Aftv 14 1 2016

actualidad en
farmacologa
aft
y teraputica VOL.14 N1
REVISTA
TRIMESTRAL
Nuevos frmacos para el mieloma mltiple: un modelo de

eficacia clnica en la investigacin traslacional
F U N D A C I N E S P A O L A D E F A R M A C O L O G A
F U N D A C I N T E F I L O H E R N A N D O
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Fases I a IV han realizado ms de ciento
cincuenta estudios de bioequivalencia y
Fases I a VI de nuevos frmacos
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ISSN: 1698-4277
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N1 - 3 -

actualidad en
farmacologa
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y teraputica
Vol 14 N1
VOL.14 N1
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ndice
7 EDITORIAL DE LA PRESIDENTA
Medicamentos genricos y biolgicos
7 9 EDITORIAL DEL DIRECTOR

Alfred Goodman Gilman y las protenas G
11 FARMACOTERAPIA
11. Sigue habiendo algn hueco para la digoxina
en la insuficiencia cardiaca?
15. Nuevos Frmacos en el Mieloma Mltiple: Un
modelo de eficacia clnica de la investigacin
traslacional
9 25 NUEVOS MEDICAMENTOS EN ESPAA
33 FARMACOVIGILANCIA
Notas de la AEMPS
40 CASOS FARMACOTERPICOS
40. Hipertensin intracraneal benigna por
Doxiciclina
15
43. Sndrome serotoninrgico inducido por
interacciones medicamentosas
- 4 - volumen 14 N1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

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50 EL FRMACO Y LA PALABRA
61 51 FRONTERAS EN TERAPUTICA
58 LA SEF INFORMA
59. La Comisin de Jvenes Investigadores
informan
61. 36 Congreso de la SEF. Comunicacin oral
premiada.
66. 36 Congreso de la SEF. Pster premiado
66 74 NORMAS PARA LOS AUTORES

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EDITORIAL DE LA PRESIDENTA DE LA SEF
Medicamentos Genricos y
Balance del primer ao y
Biolgicos
futuros proyectos
M
M Jess
Jess Sanz
Sanz
Catedrtica
Catedrtica de
del
Departamento
Departamento de de
Farmacologa.
Farmacologa. Universidad
Universidad Queridos amigos, rentes formulaciones de genricos de
de
de Valencia.
Valencia. olanzapina. Si bien el estudio fue finan-
Ha llegado a nuestros odos que en va- ciado por una empresa farmacutica
rias Comunidades Autnomas estn concreta, que quiso comparar su nueva
siendo objeto de discusin las Subastas formulacin con la de algunos de los di-
Teraputicas, imitando el modelo apli- ferentes genricos autorizados para su
La SEF es una cado en Andaluca. Si bien el objetivo comercializacin en Espaa, a m me ha
sociedad cien- de estas subastas es reducir el gasto llamado la atencin las diferencias ha-
tfica, sin nimo farmacutico, tambin es cierto que no lladas en el tiempo de disgregacin en-
parece que se estn llevando a cabo con tre los distintos genricos estudiados,
de lucro, multi- el rigor que merecen y se basan funda- que van desde los 20 segundos a los 15
disciplinar y con mentalmente en medidas economicis- minutos!.
tas. Como ya sabemos todos, lo barato
profesionales en puede salir muy caro. Como bien sabemos, la disgregacin y
muchas reas posterior disolucin del principio activo
Por este motivo, me gustara destacar es el paso limitante de la absorcin. Por
dentro de lo que los datos presentados en dos artculos tanto, muchos de estos genricos, qui-
es el medicamen- muy interesantes que pueden ayudar a zs sean baratsimos, pero en absoluto
que las Autoridades Sanitarias soliciten efectivos. En muchos casos, se abarata
to y su entorno. opinin e incluso estudios a expertos el coste a base de omitir pasos galni-
en el rea, con el fin de que se pueda cos que son necesarios para mantener
reducir el gasto farmacutico mediante la estabilidad y la efectividad del princi-
procesos ms fiables y basados tanto en pio activo. Por tanto, y utilizando como
la eficacia como en la seguridad de los ejemplo este estudio, nos encontrara-
medicamentos seleccionados. Esto nos mos con que se est invirtiendo dinero
atae directamente a nosotros, ya que pblico para nada y, lo que es peor y
la SEF es una sociedad cientfica, sin ni- ms grave, el paciente no estara trata-
mo de lucro, multidisciplinar y con pro- do.
fesionales en muchas reas dentro de lo
que es el medicamento y su entorno. El segundo artculo es ms complejo y
aborda un aspecto importantsimo de la
El primero es un artculo publicado en nueva teraputica, la del desarrollo de
2011 en los Anales de la Real Academia anticuerpos monoclonales y productos
de Farmacia (Vol 77, pginas 58-75). En biolgicos. Hoy en da, hay ms de 40
este artculo, llevado a cabo por el De- anticuerpos monoclonales y derivados
partamento de Farmacia y Tecnologa aprobados para uso humano y se esti-
Farmacutica de la Facultad de Farmacia ma que en un futuro prximo, el 30% de
de la Universidad de Alcal de Henares los nuevos frmacos en el mercado per-
y la Agencia Espaola del Medicamen- tenezcan a esta clase. Estos compues-
to, se compara la disgregacin de dife- tos irn destinados a cubrir reas tera-
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N 1 - 7 -

