xido ntrico, que provocan
una vasodilatacin arteriolar a este nivel.
Alteraciones sinusoidales
Los sinusoides hepticos son capilares especiali-
zados que facilitan un contacto intenso entre la sangre
portal y los hepatocitos con el objetivo de que el h-
gado realice las funciones de sntesis y excrecin que
le son propias, por lo que sus paredes presentan gran
permeabilidad a sustancias de elevado peso molecular,
incluyendo la albmina, este hecho determina que con-
trario a lo que pasa en otros territorios capilares, en los
que la presin onctica desempea una funcin muy
importante, en el hgado el intercambio de lquidos entre
la luz sinusoidal y el espacio instersticial est regulado
de forma exclusiva por diferencias de presin entre
ambos compartimientos.
El aumento de la presin hidrosttica sinusoidal
se asocia a un aumento de salida de lquido rico en
protenas (linfa) al espacio insterticial heptico que es
controlado por mecanismos eficientes como el aumento
del flujo linftico a travs del conducto torcico y el
paso de linfa desde la superficie del hgado a la cavidad
peritoneal.
En la cirrosis ocurre una disminucin intensa en la
porosidad de la pared de los sinusoides y un aumento
de contenido proteico en el intersticio, lo que da lugar
a lo que se denomina capilarizacin del sinusoide, esto
explica que la concentracin de protenas de la ascitis
disminuya a medida que la enfermedad heptica y la
hipertensin portal progresen.
Una vez formada la ascitis, esta se reabsorbe a tra-
vs de estomas localizadas en la superficie peritoneal
del diafragma que comunican la cavidad peritoneal
con linfticos supradiafragmticos. La reabsorcin de
ascitis oscila entre 1 L y 5 L al da. El desarrollo de
ascitis ocurre cuando la velocidad de formacin supera
la capacidad de reabsorcin a travs del diafragma.
La fisiopatologa de la ascitis es compleja, se debe
fundamentalmente a una alteracin de la capacidad
del rin de excretar sodio en la orina. Varias teoras
se han propuesto para explicar la retencin de sodio en
2274 Parte XIII. Hepatologa clnica
la ascitis, la ms aceptada es la hiptesis de la vaso-
dilatacin arterial.
En la cirrosis a medida que progresa la hipertensin
portal, ocurre una vasodilatacin del lecho vascular
esplcnico mediada principalmente por aumento de
los niveles de xido ntrico, un potente vasodilatador
a nivel endotelial.
En las etapas iniciales de la cirrosis las resistencias
vasculares perifricas en otros territorios (rin, cere-
bro, msculo y piel) son normales, pero con la progre-
sin de la enfermedad ocurre una disminucin del vo-
lumen arterial efectivo, que es la causa de la activacin
de los mecanismos vasoconstrictores endgenos como
el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el sistema
nervioso simptico y el sistema arginina-vasopresina.
Estos sistemas inducen retencin renal de sodio y pro-
vocan una expansin del volumen extracelular que tiene
como resultado final la formacin de ascitis y edemas.
En la fase temprana de la aparicin de la ascitis y
para mantener la tensin arterial se provoca aumento del
gasto cardiaco mediante el aumento de la contractilidad
ventricular y la frecuencia cardiaca, pero en la medida
que progresa la hipertensin portal y la vasodilatacin
esplcnica es ms intensa, el corazn es incapaz de
aumentar el gasto cardiaco, ocurre hipotensin e in-
cluso puede disminuir la funcin cardiaca, lo que se
conoce como disfuncin circulatoria del cirrtico; en
esta fase, el estmulo de los sistemas vasoconstricto-
res endgenos no consigue corregir la vasodilatacin
arterial esplcnica debido a la liberacin masiva de
xido ntrico, sin embargo, provoca vasoconstriccin
en territorios no esplcnicos como el rin. Las arterias
renales son muy sensibles al efecto vasoconstrictor de
la angiotensina II, la noradrenalina y la vasopresina, lo
que explica la baja perfusin renal y disminucin del
filtrado glomerular en pacientes con cirrosis y ascitis.
La aldosterona desempea un papel muy importante
en la retencin renal de sodio, aunque pudieran estar
involucrados otros factores.
Adems de la activacin del sistema renina-an-
giotensina-aldosterona, se estimula la secrecin de
hormona antidiurtica o vasopresina y los pacientes
desarrollan una hiponatremia dilucional por dismi-
nucin de la excrecin de agua libre en los tbulos
colectores del rin.
As, los pacientes con cirrosis y ascitis presentan
una vasoconstriccin renal que es progresivamente ms
intensa conforme avanza la enfermedad y que determina
una disminucin del flujo sanguneo renal y del filtrado
glomerular con la aparicin de un fallo renal progresivo
denominado sndrome hepatorrenal (Fig. 162.3).
Diagnstico clnico
La evaluacin del paciente con ascitis debe incluir
la historia de la enfermedad actual, el examen fsico,
ecografa abdominal y exmenes de laboratorio que
incluyen pruebas de hematologa, funcin heptica,
renal e ionograma, paracentesis para estudio del lquido
asctico, duodenoscopia y estudio radiolgico del trax.
Exmenes complementarios
Los aspectos fundamentales de las pruebas diag-
nsticas son:
En los estudios de hematologa y qumica sangu-
nea no deben faltar el hemograma completo con
diferencial, el tiempo de protrombina o el INR
(International Normalized Ratio) del tiempo de
protrombina y las plaquetas, pruebas de funcin
heptica (alanino amino transferasa, aspartato amino
transferasa, gamma glutamil transpeptidasa, fosfa-
tasa alcalina, bilirrubina total y directa, protenas
totales y albmina), de funcin renal (creatinina y
urea) y el ionograma, que permiten determinar el
grado de insuficiencia heptica y la presencia de
complicaciones asociadas como la disfuncin renal,
la hiponatremia y sospechar infecciones.
En los pacientes que presentan por primera vez
un episodio de ascitis la ecografa abdominal con
Doppler permite:
Determinar los signos ecogrficos sugestivos de
cirrosis (alteracin de la ecoestructura heptica,
con textura granular, de bordes irregulares) as
como descartar la presencia de lesiones ocupan-
tes de espacio sugestivas de hepatocarcinoma.
Determinar los signos de hipertensin portal (es-
plenomegalia, dimetro y flujo portal), as como
dimetro de la cava y flujo de las suprehepticas.
Si es una ascitis recurrente o de difcil control
mdico permite descartar, adems de la presencia
de un hepatocarcinoma, la trombosis portal.
Descartar alteraciones renales.
Es importante que la ecografa sea realizada por
profesionales experimentados ya que despus
del anlisis del lquido es el estudio ms til.
Realizar paracentesis diagnstica para:
Medir el gradiente de albmina entre el suero y
lquido asctico en los pacientes con ascitis de de-
but, si es mayor de 11 g/L establece el diagnstico
de hipertensin portal en 97 % de los pacientes.
Realizar conteo de neutrfilos en el lquido as-
ctico en los pacientes que presentan un primer
episodio de ascitis, que tengan empeoramiento

de esta o que estn hospitalizados por presentar,
adems de la ascitis, otra complicacin de la ci-
rrosis, si es superior a 250 clulas/mm el paciente
presenta una peritonitis bacteriana espontnea,
debe determinarse tambin los niveles de prote-
nas en el lquido, si es menor de 15 g el paciente
tiene riesgo de desarrollar esta complicacin.
Realizar duodenoscopia para descartar la presencia
de vrices esofgicas o gastropata portal que apa-
recen en ms de 50 % de los pacientes con ascitis,
por la alta mortalidad de un paciente con ascitis y
sangrado digestivo por hipertensin portal, es impor-
tante realizar un diagnstico precoz y estadificacin
de estas para adecuar el tratamiento.
Debe realizarse estudio radiolgico de trax, si
existe la sospecha clnica de hidrotrax heptico u
otra enfermedad cardiorrespiratoria.
Fig. 162.3. Algoritmo de la fisiopatologa de la ascitis y complicaciones relacionadas.
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2275
Tratamiento
Medidas generales
En los pacientes con ascitis, la disminucin de
sodio en la dieta es muy importante, ya que favorece
un balance negativo y facilita la desaparicin de la
ascitis y los edemas, en la actualidad se plantea que
debe ser moderada, aproximadamente entre 80 mmol
a 120 mmol (4,6 g a 6,9 g) al da, por lo general esta
reduccin se consigue no aadiendo sal a las comidas
y evitando los alimentos precocinados y en conservas.
Una restriccin mayor de sodio sera ideal, pero puede
disminuir la ingesta de alimentos y favorecer o agravar
la desnutricin que presentan estos pacientes.
No es necesaria la restriccin de lquidos, excepto
en pacientes con hiponatremia dilucional grave (sodio
menor de 125 mol/L) y no existen evidencias sufi-
2276 Parte XIII. Hepatologa clnica
cientes para recomendar el reposo en cama como parte
del tratamiento.
El control de la etiologa de la cirrosis es fundamen-
tal. La abstinencia de alcohol en todos los pacientes con
cirrosis se asocia con un mejor control de la ascitis,
adems debe evaluarse, de ser posible, el tratamiento
con antivirales en el caso de la hepatitis por virus B y C.
Tratamiento especfico
El tratamiento con diurticos permite eliminar el
exceso de lquido extracelular en forma de ascitis y
edemas, mediante el aumento de la excrecin renal
de sodio, dado que el hiperaldosteronismo desempea
una funcin importante en la patogenia de la ascitis,
los diurticos antagonistas de la aldosterona como la
espironolactona son los de eleccin y se asocian los
diurticos del asa como la furosemida.
Los diurticos se indican en dependencia del grado
de ascitis son:
Ascitis grado 1: ascitis ligera, que solo es detectable
con ecografa, debe tratarse inicialmente solo con
restriccin de sodio y realizar un control evolutivo,
de persistir, debe iniciarse tratamiento con espiro-
nolactona a dosis de 50 mg/da a 100 mg/da.
Ascitis grado 2: ascitis moderada, se recomienda
iniciar tratamiento con espironolactona como mo-
noterapia a dosis de 100 mg/da, se incrementa la
dosis cada cinco das hasta 200 mg/da, si no se ha
conseguido la eliminacin de la ascitis se aade fu-
rosemida 40 mg/da, con una proporcin de 40 mg
de furosemida por cada 100 mg de espironolactona,
lo que evita las alteraciones en las concentraciones
sricas de potasio, esta combinacin permite, ade-
ms, el aumento de la eficacia de la espironolactona
al aumentar el sodio que llega al tbulo distal.
En los pacientes con ascitis recidivante o con edemas
perifricos, se aconseja la administracin simultnea
de espironolactona y furosemida. La dosis mxima
diaria establecida para ambos frmacos es de 160 mg
de furosemida y 400 mg de espironolactona.
Monitorizacin de la respuesta al tratamiento
El pico mximo de respuesta natriurtica se alcanza
entre los cuatro y seis das del inicio del tratamiento
o del cambio de dosis de espironolactona, por lo que
se recomienda ajustar el tratamiento cada siete das,
hasta conseguir una prdida de peso de no ms de
0,5 kg/da en pacientes sin edemas y no ms de 1 kg/da
en pacientes con edemas, para evitar complicaciones
como la insuficiencia renal y la hiponatremia. Adems
de valorar la prdida de peso, se mide el permetro
abdominal y la desaparicin de los edemas.
Debe realizarse la evolucin de la creatinina y el
ionograma durante el primer mes hasta que est com-
pensado y despus en cada reconsulta.
La medicin del sodio en orina permite evaluar si el
fallo teraputico se debe a una mala respuesta al trata-
miento diurtico, en este caso el sodio en orina de 24 h
debe ser inferior a 78 mol/L/da y se puede aumentar
la dosis, en caso de que sea superior a 78 mol/L/da
se puede inferir que existe un mal cumplimiento de la
dieta o debe valorarse que exista una ascitis refractaria
por resistencia a los diurticos.
Despus que se consiga la desaparicin de la ascitis,
los diurticos deben ser reducidos a la mnima dosis
con la que el paciente se mantenga compensado, lo
que disminuye las complicaciones relacionadas con
estos frmacos.
En el caso de la ascitis grado 3, el tratamiento de
eleccin en los pacientes con ascitis a tensin es la
realizacin de paracentesis evacuadora en una sola
sesin, con reposicin de albmina si se extraen ms
de 5 L, se administrar una dosis de albmina de 8 g/L
de lquido asctico extrado.
La utilizacin de expansores plasmticos como
la albmina, despus de la extraccin de grandes vo-
lmenes de ascitis, evita el desarrollo de disfuncin
circulatoria posparacentesis que se caracteriza por
una disminucin del volumen sanguneo efectivo que
provoca una intensa activacin del sistema renina-an-
giotensina-aldosterona y del sistema adrenrgico. La
disfuncin circulatoria empeora el pronstico de los
pacientes cirrticos y puede ocurrir en 80 % de los
pacientes, se asocia con rpida reacumulacin de asci-
tis y 20 % de estos pacientes pueden desencadenar un
sndrome hepatorrenal.
En pacientes que se le realizan paracentesis evacua-
dora de menos de 5 L el riesgo de presentar disfuncin
circulatoria es baja y pueden utilizarse otros expansores
plasmticos como el gelafusin (150 mL/L de ascitis) o
el dextran-70 (8 g/L de ascitis), pero son menos efecti-
vos. Algunos autores recomiendan el uso de albmina,
incluso en paracentesis evacuadora de menos de 5 L ya
que el riesgo de disfuncin circulatoria y de otras com-
plicaciones relacionadas con la cirrosis es menor que en
los pacientes tratados con otros expansores plamticos.
Despus de realizada la paracentesis evacuadora
deben administrarse los diurticos en dosis bajas para
prevenir la reaparicin de la ascitis.
Este procedimiento puede ser realizado con el pa-
ciente ambulatorio u hospitalizado, pero por personal

entrenado y con las normas estrictas de esterilidad, a
pesar de los trastornos de coagulacin que presentan
los cirrticos, la hemorragia posparacentesis es poco
frecuente, solo est contraindicada si hay evidencias
clnicas de una coagulacin intravascular diseminada
o una hiperfibrinolisis.
La ascitis tabicada es una contraindicacin de la
paracentesis evacuadora.
Complicaciones de los diurticos
Las complicaciones de los diurticos incluyen
insuficiencia renal, encefalopata, alteraciones de los
electrolitos como hiponatremia e hiperpotasemia o
hipopotasemia, ginecomastia y calambres musculares.
Ante la presencia de encefalopata debe suspenderse
el tratamiento hasta su resolucin.
Los calambres musculares en los pacientes cirrticos
en tratamiento con diurticos son muy frecuentes, pue-
den estar relacionados con la disminucin del volumen
intravascular, as como con la hipomagnesemia y la
hipopotasemia. No existe consenso sobre el tratamiento
de eleccin, se ha reportado mejora con la adminis-
tracin de albmina intravenosa por una semana para
corregir la hipovolemia intravascular. Otras medidas
teraputicas son corregir las alteraciones electrolticas,
principalmente la hipopotasemia y la hipomagnesemia,
as como el uso de sulfato de quinina y el sulfato de cinc.
En los pacientes que desarrollen ginecomastia
dolorosa o en alrgicos a la espironolactona, una op-
cin teraputica es la utilizacin de la amilorida y el
triamterene que son diurticos que actan en el tbulo
colector distal al igual que la espironolactona, aunque
son menos efectivos.
Ascitis refractaria
Segn los criterios del Club Internacional de Ascitis
se define como ascitis refractaria l que no puede ser
eliminada o cuya recurrencia (por ejemplo, despus de
realizar paracentesis teraputica) no puede ser evitada
con el tratamiento, puede ser una ascitis resistente a los
diurticos o una ascitis intratable:
Ascitis resistente a los diurticos: es la que ocurre
debido a una falta de respuesta a la restriccin de
sodio y a la dosis mxima de diurticos.
Ascitis intratable: cuando ocurren complicaciones
relacionadas con los diurticos que impiden el uso
de dosis efectivas de estos frmacos. En este caso,
los pacientes desarrollan complicaciones como
encefalopata, hiponatremia, hiperpotasemia o insu-
ficiencia renal, que no permiten la administracin de
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2277
las dosis adecuadas de diurticos para la eliminacin
de la ascitis.
Criterios para el diagnstico
Pacientes que con la dosis mxima diaria de diurti-
cos (espironolactona 400 mg y furosemida 160 mg)
durante una semana como mnimo y restriccin de
sal en la dieta, no tengan prdida de peso de por lo
menos 0,8 kg en cuatro das.
Reaparicin de la ascitis grado 2 o 3 en menos de
una semana de haber realizado una paracentesis
evacuadora.
Aparicin de complicaciones de la cirrosis que no
permitan la utilizacin o la dosis adecuada de los
diurticos como encefalopata no atribuible a otras
causas, hiponatremia de menos de 125 mol/L, hi-
perpotasemia mayor de 6 mol/L o hipopotasemia
menor de 3mol/L a pesar de medidas correctoras.
Insuficiencia renal provocada por diurticos, de-
finido por incremento de la creatinina en ms del
doble de sus cifras basales, hasta un valor mayor de
177 mol/L (2 mg/dL), en pacientes que presentaban
respuesta al tratamiento.
Tratamiento
El tratamiento de la ascitis refractaria incluye la
paracentesis evacuadora, la derivacin transyugular
intraheptica portosistmica y el trasplante heptico.
Paracentesis evacuadora
La estrategia de tratamiento inicial es la realizacin
de paracentesis evacuadora con administracin de
albmina.
Los diurticos deben ser suspendidos de forma
permanente en los pacientes que han presentado com-
plicaciones atribuidas al uso de estos medicamentos,
en los que no han presentado complicaciones y tienen
una eliminacin de sodio en orina mayor de 30 mmol/L
al da puede mantenerse el tratamiento con diurticos y
disminuir la frecuencia de las paracentesis.
Derivacin porto sistmica percutnea
intraheptica
La derivacin porto sistmica percutnea intrahe-
ptica conocida por TIPS (Transjugular Intrahepatic
Portosystemic Shunt), consiste en la creacin de una
comunicacin entre la vena porta y la vena cava a
travs del parnquima heptico, por mtodos de radio-
loga intervencionista. Al provocar una disminucin
del gradiente de presinportal, ocurre una mejora de
2278 Parte XIII. Hepatologa clnica
la ascitis refractaria ya que provoca una serie de cam-
bios hemodinmicas que disminuyen la activacin del
sistema renina-angiotensina- aldosterona y del sistema
simptico, as como un aumento de la excrecin renal
de sodio y del filtrado glomerular. En diferentes estudios
controlados la mejora de la ascitis refractaria con la
derivacin percutnea portosistmica intraheptica en
relacin con el tratamiento de paracentesis evacuadora
es muy superior, pero estuvo asociado con mayor fre-
cuencia de encefalopata heptica y existe discrepancia
en relacin a la supervivencia. Otra complicacin de la
derivacin percutnea portosistmica intraheptica es
la trombosis o estenosis, que se presenta hasta en 80 %
de los pacientes.
Se recomienda no realizar la derivacin percutnea
portosistmica intraheptica en pacientes con insu-
ficiencia heptica severa: puntuacin de Child-Pugh
mayor que 11, bilirrubina srica mayor que 85 mol/L
(5 mg/dL), INR mayor que 2, encefalopata heptica
recurrente; as como los pacientes que presenten in-
suficiencia renal progresiva, enfermedad cardiopul-
monar severa o infecciones activas al momento de la
realizacin.
En resumen la derivacin percutnea portosist-
mica intraheptica debe ser considerada en pacientes
que requieren con mucha frecuencia la realizacin de
parancentesis evacuadora o que presenten ascitis tabi-
cada, con funcin heptica conservada y sin episodios
previos de encefalopata heptica.
Trasplante heptico
Cuando la ascitis comienza a ser refractaria, la su-
pervivencia de los pacientes es de aproximadamente
seis meses, por este motivo, los pacientes deben ser
remitidos a los centros de referencia para la evaluacin
de trasplante heptico.
En resumen, los aspectos bsicos del tratamiento
del paciente cirrtico con ascitis son:
Medidas generales:
Restriccin de sal
Control de la etiologa de la cirrosis, es funda-
mental la abstinencia al alcohol.
Tratamiento especfico:
Diurticos: monoterapia (espironolactona) o
biterapia (espironolactona y furosemida) segn
el grado de la ascitis y hasta dosis mximas
(espironolactona 400 mg/da ms furosemida
160 mg/da).
Paracentesis evacuadora con infusin de alb-
mina (8 g/L de lquido asctico extrado) ms
diurticos posparacentesis en la ascitis grado 3.
Si ascitis refractaria:
Rgimen de paracentesis evacuadora ms infu-
sin de albmina.
Derivacin percutnea intraheptica portosist-
mica.
Trasplante heptico (debe evaluarse antes que el
paciente presente insuficiencia renal).
Sndrome hepatorrenal
Los trastornos de la funcin renal es una complica-
cin de la cirrosis provocada por mltiples causas, es
de difcil tratamiento y es uno de los factores de riesgo
ms importante cuando se realiza el trasplante heptico,
ya que los pacientes tienen menor supervivencia en es-
pera del trasplante y mayores complicaciones despus
de este. Dentro de ellas la ms grave es el sndrome
hepatorrenal.
En 2002 se crea el ndice de MELD, con variables
objetivas como las concentraciones sricas de bilirrubi-
na, creatinina y el INR del tiempo de protrombina que
incorpora la funcin renal pretrasplante como ndice
pronstico y ha permitidomejorar la asignacin de
rganos a los pacientes en lista de espera.
La evaluacin de la funcin renal incluye principal-
mente la determinacin de la creatinina srica, iono-
grama en sangre y orina, as como ecografa abdominal
para descartar alteraciones estructurales renales o de
las vas excretoras.
El mtodo ms til y aceptado para evaluar la
funcin renal en los pacientes cirrticos es la determi-
nacin de la creatinina srica, a pesar que la medicin
del filtrado glomerular es ms preciso y representa la
norma, pero el nmero de evaluaciones a realizar en
estos pacientes hace que la determinacin de la creati-
nina sea ms factible.
En los pacientes con cirrosis, la baja produccin de
creatinina secundaria a la reduccin de la masa mus-
cular da como resultado la subestimacin del filtrado
glomerular.
El sndrome hepatorrenal se define como una in-
suficiencia renal funcional en pacientes con cirrosis
heptica avanzada, sin otra causa evidente de fallo
renal, por lo que su diagnstico se basa en la exclusin
de otras causas de insuficiencia renal. Los pacientes con
hepatorrenal tienen muy mal pronstico, aparece en
50 % de los que tienen cirrosis avanzada antes de falle-
cer y entre 7 % y 17 % de los hospitalizados.
Fisiopatologa
La insuficiencia renal funcional que se desarrolla
en pacientes con cirrosis heptica, es debido a una
vasoconstriccin renal, en el contexto de una disfun-

cin circulatoria, caracterizada por hipotensin arterial
y marcada activacin homeosttica de los sistemas
vasoactivos (sistema renina-angiotensina-aldosterona
y sistema simptico), como respuesta a un marcada
vasodilatacin arteriolar esplcnica por la hipertensin
portal y a una disfuncin cardiaca, que cursa con dis-
minucin del gasto cardiaco por hipovolemia central
y cardiomiopata cirrtica.
La vasoconstriccin renal se agrava por disminucin
de la sntesis renal de prostraglandinas vasodilatadores
y xido ntrico, e incremento de la sntesis de otros
factores vasoconstrictores como cistenil-leucotrienos,
tromboxano A2 y endolina-1, que afectan el flujo san-
guneo renal, aunque la funcin de estos mediadores
en la patognesis del hepatorrenal an no est bien
esclarecida.
En resumen, en el sndrome hepatorrenal la va-
soconstriccin renal se debe a cuatro mecanismos
fundamentales:
Desarrollo de vasodilatacin esplcnica con dismi-
nucin del volumen arterial efectivo y disminucin
de la tensin arterial.
Activacin de los sistemas vasoactivos.
Alteracin de la funcin cardiovascular con desa-
rrollo de miocardiopata cirrtica.
Disminucin de la sntesis renal deprostaglandinas
vasodilatadores y xido ntrico, e incremento de
otros mediadores vasoconstrictores.
Diagnstico clnico y exmenes
complementarios
Los criterios diagnsticos del sndrome hepatorrenal
fueron definidos por el Club Internacional de Ascitis en
el 1994 y modificados en el 2007. Para el diagnstico
del hepatorrenal debe excluirse la insuficiencia renal
por hipovolemia, por choque, por medicamentos ne-
frotxicos y por nefropata orgnica:
Cirrosis heptica con ascitis.
Creatinina srica mayor que 133 mol/L (1,5mg/dL).
Ausencia de choque.
Ausencia de hipovolemia, definida como la falta de
mejora de la funcin renal: disminucin de la creati-
nina por debajo de 133 mol/L, despus de dos das
de la retirada de los diurticos y de la expansin de
volumen con albmina a dosis de 1 g/kg de peso/da
(mximo 100g/da).
Ausencia de tratamiento reciente con drogas nefro-
txicas.
Ausencia de nefropata orgnica, definida como
presencia de proteinuria menor que 500 mg/da,
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2279
microhematuria menor que 50 hematies/campo y
una ecografa renal normal.
Los pacientes con sndrome hepatorrenal por lo
general presentan una diuresis diaria menor de 500 mL,
un sodio en orina menor de 10 mol/L, osmolaridad uri-
naria mayor que la osmolaridad plasmtica, sedimento
urinario menor que 50 hemates/campo y concentracin
plasmtica de sodio menor de 130 mol/L.
Formas clnicas
Existen dos formas de sndrome hepatorrenal segn
su evolucin clnica y pronstico.
El sndrome hepatorrenal tipo 1 es una insuficiencia
renal aguda y rpidamente progresiva, asociada habi-
tualmente a un factor precipitante, la supervivencia
es de pocos das si no se realiza tratamiento. Estos
pacientes tienen una disfuncin multiorgnica grave, la
que afecta no solo a los riones, sino tambin al cora-
zn, la circulacin sistmica, el cerebro, las glndulas
suprarrenales y el hgado.
Se diagnostica cuando los niveles de creatinina
aumentan ms del doble de su valor basal hasta un
valor superior a 221 mol/L (2,5 mg/dL) en menos de
dos semanas.
El factor precipitante ms frecuente son las infec-
ciones, en especial la peritonitis bacteriana espontnea,
aproximadamente 30 % de los pacientes que la padecen
presentan sndrome hepatorrenal tipo 1 y puede ocurrir
a pesar de una rpida respuesta al tratamiento con an-
tibiticos. Esta infeccin provoca una respuesta infla-
matoria grave en la cavidad peritoneal con aumento de
los niveles de citocinas proinflamatorias y produccin
de mediadores vasoactivos que aumentan la disfuncin
circulatoria y la vasoconstriccin renal.
Los pacientes cirrticos con ascitis e intensa disfun-
cin circulatoria, hiponatremia dilucional o sndrome
hepatorrenal tipo 2 tienen predisposicin para desarro-
llar un sndrome hepatorrenal tipo 1 tras una peritonitis
bacteriana espontnea. En algunos pacientes puede
ocurrir sin un evento desencadenante identificable.
El aumento marcado de la presin portal en el sn-
drome hepatorrenal tipo 1 y el descenso del flujo san-
guneo en territorios extraesplcnicos como el hgado,
da lugar a un deterioro agudo de la funcin hepticaen
posible relacin con la hipoperfusin.
El sndrome hepatorrenal tipo 2 es el ms frecuente,
de evolucin ms lenta y menos severa, se caracteriza
por insuficiencia renal estable con valores de creatini-
na entre 133 mol/L y 221 mol/L, la manifestacin
clnica fundamental es la ascitis refractaria.
2280 Parte XIII. Hepatologa clnica
Tratamiento
Medidas generales
El tratamiento debe instaurarse lo antes posible
para evitar su progresin y de ser posible deben de
ser ingresados en unidades de cuidado intermedio o
intensivo con personal especializado, en particular si el
paciente se encuentra en lista de espera para trasplante.
Se requiere una monitorizacin estrecha de los signos
vitales, diuresis diaria, el balance hdrico y control de
la presin venosa central para un adecuado tratamiento
de los expansores de la volemia y evitar la sobrecarga
de volumen, as como la evaluacin de la funcin renal debe administrarse a los pacientes que tienen como
y heptica.
En general los cuidados dependen de la gravedad de
la funcin renal, de la funcin cardiaca y de las com-
plicaciones asociadas como las infecciones bacterianas
y la hemorragia gastrointestinal que deben ser tratadas
cuanto antes.
Por ser la sepsis su principal factor desencadenante
deben tomarse cultivos de sangre, de orina y del lquido
asctico e indicar antibiticos ante un estudio positivo
o si hay altas sospechas de infeccin.
Deben ser suspendidos todos los diurticos en la eva-
luacin inicial del sndrome hepatorrenal, en relacin
con los pacientes que tienen indicado betabloqueador
como profilaxis contra el sangrado variceal, no existe
consenso si se retira este tratamiento.
En los pacientes que presentan ascitis a tensin, se
debe realizar una paracentesis evacuadora total con
empleo adecuado de albmina.
Tratamiento especfico
El tratamiento ms efectivo en la actualidad es el
uso de vasoconstrictores, los ms utilizados son los
anlogos de la vasopresina como la terlipresina ms
infusin de albmina.
Los anlogos de la vasopresina provocan una me-
jora de la disfuncin circulatoria en el sndrome hepa-
torrenal por una activacin selectiva de los receptores
V1 de vasopresina a nivel esplcnico, al provocar una
vasoconstriccin del territorio vascular esplcnico,
ocurre un incremento de la tensin arterial, una dismi-
nucin de la hipovolemia efectiva y una mejora de la
perfusin renal.
La dosis inicial de terlipresina es de 1 mg cada
4 h a 6 h; si no disminuye la creatinina al menos 25 %
respecto al valor basal en el tercer da de tratamiento
puede aumentarse hasta un mximo de 2 mg cada 4 h
a 6 h. Debe mantenerse hasta que los valores de crea-
tinina sean inferiores a 133 mol/L. El tiempo medio
de respuesta al tratamiento es de 14 das y se suspende
en los pacientes que no presenten una disminucin de
la creatinina o solo tengan una respuesta parcial.
La recidiva despus de retirado el tratamiento es
poco frecuente y puede repetirse ante otro evento de
sndrome hepatorrenal.
La efectividad del tratamiento es de 40 % a 50 %,
en la mayora de los estudios controlados se excluyen
a los pacientes con sepsis, por lo que se desconoce la
efectividad en este grupo.
Los efectos secundarios ms frecuentes son de tipo
cardiovascular y las complicaciones isqumicas, no
antecedente una enfermedad cardiovascular severa o
isqumica.
La dosis de albmina debe administrarse 1 mg/kg de
peso el primer da, seguido de 40 g al da para mejorar
la eficacia del tratamiento en la funcin circulatoria.
Otros vasoconstrictores utilizados son la noradre-
nalina y el octotride ms la midrodina, aunque sin
evidencia clara de la eficacia.
Otras alternativas de tratamiento
Terapia renal sustitutiva: en pacientes con sndrome
hepatorrenal tipo 1, se ha utilizado la hemodilisis
o la hemofiltracin venosa continua, especialmente
si se encuentran en espera de trasplante o en las
condiciones agudas potencialmente reversibles; no
hay datos de estudios que comparen la terapia renal
sustitutiva con la administracin de vasoconstric-
tores, hasta que no est mejor definido se sugiere
iniciar el tratamiento con vasoconstrictores ms
albmina y utilizar la hemodilisis solo si hay una
necesidad urgente por complicaciones metablicas
o en pacientes que no respondan al tratamiento
vasoconstrictor. Tambin se ha reportado el uso del
sistema de soporte heptico artificial.
Derivacin percutnea portosistmica intraheptica:
hay reportes de la mejora de la funcin renal en
pacientes con sndrome hepatorrenal tipo 1 que le
realizan una derivacin percutnea portosistmica
intraheptica, pero la aplicabilidad en estos pacien-
tes es muy limitada por presentar contraindicaciones
para este procedimiento.
Trasplante heptico: yodos los pacientes con sndro-
me hepatorrenal tipo 1 y tipo 2 deben ser evaluados
para trasplante, no obstante, la supervivencia de los
pacientes con sndrome hepatorrenal tipo 1 es de
65 %, aproximadamente, la disminucin de la
supervivencia postrasplante de estos pacientes
comparados con la supervivencia de los pacientes

trasplantados sin sndrome hepatorrenal se debe a
que la insuficiencia renal es uno de los mayores
predictores de mortalidad despus del trasplante.
El sndrome hepatorrenal debe ser tratado antes del
trasplante.
Prevencin
Se ha demostrado la disminucin del sndrome
hepatorrenal y aumento de la supervivencia en los pa-
cientes con peritonitis bacteriana espontnea tratados
con albmina intravenosa.
Algunos autores reportan la disminucin de la inci-
dencia del sndrome hepatorrenal en los pacientes con
hepatitis alcohlica severa en tratamiento con pentoxi-
filina as como en los pacientes con cirrosis avanzada
que reciben tratamiento profilctico de la peritonitis
bacteriana espontnea con norflorxacino.
Otras causas de insuficiencia renal
en la cirrosis heptica
La insuficiencia renal en el cirrtico no siempre es
de causa funcional ya que estn predispuestos a pre-
sentar disfuncin renal de otras enfermedades, dentro
de las ms frecuentes se encuentran el tratamiento con
diurticos, el uso de drogas nefrotxicas, la necrosis tu-
bular aguda provocada por situaciones de hipovolemia
intensa otxicas y las nefropatas primarias asociadas
o no a la enfermedad heptica.
Tratamiento con diurticos
De los pacientes que necesitan dosis elevadas de
diurticos el 20 % presentan insuficiencia renal, se
desarrolla por un equilibrio negativo entre las prdi-
das de lquido y la reabsorcin de la ascitis, con una
deplecin excesiva del volumen intravascular. Esto
puede evitarse con el seguimiento clnico adecuado
del paciente y valorar la disminucin de la dosis de
diurticos si el paciente se encuentra compensado, as
como la vigilancia de la funcin renal y el ionograma.
Si la creatinina aumenta, deben ser suspendidos los
diurticos; cuando la creatinina est en valores normales
pueden ser reintroducidos en dosis bajas o suspenderlos
definitivamente segn la evolucin.
Frmacos nefrotxicos u otros medicamentos
que no deben ser indicados en pacientes
cirrticos con ascitis
En los pacientes con cirrosis heptica y ascitis, los
antinflamatorios no esteroideos estn contraindicados
debido a que disminuyen la sntesis de prostaglandinas
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2281
renales, como resultado, provocan vasoconstriccin
arterial renal, menor excrecin renal de sodio y desa-
rrollo de insuficiencia renal, as como mayor ascitis e
hiponatremia.
Los antibiticos de la familia de los aminoglucsi-
dos dada su nefrotoxicidad deben evitarse, en especial
la gentamicina, ya sea en monoterapia o asociado a
otro antibitico.
La metoclopramida puede incrementar la liberacin
de aldosterona por lo que no se recomienda su uso.
Los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina y los bloqueadores adredrgicos--1
(doxazosina y prazosin) antagonizan los sistemas va-
soconstrictores que intervienen en la homeostasis del
paciente con ascitis y pueden ocasionar una hipotensin
arterial, aumento de la ascitis e insuficiencia renal.
En relacin con el uso de los contrastes radiol-
gicos yodados, pueden provocar insuficiencia renal
por vasoconstriccin renal, no obstante, los pacientes
cirrticos con ascitis que presentan una funcin renal
normal no parecen tener riesgo de disfuncin renal por
estos contrastes. Deben tomarse precauciones con los
pacientes diabticos o que hayan tenido una disfuncin
renal previa.
Necrosis tubular aguda de causa hipovolmica
La hemorragia digestiva grave que causa hipovo-
lemia aguda puede provocar insuficiencia renal por
necrosis tubular, aunque estos pacientes tambin pueden
presentar sndrome hepatorrenal tipo 1. Es una com-
plicacin de alta mortalidad, para evitarla debe tratarse
precozmente el choque hipovolmico y hacer profilaxis
de las infecciones bacterianas. La sepsis grave tambin
participa en el desarrollo de necrosis tubular aguda.
Enfermedades renales primarias
En este grupo se encuentran las asociadas a la enfer-
medad heptica como las glomerulonefritis membrano
proliferativa por virus de la hepatitis B y C, tambin se
ha reportado en los pacientes cirrticos la glomerulo-
nefritis por depsito de IgA.
Estos pacientes pueden presentar otras enfermeda-
des renales parenquimatosas no asociadas a la enferme-
dad heptica, as como uropatas obstructivas.
Hiponatremia dilucional
La hiponatremia dilucional es un trastorno de la
funcin renal en los pacientes con cirrosis heptica
que aparece en fases avanzadas de la enfermedad en la
evolucin de la ascitis, debido a la disminucin de la
2282 Parte XIII. Hepatologa clnica
capacidad renal de excretar el agua libre de solutos, por
lo que los pacientes son incapaces de eliminar el agua
ingerida en el dieta y desarrollan un equilibrio positivo
de agua que determina la hiponatremia dilucional. Es
un factor de mal pronstico asociado a un deterioro de
la calidad de vida y alta mortalidad.
Se define como hiponatremia dilucional o hipervol-
mica a la disminucin de la concentracin de sodio por
debajo de 130 mEq/L en pacientes con cirrosis y ascitis
que no estn deshidratados, aunque segn criterios de
expertos debe considerarse hiponatremia cuando el
sodio srico se encuentra por debajo de 135 mEq/L.
Es importante sealar que el paciente cirrtico
tambin puede desarrollar hiponatremia hipovolmica
como consecuencia de la prdida excesiva de sodio
y lquido extracelular por el uso de altas dosis de
diurticos o por prdidas por el tracto gastrointestinal
(vmitos o diarreas). En este caso, los valores de sodio
srico aumentan al corregir el trastorno de base y por lo
general el paciente no tiene edemas ni ascitis.
Fisiopatologa
La secrecin de la hormona antidiurtica o arginina
vasopresina es el factor principal que determina la reab-
sorcin de agua en el segmento distal de la neurona y su
elevacin en los pacientes cirrticos es consecuencia de
la hipersecrecin no osmtica de esta hormona debido
a la vasodilatacin esplcnica existente, que estimula
la produccin de sustancias vasoactivas, entre los que
se encuentra el sistema arginina-vasopresina.
La secrecin de la hormona antidiurtica provoca
un aumento a la permeabilidad del agua en el tbulo
colector y permite la reabsorcin de agua que llega a
las partes distales de la nefrona. La patogenia de la re-
tencin de agua en la cirrosis es compleja e intervienen
otros factores como la disminucin de la sntesis renal
de prostaglandinas y la reduccin del aporte de filtrado
al asa de Henle.
Diagnstico clnico
La hiponatremia dilucional no tiene sntomas clni-
cos especficos, por lo general se desarrolla lentamente,
la repercusin en el sistema nervioso central puede ser
difcil de diferenciar de la encefalopata, se comporta
como un factor de riesgo en pacientes con cirrosis y
ascitis refractaria para que desarrollen encefalopata.
Puede ocurrir espontneamente o por el uso de ex-
cesivo de soluciones hipotnicas por va intravenosa;
es frecuente en los pacientes con peritonitis bacteriana
espontnea.
Pronstico y complicaciones
Adems de su mal pronstico, tambin est asociada
a mayor morbilidad y complicaciones neurolgicas
postrasplante heptico.
Tratamiento
Se considera que la hiponatremia debe ser tratada
cuando el sodio srico se encuentra por debajo de
130 mEq/L. El objetivo fundamental en el tratamiento
es obtener un balance hdrico negativo para normalizar
el incremento de agua corporal y mejorar las concen-
traciones de sodio en la sangre.
Como medida general el tratamiento recomendado
en primer lugar es la restriccin de lquidos a 1 L/da
1,5 L/da, pero esta medida es difcil de realizar y poco
eficaz, aunque pudiera recomendarse en los pacientes
para evitar la progresin de la reduccin de los niveles
de sodio en sangre.
No deben administrarse soluciones salinas por va
intravenosa ya que provocan mayor aumento de la
ascitis y de los edemas.
Como tratamiento medicamentoso en la actualidad
se reporta la utilizacin delos llamados frmacos acua-
rticos, que inhiben la reabsorcin de agua y aumentan
la excrecin renal de agua libre de solutos, por bloqueo
selectivo del receptor V2 de la vasopresina. Los estu-
dios realizados indican que mejoran la hiponatremia
en cirrosis y en otras enfermedades asociadas con
retencin de agua libre, como la insuficiencia cardiaca
congestiva y el sndrome de secrecin inapropiada de
hormona antidiurtica.
Varios antagonistas V2, como el satavaptan y el
tolvaptan se han evaluados en pacientes con cirrosis y
ascitis en estudios clnicos controlados, los resultados
demuestran que en general son eficaces y seguros en
pacientes con cirrosis e hiponatremia, con mejora
sostenida de los valores de sodio srico durante el
tratamiento; los efectos secundarios de estos frmacos
incluyen sed, deshidratacin, hipernatremia e insufi-
ciencia renal en una proporcin reducida de pacientes.
Se necesitan ensayos controlados con un mayor nmero
de pacientes.
Encefalopata heptica
La encefalopata heptica es un complejo sndrome
neurosiquitrico, potencialmente reversible, que se ori-
gina en pacientes con una insuficiencia heptica aguda
o crnica, luego de excluir otras causas conocidas de
enfermedad cerebral.

Este trastorno de las funciones del sistema nervioso
central se expresa mediante mltiples manifestaciones
neurolgicas desde los ms leves sntomas iniciales,
apenas perceptibles, hasta las situaciones conocidas
como el coma heptico.
La encefalopata heptica no debe ser confundida
con los sntomas neurolgicos que concurren en otras
enfermedades hepticas como la enfermedad de Wilson
y la hepatopata alcohlica, en las que existe un me-
canismo patognico comn que daa tanto al cerebro
como al hgado.
Clasificacin
La clasificacin de la encefalopata heptica ha tran-
sitado por dismiles variantes a travs de la historia. La
nomenclatura ms utilizada internacionalmente, desde
el punto de vista clnico, se fundamenta en la naturaleza
de la enfermedad heptica y la duracin y caracters-
ticas de las manifestaciones neurolgicas. Se describe
la nomenclatura actual, segn las guas propuestas en
consenso por los expertos en esta rea (The Working
Party), pronunciadas desde el 11 Congreso Mundial de
Gastroenterologa, Viena, 1998 y perfeccionada en los
ltimos aos (Tabla 162.1).
Etiopatogenia
A diferencia de otras condiciones que afectan la
conciencia, en las que la funcin neuronal esta pri-
mariamente afectada, en la encefalopata heptica las
modificaciones son fundamentalmente de la morfologa
y funcin de los astrocitos, los cambios en los mltiples
sistemas de neurotrasmisores altera las comunicaciones
astrocito-neurona.
El mecanismo patognico de la encefalopata he-
ptica es complejo y no obedece a un defecto nico,
la aparicin del cuadro depende de la interaccin de
varios factores:
Factores predisponentes: los principales factores que
predisponen a la aparicin de encefalopata heptica
son la presencia de insuficiencia hepatocelular aguda
o crnica y la existencia de circulacin portosistmi-
ca. La insuficiente capacidad del hgado para depurar
sustancias con potencial txico para el cerebro unido
al desvo de la sangre portal procedente del intestino
a la circulacin general, sin haberse previamente
depurado por el hgado, constituyen las bases fun-
damentales. La preponderancia de uno u otro factor
vara segn sea el tipo de encefalopata heptica, no
obstante, se plantea que la encefalopata heptica
es ms frecuente en pacientes con insuficiencia
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2283
heptica severa que en los que tienen derivaciones
portosistmicas espontneos o artificiales.
Factores determinantes: se invocan diversas hi-
ptesis dentro de las que se sealan la presencia
de toxinas cerebrales de origen intestinal como
el amoniaco (considerado el ms importante), los
mercaptanos, los compuestos fenlicos, los cidos
grasos, las sustancias tipo benzodiacepinas, entre
otras, que se originan en el colon por la accin de la
flora bacteriana sobre las protenas de la dieta. Por
otro lado, la elevacin plasmtica de los aminoci-
dos aromticos (fundamentalmente la fenilalanina
y la tirosina) a expensas de la disminucin de los
aminocidos de cadena ramificada (valina, leucina
e isoleucina), propician la formacin de los falsos
neurotransmisores como la octopamina y la fenile-
tanolamina que bloquean las sinapsis neuronales e
interfieren en la accin de los neurotransmisores fi-
siolgicos (dopamina y noradrenalina) (Fig. 162.4).
La permeabilidad de la barrera hematoenceflica a
estas sustancias est incrementada. Por ltimo, la
inhibicin de la neurotrasmisin propiciado por el
aumento del tono GABA-rgico y la presencia de
benzodiacepinas endgenas se ha invocado den-
tro de los mecanismos patognicos del sndrome
(Fig. 162.5).
Amoniaco: es generado en los diferentes tejidos
por el metabolismo de los aminocidos y otras sus-
tancias nitrogenadas. Bajo condiciones fisiolgicas
normales el amoniaco entra en la circulacin portal
procedente del tracto gastrointestinal y en el hgado
ocurre la extraccin del 80 %. Esta sustancia es
transformada en los hepatocitos periportales a urea
(ciclo de la urea) la que se excreta en su mayor
proporcin por va renal. No obstante, 40 % de la
urea circulante difunde a travs del intestino donde
sufre hidrlisis por accin de las ureasas presen-
tes en la flora bacteriana del colon y se convierte
nuevamente en amoniaco. El rin y el msculo
contribuyen, junto con el intestino y el hgado, a
regular los niveles de amoniaco en sangre. La ca-
pacidad del msculo de fijar grandes cantidades de
amoniaco (transformado a glutamina por accin de
la glutamina sintetasa) y regular de esta forma sus
niveles circulantes justifica la necesidad de mantener
una adecuada masa muscular en los pacientes con
encefalopata heptica. En la encefalopata hepti-
ca existe una difusin incrementada de amoniaco
a travs de la barrera hematoenceflica y aunque
tiene un efecto deletreo en la funcin cerebral,
sus concentraciones no determinan la severidad
2284 Parte XIII. Hepatologa clnica

Tabla 162.1. Clasificacin y caractersticas de la encefalopata heptica

Tipo de
encefalopata Nomenclatura Subcategora Subdivisin Caractersticas
heptica
A Encefalopata No aplicable No aplicable El cuadro encefaloptico se desarrolla en pacientes sin
asociada al fallo lesin heptica previa, a menudo progresa rpidamente
heptico agudo en horas a das, no existen derivaciones portosistmicas
y frecuentemente se complica con el edema cerebral y la
hipertensin endocraneana
B Encefalopata Episdica Derivacin portosistmica crnica secundaria a
asociada con anomalas congnitas o a intervenciones quirrgicas
derivacin sin signos previos de enfermedad parenquimatosa
portosistmica heptica cuyas manifestaciones neurolgicas pueden ser
sin enfermedad persistentes o recidivantes
hepatocelular
subyacente
(bypass)
C Encefalopata Precipitada (se Precipitada: el episodio neurosiquitrico es generado
asociada con identifican factores por estmulos especficos (azotemia, uso de sedantes,
cirrosis e precipitantes) hemorragias gastrointestinales, trasgresiones dietticas,
hipertensin Espontnea (no se alcalosis metablica, infecciones, constipacin,
portal o identifican factores derivacin portosistmica percutnea intraheptica)
derivaciones precipitantes Espontnea: no se logra identificar factores precipitantes
portosistmicas conocidos) del cuadro
Recurrente Recurrente: cuadro que aparece en el curso de la cirrosis,
asociado a derivaciones portosistmicas severas que se
caracteriza por la recada de los cuadros de encefalopata
(dos o ms episodios dentro de una ao) y usualmente no
se identifican factores precipitantes
Persistente Ligero (grado 1-2) Se caracteriza por alteraciones cognitivas o motoras
Severo (grados persistentes (ms de 28 das), que no remiten a pesar del
3-4) tratamiento, generalmente relacionado con derivaciones
portosistmicas severas espontneas o inducidas
quirrgicamente
Mnima No aplicable Estado clnicamente asintomtico o con ligeras anomalas
cognitivas manifestadas por cambios en el tiempo de
reaccin a las actividades cotidianas, diagnosticado por
estudios fisiolgicos o neuropsicolgicos

de las manifestaciones clnicas. La detoxificacin lopata heptica. La elevacin del manganesio en el

de amoniaco en los pacientes con cirrosis heptica
ocurre principalmente a nivel muscular y cerebral,
el resultado final de su metabolismo es la glutamina,
elemento que constituye el principal recurso ener-
gtico en la enfermedad (Fig. 162.6).
Agonistas del cido -aminobutrico: las benzodia-
cepinas naturales son conocidas como sustancias de
origen no farmacolgico que se unen al sitio de las
benzodiacepinas en los receptores del GABA donde
puede actuar como agonistas o antagonistas. En el
caso de la encefalopata heptica las benzodiacepi-
nas generadas tienen un efecto agonista induciendo
una disminucin del nivel de conciencia.
Manganesio: est involucrado en el desarrollo de
las manifestaciones extrapiramidales de la encefa-
plasma de los pacientes con cirrosis y en el cerebro
de los fallecidos con encefalopata heptica apoya
su implicacin en la patogenia del sndrome. La
elevacin de este elemento surge como resultado
de la reduccin en la excrecin biliar
Astrocitos: ocupan un tercio del volumen de la
corteza cerebral y contribuyen al funcionamiento
de la barrera hematoenceflica y de las neuronas.
Su organizacin anatmica le permite mantener
las funciones metablicas vitales implicadas en
el mantenimiento y regulacin del microentorno
extracelular como la captacin de iones y neuro-
trasmisores. Una de sus funciones especficas es la
detoxificacin de amonio a travs de la amidacin de
glutamato a glutamina. Un incremento de la osmola-
 Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2285

Fig. 162.4. Alteraciones del metabolismo proteico en la cirrosis heptica.

Fig. 162.5. Fisiopatologa de la encefalopata heptica.

2286 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 162.6. Detoxificacin de amoniaco en la cirrosis heptica.
ridad intracelular como resultado de la acumulacin
de glutamina origina edema de los astrocitos con la
consiguiente traduccin clnica en la encefalopata
heptica.
Sistemas de neurotrasmisores: la encefalopata
heptica es considerada una forma de encefalo-
pata metablica ya que ocurre por anomalas en
la neurotrasmisin, es reversible y no existe dao
neuronal. Las alteraciones de los diferentes sistemas
de neurotrasmisin tienen traduccin clnica, as se
ha descrito que las relativas al sistema del glutamato
provocan bsicamente edema cerebral, deterioro de
las funciones mentales y convulsiones; las variacio-
nes derivadas del GABA inducen disminucin de la
conciencia y los cambios del sistema de serotonina y
opiodes son responsables de las anomalas de la con-
ducta. Por otro lado, a las alteraciones del sistema
dopaminrgico se le atribuyen las manifestaciones
extrapiramidales, al de la histamina anomalas del
ritmo circadiano y el concerniente al xido ntrico
el deterioro cognitivo.
Factores desencadenantes: todas las circunstancias
que aumentan la produccin intestinal de sustancias
nitrogenadas se consideran detonantes de la ence-
falopata heptica. Entre los ms documentados se
encuentra la hemorragia digestiva, el estreimiento y
la ingestin abundante de protenas animales. Otros
factores como la administracin de medicamentos
sicoactivos (morfina, antidepresivos y benzodiace-
pinas), diurticos potentes, los trastornos electro-
lticosy del equilibrio acidobsico, la insuficiencia
renal funcional, la hipopotasemia y las infecciones,
constituyen factores precipitantes del evento.
Diagnstico clnico
Sebasa en la observacin clnica, este diagnstico
es, en primer lugar, un diagnstico clnico. El cuadro
es complejo y al afectar todas las reas del cerebro
expresa manifestaciones neurolgicas y siquitricas.
Existe variabilidad entre los pacientes, el diagnstico
puede resultar fcil en un paciente con una enfermedad
heptica crnica conocida que debuta con alteraciones
neurosiquitricas, sin embargo, ante la ausencia de
antecedentes clnicos o factores precipitantes, el cuadro
de una encefalopata temprana con cambios mnimos
puede pasar desapercibida. En este ltimo caso el inte-
rrogatorio a los familiares puede resultar vital.
El inicio del cuadro depende de la naturaleza y seve-
ridad de la causa que le da origen. Las manifestaciones
clnicas de la encefalopata heptica se expresan por
cambios en las esferas mental y motora.
Los trastornos neurosiquitricos incluyen estos
cuatro dominios:
Cognitivo: manifestado por alteraciones de la ve-
locidad sicomotora con reduccin de movimientos
espontneos, dficit de atencin, concentracin,
abstraccin y alteraciones del nivel de conciencia.
Los trastornos del nivel de conciencia consisten
en cambios que van desde la somnolencia hasta el
delirium y el coma. La respuesta a los estmulos es
lenta y breve. El deterioro intelectual se caracteriza
por apraxia, incapacidad para reproducir diseos
grficos sencillos o realizar conexiones numricas,
alteraciones de la escritura e incapacidad para dis-
tinguir objetos de igual tamao, forma, funcin y
posicin. Existen alteraciones del lenguaje que suele
ser lento con alteracin en la pronunciacin, la voz
es montona, puede llegar a la disfasia o afasia y
existe tendencia a la repeticin de palabras.
Afectivo o emocional: puede expresarse por labili-
dad afectiva, apata, irritabilidad, euforia, ansiedad
o depresin, as como prdida de la memoria.
Conductual: cambios conductuales diversos como
la miccin y defecacin en lugares inapropiados.

Bioregulatorio: alteraciones del ritmo del sueo,
apetito y sexualidad.
El fetor heptico es un sntoma que no se correla-
ciona con la severidad o duracin de la encefalopata
heptica y su ausencia no la excluye, consiste en un
aliento fermentado, agrio, en ocasiones fecaloideo ori-
ginado a partir de sustancias voltiles (dimetil sulfidos)
o mercaptanos formadas normalmente en el colon por
las bacterias intestinales, que al no ser metabolizados
en el hgado se excretan a travs de los pulmones y
aparecen con la respiracin.
La flapping tremor o asterixis es una alteracin neu-
romotriz que representa la imposibilidad de mantener
activamente la postura y posicin. La exploracin de
este signo se aprecia de forma ms caracterstica en
las manos, las que al colocarlas en dorsiflexin, con
los brazos extendidos y los dedos separados aparecen
movimientos de flexin y extensin lentas, irregulares
e involuntarias. Este signo tambin se puede apreciar
en otras posturas sostenidas como la protrusin de la
lengua y la dorsiflexin del pie. Este signo caracters-
tico de la encefalopata heptica puede estar ausente en
las fases avanzadas de la enfermedad. Aunque en un
contexto adecuado la asterixis es de apreciable valor
diagnstico, es inespecfico y se presenta tambin en
pacientes con otros tipos de encefalopatas metablicas.
Es causado por la alteracin en la funcin del centro
motor dienceflico que regula el tono de los msculos
agonistas y antagonistas responsables de mantener la
postura.
Pueden aparecer combinaciones cambiantes de sig-
nos neurolgicos como asterixis, rigidez, hiperreflexia,
Babinsky y raras veces convulsiones. Los ataques de
epilepsia pueden verse como consecuencia de las afec-
taciones cerebrales locales.
En los casos en que no existen antecedentes previos
de enfermedad heptica el diagnstico es particular-
mente difcil, por lo que es necesario realizar un examen
fsico completo del paciente para determinar la existen-
cia de estigmas perifricos de insuficiencia heptica.
La evolucin clnica de la encefalopata heptica
puede ser fluctuante, por lo que se precisa de la cons-
tante observacin del paciente.
La severidad de la encefalopata heptica se registra
de acuerdo con los signos neurosiquitricos del paciente
en cuatro grados (criterios de West Haven) y se intro-
duce un estadio 0, que corresponde a la encefalopata
mnima. En cada estadio se expresan adems otros
sntomas y signos clnicos (no contenidos en estos
criterios) que ayudan a establecer el diagnstico:
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2287
Grado 0: no existen cambios detectables en la perso-
nalidad o conducta, puede existir ligera confusin.
Grado I: euforia o ansiedad, incapacidad para reali-
zar la adicin, dficit de atencin y ligera prdida de
conciencia. Prdida de la coordinacin, irritabilidad,
inversin del ritmo del sueo, tremor y deterioro de
la escritura.
Grado II: desorientacin mnima en tiempo y lugar,
conducta inapropiada, incapacidad para realizar la
sustraccin, letargo o apata, cambios sutiles de la
personalidad. Adormecimiento, la desorientacin es
intermitente, existe asterixis, ataxia y disartria.
Grado III: confusin, desorientacin grosera, som-
nolencia o semiestupor (puede responder a estmulos
verbales). Somnolencia, marcada confusin, lengua-
je trpido, hiperreflexia, rigidez muscular y signo
positivo de Babinski.
Grado IV: coma. No responde a estmulos verbales
o dolorosos, postura de descerebrado.
Variantes clnicas de la encefalopata heptica en la
cirrosis heptica:
Encefalopata mnima: su prevalencia se reporta
entre 22 % y 74 % de los pacientes con cirrosis
heptica, es clnicamente inaparente, existe solo
un ligero deterioro en las funciones mentales,
suficientes para cambiar la rutina diaria del pa-
ciente que puede llegar a comprometer su calidad
de vida. Existen elementos funcionales que han
demostrado valor predictivo independiente en el
diagnstico de este estado como la necesidad de
descanso en cama la mayor parte del da, confusin
o aturdimiento para comenzar varias actividades al
mismo tiempo, prdida de la memoria para hechos
recientes, dificultad para realizar labores manuales
e imposibilidad para trabajar a plena capacidad.
La exploracin neurolgica es normal. Esta forma
de encefalopata heptica es identificada mediante
pruebas sicomtricas y neurofisiolgicas.
Episodio agudo: sndrome confusional agudo que
incluye alteraciones del estado mental y neuromus-
cular, fetor heptico e hiperventilacin. Es variable
en su presentacin y evolucin y las manifestaciones
pueden fluctuar de forma rpida y oscilar desde la
confusin ligera al coma profundo. Su inicio es
abrupto, la mayora de los pacientes no tienen an-
tecedentes de manifestaciones neurolgicas previas
y la resolucin depende de la funcin heptica y la
remocin del factor precipitante.
Encefalopata crnica: est relacionada con la mayor
extensin y severidad de las derivaciones portosis-
2288 Parte XIII. Hepatologa clnica
tmicas, puede ser crnica recurrente cuando ocurre
de forma episdica sin alteraciones encefalopticas
entre los eventos o crnica permanente cuando la
intensidad del cuadro clnico sufre oscilaciones sin
que llegue a resolverse en ningn momento. Los
episodios de recada pueden estar relacionados a
factores precipitantes, pero la mayora de los casos
son espontneos o relacionados a interrupciones
del tratamiento. No suele ser abrupto en su inicio
y resolucin. En el caso de la forma persistente se
presenta en pacientes con insuficiencia heptica
avanzada, con manifestaciones sutiles de trastornos
de conciencia y neuromusculares como incremento
del tono muscular, enlentecimiento mental y del
habla, disartria, hipomimia, prdida de la atencin o
apraxia. Estos cuadros no revierten a pesar del trata-
miento adecuado y pueden llegar a ser severos. Las
formas severas son la demencia, el parkinsonismo
y la mielopatia. La demencia tiende a ser fluctuante
con periodos de mejora y de patrn subcortical.
Pueden existir dficit de atencin, disartria y apraxia.
La afectacin cerebelosa y de los ganglios basales
provoca un parkinsonismo que puede observarse
despus de algunos aos en las formas crnicas. El
parkinsonismo heptico es similar a la enfermedad
de Parkinson excepto por su presentacin simtrica
y la prdida significativa de tremor. La mielopatia
heptica es un sndrome neurosiquitrico asociado a
desmielinizacin de los cordones laterales y destruc-
cin axonal, se caracteriza por paraparesia espstica
progresiva con hiperreflexia y respuesta extensora
plantar, que puede llegar a la paraplejia progresiva.
Es de comienzo insidioso y la encefalopata no es
severa, el tratamiento es poco efectivo.
Diagnstico diferencial
En todos los casos es precisa la exclusin de otras
posibles causas de anormalidades neurolgicas como
la hemorragia intracraneal, los traumatismos craneoen-
ceflicos, las infecciones del sistema nervioso central,
los tumores y las enfermedades metablicas.
De igual forma en los pacientes con cirrosis heptica
pueden ocurrir otros eventos causantes de alteraciones
neurolgicas que no estn relacionados directamente
con la patogenia de la encefalopata heptica.
La hiponatremia puede evolucionar con apata, cefa-
lea, nuseas e hipotensin y su diagnstico se confirma
con los niveles bajos de sodio asociado a elevadas
concentraciones de urea en sangre.
El delirium tremens del alcoholismo agudo se
caracteriza por hiperactividad motora y autonmica
de carcter continuo, insomnio, alucinaciones y los
pacientes presentan enrojecimiento, agitacin, anorexia,
nuseas y vmitos.
La encefalopata de Wernicke es comn en los alco-
hlicos asociada a una desnutricin severa.
En los pacientes jvenes con antecedentes familiares
o personales de hepatopata y alteraciones neurolgicas
es necesario excluir la enfermedad de Wilson.
Las sicosis funcionales como la depresin o paranoia
deben ser excluidas en pacientes con antecedentes de
enfermedades siquitricas.
Una vez establecido el diagnstico de encefalopa-
ta heptica, el primer y ms importante paso que se
debe seguir es identificar, si es que existe, el factor
desencadenante. Para esto es fundamental realizar un
interrogatorio detallado al paciente, si su estado de
conciencia lo permite o sino a sus familiares, haciendo
nfasis en el tipo de alimentacin, las caractersticas de
las heces fecales (antecedentes de melena), presencia
de fiebre, dolor lumbar, tos, expectoracin, ingestin
de diurticos, uso de sedantes u otros medicamentos y
cualquier otro dato que pueda resultar de inters.
Es de gran valor realizar un tacto rectal para la iden-
tificacin de una melena que haya pasado inadvertida
por el paciente o sus familiares.
Exmenes complementarios
Hemograma: puede revelar de manera indirecta la
existencia de un sangramiento digestivo.
Pruebas de funcin heptica: protenas totales,
albmina, bilirrubina, colesterol y factores de la
coagulacin alterados, permiten valorar la severidad
de la insuficiencia heptica.
Amoniaco en sangre: la elevacin de la concentra-
cin sangunea de amoniaco en un contexto clnico
adecuado es muy sugerente del diagnstico, pero su
elevacin se correlaciona poco con la gravedad de
las manifestaciones clnicas del paciente.
Ionograma: permite identificar alteraciones electro-
lticas en el paciente.
Gasometra: de valor en el seguimiento evolutivo
de los pacientes.
Urea, creatinina y glucemia: contribuyen a excluir
otras causas de encefalopata metablica.
Estudios de la encefalopata
Pruebas sicomtricas: de gran valor diagnstico para
definir el grado y severidades de la encefalopata,
fciles y rpidas de realizar, se utiliza la reproduc-
cin de figuras geomtricas, pruebas de conexiones

numricas, pruebas de escritura y operaciones ma-
temticas.
Pruebas neurofisiolgicas:
Electroencefalograma: el trazado se caracteriza
por ondas bilaterales de gran amplitud, lentas y
sincrnicas que comienzan en la regin frontal y
progresan en sentido posterior. Cambia de un rit-
mo normal (8 ciclos/s a 13 ciclos/s) a un ritmo
delta de alrededor de 4 ciclos/s no modificable
por los estmulos. En los estados crnicos el
trazado suele ser fijo, de carcter lento o rpido,
pero menos amplio y no se altera con los cambios
en la dieta. Los cambios electroencefalogrficos
puede ocurrir de forma temprana incluso antes
de aparecer las alteraciones sicolgicas o bioqu-
micas.
Potenciales evocados (auditivos, visuales y so-
matosensoriales): registra las respuestas de las
descargas neuronales despus de exponerse a di-
versos estmulos externos, las que se encuentran
alterados en la encefalopata heptica. Su indi-
cacin solo se reserva para determinados casos,
fundamentalmente a la encefalopata mnima en
los que otros estudios no sean concluyentes.
Estudios de neuroimgenes (tomografa axial
computada y resonancia magntica cerebral): no se
indican de rutina, solo de utilidad para cuantificar
la severidad del edema cerebral y la atrofia corti-
cal o para descartar otras alteraciones del sistema
nervioso central. En los pacientes con cirrosis y
dao severo de la funcin heptica o derivaciones
portosistmicas de larga fecha de evolucin puede
apreciarse en la resonancia magntica nuclear una
hiperintensidad simtrica a nivel del globo plido.
Pronstico
El pronstico depende de la extensin del dao
heptico, la supervivencia despus del primer episo-
dio de encefalopata heptica es de 50 % durante el
primer ao y de 25 % a los tres aos. En los casos de
debut agudo de la encefalopata el pronstico es malo,
la remisin espontnea es mayor en los casos de in-
suficiencia heptica aguda grave, en la encefalopata
aguda el pronstico est en relacin con la naturaleza
del factor desencadenante. La encefalopata crnica es
la de mejor pronstico a corto plazo.
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento estn encaminados a:
Proveer los cuidados generales del paciente.
Identificar y eliminar los factores precipitantes.
Captulo 162. Cirrosis heptica y sus complicaciones 2289
Reducir la carga nitrogenada procedente del intes-
tino.
Evaluar la necesidad de tratamiento a largo plazo.
Cuidados generales del paciente
Medidas de sostn general: hospitalizacin, cuida-
dos de enfermera, evitar las cadas, canalizacin
vena profunda o perifrica, sondaje vesical y ad-
ministracin de oxgeno o intubacin endotraqueal
a los pacientes que lo requieran.
Dieta: sufrir modificaciones segn sea el caso.
En la encefalopata aguda se indicar restriccin
temporal de protenas (0,6 g/kg/da a 0,8 g/kg/da)
hasta que la causa de la encefalopata sea diagnos-
ticada y eliminada. Se podr aportar aminocidos
de cadena ramificada (segn su disponibilidad) en
la encefalopata refractaria o ante un balance nitro-
genado negativo, aunque an no existe consenso
sobre su uso. Se reiniciar el consumo proteico
normal (1 g/kg/da a 1,2 g/kg/da) tan pronto como
sea posible. Se puede proveer frmulas con alta
densidad calrica (35 kcal/kg/da) por va enteral
o parenteral. En el caso de la encefalopata crnica
se orientar la restriccin proteica (0,6 g/kg/da a
0,8 g/kg/da) de protena estndar, una dieta vegeta-
riana, rica en fibra diettica y baja en protena animal,
las comidas debe ser frecuentes, en pequea cantidad,
rica en carbohidratos con meriendas nocturnas. Se
aaden multivitaminas y suplementos de calcio, cinc
y magnesio. Se restringe el agua si hay hiponatremia
y el sodio solo si existe ascitis o edemas.
Reduccin de la carga nitrogenada procedente del
intestino.
Limpieza intestinal: utilizacin de laxantes tipo
disacridos no absorbibles, enemas evacuantes
cada 8 h a 12 h y de ser necesario se puede utilizar
el sulfato de magnesio, sorbitol o manitol en solu-
cin isotnica por va oral a razn de 1 g/kg. Los
disacridos no absorbibles como la lactulosa o el
lactitol no son escindidos por las enzimas intesti-
nales (disacaridasas), por lo que alcanzan el colon
donde las bacterias intestinales lo metabolizan en
cido actico y cido lctico, esta acidificacin del
colon tiene efecto catrtico lo que provoca diarreas.
Debe ser utilizado con cautela para evitar los des-
equilibrios hidroelectrolticos. Con los disacridos
no absorbibles lo recomendado en la encefalopata
aguda es una dosis inicial de 45 mL y continuar con
administraciones cada una hora hasta lograr de dos a
tres deposiciones pastosas diarias, la dosis promedio
es de 15 mL a 45 mL cada 8 h. Esta dosis se ajusta
2290 Parte XIII. Hepatologa clnica
segn la respuesta del paciente. Los enemas de lac-
tulosa (a retener por una hora) pueden ser utilizados
y se preparan mezclando 300 mL de este producto
con 1 L de agua corriente, se administran dos a
cuatro veces al da, para esto se coloca al paciente
en la posicin de Trendelenburg. En la encefalopata
crnica no se requiere de una administracin horaria,
esta se ajusta segn sea el caso.
Antibiticos: constituye una alternativa teraputica
a los disacridos no absorbibles:
Neomicina: es un medicamento de escasa absor-
cin en el tubo digestivo que no ha demostrado
ser superior a la lactulosa, de mayor utilidad en
la encefalopata heptica aguda. Se administra
por va oral en dosis de 1g cada 6 h en la variante
aguda y de 1 g/da a 2 g/da en la encefalopata
heptica crnica. Aunque su absorcin es pobre,
puede alcanzar concentracin sangunea sufi-
ciente para inducir nefrotoxicidad y ototoxicidad.
Metronidazol: es til acorto plazo cuando no se
dispone de neomicina o esta no es bien tolerad.
La dosis de 250 mg cada 8 h por va oral es eficaz
y bien tolerada.
Sulfaguanidina, talilosuccini-sulfatiazol: si no
se dispone de neomicina, pueden emplearse
cualquiera de estos medicamentos en dosis de
1 g cada 4 h a 6 h.
La rifaximina es un antibitico semisinttico, no
sistmico, de excrecin exclusivamente fecal,
aprobado por la Food and Drug Administration
(agencia regulatoria de administracin de medi-
camentos y alimentos de Estados Unidos) para
el tratamiento de la encefalopata heptica en el
2010, que por su efecto en la alteracin de la flo-
ra del tracto gastrointestinal permite disminuir
la produccin intestinal y absorcin de amonio.
Posee una actividad antibacteriana de amplio
espectro, eliminando bacterias colnicas anae-
robias y aerobias capaces de producir amonio,
es bien tolerado, pero su costo es elevado. La
dosis mayormente usada es 400 mg tres veces
al da.
Los efectos sinrgico que se logra al combinar la
lactulosa y los antibiticos no absorbibles permiten
reducir las dosis a administrar de cada medicamento y
con esto mejorar su tolerancia. Por otro lado permite
prevenir el sobrecrecimiento bacteriano, la resistencia
microbiana y la infeccin por grmenes oportunistas
como las micosis.
Otros medicamentos como el benzoato o fenila-
cetato de sodio se han utilizado en menor medida por
su capacidad de remover el amonio de la circulacin,
sin embargo, se han reportado accidentes severos por
sobredosis que han limitado su uso.
El sistema de detoxificacin artificial MARS (Mole-
cular Adsorbent Recirculating System), consiste en una
hemodilisis que utiliza albmina que permite remover
las toxinas solubles en agua y las unidas a protenas,
ha reportado mejora del estado mental, sin embargo,
se necesitan ms estudios controlados que evalen su
beneficio.
Otras alternativas teraputicas
Glutamato de arginina: en dosis de 25 g diluidos
en 500 mL de dextrosa al 5 %. Esta dosis puede
repetirse a las 12 h. Se ha reportado su utilidad en
el tratamiento de estos pacientes.
L-ornitina-L-aspartato: promueve la remocin hep-
tica de amonio por estimulacin del ciclo de la urea,
as como la sntesis de glutamina, fundamentalmente
a nivel de la musculatura estriada.
Levodopa, bromocriptina (por su presumible capa-
cidad para desplazar falsos neurotransmisores) y
flumazenil (antagonista benzodiacepnico): algunos
autores han preconizado el uso de algunos de estos
medicamentos, pero los resultados obtenidos son
an objeto de controversia.
Tratamiento a largo plazo
Los pacientes en riesgo de desarrollar episodios de
encefalopata heptica con elevada frecuencia deben
ser evaluados para:
Controlar los factores precipitantes: evitar la cons-
tipacin, realizar profilaxis del sangrado variceal y
de la peritonitis bacteriana espontnea, uso juicioso
de los diurticos y evitar sedantes.
Derivacin portosistmica percutnea intraheptica:
limitado a los casos con hipertensin portal severo
y pobre funcin heptica (Child B/C). Se ha usado
en las encefalopatas recurrentes en ausencia de
factores precipitantes.
Trasplante heptico: tratamiento definitivo que ha
reportado una supervivenciade 40 % para los casos
con encefalopata heptica previa.
En la encefalopata heptica se han propuesto pa-
sos para su tratamiento (Fig. 162.7). La identificacin
y tratamiento de los factores precipitantes permite la
mejora en 70 % a 80 % de los casos y constituye el

Identificar y tratar factores precipitantes
(70 % a 80 % de mejora
Encefalopata heptica resistente
Lactulosa
+
Antibiticos orales
(rifaximin, metronidazol y neomicin)
Respuesta inadecuada
Disminuir consumo de protena animal y otras alternativas
AACR Cerrar shunt portosistmicos
casena
Fig. 162.7. Algoritmo de tratamiento de la encefalopata heptica.
primer paso en el plan de medidas teraputicas, de no
obtener respuesta, como segundo paso, se aade la
lactulosa y los antibioticos orales. En ltimo trmino,
ante una respuesta inadecuada, se restringe el consumo
de protena animal y se pueden aportar aminocidos de
cadena ramificada. Otras medidas a adoptar en caso de
no respuesta o resistencia al tratamiento es cerrar las
derivaciones portosistmicas y considerar el trasplante
heptico.
Respecto al uso de los aminocidos de cadena ra-
mificada, no existen pruebas convincentes que tengan
un efecto beneficioso significativo en la encefalopata
heptica, segn las revisiones sistemticas realiza-
das hasta la fecha. Los ensayos hasta la actualidad
propuestos son pequeos, los seguimientos de los
pacientes son cortos y con una inadecuada calidad
metodolgica.
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Captulo 163
SNDROME DE HIPERTENSIN PORTAL
Y HEMORRAGIA DIGESTIVA
Dr. C. Eduardo Vilar Gmez
Dr. Luis Calzadilla Bertot
Sndrome de hipertensin portal
La hipertensin portal se define como el incremento
del gradiente de presin en cualquier punto del sistema
venoso portal. A pesar de que la hipertensin portal
puede ocurrir por anomalas prehepticas (por ejemplo,
trombosis esplnica o portal), anomalas poshepticas
(sndrome de Budd-Chiari), o causas hepticas no cirr-
ticas (esquistosomiasis y frmacos) la causa ms comn
de hipertensin portal es la cirrosis heptica. Constituye
la complicacin ms importante y ms frecuente de esta
y se define por el aumento del gradiente de presin en
la vena heptica por encima de 5 mm Hg, asimismo la
hipertensin portal clnicamente significativa cuando
este gradiente es igual o mayor que 10 mm Hg.
Clasificacin
La hipertensin portal se clasifica segn el territorio
del sistema venoso portal afectado:
Preheptica:
Trombosis de la vena porta.
Trombosis de la vena esplnica.
Estenosis congnita de la vena porta.
Compresin extrnseca de la vena porta.
Fistula arteriovenosa.
Heptica:
Esquistosomiasis heptica.
Cirrosis biliar primaria.
Hipertensin portal idioptica.
Transformacin nodular parcial.
Intoxicacin por arsnico, cobre, sulfato, mon-
mero viniclorido.
Granulomatosis: sarcoidosis, tuberculosis, cirro-
sis biliar primaria y esquistosomiasis.
Enfermedad poliqustica.
Fibrosis heptica congnita.
Peliosis heptica.
Amiloidosis.
Sndrome de Rendu-Osler-Weber.
Infiltracin del hgado por enfermedades hema-
tolgicas.
Hgado graso agudo del embarazo.
Hepatitis viral y alcohlica aguda.
Hepatitis crnica activa.
Carcinoma hepatocelular.
Toxicidad por cianamida.
Enfermedad venooclusiva.
Hipertensin portal idioptica.
Hipervitaminosis A.
Hiperplasia nodular.
Cirrosis heptica (cualquier etiologa).
Posheptica:
Sndrome de Budd-Chiari.
Obstruccin de la vena cava inferior.
Pericarditis constrictiva.
Insuficiencia cardiaca derecha.
Enfermedad de la vlvula tricspide.
Dado que el sistema venoso portal carece de vl-
vulas la resistencia ejercida en cualquier nivel de este
entre las cavidades cardiacas derechas y los vasos
esplcnicos, induce la transmisin retrgrada de una
presin elevada.
Fisiopatologa
Factores hemodinmicos
El elemento ms importante de la hipertensin portal
es un incremento patolgico entre el gradiente de pre-
sin de la vena cava inferior y la vena porta, el que es
medido por el gradiente de presin venosa en la vena
heptica. La presin venosa enclavada, un marcador
de la presin sinusoidal y la presin libre en la vena
heptica se miden mediante apoyo imaginolgico.
 Captulo 163. Sndrome de hipertensin portal y hemorragia digestiva 2295
El gradiente de presin en la vena heptica es cal-
culado mediante esta frmula:
GPVH = PVHE PVHL
Donde:
GPVH: gradiente de presin en la vena heptica.
PVHE: presin venosa heptica enclavada.
PVHL: presin libre en la vena heptica.
La hipertensin portal es iniciada por el aumento de
la resistencia a la salida del flujo de sangre del hgado,
esta puede ocurrir a nivel presinusoidal (intraheptico
o extraheptico), sinusoidal o possinusoidal.
Incremento de la resistencia vascular heptica
En la cirrosis el principal sitio de resistencia vascular
incrementada a la salida del flujo portal es dentro del
hgado. Esto es resultado de dos factores: una obstruc-
cin mecnica debido a una disrupcin fibrtica de la
arquitectura y un componente dinmico producido por
contraccin de clulas musculares y clulas estrelladas
activadas. Este componente dinmico representa 30 %
de la resistencia intraheptica.
Mecanismos de resistencia vascular incrementada
Tono: disfuncin endotelial intraheptica
La cirrosis est asociada a disfuncin endotelial,
en la circulacin sistmica y dentro del hgado. El
efecto principal en el hgado es la vasoconstriccin
intraheptica, esto es mediado por la disminucin de
la enzima xido ntrico sintetasa y del xido ntrico. La
disminucin del xido ntrico sintetasa es causada por
dao en la fosforilacin mediada por el incremento de la
expresin de caveolina. Otros factores que contribuyen
al aumento de la vasoconstriccin heptica incluyen
la disminucin de la disponibilidad de xido ntrico
debido a su utilizacin para las reacciones de nitrosila-
cin secundaria al estrs oxidativo y vasoconstriccin
mediada por endotelina, angiotensina y eicosanoide. La
funcin otros agentes vasoactivos como el monxido
de carbono, tono adrenrgico, endotoxemia y citocinas
inflamatorias estn bajo investigacin.
Incremento del flujo portal
La vasodilatacin arterial es un elemento impor-
tante en la cirrosis y contribuye a incrementar tanto el
flujo portal como contribuir al estado de circulacin
hiperdinmica (resistencia vascular disminuida y
presin arterial media con gasto cardiaco elevado).
El aumento de la produccin xido ntrico debido al
aumento de la actividad del xido ntrico sintetasa en
la circulacin sistmica es un elemento importante de
la vasodilatacin arterial. El incremento del factor de
crecimiento endotelial y el factor de necrosis tumoral
son causas de incremento de produccin esplcnica de
xido ntrico. Adems de esto la actividad de la hemoxi-
genasa y dixido de carbono contribuyen al desorden
hemodinmico. La bacteriemia puede, adems, con-
tribuir a incrementar la vasodilatacin estimulando el
factor de necrosis tumoral y la activacin de los endo-
cannabinoides, los que son potentes vasodilatadores.
Circulacin portal y esplcnica
Un sistema venoso portal es el que comienza y
termina en capilares. La vena porta deriva su nombre
por ser la puerta entre la circulacin esplcnica y el
hgado. En el ser humano cerca de dos tercios del total
de la sangre que llega al hgado y cerca de la mitad del
oxgeno son provistos por la vena porta, mientras que
el resto es proporcionado por la arteria heptica.
Las dos circulaciones se mezclan en las sinusoides
hepticas y esta dualidad de suplemento sanguneo hace
al hgado muy resistente a la hipoxia.
La porcin de la circulacin heptica es nica en
comparacin con otros capilares.
Bajo condiciones fisiolgicas el hgado en si es el
sitio principal de obstruccin al flujo portal. No existe
un mecanismo preciso para regular el flujo dentro del
hgado en condiciones normales, el rbol portal es capaz
de aceptar cualquier cantidad de sangre que provenga
del rea esplcnica.
Numerosas estructuras pueden afectar la resistencia
intraheptica, estas incluyen las vnulas terminales
hepticas, las pequeas vnulas portales y a nivel si-
nusoidal el estado de tensin desarrollado por las clulas
estrelladas alrededor de los sinusoides. Sin embargo,
un control activo de la perfusin todava representa un
tema controversial.
El sistema portal tiene numerosas colaterales que se
interconectan con la circulacin sistmica. Cuando la
presin portal supera los 10 mm Hg se desarrollan las
colaterales portosistmicas. La formacin de colaterales
es un complejo proceso que involucra la apertura, dila-
tacin, e hipertrofia de canales vasculares prexistentes
y se ha demostrado recientemente que la formacin de
estas colaterales obedece en parte a neoangiognesis.
Los sitios para el desarrollo de estas colaterales son
en la que el drenaje de la vena porta esta en inmediata
yuxtaposicin con las venas drenando en la vena cava
superior e inferior.
Basado en el desarrollo embriolgico de los vasos
colaterales estas se desarrollan en estos sitios: unin
2296 Parte XIII. Hepatologa clnica
de epitelio absortivo y protector (plexo hemorroidal
y gastroesofgico), circulacin fetal obliterada (venas
umbilicales y para umbilicales alrededor del ligamento
falciforme), rganos derivados del sistema gastrointes-
tinal que se vuelven retroperitoneales o se adhieren a la
pared abdominal debido a procesos patolgicos (plexo
portorrenal o venas de Retzius).
La circulacin esplcnica consiste en los lechos
vasculares perfundidos por el tronco celiaco superior y
las arterias mesentricas y la vena porta. Estos rganos
perfundidos por esta vasculatura reciben 25 % del gasto
cardiaco y representa 30 % del consumo de oxgeno
bajo condiciones de reposo.
Los cambios funcionales y no funcionales en arte-
riolas, capilares y vnulas pueden iniciar o perpetuar
una presin portal elevada, por ejemplo, dilatacin de
arteriolas, oclusin pasiva de los capilares y constric-
cin activa de las vnulas hepticas.
Aspectos patognicos
Los principales factores que conllevan a una hiper-
tensin portal en pacientes cirrticos son el incremento
a la resistencia al flujo sanguneo en el hgado y un
incremento en el flujo en la circulacin esplcnica.
De acuerdo con la ley de Ohm (presin es igual al
flujo por la resistencia) ambos factores contribuyen
al incremento de la presin portal. Es importante
mencionar que los mecanismos moleculares operan
en ambos sistemas, la circulacin esplcnica y el
incremento de la resistencia vascular heptica. Otro
importante punto a mencionares que la resistencia al
flujo sanguneo presente en el hgado est determinada
por un componente no modificable representado por
deposicin de tejido fibrtico, distorsin de vasos
intrahepticos por ndulos de regeneracin y patrn
alterado de vasos neoformados. Estos componentes
representan70 % de la resistencia intraheptica, el
restante 30 % est relacionado con la contraccin de
los miofibroblastos y clulas estrelladas activadas
(componente modificable).
Determinantes de la resistencia intraheptica
aumentada al flujo sanguneo
El elemento ms importante en la cirrosis es una
profunda alteracin de la arquitectura heptica con
dos caractersticas: desarrollo de septos fibrosos que
establecen anastomosis portal-portal y o portal-central,
y arterializacin y capilarizacin de los sinusoides de-
bido a reduccin del flujo portal y formacin de vasos
derivados de la arteria heptica (Fig. 163.1).
Fig. 163.1. Determinantes de la resistencia intraheptica al
flujo sanguneo.
La capilarizacin de los sinusoides est caracteri-
zada por una deposicin de matriz extracelular en el
espacio de Disse.
La deposicin de tejido fibrtico y la formacin
de ndulos de regeneracin contribuyen a generar
resistencia al flujo intraheptico de sangre y por tanto
hipertensin portal.
La neoangiogenesis dentro del hgado se ha asociado
con fibrosis progresiva. Inicialmente la fibrosis se desa-
rrolla alrededor de los tractos portales con tendencia a la
formacin de puentes y depsito de matriz extracelular
y conexin de dos tractos portales, eventualmente esta
expansin fibrtica lleva a la formacin de los septos
directamente alrededor la vena centro lobulillar (puente
central portal). Las anastomosis portal-central repre-
sentan conexin entre el sistema portal y la circulacin
sistmica. Una posible correlacin entre la fibrosis,
angiognesis e hipertensin portal es apoyado por datos
recientes acerca del sunitinib, un inhibidor multicinasa
de la angiognesis el que bloquea el desarrollo de hi-
pertensin portal en roedores.
En el nivel celular especial atencin se ha prestado
al rol de las clulas endoteliales hepticas y clulas
estrelladas. Las clulas endoteliales hepticas forman
una lnea continua en los capilares hepticos separando
las clulas parenquimatosas y las clulas estrelladas de
la sangre sinusoidal.
La funcin de las clulas estrelladas en la hiperten-
sin portal se ha documentado extensamente, como
consecuencia del dao heptico las clulas endoteliales
hepticas son activadas ocurre una contraccin de estas
frente a la accin varios vasoconstrictores como son la
endotelina 1, la trombina, la angiotensina II y la adeno-
sina, entre otras. Otros agentes vasoactivos desempean
una funcin en la activacin de las clulas endoteliales
hepticas en particular la endotelina 1 y el xido ntri-
 Captulo 163. Sndrome de hipertensin portal y hemorragia digestiva 2297
co. En relacin con esto la endotelina 1 acta en dos
receptores Et1 y Et2 que estimulan a la activacin de
las clulas endoteliales hepticas y por consiguiente
contraccin de estas y desarrollo de fibrosis.
El sistema ms importante que induce la relajacin
de las clulas endoteliales hepticas es el xido ntrico.
El xido ntrico est implicado en diversos procesos
tales como defensa, comunicacin neuronal, regulacin
del tono vascular, asimismo desregulacin de este siste-
ma trae conllevado condiciones patolgicas como son
el choque, la diabetes mellitus y la inflamacin crnica.
Una disfuncin endotelial resulta en una disminu-
cin en la produccin de xido ntrico en la circulacin
intraheptica, esto se ha documentado en los hgados
cirrticos contribuyendo estos defectos al aumento de
la resistencia intraheptica, tpica de la hipertensin
portal.
Otros agentes vasoactivos relacionados con la mo-
dulacin del flujo sanguneo heptico son los pptidos
natriurticos que reducen la contraccin de las clulas
endoteliales.
Incremento del flujo sanguneo en la circulacin
esplcnica
En contraste con la reducida liberacin de sustan-
cias vasodilatadoras en el hgado la circulacin arterial
y la esplcnica estn caracterizadas por hiperactivi-
dad de las clulas endoteliales que resultan en una
vasodilatacin esplcnica y desarrollo de circulacin
hiperdinmica. Una importante funcin desempea el
xido ntrico, su produccin que esta incrementada,
provoca una vasodilatacin dependiente del endote-
lio, la severidad de la hipertensin portal es un factor
regulado por la activacin del xido ntrico sintetasa
del endotelio. Los dos factores ms importantes de
este fenmeno lo constituyen la tensin tangencial
ejercida por el flujo sanguneo aumentado y el factor
endotelial de crecimiento. La translocacin bacteriana
intestinal de grmenes gram negativos que causan en-
dotoxemia, comn en la cirrosis heptica, conlleva a la
expresin incrementad de citocinas proinflamatorias.
El bloqueo de la translocacin bacteriana mejora el
sndrome hperdinmico modulando la produccin de
xido ntrico.
Otros vasodilatadores desempaan funciones en la
vasodilatacin esplcnica y arterial en la cirrosis. La
generacin de monxido de carbono ha recibido es-
pecial atencin. La produccin de dixido de carbono
en la cirrosis induce la relajacin del lecho vascular
participando en la patognesis de la hipertensin portal
en sinergia con el xido ntrico. La prostaciclina, el
sulfido de hidrgeno y el sistema endocanobinoide se
han implicado tambin en la vasodilatacin del sistema
esplcnico.
Datos recientes sugieren la funcin de los mecanis-
mos de las colaterales portosistmicos inducidos por
hipertensin portal. Estos eventos pueden ser atribuidos
a la apertura de pequeos vasos inducido por el au-
mento de la presin en la circulacin esplcnica. Datos
recientes demuestran que el proceso de angiognesis
contribuye al desarrollo de colaterales portosistmicas
(Fig. 163.2).
Fig. 163.2. Mecanismos moleculares implicados en las alte-
raciones de la circulacin esplcnica.
Diagnstico clnico
Clnicamente el paciente con hipertensin portal
puede estar asintomtico y se puede sospechar esta
afeccin si existe hepatoesplenomegalia y datos bio-
lgicos de hiperesplenismo (anemia, leucopenia y
trombocitopenia) La hipertensin portal sintomtico
se manifiesta por hemorragia digestiva, ascitis y en-
cefalopata heptica. La principal complicacin de la
hipertensin portal es la hemorragia digestiva por rotura
de vrices esofagogstricas. La hemorragia digestiva se
presenta por hematemesis, melena y segn la gravedad
de la hemorragia con o sin signos de hipovolemia. En
algunas situaciones la hemorragia se manifiesta por he-
matoquecia o hemoperitoneo, fundamentalmente en los
casos de hipertensin portal extraheptica y es debido
al desarrollo de colaterales portosistmicas en otras
localizaciones, las llamadas vrices ectpicas (duodeno
y sitios de ciruga previa intestinal) la hemorragia por
vrices rectales es poco frecuente.
2298 Parte XIII. Hepatologa clnica
La hipertensin portal se sospecha por la presencia
de circulacin colateral en la pared abdominal (alrede-
dor del ombligo y cabeza de medusa) o como deriva-
ciones venosas (cara anterior del abdomen o flancos).
Si la comunicacin se establece entre la porta y la vena
umbilical se puede auscultar un soplo denominado de
Cruveihier Baumgartem.
Historia natural de las vrices esofgicas
El incremento de la presin portal es el factor que
promueve la aparicin de circulacin colateral y de
vrices gastroesofgicas. Para que se formen vrices
esofgicas el gradiente de presin en la vena heptica
debe elevarse por encima de 10 mm Hg, valor que
define la hipertensin portal clnicamente significati-
va. El incremento de la presin portal es el factor que
promueve la aparicin de circulacin colateral y de
vrices gastroesofgicas. No todos los pacientes con
un gradiente de presin en la vena heptica superior a
10 mm Hg tienen vrices, sin embargo, las que no las
presentan tienen un mayor riesgo de desarrollarlas y de
descompensarse en el seguimiento.
El segundo factor que lleva a la aparicin de co-
laterales portosistmicas es un proceso angiognico
dependiente de factor dependiente de crecimiento
vascular derivado de endotelio y de factor dependien-
te de crecimiento vascular derivado de plaquetas. El
bloqueo de estos factores angiognicos previene en
ms de 50 % la formacin de circulacin colateral
en modelos experimentales y puede representar una
diana teraputica. La formacin de vrices esofgicas
est favorecida por factores anatmicos, en la unin
gastroesofgica la circulacin venosa confluye y sigue
un trayecto submucoso, esto, junto con la ausencia de
tejido de sostn, la presin negativa intratorcica que
aumenta con la inspiracin y la existencia de venas per-
forantes que comunican las vrices con las colaterales
periesofgicas facilita que las colaterales se conviertan
en venas varicosas.
Dilatacin de las vrices esofgicas
Una vez formadas las vrices crecen por dos facto-
res: por el aumento de la presin en su interior y por el
mantenimiento del elevado flujo sanguneo. Se piensa
que desempean una funcin, los aumentos repetidos
de la presin portal asociados a las comidas, la ingesta
alcohlica, la actividad fsica y el aumento de la presin
intraabdominal. La dilatacin de las vrices desempea
una funcin crtica, aumenta el riesgo de hemorragia en
menos de 10 % anual en pacientes con vrices pequeas
y a ms de 20 % en los que tienen vrices grandes o
signos endoscpicos de riesgo. Los datos disponibles
sugieren que el principal mecanismo que conduce a
la rotura de vrices esofgicas es el incremento de la
presin intravariceal directamente dependiente de la
presin portal. Mltiples estudios han demostrado que
el gradiente de presin en la vena heptica debe elevarse
por encima de 12 mm Hg para que ocurra la hemorra-
gia. Este concepto es importante porque identifica un
objetivo claro en la teraputica farmacolgica si se
logra disminuir se elimina el riesgo de hemorragia por
vrices. Una reduccin de esta magnitud o dems de
20 % puede prevenir otras complicaciones de la hiper-
tensin portal como la aparicin de ascitis, peritonitis
bacteriana y sndrome hepatorenal.
Signos clnicos y exmenes de laboratorio
La esplenomegalia constituye el hallazgo ms fre-
cuente en pacientes con hipertensin portal en los estu-
dios de prediccin no invasiva de hipertensin portal. El
conteo de plaquetas y el ndice dimetro bazo/plaquetas
constituye una herramienta til para determinar pacien-
tes con vrices grandes. El punto de corte utilizado vara
segn varios estudios de 68 000 a 160 000 indicando
baja especificidad. Otros indicadores de laboratorio que
correlacionan con la presencia de vrices son los de
fallo heptico como la hipoalbuminemia, bajo ndice de
protrombina e hiperbilirrubinemia o su combinacin en
el modelo Child-Pugh-Turcotte. El cido hialurnico y
el uso de FibroTest se ha correlacionado, adems, con
la presencia de vrices esofgicas.
Las determinaciones de laboratorio asociadas al
sndrome de hipertensin portal son el hiperesplenis-
mo, un tiempo de protrombina prolongado y en lquido
asctico un gradiente de albmina suero mayor que 1,1.
En los pacientes con hipertensin portal preheptica la
funciones del hgado estn normales.
Mtodos de exploracin
En la exploracin de la hipertensin portal se usan
diversas tcnicas. Unas van dirigidas a medir la presin
portal, mientras que otras permiten la visualizacin del
sistema venoso portocolateral, la valoracin del flujo
sanguneo portal y colateral y el grado de cortocir-
cuito portosistmico. Tambin se utilizan mtodos no
invasivos, algunos de ellos han mostrado proporcionar
informacin diagnostica importante.
En general, la exploracin de la hipertensin por-
tal exige utilizar una combinacin de varias de estas
tcnicas.
 Captulo 163. Sndrome de hipertensin portal y hemorragia digestiva 2299
Medicin de la presin portal
Existen tcnicas que permiten medir la presin en
cualquier punto del territorio portal. Todas son invasivas
en mayor o menor grado, por lo que al elegir la tcnica
a emplear en un paciente determinado se debe valorar
la utilidad de la informacin que se obtendr junto con
el riesgo de la exploracin.
Presin esplnica
Consiste en medir la presin en los sinusoides es-
plnicos mediante la puncin percutnea del bazo. La
presin esplnica refleja estrechamente la presin portal
(a la que sobrepasa en 0,5 mm Hg a 1 mm Hg) que est
elevada en todas las formas de hipertensin portal. El
mtodo es simple pero tiene dos inconvenientes:
Riesgo de ruptura del bazo.
No permite expresar los resultados en forma de
gradiente de presin.
Esta tcnica apenas se usa en la actualidad.
Cateterismo de la vena porta
En el transcurso de una laparotoma es posible ca-
teterizar la vena porta a partir de una de las ramas de
la mesentrica superior. Esta tcnica tiene obviamente
una aplicacin muy limitada, se utiliza mucho ms el
cateterismo percutneo de la vena porta. Existen tres
variantes de este mtodo:
Repermeabilizacin de la vena umbilical o pa-
raumbilical: requiere una pequea intervencin
quirrgica. En 80 % de los casos es posible aislar
y dilatar la vena obliterada para permitir el paso de
un catter e inyectar material radiopaco en la vena
porta izquierda.
Puncin transheptica de la vena porta: actualmente
se utiliza ms, su ejecucin bajo control ecogrfico
con aguja fina entraa escaso riesgo en pacientes
con una coagulacin adecuada.
Abordaje transheptico por va yugular: en este
caso, tras la puncin percutnea de la vena yugular
interna se avanza bajo control fluoroscpico una
aguja de puncin-biopsia heptica transyugular por
las venas cava y suprahepticas, para puncionar
el parnquima heptico en direccin al hilio hasta
alcanzar la vena porta. Esta tcnica es ms difcil
que la anterior, pero tiene la ventaja de que permi-
te obtener portografas de calidad y practicar una
derivacin portosistmica percutnea intraheptica
para el tratamiento de una hemorragia refractaria a
otras teraputicas.
Cateterismo de las venas suprahepticas.
Clasificacin hemodinmica
El cateterismo de las venas suprahepticas es la
tcnica ms simple y con menor riesgo en la evaluacin
hemodinmica de la hipertensin portal.
Consiste en la cateterizacin bajo control fluorosc-
pico de una vena supraheptica. La va de abordaje ms
utilizada es la puncin de la vena femoral o de la vena
yugular interna. Con la punta del catter en el interior de
la vena supraheptica, sin ocluirla, se registra la presin
supraheptica libre. A continuacin se avanza el catter
a fondo en la vena supraheptica hasta enclavarlo,
es decir, hasta ocluir con el catter la luz de la vena
supraheptica y se registra la presin supraheptica
enclavada. Generalmente la presin supraheptica
enclavada se mide por medio de catteres provistos de
un baln en su extremo distal, lo que permite ocluir la
vena supraheptica y medir la presin supraheptica
enclavada al insuflar el baln y al desinsuflarlo se re-
gistra la presin supraheptica libre.
La diferencia entre ambas representa el gradiente de
presin en las venas suprahepticas. Por su simplicidad,
ausencia de riesgo y por la riqueza de informacin que
proporciona, el cateterismo de las venas suprahepticas
con medicin del gradiente de presin en la vena hep-
tica debe ser siempre la primera tcnica empleada en el
estudio hemodinmico de un paciente con hipertensin
portal. Hasta tal punto esto es cierto, que la hiperten-
sin portal se clasifica de acuerdo con los resultados
obtenidos en esta exploracin.
La presin supraheptica enclavada refleja la presin
en los sinusoides hepticos. Esto se debe a que al ocluir
con el catter la vena supraheptica se detiene el flujo
sanguneo en este segmento y la columna de sangre
inmovilizada recoge la presin existente en el territorio
vascular correspondiente a los sinusoides hepticos. Por
este motivo a la presin supraheptica enclavada se le
denomina tambin presin sinusoidal.
En condiciones normales la presin sinusoidal es
ligeramente inferior (alrededor de 1 mm Hg) a la pre-
sin portal. Cuando existen procesos que distorsionan
la microcirculacin heptica, aumentando la resistencia
vascular en los sinusoides y en las vnulas hepticas,
la presin sinusoidal se eleva, como consecuencia
aumenta la presin portal que es idntica a la presin
supraheptica enclavada (hipertensin portal intrahe-
ptica sinusoidal)
Sin embargo, si la alteracin de la arquitectura hep-
tica afecta de forma predominante las pequeas ramas
2300 Parte XIII. Hepatologa clnica
de la vena porta como ocurre en la esquistosomiasis, la
presin sinusoidal no se eleva a pesar de que la presin
portal est aumentada (hipertensin portal intraheptica
presinusoidal)
En las personas sanas, este gradiente es de 2 mm Hg
a 5 mm Hg. Valores superiores a 5 mm Hg indican
la existencia de hipertensin portal sinusoidal. Un
gradiente superior a 12 mm Hg indica una hiperten-
sin portal clnicamente significativa (asociada a la
formacin de colaterales y a hemorragia por rotura de
vrices esofgicas).
Un gradiente inferior a 12 mm Hg en un paciente con
una hemorragia supuestamente por vrices esofgicas
debe hacer dudar siempre de este diagnstico y obliga
a efectuar otras exploraciones para descartar que sea
de otro origen o que el paciente tenga una hipertensin
portal presinusoidal. La determinacin del gradiente de
presin en la vena heptica es de gran utilidad clnica,
no solo en el diagnstico de la hipertensin portal, sino
tambin en el seguimiento del tratamiento mdico y
como marcador del pronstico de estos pacientes.
La medicin del gradiente de presin venosa en
la vena heptica a travs de cateterizacin de la vena
heptica es una medida objetiva y cuantitativa de la
presin portal. El gradiente de presin venosa en la
vena heptica es una herramienta til en varios escena-
rios entre los que se incluyen la cirrosis compensada,
el sangramiento variceal y en pacientes esperando el
trasplante heptico.
Endoscopia
El consenso actual recomienda que a todo paciente
cirrtico debe realizare una endoscopia digestiva su-
perior para el pesquisaje de los signos endoscpicos
de hipertensin portal. El objetivo de este pesquisaje
es detectar vrices esofgicas, gstricas o gastropata
portal hipertensiva.
La endoscopia debe ser repetida cada dos a tres aos
en pacientes sin vrices en la primera endoscopia. La
incidencia esperada de vrices moderadas grandes o
sangramiento variceal en estos pacientes es de menos
de 10 %. En los centros en donde estn disponibles
los estudios hemodinmica heptica es aconsejable la
medicin del gradiente de presin en la vena heptica.
Un gradiente de presin en la vena heptica por encima
de 10 mm Hg indica una progresin ms rpida de la
enfermedad y aparicin de complicaciones. En pacien-
tes con vrices pequeas en la endoscopia inicial, el se-
guimiento endoscpico recomendado es cada dos aos.
En aquellos pacientes con cirrosis avanzada
(Child-Pugh B y C) o puntos rubes en las vrices, el
intervalo de pesquisaje debe ser acortado a un ao.
Video cpsula endoscpica
La video cpsula endoscpica se ha descrito recien-
temente para mejorar la tolerancia de los pacientes a
la endoscopia digestiva superior. Una vez ingerida la
capsula graba imgenes a intervalos predeterminados.
En varios estudios publicados la cpsula fue capaz de
identificar las vrices en 80 % de los casos, en uno de
estos estudios fue capaz de identificar la presencia de
puntos rubes. Sin embargo, la cpsula no resulta tan
eficaz para identificar el tamao de las vrices ni la
presencia de gastropata portal hipertensiva o vrices
gstricas. En la actualidad no se recomienda el video
cpsula endoscpica como pesquisaje de signos endos-
cpicos de hipertensin portal.
Mtodos no invasivos de diagnstico
El mtodo ideal para el diagnstico de la hiper-
tensin portal debe ser reproducible, no costoso y no
invasivo.
Tcnicas de imagen
La ecografa abdominal con Doppler color constituye
la primera prueba de imagen a indicar en un paciente
bajo estudio por hipertensin portal. La ecografa puede
detectar signos de hipertensin portal como son la esple-
nomegalia, la presencia de vasos colaterales, la ecoes-
tructura, el tamao y el borde de la glndula heptica
Entre los parmetros aportados por la ecografa
el tamao del bazo es el predictor ms importante de
vrices esofgicas. El dimetro de la vena porta (por
encima de 13 mm), la velocidad del flujo portal (veloci-
dad media 12 cm3), prdida o reduccin de la variacin
respiratoria, del dimetro de la vena esplnica y mesen-
trica superior, ndice congestivo aumentado de la vena
porta, patrn alterado en el Doppler color, aumento de
la impedancia de la arteria renal intraparenquimatosa e
impedancia reducida de la arteria mesentrica, se han
correlacionado con la presencia de vrices esofgicas
e hipertensin clnicamente significativa. Sin embargo,
estas variables no muestran una prediccin satisfactoria
adecuada, debido probablemente a la alta variedad in-
traobservador e interobservador. La medicin del flujo
de la vena cigos por angioresonancia ha mostrado
correlacin con las vrices esofgicas y el riesgo de
sangramiento variceal. Sin embargo, la complejidad y
el costo de estas tcnicas hacen que no sean tiles para
el pesquisaje de las vrices cirrosis.
FibroScan (elastografa)
La elastografa es un mtodo no invasivo til para
el diagnstico de la fibrosis heptica. Debido a que
las fibrosis del hgado son contribuyentes mayores
 Captulo 163. Sndrome de hipertensin portal y hemorragia digestiva 2301
al desarrollo de hipertensin portal, la medicin de
la contractilidad heptica se ha correlacionado con la
presin portal. Estudios recientes han demostrado bue-
na correlacin con el gradiente de presin en la vena
heptica, el punto de corte a partir del que se relaciona
una gradiente de presin en la vena heptica de ms de
6 mm Hg es de 8,74 kPa.
En la evaluacin de vrices esofgicas el FibroScan
ha mostrado ser til en la prediccin de vrices gran-
des que requieran endoscopia digestiva superior. En
la prediccin de vrices pequeas su eficacia no est
bien demostrada debido a que el mejor punto de corte
se correlaciona con el de diagnstico de cirrosis.
Sin embargo, se necesitan ms estudios para re-
comendar al FibroScan como pesquisaje de vrices
esofgicas.
Tratamiento
Escenarios clnicos
El tratamiento necesita ser estratificado dependiendo
del estadio clnico en la que se encuentre la historia
natural de la hipertensin portal:
El paciente con cirrosis e hipertensin portal que no
ha desarrollado vrices en el que el objetivo es pre-
venir la formacin de estas (profilaxis preprimaria).
El paciente con vrices gastroesofgicas que nunca
han sangrado en el que el objetivo es evitar la ruptura
de las vrices (profilaxis primaria).
El paciente con un episodio de sangramiento agudo
en el cual el objetivo es detener la hemorragia y
prevenir la recurrencia temprana.
El paciente que ha sobrevivido a un episodio de san-
grado en el que el objetivo es prevenir la recurrencia
tarda de la hemorragia.
Prevencin de la formacin de vrices
(profilaxis preprimaria)
Todos los pacientes con sospecha clnica bioqumica
o imaginolgica de hipertensin portal debe realizarse
una endoscopia digestiva superior buscando la presen-
cia de vrices gstricas, esofgicas y gastropata portal
hipertensiva.
En pacientes que no tienen vrices esofagogstricas,
un estudio controlado multicntrico con muestra impor-
tante de casos no mostr diferencias entre el placebo y
los betabloqueadores en la prevencin de las vrices.
Por tanto, en este escenario no se recomienda el uso
de betabloqueadores, el principal objetivo es tratar la
cirrosis heptica con el objetivo de disminuir la presin
portal y prevenir la aparicin de complicaciones.
Prevencin del primer episodio de sangrado
(profilaxis primaria)
La primera hemorragia variceal ocurre en una tasa
anual de alrededor de 15 % a pesar de haber disminuido
la mortalidad en los ltimos 20 aos an se mantiene
entre 7 % y 15 % asocindose a una morbilidad y
mortalidad significativa. La prevencin de este primer
episodio de sangrado variceal es una parte importante
del tratamiento de la hipertensin portal. El tamao de
las vrices, la presencia de puntos rojos en las vrices
(visualizadas en la endoscopia digestiva superior)
y la severidad de la enfermedad heptica (Child C)
identifican a los pacientes con alto riesgo de sangrado,
por tanto, en este estadio los pacientes necesitan ser
estratificados en dos estadios: alto riesgo (con vrices
medianas o grandes o con vrices pequeas con puntos
rubes o Child C) y pacientes de bajo riesgo (con vrices
pequeas sin puntos rubes o con Child A o B).
En pacientes con vrices medianas o grandes,
ensayos clnicos de calidad han mostrado que los be-
tabloqueadores no selectivos (propranolol y nadolol)
son tan efectivos como la ligadura endoscpica vari-
ceal para prevenir el primer episodio de hemorragia,
la recomendacin de utilizar una u otra terapia estn
en dependencia de los recursos locales, la experiencia
del mdico y la preferencia del paciente.
En pacientes con vrices pequeas de alto riesgo de
sangramiento el tratamiento con betabloqueadores no
selectivos es el indicado ya que la ligadura endoscpica
variceal puede ser difcil.
En pacientes con vrices pequeas sin signos de
riesgo existe poca evidencia que su crecimiento pue-
da ser demorado por el uso de betabloqueadores, sin
embargo, el consenso de Baveno V considera que en
estos pacientes el uso de betabloqueadores pudiera
resultar til.
Tratamiento de la hemorragia por rotura
de vrices esofagogstricas
La hemorragia digestiva por vrices esofagogstrica
es la complicacin ms grave de la hipertensin portal
y se asocia a una elevada mortalidad que oscila entre 15 %
a 20 % en los estudios ms recientes. Estos pacientes
deben ser tratados en unidades especializadas (unidad
de vigilancia intensiva, unidad de sangrado o unidad de
cuidados intermedios). El grado de hipertensin portal
evaluado por el gradiente de presin en la vena heptica
al ingreso es el mejor factor pronstico independiente.
Valores mayores de 20 mm Hg se correlacionan con el
pronstico. Clnicamente se puede predecir el grado
2302 Parte XIII. Hepatologa clnica
de insuficiencia heptica: Child-Pugh C, presencia de
comorbilidades, trombosis portal, hepatocarcinoma,
hepatitis alcohlica, diabetes, insuficiencia respiratoria,
magnitud de la hemorragia(choque al ingreso), presen-
cia de hemorragia activa en la endoscopia inicial a pesar
de administrar frmacos vasoactivos, el desarrollo de
complicaciones(infecciones, broncoaspiracin, fallo
renal y encefalopata heptica). El tratamiento est
encaminado a corregir a hipovolemia, prevenir las com-
plicaciones relacionadas con la hemorragia, y detener
esta. Una vez garantizados estos aspectos e iniciado el
tratamiento vasoactivo es necesario establecer el origen
del sangrado mediante la endoscopia de urgencia en
las primeras 12 h y aadir tratamiento endoscpico si
se confirma que el sangrado es por vrices esofgicas.
Medidas generales
Reanimacin inicial con poltica transfusional
conservadora (para evitar el aumento de la presin
portal con la reposicin de la volemia).
Colocacin de va perifrica y central o dos vas
perifricas.
Solicitud sangre en reserva.
Mantener presin arterial sistlica 90 mm con co-
loides.
Administrar concentrados de hemates para mante-
ner hematocrito alrededor de 21 % a 24 % (hemog-
lobina de 7 g/L a 8 g/L).
Monitorizar tensin arterial, frecuencia cardiaca y
saturacin de oxgeno.
Vigilancia y proteccin de la va area.
Control de la diuresis.
Transferir al paciente a una unidad de cuidados
intensivos o unidad de sangrado.
Endoscopia de urgencia menos de 12 h de la llegada
al hospital.
Prevencin de las complicaciones.
Antibiticos profilcticos (norfloxacino y ceftriaxona).
Prevenir broncoaspiracin.
Intubacin orotraqueal en pacientes comatosos y
con inestabilidad hemodinmica.
Aspirar contenido gstrico mediante sonda nasogs-
trica.
Administrar lactulosa o lactitol si el paciente esta
encefaloheptico.
Tratamiento especfico
Tratamiento farmacolgico (iniciar a la llegada de
urgencias).
Terlipresina 2 mg cada 4 h durante uno a dos das,
seguir con 1 mg cada 4 h hasta el quinto da.
Somatostatina (250 g) endovenosa en bolo seguida
de perfusin de 250 g a 500 g hasta el quinto da.
Tratamientoendoscpico
Ligadura endoscpica de vrices.
Escleroterapia (aceptable si la ligadura es tcnica-
mente difcil o poca experiencia con la tcnica).
Tratamiento puente
Baln de Sengstaken Blackemore (vrices esofgi-
cas).
Baln de Linton Nachlas (vrices gstricas).
Stent esofgicos (pueden mantenerse hasta siete
das).
Tratamientos de rescate
En caso de fallo teraputico o recidiva precoz, va-
lorar su uso en pacientes con alto riesgo.
TIPS.
Ciruga derivativa.
Restitucin de la volemia
La hemorragia por vrices puede ser masiva, por lo
que es esencial un buen acceso venoso. Se debe colocar
una cnula de calibre suficiente en una vena perif-
rica para permitir la rpida reposicin de la volemia
con expansores del plasma (coloides, sangre u otros
hemoderivados). Adems es conveniente colocar una
va central para la monitorizacin de la presin venosa
central. Debe tenerse lista sangre con concentrados de
hemates en caso de ser necesario trasfundir. La hipo-
volemia y la hipotensin arterial durante la hemorragia
actan como potentes estmulos para la activacin adre-
nrgica y de sistemas vasoactivos endgenos dirigidos
a mantener la tensin arterial. Todo esto se acompaa
de vasoconstriccin esplcnica refleja con reduccin
del flujo sanguneo portocolateral y de la presin portal
que tiende a detener la hemorragia de forma espontnea.
Esta vasoconstriccin esplcnica desaparece al corre-
gir la volemia por lo que la reposicin de la volemia
puede aumentar la presin portal y reanudar o agravar
la hemorragia. Por esto la reposicin de la volemia
debe realizarse con precaucin y bajo la proteccin
de frmacos vasosactivos. La poltica de transfusin
debe ser muy conservadora. La recomendacin actual
es administrar coloides para estabilizar la tensin ar-
terial sistlica en valores de 90 mm Hg y administrar
concentrados de hemates para mantener el hematocrito
entre 21 % y 24 % (7 g a 8 g de hemoglobina) excepto
en pacientes con hemorragia severa.
 Captulo 163. Sndrome de hipertensin portal y hemorragia digestiva 2303
Prevencin de las complicaciones
Las principales complicaciones de la hemorragia
por vrices son las infecciones por microorganismos
de origen entrico, la neumona por aspiracin, la
encefalopata heptica y la alteracin de la funcin
renal o del balance electroltico. La broncoaspiracin
de sangre o contenido gstrico es especialmente fre-
cuente en pacientes con encefalopata heptica. La
aspiracin puede ocurrir en cualquier momento, pero
el riesgo es mayor durante una hematemesis y en el
curso de actuaciones mdicas como la endoscopia y
aplicacin de taponamiento esofgico. Para prevenirla
es imprescindible una buena vigilancia de enfermera,
mantener al paciente semiincorporado en decbito
lateral, proceder a la intubacin endotraqueal en pa-
cientes en coma, hemodinmicamente inestables o
que requieran sedacin para tratamiento endoscpico
y aspirar el contenido gstrico por sonda nasogstrica.
La colocacin de sonda nasogstrica no es una medida
que este demostrado empeore el episodio hemorrgico
y es til para monitorizarla actividad de la hemorragia
y para la administracin enteral de frmacos.
No hay estudios que demuestren que la administra-
cin de lactitol o lactulosa prevenga la encefalopata
heptica.
Las infecciones graves son complicaciones de la
hemorragia digestiva en la cirrosis y pueden estar ya
presentes en el ingreso. Adems de la neumona por
aspiracin estos pacientes son propensos a desarrollar
infecciones sistmicas y peritonitis bacteriana espont-
nea por microorganismos de origen sistmico.
La administracin oral de antibiticos profilcticos
reduce de forma significativa la incidencia de bacte-
riemia y mejora la supervivencia de estos pacientes.
Se suele usar norfloxacino (400 mg cada 12 h) por
va oral o va sonda nasogstrica durante un mnimo
de sietes das. En pacientes descompensados (ascitis,
ictericia o encefalopata) o si hay signos de infeccin
o sospecha de broncoaspiracin es preferible admi-
nistrar ceftriaxona 1 g cada 24 h por va endovenosa.
El mantenimiento de la funcin de los rganos vitales
requiere asegurar la adecuada perfusin y oxigenacin
tisular. La broncoaspiracin, el choque prolongado y la
politransfusin pueden provocar insuficiencia respira-
toria aguda. La fisioterapia respiratoria, la prctica de
radiografas seriadas de trax y el aporte de oxgeno,
si es preciso son partes importantes del tratamiento que
no deben omitirse. La funcin renal debe mantenerse
con la adecuada reposicin de lquidos (evitando en
lo posible las soluciones salinas). Es crucial evitar la
administracin de frmacos nefrotxicos especialmente
aminoglucsidos y antiinflamatorios no esteroideos.
Las determinaciones seriadas de creatinina srica,
gasometra, ionograma y cuantificacin de la diuresis
son buenos ndices de perfusin renal. Debe mante-
nerse una diuresis por encima de 30 mL/h si esta es
inferior a 20 mL/h, la perfusin renal no es suficiente.
Los pacientes con cirrosis avanzada pueden tener una
malnutricin subyacente. La malnutricin puede con-
tribuir a una mayor susceptibilidad a las infecciones. La
alimentacin oral, por tanto, debe iniciarse tan pronto
se consiga un periodo de 24 h sin hemorragia.
Tratamiento hemosttico especfico
Se dispone de varios tratamientos para controlar la
hemorragia por vrices: frmacos vasoactivos, trata-
miento endoscpico (esclerosis y ligadura por bandas
elsticas), taponamiento esofgico, TIPS y ciruga
derivativa.
En la prctica se usa siempre tratamiento farmacol-
gico y endoscpico, mientras que los otros tratamientos
se reservan por si fracasan los primeros.
Tratamiento farmacolgico
En la actualidad los frmacos utilizados son:
Terlipresina: es un derivado sinttico de la vasopre-
sina de accin prolongada, lo que permite su admi-
nistracin en bolos endovenosos repetidos obviando
la necesidad de perfusin continua. Ha mostrado de
forma homognea un efecto beneficioso en el con-
trol de la hemorragia aguda por vrices esofgicas
y disminuye los requerimientos transfusionales y la
mortalidad asociada al episodio de hemorragia. La
dosis recomendada es de 2 mg cada 4 h hasta lograr
un periodo de 24 h libres de hemorragia entonces
se reduce la dosis a 1 mg cada 4 h hasta completar
cinco das de tratamiento. La terlipresina es un po-
tente agente vasoconstrictor que no debe usarse en
pacientes con patologa isqumica o cardiovascular
severa. Tiene, adems, efectos beneficiosos en el
sndrome hepatorrenal.
Somatostatina: es una hormona natural de 14 ami-
nocidos con mltiples efectos biolgicos entre
los que est la disminucin de las secreciones en-
docrinas y exocrinas gastrointestinales y del flujo
sanguneo esplcnico. Este ltimo efecto permite
reducir la presin portal en la cirrosis. Su vida media
plasmtica es muy corta por lo que precisa perfu-
sin continua. Su efecto sobre la presin portal es
moderado en perfusin continua, pero mucho ms
acentuado aunque fugaz si se administra en forma
2304 Parte XIII. Hepatologa clnica
de bolos endovenoso. El esquema teraputico reco-
mendado es una perfusin continua a una dosis de
250 g por hora precedido de un bolo de 250 g.
Sin embargo, tanto el efecto sobre la presin portal
como la eficacia clnica son mayores si se administra
el doble de esta dosis (500 g/h) que es la que debe
usarse cuando se escoge esta opcin farmacolgi-
ca. El tratamiento debe mantenerse durante dos a
cinco das. La somatostatina ha mostrado ser de
una eficacia similar a la terlipresina en el control
de la hemorragia con un menor nmero de efectos
adversos. Su uso no est contraindicado en presencia
de enfermedad cardiovascular.
Octreotide: son pptidos sintticos anlogos de los
receptores de somatostatina y que tienen una vida
media plasmtica ms prolongada. Su administra-
cin endovenosa ocasiona un marcado descenso
de la presin portal, pero este efecto es muy bre-
ve (menos de 5 min).Se usa a dosis empricas de
50 mg/h en perfusin continua. Esta dosis no tiene
efectos hemodinmicos mesurables a la media hora
de iniciada la perfusin. Es un frmaco utilizado
en pases donde no se dispone de terlipresina o
somatostatina.
Tratamiento endoscpico
La ligadura endoscpica de vrices esofgicas y la
escleroterapia han mostrado lograr el control inmediato
del episodio hemorrgico agudo en aproximadamente
el 80 % a 90 % de los pacientes.
La ligadura endoscpica de vrices esofgicas es
ms eficaz que la esclerosis endoscpica en el control
de la hemorragia alrededor de 80 %y tiene menos
complicaciones por lo que se considera el tratamiento
de eleccin.
Sin embargo, todava es difcil de aplicar en pa-
cientes con hemorragia de gran cuanta o cuando el
endoscopista tiene poca experiencia; la mejor opcin
en estos casos es la escleroterapia
La ligadura endoscpica de vrices esofgicas acta
gracias un dispositivo cilndrico de plstico hueco colo-
cado en el extremo distal del endoscopio provisto de una
serie de bandas elsticas de cinco a ocho que se pueden
liberar a voluntad. Para ligar la varice, esta se aspira en
el interior del cilindro de la ligadura cuando toda la va-
rice est dentro del cilindro se libera una banda elstica
que estrangula la base de la varice interrumpiendo el
flujo sanguneo. La mucosa y la submucosa esofgica
ligadas con la variz quedan isqumicas, la lesin cura
con la formacin del tejido de granulacin y posterior
cada de la banda y de los restos necrticos de mucosa y
varice. Este proceso da lugar a la formacin de ulceras
superficiales que curan en una a dos semanas. Los dis-
positivos de ligadura endoscpica de vrices esofgicas
permiten colocar de cinco a ocho bandas se inicia en la
unin gastroesofgica en la varice ms prominente o
sangrante y se sigue ascendiendo en forma helicoidal.
Se deben colocar tantas bandas como sea posible.
Las sesiones de ligadura se repiten usualmente cada
una a tres semanas hasta la erradicacin u obliteracin
de las vrices definida como su desaparicin o la impo-
sibilidad de ser aspiradas en el dispositivo de ligadura.
Esto se consigue en cerca de 70 % de los pacientes en
dos a tres sesiones. No obstante alrededor de 30 % de
los pacientes al ao de seguimiento presenta recidiva
de las vrices, lo que obliga al seguimiento endosc-
pico. Se recomienda realizar el primer controla los tres
meses de la erradicacin, luego cada seis meses durante
un ao y posteriormente de forma anual. Las vrices
que reaparecen se deben tratar con nuevas sesiones de
ligadura.
Las complicaciones ms frecuentes son la disfagia
y dolor con malestar torcico. El desarrollo de ulceras
profundas es menos frecuente que tras la escleroterapia,
pero pueden aparecer hemorragias graves por ulceras
posligaduras. El tratamiento durante 10 das con un
inhibidor de la bomba de protones no se ha mostrado
eficaz aunque se ha probado en series pequeas de
pacientes.
Taponamiento esofgico con sondas de baln
Este mtodo hemosttico debe ser nicamente
utilizado como medida temporal menos de 24 h en
espera de un tratamiento definitivo (TIPS o ciruga),
adems puente para realizacin de endoscopia digestiva
superior.
Hay dos tipos de sondas de baln: la sonda de Sengs-
taken Blackemore que est provista de dos balones
gstrico y esofgico, el primero para ser impactado en
el cardias y el segundo en el esfago para comprimir
directamente las vrices, esta sonda se usa cuando la
hemorragia es secundaria a vrices esofgicas o gs-
tricas subcardiales.
Cuando la hemorragia es secundaria a rotura de vri-
ces fndicas se recomienda el baln de Linton Nachlas,
que solo tiene un baln de gran capacidad 600 mL que
debe impactarse en el cardias mediante traccin con-
tinua con lo que se interrumpe la circulacin mucosa
Como alternativa al taponamiento con sondas baln
se ha propuesto el uso de prtesis esofgicas autoex-
pandibles. Esta tcnica tiene la ventaja de ocasionar
menos complicaciones y poder dejarse colocado por
 Captulo 163. Sndrome de hipertensin portal y hemorragia digestiva 2305
varios das. Los resultados iniciales son prometedores,
pero todava no se ha comparado con otros tratamientos.
Tratamientos derivativos
Ciruga y derivacin portosistmica percutnea
intraheptica de urgencia.
El advenimiento de los TIPS ha desterrado en la
prctica a la ciruga derivativa, pues el TIPS tiene menor
morbimortalidad operatoria y costo, obteniendo resulta-
dos similaresalos dela anastomosis esplenorrenal distal.
Por el momento el uso de los TIPS se reserva ge-
neralmente a pacientes que han fallado el tratamiento
mdico endoscpico.
Los TIPS pueden realizarse con xito en la mayora
de las ocasiones y obtiene una eficacia muy elevada
(recidiva hemorrgica inferior al 20 %).
Estudios recientes indican que en pacientes de muy
alto riesgo (Child C o con gradiente de presin en la
vena heptica mayor o igual que 20 mm Hg) el uso
precoz de TIPS recubiertas consigue una mejor super-
vivencia, al prevenir el deterioro de la funcin heptica
que se asocia al fracaso en el control de la hemorragia
y a la recidiva precoz.
Sndrome hepatopulmonar
e hipertensin pulmonar
El sndrome hepatopulmonar est caracterizado por
un defecto en la oxigenacin inducido por la vasodila-
tacin pulmonar en el escenario de la cirrosis heptica
o hipertensin portal. Se compone de una triada dilata-
cin vascular intrapulmonar, defecto en la oxigenacin
y enfermedad heptica. El defecto en la oxigenacin
involucra una amplia gama de parmetros justados para
la edad de gradiente de oxigenacin alveolar arterial
con o sin hipoxemia.
Etiologa
La enfermedad ms frecuente que causa sndrome
hepatopulmonar es la cirrosis heptica independiente-
mente de cul sea su etiologa.
Fisiopatologa
El evento ms importante en la patogenia del sn-
drome hepatopulmonar es el desarrollo de dilatacin
vascular intrapulmonar.
Las alteraciones en la vasculatura incluyen capilares
pulmonares dilatados, comunicaciones arteriovenosas
resultando en una oxigenacin pulmonar defectuosa de
la sangre venosa a su paso por la circulacin pulmo-
nar. Un potente vasodilatador, el xido ntrico, se ha
relacionado con estos cambios vasculares. Estudios en
animales han dilucidado el mecanismo del xido ntrico
en el sndrome hepatopulmonar. La actividad incremen-
tada del xido ntrico sintetasa a nivel pulmonar se ha
demostrada en ratas.
Diagnstico clnico
La mayora de los pacientes con sndrome hepato-
pulmonar son asintomticos o pueden presentar episo-
dios insidiosos de disnea, por tanto, un alto ndice de
sospechaes necesario para establecer un diagnstico.
La disnea estando la persona de pie e hipoxemia
exacerbada en la posicin sentada de lado derecho son
caractersticas, pero no patognomnicas del sndrome
presentes en 25 % de los pacientes. Las araas vascu-
lares y cianosis se han visto, adems, en el sndrome
hepatopulmonar avanzado.
Exmenes complementarios
Las radiografas de trax pueden ser normales ge-
neralmente, aunque pueden mostrar signos de cambios
intersticiales.
Las pruebas de funcin pulmonar muestran una
reducida capacidad de difusin del monxido de car-
bono en presencia de espirometra y volumen normal
de los pulmones.
El diagnstico de este sndrome se basa en el anlisis
de gas arterial en sangre, identificando un intercambio
anormal de este. Se detecta un incremento de la presin
arterial de oxgeno, mayor que 15 mm Hg ajustada para
la edad obtenida mientras el paciente se mantiene en
posicin sentada de lado
La European Respiratory Society Task Force ha
propuesto una clasificacin de la severidad del sndrome
hepatopulmonar utilizado para el trasplante heptico.
Esta clasificacin est basada en el grado de hipoxe-
mia y separa al paciente en cuatro categoras, ligero
(presin arterial de oxgeno mayor que 80 mm Hg),
moderada (presin arterial de oxgeno entre 60 mm Hg
y 80 mm Hg), severa (presin arterial de oxgeno entre
50 mm Hg a 60 mm Hg) y muy severa (presin arterial
de oxgeno menor que50 mm Hg). La oximetra de pul-
so es un mtodo no invasivo que indirectamente mide
la saturacin de oxgeno y es un instrumento valioso
de pesquisaje de este sndrome. Es til para detectar
hipoxemia menor que 70 mm Hg en pacientes con ci-
rrosis con alta sensibilidad para detectar los que padecen
con menos de 60 mm Hg de saturacin de oxgeno. La
ecografa transtorcica detecta la vasodilatacin en los
2306 Parte XIII. Hepatologa clnica
capilares pulmonares y pesquisa, adems, la presencia
de hipertensin pulmonar. Esta es la prueba con ms
sensibilidad para detectar vasodilatacin pulmonar.
Tratamiento
No existe un tratamiento efectivo para el sndrome
hepatopulmonar. La pentoxifilina puede prevenir el
desarrollo de sndrome hepatopulmonar, pero est li-
mitado por su toxicidad gastrointestinal. El suplemento
de oxgeno es apropiado basado en el concepto de que
la hipoxemia crnica puede contribuir a la mortalidad
en el sndrome hepatopulmonar. El trasplante heptico
representa la nica terapia que ha probado ser efectiva
en el sndrome hepatopulmonar y debe ser considerado
en pacientes con hipoxemia severa. Existe evidencia
suficiente que el trasplante heptico mejora el sndrome
en 85 % de los pacientes.
Cardiomiopata cirrtica
La asociacin entre la cirrosis heptica y las diversas
anormalidades cardiovasculares quedaron establecidas
hace algunos aos atrs. Los estudios iniciales, realiza-
dos en la dcada de los 50 del siglo xx, documentaron
la existencia de una circulacin hiperdinmica ma-
nifestada por alto volumen minuto y baja resistencia
vascular sistmica. Varias dcadas despus se demostr
una respuesta contrctil deteriorada cuando los pa-
cientes cirrticos eran sometidos a un estrs fsico o
farmacolgico. Por muchos aos esta mala respuesta
fue adjudicada en forma casi exclusiva al efecto txico
del alcohol. Se habl entonces de una miocardiopata
alcohlica asociada a la cirrosis. Posteriores reportes
demostraron que la cirrosis se puede asociar con un
tipo de insuficiencia cardiaca de alto gasto, indepen-
dientemente de cul sea la etiologa de la enfermedad
heptica. En la actualidad, la miocardiopata cirrtica
es un cuadro probablemente mucho ms frecuente de
lo sospechado, pero clnicamente inaparente y por lo
tanto poco diagnosticado.
En el 2005, en el Congreso Mundial de Gastroen-
terologa realizado en Montreal, un grupo de expertos
hepatlogos y cardilogos propusieron una definicin
de miocardiopata cirrtica. La definicin propone que
la miocardiopata cirrtica es una disfuncin cardiaca
crnica en pacientes con cirrosis caracterizada por
una alteracin de la contractilidad sensible al estrs o
alteracin de la relajacin diastlica con anormalidades
electrofisiolgicas en ausencia de otras enfermedades
cardiacas conocidas.
Etiologa
La etiologa del empeoramiento de la funcin con-
trctil cardiaca, que probablemente es multifactorial, no
se sabe con exactitud. Se han implicado varios factores
como la alteracin del receptor beta adrenrgico, del
receptor muscarnico, de la membrana plasmtica, del
mecanismo del calcio, potasio, endocannabinoides,
as como factores como el xido ntrico, endotoxinas,
citocinas, cidos biliares, bilirrubina y monxido de
carbono.
Epidemiologa
Existe informacin limitada sobre la epidemiologa
de la miocardiopata cirrtica en humanos. La mayora
de los pacientes son diagnosticados durante la fase de
cirrosis descompensada en los que se presenta una
disfuncin cardiaca diastlica o insuficiencia cardiaca
de alto gasto.
La prevalencia actual de esta condicin se descono-
ce, por tanto, su historia natural no es muy conocida. La
miocardiopata cirrtica es asintomtica y bien tolerada
por meses y aos. De forma similar la historia natural
en trminos de respuesta al tratamiento y pronstico
no est clara.
Fisiopatologa
La fisiopatologa de esta enfermedad involucra
varios y complejos elementos. Los cannabinoides
provocan vasodilatacin esplcnica y tienen efectos
inotrpicos negativos en la contractibilidad cardiaca
en pacientes cirrticos. En modelos animales la cirrosis
heptica incrementa la sealizacin del endocannabi-
noide bloqueando la respuesta ventricular al estmulo
betaadrenrgico por el receptor CB1. Otros estudios en
modelos de ratas con cirrosis provocada por tetracloruro
de carbono, mostraban un incremento en la actividad
del sistema de receptor endocannabinoide/CB1 lo que
afect la contractilidad cardiaca, mientras que el blo-
queo de receptor de endocannabinoide/CB1 restaur la
funcin contrctil normal.
En modelos de ratas cirrticas por ligadura de las
vas biliares se ha demostrado que existe un aumento de
colesterol en la membrana plasmtica de los miocitos, lo
que provoca una prdida de flexibilidad. Esta alteracin
de las propiedades fsicas de la membrana plasmtica
de los miocitos provoca una alteracin de la unin entre
el receptor beta adrenrgico y la protena G.
Entre los factores implicados en la deficiente con-
tractilidad cardiaca en el paciente cirrtico, el empeo-
ramiento de la funcin del receptor beta adrenrgico
 Captulo 163. Sndrome de hipertensin portal y hemorragia digestiva 2307
parece ser uno de los ms importantes. Se ha sugerido
que el aumento del tono simptico que se observa en los
pacientes cirrticos puede tener una funcin importante;
al bloquear la actividad simptica con antagonistas beta
adrenrgicos, ocurre una disminucin del gasto cardiaco
en los pacientes cirrticos.
Las catecolaminas estimulan el receptor beta adre-
nrgico ligado al complejo proteico G que activa la
adenilciclasa de membrana, produciendo adenosn
monofosfato cclico, el que activa la protein-cinasa,
que mediante fosforilizacin aumenta el flujo de calcio
inico intracelular. El calcio unido a la troponina C
permite que la actina se deslice sobre los filamentos de
miosina causando la contraccin celular.
Diagnstico clnico
La repercusin clnica de la miocardiopata en el
paciente cirrtico es relativa, puesto que esta suele ser
latente o subclnica, es decir, puede no manifestarse en
condiciones basales de reposo. No obstante, cuando se
somete al paciente cirrtico a procedimientos quirr-
gicos como trasplante heptico, ciruga portosistmica
o colocacin de derivacin portosistmica percutnea
intraheptica, que comportan un estrs en el sistema
cardiovascular, puede ponerse de manifiesto el trastorno
en la contractilidad cardiaca en forma de insuficiencia
cardiaca congestiva aumentando la morbilidad y la
mortalidad del procedimiento.
La disfuncin diastlica en la cirrosis heptica fue
publicada por primera vez en 1997, segn se describe,
esta consiste en una alteracin del llenado del ventrculo
izquierdo debido a una disminucin en la relajacin
ventricular. La disfuncin diastlica origina un aumento
del volumen sanguneo en la aurcula izquierda cuya
consecuencia es el incremento en el gradiente de presin
transmitral. Posteriormente, la contraccin auricular
aumenta el llenado ventricular de forma compensadora
para mantener el gasto cardiaco.
Exmenes complementarios
Los estudios hemodinmicos en pacientes con
cirrosis han demostrado que la presin en la arteria
pulmonar, la presin capilar pulmonar y la presin
del ventrculo derecho son normales. Sin embargo,
mediante la tcnica de la ecocardiografa, se han ob-
servado alteraciones en la estructura cardiaca y con
Doppler hay alteraciones en las velocidades durante la
distole. Estos estudios, han demostrado aumento del
volumen auricular izquierdo, incremento en el grosor
de la pared posterior del ventrculo izquierdo y del
septo interventricular, una prolongacin del tiempo
de relajacin isovolumtrica, disminucin de la onda
E (fase precoz de llenado rpido), prolongacin en el
tiempo de desaceleracin de la onda E y aumento de
la onda A (contraccin auricular). Por consiguiente,
un patrn tpico de disfuncin diastlica es el cociente
E/A menor que 1.
La disfuncin diastlica se ha descrito en pacientes
compensados, pero fundamentalmente se observa en
los cirrticos con ascitis. Se ha sugerido que las altera-
ciones diastlicas se deben a factores mecnicos como
una elevada presin intratorcica debido al efecto de la
ascitis a tensin. Sin embargo, el mecanismo principal
parecer ser el aumento en la masa cardiaca, por hiper-
trofia o fibrosis parcheada del ventrculo izquierdo. La
hipertrofia del miocardiocito puede ser una respuesta
adaptativa a la sobrecarga provocada por la circulacin
hiperdinmica y tambin a los efectos trficos de varios
sistemas hormonales.
La disfuncin diastlica se ha encontrado en pa-
cientes con etiologa alcohlica y no alcohlica de la
cirrosis, y corresponde a una disfuncin propia de esta
patologa y que pudiera anticipar en algunos casos a
la aparicin de disfuncin sistlica. Desde el punto de
vista clnico, la disfuncin diastlica puede manifes-
tarse con astenia y, eventualmente, con la aparicin de
insuficiencia cardiaca clnica, en algunos pacientes que
reciben la instalacin de una derivacin portosistmica
percutnea intraheptica o son sometidos a trasplante
heptico. Sin embargo, esta regresa a la normalidad
entre seis a 12 meses despus del trasplante heptico.
Los pacientes con cirrosis tienen, en reposo, una
funcin sistlica normal, pero durante la bipedestacin
ocurre una respuesta cardiaca anmala, caracterizada
por una disminucin de la presin telediastlica del
ventrculo izquierdo y de la fraccin de eyeccin. Los
estudios de contractilidad cardiaca, midiendo los tiem-
pos de intervalo sistlico, han permitido demostrar un
aumento del cociente entre la duracin del periodo de
preeyeccin (desde el inicio de QRS hasta la apertura
de la vlvula artica) y el tiempo de eyeccin del ventr-
culo izquierdo (desde el inicio hasta la finalizacin del
flujo artico), tanto en reposo como durante el ejercicio,
indicando la existencia de una alteracin de la funcin
contrctil del ventrculo izquierdo. Esta afectacin es
ms importante en los pacientes con ascitis. La disfun-
cin sistlica durante el ejercicio y tras estmulos far-
macolgicos se manifiesta con respuesta cronotrpica
e inotrpica alterada. En los pacientes con cirrosis, se
ha observado una respuesta ventricular anormal ma-
nifestada por un aumento del volumen telediastlico
2308 Parte XIII. Hepatologa clnica
y telesistlico que aumenta el volumen sistlico. Sin
embargo, el incremento en el gasto cardiaco y en la
fraccin de eyeccin es menor de lo esperado.
En los pacientes con cirrosis e insuficiencia hep-
tica se han descrito alteraciones electrocardiogrficas
consistentes en repolarizacin prolongada y en la ex-
citacin-contraccin. La repolarizacin prolongada se
manifiesta por un intervalo QTc aumentado y se observa
en 30 % a 50 % de los pacientes independientemente de
la etiologa de la cirrosis. La mayor frecuencia de esta
alteracin se relaciona con la gravedad de la enferme-
dad heptica y con la concentracin de noradrenalina
plasmtica. El mecanismo patognico de produccin
es desconocido.
Los criterios diagnsticos definitivos para la mio-
cardiopata cirrtica son:
Disfuncin sistlica:
Aumento del gasto cardiaco con el ejercicio,
recarga de volumen o estmulo farmacolgico.
Fraccin de eyeccin ventrculo izquierdo menos
de 55 % en reposo.
Disfuncin diastlica:
Radio E/A menor que 1 (corregido para edad).
Tiempo de desaceleracin prolongado ms de
200 microsegundos.
Tiempo de relajacin isovolumtrico prolongado
ms de 80 microsegundos.
Criterios contribuyente:
Anormalidades electrocardiogrficas.
Respuesta cronotrpica anormal.
Desincronia electromecnica.
Intervalo QT prolongado.
Atrio izquierdo aumentado de tamao.
Aumento de la masa miocrdica.
Aumento de la troponina T.
Tratamiento
No existe una teraputica apropiada para la miocar-
diopata cirrtica. El trasplante heptico representa una
opcin que probablemente resuelva esta enfermedad.
Hasta que nuevas dianas teraputicas sean descubiertas,
las guas de tratamiento de la insuficiencia cardiaca
deben ser aplicadas a la miocardiopata cirrtica.
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Captulo 164
HGADO Y EMBARAZO
Dra. Zaily Dorta Guridi
Alteraciones fisiolgicas del hgado
durante el embarazo
Durante el embarazo el hgado no aumenta de ta-
mao, pero es desplazado hacia arriba y atrs por el
tero. El flujo sanguneo heptico se mantiene cons-
tante a pesar de los cambios circulatorios que ocurren
normalmente en el resto del organismo. Esto determina
una disminucin de la proporcin del flujo sanguneo
que llega al hgado del orden de 35 %.
La mayora de las protenas plasmticas que se
sintetizan por el hgado estn disminuidas, en aproxi-
madamente 20 %, fundamentalmente a expensas de la
albmina por la hemodilucin y por un aumento en su
catabolismo. Por lo que ocurre una disminucin en la
relacin albmina/globulina, ya que adems de la dis-
minucin de la albmina, se provoca un ligero aumento
de las fracciones y de las globulinas, con una leve
disminucin de las gammas.
Dentro de las modificaciones de los parmetros de
laboratorio se destaca la fosfatasa alcalina srica, la que
puede duplicarse, debido a una produccin adicional
de esta enzima por parte de la placenta y por un mayor
metabolismo seo. Adems, se puede observar anemia
por hemodilucin (incremento mayor de la volemia
respecto a la masa eritrocitaria). Por otra parte, los ni-
veles de transaminasas, bilirrubina total, cidos biliares
sricos y ganma glutamil transpeptidasa se mantienen
rigurosamente normal (Tabla 164.1).
En el examen fsico se destaca la presencia de araas
vasculares (66 % y 14 % de gestantes de raza blanca y
negra, respectivamente), as como el eritema palmar,
ambos secundarios al hiperestrogenismo mantenido, sin
que esto traduzca la presencia de hepatopata previa.
El enfoque diagnstico ante una embarazada con
alteraciones hepticas es vital para establecer juicios
pronsticos y la terapia indicada en cada caso particular,
por esto resulta ms factible dividir las enfermedades o
alteraciones hepticas en el embarazo en tres categoras
(Tabla 164.2):
Enfermedades hepticas propias del embarazo.
Enfermedades hepticas coincidentes con el emba-
razo.
Enfermedades hepticas crnicas, especficamente
su comportamiento y evolucin en la embarazada.
El embarazo implica una variacin importante en
la fisiologa humana mediada por hormonas sexuales.
Estos cambios pueden originar enfermedades que
afecten secundariamente al hgado como hipermesis
gravdica, esteatosis heptica aguda del embarazo,
colestasis intraheptica, la toxemia gravdica y el
sndrome de HELLP.
Hipermesis gravdica
La hipermesis gravdica es considerada como un
trastorno relacionado con la produccin de hormonas
gonadotrpicas por el trofoblasto ya que hay una coinci-
dencia entre la mxima elevacin de los niveles sangu-
neos de esta hormona y la mayor intensidad de nuseas
y vmitos. Esta enfermedad es caracterstica del primer
mes del embarazo, apareciendo en el 0,3 % a 1,5 % de
las gestaciones. Se ha observado una mayor prevalencia
en gestantes menores de 20 aos, nulparas y obesas.
Diagnstico clnico
Clnicamente se caracteriza por nuseas y vmitos
persistentes que suele aparecer despus de la cuarta se-
mana y puede extenderse hasta la semana 18, se asocia a
deshidratacin, trastornos hidroelectrolticos, cido-base
y cetosis, as como prdida de peso que puede ser ma-
yor que 5 % del peso previo al embarazo. Alrededor de
15 % de las pacientes presentan ictericia leve.
 Captulo 164. Hgado y embarazo 2311

Tabla 164.1. Cambios de los parmetros de laboratorio durante el embarazo

Parmetro Cambio
Alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa Dentro de valores normales
Ganma glutamil transpeptidasa Normal o disminuye
Fosfatasa alcalina Aumento (segundo y tercer trimestre)
Bilirrubina Dentro de valores normales
cidos biliares sricos Aumentan
5-nucleotidasa Dentro de valores normales
Protenas totales Disminuyen
Albmina Disminuye
Transferrina Aumenta
Ferritina Disminuye
Ceruloplasmina y cobre Aumenta
-1-antitripsina Aumenta
Gammaglobulinas Dentro de valores normales
Colesterol y triglicrido Aumentan
Tiempo de protrombina Dentro de valores normales
Fibringeno Dentro de valores normales o aumenta
Hematocrito y Hemoglobina Disminuye
Volumen sanguneo total Aumenta
Volumen plasmtico Aumenta
Velocidad de sedimentacin Aumenta

Tabla 164.2. Enfermedades hepticas en el embarazo

Categora Enfermedades Trimestre
de gestacin
(presentacin)
Enfermedades hepticas propias del embarazo Hipermesis gravdica 1

Colestasis intraheptica recurrente del embarazo 2y3

Esteatosis heptica aguda del embarazo 3

Toxemia gravdica: preeclampsia, eclampsia, sndrome de HELLP 3 y 2 tardo

(Hemolysis, Elevated Liver Enzimes, Low Platelets Count)

Enfermedades hepticas coincidentes con el Hepatitis aguda viral 1a3

embarazo Litiasis biliar
Hepatotoxicidad por drogas
Sndrome de Budd Chiari Posparto

Enfermedades hepticas crnicas en la Hepatitis cronica viral (virus B, virus C) 1a3

embarazada Hepatitis autoinmune
Enfermedad de Wilson
Tumores hepticos
Cirrosis heptica
Hipertensin portal
Trasplante heptico
2312 Parte XIII. Hepatologa clnica
Exmenes complementarios
En alrededor de la mitad de los pacientes pueden
presentar elevacin de la alanino amino transferasa, por
lo regular sus valores no son superiores a 1 000 U/L, as
como una hiperbilirrubinemia de predominio conjugada
(menor que 136 mmol/L).
Complicaciones
Dentro de las complicaciones maternas puede ob-
servarse:
Neumona por aspiracin (sndrome de Mendesson).
Sndrome de Mallory-Weiss.
Sndrome de Boherhave.
Encefalopata de Wernicke.
Infiltracin grasa de hgado y riones.
Tratamiento
En el tratamiento debe tenerse en cuenta las medidas
higinicas-dietticas, as como el apoyo sicoteraputico
a la madre y los familiares que pueden incluso necesitar
de interconsulta al siquiatra.
Los suplementos de tiaminas se encuentran indica-
dos para prevenir la encefalopata de Wernicke. Dentro
de los frmacos se pueden emplear el dimenhidrinato,
la difenhidramina y la doxilamina. Los antiemticos
ms utilizados son las fenotiazinas, dentro de estas se
destacan la prometazina y la clorpromazina.
En los casos de vmitos intensos es necesaria la
hidratacin y la correccin de los desequilibrios hi-
droelectrolticos, adems de la nutricin enteral durante
dos a cinco das y luego continuar con la ingesta oral. Se
utiliza la nutricin parenteral si hay perdidas mayores
de 10 % de peso y vmitos intratables.
Pronstico
El pronstico materno-fetal es bueno, solo en casos
graves puede presentarse bajo peso al nacer.
Colestasis intraheptica del embarazo
La colestasis intraheptica del embarazo es una
patologa que debuta habitualmente entre el segundo
y tercer trimestre del embarazo. Tiene una amplia
variabilidad geogrfica, se encuentra en Chile entre
5 % a 10 % de las gestantes y en casos de partos
mltiples hasta 20 %. En Suecia es de 1,5 %. Por el
contrario, es excepcional en China, Japn y Corea y
en la raza negra.
Fisiopatologa
Se desconoce su fisiopatologa, se atribuye a factores
genticos, hormonales y ambientales. Se ha sugerido la
posibilidad de una transmisin autosmica dominante.
La teora gentica est basada en los efectos he-
pticos de los estrgenos y los progestgenos de las
pacientes genticamente predispuestas, donde se ha
observado relacin con los antgenos de histocompa-
tibilidad A31 y B8.
Respecto de los factores ambientales, la colestasis
gravdica recurre en 45 % a 75 % de las pacientes mul-
tparas y, adems, se ha demostrado una variabilidad
estacional con una mayor incidencia en el invierno.
Diagnstico clnico
El sntoma principal es el prurito, apareciendo en
70 % a 80 % de los casos. Este aparece habitualmente
durante el tercer trimestre aunque se han descrito casos
en el primer trimestre. El prurito comienza localizado
en palmas y plantas, puede extenderse luego a todo el
cuerpo; se incrementa en la noche, ocasionando tras-
tornos del sueo. Habitualmente desaparece unas horas
despus del parto.
Al examen fsico se muestran lesiones cutneas por
rascado y en 10 % a 30 % de los casos se presenta icte-
ricia, la que aparece generalmente dos a cuatro semanas
despus del inicio del prurito y tarda algunas semanas
en desaparecer tras el parto.
Exmenes complementarios
Dentro de los parmetros de laboratorio alterados se
destaca la elevacin de los cidos biliares sricos que
pueden estar de 10 a 100 veces por encima de su valor
normal. Algunos estudios sugieren una correlacin entre
el aumento de sus niveles y las tasas de complicaciones
fetales.
La elevacin del cido quenodesoxiclico es menor
que la elevacin del cido clico srico, y la relacin
cido clico/cido quenodesoxiclico aumenta a ms
de 1.
La alanino amino transferasa est aumentada en
alrededor del 65 % de los casos y la aspartato amino
transferasa en aproximadamente el 60 %. Por lo ge-
neral, la elevacin de los valores de las transaminasas
sricas es leve, raramente exceden las 250 U/L, pero
en ocasiones pueden alcanzar 500 U/L.
La fosfatasa alcalina srica generalmente est ms
elevada que en el embarazo normal, acompaada de
una elevacin de la 5-nucleotidasa, lo que indica una
fuente heptica del aumento de esta enzima.

