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Biomdica 2014;34(Supl.

1):191-208 Resistencia a antibiticos de ltima lnea


doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v34i0.2210

REVISIN DE TEMA

Resistencia a antibiticos de ltima lnea en cocos Gram positivos:


la era posterior a la vancomicina
Sandra Rincn1, Diana Panesso1,2, Lorena Daz1, Lina P. Carvajal1, Jinnethe Reyes1,2,
Jos M. Munita2,3, Csar A. Arias1,2
1
Unidad de Gentica y Resistencia Antimicrobiana (UGRA), Universidad El Bosque, Bogot, D.C., Colombia.
2
University of Texas Medical School at Houston, Houston, TX, USA
3
Clnica Alemana de Santiago, Universidad del Desarrollo, Santiago de Chile, Chile

En los ltimos aos se han desarrollado nuevas alternativas para el tratamiento de infecciones por
patgenos Gram positivos multirresistentes, entre los cuales Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina (SARM) y los enterococos resistentes a la vancomicina (ERV) se consideran un verdadero
reto teraputico, y aunque el uso de la vancomicina en infecciones graves causadas por SARM ha
generado serias dudas en los ltimos aos, contina siendo escasa la informacin clnica de respaldo
al uso de agentes teraputicos que la superen en eficacia. El linezolid, la daptomicina y la tigeciclina son
agentes que tienen actividad contra los cocos Gram positivos y que fueron aprobados e introducidos
en la terapia clnica en la dcada pasada. Adems, se han probado o estn en las fases finales de
desarrollo otros agentes como las cefalosporinas de ltima generacin (ceftarolina y ceftobiprol).
El propsito de esta revisin fue describir las nuevas alternativas teraputicas, particularmente en la era
posterior a la vancomicina, y repasar las caractersticas qumicas ms relevantes de los compuestos y
su espectro de actividad, haciendo nfasis en sus mecanismos de accin y resistencia.
Palabras clave: terapias complementarias, bacterias Gram positivas, farmacorresistencia microbiana,
vancomicina, daptomicina, cefalosporinas.
doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v34i0.2210
Resistance to last resort antibiotics in Gram-positive cocci: The post-vancomycin era
New therapeutic alternatives have been developed in the last years for the treatment of multidrug-
resistant Gram-positive infections. Infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus
(MRSA) and vancomycin-resistant enterococci (VRE) are considered a therapeutic challenge due to
failures and lack of reliable antimicrobial options. Despite concerns related to the use of vancomycin
in the treatment of severe MRSA infections in specific clinical scenarios, there is a paucity of solid
clinical evidence that support the use of alternative agents (when compared to vancomycin). Linezolid,
daptomycin and tigecycline are antibiotics approved in the last decade and newer cephalosporins (such
as ceftaroline and ceftobiprole) and novel glycopeptides (dalvavancin, telavancin and oritavancin) have
reached clinical approval or are in the late stages of clinical development.
This review focuses on discussing these newer antibiotics used in the post-vancomycin era with
emphasis on relevant chemical characteristics, spectrum of antimicrobial activity, mechanisms of action
and resistance, as well as their clinical utility.
Key words: Complementary therapies, Gram-positive bacterias; drug resistance, microbial; vancomycin,
daptomycin, cephalosporins.
doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v34i0.2210

Contribucin de los autores:


Sandra Rincn: redaccin de las siguientes secciones: resumen, introduccin, problemas del uso de la vancomicina en infecciones
causadas por Staphylococcus aureus, la vancomicina es obsoleta en el tratamiento de infecciones por enterococos multirresistentes,
resistencia a cefalosporinas de ltima generacin y conclusiones.
Diana Panesso: redaccin de la seccin de resistencia a daptomicina.
Lorena Daz: redaccin de la seccin de resistencia a las oxazolidinonas y elaboracin del cuadro 1.
Lina P. Carvajal y Jinnethe Reyes: redaccin de la seccin de resistencia a tigeciclinas.
Jinnethe Reyes: elaboracin de la figura 1.
Jos M. Munita: preparacin, revisin y edicin del manuscrito final.
Lorena Daz y Jos M. Munita: preparacin y revisin de la versin final del manuscrito.
Cesar A. Arias: diseo del esquema del artculo, revisin y correccin de la totalidad del manuscrito.

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Rincn S, Panesso D, Daz L, et al. Biomdica 2014;34(Supl.1):191-208