EDITORIAL DE LA PRESIDENTA DE LA SEF
puticas tan relevantes como la oncologa clulas YB2/0 de rata o algunas plantas son
o los desrdenes autoinmunes/alrgicos/ de baja fucosilacin o no lo son, lo que con-
inflamatorios. Adems, la importancia de los lleva a un incremento de la potencia. La pre-
frmacos biolgicos en el manejo de distin- sencia de manosa y cido silico terminales
tas patologas y su asociado elevado coste, puede afectar a la farmacocintica. De tal
ha llevado al desarrollo de los biosimilares, forma que la presencia de manosa, y ms
otro tema candente en lo que se refiere a la concretamente, el contenido en Man5/8/9,
economa sanitaria. afecta a la farmacocintica, estos anticuer-
pos presentan un aclaramiento ms rpido,
Pues bien, este segundo artculo es una re- ya que quedan atrapados en el hgado al
visin de 2015 de Liming Liu en el Journal of unirse al receptor de manosa presente en
Pharmaceutical Sciences (Vol 104, pginas los hepatocitos, las clulas de Kupffer y el
El 30% de los 1866-1884), que aborda el efecto de la gli- endotelio de los sinusoides, reducindose la
cosilacin de los frmacos biolgicos y cmo exposicin al anticuerpo, lo que conlleva a
nuevos frma- sta afecta a la farmacocintica y farmaco- una menor eficacia.
cos que entren el dinamia de los anticuerpos monoclonales y
protenas de fusin. Reconozco que al ver Por todo lo anteriormente expuesto, los es-
mercado sern que se trataba de un investigador de una im- tudios de bioequivalencia son imprescindi-
anticuerpos mo- portante compaa farmacutica, tuve cierta bles en todos los medicamentos genricos
noclonales y pro- reticencia a leerlo ya que pens que la infor-
macin podra estar sesgada. Sin embargo,
as como la adecuada seleccin de la empre-
sa productora y distribuidora de los mismos,
ductos biolgicos es una excelente revisin que da luz sobre ya que de lo contrario ser difcil exigir ga-
que irn destina- la efectividad de los biolgicos en base a su rantas teraputicas y responsabilidades en
forma de obtencin y el tipo de azcar (gli- caso de fallo teraputico constatado.
dos a cubrir reas cosilacin) que llevan unido. Por ejemplo, las
teraputicas tan diferentes clulas en la que son generados En el caso de los frmacos biolgicos, ya que
la mayora de anticuerpos empleados en hu- incluso los procesos de manufactura pueden
relevantes como manos, causan distintas glicosilaciones en variar una vez aprobado el producto para su
la oncologa o los mismos. Los que se generan en clulas de comercializacin, parecen recomendables
ovario de hmster chino (CHO) producen una estudios validados que demuestren tanto
los desrdenes glicosilacin semejante a las de las inmuno- la eficacia como la seguridad y tanto entre
autoinmunes/ globulinas G (IgG) humanas. Por el contrario, diferentes lotes de anticuerpos como en sus
los obtenidos de mieloma de ratn, aaden biosimilares.
alrgicos/infla- azcares diferentes a los encontrados en las
matorios. IgG humanas y, por tanto, estos anticuerpos Espero que estas inquietudes que os he
sern ms susceptibles de producir inmuno- plasmado en esta carta, hayan despertado
genicidad con la subsiguiente reduccin de las vuestras y os animo a que colaboris en
la seguridad y eficacia. Otras fuentes de an- nuestra revista en estos dos aspectos de tan-
ticuerpos que actualmente se estn desarro- ta importancia social.
llando son las plantas, los generados a partir
de ellas presentan un coste ms reducido y,
por tanto, son ms competitivos; de hecho
recientemente se han producido anticuerpos
monoclonales recombinantes frente al virus
del bola a partir de Nicotiana benthamiana
que parecen haber contribuido satisfacto-
riamente a la recuperacin de dos personas
que haban contrado el virus del bola.
Por otro lado, los anticuerpos monoclonales Un afectuoso saludo,

obtenidos de clulas CHO son fucosilados,
mientras que los producidos en levaduras, Mara Jess Sanz
- 8 - volumen 14 N 1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

