VIRUS LIKE PARTICLE

La principal vacuna contra el paludismo en desarrollo es la vacuna de partculas a base de

protena del circumsporozoito (CSP), RTS, S, que se dirige al estadio pre-eritroctico de la
infeccin por Plasmodium falciparum. Induce niveles modestos de eficacia protectora, que
se cree estn mediados principalmente por anticuerpos especficos de CSP. Nuestro
objetivo era mejorar la eficacia de la vacuna mediante la generacin de una vacuna de
partculas ms inmunognica a base de CSP y, por lo tanto, desarrollamos una RTS de
prxima generacin, la vacuna tipo S, denominada R21. La principal mejora es que, en
contraste con la RTS, las partculas S, R21 se forman a partir de una nica protena de
fusin CSP-hepatitis B (HBsAg), y esto conduce a una vacuna compuesta de una
proporcin mucho mayor de CSP que en RTS, S . Demostramos que en ratones BALB / c
R21 es inmunognico a dosis muy bajas y cuando se administra con los adyuvantes
Abisco-100 y Matrix-M, se obtiene proteccin estril contra el desafo de esporozoitos
transgnicos. La induccin concurrente de potentes respuestas inmunes celulares y
humorales tambin se consigui combinando R21 con vectores virales basados en TRAP y
la eficacia protectora fue significativamente mejorada. Adems, en contraste con RTS, S,
slo se indujo una respuesta de anticuerpo mnima al portador de HBsAg. Estos estudios
identifican un componente de la vacuna contra el esporozoito que puede mejorar la actual
vacuna contra la malaria RTS, S. R21 est ahora bajo evaluacin en ensayos clnicos de
Fase 1 / 2a.

SURFACE ANTIGENS

La proliferacin y diferenciacin dentro de eritrocitos son pasos importantes en el ciclo de

vida de Plasmodium spp. Para lograr esto, los parsitos exportan polipptidos a la superficie
de eritrocitos infectados; Por ejemplo, importar nutrientes y unirse a otros eritrocitos y la
microvasculatura del husped. La unin est mediada por los polipptidos adhesivos
familias de polipptidos intercalados repetidamente codificados por Plasmodium falciparum
(RIFINs), el marco de lectura abierto de variante subtelomrica (STEVOR) y la protena de
membrana de eritrocitos P. falciparum 1 (PfEMP1), codificados por familias multignicas
para asegurar la variacin antignica Y la evasin de la inmunidad del husped. Estos
antgenos de superficie variantes se sugieren para mediar el secuestro de eritrocitos
infectados en la microvasculatura y bloquear el flujo sanguneo cuando la unin es excesiva.
En esta revisin, se discuten las familias multignicas de los polipptidos variantes de
superficie y se destacan sus papeles en la causa de malaria grave.

EVASIN INMUNE

Todos los sntomas y patologa de la malaria son causados por los estadios
intraeritrocitarios del ciclo de vida del parsito Plasmodium. Debido a que los parsitos de
Plasmodium no pueden replicarse fuera de una clula husped, su capacidad para
reconocer e invadir los eritrocitos es un paso esencial tanto para la supervivencia del
parsito como para la patognesis de la malaria. Esto convierte a la invasin en un objetivo
vacunal conceptualmente atractivo, especialmente porque es una de las pocas etapas en
las que el parsito est directamente expuesto al sistema inmune humoral del husped.
Esta aparente vulnerabilidad, sin embargo, ha sido contrarrestada por el parsito, que ha
desarrollado sofisticados mecanismos moleculares para evadir la respuesta inmune del
husped de modo que los parsitos se replican asintomticamente en individuos inmunes.
Estos mecanismos incluyen la expansin de los ligandos de invasin de parsitos, dando
lugar a vas de invasin mltiples y aparentemente redundantes, a protenas de superficie
de parsito altamente polimrficas que son inmunolgicamente distintas ya protenas de
parsitos que son poco inmungenas. Estas formidables defensas han frustrado hasta
ahora los intentos de desarrollar una vacuna eficaz contra la sangre, lo que lleva a muchos
a preguntarse si realmente hay una grieta explotable en las defensas inmunes de la
inmunidad del parsito. En este trabajo se revisan los avances recientes en la comprensin
molecular del campo de invasin de eritrocitos P. falciparum, se discuten algunos de los
retos que hasta ahora han impedido el desarrollo de vacunas en fase sangunea y se
concluye que el ligando RH5 representa un punto esencial de pinchazo Que podran ser
vulnerables a la vacunacin.

TRANSGENIC MOSQUITO

Los mosquitos modificados genticamente para ser resistentes a los parsitos de

Plasmodium representan un nuevo enfoque prometedor en la lucha contra la malaria. El
sistema inmune del insecto en s es una fuente de genes antiparasitarios potencialmente
explotables para diseos transgnicos. La protena 1 de Anopheles gambiae thioester que
contiene (TEP1) es una potente protena antiparasitaria. TEP1 es secretada y circula en la
hemolinfa del mosquito, donde su forma escindida activada se une y elimina los parsitos
de la malaria. Aqu se investig si TEP1 se puede utilizar para crear mosquitos resistentes
al paludismo. Usando un transgn informador GFP, determinamos que el cuerpo graso es el
sitio principal de la expresin de TEP1. Se generaron mosquitos transgnicos que expresan
TEP1r, un potente alelo refractario de TEP1, en el cuerpo graso y se examin la actividad
de la protena transgnica en el tipo salvaje o TEP1 mutantes antecedentes genticos. El
TEP1r transgnico rescat mutaciones de prdida de funcin, pero no aument la
resistencia del parsito en presencia de un alelo susceptible de tipo salvaje. De acuerdo con
los informes anteriores, la protena TEP1 expresada a partir del transgen en el cuerpo graso
fue absorbida por hemocitos en un desafo con bacterias inyectadas. Adems, aunque la
maduracin de la TEP1 transgnica en la forma escindida se deterior en una de las lneas
mutantes de TEP1, segua siendo suficiente para reducir el nmero de parsitos e inducir la
melanizacin del parsito. Tambin informamos aqu el primer uso de Transcription
Activator Like Effectors (TALE) en Anopheles gambiae para estimular la expresin de TEP1
endgeno. Encontramos que la elevacin artificial de la expresin de TEP1 permanece
moderada in vivo y que el aumento de la expresin endgena de TEP1 no result en una
resistencia aumentada a Plasmodium. En conjunto, nuestros resultados revelan la dificultad
de influir artificialmente TEP1-mediada Plasmodium resistencia, y contribuir a nuestra
comprensin de los mecanismos moleculares subyacentes a la resistencia a los mosquitos
Plasmodium parsitos.