Entre las bacterias Gram positivas, Staphylococcus lnea en el tratamiento de infecciones graves
aureus y Enterococcus spp. son importantes causadas por SARM durante ms de cuatro
agentes etiolgicos de infecciones hospitalarias y dcadas (8). Sin embargo, tres problemas relacio-
comunitarias. Estos patgenos son responsables nados con este antibitico causan preocupacin
de altas tasas de morbilidad y mortalidad en y se han convertido en objeto de diversas
pacientes hospitalizados y generan costos elevados investigaciones a nivel mundial: i) la emergencia
en las instituciones de salud de todo el mundo de cepas de estafilococo con sensibilidad
(1-3). Adems, Enterococcus faecium y S. aureus disminuida a la vancomicina; ii) los reportes sobre
hacen parte del grupo de patgenos definido por el fracaso del tratamiento de infecciones causadas
la Infectious Diseases Society of America (IDSA) por aislamientos sensibles con concentraciones
como ESCAPE (E. faecium, S. aureus, Clostridium inhibitorias mnimas (CIM) cercanas al punto de
difficile, Acinetoacter baumannii, Pseudomonas corte establecido para este antibitico (2 g/ml)
aeruginosa, y Enterobacteriaceae), debido a que (4), y iii) su asociacin con efectos secundarios,
presentan resistencia a varios antibiticos y a particularmente en lo relacionado con la insufi-
que escapan de la accin de la mayora de las ciencia renal aguda (9-12).
opciones teraputicas disponibles (4).
En cuanto a la disminucin de la sensibilidad, el
Problemas del uso de la vancomicina en Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) define
infecciones causadas por Staphylococcus como sensibles a los aislamientos de S. aureus
aureus con una CIM para vancomicina de 2 g/ml y como
no sensibles a los aislamientos que presentan
Staphylococcus aureus es un patgeno importante
una CIM de 2 g/ml. Los aislamientos con una
que causa diversos cuadros clnicos en ambientes
CIM de entre 4 y 8 g/ml se consideran como de
hospitalarios y comunitarios. Esto se debe, principal-
sensibilidad intermedia a la vancomicina y aquellos
mente, a su habilidad para colonizar el husped
con una CIM 16 g/ml, como resistentes (13).
humano, a la presencia y expresin de importantes
factores de virulencia y a su capacidad para Los aislamientos con sensibilidad intermedia a
desarrollar resistencia a varios antibiticos (5). la vancomicina comenzaron a reportarse en la
La resistencia a la penicilina surgi en este dcada de los 90, siendo el primero de ellos una
microorganismo en 1940 debido a la adquisicin cepa denominada Mu50, recuperada en Japn de
de una betalactamasa codificada en plsmidos una muestra proveniente de la herida quirrgica
que se diseminaron rpidamente. En la actualidad, de un paciente peditrico que no respondi al
aproximadamente 90 % de los aislamientos clnicos tratamiento con la vancomicina (14).
de S. aureus es resistente a este antibitico (5).
Por otra parte, entre las cepas sensibles (CIM2 g/
La resistencia a la meticilina (S. aureus resistente
ml) existe un grupo que exhibe la as denominada
a la meticilina, SARM), reportada inicialmente en
heterorresistencia a la vancomicina y que es difcil
1961 y mediada por la adquisicin del gen mecA
de identificar, ya que la resistencia se observa en
de origen cromosmico, tambin se disemin
subpoblaciones cuya CIM alcanza valores de entre
rpidamente en los hospitales del mundo y hoy ha
4 y 8 g/ml (15). El primero de estos aislamientos
alcanzado proporciones epidmicas en algunos
(Mu3) fue recuperado de una muestra de esputo
pases, lo que, junto a la reciente aparicin de
en un paciente de 64 aos con neumona que no
clones de SARM adquiridos en la comunidad
respondi al tratamiento con vancomicina y que
(SARM-AC), ha tenido un impacto importante en
presentaba una subpoblacin celular con una CIM
los sistemas de salud (5-7).
intermedia a vancomicina (frecuencia <10-5 - 10-6) (16).
Es por esta razn que la vancomicina, un gluco- Como se mencion anteriormente, la deteccin de la
pptido que inhibe la sntesis de la pared celular por heterorresistencia a vancomicina es particularmente
medio de la unin a la terminacin D-Ala-D-Ala del exigente, pues solo se logra con certeza mediante
peptidoglucano, ha sido el antibitico de primera anlisis complicados que identifican subpoblaciones
bacterianas. Las tcnicas para detectar estas
Correspondencia:
Csar A. Arias, University of Texas Medical School, 6431 Fannin
subpoblaciones son demasiado complejas para utili-
St., Room 2.112 MSB, Houston, Texas 77030, USA zarlas de manera rutinaria e, infortunadamente, no
Telfono: (713) 500 6738; fax: (713) 500 5495 existen herramientas de tamizacin suficientemente
cesar.arias@uth.tmc.edu confiables para usarlas en el laboratorio clnico. Las
Recibido: 27/11/13; aceptado: 31/01/14 infecciones causadas por S. aureus de sensibilidad

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intermedia o con heterorresistencia a la vancomicina En cuanto a las caractersticas epidemiolgicas y


se asocian a una mayor frecuencia de fracaso moleculares de las infecciones por SARV, los 11
teraputico con este medicamento y a un mayor casos iniciales encontrados en los Estados Unidos
nmero de episodios de bacteriemia prolongada comprometen cepas recuperadas de infecciones
o persistente (17,18). Varias series clnicas (en la de la piel y tejidos blandos o de colonizaciones
mayora retrospectivas) han sugerido que el uso y se agrupan dentro del linaje gentico de cepas
de la vancomicina para el manejo de infecciones hospitalarias conocido como complejo clonal
graves causadas por SARM con una CIM de 2 g/ml 5 (CC5) (30,31). A diferencia de estos, el caso
lleva al fracaso del tratamiento (12). recientemente descrito en Brasil corresponda a
una cepa de SARV recuperada de una muestra
Entre los principales factores de riesgo para la
de sangre y clasificada dentro del linaje de cepas
infeccin por S. aureus de sensibilidad intermedia
comunitarias, ms especficamente el clon USA300-
o con heterorresistencia a la vancomicina se
ST8 del CC8, el cual se asocia a infecciones graves
encuentran el antecedente de infeccin o coloni- y se ha convertido en el clon epidmico de SARM-
zacin por SARM, la exposicin a la vancomicina AC predominante en el mundo (Rossi F, Daz
y algunas enfermedades concomitantes como la L, Wollan A, Panesso D, Zhou Y, Rincn S, et al.
diabetes y la insuficiencia renal (17-19). Transferable high-level vancomycin resistance in
El mecanismo de resistencia en las cepas de S. community-associated MRSA lineage. N Engl J
aureus de sensibilidad intermedia o con heterorre- Med. En prensa).
sistencia a la vancomicina no involucra la adquisicin Por ltimo, el uso de dosis altas de vancomicina
de genes tpicos de resistencia a la vancomicina con base en los parmetros de la dinmica
(genes van), sino una alteracin adaptativa de farmacolgica ha puesto en cuestin el perfil de
la fisiologa celular debida a la acumulacin de seguridad de este antibitico. De hecho, algunos
mutaciones en diversos genes (cuadro 1), lo que trabajos sugieren que el uso de esquemas
resulta en cambios importantes de la homeostasis agresivos de dosificacin est correlacionado con
de la sntesis de la pared bacteriana y en una una probabilidad alta de riesgo nefrotxico.
disminucin de la actividad autocataltica (15,20).
Como consecuencia, uno de los fenmenos La vancomicina es obsoleta en el tratamiento de
comnmente observado es el incremento en el infecciones por enterococos multirresistentes.
grosor de la pared bacteriana (el cual aumenta Los enterococos son importantes agentes cau-
casi al doble). Se postula que este engrosamiento santes de infecciones hospitalarias que afectan
contribuye a atrapar el antibitico (por ejemplo, la principalmente a pacientes inmunosuprimidos
vancomicina) en las capas ms externas de pepti- e intervenidos con catteres intravasculares en
doglucano (figura 1A), evitando su interaccin con unidades de cuidados intensivos y a aquellos que
los precursores del peptidoglucano que emergen del reciben mltiples esquemas de antibiticos. Estos
citoplasma y permitiendo una sntesis activa de la microorganismos generalmente se consideran de
pared celular en presencia del antibitico (21,22). baja capacidad patgena, sin embargo, presentan
Preocupa mucho ms el hallazgo reciente de una alta capacidad adaptativa dada la plasticidad
los primeros casos de S. aureus resistente a la de su genoma, la resistencia intrnseca a varios
vancomicina (SARV) por la adquisicin del grupo antibiticos y la gran habilidad de adquirir y
de genes vanA donados por cepas de enterococos diseminar genes de resistencia (32,33).
resistentes a la vancomicina (23,24). A la fecha, Entre dichos microorganismos, uno de los hallazgos
se han publicado reportes de 15 casos de SARV, ms relevantes ha sido el de los enterococos
la mayora en los Estados Unidos con 11 casos, resistentes a la vancomicina. Estas cepas fueron
dos en India, uno en Irn, y otro recientemente en descritas 15 aos despus de la introduccin de la
Brasil (25-28) (Rossi F, Daz L, Wollan A, Panesso vancomicina en la prctica clnica. Su mecanismo
D, Zhou Y, Rincn S, et al. Transferable high-level de resistencia se debe a la adquisicin de los genes
vancomycin resistance in community-associated van, responsables de la sntesis de precursores
MRSA lineage. N Engl J Med. En prensa). La modificados de peptidoglucano, lo que disminuye
adquisicin de los genes vanA se debe, por lo la afinidad de la vancomicina. Si bien se han
general, a la transferencia de elementos genticos descrito muchos tipos de grupos de genes van,
mviles (transposn Tn1546) usualmente presentes los dos fenotipos ms frecuentes son el VanA (que
en los plsmidos de conjugacin (29). produce resistencia a vancomicina y teicoplanina),