EDITORIAL DEL DIRECTOR
EDITORIAL INVITADO
Alfred Goodman Gilman

y las protenas G
Antonio
XXXXX Garca
G. GarcaGarca Hace unas semanas le una resea sobre las Pensando en reconstituir el sistema celular
Catedrtico
XXXXXX del importantes contribuciones cientficas de dotndole de actividad adenilil ciclasa, Gil-
Departamento de Alfred Goodman Gilman quien, en 1994, man y Ross mezclaron las membranas de las
Farmacologa. Jefe de compartira el Premio Nobel de Medicina clulas cyc- con un extracto de otra lnea de
Servicio de Farmacologa o Fisiologa con Martn Rodbell. La resea clulas L de ratn, que s expresaba adenilil
Clnica del Hospital Uni-
apareci en la revista Nature y la firmaba ciclasa pero que careca del receptor beta.
Universitario dePrincesa.
versitario de la
la Princesa.
Director del Director
Instituto del
Te- Robert J. Lefkowitz, amigo de Alfred, pues Debieron sentir gran emocin al descubrir
Instituto TefilodeHernando
filo Hernando I+D del compartan intereses cientficos en el cam- que el sistema reconstituido era capaz de
de I+D del Medicamento,
Medicamento, Universidad po de los receptores hormonales y las vas fabricar AMP cclico en presencia de adre-
Universidad
Autnoma de Autnoma
Madrid de de sealizacin celular. De hecho, en 2012 nalina. Obviamente, este ingenioso experi-
Madrid Lefkowitz fue galardonado con el Nobel de mento necesitaba de un adecuado control,
Qumica por sus estudios sobre receptores concretamente el calentamiento del extrac-
de membrana, particularmente los adren- to de clulas L para inactivar la adenilil cic-
rgicos beta. Robert resuma en su resea la lasa, antes de mezclarlo con las membranas
vida y la obra de Alfred, que falleci el pasa- de las clulas cyc-. Su sorpresa fue mayscu-
do 23 de diciembre de 2015. la al comprobar que el sistema reconstitui-
Conocan el do todava era capaz de fabricar el AMPc.
Alfred Goodman Gilman descubri una fa- Sospecharon que el extracto precalentado
parentesco entre milia de protenas formada por tres subu- de las clulas L de ratn contendra un fac-
Alfred Goodman nidades, de ah el nombre de protenas G tor termorresistente que, aadido a las clu-
heterotrimricas. Por entonces, trabajaba las cyc-, activaba la sntesis de AMP cclico.
Gilman y Louis como joven profesor en la Universidad de Tambin sospecharon que las tan nombra-
S. Goodman?. Virginia en Charlottesville. Este descubri- das clulas cyc-, tildadas como carentes de
Lean al final de miento transform el campo de la sealiza- adenilil ciclasa hasta aquel momento, tenan
cin celular y esclareci sobremanera los que expresar forzosamente la enzima, ya
este editorial y se mecanismos de accin de las muchas hor- que eran capaces de sintetizar AMP cclico
enterarn. monas y frmacos que ejercen sus efectos en presencia del extracto de clulas L calen-
unindose a sus receptores. tado. De hecho, demostraron que las mal
llamadas clulas cyc- contenan la unidad
En los aos 70 del siglo pasado se fue af- cataltica de la adenilil ciclasa. Este sorpren-
ianzando la idea en el sentido de que los dente hallazgo estimul la realizacin de in-
receptores hormonales implicados en la geniosos experimentos que les condujo a la
sealizacin celular eran entidades indepen- idea de que los extractos contenan un des-
dientes, ubicados en la membrana plasm- conocido componente regulador, requerido
tica. Gilman y su posdoctorando Elliot Ross para que se manifieste la actividad adenilil
estudiaban este problema en membranas ciclasa. Gilman y Ross bautizaron a este mis-
de una lnea celular de linfoma denominada terioso componente regulador como Gs, la
cyc-. Gilman y Ross crean que estas clulas subunidad cataltica de la protena regula-
carecan de adenilil ciclasa, la enzima que dora que una trifosfato de guanosina, GTP,
sintetiza el AMP cclico. Estas clulas estaban (de ah el nombre de protenas G) y que me-
dotadas de receptores adrenrgicos beta, diaba la activacin del receptor beta y la de
cuya estimulacin por la adrenalina se saba adenilil ciclasa.
que aumentaba la formacin de AMP cclico.

