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Sistemas de unidad simple

Son bsicamente formulaciones en comprimido, pero se diferencian de las formas


farmacuticas convencionales en que los ncleos de los comprimidos de
liberacin modificada no se desintegran sino que se disuelven, y en que es
necesaria una formulacin que permita la penetracin de agua para que el
frmaco se disuelva y pueda difundir.

Formulacin del ncleo de los sistemas de unidad simple

En general, los materiales insolubles en agua, que se compactan por fractura


quebradiza, no son adecuados para usarlos solos. Los rellenos ms apropiados
son lactosa, celulosa microcristalina, dextrosa, sacarosa y polioles (manitol,
sorbitol, xilitol, etc.). Es necesario elegir cuidadosamente los rellenos solubles para
reducir al mnimo su efecto osmtico. Una eleccin inadecuada puede aumentar la
presin osmtica interna y provocar la rotura de la membrana controladora de la
liberacin. La eleccin del solubilizante (si es necesario) depender de las
caractersticas de la solubilidad del frmaco. Entre los materiales utilizados estn
tampones, surfactantes, polioles y PEG.

Dado que los ncleos de las unidades simples suelen ser comprimidos
necesitaran, igual que cualquier comprimido, un sistema de lubricacin
satisfactorio, aunque no es necesario que el lubricante sea soluble. Pueden
emplearse los lubricantes indicados en la Tabla 20.3.

Sistemas de mltiples unidades

Como su nombre indica, este tipo de unidades de dosificacin constan de ms de


una unidad. Tpicamente, estos sistemas estn formados por esfrulas revestidas
(granulos de alrededor de 1 mm de dimetro) dentro de una capsula de gelatina
dura o, con menor frecuencia, comprimidos en forma de tableta.

Las unidades mltiples pueden fabricarse mediante dos tcnicas principales:

El empleo de esferas de azcar inerte revestidas primero de frmaco y


luego por la membrana controladora de la liberacin.
La formulacin de pequeas esfrulas que contienen el frmaco mediante
un proceso de extrusin/esferonizacin (vase Capitulo 25). Esta tcnica
es preferible cuando la carga de frmaco deseada es alta.

Las formulaciones habituales constan de frmaco y una combinacin de lactosa y


celulosa microcristalina. Pueden emplearse tambin otros materiales. Una
formulacin tpica para la masa hmeda previa a la extrusin/feronizacin podra
ser:
Partes en peso

Frmaco activo 1-20

Lactosa

Celulosa microcristalina

Fijador

Agua

Tras la esferonizacin el material se seca antes de revestirlo.

Membrana controladora de la liberacin

La membrana es una parte crtica de la formulacin, ya que controla la liberacin


del frmaco. El polmero que la integra debe permanecer intacto durante el
periodo de liberacin, es decir, no debe hincharse ni sufrir erosin, como sucede

con las matrices hidrfilas. Los polmeros ms empleados son etilcelulosa,


copolimeros acrlicos como Eudragit de RL y RS, goma laca y zein de maz. Goma
laca y zein de maz son productos naturales y su calidad puede variar.

El polmero controlador de la liberacin se aplica en forma de pelcula sobre el


sistema. Para que el revestimiento sea correcto las gotitas de polmero que se
aplican deben fusionarse. El plastificante se utiliza para reducir la temperatura de
cristalizacin (T ) de la pelcula (vase Capitulo 28). La eleccin del plastificante
depender del polmero empleado, del frmaco activo y del tipo de liberacin
deseada. Adems, el plastificante puede modificar las caractersticas de la
membrana respecto a la difusin del frmaco. La eleccin final del plastificante
deber tener en cuenta todos estos condicionantes.

Ejemplos de plastificantes adecuados para las pelculas de etilcelulosa son ftalato


de dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo y steres del cido ctrico. Todos
ellos son insolubles en agua; un plastificante hidrosoluble podra aumentar
excesivamente la permeabilidad de la membrana. La cantidad de plastificante
necesaria depender de los distintos factores mencionados ms arriba, pero
habitualmente oscila entre el 10-25% del peso seco de polmero.