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Cuadro 1. Mecanismos genticos de resistencia a los antibiticos

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Antibitico (familia) Mecanismo de accin Mecanismo de resistencia Genes asociados a la resistencia

Vancomicina Inhibicin de la sntesis de la ERV: alteracin del blanco del antibitico mediante Grupos de genes vanA a vanL
(glucopptidos) pared bacteriana por unin al la adquisicin de grupos de genes van que sintetizan
dipptido D-Ala-D-Ala de los monmeros de peptidoglucano terminados en D-Ala-D-Lac
precursores de peptidoglucano, o D-Ala-D-Ser.
la cual impide la transpeptidacin
VISA: alteraciones metablicas que conllevan un Sistemas reguladores globales: agr, graRS, vraSR
y transglucosilacin de los
engrosamiento de la pared bacteriana. El antibitico queda y walK
monmeros.
secuestrado en las capas ms superficiales de la pared Biosntesis de peptidoglucano: mprF/fmtC, yycH, yycFG,
Rincn S, Panesso D, Daz L, et al.

bacteriana sin afectar la sntesis activa de precursores. sarA, mgrA, pbp4, entre otros
VRSA: alteracin del blanco del antibitico mediante la Grupo de genes vanA
adquisicin de grupos de genes van a partir de cepas
de ERV. Se sintetizan monmeros de peptidoglucano
terminados en D-Ala-D-Lac.
Linezolid Inhibicin de la traduccin de Mutaciones en el dominio V del ARNr 23S, mutaciones en los Genes que codifican el ARNr 23S (opern rrn).
(oxazolidinonas) protenas por unin a la subunidad genes que codifican para las protenas ribosmicas L3 y L4 y Genes que codifican las protenas ribosmicas L3 y L4
50S del ribosoma bacteriano, metilacin del nucletido A2305 mediado por la enzima Cfr Gen de multirresistencia cfr
la cual interfiere con la correcta
acomodacin del N-formilmetionil-
ARNt en el CPT.
Daptomicina El antibitico se inserta en la S. aureus: se ha postulado un aumento en la carga positiva Respuesta a estrs en la envoltura celular: yycFG y vraSR
(lipopptidos) membrana celular de manera de la membrana celular que causa repulsin del antibitico Metabolismo de fosfolpidos: cls, pgsA, mprF
dependiente de calcio y con cargado positivamente, cambios en la fluidez de la Sntesis de cidos teicoicos: dltABCD
preferencia en las regiones membrana y engrosamiento de la pared celular. Sntesis de ARN: rpoB, rpoC
septales. La insercin del
Enterococo: redistribucin de los fosfolpidos de membrana Genes que codifican sistemas reguladores de dos o
antibitico causa cambios en
que hacen que la unin de daptomicina se produzca lejos tres componentes: liaFSR y yycFG
la funcin y estructura de la
del septo de divisin. La repulsin del antibitico de la Genes que codifican enzimas del metabolismo de
membrana celular, llevando a la
superficie parece tambin jugar un papel importante en los fosfolpidos: cls, gdpD
muerte celular.
enterococos. Otros.
Tigeciclina Inhibicin de la sntesis de No se conoce. -
(glicilciclinas) protenas mediante el bloqueo de
la unin alostrica del aminoacil-
ARNt en el sitio aceptor (sitio A) de
la subunidad ribosmica 30S.
Ceftarolina Inhibicin de la sntesis de la Mutaciones en la PBP2a mecA
(cefalosporinas) pared bacteriana mediante la Otros genes cromosmicos?
unin del antibitico a las PBP
Ceftobiprol Mutaciones en la PBP2a
(incluidas la PBP2a de S. aureus y
(cefalosporinas) Inhibicin de la unin al substrato, interferencia de la
la PBP2x de S. pneumoniae).
interaccin protena-protena e inhibicin de la acilacin.

ERV: enterococo resistente a la vancomicina; VISA: S. aureus con resistencia intermedia a la vancomicina; VRSA: S. aureus resistente a la vancomicina; CPT: centro peptidil transferasa
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PC: pared celular; MC: membrana celular

Figura 1. Mecanismos de resistencia en estafilococos y enterococos


A. Staphylococcus aureus. La disminucin en la sensibilidad a la vancomicina (fenotipos VISA-hVISA) se debe a un engrosamiento
de la pared celular bacteriana por incremento de la sntesis del peptidoglucano; el antibitico es atrapado en las capas superficiales
de la pared celular. La resistencia a la vancomicina en altos niveles se presenta por la adquisicin de grupos de genes vanA
productores de precursores de peptidoglucano (terminados en D-Ala-D-Lac) con reducida afinidad por el antibitico. La resistencia
a la daptomicina se debe a alteraciones en la membrana celular que se han asociado a protenas implicadas en el metabolismo de
lpidos (PgsA y Cls) y en el mantenimiento de su carga (MprF y sistema Dlt) y al efecto de sistemas reguladores que orquestan la
respuesta al estrs de la envoltura celular (YycFG, VraSR). La resistencia al linezolid se explica por mutaciones en la subunidad V
del ARNr 23S, sustituciones de aminocidos en las protenas ribosmicas L3 y L4 y metilacin del ARNr por la enzima Cfr.
B. Enterococos. La resistencia a la vancomicina se produce por afinidad reducida con el antibitico debido a la produccin de
precursores de peptidoglucano terminados en D-Lac o D-Ser mediante adquisicin de los grupos de genes van (de vanA a vanL).
La resistencia a la daptomicina en E. faecalis se asocia con alteraciones en el sistema regulador de respuesta al estrs liaFSR y
genes involucrados en el metabolismo de fosfolpidos (cls y gdpD).
En E. faecium se han involucrado los sistemas de sealizacin celular liaFSR o YycFG. La resistencia al linezolid es mediada por
mutaciones en el dominio V del ARNr 23S o por metilacin ribosmica mediada por la enzima Cfr.