Otras alteraciones de laboratorio que se observan
con frecuencia consisten en el incremento de la con-
centracin srica de colesterol, triglicridos, fosfol-
pidos y lipoprotenas de baja densidad. El tiempo de
protrombina prolongado retorna a la normalidad con la
administracin intramuscular de vitamina K, se observa
una hiperbilirrubinemia, fundamentalmente conjugada
y que no suele ser mayor de 85 mmol/L.
La biopsia heptica solo est indicada excepcional-
mente, mostrando una colestasis leve con pigmento
biliar intracelular y taponamiento de los conductos
biliares sin necrosis. La inflamacin y la necrosis he-
patocelular suelen estar ausentes. Los espacios portales
son normales. Estos cambios desaparecen despus del
parto, pero a menudo recurren en embarazos posteriores
o cuando la paciente ingiere anticonceptivos orales que
contengan estrgenos.
Se considera que la colestasis intraheptica del
embarazo no tiene repercusiones severas en la madre,
sin embargo no sucede lo mismo con el feto, pues se
ha descrito un aumento en las tasas de morbimortalidad
perinatal. Dentro de estas complicaciones se puede
mencionar la presencia de meconio en el lquido am-
nitico, bajo peso al nacer, trabajo de parto prematuro,
sufrimiento fetal agudo y muerte fetal in tero. Esta
ltima enfermedades la que le otorga la mayor grave-
dad, ya que es impredecible, a pesar delos avances en
monitorizacin fetal intrauterina.
Tratamiento
La conducta obsttrica recomendada es la inte-
rrupcin del embarazo con madurez fetal confirmada,
despus de la semana 38.
En cuanto al tratamiento, el cido ursodesoxicli-
co es el nico compuesto capaz de reducir en forma
efectiva la sintomatologa materna y de normalizar las
alteraciones bioqumicas presentes en las pacientes con
colestasis intraheptica del embarazo.
Esteatosis heptica aguda
del embarazo
Es una esteatosis microvesicular que se presenta
desde las 26 semanas hasta el posparto, encontrndose
con mayor incidencia entre las 35 y 37 semanas de ges-
tacin. Muestra cierta preferencia por mujeres nulparas
de edad avanzada, obesas con embarazos mltiples y
cuando el feto es masculino. Con una prevalencia de
1:6 000 a 1:13 000 embarazos. La mortalidad materna
flucta entre 8 % y 18 % y la mortalidad fetal entre
18 % y 23 %.
Captulo 164. Hgado y embarazo 2313
Etiologa
Su etiologa se debe a un defecto gentico en la beta
oxidacin mitocondrial de los cidos grasos de cadena
larga, producidos por el feto o la placenta.
Fisopatologa
La deficiencia fetal corresponde a la enzima 3-hi-
droxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga, que
origina exceso de aporte graso en la mujer con tras-
torno heterocigota para la oxigenacin de estos, con la
consiguiente acumulacin heptica de lpidos bajo la
forma de microvesculas citoplasmticas peri nucleares.
La acumulacin de cidos grasos en el hgado mater-
no provoca toxicidad y una hepatopata por infiltracin
grasa en los hepatocitos que conllevan a diversos grados
de insuficiencia heptica.
Diagnstico clnico
El cuadro clnico puede durar de das a semanas,
presentando algunas molestias inespecficas como ano-
rexia, nuseas y vmitos. Los sntomas ms especficos
de esta patologa son la ictericia, dolor en el hipocondrio
derecho, trastornos en la coagulacin, y como fenmeno
terminal puede presentarse un cuadro de encefalopata
heptica. Adems cerca de 46 % de los casos presenta
hipertensin arterial, proteinuria y edema, el prurito y
la polidipsia son de frecuencia variable.
Exmenes complementarios
Entre los exmenes de laboratorio se destaca el he-
mograma con leucocitosis mayor a 15 000 blancos con
desviacin izquierda, trombocitopenia y elementos de
hemlisis microangioptica al frotis. Las alteraciones
hemoqumicas incluyen la hipoglucemia (menor que
3,3 mmol/L); provocado por la disminucin de la gli-
cogenlisis y disminucin de la neoglucognesis. Au-
mento de la creatininemia y el nitrgeno ureico. Pruebas
hepticas con bilirrubina elevada, de 51 mmol/L a
660 mmol/L, transaminasas con valores de hasta
500 U/L, la alanino amino transferasa es mayor que la
aspartato amino transferasa y fosfatasas alcalinas hasta
10 veces su valor normal. Pruebas de coagulacin con
hipofibrinogenemia, un tiempo de protrombina y tiempo
de tromboplastina activada aumentados y productos de
degradacin del fibringeno positivos.
La biopsia heptica es la prueba de oro para el diag-
nstico, aunque no se obtiene en todos los casos por
la coagulopata que puede acompaar al hgado graso
agudo del embarazo.
2314 Parte XIII. Hepatologa clnica
Los estudios por imgenes incluyen la tomografa
axial computarizada y la resonancia magntica, en la
que se observa el parnquima heptico hipodenso. Per-
mite detectar en un 20 % de los casos compromiso graso
del hgado. La ecografa muestra un aumento difuso de
la ecogenicidad y permite descartar otras enfermedades
con un cuadro clnico similar.
Tratamiento
La interrupcin del embarazo es el nico tratamiento
con eficacia demostrada.
Establecido el diagnstico, la teraputica se focaliza
en el soporte de las funciones vitales: cardiocirculatoria,
respiratoria y renal.
Pronstico
Es un cuadro poco frecuente, potencialmente mortal
y reversible con la interrupcin del embarazo.
Se considera de mal pronstico la presencia de
coma heptico, tiempo de protrombina menor que 10 %,
hipoglucemia persistente a pesar de la administracin
de soluciones glucosadas e hgados de pequeo tamao
con niveles de transaminasas casi normales por agota-
miento citoltico.
La recurrencia en ulteriores gestaciones es excepcio-
nal, salvo en casos con deficiencia de deshidrogenasa
3-hidroxiacil-CoA de cadena larga en cuyo caso la
recurrencia llega a 25 % o ms.
Las complicaciones maternas ms severas derivan
de la insuficiencia heptica aguda grave, puede ocurrir
rotura y hematoma heptico, insuficiencia renal aguda,
pancreatitis, hemorragia digestiva y coagulacin in-
travascular diseminada, llegando finalmente a la falla
orgnica mltiple. Existe mayor riesgo para el neonato
de hipoglucemia, hipotona, arritmias, patologa del ms-
culo esqueltico, retardo del desarrollo y muerte sbita.
Toxemia gravdica
La toxemia gravdica o preeclampsia es una afeccin
propia del embarazo que se presenta despus de las 20
semanas de gestacin, durante el parto, o en las prime-
ras seis semanas despus de este. Se caracteriza por un
aumento brusco de la tensin arterial acompaada de
proteinuria y edemas. Se manifiesta en 5 % a 10 % de
las gestaciones.
La presencia de convulsiones y coma indican su
evolucin a la eclampsia, debido a la hemorragia
cortical, microinfartos, hemorragia subaracnoidea o
hematoma cerebral.
Factores de riesgo
Los principales factores de riesgo que se han aso-
ciado con la aparicin de esta enfermedad son:
Paridad: es una enfermedad de nulpara, ms de 70
% ocurre en el primer embarazo. El riesgo de esta
enfermedad disminuye en el segundo embarazo,
siempre que este sea con el mismo compaero
sexual, debido a la exposicin repetida maternal
y la adaptacin a antgenos especficos del mismo
compaero.
Edad materna: es ms frecuente antes de los 18 aos
y despus de los 35 aos.
Periodo intergensico menor de dos aos o mayor
de10 aos.
Antecedentes patolgicos familiares: la preeclamp-
sia est ligada a un gen autosmico recesivo, obser-
vndose en 26 % de gestantes con antecedentes de
madres que tuvieron esta enfermedad.
Nutricin: obesidad y desnutricin.
Algunas condiciones obsttricas: preeclampsia en
embarazos anteriores, embarazo mltiple, mola
hidatiforme, eritroblastosis fetal y polihidramnios.
Antecedentes patolgicos personales: hipertensin
arterial, diabetes mellitus, nefropatas, enfermedades
autoinmunes (lupus eritematoso) y trombofilias.
Patrones culturales y factores socioeconmicos, por
ejemplo, la pobreza, algunas creencias y hbitos
nocivos a la salud.
Cuidados perinatales deficientes.
Fisiopatologa
El factor patognico principal de la preeclampsia
es la hipoperfusin placentaria secundaria a una inte-
raccin entre una anmala respuesta inmune maternal,
enfermedad vascular materna preexistente, susceptibi-
lidad gentica e incremento de la masa trofoblstica.
Tal isquemia placentaria conduce a la sntesis de
tromboxanos y leucotrienos, los que tienen propiedades
vasoconstrictoras y procoagulantes. La alteracin difusa
de la funcin endotelial, provoca trastornos circulato-
rios generalizados en el organismo materno. Por otra
parte la accin de estos mediadores a nivel placentario
favorece una mayor hipoperfusin placentaria con
la aparicin de enfermedad fetal, fundamentalmente
crecimiento intrauterino retardado.
Diagnstico clnico y exmenes
complementarios
Se presenta las principales caractersticas clnicas y
de laboratorio para el diagnstico de la preeclampsia y
sus complicaciones ms importantes:

Preeclampsia leve:
Tensin arterial: 140/90 mm Hg a 160/110 mm Hg.
Proteinuria: mayor o igual que 300 mg en orina
de 24 h.
Preeclampsia severa:
Cefalea, alteraciones visuales o auditivas, epi-
gastralgia, edemas, aumento de peso de ms de
2 kg en una semana.
Oliguria: menor o igual que 500 mL en 24 h.
Edema agudo de pulmn.
Dolor en hipocondrio derecho.
Retardo del crecimiento intrauterino.
Oligohidramnios.
Tensin sistlica: mayor o igual que 160 mm Hg.
Tensin diastlica: mayor o igual que 110 mm Hg.
Proteinuria: mayor o igual que 2 g en orina de
24 h.
Creatinina srica: mayor que 1,2 mg/dL
(105,6 mmol/L).
Trombocitopenia: menor o igual que 150 000
clulas/mm3.
Incremento de la deshidrogenasa lctica: mayor
o igual que 600 U.
Elevacin al doble de los valores de aspartato
amino transferasa o alanino amino transferasa.
Eclampsia:
Preeclampsia ms convulsiones o coma no cau-
sados por enfermedad neurolgica coincidente.
Sndrome de HELLP:
Eclampsia asociada a hemolisis, plaquetas me-
nor que 100000 clulas/mm3, alteracin de las
pruebas de funcin heptica.
Bilirrubina total: mayor que 20,4 mmol/L.
Complicaciones
Dentro de las complicaciones maternas se destaca
el sndrome de HELLP, hemorragias obsttricas, des-
prendimiento prematuro de la placenta,convulsiones,
ceguera cortical transitoria, escotomas, hemorragias
retinianas y desprendimiento deretina, coagulacin
intravascular diseminada, insuficiencia renal aguda (por
necrosis tubular o cortical), edema agudo del pulmn,
hematoma, infarto y rotura heptica. Adems, apare-
cen complicaciones fetales como parto pretrmino,
crecimiento intrauterino retardado, oligohidramnios,
sufrimiento fetal, entre otras.
Tratamiento
En la preeclampsia leve el tratamiento debe ser
hospitalizado para la evaluacin de la gestante y del
Captulo 164. Hgado y embarazo 2315
feto, as como para iniciar tratamiento especfico para
el control de la cifras de tensin arterial.
La conducta obsttrica es expectante hasta que el
embarazo est a trmino, se aconseja la interrupcin
de la gestacin siempre que no se logre controlar la
hipertensin arterial, que existan alteraciones heptica
o renal progresivas, sospecha de desprendimiento de
placenta, presencia de prdromos de eclampsia o exis-
tan signos de sufrimiento fetal agudo. Si la gestacin es
menor a 34 semanas debe intentarse prolongarla para
administrar glucocorticoides y favorecer la madurez
fetal y mejorar el pronstico fetal.
La preeclampsia grave consiste en la prevencin de
las crisis convulsivas, el control de la hipertensin con
el objetivo de mantener la presin arterial en un rango
de 140/150 mm Hg a 90/100 mm Hg y la interrupcin
del embarazo.
Sndrome de HELLP
Este sndrome procede de las siglas en ingls:
H: hemolysis (hemolisis).
EL: elevated liver enzymes (enzimas hepticas ele-
vadas).
LP: low platelets (plaquetas bajas).
Es un trastorno multisistmico que debuta entre la
semana 22 y la 36 del embarazo y alrededor de 30 %
de los casos puede aparecer en el puerperio, teniendo
en estos casos un peor pronstico, con una mayor fre-
cuencia de complicaciones.
Etiologa
Generalmente, aparece como complicacin de la
preeclampsia o del hgado graso agudo del embarazo.
Se observa entre 0,5 % y 0,9 % de todas las gestacio-
nes y de 4 % a 14 % de todas que pade cenpreeclampsia/
eclampsia.
Es la tercera causa de muerte materna y una de las
principales causas de muerte perinatal, en especial de
muertes fetales tardas. Tambin es la causa principal
de retardo de crecimiento intrauterino.
Fisiopatologa
La fisiopatologa permanece poco conocida, est
asociada con un dao microvascular con lesin endote-
lial e hipoperfusin orgnica con deposicin de fibrina
en los vasos sanguneos, incremento del consumo
plaquetario y la activacin plaquetaria con liberacin
de sustancias vasoactivas como la serotonina y el
2316 Parte XIII. Hepatologa clnica
tromboxano A2, que llevan a mayor dao endotelial.
Existe otra teora menos aceptada que plantea que la
enfermedad comienza con una activacin plaquetaria,
la que provoca dao endotelial.
Diagnstico clnico
Las manifestaciones clnicas son muy variadas van
desde formas menos graves: debilidad, fatiga, nuseas,
vmitos, hasta muy severas como dolor abdominal
intenso, fundamentalmente en hipocondrio derecho y
epigastrio. La ictericia es detectable en un gran nmero
de pacientes, as como cefalea, alteraciones visuales
permanentes, encefalopata, edema pulmonar, entre
otras.
Exmenes complementarios
Se asocia con anemia hemoltica microangioptica
(hemoglobina srica y haptoglobina), elevacin de la
enzima lactato deshidrogenasa srica, elevacin de ami-
no transferasas sricas (entre 70 U/mL y 1 000 U/mL)
y plaquetopenia. Hiperbilirrubinemia leve a moderada
que, segn la intensidad de la hemolisis, puede ser de
predominio no conjugada.
Complicaciones
El sndrome HELLP est asociado con un riesgo au-
mentado de muertes maternas, generalmente asociadas
con las complicaciones, dentro de las que se destacan:
hemorragia intracraneal, insuficiencia cardiopulmonar,
coagulacin intravascular diseminada, desprendimiento
de placenta normoinsertada, encefalopata hipxica
isqumica, ascitis, edema o hemorragia pulmonar, insu-
ficiencia renal aguda, hemorragia heptica espontnea
del embarazo, sndrome del distrs respiratorio, sepsis,
ruptura heptica, hemorragia o insuficiencia heptica.
El feto presenta riesgo aumentado de retardo de
crecimiento intrauterino, depresin neonatal, hipo-
glucemia, bajo peso al nacer y prematuridad como
consecuencia de la insuficiencia tero placentaria, y
las tasas de mortalidad perinatal se aproximan a 33 %.
Tratamiento
El tratamiento de estas pacientes depende del tiempo
de gestacin y el estado materno-fetal. En los casos
en que la edad gestacional es mayor que 35 semanas
y existen evidencias de madurez fetal pulmonar se
indica interrupcin del embarazo. En ausencia de ma-
durez pulmonar y de signos de sufrimiento materno o
fetal, deben administrarse esteroides, seguidos de la
interrupcin del embarazo tan pronto como el feto se
considere viable. Dentro de la conducta a seguir con
estas pacientes debe tenerse en cuenta la prevencin de
las convulsiones, el control de la tensin arterial, los
trastornos de la coagulacin y la reposicin de volme-
nes. As como la evaluacin del estado materno-fetal y
la interrupcin de la gestacin.
La rotura heptica, pese a que es relativamente rara
(2 %), es una complicacin mortal que provoca tasas
de mortalidad materna y fetal de 50 % y 70 %, respec-
tivamente. Si se sospecha un hematoma subcapsular,
se debe indicar ecografa o tomografa computarizada
abdominales. Clnicamente se manifiesta por dolor en
epigastrio e hipocondrio derecho, que se generaliza a
todo el abdomen en asocindose a distensin abdomi-
nal y signos de choque hipovolmico. La bioqumica
heptica muestra escasa elevacin de transaminasas.
Provoca una mortalidad materno fetal de 60 % a 85 %.
El tratamiento es quirrgico.
El infarto heptico se manifiesta como dolor de simi-
lares caractersticas con fiebre asociada e hiper amino
transferasas muy marcada (mayor que 5 000 U/L). El
tratamiento es sintomtico (analgesia).
Hepatopatas coincidentes
con el embarazo
La embarazada puede sufrir de enfermedades hepti-
cas no relacionadas directamente con la gestacin, bien
adquiridas de forma aguda o padecer de una enfermedad
heptica crnica.
Etiologa
Hepatitis viral aguda
La prevalencia de la etiologa viral de la hepatitis A,
B, C, D, E, F y G, no difiere entre la gestante y la po-
blacin general. Pero su incidencia es mayor en pases
en vas de desarrollo. La evolucin de la hepatitis viral
no se ve afectada por el embarazo, con excepcin de
las hepatitis E y los casos de infecciones diseminadas
por herpes simple con compromiso heptico.
En la hepatitis A se ha relatado la transmisin ma-
dre-hijo, pero esta es rara y poco riesgosa. La inmuno-
globulina y la vacuna son seguras durante el embarazo.
La hepatitis C aguda suele cursar en forma asin-
tomtica en 75 % de los casos, en oportunidades con
nuseas, decaimiento y menos de 20 % presentan icte-
ricia. El diagnstico de certeza se establece mediante
la deteccin del ARN del virus por reaccin de cadena
de la polimerasa. El 70 % de los casos progresan a

hepatitis crnica. El tratamiento con interfern est
contraindicado durante el embarazo por sus efectos
adversos sobre el feto.
Las pruebas serolgicas recomendadas para los
diagnsticos de hepatitis viral aguda son: IgM hepatitis
A, antgeno de superficie para hepatitis B (HBsAg),
anticore hepatitis B, anticuerpos hepatitis C, IgM ci-
tomegalovirus, IgM virus herpes simple e IgM virus
Epstein-Barr.
La hepatitis E es endmico en el norte de frica,
Centroamrica y Oriente Medio. El cuadro clnico es
similar a la provocada por otros virus, con la carac-
terstica de ser capaz de ocasionar un fallo heptico
fulminante en pacientes gestantes en aproximadamente
20 %, principalmente en el tercer trimestre de la ges-
tacin. Las principales complicaciones descritas son la
muerte intrauterina, parto pretrmino, muerte perinatal.
Hasta la fecha, no existe un tratamiento efectivo o pro-
filctico contra el virus de la hepatitis E.
La mayora de los casos de hepatitis vinculadas
con los virus herpes simple y varicela zster ocurren
durante la segunda mitad del embarazo. Los sntomas
prodrmicos son de tipo gripal, seguidos de fiebre, dolor
abdominal, nuseas, vmitos y ausencia de ictericia.
Tambin se puede manifestar como una encefalitis sin
afectacin heptica o como una hepatitis aguda con o
sin afectacin neurolgica. En la mitad de las pacientes
no se aprecian las vesculas cutneas, orales o genitales.
Existe marcada elevacin de las transaminasas, leuco-
penia, trombopenia, coagulopata y niveles de bilirru-
bina normales o levemente elevados. El diagnstico
puede ser establecido por biopsia heptica, cultivos o
serologa. La tasa de mortalidad materna es cercana a
40 %. El aciclovir es la droga de eleccin para el trata-
miento. Existe poca experiencia con otras alternativas
teraputicas durante el embarazo como famciclovir o
valaciclovir.
La hepatitis por citomegalovirus es rara durante el em-
barazo. Se caracteriza clnicamente por fiebre, escalofros,
dolor abdominal, hepatomegalia, marcada elevacin de
las transaminasas y alto porcentaje de linfocitos circulan-
tes atpicos. El tratamiento consiste en ganciclovir para
las formas graves de hepatitis por citomegalovirus. Su
uso durante el embarazo debe ser prudente, pues se ha
demostrado teratogenicidad en animales.
Litiasis biliar
La litasis biliar sumada al aumento de la litoge-
nicidad de la bilis, que ocurre durante la gestacin,
predispone a la formacin de clculos. A pesar que la
prevalencia reportada de esta enfermedad es alrededor
de 0,1 %, puede incrementarse con la multiparidad.
Captulo 164. Hgado y embarazo 2317
La litiasis biliar puede cursar de forma asintomtica
o presentar una clnica caracterizada por clico biliar,
ictericia (5 % de los casos de ictericia en la embaraza-
da), pancreatitis y menos frecuentemente colecistitis
aguda. Las orientaciones teraputicas en estos casos es-
tn encaminadas a la reposicin de fluidos intravenosos,
antibiticos, reposo en cama y medidas generales. La
colecistectoma est indicados antes clicos intratables,
colecistitis aguda severa y pancreatitis por clculos.
Igualmente se orienta en las pacientes sintomticas en
el segundo trimestre de gestacin. Esta ciruga no debe
realizarse en las primeras 10 semanas de embarazo por
el riesgo de aborto.
Hepatotoxicidad por drogas
Durante el embarazo la hepatotoxicidad no resulta
un hecho frecuente debido a la contraindicacin para
el uso de mltiples frmacos durante esta etapa. De
presentarse este hecho, debe ser tratado con cautela
con las medidas establecidas para el tratamiento de
esta enfermedad.
Sndrome de Budd-Chiari
Su prevalencia se encuentra aumentada en el emba-
razo y en el puerperio inmediato. El dficit de protena
C o protena S, anticardiolipina o inhibidor lpico
incrementan el riesgo de trombosis. El cuadro compren-
de la trombosis de las venas hepticas, resultando las
manifestaciones clnicas dependientes de la extensin
y rapidez de la obstruccin venosa. Al examen fsico
hay presencia de hepatomegalia dolorosa y ascitis, en
algunos casos hay fallo heptico.
El desarrollo de circulacin colateral es propio delas
formas subagudas y crnicas.
El diagnstico se realiza por ecografa Doppler del
hgado.
La tomografa computarizada est indicada cuando
se desea identificar la anatoma venosa con vistas a la
colocacin de un TIPS.
La derivacin portocava se realiza con la finalidad
de aliviar la hipertensin portal y disminuir los riesgos
de esta.
Enfermedades hepticas crnicas
en el embarazo
Hepatitis crnica por virus B
El embarazo en pacientes con infeccin crnica
por el virus de la hepatitis B constituye una situacin
especial por el riesgo de transmisin perinatal del virus
2318 Parte XIII. Hepatologa clnica
y por los efectos adversos que el tratamiento antiviral
puede tener sobre el feto.
Aunque en la gestante hay cierto grado de inmuno-
tolerancia, el curso clnico de la infeccin crnica por el
virus de la hepatitis B no cambia durante el embarazo.
Durante el embarazo y parto es adecuado evitar
exploraciones que puedan comprometer la funcin de
barrera placentaria, y no proporcionar puertas adicio-
nales de entrada del virus en el nio. La transmisin
perinatal se atribuye a microrroturas en la placenta y
al contacto del nio con secreciones y sangre en el
momento del parto. No debe modificarse el tipo de
parto. Aunque este virus puede ser detectado en la
leche materna, se permite este tipo de alimentacin en
los nios correctamente inmunizados.
En las mujeres con HBeAg positivo, el antgeno
pasa la placenta y puede detectarse en dos tercios de
los recin nacidos. En el nio no infectado, el HBeAg
transferido deja de detectarse entre los seis y 12 meses
de vida.
En ausencia de profilaxis, ocurre infeccin perinatal
en 90 % 95 % de los casos, mientras que con profilaxis
se reduce al5 % a 10 %. Estos casos de fallo en la pro-
filaxis se deben a transmisin intratero, mutaciones
del virus, que no se ha completado todas las dosis de
inmunizacin o que la madre tiene unos valores de
ADN-virus de la hepatitis B mayor que 8 log10 U/mL
La evolucin de la hepatopata es un factor determi-
nante a la hora de tomar una decisin en el tratamiento
antiviral en las gestantes con infeccin crnica por
el virus de la hepatitis B. Si la hepatopata es leve y
compensada, se recomienda suspender o no comenzar
el tratamiento. En cambio, si la gestante presenta una
cirrosis debe considerarse el tratamiento.
En todas las gestantes se debe determinar el AgsHB
y a los hijos de las positivas se les debe hacer una inmu-
noprofilaxis con gammaglobulina especfica y vacuna.
Se ha demostrado que la administracin de lami-
vudina en el tercer trimestre es segura y disminuye las
posibilidades de transmisin vertical en las madres con
alta carga viral.
Sin embargo, durante la gestacin ocurre un estado
de inmunotolerancia que desaparece despus del par-
to, esto conlleva a una inmunorreactividad que puede
conducir a una exacerbacin de la enfermedad, lo que
sugiere que si iniciamos un tratamiento durante la
gestacin hay que continuarlo despus del parto y sera
mejor elegir el frmaco con mayor actividad antiviral,
menos resistencias yque se puede usar en el embarazo,
como tenofovir.
Hepatitis crnica por virus C
Esta enfermedad no supone una contraindicacin
para el embarazo y no empeora la hepatopata existente.
La transmisin perinatal es un riesgo circunscrito
a los casos de madres con anticuerpos contra el virus
de hepatitis C positivo con ARN-virus de la hepatitis
C detectable. La tasa de infeccin en el nio es de
1,7 % a 4 %, si la madre presenta anticuerpos contra el
virus de la hepatitis C positivo, e inferior a 0,1 % si a
la madre es ARN-virus de la hepatitis C negativo. Esta
tasa aumenta de 4,3 % a 10 % en hijos de madre con
presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis
C y ARN-virus de la hepatitis C positivo.
Algunos estudios correlacionan los niveles ms
altos de viremia en las gestantes con infeccin en el
nio. Se consideran cifras altas de viremia mayor que
106 copias/mL. Durante la gestacin el nivel de amino
transferasa disminuye o se normaliza, otras pueden
tener cifras ms elevadas que antes del embarazo, a
pesar de esta normalizacin de amino transferasa, al-
gunos estudios han sugerido que el embarazo provoca
aumento de la actividad inflamatoria heptica en las
pacientes infectadas.
Debido a la toxicidad del interfern y ribavirina, no
deben ser administrados a la gestante. Tampoco existe
ninguna intervencin profilctica (inmunoglobulinas
o antivirales) en el recin nacido que disminuya la
probabilidad de transmisin.
El genotipo viral no influye en el riesgo de infeccin
al nio. Se considera que las diversas enfermedades
obsttricas (amenaza de parto prematuro, dilatacin
prolongada, rotura de membranas mayor que 6 h y
distocia) y la monitorizacin cruenta del parto aumenta
la probabilidad de infeccin. La modalidad del parto,
vaginal o cesrea, no modifica el riesgo del nio. No
hay indicacin de cesrea programada para evitar la
transmisin del virus de la hepatitis C al hijo. El virus
de la hepatitis C se detecta en el calostro y la leche, pero
la lactancia materna no es fuente de infeccin para el
nio, ni tampoco el contacto estrecho de la madre con
el nio a lo largo de su vida.
La transmisin es significativamente ms alta en ma-
dres con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia
humana (19 % frente a 3,5 % en el virus de la inmuno-
deficiencia humana). El tratamiento antirretroviral en
la gestacin y la realizacin de cesrea estn indicados,
pues disminuyen el riesgo de transmisin del virus de la
hepatitis C. Los nios nacidos de madres con hepatitis
C se les realizan dos evaluaciones, a los dos o cuatro
meses (ARN-virus de la hepatitis C) y a los 18 meses
a 24 meses (antivirus de la hepatitis C).

Los anticuerpos maternos (antivirus de la hepatitis
C) son detectables en el recin nacido de una madre
infectada, aun cuando no haya transmisin vertical del
virus hasta los 15 meses. El 90 % a 100 % de las infec-
ciones son detectadas en el primer control con viremia
para el virus de hepatitis C detectable.
Hepatitis autoinmune
Esta enfermedad se desarrolla en mujeres jvenes
y frtiles, por lo que la posibilidad de un embarazo
durante la evolucin de esta es usual, en la mayora
de casos se observa una mejora o estabilizacin de la
enfermedad durante el embarazo, con alta frecuencia
de reactivacin durante el posparto.
Se ha descrito por algunos autores que esta enfer-
medad est asociada a una fertilidad disminuida, con
mayor incidencia de toxemia, prematuridad y aborto.
El tratamiento durante el embarazo con azatioprina
muestra una incidencia de riesgo para el feto absolu-
tamente similar al no empleo de este frmaco, por lo
que se ha sugerido, siempre que sea posible, una pla-
nificacin del embarazo para que este ocurra en fase
de remisin y sin necesidad de tratamiento y si durante
el embarazo no ocurre una reactivacin, iniciar el tra-
tamiento con prednisona sola o asociada a azatioprina
dos semanas antes de ocurrir el parto para evitar un
brote de citlisis y deterioro de la funcin heptica,
con controles cada tres semanas.
Con respecto al feto no se observa un riesgo mayor
que en la poblacin general. La excrecin de la aza-
tioprina por la leche es mnima (menor que 2 %), y se
considera que puede ser usada durante la lactancia.
Enfermedad de Wilson
Las pacientes con enfermedad de Wilson en un esta-
dio poco avanzado no presentan ninguna deficiencia en
su fertilidad, por lo que pueden quedar embarazadas. A
estas pacientes se les debe evaluar su funcin heptica
y los niveles de cobre antes de la concepcin.
Debido a que la interrupcin de la terapia provoca
alto riesgo de insuficiencia heptica, alteraciones neu-
rolgicas y hemlisis, se recomienda no interrumpir
el tratamiento durante el embarazo. Sin embargo el
tratamiento con D-penicilamina que presenta una
efectividad prcticamente de 100 % ha reportado mal-
formaciones fetales como micrognatia, implantacin
baja de las orejas, hernia inguinal y enfermedades del
tejido conectivo tales como cutis laxa, por lo que se
recomienda un preparado de cinc, a las mismas dosis
que en las pacientes no embarazadas, con el objetivo
de evitar una deficiencia de cobre en el feto por una
Captulo 164. Hgado y embarazo 2319
teraputica demasiado agresiva y adems estos frma-
cos tiene una toxicidad muy baja, no son teratognicos
y tienen una alta efectividad, pero acta lentamente y
permiten la progresin de la enfermedad. No obstante,
a pesar de las ventajas no se debe considerar como el
tratamiento ms ptimo.
El riesgo de que una gestante con enfermedad de
Wilson tenga un hijo con la misma enfermedad, cuando
no existe consanguinidad con el padre, es de 1 por 200.
Tumores hepticos
Los tumores benignos como el adenoma aparecen
principalmente en mujeres en edad frtil, con una mayor
incidencia a partir de los 35 aos. Se ha relacionado con
el uso prolongado de anticonceptivos orales. Durante el
embarazo, mediado por los esteroides endgenos, los
adenomas tienden a aumentar de tamao, as como su
vascularizacin, por lo que pueden manifestarse como
una masa palpable o por complicaciones hemorrgicas.
La incidencia de ruptura es de 70 %, mientras que en las
no gestantes es de 35 %. Los hemangiomas hepticos
pueden aumentar de tamao con el embarazo, pero es
excepcional el sangrado.
El carcinoma hepatocelular en la mujer gestante
es poco frecuente, ya que suele aparecer en edades
avanzadas o en casos de cirrosis heptica donde la
capacidad reproductiva es muy baja. Como factores de
riesgo destacan las hepatitis crnicas virales, el uso de
anticonceptivos orales y la multiparidad. La gestacin
no parece empeorar el pronstico. Para el diagnstico,
adems de los medios de imagen, es de ayuda el in-
cremento de la alfafetoprotena, aunque este aumento
puede deberse a causas fetales.
Cirrosis heptica
En la cirrosis heptica son frecuentes los ciclos
anovulatorios, lo que dificulta la concepcin. Aunque
la gestacin puede descompensar la cirrosis en las
ltimas semanas no est contraindicada en la cirrosis
compensada. No hay mayor riesgo de malformaciones
fetales, pero si aumenta la prematuridad (14 %) y pr-
dida del feto (10 % a 60 %), tambin se describe una
mayor mortalidad perinatal (11 % a 18 %). Si existen
vrices esofgicas hay un mayor riesgo de sangrado.
En el tratamiento se evitarn los frmacos vasoactivos
por el riesgo de isquemia placentaria.
Hipertensin portal
Son numerosos los factores que contribuyen al agra-
vamiento de hipertensin portal preexistente durante el
embarazo. El aumento de la presin intraabdominal a
2320 Parte XIII. Hepatologa clnica
partir del segundo trimestre incrementa la presin en la
vena cava inferior y contribuye a la hipertensin portal.
La hipervolemia propia del embarazo, el incremento
del flujo esplcnico y la maniobra de Valsalva tambin
intensifican el aumento de la presin portal. El sangrado
variceal ocurre en 19 % a 45 % de las gestantes con
hipertensin portal, resultando ms frecuentes durante
el segundo trimestre y en el parto. En estos casos la
mortalidad materna es 18 % a 59 %.
La hipertensin portal en las pacientes cirrticas, el
sangrado variceal se presenta en 23 % de los casos y el
fallo heptico se asocia en 24 %. Al cuadro clnico se le
aade encefalopata de diverso grado, y cerca de un tercio
de estas pacientes fallecen dentro de las primeras 48 h.
El uso de betabloqueadores est permitido en los
casos de vrices grado III y IV, la profilaxis del sangrado
con propanolol reduce la incidencia hemorragia vari-
ceal. El mejor tratamiento es la esclerosis de vrices o
la colocacin de bandas, que no tienen complicaciones
para el feto.
Trasplante heptico
La casustica de mujeres gestantes con trasplante de
hgado es cada da mayor. La menstruacin se instaura
de nuevo entre los dos y seis meses postrasplante, aun-
que el embarazo no es aconsejable hasta despus del
ao, es necesario instaurar medidas anticonceptivas.
Los mtodos de barrera son los ms indicados por la
ausencia de hepatotoxicidad.
Durante el embarazo en las trasplantadas puede ser
normal, aunque se asocia con una mayor frecuencia
de complicaciones hipertensivas, preeclampsia, ane-
mia e hiperbilirubinemia. Las complicaciones fetales
ms frecuentes son la prematuridad y el crecimiento
intrauterino retardado. En el embarazo se pueden usar
los corticoides y la azatioprina. La ciclosporina se ha
administrado en el embarazo, pero est relacionada
con bajo peso al nacer, porque atraviesa la placenta y
se elimina en la leche materna. No existe experiencia
sobre la indicacin o no de mantener la lactancia. El
tacrolimus es un potente inmunosupresor que se ha
usado en gestantes. Las complicaciones maternas y
neonatales en gestantes tratadas con este medicamen-
to son similares a los otros inmunosupresores como
ciclosporina, azatioprina o corticoides.
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 Captulo 165
INSUFICIENCIA HEPTICA AGUDA
Dr. C. Julio Csar Hernndez Perera

La insuficiencia heptica aguda grave, aunque es
preferible esta terminologa en vez de fallo heptico
fulminante y necrosis heptica aguda, es un sndrome
clnico complejo y muy grave de dismiles causas.
Siempre tiene lugar en ausencia de una enfermedad
heptica crnica previamente demostrada y se carac-
teriza por la prdida rpida e importante de la funcin
del hgado. Esta es capaz de provocar encefalopata
heptica, trastornos de la coagulacin y, en algunos
casos, evolucionar al fallo mltiple de rganos y la
muerte del paciente.
Aunque es poco frecuente, esta grave enfermedad
tiene lugar principalmente en adultos jvenes y se ha
relacionado con una elevada mortalidad y significativos
gastos de recursos materiales y humanos. En muchos
pases puede constituir una de las principales causas de
trasplante heptico.
Una de las mayores dificultades encontradas en este
sndrome es su definicin. La primera fue establecida
en 1970 por Trey y Davidson, quienes acuaron el
trmino de fallo heptico fulminante. Catalogada por
algunos como la definicin clsica, se valoraba como
una afeccin potencialmente reversible, resultado de
un dao importante del hgado y caracterizado por el
desarrollo de encefalopata heptica dentro de las ocho
semanas de haber aparecido los sntomas y en ausencia
de una enfermedad heptica previa.
A pesar de que han aparecido otras descripciones y
clasificaciones con el fin de contemplar el pronstico
y las complicaciones en dependencia de diferentes
factores como el tiempo de evolucin, los elementos
ms importantes de la definicin clsica han vencido
la prueba del tiempo.
Clasificacin
En 1993, OGrady y colaboradores clasificaron el
fallo heptico fulminante en hiperagudo, agudo y su-
bagudo. De esta manera establecan algunos elementos
pronsticos importantes. Solamente enmarcados en
aquel entonces en el periodo de tiempo que mediaba
entre el inicio del ctero y la aparicin de la encefalo-
pata heptica (Tabla 165. 1).
Recientemente se ha propuesto por el Grupo Esta-
dounidense de Estudio de la Insuficiencia Heptica una
nueva definicin de esta enfermedad, se enfatiza en la

Tabla 165.1. Clasificacin segn OGrady, aspectos clnicos principales y pronstico

Clasificacin Hiperagudo Agudo Subagudo
Tiempo entre el ctero y el desarrollo de
0 a 1 semana 1 a 4 semanas 4 a 12 semanas
encefalopata
Severidad de la coagulopata Muy severa Moderadamente severa Ligera
Severidad del ctero Ligera Moderadamente severa Muy severa
Grado de hipertensin intracraneal Moderadamente severa Moderadamente severa Puede o no estar presente
Supervivencia sin trasplante heptico de urgencia Buena Moderada Mala
Acetaminofn, hepatitis Medicamentosa (no
Principales causas Hepatitis B
AyE acetaminofn)
2322 Parte XIII. Hepatologa clnica
necesidad de la presencia de coagulopata (INR mayor
que 1,5) y se distinguen tres tipos del insuficiencia
heptica delimitados por el tiempo que media entre el
inicio de los sntomas, casi siempre decretado por la
presencia de ctero, y la aparicin de la coagulopata o
la encefalopata: hiperagudo (cuando es menos de siete
das), agudo (de siete a 28 das) y subagudo (ms de 28
das hasta seis meses).
Epidemiologa
Por ser la insuficiencia heptica aguda grave una
afeccin poco frecuente, los datos estadsticos dispo-
nibles sobre la enfermedad son escasos en el mundo.
A principios de la dcada de los ochenta del siglo
xx la infeccin aguda por el virus de la hepatitis B fue
una de las causas ms importantes de insuficiencia
heptica aguda grave. Con el tiempo, favorecido por
los mtodos de pesquisa y vigilancia, el tratamiento
antiviral y la vacunacin, la etiologa ms frecuente
lleg a ser la toxicidad farmacolgica. Entre estas, la
provocada por el acetaminofn (paracetamol) lleg a
constituir un problema de salud importante en algunos
pases desarrollados.
Tambin son importantes las hepatitis virales, so-
bre todo la causada por el virus de la hepatitis A, las
reacciones idiosincrticas a medicamentos, la ingestin
de toxinas y trastornos metablicos. Sin embargo, en
muchas oportunidades no se logra establecer la causa.
Determinados pases, sobre todo desarrollados,
muestran una incidencia de la enfermedad variable
(entre 1 a 6 por milln de habitantes por ao). Por su
parte, es posible que estos indicadores sean mayores
en regiones caracterizadas por una elevada prevalencia
de las hepatitis virales, especficamente por el virus de
la hepatitis B.
Etiologa
Infecciones virales
Los agentes principales de dao heptico, capaces
de provocar el inicio de la insuficiencia heptica aguda
grave, muestran una caracterstica y amplia variacin
geogrfica. Esta es dependiente de la distribucin de
las infecciones por virus hepatotrpicos y los patrones
del consumo de drogas.
El virus de la hepatitis B es una de las principales
causas de insuficiencia heptica aguda grave, sobre todo
en zonas con alta prevalencia de la infeccin, como los
pases del frica subsaharasiana y el sudeste de Asia.
En Cuba, por su parte, no constituye un problema, prin-
cipalmente por un efectivo programa de vacunacin.
El sndrome es generado por una reaccin mediada
inmunolgicamente y la infeccin puede inducirse de
manera aguda o por reactivacin en un portador crnico.
La reactivacin del virus de la hepatitis B, aunque puede
suceder de manera espontnea, con mayor frecuencia
est favorecida por determinadas circunstancias como
los tratamientos con quimioterapia u otras condiciones
asociadas a inmunosupresin o la aparicin de una
mutacin de escape en la evolucin del tratamiento con
anlogos nuclesidos.
La mortalidad asociada a esta infeccin puede ser
de hasta 80%. De manera caracterstica la reactivacin
del virus de la hepatitis B puede conllevar al desarrollo
de una insuficiencia heptica aguda grave subaguda,
acompaado de un pronstico malo. Con el tratamiento
antiviral oportuno, la incidencia de morbilidad causa-
da por la reactivacin del virus disminuye de manera
significativa.
Despus del virus de la hepatitis B, el virus de la
hepatitis A es la segunda causa viral ms frecuente de
insuficiencia heptica aguda grave. En su patognesis
posiblemente interviene una respuesta inmunolgica
exagerada asociada con una marcada disminucin
de la carga viral. La severidad de esta afeccin es
multifactorial e intervienen factores como la edad del
paciente, el sexo y la asociacin a otros txicos, como
el acetaminofn y el consumo de bebidas alcohlicas.
Toxicidad por acetaminofn
La toxicidad causada por el acetaminofn es una de
las principales causas de insuficiencia heptica aguda
grave en pases desarrollados como Estados Unidos, el
Reino Unido y otras regiones de Europa. La sobredosis
puede ser voluntaria (consumo intencional con fines
suicidas) o involuntaria (consumo accidental de dosis
elevadas).
En ocasiones, las dosis teraputicas pueden desa-
rrollar el sndrome como consecuencia de reacciones
idiosincrticas o la combinacin con otros factores,
como las bebidas alcohlicas, ya sea aguda o crnica,
la desnutricin proteico energtica y la coinfeccin con
otros virus, como el virus de la hepatitis A. Influyen
tambin algunas caractersticas genticas particulares
que secundan el dao heptico.
Toxicidad por medicamentos, no asociados
al acetaminofn
Algunos otros medicamentos pueden ser causa fre-
cuente de hepatitis aguda. Su dao es causado por una
reaccin idiosincrtica farmacolgica. Entre estos, los
ms frecuentes son los antimicrobianos, sobre todo los

antituberculosos como la isoniazida, los antiepilpticos,
las estatinas y los antiinflamatorios no esteroideos.
Asociado a estas causas, generalmente la presenta-
cin del sndrome es subaguda, se presenta habitual-
mente en personas mayores de 60 aos, con niveles
moderadamente elevados de amino transferasas y ma-
yores de bilirrubina, y la progresin de la enfermedad
se mantiene a pesar de la suspensin del medicamento.
La supervivencia en estas situaciones es menor de 30%
y, por lo tanto, hasta 80% de los pacientes constituyen
causa de trasplante heptico de urgencia.
Al igual que la toxicidad por paracetamol, la pre-
disposicin gentica puede estar presente en todos
estos casos.
Toxicidad por drogas ilcitas y hongos
Las llamadas drogas de diseo como el xtasis,
pueden ser causa importante de insuficiencia heptica
aguda grave, sobre todo, si se asocian al consumo de
anfetaminas. Su presentacin clnica caracterstica es
la presencia de hipotermia, hipotensin, coagulacin
intravascular diseminada y rabdomioloisis.
Ante la presencia de una insuficiencia heptica agu-
da grave en un paciente joven sin causa determinada
debe tenerse siempre en cuenta esta causa.
En algunas regiones geogrficas, la ingestin ac-
cidental y consecuente toxicidad asociada al hongo
Amanita spp puede ser una causa usual de insuficiencia
heptica aguda grave.
Otras causas menos frecuentes
Con una incidencia baja, que puede variar puede
entre 11 % a 23% en determinadas regiones, y a pesar
del desarrollo cientfico, la realizacin de mltiples y
complejos estudios diagnsticos, muchas veces no se
puede establecer la causa de una insuficiencia heptica
aguda grave. En estos casos pueden estar asociados a la
presencia de virus pocos usuales como el herpes simple,
la varicela zster, el dengue y el parvovirus B19. Otras
pueden ser la enfermedad de Wilson, el sndrome de
Budd-Chiari, el sndrome de Reye, la hepatitis autoin-
mune, la infiltracin maligna del hgado (leucemia,
linfoma o metstasis), la hepatitis hipxica secundaria
a insuficiencia cardiaca, la esteatosis heptica aguda
del embarazo y el sndrome de HELLP.
El virus del herpes simple es causa poco frecuente
de hepatitis aguda. Una vez que se asocia al desarrollo
de insuficiencia heptica aguda grave su pronstico
es malo, an a pesar de los avances en el tratamiento
antiviral. El diagnstico siempre debe tenerse en cuenta
Captulo 165. Insuficiencia heptica aguda 2323
en los pacientes inmunodeprimidos, ya sean primarios o
secundarios, con fiebre elevada y con o sin leucopenia,
lesiones en piel o genitales y sin marcada elevacin
de las transaminasas. Aunque los dos tipos de virus,
el 1 y el 2, pueden ser causa de insuficiencia heptica
aguda grave, se ha logrado reconocer que el tipo 2 es
ms frecuente.
Teniendo en cuenta que los estudios serolgicos
tienen poco valor diagnstico en estas condiciones,
los avanzados mtodos diagnsticos moleculares
(reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real)
son de mayor utilidad.
En el caso de la infeccin por virus de la varicela
zster, tal como sucede con el virus del herpes simple,
el diagnstico debe ser considerado cuando se han
descartado otras causas ms frecuentes, en pacientes
con dolor abdominal, fiebre, escalofros, decaimien-
to, elevacin moderada de transaminasas y lesiones
dermatolgicas. El diagnstico se establece por la
determinacin del ADN mediante pruebas de reaccin
en cadena de la polimerasa.
En ambas etiologas virales la histologa y la inmu-
nohistoqumica pueden auxiliar en el diagnstico, e
incluso confirmarlo.
El virus de la hepatitis E es otra de las causas a tener
en cuenta. Es una enfermedad viral tipo ARN transmi-
tida por va enteral y responsable de brotes epidmicos
de insuficiencia heptica aguda grave en regiones
endmicas (India, Amrica Central, frica y Asia).
Aunque habitualmente algunas regiones geogrficas
no han tenido este comportamiento endmico, como
Estados Unidos y pases de Europa, se ha apreciado
en los ltimos aos una elevacin de su incidencia en
estas zonas.
El diagnstico de esta enfermedad viral se establece
mediante la determinacin de anticuerpos IgM antivirus
de la hepatitis E y el ARN del virus en heces fecales
o en sangre. La mortalidad global asociada al virus en
zonas endmicas varan entre 0,5 % a 4%. Sin embar-
go, en las mujeres embarazadas la mortalidad suele ser
mayor (20%). La severidad de la enfermedad tambin
est vinculada con la edad del paciente y la presencia
de una hepatopata subyacente.
Algunas formas de hepatitis autoinmunes pueden
llevar al desarrollo de insuficiencia heptica aguda
grave. Generalmente afecta a pacientes jvenes del
sexo femenino. Despus de descartar la presencia de
causas ms frecuentes, el diagnstico debe tenerse
en cuenta en las pacientes con niveles muy elevados
de inmunoglobulinas tipo IgG (mayores que 20 g/L),
significativos niveles de autoanticuerpos y una marca-
2324 Parte XIII. Hepatologa clnica
da presencia de un infiltrado linfoplasmocitario en el
examen histolgico obtenido por biopsia transyugular.
En la presentacin fulminante de la enfermedad
de Wilson, el diagnstico se basa en la combinacin
de un paciente joven, con antecedentes familiares de
hepatopatas y prueba de Coombs negativa. Tambin
la presencia de anillo de Kayser-Fleisher en el examen
mediante lmpara de hendidura, niveles bajos de ceru-
loplasmina srica, elevada excrecin de cobre en orina
y medicin cuantitativa de cobre en tejido heptico
elevados.
El sndrome de HELLP (hemlisis, elevacin de
las enzimas hepticas y disminucin del conteo de
plaquetas) es una rara complicacin del embarazo que
se debe tener en cuenta en las mujeres embarazadas, al
igual que la esteatosis aguda.
Evolucin natural
La principal causa de muerte de un paciente con
insuficiencia heptica aguda grave son el edema ce-
rebral y la sepsis. Tambin son habituales la aparicin
de insuficiencia renal aguda y trastornos en la funcin
respiratoria que requieren con frecuencia de tratamiento
dialtico y ventilacin mecnica, respectivamente.
En estas condiciones aparece el trasplante heptico
de urgencia como una opcin teraputica que ha cam-
biado a evolucin maligna de la enfermedad en muchos
pacientes. No obstante, todava un grupo importante
de pacientes con indicaciones de trasplante heptico
de urgencia no lo reciben y fallecen en listas de espera.
Diagnstico clnico
Uno de las acciones ms importantes que se debe
asumir frente a un paciente con signos de dao heptico
importante y posibilidad de desarrollo de insuficiencia
heptica aguda grave es el interrogatorio mdico. En
ocasiones es importante acudir a la ayuda de familiares
u otras personas allegadas para descubrir las posibles
causas y establecer el inicio de los sntomas, como el
ctero:
Edad del paciente.
Existencia de una enfermedad heptica crnica
previa como hepatitis crnica viral, enfermedad
metablica, cirrosis, entre otras.
Ha padecido de hepatitis A?
Est vacunado contra el virus de la hepatitis B?
Factores de riesgo asociado: tatuajes, piercing, uso
de la va intravenosa, instrumentaciones estomato-
lgicas, entre otros.
Es un paciente inmunocomprometido?
Embarazo reciente?
Antecedentes recientes de convulsin, hipoxia,
intervenciones quirrgicas, reanimacin cardiopul-
monar y embolismo pulmonar.
Consumo habitual o reciente de bebidas alcohli-
cas? En qu cantidades?
Qu medicamentos u otras sustancias ha consumido
recientemente?
Tiene antecedentes de enfermedad siquitrica?
Tiene antecedentes de enfermedades hematolgicas
o inmunolgicas?
Cundo empez el ctero?
Cundo empezaron las manifestaciones de ence-
falopata heptica?
Buscar minuciosamente todos los indicios de consu-
mo reciente de txicos, principalmente medicamentos
y bebidas alcohlicas, antecedentes personales de otras
enfermedades, intervenciones quirrgicas recientes,
hepatitis aguda padecida previamente, para descartar la
infeccin por el virus de la hepatitis A, transfusiones de
sangre o hemoderivados y ser vacunado contra el virus
de la hepatitis B, entre otros, son pasos trascendentales
para hacer un primer enfoque diagnstico.
Con el examen fsico meticuloso, se busca la presen-
cia de signos de sangrado por trastornos de la coagula-
cin (hemorragia gingival, equimosis, sangrado por los
sitios de puncin, entre otros), la presencia de ctero,
ascitis, edemas, trastornos en la dinmica ventilatoria,
manifestaciones de sepsis y alteraciones neurolgicas
como la hiperreflexia osteotendinosa generalizada,
trastornos de conciencia, del lenguaje y asterixis, estos
ltimos, signos clnicos que pueden establecer el diag-
nstico de encefalopata heptica en el examen fsico:
Est el paciente consciente, somnoliento, estupo-
roso o en coma?
Presenta asterixis e inversin del patrn de sueo?
Si tiene encefalopata heptica, qu grado presenta?
Presenta papiledema?
Presenta acidosis metablica?
Presenta deterioro de la oxigenacin sangunea?
Descartar trastornos de la funcin respiratoria, tiene
signos de neumona?
Presenta signos de una enfermedad heptica cr-
nica?
Presenta signos identificables de trastornos de la
coagulacin?
Cmo se comporta la diuresis?
Tampoco se deben olvidar la bsqueda de estig-
mas perifricos que ayuden a descartar la presencia

de una enfermedad heptica previa, como el eritema
palmar, la existencia de araas vasculares y la esple-
nomegalia.
Exmenes complementarios
Si las condiciones lo permiten, se realiza la biopsia
heptica, una prueba que puede ayudar al diagnstico.
Sin embargo, como consecuencia de los trastornos
de la coagulacin y el riesgo de complicaciones por
hemorragia, nunca se realiza por va convencional y s
por va transyugular.
Exmenes de laboratorio
Tiempo de protombina e INR.
Aspartato amino transferasa y alanino amino trans-
ferasa, fosfatasa alcalina y gamma glutamil trans-
peptidasa.
Bilirrubina srica (total y directa), lactato y glu-
cemia (la hipoglucemia es un parmetro de mal
pronstico).
Gasometra, en busca de acidosis metablica.
Conteo de plaquetas: la presencia de trombocitope-
nia hace pensar en la existencia de una enfermedad
heptica crnica previa o en complicaciones asocia-
das a la insuficiencia heptica aguda grave como la
coagulacin intravascular diseminada.
Conteo de leucocitos.
Hemograma.
Protenas totales y albmina plasmtica.
Creatinina y urea plasmtica.
AgsHB, anti-HBc (IgM).
Anti-LKM, anticuerpos antinucleares, anticuerpos
antimitocondriales, anticuerpo citoplasmtico anti-
neutrfilo.
Considerar la realizacin de otros estudios como
transferrina, pruebas toxicolgicas y prueba del
embarazo en las mujeres.
Estudios imaginolgicos
Ecografa abdominal con Doppler portal, del eje
esplenoportal y de las suprahepticas: buscar ecoes-
tructura heptica, tamao, flujo portal y del eje esple-
noportal, tamao de la porta, la existencia del flujo
a nivel de las venas hepticas, presencia de ascitis
y lesiones tumorales hepticas o intraabdominales.
Ecocardiografa: para valorar la funcin cardiaca.
Tomografa axial de crneo: para valorar alteracio-
nes enceflicas asociadas a la encefalopata heptica.
Tomografa axial heptica (estudio multicorte), para
valorar el volumen heptico.
Captulo 165. Insuficiencia heptica aguda 2325
Estudios histolgicos
Valorar la realizacin de biopsia transyugular he-
ptica.
Una vez que se sospeche la existencia de una insufi-
ciencia heptica aguda grave y un primer acercamiento
a la estimacin de la gravedad, los estudios complemen-
tarios estn encaminados a establecer el diagnstico, la
gravedad y el pronstico. Partiendo de los estudios de
laboratorio se deben realizar estas pruebas de funcin
heptica: amino transferasa (alanina amino transferasa,
aspartato amino transferasa, gamma glutamil transpep-
tidasa y fosfatasa alcalina), bilirrubina total y directa,
protenas totales, albmina y tiempo de protombina
(incluido el INR).
Tampoco se deben olvidar otras pruebas para
evaluar las complicaciones relacionadas con el dao
de otros rganos y sistemas como la gasometra, la
determinacin de lactato deshidrogenasa, hemograma
con recuento de leucocitos y su diferencial, conteo de
plaquetas, creatinina y urea. Todos estos parmetros
proveen al mdico una orientacin hacia el pronstico
de la afeccin aguda.
Otras pruebas pueden ser de utilidad para establecer
el diagnstico:
Determinacin sangunea de niveles de medicamen-
tos como el acetaminofn.
La revisin toxicolgica que busca la existencia
de anfetaminas, benzodiazepinas, drogas ilcitas y
antidepresivos tricclicos.
Estudios de diagnstico viral IgM-virus de la hepati-
tis A, AgsHB, anti-virus de la hepatitis C, IgM e IgG
para herpes simple, citomegalovirus y Epstein-Barr.
Estudios para descartar la existencia de una hepatitis
autoinmune: anticuerpos antinucleares, antimsculo
liso y antimitocondriales.
Pruebas para determinar causas genticas posibles:
ceruloplasmina, ferritina, saturacin de transferrina
y -1-antitripsina.
En las mujeres en edad frtil no se debe olvidar la
realizacin de una prueba de embarazo.
En cuanto a las pruebas imaginolgicas, la ultraso-
nografa con Doppler del sistema portal y de las venas
hepticas, son pruebas obligadas. Mediante este se bus-
can alteraciones del tamao y del parnquima heptico,
se descarta la existencia de una enfermedad preexistente
(hipertensin portal, cirrosis, lesiones tumorales de
aspecto maligno, ya sean primarias o mestastsicas) o
una alteracin vascular (trombosis portal y el sndrome
de Budd-Chiari). Se debe recordar que en ocasiones se
2326 Parte XIII. Hepatologa clnica
puede sugerir por el operario de la ecografa abdominal
la presencia de una cirrosis, lo que puede ser un falso
positivo provocado por la presencia de un hgado ne-
crtico nodular, este se puede ver con mayor frecuencia
en las evoluciones subagudas.
Otras pruebas pueden ser de utilidad y han cobrado
importancia para la determinacin del pronstico como
la tomografa axial computarizada, con el fin de deter-
minar el volumen de la glndula heptica.
Tratamiento
Principios generales
La insuficiencia heptica aguda grave es una de las
pocas enfermedades donde se combinan estos con-
textos: una evolucin rpidamente progresiva, fallo
mltiple de rganos con complicaciones impredecibles
y la decisin urgente, y a la vez oportuna, de un tras-
plante de urgencia, como nico tratamiento efectivo.
Por esta razn se impone la determinacin oportuna de
los aspectos clnicos que se asocian a la insuficiencia
heptica aguda grave (Fig. 165.1):
Todo el organismo:
Respuesta inflamatoria sistmica.
Estado hipercatablico.
Hgado:
Fig. 165.1. Algoritmo para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia heptica aguda grave.
Prdida de la funcin metablica.
Disminucin de la gluconeognesis, causa prin-
cipal de hipoglucemia.
Disminucin de la eliminacin de lactato, causa
del desarrollo de acidosis lctica.
Disminucin de la eliminacin de amonio, causa
del desarrollo de hiperamonemia.
Disminucin de la capacidad de sntesis, causa
del desarrollo de los trastornos de la coagulacin.
Pulmones:
Dao pulmonar agudo.
Sndrome de distrs respiratorio del adulto.
Glndula adrenal: produccin inadecuada de glu-
cocorticoides, que contribuye a la aparicin de
hipotensin.
Mdula sea: es frecuente la supresin de la mdula,
principalmente en las enfermedades virales.
Leucocitos circulantes: trastornos de la funcin leu-
cocitaria que contribuye al desarrollo de infecciones.
Cerebro:
Encefalopata heptica.
Edema cerebral.
Hipertensin intracraneal.
Corazn:
Estado de alto gasto.
Dao miocrdico subclnico.

Pncreas: pancreatitis, fundamentalmente en la
asociada al consumo de acetaminofn.
Riones: disfuncin o insuficiencia renal aguda
Presin portal: puede aparecer hipertensin portal
en la enfermedad subaguda y puede confundirse con
enfermedades heptica crnicas.
Por eso, ante la sospecha de un paciente con dao
heptico agudo y grave, identificado por la combinacin
de hiperbilirrubinemia y trastornos de la coagulacin,
asociados o no a encefalopata heptica, se deben
remitir a un centro hospitalario donde exista personal
entrenado en el tratamiento de estos pacientes, unidad
de cuidados intensivos y que realice trasplante heptico,
este ltimo es el requerimiento ms importante.
Siempre el tratamiento de la insuficiencia heptica
aguda grave requiere de la presencia de un equipo ex-
perto y multidisciplinario integrado por hepatlogos,
cirujanos de trasplante, mdicos y personal de enfer-
mera entrenado en cuidados intensivos, nefrlogos y
coordinadores de trasplantes, entre otros.
A los cuidados intensivos estndares se le adicionan
acciones especficas dirigidas a la prevencin o iden-
tificacin pertinente y as lograr eliminar o mejorar,
dentro de las posibilidades, las graves complicaciones
causadas por la insuficiencia heptica. El empleo de
diferentes sistemas de soporte para mejorar la condicin
del paciente, persigue alcanzar una mxima regenera-
cin heptica y de esta manera retornar a la condicin
premrbida de la funcin heptica.
A pesar de estas medidas, algunos pacientes no
pueden alcanzar la mejora deseada. En estos casos
el trasplante heptico de urgencia debe ser indicado
oportunamente.
Por otra parte, un grupo de pacientes puede experi-
mentar una recuperacin espontnea. En estos casos,
sin tener indicacin de trasplante, se debe mantener
la vigilancia estrecha en un centro de trasplante hep-
tico por si aparecen las indicaciones y tener presente
algunas acciones, muchas veces relacionadas con
el mantenimiento y el tratamiento de la causa de la
enfermedad.
Bajo estas condiciones se tratan oportunamente
las complicaciones propias de un paciente muy grave
como el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica,
la hipercatabolia, la hipoglucemia, la acidosis metab-
lica, la hiperamonemia, la reduccin de la sntesis de
factores de la coagulacin, la insuficiencia respiratoria
aguda, la encefalopata heptica, el choque hiperdin-
mico, las infecciones y la insuficiencia renal aguda,
entre otras.
Captulo 165. Insuficiencia heptica aguda 2327
Intervenciones relacionadas con las causas
Si se logra identificar el agente causal del sndrome,
en algunas circunstancias su tratamiento especfico
puede ser de suma utilidad para limitar la evolucin
catastrfica de la afeccin hacia el fallo mltiple de
rganos y la muerte, por lo tanto, este tratamiento
debe ser iniciado lo antes posible, a pesar de los pocos
estudios que se cuentan capaces de mostrar evidencia
fidedigna de sus ventajas y repercusin en la evolucin
de la enfermedad. Por ejemplo, se valora el tratamiento
esteroideo si se diagnostica una hepatitis autoinmune,
el uso de lamivudina o entecavir para la infeccin por
el virus de la hepatitis B y aciclovir en la infeccin
por virus del herpe simple. Cuando se conoce de la
ingestin de acetaminofn dentro de las primeras 24 h,
la administracin de N-acetilcistena puede prevenir o
reducir el dao heptico, an con la ingestin de altas
dosis del txico.
Otras condiciones que requieren tratamiento espe-
cfico son la intoxicacin con Amanitas spp (requiere
altas dosis de penicilina intravenosa y carbn activado),
la enfermedad de Wilson (agentes quelantes de cobre,
plasmafresis y tratamiento antioxidante), el hgado
isqumico o de choque (apoyo hemodinmico) y en
el sndrome de Budd-Chiari (ciruga descompresiva o
cortocircuito transyugular portosistmico).
Encefalopata heptica
En la insuficiencia heptica aguda grave la ence-
falopata heptica puede tener diferentes grados de
severidad que van desde la desorientacin, la confusin
mental ligera y el asterixis, hasta el coma y el edema
cerebral. A pesar de los avances en los cuidados in-
tensivos, la hipertensin intracraneal es responsable,
aproximadamente, de una cuarta parte de las muertes
por este sndrome.
La supervivencia en los pacientes con insuficiencia
heptica aguda grave es muy mala cuando se instaura
una encefalopata heptica severa y el riesgo de desa-
rrollo de hipertensin intracraneal y edema cerebral
importante es mayor en las personas que tienen una
presentacin hiperaguda o aguda de la enfermedad.
An en las presentaciones subagudas, la existencia de
una encefalopata sugiere un dao heptico importante
que, aunque asociado poco frecuente a hipertensin
intracraneal, es un signo de mal pronstico.
La patognesis de la encefalopata heptica en la
insuficiencia heptica aguda grave no es conocida
completamente en la actualidad. No obstante, estudios
clnicos y experimentales han logrado establecer la
2328 Parte XIII. Hepatologa clnica
funcin que desempea en el desarrollo de esta com-
plicacin las concentraciones elevadas de neurotoxinas
circulantes, y especialmente el amoniaco.
Resultados de laboratorio han sealado la funcin
del amoniaco en el desarrollo de cambios en la sntesis
de neurotransmisores, el estrs oxidativo neuronal, la
alteracin en la funcin mitocondrial y los trastornos
osmticos resultados del metabolismo astroctico de
amoniaco a glutamina. El resultado final es el desarro-
llo de cambios importantes en la funcin cerebral y el
desarrollo de edema astroctico.
La encefalopata heptica y el edema cerebral tien-
den a hacerse ms graves en estados inflamatorios sist-
micos, con frecuencia precipitados con las infecciones.
Por lo tanto, esta situacin provee fuertes argumentos
para el empleo de antimicrobianos profilcticos en el
tratamiento de la insuficiencia heptica aguda grave.
La circulacin sistmica de mediadores proinflama-
torios pueden tener un efecto directo en el desarrollo
de encefalopata heptica y el edema cerebral a travs
de la modulacin de la permeabilidad endotelial cere-
bral a las neurotoxinas o a travs de la iniciacin de la
respuesta inflamatoria endotelial y los cambios en el
flujo cerebral sanguneo.
A la luz de los conocimientos donde se presenta
una estrecha relacin entre las concentraciones plas-
mticas de amoniaco y las implicaciones cerebrales de
la insuficiencia heptica aguda grave, los tratamientos
encaminados a la reduccin de estas concentraciones
pueden ser de ayuda en el control de la encefalopata
heptica y la hipertensin intracraneal. Este compuesto
se produce inicialmente en el intestino delgado a partir
de la glutamina, metabolizada por la glutaminasa en
amoniaco y glutamato. El amoniaco es convertido
en urea por el hgado sano, pero cuando este rgano
est insuficiente, sus concentraciones se incrementan.
A partir de este momento, la va alternativa que tiene
lugar a nivel del tejido muscular asume la destoxifica-
cin mediante la glutamina sintetasa que lo convierte
en glutamina.
Varios agentes teraputicos se investigan en la
actualidad con el fin de reducir las concentraciones de
amoniaco plasmtico en estas condiciones. Tambin
entre las estrategias que se investigan est la hipotermia.
Mediante esta se persigue disminuir el metabolismo
corporal y de esta manera reducir la produccin sist-
mica y la captacin cerebral de amoniaco.
Otras de las estrategias a tener en cuenta en los
pacientes con encefalopata heptica, encaminadas a
la prevencin del edema cerebral grave y la presin
intracraneal es mantener al paciente libre de sepsis,
adecuada sedacin y perfusin cerebral, as como una
adecuada correccin de la hiposmolaridad, determinada
principalmente por la hiponatremia. Relacionado con
esta ltima estrategia, diferentes estudios han sugerido
que el tratamiento con soluciones salinas hipertnicas
ayudan a retardar el inicio de la hipertensin intracra-
neal.
Trasplante heptico
La superviviencia de los pacientes con insuficiencia
heptica aguda grave ha mejorado de manera impor-
tante con el desarrollo de los trasplantes hepticos. En
la actualidad este procedimiento mdico quirrgico
forma parte del arsenal teraputico a tener en cuenta
en el tratamiento de estos pacientes.
No obstante, se presentan algunas controversias en
las indicaciones, determinadas por la inexistencia de
criterios uniformes, bien avalados por estudios. Hay
que tener en cuenta que una inadecuada seleccin de
los pacientes puede tener serias consecuencias para el
que pueda tener posibilidades de superviviencia con
otros tratamientos.
Diferentes criterios de seleccin para el trasplante
heptico de urgencia se han usado en el mundo. Aunque
son diferentes en determinados aspectos, la mayora
tiene factores pronsticos comunes muy importantes.
Entre estos se encuentran el grado de la encefalopata
heptica, la edad del paciente y la gravedad de la dis-
funcin heptica, generalmente medidas por medio de
la coagulopata y el ctero.
Uno de los criterios ms empleados en el mundo
es el del Hospital Kings College, de Londres, Reino
Unido. En este se considera, adems, la presentacin
y la causa de la enfermedad:
Insuficiencia heptica aguda grave inducida por
acetaminofn
pH menor que 7,3 y cualquier grado de encefa-
lopata heptica.
Existencia de estas tres variables: INR mayor de
6,5, creatinina srica mayor que 300 mol/L y
encefalopata heptica grado 3 o 4.
Insuficiencia heptica aguda grave no inducida por
acetaminofn:
INR mayor que 6,5 y presencia de cualquier
grado de encefalopata heptica.
Presencia de tres de estas variables: edad menor
de 10 aos o mayor de 40 aos, INR mayor que
3,5 y etiologa desconocida o medicamentosa.
Periodo que media entre el inicio del ctero y el
desarrollo de la encefalopata mayor de siete das.
Bilirrubina mayor que 300 mol/L.

Por su parte, otro criterio utilizado con frecuencia,
principalmente en el norte de Europa, es el de Cli-
chy-Villejuif, muy til para los pacientes que desarro-
llan una encefalopata heptica grave:
Paciente menores de 30 aos.
Encefalopata heptica grado 3 o 4, y una concen- Bjornsson. E., Olsson R. (2005). Outcome and prognostic markers
tracin de factor V menor del 20%.
Pacientes mayores de 30 aos.
Encefalopata grado 3 o 4, y una concentracin de
factor V menor del 30%.
Aunque estos criterios son los ms empleados,
tambin se pueden valorar el empleo de determinados
marcadores encaminados a mejorar las indicaciones
como los niveles fetoprotena y de lactato y fosfato
sricos.
Tres factores principales pueden interactuar e influir
directamente en los resultados del trasplante heptico
de urgencia: la edad del receptor, la gravedad de la
enfermedad antes del trasplante y la calidad del injerto
empleado. Los pacientes mayores de 50 aos tienen
mayor mortalidad postrasplante, un hecho explicado por
la reduccin de las reservas fisiolgicas relacionadas
con la edad.
El injerto, por su parte, constituye un factor impor-
tante en la supervivencia postrasplante. La incompa-
tibilidad ABO y los injertos con esteatosis se asocian
con frecuencia con disfuncin primaria del injerto y a
la mayor mortalidad despus del trasplante.
Direcciones futuras
Un grupo de equipos de apoyo extracorpreo se han
desarrollado en los ltimos tiempos con el objetivo de
reemplazar la funcin heptica y de esta forma lograr
la estabilidad del paciente antes del trasplante. Son an
estrategias que no se han avalado.
Tambin se valora la posibilidad del trasplante de
hepatocitos, como una alternativa para la insuficiencia
heptica aguda grave. Otra de las tcnicas que requieren
de resultados que avalen su utilidad.
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Los tumores hepticos son cada vez ms frecuentes
en la prctica mdica. Esta tendencia se ha favorecido
por los avances cientfico-tcnicos, principalmente los
alcanzados en el campo de la imaginologa. Muchos
equipos como la ecografa, la tomografa axial com-
putarizada multicorte y la resonancia magntica, han
extendido su uso y acceso, y no es raro en la actualidad
ver como a un paciente se le indica una ecografa por
una sintomatologa abdominal inespecfica.
Clasificacin
Tambin conocidos por algunos autores como
lesiones hepticas ocupativas de espacio o lesiones
focales hepticas, los tumores del hgado pueden ser
clasificados en dos grandes grupos principales:
1. Tumores hepticos benignos:
a) Qusticos:
Quiste simple.
Quiste hidatdico.
Absceso heptico (pigeno o amebiano).
b) Slidos:
Hemangioma heptico.
Tumores benignos hepatocelulares.
Adenoma hepatocelular.
Hiperplasia nodular focal.
Otras lesiones.
Ndulos de regeneracin.
Infiltracin focal grasa.
Hamartoma mesenquimal.
Neurofibromatosis.
Seudotumor inflamatorio.
2. Tumores hepticos malignos:
a) Primarios:
Carcinomas primarios de clulas hepticas.
Carcinoma hepatocelular.
Tumores mesenquimales malignos del hgado.
Captulo 166
TUMORES HEPTICOS
Dr. C. Julio Csar Hernndez Perera
Dra. Licet Gonzlez Fabin
Angiosarcoma.
Hemangio endotelioma epiteloide.
Sarcoma indiferenciado.
Fibrosarcoma.
Histiocitoma fibroso maligno.
b) Tumores malignos de las vas biliares intrahep-
tica:
Colangiocarcinoma.
c) Secundarios (metastsicos):
Enfermedad metastsica heptica.
Cncer colorrectal.
Tumores carcinoides.
Cncer no colorrectal ni neuroendocrino
(pulmn, renal, estmago, pncreas, mama,
melanoma, tero, esfago, entre otros).
Diagnstico clnico
El diagnstico correcto de una lesin heptica en-
cuentra sus pilares en el juicio acertado y balanceado
que se haga de los hallazgos clnicos, los estudios he-
matolgicos, las tcnicas de imagen y, con frecuencia,
de los estudios histopatolgicos.
Es importante tener presente que la evaluacin
inicial es relevante para descartar posibles factores
predisponentes. As, los antecedentes del tratamiento
con anticonceptivos orales en una mujer joven pueden
hacer sospechar la presencia de un adenoma hepatocelu-
lar, la historia previa de un sndrome disentrico puede
orientar al diagnstico de un absceso heptico amebiano
y la cirrosis heptica y la infeccin por el virus de la
hepatitis B son factores de riesgo importantes a tener
en cuenta al relacionarse fuertemente con el carcinoma
hepatocelular.
Aparte de la ineludible evaluacin clnica del pa-
ciente, donde se contempla un buen interrogatorio y
adecuado examen fsico, uno de los primeros ejercicios
2332 Parte XIII. Hepatologa clnica
a realizar es la determinacin de si la lesin es lquida
o slida. Puede ser este el inicio de un algoritmo de
estudio que permite acercarse al estudio de estas le-
siones (Fig. 166.1).
En el presente captulo se tratarn los tumores
hepticos ms importantes en la prctica mdica y se
expondrn sus aproximaciones diagnsticas y tera-
puticas. No se revisarn las de origen biliar, ya sean
malignas o benignas, las que se procurarn en otra parte
de este libro.
Tumores hepticos benignos
Los tumores benignos del hgado pueden derivar de
cualquier clula de esta glndula.
Los ms frecuentes son los quistes y los heman-
giomas, aunque pueden ser descritas otras lesiones
mesenquimales, a su vez, ms raras.
Del epitelio biliar se puede observar lesiones como
los adenomas de los conductos biliares, cistoadenomas
biliares y papilomatosis biliar.
Solo dos tipos de tumores pueden derivar de los
hepatocitos: el adenoma hepatocelular y la hiperpla-
sia nodular focal. Aunque ambas lesiones son relati-
vamente poco frecuentes, en los ltimos aos se ha
Fig. 166.1. Algoritmo de estudio de una lesin heptica.
visto un incremento en su diagnstico, posiblemente
asociado al uso de diferentes medicamentos como los
anticonceptivos orales. A pesar de su baja prevalencia,
la mayor trascendencia que tienen est determinada
por su posible riesgo de malignizarse hacia el cncer
hepatocelular.
Quiste heptico simple
El quiste heptico simple es una lesin congnita
que puede llegar a afectar hasta 7% de la poblacin.
Muestra mayor predisposicin en las mujeres que en
los hombres, con una relacin de 2:1 para los pacientes
asintomticos y de 9:1 para los sintomticos.
Etiopatogenia
Posiblemente su origen se debe a una anomala en el
desarrollo de un conducto biliar, que por la condicin
de aberrante pierde su comunicacin con el rbol biliar.
Macroscpicamente tienen forma esfrica u ovoidal,
unilocular y sin tabiques. Su tamao puede oscilar desde
milmetros hasta ms de 20cm. En la mayora de los
enfermos (ms de 60%) la lesin es nica.
Desde el punto de vista microscpico presenta un
epitelio cuboidal o columnar, muy similar al biliar que

puede necrosarse si la presin intraqustica llega a ser
muy elevada. En los quistes de pequeo tamao no
existe estroma circulante y solo una fina capa de tejido
conectivo en los grandes.
Diagnstico clnico
Generalmente son asintomticas y, por lo tanto, se
diagnostican incidentalmente. Cuando son sintomti-
cos (10 % a 15%), el signo ms frecuente es el dolor
abdominal. Otros de los sntomas y signos que pueden
encontrarse son las nuseas, los vmitos, la sensacin
de saciedad pospandrial, el dolor en el hombro, la
disnea y la presencia de un tumor abdominal palpable,
entre otros.
Exmenes complementarios
Los estudios complementarios de laboratorio pue-
den ser normales, excepto si coexiste compresin del
rbol biliar.
Desde el punto de vista ecogrfico se caracteriza por
ser una lesin anecoica, sin pared, con refuerzo acstico
y sin contenido en su interior. Ante un hallazgo con
estas caractersticas ecogrficas se puede establecer el
diagnstico de quiste simple sin necesidad de precisar
con otras investigaciones complementarias.
En la tomografa axial computarizada las lesiones
se muestran con paredes lisas, con densidad de agua,
ausencia de calcificaciones y de realce despus de la
administracin de contraste. En la resonancia magntica
se describe como una lesin inperintensa en T2, sin
captacin de contraste.
Tratamiento
Regularmente no requieren tratamiento mdico y
solo est indicado el drenaje percutneo si se asocia a
dolor u otra sintomatologa importante, aunque con fre-
cuencia la lesin recidiva. Si el quiste se complica con
una infeccin recurrente y hemorragia se recomienda
el tratamiento quirrgico.
Enfermedad poliqustica heptica
La enfermedad poliqustica heptica es una entidad
que tiene una prevalencia estimada entre el 0,005 % y
el 0,6%. Se caracteriza por la presencia de mltiples
quistes hepticos que ocupan ms de 50% del parn- intensidad en T1 e hiperintensas en T2, y es una tcnica
quima de la glndula.
La enfermedad tiene un patrn hereditario autos-
mico dominante. La afectacin heptica aparece con
ligera predileccin hacia el hgado izquierdo. Tambin
pueden aparecer quistes en otros rganos como el rin,
el bazo, el pncreas y los ovarios.
Captulo 166. Tumores hepticos 2333
Un tercio de los pacientes no desarrollan quistes
renales. Estos presentan alteraciones genticas en el cro-
mosoma 19q 13.2-13.1 (PRKSCH) y en el 6q (SEC63),
diferente a la de los pacientes con enfermedad poliqus-
tica hepatorrenal, localizadas en los cromosomas 4 y
16 (PKD1 y 2). Los primeros tienen quistes hepticos
ms grandes, pero menos complicaciones que los pa-
cientes con poliquistosis hepatorrenal, donde cerca de
la mitad desarrollan como principal complicacin, la
insuficiencia renal crnica.
La enfermedad es ms frecuente en mujeres, quienes
adems no solo presentan mayor nmero de quistes,
sino tambin ms grandes.
Clasificacin
Las lesiones hepticas en la enfermedad poliqustica
heptica pueden ser microqusticas, macroqusticas y
hamartomas biliares (complejos de Von Meyenburg)
distribuidos uniformemente en todo el rgano y reas
peribiliares. El parnquima normal presenta fibrosis y
cambios vasculares. Los quistes contienen con mucha
frecuencia un lquido claro e histolgicamente estn
tapizados por epitelio cuboidal. Estas lesiones crecen
con la edad del paciente en tamao y en nmero.
Diagnstico clnico
Habitualmente es una enfermedad asintomtica.
Cuando causan sntomas, estos se deben al aumento
de volumen del hgado, capaz de provocar compresin
extrnseca de diferentes rganos adyacentes (efecto de
masa).
El 75% de los pacientes sintomticos tienen hepato-
megalia palpable, y en ocasiones visible. Los estigmas
de hepatopata o insuficiencia heptica aguda, son
infrecuentes.
Exmenes complementarios
El diagnstico se establece por ecografa abdominal,
tomografa axial computarizada y resonancia magntica
nuclear. La tomografa es la tcnica que ayuda ms
a precisar la extensin de la enfermedad. En esta se
observan mltiples lesiones hepticas hipodensas de
tamaos diversos, con mrgenes bien definidos que no
captan contraste.
En la resonancia magntica son lesiones de baja
muy til para establecer la presencia de hemorragias
intraqusticas.
El perfil bioqumico para evaluar la funcin hep-
tica puede ser normal o estar levemente alterado. El
CA19-9 srico e intraqustico suelen estar elevados,
especialmente en las lesiones grandes.
2334 Parte XIII. Hepatologa clnica
Complicaciones
Las complicaciones ms frecuentes en pacientes sin-
tomticos son la infeccin del quiste, rotura, torsin, he-
morragia intraqustica, hipertensin portal, compresin
de la vena cava inferior, obstruccin biliar y la fstula
cistocutnea. La infeccin o rotura es ms frecuente
en pacientes con trasplante renal previo, posiblemente
asociado a la inmunosupresin.
Tratamiento
Por lo general, los pacientes no requieren tratamien-
to. No existe consenso de cmo tratar a los pacientes
asintomticos. El objetivo debe estar encaminado a
tratar de disminuir el tamao de los quistes, sin com-
prometer la funcin heptica y de esta manera pretender
conseguir el periodo ms largo posible sin sntomas.
La eleccin del tratamiento se basa en el tamao y
extensin de los quistes, y la existencia o no de com-
plicaciones. En la actualidad se sigue la estrategia tera-
putica de Gigot, donde se clasifica la enfermedad en:
Tipo I: pocos quistes grandes (7 cm a 10cm).
Tipo II: mltiples quistes de mediano tamao (5 cm
a 7cm).
Tipo III: mltiples quistes de pequeo y mediano
tamao (inferior a 5cm).
En la enfermedad tipo I, se puede optar por la fenes-
tracin laparoscpica o puncin percutnea del quiste
o de los quistes abdominales accesibles. Con la primer
tcnica se puede lograr una reduccin de 12.5% del
volumen qustico, capaz de provocar una mejora clnica
(menos distencin abdominal y plenitud pospandrial),
con una recidiva de 4,5 % a 16%. En ciertas ocasiones
(quiste infectado y alto riesgo quirrgico), se puede
efectuar la puncin percutnea en aras de conseguir una
mejora sintomtica temporal. Su ventaja es la mnima
morbilidad, pero el inconveniente est determinado
por la elevada recidiva y la escasa disminucin del
efecto masa.
En los pacientes tipo II, se describen dos procedi-
mientos: la fenestracin y la reseccin heptica o su
combinacin. Ambas tienen una elevada morbilidad
y no consiguen una buena paliacin de los sntomas a
largo plazo.
Clsicamente la fenestracin se realiza mediante
laparotoma, drenando los quistes ms internos en los
ms superficiales. Esta tcnica no consigue los resul-
tados esperados por el crecimiento de otros pequeos
quistes o de otros no accesibles y al no tener un buen
colapso del hgado debido a su rigidez. La tcnica puede
provocar una mejora inicial de los sntomas en ms de
70% y la recidiva oscila entre 0 % y 54%. La mortali-
dad es prcticamente nula y la aparicin de morbilidad
es de 0 % a 67% (ascitis, hemorragia, fstula biliar y
derrame pleural).
La reseccin heptica se debe practicar ocasional-
mente, cuando el paciente presenta hipertensin portal
y los quistes se hallan en una posicin anatmica he-
ptica tratable.
El tipo III se puede tratar mediante la combinacin
de fenestracin, reseccin, combinacin de estas dos
tcnicas y trasplante heptico. La ltima opcin tera-
putica, el trasplante, se indica antes que aparezcan
complicaciones y est justificada cuando la afectacin
es muy difusa, no hay volumen heptico remanente que
sea suficiente (menor de 30%), hay cambios histolgi-
cos en el parnquima heptico o presentan insuficien-
cia renal. Esta ltima condicin constituye una de las
indicaciones de trasplante combinado o secuencia de
hgado-rin.
Quiste hidatdico
Causada por el Equinococcus granulosus, la enfer-
medad, conocida como hidatosis heptica o quiste hi-
datdico, es endmica de algunas regiones geogrficas.
Diagnstico clnico
No solo afecta el hgado, tambin puede interesar
el pulmn y el sistema nervioso.
Exmenes complementarios
Por ecografa se distingue del quiste simple por
la presencia de una pared ms gruesa, presencia de
tabiques, vesculas ms pequeas a su alrededor
(quiste multilobulado) y detritus hiperecognicos en
su interior, as como ocasionalmente calcificaciones
en la pared.
La tomografa axial computarizada y la resonancia
magntica permiten conformar el diagnstico y evaluar
las complicaciones, as como su relacin con estructuras
vasculares y biliares para planificar su tratamiento.
Los estudios serolgicos especficos son diagnsti-
cos en hasta 70% de los pacientes. Se recomienda el
tratamiento primario con albendazol (200 mg) o me-
bendazol (100 mg) o como adyuvante de la reseccin
heptica.
Complicaciones
Una de las complicaciones ms temidas de esta
lesin es la ruptura hacia el espacio peritoneal.

Diagnstico diferencial
Esta lesin debe diferenciarse del cistoadenoma
biliar, una lesin que puede sufrir una transformacin
maligna hacia el cistoadenocarcinoma, capaz de afectar
principalmente a las mujeres y que tambin puede ser
multilobulado.
Tratamiento
Su tratamiento es quirrgico.
Absceso pigeno
El absceso heptico pigeno es causado por gr-
menes de origen gastrointestinal. Con frecuencia no
se puede establecer su origen, mientras que en otras
oportunidades se asocia a colangitis secundaria a
obstruccin biliar o una bacteriemia portal secundaria
a infecciones gastrointestinales como diverticulitis o
apendicitis.
Diagnstico clnico
La sospecha clnica se fundamenta en el cuadro cl-
nico que le acompaa, determinado por la toma del es-
tado general, la presencia de fiebre elevada, escalofros,
anorexia, dolor en hipocondrio derecho y leucocitosis.
Exmenes complementarios
Con frecuencia los hemocultivos son positivos y
ayuda a determinar el agente causal.
Las principales pruebas diagnsticas son la eco-
grafa abdominal y la tomografa axial computarizada.
Desde el punto de vista ecogrfico las lesiones pueden
ser variadas en forma, de imagen nica, mltiple o
con apariencia de quiste complicado: ecogenicidad
variable, pared irregular, presencia de tabiques, niveles
hidroareos, refuerzo acstico y focos ecognicos en
presencia de gas.
En la tomografa axial computarizada se puede
presentar tambin de forma muy variable, como una
lesin hipodensa con un halo perilesional hipercapa-
tante (en tomografa axial contrastada). En ocasiones
se puede demostrar la presencia de gas en su interior
y la agrupacin de mltiples y pequeos abscesos
coalescentes con realce de su pared (signo radiolgico
de clster).
Diagnstico diferencial
El principal diagnstico diferencial se hace con los
quistes hepticos parasitarios, los quistes hepticos
simples complicados y las metstasis hepticas con
necrosis tumoral.
Captulo 166. Tumores hepticos 2335
Tratamiento
El tratamiento se basa en el empleo de antimi-
crobianos de amplio espectro y drenaje percutneo o
quirrgico.
Absceso amebiano
El absceso pigeno debe distinguirse del absceso
amebiano, el que es causado por la Entamoeba histolyti-
ca y constituye la manifestacin extraintestinal ms fre-
cuente de la infeccin causada por este microorganismo.
Diagnstico clnico
Las manifestaciones clnicas, los estudios imagino-
lgicos y muchas pruebas de laboratorio no permiten
establecer la diferencia con el absceso pigeno.
Exmenes complementarios
Las pruebas serolgicas posibilitan establecer el
diagnstico. Sin embargo, desde el punto de vista ul-
trasonogrfico puede tratarse de una lesin nica, de
forma redondeada u oval, hipoecoica en relacin con el
parnquima heptico normal, con sombras acsticas in-
ternas finas y mayormente est adyacente al diafragma.
Tratamiento
El tratamiento de eleccin es el metronidazol y se
debe considerar el drenaje en los casos refractarios al
tratamiento.
Hemangioma heptico
Epidemiologa
Gracias al desarrollo y la accesibilidad a las tcnicas
imaginolgicas, y en especial de la ecografa abdo-
minal, se diagnostican con frecuencias hemangiomas
hepticos. De hecho, es uno de los tumores ms frecuen-
temente diagnosticados en la prctica mdica diaria.
Su prevalencia es similar en el sexo femenino y
masculino, sin embargo, las lesiones ms grandes se
pueden hallar con ms frecuencia en las mujeres.
Clasificacin
El tamao de estas lesiones es muy variable, desde
algunos milmetros, hasta mayores de 10cm. Cuando
alcanzan dimensiones mayores a esta medida, se co-
nocen como hemangiomas gigantes.
Tambin pueden ser nicos o mltiples y, adems,
perifricos (cuando estn localizados en la superficie
de la glndula) o intraparenquimatosos.
Al examen macroscpico los hemangiomas tienen
aspecto esponjoso y suave en su consistencia, al corte
2336 Parte XIII. Hepatologa clnica
son de color rojo oscuro por la cantidad de sangre que
contienen dentro esta, se pueden observar adems reas
de quistificacin, calcificaciones, fibrosis y necrosis.
En ocasiones se pueden advertir trombos dentro de la
lesin.
Al examen microscpico estn compuestos por
amplios canales vasculares delimitados por clulas
endoteliales maduras, dentro de un estroma laxo de fi-
broblastos con cantidades variables de tejido conectivo.
En la mayora de los casos los hemangiomas
hepticos son aislados. En otros pueden estar aso-
ciados a otras lesiones como la hiperplasia nodular
focal, hemangiomas extrahepticos y la enfermedad de
Rendu-Osler-Weber.
Diagnstico clnico
Generalmente son lesiones asintomticas y se des-
cubren de manera fortuita despus de la realizacin
de un estudio ecogrfico no relacionado. En casos
aislados, los pacientes pueden experimentar molestias
abdominales vagas, principalmente cuando se asocian
a hemangiomas gigantes.
Al examen fsico tampoco se destacan con fre-
cuencia alteraciones de importancia o que orienten a
su diagnstico.
Exmenes complementarios
Los estudios de laboratorio tambin son normales.
De ser anormales, estos se deben a otras alteraciones
asociadas o enfermedades hepticas no relacionadas
con el hemangioma.
La principal herramienta para el diagnstico de la
afeccin es la ecografa abdominal: la lesin se pre-
senta regularmente como bien delimitada y de aspecto
hiperecognico.
En la tomografa axial computarizada no contras-
tada, las lesiones pueden ser descritas como reas
hipodensas, comparadas con el resto del parnquima
heptico. Despus de la administracin de contraste las
lesiones tienen la particularidad de captarlo de forma
irregular desde la periferia hacia el centro de la lesin.
La resonancia magntica nuclear puede ofrecer
la mayor especificidad y sensibilidad diagnstica.
Mediante esta prueba diagnstica se comprueba la
existencia de una lesin bien definida con una elevada
intensidad en T2.
Otros estudios diagnsticos de utilidad son la an-
giografa y la gammagrafa con eritrocitos marcados
con 99Tcm.
Se debe recordar que en estos casos la realizacin de
la biopsia heptica puede ser peligrosa por el elevado
riesgo de desarrollo de hemoperitoneo.
Historia natural
Con mucha frecuencia los hemangiomas no expe-
rimentan cambios en su tamao a lo largo del tiempo.
Sin embargo, en determinadas condiciones pueden
crecer, principalmente durante el embarazo o la terapia
estrognica. En un pequeo nmero de pacientes puede
aparecer aumento de tamao sin estar presentes estas
condiciones.
Complicaciones
La complicacin ms temida es la ruptura espon-
tnea, no obstante, esta es poco frecuente. En muy
aisladas condiciones los hemangiomas hepticos
pueden comprometer la totalidad de la glndula. Esta
alteracin se conoce como hemangiomatosis heptica
y se asocia a otras alteraciones como los hemangiomas
extrahepticos o la enfermedad de Rendu-Osler-Weber.
Los hemangiomas gigantes pueden complicarse con
el desarrollo de trombosis que es responsable de una
triada determinada por dolor en el hipocondrio derecho,
fiebre y conteo normal de leucocitos en sangre.
En los hemangiomas gigantes puede suceder, ade-
ms, una complicacin conocida como sndrome de
Kasabach-Merritt, responsable de una coagulopata
de consumo, trombocitopenia y anemia. Otras de la
complicaciones raras a tener en cuenta es el desarrollo
de insuficiencia cardiaca favorecido por el cortocircuito
arterioportal.
Tratamiento
En la mayora de los pacientes los hemangiomas
hepticos no requieren tratamiento. La reseccin
quirrgica solo se tiene en cuenta ante la presencia de
determinadas complicaciones.
Adenoma hepatocelular
Es una neoplasia benigna formada por hepatocitos
dentro de un hgado histolgicamente normal o casi
normal.
Fisiopatologa
Generalmente es un ndulo solitario, aunque pue-
de ser mltiple en 10 % a 20% de los casos. En los
pacientes que presentan ms de 10 de estas lesiones se
les refiere como adenomatosis heptica. Usualmente
tienen localizacin subcapsular y ocasionalmente son
pediculados.
Con frecuencia las lesiones son grandes, de 1 cm a
20cm o ms de dimetro. Son blandas y bien delimi-
tadas del resto del parnquima heptico, a pesar de que
solo un tercio de los casos tienen cpsula.

Siempre esta lesin se desarrolla dentro de un pa-
rnquima heptico normal. La seccin de corte puede
mostrar una lesin polilobulada, pero sin la presencia
de cicatriz estrellada. Este ltimo elemento es caracte-
rstico de la hiperplasia nodular focal.
El color puede variar desde el amarillo hasta el
carmelita, en ocasiones con reas verdes, secundaria a
colestasis. En la mayora de los casos hay presencia de
hemorragia intratumoral.
Al estudio microscpico es caracterstica la presen-
cia de placas de clulas hepticas uniformes, confor-
madas por una o dos clulas de ancho, delimitadas por
un entramado de reticulina, bien definido y delimitado.
En estas lesiones hay ausencia de tractos portales y
de clulas de Kupffer. Son frecuentes, tambin, la
presencia de dilataciones sinusoidales y peliosis, jun-
to a la existencia de reas de hemorragias recientes
o antiguas. Con menos frecuencia se puede observar
zonas de infartos.
Las clulas neoplsicas pueden ser de tamao nor-
mal o con frecuencia mayores en tamao, comparados
con las del resto de las clulas del parnquima heptico.
Los ncleos son generalmente pequeos, redondos y de
contornos regulares, los nuclolos inconspicuos y la re-
lacin ncleo citoplasma es normal. La multinucleacin
en las clulas neoplsicas puede observarse en algunos
casos y los ncleos pleomrficos e hipercromticos
pueden verse especficamente en adenomas asociados
al uso prolongado de anticonceptivos orales, en estas
no se observa mitosis.
Estas lesiones son muy infrecuentes en la infancia,
excepto si se asocian a enfermedades metablicas ra-
ras como la glucogenosis tipo I, III y IV. La afeccin
muestra mayor predominancia en el sexo femenino que
en el masculino y ocurren con mayor frecuencia entre
los 15 y 45 aos.
A partir de la dcada de los 70 del siglo xx su pre-
valencia aument, relacionado con el uso extensivo de
los anticonceptivos orales, medicamento al que se le
ha asociado su presencia, as como al tratamiento con
estrgenos. Se piensa que esta elevada asociacin sea
causada por la existencia de receptores estrognicos
dentro del tumor, por lo que estas hormonas pueden
ser consideradas como agentes generadores de estas
neoplasias. Tambin se ha visto asociado al uso de
esteroides andrognicos en el hombre.
Diagnstico clnico
Una gran parte de los pacientes estn asintomticos
al momento del diagnstico, especialmente para los
tumores de pequeo tamao.
Captulo 166. Tumores hepticos 2337
En otros casos la presencia de dolor abdominal pue-
de revelar la existencia del tumor; esta sintomatologa
se asocia a la presencia de hemorragia intratumoral o
la compresin directa de otras estructuras intraabdo-
minales.
Los tumores de gran tamao puede evidenciarse a
travs del examen fsico, al detectarse una masa tumoral
abdominal. Se ha descrito el desarrollo de hemoperito-
neo como complicacin temida asociada a la ruptura
espontnea del tumor.
Exmenes complementarios
Los tumores son diagnosticados con frecuencia
durante un estudio de ecografa abdominal o una to-
mografa axial computarizada.
En la generalidad de los pacientes no se describen
alteraciones en las pruebas de laboratorio, aunque la
gamma glutamil transferasa y la fosfatasa alcalina
plasmticas pueden estar ligeramente elevadas, es-
pecialmente cuando los tumores son de gran tamao.
Estudios imaginolgicos
La descripcin imaginolgica de los adenomas
hepatocelulares puede ser muy similar a la de los
carcinomas hepatocelular. La diferenciacin entre
estas dos lesiones puede constituir un reto diagnstico
importante.
En la ecografa abdominal, la lesin puede ser hi-
perecognica o hipoecognica, tambin puede mostrar
un patrn heterogneo. Mediante el estudio Doppler
se puede evidenciar elevacin en la vascularizacin
tumoral.
Los estudios con tomografa axial computarizada
pueden develar una lesin hipodensa. Es frecuente la
presencia de zonas hiperdensas intratumorales, expre-
sin de la existencia de hemorragias. Al administrarle
contraste, en la fase arterial muestran captacin de
esta sustancia y esta puede manifestar una lesin he-
terognea cuando concurre una hemorragia o necrosis
intratumoral. En la fase portal, principalmente en la
tarda, la lesin se vuelve hipodensa, comparada con
el resto del parnquima heptico.
Los estudios de resonancia magntica nuclear pue-
den demostrar una lesin de apariencia hiperintensa en
T1, relacionadas con la infiltracin grasa y la peliosis.
Estos dos estudios imaginolgicos no son capaces
de descartar un hgado no cirrtico, una diferencia
entre los adenomas hepatocelulares y los carcinoma
hepatocelular, por lo que en estos casos el diagnstico
histolgico es esencial.
2338 Parte XIII. Hepatologa clnica
Historia natural
Sin la presencia de factores como el tratamiento
hormonal estrognico y el embarazo, raras veces esta
lesin neoplsica muestra un incremento en su tamao,
o de hacerlo, es muy lentamente.
Complicaciones
Una de las complicaciones ms temidas en este
tipo de tumor es la hemorragia, ya sea intratumoral o
intraperitoneal. Este riesgo es mayor en las lesiones de
gran tamao o cuando se persiste en el uso de anticon-
ceptivos hormonales. Otras de las complicaciones, aun-
que menos frecuente, son los sndromes compresivos
capaces de provocar obstruccin de las vas biliares o
venosas, en dependencia del tamao y su localizacin.
En algunos casos se ha reportado la malignizacin
de la lesin en un carcinoma hepatocelular. Entre los
factores asociados a este riesgo encontraremos el sexo
masculino, el uso continuado de esteroides anablicos
o andrognicos, as como tambin en la glucogenosis
tipo I.
Tratamiento
Debido a los riesgos que entraa esta lesin (hemo-
rragias y malignizacin), se debe valorar el tratamiento
quirrgico, ya sean sintomticos o no. Solamente las
lesiones menores que 3cm pueden ser diferidas esta
conducta y deben vigilarse estrechamente en aras de
valorar en su evolucin cambios importantes como el
aumento de su tamao.
La quimioembolizacin puede ser un procedimiento
que a la postre puede facilitar la reseccin quirrgica.
Siempre en estos pacientes se debe descontinuar el
tratamiento hormonal y los esteroides anablicos.
Hiperplasia nodular focal
Esta lesin es una neoplasia slida conformada por
hepatocitos normales, generalmente en un hgado no
cirrtico. La lesin recibe la irrigacin sangunea por
medio de las arterias que acompaan a un estroma fi-
broso, que contienen, adems, conductos biliares. Este
estroma, con mucha frecuencia es muy prominente y
adquiere la forma de una cicatriz que se parece a una
estrella.
Fisiopatologa
Generalmente es una lesin solitaria, menor que
5cm de dimetro, aunque se ha descrito una forma
mltiple, frecuentemente asociada a malformaciones
vasculares de varios rganos y neoplasias cerebrales.
Es un tumor no encapsulado, pero muy bien de-
limitado. La superficie de corte es ms clara que el
parnquima heptico que le rodea. Casi siempre la
lesin muestra una caracterstica cicatriz en su centro
en forma de estrella, capaz de conferirle al tumor un
aspecto multinodular.
A diferencia de los adenomas hepatocelulares, no
es frecuente observar en su interior zonas de infarto o
hemorragias.
Aparte de contener fibrosis, arterias con prolifera-
cin intimal y fibromuscular, y conductos biliares, en la
cicatriz central se pueden hallar un infiltrado de clulas
inflamatorias, predominantemente linfocitos.
Una de las teoras ms aceptadas del origen de la
hiperplasia nodular focal es la de la respuesta hiperpl-
sica del parnquima heptico ante la presencia de una
malformacin arteriovenosa preexistente. Su frecuente
asociacin con otras anomalas vascularescomo los
hemangiomas y neuroendocrinas hace pensar que las
malformaciones estn implicadas en su origen.
Los estrgenos pueden desempear unafuncin en
su desarrollo, hecho que explica la mayor prevalencia
observada en las mujeres.
Diagnstico clnico
La mayora de estas lesiones son asintomticas y casi
siempre son diagnosticadas fortuitamente al realizar una
ecografa abdominal o tomografa axial computarizada,
por una indicacin no relacionada.
Exmenes complementarios
Las pruebas de funcin heptica generalmente son
normales, excepto la gamma glutamil transferasa, que
puede estar elevada en ciertas oportunidades.
Imaginologa
Diferentes estudios de imgenes tienen mucho valor
en el diagnstico de esta neoplasia. Mediante la eco-
grafa se puede demostrar una lesin bien delimitada,
generalmente hiperecognica. La lesin es homognea
y cuando se observa la cicatriz central, esta es de as-
pecto hipoecognica. El tumor es multilobulado y no
encapsulado.
En el estudio Doppler se puede identificar, adems,
la vascularizacin arterial central y la disposicin de
los vasos dentro de la lesin tumoral.
Por su parte, en el estudio simple de la tomografa
axial computarizada puede mostrar un patrn hipodenso
o isodenso, comparado con el resto del parnquima. En
el estudio contrastado, se observa en la fase arterial,
despus de 20 s a 40 s de la infusin del contraste,

una marcada captacin, excepto en la regin que se
corresponde con la cicatriz central. En la fase venosa
la lesin vuelve nuevamente a ser isodensa y la cicatriz
se muestra hiperdensa.
La resonancia magntica nuclear muestra una mayor
sensibilidad en el diagnstico de esta lesin. En las
imgenes T1 el tumor puede verse como isointenso
mientras la cicatriz central se muestra hipointensa.
Historia natural
La hiperplasia nodular focal es una lesin benigna y
con frecuencia en su evolucin no se aprecian cambios
en su tamao. En casos muy aislados su tamao puede
aumentar, principalmente asociado al uso de anticon-
ceptivos orales o el embarazo.
Complicaciones
Aunque se ha reportado su asociacin con el ade-
noma hepatocelular, el cncer hepatocelular y el car-
cinoma fibrolamelar, no se ha demostrado la capacidad
de transformacin maligna.
Tratamiento
Por ser una afeccin benigna y asintomtica, su
tratamiento es conservador y solo se preconiza evitar
o suspender el tratamiento con anticonceptivos orales.
Otras condiciones especiales
Otros tumores benignos descritos y raros son los ha-
martomas mesenquimales, la infiltracin focal grasa, los
ndulos de regeneracin y el seudotumor inflamatorio.
Tumores hepticos primarios malignos
Carcinoma hepatocelular
Es un tumor maligno de origen epitelial derivado de
las clulas del parnquima heptico. Por tal motivo, las
clulas malignas pueden exhibir caractersticas histo-
lgicas que rememoran a los hepatocitos.
Esta lesin maligna es el cncer primario del hgado
ms frecuente en la prctica mdica y se asocia prin-
cipalmente a varios factores de riesgo como la cirrosis
heptica, la infeccin por el virus de la hepatitis B y la
exposicin a la aflatoxina.
Epidemiologa
De manera caracterstica la prevalencia del carci-
noma hepatocelular muestra una distribucin geogr-
fica caracterstica. Las regiones de mayor prevalencia
mundial estn delimitadas principalmente en el frica
Captulo 166. Tumores hepticos 2339
subsaharasiana y el sudeste de Asia. En ambas zonas,
tambin coincide con la mayor prevalencia de infeccin
por el virus de la hepatitis B.
En otros pases se ha evidenciado en los ltimos
aos un aumento de los reportes de carcinoma hepa-
tocelular y estos se han asociado al incremento de la
cirrosis heptica asociada a la infeccin por el virus de
la hepatitis C, el alcoholismo y la enfermedad heptica
por depsito de grasa no alcohlica. Esta ltima, a su
vez, asociada al comportamiento epidmico que a nivel
mundial muestra la diabetes mellitus, la obesidad y el
sobrepeso.
Etiologa
Carcingenos qumicos
La aflatoxina B1 es una micotoxina catalogada como
un importante factor de riesgo para el desarrollo del car-
cinoma hepatocelular. Es producida por el Aspergillus
flavus y el Aspergillus parasiticus. En modelos animales
se ha demostrado su papel carcingeno, asociado a una
mutacin a nivel del codn 249 del p53.
Otro de los carcingenos asociados al desarrollo del
carcinoma hepatocelular fue el thorotrast, un agente
angiogrfico intravenoso que se emple entre 1930 y
1945. Este elemento tena la propiedad de depositarse
en el sistema reticuloendotelial del hgado, del bazo y
de la mdula sea. El depsito provocaba liberacin
mantenida de radiaciones y el desarrollo subsiguiente
de fibrosis y cncer.
Enfermedades asociadas al carcinoma
hepatocelular
La cirrosis heptica, independientemente de la cau-
sa, constituye uno de los principales factores de riesgo
de esta enfermedad maligna. Cualquier afeccin que
conlleve a la regeneracin de las clulas hepticas puede
predisponer a la hepatocarcinognesis.
La infeccin por el virus de la hepatitis B y la
hemocromatosis son otros factores de riesgo de gran
importancia.
Clasificacin
La anatoma vascular de este tumor maligno se
caracteriza por ser altamente arterializada: es irrigada
casi totalmente por sangre arterial. El tumor tiene la par-
ticularidad de crecer hacia el sistema portal y venoso,
y ocasionalmente hacia el sistema biliar.
Puede localizarse en la superficie heptica o ser
intraparenquimatoso. Segn su aspecto anatmico, la
clasificacin de Okuda-Peters-Simpson los divide en
2340 Parte XIII. Hepatologa clnica
expansivos, infiltrantes, multifocales e indeterminados.
En esta no se contemplan los tumores pequeos.
Por su parte, otra clasificacin, conocida como la
de Nakashima-Kojiro, las cataloga como expansivos,
infiltrante, mixtas (infiltrante y expansivos), difusas y
tipos especiales (carcinoma hepatocelular pequeos,
menores que 2cm y pedunculados).
Ambas clasificaciones consideran el modo de cre-
cimiento del tumor, su interface con el parnquima
heptico que le rodea y la cantidad de lesiones tumo-
rales identificadas.
Tipo expansivo
El tumor est rodeado por una cpsula fibrosa y por
su crecimiento como masa bien delimitada distorsiona
el parnquima heptico normal que le rodea, como
comprimindolo. Los grandes vasos sanguneos se
deforman de manera curvilnea y pueden rodear o ser
desplazados por el tumor, sin penetrarlo.
Las lesiones comienzan como un tumor pequeo y
durante su crecimiento se pueden formar a su alrededor
otras lesiones tumorales de caractersticas similares.
Tipo infiltrante
En este tipo de tumor la lesin es menos diferenciada
y los ndulos son irregulares (no bien delimitados), ca-
paces de infiltrar de forma desordenada el parnquima
heptico que le rodea. Los grandes vasos sanguneos no
llegan a ser desplazados por el tumor y se introducen
dentro de las lesiones. Nunca estn encapsulados.
Tipo multifocal
En este caso se pueden ver varios tumores con tama-
os similares y en diferentes sitios de la glndula. Por lo
tanto, es imposible discernir cul es el tumor primario.
Este tipo de lesin se asocia con mucha frecuencia a
invasin y trombosis portal, as como diseminacin
rpida hacia otros rganos. Su pronstico es malo.
Metstasis del carcinoma hepatocelular
Los pulmones son los principales sitios de metstasis
extraheptica. Esta diseminacin ocurre por va hema-
tgena. Otros sitios de metstasis menos frecuentes son
las glndulas suprarrenales, los huesos, el pncreas, el
cerebro y los riones.
La diseminacin peritoneal es menos frecuente que
las anteriores.
Diagnstico clnico
Algunos pacientes tienen antecedentes de enferme-
dad heptica como cirrosis heptica o infeccin por
virus de la hepatitis B.
Algunos pacientes pueden estar asintomticos,
principalmente en estadios tempranos de la enferme-
dad maligna. Es un hallazgo que se puede lograr con
mayor frecuencia en pacientes cirrticos o con virus
de la hepatitis B que se encuentran en un programa de
vigilancia de carcinoma hepatocelular. Este se realiza
habitualmente cada seis meses con el auxilio de la
ecografa abdominal.
En otros pacientes la descompensacin de una ci-
rrosis heptica puede ser el principal hallazgo clnico
que puede orientar al diagnstico. Los sntomas de pre-
sentacin pueden ser inespecficos como decaimiento,
dolor abdominal, sensacin de plenitud gstrica, masa
tumoral palpable, prdida de peso, ascitis, edema,
ctero, fiebre (sobre todo nocturna y acompaada de
sudoraciones profusas) y nuseas, entre otros.
En los pacientes con carcinoma hepatocelular es
poco frecuente el hallazgo de sndromes paraneoplsi-
cos. No obstante, pueden advertirse de manera aislada
manifestaciones clnicas sistmicas que pueden estar
relacionadas con efectos humorales del tumor. Entre
estos se encuentra la eritrocitosis, la hipoglucemia y
la hipercalcemia.
Criterios diagnsticos
Criterios citohistolgicos
De acuerdo con el consenso establecido por el Gru-
po Internacional para el Diagnstico de las Neoplasia
Hepatocelulares, el reconocimiento de hepatocitos ma-
lignos de acuerdo con las definiciones convencionales
establece el diagnstico. Sin embargo, para los estadios
tempranos del carcinoma hepatocelular deben tenerse
en cuenta estos parmetros para su diagnstico:
Densidad celular aumentada (mayor de dos veces)
con incremento de la relacin ncleo/citoplasma y
fino patrn trabecular irregular.
Variaciones en el nmero de tractos portales dentro
del ndulo.
Patrn seudoglandular.
Cambios grasos difusos.
Variaciones en el nmero de diferentes arterias.
Invasin estromal.
Tincin inmunohistolgica para glipican-3 (GPC3),
protena de choque de calor 70 (HSP70) y glutamina
sintetasa.
Criterios imaginolgicos
Vlidos para ndulos mayores de 1cm en pacientes
con cirrosis heptica o hepatitis crnica por virus B.
Incremento de la captacin de contraste en fase
arterial, seguida de lavado en la fase venosa portal y

tarda en tomografa axial computarizada o resonancia
magntica nuclear.
Aunque generalmente el carcinoma hepatocelular
se diagnostica en pacientes cirrticos, en los que no
tienen esta enfermedad hay que tener en cuenta fac-
tores asociados a otras afecciones crnicas como la
hemocromatosis y la hepatitis crnica por el virus de la
hepatitis B, as como la existencia de factores genticos
(antecedentes familiares de carcinoma hepatocelular),
la exposicin a la aflatoxina, nitrosaminas y otros car-
cingenos qumicos.
Sin embargo, en una pequea proporcin de los
pacientes no se logran determinar factores etiopatog-
nicos asociados.
En todos los pacientes donde se presente el carci-
noma hepatocelular en ausencia de cirrosis heptica,
el diagnstico puede ser sumamente complejo. Hay
que diferenciar las lesiones slidas de otras como los
hemangiomas, el adenoma hepatocelular y el colangio-
carcinoma intraheptico. En todos estos, de ser posible,
se debe recurrir a la biopsia heptica para establecer el
diagnstico de certeza.
Sin embargo, en determinadas circunstancias,
principalmente asociadas a tumores inaccesibles des-
de el punto de vista tcnico, no se puede desechar la
posibilidad de ofrecer tratamiento quirrgico ante la
sospecha diagnstica, especialmente con la ayuda de
estudios imaginolgicos.
Siempre se debe tener en cuenta que los tumores
mayores que 10cm, mltiples y en los que se asocian
con niveles elevados de alfafetoprotena srica, tienen
peor supervivencia por el elevado riesgo de invasin
vascular, ya sea macroscpica o microscpica.
Un acpite muy especial lo merece el diagnstico de
los carcinomas hepatocelulares en pacientes con cirrosis
heptica: en un paciente cirrtico, la probabilidad de
que un ndulo detectado por estudios imaginolgicos
(principalmente mediante ecografa) sea un carcinoma
hepatocelular es muy elevada, especialmente si su di-
metro excede los 10mm.
Por otra parte, la biopsia de las lesiones nodulares
en un hgado cirrtico representa un desafo si se tie-
nen en cuenta que es usual el error diagnstico por las
dificultades en la toma de la muestra y la imposibilidad
que existe en muchas ocasiones de poder diferenciar
entre los tumores malignos bien diferenciados de los
ndulos displsicos. Esta es una de las razones que
explica el por qu un resultado negativo de una biopsia
heptica no logra descartar del todo la existencia de un
carcinoma hepatocelular.
Captulo 166. Tumores hepticos 2341
Se aade, adems, los riesgos relacionados con la
diseminacin del cncer en el trayecto de puncin y
con esto la posibilidad de ofrecer el trasplante heptico
como tratamiento curativo.
Exmenes complementarios
Por estas razones, en estos pacientes es recomen-
dable realizar estudios complementarios, basados
principalmente en los imaginolgicos. De manera ca-
racterstica los carcinoma hepatocelular tienen una vas-
cularizacin predominantemente arterial, a diferencia
del resto del parnquima que tiene una vascularizacin
mixta: arterial y portal.
Esto determina un patrn vascular especfico ca-
racterizado por una intensa captacin de contraste
durante la fase arterial, seguido de un lavado rpido
del contraste durante la fase venosa portal o tarda. Este
patrn ha mostrado ser especfico para el diagnstico del
carcinoma hepatocelular en pacientes cirrticos cuando
se ha correlacionado con el anlisis anatomopatolgico
de explantes o de piezas de reseccin quirrgicas.
En la conferencia de consenso de la Asociacin
Europea para el Estudio del Hgado, celebrado en
el 2000 se propusieron por primera vez los criterios
diagnsticos no invasivos del carcinoma hepatocelular
en pacientes cirrticos que tenan lesiones mayores
que 2cm y basados principalmente en los estudios
imaginolgicos.
Posteriormente estos criterios se han modificado
hasta que se establecieron los criterios emitidos por la
Sociedad americana para el Estudio de las Enfermeda-
des hepticas publicadas en el 2005 y aceptadas pos-
teriormente por un panel de expertos de la Asociacin
Europea para el Estudio del Hgado.
De esta manera el diagnstico de carcinoma hepato-
celular en un hgado cirrtico se basa en la deteccin de
una lesin hipervascularizada en fase arterial (arteria-
lizada), seguida de un lavado precoz en la fase venosa
portal y de equilibrio. En este diagnstico se emplean
como pruebas imaginolgicas dinmicas la tomografa
axial computarizada y la resonancia magntica nuclear,
ambas contrastadas.
El uso de la alfafetoprotena srica como marca-
dor tumoral para el carcinoma hepatocelular fue muy
empleado en aos anteriores. En la actualidad varios
grupos no recomiendan su uso como herramienta diag-
nstica por su variable sensibilidad y especificidad. Sin
embargo, puede tiene mayor valor en el pronstico y
en la vigilancia.
Como conclusiones se pueden establecer estas
recomendaciones para el diagnstico del carcinoma
hepatocelular en hgados cirrticos (Fig. 166.2):
2342 Parte XIII. Hepatologa clnica
Los ndulos detectados por ecografa abdominal, si
son menores que 1cm, deben seguirse mediante una
ecografa cada tres a seis meses. Si tras dos aos no
muestran variaciones en su tamao, se mantendr
la vigilancia del carcinoma hepatocelular cada seis
meses.
Los ndulos mayores o iguales que 1cm, detectados
mediante ecografa en pacientes cirrticos pueden
diagnosticarse de carcinoma hepatocelular, sin
necesidad de obtener una biopsia, si presentan en
tcnicas imaginolgicas dinmicas (tomografa axial
computarizada y resonancia magntica, contrasta-
das) captacin de contraste en fase arterial, seguida
de lavado en fases venosa portal y tardas.
En ndulos con tamaos entre 1 cm y 2cm, este
patrn vascular debe detectarse de forma coincidente
en dos tcnicas de imgenes dinmicas.
Si el patrn vascular no es especfico, se recomienda
realizar una biopsia.
Si la biopsia es negativa no se puede descartar el
diagnstico de carcinoma hepatocelular. Se debe
valorar la realizacin de una nueva biopsia o el
seguimiento estrecho de la lesin.
Fig. 166.2. Algoritmo diagnstico para el estudio de un ndulo heptico en un hgado cirrtico.
En el caso de los pacientes sin carcinoma hepato-
celular la aplicacin de estos criterios basados en
estudios imaginolgicos no es vlida y es necesaria
la realizacin de una biopsia para llegar a un diag-
nstico concluyente.
Diagnstico histolgico
Biopsia heptica
Desde el punto de vista histopatolgico los carci-
nomas hepatocelulares pueden ser clasificados en de-
pendencia de su grado de diferenciacin hepatocelular,
variando desde los bien diferenciados hasta los poco
diferenciados y los anaplsicos. En ocasiones los bien
diferenciados pueden ser difciles de distinguir del
adenoma hepatocelular. Las clulas neoplsicas en los
bien y moderadamente diferenciados pueden adoptar
una disposicin trabecular, acinar o seudoglandular,
y puede reconocerse su origen hepatocitario. En las
formas pobremente diferenciadas las clulas tumorales
tiene un aspecto pleomrfico con numerosas clulas
gigantes anaplsicas, las clulas pueden ser pequeas
y completamente indiferenciadas o pueden incluso
parecerse a un sarcoma de clulas fusiformes.