Se utiliza la menor cantidad de plastificante que obtenga el resultado ms fiable,


es decir, la fusin completa de las gotitas formando una pelcula que no sea
demasiado elstica, plstica, blanda o permeable. El plastificante no se aade slo
para facilitar la elaboracin, sino que tambin influye sobre las propiedades
mecnicas de la pelcula, es decir, para inducir y mantener su flexibilidad. Los
plastificantes deben ser permanentes para evitar problemas de estabilidad.
Puede ser necesario aadir a la formulacin del revestimiento componentes para
modificar las caractersticas de la liberacin, sobre todo para aumentar su
velocidad. Habitualmente para ello se utilizan componentes hidrosolubles, menos
hidrfobos. Entre ellos estn polietilenglicoles, propilenglicol, glicerol u otros
polioles y poli meros hidrosolubles. Algunos de ellos pueden actuar tambin como
plastificantes. Es importante tener en cuenta que muchos materiales pueden
ejercer diferentes funciones en la formulacin y comprender las implicaciones de
estas diversas funcionalidades sobre el pro ducto final.
Ventajas de los sistemas controlados por membranas
El trnsito intestinal de los sistemas de unidades mltiples es ms
constante que el de los sistemas de unidad simple de mayor tamao.
Los sistemas de unidades mltiples dan lugar a menos problemas de
sobredosificacin brusca debido a fallos catastrficos de la pelcula que
envuelve un comprimido monoltico, que de producirse liberaran toda la
dosis.
Adems, los sistemas de unidades mltiples permiten adaptar el
mecanismo a cada frmaco en sistemas con dos o ms componentes
activos.
Desventajas de los sistemas controlados por membranas
Los sistemas de unidad simple pueden liberar bruscamente toda la dosis en
caso de fallo de la pelcula.
Los sistemas de unidades mltiples pueden ser difciles de retener en
porciones altas del tubo digestivo.
El control de las caractersticas de las revestidas por pelculas puede ser
difcil.
El relleno de cpsulas con esfrulas mltiples puede encontrarse con
problemas de acumulacin de carga esttica.
Sistemas de bomba osmtica
En cierto modo, los sistemas de bomba osmtica son otro sistema de
administracin de frmacos de liberacin controlada por membranas, que
funcionan de la siguiente forma. El frmaco se incluye en un ncleo de tipo
comprimido hidrosoluble que, en presencia de agua, solubilizar (o dejar en
suspensin) el frmaco.
Este ncleo est revestido por una membrana semipermeable que permitir el
paso de agua hacia el ncleo, que se disolver. Al disolverse el ncleo aparece
una presin hidrosttica que empuja (bombea) la solucin (o suspensin) del
frmaco a travs de un orificio practicado en la envoltura. La velocidad de
liberacin depender de la velocidad del paso de agua a travs de la membrana y
de la rapidez con la que la solucin (o suspensin) del frmaco salga por el
orificio.
La velocidad a la cual la solucin/suspensin del frmaco es empujada hacia fuera
puede modificarse cambiando la viscosidad de la solucin que se forma dentro del
sistema. La diferencia fundamental entre un sistema de bomba osmtica y un
sistema controlado por membrana clsicos es que con la bomba osmtica slo es
necesario un proceso de difusin (en este caso, entrada de agua). Como se
mencionaba ms arriba, en el sistema clsico eran necesarios dos procesos:
entrada de agua y salida del frmaco.
Componentes de los sistemas de bomba osmtica
Ncleo
Consta del frmaco activo, un relleno o sustrato, un (modificador de la viscosidad),
un (solubilizante) y un lubricante/deslizante.
Revestimiento.
El revestimiento contiene un polmero de membrana, un plastificante, un
(modificador de la membrana) y un (colorante/opacificante).
Esta lista de componentes coincide con la de los sistemas controlados por matriz y
los excipientes empleados son bsicamente similares. Sin embargo, hay que
recordar que la nica sustancia que difunde es el agua, que el ncleo debe incluir
algn agente lo bastante soluble como para generar la presin osmtica y que
debe existir un orificio a travs del cual pueda ser bombeada hacia fuera la
solucin/suspensin del frmaco. Por lo dems, la formulacin del ncleo es
similar a la de otros sistemas controlados por membranas. El revestimiento debe
fusionarse tambin por completo y carecer de agujeritos no deseados, y debe
actuar como una membrana semipermeable.
Ventajas de los sistemas de bomba osmtica
Estn bien caracterizados y se comprenden bien
La nica sustancia que difunde es el agua.
La modificacin de la velocidad de difusin del agua es ms sencilla que la
de la mayora de los frmacos.
El mecanismo de liberacin es independiente del frmaco.
Pueden aplicarse a mltiples frmacos.
La tecnologa de revestimiento es sencilla.
Tpicamente proporcionan un perfil de liberacin de orden cero tras un
decalaje inicial.
Desventajas de los sistemas de bomba osmtica
El tamao del orificio es crucial.
La perforacin por lser es fundamental.
La integridad y consistencia del revestimiento son esenciales:
- Si el proceso de revestimiento no est bien controlado pueden existir
defectos que podran provocar la liberacin brusca de la dosis.
- Hay que conseguir que las gotitas o partculas se fusionen formando
una pelcula uniforme.
Sistemas de administracin dirigidos a zonas concretas del tubo digestivo