y el VanB (resistente solo a vancomicina). Los (32). Recientemente se demostr la presencia de


enterococos resistentes a la vancomicina se dos subpoblaciones ancestrales de E. faecium
diseminaron rpidamente en los hospitales utilizando anlisis genmicos. Una de estas
del mundo, causando brotes hospitalarios y subpoblaciones recibi la denominacin de clado
gran nmero de colonizaciones en pacientes hospitalario para diferenciarla del llamado clado
hospitalizados. Su alta frecuencia, sumada al comunitario y por haber adquirido la capacidad
hecho de que sus aislamientos habitualmente de diseminarse con mayor poder patognico en
presentan resistencia a varios antibiticos, ha humanos y en ambientes hospitalarios (34).
transformado a estos microorganismos en un
Los estudios genticos predicen que esta divisin
importante desafo teraputico (32,33).
evolutiva (entre clados hospitalario y comunitario)
En cuanto a las especies, la mayora de los ocurri ancestralmente a travs de miembros
aislamientos clnicos de enterocos resistentes a del clado hospitalario (previamente denominado
la vancomicina estn constituidos por E. faecium complejo clonal 17 [CC17]) que portaban con

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Rincn S, Panesso D, Daz L, et al. Biomdica 2014;34(Supl.1):191-208

frecuencia la secuencia de insercin IS16 y A2451, C2452, A2503, U2504, G2505, U2506 y
el gen de resistencia a ampicilina pbp5R, as U2585 [numeracin del ribosoma de Escherichia
como islas de capacidad patgena, plsmidos o coli]) y con las protenas ribosmicas que se
genes asociados con resistencia a antibiticos, encuentran ms prximas a su sitio de unin, es
colonizacin y virulencia (35). Adems, algunos decir, las L3, L4 y L22. Esta unin causa rigidez
hallazgos genmicos indican que el clado en el nucletido U2585, el cual normalmente
hospitalario cobr fuerza hace, aproximadamente, presenta una flexibilidad molecular que es crucial
75 aos (simultneamente con el desarrollo de los para el posicionamiento correcto del ARNt en el
antibiticos) a partir de una poblacin que inclua sitio P del CPT y, como consecuencia, el antibitico
cepas provenientes de animales (36). Tambin produce una interrupcin temprana de la sntesis
se encontr que el linaje en el cual se encontraba de pptidos (42).
la mayora de cepas de origen animal se separ
A pesar de que la resistencia a linezolid se viene
del linaje de cepas comensales humanas hace
reportando desde el 2001 (43), su frecuencia
3.000 aos. Estas separaciones se produjeron
contina siendo baja entre las bacterias Gram
conjuntamente con la adquisicin de nuevas
positivas (inferior a 0,5 %) (44-48). La resistencia
habilidades metablicas y de colonizacin, as
al linezolid se explica por tres mecanismos que
como de elementos mviles que generaban
alteran el blanco del antibitico afectando su
variaciones en los genomas (36).
unin al ribosoma (figura 1, cuadro 1): i) las
Frente a este panorama, el tratamiento de mutaciones en el dominio V del ARNr 23S (43);
infecciones producidas por cocos Gram positivos ii) las mutaciones en los genes que codifican
multirresistentes constituye un reto clnico enorme para las protenas ribosmicas L3 y L4 (49,50),
(2), ya que los antibiticos de uso comn han y iii) la metilacin del nucletido A2305 por parte
perdido su efectividad y, a pesar de la disponibilidad de la enzima denominada Cfr (Chloramphenicol
de nuevos agentes, estos patgenos continan Florfenicol Resistance) (51).
adaptndose y desarrollando nuevos mecanismos
Entre estos mecanismos, el principal es el de las
de resistencia (37-39).
mutaciones en el dominio V del ARNr 23S, siendo la
En esta revisin discutimos las caractersticas ms mutacin G2576U la ms frecuentemente reportada
relevantes de los nuevos agentes disponibles para el (52). Estas mutaciones pueden presentarse en
tratamiento de infecciones causadas por enterococos una, algunas o todas las copias de los genes que
y S. aureus, haciendo nfasis en sus mecanismos codifican el ARNr bacteriano y se ha observado
moleculares de accin y de resistencia. una correlacin directa entre el nmero de copias
mutadas y el nivel de resistencia al linezolid (53).
Resistencia a oxazolidinonas
Cabe destacar que las mutaciones en los genes
El linezolid es un antibitico sinttico y el primer que codifican para los ARNr parecen afectar la
miembro de la familia de las oxazolidinonas, el viabilidad bacteriana (bacterial fitness), obser-
cual fue introducido en la prctica clnica en los vndose una relacin inversa entre el nmero de
Estados Unidos en el ao 2000 (40). Est indicado copias mutadas y la capacidad de crecimiento de la
para el tratamiento de infecciones complicadas bacteria (53). La aparicin de este mecanismo de
de la piel y de neumonas causadas por bacterias resistencia in vivo se ha asociado con prolongados
Gram positivas, incluidos los enterococos, los esquemas de tratamiento con linezolid y con su
estreptococos y SARM; adems, est aprobado amplio uso en instituciones hospitalarias (54,55).
para el tratamiento de infecciones por E. faecium
Como ya se mencion anteriormente, los cambios
resistente a la vancomicina (41).
en los genes que codifican las protenas ribosmicas
El linezolid es un agente bacteriosttico que inhibe L3 y L4 tambin se han asociado con la resistencia
la sntesis proteica mediante la unin a la subunidad al linezolid. Es ms, cuando estas mutaciones
50S del ribosoma bacteriano interfiriendo con la se dan simultneamente con otros mecanismos
correcta acomodacin del N-formil-metionil-ARN de resistencia, presentan un efecto sinrgico,
de transferencia (ARNt) en el centro peptidil- incrementando an ms el nivel de resistencia.
transferasa (CPT) (42). La unin con la subunidad En estafilococos resistentes a linezolid, la mayora
50S se da por interaccin con el ARN ribosmico de cambios en los aminocidos se han reportado
(ARNr) 23S, ms especficamente con ocho en la protena ribosmica L3 (49,50). El tercer
nucletidos universalmente conservados (G2061, mecanismo, que es el nico transferible, se debe a