Existen tipos histolgicos especiales como el
carcinoma hepatocelular esclerosante, el carcinoma
fibrolamelar, el carcinoma colangiocelular y el hepa-
tocolangiocarcinoma.
La variedad esclerosante est caracterizada por un
abundante estroma fibroso distribuido difusamente y
por la disposicin acinar de las clulas neoplsicas.
Su diferenciacin con el colangiocarcinoma y con el
adenocarcinoma metastsico puede hacerse difcil. Con
frecuencia se asocian a hipercalcemia y la cirrosis hep-
tica puede coexistir en solo un tercio de los pacientes.
El carcinoma fibrolamelar se presenta fundamen-
talmente en pacientes jvenes y sin cirrosis heptica.
Desde el punto de vista histolgico se identifican c-
lulas poligonales bien diferenciadas que forman nidos
o cordones inmersos en un estroma de tejido colgeno
denso distribuido en forma de lminas paralelas, lo
que le confiere un aspecto escirro al tumor. Desde el
punto de vista macroscpico, son tumores que general-
mente estn bien delimitados y las divisiones fibrosas
rememoran a la hiperplasia nodular focal. De todos los
carcinomas hepatocelulares, este es el que tiene mejor
pronstico en cuanto a supervivencia y posibilidades
detratamiento curativo.
El carcinoma colangiocelular tiene la caracterstica
de retener estructuras que recuerdan la proliferacin de
colangiolos en reas de fibrosis heptica. Por su parte
en el hepatocolangiocarcinoma existen elementos histo-
patolgicos caractersticos de carcinoma hepatocelular
y de colangiocarcinoma, a la vez, por lo que tambin
se nombran como carcinomas hepatocelulares mixtos.
El hepatoblastoma, por su parte, tiene lugar prin-
cipalmente en hgados no cirrticos, en el periodo
posnatal y en nios pequeos (generalmente preesco-
lares). Su principal signo o sntoma de presentacin es
la deteccin de una masa tumoral abdominal grande a
nivel de hipocondrio derecho.
Generalmente, aparecen como masas solitarias y
pueden llegar a medir hasta 20 cm, aparecen con mayor
frecuencia en el lbulo derecho y pueden presentar
reas de necrosis y hemorragia. Este tumor tiene dos
variantes anatmicas:
Tipo epitelial: compuesta por clulas poligonales
pequeas de tipo fetal o clulas de tipo embrionario
que son ms pequeas que las anteriores que forman
acinos, tbulos o estructuras papilares que recuerdan
los diferentes estadios del desarrollo heptico.
Mixta (epitelial y mesenquimatosa): adems del
elemento epitelial contiene focos de diferenciacin
mesenquimal que puede consistir en mesnquima
primitivo, osteoide, cartlago o msculo estriado.
Captulo 166. Tumores hepticos 2343
En las dos variantes el componente epitelial est
dividido por tejido colgeno y pueden observarse focos
de hematopoyesis extramedular.
Vigilancia del carcinoma hepatocelular
Lo ms importante en las personas de riesgo de
desarrollo de carcinoma hepatocelular es el diagns-
tico temprano de esta neoplasia maligna. Por esto se
recomienda hacer vigilancia a este grupo de pacientes
y que lo contemplan el antecedente de algunas de estas
afecciones: la cirrosis heptica (independientemente
de su causa), la infeccin crnica por el virus de la
hepatitis B, los antecedentes familiares de carcinoma
hepatocelular, carcinoma hepatocelular previamente
resecados y enfermedades hepticas crnicas con fi-
brosis documentada.
En todos estos pacientes se recomienda la realiza-
cin de estudios ecogrficos cada seis meses en busca de
lesiones nodulares en el hgado. Este estudio se puede
complementar con la realizacin de la determinacin
srica de alfafetoprotena.
Evaluacin del pronstico del carcinoma
hepatocelular
Una vez que se establece el diagnstico es impres-
cindible precisar el pronstico de la enfermedad y de
esta manera indicar el tratamiento establecido, segn
proceda. Este pronstico depende principalmente del
estadio del tumor y de la enfermedad de base: la cirrosis
heptica.
Muchos son los factores que influyen de manera de-
terminante en la evolucin de la enfermedad, entre estos
se encuentran, como los ms importantes: el tamao del
tumor, el tiempo de progresin de la lesin, la presencia
de invasin vascular, lesiones metastsicas a distancia,
el grado de disfuncin heptica, la hipertensin portal,
la edad, los niveles de alfafetoprotena srica y el estado
general del paciente, entre otros.
En la actualidad ha mejorado la supervivenciade los
pacientes como consecuencia de las estrategias para la
deteccin temprana de la enfermedad en la poblacin
de riesgo, la mejora de las opciones quirrgicas y la
introduccin de nuevas modalidades de tratamiento.
Sin embargo, la decisin de la conducta teraputica es
muchas veces controversial debido a la gran diversi-
dad de sistemas diseados para determinar el estadio
de la enfermedad maligna, teniendo en cuenta las
grandes limitaciones que tiene la clasificacin TNM
(T: tamao del tumor, N: afectacin o no de los ganglios
linfticos regionales y M: presencia o no de metstasis
a distancia) en el carcinoma hepatocelular.
2344 Parte XIII. Hepatologa clnica
El fin que persigue el proceso de determinar el esta-
dio del carcinoma hepatocelular son, en primer lugar,
predecir o acercarse lo mejor posible al pronstico de
la enfermedad maligna y, en segundo lugar, determinar
la intervencin teraputica ms apropiada. Entre los
sistemas empleados encontraremos el Okuda (1985), el
Programa Italiano de Cncer de Hgado (1998), el del
Grupo Francs de Estudio del Tratamiento del Carcino-
ma Hepatocelular (1999), el Modelo de Supervivencia
de Viena (2001), el ndice Pronstico de la Universidad
China (2002), el Sistema Integrado Japons (2003), el
Sistema de Puntuacin de Tokio (2005) y el del Grupo
de Cncer Heptico del Hospital Clnico de Barcelona
(1999).
El modelo del Grupo de Cncer Heptico del Hos-
pital Clnico de Barcelona es en la actualidad uno de
los ms empleados y tiende a ser el ms aceptado en
la actualidad. Su amplia difusin es consecuencia de
la fcil introduccin y utilidad en la prctica mdica.
Se desarroll hace algunos aos como consecuencia
de investigaciones de cohorte y ensayos clnicos alea-
torizados donde se evaluaron los principales factores
Fig. 166.3. Estadiamiento del carcinoma hepatocelular por el Grupo de Cncer Heptico del Hospital Clnico de Barcelona.
predictores de supervivencia de los pacientes con
carcinoma hepatocelular y las opciones de tratamiento.
Esto ha permitido disear un sistema que es capaz
de proporcionar una gua de tratamiento especfico, a la
vez que se estratifican a los pacientes en dependencia
de su pronstico (Fig. 166.3).
Sin contemplar la etiologa como factor pronstico
independiente, divide a los pacientes de acuerdo con
las principales categoras que tienen mayor importancia
en su evolucin. Estas son el estadio tumoral (definidos
por el tamao de la lesin, su nmero, la presencia o
ausencia de invasin portal y diseminacin metastsica
extraheptica), la funcin heptica (definida a travs
de la puntuacin de Child-Pugh) y el estado general
del paciente (definido por la puntuacin ECOG, forma
prctica de medir la calidad de vida de un paciente
exclusivamente con cncer u oncolgico diseada por
el Eastern Cooperative Oncology Group).
Tratamiento
Despus de establecido el pronstico las opciones
teraputicas estn encaminadas a ofrecer un tratamiento

curativo, paliativo o sintomtico, en dependencia del
estadio. El tratamiento curativo contempla la ablacin,
la reseccin quirrgica y el trasplante heptico, y la
quimioterapia sistmica.
Ablacin tumoral
La indicacin de ablacin se instaura en los pacien-
tes donde no es posible la realizacin del tratamiento
quirrgico, casi siempre por la presencia de alguna
contraindicacin para la ciruga. Entre las tcnicas
ablativas percutneas se encuentran las que se basan en
la inyeccin de sustancias dentro del tumor (alcohol y
cido actico) o cambios en la temperatura (radiofre-
cuencia, microondas, lser y crioterapia). De estas, las
ms frecuentemente empleadas son la radiofrecuencia
y la alcoholizacin.
La radiofrecuencia es altamente efectiva para car-
cinoma hepatocelular nicos, menores que 2cm. Su
eficacia disminuye a la vez que aumenta el tamao del
tumor. Puede ser considerada un tratamiento de primera
lnea para los enfermos con carcinoma hepatocelular
en estadios muy inciales.
La quimioembolizacin transarterial heptica
tambin entra dentro del grupo de los tratamientos
ablativos. Generalmente es empleado en los pacientes
con enfermedad tumoral avanzada (estadio B, segn
clasificacin del Grupo de Cncer Heptico del Hos-
pital Clnico de Barcelona) y puede ser valorado como
terapia puente en los pacientes que se encuentran en
lista de espera para el trasplante heptico.
5Tratamiento quirrgico
Entre los tratamientos quirrgicos, uno de los que
mayores impactos han tenido en la supervivencia de los
pacientes es el trasplante heptico, y sus indicaciones
se establecen en los enfermos con estadio A, segn la
clasificacin del Grupo de Cncer Heptico del Hospital
Clnico de Barcelona.
Desde el punto de vista oncolgico, el trasplante
heptico es la opcin teraputica preferible, en vez de
la reseccin quirrgica. Mediante este se logra eliminar
totalmente el sitio donde se localiza el tumor y, adems,
el hgado cirrtico que constituye un factor oncognico
importante.
Su indicacin no se limita por el grado de disfuncin
heptica y en pacientes bien seleccionados, con los
lmites establecidos en cuanto a tamao y expansin
tumorales, la supervivencia es similar a la de otras in-
dicaciones, con una baja recurrencia de la enfermedad
maligna.
Los mejores resultados son conseguidos cuando se
aplican los llamados criterios de Miln, tambin cono-
Captulo 166. Tumores hepticos 2345
cidos como criterios restringidos: lesin nica menor o
igual que 5cm, o si son mltiples, no deben ser ms de
tres ndulos menores o iguales que 3cm, cada uno, no
deben tener, adems, invasin vascular o diseminacin
tumoral a distancia.
La reseccin quirrgica solo debe ser considerada
en los pacientes cirrticos con lesiones solitarias sin
hipertensin portal (gradiente de presin de la vena
heptica menor que 10mm Hg).
Quimioterapia sistmica
En los ltimos aos se han evaluado variados agen-
tes y estrategias de quimioterapia, la mayora de estas
basadas en la doxorrubicina. Sin embargo, ningunas
de las pautas ha demostrado tener un impacto vlido
en la supervivencia de los pacientes con carcinoma
hepatocelular.
De igual manera, no han demostrado utilidad el em-
pleo de sustancias antiestrognicas como el tamoxifeno,
derivados antiandrognicos, entre otros.
En los ltimos aos se han alcanzado avances
importantes en el conocimiento de las alteraciones
moleculares que pueden o influyen en la progresin
tumoral. De esta manera se han desarrollado mltiples
agentes que actan directamente sobre las vas mole-
culares alteradas.
Uno de los frmacos evaluados y que ha demostrado
algn grado de efectividad, hasta la fecha, es el sora-
fenib. Este medicamento es un inhibidor multicinasa
de bajo peso molecular que bloquea diferentes vas de
seales asociadas a la hepatocarcinognesis (en espe-
cial la va Raf/MEK/ERK) a travs de la inhibicin de
Raf-cinasa y diferentes tirosincinasas como el recep-
tor 2 de crecimiento endotelial vascular, el receptor
del factor de crecimiento derivado de plaquetas y los
receptores c-Kit. Todas estas acciones sobre los sitios
antes sealados persiguen disminuir la angiognesis y
enlentecer la proliferacin celular.
Hasta la fecha, este frmaco es el nico que ha de-
mostrado una mejora de la supervivencia de los pacien-
tes con carcinoma hepatocelular en ensayos clnicos,
y su uso se limita al tratamiento de los pacientes con
carcinoma hepatocelular avanzado con preservacin de
su funcin heptica (estadio C, segn Grupo de Cncer
Heptico del Hospital Clnico de Barcelona).
Metstasis heptica de carcinoma colorrectal
El carcinoma colorrectal es el tumor digestivo
ms frecuente. Entre 10 % y 25% de los pacientes,
la enfermedadse presenta con metstasis heptica al
momento del diagnstico de la enfermedad (metstasis
2346 Parte XIII. Hepatologa clnica
sincrnicas), y entre 40 % y 50% presentan recidivahe-
ptica una vez resecado el tumor primario (metstasis
metacrnicas).
Generalmente la metstasis ocurre va circulacin
mesentrica-portal del hgado. El hgado es tambin
el primer sitio de recidiva tumoral. La historia natural
de los pacientes con metstasis hepticas de carcino-
ma colorrectal est bien documentada, su pronstico
generalmente es desfavorable. Sin embargo, algunos
pacientes pueden ser tributarios de reseccin heptica
encaminada a lograr la curacin de la enfermedad.
Generalmente la enfermedad se presenta de manera
localizada, con ndulos nicos o mltiples, susceptibles
de ser tratados con expectativa de mejora de la super-
vivencia. En esta afeccin se han identificado estos
factores de mal pronstico: presencia de cuatro o ms
ndulos, afectacin bilobular, existencia de enfermedad
extraheptica, valores preoperatorios elevados de an-
tgeno carcinoembrionario, deterioro del estado fsico
del paciente y afectacin de los mrgenes de reseccin.
Antes de establecer la indicacin de reseccin hep-
tica se deben tener en cuenta estos elementos: valorar
si el tumor primario est controlado y descartar la
presencia de otras lesiones extrahepticas.
Se valoran otras opciones de tratamiento en coor-
dinacin con el equipo de oncologa como la quimio-
terapia, la embolizacin portal preoperatoria y otros
mtodos ablativos.
Tumores carcinoides
Los tumores neuroendocrinos son los segundos
tumores, despus de los carcinoma colorrectal, capaces
de provocar exclusivamente metstasis o primariamente
en el hgado. Su frecuencia es muy variable, en depen-
dencia del tipo de tumor endocrino y su localizacin.
El tumor carcinoide de intestino delgado, el gastri-
noma y el glucagonoma pancretico originan metstasis
heptica con mucha frecuencia. En cambio, el carci-
noide del apndice cecal y el insulinoma pancretico
lo hace rara vez.
Estos tumores son de lento crecimiento y la super-
vivencia es prolongada, factores que se deben tener
en cuenta al plantear una estrategia teraputica. La
reseccin quirrgica del tumor primario como de la
metstasis puede lograr supervivencias cercanas a 80%
en centros de referencia.
Otros tumores
Entre los tumores malignos que son capaces de
provocar metstasis hepticas con mayor frecuencia, se
encuentran los de pncreas, estmago, esfago, pulmn,
mama, linfoma y melanoma, entre otros.
A diferencia de las metstasis del carcinoma colo-
rrectal, estas lesiones ocasionalmente se presentan so-
lamente como una enfermedad localizada en el hgado
y, en general, la intervencin teraputica quirrgica no
modifica la evolucin de la enfermedad, ni persigue
ser curativa.
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Captulo 167
ENFERMEDADES VASCULARES DE HGADO
Dra. C. Marlen Ivn Castellanos Fernndez
Dra. Yadina Martnez Prez
El sndrome de hipertensin portal se caracteri-
za por la existencia de un aumento patolgico de la
presin hidrosttica en el lechovenoso portal, como
resultado de un incremento del flujo venoso heptico,
incremento en la resistencia vascular o bien ambos
fenmenos. La cirrosis heptica constituye la causa de
ms de 90 % de los casos con hipertensin portal en
los pases occidentales. El 10 % restante de los casos
de hipertensin portal se reparten entre la trombosis del
eje espleno-portal, obstruccin al flujo de salida venosa
heptica o sndrome de Budd-Chiari, hipertensin portal
idioptica, entre otras.
Se hace nfasis en el diagnstico y tratamiento de las
lesiones vasculares del hgado que causan hipertensin
portal entre las que se encuentran: la trombosis venosa
portal, sndrome de obstruccin sinusoidal, sndrome
de Budd-Chiari, hepatopata congestiva y aneurisma
de la arteria heptica
Trombosis de la vena porta aguda
La obstruccin de la vena porta puede ser por
invasin o compresin de la vena porta secundaria a
un tumor maligno o por la formacin de un trombo.
Cuando la trombosis se extiende al territorio de la vena
esplnica, a la vena mesentrica superior o inferior se
denomina trombosis del eje espleno-portal.
La trombosis de la vena porta la mayora de las veces
se detecta en fase crnica, como una cavernomatosis
de la porta. En los pases occidentales, la hipertensin
portal secundaria a obstruccin de la vena porta extrahe-
ptica representa 5 % a 10 % de todos los pacientes con
hipertensin portal. En los pases en desarrollo puede
llegar a ser 20 %. El sitio ms comn de obstruccin
es a nivel de la formacin de la vena porta, 90 %, y
el eje espleno-portal, 10 % de todos los pacientes con
hipertensin portal. La trombosis de la vena porta se
puede presentar como un evento agudo o crnico, es
difcil el diagnstico en la fase aguda.
Etiologa
La trombosis de la vena porta, generalmente es
debida a uno o ms factores subyacentes, hereditarios
o adquiridos que se puede agrupar en factores locales
o bien sistmicos:
1. Alteraciones tromboflicas sistmicas adquiridas:
a) Sndromes mieloproliferativos primrios (poli-
citemia vera, trombocitosis esencial).
b) Sndrome de anticuerpo antifosfolpidos.
c) Hemoglobinuria paroxstica nocturna.
d) Hiperhemocisteinemia.
e) Neoplasias.
2. Alteraciones tromboflicas hereditarias:
a) Alto riesgo de trombosis (baja prevalencia):
Dficit de protena C.
Dficit de protena S
Dficit de antitrombina.
b) Bajo riesgo de trombosis (alta prevalencia):
Mutacin del factor V Leiden
Mutacin G20210A del gen de la protombina.
3. Factores locales:
a) Lesiones inflamatorias focales (onfalitis, apendi-
citis, diverticulitis, colecistitis, pancreatitis, entre
otras).
b) Lesin sobre el eje venoso portal (esplenectoma,
colectoma, trasplante heptico, trauma abdomi-
nal y cortocircuito quirrgico).
c) Neoplasias de rganos abdominales.
4. Factores de riesgo de trombosis:
a) Anticonceptivos orales.
b) Embarazo y posparto.
La trombosis portal se reporta en 1 % de la poblacin
en general, de esta cifra 30 % est asociada con la presen-

cia de cirrosis, 67 % asociada con neoplasias hepticas
primarias o metastsicas y 10 % a proceso inflamatorio
abdominal (diverticulitis, pancreatitis, colecistitis).
Trombosis venosa portal aguda sin cirrosis
Es la formacin sbita de un trombo total o parcial.
La principal manifestacin suele ser dolor abdominal
y fiebre, en caso de afectacin de la vena mesentrica
superior hay datos de isquemia con dolor clico y
finalmente leo intestinal. La funcin heptica suele
mantenerse estable por el incremento del flujo de la
arteria heptica, suelen observarse elevaciones mo-
deradas y transitorias de las amino transferasas. En la
actualidad, la disponibilidad de pruebas de imgenes
de alta resolucin para el estudio del dolor abdominal,
permite en la mayora de los pacientes identificar la
trombosis venosa portal en fases tempranas.
Trombosis portal crnica sin cirrosis
Esta enfermedad tambin conocida como caverno-
matosis de la porta no es ms que una forma alternativa
para mantener el flujo portal donde se comienza abrir
canales colaterales para transportar la sangre portal
a la circulacin sistmica. El aumento del flujo en
estas pequeas venas las dilata para formar vrices
esofgicas, gstricas, duodenales y yeyunales. Las
vrices proliferan en el hilio heptico y pueden incluir
canales venosos en el lecho de la vescula biliar. En
los nios es la forma de presentacin ms frecuente de
la trombosis portal (la forma crnica) debutando con
hemorragia de vrices esofgicas. Cuando la trombosis
portal tiene una evolucin silente se manifiesta la forma
crnica como hipertensin portal con trombocitopenia,
esplenomegalia o con signos de hipertensin portal con
hemorragia por vrices esofgicas o gstricas. En los
pacientes con cavernomatosis de larga evolucin se
identifica, cada vez con ms frecuencia, la colangiopata
o biliopata portal secundaria a la estasis biliar, como la
forma de presentacin. Esta complicacin se debe a la
compresin de la va biliar extraheptica por colaterales
venosas o por isquemia de los ductos biliares como
resultado de la trombosis de las venas de drenajes en
estos conductos. La encefalopata espontnea es poco
frecuente en la trombosis portal con degeneracin
cavernomatosa, excepto cuando se han desarrollado
grandes derivaciones espontneas.
Trombosis portal agudo y crnico
en presencia de cirrosis
En los pacientes con cirrosis compensada, la trombo-
sis portal se presenta en 1 %, en cambio, en la cirrosis
Captulo 167. Enfermedades vasculares de hgado 2349
descompensada, en espera del trasplante, la incidencia
puede ser hasta 30 %. An en los pacientes con cirrosis
compensada resulta extraordinariamente difcil identi-
ficar un estado protrombtico debido a una reduccin
inespecfica en los niveles plasmticos de inhibidores de
la coagulacin, sin embargo, los hallazgos ms comunes
son mutaciones del factor V y del gen de protrombina,
pero realmente se desconoce la utilidad de esta prueba
en la cirrosis con vistas a la coagulacin, cuya utilidad
es debatible. La obstruccin venosa portal en pacientes
con cirrosis heptica esta comnmente relacionada con
una invasin por un hepatocarcinoma.
Diagnstico clnico
El diagnstico debe sospecharse en todo paciente
con dolor abdominal de reciente aparicin y alteracin
de las enzimas hepticas. As mismos, en todo pacien-
te joven con hipertensin portal y funcin heptica
conservada (en ausencia de cirrosis) debe descartarse
una trombosis venosa portal crnica. En ocasiones el
hallazgo de una esplenomegalia y cifras de plaquetas
normales o elevadas debe hacer sospechar una caver-
nomatosis portal favorecida por un sndrome mielopro-
liferativo subyacente ya que la hipertensin portal se
acompaa de plaquetas bajas.
La ecografa Doppler es una tcnica no invasiva,
sensible y puede demostrar la presencia de una trom-
bosis portal. El diagnstico queda demostrado por la
ausencia de turbulencia o inversin del flujo portal, o
bien la presencia de material trombtico endoluminal.
Permite, adems, valorar la existencia de vasos cola-
terales y esplenomegalia.
La tomografa, la portografa arterial por tomografa
axial computarizada y la angiografa por resonancia
magntica tienen un alto grado de sensibilidad y es-
pecificidad
Trombosis portal aguda
Anticoagulacin
En la presencia de trombosis sin cavernomatosis
se recomienda la anticoagulacin. Esta permite la
repermeabilizar de la vena porta (50 % completa y
40 % parcial). El inicio temprano utilizando heparina
no fraccionada o heparina de bajo peso molecular
puede ser til, esta ltima es la ms utilizada por su
menor riesgo de sangrado y trombocitopenia, la meta
es conseguir un INR entre 2 o 3. Lo recomendable es
extender el tratamiento durante tres meses en caso de
no identificarse un estado protrombtico (sin embargo,
la repermeabilizacin puede tener lugar hasta despus
2350 Parte XIII. Hepatologa clnica
de seis meses de tratamiento) y la anticoagulacin
permanente es en el estado protrombtico.
Fiebre o leucocitosis
Se recomienda el uso de antibiticos en caso de una
infeccin bacteriana bien documentada.
Trombolisis
La infusin de estreptoquinasa o activador del
plasmingeno tisular recombinante de forma sistmica
o selectiva en el territorio portal se ha intentado con
resultados satisfactorios.
Procedimientos invasivos
Tromboctoma quirrgica, trombolisis sistmica
o in situ, derivaciones portosistmicas intraheptica
transyugulares, en el tratamiento de la trombosis venosa
portal aguda no es claro.
Tratamiento de la trombosis portal crnica
El tratamiento se basa en tres pilares fundamentales:
prevencin y tratamiento del sangrado gastrointestinal,
prevencin de la trombosis recurrente y tratamiento de
la colangiopata portal
Prevencin y tratamiento del sangrado variceal
En la cavernomatosis portal establecida con presen-
cia de vrices esofagogstricas se recomienda el uso de
betabloqueadores como profilaxis primaria como nico
tratamiento o asociado a tratamiento endoscpico como
profilaxis secundaria para prevenir la recidiva hemorr-
gica. No existen estudios que evalen cual es el mejor
tratamiento para lograr el control del episodio agudo de
hemorragia por vrices esofgicas. En caso del fracaso
del tratamiento mdico y endoscpico para lograr el
control de la hemorragia por vrices, el derivaciones
portosistmicas intraheptica transyugulares puede ser
una alternativa en pacientes bien seleccionados.
Prevencin de la trombosis recurrente
En estos casos est indicada la anticoagulacin
permanente, con el objetivo de evitar nuevos eventos
de trombosis. La anticoagulacin en presencia de
vrices resulta segura con un riesgo menor que 5 % de
sangrado, por lo que siempre se recomienda antes de
la anticoagulacin establecer una profilaxis adecuada
con ligadura de vrices o betabloqueadores.
Colangiopata portal
No existen estudios que sustenten recomendaciones
de tratamiento de la colangiopata portal. Si existe una
obstruccin complicada con la existencia de una cole-
docolitiasis, en ocasiones es suficiente con la prctica
de una esfinterotoma y extraccin del clculo por una
colangiopancreatografa retrgrada endoscpica.
El trasplante heptico, en la actualidad solo se reali-
za en centros altamente especializados, es una limitante
la incidencia de trombosis recurrente que va desde
6,2 % hasta 28,6 %.
Sndrome de Budd-Chiari
Expertos de paneles internacionales utilizan este
trmino para destacar la presencia de una serie de
cambios anatmicos y fisiolgicos generados por la
reduccin del flujo del retorno venoso heptico. La
disminucin obedece a impedimentos contra el flujo en
cualquier parte, de la aurcula derecha hasta las venas
pequeas de las venas hepticas de pequeo calibre,
en la que comparte caractersticas con la enfermedad
venooclusiva.
En su forma clsica el sndrome de Budd-Chiari es
una obstruccin casi completa del flujo acusada por la
formacin aguda de una trombosis en la desembocadura
de las venas hepticas en la vena cava inferior.
El sndrome de Budd-Chiari se clasifica segn
la localizacin de la obstruccin en venas hepticas
pequeas, venas hepticas largas, vena cava inferior y
una combinacin de las anteriores.
Etiologa
El sndrome de Budd-Chiari se puede clasificar
segn la etiologa en primario cuando se relaciona
con una enfermedad propiamente venosa (trombosis o
tromboflebitis) o puede ser secundaria a una compre-
sin o invasin de una lesin originalmente fuera del
territorio de la vena (tumor benigno o maligno).
Sndrome de Budd-Chiari secundario
El hepatocarcinoma, el adenocarcinoma renal y
adrenal, hemangiosarcoma primario heptico, entre
otros ms, son causas de sndrome de Budd-Chiari por
invasin tumoral. Los parsitos, los quistes y abscesos
no parasitarios pueden provocar compresin y trombo-
sis en cualquier trayecto de la vena heptica, los grandes
ndulos de la hiperplasia nodular focal con una locali-
zacin central pueden ocasionar compresin de la vena
heptica, esta compresin tambin se puede observar
durante la reseccin heptica o trasplante. El sndrome
de Budd-Chiari puede aparecer despus de un trauma
cerrado de abdomen por un hematoma intraabdominal,
por trombosis de la vena cava inferior relacionado con
 Captulo 167. Enfermedades vasculares de hgado 2351

el trauma, abscesos hepticos amebianos o pigenos y Embarazo.

una enfermedad heptica poliqustica. Sarcoidosis.
Traumatismo.
Sndrome de Budd- Chiari primario
A diferencia de la trombosis portal, el factor local que Diagnstico clnico
determina la trombosis de la vena heptica permanece La presentacin del sndrome de Budd-Chiari puede
sin identificarse en la mayora de los pacientes, este se ser fulminante, aguda o crnica. El sndrome de Budd-
ha relacionado con enfermedades mieloproliferativas. Chiari fulminante se observa con mayor frecuencia en
En general los factores de riesgos para el sndrome de mujeres embarazadas. En este cuadro son caractersti-
Budd-Chiari son los mismos de la trombosis de la porta: cos el dolor intenso, la hepatomegalia, la ictericia, la
Estados de hipercoagulabilidad: ascitis y el deterioro rpido de la funcin heptica. En
Sndrome antifosfolpdico.
muchos de estos pacientes evolucionan con encefalo-
Deficiencia de antitrombina III.
pata heptica, por lo que se puede considerar este tipo
Trombosis esencial.
de sndrome de Budd-Chiari como una forma de insu-
Factor V de Leiden.
ficiencia heptica fulminante. Pocos de estos pacientes
Anticoagulante lpico.
sobreviven sin una intervencin urgente.
Trastorno mieloproliferativo.
El sndrome de Budd-Chiari agudo no fulminante
Hemoglobinuria paroxstica nocturna.
se caracteriza por ascitis, hepatomegalia dolorosa y
Policitemia rubra vera.
dolor abdominal, pero sin encefalopata heptica. La
Purpura trombocitopenica post parto.
duracin de la enfermedad se suele medir en semanas.
Deficiencia de la protena C.
En conclusin los hallazgos clnicos dependen de la
Deficiencia de la protena S.
ubicacin del trombo, el estadio de la enfermedad y el
Mutacin G20210A en la protrombina.
porcentaje de tejido heptico privado de drenaje venoso.
Enfermedad de clulas falciforme.
El sndrome de Budd-Chiari agudo representa entre una
Infecciones:
tercera y cuarta parte de los casos.
Absceso heptico amebiano.
El sndrome de Budd-Chiari crnico es responsable
Aspergiliosis.
de la mayora de los casos. Estos pacientes se presentan
Filariasis.
con caractersticas clnicas similares a los pacientes ci-
Absceso heptico pigeno.
rrticos descompensados. De hecho, la mayora de estos
Quistes hidatdico.
pacientes presentan una cirrosis heptica establecida.
Celulitis pelviana.
El hgado es grande y firme, la ascitis se presenta en
Esquistosomiasis.
forma variable, pero casi siempre aparecen evidencias
Sfilis.
de circulacin colateral. Algunos pacientes presentan
Tuberculosis.
Cncer: hemorragia variceal.
Carcinoma suprarrenal. El pronstico depende de la enfermedad subyacente,
Carcinoma broncognico. la severidad de la insuficiencia heptica y el xito del
Carcinoma hepatocelular (incluida la variedad tratamiento. Aunque el proceso depende de la enferme-
fibrolamelar). dad del sndrome de Budd-Chiari, puede ser lento, se
Leiomiosarcoma. conocen pocos casos de remisin. En la mayor parte de
Leucemia. los pacientes se requiere alguna forma de intervencin.
Carcinoma de clulas renales.
Rabdomiosarcoma. Exmenes complementarios
Otras: La ecografa Doppler y la angiogarfa son los proce-
Sndrome de Behcet. dimientos de eleccin (Fig. 167.1). Las caractersticas
Esprue celiaco. ecogrficas tpicas del sndrome de Budd-Chiari in-
Enfermedad de Crohn. cluyen la incapacidad de observar conexiones venosas
Colecistectoma por va laparoscpica. hepticas normales con la vena cava, presencia de
Obstruccin membranosa de la vena cava. vasos colaterales intrahepticos con forma de coma y
Anticonceptivos orales. ausencia de ondas en las venas hepticas. La resonancia
Enfermedad poliqustica. magntica y la tomografa axial computarizada tambin
2352 Parte XIII. Hepatologa clnica
pueden relevar hallazgos tpicos, pero no agregan mu-
cho al examen ecogrfico adecuado.
Fig. 167.1. Diagnstico y tratamiento del sndrome de
Budd-Chiari.
Tratamiento
Las decisiones del tratamiento para el sndrome de
Budd-Chiari dependen de la causa, las caractersticas
anatmicas y la evolucin de la enfermedad. Si se com-
prueba el sndrome de Budd-Chiari con encefalopata y
otras evidencia de insuficiencia hepatocelular, eviden-
cias de insuficiencia hepatocelular (nivel del factor V
menor del 20 % de lo normal, hipoalbuminemia), se
debe considerar el trasplante de hgado. Otra indicacin
de trasplante heptico es el deterioro continuo despus
de un procedimiento de derivacin porto sistmica.
Las derivaciones porto sistmicas intraheptica
transyugulares han adquirido difusin para el tra-
tamiento de emergencia de la complicaciones de la
hipertensin portal, y como puente hacia el trasplante
heptico.
Enfermedad venooclusiva
La oclusin de las venas hepticas terminales y de
los sinusoides hepticos se han clasificado como un
subtipo de sndrome de Budd-Chiari, al que recuerda
desde el punto de vista clnico, sin embargo, las causas,
caractersticas epidemiolgicas, fisiopatolgicas y el
pronstico son bastante diferentes como para identificar
este sndrome como una entidad por separado.
Etiologa
La enfermedad venooclusiva obedece a diferentes
causas, por ejemplo, lo han relacionado con la ingesta
de alcaloide de pirrolicidina contenidos en plantas del
gnero senecio, crotalaria y heliotropium. Se han comu-
nicados casos raros de familiares asociados a estados de
inmunodeficiencia, tambin se ha visto involucrado con
la radiaciones del hgado y varios frmacos antineopl-
sicos como causa de enfermedad venooclusiva. Pero el
contexto ms frecuente de la enfermedad venooclusiva
en Estados Unidos es inmediatamente detrs del tras-
plante de mdula sea.
Diagnstico clnico
Existe una aparicin insidiosa de un cuadro de
hipertensin portal con aparicin de hepatomegalia, do-
lor abdominal, ascitis y encefalopata principalmente en
los pacientes trasplantados de medula sea en la etapa
de recuperacin (15 das postrasplante). Los factores
predisponentes incluyen: adulto mayor, elevaciones de
las transaminasa sricas previo al trasplante.
Exmenes complementarios
Se plantea que cuando existen dudas acerca de su
diagnstico la biopsia heptica resultara beneficiosa y
esclarecedora, siempre que el recuento de plaquetas sea
superior a 60 000/mm3. Se ha difundido como mtodo
para el diagnstico de la enfermedad venooclusiva
la medicin de la presin venosa heptica enclavada
principalmente cuando los gradientes son mayores de
10 mm Hg, que son bastante especficos de enfermedad
venooclusiva.
La ecografa informa presencia de signos de hiper-
tensin portal en algunas ocasiones y vescula engrosa-
da. Las pruebas de laboratorio convencionales no son
especficas para la enfermedad venooclusiva.
Tratamiento
En los pacientes gravesson indispensables el mante-
nimiento de la diuresis y el sostn pulmonar. Se plantea
que el uso de la heparina de forma profilctica reduce la
frecuencia de episodios de enfermedad venooclusiva.
La utilizacin del cido ursodesoxiclico profilctico
en pacientes que se han sometido a un trasplante de
medula reduce la frecuencia de aparicin de enfermedad
venooclusiva hasta en 50 %.
Hepatopata congestiva
La insuficiencia cardiaca derecha, provoca aumento
de la presin venosa central y en consecuencia conges-
tin hacia el hgado a travs de la vena cava inferior y de

las venas hepticas. Con gran frecuencia los efectos de
la insuficiencia cardiaca sobre el hgado son prolonga-
dos e insidiosos, ocasionalmente son agudos y severos,
en especial en los casos de pericarditis constrictiva y
de miocardiopata aguda. La presentacin clnica de
hepatopata congestiva por lo general se oculta tras los
sntomas y signos habituales de insuficiencia cardiaca
congestiva derecha. Es frecuente que el paciente refiera
dolor en hipocondrio derecho y al examen fsico hepa-
tomegalia. Los estudios de laboratorio no sirven para
realizar este diagnstico.
Aneurisma en la arteria heptica
La mayora de los aneurismas en la arteria hepti-
ca corresponde con un defecto sacular extraheptico
causado por aterosclerosis, amiloidosis, infecciones,
traumatismos, cirugas, procedimientos radiolgi-
cos invasivos o arteritis. Unas de las presentaciones
habituales de un aneurisma en la arteria heptica es
la formacin de una fistula con una rama de la vena
porta que causa hipertensin portal. Es frecuente que
estos pacientes presenten sangrado digestivo a partir
de vrices, la ascitis es poco frecuente. Al examen
fsico se puede apreciar un soplo sobre el hgado y
la presencia de la fstula se puede confirmar con la
ecografa Doppler.
Captulo 167. Enfermedades vasculares de hgado 2353
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Captulo 168
TRASPLANTE HEPTICO
Dra. C. Marcia Samada Surez, Dr. Hanoi Hernndez Rivero, Dra. Sheyla Moret Vara,
Dra. Janet Domnguez Cordovs, Dr. Anselmo Antonio Abdo Cuza,
Dr. Alejandro Roque Valds y Dr. C. Julio Csar Hernndez Perera
El trasplante heptico es considerado como el avan-
ce teraputico ms importante en el tratamiento de las
enfermedades hepticas. El desarrollo alcanzado en la
ciruga, en la inmunosupresin y en los cuidados del
paciente; adems de una mayor experiencia, con un
nmero cada vez mayor de pacientes trasplantados, son
aspectos que han contribuido a que se alcancen tasas
de supervivencia superiores a 80 % en muchos centros
de trasplante.
Los objetivos del trasplante son prolongar la su-
pervivencia del paciente y mejorar la calidad de vida;
cuando se haya determinado que el paciente necesita
este procedimiento y que no hay otras medidas te-
raputicas eficaces, se debe realizar una evaluacin
multidisciplinaria en la que se trate de determinar la
idoneidad del paciente como candidato a este procedi-
miento, excluyendo la presencia de procesos mdicos,
quirrgicos o sicolgicos que puedan comprometer la
supervivencia del paciente o del injerto.
Indicaciones
El trasplante heptico es la opcin teraputica de
eleccin en las enfermedad hepticas agudas o crni-
cas irreversibles de diferentes etiologas, siempre que
se hayan agotado otras alternativas teraputicas y que
la supervivencia del paciente al ao sea menor que la
esperada con el trasplante. El riesgo de la ciruga del
trasplante heptico debe ser evaluado cuidadosamente
frente al pronstico potencial del paciente sin trasplante.
Numerosas enfermedades hepticas pueden ser
tributarias de trasplante heptico, en los adultos, las
ms frecuentes a nivel mundial son la cirrosis de etio-
loga viral a expensas del virus C, la alcohlica y las
autoinmunes no colestsicas y colestsicas, as como las
criptognicas, que en la actualidad son identificadas con
frecuencia como estadios finales de la esteatohepatitis
no alcohlica. Otras enfermedades hepticas incluyen
la insuficiencia heptica aguda menos, las metablicas
y hereditarias. Dentro de los tumores hepticos el he-
patocarcinoma es una indicacin frecuente, en algunos
pases como Espaa ocupa el tercer lugar en orden de
frecuencia, precedido solo por la cirrosis por virus de
la hepatitis C y por el abuso del alcohol.
Indicaciones ms frecuentes
Cirrosis por virus de la hepatitis C: es la indicacin
ms frecuente de trasplante heptico en la mayora
de los pases, incluido Cuba, por ser una de las
causas ms frecuentes de enfermedad heptica
crnica, agravado en un porcentaje de los pacientes
por el consumo de alcohol, el mayor problema que
se enfrenta en los programas de trasplantes es la
recurrencia universal de la infeccin en el injerto y
un porcentaje elevado de los pacientes desarrollan
hepatitis crnica y cirrosis, lo que conlleva a una
disminucin de la supervivencia en relacin con los
trasplantes de otras etiologas. Por esto, se realiza
un gran esfuerzo encaminado a reducir la recidiva
de la infeccin y la progresin de la enfermedad.
Cirrosis por virus de la hepatitis B: se considera
que es 10 % de las indicaciones de trasplante,
aunque pudiera ser mayor en dependencia del rea
geogrfica. En los pacientes con replicacin viral
pretrasplante, definida en general como una carga
viral mayor que 105 copias/mL, la reinfeccin del
injerto y de la enfermedad es muy elevada, con
evolucin muy agresiva, por lo que deben recibir
tratamiento con anlogos de los nuclesidos para
eliminar la replicacin y poder ser incluidos en lista
de espera. Los pacientes que no presentan replica-
cin viral al momento de la evaluacin del trasplante
y sean aceptados, durante la espera para este pro-
cedimiento, se les debe monitorizar la carga viral

cada tres a seis meses para descartar aumentos esta
que hagan necesario iniciar tratamiento antiviral,
como parte de la profilaxis de la reinfeccin deben
recibir, adems, tratamiento con gamma globulina
hiperinmune antihepatitis B postrasplante, que junto
con antivirales es el procedimiento de eleccin, ya
que reducen la recurrencia del virus de la hepatitis
B en el injerto a 5 %, aproximadamente.
Cirrosis alcohlica: es la otra causa ms frecuente
de trasplante heptico, solo la supera la cirrosis por
virus de la hepatitis C. La abstinencia al alcohol me-
jora la funcin heptica en un porcentaje elevado de
los pacientes y en ocasiones pospone o no es nece-
sario la realizacin del trasplante, por lo general est
indicado cuando no ocurre mejora tras un periodo
de abstinencia de seis meses. La supervivencia de
estos pacientes tras el trasplante es excelente, pero se
debe realizar una minuciosa evaluacin para evitar
le recidiva del consumo de alcohol.
Tumores hepticos: el hepatocarcinoma es una com-
plicacin frecuente de la cirrosis heptica, principal-
mente en la actualidad, asociado a cirrosis por virus
de la hepatitis C. Los criterios de trasplante heptico
ms utilizados en la aceptacin de pacientes con he-
patocarcinoma, son los propuestos por el estudio de
Mazzaferro, conocidos como los criterios de Miln,
que son un ndulo nico que no exceda de 5 cm o
hasta un mximo de tres lesiones tumorales menores
que 3 cm y ausencia de invasin vascular o enferme-
dad tumoral a distancia, estos criterios se relacionan
con una mejora espectacular, tanto en las tasas de
supervivencia (75 % a los cinco aos) como en la
de recurrencia tumoral (10 %, aproximadamente).Un
aspecto muy importante en el tratamiento de estos
pacientes es la estadificacin tumoral por medio de
las diferentes tcnicas de imagen como la ecografa,
la angiotomografa computarizada y la resonancia
magntica, ya que algunos estudios que comparan
el estadio tumoral por mtodos de imagen pre-tras-
plante con los estudios anatomopatolgicos del ex-
plante, ponen de manifiesto una infravaloracin de
la extensin tumoral de estos mtodos hasta en 20 %
a 30 % de los pacientes, adems un problema difcil
de resolver, es el tiempo de espera de estos pacien-
tes para el trasplante, de ser prolongado, conlleva a
la prdida de los criterio de trasplante heptico en
algunos pacientes por la progresin tumoral.
Algunos autores plantean la expansin de los crite-
rios de Miln y reportan buenos resultados, pero hasta el
momento no hay evidencias cientficas para ampliarlos.
Captulo 168. Trasplante heptico 2355
Adems del tamao del tumor, puede tenerse en cuen-
ta los valores de alfafetoprotena, se plantea que cuando
es mayor de 400 U/mL, se asocia una mayor incidencia
de invasin vascular y una peor diferenciacin histo-
lgica, que son factores de riesgo de recidiva tumoral.
Los pacientes que cumplen los criterios de trasplan-
te, deben tener evaluacin del hepatocarcinoma cada
tres meses.
El hepatocarcinoma puede tener una respuesta
favorable con el tratamiento de quimioemboliacin o
radioembolizacin. Los pacientes que no cumplen los
criterios de trasplante por el dimetro del tumor, pueden
disminuir el tamao despus de estos tratamientos y
reconsiderar la posibilidad de trasplante heptico. La
supervivencia de los pacientes trasplantados, despus de
la respuesta al tratamiento local del hepatocarcinoma,
es comparable con la de los pacientes que cumplen los
criterios de Miln sin tratamiento previo, en la mayora
de las series.
Contraindicaciones
El trasplante heptico solo debe ser indicado cuando
existe una posibilidad razonable de supervivencia pro-
longada despus de ser realizado, es importante sealar
que una de las mayores problemticas a nivel mundial
en este tema es la gran desproporcin entre la oferta y
la demanda de hgados, por lo que es imprescindible
que los pacientes sean valorados exhaustivamente para
detectar cualquier alteracin que pueda condicionar una
mala evolucin del paciente.
Se consideran contraindicaciones absolutas las que
impiden tcnicamente la realizacin del trasplante o
condiciones clnicas que disminuyen de forma signifi-
cativa la supervivencia despus de este, las contraindi-
caciones relativas son las que implican un pronstico
subptimo, pero por s solas no contraindican el tras-
plante, aunque la suma de varias puede asociarse con
una disminucin significativa de la supervivencia des-
pus de este y constituir una contraindicacin absoluta.
Por lo general existe consenso en las contraindicaciones
absolutas, con el desarrollo del trasplante heptico y a
medida que ha aumentado la experiencia de los equipos,
han disminuido las contraindicaciones absolutas y han
pasado a ser relativas.
Contraindicaciones absolutas
Enfermedad extraheptica
La presencia de enfermedad cardiaca, respiratoria
o neurolgica severa, as como otras enfermedades
2356 Parte XIII. Hepatologa clnica
invalidantes, no reversibles con el trasplante heptico,
constituyen contraindicaciones absolutas para este
procedimiento.
Entre las enfermedades cardiovasculares contrain-
dican esta ciruga la enfermedad coronaria sintomtica,
la disfuncin ventricular severa, la miocardiopata
avanzada, la valvulopata y la hipertensin pulmonar
grave entre otras.
En los pacientes con hipertensin pulmonar debe
descartarse el sndrome portopulmonar que puede
revertir con el trasplante heptico, pero si es grave
constituye una contraindicacin. El sndrome porto-
pulmonar grave se plantea cuando la tensin arterial
pulmonar media es superior a 45 mm Hg, los pacientes
con una tensin arterial pulmonar media superior a
35 mm Hg deben ser tratados con frmacos vasodilata-
dores pulmonares y si tienen respuesta positiva pueden
ser considerados para trasplante heptico.
Tambin constituye una contraindicacin el sn-
drome hepatopulmonar grave, que se plantea en los
pacientes con hipoxemia grave (presin arterial de
oxgeno menor que 50 mm Hg) ya que tienen un riesgo
elevado de fallecer en el posoperatorio inmediato. Su
diagnstico se basa en la trada de cirrosis, hipoxemia
y dilataciones vasculares pulmonares, es reversible
con el trasplante heptico, con una evolucin favorable
postrasplante si se realiza antes del desarrollo de una
hipoxemia grave.
En pacientes con enfermedad cardiaca, pulmonar o
renal graves puede evaluarse el trasplante combinado
(hgado-corazn, hgado-pulmn, hgado-rin). por el virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C
En los pacientes con insuficiencia heptica aguda,
el fallo multiorgnico o la presencia de edema cerebral
refractario al tratamiento constituyen contraindicacin
para el trasplante heptico.
Tumores
El hepatocarcinoma con afectacin extraheptica,
multicntrico o con invasin tumoral macroscpica
constituye contraindicacin para el trasplante hep-
tico, as como el colangiocarcinoma, los resultados
del trasplante heptico en el colangiocarcinoma son
fatales, incluso en los tumores pequeos sin signos
histolgicos de invasin local, por lo que constituye una
contraindicacin, excepto en el contexto de protocolos
experimentales.
El antecedentes de una enfermedad maligna extra-
heptica que no presente los criterios oncolgicos de
remisin constituye contraindicacin para el trasplante
heptico, con excepcin del carcinoma epidermoide
de piel, se recomienda mantener un periodo libre de
enfermedad tumoral de al menos dos aos hasta la
realizacin del trasplante, pero si la situacin clnica lo
permite debe aumentarse a cinco aos, en especial si el
tumor previo es un melanoma, un carcinoma de mama
o un carcinoma colorrectal, no obstante, no hay consen-
so sobre el intervalo entre la remisin de la neoplasia
y la indicacin de trasplante heptico, por lo que se
recomienda una valoracin oncolgica para establecer
el riesgo de recidiva antes de decidir la indicacin de
trasplante heptico.
Infecciones
La presencia de una infeccin grave activa extrahe-
ptica o de sus complicaciones hemodinmicas es una
contraindicacin absoluta para el trasplante heptico,
debido al difcil control por el tratamiento inmunosupre-
sor. En el caso de la peritonitis bacteriana espontnea y
la colangitis aguda, requieren de un mnimo de 48 h de
tratamiento antibitico antes de proceder al trasplante
heptico.
La infeccin por el virus de inmunodeficiencia hu-
mana se consider en la dcada de los 90 una contrain-
dicacin para el trasplante heptico, al fallecer muchos
pacientes durante el primer ao del trasplante por las
complicaciones sida, la introduccin de la terapia con
antirretrovirales de gran actividad ha condicionado un
cambio drstico en la expectativa de vida de los pacien-
tes portadores de virus de inmunodeficiencia humana
al controlar virolgicamente la infeccin, esto ha con-
dicionado que muchos de estos pacientes coinfectados
fallezcan por las complicaciones de la cirrosis. En la
actualidad no hay contraindicacin absoluta para la
indicacin de trasplante heptico en estos pacientes,
pero deben cumplir criterios muy estrictos para la
evaluacin, entre los que se plantean no presentar una
enfermedad definitoria de sida, que se encuentren en
tratamiento con antirretrovirales de gran actividad, con
una carga viral indetectable y recuento de CD4 mayor
que 200.
Problemas tcnicos
En relacin con la trombosis de la porta, solo cons-
tituye una contraindicacin absoluta cuando existe una
trombosis extensa del eje espleno-portal que impide una
adecuada vascularizacin del injerto.
Alcoholismo u otras toxicomanas activas
La adiccin activa al alcohol u otras drogas (exclu-
yendo el tabaco) son contraindicacin absoluta para
el trasplante heptico, para su evaluacin deben de

tener una abstinencia de por lo menos seis meses. En
relacin con el alcohol, el tiempo de abstinencia etlica
recomendada antes del trasplante no ha demostrado
que prediga de forma fiable la abstinencia despus del
trasplante heptico, adems debe tenerse en cuenta la
forma de evaluarlo, ya que los pacientes ocultan al
mdico su consumo para evitar que se contraindique
este procedimiento.
Incapacidad sicolgica o sociofamiliar
Los pacientes trasplantados requieren de adecuados
hbitos de vida, de cumplimiento estricto de la medica-
cin y de chequeos mdicos peridicos que condicio-
nan los resultados del trasplante. Esto implica que los
pacientes con incapacidad para entender lo que es un
trasplante, que tengan antecedentes de enfermedades
siquitricas, incapacidad para el autocuidado o dficit de
apoyo familiar y social puedan tener contraindicacin
para este procedimiento.
Contraindicaciones relativas
Edad avanzada
El aumento de la edad supone un aumento del
riesgo de enfermedades extrahepticas en especial
las cardiovasculares, respiratorias y neoplsicas, por
esto se plantea que la supervivencia de los pacientes
trasplantados disminuye conforme aumenta la edad.
La mayora de los programas de trasplantes, incluido
los de Cuba, limitan la edad para la realizacin de este
procedimiento aproximadamente hasta los 65 aos.
Si bien la supervivencia a corto plazo no suele verse
afectada, los resultados a largo plazo (tres a cinco aos)
ponen de manifiesto una menor supervivencia en los
receptores mayores de 60 aos. No obstante, no hay un
lmite de edad claramente definido a partir del que se
defina una evidente disminucin de la supervivencia,
ya que depende del estado general del paciente y de la
comorbilidad. La mayora de los autores consideran que
la edad por s sola no constituye una contraindicacin
para el trasplante.
Replicacin activa del virus de la hepatitis B
Hace algunos aos la existencia de replicacin viral
activa en pacientes con infeccin por el virus de la
hepatitis B constitua una contraindicacin absoluta,
por el elevado riesgo postrasplante de recidiva de la
enfermedad y disminucin de la supervivencia, en la
actualidad la replicacin activa del virus de la hepatitis
B es una contraindicacin relativa, ya que los frmacos
antivirales disponibles, en particular la lamivudina,
Captulo 168. Trasplante heptico 2357
permiten eliminar en corto plazo la replicacin viral e
incorporar al paciente en lista de espera para trasplante,
que unido a la profilaxis con gamma globulina hiper-
inmune anti-hepatitis B postrasplante, han disminuido
el riesgo de recurrencia de la infeccin.
Insuficiencia renal
Las alteraciones de la funcin renal son frecuentes
en los pacientes con cirrosis heptica avanzada, pue-
den ser funcionales o parenquimatosas y constituyen
un importante factor de riesgo de mortalidad tras el
trasplante. Una creatinina elevada pretrasplante es
un factor pronstico independiente de la aparicin de
insuficiencia renal postrasplante y reduccin de la su-
pervivencia. La insuficiencia renal aguda relacionada
con el sndrome hepatorrenal mejora por lo general
despus del trasplante heptico y no parece que tenga un
impacto negativo sobre la supervivencia a largo plazo.
Problemas tcnicos
La trombosis portal no extensa es una complicacin
relativa, as como las operaciones abdominales previas
por la presencia de adherencias muy vascularizadas por
la hipertensin portal.
Otros factores como la diabetes mellitus, las alte-
raciones del estado nutricional, ya sea la desnutricin
severa o la obesidad mrbida, el hbito de fumar, se
asocian a un peor pronstico postrasplante. La reper-
cusin de la diabetes en el sistema vascular debe ser
evaluada minuciosamente ya que puede complicar la
evolucin postrasplante.
Seleccin ptima del candidato
a trasplante heptico
En la seleccin del candidato, un aspecto muy im-
portante es que el paciente sea evaluado en el momento
ptimo para ser remitido a los centros de trasplante, en
ocasiones la enfermedad heptica se encuentra en una
fase muy avanzada que repercute de forma negativa en
la morbimortalidad postrasplante.
En los pacientes con cirrosis, la indicacin de tras-
plante heptico est basada en la severidad de la insu-
ficiencia heptica y en las complicaciones de la hiper-
tensin portal, con presencia de complicaciones como
ascitis refractaria, peritonitis bacteriana espontnea,
encefalopata heptica y sangrado variceal recurrente.
En las enfermedades colestsicas existen indicaciones
especiales como la hiperbilirrubinemia moderada a
severa, el prurito intratable, la osteodistrofia heptica
severa y la colangitis bacteriana recurrente.
2358 Parte XIII. Hepatologa clnica
La evaluacin del candidato a trasplante heptico
tiene varios objetivos:
Determinar la necesidad de este procedimiento a
travs de los modelos pronsticos.
Valorar la presencia de contraindicaciones.
Durante la estancia del paciente en lista de espera,
mejorar en lo posible las complicaciones de la en-
fermedad, que puedan modificar la supervivencia.
Modelos pronsticos
En la cirrosis los modelos predictores de superviven-
cia ms utilizados para evaluar el grado de insuficiencia
heptica, as como priorizar a pacientes en lista de espera,
son la puntuacin de Child-Pugh y el ndice de MELD
(Model for End stage Liver Disease).
La puntuacin de Child-Pugh (Tabla 168.1). evala
cinco parmetros: ascitis, encefalopata, bilirrubina, tiem-
po de protrombina y albmina Es la ms utilizada desde
hace varias dcadas por haber demostrado su eficacia
como ndice pronstico de supervivencia y de fcil apli-
cacin, pero se le seala como limitaciones que no todas
las variables tienen un efecto independiente, tiene varia-
bles subjetivas como la ascitis y la encefalopata, no son
ptimos los puntos de corte de las variables cuantitativas
y no tiene en cuenta determinados factores pronsticos
importantes como la funcin renal. Adems, al asignar
la misma prioridad a un gran nmero de pacientes, el
tiempo en lista de espera es el factor que tiende a priori-
zar la asignacin del rgano. El trasplante heptico est
indicado en los pacientes con una puntuacin Child-Pugh
mayor o igual que 7.
La comprobacin de que la mortalidad no se relaciona
con el tiempo en lista de espera para el trasplante hep-
tico, sino de la gravedad de la enfermedad, estimul a la
Tabla 168.1. Puntuacin de Child-Pugh
Puntacin Bilirrubina Albmina
1 punto < 35 mol/L > 35 g/L
< 71 mol/L
(en colestasis)
2 puntos 35 mol/L a 53 mol/L 28 g/L a 35 g/L
71 mol/L a 119 mol/L
(en colestasis)
3 puntos > 53 mol/L < 28 g/L
> 119 mol/L
(en colestasis)
Estadio A Estadio B
5 a 6 puntos 7 a 9 puntos
comunidad cientfica a buscar otros modelos pronsticos.
A partir de 2002, surge el ndice MELD, que ha despla-
zado la utilizacin del Child-Pugh, principalmente para
priorizar a los pacientes en lista de espera, por ser un
modelo pronstico de riesgo de muerte a corto plazo
(a los tres meses) en pacientes con cirrosis heptica,
que basa su fortaleza en un anlisis estadstico y una
validacin en grandes muestras. Su aplicacin en el
momento de inclusin en lista de espera o su incre-
mento temporal es de gran valor pronstico en la fase
pretrasplante.
Este modelo usa una frmula matemtica con
variables objetivas y sencillas de determinar, como
las concentraciones sricas de bilirrubina, creatinina
y el INR del tiempo de protrombina, a partir de estas
variables se obtiene una puntuacin que es predictiva
de supervivencia:
ndice MELD = 10 [0,957 loge (creatinina en mg/dL) +
0,38 loge (bilirrubina en mg/dL) + 1,120 loge (INR) + 0,643]
No obstante, su aplicacin es menos prctica por ne-
cesitar sistemas computarizados, una de sus limitaciones
es su variabilidad con los cambios en la creatinina y
bilirrubina que pueden alterarse por tratamientos, sepsis
o hemlisis, el valor de la creatinina es a menudo afec-
tado por los diurticos y otros factores como la edad,
el sexo y la masa corporal, que pueden introducir un
sesgo independiente de la severidad de la enfermedad
heptica, adems, es de escasa utilidad en pacientes
cirrticos con funcin heptica y renal conservada, pero
que tienen otras complicaciones como:
Ascitis refractaria.
Encefalopata heptica recurrente.
Carcinoma hepatocelular.
Tiempo de
Ascitis Encefalopata
protrombina
1a3 No No
4a6 Ligera Grados 1 a 2
>6 Severa Grados 3 a 4
Estadio C
10 a 15
puntos

Sangrado digestivo por hipertensin portal.
Prurito intratable.
Colangitis bacteriana recurrente.
Sndrome hepatopulmonar.
Sndrome portopulmonar.
Adems de las complicaciones de la cirrosis que no
son evaluadas por el Child-Pugh y el ndice MELD,
existen enfermedades que tampoco pueden ser va-
loradas y constituyen las indicaciones especiales de
trasplante heptico, como es el caso de la poliquistosis
heptica, la amiloidosis familiar, los tumores hepticos
poco frecuentes y el retrasplante heptico, entre otras.
Las guas prcticas de la American Association for
the Study of Liver Diseases, y el documento de Con-
senso de la Sociedad Espaola de Trasplante Heptico
recomiendan que los pacientes con cirrosis que deben
ser referidos para evaluacin de trasplante en el caso
del ndice MELD, son los que presentan una puntuacin
mayor que 10. Aunque otros estudios consideran la indi-
cacin de trasplante con un ndice MELD mayor que 15.
En la actualidad muchos grupos de trasplante hep-
tico siguen utilizando ambos modelos con sus ventajas
y limitaciones.
En la experiencia del grupo de trasplante del Centro
de Investigaciones Mdico Quirrgicas la utilizacin de
ambos modelos ha permitido realizar una evaluacin
justa del candidato al tener en cuenta las variables pro-
nosticas cuantitativas y las complicaciones clnicas, el
injerto se asigna al paciente ms grave. En un estudio
realizado en este centro, el estadio C de Child-Pugh y
el ndice MELD mayor que 15, se relacionaron con una
menor supervivencia de los pacientes a los seis meses
y al ao, como han comunicado otros autores. En el
estadio C de Child-Pugh se observ una supervivencia
de 68,4 % a los seis meses y 57,2 % al ao, con el ndice
MELD mayor que 15 puntos, hubo una supervivencia
de 79,6 %a los seis meses y 63,7 % a los 12 meses.
Algunos grupos de trasplante heptico han propuesto
una puntuacin adicional al ndice MELD en funcin de
las complicaciones de la cirrosis, que no son evaluadas
por este modelo y que permita su correcta priorizacin en
lista de espera. Sin duda la aparicin de ascitis refractaria,
peritonitis bacteriana espontnea, el sangrado por vrices
esofgicas, la encefalopata heptica y el sndrome hepa-
torrenal tienen un impacto decisivo en la supervivencia
del paciente cirrtico. En el caso del hepatocarcinoma,
la insuficiencia hepatocelular no es el problema funda-
mental, sino la progresin de la enfermedad tumoral
que puede hacer que la enfermedad no sea curable
con el trasplante heptico, desde el 2002 se le asigna
Captulo 168. Trasplante heptico 2359
una puntacin adicional. En general, no hay consenso
sobre la puntuacin adicional para las complicaciones
no evaluadas por el ndice MELD, ni la medida en que
la acumulacin de meses en lista de espera debe influir.
Existen modelos especficos para la evaluacin de
pacientes con cirrosis biliar primaria y colangitis esclero-
sante primaria, pero no est bien establecido que aadan
informacin superior en relacin con el pronstico de los
modelos antes descritos.
Se continan realizando estudios para mejorar los
modelos actuales de evaluacin en combinacin con
el sodio, como el modelo MELD-sodio, dado que los
pacientes con ascitis refractaria presentan con frecuencia
hiponatremia dilucional, que es un signo de muy mal pro-
nstico. Adems, otras propuestas son la de incorporar la
medicin del gradiente de presin portal al ndice MELD,
de incorporar la ascitis, la encefalopata, de incluir el sexo
o de excluir el INR.
En resumen, existe consenso en que todo paciente
con cirrosis heptica descompensada con un Child-Pu-
gh mayor que 7 o un ndice MELD mayor que 10 tiene
criterios para ser evaluado para trasplante heptico. Dado
que el proceso de evaluacin del candidato y el tiempo
en lista de espera puede ser largo, es necesario que los
pacientes sean remitidos a los grupos especializados
antes de que su situacin clnica se deteriore demasiado.
Evaluacin del candidato
Todo candidato a trasplante heptico debe de ser so-
metido a un estudio protocolizado y multidisciplinario
exhaustivo, donde participan gastroenterlogos, clnicos,
cirujanos de trasplantes, cardilogos, anestesistas, sic-
logos y siquiatras, entre otras especialidades, que tiene
como objetivo:
Confirmar la necesidad de trasplante y evaluar la
gravedad de las complicaciones.
Evaluar las contraindicaciones absolutas y relativas.
Para cumplir estos objetivos se realiza una evalua-
cin integral del paciente que tiene como primer paso
la confeccin de la historia clnica y examen fsico,
donde se recoge la historia detallada de la enfermedad
heptica y sus complicaciones, los antecedentes infec-
ciosos y otros antecedentes patolgicos, factores de
riesgo vasculares e intervenciones quirrgicas previas.
Se realizan los estudios por aparatos: evaluacin car-
diolgica, neumolgica, nefrolgica, neurolgica, gine-
colgica, sicolgica/siquitrica y de otros rganos, en
dependencia de los antecedentes del paciente. Adems,
son de gran importancia los estudios microbiolgicos,
as como la evaluacin estomatolgica y nutricional.
2360 Parte XIII. Hepatologa clnica
No existe un protocolo nico aceptado para la eva-
luacin pretrasplante, cada centro confecciona el pro-
pio, en general con los mismos estudios, pero adaptados
a las disponibilidades de cada centro. Los principales
estudios que se deben realizar son:
Historia clnica y examen fsico.
Chequeo hematolgico y bioqumico: hemograma
con diferencial, conteo de plaquetas, coagulograma,
perfil heptico, protenas totales y albmina, lipido-
grama, glucemia, ionograma y alfaetoprotena.
Grupo sanguneo y RH.
Ecografa abdominal con Dopper esplenoportal.
Opcional: angiotomografa computarizada o angio-
rresonancia.
Duodenoscopia.
Evaluacin nefrolgica: ecografa renal, creatinina,
cido rico, urea, cituria, filtrado glomerular y pro-
teinuria en los casos necesarios.
Evaluacin neumolgica: radiografa de trax, prue- realiza tomografa de crneo, de trax y gammagrafa sea.
bas funcionales respiratorias y gasometra arterial.
Evaluacin cardiolgica: electrocardiograma y
ecocardiograma. Opcional: ecocardiograma con
dobutamina, ecocardiograma contrastado, corona-
riografa y cateterismo cardiaco.
Evaluacin neurolgica: electroencefalograma, to-
mografa de crneo. Opcional: resonancia magntica
de crneo.
Evaluacin sicolgica/siquitrica.
Evaluacin nutricional: bioimpedancia y densito-
metra sea.
Evaluacin estomatolgica.
Evaluacin microbiolgica: HBsAg, antivirus de la
hepatitis C, reaccin en cadena de la polimerasa del
virus de la hepatitis C, ADN-virus de la hepatitis B
si hepatitis B.
Serologa: Lues, virus de inmunodeficiencia huma-
na, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de
herpes simple y toxoplasma.
Urocultivo.
Estudio de heces fecales.
Exudado nasofarngeo.
Exudado vaginal y prueba citolgica.
Vacunacin: virus de la hepatitis B.
Otros: colonoscopia, gammagrafa sea y mamografa.
Aspectos a tener en cuenta en algunas
de las evaluaciones
Evaluacin de la enfermedad heptica
En la evaluacin del candidato debe estar establecida
la etiologa de la enfermedad heptica, de lo contrario se
determina, si es posible, durante el estudio. Para valorar
la gravedad de la enfermedad heptica y la necesidad de
trasplante heptico se utilizan los modelos pronsticos.
En los pacientes con hepatitis B se determina la
carga viral por si es necesario comenzar tratamiento
antiviral, en los que presentan hepatitis por virus C
se determina el genotipo y la carga viral, en la hepa-
topata alcohlica se debe valorar cuidadosamente las
comorbilidades.
En relacin con el estudio de la hipertensin portal y
de la permeabilidad del sistema venoso portal, se debe
realizar una endoscopia superior y una ecografa con
Doppler esplenoportal, ante la duda de trombosis portal
se realiza una angio-tomografa axial computarizada o
una resonancia magntica vascular.
En los pacientes con carcinoma hepatocelular diag-
nosticado, debe realizarse una estadificacin pretrasplante
para descartar la presencia de enfermedad extraheptica,
adems de la angio-tomografa axial computarizada, se
Evaluacin pulmonar
Existen varias enfermedades pulmonares en los
candidatos a trasplante heptico que se deben tener en
cuenta, es frecuente la enfermedad pulmonar obstructiva
crnica, secundaria al tabaquismo.
La ascitis y el hidrotrax heptico pueden compro-
meter la funcin respiratoria. Adems, es importante
investigar la presencia de sndrome hepatopulmonar y
el sndrome portopulmonar, que son complicaciones de
la hipertensin portal. El sndrome hepatopulmonar se
debe a una vasodilatacin pulmonar con desarrollo de
comunicaciones arteriovenosas, su prevalencia oscila
entre 5 % y 32 % de los candidatos a trasplante heptico,
puede suponer una indicacin de trasplante heptico por
s misma, ya que aumenta la mortalidad en los pacientes
con cirrosis y las alteraciones vasculares regresan tras
el trasplante, siempre que no sea severa, que constituye
una contraindicacin. El paciente con este sndrome
presenta una disminucin de la saturacin de oxgeno,
normalidad en la radiografa de trax y disminucin de
la capacidad de difusin del monxido de carbono, ante
la sospecha debe realizarse una gasometra arterial que
confirme la hipoxemia y si la presin parcial de oxgeno
es menor que 80 mm Hg debe investigarse la presencia
de cortocircuitos intrapulmonares por medio de un
ecocardiograma con solucin salina agitada (para que
produzca burbujas) o una gammagrafa pulmonar con
macroagregados de albmina, que permite cuantificar
el cortocircuito intrapulmonar, si el paciente tiene una
presin parcial de oxgeno menor que 60 mm Hg, est
indicado el trasplante.

El sndrome portopulmonar es provocado por un
aumento de las resistencias vasculares de la arteria
pulmonar en los pacientes con cirrosis, su prevalencia
es de 5 %, aproximadamente, se sospecha cuando en el
ecocardiograma se observa una presin sistlica estimada
de la arteria pulmonar mayor que 45 mm Hg a 50 mm Hg,
el diagnstico debe confirmarse por medio de un catete-
rismo derecho y es positivo si la presin pulmonar media
es mayor que 25 mmHg y la presin capilar pulmonar es
menor que 15 mm Hg.
Evaluacin cardiovascular
En la evaluacin cardiaca del candidato a trasplante
heptico, adems de las cardiopatas comunes en la po-
blacin general, es de gran inters evaluar la cardiopata
isqumica y la miocardiopata del paciente cirrtico.
Deben tenerse en cuenta los factores de riesgo clsicos:
diabetes, hipertensin arterial, tabaquismo, dislipidemia
y antecedentes familiares. La valoracin cardiolgica b-
sica incluye la radiografa de trax, el electrocardiograma
y el ecocardiograma.
La enfermedad coronaria conocida se asocia con una
alta mortalidad perioperatoria y con una reduccin de la
supervivencia a largo plazo, en los pacientes sintomticos
o en los que se considere que tienen factores de riesgo,
debe realizarse un ecocardiograma con dobutamina o
una coronariografa.
Los pacientes con cirrosis alcohlica pueden presentar
disfuncin del ventrculo izquierdo que se detecta en la
evaluacin convencional.
La miocardiopata del cirrtico es una enfermedad
poco conocida, en la que ocurre una disfuncin cardiaca
sistlica y diastlica, que por lo general es poco evidente,
pero que puede precipitarse durante el trasplante hep-
tico y provocar una disfuncin aguda intraoperatoria o
posoperatoria inmediata, su diagnstico pretrasplante
es difcil.
Evaluacin del estado nutricional
La malnutricin en los pacientes con cirrosis heptica
es muy frecuente, principalmente en los estadios avan-
zados de la enfermedad y est relacionado con mayor
morbilidad en el postrasplante, debe realizarse una eva-
luacin adecuada y mejorar el estado nutricional en los
candidatos que sea posible.
Evaluacin de las neoplasias extrahepticas
Debe realizarse un cribado del cncer endocervical,
de mama, de prstata y colorrectal segn las recomen-
daciones establecidas en la poblacin general. En los
pacientes con colangitis esclerosante primaria y colitis
Captulo 168. Trasplante heptico 2361
ulcerosa debe realizarse una colonoscopia completa con
biopsias de las lesiones sospechosas.
Evaluacin microbiolgica
Los estudios para evaluar desde el punto de vista
microbiolgico al paciente son fundamentales, permiten
conocer la susceptibilidad del paciente a sufrir deter-
minados procesos infecciosos, que pueden ser graves
despus del trasplante heptico debido al tratamiento
inmunosupresor.
Se realizan estudios para el virus de la hepatitis A, B y
C, en los pacientes con serologa negativa para el virus de
la hepatitis A y B debe recomendarse la vacunacin antes
del trasplante heptico, aunque no siempre son efectivas
debido al estado de inmunosupresin en la cirrosis.
En el caso del citomegalovirus, la necesidad de recibir
profilaxis depende del estado serolgico del donante y
del receptor, los pacientes con serologa negativa que
reciban un rgano con serologa positiva deben de recibir
tratamiento profilctico, adems, se realiza serologa para
el virus de herpes simple, de Epstein-Barr y toxoplasma.
Seguimiento del paciente en lista de espera
El paciente con cirrosis heptica en espera de
trasplante requiere de un plan integral de vigilancia
debido a la severidad de la disfuncin heptica y a las
manifestaciones de la hipertensin portal, que causan
complicaciones de alta mortalidad, la frecuencia est
determinada por el estado clnico del paciente. Adems,
deben ser revisados peridicamente para validar su
permanencia en lista de espera, priorizar su acceso al
trasplante o en algunos casos, aunque no es habitual,
excluirlos de modo temporal por entrar en fases clnicas
de gran estabilidad, propiciadas por el mayor tiempo
de abstinencia alcohlica o por el efecto beneficioso de
las terapias antivirales.
La evaluacin del candidato a trasplante es multidis-
ciplinaria y muy importante la seleccin cuidadosa del
paciente, as como los cuidados en la lista de espera, con
el fin de garantizar que el paciente realmente necesita
este procedimiento y que los factores relacionados con
la comorbilidad favorecen una adecuada supervivencia
y calidad de vida despus del trasplante.
Aspectos quirrgicos del trasplante
heptico
El xito de la ciruga del trasplante de rganos de-
pende de mltiples variables, entre las que se destacan
las caractersticas del rgano donado, las caractersticas
del receptor y las habilidades del personal sanitario que
2362 Parte XIII. Hepatologa clnica
participa en este. Garantizar un rgano vlido por un
cirujano experto es el primer paso y el ms importante.
Despus de conocer la existencia de un donante de
rganos se ponen en marcha infinidad de mecanismos
mdicos, logsticos, administrativos y de otro tipo que
hacen del trasplante un evento multidisciplinario. La
ciruga, tanto del donante como del receptor, necesita
de un alto nivel de preparacin cientfico-tcnica y de
una adecuada coordinacin.
Ciruga del donante
La extraccin del hgado se realiza en el contexto de
una extraccin multiorgnica. El orden de extraccin
lo determina la viabilidad en isquemia fra del rgano
a trasplantar; es prioritaria la extraccin de corazn y
pulmones, posteriormente: hgado, pncreas, intestino
y riones. Hay que tener presente que en el ejercicio
de la extraccin multiorgnica interactan diferentes
grupos de cirujanos con el objetivo comn de lograr la
viabilidad de todos los rganos que sern implantados.
La tcnica quirrgica depender de los rganos a extraer,
as como de la estabilidad del donante, se puede reali-
zar extraccin heptica, extraccin rpida en bloque o
extraccin estndar en bloque hepatopancretica.
En la extraccin heptica los principios bsicos son
una diseccin adecuada para conocer posibles anoma-
las anatmicas, una perfusin in situ con una solucin
de preservacin, el enfriamiento de los rganos (4 oC)
y la extraccin de los rganos con sus pedculos vas-
culares indemnes.
En 1984 Starzl describe la tcnica clsica o de disec-
cin de los pedculos vasculares in situ, posteriormente
en 1887 aplica una modificacin a la tcnica clsica,
pero con el principio de la diseccin de los elementos
vasculares en el banco ex situ. La extraccin en bloque
descrita por Nakazato en 1991 reduce el tiempo de
intervencin quirrgica en el donante y es til en do-
nantes hemodinmicamente inestables. En esta tcnica
la diseccin de los pedculos vasculares se realiza en
el trabajo de banco.
Extraccin heptica, tcnica clsica
La tcnica clsica combina la extraccin de hgado
y rin y consta de estos pasos:
Incisin: xifopubiana con una incisin transversa
bilateral a nivel umbilical.
Exploracin de la cavidad abdominal: inspeccin
y palpacin del hgado (verificar la existencia de
tumores, traumatismos, malformaciones, color,
textura, volumen y elasticidad heptica), un buen
hgado debe ser de color rojo oscuro, bordes finos y
debe plegarse con facilidad (buena flexibilidad del
parnquima).Un hgado plido de bordes romos y
que amarillea con la presin hace pensar en una es-
teatosis severa, en este caso se desestima el hgado
o en caso de duda se realiza biopsia heptica.
Exposicin de los grandes vasos retroperitoneales:
se lleva a cabo mediante las maniobras de Catell y
Kocher. Se fija entre hilos de seda la aorta encima
de su bifurcacin ilaca. Se divide, entre ligaduras,
la arteria mesentrica inferior y, adems, se refieren,
con ligaduras, la arteria mesentrica superior y la
aorta supraceliaca.
Diseccin y control de la vena mesentrica superior,
esplnica y porta: permite realizar la canulacin
posterior para la infusin de la solucin de preser-
vacin.
Diseccin del ligamento hepatoduodenal: permite
explorar la existencia de malformaciones a nivel del
hilio heptico (arteria heptica derecha proveniente
de la mesentrica superior a 20 %) o arteria hep-
tica izquierda procedente de la gstrica izquierda.
A continuacin se diseca el coldoco a la derecha del
ligamento, se secciona a nivel suprapancretico, se
realiza colecistotoma y lavado con suero fisiolgico
de la va biliar.
Fase de canulacin: se administra heparina sdica
a la dosis de 3 mg/kg, posteriormente se procede a
canular la vena mesentrica superior o vena espl-
nica, aorta infrarrenal y vena cava por debajo de las
venas renales, a continuacin se comienza con la per-
fusin de los rganos con solucin de preservacin
fra a travs de aorta y vena mesentrica superior,
por gravedad, a una altura de 1 m a 1,5 m sobre el
nivel de la aorta, se abre la cnula de drenaje de la
vena cava. Esta perfusin debe realizarse en 20 min.
Extraccin del hgado y dems rganos: debe reali-
zarse cuando el hgado toma un color rojo plido y el
lquido de descarga de la cava sale transparente, se
coloca hielo de suero fisiolgico en toda la cavidad
abdominal.
Extraccin de los injertos vasculares: se extraen
las dos bifurcaciones de los vasos ilacos, as como
los segmentos vasculares distal y proximal a estos
vasos.
Trasporte y preservacin: los rganos son transporta-
dos en una nevera a 4oC en bolsas plsticas con doble
envoltura y cubiertas con hielo triturado. El tiempo
de isquemia fra debe estar por debajo de 12 h.
Ciruga de banco: se prepara el rgano desde el
punto de vista anatomo-vascular para ser implantado
(Fig. 168.1).

Fig. 168.1. Ciruga de banco.
Con el objetivo de incrementar el nmero de do-
nantes para pacientes en lista de espera se crearon otras
opciones donde la tcnica quirrgica presenta caracte-
rsticas particulares, dentro de estos estn:
Donante en asistolia: son donantes con parada car-
diaca irreversible con criterios bien establecidos.
Para esto se requiere de una infraestructura intra-
hospitalaria y extrahospitalaria muy eficiente que
permita una adecuada seleccin y mantenimiento
oportunos del donante. La tcnica de extraccin es
en bloque, el mantenimiento se realiza con bypass
cardiopulmonar con recirculacin normotrmica a
37 oC (circulacin extracorprea) hasta el momento
de la extraccin.
Donante vivo: consiste en la utilizacin de un vo-
lumen heptico adecuado de un paciente sano a un
paciente con enfermedad heptica con criterios de
trasplante, esta tcnica generalmente utiliza el lbulo
derecho heptico para un paciente adulto o lbulo
izquierdo o segmento II-III para el nio. Es un pro-
cedimiento que requiere de una alta especializacin
quirrgica y tecnolgica as como de un tratamiento
preoperatorio estricto que garantice el mnimo de
complicaciones posoperatorias.
Split liver o biparticin heptica: consiste en dividir
el injerto heptico para ser utilizado por dos recep-
tores, fundamentalmente segmento lateral izquierdo
(segmento II, III) para el nio y lbulo derecho para
el adulto o lbulo derecho e izquierdo para dos
adultos. Esta tcnica se realiza ex situ o in situ.
Trasplante domin: se basa en el desencadenamiento
de dos trasplantes hepticos a partir de un nico
injerto procedente de un donante cadavrico. Se
realiza la hepatectoma por la tcnica clsica en un
paciente con enfermedad metablica, principalmen-
te polineuropata amiloidtica familiar tipo I, este
Captulo 168. Trasplante heptico 2363
hgado es implantado en un paciente con hepatopata
en lista de espera, a su vez, el hgado extrado del
donante cadavrico es implantado en el paciente con
la polineuropata amiloidtica familiar tipo I.
Ciruga del implante
El trasplante heptico constituye una urgencia
quirrgica que se realiza habitualmente durante la
noche-madrugada. Una tcnica depurada y experta es
el primer paso para el xito, pero solo el primero, pues
el manejo anestsico perioperatorio y los cuidados
intensivos en el posoperatorio inmediato son a su vez
indispensables para complementar el xito de la ciruga.
Tcnica quirrgica del trasplante
ortotpico de hgado
Presenta cuatro fases:
Fase I: de hepatectoma o extirpacin del hgado
nativo.
Fase II: anheptica, donde existe ausencia anatmica
y funcional del hgado.
Fase III: de anastomosis vascular y biliar (reperfu-
sin).
Fase IV: de hemostasia y cierre abdominal.
Fase I
Se realiza desinfeccin con yodo-povidona o clore-
xidina desde la raz de los miembros inferiores hasta el
trax. Antes de la incisin se administra al paciente la
profilaxis antibitica, segn el protocolo individual de
cada grupo y se le coloca una manta trmica y medias
o vendas elsticas en los miembros inferiores.
La incisin es subcostal bilateral (de Mercedes)
o en J. Despus de seccionar el ligamento redondo
y falciforme se colocan separadores subcostales que
permitan un amplio campo operatorio.
Se describen dos tcnicas de hepatectoma:
Tcnica de Piggy-back (preservacin de la vena cava
inferior).
Tcnica clsica.
La hepatectoma se realiza con la menor prdida
sangunea posible, utilizando todos los mtodos he-
mostticos quirrgicos disponibles. Se realiza seccin
de los medios de fijacin del hgado, se diseca el hilio
heptico y el ligamento hepatoduodenal, se secciona
el coldoco 2 cm por encima de la primera porcin
del duodeno, se diseca y seccionan la arteria heptica
propia y sus ramas. En este paso se puede realizar
anastomosis porto-cava o realizar la diseccin de la
2364 Parte XIII. Hepatologa clnica
cava retroheptica (Piggy-back) hasta la unin de las
venas suprahepticas y la cava, dejando para el final la
ligadura y seccin de la vena porta (Fig. 168.2).
En la tcnica clsica se secciona la cava supra e
infraheptica, sin preservar la cava retroheptica. En
este paso se comprueba si el paciente tolera el clampaje
de la cava y se decide instaurar, de ser necesario, un
bypass veno-venoso (vena cava inferior y vena porta
hacia vena axilar izquierda o vena yugular izquierda).
Fig. 168.2. Hgado cirrtico (hepatectoma).
Fase II
En la fase anheptica se realiza revisin de la he-
mostasia en toda el rea cruenta que qued de la fase
de hepatectoma y se preparan las condiciones para
realizar las suturas vasculares (Fig. 168.3).
Fig. 168.3. Comienzo de la fase del implante heptico.
Fase III
Las anastomosis vasculares requieren de principios
generales y especficos que dependen en gran medida
de las variantes anatmicas, condiciones vasculares del
donante y el receptor, la existencia de malformaciones,
trombosis previas al trasplante, entre otras. Existen
variantes tcnicas complejas que hacen difcil el logro
de una anastomosis vascular exitosa.
En primer lugar se realiza la sutura entre la vena
cava del injerto y la cava del receptor. Existen diferentes
modalidades para esta anastomosis: puede realizarse
utilizando el coff de las tres suprahepticas del receptor
con la cava supraheptica del donante o la anastomosis
cavo-cava, latero-lateral (tcnica de Belghiti). En el
caso de la tcnica clsica se realiza tambin la sutura en-
tre la vena cava infraheptica del donante y el receptor.
La anastomosis portal se realiza termino-terminal
dejando el nudo de la sutura a una distancia de la pared
del vaso similar a su dimetro lo que se conoce como
factor de crecimiento de Starzl que permite, luego de
la reperfusin, un calibre acorde al gran flujo de este
vaso, evitando la estenosis. La presencia de trombosis
en la porta del receptor demanda del cirujano maniobras
previas a la anastomosis que pueden llegar, segn la
extensin del trombo (puede comprometer hasta todo
el eje esplenoporto mesentrico), desde una trombec-
toma o eversin de la vena porta hasta la realizacin
de un bypass portomesentrico. Se describe tambin
la arteriolizacin de la porta y la hemitransposicin
cavo-portal.
Una vez terminadas y comprobadas las anastomosis
de la cava y la porta, previa liberacin de los clanes
vasculares, primero portal y luego de la cava, comienza
la reperfusin heptica. Posterior a esto se realizan las
anastomosis arterial y del coldoco.
En la anastomosis arterial, por lo general, se utiliza
la bifurcacin de las hepticas derecha e izquierda
o la bifurcacin de la arteria heptica comn con la
gastroduodenal del receptor. En el donante se emplea
usualmente la bifurcacin del tronco celiaco y la arte-
ria esplnica o el propio tronco celiaco. Si no puede
utilizarse la arteria heptica del receptor puede interpo-
nerse un injerto de arteria ilaca (obtenido de la ciruga
del donante) con anastomosis a la aorta supraceliaca
o infrarrenal. Otra alternativa es la utilizacin de la
arteria esplnica del receptor, previa ligadura de su
segmento distal, anastomosndola a la arteria heptica
del donante.
En esta fase se puede completar el estudio de las
anastomosis con sondas de flujometra o mediante
eco-Doppler. Es importante obtener unos flujos arte-
riales por encima de 150 nmL/min a 200 mL/min y
portales superiores a 800 mL/min a 1000 mL/min.
La reconstruccin biliar es uno de los puntos ms
controvertidos, ha variado desde los inicios del tras-

plante y se han realizado diferentes modificaciones para
disminuir la incidencia de las complicaciones biliares.
La tcnica a emplear depende de enfermedades previas
de la va biliar del paciente, del calibre del coldoco
tanto del receptor como del donante o en dependencia
de la experiencia o preferencia del cirujano. Seguido a
esto se practica la colecistectoma del injerto.
Variantes de anastomosis biliar:
Anastomosis termino-terminal con tutor.
Anastomosis termino-terminal sin tutor.
Anastomosis termino-terminal con tubo en T de
Kehr.
Anastomosis bilio digestiva (heptico yeyunosto-
ma).
Luego de concluidas todas las anastomosis del tras-
plante heptico sobreviene la fase de hemostasia y cierre
de la pared abdominal, no por ltima menos importante.
Una revisin exhaustiva por parte del equipo quirr-
gico evita en muchas ocasiones una reintervencin en
el posoperatorio inmediato. Algunos grupos incluyen
dentro de su protocolo de actuacin la biopsia heptica
en tiempo 0 (reperfusin), en esta se extrae una cua
heptica, que se enva en fresco al servicio de anatoma
patolgica o se guarda en solucin con formol al 10 %
para el posterior estudio (Fig. 168.4).
Fig. 168.4. Hgado implantado.
Posteriormente se colocan drenajes gruesos y
permeables, por lo general dos: uno retroheptico de-
recho y otro subheptico izquierdo (prximo al hilio
heptico).
Finalmente, despus de cerrada la pared abdominal
y tapada la herida quirrgica, as como colocadas las
bolsas en los drenajes intraabdominales, el paciente es
llevado a la unidad de cuidados intensivos con vigi-
lancia extrema de posibles complicaciones inmediatas.
Captulo 168. Trasplante heptico 2365
Inmunosupresion y rechazo
en el trasplante heptico
Inmunosuprimir es reducir o evitar la respuesta
inmune a travs de agentes externos que actan inhi-
biendo o bloqueando uno o varios pasos de la respuesta
inmune. El objetivo fundamental de la inmunosupresin
despus del trasplante heptico es la prevencin del re-
chazo del injerto heptico, y que debe evitar al mximo
las infecciones y tener la mnima toxicidad posible.
La introduccin de la ciclosporina fue uno de los
acontecimientos ms importantes en el desarrollo de los
trasplantes y, con la introduccin posterior del tacroli-
mus, ambos frmacos forman la base de casi todas las
pautas de inmunosupresin tras el trasplante de rganos.
Las metas actuales son mantener una igual eficacia
de los frmacos y mejorar la calidad de vida de los
pacientes disminuyendo los efectos secundarios de
estos y las complicaciones a largo plazo. Otra meta es
lograr minimizar la inmunosupresin: casi tolerancia
o tolerancia (inmunosupresin a la carta), logrando una
inmunosupresin ms especfica, alterando la respuesta
inmune del injerto preservando la inmunidad sistmica.
Inmunologa
Los linfocitos T constituyen la piedra angular en la
respuesta halognica. Estos reconocen los antgenos
intracelulares o extracelulares en las clulas presenta-
doras sobre las molculas HLA. Como resultado ocurre
una expansin linfocitaria que acontece a varios niveles
y que tiene como resultado final una respuesta de tipo
humoral o celular.
Los grandes avances en el conocimiento de la in-
munobiologa del rechazo han permitido conocer los
mecanismos de actuacin de los frmacos y al mismo
tiempo, conocer cules son los puntos clave de la
reaccin inmunitaria cuyo bloqueo es ms efectivo para
evitar el rechazo.
Las terapias de induccin (primeros meses) actan
fundamentalmente disminuyendo la proporcin de
precursores de clulas T y la eficacia de presentacin
de antgenos. Las terapias de mantenimiento inhiben
la transcripcin de citocinas, la sntesis de nucletidos
y transduccin de la seal de factores de crecimiento
en dependencia de los mecanismos de accin de los
inmunosupresores.
Rechazo
El rechazo es el resultado natural de la incompa-
tibilidad gentica entre donante y receptor, que hace
2366 Parte XIII. Hepatologa clnica
reaccionar al sistema inmunitario del receptor contra
los antgenos de histocompatibilidad del donante.
El rechazo agudo o celular cuando se presenta dentro
de los tres primeros meses despus del procedimiento,
no conlleva a un mal pronstico. En contraste, el recha-
zo crnico se presenta en menos de 5 % de los injertos,
pero es una causa importante de prdida del injerto y
de necesidad de retrasplante.
Actualmente se ha conseguido reducir el rechazo
hasta cifras mnimas de 10 % a 15 % y una superviven-
cia al ao del paciente muy elevada de 85 % a 95 %.
El rechazo heptico puede definirse, en trminos
generales, como una reaccin inmunolgica debido
a la presencia de componentes tisulares extraos que
pueden provocar dao, disfuncin y potencialmente
prdida del injerto.
Clasificacin
Clsicamente se reconocen tres tipos de rechazo:
Hiperagudo.
Agudo.
Crnico.
Rechazo hiperagudo
Es raro, menos de 1 %, se presenta en las primeras
horas o primera semana del trasplante.
Diagnstico, cuadro clnico
y exmenes complementarios
Se caracteriza por el deterioro brusco de la funcin
heptica y presenta una mayor incidencia en trasplantes
con incompatibilidad sangunea ABO.
Las lesiones provocadas son de necrosis coagulativa
y hemorrgica, con trombos fibrinoides en los vasos
pequeos asociado a anticuerpos citotxicos prefor-
mados (inmunidad humoral), el injerto es destruido
rpidamente y no llega a funcionar nunca, con una
evolucin irreversible.
Tratamiento
El nico tratamiento es el retrasplante. El diagns-
tico diferencial incluye:
Fallo primario del injerto.
Rechazo agudo severo.
Isquemia por problemas vasculares.
Sepsis por grmenes gramnegativos.
Infeccin viral: herpes simple o varicela zster,
adenovirus y enterovirus.
Reaccin de Schwartzmann: microtrombos sinusoi-
dales e intravasculares.
Rechazo agudo
Ocurre en la mayora de los casos durante el primer
mes postrasplante y, de un modo ms concreto, entre los
das quinto y dcimo de la intervencin. Est mediado
por la reaccin de linfocitos T del receptor frente a los an-
tgenos alognicos expresados en el hgado del donante.
El trmino agudo no hace referencia al tiempo de
aparicin (en contraposicin al crnico) sino a las
caractersticas de los hallazgos histopatolgicos y a su
reversibilidad tras el tratamiento administrado. Es la
forma ms frecuente de rechazo tras el trasplante, se
produce en 25 % a 70 % de los pacientes.
Factores predisponentes del rechazo celular agudo
Existen factores predisponentes del rechazo celular
agudo y dentro de estos aparecen:
Edad de receptor y del donante.
Enfermedad heptica pretrasplante: mayor inci-
dencia en enfermedades autoinmunes, hepatitis
fulminante, cirrosis biliar primaria y colangitis
esclerosante primaria.
Rgimen inmunosupresor utilizado (inmunosupre-
sin inadecuada).
Grado de lesin de preservacin constatada por la
biopsia realizada en la posreperfusin.
Entre otros factores involucrados se mencionan la
infeccin por citomegalovirus, la isquemia fra prolon-
gada y la edad avanzada del donante.
Diagnstico clnico
Desde el punto de vista clnico suele ser escasamente
sintomtico con la aparicin de febrcula, decaimiento,
ctero, as como dolor en el rea del injerto, en los casos
muy graves conduce a disfuncin heptica.
Exmenes complementarios
El diagnstico de rechazo se sospecha por cambios
enzimticos, lo ms frecuente es una elevacin de
las enzimas de colestsis y la bilirrubina con discreto
incremento de las enzimas de citolisis; puede existir
leucocitosis y eosinoflia, en los casos graves se pre-
sentan trastornos de la coagulacin.
La confirmacin del rechazo se realiza a travs de
la biopsia heptica. Se ha establecido desde el punto de
vista histolgico una clasificacin de la gravedad del
rechazo en tres grados segn Banff (1999), esta evala
la intensidad de la inflamacin portal y de la necrosis
centrolobulillar:
Grado I. Leve: infiltrado inflamatorio leve en algu-
nos espacios porta.

Grado II. Moderado: infiltrado inflamatorio en la
mayora o todos los espacios porta.
Grado III. Severo: grado II ms extensin periportal,
inflamacin perivenicular y necrosis central.
Segn Snover (1986) clasifica desde el punto de
vista histolgico el rechazo agudo en:
Grado I: inflamacin portal, biliar y endotelitis.
Grado II: ms de 50 % de los ductos biliares estn
lesionados.
Grado III: la triada lesional se asocia con necrosis
centrolubulillar.
Cuando el rechazo agudo es moderado o severo,
no suele haber problemas diagnsticos. Sin embargo,
cuando se est ante un posible rechazo celular agudo
indeterminado o leve, hay que ser cautelosos y hacer
un buen diagnstico diferencial y dentro de este grupo,
la recidiva por el virus de la hepatitis C se debe tener
en cuenta para evitar sobre diagnosticar el rechazo.
Esta problemtica es an ms difcil cuando el rechazo puede ser:
aparece despus de la cuarta semana, pues los cambios
histolgicos son comunes a ambos procesos.
Diagnstico diferencial
Lesin de preservacin.
Recidiva de la hepatitis por virus C.
Hepatitis por citomegalovirus.
Lesiones isqumicas.
Toxicidad farmacolgica.
Colangitis aguda.
Tratamiento
Relacionado con el tratamiento cabe sealar que
existen tres situaciones a tener en cuenta para tratar el
rechazo agudo:
Tiempo de aparicin despus del trasplante: la mejor
respuesta al tratamiento se encuentra en los rechazos
dentro del primer mes postrasplante que en los de
aparicin tarda.
Gravedad histolgica: los grados moderado y severo
siempre se trata, el grado leve resuelve espontnea-
mente o con una simple modificacin del tratamiento
inmunosupresor.
Coexistencia de hepatitis virales: evaluar ries-
go-beneficio con el uso de esteroides en pacientes
trasplantados por cirrosis por hepatitis C.
Para el tratamiento del rechazo agudo celular existen
diferentes alternativas teraputicas:
Optimizacin de los niveles de anticalcineurinicos.
Adicin de micofenolato.
Captulo 168. Trasplante heptico 2367
Cambio de un anticalcineurinico por otro (de
ciclosporina a tacrolimus).
Tratamiento esteroideo: estrategia de riesgo en
pacientes virus de la hepatitis C positivo.
Adicin de inhibidor de m-TOR (everolimus y
sirolimus), uso compasivo.
Intento de rescate con basiliximab.
Rechazo crnico
Ocurre en menos de 10 % de los trasplantes hepti-
cos y suele conducir al fracaso progresivo e irreversible
del injerto, la mayora de los casos se presentan entre
dos y nueve meses postrasplante.
Clasificacin
La clasificacin de rechazo en agudo o crnico es
difcil de aplicar en la clnica debido a que las evolucio-
nes temporales de estos procesos pueden superponerse
de manera importante.
El rechazo crnico segn el tiempo de evolucin
Rechazo crnico precoz: aparece en las primeras
seis semanas, no responde al tratamiento inmu-
nosupresor adicional (bolos de corticoides) y la
biopsia de seguimiento suele mostrar persistencia
de la colangitis de rechazo, acompaada a menudo
de destruccin de los ductos biliares.
Rechazo crnico retardado: aparece entre la sexta
semana al sexto mes y es el ms frecuente. Suele
desarrollarse despus de uno o ms episodios de
rechazo agudo que, en ltimo trmino, no respon-
den al tratamiento inmunosupresor adicional. La
colestasis persiste y ocurre una prdida progresiva
de ductos biliares que, finalmente, desemboca en
una insuficiencia del injerto.
Rechazo crnico tardo: aparece despus del sexto
mes. Es el menos frecuente. Puede aparecer a con-
tinuacin de un episodio de rechazo agudo tardo
que no responde al tratamiento inmunosupresor
adicional. Es de forma insidiosa, sin una historia
previa reconocible de rechazo agudo. Los hallazgos
histolgicos muestran ductopenia y degeneracin
de los ductos biliares, destacando la ausencia de un
infiltrado inflamatorio prominente. La progresin
del proceso suele ser lenta, pero constante a lo largo
de meses o aos y se desarrolla en las fases finales
insuficiencia del injerto de tipo colestsico.
Fisiopatologa
En la patogenia intervienen diversos mecanismos
inmunolgicos (linfocitos TCD 8 e IgM) y no inmu-
nolgicos (isqumicos por arteriopata oblitarativa).
2368 Parte XIII. Hepatologa clnica
Diagnstico clnico
Clnicamente evoluciona con alteracin de parme-
tros colestsicos con fiebre, astenia e ctero progresivo
con aumento de la bilirrubina srica y enzimas de coles-
tasis, en la fase final existe una alteracin de la funcin
de sntesis del injerto y signos de hipertensin portal.
En un estudio a 1 048 pacientes con trasplante
heptico de la universidad de Pittsburgh durante seis
aos, concluyeron como factores relacionados con el
rechazo crnico:
Los antecedentes de dos o ms episodios previos de
rechazo agudo.
Inadecuado tratamiento de la inmunosupresin
(induccin y mantenimiento).
Adems citan, entre otros factores, haber trasplan-
tado por una hepatopata viral (virus B o virus C) o de
origen autoinmune y los antecedentes de hepatitis por
citomegalovirus. El grado de compatibilidad HLA I y
II no fue un factor de riesgo.
El nmero de episodios de rechazo agudo se ha
identificado, sin duda, como factor predisponentes del
rechazo crnico. De ah que el rechazo agudo refrac-
tario al tratamiento suele ser tambin incluido dentro
del concepto de rechazo crnico cuando se asocia a un
cierto grado de ductopenia y se considera que se trata
de una forma precoz de este.
En la experiencia de la Clnica Mayo (1991), la
incidencia de un nuevo episodio de rechazo crnico
despus de un segundo trasplante por el mismo motivo
puede llegar a ser de 90 %.
Exmenes complementarios
Los criterios anatomopatolgicos son la base en
el diagnstico, conducta y seguimiento del rechazo
crnico.
Desde el punto de vista del esquema de gradacin
de Banff clasifica en:
No rechazo crnico.
Rechazo crnico inicial:
Cambios degenerativos que afectan la mayora
de los espacios porta.
Ductopenia en menos de 50 %de los espacios
porta.
Inflamacin intimal y luminal.
Fibrosis leve centrolobulillar.
Prdida arteriolar menor que 25 % de los espacios
porta.
Arteriopata que no compromete la luz vascular.
Rechazo crnico tardo.
Ductopenia en ms de 50 % de los espacios porta.
Fibrosis severa con puentes.
Prdida arteriolar en ms de 25 % de los espacios
porta.
Arteriopata de grandes arterias que ocluyen la
luz.
Tratamiento
El tratamiento en primer lugar debe ser preventivo,
por tanto, la primera medida en la prevencin del re-
chazo crnico en el trasplante heptico es la prevencin
y tratamiento adecuado del rechazo agudo.
Se deben seguir estas estrategias:
Conversin de ciclosporina a tacrolimus (en fases
tempranas mejores resultados).
Introduccin de micofenolato mofetilo.
Adicin de sirolimus.
En casos de rechazo crnico inducido por tratamien-
to antivrico, mantener buenos niveles de inmuno-
supresin (incluso aumentarlos).
Si con estas medidas existe una mala respuesta al
tratamiento es necesario pensar en el retrasplante he-
ptico lo ms pronto posible.
El retrasplante es una opcin vlida teniendo en
cuenta que de todos los trasplantados 5 % a 10 %
llegan al segundo trasplante y de este grupo el 35 %
la indicacin es el rechazo crnico. Los criterios se
plantean en los pacientes con deterioro de la funcin
heptica que no tuvieron una adecuada respuesta al
tratamiento inmunosupresor, ndice MELD por encima
de 15, Child-Pugh B o C, as como la evaluacin de los
criterios de Rosen para el pronstico.
El retrasplante se puede clasificar en precoz (antes
de los 30 das) y tardo (despus de los 30 das):
Retrasplante precoz: representa el 60 % y dentro
de las principales causas aparecen los problemas
vasculares (35 %), el fallo primario del injerto
(26 %), el rechazo agudo resistente al tratamiento,
las lesiones de la va biliar y otros (39 %).
Retrasplante tardo: como causas principales se en-
cuentran el rechazo crnico (hasta 35 %), recidiva
de la enfermedad de base (10 %) y la trombosis de la
arteria heptica (5 %), as como las complicaciones
biliares (4 %).
Inmunosupresores
A partir del primer ao del trasplante 80 % de las
prdidas del injerto estn asociadas a efectos negativos
de la inmunosupresin. Los frmacos inmunosupreso-
res habitualmente utilizados tras el trasplante heptico
pueden clasificarse, segn el mecanismo de accin, en
seis grupos:

Glucocorticoides:
Prednisona.
Metilprednisolona.
Inhibidores de la calcineurina:
Ciclosporina neoral.
Tacrolimus.
Inhibidores de la sntesis de purinas:
Azatioprina.
Micofenolato mofetil.
Micofenolato sdico.
Anticuerpos monoclonales:
OKT3 (anti-CD3).
Basiliximab (anti-CD25).
Daclizumab (anti-CD25).
Inhibidores mTOR.
Sirolimus (rapamicina).
Everolimus.
Anticuerpos que deplecionan linfocitos:
Timoglobulina.
Alemtuzumab.
Esteroides.
Los corticosteroides actan gracias a su potente
accin antiinflamatoria y adems tienen un efecto
citotxico directo sobre las clulas en proliferacin.
Siempre se emplean asociados a otros inmunosupre-
sores, habitualmente anticalcineurnicos y existe una
tendencia actual a su retirada precoz en la evolucin
del trasplantado heptico. Hay estudios recientes en los
que plantean la no utilizacin de los esteroides en los
pacientes virus de la hepatitis C positivo y en caso de
utilizarlos se deben retirar paulatinamente no antes de
los seis meses posteriores al trasplante.
Las dosis que se emplean son variables y dependen
de la etapa postrasplante que se est tratando. Las dosis
ms altas se indican en la etapa de induccin y en el
rechazo agudo. La metilprednisolona se utiliza por va
parenteral en la etapa de induccin en el postrasplante
inmediato y la prednisona por va oral en la etapa de
mantenimiento. La metilprednisolona tambin se puede
indicar en bolos durante los episodios de rechazo agudo.
Entre los efectos adversos se encuentran: atrofia
muscular, osteoporosis, retraso del desarrollo, retencin
hidrosalina, hiperglucemia, hipertensin, sndrome de
Cuching, aumento importante del riesgo de infecciones
bacterianas y vricas. En la etapa de mantenimiento
pueden provocar hirsutismo, cambios faciales y cor-
porales, y cataratas.
Ninguno de los esteroides ha demostrado ser til en
el tratamiento del rechazo crnico.
Captulo 168. Trasplante heptico 2369
Inhibidores de la calcineurina
El mecanismo de accin de los inhibidores de la
calcineurina es bloqueando a nivel intracelular, en los
linfocitos T, las seales responsables de la produccin
de citocinas, reduciendo su produccin.
Ciclosporina
La ciclosporina es un polipptido cclico de 11
aminocidos, producto del hongo Tolypocladium. Ac-
ta como un profrmaco que se activa al unirse a una
protena o receptor intracelular llamado genricamente
inmunofilina. Inhibe la proliferacin del linfocito T a
nivel de la fase de proliferacin celular, que es la que
provoca el rechazo de los injertos. No afecta a los meca-
nismos inespecficos inmunitarios ni ocasiona depresin
medular, por lo que mantiene indemne la capacidad de
defensa frente a bacterias y la mayora de los grmenes.
El preparado comercial se denomina Sandimmun
Neoral, viene en forma de microemulsin, presentado
en cpsulas de gelatina o en forma lquida y tiene la
gran ventaja de no precisar bilis para su absorcin
adecuada, por lo que puede emplearse desde el poso-
peratorio inmediato a travs de sonda nasogstrica en
el paciente trasplantado.
La dosis diaria se administra repartida en dos tomas
(cada 12 h), diluidas en jugo de manzana o naranja o
en leche con chocolate. Las cpsulas son de 100 mg,
50 mg y 25 mg.
La ventana teraputica de la ciclosporina, es decir,
el intervalo entre las inmunosupresin adecuada y la
toxicidad, es muy estrecha. La monitorizacin del fr-
maco es, por tanto, una necesidad primordial.
La dosis inicial de ciclosporina neoral es de 15 mg/kg/da
a 20 mg/kg/da. El objetivo de esta dosis alta es alcanzar
pronto (dentro de los primeros tres a cinco das postras-
plante) niveles teraputicos del frmaco en sangre. A lo
largo del posoperatorio, la dosis de ciclosporina neoral
se va modificando de acuerdo con los valores de ciclos-
porinemia. En Cuba se mide la concentracin o nivel
valle, que es la sangre obtenida inmediatamente antes
de la siguiente dosis del frmaco. El nivel mximo
es la sangre obtenida 2 h despus de haberse tomado la
dosis de ciclosporina neoral. La dosis de mantenimiento
es de 5 mg/kg/da a 6 mg/kg/da.
La solucin de ciclosporina neoral debe mantenerse
a temperatura ambiente (no en nevera), protegida de la
luz, y no utilizarse transcurridos dos meses de haberse
abierto el frasco. La dosis debe prepararse inmediata-
mente antes de su administracin.
Durante el tratamiento con ciclosporina deben
evitarse las medicaciones que alteren su metabolismo
2370 Parte XIII. Hepatologa clnica
heptico o que aumenten su toxicidad renal. No son
aconsejables los anticonceptivos orales ya que aumen-
tan las complicaciones vasculares.
Dentro de los efectos adversos estn: nefrotoxi-
cidad (afectando al intersticio y los tbulos renales),
hiperpotasemia, hipertensin, hiperuricemia, toxicidad
neurolgica con temblor, parestesia y debilidad mus-
cular. La hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia
son frecuentes.
Suelen ser dosis-dependiente y revierten con la
disminucin de la dosis. Tambin se describen el hir-
sutismo, cambios faciales e hipertrofia gingival.
Tacrolimus
El tacrolimus es un macrlido producido por Strep-
tomyces tsukubaensis, descubierto en 1984 en Japn.
Es de 10 a 100 veces ms potente que la ciclosporina.
Tiene muy buena absorcin oral, por lo que puede
administrarse desde el posoperatorio inmediato por
sonda nasogstrica y tampoco requiere bilis para su
absorcin. Su biodisponibilidad a partir del tracto di-
gestivo es 20 %. Se metaboliza en el hgado y a nivel
del intestino delgado. Se aconseja separar la ingesta
de alimentos al menos una hora de la administracin
del frmaco.
Su empleo clnico reconoce diferentes posibilidades:
Como terapia inmunosupresora inicial asociado a
corticoides.
Tratamiento de episodios de rechazo agudo cortico-
rresistente en pacientes con ciclosporina neoral.
Empleo precoz en pacientes tratados con ciclospori-
na neoral y que evolucionan hacia rechazo crnico.
Pacientes con intolerancia o malabsorcin de ciclos-
porina neoral.
La dosis recomendad es 0,15 mg/kg/da, aconsejn-
dose mantener un rango teraputico entre 10 ng/mL a
20 ng/mL en sangre o 0,4 ng/mL a 1,2 ng/mL en plasma
en las dos primeras semanas postrasplante, y de 5 ng/mL
a 15 ng/mL en periodos posteriores. Existen cpsulas
de 1 mg y 5 mg.
Actualmente se comercializa una nueva formulacin
de tacrolimus (Advagraf) que requiere un cuidadoso
monitoreo ya que se utiliza una sola dosis oral, lo que
conlleva una menor interferencia con las actividades
diarias del paciente.
Los efectos adversos son similares a la ciclosporina
neoral, aunque tiene menor efecto hipertensivo que
esta. La diabetes mellitus es ms frecuente. No produce
hirsutismo ni hiperplasia gingival. Pueden aparecer
tumores cutneos como carcinomas y sarcoma de
Kaposi. Otros efectos secundarios descritos con menor
frecuencia son el prurito, la alopecia, la hiperpotasemia
y los trastornos digestivos.
Inhibidores de la sntesis de purinas
Micofenolato mofetil
El micofenolato mofetil es un ster del cido mico-
fenlico obtenido de distintas especies del penicillium.
Acta como profrmaco hasta que se convierte en cido
micofenlico por un proceso de desesterificacin que
ocurre en el estmago, intestino delgado e hgado,
inhibiendo la proliferacin y expansin clonal de los
linfocitos T y B y la produccin de anticuerpos. Es un
frmaco antiproliferativo por lo que se indica para el
tratamiento del rechazo de tipo vascular y del rechazo
crnico.
Circula en el plasma unido a la albmina y se me-
taboliza en el hgado, eliminndose por la orina. Su
biodisponibilidad es de 94 %.
El diferente mecanismo de accin del micofenolato
mofetil respecto a la ciclosporina neoral y el tacrolimus,
junto a un perfil de toxicidad distinto, con ausencia de
nefrotoxicidad y neurotoxicidad, confiere un efecto
sinrgico y aditivo con los anticalcineurticos para es-
tablecer una inmunidad ms completa, lo que permite
reducir las necesidades de ambos.
La dosis a administrar puede variar de 1 g/da a
3 g/da, repartida en dos dosis, la ms habitual es la de
2 g/da. Es un frmaco bien tolerado. Puede provocar
nuseas, vmitos, gastritis, meteorismo, anorexia y
diarrea, en relacin con la dosis administrada. Ocasio-
nalmente provoca leucopenia, anemia, pancitopenia.
Otros estudios evidencian una mayor incidencia de in-
fecciones (especialmente fngicas y citomegalovirus).
Azatioprina
La azatioprina es un antagonista de las purinas. Su
accin es bloqueando la proliferacin de los linfocitos
tras estmulo antignico, al interferir la sntesis de ADN.
Su accin es inespecfica, ya que acta sobre todas las
clulas en divisin, como las clulas hematopoyticas
y digestivas, por lo que sus efectos secundarios ms
importantes son la depresin medular y los trastornos
digestivos. Posee muy buena biodisponibilidad por va
oral y se metaboliza en el hgado.
Habitualmente entra en regmenes con otros inmu-
nosupresores principales, en la actualidad se tiende a
su sustitucin por el mofetil micofenolato.
Sus principales efectos adversos son la toxicidad
hematolgica, a nivel medular, con leucopenia, anemia
macroctica y trombocitopenia. Tambin puede haber

nuseas, diarreas, anorexia, ulceraciones de la mucosa
oral y esofgica. Otros efectos adversos que se des-
criben son fiebre, exantema, miopata y pancreatitis.
La toxicidad heptica se caracteriza por un cuadro co-
lestsico que puede llegar a provocar una enfermedad
venooclusiva por lesin de las venas centro lobulillares.
Anticuerpos monoclonales
OKT3
Fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado. Es
un anticuerpo murino especfico frente a CD3 humano,
obtenido por tcnicas de hibridacin en el ratn. Su
accin inmunosupresora se basa en el bloqueo del re-
ceptor CD3 de los linfocitos T, que no pueden reconocer
al antgeno extrao. Adems, tiene accin linfoltica, estos frmacos permite una nica administracin diaria.
destruyendo todos los linfocitos CD3 positivos.
Su mecanismo de accin induce un sndrome de
liberacin de citocinas que estimulan la produccin de
leucotrienos y prostaglandinas, manifestndose en fie-
bre, hipotensin, vasoespasmo coronario, alteraciones
de la musculatura lisa de bronquios y tubo digestivo,
entre otras, que aparecen en la primera hora tras la
administracin del frmaco. Su uso se ha asociado a
un incremento de las infecciones virales.
Su utilidad ha descendido en los ltimos aos debido
a sus efectos secundarios.
Basiliximab y daclizumab
El basiliximab es un anticuerpo monoclonal quim-
rico (humano/murino). Provoca un descenso significati-
vo de clulas CD25. Este anticuerpo no causa liberacin
de citoquinas ni mielosupresin por lo que su nivel de
tolerancia y seguridad es alto. Estudios realizados han
demostrado una importante disminucin en la tasa de
rechazo agudo, sin acompaarse de una elevacin en
el nmero de infecciones.
El daclizumab es un anticuerpo monoclonal humani-
zado. Muestra una menor incidencia de rechazo agudo
sin aumento de infecciones. La vida media en sangre
es de 20 das. El descenso de los linfocitos sucede a
partir de las 10 h de su administracin y se mantiene
hasta cuatro meses.
Ambos son frmacos bien tolerados, que se utilizan
en asociacin con otros inmunosupresores. Las pautas
posolgicas son diferentes. Son necesarias un total de
cinco dosis en ocho semanas de daclizumab, frente a
dos dosis de 20 mg cada una de basiliximab.
Tienen como principal ventaja sobre los anticuerpos
monoclonales (OKT3) que no provocan edema agudo
del pulmn y sensibilizacin. Carecen de nefrotoxi-
cidad, por lo que se pueden utilizar en pacientes con
dao renal.
Captulo 168. Trasplante heptico 2371
Como inconvenientes hay que citar los tpicos de
los anticuerpos monoclonales de origen murino: vida
media corta, xenosensibilizacin y reacciones de hiper-
sensibilidad, a lo que hay que aadir su elevado costo.
Por esto su empleo en la actualidad se restringe a uso
compasivo o a ensayos clnicos.
Inhibidores m-TOR
Sirolimus (rapaminina)
Es un macrlido producido por Streptomyces
hygroscopicus que tiene una potente accin inmuno-
supresora y antiproliferativa. Se une a la misma inmu-
nofilina citoplasmtica que el tracolimus por lo que
compite con este. La larga semivida de eliminacin de
Se ha mostrado como un potente inmunosupresor
in vitro como in vivo, con excelentes resultados al
emplearse sinrgicamente con ciclosporina neoral. En
cambio es antagonista competitivo del tacrolimus, al
compartir el mismo receptor.
Dado que es un frmaco no nefrotxico, su principal
indicacin es la inmunosupresin de los pacientes que
evolucionan con dao renal, as como en los pacientes
con hepatocarcinomas o tumores de novo por su efecto
antiproliferativo. Tambin se utiliza en la profilaxis del
rechazo agudo y ocasionalmente como parte de un triple
esquema inmunosupresor. Entre sus efectos adversos
destaca el aumento del colesterol y los triglicridos,
retardo en la cicatrizacin por inhibicin de la pro-
duccin de factores de crecimiento y mielosupresin
(leucopenia, trombocitopenia y anemia). Sin embargo,
no causa hipertensin, nefrotoxicidad, neurotoxicidad
ni diabetes.
Everolimus
Inhibe la proliferacin celular inducida por factores
de crecimiento. Su vida media es 50 % menor que la del
sirolimus. Tiene el inconveniente de causar leucopenia,
trombocitopenia e hiperlipidemia. Tambin inhibe la
proliferacin de ntima vascular por lo que sus efectos
sobre la anastomosis de la arteria heptica se encuentran
bajo evaluacin.
Muestra estabilidad de dosis hacia el sptimo da de
administracin, su concentracin mxima teraputica
se alcanza entre 1 h y 2,5 h despus de su administra-
cin oral.
Anticuerpos que deplecionan linfocitos
Alemtuzumab
Es un anticuerpo monoclonal humanizado an-
ti-CD52 especfico que combina los beneficios de los
2372 Parte XIII. Hepatologa clnica
anticuerpos monoclonales con el efecto prolongado de
los preparados policlonales.
Entre sus efectos secundarios se encuentran la
mielosupresin y el riesgo de infecciones oportunistas
por linfopenia, con recuperacin lenta de los recuentos
celulares (hasta un ao).
Pautas de inmunosupresin en el trasplante heptico
Las pautas de inmunosupresin cada vez se indi-
vidualizan ms, segn las caractersticas del paciente,
las ms frecuentemente utilizadas tras el trasplante
heptico:
Doble terapia:
Ciclosporina y corticoides.
Tacrolimus y corticoides.
Triple terapia:
Ciclosporina,micofenolato mofetily corticoides.
Tacrolimus, micofenolato mofetily corticoides.
Cudruple terapia:
Anti-CD25, anticalcineurticos, micofenolato
mofetil y corticoides.
Pautas sin esteroides:
Anti-CD25, anticalcineurticos y micofenolato
mofetil.
Anticalcineurticos y micofenolato mofetil.
Inmunosupresin inicial o de induccin
Se denomina as al administrado durante los tres
primeros meses del trasplante, periodo en que el riesgo
de rechazo del injerto es grande:
Metilprednisolona: 1 g en el momento de revascu-
larizar el injerto. Pauta descendente de 200 mg a
20 mg en cinco das.
Ciclosporina neoral: a dosis de 7 mg/kg a 10mg/kg
cada 12 h por sonda nasogstrica. Se adapta la dosis
a un nivel valle entre 350 ng/mL y 500 ng/mL.
Inmunosupresin de mantenimiento
Niveles de ciclosporina entre 200 ng/mL y 300 ng/mL.
Reduccin y posible retirada de los esteroides a partir
de los tres meses. En los trasplantes realizados por
enfermedad autoinmune los esteroides se mantienen
a dosis bajas asociados al inhibidor de calcineurina.
Los pacientes que presenten toxicidad renal, cardio-
vascular o diabetes de difcil control se intentarn la
reduccin progresiva de las dosis de anticalcineurnicos.
Tratamiento del rechazo agudo
La mayora de los rechazos responden al tratamiento
corticoideo intensivo, mientras que un porcentaje bajo
son graves, resistentes a los esteroides y requieren otra
medicacin.
Se administran bolos de metilprednisolona por va
endovenosa, a dosis de 500 mg a 1 g diario de uno a
tres das. En caso de rechazo resistente a corticoides,
realizar un nuevo ultrasonido Doppler y nueva biopsia
heptica para confirmar diagnstico y ajustar dosis de
anticalcineurnicos en un rango teraputico alto.
Si el paciente recibe ciclosporina se puede cambiar
a tacrolimus, manteniendo dosis altas de esteroides.
Si no resuelve con estas medidas la otra opcin es
adicionar un anticuerpo monoclonal.
Tratamiento del rechazo crnico
En los pacientes que reciben tratamiento con ciclos-
porina, se les cambia para tacrolimus y se les introducen
los esteroides si estos se haban retirado. En estadios
avanzados debe evaluarse el retrasplante heptico.
Complicaciones mdicas y quirrgicas
postrasplante heptico a corto plazo
Los avances cientficos acontecidos en la aneste-
sia, ciruga y cuidados intensivos relacionados con
el trasplante heptico, as como en la inmunologa e
inmunosupresores no han impedido la aparicin de
complicaciones postrasplante. La evolucin poso-
peratoria inmediata o est determinado por las ca-
ractersticas del receptor (enfermedad que motiv el
trasplante, estado nutricional, encefalopata, disfuncin
renal y puntuacin MELD), incidentes intraoperatorios
(hemodinamia, uso de hemoderivados y accidentes
intraoperatorios) y las caractersticas del donante (ideal
vs criterios ampliados y tiempo de isquemia). Adems,
aunque la ciruga del trasplante heptico ha alcanzado
un gran desarrollo tcnico, las complicaciones posope-
ratorias tcnicas o quirrgicas continan provocando
morbimortalidad.
Un alto porcentaje de los pacientes desarrolla alguna
complicacin postrasplante de cualquier grado dentro
de las que se encuentran:
Disfuncin primaria del injerto.
Complicaciones infecciosas.
Complicaciones vasculares.
Complicaciones biliares.
Disfuncin primaria del injerto heptico
La disfuncin primaria de injerto se ha definido
como el deterioro de la funcin heptica en las primeras
48 h postrasplante no explicado por rechazo, compli-
caciones vasculares ni biliares.
Para evaluar la funcin inicial del injerto heptico
se utilizan un grupo de parmetros desde el propio acto

operatorio, donde se visualizan las caractersticas de
la perfusin del hgado implantado y la produccin de
bilis, hasta la estabilidad hemodinmica, despertar de la
anestesia, entre otros. Esta complicacin se diagnostica
al descartar causas evidentes de disfuncin (rechazo,
complicaciones vasculares o biliares) y por aumento
de transaminasas junto a alteraciones del tiempo de
protrombina. El valor de las transaminasas para el
diagnstico es tema de controversia, aunque la mayora
de los autores coinciden en definir la disfuncin pri-
maria de injerto como la deteccin durante la primera
semana de un aumento de amino transferasas (alanino
amino transferasa mayor que 2000 U/L a 2 500 U/L
y aspartato amino transferasa mayor que 1 500 U/L a
3 000 U/L, junto con una disminucin en la produccin
de bilis y alargamiento del tiempo de protrombina
por encima de 14 s a 20 s. Makowka en 1987 define
disfuncin primaria de injerto en los pacientes que
presenten alanino amino transferasa mayor que 2 500 U/L
o aspartato amino transferasa mayor que 3 500 U/L
durante el periodo precoz posoperatorio, mientras que
Mor se basa en el pico de amino transferasa (alanino
amino transferasa mayor que 2 000 U/L) teniendo
en cuenta tan solo el primer da posoperatorio. Ploeg
define disfuncin primaria de injerto como los injertos
que presentan cifras de aspartato amino transferasa
superiores a 2 000 U/L, tiempo de protrombina mayor
de 14 s y niveles de amonio en sangre superiores a
50 mol/L durante la primera semana. Strasberg en
1994 sintetiza los estudios anteriores y define disfun-
cin primaria de injerto como un aumento de la asparta-
to amino transferasa mayor que 1 500 U/L y tiempo de
protrombina superior a 20 s durante la primera semana
posoperatoria.
El fallo primario del injerto heptico (fallo primario
del injerto heptico), representa el grado mximo de
disfuncin primaria de injerto, es la situacin clnica
donde la funcin heptica es insuficiente para mantener
con vida al paciente dentro de los siete primeros das
postrasplante y la solucin es el retrasplante.
Epidemiologa
La incidencia de disfuncin primaria de injerto es
de 13 % a 16 % segn la mayora de autores, aunque
cuando se toman los criterios ms estrictos la incidencia
es mayor, en la serie de Bilbao y colaboradores existi
36,6 % de receptores de trasplante con criterios de
disfuncin primaria de injerto entre moderada y se-
vera. Angelico y colaboradores reportan en su trabajo
una incidencia de disfuncin primaria de injerto entre
10 % a 50 %. La incidencia de fallo primario del injerto
Captulo 168. Trasplante heptico 2373
heptico es de 3 % a 4 % y representa el 40 % de las
causas de retrasplantes urgentes.
La disfuncin primaria de injerto tiene repercusio-
nes importantes en la evolucin del injerto con mayor
morbilidad posoperatoria, estancia prolongada en cui-
dados intensivos, una tasa de rechazo superior y peor
supervivencia del injerto y receptor.
Factores de riesgo de disfuncin primaria del
injerto heptico
Las variables del donante que se han establecido
como potenciales factores de riesgo de disfuncin
primaria de injerto son: edad avanzada, discordancia
entre sexo donante-receptor, sobrepeso, grupo ABO
incompatible donante-receptor, causa de muerte vas-
cular, estancia prolongada en cuidados intensivos,
insuficiencia respiratoria, utilizacin de inotrpos,
tiempo de isquemia fra prolongado y grado elevado
de infiltracin esteatsica del hgado.
Las variables intraoperatorias que se han descrito
como factores de riesgo son el injerto reducido y el
consumo de hemoderivados.
Por ltimo, en cuanto al receptor, son factores de
riesgo: la edad avanzada, el estado pretrasplante dete-
riorado, la presencia de insuficiencia renal, el paciente
retrasplantado o la utilizacin de inotrpos durante el
posoperatorio.
Complicaciones infecciosas
Las infecciones ocupan la primera o segunda causa
de muerte de receptores de trasplante heptico y est en
dependencia de las series o etiologa de la enfermedad
heptica.
El riesgo de infeccin en estos pacientes est dado
por la exposicin a patgenos potenciales y el estado
neto de inmunosupresin. El estado neto de inmunosu-
presin consiste en la sumatoria de los factores que se
encuentren presentes en el receptor de trasplante: terapia
inmunosupresora (tipo, dosis y tiempo de exposicin),
deficiencia inmune subyacente, integridad de barreras
mucocutneas, presencia de tejidos desvitalizados o co-
lecciones, neutropenia o linfocitopenia, condicionantes
metablicas (uremia, desnutricin, alcoholismo y diabe-
tes) e infeccin por virus inmunomoduladores como ci-
tomegalovirus, virus de Epstein-Bar, virus de la hepatitis
B, virus de la hepatitis C e virus de inmunodeficiencia.
Clasificacin
De acuerdo con el periodo de mayor frecuencia de
aparicin de los distintos tipos de infeccin, existe una
aproximacin cronolgica al diagnstico.
2374 Parte XIII. Hepatologa clnica
Infecciones en el primer mes postrasplante
Entre las ms frecuentes se encuentran las infec-
ciones bacterianas relacionadas con los cuidados sa-
nitarios: infecciones de herida quirrgica, neumona e
infecciones secundarias a catteres centrovenosos. Los
grmenes ms frecuentes son los multiresistentes: Aci-
netobacter spp, Pseudomona spp y Staphilococcus au-
reus meticillin resistente. Consideracin est a tener en
cuenta al momento de iniciar un tratamiento emprico.
La infeccin viral ms frecuente es la provocada
por el herpes simple, generalmente en forma de reac-
tivacin.
En este periodo la infeccin mictica ms frecuente
es la candidiasis. Sobre la profilaxis de esta infeccin,
una revisin Cochrane concluy que en centros de
alta incidencia de infecciones micticas invasivas o
en situaciones de riesgo, la profilaxis antifngica debe
ser considerada.
Se consideran pacientes de alto riesgo los que
presentan retrasplante, fallo heptico agudo, empleo
de esteroides preoperatorio, fallo renal agudo, reinter-
venciones, uso de hemoderivados, infeccin bacteriana
posoperatoria e infeccin por citomegalovirus.
Infecciones entre el segundo y sexto mes
postrasplante
En este periodo pueden presentarse infecciones
como virus varicela zster, virus de Epstein-Bar, virus
sincitial respiratorio, nocardia, tuberculosis, listeriosis,
toxoplasmosis, reactivaciones o infecciones de novo
por virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis B y
Pneumocistis jirovecci; sin embargo, la mayor atencin
en este periodo la merece la infeccin por citomegalovi-
rus, enfermedad infecciosa ms frecuente en pacientes
trasplantados.
La infeccin activa por citomegalovirus (viremia o
invasin) puede manifestarse como sndromes virales
(mononucleosis like, flu like), manifestaciones de da-
os orgnicos (nefritis, hepatitis, carditis, neumona,
pancreatitis, colitis y retinitis) y efectos inmunomo-
duladores por la expresin de antgenos y citoquinas
con mayor frecuencia de rechazo agudo o crnico,
enfermedad linfoproliferativa postrasplante asociada
a virus de Epstein-Bar y supresin del sistema inmune
con predisposicin a infecciones oportunistas.
Una revisin Cochrane concluy que la profilaxis
del citomegalovirus reduce la enfermedad y mortalidad
asociada a citomegalovirus. Debe ser usada rutinaria-
mente en receptores de trasplantes de rganos slidos.
La profilaxis del citomegalovirus tiene dos formas
de ejecucin, la profilaxis universal y el tratamiento
anticipado. La profilaxis universal se administra a to-
dos los pacientes an en ausencia de infeccin, como
ventajas previene la reactivacin de otros herpes virus
y los efectos indirectos asociados al citomegalovirus.
No requiere de realizar de forma peridica Ag pp65, ni
reaccin en cadena de la polimerasa. Sus desventajas
son la toxicidad y la posibilidad de favorecer la resis-
tencia. El tratamiento anticipado se administra solo a
pacientes con replicacin asintomtica. Como ventajas
reduce el costo y la toxicidad del antiviral y sus desven-
tajas son que requiere de un soporte logstico adecuado
para la realizacin peridica del monitoreo (Ag pp65 y
reaccin en cadena de la polimerasa).
Las recomendaciones actuales sobre esta infeccin
son:
La profilaxis universal y el tratamiento anticipado
son tiles en la prevencin (AI).
En D+/R ambas estrategias son tiles. Si alto riesgo
(pulmn, intestino y pncreas) es recomendada la
profilaxis universal y en centros sin posibilidad de
monitoreo estricto, por tres a seis meses (AI).
En R+ el tratamiento anticipado es recomendado
(BII), excepto en alto riesgo y ante la imposibilidad
de monitoreo donde se debe utilizar universal por
tres meses (CIII).
En este periodo la profilaxis de la infeccin por
Pneumocistis jirovecci con trimetropin sulfametoxa-
zol ha disminuido, adems de disminuir la incidencia
de infecciones por Listeria monocytogenes, Nocardia
asteroides y Toxoplasma gondii.
Infecciones despus del sexto mes postrasplante
Despus del sexto mes existe una poblacin con
inmunosupresin mnima (80 %), en estos la mayor
frecuencia de infecciones en el periodo sern las de la
comunidad (respiratorias). En 10 % de los pacientes
en este periodo existirn infecciones virales crnicas o
persistentes (virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis
C, citomegalovirus con dao de rganos y neoplasias).
Otro 10 % con rechazo crnico o recurrente con nece-
sidad de mayor inmunosupresin, en los que existir
predisposicin a infecciones oportunistas (Pneumocistis
jirovecci, hongos).
Estrategia de inmunosupresin
ante una infeccin
El mtodo ideal para evaluar el efecto de los in-
munosupresores, ms all de la dosificacin de
niveles sanguneos, es la monitorizacin del efecto

inmunosupresor a travs de la determinacin de
subpoblaciones linfocitarias o mtodos como el
Immuknow, entre otros.
Evaluar el riesgo personalizado.
Valorar disminucin o retirada de esteroides o
cambio a hidrocortisona en pacientes con choque
sptico.
Inicialmente y de acuerdo con la severidad de la
infeccin, mantener anticalcineurinicos en las m-
nimas dosis teraputicas para el periodo.
La azatioprina o micofenolatos deben disminuirse
o retirarse en infecciones virales o cuando existe
leucopenia durante una infeccin bacteriana.
Resulta de inters conocer el llamado sndrome de
reconstitucin inmune, que es el sndrome que ocurre
por una respuesta inflamatoria patolgica con dao
tisular al revertir la inmunosupresin inducida por
patgenos, a travs del uso de terapia antimicrobiana
efectiva y retirada de inmunosupresores. Se presenta
principalmente en infecciones por hongos, citomega-
lovirus, poliomavirus y Mycobacterium tuberculosis.
La recomendacin escalonada para la adecuacin de
la inmunosupresin en infecciones oportunistas como
las descritas y prevenir el sndrome de reconstitucin
inmune, consiste en iniciar tratamiento antimicrobiano,
posteriormente si existe infeccin grave o resistencia
y reducir la inmunosupresin de forma progresiva (en
primer lugar disminuir los esteroides).
Complicaciones vasculares
Las complicaciones vasculares se dividen en dos
grandes grupos:
Complicaciones de la arteria heptica: trombosis,
estenosis, seudoaneurismas, robo vascular.
Complicaciones venosas:
Vena porta: trombosis y estenosis.
Vena cava: estenosis y trombosis.
Complicaciones de la arteria heptica
Trombosis de la arteria heptica
La trombosis es la complicacin vascular ms
frecuente, con una incidencia que oscila entre 1,6 % a
10,5 % en adultos y 10 % a 25 % en nios. Presenta una
mortalidad de 33 %, as como una prdida del injerto de
53 %. Se le considera en algunas series la primera causa
de fallo heptico en el postrasplante precoz, as como
una de las principales causas de retrasplantes, segn
el tiempo de aparicin pueden ser: precoz (primeros
30 das) o tarda (despus de los 30 das).
Captulo 168. Trasplante heptico 2375
La trombosis precoz de la arteria heptica es la ms
frecuente y grave, se traduce por una elevacin de las
transaminasas de forma brusca asociado a trastornos
de la coagulacin, as como un descenso en la produc-
cin de bilis y posteriormente necrosis de la va biliar,
formacin de bilomas y abscesos intrahepticos, segn
Tzakis las tres formas de presentacin ms frecuentes
son: necrosis heptica fulminante (gangrena heptica
que lleva a un rpido deterioro clnico y la muerte),
fuga biliar o bilomas intrahepticos y episodios de
bacteriemia recidivante (Fig. 168.5).
Fig. 168.5. Necrosis heptica fulminante por trombosis de
la arteria heptica.
Existen factores de riesgo que predisponen la trom-
bosis:
Reconstrucciones arteriales complejas (relacionado
con la tcnica quirrgica).
Retrasplantes.
Estados de hipercoagulabilidad.
Incompatibilidad de grupo sanguneo ABO.
Rechazo agudo.
La colangiopata isqumica no es exclusiva de la
trombosis de la arteria heptica, se puede presentar
tambin por lesin del plexo vascular peribiliar (durante
la extraccin, en el trabajo de banco o en el trasplante),
en casos de incompatibilidad de grupo sanguneo ABO,
as como en tiempos de isquemia fra prolongados y
en enfermedades inmunolgicas previas al trasplante.
Ante la sospecha de trombosis de la arteria heptica
el diagnstico debe ser lo ms rpido posible, pues
de esto depende la vida del paciente; la ecografa con
Doppler resulta el examen de eleccin no invasivo para
el diagnstico, aporta datos cuantitativos (velocidad de
flujo, tiempo de aceleracin), semicuantitativos (ndice
de resistencia, ndice de pulsatibilidad) y cualitativos
2376 Parte XIII. Hepatologa clnica
(morfologa de la onda); la angiorresonancia con ga-
dolineo resulta de utilidad al ser menos invasivo que la
angiografa, no utiliza radiaciones ionizantes, es poco
nefrotxico y poco alergnico; la angiotomografa com-
putarizada tambin se describe como examen para el
diagnstico de estas lesiones. La arteriografa se realiza
para confirmar el diagnstico ante la duda diagnstica
con el ecodoppler o las otras pruebas mencionadas.
Tratamiento
Preventivo: realizar una tcnica quirrgica meticu-
losa, evaluando el calibre arterial donante-receptor
al realizar el parche en los dos cabos de arteria; otro
detalle es la medicin del flujo transoperatorio, don-
de valores por debajo de 125 mL/min son indicacin
para rehacer la anastomosis o buscar otro mtodo
alternativo. Si existen anomalas arteriales que
requieran reconstrucciones complejas se aconseja
realizarlas sobre el tronco celiaco, arteria esplnica
o sobre injertos ilacos.
Curativo: en cuanto al tratamiento curativo se puede
realizar retrasplante, revascularizacin o trombolisis
y angioplastia percutnea de la arteria heptica.
La angioplastia no debe realizarse antes de las dos
semanas del trasplante debido al riesgo de lesin de
la anastomosis y de hemorragia.
Paliativo: en dependencia de la forma de presenta-
cin, puede realizarse drenaje biliar percutneo de
los bilomas, colocacin de prtesis biliar, hepatec-
tomas o hepaticoyeyunostoma.
Estenosis de la arteria heptica
La estenosis de la arteria heptica tiene una inci-
dencia de 5 % a11 %, generalmente se localizan en
la zona de anastomosis arterial y en los tres primeros
meses postrasplante, se describen diferentes factores
que pudieran influir en su etiologa, dentro de estos:
Relacionadas con la tcnica quirrgica
Lesiones de la ntima arterial (catter, clamp vascular).
El acodamiento (Kinking).
Desde el punto de vista clnico en las formas leves
generalmente son asintomticas, en los casos severos la
disminucin del riego arterial provoca lesiones biliares.
El diagnstico se realiza por ecografa con Doppler,
donde se constata aumento de las velocidades de flujo
sistlico, en casos severos el Doppler intraparenquima-
toso muestra retardo en alcanzar la velocidad sistlica
mxima (Tardus-Parvus).
La arteriografa del tronco celiaco, adems de diag-
nosticar la estenosis, puede ser teraputica, ya que pue-
den realizarse angioplastia y la colocacin de prtesis.
El tratamiento quirrgico se plantea en los pacientes
con estenosis severa y consiste en reconstruir la zona
de anastomosis.
Seudoaneurisma de la arteria heptica
El seudoaneurisma de la arteria heptica es una
complicacin poco frecuente provocada en la zona de
anastomosis, puede ser secundario a angioplastia pre-
via, despus de realizar biopsia heptica o secundaria
a sepsis intraparenquimatosa.
Clnicamente puede ser asintomtico, presentarse
como una hemorragia por rotura del aneurisma o comu-
nicar con el intestino y provocar un sangrado digestivo
y hemobilia (si se comunica con la va biliar).
El diagnstico se realiza por ecodoppler, se observa
una estructura qustica en el trayecto de la arteria hep-
tica que capta color y con flujo turbulento en su interior;
la arteriografa confirma el diagnstico y permite a su
vez el tratamiento teraputico. En los casos asintomti-
cos de los seudoanerismas intrahepticos, el tratamiento
es bsicamente por radiologa intervencionista (coloca-
cin de coils), cuando son extrahepticos consiste en
la reseccin quirrgica del cuello, la embolizacin o la
aplicacin de prtesis para excluirlos.
Robo arterial
El robo arterial consiste en una disminucin del flujo
arterial heptico, debido a que este es desviado a otras
ramas arteriales procedente del mismo tronco comn
con menores resistencias al flujo, generalmente de la
arteria gastroduodenal y principalmente de la arteria
esplnica esta disminucin del flujo puede conducir a
la isquemia del injerto y dao en la va biliar.
El diagnstico de certeza se realiza por arteriografa
con perfusin precoz de la arteria esplnica respecto a la
arteria heptica, as como arteria esplnica aumentada
de calibre.
El tratamiento consiste en la oclusin de la arteria
que provoca el robo (gastroduodenal y esplnica) o
en su caso embolizacin percutnea, algunos autores
proponen realizar una estenosis artificial o esplenecto-
ma, la estenosis puede provocar isquemia del bazo y
la esplenectoma puede aumentar las complicaciones
posquirrgicas del trasplante.
Complicaciones venosas
Trombosis o estenosis de la vena porta
Las complicaciones de la vena porta (trombosis o
estenosis) presentan una incidencia de 1 % a 2 % y
estn relacionadas con:

Diferencia de calibre entre los vasos anastomosados.
Aspectos tcnicos (cabos redundantes y torsin de
la anastomosis).
Esplenectomas.
Antecedentes previos de trombosis portal.
Estados de hipercoagulabilidad.
Estenosis de la cava inferior o de las venas supra-
hepticas.
La trombosis portal previa no es una contraindi-
cacin absoluta para el trasplante heptico, pero se
asocia a un aumento de estas complicaciones. En estos
pacientes en indispensable realizar estudios pretrasplan-
te para evaluar la existencia de la trombosis portal as
como conocer su extensin, que incluyen: ecodoppler,
angiorresonancia y angiografa (Fig. 168.6).
Fig. 168.6. Trombosis portal, trombectoma durante el
trasplante.
Los pacientes con cavernomatosis portal, as como
fibrosis del eje esplcnico no deben ser candidatos a
trasplante heptico por la elevada mortalidad y riesgo
de retrombosis.
El tratamiento de la trombosis portal posoperatoria
debe ser quirrgico y consiste en realizar trombectoma
con reconstruccin de la anastomosis, si es necesario se
interpondr un injerto vascular, en las formas tardas se
puede realizar derivacin portosistmica.
En las estenosis portales se prefiere el tratamiento
percutneo, la venuloplastia puede ser la tcnica de
eleccin, reservndose la colocacin de prtesis para los como disfuncin del esfnter de Oddi, bilomas, hemo-
casos resistentes a la dilatacin y para las reestenosis.
Complicaciones de la vena cava
Dentro de las complicaciones de la cava, suelen ser
ms frecuentes las estenosis que las trombosis, con una
Captulo 168. Trasplante heptico 2377
incidencia de 1,7 %, dentro de las principales causas se
plantean errores tcnicos junto con una desproporcin
entre el tamao del injerto y el receptor, as como rota-
ciones del injerto que provocan un Kinking en la vena.
Las estenosis de aparicin tarda suelen ser debidas a
fibrosis o hiperplasia de la ntima.
En relacin con la trombosis se citan los estados de
hipercoagulabilidad y compresin de la vena cava por
un hgado de gran tamao.
Desde el punto de vista clnico, la presentacin
aguda durante el trasplante o en las primeras horas del
posoperatorio suele tener consecuencias fatales por
provocar congestin heptica aguda y hemorragia con
disfuncin severa del injerto que requiere retrasplante
urgente.
Las formas ms insidiosas presentan hipertensin
portal posheptica con ascitis, hepatomegalia y dete-
rioro de la funcin heptica, dando lugar a un sndrome
de Budd-Chiari, asociado o no a un sndrome de cava
inferior (edemas en miembros inferiores y disfuncin
renal), la trombosis presenta el riesgo aadido de trom-
boembolismo pulmonar.
El diagnstico se realizar por ecodoppler, angio-
resonancia y la cavografa con toma de presiones que
confirman la estenosis venosa (gradiente mayor que
10 mm Hg).
Tratamiento
El tratamiento estar relacionado con la localizacin
del trombo, as como de las condiciones del paciente y
el injerto heptico, si existe fallo heptico se realiza el
retrasplante de urgencia; si no, se realiza la angioplastia
con baln o colocacin de prtesis autoexpandible ms
la anticoagulacin.
Complicaciones biliares
Las complicaciones biliares son una problemtica
discutida por todos los equipos trasplantadores, es el
taln de Aquiles en el trasplante heptico, su inci-
dencia actual es entre 10 % y 25 %, y puede ser mayor
en los nuevos tipos de trasplante heptico (vivo, Split
y donante en asistolia).
Las principales complicaciones derivadas de esta
ciruga son la estenosis de la anastomosis, fuga biliar,
relacionados con la retirada de la sonda en T y otras
bilia, mucocele y clculos.
Estenosis biliares
Las estenosis biliares son las complicaciones ms
frecuentes con una incidencia de 40 %, aproximada-
2378 Parte XIII. Hepatologa clnica
mente, pueden ser tempranas (antes de los 30 das) y
tardas (despus de los 30 das), las complicaciones
tempranas se relacionan con la tcnica quirrgica,
mientras que las tardas se relacionan con fen-
menos vasculares y fibrosis progresiva; segn su
localizacin pueden ser anastomticas (relacionado
con factores tcnico-quirrgicos, isquemia o fugas
biliares previas) y no anastomticas (relacionado con
complicaciones vasculares, colangiopata isqumica)
(Fig. 168.7).
Fig. 168.7. Estenosis biliar anastomtica.
Fugas biliares
Las fugas biliares presentan una incidencia de 2 %
a 25 %; se deben a trastornos de la anastomosis biliar,
salida de bilis por el trayecto de la sonda en T, del
conducto cstico remanente o del rea de seccin de la
ciruga del donante vivo. Al igual que las estenosis se
clasifican en tempranas y tardas (Fig. 168.8).
Complicaciones relacionados
con la retirada de la sonda en T
Las complicaciones de la sonda en T pueden
provocar fugas biliares o al retirarla puede provocar
un coleperitoneo por salida de bilis hacia la cavidad
abdominal.
Fig. 168.8. Fuga biliar a nivel de la anastomosis (flecha).
Bilomas
Los bilomas ocurren por ruptura y extravasacin
de un conducto biliar, formando una cavidad o bolsa
dentro o fuera del parnquima heptico (Fig. 168.9).
Disfuncin del esfnter de Oddi
La disfuncin del esfnter de Oddi se presenta en
2 % de los trasplantados hepticos, se caracteriza por
una dilatacin biliar sin evidencia de estenosis, esta
hipertona del esfnter ocurre principalmente por des-
nervacin quirrgica de la regin ampular.
Dentro de los factores predisponentes relacionados
con las complicaciones biliares se incluyen:
Los relacionados con el donante: incompatibilidad
de grupo ABO, donantes por encima de 60 aos y
tiempos prolongados de isquemia fra y caliente.
Factores perioperatorios: complicaciones relaciona-
das con la arteria heptica, complicaciones tcnicas
de la ciruga biliar y va biliar de pequeo calibre.
Factores no quirrgicos: infeccin por citomegalo-
virus y diagnstico previo de colangitis esclerosante
primaria.
El cuadro clnico est en dependencia de la locali-
zacin de la lesin y el tiempo de evolucin, muchos