EDITORIAL DEL DIRECTOR
Valindose del sistema reconstituido, Gilman y cos de la adrenalina, ha salvado millones de vidas
Ross purificaron la primera protena G y determi- desde que James Black descubriera el proprano-
naron la secuencia de su ADN. Sus trabajos apa- lol, que le vali un justo Premio Nobel.
recieron a finales de los aos 70 (EM Ross and A
Martin Rodbell G Gilman J Biol Chem 252: 6966-6969, 1977; EM Leyendo la resea de Lefkowitz me he enterado
predijo la existen- Ross et al. J Biol Chem 253: 6401-6412, 1978). Con de la relacin entre Alfred Goodman Gilman con
la identificacin de la primera protena G se con- los editores iniciales del hoy afamado texto Las
cia de una prote- firmaba la prediccin de Martn Rodbell sobre la bases farmacolgicas de la teraputica conoci-
na intermediaria existencia de dicha protena intermediaria, que do coloquialmente como el Goodman y Gilman
conectaba un receptor hormonal a la adenilil cicla- y tambin como La Biblia Farmacolgica. En
que conectaba sa y a las vas de sealizacin celular. En el periodo 1942 apareci la primera edicin del libro de la
el receptor a la de 15 aos que sigui a tan magno descubrimien- mano de los farmaclogos que a la sazn trabaja-
to, la familia de las protenas G heterotrimricas ban en la Universidad de Yale, Louis S. Goodman
adenilil ciclasa identificadas creci hasta la veintena y sus fun- y Alfred Gilman. En su prefacio decan que con
ciones se extendieron, prcticamente, a todos este texto pretendan conectar la farmacologa
los procesos fisiolgicos desde las levaduras a los con otras ciencias mdicas y actualizar los avan-
mamferos. ces farmacolgicos para aplicarlos, sesudamen-
te, en teraputica clnica. Este desidertum se ha
Para comprender en todo su alcance el descub- cumplido ya que el texto ha alcanzado la cifra de
rimiento de las protenas G por Alfred Goodman 12 ediciones, la ltima en 2012. Aunque los edi-
Gilman podramos pensar en la drstica taquicar- tores de esta reciente edicin hayan cambiado,
dia que produce la adrenalina cuando sufrimos Laurence Brunton, Bruce Chabner y Bjorn Knoll-
un susto de muerte, pongo por caso. El nodo si- man continan llamando al clsico texto como el
nusal del corazn duplica o triplica su frecuencia Goodman y Gilman, Las bases farmacolgicas
de disparo de potenciales de accin porque la de la teraputica que ltimamente se reedita y
adrenalina activa un receptor adrenrgico beta actualiza con frecuencia quinquenal. Ms le vale
Alfred Goodman que est acoplado a una protena G. A su vez, esta pues, de no hacerla, las 2084 pginas de la ltima
Gilman lo identi- protena activa la adenilil ciclasa que aumenta edicin se quedaran obsoletas con rapidez, dado
la produccin del ubicuo mensajero intracelular los espectaculares avances de la farmacologa.
fic con ingenio- AMP cclico, que descubriera el Nobel Earl Suther- Piensen si no en las revolucionarias aportaciones
sos experimentos land. Este mensajero sirve de sustrato para la de los medicamentos biolgicos en la teraputica
protena cinasa A que fosforila el canal de calcio; del cncer o en las enfermedades inmunolgicas
de reconstitucin en este estado, el canal permanece abierto ms e inflamatorias.
y, como una GTP, tiempo, dejando pasar ms calcio que, al elevarse
en el citosol, aumenta la frecuencia del marcapa- He dejado para el final la aclaracin de la enigm-
la bautiz con el sos y tambin la fuerza de contraccin del cora- tica relacin del Nobel recientemente fallecido,
nombre de pro- zn. Una hormona (la adrenalina), tres protenas Alfred Goodman Gilman, con los editores origina-
tena G. Muchos (la protena G, la adenililciclasa, y la protena cina- les del Goodman y Gilman. Resulta que Alfred
sa A), un canal inico (el de calcio del subtipo L) y Gilman (el del texto) tuvo un hijo que se llamaba
frmacos afectan dos mensajeros intracelulares (el AMP cclico y el como l. Dada su estrecha amistad con Louis S.
vas de sealiza- calcio) forman esta inteligente y eficaz cadena de Goodman, con quien escribi la primera edicin
sealizacin celular que explica los portentosos y del texto, Alfred decidi aadir al nombre de su
cin mdicas por sbitos efectos de la adrenalina sobre el corazn hijo el de su amigo Goodman. As pues, el hijo de
una veintena de en situaciones de estrs, esa reaccin de lucha o Alfred Gilman, Alfred Goodman Gilman, fue el
huida que tan preclaramente describiera Cannon descubridor de las protenas G y el galardonado
protenas G. en 1932. con el Premio Nobel. Mi confusin creyendo que
el coeditor original del libro, Alfred Gilman padre
Qu tiene que ver esta cadena de sealizacin haba sido el descubridor de las protenas G se de-
con la prctica clnica? Pues mucho. La adrenali- bi probablemente al hecho de que Alfred Good-
na es arritmognica y explica los casos de muerte man Gilman colabor con Goodman y Gilman en
sbita en deportistas de lite o en espectadores algunas ediciones del libro Las bases farmacol-
apasionados en los campos de futbol. Proteger el gicas de la teraputica, que los farmaclogos de
corazn con un betabloqueante, tras un infarto de todo el mundo tenemos en nuestros laboratorios
miocardio, para mitigar los efectos arritmogni- y despachos.

FARMACOTERAPIA
Sigue habiendo algn hueco

Alba Antequera Martn.
Mdico residente de
para la digoxina en la insufi-
ciencia cardiaca?
medicina interna. H. U. La
Princesa
Preguntarse por el marco teraputico de y que ocho de los ensayos analizados se