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la metilacin en el carbono 8 del nucletido A2503 aureus 004-737X, el cfr se localiz en un plsmido
del ARNr 23S por medio de la enzima denominada con un ambiente gentico idntico al previamente
Cfr, codificada por el gen cfr, el cual generalmente descrito en el pSCFS3 de S. sciuri. Despus, en el
est asociado a elementos genticos mviles como 2008, se report un brote de infecciones causadas
los plsmidos y los transposones. Este mecanismo por S. aureus resistentes a linezolid en un hospital
afecta la actividad de seis familias de antibiticos, de Madrid, Espaa, que afect a 15 pacientes,
incluidas las de fenicoles, lincosamidas, oxazo- de los cuales, 12 se encontraban en la unidad de
lidinonas, pleuromutilinas, estreptograminas A y cuidados intensivos (63); en esa ocasin el gen cfr
los macrlidos josamicina y espiramicina, por lo se encontr en todos los aislamientos, algunos de
que se ha acuado la sigla PhLOPSA (Phenicols, los cuales presentaban, adems, mutaciones en la
Lincosamides, Oxazolidinones, Pleuromutilins y protena ribosmica L3 (64). El cfr tambin ha sido
Streptogramins A) para referirse al fenotipo de reportado en aislamientos clnicos de estafilococo
mltiple resistencia a estos antibiticos. resistente a linezolid en Italia (50) y Mxico (65),
El gen cfr fue reportado inicialmente en aisla- y, recientemente, se aisl en Irlanda S. aureus con
mientos de estafilococos de origen animal que caractersticas de SARM-AC (positivo para PVL,
conferan resistencia a los fenicoles, y su primera SCCmecIVa y ST8), el cual present resistencia a
descripcin se realiz en el 2000 en Alemania linezolid mediada por el gen cfr localizado en un
durante una actividad de vigilancia de la resistencia plsmido de conjugacin (66).
a florfenicol; en esa ocasin se recuper un En el 2011 se report en China la presencia del
aislamiento de Staphylococcus sciuri proveniente gen cfr en E. faecalis (67) recuperado de heces de
de un hisopado nasal de un ternero que portaba bovinos y de Bacillus spp. proveniente de heces de
el gen cfr en un plsmido (17,1 kb) denominado cerdos (68,69). El primer reporte de una cepa de
pSCFS1 (56,57). Dicho plsmido portaba, igual- enterococo portadora del gen cfr en humanos fue
mente, el gen de resistencia erm(33), el cual en E. faecalis, la cual se recuper en un paciente
codifica otra metilasa que confiere resistencia a tailands (70). Ms recientemente se report en
macrlidos, lincosamidas y estreptograminas B, y Canad una cepa clnica de E. faecium portador
los genes isa y spc, que confieren resistencia a de este mecanismo de resistencia (71). Lo anterior
lincosamidas y espectinomicina, respectivamente. demuestra la capacidad del cfr para transferirse
Posteriormente, el cfr fue descrito en una cepa de animales a especies y gneros bacterianos
de S. aureus de origen porcino, en un plsmido que son importantes patgenos humanos. Aunque
denominado pSCFS3 (36 kb) que, adems, algunos estudios in vitro sugieren que el cfr no
presentaba el gen fexA asociado con resistencia causa impacto en el crecimiento bacteriano (72),
a fenicoles (58,59). los estudios in vivo demuestran que su impacto
El primer aislamiento de estafilococos de origen en la resistencia es menor al mediado por el
humano portador del gen cfr se describi en mecanismo de mutacin y puede ser contrarrestado
un aislamiento de SARM recuperado en un con altas dosis del antibitico (73). Es importante
paciente con neumona asociada al respirador anotar que en los ltimos aos se han desarrollado
en Medelln (51,60). Es relevante anotar que este nuevas molculas de oxazolidinonas con espectro
aislamiento de SARM portaba el gen cfr en el extendido (por ejemplo, torezolid y tedizolid) que
cromosoma y no en los plsmidos, como se muestran una importante actividad contra cepas
describi inicialmente en cepas de animales, y resistentes a linezolid que poseen tanto el meca-
estaba asociado con elementos transponibles y nismo de mutacin como el mediado por el cfr (74).
con el gen de resistencia ermB (58). El anlisis
Resistencia a la daptomicina
de transcripcin mostr que el cfr se expresaba
conjuntamente con el gen ermB como parte de La daptomicina es un lipopptido cclico producido
la unidad gentica denominada mlr (modification por Streptomyces roseosporus (75), el cual presenta
of large ribosomal subunit) (61). Posteriormente una estructura cclica y una cadena lateral lipoflica
se publicaron dos reportes de aislamientos de compuesta por un cido decanoico (76). Este
estafilococos resistentes al linezolid portadores antibitico tiene actividad contra un amplio grupo
del cfr en Estados Unidos, en S. aureus (004-737X) de organismos Gram positivos y presenta una
y en Staphylococcus epidermidis (426-3147L), que gran capacidad bactericida in vitro contra SARM
presentaron una CIM para linezolid de 8 y >256 g/ y contra enterococos resistentes a la vancomicina.
ml, respectivamente (62). En el aislamiento de S. Su uso est aprobado por la Food and Drug

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Rincn S, Panesso D, Daz L, et al. Biomdica 2014;34(Supl.1):191-208