Fig. 168.9. Biloma intraheptico con drenaje percutneo (tomografa axial computarizada).
pacientes presentan sntomas inespecficos (anorexia,
febrcula y malestar general) o ctero franco, dolor ab-
dominal, fiebre, bacteriemia, coluria, as como acolia
cuando existe una estenosis marcada.
Los exmenes complementarios en sangre muestran
enzimas hepticas elevadas, fundamentalmente las de
colestasis y leucocitosis, los estudios ecogrficos de
abdomen son el primer paso para determinar la exis-
tencia de alteraciones de la va biliar, el segundo paso
es la colangiorresonancia, la colangiopancreatografa
retrgrada endoscpica adems de diagnstica resulta
de gran utilidad en la teraputica, pues ms de 80 %
de las complicaciones biliares se pueden solucionar
por esta va, los procedimientos teraputicos que ms
se realizan son la esfinterotoma, la dilatacin de las
estenosis con baln, colocacin de prtesis en las fugas
biliares o estenosis, extraccin de clculos, entre otros.
Si el paciente tiene realizado una heptico yeyu-
nostoma en Y de Roux el abordaje transheptico
percutneo es el indicado para el drenaje biliar y poste-
riormente la realizacin de procedimientos percutneos
complejos. El tratamiento quirrgico se reserva para
los pacientes donde estos procedimientos fallan o se
presenta recurrencia de las estenosis y fugas billares,
el tratamiento quirrgico de eleccin es la realizacin
de una hepaticoyeyunostoma en Y de Roux.
No existe consenso en cuanto a qu tcnica quirr-
gica utilizar la reconstruir la va biliar en el momento
del trasplante, las ms utilizadas son:
Anastomosis termino-terminal sin tutor.
Captulo 168. Trasplante heptico 2379
Anastomosis termino-terminal con tutor.
Anastomosis con la colocacin de la sonda en T.
Anastomosis bilio-digestiva (hepaticoyeyunosto-
ma).
Se recomienda la colocacin del tubo en T de Kher
o la realizacin de hepaticoyeyunostoma en estas
situaciones:
Desproporcin entre el calibre de la va biliar entre
el donante y el receptor.
Enfermedades biliares previas (colangitis esclero-
sante primaria y cirrosis biliar secundaria a com-
plicaciones postquirrgicas), en estos casos debe
realizarse siempre hepaticoyeyunostoma.
Alteraciones relacionadas con el coldoco del injerto
(desvascularizado, traumatizado) tener en cuenta
que la irrigacin del tercio distal del coldoco est
determinado por la arteria gastroduodenal.
Necrosis biliar por factores isqumicos no relacio-
nados con trombosis de la arteria heptica.
Complicaciones a largo plazo
del trasplante heptico
El trasplante heptico se ha consolidado como la
opcin teraputica de eleccin para las enfermedades
hepticas avanzadas. Con el aumento de la superviven-
cia a largo plazo de los pacientes trasplantados, se han
puesto de manifiesto una serie de complicaciones rela-
cionadas con la enfermedad de base del paciente, con el
2380 Parte XIII. Hepatologa clnica
tratamiento inmunosupresor o las que son propias de la
edad. Estas complicaciones mdicas pueden ser causa
de mortalidad a largo plazo por eso de su diagnstico,
profilaxis y tratamiento oportuno.
Incremento del riesgo cardiovascular
Las complicaciones metablicas son frecuentes tras
el trasplante heptico. Entre estas las ms frecuentes
son la hipertensin arterial, las dislipidemias, la dia-
betes mellitus y la obesidad, todos factores de riesgo
cardiovascular reconocidos, a esto se suma que en
los ltimos aos, se ha incrementado la edad media
de los pacientes trasplantados, lo que conduce a que
el riesgo de enfermedades cardiovasculares estimado
por medio de frmulas como Procam, Score o Framin-
gham, sea mayor en los pacientes trasplantados que
en la poblacin general. Segn el estudio de Abbaso-
glu y colaboradores hasta 14 % de los pacientes con
trasplante heptico fallecidos tardamente murieron
por enfermedad cardiovascular. Neal y colaboradores
demostraron en los pacientes trasplantados una alta in-
cidencia de factores de riesgo cardiovascular, especial-
mente hipertensin arterial y dislipidemia, con un riesgo
estimado de enfermedad coronaria a los 10 aos de
11,5 % frente a solo 7 % de la poblacin general.
Teniendo en cuenta los altos costos econmicos que
significa el trasplante heptico, el tratamiento inmu-
nosupresor y su seguimiento a lo largo de los aos, la
importancia de la profilaxis y el adecuado tratamiento
teraputico de los factores de riesgo cardiovascular
quedan bien establecidos.
Hipertensin arterial
Alrededor de 50 % a 75 % de pacientes receptores
de trasplante heptico presentan hipertensin arterial
durante los primeros meses despus del trasplante y se
puede estimar que alrededor de 35 % a 50 % desarrollan
hipertensin arterial mantenida a largo plazo, aunque en
los ltimos aos su incidencia ha disminuido por la uti-
lizacin predominante de tacrolimus como tratamiento
inmunosupresor, el que presenta una menor tendencia
a provocar hipertensin arterial que la ciclosporina
(ciclosporina neoral), as como a la rpida disminucin
de la dosis de corticoides.
No hay lmites establecidos de tensin arterial para
los pacientes trasplantados, sin embargo, una cifra
menor que 130/80 mm Hg, se ha sugerido para los pa-
cientes con diabetes, insuficiencia renal o enfermedad
cardiovascular conocida, lo que debe ser asumido para
los pacientes trasplantados por los riesgos cardiovas-
culares que presentan.
Se han identificado una serie de factores etiopato-
gnicos de la hipertensin arterial en el trasplantado
heptico como:
Efecto hipertensivo de los inmunosupresores anti-
calcineurnicos: entre los mecanismos por los que
estos medicamentos provocan hipertensin arterial
estn la vasoconstriccin inducida por la activacin
del sistema nervioso simptico, la activacin del
sistema renina-angiotensina, la alteracin del control
endotelial sobre el tono vascular a partir del desequi-
librio de factores vasoactivos de origen endotelial,
donde ocurre una disminucin en la generacin de
xido ntrico y prostaciclina y un aumento en la
produccin de endotelina por el endotelio vascular
con aumento en la actividad vasoconstrictora.
Uso de corticoides, principalmente en los primeros
meses del trasplante.
Sobrepeso y disfuncin renal, esta ltima es frecuen-
te en los pacientes tratados con anticalcineurnicos.
Aumento de la edad media de los pacientes trasplan-
tados.
Factores de riesgo comunes a la poblacin general,
ya sean genticos o adquiridos.
La intensidad de la hipertensin arterial suele ser
mayor durante el periodo inicial postrasplante, en
relacin con dosis ms elevadas de inmunosupreso-
res, y disminuye con el tiempo, incluso puede llegar
a controlarse sin la necesidad de frmacos. Desde el
punto de vista clnico la hipertensin arterial discurre de
forma asintomtica, aunque tambin puede presentarse
como complicacin severa sobre rganos diana como
la cardiopata hipertensiva o eventos cerebrovasculares
tanto isqumicos como hemorrgicos.
En relacin a la conducta teraputica se basa en
tres pilares:
Modificacin del estilo de vida: son vlidas las
medidas higinico-dietticas como el control del
exceso de sodio de la dieta, el ejercicio fsico, y el
control del resto de los factores de riesgo cardiovas-
cular: tabaquismo, dislipidemias, diabetes mellitus
y obesidad.
Tratamiento farmacolgico: se emplean como fr-
macos de primera lnea los antagonistas del calcio
dihidropiridnicos (nifedipino, amlodipino y nicar-
dipino), pues entre otros disminuyen la produccin
de endotelina inducida por los anticalcineurnicos y,
adems, revierten la vasoconstriccin de la arteriola
aferente mejorando la perfusin renal y ejerciendo
de esta forma cierto efecto nefroprotector, pueden
usarse solos o asociados a diurticos o tiazidas. El

uso de los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina y de los antagonistas de la angiotensina
II tambin pueden ser utilizados.
Disminucin de las dosis de anticalcineurnicossi
es factible o modificacin del tratamiento inmuno-
supresor.
Diabetes mellitus
Est demostrado que los pacientes con cirrosis he-
ptica sufren una intolerancia a los hidratos de carbono
que puede llegar a ser de 60 % a 80 % de los pacientes
y entre 10 % y 30 % de estos llegan al trasplante hep-
tico con diabetes mellitus, esta incidencia vara segn
el criterio utilizado. Las bases metablicas para esta
condicin es un aumento de la resistencia perifrica a
la accin de la insulina, asociada a hiperinsulinismo,
el que es secundario al aclaramiento deficiente de la
insulina en el hgado dado por el grado de insuficiencia
hepatocelular, as como a la presencia de derivaciones
portosistmicas que presentan estos pacientes. Esta
hiperinsulinemia mantenida contribuye en s misma
a la resistencia a la accin de la insulina al inhibir la
utilizacin de glucosa por parte del msculo, a esto se
suma un estado de hiperglucagonemia y en algunos
pacientes se puede encontrar tambin una sntesis de-
ficiente de insulina.
Con el trasplante heptico se revierten algunas
de las alteraciones metablicas que acompaan a la
cirrosis heptica, desaparecen la hiperinsulinemia e
hiperglucagonemia asociadas a insulinorresistencia, sin
embargo, en algunos pacientes persiste la intolerancia
a los hidratos de carbono o la diabetes mellitus, lo que
sugiere la existencia de diabetes mellitus tipo 2 primaria
o la existencia de nuevos factores que influyen en la
aparicin de una diabetes mellitus de novo, esta ltima
oscila entre 5 % a 16 % de los pacientes trasplantados.
Esta incidencia y sus causas varan con el tiempo. En el
posoperatorio inmediato se relaciona fundamentalmen-
te con la liberacin de hormonas contra insular es por el
estrs de la ciruga, la disfuncin del injerto, y las dosis
elevadas de esteroides administradas durante el periodo
posoperatorio inmediato. Con el paso del tiempo esta
incidencia disminuye desde el 20 % al final del primer
ao al 5 % a 7 % a los tres aos del trasplante, como
consecuencia del descenso de las dosis de esteroides
y de inhibidores de la calcineurina al pasar los meses
tras el trasplante.
Los factores de riesgo que con mayor frecuencia se
asocian al desarrollo de diabetes mellitus postrasplante
heptico son:
Captulo 168. Trasplante heptico 2381
Antecedentes de diabetes mellitus pretrasplante.
Tratamiento con altas dosis de esteroides.
Obesidad.
Uso de inhibidores de la calcineurina.
La infeccin crnica por virus de la hepatitis C, la
incidencia de diabetes mellitus postrasplante hepti-
co en estos pacientes es de 40 %, aproximadamente,
es significativamente mayor que en los trasplantados
por otras indicaciones.
Con frecuencia, la hiperglucemia se mantiene du-
rante varias semanas o incluso durante varios aos,
potenciada por el efecto diabetgeno de los inhibidores
de la calcineurina. Tanto tacrolimus como ciclosporina
neoral son diabetgenos ya que disminuyen la sntesis
o la secrecin de insulina por las clulas beta de los is-
lotes pancreticos y puede inducir insulinorresistencia.
Existe consenso en que el tacrolimus parece tener un
efecto diabetgeno ms potente que la ciclosporina A.
Desde el punto de vista de la repercusin clnica de
la diabetes mellitus en el trasplante heptico numerosos
estudios muestran que su presencia puede ser un ele-
mento de peor pronstico a mediano y largo plazo pues
esta enfermedad se ha asociado a una mayor incidencia
de infecciones, complicaciones oftalmolgicas, respi-
ratorias y tumorales, as como una mayor incidencia
de rechazo y de disfuncin renal. La mayora de los
estudios coinciden en que la influencia de la diabetes
mellitus postrasplante sobre la supervivencia es mayor
que la de la diabetes mellitus diagnosticada antes del
trasplante.
En cuanto a la conducta teraputica los pilares
del tratamiento de la diabetes mellitus en el paciente
trasplantado no difieren de forma significativa con los
del resto de los pacientes diabticos no trasplantados.
Conducta teraputica
Control de los factores de riesgo cardiovasculares
que se asocian a este sndrome plurimetablico,
como son el control adecuado de la hipertensin
arterial, de la dislipidemias, la obesidad, eliminar el
hbito de fumar y recomendar la prctica de ejercicio
fsico.
Dieta con restriccin de los hidratos de carbono y
grasas, principalmente de grasas saturadas e indicar
contenido elevado de fibra vegetal. Se recomienda
una dieta hipocalrica para pacientes con ndice
de masa corporal superior a 25 kg/m2 de superficie
corporal.
Tratamiento farmacolgico: en los primeros momen-
tos del postrasplante se prefiere mantener un estricto
2382 Parte XIII. Hepatologa clnica
control de la glucemia con insulinoterapia intensiva.
Una vez estabilizada se puede pasar a los antidiab-
ticos orales siguiendo las mismas consideraciones
que en la poblacin diabtica no trasplantada. La
metformina (500 mg) no debe utilizarse en pacien-
tes con insuficiencia renal por el riesgo de acidosis
lctica
Otra medida til para minimizar la incidencia de
diabetes mellitus postrasplante heptico es el ajuste de
las pautas de inmunosupresin reduciendo las dosis
de esteroides o su retirada precoz, o la administracin
de esquemas de inmunosupresin libre de esteroides.
Tambin se recomienda la disminucin de las dosis de
anticalcineurinicos hasta donde sea posible de forma
segura y convertir a los pacientes con diabetes mellitus
postrasplante heptico y tratamiento con tacrolimus a
ciclosporina neoral.
Dislipidemia
Los pacientes con cirrosis heptica generalmente
presentan niveles bajos de colesterol y triglicridos,
ya que est afectada tanto la sntesis como la esterifi-
cacin del colesterol. La excepcin la constituyen los
pacientes con hepatopatas colestsicas. Despus del
trasplante heptico esta situacin cambia drsticamente,
aumentando los niveles de los lpidos en sangre. La
hipercolesterolemia no suele aparecer precozmente pos-
trasplante heptico. Solo 5 % de los receptores tienen
niveles elevados de colesterol o triglicridos al primer
mes postrasplante heptico, aumentando la prevalencia
a 13 % a los tres meses y a 27 % a los seis meses, para
permanecer a partir de ese momento relativamente
estable durante el primer ao postrasplante heptico.
Globalmente, la prevalencia de hipercolesterolemia
postrasplante heptico oscila entre 9 % y 66 % en los
diferentes estudios, esta gran variabilidad se debe a
varios factores, incluyendo los criterios utilizados para
definir la hipercolesterolemia, la pauta de inmunosu-
presin de induccin o de mantenimiento y el tiempo
transcurrido despus del trasplante heptico.
La dislipidemia puede ser mixta, a expensas del
aumento del colesterol o de los triglicridos. Su etiopa-
togenia es multifactorial y depende de factores como la
obesidad que desarrolla un porcentaje significativo de
los pacientes en el postrasplante principalmente durante
el primer ao, la diabetes mellitus, as como el empleo
de glucocorticoides y de los inmunosupresores antical-
cineurinicos. El potencial dislipidmico de los corticos-
teroides est relacionado con el aumento del apetito y
la obesidad que provocan, as como por aumento de la
secrecin por parte del hgado de lipoprotenas de muy
baja densidad y su posterior conversin a lipoprotenas
de baja densidad, que tambin favorecen el desarrollo
de diabetes mellitus postrasplante heptico; la retirada
precoz de estos e incluso el empleo de esquemas de
inmunosupresin sin esteroides, est relacionado con
una menor incidencia de dislipidemia. La mayora de
los estudios sugieren que la ciclosporina induce ms
dislipidemia que el tacrolimus, por lo que sus me-
canismos fisiopatognicos sean los ms estudiados,
entre los que se encuentran la inhibicin de la enzima
26-hidroxilasa, que disminuye la sntesis de cidos
biliares a partir del colesterol y reduce por esta va el
transporte del colesterol hacia el intestino. Adems, la
ciclosporina se une al receptor de lipoprotenas de baja
densidad y aumenta los niveles circulantes de colesterol
lipoprotenas de baja densidad. En cuanto a la hipertri-
gliceridemia provocada por ciclosporina, parece ser se-
cundaria a una disminucin en la actividad de la enzima
lipoproteinlipasa, que condiciona a probablemente una
reduccin en el aclaramiento perifrico de las lipopro-
tenas de muy baja densidad y de los quilomicrones.
La principal repercusin clnica de la dislipidemia en
el paciente trasplantado es el incremento del riesgo de
enfermedad cardiovascular.
La conducta teraputica no difiere de la de los pa-
cientes no trasplantados.
Pilares del tratamiento
Ejercicio fsico.
Dieta: el contenido de grasa no debe superar el 30 %
a 35 % de las caloras ingeridas, con grasa saturada
hasta el 10 %.
Tratamiento farmacolgico: los inhibidores de
la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A o -hi-
droxi--metilglutaril-coenzima A (HMG-coA)
reductasa son los ms recomendados, vigilando de
cerca los posibles efectos secundarios ms frecuen-
tes como son la hepatotoxicidad y la miopata prin-
cipalmente a altas dosis. Otras acciones que pueden
aportar en el control adecuado de la dislipidemias
son la retirada precoz de los glucocorticoides y
minimizar las dosis de los anticalcineurinicos hasta
donde sea factible o la conversin de ciclosporina
neoral a tacrolimus.
Obesidad
La ganancia de peso postrasplante heptico es un
fenmeno comn e incluso se plantea que pudiera ser
beneficiosa al compensar el estado de malnutricin que
presentan la mayora de los pacientes en el periodo pre-

trasplante heptico. Desafortunadamente muchas veces
esta ganancia ponderal sobrepasa los lmites deseados
resultando en la aparicin de obesidad postrasplante
heptico cuya incidencia, segn diferentes estudios,
se encuentra entre 17 % a 42 %. Estas cifras varan en
funcin del rea geogrfica, momento del postrasplante
heptico en que se realiz el estudio, tamao de la mues-
tra y criterios diagnsticos de obesidad establecidos.
La prevalencia de obesidad en pacientes con trasplante
heptico es similar a la de la poblacin general, la di-
ferencia radica en que en los primeros esta obesidad se
establece en un breve periodo de tiempo, generalmente
en los dos primeros aos postrasplante heptico.
En la patogenia de la obesidad postrasplante hep-
tico estn involucrado mltiples factores como son los
genticos, el estado nutricional pretrasplante heptico,
el sedentarismo, la edad, los hbitos alimentarios, la
aparicin de diabetes mellitus postrasplante heptico y
los efectos adversos de los frmacos inmunosupresores,
principalmente de los esteroides.
Aunque los datos sobre el impacto de la obesidad
sobre la mortalidad a corto y a largo plazo son contra-
dictorios, est demostrado que la obesidad pretrasplante
heptico est relacionada con un mayor riesgo de fallo
primario del injerto, de complicaciones cardiorrespi-
ratorias en el posoperatorio, mayor riesgo de sepsis de
la herida quirrgica y por tanto de una mayor estada
hospitalaria y de un mayor riesgo de mortalidad a corto
plazo. La obesidad postrasplante heptico incrementa la
incidencia de otras comorbilidades como dislipidemia,
diabetes, hipertensin arterial, osteoartritis y apnea del
sueo y por consiguiente ubican al paciente en mayor
riesgo de padecer enfermedad cardiovascular, enfer-
medad renal, disminuye su calidad de vida y aumenta
el riesgo de mortalidad a largo plazo. Adems, estos
pacientes durante su evolucin pueden desarrollar
esteatohepatitis no alcohlica, pero an no est esta-
blecido su impacto para la supervivencia del injerto a
mediano o largo plazo.
El tratamiento de la obesidad postrasplante heptico
no difiere del aplicado a la poblacin general, est in-
dicada una dieta hipocalrica y la prctica sistemtica
de ejercicio fsico. El empleo de frmacos para bajar de
peso no est recomendado, pues pueden interferir con
la absorcin de los inmunosupresores como la ciclos-
porina. En los obesos mrbidos, an no est definido
el momento para realizar una ciruga.
Insuficiencia renal tarda
El desarrollo de enfermedad renal crnica es una com-
plicacin comn en pacientes postrasplante heptico y se
Captulo 168. Trasplante heptico 2383
asocia con una mayor morbilidad y mortalidad a largo
plazo, es definida como una tasa de filtracin glomerular
entre 60 mL/min/1,73 m2 y 29 mL/min/1,73 m2 de rea de
superficie corporal. Se estima que entre 10 % y 20 % de
los pacientes sometidos a trasplante heptico tienen algn
grado de disfuncin renal previa al trasplante. Despus
del trasplante, ms de 80 % de los pacientes sufren cierto
grado de disfuncin renal a mediano y largo plazo, 20 %
presenta insuficiencia renal crnica avanzada a los 5 y
10 aos, con necesidad de dilisis o trasplante renal en
alrededor de 5 % de estos pacientes.
Entre los factores de riesgo ms importantes para
el desarrollo de enfermedad renal crnica en pacientes
trasplantados se encuentran:
La nefrotoxicidad por la administracin prolongada
de inhibidores de calcineurina constituye el principal
factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia
renal crnica a travs de su efecto vasoconstrictor
y promotor de fibrosis, lo que conduce al fracaso
progresivo de la funcin renal. Hasta la actualidad
no se han evidenciado diferencias entre la admi-
nistracin de ciclosporina y tacrolimus en relacin
con la incidencia y severidad de insuficiencia renal
tarda postrasplante heptico.
La presencia de otras enfermedades intercurrentes
potenciadoras del dao renal como pueden ser la
hipertensin arterial o la diabetes mellitus.
La injuria renal perioperatoria.
La edad avanzada.
El sexo femenino.
La infeccin crnica por virus de la hepatitis C, por
su mayor incidencia de glomerulonefritis, funda-
mentalmente por depsito de inmunocomplejos.
Disfuncin renal pretrasplante, los pacientes con
sndrome hepatorrenal presentan una incidencia
de insuficiencia renal crnica postrasplante e in-
suficiencia renal terminal de 8 % y 11 %, respecti-
vamente, frente a 4 % y 4 %, respectivamente, de
los pacientes trasplantados sin la presencia de este
sndrome.
Estos pacientes tambin pueden presentar problemas
intercurrentes que pueden contribuir a deteriorar la
funcin renal, especialmente deshidratacin y admi-
nistracin de otros frmacos nefrotxicos.
El tratamiento de la disfuncin renal postrasplante
a largo plazo debe estar encaminado a mejorar o pre-
servar la funcin renal residual del paciente. La medida
teraputica fundamental es la implementacin de pau-
tas de inmunosupresin con menor nefrotoxicidad, se
recomienda:
2384 Parte XIII. Hepatologa clnica
Disminucin de la dosis de ciclosporina y tacroli-
mus, en la medida de lo posible.
Sustitucin parcial o total de los anticalcineurinicos
por otros inmunosupresores no nefrotxicos como
los micofenolatoso los inhibidores mTOR (sirolimus
o everolimus), esta medida tiene efectos positivos
sobre otros factores que pueden contribuir al deterio-
ro de la funcin renal como la hipertensin arterial,
la diabetes mellitus o la dislipidemia.
En pacientes hipertensos deben utilizarse bloquea-
dores del receptor de angiotensina II, ya que han de-
mostrado disminuirlos niveles del factor de crecimiento
transformante el que media en la fibrosis causada por
los inhibidores de calcineurina.
Enfermedad sea postrasplante
La enfermedad sea postrasplante es un hecho de-
mostrado que se traduce en un aumento de la osteoporo-
sis y un riesgo incrementado de fracturas seas. Si en la
dcada de los 90 la incidencia de fracturas en el primer
ao de postrasplante llegaba en algunos estudios hasta
30 %, en la actualidad se reporta una importante dis-
minucin, con solo 5 % aproximadamente en el primer
ao. Esto se explica por una considerable reduccin en
la dosis y duracin del tratamiento con glucocorticoides
y a la tendencia de llevar a cabo el trasplante en estadios
ms precoces de la hepatopata, lo que disminuye la
prevalencia de patologa sea pretrasplante.
La prdida sea es una complicacin frecuente de
la hepatopata crnica, su prevalencia es elevada entre
los pacientes en lista de espera para trasplante heptico,
especialmente en las hepatopatas colestsicas. La pa-
togenia de esta prdida sea en el paciente cirrtico es
multifactorial y est relacionada con el hipogonadismo,
dficit de vitamina D, malabsorcin, bajo peso, activi-
dad fsica disminuida y, en algunos casos, tratamiento
esteroide o previo. Despus del trasplante tiene lugar
una prdida acelerada de hueso en los primeros tres
a seis meses que aumenta considerablemente la inci-
dencia de osteoporosis y osteopenia. Varios estudios
indican que a esta prdida temprana de hueso le sigue
una recuperacin del metabolismo seo que se inicia
ya pocos meses despus del trasplante.
Se han logrado identificar algunos factores implica-
dos en la prdida de masa sea despus del trasplante:
Uso de glucocorticoides a altas dosis en los primeros
meses del trasplante heptico.
El tacrolimus y la ciclosporina neoral parecen tener
efecto sobre la remodelacin sea. Estudios compa-
rativos han podido determinar que aunque la prdida
de masa sea es similar para ambos inmunosupre-
sores, los cambios histomorfomtricos despus del
trasplante sugieren que los pacientes que reciben
tacrolimus tienen una recuperacin ms rpida
del metabolismo seo despus de la fase inicial de
prdida de hueso en comparacin con los pacientes
que reciben ciclosporina neoral.
Dficit de vitamina D.
Clnicamente, las fracturas ms frecuentes son
las vertebrales. Se han identificado como factores de
riesgo de fractura en el postrasplante: edad avanzada,
fracturas vertebrales pretrasplante y antecedentes de
hepatopatas colestsicas crnicas, por lo que es im-
portante su deteccin y el tratamiento adecuado desde
la fase pretrasplante.
En la etapa postrasplante existe consenso sobre
la suplementacin con calcio y vitamina D, as como
el uso de bifosfonatos (pamidronato, alendronato y
zoledronato) con lo que se logra detener el proceso de
prdida de masa sea y se observa mejora significativa
de la densitometra sea al ao del trasplante heptico.
Neoplasias de novo
Los receptores de rganos trasplantados constituyen
un grupo de poblacin que parece expuesto a presentar
una mayor incidencia de patologa neoplsica, con
afectacin de tres a cinco veces ms que la poblacin
general:
Mayor incidencia de neoplasias malignas que la
poblacin general.
Presentacin en edades ms tempranas.
Suelen diagnosticarse en estadios ms avanzados y
tienen un curso ms agresivo.
Se asocian a alta mortalidad.
Mayor frecuencia de ciertos tipos de tumores como
el cncer de piel no melanoma y la enfermedad
linfoproliferativa.
La incidencia de cncer se ha estimado entre 3 % y
15 % en las distintas series, y son responsables de hasta
25 % de las muertes de los trasplantados que sobreviven
ms de tres aos al trasplante.
La interrelacin de distintos factores contribuye al
desarrollo de estas neoplasias como son:
La prdida de la inmunovigilancia antitumoral cau-
sada por la medicacin inmunosupresora favorece
la multiplicacin incontrolada de cualquier clula y
su posterior transformacin maligna.
La inmunosupresin puede permitir la proliferacin
de ciertos virus con capacidad oncognica como

el virus de Epstein-Barr, asociado al desarrollo de
linfomas de clulas B o el virus herpes humano tipo
8, asociado al desarrollo de sarcoma de Kaposi o
los papiloma virus relacionado con el carcinoma de
cuello uterino, de vulva, perin y de ano.
Factores genticos.
La enfermedad de base que motiv el trasplante: se
ha observado mayor incidencia de neoplasias orofa-
rngeas y de pulmn en los trasplantados por hepa-
topata alcohlica, los sndromes linfoproliferativos
son ms frecuentes en pacientes trasplantados por
cirrosis por virus C, el cncer colorrectal en los que
se trasplantaron por colangitis esclerosante primaria.
Factores de riesgo comunes a la poblacin general
como pueden ser la edad, el tabaquismo o la expo-
sicin solar excesiva, la enfermedad por reflujo gas-
troesofgico con esfago de Barrett y la enfermedad
inflamatoria intestinal.
El riesgo de desarrollar una enfermedad neoplsica
postrasplante es directamente proporcional al tiempo
del trasplante heptico: 5 % a 15 % a los cinco aos,
13 % a 26 % a los 10 aos y 16 % a 42 % a los 20 aos
tras el trasplante heptico.
Adems de tener un mayor riesgo de desarrollo de
neoplasias que la poblacin general, en estos pacientes
la enfermedad neoplsica suele presentarse en edades
ms tempranas, suelen diagnosticarse en estadios ms
avanzados, con un curso ms agresivo y por tanto la
mortalidad es tambin superior.
Los tumores que con mayor frecuencia se reportan
en la poblacin trasplantada son el cncer de piel no
melanoma, enfermedad linfoproliferativa y el sarcoma
de Kaposi.
El trmino enfermedad linfoproliferativa postras-
plante engloba un amplio rango de enfermedades, en
su mayora linfomas de clulas B, que varan desde
proliferacin policlonal de linfocitos hasta linfomas
de gran agresividad, en orden de frecuencia, son los
segundo tumor de novo, tras los cutneos, en receptores
de trasplante heptico, y son ms frecuentes en nios
y adolescentes.
Por lo antes sealado, se impone en todos los servi-
cios de trasplante heptico el desarrollo de estrategias
de seguimiento para el diagnstico precoz de neoplasias
que pueda conducir a un aumento de la supervivencia
de estos pacientes.
Estrategias de diagnstico y tratamiento
Pesquisaje diagnstico de las neoplasias cuya inci-
dencia se encuentre claramente aumentada en los
Captulo 168. Trasplante heptico 2385
pacientes trasplantados, as como los recomendados
en la poblacin general (mama, prstata, cuello
uterino y coln).
Eliminar factores de riesgo como el consumo de
tabaco, evitar la exposicin excesiva a la radiacin
solar, recomendar el uso de cremas fotoprotectoras
y revisiones peridicas con dermatologa.
En relacin con la inmunosupresin debe evaluarse
el riesgo/beneficio de los esquemas de inmunosupre-
sin intensa. En las lesiones iniciales se disminuye la
inmunosupresin, en algunos casos de enfermedades
linfoproliferativas puede llegar a suspenderse y la
utilizacin de anticuerpos anti-CD20 parece ser
eficaz.
Algunos autores recomiendan monitoreo de la carga
viral del virus de Epstein-Bar y tratamiento antiviral,
aunque esta estrategia no ha demostrado disminuir el
riesgo de linfoma.
Recurrencia de la enfermedad
de base no tumoral
La supervivencia del paciente trasplantado ha me-
jorado de forma considerable por el desarrollo de la in-
munosupresin y las tcnicas quirrgicas. Sin embargo,
en los pacientes trasplantados por cirrosis por virus de
la hepatitis B o virus de la hepatitis C, la infeccin y la
enfermedad pueden recurrir y provocar la prdida del
injerto y la muerte del paciente.
En el caso del virus de la hepatitis B esta situacin
prcticamente se ha solucionado despus de la intro-
duccin de la gamma globulina hiperinmune contra
este virus. El medicamento es empleado como profi-
laxis, junto con otros antivirales de uso oral, con pocos
efectos adversos.
En cambio, en la cirrosis por virus de la hepatitis
C la recurrencia de la infeccin es universal ya que no
se dispone de tratamiento profilctico y el tratamiento
antivrico tiene marcadas limitaciones. Esto conlleva a
un mal pronstico a mediano y largo plazo, y, como es
de esperar, los resultados del trasplante en este grupo
de pacientes son peores al resto de las indicaciones.
En otras etiologas no virales tambin se pueden
presentar recurrencias de las enfermedades, aunque
menos frecuentes.
Recurrencia de la hepatitis C
La cirrosis por virus de la hepatitis C constituye una
de las causas ms frecuentes de trasplante heptico en
los pacientes adultos, ya sea sola o asociada a otras
2386 Parte XIII. Hepatologa clnica
afecciones como la hepatopata alcohlica. La recu-
rrencia de la infeccin viral en el injerto se presenta en
todos los pacientes con deteccin del virus en la sangre
antes del trasplante y tiene lugar tras la reperfusin del
rgano trasplantado.
La recurrencia de la infeccin en el injerto se puede
asociar de un marcado incremento de la carga viral, ca-
paz de alcanzar valores de 10 hasta 20 veces superiores
comparados con la existente antes del trasplante. El
diagnstico se realiza mediante la deteccin del ARN
del virus de la hepatitis C mediante tcnicas de reaccin
en cadena de la polimerasa.
Evolucin de la recurrencia de la hepatitis C y desde el punto de vista clnico se caracteriza por
El diagnstico de recurrencia de la hepatitis o en-
fermedad por el virus de la hepatitis C en el injerto se
realiza con el auxilio del estudio histolgico. Su evo-
lucin es muy variable: mientras algunos pacientes con
viremia solo presentan ligeras alteraciones hepticas y
poca progresin, otros, por su parte, pueden desarrollar
dao severo con colestasis grave y prdida del injerto.
Desde el punto de vista clnico es frecuente que los
pacientes presenten las pruebas de funcin heptica
normales en los primeros seis meses y posteriormente
tengan elevacin srica de las enzimas hepticas, a
predominio de la citlisis. Por la mala correlacin entre
las pruebas de funcin heptica convencionales y las
alteraciones histolgicas se recomienda realizar biopsias
hepticas seriadas o mtodos alternativos no invasivos
como la elastografa transitoria (tambin conocida como
FibroScan) para determinar la evolucin de la hepatitis.
La biopsia heptica tambin ayuda a realizar el
diagnstico diferencial con otras causas de disfuncin
del injerto como el rechazo agudo. Se recomienda, ade-
ms, realizar cargas virales peridicas en los pacientes
con rechazo. Por lo general, la carga viral se mantiene
estable y en la fase aguda de la hepatitis coincide con
un pico de viremia.
Se pueden definir dos patrones de recurrencia de la
hepatitis C:
Patrn de hepatitis crnica por virus de la hepatitis
C en el injerto: similar al que se presenta en los
pacientes no trasplantados, pero con mayor pro-
gresin de la fibrosis y, por lo tanto, el tiempo de
evolucin a la cirrosis es ms corto. El proceso de
fibrognesis en estos pacientes es variable. Puede
seguir una evolucin lineal en el tiempo, tener un es-
tancamiento o estabilizacin tras un periodo inicial
de rpida progresin o una aceleracin tarda tras trasplante y el desarrollo de cirrosis.
una primera fase de estabilidad de aos de duracin.
Desde el punto de vista clnico, lo habitual es que
los parmetros de funcin heptica sean normales
durante los primeros tres meses y posteriormente
aparezcan cambios compatibles con dao crnico
con predominio de citolisis heptica. Los hallazgos
en la biopsia heptica son similares a los descritos en
la poblacin no trasplantada. Al ao del trasplante se
detectan cambios compatibles con hepatitis crnica
en ms de 80 % de los trasplantados.
Patrn de hepatitis colestsica fibrosante: es poco
frecuente (menos de 10 %), pero muy grave. En
pocos meses esta evolucin puede llevar al fallo del
injerto en hasta 50 % de los pacientes. Generalmente
tiene lugar en un contexto de gran inmunosupresin
una marcada ictericia, colestasis bioqumica e histo-
lgica con escasa inflamacin y depsito muy rpido
de colgena en el injerto. Los ttulos de viremia son
muy altos.
An la patogenia de la lesin celular en la hepatitis
C recurrente no es bien conocida. En su desarrollo
parecen estar implicados tanto el efecto citoptico del
virus como la respuesta inmunitaria.
Existen datos que sugieren que la presencia de una
respuesta inmunitaria celular potente frente a determi-
nados antgenos del virus de la hepatitis C se asocia
con una mejor evolucin de la enfermedad e incluso
con la resolucin espontnea de la infeccin en casos
de hepatitis aguda. Por otro lado, el virus es capaz de
ejercer una lesin directa.
Los estudios observacionales demuestran que alre-
dedor de 20 % a 30 % de los pacientes desarrollan una
cirrosis al cabo de los cinco aos del trasplante. Una
vez establecida la cirrosis del injerto, su evolucin
tambin puede ser ms agresiva que la observada en
los no trasplantados.
La tasa acumulada de descompensacin al ao puede
alcanzar 42 %, y a los tres aos el 63 %, frente al 3 % y
el 18 % al ao y cinco aos en los pacientes cirrticos
no trasplantados. Una vez establecida la cirrosis des-
compensada en el injerto, la supervivencia del paciente
con cirrosis es menor de 10 % a los tres aos, frente al
60 % en los no trasplantados.
Los factores que aumentan el riesgo de descom-
pensacin de la cirrosis desarrollado en un paciente
trasplantado con virus de la hepatitis C son el Child-Pugh
mayor que 6 puntos, la albmina srica menor de
34 g/L y un periodo menor de un ao entre la fecha de
Como consecuencia de la recidiva de la hepatitis C,
el pronstico a largo plazo de estos pacientes es inferior

al de los receptores de trasplante no infectados por este
virus. Se calculan tasas de supervivencia a los cinco
aos entre 60 % y 65 %, comparados con el 80 % a
85 % de los trasplantados por otras causas.
Factores relacionados con la mayor gravedad
de la hepatitis C recurrente
Mltiples factores pueden explicar la variabilidad de
la historia natural de la hepatitis C recurrente y su mayor
gravedad. Entre estos se encuentran los que dependen
del virus, del receptor, del donante, de la ciruga y de
la inmunosupresin:
Factores dependientes del virus:
Genotipo virus de la hepatitis C 1b: carga viral
elevada (mayor que1mEq/mL pretrasplante y
mayor que10mEq/mL al cuarto mes postras-
plante).
Coinfeccin con el virus de inmunodeficiencia
humana.
Factores dependientes del receptor:
Respuesta inmunitaria intrnseca.
Presencia de diabetes mellitus o sndrome meta-
blico.
Ausencia de respuesta al tratamiento previo al
trasplante.
Recidiva precoz de la hepatitis (inflamacin mo-
derada a severa o fibrosis en la biopsia al anual).
Factores dependientes del donante
Edad del donante mayor que 50 aos.
Esteatosis relevante.
Sobrecarga frrica.
Lesin de preservacin.
Factores dependientes de la ciruga:
Tiempos de isquemias prolongadas: debe evitarse
un tiempo de isquemia fra superior a las 8 h y un
tiempo de isquemia caliente superior a los 90 min.
Inmunosupresin y otros.
Uso de bolos de metilprednisolona.
OKT3.
Inmunosupresin excesiva.
Cambios bruscos de la inmunosupresin.
Infeccin por citomegalovirus: se debe detectar
y tratar precozmente.
Diabetes mellitus: debe intentarse el tratamiento
efectivo de la diabetes y otros componentes del
sndrome metablico postrasplante.
En una reunin de consenso de la Asociacin Es-
paola de Trasplante Heptico celebrada en 2011, se
hacen recomendaciones sobre el trasplante heptico por
virus de la hepatitis C, donde se tuvieron en cuenta el
Captulo 168. Trasplante heptico 2387
comportamiento de los diferentes factores en la evolu-
cin de la hepatitis C recurrente y el nivel de evidencia.
Por su importancia, se amplan algunos factores o se
citan algunos que no se han mencionado anteriormente:
Dado su peor pronstico, se recomienda seguir
criterios restringidos de seleccin para el trasplante
heptico (criterios de Miln) en los pacientes con
hepatocarcinoma asociado al virus de la hepatitis C.
En relacin con el donante, aunque existe suficiente
evidencia cientfica de que la edad del donante es
el factor independiente que ms impacta de manera
negativa sobre la gravedad de la recidiva del virus
de la hepatitis C y en la supervivencia del injerto
y del paciente, no se puede identificar un punto de
corte en la edad, a partir del que no es recomendable
su utilizacin en pacientes cirrticos. La asigna-
cin preferente de donantes jvenes a receptores
infectados por el virus de la hepatitis C puede ir en
detrimento de otros pacientes sin esta infeccin viral
o teniendo en cuenta la elevada edad de gran parte de
la poblacin donante, puede suponer un aumento de
la mortalidad en lista de espera de estos pacientes.
La infeccin por citomegalovirus debe monitorizar-
se estrechamente para detectarla y tratarla precoz-
mente.
En relacin con la evolucin de la hepatitis recu-
rrente, la ictericia y la colestasis bioqumica en el
momento de la recurrencia se asocian a un riesgo
elevado de desarrollo de cirrosis. Los hallazgos
histolgicos en la biopsia realizada en los primeros
12 meses postrasplante, de inflamacin moderada
a grave o fibrosis, implican un riesgo elevado de
evolucin a cirrosis y la necesidad de instaurar
tratamiento antiviral.
Sobre las complicaciones biliares, existe contro-
versia acerca de la posible influencia de las com-
plicaciones biliares en la mayor progresin de la
lesin histolgica por el virus de la hepatitis C. Se
recomienda una actitud activa de deteccin y trata-
miento precoz de las estenosis biliares con el fin de
minimizar el posible efecto perjudicial.
Sobre la inmunosupresin:
Inhibidores de calcineurina: hasta el momento no
hay evidencias que justifiquen la recomendacin
de un inhibidor de calcineurina especfico.
Corticoides: debe evitarse la utilizacin de bolos
de esteroides en los rechazos leves o moderados.
Las pautas sin esteroides son seguras en pacientes
infectados por el virus de la hepatitis C. Si se utili-
zan corticoides se recomienda la retirada de estos
de forma progresiva y no antes del sexto mes.
2388 Parte XIII. Hepatologa clnica
No existe un protocolo idneo de inmunosupre-
sin para pacientes con infeccin por virus de la
hepatitis C. La nica recomendacin es evitar un
estado de sobre inmunosupresin. Para esto se
recomienda evitar los bolos de corticoides y las
pautas triples o cudruples en dosis plenas.
Tratamiento
Hasta el momento las opciones de tratamiento dispo-
nibles para mejorar el pronstico de estos pacientes son
muy limitadas. Por lo tanto, es importante el tratamiento
adecuado de los diferentes factores que inciden en la
evolucin de la hepatitis.
La nica alternativa es el tratamiento con interfern
pegilado asociado a la ribavirina en dosis estndar.
Este esquema puede ser utilizado antes o despus del
trasplante, aunque su eficacia se ve limitada por la mala
tolerancia.
Tratamiento pretrasplante
Es una buena opcin que tiene como objetivo que
el paciente llegue al trasplante sin replicacin viral y
evitar la reinfeccin del injerto o disminuir la carga
viral. Pero su aplicacin es muy limitada ya que puede
desencadenar complicaciones graves de la cirrosis e
infecciones, as como citopenias graves. Por otra parte,
la tolerancia es muy mala en esta fase de la enfermedad,
por lo que es necesario realizar reducciones de la dosis
o suspender del tratamiento.
La indicacin y seguimiento estricto del tratamiento
debe ser realizado por personal especializado.
La mayora de los pacientes en lista de espera
tienen complicaciones de la cirrosis que impiden el
tratamiento, est contraindicado en todos los pacientes
con estadio funcional C de Child-Pugh o puntuacin
MELDmayor o igual que 18 puntos.
Indicaciones
Pacientes en lista de espera de trasplante en situa-
cin compensada o que la indicacin sea un hepa-
tocarcinoma y la funcin heptica este conservada,
con independencia de la carga viral y el genotipo,
siempre que no presenten contraindicaciones.
Pacientes con estadio funcional A o B de Child-Pugh
y ndice de MELDmenor que18 puntos, que tengan
un buen perfil virolgico de respuesta (naive, geno-
tipo 2-3 o genotivo 1-4 y baja carga viral) y que no
presenten contraindicaciones.
Se recomienda la utilizacin de factores de creci-
miento (factor estimulante de colonias y eritropo-
yetina), si son necesarios.
Tratamiento postrasplante
Se han propuesto varias estrategias en el tratamiento
de la infeccin por virus de la hepatitis C postrasplante
como son:
Administracin del tratamiento en el postrasplante
precoz, antes de que haya dao histolgico. Esta
estrategia se ve muy limitada por la dificultad de
administrar el interfern pegilado y la ribavirina
en momentos de mayor inmunodepresin y con
citopenias frecuentes.
Administracin del tratamiento en el momento de
la hepatitis establecida, ya sea en la fase aguda o
en la crnica. Esta estrategia es la ms utilizada,
la mayora de los estudios se han centrado en el
tratamiento de la hepatitis en su fase crnica, no
parece que haya diferencias en la tasa de respuesta
viral sostenida segn el grado de afectacin hep-
tica, siempre que la enfermedad en el injerto est
compensada. La realizacin de biopsias peridicas
pueden ayudar a tomar decisiones para iniciar el
tratamiento, la progresin de la fibrosismayor que
1 o la presencia de actividad necroinflamatoria de
moderada a severa, son los cambios histolgicos
que con ms frecuencia se toman como referencias
para iniciar el tratamiento.
En las diferentes series, los mejores resultados se
han obtenido con el tratamiento de interfern pegilado y
ribavirina, con una media de respuesta viral sostenida de
39 % (entre 26 % a 50 %). Esta respuesta perdura en el
tiempo en la mayora de los pacientes en los que se logra
la erradicacin del virus, en quienes ocurre una norma-
lizacin de las transaminasas y una mejora histolgica.
Hay que tener en cuenta que la tolerancia es mala,
por eso, en la mayora de los pacientes puede existir
necesidad de disminuir la dosis o interrumpir el trata-
miento (entre 6 % a 49 % de los casos).
Los efectos adversos ms frecuentes son la anemia
y la leucopenia. Debe tenerse en cuenta, adems, como
causa de menores tasas de respuesta viral sostenida, que
los pacientes que llegan a la indicacin de trasplante,
generalmente son genotipo 1 y en ocasiones sin res-
puesta al tratamiento previo durante la evolucin de
la enfermedad.
El interfern puede inducir rechazo del injerto con
una tasa variable entre 0 % a 35 %.
Hasta el momento no existen alternativas para los
pacientes no respondedores.
Recomendaciones
Aunque en el tratamiento de la hepatitis C recurrente
postrasplante heptico se utilizan los mismos frma-

cos que en los pacientes inmunocompetentes, para
mejorar los resultados puede variar la duracin, la
dosis, las reglas de interrupcin del tratamiento y
la utilizacin de factores de crecimiento.
La modificacin del tratamiento inmunosupresor no
ha demostrado tener impacto en la respuesta viral
sostenida, se debe modificar segn el perfil txico
de cada inmunosupresor.
Debe realizarse una monitorizacin estrecha de los
niveles de inmunosupresores.
Es necesario realizar una biopsia heptica antes de
iniciar el tratamiento antiviral.
Deben recibir tratamiento los pacientes con hepatitis
aguda grave y las formas colestsicas.
Retrasplante heptico
Es la ltima opcin de tratamiento para pacientes
con fallo del injerto secundario a la hepatitis C recu-
rrente. Hasta la l actualidad, los resultados son des-
alentadores por la mortalidad precoz, secundaria por lo
general a infecciones y a la recurrencia de la hepatitis
C en el segundo injerto.
Se plantea que la supervivencia puede mejorar si
se realiza en condiciones de estabilidad de la funcin
heptica del receptor (ausencia de hiperbilirrubinemia
y de coagulopata severa), as como ausencia de in-
suficiencia renal y estado nutricional aceptable. Debe
realizarse, adems, con un donante de edad inferior a
los 50 aos. En estos pacientes deben utilizarse todas
las medidas posibles para evitar la progresin de la
hepatitis C en el segundo injerto.
Se recomienda utilizar la puntuacin de Rosen para
determinar la indicacin de retrasplante. Si el valor de
Rosen es mayor o igual que 20,5, el retrasplante debe
contraindicarse ya que la supervivencia esperada al ao
es inferior a 50 %.
Recurrencia de la hepatitis B
Hasta hace aproximadamente dos dcadas la cirrosis
por virus de la hepatitis B constitua una contraindica-
cin para el trasplante debido a la alta tasa de prdida
del injerto por recurrencia de la infeccin por el virus
de la hepatitis B, principalmente en los pacientes con
replicacin viral antes del trasplante.
La introduccin de la gammaglobulina hiperinmune
contra la hepatitis B (HBIg) como profilaxis para evitar
la reinfeccin del injerto, marc un avance extraordi-
nario al favorecer mejores resultados en la evolucin
postrasplante. Adems, posteriormente se introdujeron
en el arsenal teraputico nuevo antivirales de adminis-
tracin oral y escasa toxicidad, que en combinacin con
Captulo 168. Trasplante heptico 2389
la HBIg han logrado reducir las tasas de recurrencia a
cifras inferiores a 10 %.
Por todo esto, en la actualidad la supervivencia es
similar a la obtenida por indicaciones no vricas. Uno
de los principales puntos de debate est relacionado
con el tratamient6o a largo plazo, debido al alto costo
de mantener el tratamiento profilctico de por vida.
El riesgo de reinfeccin por el virus de la hepatitis
B est determinado por:
Tipo de enfermedad previa al trasplante: si es por
cirrosis o por insuficiencia heptica aguda grave.
Replicacin viral pretrasplante
En ausencia de profilaxis, los pacientes con cirrosis
por virus de la hepatitis B mostraban una tasa de recu-
rrencia de la infeccin de 65 % a 75 %, y estas cifras se
incrementaban entre 85 % a 90 % si exista replicacin
viral. En pacientes coinfectados con el virus delta era de
32 % y de 17 % en los trasplantados por insuficiencia
heptica aguda grave. En este ltimo grupo el riesgo
era menor por la escasa viremia que acompaaba a
estas condiciones.
Los buenos resultados en la evolucin del trasplante
por virus de la hepatitis B estn determinados en la
actualidad por:
Ausencia de replicacin viral pretrasplante.
Profilaxis con gammaglobulina hiperinmune anti-
hepatitis B, ms el uso de otros antivirales.
Evolucin de la recurrencia de la hepatitis B
La reinfeccin ocurre durante los primeros seis
meses tras el trasplante. A partir del tercer ao es muy
infrecuente.
La hepatitis B recurrente se caracteriza por tener
una evolucin ms agresiva que la de los pacientes
inmunocompetentes. Generalmente se acompaa de
alta replicacin y desarrollo de fibrosis importante en
corto tiempo.
El diagnstico se realiza por la reaparicin del
AgsHB y alta replicacin del virus de la hepatitis B. En
ausencia de tratamiento, este fenmeno coincide con
el desarrollo de una hepatitis aguda que evoluciona a
la cronicidad en todos los pacientes, con progresin
rpida a la cirrosis (en menos de un ao).
Existen dos patrones de recurrencia:
Recurrencia de la hepatitis con caractersticas
similares a las que presentan los pacientes inmuno-
competentes, pero con mayor elevacin de la carga
viral y una rpida progresin de la enfermedad.
Desarrollo de hepatitis colestsica fibrosante: me-
nos de 10 % de los pacientes pueden presentar esta
2390 Parte XIII. Hepatologa clnica
variedad clnica, solo descrita en inmunodeprimidos
y se caracteriza por una evolucin rpida a la insufi-
ciencia hepatocelular y prdida del injerto, con ctero
intenso y hallazgos histolgicos tpicos dados por
fibrosis severa, intensa colestasis, escaso infiltrado
inflamatorio y presencia de abundantes AgsHB en el
citoplasma de los hepatocitos, detectados mediante
inmunohistoqumica. La patogenia de esta lesin
est asociada principalmente el efecto citoptico
del virus.
Tratamiento
El tratamiento se divide en tres fases: eliminar la
replicacin viral pretrasplante, tratamiento profilctico
y tratamiento de la hepatitis recurrente.
Eliminacin de la replicacin pretrasplante
En los pacientes con cirrosis heptica por virus de
la hepatitis B descompensada que presentan replica-
cin viral, el tratamiento con antivirales cumple dos
objetivos: reducir al mximo el riesgo de recurrencia
de la infeccin despus del trasplante y mejorar la
funcin heptica. Esto permite, en algunas ocasiones,
la compensacin de la enfermedad y retirar al paciente
de forma temporal o definitiva de la lista de espera para
trasplante.
En los pacientes con insuficiencia heptica aguda
grave por virus de la hepatitis B debe indicarse trata-
miento con antivirales. En muchas ocasiones la infec-
cin por virus de la hepatitis B se diagnostica por la
presencia de anti-core IgM del virus de la hepatitis B,
ya que por la necrosis hepatocitaria intensa puede que
no se detecte el AgsHVB.
El frmaco ms utilizado en estas situaciones es la
lamivudina, por su excelente tolerabilidad, su elevada
eficacia antiviral y la ausencia de efectos sobre el siste-
ma inmune. Aunque ha supuesto un enorme avance en
el tratamiento de estos pacientes tiene el inconveniente
de la elevada tasa de resistencias principalmente a partir
de los seis meses de tratamiento, con una incidencia
anual aproximada entre 10 % a 30 % en pacientes con
cirrosis descompensada. Este fenmeno puede retrasar
el momento del trasplante y, a la misma vez, acrecentar
el riesgo de recidiva despus del trasplante, ya que en
esta condicin la profilaxis postrasplante con HBIg ms
lamivudina puede no ser efectiva en aras de evitar la
reinfeccin del injerto.
En los pacientes que pueden estar tiempo prolonga-
do en espera del trasplante se recomienda aadir otro
antiviral que sea eficaz ante las variantes resistentes
a la lamivudina, como el adefovir. El adefovir no es
de eleccin en pacientes naive debido a su accin
antiviral lenta.
Teniendo en cuenta que en estas situaciones es vital
la utilizacin de un frmaco de accin rpida y de bajo
riesgo de desarrollo de resistencias, los antivirales de
tercera generacin como el entecavir y el tenofovir son
los de eleccin, aunque no hay suficientes datos acerca
de su eficacia y seguridad en este grupo de pacientes.
El entecavir debe usarse con precaucin por el de-
sarrollo de acidosis lctica en algunos pacientes.
Tratamiento profilctico
El tratamiento profilctico se realiza con HBIg y
otros frmacos antivirales. La HBIg es una preparacin
tomada de donantes sanos con elevado contenido de
anticuerpos para el antgeno de superficie del virus de
la hepatitis B (anti-AgsHB). Consiste en un anticuerpo
policlonal dirigido contra la cubierta viral.
El mecanismo por el que la HBIg protege el hgado
trasplantado es desconocido. Se sugiere que los anti-
cuerpos se unen a los antgenos de superficie (AgsHB)
liberados desde sitios extrahepticos con formacin
de inmunocomplejos y de esta forma se previene la
infeccin del hepatocito.
Antes de la introduccin de la lamivudina, la HBIg
como monoterapia era considerada el mtodo ideal para
la prevencin de la reinfeccin del injerto por el virus
de la hepatitis B.
Existen dos presentaciones de HBIg, una intra-
muscular y otra intravenosa que permite administrar
altas dosis. Sus pautas de administracin varan en los
diferentes centros, aunque la ms aceptada es:
En la fase anheptica 10000 U por va intravenosa
y despus diaria por una semana.
Se contina con una dosis semanal durante el primer
mes.
Despus del primer mes, por lo general, se utiliza
una dosis fija mensual por va intravenosa o intra-
muscular, siempre que los ttulos de anti-AgsHB
sean mayores que 100 U.
Posterior al ao, puede ser que ttulos por debajo de
100 U, sean suficientes para mantener la proteccin
del injerto. El tiempo de administracin debe ser
prolongado, por lo menos de un ao.
La mayor limitacin de la HBIg es su alto costo,
principalmente en los esquemas que emplean por tiem-
po indefinido la va intravenosa.
Con el uso de la HBIg como monoterapia se reporta
recurrencia de la infeccin hasta en 30 % de los pa-
cientes sin replicacin viral pretrasplante y superior a

70 % de los pacientes con replicacin viral. El fracaso
est asociado a la aparicin de mutantes de escape en
la regin del gen S.
La utilizacin combinada de HBIg y lamivudina
constituye la estrategia ms utilizada en la actualidad
con tasas de hepatitis B recurrencia inferiores al 10 %,
segn lo reportado en la mayora de los estudios.
Se han conseguido buenos resultados con el uso de la
HBIg por va intramuscular a menor dosis, con distintos
esquemas de tratamiento asociada a la lamivudina, con
la misma eficacia y menor costo del tratamiento.
En resumen, se recomienda el uso de HBIg con
lamivudina como pauta ms efectiva y en los pacientes
con resistencia a la lamivudina se agrega el adefovir
pretrasplante y postrasplante. Aunque a largo plazo se
suspenda la HBIg, los antivirales deben ser adminis-
trados indefinidamente.
Tratamiento de la hepatitis B recurrente
En la actualidad, los buenos resultados en la utiliza-
cin de las estrategias de profilaxis hacen que la hepati-
tis B recurrente sea menos frecuente. No obstante, por
la utilizacin de los nuevos frmacos antivirales antes
y despus del trasplante, los pacientes que desarrollen
hepatitis B recurrente tienen muchas posibilidades
de tener una cepa multirresistente lo que dificulta el
tratamiento.
Esta es la razn por la que en cada paciente deba
analizarse minuciosamente la historia previa del uso
de antivirales.
Entre las recomendaciones de tratamiento combina-
do con riesgo de progresin rpida de la enfermedad y
posibilidades de complicaciones graves por la ausencia
de control de esta infeccin, como los trasplantados, se
debe emplear medicamentos sin resistencias cruzadas.
En el caso de la lamivudina, se combina con adefovir
o tenofovir.
Tambin se ha sugerido la posibilidad de combinar
lamivudina (o telbivudina) ms adefovir (o tenofovir).
Hepatitis B de novo
El paciente trasplantado por causas no vricas, puede
adquirir el virus de la hepatitis B de novo por infeccin
oculta de este virus en el donante o en la sangre y sus
derivados empleados durante el procedimiento. Se
define como la deteccin de ADN-virus de la hepatitis
B en suero o en el hgado.
Pueden presentarse niveles detectables de ADN-vi-
rus de la hepatitis B intraheptico con viremia negativa,
el AgsHB es negativo y los anticuerpos contra el an-
tgeno core (anticore-HB) positivo. Se ha demostrado
Captulo 168. Trasplante heptico 2391
que los hgados procedentes de donantes con estas
caractersticas (AgsHB negativo y anticore-HB posi-
tivo) pueden transmitir la hepatitis B a los receptores
que reciben esos injertos.
Algunos autores recomiendan el uso de algn tipo
de profilaxis farmacolgica en el receptor con donante
con anticore-HB positivo.
Es muy importante la vacunacin contra el virus de
la hepatitis B en todos los pacientes que sean posibles
candidatos a trasplante, aunque la tasa de respuesta
en los pacientes con cirrosis heptica avanzada puede
ser baja.
Recidiva de hepatopatas no virales
La recidiva de las hepatopatas no virales o bien su
presencia de novo vara en dependencia de la etiologa
de la enfermedad que le dio origen y de diversos fac-
tores como la inmunosupresin, la reactividad inmu-
nolgica a antgenos propios y del donante, as como
de la obesidad.
Enfermedad heptica alcohlica
La cirrosis heptica por alcohol es una indicacin
frecuente de trasplante heptico, con resultados de
supervivencia similares o mejores a otras indicaciones
de trasplante. Sin embargo, la principal preocupacin
para indicar el trasplante en estos pacientes es la po-
sibilidad de recidiva del alcoholismo y la adhesin
al tratamiento inmunosupresor, una de las causas de
prdida del injerto.
La recidiva alcohlica a corto plazo es de 10 % a
15 % y la recada acumulada oscila aproximadamente
entre 30 % y 50 %. Su variacin est relacionada con
la interpretacin o definicin de recidiva alcohlica.
Actualmente se considera como recidiva de alcoho-
lismo cuando el paciente bebe ms de cinco medidas
de alcohol de una vez (10g cada una), bebe durante
cinco das seguidos o acude a consulta con niveles
detectables de alcohol en sangre. Se habla de desliz
ante uno o ms incidentes aislados de consumo de
bebidas alcohlicas, en que el paciente no pierde el
control sobre la bebida.
Un estudio de supervivencia en pacientes trasplan-
tados por cirrosis alcohlica reporta una supervivencia
en los pacientes con recidiva alcohlica de 92,9 % a
los cinco aos y de 45,1 % a los 10 aos. Mientras que
en los pacientes sin recidiva alcohlica fue del 92,4 %
y 85,5 %, respectivamente.
Para evitar la recada alcohlica se hace necesaria la
realizacin oportuna de intervenciones preventivas por
2392 Parte XIII. Hepatologa clnica
parte de los especialistas en adicciones. Debe involu-
crarse, adems, el entorno familiar del paciente con el
objetivo de motivar la continuacin de la abstinencia
y minimizar el riesgo de recada.
Aunque se debe evitar el tratamiento farmacolgico,
se han visto, al menos a corto plazo, resultados benefi-
ciosos con el empleo de la naltrexona, del acamprosato
y del disulfiran.
Enfermedad heptica grasa no alcohlica
Actualmente existen varios estudios de recidiva o
presentacin de novo de la enfermedad heptica grasa
no alcohlica en pacientes que haban recibido un
trasplante heptico por cirrosis relacionada con esta
causa o por cirrosis criptognica. Se ha observado que
la recidiva puede ser comn y hay amplias variaciones
en la frecuencia y severidad de la recurrencia de la
enfermedad heptica grasa no alcohlica.
La diabetes y la obesidad postrasplante son los
principales factores de riesgo.
Hepatitis autoinmune
La recidiva de hepatitis autoinmune implica la
reaparicin en el injerto de la misma enfermedad por
la que se indic el trasplante heptico. Por lo general
la supervivencia no tiene diferencias con otras causas
de trasplante.
Las tasas de recurrencia de la hepatitis autoinmu-
ne postrasplante son muy variables. Se reporta una
incidencia aproximada entre 17 % y 32 %, mientras
la supervivencia del injerto y del paciente no se ve
comprometida. Esta incidencia va a depender de los
criterios diagnsticos utilizados, de las pautas de in-
munosupresin y del tiempo de evolucin.
A mayor tiempo de trasplante mayor incidencia de
recurrencia de hepatitis autoinmune. Se plantean como
factores de riesgo la existencia de marcada actividad in-
flamatoria en el hgado nativo y la histocompatibilidad
del haplotipo HLA-DR3, aunque existen discrepancias
en este ltimo aspecto.
Por lo general la hepatitis autoinmune crnica
parece tener ms recurrencia que la aguda. Aunque la
hepatitis autoinmune tipo II tiene una evolucin ms
agresiva antes del trasplante no se ha asociado a una
mayor incidencia de recidiva de hepatitis autoinmune
postrasplante.
La recurrencia postrasplante es difcil de diferenciar
histolgicamente del rechazo. Por tanto, la mayora de
los grupos tambin se apoyan en criterios analticos,
serolgicos y la exclusin de las causas vricas y del
rechazo.
Desde el punto de vista clnico, la mayora de los
pacientes son asintomticos y el diagnstico se esta-
blece debido a elevacin de amino transferasas y una
biopsia heptica con caractersticas de hepatitis autoin-
mune, con abundantes clulas plasmticas y hepatitis
periportal, con respuesta al tratamiento con esteroides.
La persistencia y titulacin de los autoanticuerpos
y gammaglobulina postrasplante no condicionan la
recurrencia de la hepatitis autoinmune ni su gravedad,
aunque en ausencia de recurrencia, por lo general tienen
ttulos bajos.
En algunas series se reporta una supervivencia
estimada a los cinco aos de 86 %, similar a la de los
pacientes que no demostraron recidiva de la hepatitis
autoinmune. Se plantea una mayor frecuencia de recha-
zo agudo en estos pacientes cuando son comparados con
pacientes trasplantados por otras etiologas.
No se ha encontrado asociacin entre los diferentes
esquemas de inmunosupresin y la recurrencia de la
hepatitis autoinmune. En la mayora de los casos la
aparicin de hepatitis autoinmune postrasplante se ha
asociado a una inmunosupresin subptima respondien-
do favorablemente al incremento de esta.
La hepatitis autoinmune de novo es un sndrome
clnico observado entre 2 % y 4 % de los receptores
por otras etiologas no autoinmunes. Es ms frecuente
en nios. Su diagnstico y tratamiento es similar al
explicado en los pacientes con recidiva de la hepatitis
autoinmune postrasplante.
Cirrosis biliar primaria
Los resultados del trasplante heptico en los pa-
cientes con cirrosis biliar primaria son excelentes, con
una supervivencia mayor de 85 % a los cinco aos.
La recurrencia de esta enfermedad puede ocurrir entre
10 % y 35 %, aproximadamente.
Los criterios histolgicos para establecer la presen-
cia de recidiva de cirrosis biliar primaria tienen que ser
muy rigurosos puesto que los hallazgos histolgicos de
rechazo agudo, y en especial crnico, y de la enferme-
dad de injerto contra husped pueden ser confundidos
con la recidiva de la cirrosis biliar primaria. Los ttulos
de anticuerpos anti-mitocondriales disminuyen durante
el primer ao despus del trasplante para luego subir
a los niveles previos al trasplante, e incluso exceder
estos niveles a pesar de la terapia inmunosupresora, lo
que es un indicador indirecto que el proceso patolgico
responsable por el desarrollo de la enfermedad sigue
presente.
Diversos estudios han mostrado una mayor inciden-
cia de recidiva de cirrosis biliar primaria con el uso de

tacrolimus que con ciclosporina como agente inmu-
nosupresor de base, lo que ha llevado a varios grupos
de trasplante a preferir el uso de ciclosporina como
agente inmunosupresor en estos pacientes. Tambin se
ha mencionado la mayor edad del donante y receptor,
as como el tiempo de isquemia fra prolongado como
elementos relacionados con una mayor recurrencia de
la cirrosis biliar primaria.
Aunque se ha demostrado que el tratamiento con
cido ursodesoxiclico es til para normalizar los
niveles de las enzimas de colestasis, no ha mostrado
efectos sobre la progresin del dao histolgico ni
de la supervivencia de los pacientes y de los injertos.
Actualmente se llevan a cabo estudios para evaluar el
uso del cido ursodesoxiclico como profilaxis de la
recurrencia de la cirrosis biliar primaria.
Colangitis esclerosante primaria
En cuanto a la recurrencia de colangitis esclerosante
primaria las estadsticas son ms limitadas y controver-
siales, la supervivencia despus del trasplante heptico
es de ms de 80 % a los cinco aos y la enfermedad
puede recurrir entre 10 % y 27 %. Los hallazgos his-
tolgicos relativamente caractersticos se ven en una
minora de los pacientes y se sabe que el diagnstico
definitivo no es por biopsia heptica sino por colangio-
grafa retrograda endoscpica.
Los criterios clnicos y patolgicos de recurrencia
de colangitis esclerosante primaria fueron definidos por
Graziadei y colaboradores. Estos autores estudiaron 150
pacientes trasplantados con el diagnstico de colangitis
esclerosante primaria. El seguimiento postrasplante
fue de 55 meses. Definieron criterios radiolgicos e
histolgicos estrictos, le dieron especial atencin a
la presencia de estenosis biliares no anastomticas
intrahepticas o extrahepticas con dilataciones cor-
tas, saculares, que aparecen despus de los 90 das del
trasplante, as como la presencia de colangitis fibrosa
o lesiones fibro-obliterantes de conductillos biliares
grandes. Debe excluirse la presencia de trombosis de
la arteria heptica, rechazo crnico con ductopenia,
incompatibilidad ABO de donante-receptor, presencia
de estenosis anastomtica de la va biliar y el desarrollo
de estenosis no anastomtica antes de los 90 das.
Entre los factores que se han visto asociados con la
recurrencia de la colangitis esclerosante primaria se en-
cuentra el gen HLA-DRB1*08, la edad del receptor, el
sexo masculino, el rechazo agudo recurrente, el rechazo
agudo refractario a esteroides, la presencia de colangio-
carcinoma previo al trasplante y el ms documentado
es la asociacin de enfermedad inflamatoria intestinal.
Captulo 168. Trasplante heptico 2393
En resumen, se ha demostrado que el trasplante
heptico proporciona supervivencia a largo plazo y
calidad de vida de los pacientes con enfermedades he-
pticas terminales, pero es necesario la deteccin precoz
pretrasplante y postrasplante de factores de riesgo que
puedan favorecer la recurrencia de la enfermedad de
base, as como un cuidadoso seguimiento clnico y del
tratamiento de la inmunosupresin.
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El hgado es el rgano que, por excelencia, tiene
una funcin protagnica en los procesos esenciales
que permiten mantener un correcto estado nutricional
ya que en este se integran la mayora de las funciones
metablicas del organismo. Este rgano, aunque solo
representa el 2 % del peso corporal, consume 20 %
de todos los requerimientos energticos en reposo del
organismo. El metabolismo de los carbohidratos, pro-
tenas y grasas unidas al almacenamiento y activacin
de vitaminas y minerales, formacin y excrecin de
bilis, conversin de amonio en urea y metabolismo de
esteroides se cuentan dentro de sus funciones. Otras
tambin muy importantes son la detoxificacin de
drogas y alcohol, su accin bactericida mediante el
sistema retculo endotelial y como rgano de depsito
sanguneo.
La reserva funcional del hgado es tan grande que
para comprometer sus funciones, el rgano debe ser
daado en ms de 80 %. Las deficiencias nutricionales
se muestran con mayor frecuencia en las enfermeda-
des hepticas crnicas, pero pueden presentarse en las
agudas cuando se asocian a insuficiencia heptica. La
mayora de la informacin disponible, en lo que respec-
ta a nutricin en las enfermedades hepticas, proviene
de investigaciones realizadas en pacientes con cirrosis
heptica de diversas etiologas. Existen reportes sobre
las alteraciones del estado nutricional en la hepatitis
aguda alcohlica y en menor medida en las hepatitis
crnicas, colestasis crnicas e hgado graso.
Funciones del hgado
La glucosa es el nico recurso energtico utilizado
por todos los tejidos, a excepcin de las condiciones
de ayuno, este constituye la principal fuente energtica
para el cerebro, tejido nervioso y los glbulos rojos.
En condiciones fisiolgicas normales, el hgado es el
principal responsable de regular los niveles de glucemia
Captulo 169
NUTRICIN EN HEPATOLOGA
Dra. C. Marlen Ivn Castellanos Fernndez
en los periodos digestivos e interdigestivos, almacena la
glucosa en forma de glucgeno mediante el proceso de
glucognesis y cuando los niveles de glucosa circulante
disminuyen, este metabolito es liberado a la sangre
mediante la glucogenlisis. En este rgano, adems, se
produce glucosa a partir de otros precursores como el
cido lctico, aminocidos glucognicos y el glicerol,
proceso reconocido como gluconeognesis.
Dos vas importantes del metabolismo proteico ocu-
rren en el hgado, la transaminacin y la desaminacin
oxidativa, las que permiten convertir aminocidos en
sustratos que son usados para obtener energa y en la
produccin de glucosa, as tambin, en la sntesis de
aminocidos no esenciales. La sntesis de protenas
como el fibringeno, protrombina, y otras protenas
sricas como la albmina, globulinas, ceruloplasmina y
lipoprotenas son igualmente producidas en este rgano.
Los cidos grasos provenientes de la dieta y del
tejido adiposo son convertidos en el hgado a acetil
coenzima A mediante el proceso de oxidacin, que
permite la formacin de colesterol, los precursores de
cuerpos cetnicos y la sntesis de cidos grasos. El
hgado es capaz de sintetizar e hidrolizar triglicridos,
fosfolpidos, y lipoprotenas.
Este rgano est envuelto en el almacenamiento, ac-
tivacin y transporte de muchas vitaminas y minerales,
almacena todas las vitaminas liposolubles, la vitamina
B12 y minerales como el cinc, hierro, cobre y magnesio,
de igual forma, sintetiza protenas trasportadoras de
algunos de estos elementos (vitamina A, hierro, cinc
y cobre). El caroteno es convertido a vitamina A y el
folato y la vitamina D igualmente son convertidos a
sus formas activas.
Sumado a las funciones del metabolismo y almace-
namiento de los nutrientes, el hgado es capaz de formar
y excretar la bilis. Las sales biliares son metabolizadas
y utilizadas en la digestin y absorcin de grasas y
2398 Parte XIII. Hepatologa clnica
vitaminas liposolubles. La bilirrubina, como producto
final de la destruccin de los hemates, es conjugada y
excretada en la bilis.
Los hepatocitos detoxifican el amoniaco y lo con-
vierten en urea, que en su mayor parte es excretada por
los riones. De igual forma metabolizan los esteroides
e inactivan y excretan aldosterona, glucocorticoides,
estrgenos, progesterona y testosterona. El hgado
es el responsable adems de la detoxificacin de los
medicamentos y el alcohol.
Finalmente acta como filtro y rgano de depsito
sanguneo ya que remueve las bacterias y toxinas me-
diante la accin fagoctica de las clulas de Kupffer, y
por otro lado, almacena y regula la circulacin de toda
la sangre proveniente de la vena cava que se dirige a
la aurcula derecha del corazn.
Evaluacin del estado nutricional
del paciente con enfermedad heptica
Los pacientes con enfermedades hepatobiliares
requieren de una evaluacin nutricional completa, en
primer trmino, para clasificar su estado nutricional
adecuadamente y en segundo lugar para establecer el
tratamiento oportuno y su respuesta a este.
Las tcnicas de evaluacin usadas en la mayora de
los pacientes o personas normales no son aplicables
a este tipo de paciente, ya que sus resultados se ven
falseados por los efectos de la propia enfermedad. La
existencia de edemas o ascitis puede enmascarar cam-
bios recientes en el peso del paciente, los parmetros
inmunonutricionales como el conteo total de linfocitos
y las pruebas cutneas de hipersensibilidad retardada,
son independientes del estado nutricional. La afecta-
cin de la funcin heptica influye negativamente en la
sntesis de protenas, lo que se traduce en cifras sricas
disminuidas, que incluso pueden ser poco sensibles a
la replecin nutricional y la excrecin de nitrgeno
urinario no refleja la hipercatabolia. Por lo tanto, las
herramientas de evaluacin nutricional ms tiles en
estos pacientes son las mediciones antropomtricas, la
cuantificacin de la ingestin de alimentos y la evalua-
cin subjetiva global.
La evaluacin subjetiva global consiste en un in-
terrogatorio estructurado que registra los elementos
subjetivos del estado nutricional presentes en el cuadro
clnico del paciente (peso, ingesta alimenticia respecto
a la habitual, sntomas gastrointestinales presentes por
ms de 15 das, capacidad funcional, diagnstico prin-
cipal y su relacin con las necesidades nutricionales)
durante los ltimos seis meses. Esta evaluacin se com-
pleta con un examen fsico global que identifica prdida
de grasa subcutnea en trceps y trax, prdida de masa
muscular en cudriceps, deltoides y temporales, edemas
en tobillos y en el sacro y ascitis.
La evaluacin subjetiva global permite la clasifica-
cin nutricional en:
Bien nutrido: peso estable o incrementado, restric-
cin de ingesta ausente o mnima, sin sntomas, cam-
bios mnimos en funcin y examen fsico normal.
Moderadamente desnutrido o sospechoso de desnu-
tricin: prdida de peso, reduccin de ingesta, pre-
sencia de sntomas, cambios funcionales y cambio
de masa corporal ausente o escaso.
Gravemente desnutrido: reduccin evidente en el
peso, ingesta, capacidad funcional y masa corporal.
La anamnesis del paciente debe incluir el registro
de los ingresos dietticos para inferir si la ingestin es
adecuada frente a sus necesidades calricas.
La antropometra constituye uno de los pilares
fundamentales para esclarecer el estado nutricional de
una persona. Se trata de un mtodo no cruento, poco
costoso y aplicable en todo el mundo. En Cuba, la antro-
pometra resulta factible para la evaluacin nutricional
dada su accesibilidad, experiencia en su uso, as como
el amplio dominio de la tcnica que han demostrado
los profesionales.
Las mediciones antropomtricas ms usadas en este
tipo de paciente son el peso, la estatura, el ndice de
masa corporal, la circunferencia del brazo y los pliegues
cutneos tricipital y subscapular
En los pacientes con enfermedad heptica la com-
binacin de la antropometra, la historia clnica y die-
ttica, as como las pruebas funcionales son capaces de
establecer el diagnstico de desnutricin de una forma
certera y rpida. Estos mtodos resultan aplicables,
factibles y econmicos, no necesitan de tecnologa
costosa y pueden ser realizados por un profesional
mdico o de enfermera. El registro de los cambios en
el peso corporal, la presencia de sntomas gastroin-
testinales, las limitaciones de la capacidad funcional,
as como los trastornos en la ingesta, son elementos
que apuntan hacia la presencia de desnutricin, an
sin compromiso visible de la composicin corporal.
Los cambios constitucionales propios de este tipo de
paciente hacen que las evaluaciones de la composicin
corporal estn sesgadas. Las tcnicas ms sencillas de
evaluacin antropomtrica de los miembros superiores
unida a los elementos clnicos resultan ser los ms
tiles, ya que el uso de otros ndices no provee valor
diagnstico adicional.

Aspectos nutricionales
en las enfermedades del hgado
Hepatitis aguda no complicada
En la hepatitis aguda no complicada las funciones
hepticas estn levemente comprometidas, la presencia
de anorexia, nuseas y vmitos son los principales res-
ponsables de la reduccin en la ingestin de alimentos,
que suele durar pocos das. No se aprecia ningn gasto
extra de energa, excepto por un descenso en los ndices
de oxidacin de las protenas.
Terapia nutricional
Dieta equilibrada y variada.
Rica en protenas 1 g/kg/da a 1,2 g/kg/da.
Grasas: deben aportarse segn la tolerancia indivi-
dual.
Hepatitis aguda grave
En estos casos el funcionalismo heptico es mnimo,
existe incapacidad para la sntesis proteica, reduccin
de la ingestin oral, adinamia, anorexia, encefalopata,
la desnutricin puede llegar a ser grave con un consumo
acelerado de la masa magra, aumento de la permeabili-
dad vascular, edemas perifricos y cerebrales. La terapia
nutricional es obligada, ya que existe un aumento de
30 % de gasto energtico, este estado hipermetablico
refleja los efectos de la sepsis y la respuesta mediada
por citoquinas.
Las alteraciones metablicas son responsables de
las manifestaciones clnicas del paciente y se traducen
por hipoglucemia e hiperlactacidemia que obedece a
la disminucin de la glucognesis, glucogenlisis y
neoglucognesis. La disminucin de la sntesis heptica
de protenas con aumento de la degradacin muscular
(catabolismo proteico), y disminucin de la captacin
de aminocidos aromticos por el hgado provocan
hipoprotombinemia, hipoalbuminemia, hiperglobuline-
mia y encefalopata. Las alteraciones del metabolismo
lipdico, como el aumento de la liplisis extraheptica
y lipognesis heptica unido a la disminucin de la
neoglucognesis y sntesis de lipoprotenas conllevan a
hiperlipidemia y esteatosis. Por ltimo, la baja ingestin
de vitaminas y minerales, la incapacidad de almacena-
miento y activacin a sus formas activas provoca dficit
de vitaminas, particularmente las vitaminas B1, B6 y C.
Terapia nutricional
Restriccin de agua y sodio.
Colocar sonda nasoentrica (alimentacin enteral).
Captulo 169. Nutricin en hepatologa 2399
Infusin de dextrosa al 10 %: previene la hipoglu-
cemia y limita el catabolismo.
Infusin de soluciones aminoacdicas estndares a
0,6 g/kg/da, si el balance nitrogenado es negativo
subir a 0, 8g/kg/da, en este caso se pueden cambiar
a soluciones de aminocidos de cadena ramificada
a 0,6 g/kg/da a 0,8 g/kg/da.
Reanudar consumo proteico normal cuando el estado
mental mejore o despus del trasplante.
Requerimientos energa: 30 kcal/kg/da a 35 kcal/kg/da
(carbohidratos y lpidos).
Enfermedad heptica alcohlica
El etanol es metabolizado primariamente en el h-
gado por la deshidrogenasa alcohlica. El acetaldehdo
es el producto resultante con la transferencia de hidr-
geno de nicotinamida adenina dinucletido a su forma
reducida. Luego el acetaldehdo pierde hidrgeno y se
convierte a acetato que es liberado a la sangre.
Muchos trastornos metablicos ocurren a conse-
cuencia del exceso de nicotinamida adenina dinu-
cletido reducida que incluyen la inhibicin de la
neoglucognesis con la consiguiente hiperlactacidemia,
cetonemia e hiperlipemia. La obtencin de energa se
deprime ya que el ciclo de Krebs requiere de nicoti-
namida adenina dinucletido. La mitocondria utiliza
el hidrgeno proveniente del etanol para producir
energa en lugar de sintetizar cidos grasos, lo que
provoca disminucin de la oxidacin de cidos grasos
y acumulacin de triglicridos. El nicotinamida ade-
nina dinucletido reducida por otro lado promueve la
sntesis de cidos grasos y empeora la acumulacin de
triglicridos. La hipoglucemia resultante ocurre en fases
tempranas de la enfermedad debido a la disminucin de
la neoglucognesis y a la supresin del ciclo de Krebs.
En resumen, el alcohol es capaz de provocar lesiones
hepticas por la produccin de dos elementos funda-
mentales: por un lado el hidrgeno, que reemplaza a
la grasa como recurso energtico con su consiguiente
acumulacin y aparicin de hgado graso, y por otro,
el acetaldehdo, sustancia hepatotxica que disminuye
la activacin de vitaminas y promueve la inflamacin
y necrosis, las resultantes finales son la hepatitis y
cirrosis heptica.
La desnutricin en la enfermedad heptica alcoh-
lica es multifactorial y obedece a:
Reemplazo de los alimentos por el consumo de
alcohol.
Maldigestin y malabsorcin por insuficiencia pan-
cretica y alteraciones morfolgicas y funcionales
de la mucosa intestinal. La disminucin de la sntesis
2400 Parte XIII. Hepatologa clnica
proteica en el hgado provoca un incremento del
catabolismo endgeno a nivel intestinal.
Insulinorresistencia.
Trastornos del metabolismo lipdico con hipertrigli-
ceridemia.
Dficit de vitaminas y minerales, originado por el
consumo reducido, alteraciones de la absorcin,
almacenamiento y activacin. Las vitaminas ms
evidentes en su defecto son la tiamina, el cido fli-
co, la piridoxina y la vitamina C, los minerales como
el calcio, magnesio, fosforo y cinc son igualmente
deficitarios.
Dficit de cidos biliares con malabsorcin de grasas
(esteatorrea) y vitaminas liposolubles (vitaminas A,
D, E y K).
La expresin de esta enfermedad muestra tres va-
riantes: la esteatosis heptica, la hepatitis alcohlica y
la cirrosis. La esteatosis es reversible con la abstinencia
del alcohol y la hepatitis requiere, adems, de medidas
de soporte nutricional. El pronstico de la cirrosis de-
pende del cese del consumo del txico, as como del
grado de las complicaciones ya desarrolladas. La inges-
tin de etanol causa severas alteraciones nutricionales.
Terapia nutricional en la hepatitis
aguda alcohlica
Aporte de caloras en la dieta o dietas enterales a
razn de 35 kcal/kg/da.
Protenas 1 g/kg/da a 1,2 g/kg/da, en caso de en-
cefalopata restringir a 0,6 g/kg/da.
Suplementos de tiamina (intramuscular), vitamina
K y cido flico.
Restriccin de sodio ante la presencia de ascitis o
edemas.
Hepatitis crnica
Las hepatitis crnica es una enfermedad de frecuente
presentacin en la prctica clnica habitual y obedece a
mltiples causas, entre las ms importantes se sealan
las ocasionadas por los virus de hepatitis B y C, los
medicamentos y las enfermedades autoinmunes. Otras
causas ms infrecuentes son las enfermedades heredo-
familiares y metablicas como la hemocromatosis, la
enfermedad de Wilson y el dficit de -1-antitripsina,
las ocasionadas por almacenamiento de glucgeno,
la fibrosis heptica, las protoporfirias, amiloidosis y
sarcoidosis.
La desnutricin proteica calrica no es un elemento
comn a encontrar en estos pacientes. Los pacientes con
hepatitis viral tienden a presentar anorexia y nuseas
que limitan la ingestin de alimentos, lo ms frecuente
en estos casos es el dficit de vitaminas (piridoxina,
niacina, riboflavina, vitamina B12 y vitamina C).
Terapia nutricional
Aporte de caloras en la dieta a razn de 30 kcal/kg/da
a 35 kcal/kg/da.
Protenas 1 g/kg/da a 1,2 g/kg/da.
Suplementos de vitaminas orales.
En el caso de enfermedades especficas como la
enfermedad de Wilson se deben adoptar medidas tera-
puticas encaminadas a disminuir el aporte de cobre al
organismo, que incluye el uso de quelantes de cobre y
adecuaciones dietticas (Tabla 169.1).
En el caso de la hemocromatosis, deben evitarse
el consumo de alcohol y los suplementos de vitamina
C ya que ambos estimulan la absorcin del hierro. Se
debe evitar el consumo de alimentos con alto conteni-
do de hierro o fortificados como los cereales, barras
energticas, bebidas fortificantes o enriquecidas con
vitaminas y minerales.
Enfermedad heptica por depsito de grasa
Habitualmente se presenta en la evolucin de un
sndrome metablico definido como el paciente que
posea tres o ms de estas caractersticas: obesidad
abdominal (circunferencia de la cintura mayor que 10
2cm en el hombre y 88 cm en la mujer), glucemia mayor
que 100 mg/dL (5,5 mmol/L), triglicridos mayor que
150 mg/dL (1,7 mmol/L), bajas concentraciones de
lipoprotenas de alta densidad en el hombre menor que
40 mg/dL (1,0 mmol/L) y la mujer menor que 50 mg/dL
(1,2 mmol/L) e hipertensin arterial mayor o igual que
130/85 mm Hg. La prevalencia de esta enfermedad en
los adultos se incrementa con la edad y en la actualidad
se ha relacionado con la presencia de todas las variantes
de la enfermedad heptica por depsito de grasa, desde
la esteatosis, esteatohepatitis no alcohlica y cirrosis.
La esteatohepatitis no alcohlica puede ser causada,
adems, por drogas, errores innatos del metabolismo,
enfermedades metablicas adquiridas como la dia-
betes mellitus tipo 2, lipodistrofia, bypass yeyunal.
Estas enfermedades pueden evolucionar de forma
asintomtica o manifestar malestar general, debilidad
y hepatomegalia.
Terapia nutricional
Control del peso corporal: se considera una prdida
gradual de 10 % o ms.
Dieta baja en carbohidratos e hipoglucemiantes:
regular los niveles de glucemia e hiperinsulinemia.
 Captulo 169. Nutricin en hepatologa 2401

Tabla 169.1. Dietoterapia en la enfermedad de Wilson

Elevado contenido de cobre
Tipo de
(mayor que 0,2 mg/porcin)
alimento
no consumir
Carnes Caballo, cordero, cerdo, faisn, codorniz,
pato, ganso, calamar y salmn
Todas las vsceras: hgado, corazn, rin y
cerebro
Todos los mariscos: ostras, camarones,
langosta, almejas y cangrejo
Sustitutos crnicos a base de protena de soya
y gelatinas
Grasas Aguacate
Leches Leche de soya, tofu (queso de soya)
Almidones Judas, garbanzos, guisantes, frijol de soya,
mijo, lentejas, cebada, germen de trigo, panes
y cereales integrales, harina de soya y ame
Verduras Champin, jugo de verduras
Frutas Frutas secas (pasas, dtiles, ciruelas pasas)
nueces y otras semillas
Otras Chocolate, cacao, agua mineral, bebidas a
base de soya, alcohol, cervezas y maltas
Moderado contenido de cobre
(0,1 mg/porcin a 0,2 mg/porcin)
limitar su ingestin (no ms de
6 raciones/da)
Pescado y pavo
salchichas y huevos
Aceitunas y mantequilla de man
Pan integral (1 rebanada), papa (1/2
taza), calabaza (3/4 taza), sopa de
sobres o cuadritos (1 taza), frijoles
negros o colorados (1 taza), avena
instantnea (1/2 taza) y galletas de
trigo (6 unidades)
Remolacha (1/2 taza), jugo de tomate
(1/2 taza), espinaca (1/2 taza),
esprragos (1/2 taza) y brcoli (1/2
taza)
Mango (1/2 taza), peras (1 mediana),
pia (1/2 taza) y fruta bomba (1 taza)
Ktchup, bebidas carbonatadas, licores Mermeladas, caramelos,
(1 onz) y siropes (1 onz)
Bajo contenido de cobre
(menor que 0,1 mg/porcin)
permitidos
Vaca, embutidos de carne
de vaca o pollo, pollo, pavo,
Mantequilla, nata, margarina,
mayonesa y aceite
Leche de vaca, yogur, queso y
requesn
Pan pastas de harina refinada,
arroz, cereales de avena
etiquetados con menor que
0,1 mg de cobre
El resto que no estn
enunciadas anteriormente y
tomates frescos
El resto que no estn
enunciadas anteriormente
limonadas, sopas caseras
hechas con los ingredientes
permitidos. No utilizar el
agua en que se hirvieron las
verduras

Dieta baja en grasas e hipolipemiantes: tratamiento
de la dislipidemia.
Evitar el consumo de bebidas alcohlicas.
Enfermedad heptica asociada
a la nutricin parenteral
Esta enfermedad habitualmente se presenta en pa-
cientes con sndrome de intestino corto y otras enfer-
medades que requieren alimentacin por va parenteral
continua. Los elementos fisiopatolgicos que se han
invocado en la patogenia de la enfermedad en una pri-
mera etapa son bsicamente, el dficit de carnitina y de
colina que provocan acumulacin de grasa intraheptica
y en segundo trmino la progresin de la esteatosis a la
esteatohepatitis se la adjudica a la peroxidacin lipdica.
La carnitina es una protena transportadora necesa-
ria para la transferencia de metabolitos de acetil acetil
coenzima A a travs de la membrana mitocondrial, paso
necesario para la betaoxidacin de los cidos grasos.
Este defecto tiene como resultante final la acumulacin
de cidos grasos.
Por otro lado, la colina es un elemento necesario
para la sntesis de VLDL, transportador de los trigli-
cridos, esto constituye otra de las condicionantes para
la acumulacin de grasa hepatocitaria.
Existen dos formas de enfermedad heptica asociada
a la nutricin parenteral: la colestasis y la esteatosis
microvesicular y macrovesicular. La primera es ms
frecuente en nios recin nacidos, especialmente los
pretrminos, y la segunda variante de mayor presenta-
cin en adultos.
La colestasis se asocia a balonamiento celular de
los hepatocitos, hiperplasia de las clulas de Kupffer,
taponamiento de los conductos biliares y hematopoyesis
extramedular. Inicialmente la inflamacin es mnima,
2402 Parte XIII. Hepatologa clnica
limitado a un infiltrado de linfocitos periportal que
puede progresar a esteatohepatitis con necrosis hepato-
citaria y fibrosis pericelular, hiperplasia y proliferacin
de conductos biliares y eventualmente progresa a la
cirrosis y fallo heptico.
Las concentraciones de amino transferasas se incre-
mentan entre 1,5 a 3,0 veces su valor normal, dentro
de las dos a tres semanas de comenzar la nutricin
parenteral, esta elevacin es generalmente transitoria
y puede estar relacionada a la enfermedad de base del
paciente y adems con la ausencia de consumo oral y
absorcin de nutrientes enterales. La bilirrubina rara-
mente se eleva en adultos.
A largo plazo se puede evidenciar aumentos soste-
nidos de las enzimas (amino transferasas y fosfatasa
alcalina) por ms de seis meses a ms de 1,5 veces su
valor normal, aumento de bilirrubina ms de 3,5 mg/dL
(60 mmol/L) lo que implica mal pronstico.
La incidencia de estas alteraciones se han reportado
en nios entre 15 % a 85 % y en adultos con nutricin
continua, en el orden de 55 % a los dos aos y hasta
72 % a los seis aos.
Terapia nutricional
Se debe evitar la sobrecarga de dextrosa mayor que
50 kcal/kg/da y la infusin masiva de emulsiones
lipdicas ms de 2,5 g/kg/da a 3,0 g/kg/da.
El aporte de infusiones enriquecidas con colina o
carnitina no ha demostrado ventajas adicionales.
La indicacin de trasplante intestinal o hepatointes-
tinal, de acuerdo con el compromiso de la funcin
heptica, son las opciones definitivas en estos casos.
Enfermedades hepticas colestsicas crnicas
En este grupo de enfermedades existe una disminu-
cin al libre flujo biliar como resultado de la obstruccin
de los conductos o por extenso dao hepatocelular.
Dentro de los grupos de enfermedades colestsicas
crnicas se sealan como las ms representativas, en el
nio, un grupo heterogneo de enfermedades causantes
de colestasis en el neonato y el lactante, y en el caso
del adulto, las de origen autoinmune como la cirrosis
biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria.
En estas condiciones existe un dficit intraluminal
de sales biliares que provoca malabsorcin de grasas
y vitaminas liposolubles A, D, E y K, dficit de calcio,
cinc, cido flico, vitaminas C y B6, cidos grasos esen-
ciales y colesterol. Por otro lado concurre un aumento
de la liplisis extraheptica que origina hiperlipemia.
En la colestasis crnica la malabsorcin grasa se
asocia con la disminucin de la absorcin de calcio y
un incremento en la absorcin de oxalato. En condi-
ciones fisiolgicas normales el calcio se une al oxalato
en el intestino para ser absorbido, cuando existe una
insuficiente solubilizacin micelar no se absorben las
grasas y los cidos grasos libres se unen al calcio en
el tracto digestivo, convirtindolo en una forma no ab-
sorbible. El dficit de calcio empeora por la deficiente
absorcin de vitamina D y la incapacidad del hgado de
convertirla a su forma activa, la 1,25 dihidroxi vitamina
D. Existen otros dficit malabsortivos de fosforo, cinc,
magnesio y selenio.
La osteodistrofia heptica es una de las principales
complicaciones en las colestasis crnica y ocurre como
consecuencia del dficit de vitamina D y el calcio, el
hiperparatiroidismo secundario y la osteomalacia. El
incremento en la absorcin de oxalato predispone a la
litiasis renal que constituye otra de las complicaciones
de la enfermedad.
El objetivo del tratamiento nutricional es prevenir
las deficiencias nutricionales, mejorar el pronstico del
trasplante heptico y en el caso del nio conseguir un
desarrollo pondoestatural adecuado.
Terapia nutricional
Dieta hipercalrica: 125 % a 150 % de las caloras
recomendadas para la edad (fundamentalmente en el
nio), esto se logra aadiendo suplementos de dextro-
maltina y triglicridos de cadena media. En el caso de
los adultos el aporte de caloras se efecta de acuerdo
con los requerimientos (40 kcal/kg a 50 kcal/kg).
Cuando la alimentacin por va oral es insuficiente
se debe considerar la alimentacin por sonda na-
soentrica. En los casos que no toleren los elevados
aportes enterales o aparecen complicaciones como
la hemorragia gastrointestinal se puede utilizar la
va parenteral.
Restringir el aporte de cobre y manganeso.
Protenas: 2 g/kg/da a 3 g/kg/da, excepto en la
encefalopata que se da a razn de 0, 5 g/kg/da a
1,0 g/kg/da.
Grasas: se debe aportar 30 % a 50 % en forma de
triglicridos de cadena media, las emulsiones lipdi-
cas deben contener al menos 10 % de cidos grasos
esenciales (omega 3, 6 y 9).
Suplementos parenterales de vitamina A
(7,5 mg/da), D (10 g/da a 100 g/da o 1000 U/da), E
(280 mg/kg/da) y K (10 mg/da) cuando la esteato-
rrea sea mayor que 10 g/da. La administracin se
modifica dependiendo de la respuesta.
Suplementos de calcio oral: 1 000 mg/da a
1500 mg/da.

El tratamiento profilctico en la colestasis est in-
dicado para prevenir los dficits y sus consecuencias y
debe ser a razn de:
Vitamina A: 30 mg intramuscular cada tres meses.
Vitamina D: 2,5 mg/mes intramuscular unido a
suplementos calcio
Vitamina E: 70 mg/kg/da.
Vitamina K: 10 mg cada mes intramuscular.
Desnutricin y cirrosis heptica
La desnutricin constituye un hallazgo comn en
las enfermedades hepticas crnicas, particularmente la
cirrosis heptica. Esta enfermedad constituye la mxima
expresin del deterioro e insuficiencia del hgado, rga-
no responsable de los procesos fisiolgicos esenciales
para mantener un buen estado nutricional.
La respuesta metablica al dao heptico origina una
desnutricin de tipo mixto, o sea, proteico-energtico.
Esto resulta del aumento de las necesidades energticas
por un lado y la utilizacin de grasas y protenas como
principal recurso energtico por otro, con la consiguien-
te disminucin de las reservas correspondientes. Los
tres grupos de causas que explican la desnutricin en la
cirrosis son las relacionadas a la disminucin del con-
sumo oral, la disminucin de la absorcin y digestin
de los nutrientes y las anomalas metablicas propias
de la enfermedad:
Disminucin del consumo oral: anorexia, nuseas,
vmitos, saciedad temprana, anormalidades del gus-
to, abuso alcohlico, iatrognicos por restricciones
dietticas y medicamentos.
Maldigestin y malabsorcin: malabsorcin de
grasa, calcio y vitaminas liposolubles debido a
colestasis y pancreatitis crnica, y malabsorcin de
vitaminas hidrosolubles por el alcohol.
Anomalas metablicas: intolerancia a la glucosa,
catabolismo proteico y lipdico incrementado.
Patogenia de la desnutricin
en la cirrosis heptica
Los estudios del metabolismo de los carbohidratos
han demostrado que existe una intolerancia a la glucosa
o resistencia a la accin de la insulina. Este fenmeno
conduce a una disminucin de la reserva de glucgeno
y a la temprana utilizacin de los compartimentos graso
y muscular como recursos energticos.
Los niveles de cidos grasos y por consiguiente
de cuerpos cetnicos aumentan y la formacin de
triglicridos se ve comprometida. Existe una excesiva
produccin de leptina en el tejido adiposo que se rela-
Captulo 169. Nutricin en hepatologa 2403
ciona con la disminucin del apetito y el incremento del
gasto energtico. El dficit de cidos grasos esenciales
(linoleico y linolnico) ocurre por disminucin de la
ingesta e insuficiencia del hgado para sintetizarlos a
partir de precursores.
Por otro lado, concurre un marcado deterioro en
el metabolismo de los aminocidos, con aumento de
la excrecin de nitrgeno urinario que, en cirrticos
con funcin renal normal, sugiere la presencia de un
estado catablico. Los niveles de aminocidos de ca-
dena ramificada particularmente leucina, isoleucina y
valina, estn disminuidos y los aminocidos aromticos
como la fenilalanina, triptfano y tirosina se encuentran
elevados. El msculo esqueltico constituye el rgano
metablico ms grande del organismo, que es rico en
aminocidos de cadena ramificada que son usados para
sintetizar glutamina y alanina. Estos ltimos aminoci-
dos son liberados al torrente sanguneo y se convierten
en uno de los principales sustratos energticos para la
gluconeognesis heptica, lo que explica el acelerado
catabolismo muscular que existe en la enfermedad.
Los pacientes cirrticos tienen niveles incrementa-
dos de factor de necrosis tumoral, interleucina 1 y 6,
las que tienen efectos catablicos en el msculo, tejido
adiposo e hgado. Existe un aumento de la permeabi-
lidad intestinal que propicia el paso de endotoxinas
generadas por las bacterias gramnegativas del intestino
al torrente sanguneo y linftico. Esto ltimo estimula
la liberacin de mediadores de la respuesta inflamatoria
y del xido ntrico responsables, en gran medida, del
estado catablico y circulacin hiperdinmica de la
enfermedad.
Las alteraciones vasculares intrahepticas responsa-
bles de la hipertensin portal inducen cambios hemodi-
nmicas con variaciones en el metabolismo energtico.
Estos cambios influyen en el estado nutricional y esto
se expresa en la prdida de peso y los bajos valores
del cociente respiratorio. Aunque la causa exacta del
hipermetabolismo se desconoce, la evidencia conduce
a apoyar la hiptesis que 25 % de su incremento obe-
dece al aumento de la actividad del sistema nervioso
simptico responsable de la circulacin hiperdinmica
en la enfermedad.
De esta forma se puede resumir que existe una dis-
minucin en la capacidad de utilizacin y almacenaje
de los carbohidratos, con un incremento del catabolismo
proteico y graso. Estas anomalas, unido a la disminu-
cin del consumo de alimentos y la malabsorcin de
nutrientes, constituye la base de la patognesis de la
desnutricin en la enfermedad heptica crnica en su
estadio final (Fig. 169.1).
2404 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 169. 1. Anomalas metablicas en los pacientes con
cirrosis heptica.
Prevalencia de desnutricin en la cirrosis
Las estadsticas internacionales relacionadas con la
cirrosis revelan que en esta enfermedad la frecuencia de
desnutricin es elevada, fundamentalmente en los casos
descompensados, esto se relaciona, adems, con la
causa y el grado de deterioro de la funcin heptica. La
desnutricin en los pacientes cirrticos es tan frecuente
como de 80%. La literatura reporta dismiles cifras que
van, en el caso de la alcohlica, de 34 % a 82 %, y en
la no alcohlica de 27 % a 87 %. Debido a las limita-
ciones que se enfrentan en la evaluacin nutricional,
las prevalencias que se muestran se apoyan en datos
antropomtricos registrados en los ltimos tiempos.
La prevalencia de desnutricin reportada en los
pacientes con cirrosis heptica en Cuba es variable,
y las cifras se sitan entre el 45,0 % a 70,4 %. La
variabilidad observada depende de mltiples factores
relacionados con las caractersticas demogrficas y cl-
nicas de las muestras de estudio. El estudio ms amplio
realizado hasta la fecha en 355 pacientes, demostr una
frecuencia global de desnutricin de 56,3 % y mani-
fest una mayor relacin con los estadios avanzados
de la enfermedad, el sexo masculino y la edad mayor
de 60 aos, que con la causa de la enfermedad. Las
complicaciones como la ascitis, encefalopata heptica
y peritonitis bacteriana espontnea acontecieron con
mayor frecuencia entre los desnutridos y los elementos
nutricionales subjetivos que mejor predijeron estos
eventos fueron, la prdida de peso en los ltimos seis
meses, la disfagia, los vmitos y la disminucin de la
capacidad funcional.
Evaluacin nutricional
Las guas internacionales de evaluacin nutricional
en enfermedades hepticas recomiendan a la evaluacin
subjetiva global y la antropometra como las principales
herramientas, a la cabecera del paciente, para deter-
minar el riesgo de desnutricin. Tcnicas ms modernas
como la bioimpedancia elctrica y los mtodos de dilu-
cin isotpica, han demostrado ser ms especficas, pero
no estn exentas de limitaciones, fundamentalmente por
la retencin hdrica propia de la enfermedad heptica.
Las mediciones antropomtricas de los miembros
superiores, pliegue cutneo tricipital y circunferencia
del brazo son los ms aceptados, ya que sufren menos
interferencia por la ascitis y los edemas. La evalua-
cin subjetiva global es el mtodo subjetivo de mayor
aceptacin para la evaluacin clnica de este tipo de
paciente. Hasta la actualidad el grado de recomendacin
de estas tcnicas se basa en opiniones provenientes de
experiencias clnicas, estudios descriptivos o informes
de comits de expertos (grado C).
En la prctica habitual puede ser til la aplicacin
del algoritmo de evaluacin para el diagnstico del es-
tado nutricional del paciente con cirrosis heptica. Este
procedimiento se apoya en la experiencia de los grupos
de apoyo nutricional y hepatologa de las instituciones
hospitalarias nacionales, la propuesta de evaluacin
nutricional en adultos cubanos mediante antropome-
tra, as como los actuales criterios establecidos por las
Sociedades Americana y Europea de Nutricin Enteral
y Parenteral (Fig. 169.2).
La evaluacin subjetiva global requiere de un per-
sonal entrenado para ser aplicada, no obstante, esto no
impide que se pueda generalizar su uso por personal
competente, lo que sirve para identificar pacientes en
riesgo o con franca desnutricin. Por otro lado, las
mediciones antropomtricas como la circunferencia del
brazo pueden ser realizadas de forma sencilla y rpida,
con recursos mnimos. Otros indicadores como los
pliegues cutneos requieren de instrumentos no siempre
disponibles como es el caso del calibrador de pliegues.
El algoritmo de evaluacin se inicia con la eva-
luacin subjetiva global del estado nutricional. Los
pacientes clasificados mediante esta encuesta como bien
nutridos, con una circunferencia del brazo catalogada
como normal (en el caso de los hombres mayor o igual
que 26 cm y la mujer mayor o igual que 24 cm) se con-
sideran no desnutridos. Si la circunferencia del brazo se

Fig. 169.2. Algoritmo para el diagnstico del estado nutricional del paciente cirrtico.
encuentra por debajo de las cifras antes mencionadas
se considera en riesgo de desnutricin. Los pacientes
asignados a la categora B de la evaluacin subjetiva
global con circunferencia del brazo por debajo de los
puntos de corte se catalogan como desnutridos, mientras
que los que tienen circunferencia del brazo normal se
consideran en riesgo de desnutricin. Los pacientes
evaluados como gravemente desnutridos no necesitan
ser medidos para clasificarlos definitivamente como
desnutridos. En el caso particular de los pacientes con
edad mayor o igual de 60 aos, se evalan siguiendo
las recomendaciones establecidas por la Organizacin
Mundial de la Salud para estas edades. Se utilizan
las referencias antropomtricas para adultos mayores
de la Encuesta Nacional sobre Exmenes de Salud y
Nutricin (National Health And Nutrition Examination
Survey III, NHANES III) de Estados Unidos, las que
se fijan en el percentil 10, segn grupo de edad y sexo.
Recomendaciones dietticas
Las recomendaciones dietticas en la cirrosis va-
ran segn el estado de compensacin del paciente y
sus complicaciones y tiene como objetivos prevenir
el catabolismo proteico, mejorar el estado nutricional
y la funcin inmunolgica, reducir la ocurrencia de
infecciones y la morbilidad perioperatoria.
Captulo 169. Nutricin en hepatologa 2405
El diseo general de un plan de alimentacin en un
paciente cirrtico incluye un aporte de 30 cal/kg/da a
50 cal/kg/da segn el paciente, distribuidos en 60 %
a 65 % de carbohidratos, 20 % a 25 % de grasas y 10 %
a 15 % de protenas. Las protenas se darn a razn de
1 g/kg/da a 1,5 g/kg/da (70 % de origen vegetal).
Las comidas deben ser pequeas en cantidad, frecuen-
tes (seis tomas al da, incluyendo la merienda nocturna),
densa en nutrientes con suplementos nutricionales y se
deben evitar los largos periodos de ayuno (ms de 6 h).
Se preconiza la dieta vegetariana sobre la base de que
las protenas vegetales tienen un efecto teraputico ven-
tajoso por su contenido aminoacdico, de fibra y amonio,
ejemplos de alimentos ricos en aminocidos de cadena
ramificada: pltano, carne, leche, tofu de soya, papa,
arroz, avena, frijoles, lentejas, brcoli, cebolla, coliflor,
espinaca, rbano, berenjena, nabo, pepino, tomate, yuca
y aguacate. La tolerancia a las protenas depende de su
origen, as es mayor en las protenas de origen lcteo (ca-
sena), seguido de las vegetales y menor en las crnicas.
La aceptacin de las dietas con protenas vegetales vara
segn los hbitos alimentarios ya que pueden provocar
saciedad precoz, flatulencia, distensin o diarreas.
Las caloras se aportan en la mayor cantidad en for-
ma de carbohidratos complejos ricos en fibra y grasas
(40 % de grasas saturadas y el resto poliinsaturadas).
2406 Parte XIII. Hepatologa clnica
Los requerimientos de vitaminas y minerales en
la cirrosis heptica incluyen el calcio (1 200 mg a
1 500mg), la vitamina D (400 U a 800U), los bifosfo-
natos, vitamina A ( 100000 U a 200 000U mensual),
vitamina K (10mg mensual), cloruro de sodio (menos
de 2 g/da a 3g /da), an ms baja si existe retencin su dieta, no ingieren sus requerimientos calricos, es
hdrica, los suplementos de cinc y el potasio (a razn
de 100 mEq/da a 150 mEq/da, en dosis fraccionadas).
Las orientaciones dietticas especficas en la cirrosis
heptica son:
Cirrosis heptica sin encefalopata:
No restriccin proteica (1 g/kg/da a 1,2 g/kg/da).
Carbohidratos complejos, dieta hipercalrica
(30 kcal/kg/da a 35 kcal/kg/da).
Comidas frecuentes en pequeas cantidades, con
meriendas nocturnas (siete raciones).
Restriccin agua solo si hay hiponatremia (menor
que 120 mmol/L).
Restriccin de sodio solo si hay ascitis o edema.
Multivitaminas y suplementos de calcio, cinc y
magnesio.
Cirrosis heptica con encefalopata aguda:
Restriccin temporal de protenas (0,6 g/kg/da a
0,8 g/kg/da) hasta que la causa de la encefalopa-
ta sea diagnosticada y eliminada. Aportar ami-
nocidos de cadena ramificada en encefalopata
refractaria o ante balance nitrogenado negativo.
Reiniciar consumo proteico normal (1 g/kg/da
a 1,2 g/kg/da) tan pronto como sea posible.
Proveer frmulas con alta densidad calrica
(35 kcal/kg/da) va enteral o parenteral.
Restringir agua si hay hiponatremia (menor que
120 mmol/L).
Restriccin de sodio solo si hay ascitis o edemas.
Cirrosis heptica con encefalopata crnica:
Restriccin proteica (0,6 g/kg/da a 0,8 g/kg/da)
de protena estndar.
Dieta vegetariana, rica en fibra diettica y baja
en protena animal.
Comidas frecuentes, pequea cantidad, rica en
carbohidratos con meriendas nocturnas.
Restriccin agua solo si hay hiponatremia severa
(menor que 120 mmol/L).
Restriccin de sodio solo si hay ascitis o edemas
severos.
Multivitaminas y suplementos de calcio, cinc y
magnesio.
Nutricin artificial
La nutricin artificial est indicada para mejorar
el estado nutricional cuando el paciente es incapaz de
mantener un adecuado consumo con suplementos orales.
La decisin del inicio de la nutricin enteral o parenteral,
en cules pacientes y cundo, es an controversial.
La nutricin enteral en la cirrosis heptica se reco-
mienda en pacientes que a pesar de individualizarse
requisito indispensable que cuenten con un tracto gas-
trointestinal funcionante. Las sondas de alimentacin
enteral pueden ser utilizadas incluso ante la presencia
de vrices esofgicas. Se deben aportar dietas con res-
triccin hdrica, densidad calrica elevada mayor de
1 kcal/mL, contenido de sodio menor que 40 meq/da
y todos los aminocidos. Se pueden administrar en
bombas de infusin, cuidando el volumen por la ascitis.
La nutricin parenteral se reserva para pacientes con
vmitos repetidos, diarreas y aspiracin broncopulmo-
nar durante la alimentacin por sonda nasogstrica, as
como en los que presentan hemorragias digestivas no
controladas. Las frmulas deben ser enteras, concen-
tradas, con alta densidad calrica, rica en protenas. La
nutricin parenteral posee inconvenientes ya que puede
elevar las amino transferasas y la fosfatasa alcalina,
puede precipitar la aparicin de colestasis y aumenta
el riesgo de infecciones. Su uso se reserva para pacien-
tes desnutridos que deban someterse a cirugas, como
medida teraputica auxiliar y ante la imposibilidad de
alimentacin oral, pacientes graves con complicaciones
o hemorragias.
Las frmulas enriquecidas con aminocidos de ca-
dena ramificada se han invocado con potencial efecto
beneficioso sobre la base que:
Compiten con el triptfano por el mismo transpor-
tador, bloqueando la captacin de este ltimo por
la barrera hematoenceflica.
Regulan la sntesis proteica y evitan la autofagia
muscular ya que son utilizados como sustrato ener-
gtico.
Aumentan el metabolismo del amoniaco en el ms-
culo esqueltico, lo que disminuye la llegada de este
txico al cerebro. Sin embargo, no existe consenso
en su uso ya que no superan a las formulas proteicas
estndares y tienen el inconveniente de ser mucho
ms costosas. El uso de las frmulas enriquecidas
con aminocidos de cadena ramificada se reserva
para la encefalopata refractaria que no responde a
terapia mdica.
Las soluciones lipdicas deben aportar de 25 % a
40 % de caloras no proteicas para lograr balance nitro-
genado positivo y prevenir el dficit de cidos grasos
esenciales. En el caso de las insuficiencias hepticas que
 Captulo 169. Nutricin en hepatologa 2407

se acompaan de hipertrigliceridemia se deben aportar
los lpidos con discrecin a razn de una emulsin
semanal de triglicridos de cadena media/ triglicridos
de cadena larga, 1 000 mL al 10 %.
Se debe establecer un patrn de reajuste y la dieta
varia secuencialmente de acuerdo con el estado del
paciente.
La conducta a seguir con el paciente vara de acuer-
do con el estado nutricional que presente:
Bien nutrido: aplicar terapia nutricional en cirrosis
heptica compensada.
Desnutrido sin otra complicacin: individualizar
la terapia nutricional (aporte calrico segn las
necesidades, vitaminas y minerales), utilizar los
suplementos con nutrientes enterales o parenterales
en los casos necesarios.
Desnutrido complicado: individualizar la terapia
segn la complicacin, restriccin de agua y sodio
en el caso de retencin hdrica y restriccin proteica
en la encefalopata.
Otras complicaciones
La presencia de vrices esofgicas implica tomar en
consideracin ciertas adecuaciones dietticas y precau-
ciones en aras de prevenir hemorragias por ruptura de las
vrices. El rgimen diettico es similar a la encefalopata
heptica, se deben evitar alimentos ricos en semillas o
fibras que puedan erosionar mecnicamente la mucosa
esofgica y evitar alimentos irritantes o muy calientes.
De existir manifestaciones de reflujo, realizar comidas
sencillas, digeribles, de poco volumen y frecuentes.
El tratamiento diettico para la ascitis incluye la
restriccin de sodio a 2 g/da y adecuado consumo
proteico, fundamentalmente si son sometidos a para-
centesis. En la hiponatremia usualmente se restringe el
consumo de lquidos a 1 L/da a 1,5 L/da y un aporte
moderado de sodio.
Las alteraciones de la tolerancia a la glucosa y dia-
betes deben ser tratadas con adecuaciones dietticas
La malabsorcin grasa se trata con reemplazo de
triglicridos de cadena media y dietas bajas en grasas.
La osteopenia se previene con dietas balanceadas,
adecuado consumo proteico, 1 500 mg de calcio por
da, vitamina D de 400 U a 800 U o ms por da.
Reseccin heptica y trasplante
Con las resecciones hepticas se incrementan las
necesidades proteicas y energticas debido a la rege-
neracin del parnquima heptico.
En la etapa previa al trasplante no es comn la des-
nutricin en los pacientes con fallo heptico agudo, por
lo que las medidas en este caso estn encaminadas a
prevenir complicaciones. Se debe evitar la hipoglucemia
y aportar las caloras segn lo establecido. En el caso de
los pacientes con cirrosis heptica se deben aplicar las
orientaciones dieto-teraputicas segn corresponda al tipo
de paciente y sus complicaciones. La nutricin enteral y
parenteral son eficaces y seguras, en especial se prefiere
la va enteral ya que prepara el intestino para la ingesta
oral y tiene menor incidencia de leo posoperatorio.
La medicacin postrasplante origina anorexia,
dispepsia, hipercatabolismo, diarrea, hiperglucemia,
hiperlipidemia, retencin de sodio, hipertensin, hiper-
calemia e hipercalciuria. Durante esta fase los requeri-
mientos de nutrientes se ajustan para prevenir o tratar
problemas de obesidad, hiperlipidemia, hipertensin,
diabetes y osteopenia. Las adecuaciones dietticas se
ajustan segn sea el caso con el objetivo de controlar
la glucemia, los niveles de sodio y potasio y los lpidos
(Tabla 169.2).

Tabla 169.2. Gua de cuidados nutricionales para el paciente con trasplante de hgado
Pretrasplante Postrasplante inmediato (primeros Postrasplante a largo plazo
2 meses)
Caloras Caloras altas (basal ms 20 % o Moderado (basal ms 15 % a 30 %) Mantener el peso (basal ms 10 % a
ms) 20 %)
Protenas 1 g/kg/da a 1,5 g/kg/da 1,25 g/kg/da a 1, 75 g/kg/da 1 g/kg/da
Grasas Segn necesidades 20 % a 30 % de las caloras Baja (menor o igual que 30 % de las
caloras)
carbohidratos Alto, complejos y simples 70 % de caloras, no de protenas Reducir los simples
Sodio 2 g/da a 4 g/da 2 g/da a 4 g/da 2 g/da a 4 g/da
Lquidos 1 000 a 1 500 Segn necesidades Segn necesidades
Calcio 800 mg/da a 1200 mg/da 800 mg/da a 1 200 mg/da 1 200 mg/da a 1 500 mg/da
Vitaminas Multivitaminas y minerales Multivitaminas y minerales Multivitaminas y minerales
suplementario (hidrosolubles y suplementario (hidrosolubles y suplementario (hidrosolubles y
liposolubles segn indicacin) liposolubles segn indicacin) liposolubles durante el primer ao)
2408 Parte XIII. Hepatologa clnica
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ENFERMEDAD HEPTICA POR DEPSITO DE GRASA
En la prctica clnica la definicin de enfermedad
heptica por depsito de grasa requiere:
Evidencia de esteatosis heptica por imagen o por
histologa.
Ausencia de causas secundarias de acumulacin de
grasa tales como consumo de alcohol en dosis noci-
va, uso de frmacos que favorezcan la acumulacin
de grasa o desrdenes hereditarios relacionados con
esta.
Que no coexistan con otras causas de dao heptico
crnica.
La enfermedad heptica grasa comienza a ser nom-
brada en la dcada de los 60 cuando Zelman, Westwater
y Fainer describen la presencia de hgado graso en
personas obesas no alcohlicas.
Aos ms tarde Petres y colabora dores documentan
el desarrollo de una conjuncin lesional, que resultaba
indistinguible de la esteatohepatitis alcohlica, con
esteatosis macrovesicular, cuerpos de Mallory, dege-
neracin balonizante, necrosis hepatocelular, fibrosis y
desarrollo de insuficiencia hepatocelular tras la prctica
de derivacin yeyuno ileal por obesidad mrbida.
En 1979, Adler y colaboradores observan, al realizar
biopsias hepticas, que algunos pacientes obesos pre-
sentaban caractersticas anatomopatolgicas similares
a las de la hepatitis alcohlica, sin tener una historia
personal de alcoholismo crnico.
En 1980, Ludwing propuso el trmino esteatohepa-
titis no alcohlica para describir una forma de hepa-
topata indistinguible histolgicamente de la hepatitis
alcohlica en pacientes sin antecedentes de ingesta
crnica de alcohol.
El espectro definido por Ludwing y colaboradores,
fue descrito en mujeres obesas, diabticas, sin antece-
dentes de ingestin de alcohol en dosis consideradas
txicas (menos de 20 g de etanol al da).
Captulo 170
Dra. Marlen Prez Lorenzo
Dr. Al Abdel Yasells Garca
Desde 1980 y durante los 20 aos posteriores, han
surgido diversas propuestas para la definicin de esta
enfermedad: hepatitis grasa, enfermedad no alcohlica
de Laennec, hepatitis diabtica, esteatonecrosis no al-
cohlica y hepatitis grasa no alcohlica, lo que refleja
diferentes etapas del espectro clnico patolgico que
define la enfermedad.
Aun a finales de la dcada de los 80 y casi durante
toda la de los 90 esta hepatopata todava suscitaba
poco inters.
Dos hechos sucedieron para entender la patogenia y
fisiopatologa de la enfermedad heptica: la asociacin
del sndrome de resistencia a la insulina con la hepa-
topata y la teora de los dos impactos, propuesta por
Christopher P. Day y Oliver F. W. James.
El primero corresponde con la identificacin de la
resistencia a la insulina con el depsito de grasa en el
hgado (esteatosis) y el segundo se relaciona con la pre-
sencia de estrs oxidativo que conduce a la apoptosis o
necrosis hepatocelular y a la fibrosis (esteatohepatitis).
La verificacin por parte de la comunidad cientfica
de que esta enfermedad heptica exista independien-
temente del alcoholismo, pero asociada a procesos cl-
nicos tan relevantes en la poblacin como la obesidad,
la diabetes, trastornos lipdicos e hipertensin arterial,
trajo consigo un inters que se materializa en un nmero
considerable de informacin recopilada.
En el 2003 la Asociacin Americana para el Es-
tudio de las Enfermedades del Hgado, public un
consenso internacional para su diagnstico. En este
consenso se acord la denominacin anglosajona
non alcoholic fatty liver disease que en castellanos
se identifica como hepatopata grasa no alcohlica
es la ms adecuada.
El trmino de esteatohepatitis no alcohlica se re-
serva para definir la complicacin necroinflamatoria y
fibrtica de una esteatosis heptica preexistente.
2410 Parte XIII. Hepatologa clnica
Hasta la actualidad, la denominacin anglosajona
non alcoholic fatty liver disease o hepatopata grasa
no alcohlica parece ser la ms adecuada para definir
todo el espectro lesional y es la ms extendida en la
literatura internacional.
Epidemiologia
Parafraseando a Isaac Newton, lo que se conoce
acerca de la epidemiologa de la hepatopata grasa no
alcohlica primaria es una gota de agua, y lo que se
ignora es el ocano.
La hepatitis grasa no alcohlica (enfermedad hep-
tica por depsito de grasa) resulta un tema prioritario
para la mayora de los hepatlogos. El impacto epide-
miolgico que se le atribuye en la actualidad viene de-
terminado por lo frecuente que es y por su pronstico.
La informacin recopilada acerca de la hepatitis
grasa no alcohlica sobrepasa las expectativas de
Ludwing quien ignoraba que mucho tiempo despus a
su descripcin, la hepatitis grasa no alcohlica se iba a
considerar el desorden heptico ms comn en pases Las diferencias de prevalencia segn sexo parecen estar
occidentales y el de mayor impacto clnico en los pases
desarrollados.
Sin embargo, hablar en trminos de impacto de la
hepatitis grasa no alcohlica resulta algo arriesgado
toda vez que la real prevalencia de la enfermedad per-
manece por establecer y en la actualidad resulta una
enfermedad infradiagnosticada.
Los datos acerca de la epidemiologa, en trminos
de prevalencia, incidencia, factores de riesgo, e historia
natural comenzaron a conocerse solo hace pocos aos.
Demografa
La enfermedad parece estar relacionada con deter-
minadas condiciones socioeconmicas como malos
hbitos de vida, tipo alimentacin y reduccin de la es ms frecuente entre hispanos, nativos americanos y
actividad fsica como los factores ms comentados.
La hepatitis grasa no alcohlica aparece en perso-
nas de todas las edades. La prevalencia en nios es de
3 % a 19 % elevndose a ms de 70 % en los obesos
mrbidos. Los nios son generalmente diagnosticados
alrededor de los 12 aos de edad.
En adultos la prevalencia se incrementa con la edad.
Este hallazgo parece estar en relacin con estudios que
muestran el incremento de la prevalencia de insulinorre-
sistencia, el factor de riesgo ms importante con la edad.
El grupo etreo con mayor proporcin de afectados
se encuentra entre los 40 a 49 aos. En este grupo no
parece existir diferencias significativas entre los sexos,
aunque en los hombres la enfermedad aparece en edades
ms tempranas.
El estudio epidemiolgico NHANES III (Third
National Health and Nutrition Examination Survey)
seala que la hepatitis grasa no alcohlica es menor
en los ancianos en contraste con la incidencia creciente
de hepatitis grasa no alcohlica en poblacin infantil y
adolescencia. Esto est en coherencia con el incremento
tanto de la obesidad como de la diabetes en ese grupo.
Aunque datos previos hacen referencia a una ma-
yor prevalencia en mujeres, estudios recientes revelan
que el perfil epidemiolgico tpico descrito ha variado
esto es, mujeres en quinta o sexta dcada de la vida,
importante sobrepeso y con alteraciones metablicas
asociadas como diabetes tipo 2 y dislipemia.
En las series ms recientes, aunque en algunas per-
siste esa mayora, la tendencia es a igualarse en ambos
sexos o a predominar en varones.
El estudio publicado por Clark y colaboradores en
el 2002, en base a los datos obtenidos en la encuesta
epidemiolgica NHANHES III y para cada grupo de
edad, anota que los varones parecen tener ms riesgo de
padecer hepatitis grasa no alcohlica que las mujeres.
determinadas por el patrn de distribucin de grasa
visceral ms prominente en hombres.
En contraste, las mujeres parecen tener mayor riesgo
de progresin a estadios avanzados de la enfermedad.
La hiptesis de que las hormonas femeninas pueden
resultar protectoras frente al hgado graso fundamenta
que la hepatopata grasa es dos veces ms frecuente en
mujeres posmenopusicas que en las premenopusicas.
De manera similar la prevalencia de la enfermedad
es significativamente menor entre mujeres que reciben
teraputica hormonal de reemplazo vs controles.
El comportamiento de la enfermedad muestra pre-
ferencias tnicas. Estudios llevados a cabo en Estados
Unidos, concluyen que la hepatitis grasa no alcohlica
asiticos que entre los caucsicos y afroamericanos.
Estos contrastes parecen obedecer a diferencias
genticas que parecen vinculados con las diferencias
que exhibe la distribucin de la grasa corporal y a la
prevalencia de sndrome metablico entre las diferentes
poblaciones
Cadwell y colaboradores observan que independien-
temente de la proporcin elevada de factores de riesgo
de hepatitis grasa no alcohlica y de otras enfermeda-
des hepticas entre afroamericanos solo una pequea
proporcin padecen la enfermedad.
Los estudios realizados hacen referencia a que se
aprecia una mayor proporcin de grasa subcutnea que
visceral entre afroamericanos, as como un patrn del
metabolismo lipdico particular.

En correspondencia la prevalencia de esteatosis
heptica es alta entre asiticos e hispanos, lo que parece
relacionado con el incremento de la diabetes tipo 2 y la
obesidad en estas poblaciones.
Agrupamiento intrafamiliar
Estudios epidemiolgicos muestran cierta agrega-
cin familiar de la hepatitis grasa no alcohlica y la in-
sulinorresistencia, lo que presupone una base gentica.
Las variaciones intertnicas observadas en la
prevalencia de la hepatopata sugieren que la suscep-
tibilidad para el desarrollo de la hepatitis grasa no
alcohlica parece confirmar la hiptesis del compo-
nente gentico.
Algunos elementos parecen resultar genticamente
determinados en los pacientes con hepatitis grasa no
alcohlica tales como: insulinorresistencia, magnitud
y patrn de distribucin de la grasa, metabolismo he-
ptico de los lpidos, produccin de citoquinas, estrs
oxidativo, entre otros.
La interrogante acerca del porque la obesidad provo-
ca una simple esteatosis en la mayora de las personas,
mientras en otras es responsable de formas ms avan-
zadas de la enfermedad incluyendo el hepatocarcinoma
conducen a la hiptesis de que la susceptibilidad es
inherentemente determinada.
Prevalencia
Desde que fue descrita por Ludwig en 1980 el im-
pacto epidemiolgico, as como el nmero de publica-
ciones acerca de estas enfermedades enorme.
La hepatitis grasa no alcohlica se considera una
enfermedad emergente de gran importancia en el mo-
mento actual, a pesar de esto el estimado real de su
incidencia y prevalencia es desconocida.
Son varios los factores que contribuyen a su des-
conocimiento: la evolucin silente, la ausencia de un
mtodo de cribado aceptado y la necesidad de proce-
dimientos invasivos para establecer un diagnstico
certero.
Los estudios de prevalencia de hepatitis grasa no
alcohlica se han efectuado tanto en subpoblaciones
seleccionadas (pacientes obesos, diabticos y con ci-
ruga baritrica) como en poblacin general.
Los mtodos diagnsticos empleados para los es-
tudios epidemiolgicos incluyen tcnicas de imagen,
alteraciones del hepatograma en especial la determina-
cin de las amino transferasas o la prctica de la biopsia
heptica en personal de riesgo, donante de rganos o
en vctimas de accidentes.
Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito de grasa 2411
Esto comporta que la prevalencia de hepatitis grasa
no alcohlica muestre variaciones debido a que los
mtodos empleados son poco homogneos y no exentos
de errores.
Prevalencia de hepatitis grasa no alcohlica
en poblacin general
La mayora de los datos obtenidos acerca de la pre-
valencia de hepatitis grasa no alcohlica en poblacin
general, provienen de la prctica de mtodos imagino-
lgicos, en particular la ecografa heptica.
De acuerdo con las estimaciones del NHANES III
de Estados Unidos, la prevalencia de hgado graso no
alcohlico es variable.
En poblaciones no seleccionadas y mediante la prc-
tica de ecografa heptica la prevalencia se encuentra
entre 3 % a 23 % (en otras partes del mundo vara entre
9 % a 36,9 %) y la de esteatohepatitis no alcohlica de
1,2 % a 6,3 %.
Los datos que aporta la encuesta NHANES III en
poblacin norteamericana, registra un estimado de hiper
transaminasemia crptica presumiblemente relacionada
con la hepatitis grasa no alcohlica de 2,8 % a 5,5 %.
Al utilizar igual indicador, en asiticos, el estimado
es de 9,3 % y en poblacin mediterrnea es de 4,7 %.
La seleccin de los diferentes puntos de corte es-
tablecidos para la evaluacin de las enzimas hepticas
pudiera explicar las variaciones en el estimado de pre-
valencia establecido por este marcador entre las series
El anlisis de muestras de biopsia es el mtodo ms
confiable para el estudio de la prevalencia de hepatitis
grasa no alcohlica. No obstante, por razones obvias,
este no constituye un mtodo de pesquisa en poblacional
general por lo que queda reservado para el estudio de
poblaciones de alto riesgo.
A pesar de las limitaciones que el mtodo exhibe se
objetiviza hepatitis grasa no alcohlica en alrededor de
20 % de los donantes voluntarios candidatos a trasplante
heptico y signos histolgicos de hepatitis grasa no
alcohlica entre 16 % y 24 % de la poblacin general
fallecida por accidentes. En este grupo la presencia de
esteatohepatitis no alcohlica oscila entre 1 % y 2 %.
A pesar de que la mayora de estos estudios excluyen
los pacientes con historia de consumo de alcohol y
hepatitis los criterios establecidos para el diagnstico
de hepatitis grasa no alcohlica varan ampliamente de
modo que esta informacin puede sufrir variaciones.
Prevalencia en grupos de alto riesgo
Contrario a las limitaciones ya citadas para arribar al
diagnstico de la enfermedad en personal de bajo riesgo,
2412 Parte XIII. Hepatologa clnica

existe una vasta publicacin acerca de la prevalencia de La prevalencia de hepatitis grasa no alcohlica y de
la enfermedad en determinados grupos considerados de esteatohepatitis no alcohlica en Estados Unidos supe-
alto riesgo. En estas poblaciones la mayor informacin ra a la infeccin por el virus de la hepatitis C. Esto lo
procede de la prctica de la biopsia heptica. ubica potencialmente como la hepatopata ms comn.
Clsicamente se han descrito determinados grupos La tendencia global hacia el aumento de la prevalen-
de riesgos para la presencia de la hepatitis grasa no cia de hgado graso debido al estilo de vida moderno,
alcohlica tales son las personas diabticas, obesas y la falta de actividad fsica, las dietas ricas en grasas y
dislipemicas. pobres en fibras es un conflicto permanente y hacen
Actualmente se conoce que la hepatitis grasa no que en un futuro nada lejano tal vez resulte para la
alcohlica puede darse tambin en personas que no comunidad de hepatlogos la principal causa de en-
tengan factores de riesgo aparentes, pero cuya distri- fermedad heptica.
bucin de grasa est alterada, como es el caso de los
pacientes que tienen tendencia a la distribucin grasa Etiologa
a predominio abdominal, aun siendo delgados. Esto
refleja que, el espectro clnico es ms amplio de lo que Desde el punto de vista etiolgico la hepatitis grasa
al principio se crea. no alcohlica se asocia a una amplia variedad de pro-
En pacientes obesos la prevalencia de hepatitis grasa cesos clnicos que difieren en su origen patognico y
no alcohlica es 4,6 veces mayor que en la poblacin con implicaciones clnicas diferentes
normopeso y se logra alcanzar una frecuencia aproxi- Segn su origen la hepatitis grasa no alcohlica se
madamente de 74 % o ms en este grupo. clasifica en: hepatitis grasa no alcohlica primaria, esto
Se apunta que la presencia de hepatitis grasa no es en la que no existe un agente etiolgico aparente y
alcohlica crece paralelo al incremento del ndice de la hepatitis grasa no alcohlica secundaria, en la que
masa corporal. En el estudio epidemiolgico Dionisos s es posible individualizar un factor desencadenante
Nutrition and Liver Disease la hepatitis grasa no alco- concreto:
hlica est presente en 94 %, 67 %, y el 24,5 % de los 1. Primaria:
obesos, sobrepesos y normopesos, respectivamente. a) Sndrome metablico:
En esta poblacin y en particular en obesos mrbidos Obesidad.
sometidos a ciruga derivativa gstrica, se anota que el Diabetes mellitus tipo 2.
76 % (33 % a 99 %) tienen esteatosisheptica, el 37 % Hipertrigliceridemia.
(9,8 % a 72,5 %) esteatohepatitis no alcohlica, el 23 % Hipertensin arterial.
(7,3 % a 49 %) presentan fibrosis y 5,8 % (1,6 % a 10 %) 2. Secundaria:
tienen cirrosis establecida. a) Trastornos metablicos adquiridos:
Entre diabticos la prevalencia de hepatitis grasa no Prdida de peso intensa.
alcohlica es elevada y se incrementa hasta 90 % en Ayuno/dieta.
pacientes con hiperlipemia asociada. Procedimientos quirrgicos:
Entre estos se observa una elevada prevalencia de Derivacin intestinal.
esteatohepatitis no alcohlica (34 % a 40 %) y de las Reseccin extensa de intestino delgado.
formas ms severas de la enfermedad incluyendo la Gastroplastia.
fibrosis. Nutricin parenteral.
Lo anotado pone de manifiesto que actualmente la b) Trastornos metablicos congnitos/hereditarios:
hepatitis grasa no alcohlica constituye una enfermedad Lipodistrofia/atrofia.
frecuente en los pases industrializados tanto en adultos Glucogenosis.
como en poblacin peditrica. Tirosinemia.
Es de resaltar que la obesidad entre la poblacin Abetahipo beta-lipoproteinemia.
norteamericana est en aumento y puede alcanzar el Homocistinuria.
40 % hacia el 2025. En base a estos datos se asume Enfermedad de Weber-Christian.
que las prevalencias antes anotadas, incluyendo la de c) Frmacos aminosalicilatos:
esteatohepatitis no alcohlica deben de incrementarse si Diltiazem.
se tiene en cuenta la global pandemia de diabetes y obe- Tamoxifeno.
sidad, lo que se hace ms patente con el extraordinario Glucocorticoides.
incremento de la hepatitis grasa no alcohlica en nios. Amiodarona.