un frmaco de ms de doscientos aos realizaron antes de que el uso de inhi-
de trayectoria en un sndrome que nos bidores de sistema renina angiotensina
acompaa desde larga data, no es sino fuese generalizado.
el relato de una pregunta en la que faltan
esfuerzos para ser respondida. Respec- Por otra parte, en pacientes con insufi-
to al beneficio de la digoxina cabra dife- ciencia cardiaca y fibrilacin auricular, la
renciar dos escenarios de discusin. Por digoxina se sita como segundo escaln
una parte, pacientes con insuficiencia en la estrategia de control de la frecuen-
cardiaca; por otra, aquellos en los que cia (1). En este escenario, recientemen-
se aade la fibrilacin auricular como co- te se public una interesante revisin
morbilidad. sistemtica con el objetivo de clarificar
el efecto este frmaco sobre la mortali-
En los pacientes con insuficiencia car- dad y variables clnicas (11). Lemoslo
diaca en ritmo sinusal, las directrices cuidadosamente: pacientes con insufi-
actuales de las guas de prctica clni- ciencia cardiaca y/o fibrilacin auricular,
ca apoyan su uso en base al beneficio en los que se compara digoxina vs pla-
en la reduccin del nmero de hospita- cebo en la variable principal de resulta-
lizaciones en pacientes con fraccin de do: mortalidad por cualquier causa. Se
eyeccin reducida (1, 2). Sin embargo, seleccionaron 42 estudios, observacio-
las referencias de esta recomendacin nales (35) y ensayos clnicos aletoriza-
se encuadran en un contexto en el que dos (7) que recogan ms de seiscientos
la prescripcin de betabloqueantes no mil pacientes. Los estimadores de resul-
era an de uso extendido (3 9). Ms tados fueron presentados distinguiendo
recientemente, se ha publicado una revi- la naturaleza del estudio; as en los estu-
sin sistemtica de trece ensayos clni- dios observacionales, en un anlisis no
cos aleatorizados en pacientes que con- ajustado, el riesgo relativo (RR) fue 1.76
tinan sintomticos a pesar de la terapia (IC 95% 1.57-1.07), en el anlisis ajusta-
con diurticos, inhibidores del sistema do 1.61 (IC 95% 1.31-1.97); y empleando
renina angiotensina y betabloqueantes, la metodologa de propensity-matched
en los que se describi mejora en el sta- (un recurso metodolgico que en ausen-
tus clnico (OR 0.31; IC 95% 0.21-0.43) cia de asignacin aleatoria, emparejan-
y en la reduccin de hospitalizaciones do conjuntos o estratos, tiende a equili-
(OR 0.68; IC 95% IC 0.61-0.75%) al aa- brar las variables observadas en los gru-
dir digoxina (10). Entre las limitaciones pos de comparacin, a fin de contrarres-
de este trabajo pueden sealarse que el tar los sesgos potenciales propios del di-
ensayo que aport ms pacientes y con seo de estos estudio (12-14)) 1.18 (IC
un periodo de seguimiento ms extenso, 95% 1.09-1.26), y en estudios aletoriza-
no arrojaba ningn dato sobre sntomas, dos 0.99 (IC 95% 0.93-1.05). En el su-

FARMACOTERAPIA
puesto de pacientes con ambas comorbi- tados por un nico ensayo aletarorizado.
lidades, los estimadores de riesgo fueron Aunque sin conclusiones tajantes y sin
1.07 (IC 95% 1.00-1.13), 0.90 (0.70-1.16) resolver todas las incertidumbres, es es-
y 1.08 (IC 965% 0.93-1.16) para observa- pecialmente interesante la lectura de
ciones no ajustadas (RR), ajustadas (ha- este artculo en un panorama en el que
zard ratio) y propensity-matched (RR). el tras la publicacin de dos revisiones
As pues, lo que aporta este trabajo es in- sistemticas sobre el empleo de beta-
formacin sintetizada en forma de metaa- bloqueantes en pacientes con insuficien-
nlisis de un amplio nmero de pacientes cia cardiaca y fibrilacin auricular, los re-
en tres escenarios diferentes [fig 1 (11)]: sultados discrepantes (y el debate me-
todolgico sobre su interpretacin) so-
Pacientes con insuficiencia cardiaca en bre mortalidad y tasa de hospitalizacin,
los que el uso de digoxina disminuye la contribuyen al debate sobre la estrate-
frecuencia cardiaca y los ingresos y pa- gia teraputica ms acertada (15, 16).
rece tener un efecto neutro sobre la mor- As pues, lo que flota en el ambiente
talidad. es la incertidumbre planteada en el ini-
Pacientes con fibrilacin auricular en los cio de este texto: cmo es posible que
que los datos procedentes de estudios an no tengamos una respuesta relati-
observacionales con un alto riesgo de vamente segura para una pregunta tan
sesgo no permiten extraer conclusiones frecuente como antigua en la prctica
sobre mortalidad e ingresos, pero que se- clnica?. En un irnico editorial publica-
alan una tendencia favorable al control do el ao pasado fueron firmes al sen-
de la frecuencia cardiaca. tenciar que lo que se necesitan son res-
puestas, no ms datos (17). Es decir,
Y pacientes con insuficiencia cardiaca y por qu en lugar de continuar cocinan-
fibrilacin auricular en los que el empleo do datos de estudios que no fueron di-
de digoxina tiene un efecto neutro sobre seados para responder especficamen-
la mortalidad, plantea dudas sobre su be- te esta pregunta, no intentamos poner el
neficio en la reduccin de ingresos y con- acento en el diseo de trabajos enfoca-
tribuye al control de la frecuencia cardia- dos explcitamente a dar una respuesta?.
ca. En este sentido, en el horizonte nos espe-
ra el desarrollo de dos ensayos clnicos:
Entre las cautelas que requiere la interpre-
en uno se compara bisoprolol vs digoxi-
tacin de resultados cabe destacar el n-
na en pacientes con fibrilacin auricular
mero incluido de trabajos observaciona-
permanente cuyas variables principales
les y ensayos aleatorizados, la flexibilidad
sern la calidad de vida a los 6 meses,
en la definicin de enfermedad y el amplio
y la funcin ventricular izquierda sistli-
espectro de condiciones mrbidas que de
ca y diastlica a los 12 meses (18); y en
ello se deriva; adicionalmente, los pacien-
el otro, digoxina vs placebo en la variable
tes estn ms enfermos en el grupo de di-
resultado combinada mortalidad e ingre-
goxina, y el hecho de que de los 4x106 pa-
so por insuficiencia cardiaca en pacientes
cientes-ao, solo 24x103 pacientes-ao
con insuficiencia cardiaca y fraccin de
correspondan a ensayos aletorizados,
eyeccin deprimida (19). Mientras tanto,
de los que 6800 pacientes fueron apor-
seguiremos esperando.

