rea Anlisis de Medicamentos

Departamento de Qumica Orgnica

Facultad de Ciencias Bioqumicas y Farmacuticas

Control de Calidad
en la Industria
Farmac utica
Farmacutica
Dra. Patricia M. Castellano

DOSIS SOLA FACIT VENENUM

(Solamente la dosis permite clasificar
una sustancia como venenosa)

Paracelso (1493-1541)
ALIMENTOS

MEDICAMENTOS XENOBITICOS

TXICOS

RELACIONES DE LA CALIDAD

Gerencia de la Calidad

Garanta de la Calidad

BPM

Control de Calidad
 CONTROL DE CALIDAD

El Control de Calidad consiste en realizar

mediciones de parmetros del producto,
determinando si los valores obtenidos estn
en concordancia con unas especificaciones
preestablecidas.
Generalmente, dicho control de calidad es
aplicado a los productos producidos y
utilizados por una empresa, ya se trate de
productos finales, intermediarios o materias
primas.

EVOLUCIN HISTRICA DE LA
NORMATIVA FARMACUTICA

1906 la FDA legislaba sobre el transporte interestatal de
alimentos y medicamentos adulterados (Acta 1906)

1938 mueren ms de 100 nios en EEUU como
consecuencia de la comercializacin de una solucin de
sulfanilamida en dietilenglicol, esto dio origen a una
enmienda del Acta federal de 1906 en la cual se incluy el
concepto de seguridad de los medicamentos

Dcada del 60 el desastre de la talidomida marca un punto
de inflexin en lo referente a normativa farmacutica. Se
introducen en todos los pases desarrollados una serie de
leyes que exigen seguridad y eficacia demostrada con
ensayos clnicos controlados
DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD

Cada ente que tenga una autorizacin de

fabricacin debe tener un departamento de Control
de Calidad

La independencia del departamento de

produccin y de otros departamentos se considera
fundamental

Bajo la autoridad de una persona debidamente

calificada y con experiencia de uno o varios
laboratorios de control a su disposicin

REQUISITOS BSICOS PARA CONTROL DE

CALIDAD

RECURSOS

Instalaciones fsicas adecuadas

Personal capacitado

Procedimientos aprobados
REQUISITOS BSICOS PARA CONTROL DE
CALIDAD

TAREAS

Muestreo

Preparacin de patrones de trabajo

Inspeccin

Ensayos

Vigilancia

Liberacin/rechazo

REQUISITOS BSICOS PARA CONTROL DE

CALIDAD

OBJETOS

Materia prima

Materiales de empaque

Productos intermediarios

Productos a granel

Productos terminados

Condiciones ambientales
 REQUERIMIENTOS BSICOS PARA
CONTROL DE CALIDAD

1.Muestreo aprobado por el departamento de CC

2.Mtodos de anlisis validado
3.Registros
4.Revisin y produccin de la documentacin de
produccin
5.Investigaciones de las fallas para todas las
desviaciones
6.Ingredientes que cumplan con la autorizacin de
comercializacin
7.Ingredientes que tengan la pureza requerida

REQUERIMIENTOS BSICOS PARA

CONTROL DE CALIDAD

8.Envases adecuados
9.Etiquetado correcto
10.Liberacin de los lotes por la persona autorizada
11.Muestras de retencin de las materias primas y
de los productos
 CONTROLES DE RUTINA FARMACUTICOS

Ensayos habituales en control de calidad

Las analticas que se realizan en un Departamento de

Control de Calidad son numerosas y variadas, debido al
gran nmero de productos distintos que se analizan y a las
exigencias de cada producto.

Algunas pruebas son especficas para algunos productos

mientras que otros ensayos son ms generales y se realizan
para casi todos los productos.

CONTROLES DE RUTINA FARMACUTICOS

Ensayos habituales en control de calidad

Aspecto
Se trata de realizar una descripcin cualitativa sobre el
producto, tanto si es materia prima como producto acabado
o intermedio. Se comprueban distintas caractersticas del
producto como pueden ser: apariencia (slido, lquido,
suspensin), color, forma, tamao, etc.
Identificacin
Los ensayos de identificacin deben establecer la identidad
del producto analizado y ser capaces de discriminar entre
compuestos parecidos o de estructura relacionada que
pueden formar parte de la muestra. Este ensayo debe ser lo
ms especfico posible. La falta de especificidad de un
mtodo de identificacin puede ser resuelta mediante
combinacin de varios mtodos
 CONTROLES DE RUTINA FARMACUTICOS
Ensayos habituales en control de calidad