Espironolactona.
Metrotexate.
Terapia antirretroviral.
Cloroquina.
Estrgenos.
Sulfasalazina.
Aminosalicilatos
d) Txicos:
Fosforados.
Petroqumicos.
Toxina de Bacillus cereus.
e) Miscelnea:
Diverticulosis intestinal con sobrecrecimiento
bacteriano.
Enfermedad celiaca.
Enfermedad inflamatoria intestinal.
Sndrome del aceite txico.
Enfermedades asociadas a la hepatitis
grasa no alcohlica primaria
La resistencia a la insulina desempea una funcin
primordial en la gnesis de la hepatitis grasa no alco-
hlica primaria. Constituye la base bioqumica de los
desrdenes implicados en su patogenia, es el factor ms
predisponerte y reproducible.
El sndrome metablico y sus componentes (obesi-
dad, diabetes mellitus e hiperlipidemia) son la principal
causa de hgado graso no alcohlico primario, existe
un consenso para incluirla hepatitis grasa no alcohlica
como un componente ms del sndrome es decir su
manifestacin heptica.
En correspondencia con los criterios de seleccin
del protocolo diagnstico de la adenosn trifosfato III el
sndrome metablico es un fuerte factor de riesgo para
la hepatitis grasa no alcohlica. Se pronostica que los
pacientes con sndrome metablico tienen de cuatro a
11 veces ms riesgo de desarrollar la enfermedad en
el futuro.
El 90 % de los pacientes con enfermedad heptica
por depsito de grasa tienen al menos un factor de riesgo
del sndrome y 33 % tienen todos los hallazgos. Entre
los componentes del sndrome metablico la obesidad
y la diabetes son los factores ms comnmente relacio-
nados con la hepatopata.
Obesidad
Es el desorden metablico ms estrechamente rela-
cionado con la hepatitis grasa no alcohlica. Entre 39 %
y 100 % de pacientes con hepatitis grasa no alcohlica
tienen sobrepeso u obesidad.
Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito de grasa 2413
Segn los estudio de prevalencia la hepatitis grasa no
alcohlica es seis veces ms frecuente entre pacientes
obesos con respecto a los delgados.
Los resultados de las biopsias practicadas en este
grupo de pacientes durante las intervenciones baritri-
ca, informan esteatosis en ms de 75 % de los obesos
mrbidos, objetivando esteatohepatitis no alcohlica en
un cuarto de estos pacientes y cirrosis entre 3 % y 11 %.
La obesidad se correlaciona con la gravedad de la
fibrosis heptica. Fassio y colaboradores sealan que la
proporcin de personas con fibrosis crece proporcional
con el peso corporal.
Los pacientes gravemente obesos tienen mayor
grado de resistencia a la insulina, estrs oxidativo y
toxicidad por citocinas. Adems, muestran situacio-
nes nicas como estrs oxidativo microsomal (CYP 2
E1 y CYP 4 A 11) y efectos hepticos de hipoxemia
sistmica. Todos estos mecanismos bioqumicos estn
estrechamente vinculados con el dao celular en la
hepatitis grasa no alcohlica.
La distribucin de la grasa corporal resulta una con-
dicin mucho ms importante en la gnesis del hepatitis
grasa no alcohlica que la masa total de grasa corporal.
Las personas con obesidad troncal o central con un
incremento de la grasa visceral, son ms susceptibles
de desarrollar hgado graso y resistencia a la insulina,
aunque su ndice de masa corporal se site dentro de
lmites normales.
Estudios demuestran que la grasa visceral es un
predictor de esteatosis heptica y la principal causa de
hepatitis grasa no alcohlica. La susceptibilidad para
desarrollar hgado graso es proporcional al incremento
de la adiposidad visceral.
Se observa una correlacin significativa entre el
grado de esteatosis y la relacin cintura/cadera. Esta
relacin causal parece estar determinada por las caracte-
rsticas de la liplisis procedente del tejido visceral. Esta
es poco resistente a la supresin de la insulina porque
proporciona una fuente de cidos grasos potencialmente
hepatotxicos en estados de hiperinsulinemia. El tejido
adiposo en especial el mesenterio parece ser el origen
principal del factor de necrosis tumoral constitutivo
de la hepatitis grasa no alcohlica.
Apoyado en estas observaciones la Organizacin
Mundial de la Salud propone, que el permetro de la
cintura, marcador antropomtrico de obesidad central,
es un predictor de riesgo de la hepatopata grasa pri-
maria y de resistencia a la insulina.
Vale sealar que la obesidad no resulta una con-
dicin que necesariamente deba estar presente en
pacientes con hepatitis grasa no alcohlica. La insu-
2414 Parte XIII. Hepatologa clnica
linorresistencia, ruta crtica para el desarrollo de la
hepatopata grasa, aparece independientemente a la
obesidad, esto determina la presencia de la enfermedad
aun en pacientes delgados.
Diabetes mellitus
Constituye el segundo proceso en frecuencia e
importancia saciado a la hepatitis grasa no alcohlica.
Alrededor de 50 % (intervalo 21 % a 78 %) de los dia-
bticos tipo 2 padecen la enfermedad con independencia
del ndice de masa corporal.
La prevalencia de hepatitis grasa no alcohlica
aumenta con el deterioro del metabolismo glucmico.
Esta se incrementa de 43 % en pacientes que presentan
una tolerancia a la glucosa alterada, a 62 % en los que
padecen diabetes mellitus.
La asociacin ms frecuente es con la diabetes tipo
2, aunque tambin se presenta en diabetes insulinode-
pendientes de difcil control.
En un estudio prospectivo Sargin y colaboradores
encontraron alterada la prueba estndar de tolerancia a
la glucosa en 44 % de 114 pacientes con hepatitis grasa
no alcohlica sin diabetes manifiesta.
Para cualquier valor de alanina amino transferasa
o aspartato amino transferasa los adultos con diabetes
mellitus tipo 2 tienen entre 40 % y 20 % ms hgado
graso que los adultos no diabticos.
La presencia de diabetes no solo incrementa de
manera significativa el riesgo de hepatitis grasa no
alcohlica, sino que es un predictor independiente de
fibrosis avanzada y cirrosis, esto se incremente cuando
coexiste con obesidad.
Hiperlipemia
La homeostasia lpidica heptica est alterada en pendientes de la obesidad y de otros factores de riesgo
la hepatitis grasa no alcohlica. Entre 20 % y 80 %
de pacientes con hepatitis grasa no alcohlica tiene
hiperlipemia.
Aunque alrededor de la mitad de los pacientes
hiperlipemicos tienen hgado graso en la exploracin
ecogrfica es la hipertrigliceridemia ms que la hiper-
colesterolemia la que aumenta el riesgo de hepatitis
grasa no alcohlica.
As la mayora de los pacientes con hipercolestero-
lemia aislada tienen una ecografa normal mientras que
la hipertrigliceridemia intensa y la hiperlipemia mixta
principalmente las hiperlipemias 2b y 4, aumenta el
riesgo de hgado graso de cinco a seis veces.
Segn datos de la encuentras epidemiolgica
NHANHES III, tanto los hombres como las mujeres con
cifras de triglicridos superior a 200 mg/dL presentan
un riesgo tres veces superior de padecer hepatitis grasa
no alcohlica mientras que un nivel de lipoprotenas de
alta densidad inferior a 35 mg/dL duplica ese riesgo.
La funcin relevante que se le concede a la hiper-
trigliceridemia en la patogenia de la hepatitis grasa no
alcohlica parece ser estar determinado debido a que
la correccin de esta anomala lpidica se asocia con
mejora de las pruebas funcionales hepticas.
Hipertensin arterial
La hipertensin arterial es el componente del sn-
drome metablico menos estudiado en los pacientes
con hepatitis grasa no alcohlica.
Los estudios conducidos en poblacin de hiperten-
sos registran que la prevalencia de hepatitis grasa no
alcohlica parece ser mayor en pacientes hipertensos
que en normotensos.
Hasta 15 % todos los hombres hipertensos tienen
alteracin de las pruebas de funcin heptica probable-
mente relacionada con la hepatitis grasa no alcohlica.
La hipertensin arterial incrementa la prevalencia de
hepatitis grasa no alcohlica al doble en pacientes sin
obesidad ni diabetes que en controles normotensos.
La resistencia a la insulina, anomala de base de la
hepatitis grasa no alcohlica, se seala desde hace aos
como un factor etiolgico de desrdenes cardiovascula-
res que incluyen la hipertensin arterial y est presente
en 50 % de los pacientes hipertensos no obesos.
Existen evidencias de que la hepatitis grasa no
alcohlica se asocia de manera independiente con
disfuncin endotelial, mayor engrosamiento de la n-
tima media de la arteria cartida (marcadores fiables
de ateroesclerosis subclnica) hallazgos que son inde-
establecidos.
Existen abundantes pruebas que indican que la he-
patitis grasa no alcohlica, principalmente en su forma
necroinflamatoria (esteatohepatitis no alcohlica),
puede agravar la resistencia a la insulina tanto heptica
como sistmica y promover el desarrollo de dislipemia
aterognica lo que favorece el origen o la progresin
de la enfermedad cardiovascular.
Enfermedades asociadas a la hepatitis
grasa no alcohlica secundaria
Existe un nmero importante de trastornos relacio-
nados con el origen de la hepatitis grasa no alcohlica
secundaria.

El bypass yeyunoileal, la gastroplastia, el bypass
gstrico y otros tipos de ciruga que con lleven una
rpida prdida de peso, los trastornos de la alimen-
tacin como la anorexia o la bulimia, la celiaqua, el
sobrecrecimiento bacteriano, la nutricin parenteral
total, la abetalipoproteinemia, la lipodistrofia parcial,
la enfermedad de Weber-Christian y el sndrome de
aceite txico entre ciruga baritrica.
Desde hace muchos aos la ciruga baritrica re-
sulta un procedimiento destinado al tratamiento de la
obesidad. Durante dcadas un nmero importante de
estudios retrospectivos y prospectivos se han dedicado
a comparar la histologa heptica en obesos severos
antes y despus del proceder baritrico.
Este hecho parte de la observacin de fallo heptico
tras la prctica de bypass yeyunoileal.
Los artculos publicados destacan que una impor-
tante proporcin de pacientes que se someten a ciruga
reductora de peso tienen ya alguna forma de hepatitis
grasa no alcohlica.
Es un hecho que un nmero no despreciable de pa-
cientes a los que se les aplica este tipo de tratamiento
usualmente muestren mejora de la esteatosis e incluso
reduccin de la fibrosis preexistente, incluida la cirrosis.
Inversamente en otro grupo de pacientes se docu-
mentan cambios histolgicos de progresividad lesional
tanto de la esteatohepatitis como de la fibrosis.
Este deterioro de la histologa heptica parece
relacionado no solo con el tipo de tcnica quirrgica
empleada, sino con determinadas caractersticas del
paciente al momento de la ciruga.
Dentro de estas se destacan la existencia de un ndice
de masa corporal muy elevada, el grado de actividad
necroinflamatoria, la presencia de fibrosis avanzada y
la existencia de resistencia a la insulina.
Un importante aspecto fisiolgico que parece deter-
minar la progresin de la enfermedad se relaciona con
la rapidez y proporcin de la prdida de peso durante
los primeros seis meses y hasta el primer ao luego de
la ciruga.
Las investigaciones demuestran que la prdida
brusca de peso promueve un incremento de la liplisis
transfiriendo al hgado gran cantidad de cidos grasos
de cadena larga proveniente del tejido adiposo visceral
por la va portal.
Este elemento se considera de mal pronstico y au-
menta la probabilidad de fallo heptico esteatohepatitis
fulminante o favorece el deterioro de una enfermedad
heptica crnica subyacente.
El uso de medicamentos de forma concurrente al
tratamiento quirrgico, as como el dao secundario
Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito de grasa 2415
a la presencia se sobrecrecimiento bacteriano como
resultado de derivaciones intestinales (asas ciegas) son
otros de los factores involucrados en los mecanismo
patognicos de la hepatitis grasa no alcohlica secun-
daria y en la esteatohepatitis fulminante.
El dao histolgico mediado por va de endotoxinas/
lipopolisacridos en el sobrecrecimiento bacteriano
promueve estrs oxidativo heptico y activacin de
citocinas inflamatorias.
La mejora de la esteatosis tras el uso de metronida-
zol resulta una observacin que confirma esta hiptesis.
Por ltimo, otro aspecto relacionado con el empeora-
miento de la enfermedad de base resulta el deterioro de
las condiciones metablicas asociadas a la hepatopata
como la diabetes mellitus, la hiperlipemia, la insulino-
rresistencia u otro trastorno relacionado con resistencia
a la insulina. Esto tiene una influencia negativa en la
evolucin histolgica y en la mortalidad de los pacientes
por deterioro heptico.
Los elementos citados enfatizan la necesidad de
identificar los factores asociados a un mal pronstico
en esta poblacin y de personalizar la evaluacin de los
candidatos a ciruga. Esto se traduce en una reduccin
de las consecuencias desfavorables que ejercen estos
factores en la evolucin de los pacientes que reciben
este tipo de tratamiento.
Frmacos y txicos
Varios frmacos actan como txicos hepticos y
conducen a infiltracin grasa. Los mecanismos que
provocan estos cambios son diversos.
Entre estos frmacos se encuentran los de uso
cardiovascular como la amiodarona, el maleato de
perhexilina y ms raramente los bloqueadores de los
canales de calcio como la nifedipino y el diltiazem.
La amiodarona, el maleato de perhexilina, el dietila-
minoetoxihexestrol y el tamoxifeno por sus propiedades
lipoflicas atraviesan fcilmente la membrana externa
de la mitocondria, y desde el espacio intermembrano-
so son empujados dentro de la mitocondria por el
alto potencial electroqumico existente a nivel de la
membrana interna, alcanzando altas concentraciones
intramitocondriales.
De esta forma inhiben la betaoxidacin (causando
esteatosis) y bloquean la transferencia de electrones
a lo largo de la cadena respiratoria. Esto favorece la
transferencia de electrones al oxgeno formndose el
anin radical superxido y radicales libres de oxgeno
altamente txicos.
Otros frmacos de uso comn asociados con la
aparicin de esteatohepatitis no alcohlica son los es-
2416 Parte XIII. Hepatologa clnica
trgenos sintticos y los glucocorticoides a altas dosis,
los que promueven la infiltracin grasa a travs de la
inhibicin de la betaoxidacin mitocondrial.
La prevalencia de hepatitis grasa no alcohlica secun-
daria parece ser cada da ms frecuente entre los pacien-
tes que reciben terapia antirretroviral altamente activa.
Hay cada vez mayor evidencia a favor de que los
nuclesidos inhibidores de la transcriptasa reversa
(protagonistas del tratamiento antirretroviral para
virus de inmunodeficiencia humana) provocan una
disfuncin heptica severa mediada por una toxicidad
mitocondrial, adems de que la infeccin por el virus
de inmunodeficiencia humana es un potencial factor de
riesgo para el hgado graso. Este hecho parece estar en
relacin con la capacidad de estos frmacos de inducir
la sntesis de triglicridos hepticos.
Alteraciones genticas
Recientemente cobra inters la funcin de las alte-
raciones genticas como causa de enfermedad heptica
grasa secundaria.
Una revisin detallada ha demostrado que varios de
los genes implicados en el metabolismo de los cidos
grasos, la liplisis, el reclutamiento de los monocitos y
los macrfagos, la coagulacin y la inflamacin estn
sobre expresados en los pacientes con hepatitis grasa
no alcohlica.
La evidencia de polimorfismos en genes que codi-
fican para receptores activados por los proliferadores
de peroxisomas y otros relacionados con el funciona-
miento mitocondrial parecen vinculados al origen de
ese desorden.
Los receptores activados por los proliferadores de
peroxisomas se expresan en tejidos con gran fosforili-
zacin oxidativa y regulan los lpidos mediante las vas
oxidativas peroxisomal, microsomal y mitocondrial.
En pacientes con esteatohepatitis no alcohlica se han
identificado algunas mutaciones en el gen codificador
de estos receptores nucleares, por lo que pueden estar
implicados en su patogenia.
Historia natural
La historia natural de la enfermedad heptica grasa
no alcohlica es poco conocida. La enfermedad puede
evolucionar por todos los estadios del espectro histol-
gico (esteatosis simple, esteatohepatitis, esteatohepatitis
ms fibrosis y cirrosis) con implicaciones pronsticas
dismiles.
La evolucin parece relacionada con la etapa histo-
lgica de la enfermedad. Segn la Asociacin Ameri-
cana para el Estudio de las Enfermedades del Hgado,
alrededor de 10 % de los pacientes con hepatitis grasa
no alcohlica desarrollaran esteatohepatitis no alcoh-
lica y estos a su vez evolucionaran a fibrosis progresiva
y cirrosis en 30 % de los casos.
El grado de lesin histolgica en el momento del
diagnstico es el factor determinante al establecer un
pronstico. La probabilidad de progresin de la enfer-
medad en la etapa de esteatosis simple es por lo general
inusual y su evolucin es benigna.
El 1,5 % de estos desarrollan cirrosis y 1 % mueren
por enfermedad heptica alrededor de los 10 a 20 aos.
Por el contrario los pacientes con esteatohepatitis,
presentan un potencial mejor definido de progresividad
histolgica y por esto un peor pronstico.
El riesgo de progresin a cirrosis parece ser lenta,
en la mayor parte de los casos y se incrementa sus-
tancialmente entre los pacientes con tipo histolgico
3 y 4 de la clasificacin de Matteoni. Cerca de 20 % a
30 % de los pacientes con esteatohepatitis no alcohlica
experimentan progresin a la fibrosis en un trmino
de seis aos, mientras que la esteatohepatitis no alco-
hlica va a cirrosis en 11 % a los cinco aos y entre
25 % y 30 % progresaran a cirrosis heptica en un plazo
aproximado de 10 aos.
Los datos epidemiolgicos demuestran que la mayo-
ra de las cirrosis criptognicas son de etiologa grasa.
Actualmente se acepta que hasta 80 % de las cirrosis
criptognicas son fases terminales de esteatohepatitis
no alcohlica que han perdido sus cambios esteat-
sicos y necroinflamatorios tpicos (hepatitis grasa no
alcohlica quemada).
Una vez establecida la cirrosis la evolucin suele ser
variable. Algunos pacientes pueden manifestarse como
fallo heptico y otros continuar una evolucin lenta. El
hepatocarcinoma puede resultar una complicacin final
de la hepatitis grasa no alcohlica.
Varios estudios confirman la presencia de hepato-
carcinoma entre pacientes con fenotipo clnico de he-
patitis grasa no alcohlica, como probable enfermedad
heptica subyacente.
Los informes muestran que se diagnostican 1 000
casos de carcinoma hepatocelular cada ao atribuibles
al hepatitis grasa no alcohlica en Estados Unidos.
Se describe una asociacin entre carcinoma hepa-
tocelular y esteatohepatitis no alcohlica, aunque en la
mayora de los casos el diagnstico es ms frecuente
en los casos en que coexisten otros hepatotxicos
(alcoholismo, hepatopata por virus B, C, entre otros).
Un estudio de seguimiento conducido por Adams
y colaboradores (media de 7,6 aos) concluye que

la mortalidad global en pacientes con hepatitis grasa
no alcohlica es superior a la esperada para el resto
de la poblacin. En este estudio la hepatitis grasa no
alcohlica es la tercera causa de mortalidad por causas
hepticas y la decimotercera causa de muerte en po-
blacin general. Estos autores adems registran que la
mortalidad resulta del 0,8 % y 33 % en los pacientes con
esteatosis, esteatohepatitis y cirrosis, respectivamente.
Entre las causas de mortalidad relacionadas con la
hepatopata se encuentran la insuficiencia heptica,
complicaciones de la cirrosis (hemorragia por vrices
o ascitis) y el hepatocarcinoma, se desconoce la inci-
dencia precisa de estas complicaciones. A la mortalidad
contribuyen otros factores, que incluyen las complica-
ciones de la obesidad y la diabetes.
Factorespronsticos de enfermedad
heptica avanzada
Se comprende poco el hecho del porque una parte
importante de los pacientes tiene una esteatosis simple
mientras otros presentan una cirrosis establecida
La investigacin realizada indica que determina-
dos factores hacen ms probable la existencia de una
enfermedad heptica avanzada en el momento del
diagnstico.
Algunos de estos factores estn ms relacionados
con el proceso necroinflamatorio y otros ms direc-
tamente con la fibrosis. Esto resulta de utilidad para
predecir que personas estn en riesgo de enfermedad
severa en el futuro y quienes por tanto resultan los
candidatos a teraputica y biopsia heptica.
Entre estos factores se encuentran la edad mayor
de 40 aos, un ndice de masa corporal mayor que
40 kg/m2,una relacin aspartato amino transferasa/ala-
nina amino transferasa superior a uno y que coexistan al
menos dos causas de esteatohepatitis no alcohlica como
la diabetes y la obesidad. El riesgo de fibrosis severa es
ms pronunciado con el envejecimiento, la obesidad y la
diabetes, mientras la edad avanzada y el sexo femenino
son considerados factores independientes asociados a
fibrosis heptica en la esteatohepatitis no alcohlica.
La edad igual o superior de los 40 a 50 aos, con
diferentes puntos de corte en ese intervalo muestra ser,
de forma clara, un factor relacionado con la posibilidad
de fibrosis avanzada o cirrosis. Esto es el reflejo de
cuanto ms dura la enfermedad grasa heptica, ms
tiempo se est sometido al riesgo de los dos impactos.
Este concepto tiene un notable inters a la luz de
la creciente incidencia de obesidad infantil, ya que
la aparicin de hgado graso en fases tempranas de la
Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito de grasa 2417
vida puede favorecer la evolucin a cirrosis en edades
ms jvenes.
Recientemente quedo demostrada la relacin que
existe entre los componentes del sndrome metablico
y el estado de la enfermedad. La presencia de sndrome
metablico implica elevado riesgo para esteatohepatitis
no alcohlica y fibrosis severa.
Existe consenso acerca de que la obesidad, la dia-
betes mellitus tipo 2 y una historia familiar de diabetes
o cualquier desorden relacionado con el metabolismo
glucdico (tolerancia a la glucosa alterada o resistencia
a la insulina) se relacionan fuertemente con la presencia
de dao heptico avanzado.
Younossi y colaboradores refieren que la frecuencia
de cirrosis es superior en los diabticos (25 %) frente a
los no diabticos (10 %).
Se ha propuesto que en especial la concentracin
srica de amino transferasas, en concreto una alanina
amino transferasa superior a dos veces su lmite superior
de referencia o un cociente aspartato amino transferasa/
alanina amino transferasa mayor que uno traduce la
posibilidad de lesin heptica avanzada.
Por ltimo, el sexo femenino, considerado, por algu-
nos como predictor de enfermedad heptica avanzada
y protector para otros, no es un predictor consistente
de fibrosis. La elevada prevalencia de mujeres con un
estadio alto de fibrosis y el predominio de mujeres de
edad avanzada en la mayora de las series de cirrosis
criptognica sugieren una diferencia en el pronstico
basado en el gnero.
Patogenia y fisiopatologa:
teora de los impactos
Pese a los importantes avances que han acontecido
en los ltimos aos en relacin con la enfermedad, los
mecanismo patognicos responsables de la enfermedad
heptica por depsito de grasa y sus posibles relaciones
fisiopatologas no estn del todo aclaradas. Los meca-
nismos an estn en fase de investigacin, cuando no
de hiptesis.
A la luz de la variedad de condiciones asociadas,
su patogenia parece multifactorial. Por una parte en su
origen y evolucin desempean una funcin primordial
los factores ambientales, como la vida sedentaria, la
alimentacin hipercalrica y pobre en antioxidantes,
pero es muy probable que existan otros factores indivi-
duales que, en un contexto gentico adecuado, incidan
en la gravedad y, por tanto, la historia natural de esta
enfermedad.
Tales resultan las personas que heredan cierta
tendencia a las respuestas inflamatorias sostenidas en
2418 Parte XIII. Hepatologa clnica
relacin con los que tienen una constitucin gentica
que conlleva un buen control del proceso inflamatorio.
En el origen de la hepatitis grasa no alcohlica se
incluye una gama de fenmenos tales como: desrdenes
en el metabolismo de los lpidos e hidratos de carbono,
generacin de especies reactivas de oxgeno, peroxida-
cin lipdica, activacin de clulas estrelladas o de ito,
liberacin anormal de citoquinas y la insulinorresisten-
cia, que actan como generadores de las alteraciones
anatmicas presentes.
Se han propuesto varias teoras con el propsito de
dar una secuencia al cortejo de alteraciones implicadas
en el origen y evolucin de la enfermedad, la pionera
fue la hiptesis del doble impacto propuesta por Day
y James en 1998.
En este modelo de hepatitis grasa no alcohlica se
contempla a la resistencia a la insulina como el primer
impacto responsable de la infiltracin grasa del pa-
rnquima heptico (esteatosis) y un segundo impacto
mediado por estrs oxidativo crnico que superara los
mecanismos de defensa celular. Este segundo golpe
genera necrosis e inflamacin y es responsable de la
esteatohepatitis.
A partir de este segundo golpes e activa una cascada
proinflamatoria que conlleva a la formacin de fibrosis
y cirrosis en una proporcin de pacientes con hepatitis
grasa no alcohlica.
Posteriormente, en el 2003 surge otra teora, la de
Anna Mae Diehl quien propone que la enfermedad
es el resultado de mltiples impactos que explican el
origen de la cirrosis y el desarrollo del hepatocarcino-
ma. Otras teoras se han sucedido como la de Wanless
y Shiota, en el 2004, que proponen la teora de los
cuatro impactos.
Primer impacto o golpe (hit):
resistencia a la insulina
El primer paso en la patognesis de la hepatitis grasa
no alcohlica segn esta teora est condicionado por la
acumulacin patolgica de grasa heptica (esteatosis)
como consecuencia del desbalance en la produccin
de triglicridos hepticos(aumento de la captacin y
la sntesis y disminucin de su oxidacin y excrecin).
Es la teora ms aceptada y mecanismo principal que
lleva a la acumulacin de grasa heptica implica a la
insulinorresistencia o hiperinsulinismo (asociado a la
obesidad central y al sndrome metablico) (Fig. 170.1).
Para interpretar mejor las hiptesis emergentes de
la hepatitis grasa no alcohlica conviene recordar el
normal metabolismo de los cidos grasos. Durante la
digestin los triglicridos de la dieta con convertidos
por los enterocitos en quilomicrones que son transporta-
dos por la linfa y posteriormente hidrolizados en cidos
grasos por la lipoproteinlipasa localizada en el endotelio
capilar de los tejidos adiposo y heptico. Los cidos
grasos libres as generados son solubles y atraviesan
las membranas celulares, y se dirigen de inmediato a
los adipocitos donde son convertidos en triglicridos
reesterificados o al msculo como aporte energtico o
bien penetran en el hgado.
En situaciones de ayuno, los cidos grasos que se
suministren al hgado provendrn de la hidrlisis de
los triglicridos almacenados en el tejido adiposo. As,
esta hidrlisis, en condiciones normales es estimulada
por las catecolaminas, el glucagn y la hormona de
crecimiento e inhibida por la insulina.
En el hgado, los cidos grasos son sometidos a
betaoxidacin mitocondrial, son usados en la sntesis
de triglicridos o para formar fosfolpidos y esteres de
colesterol.
Existe la hiptesis de que los adipocitos puedan tener
una funcin central en el desarrollo tanto de la resisten-
cia a la insulina como del hepatitis grasa no alcohlica.
El adipocito parece ser un importante rgano que puede
desencadenar un proceso inflamatorio relacionado con
el desarrollo de esteatohepatitis no alcohlica. Es capaz
de secretar un conjunto de sustancias potencialmente
txicas tales como el factor de necrosis tumoral alfa,
la leptina, la resistina y los cidos grasos cuya concen-
tracin se correlaciona con la resistencia a la insulina.
Adems, se ha observado que la grasa visceral y no
la masa de grasa corporal total, es un factor predictor
de esteatosis heptica, de hiperinsulinemia, de una
disminuida extraccin heptica de glucosa y de resis-
tencia insulnica.
En situaciones de resistencia a la insulina, como
ocurre en la mayora de los pacientes con hepatitis grasa
no alcohlica, el aumento de esta en sangre afecta al
adipocito y al hepatocito de forma distinta. En el adi-
pocito favorece la liplisis con la consiguiente mayor
liberacin de cidos grasos al hgado, en el hepatocito
estimula la sntesis de cidos grasos e inhibe la be-
taoxidacin mitocondrial.
De la misma forma, los niveles altos de insulina
pueden inhibir la sntesis de la apolipoproteina B100,
componente de las lipoprotenas de muy baja densidad,
dificultando que los triglicridos sean transportados
fuera del hgado.
Al mayor flujo de cidos grasos al hgado combina-
do con alteraciones potenciales de su metabolizacin
heptica ocasiona esteatosis heptica, mecanismo
considerado como el primer impacto en la gnesis
de la hepatitis grasa no alcohlica.

Fig. 170.1. Patogenia de la hepatopata grasa no alcohlica.
Se ha demostrado en modelos animales de hepa-
titis grasa no alcohlica y en estudios clnicos que el
incremento plasmtico de citoquinas inflamatorias, en
particular el factor de necrosis tumoral alfa, favorece
el desarrollo de resistencia a la insulina y de forma sig-
nificativa reduce la produccin de adiponectina la que
mejora la sensibilidad a la insulina. La produccin de
factor de necrosis tumoral alfa en plasma correlaciona
con el ndice de masa corporal.
A su vez el factor de necrosis tumoral alfa inhibe la
fosforilacin y por lo tanto la activacin del receptor
para la insulina e inhibe la expresin del transportador
para la glucosa. Al mismo tiempo, el factor de necrosis
tumoral alfa activa al inhibidor Kappa Kinasa , que
activa al factor nuclear Kappa que promueve la trans-
cripcin del factor de necrosis tumoral alfa crendose un
crculo vicioso que perpeta la resistencia a la insulina.
La hiperinsulinemia resultante del proceso va a esti-
mular la gliclisis, aumentando la acetil-CoA y contribu-
yendo an ms a la cantidad de cidos grasos disponibles
intracelularmente. Esto genera una mayor concentracin
Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito de grasa 2419
de cidos grasos intracelulares, e inevitablemente se
estimula la sntesis de triglicridos dentro del hepatocito.
A toda esta secuencia de eventos cuya resultante es
la esteatosis heptica, se le suele denominar el primer
impacto, golpe o hit, ya que es la primera condicin
que tiene que darse para que ocurra el segundo golpe,
que determina la produccin de especies reactivas de
oxgeno, estrs oxidativo y gnesis del proceso infla-
matorio en la esteatohepatitis no alcohlica.
Segundo impacto: estrs oxidativo
Una vez establecida la esteatosis esto ocasiona que
el hgado se haga ms vulnerable a un segundo impac-
to que favorece el desarrollo de la esteatohepatitis, la
progresin a la fibrosis heptica y la cirrosis.
En la patognesis de la esteatohepatitis no alcohlica
se incluyen anormalidades del metabolismo lipdico,
produccin de especies reactivas de oxgeno, aumento
de la peroxidacin de lpidos hepticos, activacin de
las clulas estelares hepticas y produccin anormal
de citoquinas.
2420 Parte XIII. Hepatologa clnica
El estrs oxidativo es considerado como un meca-
nismo central de dao hepatocelular en esteatohepatitis
no alcohlica. Existen mltiples posibles orgenes de
estrs oxidativo en el hgado graso que se han identi-
ficado tales como: citocromo P4502E1, betaoxidacin
peroximal, reclutamiento de clulas inflamatorias y
fuga de electrones mitocondriales.
Se ha comprobado que los pacientes con hepatitis
grasa no alcohlica presentan lesiones mitocondriales
ultraestructurales, disminucin de la actividad de los
complejos mitocondriales y deficiencias en la forma-
cin de adenosn trifosfato mitocondrial que conllevan
la formacin de radicales libres de oxgeno.
Los productos reactivos del proceso de peroxidacin
de los lpidos pueden potenciar el estrs oxidativo lo
que a su vez explica las caractersticas histolgicas
comunes entre ambas enfermedades clnicas. Dos de
los productos finales de esta peroxidacin por rutas
alternas son el 4-hidroxinonenal y el malonaldehdo,
altamente txicos a nivel intracelular.
Estos productos parecen implicados en la gnesis
de las lesiones hepticas de la esteatohepatitis no alco-
hlica. El primero de estos, activa las clulas estelares
hepticas y por tanto estas clulas ya activadas, aumen-
tan la sntesis de colgeno y de inhibidores tisulares de
metaloprotenas, lo que favorece la fibrosis, a su vez
contribuyen a la inflamacin por activacin del factor
nuclear KB, regulador de la expresin de las citocinas
proinflamatorias.
El 4-hidroxinonenales un fuerte quimiotctico para
los neutrfilos lo que tambin desencadena la respuesta
inflamatoria.
La mayor liberacin de especies reactivas de oxge-
no favorece un aumento de la expresin del factor de
necrosis tumoral alfa, lo que ocasiona mayor disfuncin
mitocondrial y por tanto mayor generacin de especies
reactivas de oxgeno.
Aparte de producir estos cambios deletreos intra-
celulares, los productos de la peroxidacin lipdica y
del estrs oxidativo inducen una deplecin de factores
protectores intracelulares antioxidante como el gluta-
tin, empeorando el dao a nivel del hepatocito lo que
favorece que persista la peroxidacin de lpidos.
Esto genera un crculo vicioso y hace que se per-
petu el dao.
Tercer impacto: cirrosis heptica
En presencia de esteatohepatitis no alcohlica el
riesgo de evolucin a cirrosis heptica se incrementa
de manera considerable. Debido a que no todos los
pacientes tienen esta evolucin se postulan factores
desencadenantes adicionales para el desarrollo de
fibrosis.
En pacientes con esteatohepatitis no alcohlica la
mayora de los hepatocitos maduros han experimen-
tado una serie de procesos de oxidacin-reduccin,
estrs oxidativo e inflamacin, lo que se traduce en una
afectacin de su capacidad reparadora o regenerativa.
La evolucin de la esteatohepatitis no alcohlica
est determinado por la capacidad reparadora del tejido
heptico. Los hepatocitos muertos parecen ser el tercer
impacto o hit en la progresin de la esteatohepatitis
no alcohlica a cirrosis heptica. Estos actan como
disparadores de los procesos de regeneracin y repa-
racin tisular.
Una de las consecuencias inmediatas de la muerte de
las clulas hepticas es la activacin de las quiescentes
clulas estrelladas y de sus tipos celulares relacionados,
los miofibroblastos. Estas son el principal componente
de la matriz celular, se localizan en el espacio de Disse
subendotelial y muestran un potencial de conversin en
miofibroblastos con alto poder proliferativo, fibrognico
y contrctil (produccin de colgeno tipo I y II y de pro-
tenas de la matriz celular). Su activacin constituye el
evento ms precoz en la respuesta a la reparacin celular.
La cirrosis heptica como consecuencia final de
cualquier dao heptico crnico, es expresin de una
acumulacin extensa de matriz celular.
Existen activadores reconocidos de las clulas
estrelladas como el factor de crecimiento de tejido
conjuntivo, el factor transformador del crecimiento ,
el ms potente, el factor de necrosis tumoral, las espe-
cies reactivas de oxgeno, la adiponectina, y la leptina.
Esta ltima acta directamente sobre las clulas
estrelladas inducindolas a generar fibrosis, al mismo
tiempo que parece inducir la expresin de citocromo
p4502E-1. Su efecto fibrognico tendra que ver con
la produccin de estrs oxidativo.
De este modo la fibrognesis en la hepatitis grasa no
alcohlica parece ser multifactorial la activacin inicial
parece depender de los especies reactivas de oxgeno
y de sus productos en especial el 5-hidroxinonenal el
que induce el gen del colgeno 1 y la produccin del
factor transformador del crecimiento por los macr-
fagos. Posteriormente en la perpetuacin del proceso
se imbrican el resto de las citoquinas profibrognicas
como el factor de necrosis tumoral, la interleucina beta
y la interleucina 6.
La insulinorresistencia, aparte de sus efectos meta-
blico puede promover la fibrognesis y quizs efectos
proliferativos que participan en la fibrosis y el desarrollo
del hepatocarcinoma, respectivamente.

Cuarto impacto: hepatocarcinoma
Los mecanismos involucrados en el desarrollo del
hepatocarcinoma no estn bien dilucidados. La com-
binacin de un deterioro oxidativo del ADN en el seno
de una hiperproliferacin celular puede ser origen de
mutaciones genticas.
Los productos apoptticos crnicos pueden generar
un incremento en la proliferacin de progenies celulares
como respuesta a la conservacin de la masa heptica.
Investigaciones recientes han demostrado que la ex-
posicin crnica a especies reactivas de oxgeno inhibe
la replicacin de hepatocitos maduros y esto resulta en
un mecanismo carcinognico.
De igual forma se ha establecido una relacin entre
los subproductos de la peroxidacin lipdica como
el 5-hidroxinonenal y la promocin de mutaciones
del gen supresor tumoral p53. A pesar de que en este
campo de la ontognesis an existen limitaciones se ha
demostrado que las mutaciones del gen supresor indu-
cen esteatohepatitis y en muchos de estos adenomas y
carcinomas hepatocelular.
En fecha reciente se reconoce, la funcin de la
insulinorresistencia como un factor de riesgo para el
desarrollo de cncer heptico.
Otros factores implicados en la patogenia
de la esteatohepatitis no alcohlica
La funcin de los depsitos de hierro en la pato-
gnesis del hgado graso no alcohlico ha generado
gran inters y diversas discusiones. La mayora de los
pacientes con sobrecarga primaria de hierro no debida
a hemocromatosis presentan resistencia a la insulina.
Moirandy colaboradores fueron los primeros en
relacionar la sobrecarga heptica de hierro con las ca-
ractersticas clnicas de resistencia a la insulina.
Se documenta elevacin de la ferritina, as como
aumento de la saturacin de la transferrina en pacientes
con esteatosis heptica no alcohlica.
El hierro ferroso es un poderoso generador de
radicales hidroxilos, por lo que puede contribuir a la
acumulacin de radicales libre de oxgeno, al dao y
muerte celular y a la activacin de las clulas estrella-
das, fuerte estmulo para la fibrognesis heptica. Estos
elementos lo relacionan fuertemente con la patognesis
de la hepatitis grasa no alcohlico.
Bonkovky y colaboradores reportaron que tanto la
prevalencia de heterocigosidad como homocigocidado
heterocigosidad combinadas para las mutaciones C
282Yy H 63D del gen HFE, se encuentran aumentada
en paciente con esteatohepatitis no alcohlica frente
Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito de grasa 2421
a controles y pueden estar asociadas con progresin
a fibrosis.
Queda por aclarar si una sobrecarga moderada de
hierro en la esteatohepatitis no alcohlica interviene en
la patogenia de esta enfermedad, est relacionadacon
anomalas metablicas asociadas o se debe a factores
ambientales o genticos no identificados.
La resistencia a la insulina provoca una mayor
expresin de los receptores de la transferrina en la su-
perficie celular y un incremento de la exocitosis de los
receptores intracelulares preexistentes, asocindose a
concentraciones elevadas de ferritina srica ya aumento
de hierro heptico en algunos pacientes.
La leptina, otro mediador pptico secretado por el
tejido adiposo, es una hormona de saciedad derivada
de los adipocitos. Est involucrada en la regulacin de
energa y puede tener un efecto perifrico directo en la
regulacin tisular del metabolismo de la glucosa. La
leptina est ligada a las seales insulnicas y a la regu-
lacin del metabolismo glucdico en msculos, tejido
adiposo e hgado y parece tener una funcin primordial
en regular la grasa entre la betaoxidacin mitocondrial
y la sntesis de triglicridos.
Defectos en la va de sealizacin de la leptina estn
asociados con la acumulacin preferencial de grasa y
errores en la betaoxidacin de la grasa en el hgado. En
humanos tal defecto es debido principalmente a la re-
sistencia a la accin de la leptina en el sistema nervioso
central (es decir su capacidad de inducir saciedad) ms
que a una deficiencia de esta hormona.
En fecha reciente se documenta que pacientes con
apnea del sueo tienen una elevada prevalencia de
hepatitis grasa no alcohlica. Esta asociacin parece
mediada en parte por el ndice de masa corporal y por la
insulinorresistencia, pero tambin independientemente
de estas. Nuevas evidencias sugieren que la apnea del
sueo es un factor predictivo independiente del dao
heptico a travs de la hipoxia intraheptica. Esta
parece actuar como un segundo hit en la progresin
de la enfermedad, sin embargo, esta explicacin an
permanece en fase de hiptesis
Diagnstico clnico
El diagnstico de la enfermedad se hace realmente
complejo debido a su evolucin a sintomtica. Gene-
ralmente se realiza de forma fortuita ante la presencia
aislada de un sntoma inespecfico, una alteracin en la
analtica heptica o en una tcnica de imagen.
En esas circunstancias el paciente debe ser estu-
diado para descartar una enfermedad heptica de otra
2422 Parte XIII. Hepatologa clnica
etiologa, confirmar el diagnstico de hepatitis grasa no
alcohlica e intentar establecer un pronstico.
No hay signos patognomnicos de enfermedad
heptica grasa no alcohlica.
La mayora de los pacientes con enfermedad hep-
tica grasa no alcohlica se encuentran sintomticos en
el momento del diagnstico.
Cuando est presente algn sntoma este resulta
inespecfico, el dolor en hipocondrio derecho, la astenia
y los trastornos del sueo (apnea del sueo) son quizs
los sntomas ms contrastados.
En la exploracin fsica la obesidades el hallazgo
ms comn. Se ha propuesto que el permetro de la
circunferencia abdominal o el ndice cintura-cadera,
marcadores de obesidad central, son los hallazgos
que ms se relacionen con la enfermedad, incluso en
pacientes con un peso normal.
El signo ms frecuente es la hepatomegalia, dato
referido hasta 50 % de los pacientes. Las araas
vasculares, el eritema palmar, la esplenomegalia o la
distensin abdominal solo se observan en casos de
enfermedad avanzada.
Exmenes complementarios
De 50 % a 90 % de los pacientes presentan un au-
mento del nivel srico de las amino transferasas. La
cuanta de la elevacin suele ser dos a tres veces el
nivel de referencia y su intensidad no guarda ninguna
relacin con el estadio o fase histolgica de la enferme-
dad. Algunos pacientes pueden tener niveles normales
o solo elevaciones intermitentes.
Es usual que la relacin aspartato amino transfe-
rasa/alanina amino transferasa resulte menor que 1
como signo diferencial con la hepatitis alcohlica. La
presencia de un cociente aspartato amino transferasa/
alanina amino transferasa mayor que 1 puede indicar
presencia de fibrosis.
La funcin heptica, valorada mediante los par-
metros clsicos de bilirrubina, albmina y actividad
de protrombina, por lo general no se encuentra alte-
rada, a menos que se est en presencia de una cirrosis
establecida.
Otras alteraciones de la bioqumica sangunea estn
relacionadas con el factor etiolgico. Entre 60 % y
70 % de los casos muestran elevacin de la glucemia
lo que se refleja en las analticas correspondientes.
Las alteraciones del patrn lipdico son habituales en
particular la hipertrigliceridemia, este hallazgo parece
ms frecuente en poblacin peditrica.
El valor de las lipoprotenas de baja densidad y el
ndice colesterol-lipoprotenas de baja densidad resultan
significativamente ms altos en los pacientes con estea-
tohepatitis, mientras que las lipoprotenas de alta den-
sidad son significativamente menores, comparada con
las personas con hgado graso simple y los controles.
En 33 %de los pacientes con hepatitis grasa no
alcohlica pueden estar presentes autoanticuerpos no
especficos en ttulos bajos. Los anticuerpos antinuclea-
res y antimsculo liso se ven asociados con enfermedad
avanzada.
Imaginologa
Las tres modalidades principales para el diagnstico
del hepatitis grasa no alcohlica son el ultrasonido,
la tomografa axial computarizada y la resonancia
magntica.
La ecografa es un mtodo valioso para la evaluacin
cualitativa de la grasa en tanto la resonancia magntica
y la tomografa axial computarizada brindan una infor-
macin ms cuantitativa.
Estos estudios, a pesar de lo tiles que son para el
diagnstico de la hepatitis grasa no alcohlica, exhiben
limitaciones, ninguna distingue entre esteatosis simple y
esteatohepatitis no alcohlica y por otros la sensibilidad
disminuye cuando la cantidad de infiltrado graso afecta
menos de un tercio de los hepatocitos.
Ecografa heptica
Por seguridad, disponibilidad y costo la ecografa
es el examen de primera lnea para el diagnstico de
esteatosis heptica. Las caractersticas ultrasonografas
del hgado graso son:
Ecotextura: incremento de ecogenicidad en ecos
muy finos y condensados, con apariencia de hgado
brillante.
Grado de atenuacin de la imagen: a mayor ate-
nuacin, mayor dificultad de penetrar el hgado, lo
que causa oscurecimiento posterior y prdida de la
definicin del diafragma (lo que tambin resulta en
un rin relativamente hipoecoico), sin embargo,
no es un signo confiable.
Vasos hepticos: disminuye la visualizacin de las
venas porta y hepticas, da lugar a una apariencia
blanda o sin caractersticas del hgado, por la com-
presin del parnquima lleno de grasa, estos hallaz-
gos hacen difcil la diferenciacin entre esteatosis
heptica difusa y otras enfermedades parenquima-
tosas difusas.
El estudio tiene una sensibilidad de 65 % a 70 % y
especificidad de 97 % para deteccin de hepatitis grasa
no alcohlica y disminuye cuando la infiltracin grasa

afecta menos de 33 % de los hepatocitos y en pacientes
con obesidad extrema.
Considerando que es un estudio operador depen-
diente la sensibilidad se ve afectada por las variaciones
establecidas entre los criterios para definir esteatosis
y fibrosis.
Diferentes grupos han propuesto un sistema de
graduacin para evaluar la intensidad de la infiltracin
grasa con el objetivo de minimizar el sesgo interobser-
vador. Sin embargo este sistema pierde valor en casos
de esteatosis parcheada.
Otras modalidades de ultrasonido
Ultrasonido Doppler
La infiltracin grasa del hgado puede cambiar la
forma de la onda Doppler de las venas hepticas. Los
pacientes con hgado graso tienen alto grado de anor-
malidades en la onda Doppler. Esta puede ser bifsica o
monofsica, lo que parece estar en relacin con el efecto
compresor del depsito de grasa en los hepatocitos que
la circundan.
Ultrasonido de contraste
Moriyasu y colaboradores evalan los cambios
en la acumulacin de microburbujas en diferentes
enfermedades crnicas del hgado y en personas sanas
despus de la inyeccin de Levovist, agente de contraste
compuesto de una capa externa y gas interno.
Estos autores observaron que la mayor intensidad
de contraste del ultrasonido est deprimida y hubo
desaparicin ms rpidamente de las microburbujas
en los pacientes con esteatohepatitis no alcohlica.
Estos cambios se correlacionan con el grado de fibrosis
centrilobular y perisinusoidal, y no con la esteatosis en
los casos estudiados.
Tomografa axial computarizada
La densidad heptica estimada por tomografa axial
computarizada es ms confiable que el ultrasonido para
detectar y graduar la infiltracin grasa del hgado.
La tomografa axial computarizada sin contraste es
la tcnica ptima para diagnosticar infiltracin grasa del
hgado mayor que 30 %. A pesar de que la especificidad
de la tomografa axial computarizada es mayor que la
de la ecografa, no resulta un mtodo de pesquisa diag-
nstica debido a que su costo es ms elevado.
En la tomografa axial computarizada simple, la
presencia de infiltracin grasa del hgado traduce baja
densidad del parnquima. Al aumentar la esteatosis,
la atenuacin del hgado disminuye alrededor de 1,6
Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito de grasa 2423
unidades Hounsfield (UH) por cada miligramo de
triglicridos depositado por gramo de tejido heptico.
En estas circunstancias la densidad se hace menor que
la de la vasculatura intraheptica, dando la apariencia
de una tomografa axial computarizada con contraste.
El diagnstico de esteatosis por tomografa axial
computarizada se basa en estos signos: densidad del
parnquima heptico menor que 40 UH, normal de
50 UH a 75 UH o densidad del hgado 10 UH menor
que la del bazo en la tomografa axial computarizada
sin contraste y mayor de 25UH en la tomografa axial
computarizada con contraste.
Un hecho bien establecido en la tomografa axial
computarizada simple es el significado diagnstico del
descenso de la atenuacin del parnquima heptico en
relacin con la densidad del bazo.
La densidad heptica, determinada por el ndice de
atenuacin hgado-bazo (ndice H-B) se correlaciona
con el grado de esteatosis macrovesicular.
El ndice de atenuacin de hgado y el de hgado-ba-
zo son tiles, adems, para evaluar la historia natural del
hgado graso y los cambios inducidos por el tratamiento.
El hgado graso tambin se manifiesta, en la tomo-
grafa axial computarizada simple, por una reduccin
significativa en el incremento de la fase portal. Un
mecanismo sugerido para la perfusin reducida del
parnquima es que la rotura de los hepatocitos resulta en
la liberacin de glbulos de grasa a la microcirculacin
heptica, con alteracin de la arquitectura sinusoidal,
hemorragias focales y necrosis hepatocelular.
En casos de hgado graso no alcohlico se aprecia
crecimiento leve del bazo y su volumen se correlaciona
positivamente con el contenido de grasa heptica.
Resonancia magntica
La resonancia magntica permite una valoracin
cuantitativa de la infiltracin grasa con una estrecha
correlacin con la medida en el tejido heptico tras la
biopsia heptica.
El diagnstico de la esteatosis heptica se funda-
menta en la diferencia de frecuencias agua-grasa o
msculo-grasa. Se utiliza la secuencia T1 en fase y
en fase opuesta, ocurre una prdida de la seal en la
fase opuesta debido a la coexistencia de protones de
agua y grasa en el mismo voxel.
Otra utilidad diagnstica de la resonancia magntica
es que permite hacer el diagnstico diferencial de la in-
filtracin grasa localizada o de los islotes de parnquima
sano en el seno de un hgado esteatsico.
En estas circunstancias, la ultrasonografa y la
tomografa axial computarizada pueden mal interpre-
2424 Parte XIII. Hepatologa clnica
tar la esteatosis parcheada con la presencia de masas
hepticas malignas.
Las modalidades emergentes de resonancia mag-
ntica, la resonancia magntica pesada por difusin
y la resonancia magntica por espectroscoscopia, son
capaces de distinguir, la esteatohepatitis no alcohlica.
Esta ltima es un mtodo que distingue los procesos
metablicos implicados en la regeneracin celular,
por lo que puede evaluar la bioenerga del hgado y
determinar la concentracin heptica de triglicridos
al medir directamente los protones de los grupos acilo.
La resonancia magntica por espectrocoscopia eva-
la un volumen heptico mucho mayor que el obtenido
por biopsia, lo que minimiza los errores de muestreo.
Desafortunadamente, al igual que la tomografa axial
computarizada, no puede considerarse una tcnica
rutinaria debido a su alto costo.
Diagnstico histolgico
Biopsia heptica
La biopsia heptica percutnea, es el patrn de oro
para establecer el diagnstico definitivo de la hepatitis
grasa no alcohlica.
Atendiendo a la actual nomenclatura y sobre bases
histopatolgicas, la hepatitis grasa no alcohlica se
considera un sndrome histolgico determinado por
un espectro de alteraciones que van desde la presencia
de esteatosis heptica nicamente o con inflamacin
inespecfica leve sin fibrosis, hasta el desarrollo de
esteatohepatitis no alcohlica, con riesgo de progresin
a cirrosis, insuficiencia heptica e incluso hepatocar-
cinoma.
En microscopia convencional, el punto de corte
para considerar un hgado esteatsico es la presencia
de un depsito de grasa que excede de 5 % del espacio
ocupado por los hepatocitos.
El hallazgo histolgico principal que caracteriza a la
hepatitis grasa no alcohlica es la presencia de vacuolas
grasas gigantes que desplazan al ncleo del hepatocito
hacia la periferia y que representan acumulacin de
triglicridos en el citoplasma.
Puede ocasionalmente apreciarse tambin esteatosis
microvesicular, que confiere al hepatocito un aspecto
espumoso con el ncleo en el centro de la clula.
La infiltracin grasa suele iniciarse en la zona 3
de Rappaport (perivenular) y se hace ms difusa en
dependencia de la severidad del cuadro.
A este nivel, adems, es posible encontrar un infil-
trado inflamatorio lobulillar a tipo mixto. La presencia
de degeneracin balonizante y de cuerpos hialinos de
Mallory constituye signos principales de lesin hepa-
tocelular, aunque pueden estar ausentes.
El cuadro florido de la esteatohepatitis no alcohlica,
la variante agresiva de la enfermedad, incluye esteatosis
macrovesicular, la presencia de cuerpos hialinos de Ma-
llory, degeneracin balonizante, ncleos glucogenados,
infiltrado inflamatorio lobulillar mixto a predominio
polimorfonuclear, fibrosis pero sinusoidal en la zona 3
de Rappaport y fibrosis centro portal progresiva.
Al microscopio electrnico es caracterstico ob-
servar la presencia de megamitrocondrias con tpicas
inclusiones cristalinas. En los nios la esteatosis hepa-
titis no alcohlica se presenta con una predominante
inflamacin portal y los cuerpos hialinos de Mallory
se encuentran muy difusos o ausentes.
La fibrosis es otro hallazgo que caracteriza a la
hepatitis grasa no alcohlica en sus formas avanzadas.
En fases iniciales, el colgeno se deposita alrededor de
los hepatocitos (pericelular), en la regin perisinusoidal
(colagenizacin sinusoidal de la zona 3) y alrededor de
la propia vena central (perivenular o centrolobulillar)
Esta fibrosis es fina inicialmente, ms tarde los sep-
tos fibrosos se engrosan y pueden extenderse hasta los
espacios portas o hasta otras venas centrales.
Los islotes de parnquima entre tractos fibrosos se
transforman en ndulos hiperplsicos lo que da origen
a una cirrosis heptica habitualmente micronodular.
En el 2003 la Asociacin Americana para el Estudio
de las Enfermedades del Hgado propuso que un diag-
nstico correcto de la enfermedad incluye una serie de
cambios histolgicos considerados necesarios: esteato-
sis a predominio macrovesicular acentuada en la zona
3, infiltrado inflamatorio mixto leve de polimorfonu-
cleares dispersos, as como de clulas mononucleares y
balonizacin hepatocelular en la vecindad de las clulas
esteatsicas y tpicamente en la zona 3:
Alteraciones necesarias:
Esteatosis, macrovesicular mayor que microve-
sicular, acentuada en la zona 3.
Inflamacin lobulillar mixta leve con leucocitos
polimorfonucleares dispersos, as como clulas
mononucleares.
Balonizacin hepatocelular, ms aparente en la
vecindad de clulas esteatsicas y, tpicamente,
en la zona 3.
Habitualmente presentes aunque no necesarias para
el diagnstico:
Fibrosis presinusoidal en la zona 3.
Ncleos glucogenados en hepatocitos de la zona 1.
Lipogranulomas en el lobulillo, de tamao va-
riado, aunque ms a menudo pequeos.
 Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito de grasa 2425
Cuerpos acidfilos escasos y clulas de Kupffer
PAS positivas.
Quistes grasos.
Pueden estar presentes, pero no son necesarias para
el diagnstico:
Hialina de Mallory en hepatocitos balonizados,
habitual en zona 3 (posible en la zona 1 si hay
diabetes o uso de amiodarona) y pobremente
formados.
Leve (grado1) depsito granular de hierro en
hepatocitos periportales (zona 1) o grnulos
de hierro dispersos en las clulas sinusiodales
limitantes.
Hepatocitos con megamitocondrias.
Inhabituales en la esteatohepatitis no alcohlica se
recomienda considerar otras causas de hepatopata:
Esteatosis macrovesicular leve (menor que
30 %) o sin distribucin zonal.
Esteatosis solo microvesicular o de predominio
microvesicular.
Necrosis hialina esclerosante, lesiones venoo-
clusivas y fleboesclerosis.
Mayor inflamacin portal que lobulillar, agrega-
dos linfoides y clulas plasmticas numerosas.
Eosinfilos frecuentes en el infiltrado inflamato-
rio y granulomas epiteloides.
Fibrosis portal/periportal en ausencia de o mar-
cadamente mayor que la fibrosis perisinusoidal
de la zona 3, fibrosis en puentes de base portal
sin fibrosis perisinusoidal.
Desestructuracin lobulillar, inflamacin marca-
da o necrosis confluente o en puentes y endofle-
bitis.
Colestasis aguda: trombos biliares.
Colestasis crnica y lesiones de los ductos bi-
liares, prdida de ductos biliares, proliferacin
ductulillar y depsito de cobre en hepatocitos
periportales.
Glbulos PAS positivo (-1-antitripsina) en
hepatocitos periportales
Significativo depsito de hierro en los hepatoci-
tos con o sin gradiente en zona 1 a zona 3.
A pesar de que estas alteraciones parecen correspon-
der con las diferentes etapas evolutivas de la enferme-
dad an resultan temas debatidos las divergencias entre
observadores en cuanto al diagnstico de la esteatohe-
patitis, la imposibilidad de evaluar de forma dinmica
la respuesta a los diferentes esquemas de tratamiento
propuestos, y la necesidad de sistemas reproducible de
cuantificacin de las lesiones.
Varios sistemas o escalas se han puesto en prctica
con el objetivo de determinar la presencia y severidad de
la fibrosis en pacientes con hepatitis grasa no alcohlica.
Estas escalas, diseadas para evaluar fibrosis en al
marco de otras afecciones crnicas hepticas en parti-
cular la infeccin por el virus de la hepatitis C, como
la escala de Metavir y el sistema de Knodell y Scheue,
entre otras, tienen el inconveniente que no toman en
cuenta el tpico patrn de fibrosis observado en esta
condicin mdica.
En 1999 Brunt y colaboradores publican un mtodo
semicuantitativo de anlisis de las lesiones de esteato-
hepatitis no alcohlica que permite la valoracin del
grado de actividad necroinflamatoria (esteatosis, ba-
lonamiento o inflamacin lobular) y la extensin de la
fibrosis con o sin cambios en la arquitectura (estadio).
En esta escala se incluyen 13 variables que se gradan
con un puntaje segn su intensidad:
1. Grado de esteatosis:
a) Grado 0: ausente.
b) Grado 1: menor que 33 % de los hepatocitos
afectados.
c) Grado2: de 33 % a 66 % de los hepatocitos afec-
tados.
d) Grado3: mayor que 66 % de los hepatocitos
afectados.
2. Grado de esteatohepatitis (actividad necroinflama-
toria):
a) Grado 1 (leve):
Balonizacin ocasionalmente presente en
zona 3.
Inflamacin lobulillar leve, dispersa y aguda
(clulas polimorfonucleares) con ocasional
inflamacin crnica (clulas mononucleares).
Inflamacin portal mnima o inexistente.
b) Grado 2 (moderada):
Balonizacin presente, en zona 3.
Inflamacin lobulillar con clulas polimorfo-
nucleares asociadas a balonizacin y fibrosis
pericelular con o sin inflamacin crnica
(clulas mononucleares), leve.
Inflamacin portal ausente o leve a moderada.
c) Grado 3 (intensa):
Balonizacin marcada en zona 3.
Inflamacin lobulillar aguda y crnica extensa
en la que las clulas polimorfonucleares sue-
len concentrarse en reas de balonizacin, y
fibrosis perisinusoidal de la zona 3.
Inflamacin portal leve a moderada.
3. Estadio de fibrosis:
a) Estadio 1: fibrosis perivenular, perisinusoidal o
pericelular, focal o extensa, en zona 3.
2426 Parte XIII. Hepatologa clnica

b) Estadio 2: igual a 1 ms fibrosis periportal focal suma aritmtica de las tres lesiones histolgicas orienta
o extensa. al diagnstico de esteatohepatitis no alcohlica. Un n-
c) Estadio 3: fibrosis portal-periportal en puentes, dice de NAS mayor o igual que 5 confirma la presencia
focal o extensa. de esteatohepatitis no alcohlica y un ndice de NAS
d) Estadio 4: cirrosis con o sin fibrosis perisinusoi- menor que 3 lo descarta. Esta escala tambin redefine
dal residual. la categora de fibrosis antes existente y establece el
criterio de estadio sobre la base de la localizacin y
Sin embargo, esta escala muestra como principal severidad de la fibrosis, segn su presencia o inten-
inconveniente que introduce elementos de interpreta- sidad: para la ausencia de fibrosis el puntaje es de 0,
cin muy subjetivas para la apreciacin del grado de para la presencia de fibrosis perisinusoidal o periportal
inflamacin, por lo que tiene una amplia variabilidad el estadio 1, se designa el 1A para si esta es ligera a
entre observadores. nivel de la zona 3 de Rappaport y perisinusoidal, 1B
Matteoni y colaboradores en el mismo ao, publican en caso de ser moderada a nivel perisinusoidal y 1C
otra clasificacin atendiendo a los hallazgos encontra- si est presente en la regin portal o periportal. En el
dos. Estos hacen referencia a cuatros variantes o tipos estadio 2, la fibrosis es a nivel perisinusoidal y portal
histolgicos de la enfermedad que corresponden con la o periportal, en el 3 es en puentes y el 4 corresponde
severidad del cuadro. con la presencia de cirrosis (Tabla 170.1).
Para estos autores la enfermedad se clasifica en
cuatro tipos: Tabla 170.1. ndice de actividad histolgica (ndice
Tipo 1: presencia de esteatosis sola. de atenuacin de hgado*) y estadio de fibrosis de la
Tipo2: la asociacin de esteatosis ms inflamacin hepatopata grasa no alcohlica, segn la Non Alcoholic
lobulillar. Steatohepatitis Clinical Network
Tipo3: esteatosis y degeneracin balonizante.
Tipo4: esteatosis ms fibrosis sinusoidal e infiltrado Componente Definicin Puntuacin/
estadio
polimorfonuclear con o sin hialina de Mallory.
ndice de
atenuacin del
Los tipos 1 y 2 se corresponden con formas benignas hgado:
o esteatosis simple, y los tipos 3 y 4 se corresponden Esteatosis Menor que 5 % 0
con las formas histolgicas avanzadas y resultan los De 5 % a 33 % 1
tipos compatibles con esteatohepatitis no alcohlica De 34 % a 66 % 2
3
con o sin fibrosis, respectivamente: Mayor que 66 %
Solo esteatosis. Inflamacin Ausentes 0
Esteatosis e inflamacin lobulillar. lobulillar (focos Menor que 2 1
Esteatosis y degeneracin balonizante. por campo de De 2 a 4 2
Esteatosis y fibrosis, con o sin cuerpos de Mallory. 200 X) Mayor que 4 3

Balonizacin Ausente 0
A pesar de que esta escala es sencilla y con una ex- hepatocelular En pocas clulas 1
celente correlacin clnica e interobservadores, ninguno En muchas clulas o 2
que de estos sistemas propuestos es lo suficientemente prominente
dinmico ni han demostrado ser de utilidad para eva- Estadio: Ausente 0
luar la enfermedad en poblacin peditrica en donde Fibrosis Perisinusoidal o periportal 1
parece mostrar particularidades histolgicas en cuanto ligera en zona 3
1A
al patrn de distribucin de la inflamacin y fibrosis Perisinusoidal moderada
en zona 3
(esteatohepatitis no alcohlica tipo 2). Perisinusoidal 1B
La comisin de patologa de la NonAlcoholic Stea- Portal/periportal 1C
tohepatitis Clinical Network coordinada por David Perisinusoidal y portal/ 2
Kleiner y Elizabeth Brunt public en el 2005 un sistema periportal
En puentes 3
simple: NALFD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) 4
Cirrosis
NAS (activity scores), que consiste en un ndice semi-
cuantitativo que abarca tres lesiones histolgicas que *El ndice de atenuacin del hgado es la suma aritmtica de los
pueden ser reversibles: esteatosis (0-3), inflamacin puntos correspondientes a esteatosis, inflamacin lobulillar y
lobullillar (0-3), balonizacin hepatocelular (0-2). La balonizacin hepatocelular.

Un ndice de atenuacin del hgado mayor o igual
que 5 es diagnstico de esteatohepatitis no alcohlica,
mientras que uno inferior a 3 la excluye.
El NAS ofrece ventajas a diferencia de los anteriores,
es un sistema simple, reproducible, puede ser extendi-
do al estudio de la poblacin peditrica, es aplicable
en ensayos clnicos teraputicos y muestra una buena
concordancia interobservadores. No obstante, a pesar de
mostrar sus beneficios en diferentes ensayos teraputicos
la utilidad diagnstica de este ndice an requiere de
ms estudios, su indicacin an resulta controvertida:
Ventajas
La biopsia heptica es el nico mtodo de mayor
seguridad diagnostica en comparacin con los
datos que aportan la clnica el laboratorio y los
mtodos de imagen.
Cuantifica el grado de actividad necroinflamato-
ria y la fibrosis.
Permite excluir otras causas de enfermedad he-
ptica.
Estima la presencia y el grado de fibrosis, por
tanto, establece un pronstico.
Permite seleccionar los pacientes tributarios de
tratamiento.
Puede resultar una motivacin para que el pa-
ciente se implique en el tratamiento adecuado
de su enfermedad.
Desventajas
Su mayor limitacin es el error de muestra, ya
que la infiltracin grasa en el hgado no siempre
es homognea.
Variabilidad interobservador.
Solo representa una porcin del tejido heptico
(equivale a 1/50 000 de todo el rgano).
No exenta de riesgo de complicaciones.
Costo.
No es un medio diagnstico adecuado para pes-
quisa poblacional
Sin duda, hay consenso para no hacer biopsia en
los pacientes con amino transferasas persistentemente
normales, incluso, es controvertida, en los que tienen
amino transferasas elevadas si responden favorable-
mente al tratamiento y se normalizan las pruebas en
un lapso no superior a seis meses.
En el estudio de la hepatitis grasa no alcohlica, la
biopsia heptica se recomienda en pacientes con estea-
tosis heptica y amino transferasas persistentemente
alteradas cuando existe duda diagnstica con otras
enfermedades clnicas, lo que implique un eventual
cambio de terapia.
Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito de grasa 2427
Tambin se sugiere biopsia heptica intraoperatoria
en pacientes sometidos electivamente a ciruga bari-
trica y que presenten esteatosis heptica para definir el
grado de inflamacin y fibrosis que puede asociarse a un
pronstico diferente, en todos los casos debe discutirse
el riesgo/beneficio con el paciente.
El diagnstico del hepatitis grasa no alcohlica debe
incluir la calificacin de las lesiones histolgicas de
acuerdo con alguna de las escalas anteriores.
En el 2002, la Asociacin Americana de Gastroen-
terologa y la Asociacin Americana para el Estudio
de las Enfermedades del Hgado, publicaron un algo-
ritmo diagnstico de la hepatitis grasa no alcohlica
(Fig. 170.2)
Segn esa gua la enfermedad heptica por depsito
de grasa debe ser sospechada e incluida en el diagns-
tico diferencial de cualquiera de estas situaciones:
Personas con factores de riesgo reconocidos como
obesidad, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceride-
mia, para la forma primaria y una prdida de peso
intensa en obesos previos y sndromes especficos
asociados a resistencia a la insulina para la forma
secundaria.
Elevacin de las amino transferasas en pacientes que
reciben frmacos, en especial los descritos como
inductores de hepatopata grasa o esteatohepatitis
no alcohlica.
Pacientes con elevacin persistente de amino trans-
ferasas sin un diagnstico etiolgico establecido.
Merece resaltar que uno de los elementos claves de
los protocolos diagnsticos en la enfermedad heptica
por depsito de grasa incluye la exclusin de la ingesta
de alcohol y de enfermedades coexistentes como la
infeccin por el virus de la hepatitis C.
En el primer caso resulta necesario un cuidadoso
interrogatorio a familiares en busca de esta informa-
cin e incluso en situaciones dudosas, puede resultar
necesario aplicar cuestionarios validados o la prctica
de marcadores analticos de consumo de alcohol.
Entre estos se destaca el aumento del volumen
corpuscular medio de los hemates, la elevada con-
centracin srica de gamma glutamil transpeptidasa,
el cociente aspartato amino transferasa/alanina amino
transferasa mayor que 2, los niveles de transferri-
na desasilada o el cociente transferrina desasilada/
transferrina total considerado uno de los datos de
laboratorio de mayor importancia en el diagnstico
del alcoholismo crnico, la determinacin de alco-
holemia y alcoholuria, estos ltimos de menor valor
diagnstico.
2428 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 170.2. Algoritmo diagnstico de la hepatopata grasa no alcohlica segn la Asociacin Americana de Gastroenterologa
y la Asociacin Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hgado.
Dada la elevada y creciente prevalencia de la he-
patitis grasa no alcohlica y de infeccin por el virus
de la hepatitis C, no es extrao que coexistan ambas
enfermedades y que la hepatitis grasa no alcohlica
puede influir en el pronstico de los pacientes con
hepatitis crnica C.
Se han descrito diferentes posibilidades para dar
explicacin a la coincidencia de hepatitis C y hepatitis
grasa no alcohlica como asociacin entre el genotipo
3 o la protena del core del virus Cy el desarrollo de
esteatosis (esteatosis viral), la aparicin de insulinorre-
sistencia en pacientes con hepatitis C en relacin con
el ndice de masa corporal (esteatosis metablica) o la
presencia de esteatosis como resultado de la terapia
con interfern el que induce o agrava una hipertrigli-
ceridemia.
La coexistencia de hepatitis C y esteatosis parece
relacionarse con la presencia de fibrosis ms agresiva,
descenso de la respuesta virolgica a la terapia antiviral
e incremento del riesgo de desarrollo de hepatocarci-
noma.
Mtodos no invasivos en el diagnstico
de la hepatitis grasa no alcohlica
En la actualidad la comunidad cientfica se enfrasca
en la bsqueda de mtodos de diagnstico no invasivos
en la hepatitis grasa no alcohlica que resulten seguros,
efectivos, de bajo costo y que permitan establecer una
diferenciacin entre esteatosis simple y esteatohepatitis,
as como determinar el estadio, ambos puntos clave que
marcan el pronstico de la enfermedad.
Estos mtodos no invasivos incluyen mtodos de
imgenes, marcadores sricos y novedosas tcnicas
moleculares.
Elastografa transitoria (FibroScan)
A pesar del valor que se le concede a los mtodos
de imgenes convencionales en el diagnstico de la
hepatitis grasa no alcohlica an muestran limitaciones
para diferenciar las formas histolgicas simples de las
avanzadas.

Un nuevo procedimiento de imagen, la elastografia
transitoria FibroScan fue diseado con el propsito de
identificar presencia de fibrosis heptica.
El sistema se compone de un transductor para la
recepcin de ondas reflejadas en el mismo eje y de un
vibrador que produce olas de baja frecuencia (50 Hz),
de leve amplitud y cortada, que se propaga a travs del
tejido. El ultrasonido de pulso de ecos se usa para seguir
la propagacin de esta onda cortada,
El FibroScan mide propagacin y velocidad de
la onda elstica expresada en kilopascales (KPa). La
velocidad se relaciona directamente con la elasticidad
del tejido e incrementa mientras el hgado tiene mayor
fibrosis.
Los primeros reportes del uso de FibroScan corres-
ponden a la determinacin de fibrosis en otras enferme-
dades crnicas del hgado. Su utilidad fue demostrada
en la hepatopata por virus C donde se evidencia una
buena correlacin entre el grado de elasticidad heptica
y el estadio de fibrosis.
Es un mtodo simple, reproducible, con una concor-
dancia interobservador de 0,98, sin embargo, algunos
aspectos limitan el diagnstico como la posible interfe-
rencia del depsito masivo de grasa, el tipo de tejido que
separa el transductor del hgado (la obesidad y ascitis
son impedimentos casi absolutos) la modificacin de
los resultados en caso de actividad necroinflamatoria,
y la calidad de la ventana para ubicar el transductor
(espacio intercostal muy estrecho).
Resultados preliminares sugieren que la elastografia,
mediante resonancia magntica, constituye una buena
tcnica para determinar la intensidad de la fibrosis he-
ptica. La utilidad de esta nueva modalidad diagnstica
no invasiva debe ser evaluada en series ms amplias.
Marcadores sricos
Dentro de los marcadores sricos identificados para
el diagnstico de la enfermedad heptica por depsito
de grasa se encuentran los que son un reflejo directo
de la funcin heptica y los que son expresin de los
procesos inflamatorios o fibrticos responsables de
las diferentes manifestaciones histolgicas de la en-
fermedad.
En el primer grupo se hallan las pruebas de funcin
heptica como la alanina amino transferasa, aspartato
amino transferasa, gamma glutamil transpeptidasa,
fosfatasa alcalina, bilirrubina, protenas totales, alb-
mina, haptoglobina, recuento de plaquetas y tasa de
protrombina. Otros marcadores incluyen datos clnicos
y biolgicos relacionados con el sndrome metablico
como la edad, el sexo, el ndice de masa corporal, la
Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito de grasa 2429
glucemia, la insulinemia, indicadores de resistencia a la
insulina, as como los niveles de colesterol, triglicrido,
lipoprotenas y de apolipoprotenas A1.
En el segundo grupo se investiga acerca de la im-
portancia pronostica de la ferritina srica y de otros
marcadores biolgicos de inflamacin y fibrosis como
la cuantificacin srica de la protena C reactiva,
de los productos finales de la peroxidacin lipdica,
como ndice del estrs oxidativo, de la citoqueratina
18 (citoqueratina-18), de la caspasa 3, de la laminita,
componente de la matriz extracelular, y de otras cito-
quinas como la IL-8, el factor de necrosis tumoral alfa,
el factor transformante de crecimiento beta, la leptina
y la adiponectina.
Koruk y colaboradores estudiaron las concentra-
ciones sricas de protenas de fase aguda en casos de
esteatohepatitis no alcohlica contra grupo control.
Estos autores demuestran que los valores de protena
C reactiva, ferritina, ceruloplasmina C reactiva y alfa
macroglobulinemia son significativamente ms altos en
pacientes con esteatohepatitis no alcohlica y que estos
marcadores pueden ser tiles para valorar pacientes en
riesgo de esteatohepatitis no alcohlica. Otro marcador
de inters resulta la actividad de la caspasa 3. Esta se
encuentra marcadamente elevada en los pacientes con
esteatohepatitis no alcohlica contra pacientes con
esteatosis simple y controles. La activacin de la cas-
pasa 3 y la apoptosis de hepatocitos son caractersticas
patolgicas prominentes del hgado graso no alcohlico
y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad
en particular con el estadio de la fibrosis.
Se han propuesto fragmentos de la citoquerati-
na-18, como ndice indirecto de apoptosis. La caspasa
promueve la degradacin de la citoqueratina y facilita
la liberacin de, entre otros, el fragmento citoquerati-
na-18. El hallazgo de un valor de citoqueratina-18 por
encima de 395U/L puede ser de utilidad para diferenciar
esteatosis simple de esteatohepatitis.
La concentracin de adiponectina es baja en los
pacientes con esteatohepatitis no alcohlica temprana
(estadio 1 a 2 de Brunt). El estudio de Shimada y co-
laboradores mostr una sensibilidad de 68 % y espe-
cificidad de 79 % para detectar esta forma de hgado
graso no alcohlico.
Se estima la utilidad clnica de diversos marcadores
de fibrosis en el diagnstico de la enfermedad heptica
por depsito de grasa. Dentro de estos se incluyen tanto
la sntesis como la degradacin del colgeno de prefe-
rencia el colgeno tipo IV y tipo VI, el pptido amino
terminal del procolgeno tipo III, la metaloproteinas
a 3 y la 9, la laminita, la tenascina y los inhibidores
2430 Parte XIII. Hepatologa clnica
titulares de las metaloproteinasas, el ms estudiado es
el cido hialurnico.
Las concentraciones de cido hialurnico, compo-
nente de la matriz extracelular sintetizado por las clulas
mesenquimatosas y degradado dentro de las clulas
endoteliales hepticas, se elevan en casos de fibrosis:
valores superiores a 43 ng/mL a 50 ng/mL son capaces
de predecirla fibrosis avanzada (estadio 3 a 4) con una
sensibilidad de 69 % a 91 % y una especificidad de
79 % a 83 %.
Esto lo propone como un marcador til para vigilar
la conversin/evolucin de fibrosis a cirrosis.
La probabilidad de que un paciente tenga esteato-
hepatitis no alcohlica puede ser de 97 %, sobre todo
si tiene concentraciones positivas de colgeno tipo VI
dominio 7S, para el colgeno tipo IV 7S, la sensibilidad
es de 41 % y la especificidad de 95 %.
Los valores de YKL-40, lectina que enlaza la hepa-
rina y quitina, cuya funcin an es desconocida, pero
parece intervenir en la reestructuracin tisular y se
relacionan significativamente con el grado de fibrosis
heptica.
A pesar de las ventajas que muestran estos indicado-
res biolgicos en el diagnstico de la esteatohepatitis no
alcohlica ninguno son lo suficientemente especficos y
sensibles para determinar con exactitud el grado de afec-
tacin heptica, ya que pueden ser reflejo de procesos
fibrticos que ocurren a otros niveles de la economa.
Con el fin de mejorar el valor pronstico individual
de estos marcadores sricos se han diseado varios
ndices que agrupan diferentes pruebas de laboratorio
y marcadores clnicos.
Paneles o ndices pronsticos utilizados en el
diagnstico de la esteatohepatitis
no alcohlica.
Diferentes sistemas de calificacin han surgido con
el propsito de ser aplicados en la prctica clnica gene-
ral como instrumentos de tamiz inicial para el estudio
del paciente con esteatohepatitis no alcohlica.
Estos paneles constituyen verdaderos sistemas de
inteligencia diseados con el propsito de diferenciar
la esteatosis simple de la esteatohepatitis no alcohlica,
as como determinar la presencia de fibrosis heptica.
Destacan por su sensibilidad y especificidad el
FibroTest-FibroSure, el Nashtest y el propuesto por el
grupo de la Clnica Mayo.
El FibroTest es uno de los ndices que ha alcanzado
mayor popularidad y que se encuentra comercialmente
disponible. Reportado por el grupo Francs Multivirc,
el FibroTest, incluye la combinacin de la -2-macro-
globulina, la haptoblobulina, la apolipoproteina A1, la
bilirrubina y la gamma glutamil transpeptidasa.
Este ndice muestra utilidad para predecir la fibrosis
avanzada en las hepatitis crnicas por virus B y C, en
la hepatopata alcohlica as como en el diagnstico de
fibrosis avanzada en la esteatohepatitis no alcohlica.
Un reciente metanalisis demuestra que el FibroTest
puede ser considerado una buena alternativa comparado
con biopsia heptica en pacientes afectados por las ms
comunes enfermedades hepticas crnicas, valores de
corte elevados muestran una especificidad de 98 %, con
un valor predictivo positivo de 73 % para el diagnstico
de fibrosis avanzada.
El Nash Test otro de los paneles desarrollados para
el diagnstico de la esteatohepatitis combina los par-
metros del Fibro Test con la alanina amino transferasa,
aspartato amino transferasa, el ndice de masa corporal,
el colesterol, los triglicridos y la glucosa. La aplicacin
de este ndice parece predecir la presencia de esteato-
hepatitis en los pacientes con enfermedad heptica por
depsito de grasa.
Recientemente se publican los resultados de otro
de los panales ms utilizados para detectar fibrosis
avanzada. El sistema propuesto por Angulo, denomi-
nado NAFLD Fibrosis Score, se ha aplicado en series
numerosas, y comparado con otros ndices de fibrosis
como el Fibrometer y el APRI (aspartate aminotrans-
ferase /platelet ratio index)
En el NFS se utilizan seis variables: edad, ndice
de masa corporal, diabetes, relacin aspartato amino
transferasa/alanina amino transferasa, plaquetas y al-
bmina. A estos parmetros se les aplica una frmula
matemtica, mediante la que se establecen dos puntos
de corte, que permiten diferenciar los pacientes sin fi-
brosis de los que la tienen avanzada. El sistema muestra
una elevada sensibilidad y especificidad.
A pesar de la orientacin diagnstica que brindan
estos sistemas diagnsticos aun requieren ser validados
en series ms amplias.
Por ltimo el empleo de complejas tcnicas de
genmica y protemica que investigan miles de genes
y protenas implicadas en la patogenia de la fibrosis,
constituye una diana de investigacin en el campo del
diagnstico no invasivo de las enfermedades del hgado.
Sin embargo, su precio y la dificultad en su inter-
pretacin representan un obstculo muy importante
para su aplicacin.
Tratamiento
Debido a su relacin con el sndrome metablico,
el tratamiento de los pacientes con enfermedad por

depsito graso no alcohlica se debe realizar mediante
un abordaje multidisciplinario.
Un cambio en los hbitos dietticos e inicio o re-
fuerzo de la actividad fsica.
Tratamiento de la dislipidemia, hiperglucemia,
hipertensin arterial, entre otros, para prevenir el
desarrollo de complicaciones cardiovasculares o
diabetes.
Tratamiento farmacolgico dirigido a atenuar la
progresin de la hepatopata (actualmente en plena
investigacin), est ms indicado en el subgrupo de
pacientes con esteatohepatitis no alcohlica.
Las estrategias teraputicas actuales estn encami-
nadas a disminuir la obesidad visceral y el flujo libre
de cidos grasos en el hgado:
Modificaciones en el estilo de vida (dieta y ejercicios
fsicos).
Sintetizadores de insulina, incluida la metformina
y la pioglitazona.
Orlistat.
Gemfibrozilo.
Suplementacin nutricional con Viusid.
Ciruga baritrica.
Suplementacin con cidos grasos poliinsaturados.
Betaina: glucoronato de bataina ms glucoronato de
dietanolamina ms ascorbato de nicotinamida.
Vitamina E.
L-carnitina.
cido ursodesoxiclico (28 mg/kg/da a 35 mg/kg/da).
Estatinas.
Modificaciones en el estilo de vida
Constituyen el tratamiento clsico de la enfermedad
heptica por depsito graso no alcohlica. El propsito
de estas medidas es disminuir el peso corporal. Por
otra parte, se ha confirmado su efecto beneficioso en
la disminucin de los efectos de los factores de riesgo
cardiometablicos. La prdida de 5 % o ms del peso
provoca mejora de la esteatosis, mientras que si es
mayor que o igual que 7 % del peso mejora tambin el
proceso necroinflamatorio. Sin embargo, estos efectos
no son constantes, principalmente debido a la pobre
adherencia del paciente al sistema de dieta y ejercicios.
Los efectos de la prdida del peso no siempre son
notables debido a la inconstancia de los pacientes para
someterse a estos regmenes de dieta y ejercicios.
La composicin correcta de la dieta para los pa-
cientes con enfermedad heptica por depsito graso
no alcohlica es desconocida, pero su importancia est
dada por la mejora que provoca en la sensibilidad de la
Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito de grasa 2431
insulina, la reduccin de la fuente heptica de cidos
grasos libres y la inflamacin del tejido adiposo.
Diversos estudios han demostrado que la restriccin
calrica es la medida ms importante para mejorar
la esteatosis heptica, aunque se alcanzan beneficios
adicionales con otros cambios en la composicin de
nutrientes, segn las caractersticas individuales de cada
paciente. Ello se fundamenta en el papel patognico que
tienen el colesterol trans y el exceso de fructosa en la
patogenia de la enfermedad.
La prctica regular de ejercicios fsicos constituye
una ventaja para aquellos pacientes con anormalidades
metablicas. Los estudios recientes sugieren que el
ejercicio aerobio puede reducir la esteatosis heptica a
travs de la activacin de la enzima heptica protena
quinasa adenosina monofosfato activada.
Debido a que los cambios de estilo de vida son
difciles de mantener por largo tiempo, son necesarias
otras modalidades teraputicas como la farmacoterapia
o a la ciruga. Al utilizar la hiptesis patognica de los
golpes, se han identificado varios objetivos para la
farmacoterapia, que incluyen mejora en la resistencia
a la insulina, disminucin del estrs oxidativo, dismi-
nucin de la fibrosis heptica y mejora del sndrome
metablico, promoviendo la prdida de peso.
Medicamentos
Medicamentos que favorecen la movilizacin
de lpidos
Existen publicados en la literatura varios ensayos
clnicos que han estudiado el potencial teraputico
de los frmacos que favorecen la movilizacin de
lpidos. Los medicamentos ms investigados son los
denominados fibratos, las estatinas y los cidos grasos
poliinsaturados omega 3.
Parece ser que los medicamentos pertenecientes
al grupo de los fibratos mejoran las cifras de amino
transferasas y tambin, que tienen un impacto positivo
sobre la enfermedad. Las estatinas tambin provocan
mejora en las amino transferasas y muestran un efec-
to beneficioso sobre la necroinflamacin. Los cigos
grasos poliinsaturados omega 3 mejoran la esteatosis,
lo que se ha comprobado tanto por ecografa como por
histologa.
Frmacos que atenan la resistencia a la insulina
La metformina es una biguanida que mejora la sen-
sibilidad a la insulina, disminuye la gluconeognesis a
nivel heptico y la produccin de triacilglicerol. Ms
recientemente se ha podido comprobar que este frmaco
2432 Parte XIII. Hepatologa clnica
reduce la expresin en el hgado del factor de necrosis
tumoral alfa, el que es un mediador de la resistencia
heptica a la insulina y de la necroinflamacin, aumenta
la oxidacin de los cidos grasos libres y disminuye
la lipognesis a travs de la activacin de enzima
protena quinasa adenosina monofosfato activada. La
metformina tiene un efecto metablico positivo, ayuda
a la prdida de peso y disminuye las enzimas hepticas.
Los estudios experimentales en animales y los pi-
lotos que se realizaron en nios y adultos con hepatitis
grasa no alcohlica mostraron resultados promisorios.
Sin embargo, los ensayos clnicos publicados no per-
miten extraer conclusiones, debido sobre todo a que
solo un nmero muy limitado de pacientes ha tenido
una biopsia heptica al final del tratamiento
La combinacin entre la metformina con las mo-
dificaciones del estilo de vida ha mostrado resultados
ms alentadores, aunque en los estudios publicados hay
resultados contradictorios en cuanto a la mejora histo-
lgica de la esteatosis, la necroinflamacin y la fibrosis.
Las tiazolidinedionas constituyen otra clase de
medicamentos antidiabticos que se han estudiado
ampliamente en el tratamiento de la enfermedad he-
ptica por depsito graso no alcohlica, sobre todo
la pioglitazona, y la rosiglitazona. Estos actan como
agonistas del activador del receptor del proliferador
peroximal (receptores activados por los proliferadores
de peroxisomas). Provocan un aumento en la oxidacin
de los cidos grasos y disminucin de su sntesis dentro
del hgado, con lo que provocan una mejora en la sen-
sibilidad a la insulina tanto en el msculo esqueltico
como dentro del hepatocito. Este es uno de los meca-
nismos que explican la utilidad de este medicamento
en los pacientes con esteatohepatitis no alcohlica. La
funcin de estos frmacos sobre la fibrosis no se ha
podido fundamentar, de manera uniforme, a juzgar por
los resultados de los ensayos clnicos publicados hasta
ahora. En varios de estos se constat una reaparicin
de los rasgos de esteatohepatitis luego de discontinuar
la pioglitazona, lo que sugiere que este tipo de terapia
debe ser administrada a largo plazo, lo que enfatiza la
necesidad de una seleccin adecuada de los pacientes
a tratar.
Los ensayos clnicos con tiazolidinedionas han
mostrado resultados que difieren para rosiglitazona y
pioglitazona. El ensayo FLIRT ha demostrado una me-
jora de la esteatosis en 47 % de los pacientes tratados
con rosiglitazona y en 16 % de los tratados con placebo
(p = 0,014), pero no ha encontrado diferencia entre am-
bos grupos en cuanto al ndice de actividad histolgica o
a la fibrosis. Adems, en el ensayo FLIRT-2, que consis-
ti en la extensin del tratamiento con rosiglitazona en
forma abierta durante otros dos aos, no se observaron
beneficios adicionales en la biopsia heptica realizada
tres aos despus de la basal, pese a la persistencia de
la mejora en la insulinorresistencia. Los ensayos con
pioglitazona, en cambio, han mostrado mejora en la
esteatosis, en la injuria celular y en la inflamacin,
respecto a los pacientes tratados con placebo.
Las tiazolidinedionas provocan una redistribucin
de la grasa corporal, con disminucin del tejido adiposo
visceral y de la esteatosis heptica, pero con aumento de
la masa grasa perifrica y se asocian a un aumento del
peso corporal en los pacientes tratados. Un metaanlisis
de 52 ensayos clnicos controlados que los utilizaron
para el tratamiento de la diabetes mostr un aumento
en la incidencia de infarto del miocardio en pacientes
tratados con rosiglitazona. Otro anlisis similar, en
contraste, comunic una reduccin de 20 % de eventos
cardiovasculares en los tratados con pioglitazona.
Los efectos adversos de las tiazolidinedionas deben
mencionarse debido a que pueden limitar la aplicacin
de este medicamento, al menos como monoterapia. Se
ha observado incremento del peso corporal, general-
mente entre 2 kg a 5 kg, que no siempre recupera su
peso original al suspender el frmaco. Adicionalmente
se observa edemas en miembros inferiores en ms de
5 % de los pacientes tratados. Este medicamento est
contraindicado en la insuficiencia cardiaca congestiva.
Finalmente se observa un aumento de la frecuencia de
osteoporosis en mujeres posmenopusicas.
Antagonistas de los receptores endocannabinoides
El sistema endocannabinoide est relacionado con la
regulacin del apetito y el peso corporal. Se encuentra
dentro un una red de receptores y ligandos, as como
en la sntesis y degradacin de enzimas que modulan
los ligandos. El receptor del cannabinoide tipo 1, se
encuentra en todo el cuerpo y su activacin incremen-
ta la lipognesis heptica, la sntesis de cidos grasos
en los adipositos y la disminucin de la adiponectina.
En los pacientes obesos este sistema parece estar mal
regulado y los receptores endocannabinoides tipo 1 se
sobreexpresan en pacientes con enfermedad heptica
por depsito graso no alcohlica, lo que sugiere su
participacin directaen la regulacin del metabolismo
del hepatocito, lo que ha fundamentado la inclusin
de medicamentos de este grupo en la teraputica de la
enfermedad.
El rimonabant es un antagonista selectivo del recep-
tor cannabinoide tipo 1 que ha mostrado que disminuye
la lipognesis heptica e incrementa la saciedad, los ni-

veles de adiponectina y la captacin de glucosa. De esta
forma mejora los niveles de insulina y el perfil lipdico
del paciente. Este agente fue inicialmente desarrollado
como un medicamento para perder peso y estudiado en
dos grandes investigaciones controladas: el Rimonabant
in Overweight/Obesity (RIO), en Europa (RIO-Eu-
ropa), y en Norte Amrica (Rio-North Amrica). Se
incluyeron 1 507 y 3 040 pacientes respectivamente,
por dos aos, con un promedio de prdida de peso de
aproximadamente 6kg en los pacientes tratados, contra
1 kg a 2 kg en el grupo placebo. La mejora en el me-
tabolismo de los pacientes que recibieron rimonabant
fue notable, incluy disminucin de las lipoprotenas de
baja densidad, triglicridos y mejora de la sensibilidad
a la insulina con resolucin del sndrome metablico
en un tercio de los pacientes.
El efecto secundario ms frecuente son los sntomas
siquitricos, incluyendo la depresin, aunque esto se
observa fundamentalmente en pacientes con historia de
enfermedades mentales previas. De todas formas, esta
caracterstica llev a su retirada del arsenal teraputico.
Orlistat
Es un inhibidor de la lipasa gstrica y pancretica.
Inhibe la absorcin de los triglicridos de la dieta, por
lo que reduce el peso corporal, as como la resistencia
a la insulina.
El orlistat es el medicamento ms estudiado de este
grupo para su posible uso en la enfermedad. Inhibe
la lipasa gstrica y pancretica, la que es necesaria
para convertir los triglicridos en cidos graso libres,
inhibiendo la absorcin de 30 % de los triglicridos
ingeridos en la dieta.
Los estudios pilotos en los que se combina el orlistat
con restricciones en la dieta han mostrado mejoras en
las amino transferasas, as como la esteatosis y la infla-
macin. Dos estudios controlados caso/control con pa-
cientes tratados entre seis y nueve meses, demostraron
una significativa mejora en la esteatosis heptica con
el uso de orlistat. Sin embargo, la mejora en la infla-
macin o necrosis histolgica y las enzimas hepticas
solo se observ en los pacientes con 9 % de reduccin
del peso. Estos, en ambas investigaciones, perdieron un
promedio de 6% a 8 % de su peso. Se muestra un apa-
rente beneficio del orlistat en el tratamiento del hgado
graso, en funcin de inducir la prdida de peso corporal.
Bloqueadores de los receptores tipo 1
de la angiotensina II
La asociacin entre el polimorfismo de los recep-
tores tipo 1 de la angiotensina II y la presencia y se-
Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito de grasa 2433
veridad de la enfermedad heptica por depsito graso
no alcohlica constituye la base para evaluar su uso
para reducir la acumulacin de lpidos en el hgado de
estos pacientes.
Antioxidantes
Se trata de un grupo de medicamentos que reducen el
estrs oxidativo y disminuyen la inflamacin heptica, lo
que debe provocar efectos beneficiosos en pacientes con
enfermedad heptica por depsito graso no alcohlica.
Sin embargo, la evidencia para sustentar la suplemen-
tacin con antioxidantes en estos casos no es suficiente.
Los productos utilizados incluyen a las vitaminas C
y E, la betaina, N-acetilcisteina, L-carnitina, xanthigen
(extracto de algas marinas) o suplementos de la medi-
cina tradicional china (Dan Ning Pian).
La betaina es un medicamento que incrementa los
niveles de S-adenosyl-L-methionine. Desempea una
importante funcin en la integridad de la membrana
celular y proteccin del hepatocito, por lo que se ha
estudiado en pacientes portadores de enfermedad he-
ptica por depsito graso no alcohlica. En modelos
animales de hepatitis alcohlica su uso aument en
cuatro veces el contenido de S-adenosyl-L-methio-
nine protegiendo contra la posible infiltracin grasa.
En humanos mejor significativamente los niveles de
transaminasas sricas, as como la esteatosis heptica,
la inflamacin y la fibrosis.
Los estudios con vitamina E han mostrado resul-
tados dispares. Sola o asociada a vitamina C, haba
mostrado algunos resultados promisorios en estudios
no controlados o en ensayos clnicos controlados con
pocos pacientes. En algunos estudios se ha mostrado
que mejora los parmetros metablicos e histolgicos
en pacientes no diabticos con enfermedad heptica por
depsito graso no alcohlica. Tambin se ha utilizado
en combinacin con la poiglitazona.
Existe una experiencia desarrollada en Cuba con
el suplemento nutricional viusid, utilizada en el trata-
miento de esta enfermedad, que es una combinacin
que contiene cido mlico, glucosamina, arginina, cido
glicirrizinico, glicina, pantotenato de calcio, cido as-
crbico, cido flico, cianocobalamina, sulfato de cinc
y piridoxina. Los pacientes fueron tratados con viusid
junto con un rgimen de dieta y ejercicios. Despus de
seis meses de tratamiento los pacientes que lo recibieron
mostraron disminucin de la esteatosis y otros cambios
histolgicos como el balonamiento de hepatocitos, la
inflamacin lobulillar y la fibrosis. Paralelamente, tam-
bin tuvieron una disminucin de los valores sricos de
cido rico y de los triglicridos plasmticos.
2434 Parte XIII. Hepatologa clnica
cido ursodesoxiclico
El cido ursodesoxiclico es un componente natural
del jugo biliar, con una seguridad probada y usado en
varias enfermedades del hgado. Ha mostrado pro-
piedades protectoras que incluyen la estabilizacin
de la membrana y efectos citoprotectores. El cido
ursodesoxiclico mejora no solo la bioqumica hep- res se estudian para evaluar su efecto en pacientes con
tica sino los cambios histolgicos en pacientes con
colestasis heptica.
A pesar de los resultados de los estudios iniciales en
pacientes con enfermedad heptica por depsito graso
no alcohlica que comunicaron efectos beneficiosos so-
bre los valores de transaminasas, estos estudios iniciales
no se han respaldado por otros estudios multicntricos.
Una reciente investigacin con 107 pacientes diagnosti-
cados de NASH, fueron tratados con cido ursodesoxi-
clico contra placebo por dos aos. No obstante, existe
una significativa mejora en la histologa, de 40 % en
la esteatosis y 21 % de reduccin de fibrosis, los datos
fueron muy similares al grupo control.
En la actualidad su uso en esta enfermedad no est
recomendado, segn la evidencia disponible (1B).
Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa
Su utilizacin se fundamenta en la funcin del
factor de necrosis tumoral alfa en la produccin de
la necroinflamacin y la resistencia a la insulina. En
varios estudios ha mostrado disminucin de las amino
transferasas y mejora de los efectos de la inflamacin
sistmica mediada por citoquinas.
Probiticos
La relacin entre la flora intestinal y la enfermedad
heptica por depsito graso no alcohlica se establece
por el efecto de los metabolitos proinflamatorios a
travs de la activacin del sistema de receptores que
pueden desencadenar la lipognesis de enzimas he-
pticas. Los modelos en animales han mostrado que
reducen las concentraciones de lpidos y triglicridos
en plasma y que disminuyen las cifras de colesterol.
Hasta l actualidad no se han establecido las dosis pti-
mas ni la duracin del tratamiento para alcanzar efectos
beneficiosos en humanos. Los estudios publicados no
son ensayos clnicos, por lo que no aportan la evidencia
suficiente.
Otros productos
Se incluyen los factores de transcripcin nuclear
(receptor pregnano X y farnesoide X). Los estudios de
ratones han mostrado que el receptor pregnano X est
implicado en la gnesis de la esteatosis heptica y en el
metabolismo lipdico. Tambin se ha propuesto como
un objetivo potencial para el tratamiento antifibrtico.
Por su parte, el receptor farnesoide X es un regulador
de la homeostasis lipdica y glucdica, que influye
sobre el proceso inflamatorio y sobre la fibrosis. En la
actualidad, varios agonistas sintticos de estos recepto-
enfermedad heptica por depsito graso no alcohlica.
Tambin se ha evaluado el extracto de t verde, por
los efectos antioxidantes de los polifenoles que contie-
ne, los que poseen efectos antioxidantes. No se dispone
de resultados de ensayos clnicos con este producto para
hacer recomendaciones sobre su uso.
Tratamiento quirrgico
Debido a la abrumadora carga que conlleva la obe-
sidad y los cambios metablicos inherentes a esta, as
como la dificultad de perder de peso solo con cambios
de estilos de vida, la ciruga baritrica se ha constituido
como una modalidad teraputica ms en los pacientes
con enfermedad heptica por depsito graso no alco-
hlica. Adems de que promueve la prdida de peso,
se ha visto que reduce la severidad de la estetosis y la
esteatohepatitis. Est indicada en pacientes en los que
no ha habido respuesta a las intervenciones relacionadas
con las modificaciones del estilo de vida y el tratamiento
farmacolgico.
En el tratamiento quirrgico de la obesidad se han
empleado distintos tipos de tcnicas. Las restrictivas in-
tentan lograr una saciedad precoz mediante la reduccin
de la cmara gstrica, las malabsortivas distorsionan la
anatoma intestinal para reducir la superficie absortiva
y las mixtas asocian caractersticas de ambas.
La ciruga baritrica induce cambios anatmicos y
funcionales a nivel gastrointestinal que provocan una
reduccin de la ingesta alimentaria o una malabsorcin
de nutrientes que pueden comprometer el estado nutricio-
nal del paciente, dando lugar a una malnutricin proteico
energtica o al dficit selectivo de algunos micronutrien-
tes. Para minimizar estas complicaciones, la prctica de
la ciruga baritrica debe ser realizada por un equipo
multidisciplinario y estar sujeta a unas estrictas normas
de seleccin de los pacientes, a una protocolizacin y a
un adecuado seguimiento clnico a largo plazo.
Los procedimientos quirrgicos son varios: la banda
gstrica ajustable, por va laparoscpica, la gastroplastia
con banda lateral y la derivacin gstrica en Y de Roux.
Sus tcnicas estn incluidas en las recomendaciones
de la Asociacin Americana de Gastroenterologa. En
pacientes con un ndice de masa corporal mayor que
35 kg/m2 debe emplearse las derivaciones gstricas.
 Captulo 170. Enfermedad heptica por depsito de grasa 2435
Las guas de la Organizacin Mundial de Gastroen-
terologa emitidas en el 2012 para pacientes con enfer-
medad heptica por depsito de grasa recomienda que la
ciruga baritrica debe ser considerada precozmente en
pacientes en los que han fallado los mtodos anteriores,
y debe llevarse a cabo antes de que el paciente presente
una cirrosis, ya que revierte muchos de los problemas de
esteatohepatitis no alcohlica y sndrome metablico.
No obstante, no hay suficientes estudios contro-
lados aleatorizados, doble ciego como para poder
proporcionar los datos basados en la evidencia que se
necesita para fijar una pauta oficial de tratamiento en
esta enfermedad
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Captulo 171
ENFERMEDADES HEPTICAS EN LA INFANCIA
Dra. Elsa Garca Bacallao
Particularidades de las hepatitis virales
por virus hepatotrpos en los nios
Las hepatitis en la infancia, en general, comparten
los agentes etiolgicos, las manifestaciones clnicas,
el diagnstico y las complicaciones con el adulto, por
lo que para no ser repetitivos, estos temas no sern
abordados. Solo haremos referencia a algunas particu-
laridades de la edad peditrica y comentaremos algunos
estudios relacionados con la epidemiologa, clnica y el
tratamiento de las hepatitis en la infancia.
Virus A
El virus de la hepatitis A es la causa ms frecuente de
hepatitis aguda en la infancia. En los pases en vas de
desarrollo, donde la infeccin es endmica, la mayora
de los pacientes se infecta durante la primera dcada de
la vida, por ejemplo, un estudio reciente document que
ms de 80 % de los nios a los 4 aos en Tamilnadu,
India, eran positivos a la IgG del virus de la hepatitis
A y el 97 % a los 12 aos.
En los pases desarrollados hay grupos poblaciona-
les susceptibles a las infecciones de forma peridica. En
Estados Unidos la infeccin es evitable por medio de
la vacuna, no obstante, en la ltima dcada se reportan
alrededor de 200 000 infecciones anualmente, y una
frecuencia de la IgG contra el virus A en nios, menor
de 10 %, sin embargo, la verdadera frecuencia de la
hepatitis aguda por el virus A en la infancia es difcil
de calcular teniendo en cuenta las caractersticas de su
cuadro clnico y que la mayora de los pacientes no son
hospitalizados.
Los nios con frecuencia sufren infecciones inapa-
rentes por lo que constituyen una importante fuente de
contagio, por lo tanto, la vacunacin es considerada
una estrategia para la disminucin de la incidencia de
la enfermedad.
La va de transmisin es oral-fecal, la transmisin
materno-fetal no se ha documentado bien, an en los
casos en los que la madre ha tenido hepatitis A en el
tercer trimestre de la gestacin, por lo que se considera
que el riesgo de infeccin es muy bajo, recomendndose
por algunos autores, la administracin de inmunoglo-
bulinas estndar a la dosis de 0,5 mL al momento del
nacimiento en estos casos. Es frecuente el contagio
domiciliario y en las instituciones infantiles como
escuelas, campamentos crculos infantiles, donde el
contacto estrecho entre los nios, las posibilidades de
contaminacin de las aguas y los hbitos higinicos no
bien desarrollados, ofrecen las condiciones ideales para
la propagacin de la infeccin. Por la cortedad de la
fase de viremia, la posibilidad de contagio parenteral es
muy poco probable, a pesar de que se ha reportado por
algunos autores, entre ellos Rusenblun y colaboradores,
la infeccin por virus A en una Unidad de Cuidados
Intensivos Neonatales, en la que un recin nacido fue
infectado por sangre de un donante, que estaba en pe-
riodo de incubacin de la enfermedad, provocndose
una pequea epidemia a partir de este caso.
En el nio, las manifestaciones clnicas de la in-
feccin por el virus de la hepatitis A dependen de la
edad, la forma anictrica es de tres a cuatro veces ms
frecuente que la ictrica. Ms de 90 % de los pacientes
infectados antes de los cinco aos son completamente
asintomticos; en los pacientes sintomticos las ma-
nifestaciones que con ms frecuencia ocurren son la
astenia, las molestias en hipocondrio derecho, el dolor
abdominal, la fiebre y los vmitos, los dolores mus-
culares y las diarreas. Se han descrito otras formas de
evolucin como la hepatitis aguda prolongada, hepatitis
recurrente, bifsica, formas colestsicas caracterizadas
por ctero marcado, prurito, persistente incluso durante
meses. El desarrollo de hepatitis fulminante tambin
depende de la edad, presentndose en el nio entre

0,01 % a 0,5 % de los casos, en contraste con cifras
mucho ms elevadas reportadas en la edad adulta. En
una investigacin realizada en el Instituto de Gastroen-
terologa de Cuba, se siguieron 60 nios con diagnstico
clnico, humoral y serolgico de hepatitis aguda A, en
estos nios predomin la forma ictrica en 68,3 % de
los casos, hubo una remisin clnica de los sntomas
en la mayora de los casos antes del mes de evolucin,
sin embargo, las amino transferasas se mantuvieron
elevadas entre tres y seis meses en 55 % de los nios,
aunque se han reportado casos que mantienen amino
transferasas elevadas incluso hasta un ao.
La mejora de las condiciones sanitarias es la mejor
forma de disminuir la probabilidad de contaminacin.
En pediatra la profilaxis con gammaglobulina
humana polivalente e la dosis de 0,02 mL/kg de peso,
despus de una exposicin al virus de la hepatitis A, est
indicada antes de los 10 das del contacto, en casos de:
Contactos domiciliarios.
Contacto muy estrecho entre nios en centros con
brotes epidmicos.
Recin nacidos de madres con hepatitis A en el
momento del parto.
El tratamiento es sintomtico, salvo en los pacientes
que desarrollan hepatitis fulminante.
Virus B
La hepatitis B puede afectar a nios de todas las
edades, aunque su incidencia es menor que la hepatitis
A y ms frecuente mundialmente en personas de pocos
recursos econmicos. En reas donde la persistencia de
la infeccin muestra alta endemicidad la transmisin de
una madre portadora a su hijo (forma vertical) es fre-
cuente, aunque pueden infectarse a travs del contacto
estrecho entre nios (forma horizontal).
En pediatra, como en adultos, se han reconocido
varios grupos de riesgo para la infeccin por el virus
de la hepatitis B, entre estos estn los nios que se
encuentran en instituciones cerradas, internados y
pacientes con retardo mental. En un estudio realizado
por Trujillo en Cuba, se comprob que en 320 nios
con retardo mental, internados en instituciones para su
atencin, hubo una prevalencia de 2,18 % del AgsHB,
similar al de la poblacin general adulta, pero se co-
noci que hubo una relacin directa entre el aumento
de la severidad del retardo mental y la prevalencia del
AgsHB, que lleg a ser de 6 % en los que padecan de
retardo severo, tambin se encontr una relacin directa
entre el tiempo de institucionalizacin y la presencia
del AgsHB. Otros grupos de riesgo estudiados fueron
Captulo 171. Enfermedades hepticas en la infancia 2439
los nios en plan de hemodilisis, relacionndose la
presencia del AgsHB con el nmero de hemodilisis
realizadas, en los tratados en servicios de oncopediatra
se relacion con la quimioterapia y el diagnstico de
linfoma, se estudiaron, adems, los nios sometidos a
ciruga cardiovascular, observndose que en todos hubo
una mayor prevalencia de marcadores serolgicos del
virus de la hepatitis B, que en la poblacin general.
Tambin se demostr alta frecuencia de marcadores
del virus B en los trabajadores de estas unidades.
Afortunadamente estos estudios se realizaron en l989,
y en la actualidad el panorama epidemiolgico es bien
diferente, despus de que la vacuna contra el virus de
la hepatitis B se incorpor al esquema de vacunacin
nacional.
La transmisin madre-hijo tiene gran importan-
cia epidemiolgica. La transmisin de una madre
AgeHB positiva a su hijo puede ocurrir en el tero, en
el momento del nacimiento o despus de este. El riesgo
de infeccin es mayor cuando la madre tiene hepatitis
aguda en el tercer trimestre del embarazo o cuando
los marcadores de replicacin viral son positivos. En
Asia aproximadamente 40 % de las madres portadoras
del virus de la hepatitis B en edad frtil son tambin
positivas al AgeHB, presentando de 70 % a 90 % de
posibilidades de infectar a su hijo, de esta forma, la
transmisin perinatal ocurre entre 25 % y 30 % de las
madres portadoras. Est bien definido que el riesgo de
infeccin vertical est correlacionado con el grado de
replicacin del virus de la hepatitis B. En reas de baja
endemicidad esta forma de contagio es menos frecuente
cobrando mayor importancia otras vas como la sexual
y parenteral. Cuando las madres son AgsHB positivos
pero AgeHB negativos, el riesgo de transmisin del
virus es menor, aproximadamente de 35 %, en ausen-
cia de terapia protectora neonatal. Por supuesto, estas
estadsticas estn en relacin con la transmisin de la
enfermedad en lugares donde no se toman las medidas
profilcticas para evitarla.
Los nios pueden adquirir infeccin virus de la he-
patitis B a travs de la transmisin horizontal mediante
artculos contaminados como cepillos de dientes, las
hojas de afeitar, los tatuajes, lesiones de continuidad
en el pie e incluso juguetes, entre otros.
La funcin de la lactancia materna en la transmi-
sin del virus de la hepatitis B es muy discutido. En
un estudio realizado en 147 nios nacidos de madres
portadoras del virus de la hepatitis B en Taiwn, que
se dividieron en 92 nios que recibieron lactancia
materna y 55 con lactancia artificial y no encontraron
diferencias en relacin con la aparicin del virus B en
2440 Parte XIII. Hepatologa clnica
los nios de ambos grupos, por lo que plantearon que
la lactancia materna no constituye un riesgo adicional
de infeccin. En la actualidad se ha demostrado que
la lactancia materna no constituye un riesgo para la
transmisin del virus de la hepatitis B.
Se puede reducir el riesgo de transmisin del
perinatal en diferentes formas. El primer paso es la
identificacin de personas en peligro. La determinacin
del AgsHB debe ser realizado a todas las mujeres em-
barazadas en la primera visita prenatal. Otro estabn es
la proteccin de los recin nacidos de madres positivas
a virus de la hepatitis B mediante la combinacin de
inmunizacin activa y pasiva. La inmunizacin pasiva
con inmunoglobulina hiperinmune para la hepatitis B,
debe ser administrada lo ms precozmente posible (den-
tro de 12 h despus del nacimiento) aunque puede ser
suministrada hasta siete das despus del nacimiento, si
la seropositividad de la madre fue detectada tardamente
despus del parto. La inmunizacin activa est indicada
en el da 0, mes 1, mes 2 y una reactivacin al ao, de
acuerdo con el esquema de vacunacin vigente para
hijos de madres AgsHB positivas en Cuba, mediante
esta se obtiene una tasa de proteccin mayor de 90 %.
En el ensayo de campo de la vacuna recombinante
cubana contra la hepatitis B se estudiaron 106 recin na-
cidos hijos de madres AgsHB positivas, que recibieron
proteccin activa contra la hepatitis B: de estos, 83 con
la vacuna heberbiovac HB de produccin cubana y 23
con la vacuna Engerix B de la casa SmiteKline utilizada
como grupo control, siguiendo el esquema de 0, 1 y 2
meses con la primera dosis administrada en las primeras
12 h de nacido. Se tomaron muestras para el estudio
de marcadores del virus B al nacer (cordn umbilical)
y a los 30, 60, 90 y 180 das, las determinaciones de
laboratorio se realizaron por la tcnica de ELISA, el
100 % de los nios que recibieron la vacuna cubana y
el 92,5 % de los que recibieron la vacuna control mos-
traron evidencias serolgicas de ttulos protectores de
anticuerpo contra el virus B, demostrndose la eficacia
de ambos preparados.
En el programa para prevenir la transmisin perina-
tal del virus de la hepatitis B en California del Norte,
todos los grupos de asesores coinciden tambin en que
todas las mujeres embarazadas deben realizarse ex-
menes de rutina en las etapas ms tempranas de cada
embarazo para detectar antgeno del virus de la hepatitis
B y determinar la inmunoprofilaxis en los recin naci-
dos. Recomiendan la utilizacin de inmunoglubulina
contra la hepatitis B y la primera dosis de la vacuna en
el momento del nacimiento con reactivacin al mes y
a los seis meses.
En Cuba, en la actualidad est establecida la pesqui-
sa del virus de la hepatitis B como parte del programa
de atencin a la embarazada y se garantiza la vacuna y
la gammaglobulina hiperinmune a los hijos de madres
positiva en el momento.
Otra estrategia, es el tratamiento contra virus de la
hepatitis B de la madre con anlogos del nuclesidos,
puede ser utilizado especialmente en madres con ttulos
de virus de la hepatitis B, ADN elevados, si est indica-
da la lamivudine parece ser el tratamiento de eleccin,
la telbivudine es otra alternativa. El adefovir, entecavir
y tenofovir no son recomendables durante el embarazo.
La mayora de los nios con hepatitis B son detec-
tados sin tener sntomas y cuando existen son inespe-
cficos como anorexia o dolor abdominal transitorios.
La peor consecuencias de la infeccin con el virus
de la hepatitis B en la infancia es el desarrollo de en-
fermedad crnica, incluyendo las relacionadas con el
riesgo de una infeccin a largo plazo, con el desarrollo
de cirrosis e incluso de hepatocarcinoma, que est re-
portado en la edad peditrica, a pesar de que casi todos
los reportes de hepatocarcinomas en nios han ocurrido
en casos con cirrosis, la existencia de casos no asociados
a esta sugiere que la integracin al genoma del virus
B, en ciertas circunstancias, puede ser directamente
oncognico.
Varios estudios en nios crnicamente infectados
por el virus de la hepatitis B, han demostrado la presen-
cia de cirrosis entre 3 % y 5 % de los casos, la mayora
de los autores estn de acuerdo en que el dao heptico
depende de la edad de adquisicin de la infeccin, del
estado inmunolgico previo y de la va de contagio.
De esta manera, la infeccin crnica se desarrolla
comnmente en los que son infectados alrededor del
nacimiento o en quienes estn inmunosuprimidos. Los
pacientes infectados durante el primer ao de edad
desarrollan hasta 90 % de infeccin crnica, los nios
que adquieren el virus entre los dos y cinco aos tienen
50 % de posibilidades de desarrollar hepatitis crnica B,
sin embargo, los que lo contraen despus de los cinco
aos desarrollan cronicidad entre 5 % y 10 %.
La fase de baja replicacin o estado de portador de
AgsHB inactivo, se caracteriza por no detectarse ADN
en suero mediante hibridacin, aunque est presente en
niveles menores a 105 copias/mL, que si son detectables
por tcnicas de la reaccin en cadena de la polimerasa
reaccin en cadena de la polimerasa. Ha desaparecido
el antgeno y ha aparecido anti-HBe. El descenso de
la carga viral se asocia a normalizacin de la funcin
heptica o con mnimas alteraciones ocasionales, atri-
buible a menor expresin de marcadores virales en la

membrana del hepatocito. En la biopsia hay regresin
de las lesiones, con fibrosis de grado variable, como
consecuencia de la inflamacin previa. En esta fase
parte del genoma del virus de la hepatitis B, la que
codifica el AgsHB, est integrada al genoma del hepa-
tocito, ocurriendo abundante produccin de AgsHB,
detectable en suero y hepatocitos. Alrededor de 0,5 %
anual llega a eliminar el marcador AgsHB (resolucin
de la infeccin, con aparicin de anti-HBs).
En la fase de reactivacin, luego de un tiempo de
normalidad funcional con anti-HBe positivo en alrede-
dor de 1 % a 3 % anual reaparece disfuncin asociada
a un nivel replicativo del virus, con ADN-virus de
la hepatitis B mayor a 105 copias/mL. Puede ocurrir
con virus salvaje o ms frecuentemente por mutacin
viral manteniendo anti-HBe positivo (hepatitis crnica
AgeHB negativo), se ve en 5 % de los nios.
En el seguimiento de los nios se observa el paso
espontneo a fase no replicativa con una tasa anual
global de 10 % a 13 %.
La probabilidad de seroconversin a anti-HBe
positivo en un plazo corto es poco predecible en cada
persona, estadsticamente aumenta a mayor intensidad
de la disfuncin, mayor lesin inflamatoria y menor
concentracin de ADN-virus de la hepatitis B.
La posibilidad de seroconversin acumulada antes
de los 18 aos de edad vara entre 70 % y 85 %. La fase
replicativa dura en promedio 7 aos. En los nios que
adquieren la infeccin va vertical alrededor de 50 %
llegan a la edad adulta en fase replicativa.
La funcin de la inmunidad celular y humoral en
nios con hepatitis B fue estudiado por Collazo y
colaboradores que concluyeron que los linfocitos T,
medidos por rosetas activas, fueron significativamente
menores tanto en los portadores del virus de la hepatitis
B como en los que tenan hepatitis crnica, en relacin
con el grupo control; en los portadores y en las hepati-
tis crnica en etapa replicativa (AgeHB positivos) los
linfocitos medidos por rosetas activas y espontneas,
as como el anticuerpo monoclonal IOR T3, fueron
significativamente menores en los que haban hecho
seroconversin, adems, encontraron en ambos grupos
valores de inmunocomplejos elevados.
El pronstico de la hepatitis B en nios es ms be-
nigno que en el adulto, ya despus que se ha establecido
la afeccin crnica del hgado. Borlotti y colaboradores
reportaron, en nios seguidos por un periodo de 10
aos, con aclaramiento de los marcadores virales de
replicacin con mayor frecuencia que en los adultos.
El objetivo del tratamiento se basa en la accin de los
frmacos de reducir la fase de replicacin viral (AgeHB
Captulo 171. Enfermedades hepticas en la infancia 2441
positivo) asociada a disfuncin heptica y as prevenir
el desarrollo de hepatopata grave y en su efecto de me-
jora funcional e histolgica que se asocia al descenso
de la carga viral durante el tratamiento con mejora del
paciente con hepatopata grave, solo excepcionalmente
es curativo (nivel de evidencia I).
Hasta los 18 aos de edad el riesgo acumulado de
cirrosis es de 3 % a 5 % y de hepatocarcinoma es de
1 % a 4 %.
El tratamiento est indicado en nios con:
Lesin histolgica o funcional grave.
Elevacin de transaminasas notable y persistente.
Elevacin de transaminasas mantenidas, entre dos y
cinco veces el valor normal y persistente, al menos
por seis meses.
Los frmacos aprobados en nios son el interfern,
lamivudina y adefovir.
El interfern, preferentemente en su forma pegilada,
tiene indicacin en la hepatitis AgeHB positiva, con el
objetivo de acelerar la seroconversin. A pesar de sus
conocidos efectos adversos (fiebre, prdida de peso,
depresin, entre otros) no causa resistencias, obtiene
seroconversin en 30 %, y la oportunidad de eliminar
la infeccin (aclaramiento de AgsHB) en 3 % del total
de tratados.
Los efectos adversos ms frecuentes se ven en
el primer mes de tratamiento y son muy similares a
los descritos en los adultos, lo que en general menos
intensos.
Est contraindicado en menores de dos aos, tras-
plantados renales o hepticos ya que puede inducir
rechazo del rgano, citopenias, enfermedades autoin-
munes, insuficiencia cardiaca, arritmias significativas,
insuficiencia renal, epilepsia, trastornos neurolgicos,
trastornos siquitricos, enfermedad heptica descom-
pensada y cirrosis compensada. En nios hay estudios
solo con lamivudina y adefovir.
Lamivudina
Se administra una vez al da en dosis de 3 mg/kg,
dosis mxima de 100 mg/da, por un periodo de 12 me-
ses, aunque algunos autores lo utilizan por un periodo
de hasta cuatro a seis meses despus de lograr sero-
conversin o de forma indefinida mientras el paciente
tenga beneficios bioqumico y virolgico. La serocon-
versin aumenta al prolongar el tiempo de tratamiento
a dos aos, pero est asociado a un aumento de la tasa
de resistencia por mutacin viral: 22 % al primer ao,
55 % a los dos aos y 64 % a los tres aos, por aparicin
de mutantes YMDD. No se describen efectos adversos.
2442 Parte XIII. Hepatologa clnica
Adefovir
La dosis depende de la edad del nio, entre dos y
seis aos la dosis es de 0,3 mg/kg/da, entre seis y 11
aos dosis de 0,25 mg/kg/da y a partir de los 12 aos
dosis de 10 mg/da. Debe corregirse la dosis si existe
alteracin de la funcin renal. Ocurre seroconversin
en 16 % a las 48 semanas de tratamiento comparado
con 5 % en el grupo control. Efecto antiviral ptimo
(ADN-virus de la hepatitis B indetectable por reaccin
en cadena de la polimerasa y normalizacin de transa-
minasas) se observ en 23 % de los menores de 12 aos
(comparado con 0 % en controles). En las 48 semanas
de tratamiento no se detectaron mutantes resistentes y
no hubo efectos adversos. El tratamiento debe mante-
nerse por seis meses luego de lograr la seroconversin,
para evitar recadas.
Tratamiento combinado interfern
ms lamivudina
Tiene como objetivo mejorar la tasa de serocon-
versin y disminuir la tasa de mutantes YMDD, pero
pierde el beneficio de la ausencia de efectos adversos
de la monoterapia con lamivudina.
Recomendaciones de terapia en pacientes
peditricos con hepatitis crnica por virus
de la hepatitis B
Los nios con elevacin de transaminasas entre uno
y dos veces el valor normal pueden ser considerados
para tratamiento, segn el nivel de ADN-virus de la
hepatitis B e histologa, sin embargo, generalmente
tienen baja respuesta a frmacos y opcionalmente
pueden ser observados (grado de recomendacin A).
La dosis recomendada de lamivudina para nios es
de 3 mg/kg/da con un mximo de 100 mg/da (grado
de recomendacin A).
La dosis recomendada de interfern alfa para nios
es de 6 millones U/m2, tres veces a la semana, con
un mximo de 10 millones U en el caso de interfern
estndar (grado de recomendacin A). No existen
suficientes estudios con el uso de interfern pegilado
en nios.
No se debe indicar tratamiento en los nios con tran-
saminasas normales (grado de recomendacin A).
Virus C
La infeccin por el virus de la hepatitis C se ha des-
crito en todo el mundo, en todos los grupos de edades,
varios investigadores han estudiado su prevalencia en
la poblacin peditrica, en los que se han encontrado
variaciones entre 0 % y 1,2 %.
Al igual que en las edades adultas, se han identifi-
cado diversos grupos de alto riesgo, especialmente los
que han recibido transfusiones sanguneas o son objetos
de instrumentaciones mltiples, identificndose entre
estos pacientes hemoflicos, talasmicos, oncopedi-
tricos, entre otros.
Blanchete y colaboradores detectaron antivirus de
la hepatitis C en 95 % de los nios hemoflicos, entre
uno y 10 aos de edad, que recibieron concentrados
de factor no tratado. Kanesaki y colaboradores deter-
minaron tambin alta prevalencia de antivirus de la
hepatitis C en nios hemoflicos, que aument cuando
se utilizaron mtodos para la determinacin del anti-
cuerpo de mayor sensibilidad, tambin relacionaron el
dao heptico con altos valores de amino transferasas
en los nios en los que se haba detectado el virus
por reaccin en cadena de la polimerasa reaccin en
cadena de la polimerasa.
Al estudiar los nios con talasemia Resti y cola-
boradores detectaron que el antivirus de la hepatitis C
estaba presente en 80 % de los nios en los que se haba
diagnosticado una hepatitis no A no B previamente y de
estos el 56 % evolucion de forma crnica, observacio-
nes similares fueron reportadas por Lai y colaboradores.
Otro grupo de riesgo son los pacientes oncopedi-
tricos, en Cuba se realiz un estudio de 254 pacientes
menores de 16 aos, de ambos sexos con diagnstico
de diferentes enfermedades oncolgicas. De estos, 17
(6,7 %) fueron positivos a la deteccin del anticuerpo
contra el virus de la hepatitis C, el principal factor de
riesgo encontrado fue la poliquimioterapia y el uso
de transfusiones de sangre o derivados. Se describi
en estos nios que en ms de la mitad de los casos
(53,9 %) hubo asociacin con el AgsHB positivo. Esta
situacin se ha reportado tambin por otros autores
que encontraron una prevalencia de 8,9 % en nios con
enfermedades malignas
En un estudio de todos los nios transfundidos en un
hospital peditrico, antes de la implantacin del pesqui-
saje rutinario de la sangre para el virus de la hepatitis
C, se encontr una prevalencia para el antivirus de la
hepatitis C de 5,6 %, resultando factores de riesgo el
haber recibido ms de una transfusin y el uso de san-
gre total, no se encontr ningn caso positivo entre los
que recibieron glbulos, estos nios fueron estudiados
posteriormente y se encontr que la mayora presenta-
ba cifras de alanino amino transferasas elevadas y un
diagnstico histolgico de hepatitis crnica.
No obstante, este panorama ha variado despus de
la instauracin del pesquisaje de toda la sangre y el
mejor conocimiento del virus y sus vas de transmisin

que permite tomar las medidas necesarias para evitar
el contagio.
Los nios afectados de talasemia mayor desarrollan
cirrosis hasta en 15 % a lo largo de la infancia, proba-
blemente por el factor lesivo aadido del depsito de
hierro. En los nios curados de leucemias no se des-
criben lesiones histolgicas ms graves y tienen una
evolucin con transaminasas normales ms frecuente
que en nios sin antecedente tumoral. En nios con
inmunodeficiencias congnitas la hepatitis C puede
tener una evolucin rpida a insuficiencia heptica. La
coexistencia de hepatitis B y hepatitis C, posible en ni-
os que han requerido muchas transfusiones, acelera la
evolucin a cirrosis. Los pacientes inmunodeprimidos
por medicacin pueden tener una evolucin lenta y poca
alteracin funcional si adquieren la hepatitis cuando ya
estn inmunodeprimidos o una evolucin ms rpida a es incapaz de atravesar la mucosa digestiva intacta. La
cirrosis si la tenan antes de la inmunosupresin. Este
ltimo caso ocurre en adultos trasplantados de hgado
por padecer hepatitis C.
Transmisin perinatal
El riesgo de transmisin del perinatal de virus de
la hepatitis C en madres positivas al ARN virus de la
hepatitis C es estimado de 5 % o menos En madres
coinfectadas con virus de inmunodeficiencia humana
este riesgo se correlaciona con el grado de inmunosu-
presin y puede llegar hasta 20 %. Giovani y colabo-
radores sugieren que este incremento en la incidencia
de la transmisin ligada al virus de inmunodeficiencia
humana se debe a la inhibicin por este virus del sistema
inmunolgico celular de la madre, permitiendo un au-
mento en la replicacin del virus de la hepatitis C y a su
vez un incremento en su trasmisin a los recin nacidos.
No hay recomendaciones especficas para la pre-
vencin de transmisin del perinatal. La cesrea no ha
demostrado reduccin del riesgo de transmisin. No
obstante, la trasmisin vertical (madre-hijo) es la va
de contagio fundamental en nios a partir de 1991 en
que se estableci el pesquisaje de toda la sangre con
mtodos ms confiables.
La mayora de los casos peditricos de infeccin por
virus de la hepatitis C detectados en Espaa nacidos
despus de 1991 son hijos de madres con antivirus de
la hepatitis C positivo (40 % de estas con antecedentes
de drogadiccin intravenosa). La trasmisin viral puede
tener lugar durante la etapa intrauterina determinndose
porque se detecta ARN del virus en el recin nacido
durante los primeros das de vida. En el parto la trans-
misin directa de anticuerpos antivirus de la hepatitis C
de la madre al hijo es constante y estos pueden persistir
Captulo 171. Enfermedades hepticas en la infancia 2443
hasta el ao de edad. Solamente una deteccin positiva
del ARN viral en al menos dos muestras del recin
nacido permite establecer la transmisin vertical, por
tanto, solamente existe la posibilidad de transmisin en
caso de madres con viremia reaccin en cadena de la
polimerasa-ARN positiva. Se estima en 5 % a 10 % el
riesgo de transmisin vertical de la infeccin en caso
de madre portadora (antivirus de la hepatitis C positivo
y ARN positivo) en sangre. No es til la determinacin
de sangre de cordn de reaccin en cadena de la poli-
merasa-ARN ya que se ha demostrado la posibilidad
de contaminacin con sangre materna.
No se ha documentado la adquisicin de la infec-
cin a travs de la leche materna a pesar de que s se
ha detectado ARN viral, al parecer su concentracin
es demasiado baja para ser infecciosa o bien porque
tasa de transmisin madre infectada-hijo fue similar
tanto se recibi lactancia materna como artificial, por
lo que no se considera la infeccin materna como una
contraindicacin para la lactancia
Algunos factores claves que pueden desempe-
ar una funcin preponderante con a la transmisin
perinatal son:
La cantidad de virus (ARN del virus de la hepatitis
C): que circula en la sangre de la madre durante
el embarazo. Los investigadores sospechan que
cunta ms alta sea la carga viral de la madre, en
las diferentes etapas del embarazo y en el momento
del parto, existe mayor probabilidad de infeccin.
Si est coinfectada con virus de inmunodeficiencia
humana: la transmisin es mucho ms probable si
la madre est coinfectada con virus de inmunode-
ficiencia humana. Los nios nacidos de madres
con pruebas del ARN del virus de la hepatitis C
y virus de inmunodeficiencia humana positivas
tienen 17 % de probabilidad de contraer el virus
de la hepatitis C.
Antecedentes de uso de drogas inyectables: los
mdicos informaron en algunos estudios que encon-
traron un mayor ndice de transmisin en mujeres
que consumen drogas inyectables aun cuando no
presenten coinfeccin con virus de inmunodeficien-
cia humana.
Si las clulas inmunes mononucleares de sangre
perifrica estn infectadas con el virus: el resultado
de un estudio publicado en una edicin de la revista
Blood demostr que cuando las clulas mononuclea-
res de sangre perifrica de una mujer embarazada
contena cadenas del ARN del virus de la hepatitis
C, la infeccin se transmita al recin nacido.
2444 Parte XIII. Hepatologa clnica
Es importante individualizar la historia natural de
la infeccin virus de la hepatitis C cuando esta es de
transmisin vertical, por dos motivos: primero, porque
es prcticamente el nico medio de transmisin de la
enfermedad en nios en la actualidad, y en segundo
lugar, porque permite observar la evolucin desde el
inicio de la infeccin.
En la evolucin clnica de estos nios, la mayora la experiencia publicada entre 1990 y 2005. La eficacia
presentan disfuncin heptica con elevacin de tran-
saminasas entre el tercer y noveno mes de vida que no
sigue un nico patrn, pueden observarse fluctuacio-
nes, incluso con picos elevados (mayor que 500 U/L)
alternando con fases de normalidad. Habitualmente
no presentan sntomas de hepatitis (ictericia, coluria,
acolia, entre otros) ni de insuficiencia heptica. En la
biopsia heptica en los primeros aos de vida se en-
cuentra lesiones leves, en general con mnima fibrosis y
bajo ndice de actividad inflamatoria. En su evolucin,
aproximadamente 80 % de estos van a evolucionar a
una forma crnica de la infeccin, evidenciada por la
persistencia de ARN-virus de la hepatitis C positivo
con o sin elevacin de transaminasas. El 20 % restante
evolucionan hacia la resolucin espontnea de la in-
feccin, negativizando el ARN-virus de la hepatitis C
con funcin heptica normal de forma mantenida, con
mayor probabilidad en nios infectados por genotipo
3. Para establecer la evolucin de una infeccin ver-
tical no es vlido el plazo de seis meses aplicado en
nios mayores o adultos, recomendndose un plazo de
seguimiento de tres aos para valorar la cronicidad o
resolucin de esta.
La fibrosis significativa es infrecuente en los pri-
meros diez aos de evolucin. En los nios afectos de
otras enfermedades crnicas por las que fueron trata-
dos con hemoderivados (tumores, hemoglobinopatas,
hemofilia) la tasa de cirrosis era superior
No existe vacuna eficaz que puede prevenir la infec-
cin por virus de la hepatitis C; por ello, las medidas
preventivas deben ir dirigidas a evitar el contagio con
mejoras higinico-sanitarias, como la utilizacin ma-
teriales sanitarios desechables en unidades donde se
manipule la va parenteral
Tratamiento
El objetivo primario del tratamiento es lograr
la erradicacin del virus, determinada por la no
deteccin del virus de la hepatitis C-ARN en suero.
Otros objetivos son la prevencin de la enfermedad
heptica progresiva, la regresin o la progresin
ms lenta de la fibrosis heptica y la mejora de la
calidad de vida.
Monoterapia con interfern alfa
Inicialmente, el tratamiento de la hepatitis crnica en
nios estaba basado en la administracin de interfern
alfa, con un rgimen de tres dosis semanales.
Los resultados de tratamiento con interfern alfa a
dosis de 3 MU/m2 a 5 MU/m2 tres veces por semana
durante 48 semanas se han evaluado en conjunto, con
(respuesta virolgica sostenida) en 366 nios tratados
se obtuvo 27 % en genotipo 1 y 70 % en genotipo no1.
Esto sugiere mayor respuesta que en adultos, pero debe
recordarse el escaso nmero de pacientes en cada serie y
el empleo de una dosis ms alta de interfern (3 MU/m2
a 5 MU/m2 en nios contra 3 MU a 5 MU en adultos).
En Espaa e Italia se obtuvieron resultados semejantes
a las de series de adultos (10 % en genotipo 1 y 50 %
en genotipo 3).
Terapia combinada con interfern alfa y ribavirina
El efecto de tratamiento combinado fue estudiado
en un ensayo en 41 nios alemanes, con respuesta en
61 % de los pacientes. Datos ms amplios provienen de
otro ensayo realizado entre 1998 y 2001, en 29 centros
de Europa, Canad, Israel y Estados Unidos. En la fase
1 se determin, en 56 nios de 5 a 16 aos, la farma-
cocintica de interfern -2b (3 MU/m2 subcutneo
tres veces por semana) y de la ribavirina, y fue inves-
tigada la dosis ptima de ribavirina (administrada a
8 mg/kg/da, 12 mg/kg/da o 15 mg/kg/da oral, dividida
en dos dosis). Los niveles sricos de interfern de los
nios eran aproximadamente el doble que en adultos.
En un estudio multicntrico reciente, se evalu la
eficacia, seguridad y farmacocintica del PEG-inter-
fern (Pergilado) asociado con ribavirina, incluy 107
nios, la respuesta viral sostenida se obtuvo en 65 %
de los pacientes. El genotipo fue el principal predictor
de respuesta, de 53 % para el genotipo 1, 93 % para
los genotipos 2 y 3, y 80 % para el genotipo 4. Entre
los pacientes con genotipo 1, la carga viral basal fue el
principal predictor de respuesta. En otra publicacin del
2010 sobre los resultados de la combinacin de PEG-in-
terfern -2a y ribavirina en nios y adolescentes con
hepatitis crnica, los autores muestran unala respuesta
viral sostenida en 66 % de los 65 pacientes incluidos,
llegando al 89 % para los genotipos 2 y 3, con buena
tolerancia al tratamiento. Los pacientes con transami-
nasas basales normales alcanzaron una la respuesta
viral sostenida equivalente a la obtenida por los que
tenan niveles aumentados, lo que confirma que a estos
pacientes tambin se les debe ofrecer la posibilidad
teraputica.