FARMACOTERAPIA
Figura 1 | Overview of evidence base for digoxin versus placebo / no treatment (Tomada de Ref. 11, con
permiso CC BY NC):
REFERENC IAS
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FARMACOTERAPIA
Adrin Alegre Amor, Bea-

Nuevos Frmacos en el Mie-
loma Mltiple: Un modelo de
triz Aguado Bueno, Isabel
Vicua Andrs, Sara Rivas
Calvo y Alvaro Arriero
Garca
eficacia clnica de la investi-

Servicio de Hematologa.
Hospital Universitario de
la Princesa. Madrid. IIS-IP.
gacin traslacional
(Instituto de Investigacin
Sanitaria Princesa)
hlpr@salud.madrid.org
Introduccin MM pero que adems se precisan de di-

versos factores del microambiente me-
El mieloma mltiple (MM) es una neopla- dular y de la desregulacin del sistema
sia caracterizada por la proliferacin de inmune, junto con la alteracin de dife-
clulas plasmticas en la mdula sea y rentes vas de seales celulares, entre
la presencia de un componente mono- otros mecanismos (3-5). Este conoci-
clonal detectable en suero o en orina miento ha conllevado a una gran activi-
en forma de pico en el proteinograma dad en investigacin traslacional lo cual
eletrofortico. Representa el 1% de to- ha supuesto el desarrollo de nuevos fr-
das las neoplasias humanas y el 10% de macos que actan de forma nica o ml-
las neoplasias hematolgicas con una tiple sobre estos mecanismos patogni-
incidencia de 4-6 casos por 100.000 h/ cos. El MM ha sido quizs la neoplasia
ao en la poblacin occidental. Se esti- hematolgica en la que se han aproba-
ma que anualmente se diagnostican cer- do en los ltimos aos un mayor nme-
ca de 40.000 nuevos casos en Europa ro de nuevos agentes que han revolucio-
siendo la causa de unas 25.000 muertes nado favorablemente el tratamiento y el
anuales [1- 4]. pronstico de estos pacientes (5-10). En
Es una enfermedad que suele afectar este artculo revisaremos los principales
a pacientes de edad avanzada con una agentes innovadores aprobados en el
mediana de 65-67 aos con un 85% de MM y los futuros agentes pendientes de
pacientes con ms de 50 aos al diag- aprobacin inminente o en desarrollo cl-
nstico. Muestra una gran heteregenei- nico. Sin duda el MM es uno de los mo-
dad anatomoclnica, con presentaciones delos ms destacados de xito y eficacia
desde formas indolentes a las ms habi- clnica de la investigacin traslacional en
tuales, que son las sintomticas, cursan- oncohematologa. En la Tabla 1 se refle-
do con destruccin sea, insuficiencia jan algunos de los principales avances
renal e infiltracin medular con anemia y recientes en esta patologa.
tendencia a infecciones. El MM ha sido
siempre un reto mdico por ser un pro-
ceso incurable que precisa de muchos Perspectiva Histrica del Tratamiento
recursos asistenciales. Por este motivo del Mieloma: De enfermedad incura-
el MM ha sido objeto de una gran acti- ble a enfermedad controlable ?
vidad investigadora bsica con gran in-
ters en profundizar en el conocimiento Hasta hace pocos aos para el trata-
de su patogenia y de sus bases genti- miento del MM slo se dispona slo de
comoleculares. Hoy se sabe que existen esquemas con quimioterapia combinada
diversas alteraciones moleculares onco- a dosis convencionales junto con este-
gnicas que iniciaran la proliferacin del roides. Menos del 5% de los pacientes
alcanzaban remisiones completas (RC)

FARMACOTERAPIA
y la mediana de supervivencia global y que son esenciales en el desarrollo del