Ensayo de contenido
Consiste en una determinacin cuantitativa del producto,
para establecer su grado de pureza o bien para determinar
el contenido de uno o ms componentes
Sustancias relacionadas
Bajo este nombre se recogen posibles impurezas que puede
contener una muestra, tanto derivadas de la degradacin de
algunos de los componentes de la muestra como del
proceso de produccin
Propiedades fsico-qumicas
Las propiedades a determinar varan en funcin de la
naturaleza del producto. En preparados lquidos pH,
acidez,en slidos tamao de partcula, dureza, etc.

CONTROLES DE RUTINA FARMACUTICOS

Ensayos habituales en control de calidad
Ensayo de disolucin
Es una medida como el producto es liberado del producto
farmacutico. Es una prueba muy importante en control de
calidad de preparados slidos ya que da una aproximacin
del comportamiento del medicamento en el cuerpo
Ensayo de uniformidad de unidades de dosificacin
Es una medida de homogeneidad del producto
Ensayos biolgicos
Este tipo de ensayos se realizan utilizando organismos
microbiolgicos para evaluar determinadas propiedades del
frmaco. Se suelen realizar para muestras lquidas de las
cuales debe evaluarse su esterilidad o su carga
microbiolgica, o bien para antibiticos y vacunas para
determinar su efectividad
 CONTROLES DE RUTINA FARMACUTICOS
Mtodos instrumentales

Cromatografa de lquidos de alta eficiencia

Aplicacin en: ensayos de contenido, caracterizacin de
impurezas (acoplada con espectroscopia de masas),
determinacin de impurezas y ensayos de estabilidad
Cromatografa de gases
Aplicacin en: ensayos de contenido, caracterizacin de
impurezas (acoplada con espectroscopia de masas),
determinacin de impurezas y determinacin de impurezas
orgnicas voltiles (solventes residuales)
Espectrofotometra UV-Visible
Aplicacin en: ensayos de contenido, ensayos de disolucin
y determinacin de impurezas

CONTROLES DE RUTINA FARMACUTICOS

Mtodos instrumentales

Espectrofotometra en el infrarrojo
Aplicacin en: ensayos de identificacin
Espectroscopia en el infrarrojo cercano
Aplicacin en: ensayos en proceso
Espectrofotometra de absorcin/ de emisin atmica
Aplicacin en: ensayos de contenido de metales (Na, Li, K) y
determinacin de impurezas metlicas (Fe, Al,)
Polarimetra
Aplicacin en: determinacin de pureza ptica y
determinacin de excesos enantiomricos
 CONTROLES DE RUTINA FARMACUTICOS
Nuevos mtodos instrumentales

Mtodos de anlisis trmico

Calorimetra Diferencial de Barrido (DSC)
Termogravimetra (TG)

Electroforesis Capilar
Tendencia reemplazar a la Cromatografa de Lquidos
de alta eficiencia

VALIDACIN DE MTODOS DE ANLISIS

Los mtodos de anlisis utilizados en el control de calidad

de productos farmacuticos deben haber sido validados
previo a su uso en rutina.

La validacin de un mtodo de ensayo tiene como

finalidad demostrar la idoneidad de dicho mtodo para
llevar a cabo un anlisis determinado.

Mediante la validacin de un mtodo se establece si los

parmetros de calidad satisfacen los requisitos de una
aplicacin analtica concreta.

Se requiere experimentacin y comparacin con valores de

referencia bien conocidos.
 VALIDACIN DE MTODOS DE ANLISIS
Los objetivos de una validacin analtica son:

Garantizar la coherencia entre los resultados obtenidos y

las necesidades

Asegurar la calidad y constancia de la calidad de la

informacin obtenida

Caracterizar mtodos y herramientas analticas

Facilitar las auditoras de calidad

Fundamentar la transferencia (de mtodos y herramientas)

y la harmonizacin de los resultados entre los laboratorios,
con el objetivo de conseguir el reconocimiento mutuo entre
laboratorios

VALIDACIN DE MTODOS DE ANLISIS

Segn la metdica de anlisis que se realice, las validaciones

pueden ser:

Prospectivas para metdicas nuevas

Retrospectivas para metdicas muy utilizadas que

no han sido validadas de las cuales se posee suficiente
informacin para ser validadas