Administration (FDA) para el tratamiento de de la superficie celular, lo que sugiere que existen
infecciones de la piel y de los tejidos blandos, de la vas alternas para el desarrollo de la resistencia
bacteriemia y de la endocarditis derecha causadas (91). En lo concerniente a las bases genticas, los
por S. aureus sensible a la meticilina. A pesar de grupos de genes implicados en la resistencia a la
no estar aprobada para las infecciones causadas daptomicina en S. aureus incluyen los siguientes: i)
por enterococos resistentes a la vancomicina, la genes relacionados con alteraciones en la carga
carencia de opciones teraputicas hace que su uso de la membrana; ii) genes que codifican sistemas
para el manejo de estos cuadros sea una prctica reguladores que orquestan la respuesta al estrs de
habitual (77). la envoltura celular, y iii) genes que regulan el meta-
bolismo de los fosfolpidos (figura 1A, cuadro 1).
La actividad de la daptomicina depende de la unin
a cationes de calcio cargados positivamente que Con respecto al primer grupo, uno de los principales
actan como un pptido catinico antimicrobiano genes descritos es el mprF, el cual codifica para
(78,79), de forma similar a los producidos por una sintetasa de lisil-fosfatidilglicerol (MprF) (92).
clulas del sistema inmune innato (por ejemplo, los Esta es una enzima bifuncional que se encarga
neutrfilos). La interaccin del complejo daptomicina- de la adicin de lisina (aminocido de carga
calcio con la membrana celular bacteriana, cuya positiva) a residuos de fosfatidilglicerol en la capa
carga es usualmente negativa debido a los grupos interna de la membrana celular, formando lisil-
fosfato en los fosfolpidos, genera una perturbacin fosfatidilglicerol (L-FG), y de la translocacin de
fisiolgica y estructural que lleva a la muerte celular L-FG desde la capa interna hacia la capa externa
(80,81). Esta interaccin no est del todo clara, de la membrana (actividad de flipasa) (93-95). En
sin embargo, algunos estudios recientes indican cepas de S. aureus resistentes a la daptomicina
que la daptomicina se oligomeriza dentro de la se han descrito diversas mutaciones en el mprF
membrana celular en una reaccin dependiente del (94) que parecen incrementar la actividad de
fosfatidilglicerol y causa daos en su ultraestructura esta enzima, contribuyendo al incremento de la
(82). Utilizando un modelo de Bacillus subtilis, carga positiva de la superficie celular (94-96). El
Pogliano, et al., propusieron que la daptomicina se opern dltABC, responsable de la adicin de
inserta en la membrana celular con preferencia por D-alanina a los cidos teicoicos (lo que aumenta
el septo bacteriano, que es el lugar donde ocurre la la carga positiva de la membrana), tambin se ha
divisin celular y, de esta forma causa alteraciones relacionado con la reduccin de la sensibilidad a
en la membrana, la divisin celular y la formacin la daptomicina (97) y, por ltimo, las mutaciones
del peptidoglucano (83). puntuales en los genes rpoB y rpoC (que codifican
para las subunidades y de la ARN polimerasa,
Resistencia a la daptomicina en Staphylococcus respectivamente), se han asociado, igualmente,
aureus con la aparicin de la resistencia a la daptomicina
La resistencia a la daptomicina en S. aureus ha en S. aureus (92,98).
sido ampliamente descrita (84-87), sin embargo, El segundo grupo corresponde a genes que codifican
su prevalencia contina siendo baja. Es as como sistemas reguladores de dos componentes que
en un estudio de vigilancia epidemiolgica en el permiten a las bacterias censar y responder a cam-
que se evaluaron 10.000 aislamientos clnicos de bios en el ambiente, y que en su forma clsica estn
S. aureus en los Estados Unidos se detect una constituidos por una protena cinasa (sensor) y un
prevalencia de resistencia a la daptomicina de regulador de respuesta (regulador de transcripcin)
0,4 % (88). Por otra parte, un estudio en hospitales (99). El sistema regulador de dos componentes
de Europa, Latinoamrica, Australia, Nueva Zelandia YycFG se ha relacionado con el desarrollo de la
e India demostr que ms de 99 % de las resistencia a la daptomicina en cepas clnicas y
cepas estudiadas era sensible a la daptomicina de laboratorio (92,100). Otro sistema regulador de
(89). El mecanismo de resistencia an no est dos componentes relacionado con el desarrollo
totalmente esclarecido, pero existen varias teoras, de la resistencia a la daptomicina es el vraSR
destacndose la hiptesis que postula que la (tambin relacionado con el desarrollo de S. aureus
bacteria adapta la superficie celular para mantener de sensibilidad intermedia a la vancomicina), el
una carga ms positiva con el fin de repeler cual se ha encontrado sobreexpresado en cepas
elctricamente el complejo daptomicina-calcio (90). resistentes a la daptomicina. An ms, la inacti-
No obstante, se han reportado aislamientos resis- vacin de estos genes en dichas cepas revierte la
tentes a la daptomicina sin cambios en la carga sensibilidad a este antibitico (101). Por ltimo, los

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Biomdica 2014;34(Supl.1):191-208 Resistencia a antibiticos de ltima lnea

genes vraF (protena transportadora de tipo ABC) los genes que regulan el metabolismo de los
y vraG (protena transportadora de tipo permeasa) fosfolpidos (figura 1B, cuadro 1). En esta seccin
tambin han sido asociados con el desarrollo de discutimos, adems, el papel de algunas protenas
resistencia a la daptomicina en S. aureus (102). que tambin se han asociado con el desarrollo de la
resistencia a la daptomicina en enterococos.
El tercer grupo incluye genes que codifican enzimas
implicadas en el metabolismo de los fosfolpidos. El sistema liaFSR codifica un sistema regulador
Los genes que ms se han estudiado en este de tres componentes (homlogo del VraSR en
grupo son los responsables de la sntesis de la S. aureus) formado por LiaS (histidina cinasa),
cardiolipina, un fosfolpido crtico para la membrana LiaR (regulador de respuesta) y LiaF (protena
celular bacteriana (103). De hecho, S. aureus posee transmembrana que en B. subtilis es un regulador
dos genes que codifican para la sintetasa de negativo de LiaS). Este sistema est involu-
cardiolipina (cls) y es importante anotar que el cls2 crado en la respuesta a daos de la envoltura
es el que se ha relacionado con la resistencia a la celular, incluidos los pptidos antimicrobianos y los
daptomicina en S. aureus. La enzima Cls contiene antibiticos que actan en la pared y membrana
dos dominios transmembrana y dos dominios celular (112,113). Con relacin a la daptomicina,
putativos de la sintetasa de cardiolipina (104); los el liaFSR parece jugar un papel fundamental en el
cambios aminoacdicos en estos dominios se han desarrollo de la resistencia y la tolerancia de los
asociado con el desarrollo de la resistencia a la enterococos a este antibitico. As, la delecin de
daptomicina; ms an, la presencia simultnea de un solo aminocido (177Ile) en la LiaF elev la
sustituciones en Cls y MprF parece ser importante CIM de daptomicina en un aislamiento clnico de E.
en el mecanismo de repulsin de la superficie faecalis de 1 a 4 g/ml, situndola justo en el punto
celular exhibido por la daptomicina, aunque tambin de corte establecido por el CLSI (110).
se ha postulado que puede contribuir a la alteracin
Por otra parte, un estudio que analiz cepas
de la interaccin del compuesto con los fosfolpidos
provenientes de muestras de bacteriemias cau-
de la membrana celular (105). Otro de los genes
sadas por E. faecium encontr que 75 % de los
implicados en la resistencia a la daptomicina es el
aislamientos con CIM para daptomicina de entre 3
pgsA, el cual codifica para una CDP-diacilglicerol-
y 4 g/ml (cercanas al punto de corte) ya presentaba
glicerol-3-fosfato-3-fosfatidiltransferasa, enzima
cambios en el liaFSR, hallazgo que contrast con
involucrada en la sntesis de FG en la que Peleg, et
el hecho de que ninguna de las cepas con CIM<2
al., identificaron una mutacin puntual en pgsA que
g/ml present mutaciones en dicho sistema (114).
increment la CIM frente a la daptomicina en S.
Si bien no hay evidencia slida que relacione la
aureus (de 0,5 g/ml a 2 g/ml) (105).
presencia de mutaciones en liaFSR con el fracaso
Resistencia a la daptomicina en enterococos teraputico, algunos estudios in vitro demuestran
que los cambios antes mencionados en LiaF (E.
Aunque la sensibilidad a la daptomicina en
faecalis) y en LiaSR (E. faecium) fueron suficientes
enterococos an es muy alta (>99 %), el uso de
para abolir la actividad bactericida de la daptomicina
este antibitico para tratar infecciones graves por
contra estas cepas de enterococo (114,115). Por el
enterococos resistentes a la vancomicina se ha
momento, la nica informacin clnica disponible
incrementado sustancialmente debido a la falta de
es la de un paciente con bacteriemia por E. faecium
mejores opciones. Esto ha hecho que los reportes
(CIM=3 g/ml), la cual persisti despus del
de resistencia y fracaso del tratamiento tambin
tratamiento con daptomicina (dosis de 8 mg/kg).
se hayan incrementado en todo el mundo (106-
Los anlisis moleculares de esta cepa mostraron
111) (Munita JM, lvarez D, Bayer AS, Panesso
la presencia de mutaciones en el liaFSR (115), las
D, Tran TT, Reyes J, et al. Mutations in LiaSR in
cuales se han identificado en otras cepas clnicas de
vancomycin-resistant E. faecium (VRE) predict
E. faecium con CIM cercanas al punto de corte.
clinical daptomycin treatment failure. Poster C1-
316. Interscience Conference on Antimicrobial En relacin con el mecanismo por el cual el liaFSR
Agents and Chemotherapy (ICAAC), Denver, contribuye a la resistencia a la daptomicina en
September 10-13, 2013). De forma similar a lo que E. faecalis, una publicacin reciente sugiere que
sucede en S. aureus, la resistencia a la daptomicina los cambios en dicho sistema resultan en una
en enterococos se ha asociado fundamentalmente redistribucin de microdominios de cardiolipina en
con los sistemas reguladores que orquestan la la membrana celular, los cuales se localizan en
respuesta al estrs de la envoltura celular y con sitios distantes del septo celular (donde se realiza