Se exponen las recomendaciones segn la Gua
Clnica 2010 para el tratamiento de la infeccin por
virus de hepatitis C en Chile:
El tipo de parto (vaginal o cesrea) no modifica
el riesgo de transmisin. La lactancia materna no
es fuente de infeccin para el nio, pese a que el
virus se detecta (en baja concentracin) en la leche
y calostro (recomendacin 2A).
El diagnstico de hepatitis crnica por virus C en
nios nacidos de madres infectadas se realiza con
anticuerpos a los 18 meses de edad. Si son positivos,
debe confirmarse con determinacin de ARN viral.
Opcionalmente el diagnstico puede apoyarse en la
determinacin de ARN viral a los 3 meses de edad
(recomendacin 1A.
El tratamiento se recomienda en nios mayores de
2 aos con indicaciones similares a la de los adultos
con peginterfern-2b 60 g/m2 por semana asociado
con ribavirina15 mg/kg/da dividido en dos dosis
diarias (recomendacin 1A).
La duracin del tratamiento recomendada es de
48 semanas en genotipos 1 y 4, y de24 semanas en
genotipos 2 y 3 (recomendacin 2A).
Virus D
Desde su descubrimiento, el virus de la hepatitis D
se ha reconocido como un factor importante que afecta
la historia natural de la hepatitis aguda y crnica por
virus B. En Taiwn se realiz un estudio para determi-
nar la prevalencia y posible influencia de la infeccin
por virus D en nios con infeccin aguda y crnica
por el virus B. Se estudiaron 247 nios del Hospital de
Taiwn y los clasificaron en tres grupos: con hepatitis
aguda B, portadores crnicos del virus B con funcin
heptica anormal y portadores crnicos del virus B
con pruebas de funcionamiento heptico normal. Se
encontraron anticuerpos contra el virus D en tres de
29 nios con hepatitis aguda y en uno de 32 nios con
hepatitis crnica, por lo que estos consideran que la
infeccin simultnea o posterior con el virus D en los
pacientes infectados por el virus B en Taiwn no es
muy frecuente y plantean la posibilidad de eliminacin
del virus D con la introduccin de la vacunacin por el
virus B en el esquema de inmunizacin en la infancia.
La transmisin perinatal del virus D se ha reportado,
pero el riesgo de transmisin vertical ocurre solo en
recin nacidos que no recibieron inmunoprofilaxis para
el virus de la hepatitis B.
Desde el punto de vista clnico, en pediatra tambin
se reconocen las dos formas clsicas de coinfeccin y
Captulo 171. Enfermedades hepticas en la infancia 2445
superinfeccin con iguales caractersticas e implicacio-
nes pronsticas que en el adulto.
No existe vacuna contra la infeccin delta. Ob-
viamente la infeccin delta puede evitarse usando la
vacuna contra la hepatitis B. Lamentablemente los pa-
cientes que ya son portadores del virus B en alto riesgo
de contraer la infeccin delta, no se benefician con la
vacuna. A estos pacientes se les debe prevenir del uso
de drogas intravenosas, de vida sexual promiscua y de
viajar a zonas endmicas.
El interfern alfa es el nico agente que ha dado
buen resultado. Otras drogas como los corticoesteroi-
des, la ribavirina se han usado aisladamente, sin xito.
El interfern alfa logr disminuir las amino transferasas
del suero, as como los niveles de los marcadores virales
en 50 % de los casos tratados. Sin embargo, fue nece-
sario mayor tiempo de tratamiento, seis a 12 meses y
mayor cantidad de interfern, 6 millones a 9 millones,
que lo usado en la hepatitis B y C. Aun as, al cesar el
tratamiento se observaron recadas en los casos que no
desapareca el AgsHB.
Virus E
La hepatitis E es causa de epidemia fundamental-
mente en los pases en desarrollo, aunque tambin se
han reportado casos espordicos en pases europeos.
La forma fundamental de trasmisin es la oral-fecal
con aguas contaminadas, en un estudio realizado en
38 nios (sometidos a ciruga cardiovascular, poli-
transfundidos e infectados por el virus de la hepatitis
C) no se detect ningn caso positivo al antivirus de
la hepatitis E, por lo que consideraron que en la edad
peditrica las transfusiones no constituyen un riesgo
para la adquisicin del virus E.
Independientemente de que se plantea que la hepa-
titis es ms frecuente en los adultos jvenes, en Cuba
la primera informacin de un brote de hepatitis no A
no B de transmisin oral-fecal fue en 1987 en el que
se estudiaron 27 nios de un crculo infantil con amino
transferasas elevadas (que representaban el 11,1 % de
la matrcula de la institucin), de estos el 42,9 % fueron
anictricos y todos tuvieron una evolucin favorable.
En la hepatitis E, tambin se ha reportado la trans-
misin vertical, que se traduce generalmente como una
hepatitis aguda benigna aunque han existido casos de
hepatitis fulminante.
La nica medida profilctica contra la infeccin
por virus de la hepatitis E es mejorar las condiciones
sanitarias y el tratamiento higinico del agua y de los
alimentos. No se ha demostrado proteccin con el uso
de gammaglobulina.
2446 Parte XIII. Hepatologa clnica
Infecciones por virus no hepatotrpos
primarios y otros agentes infecciosos
La susceptibilidad del hgado en el nio a infec-
ciones hace que en algunos momentos de la vida estos
agentes tengan una funcin fundamental y haya que
recordarlos ante el estudio de una afeccin heptica.
Hay varios agentes virales causantes de dao heptico
en el nio.
Herpes simple 1 y 2
En embarazadas, neonatos y en pacientes inmuno-
deprimidos la hepatitis fulminante por virus de herpes
simple no es frecuente, pero tiene gran inters por su
gravedad y posibilidad de tratamiento curativo. La he-
patitis fulminante tras la infeccin primaria por virus
de herpes simple en los recin nacidos se manifiesta
como una infeccin visceral diseminada.
Herpes virus tipo 6
Tiene dos variantes A y B, la variante A se ha rela-
cionado ms con la primoinfeccin en la lactancia, y la
B con la infeccin en los pacientes inmunodeprimidos,
ambas cursan con manifestaciones de fallo heptico.
Hepatitis por el virus varicela zster
La hepatitis es una manifestacin inusual de la
infeccin por el virus varicela zster. La mayora de en los pacientes inmunocomprometidos y en los pa-
los casos estn relacionados con la primoinfeccin o
varicela y son asintomticos y autolimitados. En los
pacientes inmunodeprimidos se han descrito casos de
hepatitis fulminante, incluidos receptores de trasplante
de rgano slido, pacientes con sida y sobre todo pa-
cientes con neoplasias hematolgicas. En estos pacien-
tes la hepatitis se presenta al quinto mes postrasplante
(rango amplio: 40 das a 60 meses) y se caracteriza
por la aparicin de dolor abdominal que en ocasiones
precede en uno a 10 das a las lesiones cutneas y tiene
una elevada mortalidad (50 %). La hepatitis no es una
complicacin del herpes zster, con la rara excepcin
de formas diseminadas en pacientes muy inmunode-
primidos.
Citomegalovirus
Es una de las principales causas de colestasis del
lactante de causa infecciosa, puede provocar incluso
manifestaciones de insuficiencia heptica. La hepatitis
por citomegalovirus afecta tambin a lactantes en los
puede tener una evolucin aguda y autolimitada. En los
pacientes inmunodeprimidos la infeccin por citome-
galovirus ocasiona mayor morbilidad, especialmente
en los receptores de trasplante de rganos.
Virus de Epstein-Barr
Esta infeccin causa enfermedad heptica que puede
ser asintomtica, asociada a aumento de las transamina-
sas en 80 % a 90 % de los pacientes con esta infeccin
tambin pueden desarrollar hepatitis colestsica, se
ha asociado a otras complicaciones gastrointestinales
como ruptura esplnica, fallo heptico, hepatitis autoin-
mune y el desarrollo de carcinoma.
Sarampin
Se ha descrito en casos muy raros la hepatitis como
complicacin.
Rubola o sarampin alemn
Generalmente es una enfermedad leve y breve para
la madre, pero en extremo teratognica para el feto.
Dentro de sus manifestaciones clnicas puede provocar,
bajo peso al nacer, hepatomegalia, ctero, defectos tiroi-
deos, diabetes y como secuela tarda est la hipoacusia
neurosensorial, entre otras.
Adenovirus
Esta infeccin, provoca hepatitis, es ms frecuente
cientes trasplantados, sin embargo, el fallo heptico
fulminante secundario a infeccin por adenovirus es
poco frecuente en los pacientes trasplantados de mdula
sea. Se ha descrito tambin lactantes inmunocompe-
tentes con manifestaciones catarrales previas.
Echovirus
Esta infeccin en el periodo neonatal evoluciona con
fallo heptico y alta tasa de mortalidad y en ocasiones
clnicamente se manifiesta de forma anictrica por lo
que es difcil el diagnstico.
Coxsackie
Los sntomas iniciales de hepatitis neonatal severa
son letargo, rechazo al alimento e ctero que se incre-
menta rpidamente. Habitualmente el ctero progresa
rpidamente y comienzan, como en el echovirus, ma-
nifestaciones de fallo heptico con aumento rpido de
los niveles de amino transferasas. Entre los hallazgos
post mortem se encuentran necrosis heptica masiva
con extensas reas de hemorragia en diferentes rganos.

Parvovirus B19
En los casos que evolucionan con manifestaciones
hepticas en general tienen buena evolucin, aunque se
ha relacionado su infeccin con fallo heptico agudo.
Fiebre amarilla
Es una infeccin transmitida por mosquitos carac-
terizada por falla heptica, renal, miocrdica y hemo-
rragias generalizadas con una alta tasa de letalidad. La
mayora de las personas desarrolla una enfermedad leve
caracterizada por fiebre y malestar de varios das de
duracin. Solo el 15 % desarrolla la enfermedad grave
consistente en dos fases: una fase aguda de fiebre, cefa-
lea, mialgias, nuseas y vmitos que puede evolucionar
a la curacin o posteriormente existe una remisin por
24 h seguida de la fase txica final caracterizada por
ictericia, hematemesis, melena, coma y muerte. La
mortalidad de esta fase es de alrededor de 50 % y es
mayor la mortalidad en menores de 10 aos.
Dengue
Las infecciones virales por dengue provocan un
espectro de enfermedades que vara desde el proceso
prcticamente asintomtico, hasta la fiebre hemorrgica
con manifestaciones sistmicas, en las que el hgado
puede ser daado, se conoce que el virus del dengue
hemorrgico suele dar lugar a focos de necrosis en el
hgado, que se caracterizan por cambios histolgicos
precoces y extensa muerte celular por apoptosis vin-
culada con la aparicin de los antgenos virales en el
interior de las clulas.
Fiebre Lassa
Es una fiebre hemorrgica aguda viral descrita por
primera vez en 1969 en la ciudad de Lassa, Nigeria. La
infeccin es endmica en pases de frica Occidental.
Cuando la fiebre de Lassa infecta a mujeres embarazadas
a finales del tercer trimestre, es necesario interrumpir
el embarazo, la madre tiene una buena oportunidad de
sobrevivir, debido a que el virus tiene una afinidad por
la placenta y otros tejidos muy vascularizados. Las posi-
bilidades de sobrevivencia del feto son mucho menores,
aproximadamente de una por cada diez casos, indepen-
dientemente del tratamiento que se imponga, por lo que la
conducta se centra siempre en salvar la vida de la madre.
Marburg
Dentro de las complicaciones de las infecciones
por el virus Marburg se ha reportado el fallo heptico.
Captulo 171. Enfermedades hepticas en la infancia 2447
bola
Este virus provoca la enfermedad de fiebre hemorr-
gica del bola. En la segunda semana de la infeccin,
la fiebre disminuye y puede aparecer un fallo multior-
gnico en el que se encuentra involucrado el hgado.
Las tasas de mortalidad son generalmente altas (entre
5 % a 89 %, dependiendo de la especie o cepa viral).
Otros agentes infecciosos
Toxoplasmosis
Es una infeccin sistmica, causada por el protozoario
Toxoplasma gondii que se adquiere al ingerir carne cruda
o poco cocida (vaca, oveja, pollo o cerdo), que contiene
los quistes. Las heces de animales infectados (gato) son
una fuente de transmisin muy importante. Los insectos,
fundamentalmente las moscas y cucarachas, diseminan la
materia fecal y contribuyen a extender los focos contami-
nantes. La mayora de los fetos infectados no muestran
al nacer signos de infeccin aunque puede observarse
mayor mortalidad perinatal, encefalitis, microcefalia,
hidrocefalia, coriorretinitis, convulsiones, hepatoesple-
nomegalia, ictericia y retraso mental.
Paludismo
De acuerdo con la Organizacin Mundial de la
Salud el trmino de malaria severa es definida como
el paciente que presenta una o ms complicaciones
con presencia de Plasmodium falciparum en sangre
perifrica. La presencia de ctero e insuficiencia renal
se observa comnmente en los ltimos aos en pases
como Tailandia y Vietnam. El ctero es frecuente en la
disfuncin heptica por este germen aunque la presencia
de hepatomegalia es el hallazgo ms comn.
Salmonelosis
La fiebre tifoidea es frecuentemente asociada a
anormalidad de las pruebas de funcionamiento hep-
tico, pero un dao heptico importante con hallazgos
clnicos de hepatitis aguda es una complicacin rara.
El pronstico es bueno cuando la salmonella responde
bien al tratamiento antibitico especfico y la mejora
del ctero acompaa a la recuperacin de todo el cuadro
infeccioso. La evolucin clnica puede ser grave cuando
hay demora en establecer el diagnstico y el tratamiento
Candidiasis
Se ha reportado infeccin por Candida albicans
con desarrollo de hepatitis granulomatosa en pacien-
tes con depresin inmunolgica severa, secundaria al
tratamiento de la leucemia.
2448 Parte XIII. Hepatologa clnica
Amebiasis
Las alteraciones hepticas en la evolucin de la ame-
biasis es una complicacin poco frecuente en los nios.
Otros
Dentro de las causas de colestsis del lactante se
incluye otros agentes infecciosos. Se ha descrito en
la infeccin urinaria sobre todo por Escherichia coli,
situacin que encontramos con alguna frecuencia, no
obstante, se sugiere el seguimiento clnico de estos
pacientes teniendo en cuenta la posibilidad de que la
infeccin urinaria est concomitando con una enferme-
dad metablica que no se ha expresado an.
Aumento de las amino transferasas
en pediatra
Independientemente del diagnstico diferencial que
hay que realizar en las hepatitis agudas virales, para
determinar el tipo de virus que la provoca, teniendo en
cuenta la epidemiologa, la clnica y fundamentalmen-
te los marcadores virales, en la infancia es necesario
pensar en algunas enfermedades metablicas cuyo
debut puede recordar algunos sntomas de hepatitis,
llegan a las consultas con un diagnstico presuntivo
errado, fundamentalmente las que afectan al nio en
la primera infancia como el dficit de -1-antitripsina,
la tirosinemia, la galactosemia, entre otras, que si bien
presentan particularidades desde el punto de vista clni-
co, comparten algunas manifestaciones como el ctero,
coluria, acolia y hepatoesplenomegalia.
En el nio mayor, la enfermedad de Wilson, presenta
una forma de comienzo similar a la hepatitis aguda e
incluso est reportada la hepatitis fulminante, por lo que
es necesario descartar esta enfermedad en todo paciente
con una sospecha de hepatitis aguda con marcadores
virales negativos que no evolucionan adecuadamente.
Por supuesto que la edad peditrica comparte con los
adultos la diferenciacin con las hepatitis autoinmunes,
que a su vez pueden desencadenarse despus de una
hepatitis viral. De la misma manera la hemocromatosis
hereditaria que es un desorden gentico frecuente del
metabolismo del hierro, puede debutar como aumento
de las amino transferasas.
Estas consideraciones, se hacen ms importantes
cuando no se ha podido demostrar serolgicamente
la etiologa de un cuadro sugestivo de una hepatitis
aguda viral.
Otras causas de aumento de las amino transferasas
que son tpicas de la edad peditrica son las enferme-
dades musculares, entre estas las distrofias musculares
progresivas y la enfermedad celiaca en la que se ha de-
mostrado que una forma de debut puede ser el aumento
de las amino transferasas.
Se ha reportado aumento de las amino transferasas
en la alergia a la protena de la leche de vaca y en el
sndrome de Shwachman-Diamond que constituye la
segunda causa ms frecuente de insuficiencia pan-
cretica exocrina en la infancia asociado a trastornos
hematolgicos, fundamentalmente neutropenia cclica
y anormalidades esquelticas.
Por supuesto que en el nio tambin se comparte el
aumento de las amino transferasas por hepatotoxicidad,
la ms frecuentemente reportada es la asociada al uso
de paracetamol.
Teniendo en cuenta estos planteamientos el estudio
de un aumento de los niveles de amino transferasas va
ms all de las enfermedades puramente hepticas y
constituyen un reto para pediatras y gastroenterlogos
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 Captulo 172
COLESTASIS NEONATAL Y DEL LACTANTE
Dr. Csar Emilio Silverio Garca

Colestasis neonatal Infeccin bacteriana extraheptica.

Infecciones del tracto urinario.
El trmino colestasis hace referencia a la existencia Estructurales:
de alteracin en el flujo biliar por lo que se caracteriza Atresia de vas biliares.
por la retencin de cidos biliares, bilirrubina y otros Quiste de coldoco.
componentes de la bilis. Colangitis esclerosante neonatal.
La colestasis neonatal es un sndrome provocado Hipoplasia biliar extraheptica.
por una alteracin en el flujo biliar, que se caracteriza Perforacin espontnea del coldoco.
analticamente por la elevacin de los cidos biliares Sndrome de bilis espesa.
en suero y de la bilirrubina directa. Este sndrome debe Ductopenias:
presentarse en los primeros tres meses de vida. Se es- Sndrome de Alagille.
tima que la incidencia de colestasis neonatal est entre Ductopenia no sindrmica.
1/2 500 y 1/5 000 nacidos vivos. Metablicas:
Colestasis intraheptica familiar progresiva.
Etiologa Dficit de -1-antitripsina.
Los recin nacidos y lactantes pequeos tienen una Errores en el metabolismo de los cidos biliares.
inmadurez funcional y anatmica que justifica que las Galactosemia.
enfermedades hepticas que se manifiestan en estas Intolerancia hereditaria a la fructosa.
edades tengan la ictericia como signo principal y que Tirosinemia tipo I.
patologas extrahepticas o sistmicas puedan condi- Fibrosis qustica.
cionar colestasis. Glucogenosis tipo IV.
Debido a la inmadurez anatmica y fisiolgica en Enfermedad Niemann-Pick tipo A y C.
esta etapa de la vida son mltiples las enfermedades Enfermedad Wolman.
que pueden provocar colestasis: Hemocromatosis neonatal.
Infecciosas: Sndrome de Zellweger.
Complejo TORCH: toxoplasmosis, rubola, Sndrome de Aagenaes.
citomegalovirus y herpes simple. Enfermedades mitocondriales.
Hepatitis B. Endocrinas:
Parvovirus B19. Hipotiroidismo.
Hepatitis sincitial a clulas gigantes. Panhipopituitarismo.
Enterovirus. Cromosmicas:
Reovirus 3. Trisoma 18.
Varicela. Trisoma 21.
Virus de inmunodeficiencia humana. Trisoma 22.
Sfilis congnita. Txicos:
Tuberculosis. Nutricin parenteral.
Listeriosis. Antibiticos.
2452 Parte XIII. Hepatologa clnica
Inmune:
Lupus eritematoso neonatal.
Hepatitis a clulas gigantes Coombs positivo.
Otros:
Hepatitis neonatal idioptica.
Hipoxia o hipoperfusin heptica.
Prematuridad.
Puede ser la manifestacin inicial de un grupo de
enfermedades muy heterogneo, como alteraciones
anatmicas intrahepticas o extrahepticas, errores
congnitos del metabolismo, infecciones y otras etio-
logas. En nios con patologa neonatal importante la
causa ms frecuente es la inmadurez heptica asociada
a diferentes noxas exgenas o endgenas (infeccin,
ciruga, nutricin parenteral, antibioticoterapia, entre
otras). Las causas ms importantes de colestasis son la
atresia de vas biliares y la hepatitis neonatal.
Diagnstico clnico
El cuadro est conformado por la presencia de ctero,
coluria y decoloracin parcial (hipocolia) o total de las
deposiciones (acolia). La presencia de otros hallazgos al
examen fsico (viceromegalia, facies dismrfica, soplo
cardiaco y microcefalia, malformaciones congnitas)
est en dependencia de la causa.
Fig. 172.1. Algoritmo diagnstico de la colestasis neonatal.
Evolutivamente puede aparecer prurito, xantomas,
fracturas patolgicas, signos de insuficiencia hepato-
celular o hipertensin portal, entre otros.
Exmenes complementarios
Existen varios algoritmos para la orientacin diag-
nstica de la colestasis neonatal y del lactante, se usa
el propuesto por el servicio de Hepatologa del hospital
infantil La Paz en Madrid (Fig. 172.1). En primer lugar
se evala el funcionamiento heptico y diferenciar las
que evolucionan con insuficiencia heptica, dadas por
trastorno de la coagulacin que no se corrige con la
administracin paretenteral de vitamina K e hipoglu-
cemia, como son las sepsis con natal, las infecciones
virales (virus B, herpes virus, adenovirus, echo, cox-
sackie, parvovirus B19, entre otros) y trastornos meta-
blicos (galactosemia, tirosinemia tipo I, intolerancia
hereditaria a la fructosa, hemocromatosis neonatal y el
panhipopituitarismo).
En los casos en los que la coagulacin est normal
o se corrige con la administracin de vitamina K, la
presencia de deposiciones aclicas obliga a pensar
siempre en el diagnstico de atresia de vas biliares ya
que es la causa ms importante de colestasis en esta
etapa de la vida, otros eventos son fundamentalmente la
obstruccin de la va biliar extraheptica ya se de origen

intrnseco o extrnseco. Es importante aclarar que ante
la presencia de acolia y la exclusin de atresia de vas
biliares u otros procesos obstructivos de la va biliar
extraheptica hay que tener en cuenta la enfermedad
por dficit de -1-antitripsina.
En caso de no existir acolia las posibilidades
diagnsticas apuntan por lo general hacia los proce-
sos intrahepticos. Hay determinadas patologas que
cursan con fenotipo peculiar como son el sndrome de
Alagille, algunas cromosomopatas, y la enfermedad
de Zellweger. En el grupo de enfermedades sin facies
dismrfica se encuentran el resto de las causas de co-
lestasis del lactante, hay mencionar dos enfermedades
de hepatopatas por trastorno intrnseco: la hepatitis
neonatal idioptica y la colestasis intraheptica familiar
progresiva.
Diagnstico diferencial
En este periodo es difcil el diagnstico diferencial
de los procesos que provocan colestasis, la lista es
muy extensa y existe escasa expresividad del hgado,
hay superposicin de rasgos clnicos, datos analticos
y hallazgos histolgicos. Es por esto que resulta vital
el tratar de reducir la bsqueda diagnstica teniendo en
cuenta parmetros de comportamiento general de las
causas que la provocan.
Tratamiento
En toda colestasis independientemente de su etio-
loga debe ofrecerse medicamentos que favorecen el
flujo biliar como son el cido ursodesoxiclico y el
fenobarbital.
Tratamiento del sndrome colestsico
1. Favorecedores del flujo biliar:
a) cido ursodesoxiclico: 10 mg/kg/da a 20 mg/kg/da
en dos a tres subdosis por va oral.
b) Fenobarbital: 3 mg/kg/da a 5 mg/kg/da en dos
a tres subdosis por va oral.
2. Soporte nutricional:
a) Aporte calrico: 120 % de las necesidades para
la edad.
b) Vitaminas liposolubles:
Vitamina A: 5000 U/da a 10 000 U/da por
va oral.
Vitamina E: 50 mg/da por va oral.
Vitamina D: 1200 U/da a 5 000 U/da por
va oral.
c) Vitamina K: 2 mg semanal o quincenal por va
parenteral o de 5 mg a 10 mg por va oral tres
veces a la semana.
Captulo 172. Colestasis neonatal y del lactante 2453
d) Vitaminas hidrosolubles: el doble de las necesi-
dades para la edad.
e) Triglicridos de cadena media: 1 mL/kg/da a
2 mL/kg/da en dos subdosis por va oral.
f) Aceite de oliva, soja o girasol: 5 mL en almuerzo
y comida.
Tratamiento especifico
Tratamiento mdico o quirrgico de la enfermedad
hepatobiliar subyacente.
Trasplante heptico
Esta opcin teraputica esta en dependencia de la
evolucin de la enfermedad, presencia de signos de in-
suficiencia heptica, hipertensin portal severa, prurito
intratable, fracturas patolgicas, entre otras.
Existe una malabsorcin de grasas debido a la
disminucin o ausencia de sales biliares en la luz
intestinal que son necesarias en la emulsificacin de
las grasas, por lo tanto, la absorcin de las vitaminas
liposolubles se ve comprometida. Por este motivo se
debe implementar un rgimen diettico en el que las
necesidades de energa se estimen en 150 kcal/kg/da
para los menores de seis meses y de 120 kcal/kg/da
en lactantes mayores de esa edad. No hay indicacin
de limitaciones de protenas (3 g/kg/da) excepto en
presencia de encefalopata (0,5 g/kg/da a 1 g/kg/da).
Debe darse triglicridos de cadena media o frmulas
que lo contengan 50 % de contenido graso, en ausen-
cia de sales biliares y de lipasa pancretica pueden ser
absorbidos y llegan al hgado a travs de la circulacin
portal. La ingestin de la comida con aceite de oliva, soja
o girasol garantiza el aporte de cidos grasos esenciales.
Respecto a las vitaminas existen recomendaciones
generales.
En dependencia de la etiologa se aplica tratamiento
mdico o quirrgico si lo lleva.
El trasplante heptico est reservado de forma gene-
ral para los pacientes con insuficiencia heptica, signos
de hipertensin portal severos, prurito intratable, frac-
turas patologas y retardo del crecimiento y desarrollo
Colestasis de etiologa infecciosa
Toxoplasmosis
La toxoplasmosis es provocada por el Toxoplasma
gondii, protozoo coccidio intracelular. La infeccin
congnita ocurre ms frecuentemente cuando la madre
adquiere el parsito en el tercer trimestre del embarazo.
La mayora de los neonatos infectados son asintomti-
cos. La enfermedad se manifiesta principalmente con
2454 Parte XIII. Hepatologa clnica
toma heptica y del sistema nervioso central. En la
infeccin congnita el ictero es variable, pero la he-
patoesplenomegalia es frecuente, puede acompaarse
de purpuras, coriorretinitis (con cicatriz pigmentada),
calcificaciones intracraneales, microcefalia, hidrocefa-
lia, meningoencefalitis y retraso sicomotor.
El diagnstico serolgico puede ser hecho por IgM
antitoxoplasma o por la persistencia de IgG especfico
despus de 12 meses.
En radiografa simple de abdomen o ultrasonido de
hgado se pueden visualizar la presencia de calcifica-
ciones intrahepticas.
La biopsia heptica puede mostrar hepatitis gene-
ralizada con reas de necrosis. Estasis de bilis intrace-
lular e infiltracin periportal con histiocitos, linfocitos,
granulocitos y eosinfilos.
Los nios con infeccin demostrada pueden recibir
tratamiento con pirimetamina, sulfadiazina y cido
flico durante cuatro semanas.
El pronstico depende de la toma neurolgica y
oftalmolgica.
Rubola
La infeccin congnita por rubola es extremada-
mente rara a nivel mundial debido a los programas
inmunizacin. El sndrome de rubola congnita afecta
hasta 90 % de los neonatos de madres que adquirieron
la infeccin durante el primer trimestre del embarazo.
Es causa de crecimiento intrauterino retardado, alte-
raciones hematolgicas (anemia y trombocitopenia),
cardiopatas congnitas, cataratas, coriorretinitis,
microcefalia, retraso mental, sordera y osteopata
radiolcida. La colestasis se acompaa usualmente de
hepatoesplenomegalia y puede observarse la presencia
de lesiones purpuricas en la piel (aspecto de arndano).
El IgM especfico para rubola indica infeccin pos-
natal reciente o congnita. Puede realizarse la reaccin
en cadena de la polimerasa.
La histologa heptica muestra hepatitis a clulas
gigantes, necrosis focal, hematopoyesis extramedular,
colestasis y proliferacin ductal.
La enfermedad puede ser autolimitada o evolucionar
a la cirrosis, aunque la mortalidad est dada fundamen-
talmente por la cardiopata o la hemorragia. Solo est
indicada terapia de soporte.
Citomegalovirus
La infeccin por citomegalovirus puede ser adquiri-
da por va transplacentaria, durante el parto o posnatal
mediante las secreciones infectada (saliva o leche
materna) o a travs de productos de la sangre. La tasa
de letalidad es alta en los recin nacidos gravemente
afectados. La infeccin congnita por citomegalovirus
se presenta en 0,3 % a 1 % de los nacimientos. La in-
feccin primaria en la madre, adquirida en el segundo
y tercer trimestre del embarazo est relacionado con
el desarrollo de una enfermedad ms severa en el feto
que la que ocurre por infeccin recurrente. Solo un
pequeo porcentaje desarrolla infeccin clnica (90 %
a 95 % son asintomticas), pero desafortunadamente
esto puede provocar bajo peso al nacer, microcefalia,
calcificaciones cerebrales, coriorretinitis, trombocito-
penia y sordera retraso sicomotor. La colestasis con
hepatoesplenomegalia es con frecuencia observada en
la infeccin congnita por citomegalovirus.
En un estudio realizado en 51 lactantes con coles-
tasis, atendidos en el Hospital Peditrico Universitario
William Soler, se observ infeccin por citomegalovi-
rus en el 15 %.
El diagnstico de infeccin por citomegalovirus
incluye la realizacin de IgM especfico y reaccin en
cadena de la polimerasa (la reaccin en cadena de la po-
limerasa para citomegalovirus en sangre, orina o saliva.
La biopsia heptica revela transformacin gi-
gantocelular. La presencia de cuerpos de inclusin
intranuclear en el epitelio biliar y ocasionalmente en
hepatocitos o clulas de Kupffer y cuerpos de inclusin
citoplasmtica en hepatocitos, confirma el diagnstico.
Se observa tambin bilis de estasis, inflamacin, fibrosis
y proliferacin ductal.
En el seguimiento a largo plazo de la infeccin
congnita por citomegalovirus los pacientes pueden
mostrar resolucin de la colestasis y la hepatoespleno-
megalia, pero pueden desarrollar hipertensin portal a
pesar de no existir cirrosis.
El uso de ganciclovir en la infeccin congnita
aunque se ha usado, no muestra resultados totalmente
satisfactorios, solo debe ser usado en los casos con afec-
tacin severa. Se puede administrar gammaglobulina
hiperinmune para citomegalovirus por va intravenosa.
El foscarnet puede ser empleado en los pacientes con
resistencia viral al ganciclovir o en los pacientes que
no toleran la terapia con este antiviral.
El trasplante heptico se realiza en los pacientes que
desarrollan cirrosis heptica.
Herpes simple
La hepatitis por herpes simple se presenta comn-
mente en el recin nacido como parte de una enferme-
dad sistmica. Los sntomas pueden no aparecer hasta
cuatro a ocho das de edad. La infeccin congnita

con microcefalia y lesiones necrtica, ulcerativas o
purpuricas en la piel y mucosas. La infeccin puede
manifestarse con hepatitis severa, fallo heptico y
encefalitis, en ocasiones con sangrado gastrointestinal
y convulsiones.
El diagnstico de infeccin por herpes simple in-
cluye la realizacin de IgM especfico y la reaccin en
cadena de la polimerasa en sangre.
En la biopsia heptica hay necrosis multifocal o
generalizada con inclusin acidofila intranuclear de los
hepatocitos. Puede observarse la presencia de clulas
gigantes multinucleadas.
Se impone siempre el tratamiento con aciclovir in-
travenoso. En los casos de afectacin heptica severa
se requiere conjuntamente con el tratamiento antiviral
la realizacin de un trasplante heptico urgente.
Hepatitis B
La hepatitis neonatal por hepatitis B en Cuba no
es frecuente debido al programa de inmunizacin, el
pesquisaje al 100 % de las embarazadas y el esquema
especial de vacunacin que se aplica a los recin naci-
dos de madres con HBsAg positivo.
La transmisin perinatal es ms frecuente en madres
con HBeAg y ADN positivo.
La mayora de los nios que adquieren el virus de
la hepatitis B aparece el HBsAg entre las cuatro y 16
semanas de edad y quedan como portadores asintomti-
cos. Otros desarrollan enfermedad heptica crnica que
posteriormente evoluciona a la cirrosis y el desarrollo
de hepatocarcinoma o debutan con un cuadro de fallo
heptico agudo.
Parvovirus B19 das de soporte.
El parvovirus B19 por lo general se presenta con
sntomas sistmicos ligeros, fiebre y erupcin, pero
se ha reportado como causa de fallo heptico agudo
asociado a anemia aplstica.
Se determina a travs de la deteccin de anticuerpos
especficos (IgM e IgG) y deteccin viral por la reaccin
en cadena de la polimerasa.
La histologa heptica muestra fibrosis sinusoidal
difusa, siderosis, transformacin gigantocelular de los
hepatocitos y marcada eritropoyesis extramedular.
No tiene tratamiento especfico, solo medidas de
soporte.
Hepatitis sincitial a clulas gigantes
La hepatitis sincitial a clulas gigantes est asociada
en neonatos a hepatitis severa con moderada elevacin
Captulo 172. Colestasis neonatal y del lactante 2455
de las transaminasas y progresin a la cirrosis entre los
seis a 12 meses de edad. Es atribuida a infeccin por
Paramixovirus.
La histologa heptica muestra clulas gigantes de
tipo sincitial e inclusin viral.
La reconversin espontnea no es frecuente. La
ribavirina se ha empleado. El trasplante heptico es
requerido durante el primer ao de vida en la mayora
de los pacientes.
Enterovirus
La infeccin por enterovirus puede ser trasmitida
durante la etapa prenatal, el parto o periodo perinatal.
Son causa de infeccin viral sistmica en el periodo
neonatal (fiebre, estado letrgico, diarrea, ctero y
erupcin cutnea). En la mayora de los casos la in-
feccin es autolimitada, pero puede complicarse con
hepatitis severa y fallo heptico agudo. Las mani-
festaciones suelen aparecer entre la primera y quinta
semanas de vida. Se presenta con elevacin importante
de las amino transferasas e importantes trastornos de
la coagulacin.
Los serotipos de echovirus 3, 6, 7, 9, 11, 14, 19 y
21 son los que se han reportado con infeccin severa,
hepatitis y coagulacin intravascular diseminada. La
infeccin por coxsackie A y B provocan un cuadro si-
milar, pero la toma cardiaca, miocarditis e insuficiencia
cardiaca, sugiere su presencia. Los adenovirus causan
un cuadro similar al del herpes simple.
La mortalidad en el fallo heptico por enterovirus
est entre 85 % a 90 %. En los pacientes que sobreviven
la funcin heptica se normaliza totalmente.
No tiene terapia especfica, se deben realizar medi-
Reovirus 3
El reovirus 3 se ha propuesto como agente etiolgi-
co de la atresia de vas biliares y la hepatitis neonatal.
Varios estudios han reportados la presencia de ttulos
de anticuerpos contra el reovirus 3 en el suero de estos
pacientes.
Varicela
La varicela puede manifestarse en neonatos en los
que la madre haya presentado la infeccin en las ltimas
dos semanas antes del parto. Se trata de una enfermedad
multisistmica, donde es frecuente la neumona y la
erupcin. La presencia de ctero est presente en los ca-
sos de enfermedad severa. Est indicado el tratamiento
con aciclovir por va intravenosa.
2456 Parte XIII. Hepatologa clnica
Virus de la inmunodeficiencia humana
La infeccin por virus de la inmunodeficiencia hu-
mana est relacionada con un amplio espectro de enfer-
medades. El sndrome de inmunodeficiencia adquirida
representa la forma ms severa. La toma heptica en
la infeccin por virus de inmunodeficiencia humana
es frecuente, pero difcil determinar si es causada di-
rectamente por el virus o por infecciones oportunistas.
Los datos en nios estn limitados a la demostracin de
hepatoesplenomegalia y elevacin de las amino transfe-
rasas. La histologa heptica revela cambios lobulares
y portales con infiltracin linfocitico, necrosis en saca
bocados, dao hepatocelular y biliar, hiperplasia de las
clulas sinusoidales y endotelitis.
En lactantes la prueba de preferencia para el diag-
nstico de virus de inmunodeficiencia humana es por
la reaccin en cadena de la polimerasa.
Esta indicado el tratamiento con retrovirales.
Sfilis congnita
Es extremadamente rara en la actualidad, por la
prueba de diagnstico a todas las embarazadas. La
infeccin transplacentaria por Treponema pallidum
puede provocar cuadros severos, prematuridad, apnea,
hepatoesplenomegalia, ctero, lesiones cutneas y mu-
cosas, osteocondritis, osteomielitis, periostitis y rinitis.
La toma del sistema nervioso ocurre en 30 % de los
lactantes. Estas manifestaciones pueden presentarse al
nacimiento o en los primeros das o semanas de nacido.
La radiografa de huesos largos muestra anorma-
lidades seas tpicas de la infeccin congnita por
sfilis en las primeras 24 h de nacido, esto ayuda a la
confirmacin rpida de un diagnstico.
En la biopsia heptica se observa fibrosis con in-
filtracin mononuclear centrolobulillar, la tincin con
plata puede demostrar la presencia de espiroquetas.
El diagnstico de infeccin congnita se confirma
por la deteccin de las espiroquetas en lesiones de piel
o mucosas.
El tratamiento consiste en penicilina parenteral. A
los alrgicos a la penicilina se usa la eritromicina o
ceftriaxone.
Tuberculosis
La infeccin congnita del hgado por el Myco-
bacterium tuberculosis es extremadamente rara. La
hepatomegalia es comn pero el ctero no es frecuente.
Usualmente los sntomas respiratorios predominan. Las
lesiones hepticas estn dadas por necrosis caseificante
con clulas gigantes a su alrededor y clulas epitelioides
con bacilo antituberculoso.
En los neonatos que se sospeche se debe realizar
prueba de Mantoux, radiografa de trax, puncin
lumbar y cultivos de forma urgente para confirmar el
diagnstico. La evolucin clnica usualmente es rpi-
damente fatal.
Se debe instaurar tratamiento antituberculoso con
prontitud.
Listeriosis
En la infeccin congnita los neonatos presentan
hepatoesplenomegalia y en ocasiones ictero. La me-
ningitis es la manifestacin ms frecuente.
La biopsia heptica presenta necrosis focal o difusa.
El diagnstico se realiza por aislamiento del microor-
ganismo en sangre, lquido cefalorraqudeo o hgado.
El tratamiento es con penicilina.
Infeccin bacteriana extraheptica
Los signos fundamentales de afectacin heptica
en las infecciones bacterianas neonatales son la hepa-
tomegalia y el ctero, con elevacin significativa de las
transaminasas. La hepatotoxicidad se crea sea debido a
las endotoxinas circulantes de la pared bacteriana, estas
disminuyen el flujo biliar.
Las bacterias grampositivas y negativas se han
implicados, pero los grmenes gramnegativos son los
que se reportan con mayor frecuencia. Las bacteria que
con mayor frecuencia provoca toma del hgado es la
Escherichia coli.
Infeccin del tracto urinario
La colestasis por infeccin bacteriana neonatal est
asociada con frecuencia a infeccin del tracto urinario
y aparecen por lo general entre la segunda y octava
semana de vida. Estas infecciones estn raramente
asociadas a fiebre o sntomas urinarios, es comn la
hepatomegalia.
El laboratorio revela bilirrubina directa elevada con
ligera elevacin de las transaminasas, leucocitosis con
predominio de polimorfonucleares. En el urocultivo se
detecta por general la presencia de Escherichia coli.
La teraputica se basa en tratamiento antibitico
adecuado.
Colestasis por alteraciones
estructurales
Atresia de vas biliares
La atresia de vas biliares es el resultado final de un
proceso inflamatorio, de causa desconocida que afecta

los conductos biliares intraheptico y extraheptico,
seguido de fibrosis y obliteracin del tracto biliar.
Epidemiologa
Es la primera causa de colestasis en la infancia (apro-
ximadamente 25 %) y la indicacin ms frecuente de
trasplante heptico en la edad peditrica. En el estudio
realizado en el Hospital Peditrico Universitario William
Soler la atresia de vas biliares se present en 31 % de
los pacientes. La incidencia a nivel mundial es de 1 por
cada 8 000 a 18 000 nacidos vivos. En Cuba la inciden-
cia de atresia de vas biliares es de 1 por cada 15 000.
En muchas series se reporta como ms frecuente en
el sexo femenino, pero rara vez existe historia familiar
de enfermedades hepticas o biliares.
Etiologa
La etiologa es desconocida. La forma embrionaria
o sindrmica, de 10 % a 20 % de las atresia de vas
biliares, se plantea se pueda deber a una alteracin en
la morfognesis de la va biliar causada por anomalas
en diferentes genes. La forma perinatal o adquirida, de
80 % a 90 %, la agresin al epitelio biliar por un insulto
perinatal, de probable causa viral o no, desencadena
una respuesta inmune con desarrollo progresivo de in-
flamacin y de fibrosis de la va biliar y el parnquima
heptico. Los mecanismos propuestos en la etiologa
de la atresia de vas biliares son:
Infeccin viral:
Virus de la hepatitis.
Rubola.
Reovirus 3.
Citomegalovirus.
Papiloma virus humano.
Rotavirus.
Defecto en la morfognesis.
Alteraciones del sistema inmunolgico.
Exposicin a toxinas.
Defecto en la circulacin fetal-perinatal.
Variantes anatmicas
La clasificacin anatmica aceptada de la atresia de
vas biliares es la propuesta por la Sociedad Japonesa de
Ciruga Peditrica, las divide en tres tipos principales.
Tipo 1: atresia del conducto biliar comn.
Tipo 2: atresia del conducto heptico comn.
Tipo 3: atresia de los conductos hepticos derecho
e izquierdo.
Diagnstico clnico
El cuadro clnico tpico es un recin nacido sano,
con fenotipo y peso normales, que desarrolla ictericia
Captulo 172. Colestasis neonatal y del lactante 2457
y acolia, que puede ser progresiva, las deposiciones
iniciales son hipoclicas, en los primeros quince das de
vida. La acolia persiste despus de recibir tratamiento
con fenobarbital. En la exploracin se detecta hepato-
megalia firme y evolutivamente, generalmente a partir
del mes de vida, esplenomegalia por hipertensin portal.
Se reconocen dos fenotipos clnicos: la forma em-
brionaria o sindrmica y la forma perinatal o adquirida.
La forma embrionaria o sindrmica se caracteriza por
la asociacin de una o varias anomalas congnitas,
fundamentalmente malformaciones esplnicas (polies-
plenia), malrotacin intestinal, cardiopata, anomalas
vasculares (porta preduodenal e, interrupcin de vena
cava inferior) y situs inversus. Esta forma debuta pre-
cozmente, sin intervalo libre de ictericia y condiciona
un peor pronstico. En la forma perinatal o adquirida
(ms frecuente) el recin nacido sano desarrolla ictericia
en las primeras semanas de vida, puede existir un inter-
valo libre de ictericia, no se asocia a malformaciones.
El diagnstico se debe sospechar ante un cuadro
clnico sugestivo con analtica compatible. Es muy
importante la comprobacin de la acolia por el mdico,
ya que a menudo los padres refieren las deposiciones
aclicas como normales. El objetivo es el diagnstico
precoz, antes de los 60 das, porque influye en el pro-
nstico. No existe ninguna prueba complementaria
aislada que conduzca al diagnstico de forma precisa.
Exmenes complementarios
Bilirrubina srica: se encuentra elevada, en rangos
entre 40 mmol/L a 200 mmol/L.
Alanino amino transferasa y aspartato amino trans-
ferasas: la elevacin est entre 80 U/L a 200 U/L,
con inversin (alanino amino transferasa mayor que
aspartato amino transferasas).
Fosfatasa alcalina srica: usualmente elevada.
Gamma glutamil transpeptidasa: la elevacin por
lo general es de 10 veces por encima de los valores
normales.
Colesterol puede estar elevado, pero los triglicridos
son normales.
Tiempo de protrombina: habitualmente normal, de
5 % a 10 % de los pacientes presentan coagulopata
con respuesta a la vitamina K.
Ultrasonido heptico: se debe realizar siempre para
descartar anomalas asociadas (esplnicas, vas-
culares y alteraciones del situs) u otras causas de
colestasis como el quiste de coldoco. Los hallazgos
ultrasonogrficos que sugieren pero no confirman el
diagnstico de atresia biliar son el signo del cordn
triangular y la ausencia o el tamao reducido de la
2458 Parte XIII. Hepatologa clnica
vescula biliar. Es raro encontrar dilatacin de las
vas biliares.
Gammagrafa hepatobiliar (cido diisopropilimino
diactico, marcado con tecnecio-99): se realiza tras
administrar fenobarbital por un periodo de tres a
cinco das (5 mg/kg/da) para maximizar la excrecin
biliar. La visualizacin del radioistopo marcado en
el intestino a las 24 h de iniciada la prueba confir-
ma la presencia de conductos biliares y excluye la
existencia de atresia de vas biliares. La ausencia de
excrecin no necesariamente confirma la presencia
de este proceso, como puede ocurrir en el caso de una
hepatitis neonatal. La sensibilidad de esta prueba es
aproximadamente de 82 %, con una especificidad de
91 %. Los casos de falsos negativos pueden deberse
a diversos motivos, por lo general de tipo tcnico.
Colangiografa guiada por laparoscopia: documenta
la ausencia de paso de contraste en sentido proximal
hacia el hgado o distal hacia el duodeno.
Biopsia heptica: colestasis, proliferacin ductal
y fibrosis portal. Es importante recordar que el
diagnstico precoz influye en el pronstico de la
enfermedad, y que la correccin quirrgica debe
realizarse antes de los dos meses de edad. Por esto
ante un paciente colestsico con acolia, con explo-
racin y analtica compatibles con atresia y prximo
a los dos meses de edad, no se debe demorar la
exploracin quirrgica tratando de aproximarse al
diagnstico mediante la realizacin de las pruebas
complementarias, sino que es conveniente referirlo
precozmente a un centro con experiencia en el tra-
tamiento de esta enfermedad.
Tratamiento
No existe terapia especfica para la atresia de vas
biliares. El tratamiento es quirrgico con derivacin
del flujo biliar mediante hepato portoenteroanastoma
(tcnica de Kasai) entre el inicio del va biliar intrahe-
ptica permeable y un asa de yeyuno (en Y de Roux).
El 80 % de los pacientes requiere un trasplante he-
ptico a lo largo de su evolucin y el 50 % lo necesita
antes de los dos aos, por lo que se indica:
Diagnstico sin tratamiento por encima de los cuatro
meses.
Portoenterostoma no efectiva, en ausencia de co-
langitis persiste el ictero dos meses despus de la
portoenterostoma.
Signos de insuficiencia hepatocelular.
Signos de hipertensin portal severa con o sin co-
lestasis clnica persistente.
Hipoplasia portal progresiva.
Complicaciones posoperatorias
Colangitis aguda ascendente: ocurre aproximada-
mente en 50 % de los pacientes. Se presenta con
fiebre, recurrencia del ctero y alteraciones de las
pruebas hepticas. Se recomienda el uso de anti-
bioticoterapia profilctica en los dos primeros aos
de vida, se usa ampicilina o clotrimoxazol por va
oral y en los casos con colangitis recurrente la ci-
profloxacina oral ha mostrado buenos resultados.
Hipertensin portal: ms de 50 % de los nios desa-
rrollan vrices esofgicas. El sangrado variceal est
asociado a rpido deterioro de la funcin heptica.
Pronstico
Sin la ciruga la mortalidad estimada es de 100 %.
Las variables pronosticas despus de la hepato portoen-
teroanastoma estn relacionada con la:
Edad a la operacin: en varios estudios se reporta
restablecimiento del flujo biliar en aproximadamente
80 % de los nios a los que se les realiza la ciruga
antes de los 60 das de nacido. Despus de los 90 das
solo 20 % restablece el flujo biliar con tratamiento
quirrgico.
Histologa: el dimetro de los conductos biliares en
la porta heptica menor de 150 y la presencia de
cirrosis, conllevan un peor pronstico.
Experiencia del equipo quirrgico: los mejores
resultados se obtienen con la centralizacin de los
casos. En Cuba todos los pacientes con sospecha
de atresia de vas biliares son remitidos al Hospital
Peditrico Universitario William Soler para su con-
firmacin diagnstica y tratamiento quirrgico.
Quiste de coldoco
El quiste de coldoco es un grupo de malformacio-
nes congnitas del tracto biliar, caracterizada por diver-
sos grados de dilatacin qustica en varios segmentos
del rbol biliar (extraheptico o intraheptico).
Epidemiologa
El quiste de coldoco se present en aproximada-
mente el 2 % de los lactantes con colestasis en el es-
tudio realizado en el Hospital Peditrico Universitario
William Soler, esto coincide con lo encontrado en la
literatura. La frecuencia es de alrededor de 1 por cada
15 000 nacidos vivos. Existe un marco predominio en
el sexo femenino (4:1)
Fisiopatologa
La patogenia del quiste de coldoco es indetermi-
nada. Se han propuesta diversas teoras:

Unin anmala del conducto biliar comn y el
conducto pancretico proximal al esfnter de Oddi,
lo que permite el reflujo de enzimas pancrticas al
conducto biliar comn, lo que provoca inflamacin,
debilidad localizada de la pared biliar y dilatacin.
Debilidad segmentaria congnita de la pared del
conducto biliar comn.
Obstruccin distal del conducto biliar comn en el
punto de la dilatacin. presentarse la colestasis en la etapa neonatal.
Variantes anatmicas
Se clasifican en cinco subtipos:
Tipo I: dilatacin qustica del conducto biliar comn:
Dilatacin qustica sacular grande.
Dilatacin localizada pequea.
Dilatacin fusiforme difusa.
Tipo II: divertculo del conducto biliar comn o la
vescula biliar.
Tipo III: coledococele.
Tipo IV: quistes mltiples.
Intrahepticos y extrahepticos.
Extraheptico solamente.
Tipo V: dilataciones intrahepticas fusiformes.
Diagnstico clnico
La triada clsica de ctero, dolor abdominal y masa
palpable en epigastrio o hipocondrio derecho usual-
mente no se presenta en el lactante. La lesin puede
ser detectada a cualquier edad, 18 % aparece antes del
ao de edad. El ctero es la manifestacin ms comn y
puede tener un patrn intermitente. El dolor abdominal
puede ser el sntoma de presentacin. La aparicin de
fiebre y la intensificacin del ctero estn asociadas al
desarrollo de colangitis aguda ascendente.
Exmenes complementarios
Alanino amino transferasa y aspartato amino trans-
ferasa: normales o ligera elevacin.
Bilirrubina srica: puede encontrarse elevada.
Fosfatasa alcalina srica y gamma glutamil trans-
peptidasa: elevadas.
Amilasa srica: puede elevarse.
Ultrasonido heptico: es el procedimiento inicial
en la evaluacin de un paciente con sospecha de
quiste de coldoco. Evala la localizacin el grado
de dilatacin y cualquier dilatacin secundaria de
las vas biliares intrahepticas
Tratamiento
El tratamiento del quiste de coldoco es quirrgico,
excresis completa de la mucosa qustica con coldoco
yeyunostoma en Y de Roux.
Captulo 172. Colestasis neonatal y del lactante 2459
Colangitis esclerosante neonatal
Etiologa
La verdadera naturaleza de la colangitis esclerosan-
te neonatal es incierta. La etiologa de esta condicin
parece tener una base gentica.
La colangitis esclerosante neonatal se diferencia de
la colangitis esclerosante primaria del nio mayor por
Diagnstico clnico
Colestasis que disminuye entre los tres a seis meses
de vida.
El ctero recurre uno a dos aos despus o entre los
ocho a 10 aos.
Desarrollo de hepatoesplenomegalia, cirrosis biliar
e hipertensin portal.
Exmenes complementarios
Los anlisis de laboratorio muestran elevacin de
la gamma glutamil transpeptidasay fosfatasa alcalina
srica. La colangiografa endoscpica o percutnea
muestra aspecto arrosariado de los conductos biliares
intrahepticos medianos y grandes, y de los extrahe-
pticos en 80 %. La histologa demuestra ausencia
de conductos biliares interlobulares durante la fase
temprana de colestasis, seguido de desarrollo de
cirrosis.
Tratamiento
La mayora de los pacientes requiere trasplante
heptico en algn momento de su evolucin.
Hipoplasia biliar extraheptica
(sndrome del conducto biliar hair-like)
Es una patologa muy rara. Los lactantes se presen-
tan con cuadro colestsico que hace pensar en atresia
de vas biliares, pero en la colangiografa guiada por
laparoscopia o durante la laparotoma se encuentra el
rbol biliar extraheptico intacto, pero desproporcio-
nalmente estrecho.
Diagnstico clnico
La evolucin clnica es similar a la colangitis escle-
rosante neonatal, resolucin del ctero, recurrencia de
la colestasis, desarrollo de cirrosis biliar, hipertensin
portal e insuficiencia heptica.
Exmenes complementarios
Elevacin de las enzimas de colestasis y de citlisis.
2460 Parte XIII. Hepatologa clnica
Tratamiento
Se requiere realizar trasplante heptico en algn
momento de su evolucin.
Perforacin espontnea de coldoco
Es la perforacin de causa primaria que ocurre
usualmente en la unin del cstico con el conducto
biliar comn.
Epidemiologa
Es una patologa extremadamente rara. Hasta el
2006 solo se haban reportado en la literatura mundial
150 casos. En el estudio realizado en el Hospital Pedi-
trico Universitario William Soler fue causa de colestasis
en un lactante.
Fisiopatologa
La marcada frecuencia de la perforacin en la unin
del cstico con el conducto biliar comn habla a favor
de una debilidad de la pared en esa zona.
Diagnstico clnico
Los sntomas aparecen antes de los tres meses de
edad. La presencia de ctero acompaado acolia y as-
citis obliga a descartar la perforacin espontnea del
coldoco. Puede presentarse tambin vmitos y mala
ganancia de peso.
La paracentesis abdominal muestra la salida de un
lquido asctico francamente amarillo.
Exmenes complementarios
Alanino amino transferasa y aspartato amino trans-
ferasa: normal o ligera elevacin.
Fosfatasa alcalina srica y gamma glutamil trans-
peptidasa: elevadas.
Bilirrubina srica: ligera elevacin.
Bilirrubina en lquido asctico: muy elevada, con
cifras superiores a las de la sangre.
Ultrasonido heptico: puede mostrar una masa
compleja alrededor del conducto biliar y duodeno,
presencia de lquido libre y en algunos casos dila-
tacin de los conductos biliares intraheptico.
Colangiografa translaparoscpica o intraoperatoria:
demuestra la presencia de la perforacin.
Tratamiento
El tratamiento de la perforacin espontnea del
coldoco es quirrgica. El cierre de la perforacin con
sutura puede ser suficiente, en algunos casos se realiza
heptico yeyunostoma en Y de Roux.
Sndrome de bilis espesa o tapn mucoso
Es tradicionalmente el trmino dado a la colestasis
que se origina como complicacin del ctero severo aso-
ciado con hemolisis, normalmente debido al conflicto
RH o de grupo ABO, o anormalidades de la membrana
del eritrocito. La toxicidad puede ser debida a toxicidad
hepatocelular de la bilirrubina no conjugada.
En la fibrosis qustica puede ocurrir espesamiento
biliar con obstruccin del flujo a travs del tracto biliar
extraheptico. Se observa la presencia de dilatacin de
la va biliar en el ultrasonido de hgado o la colangio-
grafa percutnea.
Tratamiento
El tratamiento se realiza con cido ursodesoxicli-
co, 10 mg/kg/da a 20 mg/kg/da por va oral, dividi
en dos a tres subdosis o lavado del rbol biliar por va
percutnea.
Colestasis por ductopenia
de los conductos biliares
Sndrome de Alagille
El sndrome de Alagille est caracterizado por la
asociacin de colestasis con disminucin de conductos
biliares intrahepticos, cardiopata congnita, altera-
ciones vertebrales, oculares y facies peculiar. Pueden
presentar alteraciones renales (quiste e hipoplasia),
dentarias, hipogonadismo y retraso mental.
Es la forma ms comn de las colestasis intrahep-
ticas familiares, ocurre en 1 de cada 100 000 nacidos
vivos.
Fisiopatologa
En 1975 Alagille describi el sndrome, el que se
hereda de forma autosmica dominante con penetracin
incompleta y gran variabilidad en su expresin clnica.
En algunos casos se han observado delecciones en el
brazo corto del cromosoma 20 y en 50 % a 75 % de
los casos mutaciones en el Jagged 1 situado en el brazo
corto de este cromosoma no detectables con las tcnicas
habituales de estudio citogentico.
Diagnstico clnico
Manifestaciones hepticas
Varias anomalas han sido asociadas al sndrome de
Alagille. La mayora de los sntomas se presentan en el
primer ao de vida. Las manifestaciones hepticas va-
ran desde colestasis ligera a severa, aunque la hepatitis
est presente en muchos lactantes, generalmente es me-

nos importante que la colestasis. La hepatomegalia est
presente en 93 % a 100 % y es comn en el lactante y la
esplenomegalia en 70 % de los pacientes. El ctero est
presente en la mayora de los pacientes sintomticos y
tpicamente se presenta como una hiperbilirrubinemia
conjugada en la etapa neonatal y persiste en la mitad de
los pacientes durante la etapa de lactante. El grado de
hiperbilirrubinemia es menos intenso que la colestasis
y el prurito. El prurito que se presenta es de los ms
severos entre las enfermedades hepticas crnicas. Es
raro que se presente ante de los tres y cinco meses, pero
se muestra en muchos nios en el tercer ao de vida,
incluso sin tener ctero.
El fallo en la sntesis heptica es poco frecuente en
el primer ao de vida.
Se presentan mltiples xantomas secundarios a la
colestasis severa. El tiempo de formacin de los xanto-
mas est relacionado con la severidad de la colestasis.
Aparecen tpicamente en las superficies extensoras de
los dedos, pliegues palmares, odos, cuello, fosa po-
pltea, alrededor del pliegue inguinal y regin gltea.
En los pacientes en los que el sndrome de Alagille
aparece en la etapa de lactante de 10 % a 50 % desarro-
llan hipertensin portal, cirrosis heptica e insuficiencia
heptica.
Manifestaciones cardiovasculares
El soplo cardiaco es una de las manifestaciones ms
frecuentes del sndrome de Alagille, se debe a estenosis
de la arteria pulmonar o vasos pulmonares perifricos.
La estenosis pulmonar puede presentarse aislada o en
combinacin con otras cardiopatas congnitas. La ms
comn es la tetraloga de Fallot, otras malformaciones
incluyen tronco arterioso, defectos del tabique ventri-
cular y auricular, y estenosis de la vlvula pulmonar.
Pueden existir lesiones cardiovasculares extracardiacas
como la coartacin de la aorta y la persistencia del con-
ducto arterioso con o sin estenosis pulmonar perifrica.
Manifestaciones renales
Las enfermedades renales son un hallazgo impor-
tante (40 % a 50 % de los pacientes). El sndrome de
Alagille puede asociarse a agenesia de un rin, rin
ectpico, pelvis bfida, doble urter, riones pequeos y fmur. Mltiples factores contribuye a esto: malnutri-
multiqusticos. La estenosis de la arteria renal es causa
de hipertensin arterial en estos pacientes. La nefropata
tubulo intersticial con atrofia y fibrosis intersticial se
ha reportado.
Manifestaciones oculares
Mltiples anomalas oculares que involucran la
crnea, iris, retina y disco ptico se han descrito en
Captulo 172. Colestasis neonatal y del lactante 2461
el sndrome de Alagille. El embriotoxon posterior o
prominencia de la lnea de Schwalbe es el diagnstico
ms importante de los hallazgos oculares, fue adicio-
nado por Riley al sndrome en 1979. Este signo es ms
evidente en los sectores oculares nasal y temporal, es
una lesin casi constante que se define por lmpara de
hendidura, se presenta en 56 % a 95 % de los pacientes
con sndrome de Alagille.
Otras alteraciones oculares que se han reportados
son la anomala de Axenfeld, microcrnea, distrofia
macular congnita, pupilas ectpicas, cataratas, estra-
bismo, hipoplasia del iris y anomalas del disco ptico.
Caractersticas faciales
Presentan una facies caracterizada por frente abom-
bada, ojos hundidos con hipertelorismo, nariz de puente
recto en lnea con la frente y mentn prominente. La
combinacin de estos rasgos le da a la cara una apa-
riencia triangular. La facies caracterstica puede estar
presente en edades tempranas, pero se hace ms evi-
dente con la edad. Otras alteraciones que se incluyen
en las alteraciones crneo faciales son orejas grandes,
voz peculiar (ronca y con gallos), otitis y sinusitis recu-
rrente. La facies peculiar se considera un signo mayor,
aunque se cuestiona su utilidad por la subjetividad y
las diferencias entre los observadores.
Manifestaciones seas
Las anormalidades vertebrales fueron informadas en
los reportes iniciales de este sndrome. El hallazgo ms
caracterstico son las vrtebras en alas de mariposa, se
encuentra en 33 % a 87 % de los pacientes con sndro-
me de Alagille, se deben a un fallo en la fusin de del
arco anterior de las vrtebras. Aunque estn presentes
en el momento del nacimiento son reconocidas por
radiografa de la columna vertebral ms tardamente.
Es considerado un signo mayor. Otras anomalas seas
son la estrechez de los discos intervertebrales, espina
bfida, fusin de vertebras adyacentes, ausencia de la
duodcima costilla y la presencia de conexin sea entre
las costillas. Se puede observar la presencia de dedos
cortos con pulgar ancho.
Las fracturas patolgicas son frecuentes en los pa-
cientes con sndrome de Alagille, particularmente del
cin crnica, deficiencia de vitamina D y K, hepatitis
crnica, enfermedad renal, deficiencia de magnesio e
insuficiencia pancretica.
Manifestaciones del sistema nervioso
Varios estudios han enfatizados el impacto de enfer-
medades crnicas del hgado en el desarrollo cerebral
independientemente de la causa.
2462 Parte XIII. Hepatologa clnica

Aunque en un inicio el retraso mental se reportaba
como un hallazgo frecuente en pacientes con sndrome
de Alagille, en estos momentos es poco comn, debido
a un diagnstico ms precoz y un mejor tratamiento
nutricional en estos pacientes. El retraso motor ocurre
en 16 % de los pacientes.
La complicacin neurolgica ms importante es la
hemorragia intracraneal, ocurre en alrededor de 15 %
de los pacientes. La mayora de estos sangrados ocurren
en ausencia de coagulopata importante, la mayora
son espontneos y no existe claridad en los factores
de riesgo.
Otras manifestaciones
El retardo en el crecimiento es evidente en los pri-
meros cuatro aos de vida, se reporta en 50 % a 87 %
de los pacientes.
La presencia de esteatorrea es frecuente en nios
con sndrome de Alagille, en un principio atribuido
solamente a la disminucin de sales biliares a nivel
intestinal, actualmente se sabe que la presencia de
insuficiencia pancretica (41 %) contribuye de manera
significativa a que esto ocurra.
Otras muchas alteraciones se han reportado en aso-
ciacin al sndrome de Alagille, en el aparato digestivo:
atresia y estenosis yeyunal, malrotacin intestinal; en el
respiratorio: otitis media y sinusitis crnica, endocrinas:
diabetes mellitus tipo I e hipotiroidismo, reproductor:
agenesia de las trompas de Falopio, hipogonadismo.
Criterios diagnsticos
Inicialmente el sndrome estaba conformado por
ductopenia asociada con al menos tres de los cinco cri-
terios mayores: colestasis, fenotipo peculiar, anomalas
vertebrales y soplo cardiaco. Desde la descripcin del
sndrome hasta la fecha se han descrito manifestaciones
en muchos otros rganos. Se reconocen como mani-
festaciones significativas del sndrome de Alagille la
enfermedad renal, pancretica y del sistema nervioso
central.
Como criterios o signos mayores se reconocen las
enfermedades cardiacas, renales, oculares, vertebras
en alas de mariposa y la facies peculiar del sndrome
de Alagille.
Varios de los hallazgos del sndrome, sin embargo,
se ven en personas sanas. El embriotoxon posterior se
estima que est presente en 7 % a 12 % de personas
normales, y el soplo del corazn esta presentes en 6 %
de todos los recin nacidos. La colestasis es comn en
la mayora de los pacientes con enfermedad de hep-
tica neonatal. Hallazgos como embriotoxon posterior,
enfermedad cardiaca congnita compleja y vertebras en
alas de mariposa se ven en enfermedades genticamente
determinadas, deleccin 22q o sndrome velocardiofa-
cial. Algunos parientes de pacientes con sndrome de
Alagille tienen algunos o solo un rasgo de Alagille y
tienen una mutacin en el Jagged1. Est por esclarecer
si estas personas que tienen mutaciones en el Jagged1,
pero sin los rasgos del sndrome deben ser clasificados
como sndrome de Alagille.
Para los primeros casos en la familia se requiere
adems de la ductopenia la presencia de al menos tres
criterios mayores (facies tpica, embriotoxon posterior,
vertebras en alas de mariposa, enfermedad renal tpica
de sndrome de Alagille y cardiopata congnita). En
lactantes menores de seis meses, en los que la ducto-
penia no es comn, tres a cuatro hallazgos deben ser
necesarios para hacer el diagnstico. En los nios mayo-
res sin ductopenia, el diagnstico es poco probable, por
lo que deben ser descartados otras causas. En familias
con antecedentes comprobados del sndrome con solo
un hallazgo mayor es suficiente para el diagnstico
(Tabla 172.1).
Exmenes complementarios
Bilirrubina srica: hiperbilirrubinemia conjugada
en neonatos y lactantes, disminuye con la edad.
Alanino amino transferasa y aspartato amino trans-
ferasa: elevadas.

Tabla 172.1. Revisin de los criterios para el diagnstico del sndrome de Alagille
Historia familiar Ductopenia Defecto Jagged1 Nmero de criterios necesarios
No Presente No identificado 3 o ms hallazgos
No Ausente No identificado 4 o ms hallazgos
No Ausente Identificado 1 o ms hallazgos
S Presente No identificado 1 o ms hallazgos
S Desconocida No identificado 1 o ms hallazgos
S Ausente Identificado Cualquiera o ningn hallazgo

Fosfatasa alcalina srica: elevada, generalmente 10
veces por encima de lo normal.
Gamma glutamil transpeptidasa: elevada, de tres a
20 veces por encima de los valores normales.
Colesterol y triglicridos: elevados tres veces por
encima de los valores normales.
Albumina y tiempo de protrombina: generalmente
normales.
Las investigaciones de laboratorio pueden indicar
aumento de la bilirrubina conjugada en neonatos
que puede mejorar con la edad, concentraciones
de fosfatasa alcalina srica y elevadas de tres a 20
veces el valor normal, y valores sricos de colesterol
y triglicridos muy elevados.
Diagnstico histolgico
La histologa heptica clsica aunque no exclusiva
de esta enfermedad, es la ausencia o reduccin del
nmero de conductos biliares (ductopenia).
Histolgicamente el hgado presenta ausencia com-
pleta o escasez de conductos biliares interlobulares
(menos de un conducto por cada tres espacios porta).
En el lactante puede no existir esta lesin y hallarse
nicamente colestasis intraheptica o transformacin
gigantocelular con algunos hepatocitos multinucleados.
La fibrosis periportal o centrolobulillar esta usualmente
ausente en la infancia, pero puede aparecer con la pro-
gresin de la enfermedad.
Pronstico
En los pacientes con sndrome de Alagille predomi-
na la mala calidad de vida dada por colestasis marcada,
malnutricin y retraso del crecimiento, a pesar del tra-
tamiento. El 50 % presentan evolutivamente signos de
hipertensin portal e insuficiencia heptica, que hacen
necesario el trasplante durante la edad peditrica. El
pronstico por la hepatopata es mejor en los casos de
inicio tardo. La experiencia cubana reporta dos casos
con hepatocarcinoma como complicacin: uno a los
siete aos de edad y otro despus de los 40 aos de edad
con cirrosis biliar asociada. La muerte sbita tambin
se ha descrito en este sndrome.
Tratamiento
No existe un tratamiento mdico especfico. Esta
indicado el apoyo nutricional, suplemento vitamnico
fundamentalmente del grupo de las vitaminas liposo-
lubles, as como tratamiento sintomtico del prurito
(fenobarbital 3 mg/kg/da a 5 mg/kg/da en tres subdo-
sis, colestiramina 0,25 g/kg/da a 0,50 g/kg/da en tres
subdosis separadas de las comidas y cido ursodesoxi-
clico 10 mg/kg/da a 20 mg/kg/da en tres subdosis).
Captulo 172. Colestasis neonatal y del lactante 2463
El trasplante heptico se indica ante signos de in-
suficiencia hepatocelular, hipertensin portal severo,
hiperlipidemia pronunciada, fracturas patolgicas o
mala calidad de vida.
Ductopenia no sindrmica
Varias enfermedades estn asociadas a la reduccin
del nmero de conductos biliares en los que el sndrome
de Alagille es descartado. La infeccin congnita por
citomegalovirus es la causa ms importante, tambin
se ha asociado en otras infecciones como en la rubola,
sfilis y hepatitis B. Se ha reportado en alteraciones
cromosmicas como las trisomas 18 y 21, enferme-
dades metablicas como el dficit de -1-antitripsina,
enfermedad de Byler, fibrosis qustica o sndrome de
Zellweger. En la hepatitis neonatal idioptica con ma-
nifestaciones severas puede encontrarse ductopenia. En
ocasiones la presencia de ductopenia no est asociada
a otros procesos.
Colestasis en las enfermedades
metablicas
Colestasis intraheptica familiar progresiva
La primera descripcin de la enfermedad se hizo en
miembros descendientes de Jacob Byler perteneciente a
una familia Amish, por lo que fue llamada enfermedad
de Byler. Posteriormente numerosos pacientes fenotpi-
camente similares no Amish fueron reportados y se les
denomin sndrome de Byler, ms reciente comenz a
usarse el trmino de colestasis intraheptica familiar
progresiva.
La colestasis intraheptica familiar progresiva es
un sndrome caracterizado por colestasis crnica de
inicio neonatal o en los primeros meses de vida con un
patrn de herencia autosmica recesiva que usualmente
progresa a cirrosis en la primera dcada de la vida.
Epidemiologa
Es considerada una enfermedad rara con una in-
cidencia estimada de 1 por 50 000 a 100 000 nacidos
vivos. Representa entre 10 % a 15 % de las causas de
colestasis. En la mitad de los casos existe antecedente
familiar o consanguinidad. Ambos sexos son afectados
por igual.
Fisiopatologa
En la colestasis intraheptica familiar progresiva se
han detectado mutaciones que han ayudado a determi-
nar la presencia de tres subtipos:
2464 Parte XIII. Hepatologa clnica
Colestasis intraheptica familiar progresiva 1:
equivalente a la enfermedad de Byler (mutacin
en el gen FIC1 localizado en el cromosoma 18),
presenta un defecto de la ATPasa tipo P que trae
como consecuencia un trastorno en el transporte de
aminofosfolpidos. El gen tiene expresin heptica
y extraheptica (intestino, pncreas y rin). Parece
existir una alteracin en los mecanismos de regula-
cin de sntesis y transporte de sales biliares a nivel
hepatocitario e intestinal.
Colestasis intraheptica familiar progresiva 2:
defecto en la bomba exportadora de sales biliares
por mutacin en el gen ABCB11 localizado en el
cromosoma 2. Tiene expresin hepatocitaria sola-
mente.
Colestasis intraheptica familiar progresiva 3: defec-
to en el transporte de fosfolpidos pormutacin en el
gen MDR 3 localizado en el cromosoma 7. La falta
de fosfolpidos en la bilis le confiere litogenicidad
y toxicidad para el epitelio biliar.
Diagnstico clnico
Las colestasis intraheptica familiar progresiva 1
y 2 se presentan en la etapa neonatal o de lactante,
con desarrollo de prurito intenso discordante con el
grado de ictericia. La ictericia puede cursar de forma
intermitente. Hay hepatomegalia grande y firme con
esplenomegalia, por lo general ligera. Este cuadro se
acompaa de deterioro nutricional y retraso de la talla.
En la colestasis intraheptica familiar progresiva 1
existen manifestaciones extrahepticas como diarrea
precoz crnica, pancreatitis y retraso del crecimiento
marcado, evolucionan a cirrosis en la primera dcada de
vida. En la colestasis intraheptica familiar progresiva
2 no hay manifestaciones extrahepticas, es frecuente
la aparicin de litiasis biliar y tiene una evolucin ms
grave que la colestasis intraheptica familiar progre-
siva 1 con desarrollo de insuficiencia heptica en los
primeros tres aos de vida.
La presentacin de colestasis neonatal de la co-
lestasis intraheptica familiar progresiva 3 es similar
a la atresia de vas biliares, con ictericia y acolia, lo
que motiva la realizacin de estudio colangiogrfico
en un gran nmero de pacientes. Evoluciona con
menos prurito que las colestasis intraheptica fa-
miliar progresiva 1 y 2. Desarrolla de forma precoz
hipertensin portal.
Exmenes complementarios
Hiperbilirrubinemia.
Gamma glutamil transpeptidasa y colesterol norma-
les en la colestasis intraheptica familiar progresiva
1 y 2, elevados en la colestasis intraheptica familiar
progresiva 3.
Histologa:
Colestasis intraheptica familiar progresiva 1:
colestasiscanalicular, es frecuente el hallazgo de
ductopenia.
Colestasis intraheptica familiar progresiva 2:
colestasiscanalicular y transformacin giganto-
celular.
Colestasis intraheptica familiar progresiva 3:
proliferacin ductal y fibrosis.
Inmunohistoqumica:
Colestasis intraheptica familiar progresiva 1:
no existe.
Colestasis intraheptica familiar progresiva 2:
ausencia de expresin de bomba exportadora de
sales biliares en tejido heptico.
Colestasis intraheptica familiar progresiva 3:
ausencia de expresin de MDR3, aunque su
expresin normal no descarta la enfermedad ya
que pueden ser protenas no funcionales.
Morfogentica: en los pacientes con colestasis
intraheptica familiar progresiva 1 y los casos con
colestasis intraheptica familiar progresiva 3 con
expresin de MDR3 en inmunohistoqumica, el
diagnstico se debe hacer mediante anlisis gentico
de las mutaciones.
Tratamiento
No existe tratamiento mdico especfico. La terapu-
tica con colestiramina, fenobarbital o cido ursodesoxi-
clico, aunque no cambian el pronstico de la enfer-
medad pueden atenuar los sntomas. Los pacientes con
colestasis intraheptica familiar progresiva 3 pueden
responder a dosis elevadas de cido ursodesoxiclico,
30 mg/kg/da. Est en indicado en todos los pacientes
apoyo nutricional.
Recientemente se ha reportado que 50 % de los pa-
cientes con colestasis intraheptica familiar progresiva
1 y 30 % con colestasis intraheptica familiar progresiva
2 pueden beneficiarse con la derivacin al exterior de la
bilis vesicular a travs de una ostoma cutnea.
El trasplante heptico se indica en los pacientes
con colestasis intraheptica familiar progresiva 1 por
mala calidad de vida debido al prurito irresistible y
cirrosis. En el caso de colestasis intraheptica familiar
progresiva 2, la indicacin es por insuficiencia hepti-
ca. Los pacientes con colestasis intraheptica familiar
progresiva 3 que no responden a dosis elevadas de cido
ursodesoxiclico deben ser trasplantados.
 Captulo 172. Colestasis neonatal y del lactante 2465

Errores innatos del metabolismo y malabsorcin intestinal. La analtica muestra niveles

de los cidos biliares reducidos o normales de cidos biliares en sangre,
gamma glutamil transpeptidasa normal, con transami-
Los cidos biliares desempean unafuncin cen-
nasas, fosfatasa alcalina srica y bilirrubina conjugada
tral tanto en la generacin del flujo biliar como en
elevadas. La histologa heptica revela clulas gigantes
el desarrollo del sistema hepatobiliar al actuar como
y puede haber cirrosis micronodular. El diagnstico
factores trficos. Un funcionamiento anormal de
definitivo consiste en el anlisis de los cidos bilia-
cualquiera de las reacciones enzimticas dentro de
res excretados en orina mediante espectrometra con
la biosntesis o de los procesos de transporte puede
ionizacin por bombardeo atmico, es caracterstico
originar colestasis.
la presencia de los esteres de sulfato de los cidos 3,
Los errores innatos del metabolismo de los cidos
7-dihidroxi-5colenoico y 3, 7, 12-trihidroxi-5co-
biliaresestn dados por una biosntesis defectuosa de
lenoico. La administracin oral de quenodesoxiclico,
los cidos biliares debidos a una deficiencia enzimtica
125 mg/da a 250 mg/da, normaliza los niveles de
primaria.
amino transferasa y bilirrubina srica.
Deficiencia de 4-3-oxoesteroide 5-reductasa
Deficiencia de oxiesterol 7-hidroxilasa (CYP7B1)
Se trata de una enfermedad autosmica recesiva.
La enzima CYP7B1 cataliza la hidroxilacin en
La deficiencia de la oxoesteroide reductasa heptica
posicin C7 del 27-hidroxicolesterol.
impide la conversin de los metabolitos intermediarios
Solo un paciente se ha reportado con esta defi-
7-hidroxi-4-colesten-3-ona y 7, 12-dihidroxi-4-co-
ciencia. Se manifiesta por colestasis severa, cirrosis y
lesten-3-ona en los correspondientes derivados que
fallo heptico desde el nacimiento. El diagnstico se
estn en la va biosinttica de los cidos clico y que-
establece mediante el anlisis por espectrometra con
nodesoxiclico.
ionizacin por bombardeo atmico de los cidos biliares
Los pacientes presentan una colestasis neonatal se-
excretados en la orina, los productos elevados fueron el
vera. En la biopsia heptica se puede encontrar clulas
3-hidroxi-5-colenoico y el 3-hidroxi-5-colestenoico.
gigantes y hematopoyesis extramedular. En los exme-
La terapia oral con cido clico no dio resultado, el
nes complementarios a pesar de la colestasis se detecta
paciente fue trasplantado.
cidos biliares en sangre bajos, lo que es indicio de una
sntesis de cidos biliares primarios defectuosa (son los Pronstico
nicos que se detectan segn la metodologa convencio-
En los errores innatos del metabolismo de cidos
nal). El anlisis de orina mediante espectrometra con
biliares el tratamiento mdico temprano mejora el perfil
ionizacin por bombardeo atmico y confirmacin por
bioqumico y hace desaparecer las manifestaciones
cromatografa de gases-espectrometra de masa revela
clnicas gradualmente.
un aumento total en la excrecin de cidos biliares,
pero con predominio de 3-oxo-4. El tratamiento est
Fibrosis qustica
encaminado a la administracin oral de cidos biliares
(clico y ursodesoxiclico). El cido clico inhibe la La presencia de enfermedad heptica se presenta
7-hidroxilasa (enzima reguladora de todo el proceso) hasta en un tercio de los pacientes con fibrosis qustica
y el ursodesoxiclico tiene una funcin citoprotectora (vase Captulo 198. Fibrosis qustica).
y colertica. En el hgado se puede encontrar durante esta en-
fermedad la presencia de hepatitis a clulas gigantes,
Deficiencia de3-hidroxi-C27-esteroide obstruccin del conducto biliar extraheptico por bilis
deshidrogenasa/isomerasa espesa, esteatosis heptica y ductopenia de los pequeos
La enzima 3-HSDH cataliza la conversin de conductos biliares intrahepticos.
7-hidroxicolesterol a 7-hidroxi-4-colesten-3-ona, El tratamiento recomendado es el cido ursodesoxi-
esto provoca acumulacin de 7-hidroxicolesterol. clico, 10 mg/kg/da a 20 mg/kg/da en dos a tres
Los cidos biliares que mayormente se forman son subdosis.
en 3, 7-dihidroxi-5-colenoico y el 3, 7, 12-trihi- Tambin se presenta dficit de -1-antitripsina,
droxi-5-colenoico. galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa, tiro-
Los nios afectados presentan enfermedad colestsi- sinemia, glucogenosis tipo IV, enfermedad de Niemann
ca, hepatomegalia, disminucin de la funcin heptica Pick, enfermedad de Wolman, sndrome de Zellweger.
2466 Parte XIII. Hepatologa clnica
Colestasis por enfermedades endocrinas
Hipotiroidismo
Se asocia generalmente a ctero por hiperbilirru-
binemia indirecta, pero en algunos pacientes aparece
colestasis. El mecanismo por el que puede ocurrir es
desconocido.
Panhipopituitarismo
El panhipopituitarismo congnito puede manifestarse
en el neonato y lactante como un cuadro de colestasis con
hipoglucemia persistente. Puede acompaarse de facies
dismrfica, nistagmo y genitales pequeos en el varn.
Existe elevacin de las amino transferasas, bili-
rrubina conjugada, gamma glutamil transpeptidasa y
fosfatasa alcalina, con prolongacin del tiempo de pro-
trombina. En las pruebas hormonales se detecta cortisol
bajo con niveles de TSH y T4 inferiores a lo normal.
La biopsia heptica revela hepatitis gigantocelular,
colestasis con dilatacin de los canalculos biliares y
necrosis hepatocelular.
El tratamiento incluye la administracin de tiro-
xina, corticosteroides y en ocasiones hormona del
crecimiento.
Colestasis por alteraciones
cromosmicas
Trisoma 18
Esta trisoma est asociada a retardo en el crecimien-
to, anomalas esquelticas y cardiopata congnita. Se
han reportado en estos pacientes presencia de hepatitis
a clulas gigantes y atresia de vas biliares.
Trisoma 21
Se ha reportado la presencia de enfermedad heptica
importante en pacientes con sndrome de Down. Algu-
nos pacientes tienen fibrosis heptica severa asociada a
trastornos mieloproliferativos. La asociacin de triso-
ma 21 y atresia de vas biliares no est bien demostrada.
Trisoma 22
La atresia de vas biliares ha sido reportada en aso-
ciacin con esta trisoma.
Colestasis por txicos
Nutricin parenteral total
Durante la nutricin parenteral total prolongada se
puede observar el desarrollo de colestasis en el neonato
lactante. Las amino transferasas, la fosfatasa alcalina
srica y la gamma glutamil transpeptidasa estn por lo
general elevadas.
El diagnstico requiere de la exclusin de otras
causas de colestasis.
Medicamentos
La colestasis en el neonato y lactante se ha asociado
al uso prolongado con hidrato de cloral, sin que existan
otros signos de toxicidad. La colestasis por espesa-
miento biliar o la formacin de litiasis se ha atribuido
al uso de furosemida y algunos antibiticos como la
ceftriaxone.
Colestasis por alteraciones
inmunolgicas
Lupus eritematoso neonatal
Ocurre por el paso de anticuerpos maternos (anti-Ro
y anti-La) al feto travs de la placenta. Los rganos
mayormente afectados son corazn, hgado y piel. La
afectacin heptica ocurre en 10 % a 15 % y se mani-
fiestan por lo general por elevacin de las amino trans-
ferasas, pero en algunos nios se desarrolla colestasis
con heces aclicas. Las manifestaciones desaparecen
entre los seis y 12 meses, cuando los anticuerpos son
degradados.
Sndrome de hepatitis a clulas gigantes
Coombs positivo
Forma peculiar de hepatitis autoinmune que solo se
presenta en nios, generalmente menores de dos aos.
Se asocia a anemia autoinmune, pero los anticuerpos
tpicos de la hepatitis autoinmune no estn presentes. El
estudio viral es negativo aunque puede que la enfermedad
est relacionada a la hepatitis sincitial a clulas gigantes
atribuida a la infeccin por paramixovirus. La biopsia
heptica revela transformacin gigantocelular con trans-
formacin con fibrosis. Est indicado el tratamiento con
prednisona y azatioprina, pero por lo general es refracta-
ria al tratamiento inmunosupresor. La recurrencia de la
enfermedad tras trasplante heptico es de 100 %.
Otras causas de colestasis
Hepatitis neonatal idioptica
Trmino que define el cuadro de hallazgos histol-
gicos caractersticos de hepatitis de clulas gigantes y
hematopoyesis, con exclusin de otras causas conocidas

de colestasis. Se reporta aproximadamente en 25 % de
los lactantes con colestasis. Existen casos espordicos
y otros familiares, sugestivos estos de un trasfondo
gentico o metablico no filiados. Generalmente son
recin nacidos con bajo peso al nacer, ictericia desde
los primeros das de vida, hepatomegalia, con ligero a
moderado aumento de bilirrubina y amino transferasas.
La biopsia heptica muestra transformacin giganto-
celular de los hepatocitos, generalmente con conductos
biliares normales. Algunos pacientes con inflamacin
heptica severa presentan ductopenia.
En general el pronstico es bueno, aunque es muy
variable porque seguramente estn agrupados diferen-
tes procesos. La mortalidad est en el rango de 13 % a
25 %. Factores que ensombrecen el pronstico son cte-
ro severo que se prolonga despus de los seis meses de
edad, deposiciones aclicas, hepatomegalia persistente
y signos inflamatorios severos en la biopsia heptica.
Tambin se reporta mejor evolucin para los casos
espordicos y ms inciertos en los familiares.
El tratamiento es de soporte. En los que tienenuna
evolucin desfavorable debe evaluarse la realizacin
de un trasplante heptico.
Prematuridad
En algunos neonatos se puede observar la presen-
cia de la colestasis con transaminasas habitualmente
normales. Parece deberse a inmadurez en los meca-
nismos de la secrecin biliar. La colestasis desaparece
espontneamente.
Hipoxia
El desarrollo de colestasis con elevacin ligera de
las transaminasas en los primeros seis das de nacido,
se ha visto en neonatos con antecedentes de hipoxia
severa al nacer.
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Captulo 173
TRASTORNOS METABLICOS HEREDITARIOS
EN PEDIATRA
Dra. Elsa Garca Bacallao
Dra. Norma Ivet Hondal lvarez
El diagnstico de las enfermedades metablicas
en la infancia es de gran inters teniendo en cuenta
que su reconocimiento temprano es vital para poder
establecer pautas teraputicas y definir el pronstico
en muchos casos, adems de la posibilidad de ofrecer
un consejo gentico adecuado. Para establecer una sos-
pecha diagnstica es necesario conocer los hallazgos
clnicos caractersticos de estas enfermedades, para
poder corroborar posteriormente el diagnstico con
los exmenes necesarios en cada una de estas. Una
historia clnica detallada es fundamental para lograr
estos objetivos, el grado de consanguinidad entre los
padres, los antecedentes familiares de afecciones de
este tipo o enfermedades hepticas no filiadas, las
manifestaciones colaterales como crisis de hipoglu-
cemia, antecedentes de cuadros de diarrea o relacin
del comienzo de la enfermedad con factores dietticos
ayudan a establecer el diagnstico. Por tanto se revi-
saron las enfermedades ms frecuentes secundarias
a alteraciones metablicas capaces de provocar dao
heptico, de comienzo precoz con el fin de contribuir
a su diagnstico temprano.
Trastornos en el metabolismo
de los carbohidratos
Galactosemia
La galactosa es un monosacrido producto de la de-
gradacin de la lactosa, que se desdobla en galactosa y
glucosa por accin de la lactasa presente en el borde en
cepillo de la vellosidad intestinal. Para ser incorporada
a la va glucoltica en el organismo necesita de varias
reacciones. La enzima galactoquinasa fosforila a la
galactosa y forma galactosa 1-fosfato con consumo
de adenosn trifosfato. A continuacin la galactosa 1
fosfato, por la accin de la enzima galactosa 1 fosfato
uridiltransferasa produce glucosa 1 fosfato y uridin
difosfato galactosa, esta ltima se convierte en uridin
difosfato glucosa por accin de la epimerasa. La glu-
cosa 1 fosfato se convierte en glucosa 6 fosfato por
accin de la enzima fosfoglucomutasa y de esta forma
se incorpora a la va glucoltica.
Epidemiologa
Tiene una incidencia aproximada de 1 por cada
45 000 nacidos vivos.
La galactosemia, fue descrita por primera vez por
Mason y Turner en 1935, es una enfermedad con he-
rencia autosmica recesiva secundaria a deficiencia de
alguna de las enzimas que intervienen en el metabolis-
mo de la galactosa que son: galactosa 1 fosfato-uridil
transferasa, galactoquinasa, y la uridindifosfatogalac-
tosa-4-epimerasa. Cada defecto enzimtico traduce una
forma de presentacin diferente. Se han reconocido
variantes de la enfermedad determinadas gentica-
mente, ya que se producen grados variables de acti-
vidad enzimtica y por tanto manifestaciones clnicas
diferentes. Los recientes avances en el desarrollo de la
gentica han permitido la identificacin de ms de 150
mutaciones. La mutacin ms frecuente es la Q188R
que ocurre en ms del 70 % de los alelos anormales
mientras que la N214D est asociada a variantes menos
agresivas (tipo Duarte).
Diagnstico clnico
La enfermedad aguda es el resultado de la defi-
ciencia de la galactosa 1 fosfato uridiltransferasa, que
muestra los sntomas clsicos, comienza desde el naci-
miento tras la introduccin de la leche en la dieta. Los
recin nacidos presentan hipoglucemia y encefalopata
heptica en los primeros das de la vida o tienen una
ictericia progresiva asociada a vmitos, diarreas y poco
aumento de peso que los lleva hasta la desnutricin. Un
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2469
signo distintivo de esta enfermedad es la aparicin de
cataratas asociadas a hemorragias intraoculares.
La deficiencia de galactoquinasa fue descrita origi-
nalmente por Gitzalmann en 1967 y se caracteriza por
la formacin de cataratas precozmente.
Ms raramente puede ocurrir el defecto de la enzima
epimerasa, que en la mayora de los pacientes no presen-
ta manifestaciones clnicas, sin embargo, existe un caso
descrito por Holton en 1981, que present un cuadro
clnico similar a la forma clsica de la enfermedad.
Estos pacientes con frecuencia sufren de sepsis por
grmenes gramnegativos, que pueden originar tras-
tornos de la coagulacin severos y se puede asociar
a trastornos renales como la disfuncin tubular renal.
Exmenes complementarios
El diagnstico se sugiere por la deteccin de sus-
tancias reductoras en orina en ausencia de glucosuria,
en estos casos es necesario la determinacin de ga-
lactosuria que puede no detectarse si el paciente no
est ingiriendo lactosa. El diagnstico es confirmado
mediante la determinacin de la actividad enzimtica
reducida en sangre o mediante el estudio gentico en
busca de las mutaciones ms frecuentes.
En la biopsia heptica en los estadios iniciales se
encuentran cambios grasos con proliferacin de los
conductos biliares periportales, si la enfermedad sigue
su evolucin natural aparece fibrosis heptica y se de-
sarrolla cirrosis, aunque se han descrito pacientes en
que estos cambios se han documentados al momento
del nacimiento.
Las alteraciones histolgicas comprenden marca-
do cambio graso en los hepatocitos, con formaciones
rosetoides por unin de los hepatocitos con aspecto de
clulas gigantes multinucleadas, con colestasis intrace-
lular y canalicular y proliferacin ductular. Hay fibrosis
periportal que se desarrolla rpidamente y puede llegar
a cirrosis en pocos meses, que tiende a regresar con una
dieta adecuada
Pronstico
Cuando se excluye la galactosa de la dieta, antes
de que el paciente presente manifestaciones de fallo
heptico o cirrosis, el pronstico es bueno con mejora
de las manifestaciones hepticas e incluso las cataratas.
Tratamiento
El tratamiento con dieta libre de galactosa debe
mantenerse durante toda la vida.
Este tratamiento de exclusin de la galactosa de la
dieta es el pilar fundamental del seguimiento de estos
pacientes durante dcadas, sin embargo, pueden desa-
rrollar complicaciones a largo plazo como trastornos
del aprendizaje, del habla y sndromes atxicos.
Fructosemias
Los defectos metablicos de la fructosa compren-
den tres variedades, de herencia autonmica recesiva:
fructosuria esencial o benigna, intolerancia heredita-
ria a la fructosa (fructosemia) y el dficit de fructosa
1,6-difosfatasa. Un cuarto tipo se ha descrito como un
defecto secundario a una absorcin incompleta de la
fructosa en solo pocos casos.
Fructosuria esencial o benigna
La fructosuria benigna, fue descrita en 1876, como
un trastorno leve, sin repercusin clnica, por el hallaz-
go casual de determinacin de cuerpos reductores en
orina, con hiperfructosemia y fructosuria despus de
la alimentacin, por esto su incidencia es desconocida.
No est indicado tratamiento mdico ni diettico y
su pronstico es excelente.
Fructosemia
La intolerancia hereditaria a la fructosa, ms cono-
cida como fructosemia, es un dficit en la enzima fruc-
tosa-1, 6-bifosfato aldolasa, lo que se ha demostrado
en el hgado, rin e intestino. Se caracteriza por una
intolerancia a los alimentos que contienen fructosa,
sorbitol o sacarosa. La acumulacin de fructosa 1 fos-
fato es considerado un metabolito txico, que adems
inhibe la gluconeognesis, as como la glucogenolisis
lo que explica la ocurrencia de hipoglucemia.
La deficiente capacidad de la aldolasa B es conse-
cuencia de alteraciones genticas localizadas en el gen
ALDOB que la codifica, que consta de nueve exones y
se encuentra situado en el brazo largo del cromosoma 9
(9q22.3). La mayora de estas consisten en sustituciones
nucleotdicas que implican cambios de aminocidos que
afectan a la estabilidad de la enzima o a su actividad
cataltica, lo que impide la correcta metabolizacin de
la fructosa, sacarosa y sorbitol. Hasta la actualidad,
unas 45 anomalas genticas se han detectado en el
gen ALDOB como responsables de esta intolerancia
a la fructosa. No obstante, en 85 % de los casos la
responsable es una de estas tres mutaciones: A149P, la
ms habitual, seguida de A174D y N334K.
Diagnsticoclnico
La clnica se inicia cuando se ingiere fructosa, sa-
carosa o sorbitol, o sea, cuando ocurre la introduccin
2470 Parte XIII. Hepatologa clnica
de la alimentacin complementaria (frutas, productos
con azcar aadido o frmulas lcteas con sacarosa). hepatocitos con esteatosis y formacin de clulas gigan-
En ese momento aparece un cuadro agudo con vmitos,
sudoracin, hipoglucemia, fallo heptico, convulsiones
y choque. Los sntomas son ms severos mientras ms
pequeos son los nios. Muchos pacientes admiten
cantidades moderadas de fructosa sin desarrollar el
cuadro agudo, pero presentan un cuadro de toxicidad
crnica que afecta al hgado lo que provoca disfuncin
heptica que se expresa en forma de ctero y trastornos
de la coagulacin, presentan, adems, alteracin del
sistema nervioso central con retraso mental o sordera,
tubulopata renal y retardo del crecimiento. Los afec-
tados desarrollan una llamativa aversin a lo dulce.
Exmenes complementarios
El diagnstico se realiza mediante la prueba de
tolerancia a la fructosa intravenosa (no se recomien-
da realizarlo por va oral), aunque debe hacerse con
precaucin, y se confirma con estudio bioqumico en
biopsia heptica y los mtodos moleculares, como el
diagnstico por secuenciacin, que permite una de-
teccin ms confiable y menos peligrosa e invasiva,
las mutaciones ms frecuentes se encuentran en los
exones 5 y 9.
Dficit de fructosa 1,6-difosfatasa
El tercer tipo, dficit de fructosa 1,6-difosfatasa se
manifiesta como una incapacidad para sintetizar glucosa
a partir de otros precursores como fructosa o galactosa.
Diagnstico clnico
Se puede manifestar ya desde el periodo neonatal
como crisis de hipoglucemia y acidosis lctica, ante
periodos de ayuno o situaciones de estrs, que incre-
menten las demandas de glucosa, ya que los que pa-
decen esta deficiencia dependen de la ingesta y de las
reservas de glucgeno para mantener la glucemia. Se ha
descrito una variante ms leve en la que los pacientes
no desarrollan acidosis lctica al parecer en relacin
con una actividad parcial de la enzima.
Exmenes complementarios
El diagnstico se sospecha ante el hallazgo de
acidosis lctica, hipoglucemia e hipertransaminase-
mia. La presencia de cuerpos cetnicos en la orina es
inconstante. La confirmacin se realiza mediante la
determinacin de la actividad de la enzima 1,6-difos-
fatasa, fundamentalmente en biopsia heptica.
El examen microscpico del hgado muestra infiltra-
cin grasa sin fibrosis o alteraciones de la arquitectura
heptica. El aspecto histolgico es variable con algunos
tes en ocasiones, se observa colestasis intracanalicular,
en casos severos hay moderada necrosis celular. Los
espacios porta con ligera fibrosis y proliferacin duc-
tular, la evolucin a cirrosis no es frecuente.
La hepatomegalia es reversible en este tipo de into-
lerancia, con el tratamiento apropiado.
Tratamiento
En los periodos intercrisis hay que evitar los ayu-
nos prolongados (en lactantes mayores de 4 h incluso
durante la noche) y la ingesta de fructosa, sacarosa y
sorbitol. En los nios mayores puede utilizarse harinas
con hidratos de carbono de liberacin lenta, como en
el caso de las glucogenosis.
En el periodo de crisis las decisiones de tratamiento
deben basarse primordialmente en la situacin clnica
del paciente. La primera decisin teraputica es si el
nio puede ser tratado por va oral o necesita terapia
intravenosa. Si tolera va oral deben administrarse solu-
cin de glucosa, bajo estricta vigilancia. Si el paciente
no tolera la va oral debe administrar inmediatamente
200 mg/kg de glucosa (2 mL/kg de glucosa al 10 %) de
forma rpida. En caso de mala circulacin perifrica o
si el paciente se encuentra en estado de choque, admi-
nistrar20 mL/kg de solucin salina normal en forma de
bolo inmediatamente despus de la glucosa y mantener
la administracin de solucin salina en correspondencia
con el estado del paciente. Posteriormente se indican
soluciones de glucosa ala dosis de 100 mL/kg de peso
en los menores de 10 kg y 50 mL/kg de peso en los de
ms de 10 kg, como mantenimiento. Adems de corregir
los dficits electrolticos encontrados, habitualmente
no es necesaria la administracin de soluciones de
bicarbonato ya que la acidosis se corrige con la hidra-
tacin parenteral, no obstante si persiste se utiliza el
bicarbonato sdico a la dosis de 0,15 mmol/L por peso
por dficit de bases.
Glucogenosis
Las glucogenosis son un grupo de enfermedades he-
reditarias que comparten una caracterstica bioqumica
comn: una alteracin del depsito de glucgeno en los
tejidos afectados en los que puede estar aumentado o
tener una estructura anmala. Ocurren cuando existe
deficiencia gentica de la actividad de alguna de las
enzimas que lo degradan o sintetizan, por lo que los
dos tejidos ms afectados sean en los que el metabo-
lismo del glucgeno es ms importante: el hgado y el
msculo.
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2471
Glucgeno: estructura, metabolismo y funcin
La glucosa es el nico monosacrido que puede
emplearse para la obtencin de adenosn trifosfato
en el metabolismo celular del ser humano, por lo que
todos los tejidos corporales utilizan glucosa para la
produccin de energa a travs de la glicolisis y del
ciclo de Krebs. La glucosa pura raras veces es fuente
de carbohidratos en la dieta habitual, suelen serlo
la fructosa, la galactosa, la lactosa, la sacarosa y el
almidn, los cuales deben ser incorporados a la va
glucoltica, en el hgado, para poder ser metabolizados.
Si el defecto gentico afecta a uno de estos procesos
de conversin, se acumulan los productos intermedios,
alguno de estos pueden ser txicos para el organismo.
Adems, la incapacidad para convertir otras fuentes
de hidratos de carbono en glucosa implica la prdida
de una posible fuente de energa para el cuerpo, este
hecho es especialmente relevante y grave cuando es
el hidrato de carbono endgeno (glucgeno) el que no
puede liberar glucosa.
Las clulas animales almacenan glucosa en el cito-
plasma en forma de glucgeno, polmero muy ramifi-
cado y fcilmente movilizable. Su masa molecular es
variable y posee una estructura definida. Las unidades
de glucosa, estn unidas por enlaces glucosdicos 1-4
(amilosa) y 1-6 (amilopectina). Aproximadamente
90 % de los enlaces glucosdicos son del tipo 1-4
y 10 % del tipo 1-6, formando estos los puntos de
ramificacin. Esta estructura le proporciona varias
ventajas: una buena solubilidad para su tamao,
muchos puntos de acceso a las enzimas glucgenol-
ticas y la posibilidad de almacenar muchos residuos
glucsilos sin modificar apreciablemente la presin
osmtica intracelular.
El msculo y el hgado son los tejidos donde se al-
macena la mayora del glucgeno del organismo. En el
msculo, como en otros tejidos, el glucgeno se utiliza
como combustible glucoltico para la propia clula. En
el hgado, en cambio, la glucosa producida en la glu-
cogenolisis y liberada al lquido extracelular ayuda a
mantener la glucemia, principalmente durante el ayuno
temprano, para ser utilizada por todos los tejidos.
En los tejidos, la sntesis y degradacin del gluc-
geno se produce por vas metablicas diferentes, en las
que dos enzimas: glucgeno sintetasa y glucgeno fos-
forilasa, actan directamente en cada una de estas. Sus
actividades son reguladas, de una forma coordinada, en
una cascada multicclica por una serie de mecanismos
en los que se incluyen la fosforilacin y la modulacin
por efectores alostricos.
Clasificacin
En general se pueden distinguir tres tipos de gluco-
genosis atendiendo a la expresin clnica y hallazgos
histopatolgicos: glucogenosis heptica, glucogenosis
muscular y glucogenosis generalizada (manifestaciones
hepticas, musculares y cardiacas).
A partir de que los Cori descubrieran en 1952 la de-
ficiencia especfica de actividad de glucosa-6-fosfatasa,
se fueron identificando otras deficiencias enzimticas
como causa de diferentes glucogenosis. Atendiendo a
la actividad enzimtica deficiente y distinguiendo entre
las isoenzimas de uno u otro tejido, Cori sugiri una
clasificacin numrica, segn un orden cronolgico,
que fue aceptada de forma generalizada (Tabla 173.1).
Se llegaron a establecer hasta siete tipos bien definidos.
Se han caracterizado nuevas deficiencias enzimticas y
en los ltimos aos se estn empezando a conocer las
mutaciones que las provocan.
Tabla 173.1. Clasificacin de las glucogenosis
hepticas
Tipo Dficit enzimtico Tejido afectado
0 Glucgeno sintetasa
Hgado
Ia Glucosa-6-fosfatasa Hgado y rin
Ib Glucosa-6-fosfatasa traslocasa Hgado y leucocitos
III Enzima desramificante Hgado y msculo
IV Enzima ramificante Hgado
VI Fosforilasa Hgado
IX Fosforilasa-b-quinasa Hgado
Diagnstico clnico
En la mayora de las glucogenosis las manifestacio-
nes clnicas se consideran, esencialmente, expresin de
la dificultad que existe en estos tejidos para movilizar
sus depsitos de glucgeno. Si el hgado es el afectado,
ocurre hepatomegalia, alteracin de la regulacin de la
glucemia en el periodo posabsortivo e hipocrecimien-
to. Cuando es el msculo, puede aparecer debilidad
muscular, fatigabilidad precoz al ejercicio e incluso,
en algunos tipos, dolor muscular y contracturas cuando
el ejercicio es rpido e intenso. Tambin existen otras
glucogenosis cuyas manifestaciones clnicas no estn
relacionadas con la existencia de un defecto en la de-
gradacin fosforoltica del glucgeno como ocurre en la
deficiencia de -glucosidasa cida y en la deficiencia de
la enzima ramificante. En el primer caso, el glucgeno
se acumula en una inusual localizacin subcelular y en
el segundo posee una estructura anmala.
2472 Parte XIII. Hepatologa clnica
Exmenes complementarios
El diagnstico de las glucogenosis comprende
una sospecha clnica inicial, la identificacin de las
alteraciones bioqumicas correspondientes que incluye
la realizacin de pruebas dinmicas, la posterior iden-
tificacin de la deficiencia enzimtica y en los casos
donde sea posible la determinacin de las mutaciones
allicas de las enzimas que provocan los diferentes
tipos de glucogenosis:
Anamnesis.
Examen fsico:
Antropometra.
Fenotipo.
Hepatomegalia.
Glucemia y cido lctico.
Pruebas de funcin heptica.
Enzimas musculares: creatin fosfoquinasa.
cido rico.
Metabolismo lipdico: colesterol y triglicridos.
Hemograma, estudio de coagulacin y plaquetas.
Cuerpos cetnicos en sangre/orina.
Curva de sobrecarga oral de glucosa.
Curva de glucagn
Curva de galactosa
Ultrasonografa: siempre indicada en la evaluacin
de la hepatomegalia o de la disfuncin heptica
mantenida. En el caso de las glucogenosis til para:
Valoracin de la alteracin de la ecoestructura
(sugerente de enfermedad de depsito).
Deteccin y seguimiento de las lesiones ocupan-
tes de espacio: adenomas.
Tomografa axial computarizada.
Resonancia magntica.
Morfologa. Estudio histolgico (microscopia ptica):
Confirmacin del aumento de glucgeno hep-
tico (intrahepatocitario).
Valoracin de la presencia de grasa (esteatosis).
Identificacin de fibrosis o cirrosis.
Histoqumica.
Estudio ultraestructural y cuantificacin del gluc-
geno acumulado.
Diagnstico clnico bioqumico
Glucogenosis tipo 0. Deficiencia de glucgeno
sintetasa heptica
La deficiencia de glucgeno sintetasa heptica afecta
el paso que delimita la tasa de sntesis de glicgeno.
Se han descrito dos isoformas de glucgeno sintetasa:
la GYS1 que expresada predominantemente en el
msculo cardiaco o esqueltico y la GYS2 expresada
en el hgado. El defecto en esta ltima isoforma es el
responsable de la glucogenosis tipo 0.
La deficiencia de glucgeno sintetasa heptica es un
rasgo autosmico recesivo con penetrancia reducida.
La mutacin en el gen GYS2, localizado en 12p12.2,
se ha reportado es casos familiares.
Las caractersticas clnicas de la deficiencia de glu-
cgeno sintetasa heptica son hipoglucemia de ayuno,
acidemia lctica posprandial, hipoalaninemia y cetosis
de ayuno. Los nios afectados se presentan con fatiga
matutina y exhiben hipoglucemia cetnica durante el
ayuno que responde a la ingestin de alimentos. Raros
pacientes pueden ser identificados por hiperglucemia
incidentales. Las personas con afectacin ligera o asin-
tomtica se han identificado despus del diagnstico
de un miembro de la familia clnicamente afectado.
Mientras hay a menudo mejora en la tolerancia para el
ayuno, en pacientes no tratados, las complicaciones de
largo plazo pueden incluir baja estatura y osteopenia.
La deficiencia de glucgeno sintetasa heptica es
probablemente poco diagnosticada. Debe ser sospe-
chada en nios con hipoglucemia cetnica despus
que otras enfermedades sean excluidas. En un nio
afectado, los hallazgos bioqumicos tpicos despus
de un ayuno son hipoglucemia cetnica preprandial y
hipoalaninemia, e hiperglucemiaposprandial y acidemia
lctica. Puede haber elevaciones modestas en amino
transferasas e hiperlipidemia.
El diagnstico es confirmado por la biopsia del
hgado. Alternativamente, el anlisis de mutacin del
gene GYS2 puede ser realizado en ADN de leucocito,
lo que evita la necesidad de la biopsia heptica.
Otros hallazgos bioqumicos incluyen:
El contenido de glucgeno en hgado es bajo, aunque
no ausente.
La actividad de la glucgeno sintetasa en tejido
heptico es baja o no mensurable.
La actividad de la enzima es normal en fibroblastos,
que tienen una isoforma diferente especfica de
tejido.
Glucogenosis tipo I. Deficiencia del sistema
glucosa-6-fosfatasa. Enfermedad de Von Gierke
Las glucogenosis tipo I son un grupo de enfermeda-
des metablicas hereditarias provocadas por un defecto
gentico de algunos de los componentes del sistema
enzimtico de la glucosa-6-fosfatasa. Es una de las
glucogenosis ms frecuente, entre 1:100 000 y 1:30 000
recin nacidos. Se han identificado cuatro subtipos (Ia,
Ib, Ic, Id). En la prctica parece que solo hay dos tipos
de glucogenosis I (Ia, Ib), que se diferencian por medio
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2473
de la determinacin de la actividad enzimtica y por el
estudio de las mutaciones genticas. El fenotipo clnico
es similar en todas, aunque los pacientes con el tipo Ib
asocian neutropenia constante o cclica, cuya gravedad
oscila desde leve hasta la agranulocitosis y alteracin
de la funcin de los neutrfilos que condicionan in-
fecciones bacterianas recurrentes y lceras bucales e
intestinales.
Los sntomas de presentacin ms frecuentes son hi-
poglucemia severa sin cetosis, hepatomegalia y retraso
del desarrollo. La hipoglucemia puede provocar crisis
convulsivas que pueden comprometer la vida del nio
o su desarrollo sicomotor. La hiperlactasidemia y aci-
dosis metablica son hallazgos habituales que pueden
causar polipnea y febrcula en ausencia de infeccin.
La hiperlactasidemia permanente, en ayunas o desen-
cadenada con el ayuno, orienta hacia una glucogenosis
tipo I. Ocasionalmente los pacientes con glucogenosis
tipo I refieren diarrea e en el tipo Ib se ha descrito una
enfermedad inflamatoria intestinal, similar a la enfer-
medad de Crohn y que responde al factor estimulante
de colonias de granulocitos.
En la exploracin fsica, el signo ms importante
es la hepatomegalia sin esplenomegalia, es habitual la
nefromegalia. El retraso de talla puede ser muy impor-
tante y los pacientes tienen un fenotipo particular con
una facies redondeada, con aspecto de mueca y, en
ocasiones, una obesidad troncular. Tardamente pueden
aparecer xantomas. Es habitual el retraso de la edad
sea con osteopenia u osteoporosis. Existe un retraso
en la maduracin sexual.
Los pacientes con glucogenosis tipo I suelen tener
otras alteraciones metablicas adems de la hipogluce-
mia y la acidosis lctica como son hiperuricemia que
puede complicarse con gota, artropata o nefropata
que puede evolucionar a insuficiencia renal crnica.
Es frecuente la hipertensin arterial. La hiperlipide-
mia es un hallazgo habitual con cifras de triglicridos
que pueden alcanzar los 4000 mg/dL a 6 000 mg/dL.
Hay una alteracin de la funcin plaquetaria, tanto de
la adhesividad como de la agregacin, que facilita el
sangrado.
La afeccin heptica se manifiesta por una hepato-
megalia masiva, sin esplenomegalia, debida al depsito
de glucgeno y una significativa infiltracin grasa. Las
amino transferasas estn levemente elevadas y no hay
alteracin en ningn otro parmetro bioqumico de
funcin heptica. La enfermedad no progresa a cirrosis
o fallo heptico. Es frecuente que se desarrollen ade-
nomas en la edad adulta, aunque se han descritos en
pacientes peditricos, evolutivamente pueden aumentar
de tamao y nmero, y malignizarse ocasionalmente.
Se ha descrito la regresin e incluso desaparicin de
estos con un buen control metablico tras un adecuado
tratamiento nutricional. La ecografa heptica es la tc-
nica de eleccin para identificacin y seguimiento de
estas lesiones, indicndose otras tcnicas de imgenes
como la tomografa axial computarizada o resonancia
magntica nuclear cuando se sospecha malignizacin.
El mtodo ms seguro de diagnstico lo cons-
tituye la determinacin del nivel de actividad de la
glucosa-6-fosfatasa en hgado. Las determinaciones
de glucemia y lactato en ayunas y las respuestas a la
sobrecarga oral de glucosa y la prueba del glucagn
(escaso o nulo aumento de la glucemia y marcado incre-
mento del nivel de lactato, ya basalmente elevado) o las
respuestas a la administracin de galactosa o fructosa
apoyan la sospecha diagnstica, pero no permiten un
diagnstico definitivo.
Glucogenosis tipo III. Deficiencia de amilo-1,6-
glucosidasa (enzima desramificante).
Enfermedad de Forbes o de Cori
Es causada por la ausencia de la amilo-1,6-gluco-
sidasa o enzima desramificante, lo que condiciona la
acumulacin de dextrinas lmites, lo que disminuye la
liberacin de glucosa, aunque los pacientes conservan
intacto el mecanismo de la gluconeognesis. En la glu-
cogenosis tipo III, la actividad amilo-1,6-glucosidasa
puede ser deficiente en el hgado y en el msculo, el
tipo IIIa, ms frecuente (85 % de loa pacientes), o solo
en el hgado, tipo IIIb.
La clnica es variable dependiendo de la diferente
expresin tisular de la enzima deficiente. Los pacientes
afectados tienen un cuadro clnico similar, pero ms
leve que el tipo I y son capaces de tolerar periodos de
ayuno ms prolongados, sobre todo al aumentar la edad.
Sin embargo, en el lactante y en el nio pequeo el
cuadro clnico de ambas glucogenosis es indistinguible:
hepatomegalia, hipoglucemia en ayunas con cetosis,
hiperlipidemia y retraso del crecimiento.
Las amino transferasas estn discretamente elevadas
a no ser que la enfermedad heptica este muy avan-
zada. La funcin heptica tiende a normalizarse con
la edad al tiempo que disminuye el tamao heptico.
La hepatomegalia depende del depsito de glucgeno
y la infiltracin grasa es mnima o nula. La fibrosis
periportal o septal est siempre presente aunque solo
excepcionalmente progrese a cirrosis. La esplenome-
galia solo aparece en caso de hepatopata fibrosante
progresiva. En 25 % de los pacientes se ha descrito la
aparicin de adenomas hepticos, ninguno de los que
ha sufrido malignizacin.
2474 Parte XIII. Hepatologa clnica
Los pacientes con glucogenosis tipo III pueden tener
afectacin muscular que se manifiesta en la tercera o
cuarta dcada de la vida como debilidad muscular que
empeora con el ejercicio y atrofia de la masa muscular
(glucogenosis IIIa). Los niveles plasmticos de CPK
estn elevados.
En estos pacientes no hay afeccin renal ni nefrome-
galia, pero si afectacin cardiaca con cardiomegalia por
cardiomiopata hipertrfica, el aumento concntrico del
grosor de la pared del ventrculo izquierdo se hace ms
evidente con la pubertad. La hipoglucemia es menos
intensa que en el tipo I y los pacientes toleran periodos
de ayuno ms prolongados. El ayuno se acompaa de
una importante cetonemia. Tras el ayuno nocturno no
hay aumento de la glucemia ni del lactato tras la adminis-
tracin de glucagn. La glucemia si aumenta cuando la
curva se repite tras una comida rica en carbohidratos. Las
curvas de galactosa y fructosa son normales. El lactato
y el cido rico son normales o estn moderadamente
elevados. La hiperlactasidemia tras la ingesta sugiere
una glucogenosis tipo III, principalmente si el cuadro
se acompaa de hepatomegalia. La hiperlipidemia no
es tan pronunciada como en el tipo I. El diagnstico
definitivo se hace por medio de la determinacin de la
actividad enzimtica en hgado o msculo.
Glucogenosis tipo IV. Dficit de enzima ramificante.
Amilopectinosis. Enfermedad de Andersen
En los hepatocitos se acumula glucgeno y amilo-
pectina. El comienzo de los sntomas suele ocurrir entre
los tres y los 15 meses. Los sntomas ms frecuentes
suelen ser fallo del medro, hepatomegalia, distencin
abdominal y otros sntomas digestivos. Al progresar la
enfermedad son evidentes signos y sntomas de hepa-
topata crnica (cirrosis). En la mitad de los pacientes
hay datos de afectacin neuromuscular como hipotona,
atrofia muscular e hiporreflexia.
La hipoglucemiano es frecuente. Las respuestas a
las sobrecargas de galactosa y fructosa son normales. El
lactato y piruvato son normales. Las amino transferasas
estn moderadamente elevadas. La cuantificacin de
la actividad de la enzima en tejido heptico confirma
el diagnstico. La hepatopata suele progresar a una
cirrosis macronodular con abundantes depsitos cido
peridico de Schiff positivos en los hepatocitos. Si la
enfermedad no es tratada muchos pacientes fallecen de
fallo heptico en los tres primeros aos de vida.
5Glucogenosis tipo VI. Deficiencia de glucgeno
fosforilasa heptica y glucogenosis tipo IX.
Deficiencia de glucgeno fosforilasa quinasa
Son un grupo heterogneo de trastornos. De estos
el dficit de fosforilasa-quinasa (glucogenosis tipo IX)
que causa un fallo en la activacin de la fosforilasa es el
ms frecuente (1:100 000) y representa 25 %, de todas
las glucogenosis. La deficiencia de fosforilasa heptica
(glucogenosis tipo VI) es muy poco frecuente.
La fosforilasa-quinasa es una enzima formada
por cuatro subunidades (, , , ). Se han descrito
diferentes mutaciones en los genes de cada una de las
subunidades.
La glucogenosis ligada a X es la variante ms fre-
cuente, con ausencia de la actividad enzimtica en el
hgado, pero con actividad normal en msculo. Se han
descrito otras variantes de dficit de la fosforilasa-qui-
nasa exclusivamente heptica con herencia autosmica
recesiva y otra forma con afectacin heptica y muscu-
lar, pero con cuadro clnico leve.
El cuadro clnico del dficit de fosforilasa heptica
es indistinguible del causado por dficit de la fosfori-
lasa-quinasa y los pacientes tienen buen pronstico. El
dficit enzimtico puede ser causado por mutaciones
en cuatro genes.
La clnica de estos procesos, habitualmente ms leve
que en otras glucogenosis, suele ser hepatomegalia,
distencin abdominal y retraso del desarrollo, mani-
festndose en la lactancia o infancia. La hipoglucemia
sintomtica es excepcional, excepto en los periodos de
ayuno muy prolongados, los que provocan cetonemia,
aunque menor que en la glucogenosis tipo III. No
suele haber acidosis metablica y los niveles de cido
lctico y cido rico son normales. La hiperlipidemia
es moderada con aumento de los triglicridos y del
colesterol. Las amino transferasas pueden estar mode-
radamente elevadas. La evolucin clnica es benigna
y las alteraciones clnicas y bioqumicas as como la
hepatomegalia disminuyen con la edad, muchos adultos
estn asintomticos. Algunas mutaciones del gen de
la fosforilasa-quinasa se han asociado con fenotipos
clnicos ms graves, describindose algn caso con
progresin a cirrosis en la infancia.
Puede haber retraso motor por hipotona muscular en
la forma autosmica recesiva con afectacin muscular
y heptica.
Tras el ayuno nocturno la curva de glucagn se ca-
racteriza por aumento de la glucemia sin aumento del
lactato. Esta curva no diferencia entre el dficit de fosfo-
rilasa-quinasa y el de fosforilasa. El diagnstico exacto
exige la determinacin de las actividades enzimticas
en diferentes muestras de tejido y clulas hemticas.
Pruebas funcionales
En las pruebas funcionales (Tabla 173.2) son muy
importantes las condiciones en las que se realiza la
prueba y en su interpretacin la estandarizacin de las
curvas (Fig. 173.1).
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2475

Tabla 173.2. Respuesta a las pruebas funcionales: sobrecarga de glucosa y prueba del glucagn
Respuesta a glucosa Respuesta al glucagn Respuesta al glucagn
Con hipoglucemia
oral posprandial en ayunas
Tipo Triglicridos cido rico Lactato Glucosa Lactato Glucosa Lactato Glucosa Lactato
I Aumentado Aumentado Aumentado Elevado Disminuida 0 Aumentado 0 Aumentado

III Elevado Normal Normal Elevado Elevado Elevado 0 0 0

VI-IX 0-elevado Normal Normal Elevado Elevado 0- 0-elevado 0- 0-elevado

Fig. 173.1. Papel de las pruebas funcionales.

Tcnicas de imagen axial computarizada una atenuacin de la imagen del

En las glucogenosis las tcnicas de imagen no ofre-
cen hallazgos especficos.
Las alteraciones van a ser la expresin habitual de la
respuesta del hgado ante cualquier agresin: depsito
graso, fibrosis o cirrosis y las alteraciones vasculares
secundarias.
El objetivo de estas tcnicas es lograr un diagnstico
no invasivo de las hepatopatas difusas, monitorizar la
respuesta al tratamiento y diagnosticar precozmente la
aparicin de complicaciones.
En la exploracin ultrasonogrfica al aumentar
los depsitos grasos intrahepticas, la ecogenicidad
del parnquima heptico aumenta, sin distorsin de
la anatoma. En la tomografa axial computarizada la
atenuacin de la seal est disminuida.
La imagen ecocardiogrfica de la esteatosis es suge-
rente, pero inespecfica, sin embargo, en la tomografa
hgado menor o igual que la del bazo es diagnostica. La
tomografa axial computarizada es la tcnica de elec-
cin en el diagnstico de la infiltracin focal o difusa.
La ecografa heptica es un mtodo no invasivo,
preciso, seguro y muy til en el seguimiento para de-
tectar la formacin de adenomas si bien no permite el
diagnstico cierto de trasformacin en hepatocarcinoma
que debe sospecharse cuando la lesin aumenta de ta-
mao rpidamente o cuando hay una menor definicin
de su contorno. Estos hallazgos obligan a efectuar otras
tcnicas de imagen como la tomografa axial computa-
rizada o la resonancia magntica.
La fibrosis heptica altera poco la ecogenicidad
heptica. Cuando la cirrosis est establecida ocurre au-
mento de la ecogenicidad con hgado heterogneo con
reas hiperecognicas, identificndose verdaderos n-
dulos regenerativos, una superficie irregular y un borde
heptico lobulado debido a los ndulos. La tomografa
2476 Parte XIII. Hepatologa clnica
axial computarizada y la resonancia magntica permiten
un estudio adecuado de las alteraciones morfolgicas
globales y medidas volumtricas fiables. La resonancia
magntica es la tcnica que ofrece la mayor informacin
diagnostica en un solo estudio.
Diagnstico histolgico
Es importante informar al patlogo, datos clnicos,
afeccin de otros rganos, datos de la funcin heptica,
alteraciones metablicas y resultados de las pruebas
funcionales.
Estudio macroscpico
El hgado esta aumentado de tamao, muestra una
superficie lisa y un color ms plido de lo normal. En
ocasiones puede tener un aspecto reticular por fibrosis
o mostrar una cirrosis micronodular o macronodular
(tipos III y IV). En el tipo I puede pueden ser visibles
macroscpicamente los ndulos que corresponden a
los adenomas o carcinomas.
Estudio microscpico
El diagnstico exacto de cada tipo de glucogenosis
exige la caracterizacin bioqumica del defecto enzi-
mtico. Aunque se han descrito diferencias histopatol-
gicas sutiles entre los diferentes tipos, solo en algunas
de estas los hallazgos son distintivos lo que permite un
diagnstico exacto.
En la mayora los hepatocitos estn aumentados
de tamao con un citoplasma vaco. Las membranas
celulares parecen engrosadas por el desplazamiento
perifrico de los organelos por el glucgeno cito-
plasmtico, dando al hepatocito un aspecto de clula
vegetal. La presencia de vacuolas intracitoplasmticas,
especialmente en el tipo I, indica el cmulo simultneo
de lpidos. Los ncleos estn dispuestos en el centro del
hepatocito y muestran glucogenizacin. El glucgeno
se tie con cido peridico de Schiff y es digerido por
la diastasa.
En la glucogenosis tipo I, se demuestra la ausen-
cia de glucosa-6-fosfatasa por inmunohistoqumica.
Tambin se han descrito cuerpos de Mallory y oca-
sionalmente fibrosis periportal. Son caractersticas las
vesculas de retculo endoplstico de doble contorno
en estudio ultraestructural.
En el tipo IV, las caractersticas histopatolgicas del
hgado son especficas y diferentes de las otras gluco-
genosis: los hepatocitos poseen un aspecto de vidrio
esmerilado con progresin a cirrosis. Los hepatocitos
son grandes y contienen inclusiones redondeadas,
ovales o arrionadas con aspecto de vidrio esmerilado,
plidas o dbilmente eosinoflicas, desde el punto de
vista ultraestructural estas inclusiones consisten en
delicadas fibrillas de hasta 5 nm de dimetro, ondu-
ladas, dispuestas arbitrariamente y no englobadas en
membranas. El resto del citoplasma se tie con cido
peridico de Schiff. El tratamiento con diastasa digiere
el glucgeno normal, pero no el material similar a la
amilopectina de las inclusiones, que es digerido por la
pectidasa y la -amilasa o -amilasa.
La fibrosis puede evolucionar a cirrosis en los tipos
IV, III y VI.
Los pacientes con glucogenosis tipo I pueden desa-
rrollar adenomas o carcinomas hepatocelulares.
Se observa depsito de colgeno en el espacio de
Disse en las glucogenosis I, III, IV, VI y IX.
Diagnstico bioqumico-gentico
El diagnstico bioqumico se basa en la determi-
nacin de la actividad enzimtica deficiente, mediante
su medida en una biopsia heptica. Se completa con la
cuantificacin de la concentracin de glucgeno y con
la determinacin de su estructura.
En algunos tipos de glucogenosis la actividad en-
zimtica deficiente en el hgado tambin lo es en el
msculo. En otros casos, la deficiencia de la enzima
heptica se expresa parcialmente en clulas sanguneas
(eritrocitos o leucocitos). Por tanto, la indicacin de qu
enzima medir y en qu tejido depende de las caracte-
rsticas clnicas y bioqumicas de cada caso, siempre
se enva sangre total para el diagnstico gentico-mo-
lecular (Tabla 173.3).
Tabla 173.3. Diagnstico bioqumico-gentico.
Obtencin de muestras
Diagnstico Sangre
Msculo Hgado Eritrocitos
presuntivo total
Tipo Ia + +
Tipo Ib + +
Tipo III + + + +
Tipo IV + + +
Tipo VI + +
Tipo IX + + + +
En la actualidad el estudio gentico ha permitido co-
nocer algunas de las mutaciones allicas de las enzimas
que provocan los diferentes tipos de glucogenosis. La
determinacin de estas alteraciones moleculares per-
mite el diagnstico no invasivo de estas enfermedades
y el diagnstico prenatal.
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2477

Evolucin y complicaciones responsables de las manifestaciones clnicas y bioqu-

La evolucin clnica y el pronstico de las gluco-
genosis con compromiso heptico han mejorado en los
ltimos aos con el diagnstico precoz, la instauracin
de un tratamiento adecuado y el seguimiento multidis-
ciplinario.
En la glucogenosis tipo I es esencial un adecuado
tratamiento diettico para reducir las complicaciones
evolutivas y garantizar un adecuado desarrollo pon-
doestatural y puberal. Dentro de las complicaciones
que pueden provocar el incumplimiento del tratamiento
diettico se encuentran: aterosclerosis por hiperlipide-
mia, pancreatitis, el desarrollo de adenomas hepticos
y su malignizacin, compromiso renal, hiperuricemia
con episodios de gota en adultos, osteoporosis y ocasio-
nalmente evolucin a cirrosis con hipertensin portal.
La glucogenosis tipo III, generalmente no evolu-
ciona a cirrosis. En la tipo IV, puede evolucionar a
insuficiencia heptica progresiva con fallecimiento en
la infancia. Los tipo VI y IX, cursan con hepatomegalia
y elevacin de las enzimas hepticas que puede remitir
a medida que el nio crece.
Tratamiento
En este grupo de enfermedades, el tratamiento
fundamental consiste en mantener niveles ptimos
de glucemia, simulando las demandas endgenas de
produccin de glucosa para prevenir hipoglucemias,
micas y sus complicaciones. En otros casos no existe
tratamiento especfico y en otros solo el trasplante
heptico es efectivo (Tabla 173.4).
Glucogenosis tipo 0
El tratamiento de la deficiencia de glucgeno sin-
tetasa heptica est basado en comidas frecuente ricas
en protena y evitar el ayuno. Los niveles de glucosa
pueden ser mantenidos durante el sueo por la admi-
nistracin de fcula de maz cruda. La fcula de maz
es un polmero complejo de glucosa que es lentamente
digerido en un periodo de dos a seis horas. La fcula
de maz puede ser requerida solamente en la noche; a
una dosis de 1,0 g/kg a 1,5 g/kg.
Glucogenosis tipo I
El tratamiento diettico nutricional tiene como ob-
jetivo prevenir la hipoglucemia, manteniendo niveles
plasmticos de glucosa mayores de 3,5 mmol/L para lo
que se utilizan dos estrategias: comidas frecuentes ricas
en hidratos de carbono durante el da junto con a una
infusin nocturna de glucosa por sonda nasogstrica o
bien la administracin de almidn crudo de maz.
En la dieta se recomienda el uso de alimentos ricos
en carbohidratos de absorcin lenta o semilenta: arroz,
pastas, pan y legumbres, a la vez que se restringen los
carbohidratos de absorcin rpida: sacarosa y fructosa.
Se debe limitar la ingesta de leche a 500 mL al da.