Revalidaciones para metdicas validadas en las

cuales se han introducido cambios. El grado de validacin
depender de la naturaleza e importancia de los cambios
 VALIDACIN DE MTODOS DE ANLISIS
Parmetro Ensayo
Identificacin Determinacin Ensayo de Impurezas
de contenido Cuantitativo Lmite

Selectividad P P P P
Precisin: - P P -
Repetibilidad - P(1) P(1) -
Precisin
Intermedia
Exactitud - P P -
Linealidad - P P -
Intervalo - P P

Lmite de - - -(2) P
Deteccin
Lmite de - - P -
Cuantificacin

- No evaluado habitualmente
P Evaluado habitualmente
(1) No es necesaria si se evala la reproducibilidad del mtodo
(2) Puede resultar necesario en algunos casos

VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS

Selectividad
La selectividad de un mtodo tambin denominada
especificidad es la capacidad del mtodo para asegurar que
se est evaluando el analito de inters en presencia de una
matriz con otros componentes.
ICH distingue dos categoras en la evaluacin de la
selectividad:
 Identificacin-Puede confirmarse con resultados positivos
al comparar con muestras de referencia que contengan el
analito en conjuncin con resultados negativos con
muestras que no lo contienen
Mtodos Cuantitativos- Estos incluyen determinacin de
contenidos y ensayos de impurezas. Cuando se valida un
mtodo cuantitativo en cuanto a la selectividad se debe
demostrar que se discrimina entre el analito a determinar de
impurezas o excipientes
 VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS
Linealidad
Demostrar la linealidad de un mtodo implica obtener en
todo el intervalo de concentraciones estudiado una
respuesta proporcional entre la concentracin del analito y
la magnitud fsica medida descrita correctamente por el
modelo o ecuacin de calibracin.

Intervalo

Es el intervalo entre los niveles extremos de

concentraciones que puede ser determinado de forma
precisa, exacta y lineal. ICH aconseja cubrir intervalos de
80-120 % para anlisis cuantitativo o bien 70-130 % para
ensayos de uniformidad de dosis.

VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS

Exactitud

La exactitud de un mtodo analtico expresa la proximidad

entre los valores obtenidos por dicho mtodo con los
valores reales, obtenidos mediante pesada de un estndar o
bien con valores obtenidos por un mtodo de referencia
adecuado.
ICH recomienda realizar un mnimo de 9 determinaciones,
cubriendo tres niveles de concentracin (3 niveles x 3
replicados). Para preparados farmacuticos puede evaluarse
la exactitud realizando un mnimo de 6 determinaciones
distintas.
 VALIDACIN DE MTODO ANALTICOS
Precisin

Es una medida del error aleatorio asociado al mtodo

analtico.
Los resultados pueden expresarse en trminos de
desviacin estndar absoluta o bien relativa (%CV).
El nivel de exigencia de los resultados depender del tipo de
muestra y del mtodo utilizado.
Segn ICH tres niveles:

REPETIBILIDAD

PRECISIN INTERMEDIA

REPRODUCIBILIDAD

VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS

Lmite de deteccin
Se define como la cantidad ms pequea de analito que
puede ser detectada en una muestra, aunque no sea posible
determinarla a ese nivel de concentracin.
Existen diversas aproximaciones para obtener este valor:

Inspeccin visual en mtodos no instrumentales

Clculos estadsticos basados en la relacin seal/ruido,
aplicables a mtodos con lnea de base

Clculos estadsticos basados en la desviacin estndar de
la respuesta obtenida, ya sea de los valores obtenidos o
bien de parmetros de la curva de calibracin o del blanco.
Este es un parmetro para mtodos de anlisis de trazas y
puede ser necesario en ensayos de uniformidad y de
disolucin.
 VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS
Lmite de cuantificacin
Es el nivel de concentracin mnimo que puede ser
determinado de forma exacta y precisa bajo las condiciones
operacionales normales. Es un compromiso entre la
concentracin del analito y la precisin y exactitud
deseadas. Se suelen utilizar para su clculo los mismos
parmetros que en el lmite de deteccin, aunque que con
criterios de aceptacin ligeramente distintos.
Robustez
Es la evaluacin de la susceptibilidad del mtodo de anlisis
a variaciones de las condiciones analticas, como
variaciones en reactivos y variaciones instrumentales.