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Rincn S, Panesso D, Daz L, et al. Biomdica 2014;34(Supl.1):191-208

la divisin bacteriana). Se ha postulado que este de sealizacin celular como el liaFSR o el YycFG,
cambio topolgico est asociado a una movilidad los cuales juegan un papel fundamental para el
de la daptomicina en sitios lejanos del septo celular desarrollo de la resistencia a la daptomicina.
con el fin de preservar esta estructura vital en el
Resistencia a la tigeciclina
metabolismo bacteriano (116). Por ltimo, en E.
faecium se ha descrito otro sistema regulador Las glicilciclinas fueron desarrolladas con el fin
de dos componentes que se denomina YycFG de superar los mecanismos de resistencia a
(con genes accesorios), que parece ser una va las tetraciclinas, los cuales estn ampliamente
alternativa para el desarrollo de la resistencia a la distribuidos (119-121). La tigeciclina es el primer
daptomicina en estos microorganismos (110). antibitico de esta clase y se compone de una
9-t-butilglicilamida adjunta a la molcula de mino-
Adems, la comparacin genmica de dos cepas
ciclina, lo que hace que pueda evadir la accin
isognicas de E. faecalis (una sensible a la
daptomicina, DAP-S, y su derivado resistente, de las bombas de expulsin y no verse afectada
DAP-R) indic que, aparte del sistema liaFSR, la por el mecanismo de proteccin ribosmica que
presencia de cambios en dos enzimas relacionadas expresan algunas bacterias, el cual probablemente
con el metabolismo de fosfolpidos era un elemento responde al impedimento estrico de la larga
importante en el mecanismo de resistencia a la cadena en la posicin 9 del anillo de la tetraciclina
daptomicina. El primer gen (gdpD) codifica para una (121-123). Al igual que las tetraciclinas, la tigeciclina
glicerol-fosfodiesterasa (GdpD) que participa en el inhibe la sntesis de las protenas mediante la
metabolismo del glicerol a travs de la hidrlisis de inhibicin de la unin alostrica del aminoacil-
fosfodisteres. Esta mutacin no parece afectar ARNt en el sitio aceptor (sitio A) de la subunidad
la sensibilidad a la daptomicina por s sola, sin ribosmica 30S (120); sin embargo, su afinidad
embargo, completa el fenotipo de resistencia por el sitio ribosmico es mayor que la del resto de
cuando se encuentra en presencia de cambios en las tetraciclinas (124).
la LiaF (110). El segundo gen corresponde al cls, el La tigeciclina fue aprobada en el 2005 por la FDA
cual codifica para la sintetasa de cardiolipina (Cls) para el tratamiento de infecciones de la piel y
y ha sido postulado, asimismo, como responsable tejidos blandos e infecciones intraabdominales
de la aparicin de resistencia a la daptomicina complicadas, y en el 2009 para el manejo de la
en E. faecium y en S. aureus (vase el acpite neumona bacteriana de origen comunitario (125).
anterior). Algunos estudios recientes han sealado El medicamento presenta un amplio espectro
que las sustituciones observadas en esta enzima de actividad contra los microorganismos Gram
incrementan su actividad cataltica, lo que podra positivos, Gram negativos y anaerobios (123),
actuar directamente sobre el fosfatidilglicerol de la especialmente contra SARM, S. epidermidis resis-
membrana celular (117). El papel de los cambios tente a la meticilina y enterococos (incluidos
en la Cls no est del todo claro y hay informacin los resistentes a la vancomicina) (125). Si bien
contradictoria en la literatura cientfica. Palmer, et es cierto que el CLSI no ha definido puntos de
al., demostraron que la sobreexpresin de una Cls corte para la tigeciclina, provisionalmente se ha
mutada en una cepa de laboratorio de E. faecalis propuesto denominar como sensibles a aquellos
(OG1RF) aument la CIM de la daptomicina de aislamientos con CIM<2 g/ml y como resistentes
4 g/ml a 64 g/ml (118). Sin embargo, Tran, et a aquellos con CIM>8 g/ml (126). La sensibilidad
al., no observaron cambios en la sensibilidad a a la tigeciclina es muy alta, y la aparicin de
la daptomicina al introducir la misma mutacin a resistencia es un fenmeno poco frecuente. En
travs de reemplazo allico en una cepa de E. este sentido puede mencionarse un informe de
faecium (111). Otro gen identificado como posible vigilancia realizada entre 2004 y 2011 en el que
responsable del desarrollo de la resistencia a se estudiaron 9.422 cepas de Gram positivos en
la daptomicina es el cfa, que codifica para una Estados Unidos, Europa y Latinoamrica y en el
sintetasa de ciclopropano involucrada en la sntesis que se determin que S. aureus, S. pneumoniae,
de cidos grasos (111).
E. faecalis y E. faecium presentaron 100 % de
En conjunto, estos hallazgos sugieren que una sensibilidad a este antibitico (127). Resultados
estrategia comn para desarrollar resistencia a similares se han hallado en reportes que incluan
la daptomicina se basa en la modulacin de los aislamientos de SARM y de enterococos resistentes
genes que controlan la respuesta en la superficie a la vancomicina de distintos pases del mundo,
y en la membrana celular, involucrando sistemas incluido Colombia (125,128,129).