Tabla 173.4. Glucogenosis hepticas, resumen del diagnstico y tratamiento

Clasificacin
Tipo 0 (deficiencia de
glucgeno sintetasa heptica)
Tipo I (enfermedad de
Von Gierke, deficiencia de
glucosa-6- fosfatasa)
Tipo II (enfermedad de Pompe,
deficiencia de glucosidasa
cida)
Tipo III (deficiencia de enzima
desramificante)
Tipo IV (deficiencia de enzima
ramificante)
Tipo VI (enfermedad de Hers,
deficiencia de fosforilasa
heptica)
Hallazgos clnicos caractersticos Diagnstico Tratamiento
Hipoglucemia cetsica, no Biopsia heptica y estudio Almidn de maz crudo
hepatomegalia enzimtico
Anlisis del ADN
Hipoglucemia cetsica, hepatomegalia Anlisis del ADN, Almidn de maz crudo,
biopsia heptica y estudio alopurinol, G-CSF
enzimtico
Hipotona, cardiomiopata hipertrfica Estudio enzimtico en Remplazo enzimtico
fibroblastos, musculo o
hgado, anlisis del ADN
Hipoglucemia cetsica,hepatomegalia Estudio enzimtico en Almidn de maz crudo
fibroblastos o hgado,
anlisis del ADN
Hepatomegalia Biopsia de hgado o Trasplante heptico
msculo, anlisis del ADN
Hepatomegalia, hipoglucemialigera Biopsia de hgado y estudio No tratamiento especifico
enzimtico, anlisis del
ADN

Tipo IX (deficiencia de Hepatomegalia, hipoglucemia ligera, Biopsia de hgado/msculo, No tratamiento especfico

fosforilasa-b-quinasa) fatigabilidad anlisis del ADN
2478 Parte XIII. Hepatologa clnica
La dieta debe tener esta distribucin: hidratos de
carbono 60 % a 65 %, protenas 10 % a 15 % y lpidos
20 % a 30 %.
La nutricin enteral nocturna consiste en la admi-
nistracin de una infusin de glucosa o polmeros de
glucosa durante 10 h a 12 h. Se recomienda comenzar
con una cantidad de glucosa de 7 mg/kg/min y ajustar
posteriormente a 4 mg/kg/min a 6 mg/kg/min para man-
tener glucemias de 3,9 mmol/L a 5,3 mmol/L. Tiene el
inconveniente de la desconexin accidental con peligro
de hipoglucemia y la necesidad de uso prolongado que
conlleva a la realizacin de gastrostoma y profilaxis
antibitica.
El efecto del almidn crudo de maz (maicena) se
basa en que la glucosa procedente del almidn no coci-
nado se libera y absorbe ms lentamente lo que permite
mantener la glucemia por 6 h a 8 h. Puede usarse con
seguridad en mayores de dos aos. La dosis a usar es
de 1,6 g/kg a 2,5 g/kg, cada 4 h a 6 h. Se prepara en
una suspensin de agua a temperatura ambiente con
una relacin peso: volumen de 1:2.
Este aporte nocturno de glucosa debe mantenerse in-
cluso una vez terminado el crecimiento y el desarrollo.
Es importante el suplemento con vitaminas y mine-
rales, especialmente con calcio.
Otros tratamientos para evitar la hipoglucemia, aun-
que no contrastados, incluyen: inhibidores de la amilasa
intestinal como voglibose (0,1 mg a 0,2 mg antes de
cada comida) y diazoxido (3 mg/kg/da a 5 mg/kg/da).
Para el tratamiento de la osteoporosis es importante
el ejercicio fsico regular y la administracin de vita-
mina D, 3400 U a 800 U junto con 0,5 g a 1,0 g de
calcio diariamente.
La hiperuricemia debe ser tratada con restriccin de
purinas, administracin de alopurinol 10mg/kg/da a
15 mg/kg/da y alcalinizacin de la orina con bicarbo-
nato sodico1 mmol/kg/da a 2 mmol/kg/da.
La neutropenia en la glucogenosis tipo Ib, requie-
re la administracin de factor estimulante de colo-
nias granulocticas de forma subcutnea a dosis de
5 g/kg/da a 10 g/kg/da en infecciones agudas o
2 g/kg/da a 3 g/kg/da en el mantenimiento, dos a
cuatro veces a la semana.
Los pacientes que sern sometidos a cirugas o pro-
cedimientos invasivos, requieren la valoracin del tiem-
po de sangrado y la funcin plaquetaria previamente.
Objetivos bioqumicos en la glucogenosis tipo I:
Glucosa plasmtica preprandial mayor que
65 mg/dL a 75 mg/dL (3,5 mmol/L a 4,0 mmol/L).
Cociente lactato/creatinina en orina menor que
0,06 mmol/mmol.
Concentracin srica de cido rico en el rango
normal alto segn la edad y laboratorio.
Exceso de bases en sangre venosa menor que
5 mmol/L y bicarbonato en sangre mayor que
20 mmol/L.
Concentraciones sricas de triglicridos menor que
545 mg/dL (6,0 mmol/L)
ndice de masa corporal entre 0,0 DS y +2,0 DS.
Glucogenosis tipo III
El tratamiento diettico es menos exigente, no
precisa restriccin de fructosa, sacarosa ni lactosa. La
distribucin calrica de la dieta es hidratos de carbono
55 % a 60 %, protenas 15 % a 20 % y lpidos 20 %
a 30 %.
Es discutido la necesidad de una dieta hiperproteica.
En presencia de hipoglucemia para algunos autores, el
tratamiento ha de ser similar al de la glucogenosis tipo I;
mientras que para otros el aspecto basal de la dieta es un
aumento de las protenas y limitacin de los azucares.
Glucogenosis tipo IV
El almidn crudo de maz y la nutricin enteral
continua pueden mejorar temporalmente la situacin
clnica, pero el nico tratamiento efectivo es el tras-
plante heptico.
Dficit de fosforilasa (VI) y fosforilasa-b-quinasa (IX)
No est clarala funcin del tratamiento diettico ex-
cepto en lactantes. Se debe evitar el ayuno prolongado
y dar toma nocturna adicional durante las infecciones.
Indicaciones del trasplante heptico
En las glucogenosis tipo I, III y IV, que pueden aso-
ciarse a enfermedad grave del hgado y al desarrollo de
insuficiencia heptica y carcinoma hepatocelular est
indicado este procedimiento, aunque es excepcional en
tipo III. En la tipo I, est indicado cuando existe desajus-
te metablico difcil de controlar, adenomas hepticos
mltiples o riesgo de malignizacin, hepatocarcinoma
y cirrosis progresiva. La indicacin ms frecuente es
la glucogenosis tipo IV.
Trastornos en el metabolismo
de las protenas
Tirosinemia
La tirosina se considera un aminocido semiesencial
en humanos, ya que se obtiene de la hidrlisis de las pro-
tenas de la dieta o de la hidroxilacin de la fenilalanina.
La tirosinemia hereditaria tipo I o tirosinemia hepa-
to-renal es una enfermedad autosmica recesiva causada
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2479
por la deficiencia del enzima fumarilacetoacetato hidrola-
sa, ltima enzima en la va de degradacin de la tirosina,
que tiene lugar en el citosol de las clulas hepticas. El
primer reporte de un paciente con aumento de la tirosina
en sangre lo realiz Medes en 1932 y otros pacientes
con manifestaciones similares fueron descritos en la
dcada de los 50, desde entonces se han descrito mucho
ms casos en la literatura. Esta enzima est presente en
el hgado, rin, linfocitos, eritrocitos, fibroblastos y
vellosidades corinicas, por tanto, es un error del meta-
bolismo que puede afectar diferentes rganos e particular
el hgado, los riones y los nervios perifricos.
Epidemiologa
La tirosinemia hereditaria tipo I es una enfermedad
rara, de la que se calcula una frecuencia no mayor de
1 caso cada 100 000 recin nacidos vivos en la pobla-
cin mundial, con algunas excepciones.
El gen humano de la fumarilacetoacetato hidrolasa
ha sido clonado y mapea en el cromosoma 15 q23-q25
y se expresa fundamentalmente en hgado y rin. La
mayora de los casos de tirosinemia han sido reporta-
dos especficamente en dos regiones, en la provincia
de Quebec en Canad y en el Norte de Europa. En
Quebec se plantea que hay una alta tasa de portadores
que pueden llegar hasta 1:20 en algunas regiones, de
esta manera la incidencia de recin nacidos afectados
en esta provincia en general es de 1:16 786 habitantes
comparado con el estimado del resto de los pases que
es de 1:100 000 a 1:120 000. Esta enfermedad ha sido
reportada en muchos grupos tnicos.
Varias mutaciones en el gen fumaril acetoacetato hi-
drolasa se han descrito en los pacientes con tirosinemia.
La IVS12+5GA aparece en aproximadamente 90 % de
los alelos mutados, en el rea de mayor incidencia en
Quebec. La IVS12+5GA y IVS61GT son frecuentes
en pacientes de diferentes orgenes tnicos. Adems, se
han descrito otras mutaciones en grupos poblacionales
especficos W262X, Q64H, Q64H. Sera interesante
realizar estudios de genotipo-fenotipo, sin embargo,
se ha visto que en pacientes familiares con la misma
afeccin no todos tienen el mismo grado de afeccin, se
ha descrito el caso de una familia con tres nios afectos:
dos murieron en la infancia, uno por manifestaciones
heptica y otro por crisis neurolgica paraltica, por
lo que se plantea que factores ambientales y genticos
determinan la severidad de la enfermedad.
Fisiopatologa
La tirosinemia es causada por la deficiencia de
fumarilacetoacetato hidrolasa. El sitio del bloqueo
fue descrito por Lindblab y colaboradores en 1977 y
posteriormente fue confirmado por otros autores. Otros
estudios de pacientes con tirosinemia han mostrado
que otras enzimas que intervienen en la degradacin
de la tirosina, particularmente la hidroxi fenil piruvato
dioxigenasa est reducida en la tirosinemia heptica,
estos cambios pueden ser secundarios a la deficiencia
de fumarilacetoacetato hidrolasa
Diagnstico clnico
El diagnstico debe ser sospechado en cualquier
lactante con evidencias de necrosis hepatocelular,
cirrosis y sntomas de insuficiencia heptica en el que
se hayan descartado otras causas ms frecuentes. Otra
de las caractersticas distintivas es la asociacin con
disfuncin renal y las alteraciones neurolgicas.
Los sntomas clnicos son variables e incluyen fallo
heptico agudo, cirrosis, sndrome de Fanconi y neuro-
pata perifrica y desarrollo de carcinoma hepatocelular
como complicacin. Los heterocigotos de tirosinemia
son asintomticos y tienen niveles normales de los
metabolitos de la tirosina.
Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son
el vmito asociado a hepatomegalia, fallo en el cre-
cimiento, irritabilidad, ictericia, presencia de ascitis,
somnolencia, sangrado por los sitos de puncin y
nefromegalia.
Exmenes complementarios
Los niveles plasmticos de tirosina estn elevados
en grado variable en la mayora de los pacientes sin-
tomticos, aunque en los pacientes con curso crnico,
sometidos a regmenes dietticos pueden presentar ni-
veles ms bajos. No obstante la hipertirosinemia puede
verse despus de las comidas, por lo tanto. es necesario
tomar las muestras en ayunas. La demostracin de ele-
vados niveles de succinilacetona en sangre o en orina
es caracterstico de la tirosinemia.
La actividad de la fumarilacetoacetato hidrolasa
puede ser medida en linfocitos, eritrocitos y en tejido
heptico.
En las poblaciones de alto riesgo se puede realizar
estudio gentico para la determinacin de las mutacio-
nes ms frecuentes.
El estudio prenatal es posible mediante la medicin
de la succinilacetona en el lquido amnitico y de la
fumarilacetoacetato hidrolasa utilizando cultivo de am-
niocitos o de clulas de las vellosidades corinicas. El
diagnstico gentico se lespuede ofrecer a las familias
cuya mutacines conocida. Estos pacientes deben ser
valorados en consulta de gentica.
2480 Parte XIII. Hepatologa clnica
Diagnstico histolgico
Las alteraciones histolgicas en su fase aguda o
inicial, muestran esteatosis severa, con hepatocitos
multinucleadas con bilis en su interior y colestasis cana-
licular, con zonas de necrosis y colapso del parnquima.
En su forma crnica se observa moderada esteatosis,
con los hepatocitos irregulares, citoplasma claro con
glucgeno, formaciones rosetoidesy fibrosis pericelular,
con tractos fibrosos con ligero infiltrado linfocitario.
Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial hay que realizarlo con
otras enfermedades que causan fallo heptico en el pri-
mer ao de vida. En los pacientes mayores se hace con
otras causas de cirrosis. De gran importancia es el ante-
cedente familiar de lesiones neurolgicas y hepticas y
la demostracin de elevacin de la succinilacetona en
sangre u orina. La disfuncin tubular renal es sugestiva
de tirosinemia cuando se asocia a dao heptico, pero
tambin se ha visto en otras enfermedades metablicas
como galactosemia, intolerancia a la fructosa, enferme-
dad de Wilson, acidosis lctica y glucogenosis.
Existen otras causas de hipertirosinemia en la evolu-
cin de una disfuncin hepatocelular severa, en errores
congnitos del catabolismo de la tirosina, la tirosinemia
transitoria del recin nacido que es el resultado de la
combinacin de la inmadurez del enzima 4-hidroxi-
fenilpiruvato dioxigenasa, de una relativa deficiencia
de vitamina C y de una ingesta elevada de protenas,
la tirosinemia tipo II u oculocutnea secundaria a un
dficit de tirosina aminotransferasa causa hiperquera-
tosis plantar y manifestaciones oculares, tirosinemia
tipo III por dficit de4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa
que presenta desde formas asintomticas hasta retardo
mental con manifestaciones neurolgicas.
Tratamiento
Anteriormente casi todos los pacientes fallecan en
la etapa de lactante o infancia temprana y solo se haba
reportado un caso afectando a un adulto. En estos aos
despus de la descripcin de la enfermedad la evolu-
cin ha mejorado por la introduccin del tratamiento
diettico y el uso del trasplante renal y heptico como
tratamiento definitivo. Recientemente el advenimiento
del nitisinone ha representado una esperanza de trata-
miento no quirrgico en algunos pacientes.
El objetivo del tratamiento diettico es mantener
los niveles plasmticos de tirosina entre 200 mol/L
a 400 mol/L y de fenilalanina entre 30 mol/L a
70 mol/L, para lo que se requiere una dieta baja en
ambos aminocidos: en recin nacidos y lactantes
pequeos puede combinarse la lactancia materna con
el uso de frmulas exentas de fenilalanina y tirosina.
Deben mantener restriccin de protenas naturales de
la dieta, siempre asegurando el aporte de vitaminas y
la ingestin calrica adecuados.
El nitisinone (2-[2-nitro-4-trifluorometibenzoi-
l]-1-3-ciclohexanediona) es una tricetona con activi-
dad herbicida capaz de inhibir la actividad del enzima
4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa en consecuencia
prevenir la degradacin de la tirosina y la formacin de
metabolitos txicos. Existe en cpsulas de 2 mg, 5 mg
y 10 mg. La dosis inicial es de 1 mg/kg/da repartido
en dos dosis que se modifica en funcin de la respuesta
individual del paciente. Estos pacientes deben mantener
un seguimiento peridico para determinar posibles
reacciones adversas. Debe mantenerse durante el tra-
tamiento medicamentoso las restricciones en la dieta.
Actualmente el trasplante heptico ofrece una
alternativa a los pacientes crticamente enfermos que
no muestran mejora con el nitisinone (insuficiencia
heptica grave aguda o crnica) y a los pacientes que
presentan carcinoma hepatocelular. El trasplante evita
el desarrollo del carcinoma hepatocelular permitiendo,
adems, una dieta normal, corrige las alteraciones me-
tablicas y normaliza la funcin heptica.
Trastornos en el metabolismo
de los lpidos
Enfermedades lisosomales
Los lisosomas son organelos intracitoplasmticos
de todas las clulas incluidas leucocitos, eritrocitos y
plaquetas, estn rodeados por una membrana en cuyo
interior se encuentran enzimas hidrolticas que llevan
a cabo la degradacin de una gran cantidad de macro-
molculas producidas por el catabolismo celular, que
incluyen los glicoesfingolpidos y los mucopolioligo-
sacridos.
Las enzimas lisosomales son glucoprotenas que se
sintetizan en los pliegues del retculo endoplsmico ru-
goso. Son trasladadas a la luz del mismo, donde sufren
una N-glucolisacin y son movidas al aparato de Golgi,
donde adquieren el ligando de manosa-6-fosfato, para
este proceso requieren la accin secuencial de dos enzi-
mas: una fosfotransferasa y una diesterasa. Solo las que
tienen el ligando de manosa-6-fosfato estn destinadas
al lisosoma, sin este, no pueden entrar al lisosoma y de
esta manera la destruccin de los sustratos no se lleva
a cabo. No todas las enzimas lisosomales adquieren el
ligando de manosa-6-fosfato: la glucocerebrosidasa
no lo requiere, pero an no es claro este proceso. El
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2481
complejo enzima-ligando es transportado al endosoma
donde se disocia y el receptor es reciclado y devuelto al
aparato de Golgi para transportar una nueva hidrolasa y
la enzima es incluida en el lisosoma por un endosoma.
En el ltimo paso, dentro del lisosoma, la enzima sufre
un proceso de protelisis, plegamiento y agregacin.
Las enfermedades lisosomales son un amplio grupo
de origen gentico en las que existe una deficiencia de
alguna enzima lisosomal o de ciertas protenas trans-
portadoras de la membrana del lisosoma o del llamado
trfico del aparato de Golgi. Estas enzimas actan
secuencialmente sobre sus sustratos. La deficiencia de
una sola bloquea la va metablica completa e impide
proseguir la hidrlisis del sustrato por otras enzimas
lisosomales, con la consiguiente acumulacin de los
productos no catabolizados. La consecuencia es que se
genera un depsito intralisosomal de molculas comple-
jas que desencadena graves y progresivas alteraciones
orgnicas y funcionales de todos los rganos afectados.
Abarcan un grupo de unos 50 trastornos distintos secun-
darios a la disfuncin del sistema lisosomal, la mayora
se heredan de forma autosmica recesiva.
Clasificacin
Las enfermedades de acmulo lisosomal suelen cla-
sificarse segn la va afectada y la naturaleza qumica
del sustrato acumulado: mucopolisacaridosis, lipidosis
y glucoproteinosis
Con hepatoesplenomegalia evolucionan:
Mucopolisacaridosis.
Enfermedad de Niemann-Pick.
Enfermedad de Gaucher.
Enfermedad de Farber.
Enfermedad de Wolman.
Enfermedad por acmulo de esteres de colesterol.
Mucolipidosis.
Mucopolisacaridosis
Las mucopolisacaridosis son un grupo de enferme-
dades originadas en errores innatos del metabolismo de
los glucosaminoglicanos, que provocan acumulacin
progresiva de estas molculas en los lisosomas de las
clulas del tejido conectivo, incluido cartlago y hueso.
Etiologa
Son causadas por la deficiencia de las enzimas
lisosomales que los degradan, presentando un amplio
espectro de fenotipos. El primer caso de mucopolisa-
caridosis fue descrito en 1900 por John Thompson, en
Edimburgo, posteriormente en 1917 Charles Hunter
hace la primera publicacin donde describi dos pacien-
tes con talla baja, facies tosca, hernia inguinal, respira-
cin ruidosa, sin opacidad corneal. En 1919, Gertrud
Hurler adicionalmente describe opacidad corneal y
retardo mental. En 1946 Nja plantea que la descripcin
corresponda a una mucopolisacaridosis con herencia
ligada con el cromosoma X y fue llamada sndrome de
Hunter. En 1952, Brante aisl el mucopolisacrido der-
matn sulfato del hgado de dos pacientes con sndrome
de Hurler, recibiendo estas enfermedades el nombre
de mucopolisacaridosis. Posteriormente Dorman y
Meyer describen mucopolisacariduria y establecieron
que corresponda a un defecto en el metabolismo de
los glucosaminoglicanos. Ms tarde Van Hoof y Hers
en Blgica, encontraron anormalidades lisosomales.
En la dcada del sesenta se identificaron los glucosa-
minoglicanos descritos en las diferentes variedades de
la enfermedad y en 1969, Mc Kusick y colaboradores
propusieron la clasificacin numrica basada en el
tipo de glucosaminoglicano excretado en la orina y las
caractersticas clnicas predominantes.
Epidemiologia
La incidencia conjunta en pases europeos se estima
de 1:10 000 a 1:25 000 recin nacidos vivos, el ms
frecuente el tipo III. Existen variaciones geogrficas en
relacin a la incidencia de los diferentes tipos de mu-
copolisacaridosis, el tipo II (Hunter) es el ms comn
en Israel y el tipo IV (Morquio) es ms frecuente en
Irlanda, el tipo III (Sanfilippo) es el ms frecuente en el
Reino Unido mientras que el tipo VI (Maroteaux-Lamy)
y el tipo VII (Sly) son muy raros.
En Australia se ha estudiado la incidencia segn
los diferentes tipos de la enfermedad descritos, se ha
encontrado mayor frecuencia de sndrome de Sanfilippo
y del sndrome de Hurler
Diagnstico clnico
Estas enfermedades, en general, tienen unaevolu-
cin clnica progresiva crnica. Los nios presentan,
en general, baja talla y una facies caracterstica en la
que se destaca el aspecto tosco, pelo y cejas gruesos,
puente nasal bajo, escafocefalia, lengua protruyente y
engrosamiento de huesos faciales. En los ojos pueden
tener opacidad corneal, cataratas, estrabismo, glauco-
ma, atrofia del nervio ptico y retinopata degenerativa.
Padecen de hipoacusia conductiva y neurosensorial con
deformidad sea, asociadas con infecciones recurren-
tes del odo medio. Al examen fsico del abdomen se
visualiza globuloso con presencia de hernias umbilical
e inguinal y hepatoesplenomegalia palpable. Desde el
punto de vista cardiovascular sufren de valvulopatas,
2482 Parte XIII. Hepatologa clnica
miocardiopata, fibroelastosis endocrdica, hipertensin
sistmica y pulmonar y estenosis arterial difusa, inclu-
yendo las arterias coronarias. La insuficiencia mitral
es ms frecuente en las enfermedades de Hurler en su
forma grave y la afectacin artica, en las mucoplisaca-
ridosis tipo I, IV y VI. Estos nios sufren de infecciones
respiratorias a repeticin, obstruccin de la va area
por hipertrofia de la lengua, adenoides y amgdalas,
engrosamiento de la mucosa traqueobronquial que se
traduce en una respiracin ruda y apnea obstructiva del
sueo. Presentan piel engrosada e hipertricosis. Desde
el punto de vista neurolgico es frecuente la hidrocefalia
comunicante, principalmente en mucopolisacaridosis
I y IV asociada con engrosamiento de las meninges y
disminucin de la absorcin del lquido cefalorraqu-
deo, la atrofia cerebral lentamente progresiva, leucoen-
cefalopata con regresin del neurodesarrollo y retardo
mental progresivo y evolucin a la demencia. Tambin
desde el punto de vista neurolgico aparece mielopata
cervical y compresin medular por engrosamiento de
las meninges y tejido conectivo y disautonoma que se
refleja en sntomas como hipertermia y diarrea.
El sndrome del tnel del carpo es frecuente, espe-
cialmente en las mucopolisacaridosis I, II y VI. Entre
otras manifestaciones seas se describen la dolicocefa-
lia, sinostosis de la sutura sagital y silla turca alargada,
adems de cuello corto con hipoplasia del odontoides
principalmente en mucoplisacaridosis tipo I, cifosis
toracolumbar, las vrtebras aplanadas, las costillas
estn horizontalizadas, las clavculas pequeas y las
escpulas engrosadas y elevadas, los huesos iliacos son
de menor tamao, el isquion y pubis estn malformados,
es frecuente la subluxacin de la cabeza del fmur y la
coxa valga y el engrosamiento de las difisis de huesos
largos, falanges pequeas, metacarpianos cortos, los
huesos de carpo pueden ser irregulares y pequeos, con
dedos en gatillo que dan la imagen de manos en garra,
con limitacin de la movilidad articular, son frecuentes
las artralgias y disostosis mltiples. Se plantea que todas
estas malformaciones seas son responsables de la baja
talla que se describe en estos pacientes.
Exmenes complementarios
El diagnstico se establece ante un paciente que
acude por las manifestaciones neurolgicas descritas
o por estudio de hepatoesplenomegalia en el que se
reconoce una facies dismrfica y el resto de los sntomas
descritos. Cuando existe alto riesgo desde el punto de
vista gentico se puede establecer el diagnstico en el
periodo prenatal mediante el estudio de amniocitos o
de vellosidades corinicas, despus del nacimiento se
puede realizar pruebas de tamizacin cualitativas para
la determinacin de glucosaminoglicanos en orina.
Posteriormente estn indicadas otras series de determi-
naciones para identificar el tipo de glucosaminoglicanos
excesivamente excretado.
Desde el punto de vista anatomopatolgico, los
mucopolisacaridos se acumulan en las clulas fagoci-
tarias mononucleares, en las clulas endoteliales, en
el msculo liso de la ntima vascular y en otros fibro-
blastos de todo el organismo. Microscpicamente las
clulas afectadas se encuentran distendidas y tienen un
citoplasma de aspecto claro por lo que se han nombrado
clulas en baln, aspecto que se debe a numerosas y
diminutas vacuolas que al microscopio electrnico se
comprueba estn formadas por lisosomas hinchados y
llenos de un material cido peridico de Schiff positivo
finamente granular e identificable desde el punto de
vista bioqumico como mucopolisacridos. Estas altera-
ciones pueden visualizarse en las neuronas de los tipos
que tienen alteracin en el sistema nervioso central.
El aspecto del hgado es similar para las diferentes
formas clnicas, con los hepatocitos aumentados de
volumen, el citoplasma clarificado y microvacuolado
por acumulacin de mucopolisacaridos, con prdida
del aspecto de cordones celulares. En los espacios porta
se observa ligera fibrosis, que se extiende al lobulillo,
no es usual la presencia de focos necroinflamatorios.
El diagnstico confirmatorio se hace con estudio
de la actividad enzimtica en plasma, leucocitos o
fibroblastos o el estudio de las mutaciones conocidas
Aspectos distintivos de cada tipo
de mucopolisacaridosis
Mucopolisacaridosis tipo I
La mucopolisacaridosis tipo I se subdivide en tres
formas, en relacin con la severidad de las de manifes-
taciones clnicas: forma grave, atenuada e intermedia.
El defecto gentico que provoca este tipo de afeccin
est localizado en el gen 4p16.3 y es el responsable del
dficit de la enzima -L-iduronidasa
Mucopolisacaridosis I grave: sndrome de Hurler
Es el ms grave de los subtipos de mucopolisacari-
dosis tipo I, se caracteriza por retraso en el desarrollo
antes del primer ao de vida y se detiene generalmente
entre las edades de dos a cuatro aos, con deterioro y
prdida progresiva de las capacidades mentales y fsi-
cas, asociada a retardo del crecimiento. El lenguaje pue-
de sufrir limitaciones debido a la prdida de la audicin
y macroglosia, hay opacidad corneal y degeneracin
retiniana. Es frecuente el sndrome de tnel carpiano
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2483
asociado a restricciones generalizadas del movimiento.
Al examen fsico se visualizan hernias abdominales,
hepatoesplenomegalia, facies tpica y deformidad del
trax. A la auscultacin presentan respiracin ruidosa
y se asocia a cardiomegalia.
El pronstico es malo con muerte precoz alrede-
dor de los 10 aos por complicaciones respiratorias o
cardiacas.
Mucopolisacaridosis I atenuada: sndrome de Scheie
Es la forma ms leve de mucopolisacaridosis I, tiene
un comienzo ms tardo, alrededor de los cinco aos.
El paciente posee un nivel de inteligencia normal o
puede presentar discapacidades al aprendizaje leves,
puede presentar trastornos siquitricos. El glaucoma,
la degeneracin de la retina y las opacidades corneales
pueden deteriorar notablemente la visin.
Es frecuente el sndrome de tnel carpiano, rigidez
de las articulaciones que a veces provoca trastornos
compresivos en los nervios. Es frecuente las manos
en forma de garra y la deformidad en los pies y cuello
corto. Con frecuencia se presenta valvulopata artica,
obstruccin de las vas respiratorias y apnea del sueo
Las personas con el sndrome de Scheie pueden vivir
hasta la edad adulta. Se reportad la mutacin R621X/
IVS8+4A>G.
Mucopolisacaridosis I intermedia:
sndrome de Hurler-Scheie
Es menos severo que el sndrome de Hurler, co-
mienza generalmente entre las edades de tres a ocho
aos. Hay retraso mental moderado y dificultades de
aprendizaje.
Las irregularidades esquelticas y sistmicas inclu-
yen baja estatura, pequeez marcada en las mandbula,
rigidez generalizada y progresiva, mdula espinal
comprimida, crneas opacas, prdida de la audicin,
enfermedades cardiacas, caractersticas faciales toscas
y hernia umbilical. Presentan problemas respirato-
rios, apnea del sueo y pueden debutar enfermedades
cardiacas en la adolescencia. La esperanza de vida es
generalmente entre los ltimos aos de la adolescencia
y el comienzo de los 20 aos.
Mucopolisacaridosis tipo II: sndrome de Hunter
Se divide en dos subtipos A y B en relacin con la
severidad de las manifestaciones clnicas.
Mucopolisacaridosis tipo II A
Este tipo de mucopolisacaridosis tiene una herencia
ligada a X el defecto gentico y est localizado en Xq28,
el que provoca un dficit de la enzima iduronato-2-sul-
fatasa. En este tipo los sntomas son ms leves y se
inicia entre las edades de dos a cuatro aos. Se comien-
za a hacer evidente el deterioro en el desarrollo entre
las edades de 18 y 36 meses, seguido por la prdida
progresiva de capacidades. Al examen fsico muestran
rasgos faciales toscos, irregularidades esquelticas,
obstruccin y complicaciones de las vas respiratorias,
baja estatura, rigidez generalizada, degeneracin de la
retina (sin cataratas), hidrocefalia comunicante, diarrea
crnica, hepatoesplenomegalia y prdida progresiva de
la audicin. Se describen manchas hipocrmicas ms
frecuentes en los antebrazos, la espalda y las piernas.
La muerte a causa de dificultades respiratorias o fallas
cardiovasculares por lo general ocurre a los 15 aos.
Mucopolisacaridosis tipo II B
La progresin de la enfermedad es a un ritmo mucho
ms lento. Se diagnostica generalmente en la segunda
dcada de vida. El intelecto y el desarrollo social no
se ven afectados. Los problemas esquelticos pueden
ser menos graves, pero el sndrome del tnel carpiano
y la rigidez de las articulaciones pueden restringir el
movimiento y la talla es algo menor de lo normal. Otros
sntomas clnicos incluyen la prdida de la audicin,
diarrea y apnea del sueo visin perifrica pobre,
exolfalmos, hipertelorismo, atrofia ptica y retinopata.
Mucopolisacaridosis tipo III: sndrome de Sanfilippo
Es causada por la deficiencia de cuatro enzimas
diferentes que dan como resultado laacumulacin de
heparn sulfato. Clnicamente estos cuatro subtipos son
indistinguibles, pero el dficit gentico es diferente en
cada uno de estos. Todos se heredan de forma autos-
mica recesiva: el tipo A se debe a una deficiencia de
heparn sulfamidasa y se defecto se localiza en el gen
17q25.3, el tipo B la enzima deficiente es la N-acetil-
-D-glucosaminidasa y la mutacin responsable se loca-
liza en gen 17q21, el tipo C las enzimas deficientes son
la -glucosaminidasa y la N-acetiltransferasa, el defecto
gentico es desconocido y en el tipo D hay ausencia
de la N-acetilglucosamina-6-sulfatasa y la mutacin se
localiza en el gen 12q14.
Todos los tipos se caracterizan por presentar sn-
tomas neurolgicos graves, tales como demencia
progresiva, comportamiento agresivo, hiperactividad,
convulsiones en 60 % de los casos, que hacen difcil
su tratamiento, tambin presentan trastornos del sue-
o, sordera y prdida de la visin y dificultad para el
aprendizaje, son menos frecuentes las manifestaciones
sistmicas. Tienen tendencia a presentar caries dentales
con formacin de abscesos, hernias y contracturas arti-
culares. Presentan degeneracin de la retina de manera
2484 Parte XIII. Hepatologa clnica
moderada a severa, el crecimiento generalmente se
detiene a la edad de 10 aos.
Otros problemas pueden incluir la obstruccin de las
vas respiratorias superiores por hipertrofia adenoidea
y de las amgdalas, lo que dificulta comer o tragar y
propicia infecciones respiratorias a repeticin.
Se han descrito en su evolucin tres etapas: duran-
te la primera, el desarrollo inicial de las capacidades
mentales y motoras puede presentar algn retraso, de-
terioro significativo en el aprendizaje entre las edades
de dos a seis aos, prdida eventual de capacidades de
lenguaje y la prdida parcial o total de la audicin; en la
segunda hay comportamiento agresivo, hiperactividad,
demencia profunda y sueo irregular, y en la tercera
etapa mantenerse en pie se hace cada vez ms difcil,
la mayora deja de caminar a la edad de 10 aos.
Mucopolisacaridosis tipo IV: sndrome de Morquio
Este tipo de mucoplisacaridosis se trasmite de
forma autosmica recesiva y ocurre por mutaciones
localizadas en el gen 16q24 que originan deficiencias
en la N-acetilgalactosamina-6-sulphatasa, que da como
resultado la cumulacin de queratan sulfato. Las ma-
nifestaciones clnicas se inician entre uno a tres aos.
El hallazgo ms frecuente en este tipo de mucopo-
lisacaridosis son los trastornos esquelticos. Tienen
inteligencia normal, a menos que se presenten hidro-
cefalia que no sea tratada, pero tienen deformidades
fsicas como genus valgo severo, cambios esquelticos
progresivos extremos que incluyen un trax acampa-
nado, aplanamiento o curvatura de la espina dorsal,
costillas aplanadas, huesos acortados, rigidez del cuello
por hipoplasia del odontoide y displasia de las caderas,
rodillas, tobillos y de las muecas, con retardo del cre-
cimiento que a menudo cesa alrededor de los ocho aos.
Las complicaciones neurolgicas incluyen la com-
presin de los nervios espinales y de las races nervio-
sas, la prdida auditiva conductiva o neurosensitiva y
las opacidades corneales.
Entre otros sntomas tambin presentan dificultades
en la respiracin por trastornos restrictivos, enferme-
dades cardiacas por lesiones valvulares y hernias um-
bilicales e inguinales. Puede verse opacidad corneal y
retinopata, y seudoexoftalmos.
La supervivencia de los pacientes que padecen las
formas ms grave del sndrome de Morquio no es mayor
de los 20 a 30 aos.
Mucopolisacaridosis tipo VI: sndrome
de Maroteaux-Lamy
Se debe a un trastorno de la enzima N-acetilgalac-
tosamina-4-sulphatasa y el metabolito acumulado es el
dermatn sulfato, genticamente est determinada por
mutaciones a nivel del gen 5q12.
Presentan un amplio espectro de severidad desde el
punto de vista fenotpico, pero se caracterizan por tener
un desarrollo intelectual normal.
Comparten muchos de los sntomas fsicos encon-
trados en el sndrome de Hurler. En general presentan
estatura baja, con deformidades esquelticas variables,
con cuello corto, cabeza grande a veces asociada a
hidrocefalia, dificultad en el movimiento de las articula-
ciones, que pueden presentar compresiones medulares y
deformidad en las manos. En el abdomen hay presencia
de hernias y hepatoesplenomegalia. Son frecuentes las
manifestaciones cardiacas por valvulopatas y cardio-
miopatas. Adems, presentan sordera por trastornos
sensoriales y del odo medio, obstruccin de las vas
areas superiores, apnea de sueo y complicaciones
neurolgicas, tambin se incluyen opacidad corneal,
glaucoma, atrofia del nervio ptico, sordera, espe-
samiento de la duramadre y dolores causados por la
compresin o traumatismo de los nervios y las races
nerviosas.
El crecimiento es normal hasta que se detiene re-
pentinamente alrededor de los ocho aos.
A los 10 aos los nios presentan un tronco acortado,
postura encorvada y restricciones generalizadas del mo-
vimiento y en los casos ms graves tambin presentan
una espina dorsal curva y un abdomen protuberante.
Los cambios esquelticos (particularmente en la regin
plvica) son progresivos y limitan el movimiento.
Mucopolisacaridosis tipo VII: sndrome de Sly
Es una de las formas menos comunes de mucopolisa-
caridosis, causada por deficiencia de betaglucuronidasa
que provoca una acumulacin de dermatan, heparan y
condroitin sulfato.
En su forma menos comn, los nios afectados con
el sndrome de Sly nacen con hydrops fetalis con una
supervivencia de apenas algunos meses.
Cuando presentan una afectacin menos grave
pueden presentar retraso mental leve o moderado a
lostres aos, hidrocefalia comunicante, compresin de
los nervios, opacidad corneal y una cierta prdida de
la visin perifrica y nocturna, asociado a sordera por
dao del odo medio y disostosis mltiple. Tambin pue-
den tener baja estatura, algunas anomalas esquelticas,
rigidez generalizada y restricciones en el movimiento
y hernias umbilicales e inguinales, caries dentales con
formacin de abscesos, obstruccin de las vas areas
superiores, con apnea del sueo y ataques recurrentes
de neumona durante sus primeros aos de vida. Des-
de el punto de vista cardiovascular pueden presentar
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2485
lesiones valvulares y cardiomiopatas. Es frecuente la
hepatoesplenomegalia, las hernias abdominales y en el
examen ocular la opacidad corneal que puede asociarse
a lesiones en nervio ptico
La mayora de los nios con el sndrome de Sly
viven hasta la adolescencia.
Mucopolisacaridosis tipo IX
Hasta el 2001, solo se haba reportado un caso de
mucopolisacaridosis IX. El trastorno fue causado por
la deficiencia de la enzima hialuronidasa que ocurre
aumento del condroitin sulfato, su defecto est locali-
zado en el gen 3p21.2-3.
Los sntomas incluyeron formacin de masas no-
dulares de tejido suave situadas alrededor de las arti-
culaciones, episodios de hinchazn dolorosa de estas
y dolores que cesaron espontneamente en el plazo de
tres das.
Una radiografa de la zona plvica mostr masas
mltiples de tejido suave y cierta erosin sea.
Otros rasgos incluyeron cambios faciales leves,
estatura corta, un nivel normal de inteligencia. No se
describieron manifestaciones oculares ni neurolgicas.
Tratamiento
El tratamiento de estos pacientes depende en gran
medida de las manifestaciones clnicas que presenten.
En ocasiones es necesaria realizar la adenoamigda-
lectoma en aras de mejorar el cuadro obstructivo
respiratorio alto que presentan. A consecuencia de los
trastornos respiratorios algunos pacientes necesitan
oxigenoterapia nocturna, es necesario el tratamiento de
las manifestaciones neurolgicas como la hidrocefalia.
El tratamiento quirrgico de las hernias cuando se
puede ocurrir una complicacin. Puede estar indicado
el trasplante de crnea en algunos pacientes.
Las restricciones en la dieta no determinan el pro-
greso de la enfermedad, pero es importante garantizar
en estos pacientes una dieta equilibrada.
En los tipos en los que el defecto enzimtico es la
-L-iduronidasa, la enzima se encuentra disponible
como -L-iduronidasa recombinante humana y se uti-
liza en dosis de 100 U/kg por semana, diluida en suero
fisiolgico y durante un tiempo de infusin de 4 h, tam-
bin se han realizado estudios con iduronato-2-sulfatasa
recombinante y arilsulfatasa B recombinante humana.
En las enfermedades de Hurler y Maroteaux Lamy,
antes de los dos aos de vida puede estar indicado el
trasplante de mdula con resultados variables.
Finalmente la terapia gnica se encuentra en fase de
experimentacin y es una esperanza para estos pacientes
Enfermedad de Niemann-Pick
La enfermedad de Niemann-Pick es una enfermedad
de almacenamiento lisosmico hereditaria autosmica
recesiva, causada por mutaciones genticas especficas,
concretamente se trata de un dficit de la enzima esfin-
gomielinasa, de la ruta de degradacin de los esfingo-
lpidos. La esfingomielinasa es una enzima lisosomal
codificada por un gen localizado en el cromosoma
11p15.1-p15.4. Las mutaciones ms frecuentemente
encontradas son R496L, L302P, fsP330 y delta R608.
La enfermedad de Niemann-Pick se describi por
primera vez en 1914 por el pediatra alemn Albert
Niemann en unos nios de origen judo (Askenazes)
y en 1927 Ludwig Pick la public ya como una en-
fermedad propia diferenciada de otras y en un estudio
tisular diferencindola de la enfermedad de Gaucher.
Posteriormente Brady aisl en 1966 la enzima lisoso-
mal esfingomielinasa, cuyo dficit provoca los tipos A
y B. Los tipos C y D tienen como causa un defecto en
el transporte intracelular del colesterol que se acumula
en su forma libre sin esterificar.
Clasificacin
Las cuatro formas ms conocidas de la enfermedad
son los tipos A, B, C y D.
Los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick
ocurren cuando las clulas en el cuerpo carecen de una
enzima llamada esfingomielinasa cida. Esta enzima
ayuda a metabolizar la esfingomielina que se encuentra
en cada clula del cuerpo. Si falta o su funcin incom-
pleta, la esfingomielina se acumula en el interior de
las clulas, lo que lleva a la muerte celular y da como
resultado los diferentes sntomas descritos. El tipo A
ocurre en todas las razas y grupos tnicos, pero las ma-
yores tasas se observan en la poblacin juda asquenaz
(Europa oriental).
El tipo C de la enfermedad de Niemann-Pick ocurre
cuando el cuerpo no puede degradar apropiadamente
el colesterol y los glicoesfingolipidos, lo que provoca
acumulacin de colesterol en el hgado y el bazo, al
igual que cantidades excesivas de glicoesfingolpidos
en el cerebro. Puede haber reduccin de la actividad de
la esfingomielinasa cida en algunas clulas. Este tipo
C de la enfermedad se ha reportado en todos los grupos
tnicos, pero es ms comn entre puertorriqueos de
ascendencia espaola.
El tipo D de la enfermedad de Niemann-Pick invo-
lucra un defecto que interfiere con el movimiento del
colesterol entre las clulas cerebrales y ahora se consi-
dera una variante del tipo C. Este tipo de la enfermedad
2486 Parte XIII. Hepatologa clnica
solo se ha encontrado en la poblacin francocanadiense
del condado de Yarmouth, Nueva Escocia.
Se ha sugerido que hay una forma de la enfermedad
de Niemann-Pick de inicio en la vida adulta se le llama
el tipo E de la enfermedad.
Fisopatologa
Las cuatro formas de la enfermedad de Nie-
mann-Pick se caracterizan por una acumulacin de es-
fingomielina y colesterol en los lisosomas de las clulas,
particularmente en las clulas de rganos importantes
como el hgado y el bazo.
Diagnstico clnico
Los sntomas de la enfermedad de Niemann-Pick
pueden manifestarse durante la lactancia, niez o la
adolescencia, segn el tipo de enfermedad:
Tipo A: es poco frecuente, se caracteriza por su apa-
ricin temprana de la enfermedad, es muy severa,
casi incompatibles con la vida, fallecen a los pocos
meses y raramente sobreviven al primer ao de vida.
Los sntomas comienzan en los primeros meses. Los
pacientes pueden presentar ctero, hernia umbilical
secundaria a la hepatoesplenomegalia, retraso men-
tal, prdida de las habilidades motoras que incluye
dificultad para tragar y para alimentarse, retraso
del crecimiento, convulsiones, trastornos visuales,
mancha rojo cereza en el fondo de ojo, espasticidad
y rigidez muscular que aparece ms tardamente.
Tipo B: es otra manifestacin de la enfermedad, el
rgano ms afectado son los pulmones, son personas
neurolgicamente normales, suelen tener una longe-
vidad aceptable. Los sntomas comienzan durante
la adolescencia cuando aparece ctero, hepatoes-
plenomegalia, adenopatas, fracturas patolgicas
secundarias a osteoporosis y trastornos respiratorios
con infecciones respiratorias frecuentes.
En las formas A y B se ha encontrado que las ano-
malas en el metabolismo de los lpidos pueden pre-
disponer a aparicin de enfermedad ateroesclertica
cardiaca precoz
Tipos C y D: presentan sintomatologa muy simi-
lar hay predominio de la expresin neurolgica y
visceral. Se manifiesta con un marcado deterioro
neurolgico y en menor medida una afectacin
hepatoeplnica. Tiene una forma de presentacin
infantil o precoz, con una esperanza de vida que no
supera la primera dcada y la presentacin juvenil,
con los mismos sntomas, pero con unas perspectivas
de vida situada entre la segunda y tercera dcada de
vida. Los sntomas pueden comenzar en la infancia,
niez o adolescencia. Aparece ctero, inestabilidad
en la marcha que provoca dificultad para caminar,
trastornos en la deglucin, prdida de la visin y la
audicin, dificultades en el lenguaje, trastornos en
el aprendizaje y prdida de habilidades motoras,
presencia de hepatoesplenomegalia, trastornos en
el tono muscular, temblores, convulsiones y puede
aparecer evolucin a cuadros sicticos.
Exmenes complementarios
El diagnstico se establece mediante los anteceden-
tes familiares de la enfermedad (herencia autosmica
recesiva) o de algunos de los grupos tnicos en los que
se ha descrito ms frecuente. Para las mutaciones de
los tipos A y B hay disponibles pruebas de ADN ya
que se han estudiado ampliamente, principalmente, en
la poblacin juda asquenaz. En los pacientes de tipo
C se han podido encontrar mutaciones que permiten
detectar al portador. Ya se dispone de un diagnstico
prenatal para el Niemann-Pick.
Muchos de los sntomas provocados por la en-
fermedad son comunes a otras enfermedades y esto
dificulta el diagnstico, adems, an en el mismo tipo
existen variantes fenotpicas que implican variaciones
en la evolucin y el pronstico. Al examen fsico se
encuentran los trastornos antes descritos. El diagns-
tico de certeza se establece mediante la medicin de la
actividad de la esfingomielinasa en los glbulos blan-
cos obtenidos en sangre perifrica o en mdula sea o
estudios moleculares que determina el tipo gentico
de la enfermedad, mediante la determinacin de las
mutaciones descritas.
Otras pruebas diagnsticas adicionales son la
realizacin de un examen ocular con una lmpara de
hendidura, la aspiracin de la mdula sea y la biopsia
del hgado, donde se visualizan las tpicas clulas es-
pumosas de Niemann-Pick.
Desde el punto de vista morfolgico la esfingo-
mielina es un componente de las membranas celulares
por lo que se acumula en el interior de los lisosomas
sobre todo en las clulas del sistema mononuclear fa-
gocitario. Las clulas afectadas aumentan de tamao
a causa de los lisosomas cargados de esfingomielina
y colesterol. Se forman innumerables vacuolas de ta-
mao pequeo y relativamente uniforme, lo que da al
citoplasma aspecto espumoso que se tien con sudan
negro B. Las clulas fagocitarias espumosas llenas de
lpidos se distribuyen ampliamente en bazo, hgado,
ganglios linfticos, mdula sea, amgdalas, aparato
gastrointestinal y pulmones. En el tipo C la biopsia de
piel muestra almacenamiento de colesterol.
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2487
Tratamiento
En la actualidad no hay un tratamiento efectivo para
el tipo A de esta enfermedad.
Los trasplantes de mdula sea se han llevado a cabo
en unos pocos pacientes con el tipo B de la enferme-
dad, con resultados alentadores. Las investigaciones
continan estudiando posibles tratamientos, incluyendo
terapia de remplazo enzimtico y terapia gnica. Existen
varios ensayos con ezetimibe que inhibe la absorcin
del colesterol a nivel intestinal con resultados variables.
No hay tratamiento especfico para los tipos C y D
de la enfermedad de Niemann-Pick. Se recomienda una
dieta saludable, baja en colesterol, aunque las investi-
gaciones en dietas bajas en colesterol e hipocolestero-
lemiantes no demuestran que se detenga el progreso
de la enfermedad. Adems, se emplea tratamiento para
controlar con las convulsiones.
No hay instrucciones especficas para prevenir la
enfermedad de Niemann-Pick, solo el riesgo se puede
establecer mediante pruebas genticas y el diagnstico
prenatal y el adecuado consejo gentico.
Enfermedad de Gaucher
La enfermedad de Gaucher es un trastorno metabli-
co descrito por primera vez en 1882 por el investigador
clnico Philippe George Ernst Gaucher, es la ms comn
de las enfermedades lisosomales, heredada de forma
aurosmica recesiva, de la que se han descrito ms de
280 mutaciones.
Etiologa
Esta enfermedad tiene su origen en la deficiencia del
enzima lisosomal beta-glucocerebrosidasa, que cataliza
la hidrlisis de un glucocerebrsido (glucosilceramida)
en glucosa y ceramida, por lo tanto, el defecto funcional
de esta enzima provoca la acmulacin de glucocere-
brsido en el interior del lisosoma.
Clasificacin
La enfermedad de Gaucher se ha subdividido en
varias formas clnicas, de las que la tipo I es la ms
frecuente, caracterizndose por esplenomegalia pro-
gresiva, eventual infiltracin heptica y pulmonar y
ausencia de manifestaciones neurolgicas.
Atendiendo a criterios exclusivamente clnicos
basados en la presencia o no de afectacin del sistema
nervioso central, a enfermedad de Gaucher se divide
en tres subtipos: el tipo 1 o no neuronoptico, el tipo 2
o forma aguda neuronoptica de presentacin precoz,
y el tipo 3 o forma neuronoptica subaguda, que suele
ser dividida en otros subgrupos en funcin de la clnica
de los pacientes.
Diagnstico clnico
La enfermedad de Gaucher tipo 1 es una variante
no neuroptica, la ms frecuente en Estados Unidos
y Europa donde representa aproximadamente 90 %
de todos los casos. Toma fundamentalmente hgado y
pulmn. El comienzo de la enfermedad es muy varia-
ble y puede ocurrir desde la infancia hasta adultos. La
supervivencia en general es menor que la poblacin
general, pero algunos pacientes logran vivir hasta la
sexta u octava dcadas.
El hgado y especialmente el bazo son las vsceras
ms afectadas, y los sntomas clnicos estn definidos
por el aumento de volumen y la progresiva disfuncin
que se instaura como consecuencia de la fibrosis visce-
ral: hiperesplenismo con trombocitopenia y alteraciones
de algunos factores de la coagulacin, hipertensin
portal, fibrosis heptica y disfuncin metablica hep-
tica generalizada. Las manifestaciones seas son las
ms frecuentes despus de las viscerales, en algunos
pacientes son los primeros sntomas de la enfermedad.
La acumulacin celular provoca infiltracin medular de
clulas de Gaucher y fibrosis pericelular que contribuye
al desarrollo de anemia, leucopenia y trombopenia,
osteopenia con fracturas patolgicas, osteosclerosis
por calcificacin distrfica de medula sea necrtica,
crisis dolor seo con dolor agudo por infarto seo, dolor
crnico y fallos en la remodelacin sea con desarrollo
de la tpica deformidad femoral en Erlenmeyer. La in-
filtracin celular pulmonar se traduce en hipertensin
pulmonar, fibrosis intersticial e hipertrofia de la cardiaca
a expensas del ventrculo derecho.
La enfermedad de Gaucher tipo 2 y 3 son variantes
neuropticas que se distinguen por la edad de comienzo
y la severidad de las manifestaciones neurolgicas,
adems de compartir con el tipo 1 la sintomatologa
derivada de la infiltracin sea y visceral por las clulas
de Gaucher, se caracterizan por una variada pero siste-
mtica afectacin neurolgica de los pacientes
La forma tipo 2, conocida como neurolgica aguda
infantil, tiene un debut precoz en los primeros meses
de vida, una evolucin rpidamente progresiva y una
secuencia de acontecimientos caracterstica. Hacia los
tres meses de edad, se instaura de un modo simultneo
una importante esplenohepatomegalia y un cuadro
de regresin sicomotriz, parlisis oculomotora, retro-
flexin cervical, espasticidad con afectacin piramidal
y afectacin bulbar. Adems, como consecuencia de la
masiva infiltracin de alveolos y capilares pulmonares,
2488 Parte XIII. Hepatologa clnica
ocurre fibrosis e hipertensin pulmonar que se traduce
en forma de infiltrado reticular visible en casi todos
los casos al examen radiolgico en edades muy preco-
ces de la vida. Junto a estos sntomas neurolgicos y
viscerales, la enfermedad de Gaucher tipo 2 presenta
manifestaciones dermatolgicas que, en los casos ms
llamativos, son similares a la ictiosis congnita. El
examen bioqumico y estructural de la piel pone en
evidencia un desequilibrio lipoideo y una alteracin
de la capa crnea, que, junto con el examen del ADN
y la actividad enzimtica residual, permiten la exacta
determinacin de la forma de enfermedad. El deterioro
de los pacientes es muy rpido y la supervivencia media
de los nios afectados es de alrededor de dos aos.
El tipo 3 tiene un compromiso neurolgico menos
fulminante y grados variables de compromiso visceral
con una supervivencia mayor. Presenta una gran va-
riabilidad en relacin con el momento de inicio de la
enfermedad, la expresin clnica y la gravedad de las
manifestaciones. El subtipo A tiene un inicio tardo,
moderada afectacin visceral, pero grave afectacin
neurolgica que le conduce al fallecimiento en la
tercera dcada de la vida. El subtipo B tiene un debut
ms precoz, escasas manifestaciones neurolgicas
(oftalmoplejia supranuclear horizontal) y grave afecta-
cin visceral y sea que conduce al paciente a la muerte
al final de la infancia o la adolescencia. El subtipo C
se caracteriza por la presencia de apraxia oculomotora
no progresiva y calcificacin valvular mitroartica que
precisa correccin quirrgica y que puede conducir a
la muerte sbita por fallo cardiaco.
La delimitacin entre el tipo 2 y 3 es un poco im-
precisa y algunos plantean que ambas variantes repre-
sentan diferentes estadios de compromiso del sistema
nervioso central.
La hepatomegalia es el hallazgo ms frecuente en
pacientes con enfermedad de Gaucher que puede ser de
tamao variable, principalmente en pacientes jvenes
y esplenectomizados. Puede aparecer elevacin de la
amino transferasas y fosfatasa alcalina, sin embargo,
no es usual que haya manifestaciones de insuficiencia
heptica y cuando aparece hay que pensar en la po-
sibilidad de una infeccin viral concomitante. Puede
desarrollar hipertensin portal con aparicin de vrices
esofgicas. Otra complicacin descrita es el carcinoma
hepatocelular, aunque es muy raro y no se ha reportado
en nios.
Exmenes complementarios
En todas las formas de enfermedad de Gaucher
los glucerebrsidos se acumulan en el interior de las
clulas fagocitarias de todo el organismo conocidas
como clulas de Gaucher que aparecen en el bazo, el
hgado, la mdula sea, los ganglios linfticos, amg-
dalas, timo, placas de Peyer y en tabiques alveolares
en el pulmn. Muestran un citoplasma de tipo fibrilar
que se ha comparado con el papel de seda arrugado,
son clulas grandes con uno o ms ncleos oscuros de
localizacin excntrica con tincin con cido peridico
de Schiff altamente positiva. La acumulacin de clulas
de Gaucher justifica alteraciones macroscpicas como
la esplenomegalia, trastornos cerebrales, alteraciones
seas y esquelticas, entre otras.
El examen de la biopsia heptica en pacientes con
enfermedad de Gaucher tipo 1, 2 y 3 muestra un amplio
espectro de hallazgos histopatolgicos. Existen pocas
diferencias entre estos tres tipos de la enfermedad, sin
embargo, la cirrosis se ha observadosolo en pacientes
con enfermedad de Gaucher tipo I. El grado de afec-
tacin vara desde agregados de clulas de Gaucher
dispersos en los sinusoides a manifestaciones ms
severas. Puede existir compresin de la vena central.
Las clulas con acumulacin de lpidos se pueden
observar en la zona central, portal y periportal y los
hepatocitos cercanos muestran cambios degenerativos.
Pueden aparecer gruesos tractus de fibrosis alrededor
de la vena central que puede progresar al desarrollo de
cirrosis micronodular.
El diagnstico definitivo de enfermedad de Gaucher
se basa en la demostracin de una anormalmente baja
actividad de la betaglucosidasa cida en las clulas
nucleadas, principalmente en leucocitos de sangre pe-
rifrica o cultivo de fibroblastos de la piel. La enzima
no est normalmente presente en eritrocitos, plasma
o suero.
Tambin puede realizarse el diagnstico mediante
la determinacin de las mutaciones conocidas.
Tratamiento
Dependiendo de los sntomas, el tratamiento de la
enfermedad de Gaucher resultavariable. As, incluye
medidas como el reposo en cama y la utilizacin de
analgsicos, aunque nunca se debe usar aspirina. Otras
medidas utilizadas son el uso de antiinflamatorios y
la terapia con oxgeno hiperbrico para el alivio de
las crisis seas agudas. La oxigenoterapia puede ser
necesaria para los pacientes con anemia. En ocasiones
existe trombocitopenia, leucopenia y anemia secundaria
a hiperesplenismo que se puede controlar con terapia
sustitutiva, aunque cuando es muy severa implica indi-
cacin de esplenectoma, de ser posible parcial, ya que la
esplenectoma total aumenta la susceptibilidad a las en-
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2489
fermedades bacterianas y puede conducir a un aumento
de los sntomas a nivel del hgado y del esqueleto seo.
Si bien, entre las posibles opciones teraputicas, la
que mejores perspectivas ha mostrado, por el momento,
es la terapia de remplazo enzimtico. Desde su apro-
bacin en 1991 por la Food and Drug Administration,
su uso en la prctica clnica habitual ha modificado
la historia natural de esta enfermedad. En su inicio se
obtena a partir de placentas humanas y posteriormente
a partir de tecnologa recombinante, el nombre de su
principio activo es imiglucerasa.
La terapia de remplazo enzimtico es especialmente
efectiva entre pacientes peditricos con afectacin sea,
ya que no solo puede detener la progresin de la enfer-
medad sino tambin inducir a la regresin de algunas
de las lesiones prexistentes. Actualmente se ha esta-
blecido una dosificacin individual segn la extensin
de la enfermedad. En este sentido, una vez conocido el
grado de afectacin orgnica, se deben establecer los
objetivos teraputicos para en base a esto establecer la
dosis ptima. En nios se recomienda siempre iniciar
el tratamiento con dosis no superiores a 40 U/kg a
60 U/kg. Su continuo estado de crecimiento implica mo-
dular la dosis. Habitualmente se administra cada quince
das, con evaluaciones peridicas (segn el consenso
elegido para su seguimiento) para realizar los ajustes
de dosis necesarios. El tratamiento desde su inicio tiene
carcter indefinido dado que suspensiones repentinas
en el tratamiento pueden resultar perjudiciales con la
consiguiente reaparicin de los signos de la enfermedad.
Tambin se plantean la terapia de reduccin de
sustrato (miglustat) con este esquema:
Primera semana: miglustat 100 mg cada 24 h.
Segunda semana: miglustat 100 mg cada 12 h.
Tercera semana: miglustat 100 mg cada 8 h.
Est indicada en los pacientes con enfermedad leve
o moderada con variables grados de respuesta a este.
Otros frmacos utilizados en su tratamiento son
los bifosfonatos, especialmente para los pacientes con
enfermedad sea y los vasodilatadores para pacientes
con afectacin cardiopulmonar.
Como alternativa teraputica en pacientes con en-
fermedad neurolgica puede plantearse el trasplante de
mdula sea. No obstante, son pocos los pacientes que
han recibido este tratamiento, lo mismo que la terapia
gnica, an en etapa de experimentacin
Enfermedad de Farber
La enfermedad de Farber es una enfermedad liso-
somal, muy rara, progresiva, que se trasmite de forma
autosmica recesiva, resultado de mutaciones en el gen
que codifica la enzima lisosomal ceramidasa cida. El
nivel de la actividad residual de la enzima in vitro no
se correlaciona con la severidad de la enfermedad, la
produccin de la enzima ceramidasa cida est regulada
en el gen 8p21.3-p22. Muchos tipos de mutaciones han
sido descritos, sin embargo los estudios de correlacin
entre fenotipo y genotipo no han sido posibles por la
rareza de la enfermedad.
Diagnstico clnico
Clnicamente se caracteriza por la presencia de n-
dulos subcutneos cerca de las articulaciones y puntos
de presin, dolorosos y que provocan deformidad ar-
ticular progresiva, adems de ronquera debido a toma
de la laringe. Pueden estar presentes grados variables
de dao pulmonar, cardiaco, heptico, esplnico y del
sistema nervioso central y reticuloendotelial. Se han
descrito varios subtipos de la enfermedad de acuerdo
con los hallazgos fenotpicos, la severidad y la super-
vivencia. La enfermedad clsica es la ms frecuente y
se caracteriza por la triada de dao larngeo, en tejido
subcutneo y articulaciones que se desarrolla en los
primeros meses de vida, con fallo del crecimiento. Los
trastornos a la deglucin y el compromiso pulmonar
se desarrollan secundarios a granulomas en laringe
y epiglotis necesitando gastrostoma en ocasiones y
traqueostomas en los casos ms severos. Las lesiones
granulomatosas tambin ocurren en bazo, sistema
retculoendotelial, hgado, huesos, sistema nervioso
y tejido conectivo. La hepatomegalia se observa en
alrededor de 40 % de los casos, pero la disfuncin he-
ptica no es frecuente. La muerte ocurre en los primeros
aos de vida a menudo a consecuencia de enfermedad
pulmonar. La variante atenuada exhibe los hallazgos
de la enfermedad clsica con la edad de comienzo ms
tardo en la infancia y posibilidades de supervivencia
hasta la adultez.
El subtipo neonatoviscerales una enfermedad severa
que aparece en el periodo neonatal o en la infancia
temprana, caracterizada por disfuncin heptica y
muerte, incluso antes de desarrollar los signos de la
enfermedad clsica.
El hydrops fetalis puede ser la forma de presentacin
de los casos ms severos.
La forma neurolgica progresiva se caracteriza por
un deterioro progresivo y generalizado en los primeros
aos de vida con convulsiones y muerte a temprana
edad. Aunque los ndulos subcutneos, la afeccin
articular y la lesin visceral se han descrito no son
hallazgos predominantes.
2490 Parte XIII. Hepatologa clnica
Exmenes complementarios
El diagnstico se establece por la determinacin
de una marcada deficiencia de la actividad ceramidasa
cida en plasma y leucocitos y cultivo de fibroblastos
de la piel o mediante evaluacin molecular.
Los hallazgos histopatolgicos incluyen acumula-
cin de material dentro de los macrfagos e histiocitos
en forma de clulas espumosas. Los granulomas pueden
estar presentes con un ncleo central de clulas espu-
mosas rodeados de macrfagos, linfocitos y clulas
multinucleadas, as como fibrosis en los ndulos ms
antiguos. Ultraestructuralmente las clulas espumosas
presentan distensin lisosomal con estructuras tubulares
curvilneas: cuerpos de Farber.
El hgado puede estar firme con textura nodular y
coloracin amarillenta. Su histopatologa es variable:
desde normal hasta una infiltracin grasa mnima, en
los casos ms severos aparecen lesiones granulomato-
sas. La forma neonatal muestra fibrosis sinusoidal con
clulas vacuoladas dbilmente eosinoflicas invadiendo
las sinusoides, moderada colestasis intracelular y cana-
licular y proliferacin ductal.
Tratamiento
La teraputica se dirige al control de los sntomas,
puede indicarse trasplante de mdula en las formas
clsicas, se ha observado una significativa mejora en
las manifestaciones viscerales, pero el deterioro neu-
rolgico contina hasta la muerte.
Enfermedad de Wolman
La enfermedad de Wolman es una alteracin con-
gnita del metabolismo de los lpidos que se trasmite
de forma autosmica recesiva. Se caracteriza por la
acumulacin de steres de colesterol y triglicridos en
la mayora de los rganos y tejidos, debido a un dficit
de la actividad de la lipasa cida lisosomal.
Fisiopatologa
Fue descrita por primera vez por Abramov, Schorr
y Wolman en 1956. Estudios posteriores han ampliado
su conocimiento, demostrndose en 1969 el defecto
enzimtico de la lipasa cida lisosomal, que es la enzima
responsable de la hidrlisis de los steres de colesterol
y triglicridos al pasar de sangre perifrica a la clula,
particularmente cuando estos forman lipoprotenas
de baja densidad. Se hereda con carcter autosmico
recesivo, sin predominio de gnero, su locus se en-
cuentra localizado en el brazo largo del cromosoma
10q23.2q23.3.
La deficiencia de esta enzima conduce a un almace-
namiento masivo de triglicridos y steres de colesterol.
Estos depsitos daan los tejidos afectados, principal-
mente el cerebro, hgado y bazo.
Diagnstico clnico
Existe una importante heterogeneidad clnica entre
los pacientes con este dficit enzimtico que va desde
la forma ms grave, en que la mayora de los pacientes
fallecen durante el primer ao de vida (enfermedad de
Wolman), a una forma relativamente benigna de enfer-
medad de depsito de steres de colesterol la que se ha
identificado en la edad adulta. El inicio clnico de la
enfermedad de Wolman tiene lugar durante las primeras
semanas de vida, presentando alteraciones gastrointes-
tinales que incluyen la distensin abdominal y diarreas
esteatorreicas asociadas a desnutricin progresiva,
desarrollo de hepatoesplenomegalia con presencia de
calcificaciones y aumento de tamao de ambas suprarre-
nales, dato este ltimo muy caracterstico. El depsito
intraheptico de lpidos comienza durante la vida fetal
y la infiltracin de la mucosa intestinal, ms intensa en
el intestino proximal, es sin duda la causa del sndrome
de malabsorcin. Las calcificaciones suprarrenales se
deben a un proceso de involucin del crtex fetal.
Exmenes complementarios
El diagnstico se confirma con la determinacin de
la actividad de la lipasa cida lisosomal en cultivo de
fibroblastos o en los leucocitos perifricos Es posible
determinar la actividad de esta enzima en las clulas del
lquido anmitico entre la 16 y 20 semanas de gestacin,
por lo que se puede realizar un diagnstico prenatal. Los
cambios patolgicos ms significativos comprenden el
depsito de triglicridos y steres de colesterol en las
clulas del sistema fagoctico, en el intestino delgado
y la corteza adrenal.
Tratamiento
No se dispone an de un tratamiento efectivo y
eficaz, sin embargo, se hacen ciertas recomendaciones,
entre estas: suspender la lactancia materna o ingesta
de frmulas que contengan triglicridos y steres de
colesterol y proporcionar una nutricin suficiente que
incluya todas las vitaminas, incluso las liposolubles. En
la actualidad se estn ensayando nuevas alternativas,
como, por ejemplo, la terapia de remplazo enzimtico:
recientemente la lipasa cida lisosomal, fue expresada
en Pichia pastoris y sin ningn tipo de modificacin
qumica a nivel de laboratorio fue empleada en ratones
con deficiencia de la enzima, logrando disminuir los
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2491
niveles de colesterol en intestino, hgado y bazo. Por
otra parte, se ha mencionado la posibilidad de utilizar
un inhibidor de la HMG-CoA reductasa como la lovas-
tatina, como tratamiento coadyuvante. El mecanismo
de accin se basa en la disminucin de la sntesis de
colesterol y de la produccin de la apolipoprotena
B con reducciones en los niveles tanto de colesterol
como de triglicridos. Asimismo, se ha evidenciado una
disminucin de la hepatoesplenomegalia y una mejora
de la disfuncin adrenal. La terapia gnica dirigida al
hgado, as como el trasplante de hgado son otras de
las posibilidades contempladas como candidatas para
el desarrollo de futuros tratamientos ms eficaces. El
trasplante de mdula sea muy temprano pareci dar
buenos resultados despus de cuatro aos de seguimien-
to en los pocos casos realizado.
Enfermedad por acmulo de esteres
de colesterol
La enfermedad por almacenamiento de steres de
colesterol est estrechamente relacionada con la enfer-
medad de Wolman.
Fisiopatologa
Se debe a la deficiencia parcial de la enzima lipasa
cida lisosomal, glicoprotena encargada de la hidrlisis
de los steres de colesterol y triglicridos, mientras que
en la enfermedad de Wolman existe una deficiencia
severa de esta. Es frecuente la hiperbetalipoproteinemia
y la aterosclerosis prematura puede ser grave.
Diagnstico clnico
Clnicamente los pacientes pueden estar asintom-
ticos, aunque generalmente se presenta con hepatome-
galia que rebasa lnea media, esplenomegalia, hiper-
trigliceridemia, hipercolesterolemia, y como hallazgo
endoscpico depsito de material de aspecto amarillo
que corresponde a la acmulacin de lpidos de tipo
ceroide en macrfagos de mucosa duodenal.
Exmenes complementarios
El diagnstico se basa en los rasgos clnicos y en
la demostracin de la deficiencia de lipasa cida en
muestras de biopsia heptica o en cultivos de fibroblas-
tos cutneos, linfocitos u otros tejidos. El diagnstico
prenatal se funda en la ausencia de actividad de lipasa
cida en cultivo de vellosidades corinicas.
La biopsia heptica muestra los hepatocitos aumen-
tados de volumen, hinchados, con el citoplasma con
esteatosis microvacuolar y en ocasiones macrovacuolar,
con prdida de la arquitectura lobulillar al compri-
mirse los hepatocitos entre s. Las clulas de Kupffer
aumentadas de volumen, con microvacuolas de grasa
y pigmento ceroide de color pardo, en macrfagos y
en el epitelio biliar tambin se acumula grasa, con luz
polarizada se observan cristales de colesterol en los
hepatocitos, los espacios porta con ligera fibrosis e
infiltrado mononuclear.
Tratamiento
No existe un tratamiento confirmado. Recientemente
se ha descrito que la supresin de la sntesis de coleste-
rol inducida por inhibidores de la HMG-CoA reductasa,
disminuye los niveles de lipoprotenas de baja densidad.
Se ha comunicado que la colestiramina combinada con
una dieta pobre en colesterol mejor otros signos.
Mucolipidosis
Son un grupo de enfermedades que se heredan de
manera autosmica recesiva, se origina como resultados
del dficit de enzimas en la mucolipidosis I, II y III.
Clasificacin
Se clasifican en:
Mucolipidosis I.
Mucolipidosis II.
Polidistrofia de seudo-Hurler (mucolipidosis III).
Mucolipidosis tipo IV.
El tipo II y III de estas enfermedades se presenta
con una frecuencia de 1:325 000 habitantes.
Fisopatologa
Se han identificado deficiencias de enzimas en la
mucolipidosis I, II y III. La causa molecular bsica de
la mucolipidosis tipo IV no se conoce, pero se estn
realizando estudios para identificar la posicin cromo-
smica del gen defectuoso.
La mucolipidosis tipo II o enfermedad de clulas de
inclusin, se debe a mutaciones del gen GNPTA, locali-
zado en el 12p, fue descrita por Leroy y Demars en 1967
y es una rara enfermedad de depsito lisosomal, causada
por la deficiencia de la enzima uridin difosfato (UDP)
N-acetilglucosamina enzima lisosomal precursora de la
N-acetilglucosamina-1fosfotransferasa(GlcNAc-fosfo-
transferasa), que cataliza el paso inicial en el marcaje
de la manosa 6-fosfato (manosa-6-fosfato) en la sntesis
de nuevas enzimas lisosomales, donde se transfiere un
grupo GlcNAc-1-fosfato a la manosa seleccionada sobre
el oligosacrido de la nueva hidrolasa sintetizada. Las
2492 Parte XIII. Hepatologa clnica
enzimas lisosomales, modificadas con manosa 6-fosfato,
se unen al receptor de manosa-6-fosfato en trans-Golgi
y son translocadas al endosoma y posteriormente al li-
sosoma. Cuando GlcNAc-fosfotransferasa es deficiente
se altera la sntesis y trasporte de las hidrolasas hasta el
lisosoma, por lo cual se acumula material no degradado
de lpidos y mucopolisacridos, formando los depsitos
lisosomales, reconocidos claramente como la causa
de las manifestaciones propias de la enfermedad. La
incidencia vara segn la poblacin evaluada. Se estima
que en Portugal es de 1/120 000 recin nacidos vivos, de
1/252 000 recin nacidos vivos en Japn y de 1/642
000 recin nacidos vivos en Holanda, es frecuente en
otras poblaciones como la canadiense (regin noreste de
Quebec), donde se estima una frecuencia de 1/6 184 recin
nacidos vivos y una frecuencia de portadores de 1/398.
La mucolipidosis III se debe a mutaciones en ge-
nes GNPTA y GNPTAG, localizados en 12p y 16p,
respectivamente.
Diagnstico clnico
El concepto de mucolipidosis se desarroll como re-
sultado del estudio de pacientes cuya apariencia clnica
sugera una mucopolisacaridosis (facies toscas, estatura
baja, displasias esquelticas, contracturas articulares y
acumulaciones lisosomales), pero que no excretaban
exceso de mucopolisacridos en la orina. Este fenotipo
clnico comprende las formas de inicio temprano de
la sialidosis (mucolipidosis tipo I), as como tambin
la enfermedad de clula-I (mucolipidosis tipo II) y la
polidistrofia de seudo-Hurler (mucolipidosis tipo III).
Dos desrdenes que fueron aadidos ms tarde a las mu-
colipidosis: la epilepsia mioclnica de mancha macular
rojo cereza (sialidosis tipo I) y la mucolipidosis tipo IV,
difieren de las otras, ya que muestran una apariencia
facial normal y no tienen dismorfismo esqueltico.
Dentro de las principales manifestaciones clnicas
demucolipidosis tipo II se encuentra retraso sicomotor
severo, baja talla, facies tosca, hiperplasia gingival,
corneas claras, hepatoesplenomegalia, disostosis mlti-
ple, contracturas articulares, infecciones respiratorias a
repeticin, hipotona generalizada, piel gruesa y rgida,
cardiomegalia, hernias inguinales y umbilicales. Se
ha reportado el comienzo en el periodo neonatal, con
hepatomegalia asociada a elevacin de las enzimas
hepticas, colestasis con mejora con tratamiento con
cido ursodeoxiclico.
La mucolipidosis tipo III, seudo-Hurler polidistrofia,
es menos severa y evoluciona ms lentamente. Mues-
tra grados variables de retardo del crecimiento, facies
con aspecto tosco, lesiones cutneas, displasia sea y
contractura articular. El retardo mental o trastornos en
el aprendizaje se ve en 50 % de los casos, pero menos
severo que en la tipo II. La hepatoesplenomegalia no es
tan comn y tienen una supervivencia que puede llegar
hasta la edad adulta
Exmenes complementarios
El diagnstico preciso de estas enfermedades de-
pende de estudios radiolgicos para detectar displasias
esquelticas, anlisis de orina en busca de sialiloligo-
sacridos, estudios morfolgicos de mdula sea y
de biopsias de piel con mediciones enzimticas de la
sialidasa y la uridin difosfato galactosa-N-acetilgluco-
samina: enzima lisosomal N-acetilglucosamina-1-fos-
fotransferasa.
La arquitectura heptica no se altera, pero se observa
el almacenamiento de material lipdico en las clulas
mononucleares portales y en las clulas sinusoidales
de Kupffer. Las alteraciones histolgicas muestran au-
mento de volumen de los hepatocitos, con microvacuo-
lizacin del citoplasma, al microscopio electrnico las
vacuolas tienen en su interio0r un material fibrillogra-
nular, compuesto de lpidos, protenas y carbohidratos.
El diagnstico de ambos tipos de mucolipidosis se
realiza demostrando la deficiencia en la actividad de ml-
tiples enzimas lisosomales en cultivos de fibroblastos.
La mucolipidosis tipo II y tipo III no puede ser dife-
renciada en base a la localizacin o la actividad residual
enzimtica porque son similares para ambos tipos.
Tratamiento
No hay tratamiento especfico para las mucolipi-
dosis por lo que el tratamiento se basa en el control de
los sntomas, la fisioterapia disminuye la progresin
de los trastornos articulares en los pacientes con tipo
III. Existen experiencias limitadas con el trasplante de
mdula sea.
Hepatopatias mitocondriales
Las alteraciones tanto estructurales como funciona-
les de las mitocondrias son reconocidas en la actualidad
como la etiologa de una extensa variedad de desrde-
nes patolgicos. El amplio rango de alteraciones en
el metabolismo oxidativo mitocondrial, condiciona
cuadros heterogneos englobados bajo la denominacin
de enfermedades mitocondriales, el trmino citopatas
mitocondriales se reserva para las disfunciones de la
cadena respiratoria mitocondrial.
El hgado es muy dependiente del adenosn trifos-
fato para sus mltiples funciones metablicas y, por
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2493
consiguiente, los trastornos de la funcin mitocondrial
pueden causar enfermedad heptica.
La participacin de hgado en los trastornos mito-
condriales raramente se presenta en la adultez, pero
es una caracterstica comn de la enfermedad en la
infancia, especialmente en el periodo neonatal.
Epidemiologia
Los trastornos de la cadena respiratoria mitocon-
drial se estima que afectan aproximadamente a 1 de
cada 20 000 nios. Alrededor de 10 % de estos tienen
compromiso heptico, la mitad se presenta en el periodo
neonatal. Es probable que sean subestimados a causa
de un subregistro y a dificultades en establecer el diag-
nstico. Los trastornos mitocondriales son pan-tnicos
y los que resultan de herencia autosmica recesiva, por
ejemplo, mutaciones del ADN nuclear, tienden a ser
ms comunes dentro de familias consanguneas.
Fisiopatologa
Las mitocondrias son organelos citoplasmticos
encontrados en todas las clulas humanas, cada clula
contiene como promedio de centenares a miles de mi-
tocondrias. La excepcin es el glbulo rojo maduro el
que solo realiza metabolismo anaerobio y no contiene
mitocondrias.
La mitocondria tiene cuatro componentes princi-
pales: la membrana externa permeable a ciertos iones
y pequeas molculas, la membrana interna que esta
plegada en mltiples cristas para aumentar su rea de
superficie y contiene las protenas de la cadena res-
piratoria, el espacio intermembrana el que tiene una
composicin similar al citosol y la matriz o parte ms
interna de la mitocondria donde tienen lugar la mayora
de las reacciones metablicas.
La cadena respiratoria mitocondrial est compuesta
por cinco complejos enzimticos y dos molculas que
actan a modo de nexo de unin o lanzadera, la coen-
zima Q y el citocromo c:
Complejo I (NADH-CoQ oxidorreductasa): est
compuesto por aproximadamente 46 subunidades,
siete son de origen mitocondrial (ND1, ND2, ND3,
ND4, ND4L, ND5 y ND6). El complejo I recibe
electrones del NADH.
Complejo II (succinato CoQ oxidorreductasa): est
compuesto solo por cuatro subunidades, todas de
origen nuclear. Este recibe electrones del succinato.
Tanto el succinato como el NADH son productos
del ciclo de Krebs. Sus electrones son transferidos
horizontalmente desde los complejos I y II a la
membrana interna, la coenzima Q10, transfiere estos
al complejo III.
Complejo III (QH2 citocromo C oxidorreductasa):
est compuesto por 11 subunidades. Solo una de
estas, citocromo b, es codificado por el ADN mito-
condrial. Los electrones son transferidos desde el
complejo III al complejo IV por el citocromo C en
el espacio intermembrana.
Complejo IV (citocromo C oxidasa): est compuesto
por 13 subunidades, tres de origen mitocondrial
(COXI, COXII y COXIII). El complejo IV utiliza
oxgeno como aceptor final de electrones para pro-
ducir molculas de agua.
Complejo V (adenosn trifosfato sintetasa): est com-
puesto por 16 subunidades, dos del ADN mitocondrial
(adenosn trifosfato 6 y 8).
Funciones de las mitocondrias
Las funciones esenciales de las mitocondrias estn
relacionadas con la multitud de sistemas enzimticos
ubicados en los compartimentos de este organelo. La
funcin ms importante es la sntesis de adenosn tri-
fosfato por el proceso de fosforilacin oxidativa que
impulsa las reacciones dependientes de energa y los
procesos de transporte en todas las clulas. La transduc-
cin de energa por la transferencia de electrones desde
substratos del ciclo de TCA (va nicotinamida adenina
dinucletido reducido [NADH]) y del ciclo de FAO
(va NADH y flavina adenina dinucletido reducido
[FADH2]) el oxgeno es facilitado por la cadena respira-
toria. La energa generada de estas reacciones de redox
seconvierte en un gradiente electroqumico de protones
trans membrana por la extrusin de protones a travs
de la membrana interna, desde la matriz al espacio in-
termembrana, con la participacin de los complejos I,
III, y IV. A travs del complejo V, los protones fluyen de
regreso a la matriz mitocondrial y la energa liberada es
usada por la adenosn trifosfato sintetasa para sintetizar
adenosn trifosfato. Cuando el difosfato de adenosina
y el fsforo inorgnico estn unidos al sitio activo, los
protones se mueven a travs de un gradiente de concen-
tracin y la energa libre es acoplada enzimticamente
con la formacin de un complejo entre el difosfato de
adenosina y el fsforo inorgnico. Tres molculas de
adenosn trifosfato son generadas para cada molcula
de NADH oxidada. NAD+ libre es regenerado para ser
usado en el ciclo del TCA y en otras vas enzimticas
de la matriz de mitocondrial.
Adems de su funcin como receptor final de elec-
trones en la cadena respiratoria, 2 % a 3 % del oxgeno
utilizado por las mitocondrias da como resultado la
2494 Parte XIII. Hepatologa clnica
generacin de radicales superxido por los complejos
I y III. Este superxido es normalmente convertido a
perxido de hidrgeno por la manganeso-superxido
dismutasa presente en la matriz o combinado con xido
ntrico para formar peroxinitrito. El perxido de hidr-
geno puede difundir al citosol o quedar en la matriz
mitocondrial, solamente ser reducido a agua por la
glutatin peroxidasa presente tanto en las mitocondrias
como en el citoplasma de la clula. Si el balance de
generacin y eliminacin de losradicales superxido es
superado puede desarrollarse un incremento del estrs
oxidativo dentro de las mitocondrias o la clula.
Los defectos tanto primarios como secundarios
en la funcin de la cadena respiratoria tienen conse-
cuencias graves para la homeostasis metablica de la
clula. Estos incluyen una deficiencia generalizada de
molculas de alta energa, un incremento sustancial
de la dependencia de la glicolisis con incremento de
la produccin de lactato en el citosol, un aumento en
la concentracin intramitocondrial y citoplsmica de
equivalentes reducidos, el deterioro funcional del ciclo
de TCA causado por la alteracin del estado redox (un
exceso de NADH y disminucin de NAD), y un aumen-
to en la generacin de radicales libres de oxgeno con
la oxidacin resultante de los lpidos de membranas,
protenas que contienen thiol, cidos nucleicos mito-
condriales y apertura del poro de permeabilidad mito-
condrial. El incremento de permeabilidad mitocondrial
libera citocromo C y factores inductores de apoptosis
en el citosol, provocando la activacin de caspasas y
el proceso irreversible de apoptosis celular.
Adems, la transicin de permeabilidad resulta en
la prdida del potencial de membrana mitocondrial e
interrupcin de la sntesis de adenosn trifosfato. Por
consiguiente, tanto el fallo metablico como la induc-
cin de apoptosis celular o necrosis pueden resultar del
deterioro del flujo normal de electrones en la cadena
respiratoria.
Adems de la generacin de adenosn trifosfato a
travs de la cadena respiratoria, la mitocondria realiza
otras mltiples funciones metablicas que incluyen la
oxidacin de piruvato, el ciclo de Krebs, oxidacin de
cidos grasos y el metabolismo de aminocidos. To-
das estas funciones tienen lugar en la matriz. Aunque
cualquier anomala en estas vas metablicas puede ser
tcnicamente designada como desordenes mitocon-
driales, solo los defectos en la cadena respiratoria se
han considerado como enfermedades mitocondriales
primarias.
Otra va metablica intermedia importante dentro
de la mitocondria involucra el destino del piruvato. La
oxidacin de glucosa va glicolisis en el compartimento
citoplasmtico resulta en la formacin de dos moles
de piruvato por cada mol de glucosa. Sin la oxidacin
mitocondrial, el piruvato es anaerbicamente reducido a
lactato, cediendo solamente dos de los 38 moles totales
de adenosn trifosfato potencialmente disponible si el
piruvato fuera metabolizado va ciclo TCA. El piruvato
puede ser translocado al otro lado de la membrana mito-
condrial y oxidado a acetil coenzima A por el complejo
piruvato deshidrogenasa, que entra luego al ciclo TCA
por combinacin con oxaloacetato para formar citrato.
Las enzimas del ciclo TCA estn ubicadas en la matriz
mitocondrial y dependen de transportadores embebidos
en la membrana mitocondrial interna, por lo dems
impermeable, necesaria para el influjo de substratos y
eflujo de productos generados.
La oxidacin de cidos grasos de cadena larga es
la fuente predominante de energa para el msculo
cardiaco y esqueltico en todo momento y se convierte
en la va ms importante para la produccin de energa
durante el ayuno en el hgado, msculo cardiaco y es-
queltico. Con el ayuno prolongado, los cidos grasos
son convertidos en cuerpos cetnicos en el hgado y
exportados a tejidos extrahepticos como fuente alter-
nativa de energa, cuando el suministro de glucosa es
limitado, esto obliga a su uso por otros rganos como
el cerebro. Laoxidacin de cidos grasos resulta en la
generacin de substratos ricos en electrones para la
cadena respiratoria, FADH2 y NADH. Embebidas en
la membrana mitocondrial esta la enzima que cataliza
la conversin de esteres de acetil coenzima A de cade-
na larga a acilcarnitina, los transportadores de ambos
acil y carnitina libre a travs la membrana y la enzima
que transforma la acilcarnitina nuevamente aacetil
coenzima A sobre la superficie interior de la membrana
mitocondrial interna.
En esta ubicacin estn las enzimas del ciclo de la
betaoxidacin, que catalizan la divisin repetitiva de
fragmentos de dos carbonos de la cadena de cido graso
y la generacin de acetil coenzima A. La acetil coenzi-
ma A se condensa con oxaloacetato para formar citrato
y entrar en el ciclo TCA o se hace disponible para la
cetognesis durante el ayuno. Dos otras enzimas de la
matriz mitocondrial catalizan la sntesis de acetoacetato
y su reduccin a -hidroxibutirato.
Otras vas metablicas parcialmente albergadas en
las mitocondrias incluyen el ciclo de la urea, la sntesis
de cidos biliares, metabolismo del cido de metilma-
lnico y del etanol y la sntesis de cido graso.
Adems, la mitocondria tiene unafuncin clave en
la homeostasis intracelular del calcio.
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2495
El dao celular en estos trastornos resulta de un
suministro no adecuado de energa a clulas y tejidos
metablicamente activos, incremento en la generacin
de radicales libre de oxigeno como consecuencia del
perturbado flujo de electrones a travs de la cadena
respiratoria, las alteraciones de la homeostasis celular
de iones, liberacin de citocromo C y de un factor in-
ductor de apoptosis dentro del citoplasma o por otros
mecanismos indeterminados.
El hgado es muy dependiente del adenosn tri-
fosfato para sus muchas funciones metablicas y, por
consiguiente, los trastornos de la funcin mitocondrial
pueden causar enfermedad heptica.
En los trastornos de la cadena respiratoria, la lesin
del hgado se piensa ocurre a travs de una variedad de
mecanismos patognicos:
La generacin de radicales libre de oxgeno, su acu-
mulacin puede contribuir a la patologa del hgado
y a la iniciacin de la apoptosis.
El fracaso de la produccin de adenosn trifosfato
y un estado de deficiencia de energa, resultan en
muerte celular y fibrosis.
La inhibicin secundaria de vas, como la betaoxi-
dacin de cidos grasos, contribuye a esteatosis en
hgado y msculo.
Gentica mitocondrial
La funcin mitocondrial est regulada por un doble
sistema gentico, uno propio, el ADN mitocondrial, el
otro, comn al resto de la economa, el ADN nuclear.
Los desrdenes del ADN nuclear tienen tendencia a
presentarse en la infancia mientras los trastornos del
ADN mitocondrial tienen tendencia a presentarse en
la infancia tarda o la adultez.
Mientras el genoma nuclear es diploide, alberga so-
lamente dos copias homlogas de cada cromosoma (uno
del padre y uno de la madre), el genoma mitocondrial
es poliploide, conteniendo 1 a 10 molculas idnticas
de ADN mitocondrial dentro de su matriz. Este nmero
de copias variable, combinado con el nmero variable
de mitocondrias en cada clula, tiene implicaciones im-
portantes para la expresin fenotpica de una mutacin.
El ADN mitocondrial es una molcula circular ce-
rrada doble, compuesta de 16 569 pares de base, que
codifica para 13 unidades polipeptdicas, todas son
componentes de la cadena respiratoria. Sin embargo,
cada mitocondria tiene aproximadamente 900 productos
de genes, incluyendo 85 a 90 protenas de la cadena
respiratorias, la gran mayora de estos codificados
por el ADN nuclear, sintetizadas en el citosol y luego
importadas a la mitocondria. Adems de los 13 genes
polipeptdicos, el ADN mitocondrial codifica para 22
ARN de transferencia y dos ARN ribosmicos, dando
un total de 37 genes mitocondriales.
El ADN mitocondrial tiene algunas caractersticas
que lo distinguen de su homlogo el ADN nuclear. El
ADN mitocondrial tiene un alto ndice de mutaciones
debido a la falta de histonas y al dao por especies
de radicales de oxgeno. Se ha informado ms de 200
mutaciones del ADN mitocondrial. Una de las carac-
tersticas ms distintivas del ADN mitocondrial es la
herencia materna. Durante la fecundacin del vulo,
los espermatozoides aportan solamente una cantidad
pequea de mitocondrias, aproximadamente 100 veces
menos que el vulo. Adems, las mitocondrias paternas
son diluidas con las siguientes divisiones celulares y
segregacin mittica, algunas mitocondrias paternas
son destruidas, posiblemente a travs de ubiquitinacin,
por lo tanto, un vulo fecundado posee mitocondrias
obtenidas predominantemente de la madre.
Cada mitocondria tiene varias molculas de ADN
y cada clula tiene varios cientos de mitocondrias. En
estado normal, todos los ADN mitocondriales son idn-
ticos (homoplasmia). Cuando una mutacin patognica
aparece, est en general presente en algunas, pero no
todas las copias de ADN mitocondrial (heteroplasmia).
La heteroplasmia puede aplicarse a la mitocondria
(algunas copias de ADN patolgicas se mezclan con
otras normales dentro de una mitocondria), a la clula
(mitocondrias sanas se mezclan con mitocondrias que
contienen ADN mutado) o a tejidos especficos (algunas
clulas patolgicas se mezclan con otras sanas en un
mismo tejido).
Una variedad de eventos pueden complicar el patrn
de herencia mitocondrial, incluyendo el alto rango de
mutaciones mitocondriales y el hecho de que mutacio-
nes de novo en lneas de clulas germinales maternas
pueden afectar a unas pero no a todas las clulas deri-
vadas de la lnea materna. Por lo tanto, mientras que
la mayora de los trastornos del ADN mitocondrial son
heredados por va materna, algunos son espordicos,
por ejemplo, las delecciones gigantes.
Teniendo en cuenta el fenmeno de la heteroplasmia,
no todas las clulas en un tejido son anormales, como
consecuencia, un nmero mnimo de ADN mutado debe
estar presente antes de que el deterioro de la cadena
respiratoria y la disfuncin celular ocurran. Los signos
clnicos no se hacen evidentes hasta que un nmero su-
ficiente de clulas son afectadas. Esto es conocido como
efecto umbral. El umbral vara entre diferentes tejidos
corporales, pero es inferior en los tejidos, principal-
mente dependientes de la fosforilacin oxidativa para
2496 Parte XIII. Hepatologa clnica
la produccin de energa, como el hgado, el cerebro,
la retina, los msculos esquelticos y el corazn. Esto
explica por qu los defectos mitocondriales sistmicos
se manifiestan a menudo en estos rganos. Adems, la
carga de mutacin en un tejido especfico a menudo
tiene correlacin con la gravedad de la enfermedad en
ese tejido.
Los organelos son distribuidos al azar en el mo-
mento de la divisin celular (segregacin mittica),
lo que puede resultar en un cambio en la cantidad de
ADN mutado en una clula y superar su umbral. El
fenotipo clnico puede cambiar entonces en un tejido
previamente no afectado.
La replicacin del ADN mitocondrial no est vin-
culada con el ciclo celular. Esto permite la replicacin
posmittica del ADN mitocondrial en clulas termi-
nalmente diferenciadas como neuronas o msculos en
respuesta a estmulos especficos (ejercicio y demanda
metablica aumentada). Esto explica cmo el umbral
sintomtico puede ser excedido despus en la vida en
tejidos antes asintomticos.
En contraste con el ADN mitocondrial, mutaciones
del ADN nuclear que afectan las mitocondrias siguen
una gentica mendeliana y son heredadas con un patrn
autosmico dominante, autosmico recesivo o ligado
al cromosoma X.
La mayora de los genes nucleares que son impor-
tantes en el control mitocondrial estn empezando a ser
reconocidos. Por lo tanto, en muchos pacientes con sos-
pecha de un trastorno mitocondrial debido a un defecto
del ADN nuclear, no se identifica ninguna mutacin
gentica especfica. Sin embargo, las mutaciones de
genes nucleares se piensa sean la causa ms importante
de enfermedad mitocondrial en nios y lactantes.
Esta circunstancia condiciona que las enfermedades
mitocondriales sigan un patrn de transmisin particu-
lar, bien de forma autosmica (dominante o recesiva)
para las alteraciones que tienen lugar en el ADN nuclear
y vertical o materna para las alteraciones del ADN
mitocondrial.
Clasificacin
Los trastornos mitocondriales pueden ser clasifica-
dos desde el punto de vista gentico de acuerdo con que
las mutaciones causantes afecten al ADN mitocondrial
o al ADN nuclear.
Cada grupo (mutaciones del ADN mitocondrial y
nuclear) puede ser tambin subdividido en:
Mutaciones de genes que codifican directamente
protenas de la cadena respiratoria.
Mutaciones de genes que codifican la maquinaria
auxiliar requerida para la sntesis de las protenas
de la cadena respiratoria.
Los trastornos mitocondriales pueden ser clasifi-
cados, adems, desde el punto de vista bioqumico
segn el defecto del metabolismo energtico. Aunque
es esencial para comprender la fisiopatologa de estos
trastornos y quizs importante como base para las futu-
ras terapias, estas clasificaciones tiene utilidad clnica
limitada en este momento, por estos motivos:
Una misma anomala bioqumica o molecular se
asocia con diferentes fenotipos clnicos.
Un mismo fenotipo clnico puede obedecer a ano-
malas bioqumicas o moleculares diferentes.
La severidad de la afectacin clnica no se correla-
ciona con la intensidad del dficit bioqumico.
Un rgano bioqumica y molecularmente afectado,
aunque clnicamente silente en un momento de-
terminado, puede manifestar su disfuncin con la
evolucin del proceso.
En una variedad de trastornos hepticos, se han
descrito defectos en vas bioqumicas especficas o
disfuncin ms general de las mitocondrias. Estas con-
diciones son frecuentemente, pero no universalmente
relacionadas con cambios morfolgicos de la estructura
mitocondrial heptica o el nmero o con compromiso
neuromuscular.
Se ha propuesto un esquema de clasificacin para
las hepatopatas mitocondriales:
1. Desrdenes primarios:
a) Defectos del transporte de electrn (cadena res-
piratoria):
Fallo heptico neonatal y fallo heptico agudo:
Deficiencia del complejo I.
Deficiencia del complejo IV (mutacin SCO1).
Deficiencia del complejo III (mutacin
BCS1L).
Deficiencias de complejos mltiples.
Sndrome de deplecin de AND mitocondrial
(mutacin dGK, MPV17, POLG).
Fallo heptico tardo: sndrome de Alpers-
Huttenlocher (mutacin POLG).
Sndrome de mdula-pncreas de Pearson
(deleccin del ADN mitocondrial).
Encfalomiopatia neurogastrointestinal mi-
tocondrial (mutacin TP).
Diarrea crnica (atrofia vellosa) con compro-
miso heptico (deficiencia del complejo III).
Neurohepatopata de Navajo (deplecin ADN
mitocondrial y mutacin MPV17).
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2497
Deficiencia de deshidrogenasa de hidroxiacil
CoA de cadena larga.
Hgado graso agudo del embarazo (mutacin
de la enzima LCHAD).
b) Defectos en la oxidacin de cidos grasos.
c) Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa I y II.
d) Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa.
e) Deficiencias de enzimas del ciclo de la urea.
f) Deficiencias de flavoprotena de transferencia
de electrones y flavoprotena de transferencia
de electrones-deshidrogenasa.
g) Deficiencia de fosfoenolpiruvato carboxikinasa
(mitocondrial).
h) Hiperglicinemia no cettica (deficiencia de la
enzima de clivaje de glicina).
2. Desordenes secundarios:
a) Sndrome de Reye.
b) Sobrecarga heptica de cobre:
Enfermedad de Wilson.
Cirrosis de la infancia de la india.
Toxicosis idioptica infantil por cobre.
Colestasis.
c) Sobrecarga heptica de hierro:
Hemocromatosis hereditaria, hemocromato-
sis juvenil.
Enfermedad por almacenamiento de hierro
neonatal.
Tirosinemia tipo I.
Sndrome de Zellweger.
d) Drogas y toxinas:
Drogas: cido valprico, cido acetil sali-
clico, los anlogos de nucletido (FIAU,
didanosina, AZT), amiodarona, tetraciclina,
cloranfenicol y barbitricos
Toxinas qumicas: hierro, etanol, cianuro,
antimicin A, rotenona y otros.
Toxinas bacterianas: cerlea (toxina emtica
del Bacillus cereus) y Ekiri.
e) Condiciones que causan peroxidacin de los
lpidos mitocondriales:
Colestasis.
Toxicidad por cidos biliares hidrofbicos:
colestasis, defectos de sntesis de cido bi-
liares y defectos del transporte canalicular
de bilis.
Hgado graso no alcohlico y esteatohepatitis:
relacionado con la obesidad, resistencia a
insulina, diabetes mellitus, drogas, alimen-
tacin parenteral, contaminacin bacteriana
del intestino delgado, bypass jejuno-ileal o
idioptico.
f) Cirrosis: flavoprotena de transferencia de elec-
trones.
Los trastornos son divididos en trastornos primarios
(genticos), en los que el defecto mitocondrial es la
causa primaria del trastorno heptico, y los trastornos
secundarios, es causado por cualquier defecto de un
gen que no afecta ninguna protena mitocondrial o por
una lesin adquirida (exgena) de las mitocondrias.
Leonard y Schapira han dividido las enfermedades
mitocondriales primarias en causados por mutaciones
que afectan genes de ADN mitocondrial (clase 1a) y las
causadas por mutaciones en genes nucleares que codi-
fican protenas de la cadena respiratorias mitocondrial
o cofactores (clase 1b).
La mayora de las mutaciones de gen nucleares rela-
cionadas con defectos de la fosforilacin oxidativa que
se han descrito dan lugar a enfermedad neuromuscular
primaria.
Las mutaciones en genes nucleares que codifican
para protenas no pertenecientes a la cadena respira-
torias mitocondrial, tambin pueden causar citopatas
mitocondriales.
Diagnstico clnico
An no hay criterios diagnsticos definitivos para
hepatopata mitocondrial en nios. El diagnstico de
un defecto de la cadena respiratoria mitocondrial en
pacientes con enfermedad heptica se fundamenta en un
alto ndice de sospecha clnica, sugerida por los datos de
anamnesis y exploracin fsica y apoyada inicialmente
por los resultados de exploraciones complementarias
generales y ms adelante, especficas de disfuncin
mitocondrial. Los eventos clnicos que pueden indicar
estos trastornos incluyen:
Asociacin de sntomas neuromusculares con dis-
funcin heptica.
Participacin multisistmica en un paciente con
enfermedad heptica aguda o crnica.
Evolucin rpidamente progresiva de la enfermedad
heptica, particularmente en presencia de acidosis
lctica, esteatosis heptica o cetonemia.
Manifestaciones clnicas
Prcticamente cualquier sntoma o constelacin de
sntomas relacionados con afectacin de cualquier siste-
ma, rgano o tejido puede ser reflejo de disfuncin mi-
tocondrial, son especialmente sugerentes estos hechos:
Evidencia de trastorno multistmico progresivo,
que afecte en proporcin y cronologa variable al
hgado, sistema nervioso central, sistema nervioso
2498 Parte XIII. Hepatologa clnica
perifrico, ojos, audicin, musculatura estriada y
corazn.
Oftalmopleja externa progresiva, en especial si est
asociada a retinitis pigmentaria.
Asociacin de polimioclonas y ataxia.
Existencia de ataxia cerebelosa con trastornos sen-
soriales propioceptivos.
Debilidad muscular e intolerancia al ejercicio aso-
ciada a un sndrome neurolgico.
Episodios neurolgicos recurrentes y parcialmente
progresivos (stroke-like), tales como hemiparesia,
hemianopsia, ceguera cortical o migraa.
Sndrome de talla baja y dficit de audicin pro-
gresivo.
Las principales manifestaciones sistmicas de los
trastornos de mitocondriales son:
Cardiacos:
Cardiomiopata hipertrfica.
Bloque cardiaco y muerte sbita.
Sndrome de Barth (cardiomiopata y neutropenia
cclica).
Ojos: cataratas, atrofia ptica y retinopata pigmen-
taria.
Odos:
Sordera sensorineural.
Sordera por aminoglucsidos.
Renal:
Desorden tubular proximal (sndrome de Fanconi).
Sndrome nefrtico y nefrtico.
Endocrino:
Diabetes mellitus, baja talla, deficiencia de hor-
mona de crecimiento.
Hipoparatiroidismo, hipotiroidismo.
Hematolgico:
Pancitopenia y anemia sideroblstica.
Vacuolizacin.
Gastrointestinal:
Insuficiencia pancretica y pancreatitis.
Atrofia vellosa intestinal.
Seudoobstruccin intestinal.
Fallo heptico agudo.
Colestasis.
Esteatosis heptica.
Hepatitis crnica.
Cirrosis e insuficiencia heptica crnica.
Dermatolgica:
Manchas pigmentarias.
Hipertricosis, pelo frgil seco y alopecia.
Metablico:
Acidosis lctica.
Hiperamonemia.
Las manifestaciones clnicas de las hepatopatas
mitocondriales varan desde disfuncin heptica ligera,
enfermedad heptica crnica, fallo heptico fulminante
y estado final de una enfermedad heptica, con o sin
participacin de otro rgano. Las hepatopatas mitocon-
driales pueden manifestarse a cualquier edad:
Prenatal, por ejemplo, con ascitis y polihidramnios.
Periodo neonatal con fallo heptico, a menudo
asociado con trastorno de la alimentacin, vmito,
letargo, hipotona y convulsiones.
Del periodo neonatal a la adultez, con disfuncin
heptica, ictericia, hepatomegalia, enfermedad he-
ptica crnica y estado final de enfermedad heptica.
Los sntomas inciales de la participacin heptica
pueden ser ocultados por la participacin de otros r-
ganos. La elevacin del nivel de las amino transferasas,
rara vez ms de 10 veces el lmite normal, puede ser
la primera seal de hepatopata. En algunos pacientes
la disfuncin del hgado se resuelve espontneamente
o permanece estable, pero en otros puede haber pro-
gresin rpida con colestasis, coagulopata y ascitis.
La participacin extraheptica, en particular del
sistema nervioso central, es comn, sin embargo, en
algunos casos el hgado puede estar involucrado ais-
ladamente. La enfermedad heptica puede preceder a
las manifestaciones neurolgicas. Este es un problema
serio para nios que se presentan con fallo heptico
agudo, en quienes el trasplante heptico de emergencia
para salvar la vida puede ser seguido por convulsiones,
deterioro neurolgico progresivo y muerte temprana.
Los otros rganos involucrados incluyen riones (tu-
bulopata tipo Fanconi), mdula sea (pancitopenia),
intestino (enteropata, atrofia vellosa) y corazn (car-
diomiopata y arritmias), enrre otros.
Hepatopatas mitocondriales primarias
El hgado y el tracto gastrointestinal son los rganos
dianas ms importantes en los defectos heredados de
la funcin mitocondrial. Los trastornos del transporte
de electrones son los primeros en afectar el hgado
y quizs el subgrupo ms grave de las hepatopatas
mitocondriales primarias (Tabla 173.5). La actividad
reducida de los complejos de la cadena respiratoria se
han relacionado con enfermedad heptica de gravedad
variable y en edades diferentes, sin embargo, predo-
minan la presentaciones neonatales y en la infancia
temprana.
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2499

Tabla 173.5. Resumen de hepatopatas mitocondriales primarias

Signos clnicos/ Complejo Defecto

Edad al inicio Compromiso extraheptico Evolucin
Sndrome deficiente molecular

Fallo heptico Primera Hipotona, convulsiones, nico o mltiple, POLG1 Generalmente fatal
neonatal semana al mes acidosis lctica e deficiencia del DGUOK
de vida hipoglucemia complejo IV, es SCO1
el ms comn MPV17

Fallo heptico Posnatal y Sistema nervioso central o nico o mltiple, POLG1 Variable
agudo adolescencia cualquier otro rgano puede estar DGUOK
aislado en hgado TRMU

Alpers-Huttenlocher Infancia y Retardo del desarrollo, Usualmente POLG1 Variable

(fallo heptico adolescencia convulsiones intratables, mltiple La mayora
progresivo posterior hipotona, ataxia, dificultad mueren a los
a la infancia en la alimentacin y reflujo tres aos de
temprana) gastroesofgico edad, algunos
sobreviven hasta la
adolescencia

Pearson Infancia Medula sea, pncreas, rin Normal o Reordenamiento Variable

e intestino ninguna del ADN
Anemia, neutropenia, mitocondrial
trombocitopenia,
vacuolizacin de precursores
eritroides y mieloides,
sideroblastos anillados e
insuficiencia pancretica

Neurohepatopata Infancia Sistema nervioso central Todas Deplecin del Fatal en la primera
de Navajo Neuropata sensorimotora ADN mitocondiral dcada
Debilidad, hipotona, MPV17
areflexia, prdida de
sensibilidad en extremidades,
mutilacin acral, ulceracin
corneal, corta estatura e
infecciones sistmicas
severas

Diarrea crnica y Fines del Anorexia, vmitos, Normal en Reordenamiento Variable

seudoobstruccin primer ao diarrea crnica y atrofia de linfocitos del ADN
intestinal con o durante el vellosidades Anormal mitocondiral
compromiso segundo ao Retinitis pigmentosa, en msculo
heptico ataxia cerebelosa, sordera esqueltico
sensorineural y debilidad (deficiencia de
muscular proximal complejo III )

Encfalo miopata Desde los cinco Msculo esqueltico, sistema nico o mltiple, Delecciones del Variable
neurogastrointestinal meses hasta nerviosos central y perifrico, defecto complejo ADN mitocondiral
mitocondrial los 43 aos tracto intestinal IV, complejo I,
Miopata, neuropata o combinacin
sensorimotora, oftalmopleja en msculo
externa progresiva, ptosis, esqueltico
leucoencefalopata y
seudoobstruccin intestinal
crnica
2500 Parte XIII. Hepatologa clnica
Hepatopatas mitocondriales secundarias
Las hepatopatas mitocondriales secundarias son
causadas por la injuria debida a exposicin a metales,
drogas, toxinas, microorganismos o metabolitos en-
dgenos. Las anomalas adquiridas de la respiracin
mitocondrial causadas por estos factores pueden estar
involucradas en la patogenia de estos desrdenes. El
ejemplo ms tpico es el sndrome de Reye.
Sndrome de Reye
El sndrome de Reye es una rara y severa hepa-
topatas mitocondrial secundaria con consecuencias
fatales en ocasiones. Es tpicamente precedida por una
enfermedad viral o uso de salicilatos, durante la fase de
recuperacin se desarrolla encefalopata y disfuncin
heptica. Fue descrito por primera vez por el patlogo
australiano R. D. Reye en 1963.
La causa exacta del sndrome de Reye clsico se
desconoce, la mayora de los casos ocurren en los meses
de invierno con un pico de incidencia entre los cinco y
los 15 aos. Los sntomas se desarrollan varios das des-
pus de una infeccin por influenza o varicela. El nio
aparentemente se est recuperando cuando desarrolla un
cuadro de vmitos intratables seguidos de encefalopata
no inflamatoria y disfuncin heptica, hiperamonemia,
coagulopata e hipoglucemia variable, encefalopata
progresiva seguida de edema cerebral y herniacin.
La intervencin urgente con soporte metablico y
control de la presin intracraneal constituyen el trata-
miento de eleccin hasta que ocurra la recuperacin
espontnea o se desarrolle un dao cerebral irreversible.
La mortalidad es elevada (40 %), ms alta en varones
que en las hembras.
La presencia de mitocondrias anormales caracteriza
este desorden con compromiso del cerebro, hgado,
msculo y rin. La biopsia heptica muestra esteatosis
microvesicular, que afecta de manera uniforme todo el
lobulillo heptico, sin otras alteraciones como necrosis,
inflamacin, colestasis o fibrosis.
En la actualidad muchos nios con sndrome de
Reye son posteriormente diagnosticados como un des-
orden metablico hereditario especficamente defecto
de la oxidacin de cidos grasos. La incidencia de
esta enfermedad ha disminuido dramticamente desde
1986 por la restriccin del uso de salicilatos en nios
aunque no todos estn de acuerdo con que esta es la
nica explicacin. Algunos creen que la mejora en los
estudios diagnsticos de los defectos de la oxidacin
de cidos grasos y de otros desrdenes metablicos es
la causa de la disminucin de esta incidencia.
Exmenes complementarios
En 1996, Walker y colaboradores propusieron los
criterios diagnsticos para adultos con encefalomiopa-
tas. Se ha propuesto una modificacin de los criterios
de Walker para nios con enfermedad neurolgica. En
nios, el diagnstico de hepatopata mitocondrial con
o sin compromiso de otro rgano debe ser definido:
Pruebas clnicas, bioqumicas o histolgicas de
enfermedad del hgado.
Deficiencia de enzimas de la cadena respiratoria en
tejido (hgado o msculo).
Identificacin de una mutacin del ADN nuclear o
ADN mitocondrial.
La sospecha clnica debe servir de gua a las pruebas
formales. Los mdicos deben mantener un alto ndice
de sospecha cuando la enfermedad heptica se presenta
en familias consanguneas, con participacin de otro
rgano sin una causa conocida. La documentacin de
una historia familiar de envergadura que incluye signos
menores, es de importancia primordial.
Pruebas de deteccin para los defectos
de la cadena respiratoria
El estudio metablico inicial se orienta a la demos-
tracin de una alteracin en el estado de xido reduc-
cin plasmtica, evidenciado en la mayora de los casos.
Existen algunos hallazgos de laboratorio que indican la
presencia de un defecto de la cadena respiratoria que
pueden ser usados como pruebas de deteccin:
Hipoglucemi.
Lactato plasmtico mayor que 2,5 mmol/L (persis-
tentemente elevado).
Relacin molar lactato/piruvato plasmtico mayor
que 20 mol/mol:1 mol/mol.
Lactato elevado en lquido cefalorraqudeo.
Relacin molar de cuerpos cetnicos arterial: 3-OH
butirato/acetoacetato mayor que 2:1 mol/mol.
Incremento paradjico de cuerpos cetnicos o lac-
tato en plasma despus de las comidas.
Carga de glucosa oral (2 g/g): repetir la relacin
lactato/piruvato del plasma cada 15 min durante
90 min: la proporcin lactato/piruvato permanece
elevada.
Lactato, succinato, fumarato, malato, 3-metilgluta-
cnico, 3-metilglutrico urinario por cromatografa
gaseosa-espectroscopia de masas.
El ascenso persistente de cido lctico en plasma, la
elevacin de la proporcin molar lactato/piruvato del
plasma y la elevacin de la proporcin de cuerpos ce-
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2501
tnicos, -hidroxibutirato/acetoacetato, son altamente
sugestivos de los trastornos de la cadena respiratoria.
Estos trastornos bioqumicos no estn presentes en to-
dos los pacientes con defectos de la cadena respiratoria,
por ejemplo, el sndrome de Alpers-Huttenlocher. Las
proporciones elevadas son indicativas de un aumento
de los equivalentes reducidos (exceso de NADH y
disminucin de NAD) causado por la reduccin de la
transferencia de electrones del NADH al oxgeno como
consecuencia de la interrupcin OXHPOS. Por lo tanto,
para valorar al paciente completamente, algunos han
recomendado que la concentracin de estos substratos
y sus proporciones molares, as como de glucosa y
cidos grasos libres en sangre, deben ser determinadas
antes y 1 h despus de las comidas. Ocasionalmente,
es necesario dar al paciente en ayuna una cargar de
glucosa oral (2 g/kg) para provocar acidemia lctica y
proporciones anormales, si los valores son normales en
condiciones basales. Los substratos y las proporciones
deben ser medidos cada 15 min durante 90 min despus
de la carga. La proporcin molar de lactato/piruvato
en lquido cefalorraqudeo puede ser til cuando no se
constata ascenso de lactato en plasma, particularmente
en el paciente con compromiso del sistema nervioso
central.
La investigacin de la orina es tambin til. La
disfuncin tubular renal proximal puede disminuir el
lactato plasmtico e incrementar el lactato urinario. En
estos casos, la cromatografa gaseosa-espectrometra de
masa puede detectar lactato urinario elevado, productos
intermediarios del ciclo TCA (succinato, fumarato y
malato) y cido 3-metil-glutacnico y 3-metil glutrico.
Debe enfatizarse que estas son pruebas de screening
y pueden ser normales si el defecto de la cadena respi-
ratorio est limitado a uno o dos rganos. Por lo tanto,
es importante buscar disfuncin o anomala histolgica
y bioqumica de los rganos dianas.
Las pruebas de confirmacin diagnstica tienen un
doble objetivo:
La demostracin del defecto enzimtico: dficit
aislado o combinado de complejos de la cadena
respiratoria mitocondrial, dficit enzimtico de la
betaoxidacin y dficit de piruvato deshidrogenasa
o piruvato carboxilasa.
Despistaje gentico molecular de mutaciones, de-
lecciones o deplecin del ADN mitocondrial y en
el futuro, de las alteraciones que se evidencien en
el ADN nuclear.
El estudio se efecta a nivel tisular, el tejido de elec-
cin es el cultivo de fibroblastos para los trastornos de la
betaoxidacin y del metabolismo del piruvato, mientras
que en las citopatas mitocondriales lo es el msculo
esqueltico y el tejido heptico, por su accesibilidad y
su elevada actividad enzimtica oxidativa.
Deben obtenerse varios fragmentos, de los que dos
o al menos uno deben congelarse inmediatamente a
80 C, previo paso por nitrgeno lquido. Engloba
varios aspectos:
Estudios morfolgicos e histoenzimticos: es po-
sible detectar las deficiencias de subunidades de
varios de los complejos de cadena respiratoria por
el examen histoqumico de material de biopsia. La
tincin con tricrmico de Gomori modificado o me-
jor por su sensibilidad con succinato deshidrogenasa
puede poner de manifiesto la existencia del marcador
principal, las fibras rojo rasgadas o desestructuradas,
son indicativas de proliferacin mitocondrial. En
relacin con este hallazgo hay que tener en cuenta
dos aspectos:
No constituyen un signo patognomnico, pues
pueden estar presentes en algunas miopatas
inflamatorias o distrofias musculares.
Su ausencia no descarta patologa mitocondrial,
pues su presencia puede depender del momento
evolutivo de la enfermedad o de la existencia
de una baja proporcin de ADN mutado que no
implica una proliferacin mitocondrial suficiente
para formar fibras rojo rasgadas.
Cuando la biopsia heptica no est contraindicada
por la coagulopata, esta puede aportar informacin
adicional con la presencia de esteatosis microvesicu-
lar o macrovesicular como consecuencia del defecto
de la betaoxidacin. Las caractersticas histolgicas
pueden incluir desde hepatitis a clulas gigantes,
colestasis con proliferacin de conductos biliares a
cirrosis con formacin nodular.
Los anticuerpos policlonales y monoclonales diri-
gidos contra subunidades de citocromo C oxidasa
(complejo IV) pueden ser usados para teir hgado
y msculo. La tincin para la actividad de la ci-
clooxigenasa muestra que las fibras rojo rasgadas
se acompaan frecuentemente por fibras ciclooxi-
genasa negativas. La mayor parte de las fibras rojo
rasgadas son ciclooxigenasa negativas, pero no
todas las fibras ciclooxigenasa negativas son fibras
rojo rasgadas, sugiriendo que el defecto enzimtico
precede a la proliferacin mitocondrial.
Microscopia electrnica: puede demostrar cambios
estructurales en las mitocondrias an en ausencia de
fibras rojo rasgadas. Los hallazgos ms sugestivos
incluyen un incremento en el nmero y tamao de
2502 Parte XIII. Hepatologa clnica
las mitocondrias (megamitocondrias), crestas an-
malas e inclusiones paracristalinas. Tambin pueden
observarse inclusiones lipdicas o de glucgeno. Su
normalidad no excluye una citopata mitocondrial.
Estudio bioqumico: medicin de la respiracin
mitocondrial. bEl anlisis del consumo de oxgeno
en fracciones de tejidos ricos en mitocondrias (h-
gado, msculo, linfocitos y fibroblastos) puede ser
efectuado por estudios polarogrficos en presencia
de una serie de substratos respiratorios para definir
el sitio del deterioro respiratorio. Los estudios
polarogrficos tienen la ventaja de requerir canti-
dades relativamente pequeas de tejido (100 mg a
200 mg de msculo, 10 mL de sangre para linfocitos
circulantes) y el inconveniente de requerir tejido
fresco para el aislamiento inmediato y el anlisis
de mitocondrias. Esta prueba est disponible en
muestras de biopsia de hgado frescos en pocos
centros a nivel mundial.
Actividad enzimtica de los complejos
de la cadena respiratoria
La medicin directa de la actividad enzimtica de
los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial
es comnmente usada para establecer deficiencias
de la cadena respiratoria. Estos estudios pueden ser
llevados a cabo en muestras congeladas de biopsias
pequeas de hgado, rin, miocardio u otro tejido
porque no requieren el aislamiento de las fracciones
mitocondriales y pueden ser realizadas en homogenado
de tejido, linfocitos o fibroblastos de piel cultivados.
La medicin de la actividad enzimtica por separado
o en grupos es llevada a cabo por espectrofotometra
usando aceptores y donantes de electrn especficos.
La actividad respiratoria normal no excluye un defecto
en ADN mitocondrial porque la heteroplasmia puede
permitir actividad enzimtica razonablemente normal
en algunas reas de tejido en particular.
La interpretacin de la deficiencia de las enzimas
de la cadena respiratoria, es a veces difcil debido al
inadecuado tamao de la muestra de tejido, una reduc-
cin moderada de la actividad de la enzima y al efecto
terico del fallo heptico en la actividad enzimtica.
Por lo tanto, el diagnstico es un desafo en la prctica
clnica, con una necesidad urgente de pruebas diagns-
ticas rpidas y exactas.
Estudio gentico (sangre y msculo)
Encaminado a la demostracin de alteraciones en
el ADN mitocondrial y en el futuro tambin del ADN
nuclear. Los casos de transmisin materna deben de
investigarse en bsqueda de mutaciones puntuales,
duplicaciones y duplicacin/deleccin del ADN mito-
condrial, mientras que los casos espordicos pueden
estar en relacin con delecciones simples del ADN
mitocondrial. Si la transmisin es dominante pueden
existir delecciones mltiples, mientras que si es recesiva
hay que descartar, al margen de delecciones mltiples,
una posible deplecin del ADN mitocondrial.
El anlisis gentico de la mutacin debe ser dirigido
por las manifestaciones clnicas o la deficiencia de un
complejo especfico, recientemente se han desarro-
llado tcnicas de secuenciacin que estn probando
ser beneficiosas. Esto hace ahora posible secuenciar
todo el genoma mitocondrial, aunque son tcnicas que
requieren tiempo y son costosas. La secuenciacin de
oligonucletidos por microarray (Mitochip) es un m-
todo nuevo para identificar rpidamente mutaciones de
genes y un campo de gran inters.
Las exploraciones habitualmente necesarias para
establecer el alcance del proceso incluyen el examen
de fondo de ojo, electroencefalografa, potenciales
evocados auditivos, potenciales somatosensoriales,
potenciales evocados visuales, electrorretinograma,
electromiografa y estudio electroneurogrfico, as
como pruebas de neuroimagen, tomografa axial
computarizada cerebral y, especialmente, resonancia
magntica cerebral ypuede ser muy til la resonancia
magntica espectroscpica.
Tratamiento
Desafortunadamente, no existe ninguna terapia efi-
caz ideal para la mayora de los pacientes con trastornos
de cadena respiratoria, incluyendo a los que tienen fallo
heptico o enfermedad heptica de ms lenta progre-
sin. El manejo sigue siendo sintomtico y en el caso de
las hepatopatas mitocondriales es dirigido por la pre-
sencia de enfermedad aguda o crnica. No est claro si
alguna de las terapias mdicas actualmente disponibles
modifica significativamente el curso de la enfermedad;
sin embargo, algunos pacientes experimentan mejora
de los sntomas neuromusculares.
Sobre la base del conocimiento de los trastornos
enzimticos y bioqumicos, han sido propuestas algunas
estrategias de tratamiento aunque no han demostrado
ser eficaces:
1. Aceptores de electrones y cofactores:
a) Coenzima Q10 (comprimidos 50 mg): bypass
redox del complejo I y eliminacin de radicales
libres (antioxidante):
Adulto: 60 mg/da a 300 mg/da.
Peditrico: 3 mg/kg/da a 5 mg/kg/da.
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2503
b) Idebenona: bypass redox del complejo I y an-
tioxidante:
Adulto: 90 mg/da a 270 mg/da.
Peditrico: 5 mg/kg/da.
c) Tiamina (vitamina B1): cofactor de la piruvato
deshidrogenasa:
Adulto: 100 mg/da a 300 mg/da.
Peditrico: 10 mg/da a 25 mg/da, intramus-
cular o 10 mg/da a 50 mg/da, va oral.
d) Riboflavina (vitamina B2): acta como precursor
para los complejos I y II:
Adulto: 50 mg/da a 200 mg/da
Peditrico: 3 mg/da a 10 mg/da.
e) Menadiona (vitamina K3): bypass del complejo
III (con vitamina C):
Adulto: 40 mg/da a 160 mg/da.
Peditrico: 20mg/da a 30 mg/da.
2. Antioxidantes:
a) Vitamina E (cpsulas y comprimidos de 50 mg,
100 mg y 400 mg): antioxidante:
Adulto: 400 U/da a 800 U/da.
Peditrico: 25 U/kg/da o 100 mg/kg/da a
300 mg/kg/da.
b) cido ascrbico (vitamina C): antioxidante:
Adulto: 2 g/da a 4 g/da.
Peditrico: 100 g/da a 500 mg/da.
3. Otros mecanismos de la accin:
a) Succinato: dona electrones directamente al com-
plejo II:
Adulto: 6 g/da a 16 g/da.
b) Carnitina: reemplazar la deficiencia secundaria
de carnitina:
Peditrico: 50 mg/kg/da a 100 mg/kg/da.
c) Monohidrato de creatina: aumenta la fosfocrea-
tina del msculo:
Adulto: ms de 10 g/da.
Peditrico: 100 mg/kg/da a 200 mg/kg/da.
d) Dicloroacetato: reduce la acidosis lctica por
incremento de la actividad de la piruvato deshi-
drogenasa:
Adulto: 25 mg/kg/da.
Peditrico: 25 mg/kg/da a 50 mg/kg/da.
La dosis peditrica es aproximada y no sugerida
como dosis por ensayos clnicos.
La acidosis metablica aguda es tratada con in-
fusin lenta intravenosa de bicarbonato de sodio, la
anemia y la trombocitopenia requieren transfusiones,
la insuficiencia pancretica crnica puede necesitar la
administracin de enzimas pancreticas exgenas con
los alimentos.
Otras estrategias incluyen suplementacin con co-
factores mitocondriales, remocin de radicales libres
de oxgeno, tratamiento sintomtico como la adminis-
tracin de vitaminas liposolubles en caso de colestasis
y evitar el consumo de medicamentos o condiciones
conocidas que tienen un efecto perjudicial sobre la
cadena respiratoria. Se han empleado tambin medidas
dietticas. El ejercicio es importante en los pacientes
con compromiso muscular, adems de mejorar la fuerza,
la disminucin de la proporcin de ADN mitocondrial
mutado en el msculo puede ser estimulada por el
ejercicio.
Soporte farmacolgico
Una variedad de compuestos antioxidantes se han
propuesto como eliminadores de radicales libres de ox-
geno, como favorecedores del transporte de electrones
o como estimuladores de la respiracin mitocondrial.
La coenzima Q10 (ubicuinona) provoca una mejora
mantenida en varios casos de deficiencia del complejo
III y posiblemente en la deficiencia del complejo IV.
La coenzima Q10 es un aceptor de electrones de los
complejos I y II de la cadena respiratoria.
En miopatas o cardiomiopatas mitocondriales,
algunos pacientes han mostrado una mejora dram-
tica de la fuerza muscular y de la funcin cardiaca
despus de la suplementacin con coenzima Q10.
Existen actualmente numerosos informes de pacientes
con miopatas y ataxia cerebelosa con deficiencias
primarias de coenzima Q10 que responden bien a la
suplementacin con este sustrato. Hay pocos reportes
sobre la experiencia con el uso de la coenzima Q10 en
pacientes con hepatopatas mitocondriales.
Otros antioxidantes que se han administrado a pa-
cientes con defectos de la cadena respiratoria incluyen
menadiona (vitamina K3), cido ascrbico y vitamina E.
Se han reportado mejoras sostenidas en casos
aislados de deficiencia del complejo III con la admi-
nistracin de menadiona o coenzima Q10. La vitamina
es incorporada en la membrana mitocondrial cuando
se administra de forma exgena y puede tambin ser
beneficiosa.
El tratamiento con riboflavina se ha asociado con me-
jora en un pequeo nmero de pacientes con deficiencia
del complejo II. El succinato se ha dado ocasionalmente
a pacientes con deficiencia de complejo I porque este
sustrato entra a la cadena respiratoria va complejo II. La
L-carnitina se ha usado como tratamiento en pacientes
con deficiencia secundaria de esta, con el propsito de
eliminar metabolitos potencialmente txicos que se
acumulan por la inhibicin de la va FAO. Sin embargo,
2504 Parte XIII. Hepatologa clnica
en algunos pacientes con anomalas del complejo de
transporte de electrones, la carnitina puede conllevar a
un incremento en la generacin de radicales libres de
oxgeno, por lo tanto, la suplementacin con L-carnitina
en pacientes con hepatopatas mitocondriales debe ser
usada con cuidado. La administracin de dicloroacetato
se ha propuesto para estimular la actividad de la piruvato
deshidrogenasa y ha resultado, ocasionalmente, en redu-
cir los niveles de lactato plasmtico, pero no en cambios
significativos de la historia natural de los desrdenes de
la cadena respiratoria. Es muy necesario el desarrollo de
opciones teraputicas ms efectivas para estos pacientes,
sin embargo, es posible que la disfuncin de la cadena
respiratoria sea incompatible con la vida una vez que
el fallo heptico se desarrolla.
Las drogas o compuestos que pueden inhibir la
cadena respiratoria sea directamente o a travs de los
efectos en el ciclo TCA o del ciclo de la betaoxidacin
deben ser eliminadas si existe una alta sospecha de
defecto de la cadena respiratoria e indudablemente
despus que el diagnstico se ha establecido. Estas
drogas incluyen valproato, barbitricos, salicilatos,
tetraciclina, cloranfenicol, ibuprofeno, amiodarona y
la ingestin de alcohol.
Tratamiento diettico
La dieta debe consistir en alimentos con alto con-
tenido de lpidos y baja en carbohidratos en pacientes
con deficiencia del complejo I. Una dieta con alto
contenido de glucosa es un desafo metablico para
pacientes con defectos de la cadena respiratoria y puede
precipitar fallo heptico en pacientes con sndrome de
Pearson. Como la oxidacin de glucosa es en gran parte
aerbica en el hgado, la administracin de cantidades
grandes de dextrosa a hgados con reducida cantidad
de mitocondrias resulta un incremento de la produccin
de lactato y empeoramiento de la acidosis y la cetosis.
En base a estas consideraciones, la recomendacin es
eliminar las dietas hipercatablicas ricas en carbohi-
dratos y las infusiones parenterales de soluciones que
contienen altas concentraciones de dextrosa. Succinato
(16 g/da) o propionil carnitina se han dado ocasional-
mente a pacientes con deficiencia del complejo I porque
estos compuestos entran a la cadena respiratoria en el
complejo II.
Trasplante heptico
La decisin de realizar trasplante heptico involu-
crar dos escenarios principales:
Nios que presentan un fallo heptico fulminante
en los que un diagnstico inmediato no es posible.
Los sntomas de los desrdenes mitocondriales y
de fallo heptico severo debido a causas diferentes
son a menudo idnticos. Los estudios enzimticos
requieren tiempo y las imgenes cerebrales iniciales
pueden ser normales o inespecficas. Existen repor-
tes de pacientes trasplantados en esta situacin, con
diagnstico de mitocondriopatia realizado retrospec-
tivamente: con compromiso neurolgico tuvieron el
peor pronstico.
Nios con presentacin crnica en los que la
enfermedad heptica progresa hasta requerir un
trasplante. En estos casos, una investigacin ex-
haustiva para excluir el compromiso extraheptico
es esencial, existen pocos casos donde el defecto
est localizado solo en el hgado y el trasplante
heptico puede ser una opcin. En casos donde el
compromiso neurolgico ha permanecido estable y
la enfermedad heptica es progresiva nuevamente,
debe ser consideradoel trasplante heptico.
El prerrequisito para considerar el trasplante he-
ptico es la exclusin de enfermedad extraheptica
significativa. Esto incluye una cuidadosa evaluacin
clnica y de laboratorio de la posibilidad de afeccin
orgnica (rin, corazn, msculo, sistema nervioso
central y pncreas).
En conclusin, el trasplante heptico es una opcin
para casos seleccionados, pero el riesgo de deterioro
neurolgico progresivo y de muerte precoz hacen ne-
cesaria una investigacin exhaustiva y precaucin a la
hora de valora y seleccionar el pacientes.
Terapia gentica y terapia celular
La terapia de trasferencia de genes somticos se ha
evaluado en un nmero de desrdenes genticos huma-
nos. Algunos investigadores estn diseando mtodos
novedosos para corregir los defectos del ADN mitocon-
drial presente en algunos pacientes con hepatopatas
mitocondriales. Un enfoque es usando un inhibidor
de la oxidacin mitocondrial en cultivo de clulas
para alterar la relacin de ADN mitocondrial mutado/
natural. Otros usan copias autorreplicadas de secuen-
cias de genes normales originadas en mitocondrias in
vitro. El enfoque final es inhibir la replicacin del ADN
mitocondrial mutado sin afectar el ADN mitocondrial
natural. Estos y otros tratamientos futuros pueden al-
terar la relacin heteroplsmica de ADN mitocondrial
mutado en tejidos seleccionados y alterar la evolucin
de la enfermedad. Se han usado varios ensayos in vitro
para prevenir la recurrencia como la prueba prenatal
de enzimas de la cadena respiratoria, el uso de oocitos
donados, diagnstico gentico preimplantacin y la
trasferencia nuclear y citoplasmtica.
 Captulo 173. Trastornos metablicos hereditarios en pediatra 2505
Consejo gentico y diagnstico prenatal
El consejo gentico a las familias afectadas es im-
portante, sin embargo, complicada por el compromiso
de dos genomas. Determinados fenotipos clnicos per-
miten predecir su modo de herencia. Las mutaciones
del ADN nuclear identificadas permiten la posibilidad
del estudio prenatal de clulas del lquido amnitico o
vellosidades corinicas.
En casos de herencia materna, el riesgo est ausente
para la progenie de un varn afectado, pero es alto para
la de una mujer afectada.
La herencia mitocondrial se dificulta por el cono-
cimiento incompleto de la proporcin exacta de ADN
mitocondrial requerida para producir el fenotipo clni-
co y la distribucin al azar del ADN mitocondrial en
diferentes tejidos.
Pronstico
El pronstico de las hepatopatas mitocondriales es
variable, las que tienenuna presentacin aguda o tem-
prana tienden a ser fatales, el deterioro neurolgico es a
menudo la causa de la muerte. Los nios con presenta-
cin ms crnica pueden tener una enfermedad heptica
y neurolgica estable y deben ser monitoreados de
forma regular, evaluando las pruebas de funcin hep-
ticas, imagen ultrasonogrfica y valoracin neurolgica.
Una pequea proporcin de estos nios tienen en-
fermedad heptica progresiva, desarrollan cirrosis y
carcinoma hepatocelular.
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FIBROSIS HEPTICA CONGNITA
El trmino de fibrosis heptica congnita fue pro-
puesto por Kerr y Sherlock en 1961 para describir una
enfermedad que ya se haba observado con anterioridad.
En 1954 Grumbach publica el primer caso en la infancia
con la denominacin de enfermedad fibroqustica del
hgado. El trmino de fibrosis heptica congnita solo
describe parte de las anomalas morfolgicas de la en-
fermedad. Es una enfermedad reconocida con distintas
sinonimias: fibroangiomatosis biliar, fibroadenomatosis
biliar, enfermedad fibroqustica, poliquistosis hepa-
torrenal juvenil y dilatacin poliqustica de las vas
biliares intrahepticas. Se considera como enfermedad
fibropoliqustica autosmica recesiva en los casos en los
que el compromiso renal es el hallazgo predominante.
La enfermedad en el hgado se caracteriza por estos
hallazgos morfolgicos:
Fibrosis portal es ms o menosdifusa: es un aspecto
esencial, pero no invade el lbulo heptico. La l-
mina limitante est intacta. El parnquima heptico
aparece divido en pequeas porciones. La fibrosis es
progresiva, evolucionando a la cirrosis en la mayora
de los pacientes.
Dismorfia y dilatacin en mayor o menor grado de
los conductos biliares en las reas de fibrosis.
La arquitectura de los lbulos del hgado es normal.
No hay ndulos de regeneracin y las clulas hepticas
son normales. No hay infiltrado inflamatorio en las
reas portales. Las arterias y las venas son estrechas
o colapsadas. La ausencia de signos de colestasis en
los lbulos hepticos es un importante hallazgo.
Etiologa
Es una enfermedad hereditaria trasmitida con ca-
rcter autosmico recesivo en los homocigotos, de rara
frecuencia. La consanguinidad aumenta el riesgo de
tener la enfermedad, con padres que son presumible-
mente heterocigotos, pero fenotpicamente normales.
Captulo 174
Dr. Carlos Castaeda Guillot
La fibrosis heptica congnita es conocida como una
enfermedad de la placa ductal. Su prevalencia no se
ha establecido, pero se piensa es homologable a otras
enfermedades hepticas autosmicas recesivas. No hay
predominancia tnica ni por sexo (Fig. 174.1). La his-
tologa de malformacin de la placa ductal es vista en
diferentes afecciones de la fibrosis heptica congnita:
Enfermedad renal poliqustica autosmica recesiva
(enfermedad poliqustica infantil).
Enfermedad renal poliqustica autosmica domi-
nante (enfermedad poliqustica del adulto).
Associada a sndromes de malformacin:
Sndrome de Meckel-Gruber.
Sndrome de Ivemark.
Atresia vaginal.
Esclerosis tuberosa.
Sndrome de Laurence Moon Bredl.
No enfermedad renal.
Quiste del coldoco.
Enfermedad Caroli.
Fisiopatologa
La fibrosis heptica congnita pertenece a las deno-
minadas enfermedades fibropoliqusticas que engloba
la enfermedad de Caroli, los quistes de coldoco, la
enfermedad poliqustica heptica y los microhamar-
tomas biliares. Se cree que todas estas son debidas al
desarrollo embriolgico anormal de la placa ductal y el
tipo especfico de enfermedad poliqustica depende del
tamao del conducto hepatobiliar embriolgico afecto.
Por esto muchos autores consideran la fibrosis heptica
congnita y la enfermedad de Caroli como estadios
diferentes de la misma enfermedad. La asociacin de
esta enfermedad no se limita a enfermedades hepticas
ya que est bien establecida su presenciacasi universal
en pacientes con enfermedad poliqustica renal auto-
nmica recesiva.
2508 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 174. 1. Relacin de la histologa de la malformacin de
la placa ductal en distintas enfermedades.
En la fibrosis heptica congnita la alteracin princi-
pal es probablemente la obliteracin de los conductillos
biliares y la fibrosis es inducida secundariamente por
los mltiples conductillos biliares. Clsicamente la
fibrosis heptica congnitase ha considerado como una
manifestacin clnica tarda en la evolucin de nios
portadores de enfermedad renal poliqustica autosmica
recesiva, caracterizada por dilatacin no obstructiva de
los tbulos colectores.
Se presentan alteraciones en el hgado y rin.
Hgado
Es considerada una malformacin de la placa
ductal. La placa ductal se define como una capa de
clulascilndricas que rodean a una rama de la vena
porta y quese desarrolla durante la primera semana de
gestacin. Los conductos biliares se forman a partir
de laremodelacin y la involucin parcial de estas
placas cilndricas. En las malformaciones ductales
las placas no sonsuficientemente reabsorbidas y las
anomalas puedendesarrollarse en diferentes estadios
de este proceso de remodelacin-involucin, esto es lo
que despusdetermina el desorden clnico patolgico
resultante. La fibrosis heptica congnita y los hamar-
tomas son manifestaciones de la malformacin de los
pequeos ductos biliares interlobares.
Los hepatocitos son normales, hay ausencia de
clulas inflamatorias crnicas, a excepcin de una rara
forma clnica que se complica con colangitis. En estos
casos la colestasis intraheptica puede acompaarse
de una reaccin inflamatoria alrededor de la displasia
de conductos biliares. Una reduccin en el nmero y
calibre de las ramas de venas portales se ha hallado en
algunos casos de fibrosis heptica congnita.
Riones
La lesin seasocia comnmente con enfermedad
poliqustica infantil. Esta condicin es heredada de
forma autosmica recesiva. La malformacin renal
se caracteriza por una dilatacin tubular qustica en
las porciones cortical y medular del rin. El trmino
enfermedad fibropoliqustica autosmica recesiva se
utiliza para los casos en los que el compromiso renal
es el hallazgo predominante. En algunos pacientes los
segmentos de los tbulos colectores ectsicos pierden
sus comunicaciones en el tracto urinario (similar a un
rin en esponja, aunque en esta alteracin solo se
afecta la porcin medular) y se transforman en gran-
des quistes renales, la afectacin renal se parece a la
malformacin poliqustica del rin.
Diagnstico clnico
Clnicamente se caracteriza por hepatoesplenome-
galia, asociada con sangrado digestivo determinado
por hipertensin portal y colangitis relacionada con
infeccin bacteriana de las vas biliares intrahepticas
dilatadas. La enfermedad heptica est asociada en todos
los casos con anomalas renales consistentes en ctasis
tubular renal o enfermedad poliqustica (tipo infantil):
Hepatomegalia.
Sangrado variceal por hipertensin porta (vena porta
anormal o duplicada).
Esplenomegalia/hiperesplenismo.
Enfermedad renal:
Presentacin perinatal.
Presentacin neonatal.
Presentacin infantil.
Enfermedad asintomtica.
Enfermedad renal poliqustica autosmica recesiva
(tipo adulto).
Insuficiencia renal.
Colestasis/ictericia.
Colangitis.
Formacin de litiasis intraheptica.
Dilatacin intraheptica qustica (fenmeno de
Caroli).

Dilatacin qustica extraheptica (quiste del col-
doco).
Carcinoma (hepatocelular o colangiolar).
Insuficiencia heptica aguda.
Otras malformaciones sindrmicas asociadas
(Meckel-Gruber, Ivemark y otros).
La forma heptica es la ms frecuente, se manifiesta
por hipertensin portal y es responsable de los primeros
sntomas que suelen ocurrir en adolescentes y adultos
jvenes. Se expresa por esplenomegalia, acompaada
de hiperesplenismo con trombocitopenia, con sangrado
digestivo espontneo repetido, con un ritmo variable,
debido a vrices esofgicas. Entre 30 % y 70% de los
casos se presenta como hemorragia digestiva. No hay
signos de insuficiencia heptica ni ascitis. El hgado
est aumentado de tamao a expensas del lbulo iz-
quierdo, sin clara explicacin fisiolgica, lo que es
casi una constante, con consistencia firme o dura. En
nios, la edad de presentacin de la hematemesis o
melena puede ser tan precoz como desde el primer
ao de vida, pero en la infancia la mayor frecuencia se
observa entre los cinco y 13 aos de edad. La afectacin
renal es comnmente latente sin expresin clnica, a
excepcin de cuando ocurre hematuria o infeccin
urinaria. Sin embargo, la enfermedad puede permanecer
silente toda la vida, diagnosticndose por hallazgos en
la necropsia En pacientes con grandes quistes renales
la malformacin renal puede provocar insuficiencia
renal o hipertensin arterial. Otra expresin constante
son las lesiones biliares, caracterizadas por dilatacin
de ductos intrahepticos y colangitis, lo que contribuye
a la morbimortalidad de esta enfermedad.
Hay malformaciones asociadas a sndrome de
Caroli, ya sea silente a determinante de una colangitis.
Exmenes complementarios
Generalmente las enzimas hepticas estn dentro
de lmites normales. En ocasiones hay un aumento
no constante de la fosfatasa alcalina La ecografa
convencional muestra un sistema porta permeable, sin
obstruccin de la vena porta y la presencia de deriva-
ciones portocavas. La presin de la vena esplnica est
aumentada y frecuentemente se forman comunicaciones
esplenorrenales o gastrorrenales. Se ha descrito un
aumento de tamao de la arteria heptica asociada a
grandes ndulos de regeneracin como consecuencia
de la vascularizacin heptica. Sin embargo, el diag-
nstico definitivo de fibrosis heptica congnita es el
examen histolgico del hgado, con malformacin de
la placa ductal.
Captulo 174. Fibrosis heptica congnita 2509
Existen algunos hallazgos imaginolgicos hepticos
caractersticos como cambios morfolgicos, conhiper-
trofia del segmento lateral del lbulo izquierdo. En la
ecografa Doppler de la circulacin portal se puede
observar signos sugerentes de hipertensin porta, esple-
nomegalia, intensa ecogenicidad heptica, duplicacin
de la circulacin intraheptica, adems de evaluar el
flujo (velocidad y direccin). En la ecografa renal se
puede observar un aumento del tamao y ecogenicidad
de los riones, adems presencia de quistes que pueden
llegar a ser grandes. El pielograma renal intravenoso
muestra riones dilatados y alteracin de los tbulos
colectores caracterizado por un rayado de la medula y
el hallazgo de quistes de distintos tamaos. En algunos
pacientes con pielografa intravenosa normal el examen
histolgico de los riones puede presentar tbulos co-
lectores ectsicos.
El diagnstico se realiza por biopsia heptica y se
requiere de un gran nmero de espacios portales para
el examen histolgico.
La fibrosis heptica congnita es caracterizada por
unos espacios porta aumentados de tamao, por una fi-
brosis y por mltiples conductillos biliares. La displasia
biliar es considerada su principal expresin.
Es un desorden dinmico representado histolgica-
mente por grados variables de fibrosis periportal y pro-
liferacin irregular de ductos biliares. Hay progresin
de la fibrosis evolucionando a la cirrosis en la mayora
de los pacientes.
La biopsia se caracteriza histolgicamente por ex-
tensas y gruesas bandas de tejido conectivo en el hgado
de base portal asociada a incremento del nmero de es-
tructuras biliares que muestran unadistribucin anmala
en el seno de las bandas fibrosas y que pueden presentar
dilataciones y secrecin biliar o proteincea en su in-
terior. Dentro de los lobulillos pueden existir algunos
grupos de conductos biliares mltiples, rodeados de
fibrosis, separados de los espacios porta. Puede hallarse
conductos biliares que estn formando marcados mi-
croquistes que se comunican con el rbol biliar. En los
espacios porta se identifica la presencia de estructuras
arteriolares hepticas, pero lasramas venosas portales
son hipoplsicas o completamente ausentes, hallazgoal
que se atribuye la hipertensin portal.Las ramas venosas
portalesprincipales suelen ser permeables, de tamao
normal. Raramente se identificancambios inflamatorios
importantes en la fibrosis heptica congnita pura. El
parnquima hepticopresente entre las bandas fibro-
sas es estrictamente normal,con presencia devnulas
hepticas, a diferencia de la cirrosis en la que existen
ndulos regenerativos y una remodelacin total de la
arquitectura heptica normal.Cuando la fibrosis hep-
2510 Parte XIII. Hepatologa clnica
tica congnita se asocia a dilatacin macroscpica de
los conductos biliaresde gran tamao (enfermedad de
Caroli) que se conoce como sndrome de Caroli.
En general, el diagnstico se debe sospechar en un
paciente con hepatomegalia o hipertensin portal con el
hgado aumentado de tamao y firme, con prominencia
del lbulo izquierdo, bazo palpable y ocasionalmente
riones palpables ms hipertensin arterial. En la ma-
yora de los pacientes los parmetros bioqumicos de
sntesis y funcin heptica son normales, aunque en
ciertas ocasiones se puede observar un leve aumento
de aminotransferasas con bilirrubina normal. Cuando se
presenta una colangitis crnica se observa aumento del
recuento de glbulos blancos, velocidad de sedimenta-
cin globular, globulinas, nitrgeno ureico y creatinina,
asociado a disminucin del aclaramientorenal.
Complicaciones
El sangrado digestivo a repeticin provocado por la
hipertensin portal preheptica es una manifestacin
de la evolucin de la enfermedad. Estos episodios son
generalmente bien tolerados y no desencadenan ma-
nifestaciones clnicas de insuficiencia heptica, como
ictericia y encefalopata, sin embargo, la hemorragia
masiva puede llevar a la muerte. En ocasiones la apa-
ricin de colangitis bacteriana recidivante es expresin
de complicacin de la enfermedad, una forma grave no
controlada puede causar la muerte.
Tratamiento
El tratamiento de la fibrosis heptica congnita se
limita al tratamiento teraputico de las complicacio-
nes derivadas de la hipertensin portal utilizando las
mismas tcnicas y procedimientos que se utilizan en
la cirrosis. No existe un tratamiento especfico que
simplemente pueda frenar su evolucin y por lo tanto
evitar el desarrollo de sus complicaciones.
Pronstico
La afectacin heptica determina el curso de la
enfermedad, con evolucin en grado variable de la
hipertensin portal y sus complicaciones.
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FALLO HEPTICO AGUDO EN PEDIATRA
En fallo heptico fulminante fue definido por Trey y
Davidson en 1970 como una condicin potencialmente
reversible a consecuencia de un dao severo del hgado
en el que se presentaba encefalopata dentro de las ocho
semanas desde la aparicin de los primeros sntomas
de la enfermedad y la ausencia de enfermedad heptica
preexistente. En nios, particularmente los lactantes, no
demuestran rasgos clsicos de encefalopata y puede
no ser clnicamente evidente hasta fases avanzadas de
la enfermedad.
Bhaduri y Mieli-Vergani, definieron el fallo heptico
agudo en nios como una enfermedad rara multisist-
mica en el que ocurre severo dao de la funcin hep-
tica, con o sin encefalopata que ocurre en asociacin
a necrosis hepatocelular en pacientes sin enfermedad
heptica crnica conocida.
Criterio diagnstico
El Grupo de Estudio del Fallo Heptico Fulminante
Peditrico, formado en el 2000, consensu una defini-
cin actualizada de fallo heptico fulminante en nios
desde el nacimiento hasta los 18 aos de edad sumando
parmetros clnicos y bioqumicos. El consenso alcan-
zado por los investigadores de fallo heptico fulmi-
nantepeditrico de centros clnicos de Estados Unidos,
Canad e Inglaterra define los criterios de inclusin
como evidencia bioqumica de dao heptico agudo en
las primeras ocho semanas de los primeros sntomas,
en nios sin historia conocida de enfermedad heptica
crnica y coagulopata heptica que no se corrige con
administracin parenteral de vitamina K, en presencia
o no de encefalopata:
Ausencia de enfermedad heptica crnica conocida.
Evidencia de lesin heptica.
Tiempo de protrombina mayor que 15 s y relacin
normalizada internacional mayor que 1,5 ms en-
cefalopata heptica.
Captulo 175
Dr. Csar Emilio Silverio Garca
Tiempo de protrombina mayor que 20 s y relacin
normalizada internacional mayor que 2,0 con o sin
encefalopata heptica.
El fallo heptico subfulminante es la disfuncin en
el que la encefalopata aparece despus de las ocho
semanas y antes del 24 semanas de haber comenzado
con los primeros sntomas de enfermedad heptica,
tambin requiere la evidencia de ausencia de enferme-
dad crnica del hgado.
Etiologa
Son mltiples las causas que pueden producir fallo
heptico agudo:
1. Infecciosa:
a) Virales:
Virus de la hepatitis A, B, D, C y E.
Hepatitis no A-E (hepatitis seronegativa).
Herpes simple, citomegalovirus, vrus de
Einster Bar, herpes humano tipo 6, parvovirus
B19, echovirus, adenovirus, varicela zster,
enterovirus y paramixovirus
b) Otros.
c) No virales:
Bacteriana: leptospirosis, brucelosis, tuber-
culosis, Coxiella burnetii (fiebre Q) y septi-
cemia.
Parasitaria: Plasmodium falciparum y Enta-
moeba histolytica.
2. Drogas y txicos:
a) Anticonvulsivantes: fenitoina, carabamazepina,
valproato sdico y fenobarbital.
b) Antibiticos: isoniacida, penicilinas, eritromicina,
quinolonas, sulfas, rifampicina y piracinamida.
c) Antimicticos: ketoconazol.
d) Antitiroideo: propiltiuracilo.
2512 Parte XIII. Hepatologa clnica

e) Antiinflamatorios no esteroideos: ibuprfeno y c) Hepatitis de clulas gigantes con anemia hemo-

paracetamol. ltica Coombs positivo.
f) Anestsico: halotano. 5. Vasculares/isqumicas:
g) Otros: tetracloruro de carbono, Amanita phaloi- a) Sndrome de Budd-Chiari.
des, hierbasmedicinales y arsnico. b) Enfermedad veno-oclusiva.
c) Paro cardiorrespiratorio, cardiopatas e insufi-
3. Metablica: ciencia cardiaca.
a) Intolerancia hereditaria a la fructosa. 6. Enfermedades infiltrativas:
b) Galactosemia. a) Linfomas y leucemias.
c) Tirosinemia tipo I. b) Metastsicas.
d) Hemocromatosis neonatal. c) Linfohistiocitosis hemofagoctica.
e) Mitocondriopatias. 7. Otras:
f) Errores en la oxidacin de los cidos grasos. a) Colangitis esclerosante.
g) Defectos en la sntesis de los cidos biliares. b) Enfermedad celiaca.
h) Enfermedad de Wolman.
La etiologa vara en dependencia de la edad del
i) Enfermedad de Niemann-Pick tipo C. nio: en neonatos y lactantes las enfermedades metab-
j) Enfermedad de Wilson. licas del hgado y las infecciones son las ms comunes,
4. Hepatitis autoinmune: en el nio mayor y adolescentes lo son las enfermedades
a) Hepatitis autoinmune tipo 1. virales, hepatitis inducida por frmacos, enfermedades
b) Hepatitis autoinmune tipo 2. autoinmunes y enfermedad de Wilson (Tabla 175.1).