(SG) era muy baja, de unos 2-3 aos (1- MM. Tras el Bortezomib se ha aprobado
5). Esto se deba que muchos de los pa- recientemente un nuevo IP como es el
cientes no respondan a las terapias dis- Carfilzomib sin resistencia cruzada y es-
ponibles y sobre todo a que las respues- tn en desarrollo otros IP que luego se co-
tas eran poco duraderas, con recidivas mentarn (16-26). Finalmente se han de-
inevitables y agresivas en prcticamente sarrollado muchos otros agentes basados
todos los pacientes, considerndose una en diferentes mecanismos como son an-
neoplasia incurable en todos los casos. ticuerpos monoclonales (Daratumomab,
Elotuzumab) o los inhibidores de histona
En la dcada de los 90 surgi el concepto deacetilasa (Panobinostat) (6,7,16-26 ).
de dosis altas de quimioterapia con res- Algunos de estos agentes estn aproba-
cate celular (Trasplante Autlogo) lo cual dos en USA y validados por la EMA pero
logr una mayor tasa elevada de RC (30- estn pendientes an de aprobacin en
40%) con un aumento significativo de la Espaa. (Tablas 2 y 3).
SG (11-14). Pero la principal revolucin
en el tratamiento del MM fue el hallazgo, Estos nuevos agentes tienen efectos si-
en 1.998 por parte del Grupo de Arkan- nrgicos por lo que se emplean en ge-
sas, del efecto antitumoral de la Talido- neral combinados entre s y/o asociados
mida sobre esta enfermedad, con tasas a agentes habituales como esteroides o
de respuestas duraderas en pacientes quimioterapia. Su disponibilidad ha cam-
en recada o refractarios a la quimiotera- biado por completo el paradigma del tra-
pia (15). Lo relevante fue descubrir que el tamiento de esta patologa como describi-
mecanismo de la talidomida sobre el MM remos a continuacin.
no era slo sobre la propia clula tumo-
ral plasmtica sino tambin sobre el mi-
croambiente de la mdula sea en la que Tratamiento Actual del Mieloma Ml-
proliferan estas clulas, incluyendo una tiple: Un cambio en el paradigma al
inhibicin de la angiognesis y una regu- afrontar varios mecanismos patogni-
lacin favorable del sistema inmune con-
tra el tumor, actuando como inmunomo- cos tumorales simultneamente.
dulador. Un frmaco proscrito y maldito, Las disponibilidad de los nuevos agentes
que se emple por error como antiem- descritos no citostticos junto con el tras-
tico en las gestantes en los aos sesen- plante autlogo en los casos de MM de
ta, originando graves casos de teratoge- menor edad, ha cambiado radicalmente
nia, encontr una nueva utilidad y supu- el tratamiento del MM en los ltimos aos
so un cambio en el tratamiento de esta , con una mejora radical del pronstico y
enfermedad. Estos hallazgos conlleva- de la supervivencia global (SG) ( 5-10).
ron un estudio ms profundo de la pato- De considerarse una enfermedad incu-
genia del MM incluyendo sus bases mole- rable, de muy difcil control, con graves
culares, las vas de sealizacin celular y complicaciones y con una mediana de
el papel del sistema inmune, abrindose SG de 2-3 aos se ha pasado a una me-
una etapa de desarrollo de nuevos frma- diana de SG de 7-8 aos en muchos pa-
cos con diferentes mecanismos de accin cientes, con una fraccin relevante de ca-
no citostticos.. La Talidomida supuso el sos con largas supervivencias, pudindo-
primero de un grupo de agentes denomi- se hablar incluso de control prolongado o
nados inmunomoduladores (IMIDs), pero curabilidad.
de lla se derivaron frmulas ms poten-
tes y mejor toleradas como la Lenalido- Aparte de la disponibilidad de nuevos
mida y ms recientemente la Pomalido- agentes antitumorales otros factores han
mida. Posteriormente a la Talidomida se contribuido a este avance: Las mejoras
desarroll el Bortezomib, primer inhibidor de las tcnicas diagnsticas permitiendo
de proteasomas (IP), enzimas que depu- una deteccin ms precoz y un mejor es-
ran las protenas tras realizar su funcin tudio de la extensin, la mejora de las te-

FARMACOTERAPIA
rapias de soporte con agentes eritropoy- ma oral con Lenalidomida + dexametaso-