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Biomdica 2014;34(Supl.1):191-208 Resistencia a antibiticos de ltima lnea

Sin perjuicio de lo dicho, la resistencia a la SARM es de 0,5 y 1 g/ml, respectivamente,


tigeciclina en Gram positivos s se ha descrito; valores que se repiten en S. pneumoniae sensible
en el 2008, por ejemplo, se report en Alemania a la penicilina (136). Aunque sigue siendo activa, la
el primer aislamiento de E. faecalis resistente a ceftarolina en E. faecalis presenta CIM ms altas,
la tigeciclina, el cual fue aislado de la orina de un con una CIM50 de 2 g/ml y una CIM90 de 4 g/ml
paciente que reciba tigeciclina como tratamiento (133,135). Algunos estudios in vitro de seleccin de
contra una infeccin respiratoria ocasionada por cepas resistentes, incluidas cepas de SARM-AC,
Stenotrofomonas maltophilia (130). Posteriormente, S. aureus con heterorresistencia a la vancomicina,
en el 2011, se detect un nuevo aislamiento de S. aureus sensible a la meticilina y S. pneumoniae
E. faecalis resistente a la tigeciclina, esta vez en resistente a la penicilina, no detectaron altos niveles
el Reino Unido, a partir de hemocultivos de un de resistencia, lo que sugiere que la probabilidad
paciente con sepsis intraabdominal complicada; en de la emergencia de resistencia in vivo frente a
ninguno de estos casos se dilucid el mecanismo esta nueva cefalosporina es baja (132,137,138).
de resistencia (131). Un medicamento relacionado con la cefatarolina es
Resistencia a cefalosporinas de ltima el ceftobiprol, el cual fue la primera cefalosporina
generacin desarrollada con actividad contra SARM (139). Es
una pirrolidinona de administracin intravenosa
La ceftarolina es una oximino-cefalosporina derivada y actividad bactericida cuyo espectro de accin
de la cefosopra (cefalosporina de cuarta generacin) es amplio, pues abarca bacterias Gram positivas
que tiene actividad bactericida y se administra de multirresistentes, como SARM, S. aureus de
forma parenteral. La formulacin disponible es el sensibilidad intermedia a la vancomicina, S. aureus
profrmaco ceftarolina fosamil, el cual se convierte resistente a la vancomicina, E. faecalis resistente
rpidamente en ceftarolina mediante la accin a la vancomicina y S. pneumoniae resistente
de fosfatasas plasmticas (132). La ceftarolina a la penicilina (140). Sin embargo, al igual que
pertenece a una nueva clase de cefalosporinas con la ceftarolina, no presenta actividad contra E.
actividad contra SARM que algunos denominan faecium y, a diferencia de la ampicilina, mantiene
cefalosporinas de quinta generacin (132) y que su actividad en altos inculos bacterianos (141),
fue aprobada por la FDA para el tratamiento de lo que sumado a su baja interaccin con otros
adultos con infecciones complicadas de piel y tejidos medicamentos y a su buen perfil de seguridad,
blandos adquiridas en la comunidad (133,134). la convierte en una alternativa teraputica poten-
Su espectro de accin es muy amplio e incluye cialmente atractiva. Sin embargo, el medicamento
SARM, S. aureus de sensibilidad intermedia a la solo est disponible en Suiza y Canad. Su
vancomicina, S. epidermidis resistente y sensible utilidad clnica se ha evaluado en infecciones
a la meticilina y S. pneumoniae con sensibilidad complicadas de piel y en neumonas adquiridas
reducida a penicilina, eritromicina, amoxicicilina, en la comunidad, pero su uso clnico an no ha
fluoroquinolonas y cefotaxima (135). sido aprobado.
En cuanto a los enterococos, la ceftarolina presenta Los altos niveles de resistencia in vitro al cefto-
actividad in vitro contra E. faecalis resistente y biprol en aislamientos de SARM se han asociado
sensible a la vancomicina, pero no as contra E. en un estudio con mutaciones en el gen que
faecium, (133,135). Su mecanismo de accin es codifica para la PBP2a (mecA). Las cepas
similar al de otros betalactmicos, pues interfiere resistentes se obtuvieron en cultivos sucesivos
en la sntesis de la pared celular mediante la unin con concentraciones por debajo del umbral
a las protenas de unin a penicilina (PBP) (132). inhibitorio que fueron incrementados empleando
Especficamente, la ceftarolina presenta buena altos inculos bacterianos. Se postularon tres
afinidad por las cuatro PBP de S. aureus, as como mecanismos involucrados en la resistencia in
una alta afinidad por la PBP2a, que es codificada vitro: la inhibicin de la unin al substrato, la
por el gen mecA y es responsable de la resistencia interferencia de la interaccin protena-protena y
a la meticilina en S. aureus. La ceftarolina tambin la inhibicin de la acilacin. Tambin se detect
se une a las seis PBP que han sido identificadas en resistencia en cepas que no presentaban el
S. pneumoniae: PBP1a, 1b, 2x, 2a-b y 3 (133). A la gen mecA y que, por lo tanto, no expresaban la
fecha no se ha reportado resistencia a la ceftarolina protena, por lo que se postul que otros genes
en aislamientos clnicos, y distintas publicaciones cromosmicos tendran efecto en la resistencia a
han demostrado que la CIM50 y la CIM90 para ceftobiprol (142).

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Rincn S, Panesso D, Daz L, et al. Biomdica 2014;34(Supl.1):191-208

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