Tabla 175.1. Etiologa del fallo heptico agudo segn la edad

Edad Incidencia
Neonatos
Infecciosa: herpes virus, echovirus, adenovirus, virus B de la hepatitis Frecuente
Metablica: Moderadamente frecuente
Intolerancia hereditaria a la fructosa
Galactosemia
Tirosinemia tipo I
Hemocromatosis neonatal
Vasculares/isqumicas: cardiopata congnita, ciruga cardiaca, miocarditis y asfixia Rara
severa
Menores de 1 ao
Infecciosa: hepatitis por virus A, B, no A-E, herpes vrus y sepsis Frecuente
Drogas y txicos: paracetamol, isoniacida y valproato sdico Moderadamente frecuente
Metablica: intolerancia hereditaria a la fructosa y otras Rara
Vasculares/isqumicas: cardiopata congnita, ciruga cardiaca, miocarditis y asfixia Rara
severa
Otras: enfermedades infiltrativas Rara
De 1 a 10 aos:
Infecciosas: hepatitis no A-E, hepatitis por virus A, herpes virus, sepsis Frecuente
Drogas y txicos: paracetamol, isoniacida, propiltiuracilo yvalproato sdico Moderadamente frecuente
Vasculares/isqumicas: sndrome de Budd-Chiari, cardiopata congnita, ciruga Rara
cardiaca, miocarditis y asfixia severa
Otras: enfermedades infiltrativas y hipertermia Rara
De 10 a 18 aos
Infecciosa: hepatitis no A-E,hepatitis por virus A, herpes vrus y sepsis Frecuente
Drogas y txicos: paracetamol, isoniacida, propiltiouracilo y valproato sdico Moderadamente frecuente
Metablica: enfermedad de Wilson e hgado graso del embarazo Rara
Vasculares/isqumicas: sndrome de Budd-Chiari, cardiopata congnita, ciruga Rara
cardiaca, miocarditis y asfixia severa

Infecciosa viral
Los virus de la hepatitis tipo A, B, D y E son la causa
identificable ms comn en el mundo. El virus de la
hepatitis A es causa comnen zonas endmicas, pero
rara en los pases desarrollados en ausencia de brotes.
La hepatitis B es causa menos frecuente que en los
adultos y los factores de riesgo incluyen nios mayores
y neonatos hijos de madres con hepatitis crnica por
virus B. La hepatitis E ocurre en reas endmicas como
la India, Mxico y frica. La hepatitis C es causa muy
rara de fallo heptico agudo.
La hepatitis no A-E (hepatitis seronegativa) se pre-
senta de forma similar a una hepatitis viral aguda, pero
la presencia de virus no es determinada y solo puede ser
diagnosticada cuando no se identifican otras causas de
fallo heptico agudo, es la causa ms frecuente en los
pases desarrollados (aproximadamente 45 %).
El herpes simple, citomegalovirus, herpes humano
tipo 6, parvovirus B19, adenovirus, varicela zster,
enterovirus y paramixovirus son agentes infecciosos
usualmente implicados en el fallo heptico agudo del
lactante, mientras que el sndrome de Epstein-Barr
ocurre generalmente en nios mayores.
Infecciosa no viral
Los agentes infecciosos no virales son reportados
con poca frecuencia como causa de fallo heptico agu-
do, sin embargo, deben ser considerados en cada caso
porque son potencialmente tratables.
La infeccin por espiroquetas puede afectar la fun-
cin del hgado y provocar hepatitis severas, incluso
fallo heptico. La sfilis congnita es rara, pero debe
excluirse cuidadosamente en cualquier neonato con
hepatitis severas. La leptospirosis muy raramente es
causa de insuficiencia heptica. En reas endmicas,
infecciones por brucelosis, Coxiella burnetii (fiebre
Q), Plasmodium falciparum, y Entamoeba histolytica
han presentado fallo heptico agudo.
Frmacos y toxinas
En la mayora de las serie son la segunda causa de
fallo heptico agudo. La hepatotoxicidad inducida por
frmacos puede ser dosis dependiente (paracetamol),
idiosincrtica (isoniacida, cido valproico, carbamaze-
pina, amiodarona, propiltiuracilo, antiinflamatorios no
esteroideios, penicilinas, eritromicina, sulfas, quinolo-
nas, entre otros) o reaccin sinrgica. El tipo de lesin es
variable, pero la ms grave es la necrosis hepatocelular:
Hepatitis (necrosis hepatocelular).
Colestsica.
Captulo 175. Fallo heptico agudo en pediatra 2513
Mixto (hepatitis colestsica).
Esteatosis.
A nivel mundial en nios la causa ms frecuente
es el paracetamol, seguido de la isoniacida y el pro-
piltiuracilo.
La dosis peditrica de paracetamol va de dosis
10 mg/kg a 15 mg/kg cada 4 h con un mximo de
80 mg/kg/da. Aunque la dosis txica puede variar, la
ingestin de ms de 140 mg/kg debe ser considerada
potencialmente txica. La toxicidad en nios que reci-
ben la dosis recomendada es incierta, sin embargo, se ha
descrito en adultos que consumen regularmente alcohol.
El metabolismo alterado de paracetamol ocurre cuando
las reservas del glutatin estn reducidas durante el
ayuno prolongado asociado con una enfermedad pro-
longada. La sumatoria de circunstancias que incluyen
una enfermedad febril prolongada, con alimentacin
deficiente, dosis mltiples de paracetamol, y posible-
mente una susceptibilidad subyacente, por ejemplo, el
defecto de la oxidacin cido graso, alteracin del ci-
tocromo P450, pueden contribuir en parte al desarrollo
del fallo heptico agudo. En Cuba el uso preferente en
nios de otros analgsicos y antipirticos hace que este
medicamento no se haya reportado como causa de fallo
heptico agudo en pediatra.
Las toxinas que inducen fallo heptico agudo son
Amanita phalloides, disolventes industriales (tetraclo-
ruro de carbono), hierbas medicinales y arsnico.
Metablica
Las enfermedades metablicas son causa comn de
fallo heptico agudo en nios menores de un ao, pero
pueden ser observadas en todos los grupos de edades.
Intolerancia hereditaria a la fructosa, tirosinemia tipo I,
galactosemia, hemocromatosis neonatal, errores innatos
en el metabolismo de los cidos biliares, mitocondrio-
patas, trastornos en la oxidacin de los cidos grasos,
pueden provocar fallo heptico. La enfermedad de Wil-
son es actualmente la causa metablica ms frecuente de
fallo heptico agudo en nios mayores y adolescentes.
Hepatitis autoinmune
De 2 % a 5 % de los pacientes con hepatitis autoin-
mune presentan sntomas de fallo heptico. Evolucio-
na con hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos
positivos. La hepatitis de clulas gigantes con anemia
hemoltica Coombs positivo es una enfermedad poco-
frecuente y de mal pronstico que aparece generalmente
en los nios menores de dos aos.
2514 Parte XIII. Hepatologa clnica
Isquemia
Puede ocurrir fallo heptico agudo tras paro car-
diorrespiratorio, choque, insuficiencia cardiaca, asfixia
severa, entre otros.
Vasculares
Cualquier condicin que obstruya el flujo veno-
so heptico (sndrome de Budd-Chiari, enfermedad
veno-oclusiva y cardiopatas) puede presentar fallo
heptico agudo.
Enfermedades infiltrativas
Puede ocurrir en la infiltracin tumoral por linfomas
o leucosis, tambin en el curso de la linfohistiocitosis
hemofagoctica.
Otras
La enfermedad celiaca y la colangitis esclerosante
pueden ser causas raras de fallo heptico agudo.
Diagnstico clnico
El nio con fallo heptico agudo por lo general es
previamente sano. Frecuentemente tienen empeora-
miento del ctero con dolor abdominal, anorexia, fiebre
y vmitos, acompaado de fetor heptico, asterixis y
temblores, aunque estos usualmente estn ausentes en
los lactantes y nios pequeos. En pacientes con dao
ms grave pueden observarse signos de encefalopata
heptica aunque inicialmente puede estar caracterizado
por disturbios ligeros de conciencia o de la funcin
motora. El empeoramiento neurolgico con coma est
relacionado con el desarrollo de edema cerebral.
Los pacientes pueden presentar sangrado por la
nariz, tracto gastrointestinal o los sitios de punturas.
El tamao el hgado puede estar aumentado, ser nor-
mal o disminuido. Una rpida disminucin de tamao
del hgado sin evidencia de mejora clnica es un signo
de mal pronstico.
En los lactantes puede ser ligero el ctero o estar
ausente y predominar la hipoglucemia, los vmitos,
rechazo a los alimentos, irritabilidad, cambios en el
ritmo del sueo y presencia de convulsiones.
El diagnstico del fallo heptico agudo consta de
tres pasos:
Diagnstico de confirmacin del fallo heptico
agudo: se fundamenta en la clnica, alteraciones del
laboratorio y la exclusin de enfermedad heptica
previa.
Diagnstico etiolgico: se basa en una historia
clnica pormenorizada (antecedentes patolgicos
familiares, hermanos fallecidos de cuadros simi-
lares, consanguinidad paterna, genio epidmico en
su comunidad, ingesta de txicos o frmacos), una
exploracin fsica exhaustiva y en la realizacin de
exmenes complementarios
Diagnstico de las complicaciones.
Exmenes complementarios
Estudio heptico
Alanino amino transferasas y aspartato amino trans-
ferasas: generalmente de muy elevadas, excepto en
las mitocondriopatas. Su disminucin brusca puede
ser debido a agotamiento celular.
Tiempo de protrombina, relacin normalizada in-
ternacional: siempre se encuentran alterados y no
se modifican con la administracin de vitamina K.
Factores de la coagulacin: se afecta primeramente
el factor VII (vida media corta) y por ltimo el factor
V (vida media ms larga).
Bilirrubina: se encuentra por lo general muy elevada,
en caso de mitocondriopatas puede ser normal o
presentar ligera elevacin
Gamma glutamil transpeptidasa: no suele estar
elevada.
Fosfatasa alcalina srica: valores bajos en el fallo
heptico agudo por enfermedad de Wilson.
Albmina, colesterol, glucemia, urea, colinesterasa
srica: disminuidas.
Amoniaco en sangre: elevado.
Estudio etiolgico
Infecciosa
Serologa: virus de la hepatitis A, B y C, herpes
virus, parvovirus B19, adenovirus y virus de inmu-
nodeficiencia humana.
Reaccin en cadena de la polimerasa: virus de la
hepatitis A, B y C, y herpes virus.
Hemocultivo y urocultivo.
Txico/medicamentosa
Determinacin de txicos en sangre y orina:
autoinmune:
Electroforesis de protenas.
Inmunoelectroforesis.
Autoanticuerpos (antinucleares, antimsculo liso y
anti LKM1).
Prueba de Coombs.
 Captulo 175. Fallo heptico agudo en pediatra 2515

Metablica y enfermedades mitocondriales, la necrosis celular es

Fenotipo Pi de -1-antitripsina
Galactosa-1-fosfatouridil-transferasa en eritrocitos.
Succinil-acetona en orina.
Aminocidos en sangre y orina.
cidos orgnicos y cuerpos reductores en orina.
Equilibrio cido-bsico y cido lctico en sangre.
Lipasa cida liposomal.
Espectrofotometra de masa de tejido muscular.
En mayores de tres aos: ceruloplasmina, cobre en
sangre y orina, y examen oftalmolgico (anillo de
Kayser-Fleischer).
Otros estudios
Hemograma completo.
Grupo sanguneo y RH.
Ionograma y gasometra.
Creatinina srica y filtrado glomerular.
Protena C reactiva.
Radiografa de trax.
Ultrasonografa abdominal con Doppler.
Ecocardiograma.
Electroencefalograma.
Biopsia heptica
El examen de hgado con microscopio ptico mues-
tra necrosis hepatocelular masiva, con una prdida de
los hepatocitos viables y de la estructura de reticulina,
los hepatocitos restantes suelen estar morfolgicamente
distorsionados. Estas lesiones se deben a causas virales,
frmacos, txicos y algunas enfermedades metablicas.
En contraste, en algunas condiciones metablicas,
como los defectos en la oxidacin de los cidos grasos
leve y el fallo heptico es a nivel subcelular, histolgi-
camente puede observarse esteatosis heptica difusa.
Complicaciones
Encefalopata heptica
Es el conjunto de trastornos neurosiquitricos de-
rivados del trastorno de la funcin del hgado, bsica-
mente es funcional y potencialmente reversible.
La encefalopata heptica cubre un amplio espectro de
gravedad, desde la alteracin leve hasta el coma (Tabla
175.2). Puede ser tarda en lactantes y nios pequeos.
Edema cerebral
Es la causa de muerte ms frecuente en el fallo he-
ptico agudo. Se desarrolla en 70 % de los pacientes.
Alteracin de la coagulacin
Est presente en todos los pacientes. Se presenta
clnicamente por equimosis, petequias, sangrado en
los sitios de puntura, sangrado digestivo o de otros
rganos internos. La hemorragia gastrointestinal se
puede observar hasta en 70 % de los pacientes con fallo
heptico agudo.
Alteraciones metablicas, hidroelectrolticas
y del equilibrio cido-base
La hipoglucemia se presenta en 40 % de los pacien-
tes, se debe a la disminucin de la reserva de glucgeno
y de la gluconeognesis, aumento de las necesidades
e hiperinsulinismo.

Tabla 175.2. Estadios de la encefalopata heptica

Estadio Clnica Reflejos Electroencefalograma

0 No Normales Normal
I Llanto inconsolable, cambios en el ritmo del sueo, trastorno de Normales Normal
la alimentacin, alteracin del humor o de la conducta (euforia,
depresin, irritabilidad)

II Confusin, desorientacin, somnolencia y asterixis Normales o Lento generalizado

hiperreflexia
III Estupor, contesta y obedece ordenes sencillas, responde a Hiperreflexia Lento anormal
estmulos, lenguaje inarticulado
IV Coma Ausentes Ondas delta
a) Responde a estmulos dolorosos
b) No responde a estmulos dolorosos
2516 Parte XIII. Hepatologa clnica
El sodio por lo general est bajo, aunque en ocasio-
nes hay hipernatremia, asociado a la infusin de solu-
ciones ricas en sodio y el empleo de manitol y lactulosa.
La hipopotasemia es muy frecuente, debido a uti-
lizacin excesiva de diurticos, vmitos o prdidas a que el evento es provocado por paracetamol u otras
travs de la sonda nasogstrica y al hiperaldosteronismo
secundario.
La hipocalcemia, hipomagnesemia e hipofosforine-
mia se encuentran tambin con frecuencia.
La alcalosis respiratoria es la alteracin del equili-
brio cido-base que se presenta habitualmente, producto
de la hiperventilacin. Puede existir alcalosis metabli-
ca por la hipopotasemia y el uso de diurticos, en otros
pacientes se encuentra acidosis metablica.
Infecciones
Se presentan en 50 % a 60 % de los pacientes con
fallo heptico agudo. Pueden evolucionar de forma
silente, su diagnstico exige un alto grado de sospecha.
Los sitios tpicos de la infeccin incluyen el pulmn,
orina y sangre. Los grmenes ms frecuentes son los
gran positivos (Streptococcus aureus y epidermidis),
puede existir tambin infecciones por gran negativos
y hongos (la mayora de la infeccin por hongos es
debida a la Candida).
Alteracin de la funcin renal
Se presenta en 60 % a 75 % de los nios con fallo
heptico agudo. Puede deberse a necrosis tubular agu-
da, insuficiencia prerrenal por sangrado digestivo o
deshidratacin, o sndrome hepatorrenal. El sndrome
hepatorrenal es una complicacin renal temida asociada
a fallo heptico agudo.Puede progresar rpidamente en
dos semanas la tipo 1, o ms lentamente la tipo 2. Se
sospecha cuando existe evidencia de deterioro de la
funcin renal en ausencia de hemorragia, hipotensin,
sepsis o medicamentos nefrotxicos.
Alteraciones respiratorias
La insuficiencia respiratoria puede presentarse hasta
en 60 % de los nios con fallo heptico agudo. El sn-
drome de distrs respiratorio y el edema pulmonar son
complicaciones graves que, unidos a la bronconeumo-
na, incrementan notablemente la mortalidad.
Alteraciones hemodinmicas
El fallo heptico agudo se caracteriza por presentar
un estado hiperdinmico, gasto cardiaco elevado y
disminucin de la resistencia perifrica.
Pronstico
La evolucin del fallo heptico agudo se ha visto
que est relacionada con la etiologa. Los casos en los
frmacos, as como la hepatitis por virus A tienen mejor
pronstico que los pacientes afectados por hepatitis
no A-E.
La supervivencia de los pacientes con fallo hep-
tico agudo tambin est relacionada con el grado de
severidad de la encefalopata, disminuye drsticamente
en los grados 3 y 4. Otro factor que se ha tomado en
cuenta para predecir el riesgo de morir es el tiempo que
media entre el comienzo de los primeros sntomas de
enfermedad heptica y la aparicin del fallo heptico,
mientras ms tiempo la evolucin es ms desfavorable,
no obstante este comportamiento en nios no siempre
se encuentra.
El desarrollo de la coagulopata en fallo heptico
agudo es universal.Valora la gravedad del cuadro en
ausencia de encefalopata y est relacionada con la
posibilidad de sangrado espontneo y el riesgo de
hemorragias asociadas a procedimientos invasivos.
La severidad de la coagulopata es a menudo determi-
nada mediante el clculo del tiempo de protrombina
y la relacin normalizada internacional. El tiempo de
protrombina durante el curso de fallo heptico agudo
es de gran valorpronstico y se usa como indicador de
la severidad del dao heptico.
Dentro de otros parmetros humorales se han
analizado, como factores predictivos, las cifras de
aminotransferasas, bilirrubina, albmina y creatinina,
encontrndose resultados divergentes en los estudios
publicados.
Sin embargo, no existe un criterio nico que pueda
predecir el resultado mortal con exactitud y ser aplica-
ble universalmente para todos los pacientes con fallo
heptico agudo de etiologas diferentes.
Tratamiento
Est dirigido a las medidas de soporte, prevencin y
tratamiento de las complicaciones, as como teraputica
especfica en las enfermedades que est indicada, con
el objetivo, si es posible, de obtener la recuperacin.
La realizacin de un trasplante heptico urgente es el
tratamiento de eleccin en los pacientes que presentan
una evolucin desfavorable.
Debe ser ingresado en una unidad de cuidados
intensivos y ser enviado a un centro donde se realice
trasplante heptico.

Medidas de soporte, prevencin y tratamiento
de las complicaciones
Tratamiento de la encefalopata heptica
Evitar los factores desencadenantes y agravantes.
Dieta hipoproteica de 0,5 g/kg/da a 1 g/kg/da en
la encefalopata grado I y II, en caso de grado III y
IV suspensin de las protenas.
Lactulosa de 1 mL/kg a 2 mL/kg cada 4 h a 6 h por
va oral o sonda nasogstrica. El objetivo es conse-
guir de dos a cuatro deposiciones diarias.
Neomicina de 50 mg/kg/da a 100 mg/kg/da en tres
a cuatro subdosis por va oral o sonda nasogstrica.
Evitar el uso de sedantes.
Sonda nasogstrica si es grado III o IV.
Tratamiento del edema cerebral
Medidas preventivas:
Restriccin de estmulos sensoriales (ruidos, luz,
dolor y enemas).
Elevar la cabecera de la cama 30o.
Mantener cabeza semiflexionada.
El aporte de lquido debe ser de 50 % a 75 % de las
necesidades diarias.
Hipotermia moderada (35,5 oC).
Tratamiento de la hipertensin endocraneana
Hiperventilacin mecnica.
Restriccin hdrica.
Diuresis forzada con manitol 20 %, 0,5 g/kg/daa
1 g/kg/da, dividida en cuatro a seis subdosis, va
intravenosa. Puede asociarse la furosemida.
Si persiste la hipertensin endocraneana administrar
tiopental o pentobarbital sdico, 3 mg/kg a 5 mg/kg
en bolo, seguido de perfusin continua, 1 mg/kg/h
a 4 mg/kg/h.
Tratamiento de la coagulopata.
Vitamina K de 0,5 mg/kg/da a 1 mg/kg/da (dosis
mxima 10 mg/da), va intravenosa.
Concentrado de plaquetas solo si la trombocitopenia
es menor que 30 000 plaquetas o se va a realizar
procedimiento invasivo con riesgo de sangrado.
El plasma fresco congelado no se debe usar de
forma profilctica, solo si existe hemorragia o se
va a realizar procedimiento invasivo con riesgo de
sangrado.
Administrar ranitidina 1,5 mg/kg cada 6 h, va in-
travenosa u omeprazol, 1 mg/kg/da a 2 mg/kg/da,
en dos subdosis por va intravenosa ms sucrato,
250 mg a 1 g cada 6 h por va oral o sonda nasogstrica.
Captulo 175. Fallo heptico agudo en pediatra 2517
Tratamiento de las alteraciones metablicas,
hidroelectrolticas y del equilibrio cido-base
Hipoglucemia:
Monitorizacin frecuente de la glucemia (cada
4 h a 6 h).
Si la glucemia es menor que 2,3 mmol/L, dex-
trosa 50 %, 1 mL/kg (500 mg/kg), intravenosa.
Infusin contina de dextrosa hipertnica,
8 mg/kg/min a 12 mg/kg/min, va intravenosa.
Mantener glucemia de 6 mmol/L a 9 mmol/L.
Sodio:
Mantener los requerimientos de sodio de
3 mEq/kg/da a 5 mEq/kg/da.
Tratar hiponatremia si el sodio es inferior a
120 mEq/L, si hay sntomas de hiponatremia o
cuando la restriccin de lquidos es imposible.
Potasio:
Mantener los requerimientos de potasio a
2 mEq/kg/da, ajustar si el potasio srico es su-
perior a 3,5 mEq/L.
Si la hipopotasemia es severa (potasio in-
ferior a 3 mEq/L, tratar con infusin intra-
venosa de cloruro de potasiocon dosis de
0,5 mEq/kg cada 2 h.
Control del equilibrio cido-base.
Albmina: mantener cifra de albmina por en-
cima de 25 g/L.
Tratamiento de las infecciones
Cultivos de sangre, orina y secreciones al ingresar
y segn necesidad.
Iniciar tratamiento antibitico ante el primer
signos de infeccin (no esperar por resultado de
cultivos), con vancomicina y piperacilina con tazo-
bactam, va intravenosa (ajustar segn la funcin
renal).
Tratamiento de las alteraciones renales
Medidas preventivas:
Evitar la hipovolemia, mantener presin venosa
central entre 3 mm Hg y 8 mm Hg.
Evitar frmacos nefrotxicos.
Evitar diurticos a altas dosis.
Prevenir hemorragia digestiva.
Tratamiento:
Tratar sndrome hepatorrenal.
Medidas de depuracin extrarrenal (hemodilisis y
hemofiltracin) en dependencia de la opinin del
nefrlogo.
2518 Parte XIII. Hepatologa clnica
Tratamiento de las alteraciones respiratorias
Evitar la hipoxia y la hipercapnia. Aplicar oxgeno
por catter nasal, intubacin y ventilacin mecnica
en dependencia de la evolucin de la encefalopata o
signos de insuficiencia respiratoria.
Tratamiento de las alteraciones hemodinmicas
Balance hdrico estricto.
Drogas vasoactivas (dopamina y dobutamina).
Medidas especficas
Infeccin por herpesvirus:
Citomegalovirus: ganciclovir.
Herpes simple: aciclovir.
Txico/medicamentosa:
Retirada del toxico o frmaco causante del fallo
heptico agudo
Intoxicacin por paracetamol:
Lavado gstrico.
N-acetilcisteina, en mayores de 20 kg:
150 mg/kg intravenoso en 200 mL de dex-
trosa al 5 % a pasar en 1 h, despus 50 mg/kg
en 500 mL a pasar en 4 h y posteriormente
100 mg/kg en 1000 mL en 16 h. En nios me-
nores de 20 kg usar una dosis ms concentrada.
Por va oral administrar 140 mg/kg y seguir con
70 mg/kg cada 4 h a completar 17 dosis.
Hemocromatosis neonatal:
Coctel antioxidante: N-acetilcisteina, 140 mg/kg
y seguir con 70 mg/kg cada 4 h a completar 17
dosis por va oral, selenio de 2 mcg/kg/da a
3 mcg/kg/da intravenoso, vitamina E 30 U/kg/da
por va oral, prostaglandina E1 0,006 mcg/kg/min a
0,009 mcg/kg/min en infusin intravenosa con-
tinua y desferoxamina 30 mg/kg/da, dividida en
tres por va intravenosa.
Si no hay respuesta,realizar trasplante.
Hepatitis autoinmune:
Prednisona 2 mg/kg/da (dosis mxima
60 mg/da).
Azatioprina 1,5 mg/kg/da a 2 mg/kg/da (dosis
mxima 50 mg/da).
Otras: galactosemia, tirosinemia, intolerancia here-
ditaria a la fructosa, trastornos en la betaoxidacin
de los cidos grasos y errores innatos en el metabo-
lismo de los cidos biliares.
Otras medidas:
Hemodilisis.
Plasmaferesis.
Exanguineotranfusin.
MARS (dilisis con albmina).
Sistema Prometheus.
Trasplante heptico
Es la nica medida teraputica que ha logrado
disminuir significativamente la mortalidad en el fallo
heptico agudo.
El trasplante heptico debe ser realizado en los pa-
cientes en los que una vez descartadas las enfermedades
en cada grupo de edad es susceptible de tratamiento
mdico eficaz, se constate una afectacin persistente o
progresiva de la funcin heptica.
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NDICE DE MATERIAS

A 2416, 2418, 2419, 2431, 2432, 2453, 2494, 2495,

2497, 2500, 2501, 2512, 2513, 2515, 2518.
abetalipoproteinemia/ 2415. hialurnico/ 2298, 2430.
abetalipoproteinemia/ 2258. lctico/ 2289, 2397, 2472, 2474, 2500, 2515.
ablacin/ 2345. mlico/ 2433.
absceso/ 2331, 2335, 2351. micofenlico/ 2370.
heptico/ 2351.
ntrico/ 2266.
amebiano/ 2351.
peridico de Schiff/ 2474, 2476, 2482, 2488.
pigeno/ 2335.
quenodesoxiclico/ 2312.
absorcin/ 2290, 2369, 2370, 2383, 2397, 2400, 2402,
rico/ 2360, 2433, 2474, 2478.
2403, 2433, 2453, 2469, 2477, 2482, 2487.
ursodesoxiclico/ 2265, 2313, 2352, 2393, 2434, 2453,
de amonio/ 2290.
2460, 2463, 2464, 2465.
de calcio/ 2402.
del colesterol/ 2487. valprico/ 2497.
de los triglicridos/ 2433. -aminobutrico/ 2284.
de nutrientes/ 2402. cidos
de oxalato/ 2402. biliares/ 2235, 2306, 2310, 2312, 2382, 2400, 2451,
de vitamina D/ 2402. 2465, 2494, 2497, 2512, 2513, 2518.
abstinencia grasos
del alcohol/ 2400. de cadena larga/ 2313, 2415, 2494.
acetaldehdo-deshidrogenasa/ 2243. acino/ 2244, 2254.
acetaminofn/ 2232, 2245, 2246, 2321, 2322, 2325, 2327, acolia/ 2379, 2444, 2448, 2452, 2453, 2457, 2458, 2460,
2328. 2464.
aciclovir/ 2317, 2327, 2455, 2518. actinomicosis/ 2218.
cido/ 2227, 2229, 2233, 2234, 2235, 2236, 2238, 2240, adenilciclasa/ 2307.
2241, 2244, 2248, 2249, 2250, 2265, 2266, 2283, 2284, adenocarcinoma/ 2343, 2350.
2289, 2298, 2306, 2310, 2312, 2313, 2320, 2345, 2352, metastsico/ 2343.
2360, 2370, 2382, 2393, 2397, 2399, 2400, 2401, 2402, adenoma/ 2319, 2331, 2332, 2339, 2341, 2342, 2346.
2403, 2406, 2413, 2415, 2416, 2418, 2419, 2430, 2431, hepatocelular/ 2239, 2331, 2336.
2432, 2433, 2434, 2451, 2453, 2454, 2458, 2460, 2463, adenomas/ 2222, 2237, 2319, 2332, 2337, 2338, 2346,
2464, 2465, 2472, 2474, 2476, 2478, 2482, 2488, 2492, 2421, 2472, 2473, 2475, 2476, 2477, 2478, 2505.
2494, 2495, 2497, 2500, 2501, 2503, 2512, 2513, 2515, adenomatosis/ 2336.
2516, 2517, 2518. heptica/ 2336.
3-metil-glutacnico/ 2501. adenopatas/ 2219, 2220, 2486.
3-metil glutrico/ 2501. hiliares/ 2220.
actico/ 2289, 2345. adenosina/ 2296, 2431, 2432, 2493.
ascrbico/ 2433, 2503. adenovirus/ 2366, 2446, 2452, 2455, 2511, 2512, 2513,
biliar/ 2235, 2236. 2514.
clico/ 2312, 2465. ADN/ 2234, 2245, 2249, 2266, 2267, 2318, 2323, 2360,
flico/ 2244, 2400, 2402, 2433, 2454. 2370, 2391, 2421, 2440, 2441, 2442, 2455, 2472, 2477,
graso/ 2233, 2235, 2244, 2248, 2249, 2250, 2283, 2313, 2486, 2488, 2493, 2495, 2496, 2497, 2499, 2500, 2501,
2397, 2399, 2401, 2402, 2403, 2406, 2413, 2415, 2502, 2503, 2504, 2505.
 ndice de materias 2521

aflatoxina/ 2237, 2245, 2339, 2341. hematolgicas/ 2454.

agentes/ 2217, 2235, 2257, 2261, 2266, 2272, 2295, 2296, hemodinmicas/ 2266, 2518.
2297, 2322, 2327, 2328, 2337, 2345, 2365, 2438, 2446, morfolgicas/ 2399, 2435, 2476.
2447, 2448, 2513. Amanita phalloides/ 2513.
antifactor de necrosis tumoral/ 2255. amebiasis/ 2448.
antimicrobianos/ 2266. amilasa/ 2476, 2478.
infecciosos/ 2217, 2446, 2447, 2448, 2513. intestinal/ 2478.
quelantes/ 2327. Amiloidosis/ 2294.
teraputicos/ 2328. amilopectina/ 2471, 2474, 2476.
virales/ 2446. aminosalicilatos/ 2412.
alanino amino transferasa/ 2262, 2274, 2312, 2313, 2315, amoniaco/ 2283, 2288, 2514.
2325, 2373, 2457. anastomosis/ 2365, 2379.
albendazol/ 2242, 2334. bilio digestiva/ 2365.
albmina/ 2262, 2269, 2273, 2274, 2276, 2277, 2278, 2279, de la arteria heptica/ 2371.
2280, 2281, 2288, 2290, 2298, 2310, 2325, 2358, 2360, esplenorrenal distal/ 2305.
2370, 2386, 2397, 2422, 2429, 2430, 2516, 2517, 2518. portal-central/ 2296.
alcohol/ 2237, 2241, 2243, 2244, 2248, 2249, 2250, 2251, portal-portal/ 2296.
2252, 2253, 2254, 2255, 2256, 2257, 2258, 2259, 2262, anemia/ 2219, 2220, 2297, 2310, 2316, 2320, 2336, 2370,
2264, 2265, 2267, 2276, 2278, 2306, 2329, 2345, 2354, 2371, 2388, 2454, 2455, 2466, 2487, 2488, 2498, 2503,
2355, 2356, 2357, 2391, 2397, 2398, 2399, 2400, 2401, 2512, 2513.
2403, 2409, 2411, 2427, 2435, 2504, 2513. aplstica/ 2455.
deshidrogenasa/ 2243, 2244, 2248, 2250. autoinmune/ 2466.
alcoholismo/ 2241, 2250, 2251, 2257, 2272, 2288, 2339, hemoltica/ 2316, 2512, 2513.
2373, 2391, 2409, 2416, 2427. anestesia/ 2372, 2373.
alergia/ 2234, 2448. aneurisma/ 2348, 2353, 2376.
a la protena de la leche de vaca/ 2448. de la arteria heptica/ 2348.
alfafetoprotena/ 2265, 2319, 2341, 2343, 2355. angiosarcoma/ 2236, 2239, 2331.
-1-antitripsina/ 2258, 2311, 2325, 2400, 2425, 2448, 2451, anillo/ 2217, 2223, 2225, 2226, 2324, 2515.
2453, 2463, 2465, 2515. de Kayser-Fleischer/ 2515.
algoritmo/ 2227, 2253, 2270, 2332, 2404, 2427. de sello/ 2217.
de diagnstico y tratamiento de pacientes con sospecha anomalas congnitas/ 2284, 2457.
de peritonitis bacteriana espontnea/ 2270. anorexia/ 2219, 2220, 2251, 2288, 2313, 2335, 2370, 2371,
de estudio de una lesin heptica/ 2332. 2379, 2399, 2400, 2403, 2407, 2415, 2440, 2514.
de la fisiopatologa de la ascitis y complicaciones rela- anticardiolipina/ 2317.
cionadas/ 2275. antifosfolpidos/ 2348.
de tratamiento de la encefalopata heptica/ 2291. antgeno/ 2269, 2317, 2318, 2346, 2371, 2390, 2391, 2440.
alteraciones/ 2218, 2223, 2225, 2228, 2231, 2234, 2235, carcinoembrionario/ 2269, 2346.
2248, 2252, 2264, 2266, 2267, 2268, 2272, 2274, 2276, del virus de la hepatitis B/ 2440.
2277, 2278, 2284, 2286, 2287, 2288, 2289, 2297, 2305, antiinflamatorios no esteroideos/ 2243, 2265, 2303, 2323.
2307, 2308, 2310, 2313, 2315, 2316, 2319, 2324, 2325, antimitocondriales/ 2221, 2259, 2325.
2333, 2336, 2337, 2345, 2357, 2360, 2371, 2373, 2379, antimsculo liso/ 2325, 2422, 2514.
2381, 2386, 2397, 2399, 2400, 2402, 2403, 2407, 2410, antineutrfilo/ 2325.
2411, 2416, 2418, 2422, 2424, 2425, 2435, 2440, 2448, antinucleares/ 2325, 2422, 2514.
2452, 2454, 2456, 2457, 2458, 2460, 2461, 2462, 2463, antisptico/ 2227.
2466, 2468, 2469, 2470, 2472, 2473, 2474, 2475, 2476, antiviral/ 2264, 2276, 2318, 2322, 2323, 2355, 2357, 2360,
2479, 2480, 2481, 2482, 2487, 2488, 2490, 2492, 2495, 2361, 2374, 2385, 2387, 2389, 2390, 2391, 2428, 2442,
2496, 2500, 2501, 2502, 2508, 2514, 2517, 2518. 2454, 2455.
de la circulacin/ 2297. aparato de Golgi/ 2480, 2481.
de las pruebas hepticas/ 2458. apendicitis/ 2335, 2348.
de la va biliar/ 2379. apetito/ 2287, 2382, 2403, 2432.
del metabolismo/ 2248, 2264, 2399. apoptosis/ 2234, 2249, 2409, 2429, 2447, 2494, 2495.
de los lpidos/ 2248. aporte calrico/ 2264, 2407, 2453.
lipdico/ 2399. araas vasculares/ 2251, 2262, 2305, 2310, 2325, 2422.
del sistema dopaminrgico/ 2286. ARN mensajero/ 2245.
del tiempo de protrombina/ 2373. arteria mesentrica/ 2300, 2362.
genticas/ 2333, 2416, 2469. inferior/ 2362.
2522 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VII
superior/ 2362.
arteriografa/ 2376.
arteritis/ 2225, 2226, 2353.
de clulas gigantes/ 2225, 2226.
artritis/ 2218, 2227.
reumatoide/ 2218.
artropata/ 2473.
ascitis/ 2220, 2237, 2251, 2252, 2254, 2259, 2260, 2261,
2262, 2263, 2264, 2265, 2267, 2268, 2269, 2271, 2272,
2273, 2274, 2275, 2276, 2277, 2278, 2279, 2280, 2281,
2282, 2289, 2291, 2297, 2298, 2303, 2307, 2316, 2317,
2324, 2325, 2334, 2340, 2351, 2352, 2353, 2357, 2358,
2359, 2360, 2377, 2398, 2400, 2404, 2406, 2407, 2417,
2429, 2460, 2479, 2498, 2509.
aspartato amino transferasa/ 2238, 2252, 2253, 2262, 2274,
2311, 2312, 2313, 2315, 2325, 2373, 2414, 2417, 2422,
2427, 2429, 2430, 2459, 2460, 2462.
aspirina/ 2488.
atorvastatina/ 2240, 2242.
atresia/ 2258, 2451, 2452, 2453, 2455, 2456, 2457, 2458,
2459, 2462, 2464, 2466, 2467, 2507.
biliar/ 2457.
del conducto/ 2457.
biliar comn/ 2457.
heptico comn/ 2457.
de los conductos/ 2457.
de vas biliares/ 2258, 2451, 2452, 2453, 2455, 2456,
2457, 2458, 2459, 2464, 2466.
atrofia/ 2251, 2261, 2289, 2369, 2412, 2461, 2474, 2481,
2482, 2483, 2484, 2496, 2498, 2499.
de Dupuytren/ 2251.
de la masa muscular/ 2474.
ayuno/ 2234, 2238, 2397, 2405, 2412, 2418, 2470, 2471,
2472, 2473, 2474, 2477, 2478, 2494, 2513.
B 2394, 2416, 2478, 2479, 2480, 2488, 2505.
Bacillus cereus/ 2413, 2497.
bacteriemia/ 2271, 2272, 2295, 2303, 2335, 2375, 2379.
barrera/ 2265, 2266, 2283, 2284, 2318, 2320, 2406.
hematoenceflica/ 2283, 2284, 2406.
intestinal/ 2266.
bicarbonato/ 2470, 2478, 2503.
bilirrubina/ 2220, 2234, 2243, 2244, 2252, 2253, 2254,
2262, 2267, 2268, 2274, 2278, 2288, 2306, 2310, 2311,
2313, 2315, 2317, 2323, 2325, 2328, 2358, 2366, 2368,
2398, 2402, 2422, 2429, 2430, 2451, 2456, 2457, 2459,
2460, 2462, 2463, 2465, 2466, 2467, 2510, 2514, 2516.
conjugada/ 2463, 2465, 2466.
no conjugada/ 2460.
srica/ 2244, 2254, 2278, 2325, 2368, 2457, 2459, 2460,
2462, 2465.
total/ 2268, 2274, 2310, 2315, 2325.
bilis/ 2232, 2235, 2236, 2240, 2317, 2369, 2370, 2373,
2375, 2378, 2397, 2398, 2451, 2454, 2460, 2464, 2465,
2480, 2497.
biologa molecular/ 2228.
biopsia/ 2221, 2222, 2223, 2239, 2240, 2241, 2251, 2253,
2254, 2255, 2262, 2263, 2299, 2313, 2317, 2324, 2325,
2336, 2341, 2342, 2352, 2362, 2365, 2366, 2367, 2372,
2376, 2386, 2387, 2389, 2392, 2393, 2411, 2412, 2417,
2423, 2424, 2427, 2430, 2432, 2441, 2444, 2454, 2455,
2456, 2458, 2465, 2466, 2467, 2469, 2470, 2472, 2476,
2477, 2486, 2488, 2491, 2500, 2501, 2502, 2509, 2515.
heptica/ 2223, 2239, 2240, 2241, 2253, 2254, 2262,
2263, 2299, 2313, 2317, 2325, 2336, 2341, 2352,
2362, 2365, 2366, 2372, 2376, 2386, 2389, 2392,
2393, 2411, 2412, 2417, 2423, 2424, 2427, 2430,
2432, 2444, 2454, 2455, 2456, 2465, 2466, 2467,
2469, 2470, 2472, 2476, 2477, 2488, 2491, 2500,
2501, 2509.
bloqueo/ 2272, 2282, 2297, 2298, 2306, 2365, 2371, 2479.
bulimia/ 2415.
bypass/ 2227.
gstrico/ 2415.
yeyunal/ 2400.
yeyunoileal/ 2227.
C
cncer/ 2331, 2332, 2339, 2341, 2344, 2345, 2351, 2361,
2384, 2385, 2421.
Candida albicans/ 2447.
cpsula/ 2222, 2300, 2336, 2340.
endoscpica/ 2300.
heptica/ 2222.
carcinoma/ 2236, 2239, 2294, 2331, 2339, 2344, 2351,
2358, 2509.
fibrolamelar/ 2339, 2343.
hepatocelular/ 2236, 2239, 2250, 2253, 2258, 2262,
2265, 2294, 2319, 2331, 2337, 2338, 2339, 2340,
2341, 2342, 2343, 2344, 2345, 2351, 2358, 2360,
cardiomiopata cirrtica/ 2279, 2306.
cavernomatosis de la porta/ 2348, 2349.
cavidad/ 2272, 2273, 2279, 2362, 2378.
abdominal/ 2362, 2378.
peritoneal/ 2272, 2273, 2279.
clulas/ 2217, 2218, 2222, 2223, 2224, 2225, 2226, 2232,
2234, 2235, 2237, 2239, 2248, 2249, 2261, 2266, 2275,
2295, 2296, 2297, 2315, 2331, 2336, 2337, 2338, 2339,
2342, 2343, 2351, 2365, 2369, 2370, 2371, 2381, 2385,
2392, 2398, 2401, 2418, 2419, 2420, 2421, 2424, 2425,
2426, 2430, 2443, 2447, 2451, 2452, 2454, 2455, 2456,
2465, 2466, 2469, 2470, 2471, 2474, 2476, 2479, 2480,
2481, 2482, 2485, 2486, 2487, 2488, 2490, 2491, 2492,
2493, 2495, 2496, 2501, 2504, 2505, 2507, 2508, 2512,
2513.
B/ 2385.
beta/ 2381.
de Gaucher/ 2487, 2488.
de Kupffer/ 2248, 2249, 2266, 2337, 2398, 2401, 2425,
2454, 2491.
endoteliales/ 2239, 2261, 2296, 2297, 2336, 2430, 2482.

espumosas/ 2486, 2490.
estrelladas/ 2249, 2261, 2295, 2296, 2418, 2420, 2421.
falciforme/ 2351.
fusiformes/ 2342.
gigantes/ 2222, 2223, 2224, 2225, 2226, 2342, 2451,
2452, 2454, 2455, 2456, 2465, 2466, 2469, 2470,
2501, 2512, 2513.
hepticas/ 2234, 2261, 2331, 2337, 2339, 2420, 2479,
2507.
inflamatorias/ 2217, 2338, 2420, 2508.
inmunes/ 2443.
malignas/ 2339.
mesenquimatosas/ 2430.
mononucleares/ 2239, 2424, 2425, 2443, 2492.
neoplsicas/ 2337, 2342, 2343.
plasmticas/ 2222, 2392, 2425.
polimorfonucleares/ 2425.
sinusoidales/ 2456, 2492.
T/ 2217, 2365.
tumorales/ 2342.
ceruloplasmina/ 2311, 2324, 2325, 2397, 2429, 2515.
ciclo celular/ 2496.
ciclooxigenasa/ 2501.
ciclosporina A/ 2381.
circulacin/ 2220, 2237, 2248, 2262, 2267, 2272, 2279,
2283, 2290, 2295, 2296, 2297, 2298, 2304, 2305, 2306,
2307, 2317, 2328, 2346, 2349, 2351, 2363, 2398, 2403,
2453, 2457, 2470, 2509.
colateral/ 2220, 2237, 2262, 2298, 2317, 2351.
portal/ 2248, 2283, 2295, 2453, 2509.
sistmica/ 2279, 2295, 2296, 2328, 2349.
cirrosis/ 2226, 2236, 2237, 2239, 2240, 2251, 2254, 2257,
2258, 2259, 2260, 2265, 2279, 2292, 2294, 2311, 2319,
2354, 2355, 2392, 2393, 2395, 2396, 2406, 2426, 2497,
2498.
alcohlica/ 2253, 2257, 2258, 2264, 2265, 2355, 2361,
2391.
autoinmune/ 2265.
biliar/ 2218, 2220, 2221, 2223, 2226, 2240, 2258, 2259,
2265, 2271, 2294, 2359, 2366, 2379, 2392, 2393,
2402, 2459, 2463.
primaria/ 2218, 2220, 2221, 2223, 2226, 2240, 2258,
2259, 2265, 2271, 2294, 2359, 2366, 2392, 2393,
2402.
secundaria/ 2258, 2379.
criptognica/ 2258, 2392, 2417.
heptica/ 2219, 2220, 2221, 2243, 2248, 2251, 2253,
2257, 2258, 2259, 2260, 2262, 2263, 2264, 2265,
2266, 2267, 2268, 2271, 2272, 2273, 2278, 2279,
2281, 2284, 2285, 2286, 2287, 2288, 2291, 2292,
2294, 2297, 2301, 2305, 2306, 2307, 2311, 2319,
2331, 2339, 2340, 2341, 2343, 2348, 2349, 2351,
2355, 2357, 2358, 2359, 2361, 2381, 2382, 2390,
2391, 2395, 2396, 2397, 2399, 2403, 2404, 2406,
2407, 2408, 2416, 2420, 2424, 2454, 2461.
ciruga/ 2297, 2302, 2303, 2304, 2305, 2307, 2317, 2327,
2345, 2354, 2356, 2361, 2362, 2363, 2364, 2372, 2377,
ndice de materias 2523
2378, 2381, 2383, 2387, 2395, 2411, 2412, 2415, 2427,
2431, 2434, 2435, 2439, 2445, 2452, 2457, 2458, 2512.
baritrica/ 2411, 2415, 2427, 2431, 2434, 2435.
previa/ 2297.
citocromo/ 2232, 2235, 2244, 2245, 2246, 2248, 2249,
2250, 2420, 2493, 2494, 2495, 2501, 2513.
C/ 2493, 2494, 2495, 2501.
P450/ 2232, 2244, 2245, 2246, 2248, 2249, 2513.
citomegalovirus/ 2218, 2221, 2225, 2317, 2325, 2360,
2361, 2366, 2367, 2368, 2370, 2373, 2374, 2375, 2378,
2387, 2446, 2451, 2454, 2457, 2463, 2467, 2511, 2513,
2518.
citoprotectores/ 2434.
citoquinas/ 2217, 2371, 2374, 2399, 2411, 2418, 2419,
2420, 2429, 2434.
clasificacin/ 2217, 2231, 2232, 2236, 2239, 2257, 2258,
2259, 2260, 2263, 2266, 2267, 2271, 2272, 2283, 2284,
2294, 2299, 2305, 2321, 2331, 2333, 2335, 2339, 2340,
2343, 2345, 2366, 2367, 2373, 2398, 2416, 2426, 2457,
2471, 2477, 2481, 2485, 2487, 2491, 2496.
de Child-Pugh/ 2263, 2267.
de la encefalopata heptica/ 2283.
de la glucogenosis/ 2471.
de las glucogenosis/ 2471.
del dao heptico/ 2239.
de Matteoni/ 2416.
de Okuda-Peters-Simpson/ 2339.
cloroquina/ 2413.
coagulacin intravascular diseminada/ 2277, 2314, 2315,
2316, 2323, 2325, 2455.
cobre/ 2218, 2227, 2294, 2311, 2319, 2324, 2327, 2397,
2400, 2401, 2402, 2425, 2497, 2515.
colangiocarcinoma/ 2259, 2331, 2341, 2343, 2356, 2393.
colangiografa/ 2393, 2458, 2459, 2460.
guiada por laparoscopia/ 2459.
percutnea/ 2460.
translaparoscpica/ 2460.
colangiolos/ 2343.
colangiopancreatografa/ 2350, 2379.
colangitis/ 2239, 2258, 2359, 2367, 2393, 2451, 2458,
2459, 2508, 2512.
aguda/ 2356, 2367, 2458, 2459.
autoinmune/ 2258.
bacteriana/ 2357, 2359, 2510.
crnica/ 2510.
esclerosante
primaria/ 2218, 2220, 2226, 2259, 2359, 2361, 2366,
2378, 2379, 2385, 2393, 2402, 2459.
fibrosa/ 2393.
colecciones/ 2373.
colecistectoma/ 2317, 2351, 2365.
colecistitis/ 2219, 2220, 2317, 2348, 2349.
aguda/ 2219, 2220, 2317.
colectoma/ 2348.
coldoco/ 2362, 2363, 2364, 2365, 2379, 2451, 2457, 2458,
2459, 2460, 2507, 2509.
2524 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VII

colestasis/ 2223, 2224, 2226, 2234, 2235, 2236, 2237, cuerpos/ 2217, 2223, 2226, 2228, 2239, 2254, 2397, 2403,
2239, 2240, 2241, 2242, 2252, 2253, 2259, 2310, 2311, 2409, 2424, 2425, 2426, 2454, 2469, 2470, 2472, 2476,
2312, 2313, 2320, 2337, 2358, 2367, 2368, 2379, 2386, 2490, 2494, 2500, 2515.
2387, 2390, 2393, 2397, 2401, 2402, 2403, 2406, 2425, acidfilos/ 2425.
2434, 2446, 2451, 2452, 2453, 2454, 2456, 2457, 2458, asteroides/ 2223, 2226.
2459, 2460, 2461, 2462, 2463, 2464, 2465, 2466, 2467, cetnicos/ 2397, 2403, 2470, 2472, 2494, 2500.
2469, 2470, 2480, 2490, 2492, 2497, 2498, 2500, 2501, de Mallory/ 2239, 2254, 2409, 2426, 2476.
2503, 2507, 2508. de Schaumann/ 2223, 2226.
aguda/ 2425. extraos/ 2217, 2223, 2228.
crnica/ 2226, 2240, 2402, 2425, 2463.
del lactante/ 2446, 2453.
D
en el recin nacido/ 2467. deficiencia/ 2313, 2314, 2319, 2351, 2373, 2421, 2461,
en las enfermedades metablicas/ 2463. 2465, 2468, 2469, 2470, 2471, 2472, 2473, 2474, 2476,
extraheptica/ 2252. 2477, 2479, 2480, 2481, 2483, 2484, 2485, 2487, 2490,
intraheptica/ 2235, 2310, 2311, 2312, 2313, 2451, 2491, 2492, 2494, 2495, 2496, 2497, 2498, 2499, 2500,
2453, 2463, 2464, 2508. 2502, 2503, 2504.
neonatal/ 2451, 2452, 2464, 2465. de amilo-1,6-glucosidasa/ 2473.
por alteraciones cromosmicas/ 2466. de antitrombina III/ 2351.
por alteraciones estructurales/ 2456. de carnitina/ 2497.
por alteraciones inmunolgicas/ 2466. de cobre/ 2319.
por ductopenia/ 2460. de deshidrogenasa 3-hidroxiacil-CoA/ 2314.
por enfermedades endocrinas/ 2466. de enzimas/ 2500.
por infeccin bacteriana/ 2456. de la cadena respiratoria/ 2500.
por txicos/ 2466. de fosforilasa heptica/ 2474, 2477.
colesterol/ 2262, 2288, 2306, 2311, 2313, 2371, 2382, de galactoquinasa/ 2469.
2397, 2402, 2418, 2422, 2429, 2430, 2431, 2434, 2457, de glucgeno/ 2472, 2474, 2477.
2463, 2464, 2472, 2474, 2481, 2485, 2486, 2487, 2490, de glucgeno fosforilasa/ 2474.
2491, 2505, 2514. de glucgeno sintetasa/ 2472, 2477.
colestiramina/ 2463, 2464, 2491. de la enzima hialuronidasa/ 2485.
colitis/ 2218, 2361, 2374. de la galactosa 1 fosfato uridiltransferasa/ 2468.
ulcerosa/ 2361. de la protena/ 2351.
colon/ 2283, 2287, 2289. de lipasa/ 2491.
colonoscopia/ 2360, 2361. de magnesio/ 2461.
coluria/ 2379, 2444, 2448, 2452. de oxiesterol 7-hidroxilasa/ 2465.
de vitamina
conducto/ 2273, 2332, 2378, 2457, 2459, 2460, 2461, 2463,
D/ 2461.
2465, 2507.
K/ 2461.
biliar/ 2218, 2226, 2236, 2239, 2240, 2259, 2313, 2332,
de -glucosidasa cida/ 2471.
2338, 2378, 2401, 2402, 2457, 2458, 2459, 2460,
dficit/ 2258, 2348, 2384, 2400, 2451, 2470, 2471, 2474,
2463, 2465, 2467, 2469, 2501, 2507, 2508, 2509.
2478.
cstico/ 2378.
de cidos/ 2400.
heptico/ 2457. biliares/ 2400.
pancretico/ 2459. grasos esenciales/ 2403, 2406.
torcico/ 2273. de antitrombina/ 2348.
constipacin/ 2284, 2290. de calcio/ 2402.
corticoides/ 2320, 2367, 2370, 2372, 2380, 2387, 2388. de carnitina/ 2401.
criterios/ 2223, 2257, 2269, 2277, 2279, 2282, 2287, 2308, de enzima ramificante/ 2474.
2328, 2329, 2340, 2341, 2342, 2345, 2355, 2356, 2359, de glutatin/ 2238.
2363, 2368, 2372, 2373, 2382, 2383, 2387, 2392, 2393, de piridoxina/ 2252.
2394, 2404, 2411, 2413, 2423, 2462, 2487, 2497, 2500, de piruvato deshidrogenasa/ 2501.
2511. de protena/ 2317.
del Club Internacional de Ascitis/ 2277. C/ 2317.
de Miln/ 2345, 2355, 2387. de protena S/ 2317, 2348, 2351.
de Rosen/ 2368. de vitamina/ 2384, 2402.
de trasplante heptico/ 2355. D/ 2384, 2402.
de Walker/ 2500. de -1-antitripsina/ 2258, 2400, 2448, 2451, 2453,
de West Haven/ 2287. 2463, 2465.

deshidratacin/ 2282, 2310, 2383, 2516.
desnutricin/ 2238, 2255, 2264, 2268, 2275, 2288, 2314,
2322, 2357, 2373, 2398, 2399, 2400, 2403, 2404, 2405,
2407, 2408, 2468, 2490.
diabetes/ 2244, 2259, 2297, 2302, 2314, 2320, 2339, 2357,
2361, 2370, 2371, 2372, 2373, 2380, 2381, 2382, 2383,
2384, 2387, 2392, 2394, 2400, 2407, 2409, 2410, 2411,
2412, 2413, 2414, 2415, 2417, 2425, 2427, 2430, 2431,
2432, 2435, 2436, 2437, 2446, 2462, 2497, 2498.
mellitus/ 2244, 2259, 2297, 2314, 2320, 2339, 2357,
2370, 2380, 2381, 2382, 2383, 2384, 2387, 2394,
2400, 2412, 2413, 2414, 2415, 2417, 2427, 2435,
2462, 2497, 2498.
diarrea/ 2219, 2370, 2407, 2455, 2464, 2468, 2473, 2482,
2483, 2496, 2499.
crnica/ 2483, 2496, 2499.
esteatorreica/ 2490.
diazepam/ 2227.
diclofenaco/ 2240, 2242.
didanosina/ 2242, 2497.
dieta/ 2400, 2405, 2406, 2407, 2412, 2487, 2504.
hipercalrica/ 2402, 2406.
dietas
enterales/ 2400.
dietoterapia/ 2401.
digestin y absorcin/ 2397.
dilatacin/ 2239, 2295, 2296, 2298, 2305, 2318, 2377,
2378, 2379, 2458, 2459, 2460, 2466, 2507, 2508, 2509,
2510.
biliar/ 2378.
de las vas biliares/ 2458.
de los conductos biliares/ 2460.
poliqustica/ 2507.
qustica/ 2458, 2459, 2509.
sinusoidal/ 2239.
disacaridasas/ 2289.
disfuncin/ 2255, 2260, 2266, 2273, 2274, 2276, 2278,
2279, 2280, 2281, 2295, 2297, 2306, 2307, 2308, 2327,
2328, 2329, 2343, 2345, 2356, 2361, 2366, 2372, 2373,
2377, 2378, 2380, 2381, 2383, 2386, 2414, 2416, 2420,
2441, 2444, 2447, 2469, 2470, 2472, 2479, 2480, 2481,
2487, 2489, 2491, 2495, 2496, 2497, 2498, 2500, 2501,
2504, 2511.
de la cadena respiratoria/ 2504.
del esfnter de Oddi/ 2377, 2378.
del hgado/ 2498.
del sistema lisosomal/ 2481.
endotelial/ 2295, 2297, 2414.
heptica/ 2328, 2343, 2345, 2361, 2366, 2416, 2441,
2444, 2447, 2470, 2472, 2489, 2497, 2498, 2500.
mitocondrial/ 2420, 2497.
primaria del injerto heptico/ 2372, 2373.
dispepsia/ 2407.
displasia/ 2484, 2492, 2508, 2509.
biliar/ 2509.
de conductos biliares/ 2508.
ndice de materias 2525
distensin abdominal/ 2220, 2272, 2316, 2422, 2490.
diurticos/ 2255, 2270, 2276, 2277, 2278, 2279, 2280,
2281, 2282, 2286, 2288, 2290, 2358, 2380, 2516, 2517.
diverticulitis/ 2335, 2348, 2349.
diverticulosis/ 2413.
dolor/ 2219, 2220, 2237, 2240, 2245, 2246, 2251, 2268,
2288, 2304, 2313, 2315, 2316, 2317, 2323, 2333, 2335,
2336, 2337, 2340, 2349, 2351, 2352, 2353, 2366, 2379,
2422, 2438, 2440, 2446, 2459, 2471, 2487, 2514, 2517.
abdominal/ 2219, 2220, 2237, 2240, 2268, 2316, 2317,
2323, 2333, 2337, 2340, 2349, 2351, 2352, 2379,
2438, 2440, 2446, 2459, 2514.
clico/ 2349.
en hipocondrio derecho/ 2246, 2251, 2315, 2335, 2353,
2422.
Doppler/ 2262, 2265, 2274, 2300, 2307, 2317, 2325, 2337,
2338, 2349, 2351, 2353, 2360, 2364, 2372, 2375, 2376,
2423, 2509, 2515.
D-penicilamina/ 2319.
ductopenia/ 2368, 2451, 2462, 2463.
duodeno/ 2297, 2363, 2458, 2460.
duodenoscopia/ 2360.
duplicacin/ 2502, 2509.
de la circulacin intraheptica/ 2509.
E
bola/ 2447.
edema/ 2233, 2266, 2284, 2286, 2289, 2313, 2315, 2316,
2324, 2326, 2327, 2328, 2329, 2340, 2356, 2371, 2406,
2500, 2514, 2515, 2516, 2517.
ejercicio fsico/ 2264, 2380, 2381, 2382, 2383, 2478.
elastografa/ 2251, 2252, 2253, 2263, 2300, 2386, 2428.
electrolitos/ 2277.
electromiografa/ 2502.
embarazo/ 2294, 2310, 2311, 2312, 2313, 2314, 2315,
2316, 2317, 2318, 2319, 2320, 2323, 2324, 2325, 2336,
2338, 2339, 2348, 2351, 2439, 2440, 2443, 2447, 2453,
2454, 2497, 2512.
embolizacin/ 2346, 2376.
encefalopata heptica/ 2245, 2251, 2252, 2254, 2255,
2263, 2267, 2272, 2278, 2282, 2283, 2284, 2285, 2286,
2287, 2288, 2289, 2290, 2291, 2297, 2302, 2303, 2313,
2321, 2324, 2325, 2326, 2327, 2328, 2329, 2351, 2357,
2358, 2359, 2404, 2407, 2468, 2511, 2514, 2515, 2517.
endoscopia/ 2263, 2265, 2300, 2301, 2302, 2303, 2304,
2360.
digestiva/ 2265, 2300, 2301, 2304.
energa/ 2227, 2397, 2399, 2421, 2453, 2471, 2493, 2494,
2495, 2496.
enfermedad/ 2217, 2218, 2221, 2223, 2225, 2226, 2228,
2229, 2236, 2237, 2239, 2241, 2242, 2243, 2244, 2245,
2248, 2250, 2251, 2252, 2253, 2254, 2257, 2258, 2259,
2260, 2261, 2262, 2264, 2265, 2268, 2271, 2273, 2274,
2275, 2278, 2280, 2281, 2282, 2283, 2284, 2286, 2287,
2288, 2294, 2300, 2301, 2304, 2305, 2306, 2308, 2310,
2311, 2314, 2315, 2316, 2317, 2318, 2319, 2321, 2322,
2526 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VII
2323, 2324, 2325, 2327, 2328, 2329, 2331, 2333, 2334,
2336, 2339, 2340, 2341, 2343, 2344, 2345, 2346, 2349,
2350, 2351, 2352, 2354, 2355, 2356, 2357, 2358, 2359,
2360, 2361, 2363, 2366, 2368, 2371, 2372, 2373, 2374,
2379, 2380, 2381, 2382, 2383, 2384, 2385, 2386, 2388,
2389, 2390, 2391, 2392, 2393, 2398, 2399, 2400, 2401,
2402, 2403, 2404, 2408, 2409, 2410, 2411, 2412, 2413,
2414, 2415, 2416, 2417, 2418, 2421, 2422, 2424, 2425,
2426, 2427, 2428, 2429, 2430, 2431, 2432, 2433, 2434,
2435, 2437, 2438, 2439, 2440, 2441, 2444, 2446, 2447,
2448, 2451, 2453, 2454, 2455, 2458, 2461, 2462, 2463,
2464, 2465, 2466, 2467, 2468, 2469, 2472, 2473, 2474,
2477, 2478, 2479, 2480, 2481, 2483, 2485, 2486, 2487,
2488, 2489, 2490, 2491, 2492, 2493, 2495, 2496, 2497,
2498, 2500, 2501, 2502, 2504, 2505, 2507, 2508, 2509,
2510, 2511, 2512, 2513, 2514, 2516.
de Andersen/ 2474.
de Byler/ 2463, 2464.
de Caroli/ 2507, 2510.
de Crohn/ 2351.
de Farber/ 2481, 2489.
de fiebre hemorrgica del bola/ 2447.
de Forbes o de Cori/ 2473.
de Gaucher/ 2481, 2485, 2487, 2488.
de Hers/ 2477.
de Hodgkin/ 2218, 2221, 2226.
de injerto contra husped/ 2392.
de Niemann-Pick/ 2481, 2485, 2486, 2487, 2512.
de Parkinson/ 2288.
de Pompe/ 2477.
de Rendu-Osler-Weber/ 2336.
de Von Gierke/ 2472.
de Weber-Christian/ 2412.
de Whipple/ 2218, 2225.
de Wilson/ 2258, 2265, 2283, 2288, 2311, 2319, 2323,
2324, 2327, 2400, 2401, 2448, 2480, 2497, 2512,
2513, 2514.
de Wolman/ 2465, 2481, 2490, 2491, 2512.
por acmulo de esteres de colesterol/ 2481.
enfermedades/ IV, 2218, 2227, 2229, 2258, 2259, 2281,
2310, 2311, 2317, 2339, 2341, 2348, 2379, 2402, 2409,
2413, 2414, 2416, 2424, 2427, 2428, 2438, 2451, 2480,
2506, 2512, 2514.
biliares/ 2258, 2379.
colestsicas/ 2357, 2402.
del hgado/ 2399, 2430, 2434.
endocrinas/ 2466.
hepatobiliares/ 2398.
infecciosas/ 2229, 2241.
infiltrativas/ 2252, 2512, 2514.
inmunolgicas/ 2375.
lisosomales/ 2480, 2481, 2487, 2506.
metablicas/ 2258, 2288, 2337, 2400, 2448, 2463, 2468,
2472, 2480, 2505, 2512, 2513, 2515.
vasculares/ 2348.
Entamoeba histolytica/ 2335, 2511, 2513.
entecavir/ 2327, 2390, 2440.
enterocitos/ 2418.
Enterococcus/ 2268.
enzimas/ 2223, 2232, 2233, 2234, 2235, 2241, 2245, 2248,
2262, 2289, 2315, 2324, 2349, 2366, 2368, 2379, 2386,
2393, 2402, 2411, 2432, 2433, 2434, 2459, 2468, 2470,
2471, 2472, 2476, 2477, 2479, 2480, 2481, 2483, 2491,
2492, 2494, 2497, 2500, 2502, 2503, 2504, 2509.
de citolisis/ 2366.
de colestasis/ 2223, 2368, 2393, 2459.
hepticas/ 2315, 2324, 2349, 2379, 2386, 2411, 2432,
2433, 2434, 2477, 2492, 2509.
hidrolticas/ 2480.
lipasa/ 2491.
lisosomales/ 2480, 2481, 2491, 2492.
pancreticas/ 2503.
eritema/ 2220, 2251, 2262, 2310, 2325, 2422.
nudoso/ 2220.
palmar/ 2251, 2262, 2310, 2325, 2422.
escala/ 2228, 2237, 2425, 2426.
de Metavir/ 2425.
Escherichia coli/ 2268, 2448, 2456.
escleroterapia/ 2302, 2304.
esfnter/ 2377, 2378, 2459.
de Oddi/ 2377, 2378, 2459.
esfinterotoma/ 2350, 2379.
espacio
de Disse/ 2239, 2261, 2296, 2420, 2476.
esplenomegalia/ 2218, 2219, 2220, 2228, 2252, 2262, 2263,
2274, 2298, 2300, 2325, 2349, 2422, 2457, 2461, 2464,
2473, 2487, 2488, 2491, 2508, 2509.
esquistosomiasis/ 2218, 2221, 2226, 2227, 2229, 2294,
2300, 2351.
esteatohepatitis no alcohlica/ 2265, 2354, 2383, 2400,
2409, 2411, 2412, 2413, 2414, 2415, 2416, 2417, 2418,
2419, 2420, 2421, 2422, 2423, 2424, 2425, 2426, 2427,
2429, 2430, 2431, 2432, 2435, 2436, 2437.
esteatorrea/ 2400, 2402, 2462.
esteatosis/ 2222, 2235, 2236, 2239, 2241, 2242, 2243,
2244, 2248, 2249, 2250, 2251, 2252, 2254, 2310, 2311,
2313, 2323, 2324, 2329, 2362, 2387, 2399, 2400, 2401,
2409, 2411, 2413, 2415, 2416, 2417, 2418, 2419, 2421,
2422, 2423, 2424, 2425, 2426, 2427, 2428, 2429, 2430,
2431, 2432, 2433, 2434, 2435, 2465, 2470, 2472, 2475,
2480, 2491, 2495, 2497, 2498, 2500, 2501, 2513, 2515.
heptica/ 2222, 2243, 2248, 2249, 2251, 2254, 2310,
2311, 2313, 2323, 2400, 2409, 2411, 2413, 2418,
2419, 2421, 2422, 2423, 2424, 2427, 2431, 2432,
2433, 2434, 2435, 2465, 2497, 2498, 2515.
aguda del embarazo/ 2310, 2311, 2323.
macrovesicular/ 2235, 2239, 2409, 2423, 2424, 2425.
microvesicular/ 2239, 2241, 2242, 2252, 2313, 2401,
2424, 2500, 2501.
estenosis/ 2278, 2294, 2364, 2375, 2376, 2377, 2378, 2379,
2387, 2393, 2461, 2462, 2482.
anastomtica/ 2393.

biliares/ 2377, 2387, 2393.
de la arteria heptica/ 2376.
de la cava inferior/ 2377.
de la vena porta/ 2376.
portales/ 2377.
estmago/ 2248, 2331, 2346, 2370.
estudios de biologa molecular/ 2228.
extraccin de clculos/ 2379.
F 2323, 2335, 2336, 2340, 2349, 2350, 2368, 2371, 2379,
factor/ 2249, 2351.
de la coagulacin/ 2288, 2327, 2487.
V/ 2329, 2348, 2349, 2351, 2352, 2514.
V de Leiden/ 2351.
VII/ 2514.
fallo/ 2255, 2267, 2274, 2276, 2278, 2284, 2298, 2302,
2317, 2318, 2320, 2321, 2326, 2327, 2356, 2366, 2368,
2373, 2374, 2375, 2377, 2383, 2386, 2389, 2402, 2407,
2415, 2416, 2446, 2447, 2455, 2461, 2465, 2469, 2470,
2473, 2474, 2479, 2480, 2488, 2489, 2494, 2496, 2498,
2499, 2502, 2504, 2511, 2512, 2513, 2514, 2515, 2516,
2518.
heptico/ 2267, 2284, 2298, 2317, 2320, 2321, 2374,
2375, 2377, 2402, 2407, 2415, 2416, 2446, 2447,
2455, 2465, 2469, 2470, 2473, 2474, 2479, 2480,
2496, 2498, 2499, 2502, 2504, 2511, 2512, 2513,
2514, 2515, 2516, 2518.
agudo/ 2284, 2374, 2407, 2447, 2455, 2479, 2496,
2498, 2499, 2511, 2512, 2513, 2514, 2515, 2516,
2518.
fulminante/ 2317, 2321, 2446, 2498, 2504, 2511.
neonatal/ 2496, 2499.
subfulminante/ 2267, 2511.
renal/ 2255, 2274, 2278, 2302, 2374.
famciclovir/ 2317.
fenobarbital/ 2453, 2457, 2458, 2463, 2464, 2511.
ferritina/ 2311, 2325, 2421, 2429.
fibra diettica/ 2289, 2406.
fibringeno/ 2311, 2313, 2397.
FibroScan/ 2253, 2263, 2300, 2301, 2386, 2428, 2429.
fibrosis/ 2221, 2229, 2230, 2236, 2237, 2239, 2242, 2248,
2249, 2250, 2253, 2254, 2256, 2257, 2258, 2259, 2260,
2261, 2262, 2263, 2264, 2273, 2292, 2294, 2296, 2297,
2300, 2307, 2333, 2336, 2338, 2339, 2343, 2368, 2377,
2378, 2383, 2384, 2386, 2387, 2388, 2389, 2390, 2394,
2400, 2402, 2409, 2412, 2413, 2414, 2415, 2416, 2417,
2418, 2419, 2420, 2421, 2422, 2423, 2424, 2425, 2426,
2427, 2428, 2429, 2430, 2431, 2432, 2433, 2434, 2436,
2441, 2444, 2449, 2451, 2454, 2455, 2456, 2457, 2458,
2460, 2461, 2463, 2464, 2465, 2466, 2469, 2470, 2472,
2473, 2475, 2476, 2480, 2482, 2487, 2488, 2490, 2491,
2495, 2500, 2507, 2508, 2509, 2510.
alcohlica/ 2249.
heptica/ 2229, 2257, 2261, 2262, 2263, 2294, 2300,
2343, 2400, 2413, 2417, 2419, 2429, 2430, 2431,
ndice de materias 2527
2444, 2466, 2469, 2475, 2487, 2507, 2508, 2509,
2510.
periportal/ 2239, 2426, 2463, 2469, 2473, 2476, 2509.
perisinusoidal/ 2239, 2249, 2425, 2426.
perivenular/ 2425.
portal/ 2239, 2425, 2426, 2458, 2507.
sinusoidal/ 2426, 2455, 2490.
fiebre/ 2218, 2219, 2220, 2221, 2225, 2226, 2227, 2228,
2229, 2232, 2240, 2251, 2265, 2268, 2288, 2316, 2317,
2438, 2441, 2447, 2455, 2456, 2458, 2459, 2511, 2513,
2514.
de origen desconocido/ 2228.
tifoidea/ 2447.
fstula/ 2334, 2353.
biliar/ 2334.
cistocutnea/ 2334.
flebotomas/ 2257, 2265.
fluconazol/ 2229.
foscarnet/ 2454.
fructosemias/ 2469.
fructosuria esencial o benigna/ 2469.
furosemida/ 2276, 2277, 2278, 2466, 2517.
G
galactosa/ 2468, 2469, 2470, 2471, 2472, 2473, 2474, 2492,
2515.
galactosemia/ 2258, 2448, 2451, 2452, 2465, 2468, 2480,
2512, 2513, 2518.
gammaglobulinas/ 2311.
gamma glutamil transpeptidasa/ 2220, 2223, 2228, 2240,
2251, 2252, 2253, 2262, 2274, 2325, 2427, 2429, 2430,
2457, 2459, 2460, 2463, 2464, 2465, 2466, 2514.
gammagrafa/ 2336, 2360, 2458.
con eritrocitos marcados/ 2336.
hepatobiliar/ 2458.
ganciclovir/ 2317, 2454, 2518.
ganglios linfticos/ 2343.
gastrinoma/ 2346.
gastritis/ 2370.
gastropata/ 2263, 2275, 2300, 2301.
portal hipertensiva/ 2300, 2301.
gastroplastia/ 2412, 2415, 2434.
genes/ 2256.
glndulas/ 2220, 2252, 2279, 2340.
lacrimales/ 2220.
salivales/ 2220.
glucagn/ 2266, 2418, 2472, 2473, 2474, 2475.
glucognesis/ 2397, 2399.
glucgeno/ 2258, 2397, 2400, 2403, 2470, 2471, 2472,
2473, 2474, 2476, 2477, 2480, 2502, 2515.
granulomatosis/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2224,
2225, 2226, 2228, 2229, 2294.
de Von Wegener/ 2218, 2222.
heptica/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2225,
2226, 2229.
2528 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VII
H 2442, 2443, 2444, 2445, 2446, 2447, 2448, 2449, 2450,
hbito/ 2219, 2238, 2357, 2381.
de fumar/ 2238, 2357, 2381.
intestinal/ 2219.
hbitos
alimentarios/ 2383, 2405.
dietticos/ 2431.
higinicos/ 2438.
hamartoma/ 2239, 2331.
benigno/ 2239.
hamartomas/ 2333, 2339, 2508.
biliares/ 2333.
mesenquimales/ 2339.
hemangioma/ 2331, 2335, 2336.
hemangiomas/ 2319, 2332, 2335, 2336, 2338, 2341.
hemangiomatosis/ 2336.
hematemesis/ 2297, 2303, 2447, 2509.
hematoquecia/ 2297.
hemobilia/ 2376, 2377.
hemocromatosis/ 2250, 2257, 2258, 2265, 2339, 2341,
2400, 2421, 2448, 2451, 2452, 2497, 2512, 2513, 2518.
hemodilisis/ 2227, 2280, 2290, 2439, 2517, 2518.
hemoperitoneo/ 2297, 2336, 2337.
hemorragia/ 2251, 2263, 2265, 2271, 2277, 2280, 2281,
2286, 2288, 2294, 2297, 2298, 2299, 2300, 2301, 2302,
2303, 2304, 2305, 2314, 2316, 2320, 2324, 2325, 2333,
2334, 2337, 2338, 2343, 2349, 2350, 2351, 2376, 2377,
2402, 2417, 2446, 2454, 2462, 2509, 2510, 2515, 2516,
2517.
aguda/ 2303.
digestiva/ 2251, 2265, 2271, 2281, 2286, 2294, 2297,
2301, 2303, 2314, 2509, 2517.
gastrointestinal/ 2280, 2402, 2515.
intratumoral/ 2337.
masiva/ 2510.
por vrices/ 2263, 2265, 2297, 2298, 2302, 2303, 2349,
2350, 2417.
hemorragias/ 2220, 2264, 2284, 2304, 2315, 2333, 2337,
2338, 2406, 2407, 2423, 2447, 2469, 2516.
heparina/ 2349, 2352, 2362, 2430.
hepatectoma/ 2363, 2364.
hepaticoyeyunostoma/ 2376, 2379.
hepatitis/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2224, 2225,
2226, 2228, 2229, 2231, 2236, 2237, 2238, 2239, 2240,
2241, 2242, 2243, 2244, 2247, 2251, 2252, 2253, 2254,
2255, 2256, 2257, 2258, 2259, 2260, 2262, 2263, 2264,
2265, 2267, 2276, 2281, 2291, 2292, 2294, 2302, 2308,
2311, 2316, 2317, 2318, 2319, 2320, 2321, 2322, 2323,
2324, 2325, 2327, 2329, 2330, 2331, 2339, 2340, 2341,
2343, 2354, 2355, 2356, 2357, 2360, 2361, 2366, 2367,
2368, 2369, 2373, 2374, 2381, 2383, 2385, 2386, 2387,
2388, 2389, 2390, 2391, 2392, 2393, 2394, 2395, 2397,
2399, 2400, 2409, 2410, 2411, 2412, 2413, 2414, 2415,
2416, 2417, 2418, 2419, 2420, 2421, 2422, 2424, 2425,
2427, 2428, 2430, 2432, 2433, 2438, 2439, 2440, 2441,
2451, 2452, 2453, 2454, 2455, 2457, 2458, 2460, 2461,
2463, 2465, 2466, 2467, 2498, 2501, 2511, 2512, 2513,
2514, 2516, 2518, 2519.
A/ 2218, 2225, 2226, 2316, 2317, 2321, 2322, 2324,
2325, 2361, 2438, 2439, 2449, 2511, 2513, 2514.
aguda/ 2239, 2317, 2322, 2323, 2324, 2386, 2389, 2397,
2399, 2438, 2439, 2445, 2447, 2448, 2449.
alcohlica aguda/ 2252.
autoinmune/ 2237, 2258, 2259, 2311, 2319, 2323, 2325,
2327, 2392, 2446, 2466, 2512, 2513, 2518.
B/ 2218, 2224, 2229, 2230, 2238, 2246, 2255, 2256,
2258, 2259, 2264, 2265, 2266, 2276, 2281, 2284,
2290, 2291, 2292, 2300, 2301, 2308, 2309, 2311,
2316, 2317, 2318, 2320, 2321, 2322, 2324, 2327,
2329, 2330, 2331, 2339, 2340, 2341, 2343, 2345,
2347, 2353, 2354, 2355, 2356, 2357, 2358, 2360,
2361, 2368, 2370, 2373, 2374, 2385, 2388, 2389,
2390, 2391, 2393, 2394, 2395, 2400, 2405, 2408,
2416, 2423, 2430, 2435, 2436, 2437, 2439, 2440,
2441, 2442, 2443, 2445, 2446, 2448, 2449, 2450,
2451, 2452, 2455, 2463, 2467, 2469, 2483, 2485,
2486, 2487, 2488, 2491, 2505, 2506, 2511, 2512,
2513, 2514, 2518.
C/ 2218, 2224, 2253, 2257, 2258, 2259, 2260, 2262,
2263, 2264, 2265, 2281, 2292, 2302, 2316, 2317,
2318, 2319, 2325, 2329, 2339, 2345, 2354, 2355,
2356, 2360, 2361, 2367, 2368, 2369, 2373, 2374,
2381, 2383, 2385, 2386, 2387, 2388, 2389, 2393,
2394, 2395, 2400, 2412, 2416, 2425, 2427, 2428,
2430, 2433, 2436, 2442, 2443, 2444, 2445, 2448,
2449, 2450, 2513, 2514.
colestsica/ 2238, 2240, 2386, 2389, 2446, 2513.
crnica/ 2221, 2222, 2237, 2238, 2242, 2257, 2258,
2259, 2262, 2263, 2317, 2324, 2340, 2341, 2354,
2386, 2395, 2400, 2428, 2440, 2441, 2442, 2444,
2445, 2448, 2461, 2513.
D/ 2445.
E/ 2316, 2317, 2320, 2323, 2329, 2330, 2445, 2449,
2513.
granulomatosa/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2222,
2228, 2229, 2239, 2447.
neonatal/ 2446, 2452, 2453, 2455, 2458, 2463.
txicas/ 2231.
virales/ 2241, 2258, 2322, 2367, 2438.
hepatoblastoma/ 2343.
hepatocarcinoma/ 2258, 2260, 2261, 2263, 2265, 2274,
2302, 2349, 2350, 2354, 2355, 2356, 2359, 2387, 2388,
2411, 2416, 2417, 2418, 2420, 2421, 2424, 2428, 2440,
2441, 2455, 2463, 2475, 2478.
hepatocitos/ 2217, 2222, 2233, 2237, 2248, 2249, 2250,
2254, 2255, 2261, 2273, 2283, 2313, 2329, 2332, 2336,
2338, 2339, 2340, 2390, 2398, 2401, 2420, 2421, 2422,
2423, 2424, 2425, 2429, 2433, 2441, 2454, 2455, 2463,
2467, 2469, 2470, 2474, 2476, 2480, 2482, 2488, 2491,
2492, 2508, 2515.

hepatocolangiocarcinoma/ 2343.
hepatomegalia/ 2218, 2219, 2220, 2228, 2237, 2245, 2251,
2252, 2317, 2333, 2351, 2352, 2353, 2377, 2400, 2422,
2446, 2447, 2456, 2457, 2461, 2464, 2465, 2467, 2470,
2471, 2472, 2473, 2474, 2477, 2479, 2488, 2489, 2491,
2492, 2498, 2508, 2510.
hepatopata/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2225, 2241,
2248, 2249, 2250, 2251, 2252, 2253, 2254, 2255, 2262,
2283, 2288, 2310, 2313, 2318, 2323, 2333, 2348, 2352,
2353, 2360, 2363, 2368, 2384, 2385, 2386, 2408, 2409,
2410, 2411, 2412, 2413, 2414, 2415, 2416, 2417, 2419,
2425, 2426, 2427, 2428, 2429, 2430, 2431, 2441, 2463,
2473, 2474, 2497, 2498, 2500.
congestiva/ 2348, 2352, 2353.
crnica/ 2241, 2251, 2252, 2384, 2408, 2474.
granulomatosa/ 2217, 2218, 2219, 2225.
grasa no alcohlica/ 2409, 2410, 2419, 2426, 2428.
hepatopatas/ 2231, 2243, 2316, 2395, 2498, 2500.
colestsicas/ 2382, 2384.
mitocondriales/ 2496, 2498, 2499, 2500, 2502, 2503,
2504, 2505.
no virales/ 2391.
txicas/ 2231.
hepatotoxicidad/ 2231, 2232, 2233, 2235, 2238, 2241,
2242, 2243, 2245, 2246, 2255, 2264, 2311, 2317, 2320,
2382, 2448, 2456, 2513.
hernia/ 2319, 2481, 2483, 2486.
inguinal/ 2319, 2481.
umbilical/ 2483, 2486.
hernias abdominales/ 2483, 2485.
herpes/ 2316, 2317, 2323, 2325, 2329, 2360, 2361, 2366,
2374, 2385, 2446, 2448, 2451, 2452, 2454, 2455, 2511,
2512, 2513, 2514, 2518.
humano/ 2385, 2511, 2513.
simple/ 2316, 2317, 2323, 2325, 2360, 2361, 2366,
2374, 2446, 2451, 2454, 2455, 2511, 2513, 2518.
virus/ 2374, 2446, 2452, 2512, 2514.
zster/ 2446.
hibridacin/ 2371, 2440.
hidrocortisona/ 2375.
hidrotrax heptico/ 2264, 2275, 2360.
hierro/ 2233, 2250, 2397, 2400, 2421, 2425, 2443, 2448,
2497.
hgado/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2223, 2226,
2229, 2231, 2232, 2237, 2238, 2243, 2244, 2245, 2248,
2249, 2252, 2257, 2259, 2260, 2261, 2262, 2266, 2269,
2273, 2279, 2283, 2287, 2294, 2295, 2296, 2297, 2298,
2300, 2310, 2312, 2313, 2314, 2315, 2317, 2320, 2321,
2323, 2326, 2327, 2328, 2331, 2332, 2333, 2334, 2336,
2337, 2338, 2339, 2341, 2342, 2343, 2344, 2345, 2346,
2348, 2351, 2352, 2353, 2356, 2362, 2363, 2364, 2365,
2366, 2370, 2373, 2377, 2381, 2382, 2390, 2391, 2392,
2397, 2398, 2399, 2400, 2401, 2402, 2403, 2407, 2409,
2410, 2411, 2412, 2413, 2414, 2415, 2416, 2417, 2418,
2419, 2420, 2421, 2422, 2423, 2424, 2426, 2427, 2428,
2429, 2430, 2431, 2432, 2433, 2434, 2436, 2437, 2441,
ndice de materias 2529
2443, 2446, 2447, 2453, 2454, 2456, 2458, 2460, 2461,
2463, 2465, 2466, 2469, 2470, 2471, 2472, 2473, 2474,
2475, 2476, 2477, 2478, 2479, 2481, 2482, 2485, 2486,
2487, 2488, 2489, 2490, 2491, 2492, 2493, 2494, 2495,
2496, 2497, 2498, 2499, 2500, 2501, 2502, 2504, 2507,
2508, 2509, 2510, 2511, 2512, 2513, 2514, 2515.
hiper amino transferasas/ 2316.
hiperbilirrubinemia/ 2234, 2240, 2298, 2312, 2313, 2316,
2327, 2357, 2389, 2461, 2462, 2464, 2466.
conjugada/ 2240, 2461, 2462.
no conjugada/ 2234.
hipercalcemia/ 2340, 2343.
hipermesis gravdica/ 2310, 2311.
hiperesplenismo/ 2262, 2265, 2297, 2298, 2487, 2488,
2508, 2509.
hiperestrogenismo/ 2310.
hipergammaglobulinemia/ 2221, 2513.
hiperglucemia/ 2369, 2381, 2407, 2431, 2472.
hiperinsulinemia/ 2381, 2400, 2413, 2418, 2419.
hiperlipemia/ 2252, 2399, 2402, 2412, 2414, 2415.
hiperlipidemia/ 2371, 2399, 2407, 2413, 2463, 2472, 2473,
2474, 2477.
hiperparatiroidismo/ 2402.
hiperplasia/ 2223, 2236, 2239, 2257, 2261, 2294, 2331,
2332, 2336, 2337, 2338, 2339, 2343, 2350, 2370, 2377,
2401, 2402, 2456, 2492.
nodular
focal/ 2236, 2239, 2331, 2338.
regenerativa/ 2239.
hiperqueratosis/ 2480.
hipersensibilidad/ 2217, 2223, 2225, 2231, 2232, 2234,
2242, 2371, 2398.
hipertensin
portal/ 2226, 2236, 2237, 2260, 2273, 2291, 2294, 2311,
2319, 2458.
hipertensin portal/ 2219, 2220, 2237, 2251, 2252, 2253,
2257, 2259, 2260, 2261, 2262, 2263, 2266, 2272, 2273,
2274, 2275, 2279, 2284, 2290, 2294, 2295, 2296, 2297,
2298, 2299, 2300, 2301, 2305, 2317, 2319, 2320, 2325,
2327, 2334, 2343, 2345, 2348, 2349, 2352, 2353, 2357,
2359, 2360, 2361, 2368, 2377, 2403, 2452, 2453, 2454,
2457, 2458, 2459, 2461, 2463, 2464, 2477, 2487, 2488,
2508, 2509, 2510.
hipertricosis/ 2482, 2498.
hipertrigliceridemia/ 2370, 2382, 2400, 2407, 2412, 2414,
2422, 2427, 2428, 2491.
hipoalbuminemia/ 2263, 2298, 2352, 2399.
hipocalcemia/ 2516.
hipoclorhidria/ 2266.
hipocolia/ 2452.
hipoglucemia/ 2244, 2313, 2314, 2316, 2325, 2326, 2327,
2340, 2399, 2407, 2452, 2466, 2468, 2469, 2470, 2472,
2473, 2474, 2475, 2477, 2478, 2499, 2500, 2514, 2515,
2517.
hipolipemiantes/ 2240, 2401.
hipomagnesemia/ 2277, 2516.
2530 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VII
hiponatremia/ 2273, 2274, 2275, 2276, 2277, 2279, 2281,
2282, 2288, 2289, 2328, 2359, 2406, 2407, 2517.
hipoparatiroidismo/ 2498.
hipoplasia/ 2451, 2458, 2459, 2460, 2461, 2482, 2484.
biliar/ 2451, 2459.
portal progresiva/ 2458.
hipopotasemia/ 2277, 2286, 2516, 2517.
hipotiroidismo/ 2451, 2462, 2466, 2498.
histamina/ 2286.
Histoplasma capsulatum/ 2218, 2225.
hongo/ 2225, 2226, 2245, 2323, 2369.
hongos/ 2218, 2225, 2245, 2323, 2374, 2375, 2516.
I 2455, 2458, 2459, 2461, 2462, 2463, 2464, 2473, 2477,
imagen/ 2221, 2228, 2262, 2300, 2319, 2331, 2335, 2355,
2409, 2411, 2421, 2422, 2427, 2429, 2475, 2482, 2505.
de manos en garra/ 2482.
ndice/ 2244, 2252, 2254, 2262, 2264, 2269, 2278, 2298,
2300, 2305, 2344, 2358, 2359, 2368, 2375, 2381, 2388,
2398, 2412, 2413, 2414, 2415, 2417, 2419, 2421, 2422,
2423, 2426, 2427, 2428, 2429, 2430, 2432, 2434, 2443,
2444, 2478, 2495, 2497, 2500.
de actividad histolgica/ 2426, 2432.
de atenuacin de hgado/ 2423, 2426.
de masa corporal/ 2381, 2398, 2412, 2413, 2414, 2415,
2417, 2419, 2421, 2428, 2429, 2430, 2434, 2478.
MELD/ 2264, 2358, 2359, 2368.
indometacina/ 2229, 2242.
inestabilidad/ 2232, 2302, 2486.
elctrica/ 2232.
hemodinmica/ 2302.
inflamacin/ 2221, 2222, 2226, 2233, 2237, 2239, 2240,
2241, 2243, 2248, 2249, 2250, 2253, 2259, 2261, 2268,
2297, 2313, 2366, 2367, 2368, 2386, 2387, 2399, 2401,
2416, 2418, 2420, 2424, 2425, 2426, 2427, 2429, 2431,
2432, 2433, 2434, 2441, 2454, 2457, 2459, 2467, 2500.
crnica/ 2297, 2425.
moderada a grave/ 2387.
moderada a severa/ 2387.
perivenicular/ 2367.
portal/ 2237, 2239, 2241, 2259, 2366, 2367, 2424, 2425.
ingestin/ 2245, 2246, 2255, 2286, 2288, 2322, 2323, 2327,
2398, 2399, 2400, 2401, 2409, 2453, 2472, 2480, 2504,
2513.
accidental/ 2323.
de acetaminofn/ 2246, 2327.
de alcohol/ 2255, 2409, 2504.
de alimentos/ 2398, 2399, 2400, 2472.
de diurticos/ 2288.
de etanol/ 2400.
de la comida/ 2453.
del frmaco/ 2246.
del txico/ 2245.
de toxinas/ 2322.
de vitaminas y minerales/ 2399.
oral/ 2399.
inmunoglobulinas/ 2318, 2323, 2438.
inmunosupresores/ 2320, 2365, 2368, 2369, 2370, 2371,
2372, 2374, 2375, 2380, 2382, 2383, 2384, 2389.
insuficiencia/ 2235, 2237, 2238, 2241, 2242, 2243, 2245,
2246, 2251, 2254, 2257, 2258, 2259, 2260, 2261, 2262,
2263, 2264, 2265, 2267, 2271, 2274, 2276, 2277, 2278,
2279, 2281, 2282, 2283, 2286, 2287, 2288, 2289, 2294,
2302, 2303, 2306, 2307, 2308, 2313, 2314, 2315, 2316,
2319, 2321, 2322, 2323, 2324, 2325, 2326, 2327, 2328,
2329, 2333, 2334, 2336, 2351, 2352, 2353, 2354, 2356,
2357, 2358, 2359, 2367, 2373, 2380, 2381, 2382, 2383,
2389, 2390, 2397, 2399, 2403, 2408, 2409, 2417, 2424,
2432, 2441, 2443, 2444, 2446, 2447, 2448, 2452, 2453,
2478, 2479, 2480, 2482, 2488, 2498, 2499, 2503, 2508,
2509, 2510, 2512, 2513, 2514, 2516, 2518.
cardiaca/ 2241, 2282, 2294, 2306, 2307, 2308, 2323,
2336, 2352, 2353, 2432, 2441, 2455, 2512, 2514.
heptica/ 2235, 2237, 2238, 2241, 2242, 2243, 2245,
2246, 2251, 2257, 2258, 2259, 2260, 2261, 2262,
2263, 2264, 2267, 2271, 2274, 2278, 2282, 2283,
2287, 2288, 2289, 2302, 2308, 2313, 2314, 2316,
2319, 2321, 2322, 2323, 2324, 2325, 2326, 2327,
2328, 2329, 2333, 2351, 2354, 2356, 2357, 2358,
2389, 2390, 2397, 2408, 2417, 2424, 2443, 2444,
2446, 2452, 2453, 2459, 2461, 2463, 2464, 2477,
2478, 2479, 2480, 2488, 2498, 2509, 2510, 2513.
hepatocelular/ 2251, 2271, 2283, 2352, 2359, 2381,
2390, 2409, 2452, 2458, 2463.
pancretica/ 2399, 2448, 2461, 2462, 2498, 2499, 2503.
renal/ 2246, 2254, 2265, 2267, 2276, 2277, 2278, 2279,
2281, 2282, 2286, 2314, 2315, 2316, 2324, 2327,
2333, 2334, 2357, 2373, 2380, 2382, 2383, 2389,
2441, 2447, 2473, 2508, 2509.
respiratoria/ 2302, 2303, 2327, 2373, 2516, 2518.
insulinoma/ 2346.
interferon/ 2448, 2449.
intolerancia/ 2370, 2381, 2403, 2451, 2452, 2465, 2469,
2470, 2480, 2498, 2512, 2513, 2518.
a la fructosa/ 2469, 2480.
a la glucosa/ 2403.
a los hidratos de carbono/ 2381.
hereditaria a la fructosa/ 2451, 2452, 2465, 2469, 2512,
2513, 2518.
intubacin/ 2268, 2289, 2302, 2303, 2518.
endotraqueal/ 2268, 2289, 2303.
orotraqueal/ 2302.
inyeccin/ 2345, 2423.
de Levovist/ 2423.
de sustancias/ 2345.
isquemia/ 2314, 2319, 2349, 2362, 2366, 2372, 2373, 2375,
2376, 2378, 2387, 2393, 2514.
caliente/ 2387.
del bazo/ 2376.
del injerto/ 2376.
fra/ 2362, 2366, 2373, 2375, 2378, 2387, 2393.
 ndice de materias 2531

K de encefalopata heptica/ 2245, 2324.

de fallo heptico/ 2446, 2469.
ketoconazol/ 2242, 2511. de insuficiencia/ 2251, 2446, 2488.
Klebsiella pneumoniae/ 2268, 2272. heptica/ 2446, 2488.
hepatocelular/ 2251.
L
hepticas/ 2447, 2460, 2469, 2471.
lactitol/ 2289, 2302, 2303. neurolgicas/ 2283, 2284, 2286, 2287, 2480, 2482,
lactosa/ 2468, 2469, 2471, 2478. 2485, 2487, 2488, 2498.
lactulosa/ 2289, 2290, 2291, 2302, 2303, 2516, 2517. oculares/ 2480, 2485.
lamivudina/ 2265, 2318, 2327, 2357, 2390, 2391, 2441, renales/ 2461.
2442. maniobra de Valsalva/ 2320.
laparoscopia/ 2221, 2225, 2229, 2262, 2458, 2459. maniobras de Catell/ 2362.
laparotoma/ 2222, 2299, 2334, 2459. mebendazol/ 2242, 2334.
larva Migrans visceralis/ 2218, 2222, 2226, 2227, 2229. melanoma/ 2218, 2222, 2331, 2346, 2356, 2384, 2385.
laxantes/ 2289. melena/ 2288, 2297, 2447, 2509.
leche/ 2318, 2319, 2320, 2369, 2401, 2405, 2443, 2445, metabolismo/ 2232, 2235, 2243, 2244, 2248, 2249, 2250,
2448, 2454, 2468, 2477. 2264, 2283, 2284, 2285, 2310, 2328, 2369, 2384, 2397,
de soya/ 2401. 2399, 2400, 2403, 2406, 2410, 2411, 2414, 2416, 2417,
de vaca/ 2401, 2448. 2418, 2419, 2421, 2432, 2433, 2434, 2448, 2451, 2452,
materna/ 2318, 2320, 2443, 2454. 2465, 2468, 2470, 2471, 2472, 2478, 2479, 2480, 2481,
leiomiosarcoma/ 2351. 2486, 2490, 2492, 2493, 2494, 2496, 2501, 2506, 2513,
lengua/ 2287, 2481, 2482. 2518.
protruyente/ 2481. de la galactosa/ 2468.
leptina/ 2249, 2403, 2418, 2420, 2421, 2429. del alcohol/ 2248.
leptospirosis/ 2511, 2513. del amoniaco/ 2406.
leucotrienos/ 2279, 2314, 2371. del glucgeno/ 2470.
linfocitos/ 2222, 2223, 2224, 2234, 2249, 2267, 2317, 2338, del hierro/ 2448.
2365, 2366, 2367, 2369, 2370, 2371, 2385, 2398, 2402, de los cidos/ 2244, 2250, 2416, 2418, 2451, 2465,
2441, 2454, 2479, 2490, 2491, 2499, 2502. 2513, 2518.
CD3/ 2371. biliares/ 2451, 2513, 2518.
T/ 2234, 2365, 2366, 2369, 2370, 2371, 2441. grasos/ 2244, 2250, 2416, 2418.
TCD 8/ 2367. de los aminocidos/ 2283, 2403.
linfoma/ 2226, 2323, 2346, 2385, 2439, 2512. de los carbohidratos/ 2397, 2403.
linfomas/ 2218, 2222, 2228, 2385, 2514. de los glucosaminoglicanos/ 2481.
de clulas B/ 2385. de los lpidos/ 2248, 2418, 2486, 2490.
lipasa/ 2433, 2453, 2490, 2491, 2515. del piruvato/ 2501.
Listeria monocytogenes/ 2374. lipdico/ 2399, 2400, 2410, 2419, 2434, 2472.
litiasis/ 2311, 2317, 2402, 2464, 2466, 2508. oxidativo mitocondrial/ 2492.
biliar/ 2311, 2317, 2464. proteico/ 2285, 2397.
intraheptica/ 2508. metstasis/ 2221, 2222, 2323, 2335, 2340, 2343, 2345,
renal/ 2402. 2346.
lupus eritematoso/ 2225, 2226, 2314, 2452, 2466. a distancia/ 2343.
del carcinoma/ 2346.
M colorrectal/ 2346.
hepatocelular/ 2340.
macroglosia/ 2482.
heptica/ 2345, 2346.
malabsorcin intestinal/ 2465.
meteorismo/ 2370.
malnutricin/ 2234, 2252, 2255, 2303, 2361, 2382, 2434,
metformina/ 2382, 2431, 2432.
2461, 2463.
metildopa/ 2218, 2227, 2237, 2258.
malrotacin/ 2457, 2462.
metoclopramida/ 2281.
manifestaciones/ 2219, 2220, 2228, 2229, 2245, 2248,
metronidazol/ 2290, 2291, 2335, 2415.
2251, 2252, 2253, 2263, 2265, 2283, 2284, 2286, 2287,
micronutrientes/ 2244, 2264, 2434.
2288, 2316, 2317, 2324, 2335, 2340, 2361, 2374, 2399,
mucolipidosis/ 2481, 2491, 2492.
2407, 2429, 2438, 2446, 2447, 2448, 2455, 2456, 2460,
mucopolisacaridosis/ 2481, 2482, 2483, 2484, 2485, 2492.
2461, 2462, 2463, 2464, 2465, 2466, 2468, 2469, 2471,
Mycobacterium/ 2217, 2225, 2226, 2227, 2229, 2230,
2477, 2479, 2480, 2482, 2483, 2484, 2485, 2487, 2488,
2375, 2456.
2490, 2492, 2497, 2498, 2502, 2508, 2510.
2532 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VII

avium/ 2217, 2225, 2226, 2227, 2229, 2230. 2411, 2412, 2413, 2414, 2415, 2417, 2418, 2422, 2423,
tuberculosis/ 2227, 2229, 2375, 2456. 2427, 2429, 2431, 2434, 2473, 2497.
central/ 2413, 2418, 2422.
N extrema/ 2423.
nuseas/ 2219, 2220, 2245, 2246, 2248, 2251, 2265, 2288, infantil/ 2417.
2310, 2313, 2316, 2317, 2333, 2340, 2370, 2371, 2399, mrbida/ 2357, 2409.
2400, 2403, 2447. troncal/ 2413.
necrosis/ 2222, 2223, 2224, 2225, 2226, 2229, 2234, 2235, visceral/ 2431.
2236, 2237, 2239, 2240, 2241, 2244, 2245, 2246, 2248, obstruccin/ 2224, 2238, 2239, 2240, 2294, 2295, 2317,
2249, 2250, 2254, 2255, 2256, 2257, 2261, 2267, 2281, 2334, 2335, 2338, 2348, 2349, 2350, 2351, 2402, 2452,
2295, 2313, 2315, 2321, 2335, 2336, 2337, 2343, 2366, 2459, 2460, 2465, 2482, 2483, 2484, 2509.
2367, 2375, 2379, 2390, 2399, 2402, 2403, 2409, 2413, biliar/ 2224, 2238, 2240, 2334, 2335.
2418, 2419, 2420, 2423, 2425, 2429, 2432, 2433, 2434, de las vas biliares/ 2338.
2446, 2447, 2454, 2455, 2456, 2466, 2470, 2479, 2480, de la vena cava inferior/ 2294.
2494, 2500, 2511, 2513, 2515, 2516. de la vena porta/ 2348, 2509.
biliar/ 2379. sinusoidal/ 2348.
caseificante/ 2456. omeprazol/ 2242, 2517.
caseosa/ 2223, 2224, 2225, 2226, 2229. osteomalacia/ 2402.
centrolobular/ 2235, 2237. osteopenia/ 2384, 2407, 2472, 2473, 2487.
coagulativa/ 2366. osteoporosis/ 2369, 2384, 2432, 2473, 2477, 2478, 2486.
confluente/ 2425. xido ntrico/ 2266, 2267, 2273, 2274, 2279, 2286, 2295,
de la va biliar/ 2375. 2296, 2297, 2305, 2306, 2380, 2403, 2494.
de los hepatocitos/ 2237. P
en puente/ 2239.
fibrinoide/ 2224. p53/ 2339, 2421.
focal/ 2454, 2456. pancreatitis/ 2246, 2314, 2317, 2327, 2348, 2349, 2371,
heptica/ 2321, 2375, 2446. 2374, 2403, 2464, 2477, 2498.
hepatocelular/ 2234, 2313, 2409, 2423, 2466, 2479, panhipopituitarismo/ 2451, 2452, 2466.
2511, 2513, 2515. papiloma/ 2457.
hepatocitaria/ 2390, 2402. virus/ 2385.
hialina esclerosante/ 2425. virus humano/ 2457.
intratumoral/ 2337. papilomatosis/ 2332.
periportal/ 2239. biliar/ 2332.
tumoral / 2413. paracentesis/ 2268, 2269, 2270, 2271, 2274, 2276, 2277,
nematodos/ 2222. 2278, 2280, 2407, 2460.
neoplasia/ 2268, 2336, 2338, 2340, 2343, 2347, 2356. diagnstica/ 2268, 2269, 2274.
de novo/ 2384. evacuadora/ 2270, 2276, 2277, 2278, 2280.
maligna/ 2343. exploratoria/ 2271.
neurofibromatosis/ 2331. teraputica/ 2277.
neuropata/ 2252, 2479, 2499. traumtica/ 2268.
perifrica/ 2252, 2479. paracetamol/ 2235, 2245, 2246, 2265, 2322, 2323, 2329,
sensorimotora/ 2499. 2448, 2512, 2513, 2516, 2518.
niacina/ 2400. parvovirus/ 2323, 2329, 2447, 2451, 2452, 2455, 2511,
nicotinamida/ 2399, 2431, 2493. 2513, 2514.
noradrenalina/ 2274, 2280, 2283, 2308. peliosis heptica/ 2236, 2237, 2294.
nutricin/ 2264, 2312, 2314, 2397, 2401, 2402, 2404, 2405, pentamidina/ 2242.
2406, 2407, 2408, 2412, 2415, 2451, 2452, 2466, 2467, pptidos/ 2297, 2304.
2478, 2490, 2518. perforacin/ 2451, 2460.
enteral/ 2312, 2406, 2407, 2478. espontnea/ 2460.
parenteral/ 2312, 2401, 2402, 2406, 2412, 2415, 2451, peritonitis/ 2261, 2263, 2266, 2267, 2268, 2269, 2270,
2452, 2466. 2271, 2272, 2273, 2275, 2279, 2281, 2282, 2290, 2291,
2292, 2293, 2298, 2303, 2356, 2357, 2359, 2404.
O bacteriana espontnea/ 2261, 2263, 2266, 2267, 2268,
obesidad/ 2227, 2243, 2244, 2259, 2314, 2339, 2357, 2380, 2269, 2270, 2271, 2272, 2273, 2275, 2279, 2281,
2381, 2382, 2383, 2391, 2392, 2400, 2407, 2409, 2410, 2282, 2290, 2292, 2303, 2356, 2357, 2359, 2404.
bacteriana secundaria/ 2269.
 ndice de materias 2533

secundaria/ 2269, 2271. mltiples/ 2459.

perxido de hidrgeno/ 2233, 2234, 2235, 2494. renales/ 2333, 2508, 2509.
placas/ 2337, 2488, 2508.
cilndricas/ 2508. R
de clulas hepticas/ 2337.
radioistopo/ 2458.
de Peyer/ 2488.
ranitidina/ 2227.
plasmafresis/ 2327.
rechazo/ 2218, 2258, 2365, 2366, 2367, 2368, 2369, 2370,
Plasmodium falciparum/ 2447, 2511, 2513.
2371, 2372, 2373, 2374, 2375, 2381, 2386, 2388, 2392,
plexo/ 2296, 2375.
2393, 2441, 2446, 2514.
hemorroidal/ 2296.
agudo/ 2366, 2367, 2368, 2369, 2370, 2371, 2372,
portorrenal/ 2296.
2374, 2375, 2386, 2392, 2393.
vascular/ 2375.
celular agudo/ 2366, 2367.
Pneumocistis jirovecci/ 2374.
crnico/ 2258, 2366, 2367, 2368, 2369, 2370, 2372,
polimialgia reumtica/ 2218.
2374, 2393.
poliquistosis/ 2333, 2359, 2507.
heptico/ 2366.
heptica/ 2359.
hiperagudo/ 2366.
hepatorrenal/ 2333, 2507.
resonancia magntica nuclear/ 2289, 2333, 2336, 2337,
porfiria/ 2258.
2339, 2341, 2473.
potasio/ 2235, 2236, 2276, 2306, 2406, 2407, 2517.
riboflavina/ 2400, 2503.
praziquantel/ 2229.
rickettsias/ 2218.
prednisona/ 2229, 2265, 2319, 2369, 2466, 2518.
rifampicina/ 2229, 2511.
preeclampsia/ 2311, 2314, 2315, 2320.
rotavirus/ 2457.
probiticos/ 2434.
rubola/ 2446, 2451, 2454, 2457, 2463.
prostaglandinas/ 2233, 2265, 2281, 2282, 2371.
congnita/ 2454.
protena/ 2244, 2245, 2248, 2249, 2267, 2289, 2291, 2306,
2317, 2340, 2348, 2351, 2369, 2401, 2406, 2428, 2429, S
2431, 2432, 2448, 2477, 2497, 2515.
C/ 2317, 2348, 2351, 2429. salmonella/ 2447.
C reactiva/ 2429. sangrado/ 2237, 2259, 2260, 2261, 2263, 2264, 2265, 2268,
S/ 2317, 2348, 2351. 2275, 2280, 2290, 2301, 2302, 2319, 2320, 2324, 2349,
prtesis/ 2227, 2304, 2376, 2377, 2379. 2350, 2353, 2357, 2359, 2376, 2455, 2458, 2473, 2478,
biliar/ 2376. 2479, 2508, 2509, 2510, 2514, 2515, 2516, 2517.
esofgicas/ 2304. sarampin/ 2446.
prueba/ 2225, 2227, 2229, 2239, 2253, 2262, 2268, 2300, sarcoidosis/ 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2223, 2224,
2306, 2313, 2321, 2324, 2325, 2336, 2349, 2360, 2414, 2225, 2226, 2228, 2229, 2294, 2351, 2400.
2456, 2457, 2458, 2470, 2473, 2474, 2475, 2502, 2504. sarcoma/ 2218, 2331, 2342, 2370, 2385.
de Coombs/ 2324. de clulas fusiformes/ 2342.
de Mantoux/ 2225, 2456. de Kaposi/ 2218, 2370, 2385.
de tolerancia a la fructosa/ 2470. indiferenciado/ 2331.
de tuberculina/ 2229. sedacin/ 2265, 2303, 2328.
serotonina/ 2286, 2315.
Q seudoaneurisma/ 2376.
quelantes/ 2327, 2400. seudoobstruccin intestinal/ 2499.
de cobre/ 2327, 2400. sida/ 2218, 2225, 2228, 2356, 2446.
quimioterapia/ 2322, 2345, 2346, 2439. signos/ 2219, 2220, 2225, 2235, 2237, 2243, 2245, 2246,
quiste/ 2331, 2332, 2333, 2334, 2335, 2451, 2457, 2458, 2251, 2252, 2259, 2262, 2268, 2269, 2274, 2280, 2284,
2459, 2460, 2507, 2509. 2287, 2297, 2298, 2300, 2301, 2303, 2305, 2315, 2316,
del coldoco/ 2509. 2324, 2333, 2349, 2352, 2353, 2356, 2368, 2411, 2422,
heptico/ 2332. 2423, 2424, 2447, 2452, 2453, 2456, 2458, 2462, 2463,
hidatdico/ 2334. 2466, 2467, 2474, 2489, 2491, 2495, 2499, 2500, 2507,
simple/ 2333, 2334. 2509, 2514, 2517, 2518.
quistes/ 2221, 2332, 2333, 2334, 2335, 2350, 2447, 2459, clnicos/ 2235, 2262, 2287, 2324, 2495.
2507, 2508, 2509. de alarma/ 2243.
abdominales/ 2334. de encefalopata heptica/ 2514.
hepticos/ 2333, 2335. de enfermedad heptica/ 2252.
linfticos/ 2221. de hepatopata/ 2251.
2534 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VII
crnica/ 2251.
de hipertensin portal/ 2252, 2262, 2274, 2300, 2349,
2352, 2368, 2453, 2463.
de infeccin/ 2268, 2269, 2303, 2447, 2517.
de insuficiencia/ 2246, 2251, 2259, 2452, 2453, 2463,
2509, 2518.
heptica/ 2246, 2251, 2259, 2453, 2509.
hepatocelular/ 2452, 2463.
de intoxicacin gastrointestinal/ 2245.
fsicos/ 2219, 2220, 2225.
purpricos/ 2220.
sndrome/ 2218, 2219, 2220, 2226, 2227, 2228, 2238, 2239,
2240, 2241, 2244, 2252, 2254, 2255, 2258, 2259, 2263,
2267, 2273, 2274, 2276, 2278, 2279, 2280, 2281, 2282,
2283, 2284, 2287, 2288, 2291, 2292, 2294, 2297, 2298,
2303, 2305, 2306, 2310, 2311, 2312, 2315, 2316, 2317,
2320, 2321, 2322, 2323, 2324, 2325, 2326, 2327, 2331,
2336, 2348, 2349, 2350, 2351, 2352, 2356, 2357, 2359,
2360, 2361, 2369, 2371, 2375, 2377, 2381, 2383, 2387,
2392, 2400, 2401, 2409, 2410, 2412, 2413, 2414, 2415,
2417, 2418, 2424, 2429, 2430, 2431, 2433, 2435, 2448,
2449, 2451, 2453, 2454, 2456, 2459, 2460, 2461, 2462,
2463, 2465, 2466, 2479, 2481, 2482, 2483, 2484, 2485,
2490, 2496, 2497, 2498, 2499, 2500, 2501, 2504, 2507,
2509, 2510, 2512, 2513, 2514, 2516, 2517.
colestsico/ 2226, 2453.
de Aagenaes/ 2451.
de Alagille/ 2258, 2451, 2453, 2460, 2461, 2462, 2463.
de Alpers-Huttenlocher/ 2496, 2501.
de Barth/ 2498.
de Behcet/ 2351.
de Budd-Chiari/ 2239, 2258, 2294, 2317, 2350, 2512.
de bilis espesa/ 2460.
de Boherhave/ 2312.
de Budd-Chiari/ 2241, 2294, 2323, 2325, 2327, 2348,
2350, 2351, 2352, 2377, 2512, 2514.
de Byler/ 2463.
de Caroli/ 2510.
de deplecin de AND mitocondrial/ 2496.
de desaparicin de conductos biliares/ 2239, 2240.
de Fanconi/ 2479, 2498.
de Gilbert/ 2238.
de HELLP/ 2310, 2311, 2315, 2323, 2324.
de hepatitis a clulas gigantes/ 2466.
de hipertensin portal/ 2219, 2220, 2294, 2298, 2348.
de Hunter/ 2481, 2483.
de Hurler/ 2481, 2482, 2483, 2484.
de inmunodeficiencia adquirida/ 2218, 2456.
de intestino corto/ 2401.
de Ivemark/ 2507.
de Kasabach-Merritt/ 2336.
de Laurence Moon Bredl/ 2507.
del conducto biliar/ 2459.
de los conductos biliares evanescentes/ 2218.
de malabsorcin/ 2490.
de Mallory-Weiss/ 2312.
de Maroteaux-Lamy/ 2484.
de Meckel-Gruber/ 2507.
de mdula-pncreas de Pearson/ 2496.
de Mendesson/ 2312.
de Morquio/ 2484.
de obstruccin sinusoidal/ 2348.
de Pearson/ 2504.
de reconstitucin inmune/ 2375.
de Rendu-Osler-Weber/ 2294.
de respuesta inflamatoria/ 2327.
de Reye/ 2238, 2323, 2497, 2500.
de Sly/ 2484, 2485.
de solapamiento/ 2258.
de Wernicke-Korsakoff/ 2244.
de Zellweger/ 2451, 2463, 2465, 2497.
de Zieve/ 2252.
disentrico/ 2331.
febril/ 2219, 2228.
hepatopulmonar/ 2263, 2292, 2305, 2306, 2356, 2359,
2360.
hepatorrenal/ 2244, 2255, 2263, 2267, 2273, 2274,
2276, 2278, 2279, 2280, 2281, 2303, 2357, 2359,
2383, 2516, 2517.
nefrtico/ 2498.
nefrtico/ 2498.
portopulmonar/ 2356, 2359, 2360, 2361.
sinusoides
hepticos/ 2237, 2273, 2299, 2352.
sistema/ 2220, 2232, 2234, 2235, 2236, 2237, 2248, 2249,
2250, 2253, 2266, 2267, 2268, 2274, 2276, 2278, 2279,
2280, 2282, 2283, 2286, 2288, 2289, 2290, 2294, 2295,
2296, 2297, 2298, 2306, 2307, 2325, 2334, 2339, 2344,
2357, 2360, 2366, 2374, 2380, 2390, 2397, 2403, 2421,
2423, 2425, 2426, 2427, 2429, 2430, 2431, 2432, 2434,
2443, 2454, 2456, 2457, 2461, 2462, 2465, 2470, 2472,
2481, 2482, 2486, 2487, 2488, 2489, 2490, 2495, 2497,
2498, 2499, 2501, 2504, 2509, 2518.
arginina-vasopresina/ 2274, 2282.
fagoctico/ 2490.
hepatobiliar/ 2465.
inmune/ 2248, 2249, 2267, 2268, 2374, 2390.
inmunolgico/ 2443, 2457.
nervioso/ 2220, 2237, 2266, 2274, 2282, 2283, 2288,
2289, 2334, 2380, 2403, 2421, 2454, 2456, 2461,
2462, 2470, 2482, 2487, 2488, 2489, 2497, 2498,
2499, 2501, 2504.
central/ 2282, 2283, 2288, 2289, 2421, 2454, 2462,
2470, 2482, 2487, 2488, 2489, 2497, 2498, 2499,
2501, 2504.
perifrico/ 2497.
simptico/ 2266, 2274, 2380, 2403.
portal/ 2237, 2295, 2296, 2325, 2339.
renina-angiotensina-aldosterona/ 2274, 2276, 2279.
venoso/ 2294, 2295, 2298, 2360.
portal/ 2294, 2295, 2360.
portocolateral/ 2298.

sodio/ 2235, 2236, 2273, 2274, 2275, 2276, 2277, 2278,
2279, 2281, 2282, 2288, 2289, 2290, 2359, 2380, 2399,
2400, 2406, 2407, 2503, 2516, 2517.
somatostatina/ 2302, 2303, 2304.
sonda
de Sengstaken Blackemore/ 2304.
sondas/ 2268, 2304, 2364, 2406.
de baln/ 2304.
de flujometra/ 2364.
Streptococcus/ 2268, 2272, 2516.
aureus/ 2516.
pneumoniae/ 2268, 2272.
T 2497, 2498, 2501, 2502, 2513, 2515.
tacto rectal/ 2288.
tatuajes/ 2324, 2439.
tcnica/ 2224, 2225, 2263, 2268, 2299, 2302, 2304, 2307,
2333, 2334, 2349, 2362, 2363, 2364, 2365, 2375, 2376,
2377, 2378, 2379, 2394, 2398, 2415, 2421, 2423, 2424,
2429, 2440, 2458, 2473, 2475, 2476.
clsica/ 2362, 2363, 2364.
de Belghiti/ 2364.
de Giemsa/ 2268.
de imagen/ 2421.
de Kasai/ 2458.
de Piggy-back/ 2363.
quirrgica/ 2362, 2363, 2375, 2376, 2378, 2379, 2415.
tcnicas/ 2221, 2222, 2225, 2262, 2298, 2299, 2300, 2329,
2331, 2334, 2335, 2342, 2345, 2355, 2363, 2364, 2371,
2372, 2378, 2385, 2386, 2398, 2404, 2411, 2428, 2430,
2434, 2440, 2460, 2473, 2475, 2502, 2510.
ablativas/ 2345.
de hepatectoma/ 2363.
tiamina/ 2244, 2255, 2400, 2503.
tiempo de protrombina/ 2244, 2252, 2254, 2262, 2263,
2265, 2267, 2274, 2278, 2298, 2311, 2313, 2314, 2358,
2373, 2457, 2463, 2466, 2511, 2514, 2516.
tirosinemia/ 2258, 2412, 2448, 2451, 2452, 2465, 2478,
2479, 2480, 2497, 2512, 2513, 2518.
tomografa axial computarizada/ 2252, 2314, 2326, 2331,
2333, 2334, 2335, 2336, 2337, 2338, 2341, 2342, 2349,
2351, 2360, 2379, 2422, 2423, 2424, 2472, 2473, 2475,
2502.
toxemia gravdica/ 2310, 2311, 2314.
Toxocara/ 2218, 2222.
canis/ 2218, 2222.
cati/ 2222.
tracolimus/ 2371.
translocacin bacteriana/ 2266.
traslocacin bacteriana/ 2266, 2267.
trasplante heptico/ 2218, 2238, 2243, 2246, 2258, 2264,
2271, 2273, 2277, 2278, 2280, 2290, 2291, 2292, 2300,
2305, 2306, 2307, 2308, 2311, 2320, 2321, 2323, 2324,
2327, 2328, 2329, 2334, 2341, 2345, 2348, 2350, 2352,
2354, 2355, 2356, 2357, 2358, 2359, 2360, 2361, 2363,
2365, 2368, 2372, 2373, 2377, 2379, 2380, 2381, 2382,
ndice de materias 2535
2383, 2384, 2385, 2387, 2391, 2392, 2393, 2394, 2395,
2396, 2402, 2408, 2411, 2453, 2454, 2455, 2457, 2458,
2459, 2460, 2463, 2464, 2466, 2467, 2477, 2478, 2480,
2498, 2504, 2516, 2518.
trastornoa
en el transporte de aminofosfolpidos/ 2464.
trastornos/ 2219, 2220, 2221, 2235, 2237, 2243, 2245,
2260, 2262, 2263, 2265, 2277, 2278, 2286, 2288, 2310,
2312, 2313, 2314, 2316, 2321, 2322, 2324, 2325, 2326,
2327, 2328, 2366, 2370, 2375, 2378, 2398, 2399, 2400,
2409, 2412, 2414, 2415, 2422, 2441, 2448, 2452, 2455,
2466, 2468, 2469, 2470, 2474, 2478, 2480, 2481, 2483,
2484, 2485, 2486, 2488, 2489, 2492, 2493, 2495, 2496,
colestsicos/ 2220.
de la anastomosis biliar/ 2378.
de la cadena respiratoria/ 2493, 2495, 2501.
de la coagulacin/ 2243, 2245, 2262, 2263, 2265, 2316,
2321, 2324, 2325, 2326, 2327, 2366, 2375, 2455,
2469, 2470.
del ADN mitocondrial/ 2495.
de la enzima N-acetilgalactosamina-4-sulphatasa/ 2484.
de la funcin mitocondrial/ 2493, 2495.
del metabolismo/ 2400.
lipdico/ 2400.
del sueo/ 2312, 2422, 2483.
en el drenaje linftico/ 2221.
en la betaoxidacin de los cidos grasos/ 2518.
en la formacin de la bilis/ 2235.
gastrointestinales/ 2219.
hepticos/ 2496.
hidroelectrolticos/ 2310.
mitocondriales/ 2493, 2496.
neurosiquitricos/ 2286, 2515.
triada/ 2305, 2336, 2367, 2459, 2489.
clsica/ 2459.
de dao larngeo/ 2489.
trientina/ 2265.
trisoma/ 2451, 2466.
18/ 2451, 2466.
21/ 2451, 2466.
22/ 2451, 2466.
trombosis/ 2236, 2239, 2262, 2273, 2274, 2278, 2294, 2302,
2317, 2325, 2336, 2340, 2348, 2349, 2350, 2351, 2356,
2357, 2360, 2364, 2368, 2375, 2376, 2377, 2379, 2393.
de la arteria heptica/ 2368, 2375, 2379, 2393.
de las venas hepticas/ 2239, 2317.
de la vena cava/ 2350.
de la vena esplnica/ 2294.
de la vena heptica/ 2236, 2351.
de la vena porta/ 2294, 2348.
esencial/ 2351.
esplnica/ 2294.
portal/ 2239, 2262, 2274, 2302, 2325, 2340, 2348, 2349,
2350, 2351, 2357, 2360, 2377.
recurrente/ 2350.
2536 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VII

vascular/ 2273. cigos/ 2300.

venosa portal/ 2348, 2349, 2350. cava/ 2263, 2277, 2294, 2295, 2320, 2334, 2350, 2351,
tuberculosis/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2223, 2352, 2362, 2363, 2364, 2375, 2377, 2398, 2457.
2224, 2226, 2227, 2228, 2229, 2294, 2351, 2374, 2375, inferior/ 2263, 2294, 2320, 2334, 2350, 2352, 2363,
2451, 2456, 2511. 2364, 2457.
heptica/ 2222. superior/ 2295.
miliar/ 2224, 2226. central/ 2235, 2239, 2424, 2488.
tumor/ 2239, 2245, 2256, 2333, 2337, 2338, 2339, 2340, esplnica/ 2294, 2300, 2348, 2362, 2509.
2343, 2345, 2346, 2348, 2350, 2355, 2356, 2385. femoral/ 2299.
tumores/ 2236, 2237, 2288, 2311, 2319, 2331, 2332, 2335, heptica/ 2236, 2294, 2295, 2298, 2299, 2300, 2301,
2337, 2339, 2340, 2341, 2343, 2346, 2354, 2355, 2356, 2305, 2345, 2350, 2351.
2359, 2362, 2370, 2371, 2384, 2385, 2444. mesentrica/ 2348, 2349, 2362.
benignos/ 2319, 2331, 2332, 2339. porta/ 2262, 2263, 2277, 2294, 2295, 2296, 2299, 2300,
carcinoides/ 2331, 2346. 2348, 2349, 2353, 2364, 2376, 2508, 2509.
del hgado/ 2331. supraheptica/ 2299.
de novo/ 2371. umbilical/ 2298, 2299.
hepticos/ 2236, 2237, 2311, 2319, 2331, 2332, 2339, yugular/ 2299, 2364.
2346, 2354, 2355, 2359. venas/ 2239, 2254, 2261, 2263, 2295, 2296, 2298, 2299,
malignos/ 2331, 2341, 2346. 2317, 2325, 2349, 2350, 2351, 2352, 2353, 2362, 2364,
mesenquimales/ 2331. 2371, 2377, 2422, 2423, 2424, 2507, 2508.
neuroendocrinos/ 2346. centrolobulillares/ 2254.
de Retzius/ 2296.
U vescula/ 2349, 2352, 2458, 2459.
lceras/ 2473. biliar/ 2349, 2458, 2459.
bucales/ 2473. engrosada/ 2352.
ultrasonido/ 2253, 2372, 2422, 2423, 2429, 2454, 2460. va/ 2222, 2227, 2233, 2244, 2246, 2249, 2250, 2255, 2262,
de contraste/ 2423. 2271, 2272, 2282, 2283, 2289, 2290, 2299, 2302, 2303,
de hgado/ 2454, 2460. 2323, 2324, 2325, 2328, 2340, 2345, 2346, 2349, 2351,
Doppler/ 2372, 2423. 2362, 2365, 2368, 2369, 2370, 2372, 2375, 2376, 2378,
heptico/ 2457, 2459, 2460. 2379, 2382, 2390, 2391, 2393, 2401, 2402, 2406, 2407,
ultrasonidos/ 2253. 2415, 2421, 2434, 2438, 2440, 2441, 2443, 2444, 2452,
ultrasonografa/ 2325, 2423, 2472, 2515. 2453, 2454, 2455, 2457, 2458, 2459, 2460, 2465, 2468,
con Doppler/ 2325. 2470, 2471, 2479, 2481, 2482, 2493, 2494, 2495, 2503,
ureasas/ 2283. 2517, 2518.
area/ 2272, 2302, 2482.
V afectada/ 2481.
alternativa/ 2328.
valaciclovir/ 2317.
biliar/ 2233, 2262, 2349, 2362, 2365, 2368, 2375, 2376,
varicela zster/ 2317, 2323, 2366, 2374, 2446, 2511, 2513.
2378, 2379, 2393, 2452, 2453, 2457, 2458, 2460.
vrices/ 2220, 2237, 2253, 2259, 2260, 2261, 2263, 2264,
biosinttica/ 2465.
2265, 2275, 2292, 2297, 2298, 2300, 2301, 2302, 2303,
ciclo TCA/ 2494.
2304, 2308, 2309, 2319, 2320, 2349, 2350, 2353, 2359,
convencional/ 2325.
2406, 2407, 2417, 2458, 2488, 2509.
de contagio/ 2440, 2443.
ectpicas/ 2297.
endovenosa/ 2271, 2303, 2372.
esofgicas/ 2220, 2237, 2253, 2259, 2260, 2261, 2263,
enteral/ 2289, 2323, 2406, 2407.
2264, 2265, 2275, 2292, 2298, 2300, 2301, 2302,
glicolisis/ 2494.
2303, 2304, 2319, 2349, 2350, 2359, 2406, 2407,
glucoltica/ 2468, 2471.
2458, 2488, 2509.
hematgena/ 2340.
esofagogstricas/ 2260, 2297, 2301, 2350.
gstricas/ 2300, 2301, 2302. intramuscular/ 2391.
gastroesofgicas/ 2298, 2301. intravenosa/ 2246, 2282, 2324, 2390, 2454, 2455, 2517,
rectales/ 2297. 2518.
vena/ 2235, 2236, 2239, 2262, 2263, 2277, 2289, 2294, laparoscpica/ 2351, 2434.
2295, 2296, 2298, 2299, 2300, 2301, 2302, 2305, 2320, materna/ 2495.
2334, 2345, 2348, 2349, 2350, 2351, 2352, 2353, 2362, metablica/ 2481, 2494.
2363, 2364, 2375, 2376, 2377, 2398, 2424, 2457, 2488, oral/ 2244, 2246, 2255, 2289, 2290, 2303, 2369, 2370,
2508, 2509. 2402, 2453, 2458, 2460, 2470, 2503, 2517, 2518.
 ndice de materias 2537

parenteral/ 2227, 2369, 2401, 2402, 2444, 2453. C/ 2257, 2258, 2259, 2260, 2263, 2264, 2265, 2292,
percutnea/ 2262, 2460. 2318, 2325, 2339, 2354, 2355, 2356, 2360, 2367,
portal/ 2415. 2369, 2373, 2374, 2381, 2383, 2385, 2386, 2387,
transplacentaria/ 2454. 2388, 2393, 2412, 2425, 2427, 2428, 2442, 2443,
transyugular/ 2262, 2325. 2444, 2445, 2448, 2449, 2450.
vertical/ 2441. D/ 2445.
vas biliares/ 2258, 2306, 2331, 2338, 2451, 2452, 2453, E/ 2317, 2323, 2445.
2455, 2456, 2457, 2458, 2459, 2464, 2466, 2507, 2508. de la varicela zster/ 2323.
intrahepticas/ 2459, 2507, 2508. del dengue/ 2447.
virus/ 2218, 2221, 2225, 2226, 2227, 2228, 2238, 2257, hepatotrpos/ 2438.
2258, 2259, 2260, 2262, 2263, 2264, 2265, 2276, 2281, no hepatotrpos/ 2446.
2291, 2292, 2311, 2316, 2317, 2318, 2319, 2320, 2322, vitamina/ 2229, 2242, 2244, 2245, 2264, 2313, 2384, 2397,
2323, 2324, 2325, 2327, 2329, 2331, 2339, 2340, 2341, 2400, 2402, 2403, 2406, 2407, 2431, 2433, 2452, 2453,
2343, 2354, 2355, 2356, 2357, 2360, 2361, 2367, 2368, 2457, 2461, 2478, 2480, 2503, 2511, 2514, 2517, 2518.
2369, 2373, 2374, 2381, 2383, 2384, 2385, 2386, 2387, A/ 2242, 2397, 2402, 2403, 2406, 2453.
2388, 2389, 2390, 2391, 2393, 2395, 2400, 2412, 2416, B1/ 2503.
2425, 2427, 2428, 2429, 2430, 2438, 2439, 2440, 2441, B2/ 2503.
2442, 2443, 2444, 2445, 2446, 2447, 2448, 2449, 2450, B6/ 2229.
2451, 2452, 2455, 2456, 2457, 2511, 2512, 2513, 2514, B12/ 2397, 2400.
2516, 2519. C/ 2400, 2433, 2480, 2503.
de Epstein-Barr/ 2218, 2221, 2225, 2226, 2360, 2385. D/ 2264, 2384, 2397, 2402, 2403, 2406, 2407, 2453,
de herpes simple/ 2360, 2361, 2446. 2461, 2478.
de inmunodeficiencia humana/ 2218, 2225, 2227, 2228, E/ 2245, 2403, 2431, 2433, 2453, 2503, 2518.
2356, 2360, 2387, 2416, 2443, 2456, 2514. K/ 2313, 2400, 2403, 2406, 2452, 2453, 2457, 2511,
de la hepatitis/ 2257, 2258, 2259, 2260, 2263, 2264, 2514, 2517.
2265, 2281, 2292, 2317, 2318, 2322, 2323, 2324, K3/ 2503.
2325, 2327, 2331, 2339, 2340, 2341, 2343, 2354, vitaminas/ 2244, 2255, 2264, 2397, 2398, 2399, 2400,
2355, 2356, 2357, 2360, 2361, 2367, 2369, 2373, 2402, 2403, 2406, 2407, 2433, 2453, 2463, 2478, 2480,
2374, 2381, 2383, 2385, 2386, 2387, 2388, 2389, 2490, 2503.
2390, 2391, 2393, 2395, 2412, 2425, 2427, 2428, vmito/ 2479, 2498.
2438, 2439, 2440, 2441, 2442, 2443, 2444, 2445,
2448, 2449, 2450, 2455, 2457, 2511, 2513, 2514. X
A/ 2322, 2324, 2325, 2361, 2438, 2439, 2513, 2514. xantomas/ 2452, 2461, 2473.
B/ 2258, 2259, 2264, 2265, 2281, 2317, 2318, 2322,
2324, 2327, 2331, 2339, 2340, 2341, 2343, 2354, Y
2355, 2356, 2357, 2360, 2373, 2374, 2385, 2389,
2390, 2391, 2395, 2439, 2440, 2441, 2442, 2445, Yersinia enterocolitica/ 2229.
2448, 2449, 2450, 2455. yeyunostoma/ 2365, 2379, 2459, 2460.