Los sistemas dirigidos a zonas concretas del tubo digestivo son otro tipo de
sistemas de liberacin modificada que consideraremos brevemente aqu y que se
consideran tiles para aprovechar o evitar distintos sistemas de expulsin
(Capitulo 16) y metabolismo celular intestinal, y ciertos mecanismos portadores y
lugares de reconocimiento celular. Se basan en sistemas de retencin gstrica y
sistemas de administracin colnica.

Sistemas de retencin gstrica


Las ventajas de estos sistemas son la menor variabilidad de la liberacin del
frmaco, la administracin y accin local del frmaco y la mayor biodisponibilidad
para los con una ventana en tubo digestivo.

Los mtodos para conseguir la retencin gastrica son:

Aadir agentes que retrasen el vaciado, como material alimenticio, por


ejemplo miristato de trietanolamina, o frmacos, por ejemplo propantelina;
utilizar materiales de alta densidad (>2,5 g/cm3) presentan un tiempo de
permanencia gstrica ms prolongado. Esto puede lograrse aadiendo
materiales como sulfato de bario;
modificar el tamao o forma del sistema de administracin mediante
lminas polimricas desplegables, balones de hidrogel hinchables o
unidades polimricas demasiado grandes para atravesar el esfnter pilrico;
usar sistemas bioadhesivos. Se han sistemas que se adhieren a
superficies como las mucosas. Los problemas del uso de estos sistemas de
administracin gastrointestinal es, en primer lugar, que pueden originar
concentraciones locales elevadas de frmaco segundo lugar, que la
mucosa se renueva constantemente, provocando el desprendimiento del
sistema de administracin;
usar formas farmacuticas flotantes. Estos sistemas evitan el vaciamiento
gstrico al flotar en el de contenido gstrico. No deben alterar la velocidad
vaciado intrnseca del estmago y su gravedad especfica debe ser inferior
a la del contenido gstrico. Los sistemas utilizados son:
a) Sistemas hidrodinmicamente equilibrados;
b) sistemas de generadores de dixido de carbono;
c) sistemas desecacin por congelacin.

Sistemas de administracin colnica

Estos sistemas pueden aplicarse para la administracin local en el intestino para el


tratamiento de enfermedades inflamatorias, infecciones y diarrea, y como mtodo
de administracin sistmica.

El diseo de estos sistemas de administracin se basa en:

El pH especifico del colon: para ello se utilizan polmeros sensibles al pH,


por ejemplo 5,5) con combinaciones de Eudragit 100-55 (pH 5,5) con
Eudragit S (pH 7). El fundamento es que el frmaco se libere a un pH
determinado.
El tiempo de trnsito por el intestino delgado. Estos sistemas se basan en
controlar el momento de liberacin del frmaco activo.
Las bacterias colnicas. El fundamento es el revestimiento del sistema de
administracin del frmaco con un polmero sensible a las bacterias
colnicas. La degradacin del polmero permite la liberacin del frmaco
activo. Entre los polmeros empleados estn la amilasa cristalizada
(mezclada con etilcelulosa) o una capa gruesa de pectina comprimida,
entrelazada con calcio, con diferentes grados de metoxilcion o amidacin,
o mezclada con etilcelulosa.

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