ticos y bisfosfonatos potentes para pre- na (Esquema Rd continuo) que iguala es-
venir las complicaciones seas junto con tos resultados siendo otra alternativa efi-
el desarrollo del trasplante autlogo con caz incluyendo pautas de mantenimiento
progenitores de sangre perifrica movili- continuado (21). Las terapias cudruples
zados de forma simple con G-CSF en pa- futuras podrn incorporar otros agentes
cientes menores de 65-70 aos, han con- como anticuerpos monoclonales. Para los
tribuido a estos avances clnicos. Por otra pacientes en recidiva o refractario se re-
parte se han definido nuevos factores pro- comienda considerar las terapias previas
nsticos genticos y nuevas tcnicas de recibidas y su eficacia y duracin, valo-
evaluacin de la enfermedad como son rando retratamiento o cambio a agentes
la citometra multiparamtrica, la biologa nuevos que no haya recibido el paciente.
molecular NGS, el estudio de las sFLC En general se trata de conseguir la remi-
que permiten el una mejor definicin y sin completa ms profunda y duradera
control de la respuesta con monitoriza- puesto que este objetivo est relacionado
cin de la RC (3,4,9). con largas supervivencias. La monitori-
zacin de la enfermedad mnima residual
En la actualidad en el tratamiento del MM (EMR) con tcnicas de inmunocitometra
se preconiza el uso de una combinacin multiparamtrica o con tcnicas molecu-
de nuevos agentes que actan de forma lares es otra herramienta nueva, as como
sinrgica sobre diferentes mecanismos el concepto de evolucin clonal heterog-
patognicos. En general, para decidir el nea que permitir prevenir y tratar de for-
tratamiento hay que distinguir dos grupos ma dirigida a los clonas especficos res-
de pacientes: Por un lado los pacientes ponsables de cada recada (5-7,27,28)
ms jvenes < 65-70 aos, que seran
candidatos a trasplante autlogo con san- En los pacientes con MM en recidiva o re-
gre perifrica (TASPE)tras los esquemas fractarios (MMRR) hay que emplear de
de induccin. Por otra parte estaran los forma secuencial esquemas eficaces de
pacientes mayores > 70 aos, no candi- rescate incluyendo valorando diversos
datos a trasplante. En los pacientes can- parmetros del paciente, de la enferme-
didatos a autotrasplante se recomienda dad y de las terapias previas. En los ca-
una terapia triple que combine un inhibi- sos multitratados, siempre hay que con-
dor de proteasoma, un inmunomodulador siderar la opcin de ensayos clnicos con
y dexametasona (19). Por ejemplo un es- agentes en desarrollo en monoterapia o
quema VTD o VRD o ms recientemente combinacin. En este contexto se han
KRD. Con estos esquemas se ha incre- aprobado los nuevos agentes menciona-
mentado la tasa de respuestas globales dos como son la Pomalidoma, el Carfil-
y completas (Figura 1). En estos pacien- zomib y ms recientemente Panobinostat
tes, tras lograr la RC postrasplante, se Ixazomib, Elotuzumab o Daratumomab.
han desarrollado esquemas de consolida- (5-10).
cin y mantenimiento oral continuado, al-
gunos an en evaluacin (17-19). En los Hay que sealar que existe un grupo de
pacientes mayores no candidatos a TAS- mieloma de mal pronstico como es el
PE el esquema ms empleado es el de- que presenta del17/mutacin P53 o tras-
sarrollado por el grupo espaol de mielo- locacin 4,14 que implican multiresisten-
ma GEM, denominado esquema VMP cia a drogas. En este escenario se preci-
VISTA que combina Bortezomib, Melfaln sa una mayor investigacin, buscando al-
y Prednisona (17-21). Consigue una alta ternativas ms eficaces, puesto que es un
tasa de respuestas y con un largo segui- grupo que no se ha beneficiado tanto de
miento una mediana de SLP de casi 60 los avances de frmacos.
meses (9). El papel del TPH alognico en el MM es
Recientemente se ha aprobado el mayo- limitado por su toxicidad pero est en in-
res en primera lnea el uso de un esque- vestigacin en algunas situaciones como

FARMACOTERAPIA
es el caso de los pacientes jvenes con autlogo etc).(29), Ha de realizarse slo

MM con donante disponible y que tengan en centros con experiencia en esta moda-
muy alto riesgo ( P53, refractariedad pri- lidad teraputica.
maria, recidivas precoces postrasplante
Figura 1 | Tasa de Respuestas con Terapias de Induccin con Nuevos Agentes en pacientes con Mieloma
candidatos a Autotrasplante
Adaptado de Engelhardt M. European Myeloma Net Haematologica (8) TASPE: Tras-

plante Autlogo con Sangre Perifrica. T: Talidomida, R: Lenalidomida, A: Adriamicina, P:
Bortezomib , V: Bortezomib ( salvo en VAD que es Vincristina), D: Dexametasona dosis
altas, d: dexametasona dosis bajas, C: Ciclofosfamida, Carlf: Carfilzomib, Ixa:Ixazomib
RG Respuesta Global, MBRP Muy buena respuesta parcial, RC: Respuesta Completa
Tabla 1 | Algunos de los principales avances en el estudio y tratamiento del Mieloma
Mejora de diagnstico biolgico ( perfil molecular, citometra, ,..)

Concepto de heterogeneidad evolutiva clonal, tratamiento individualizado
Nuevos criterios de diagnstico de MM activo (IMWG)(MM indolente de riesgo)
Mejora de estudios de extensin ( nuevas tcnicas imagen, PET-TAC, RMN)
Mejor estratificacin de riesgo pronstico: (ISS, Cariotipo, FISH, NGS,GEP)
Tratamiento adaptado a edad y situacin funcional ( Escala Geritrica)
Mejora de terapias de soporte (citokinas, bisfosfonatos)
Desarrollo de Terapias de Intensificacin con Trasplante (TASPE)
Disponibilidad de Nuevos agentes no citostticos (Terapias combinadas, rescate..)
Tratamiento Individualizado y dirigido segn alteraciones moleculares
Nuevas tcnicas Estudio del DNA por NGS circulante
Combinacin de y control de vas celulares desregulada (Ej BRAF, MAPK..)
Introduccin de la Inmunoterapia ( acs monoclonales, check-points inmunes,CARTS, vacunas..)
Terapias de Mantenimiento Continuadas
Monitorizacin de Enfermedad Mnima Residual (inmunocitometra multiparamtrica, PCR,NGS)

FARMACOTERAPIA
Tabla 2. Nuevos Agentes Disponibles en Mieloma Mltiple ( segn su principal mecanismo de accin)
Inhibidores de Anticuerpos Inhibidores de
Inmunomoduladores
Proteasomas Monoclonales Histonadeacetilasa
Bortezomib Daratumomab* Panobinostat*
Talidomida (Thalomid )
(Velcade ) (Darzalex ) (Faridak )
Lenalidomida Carfilzomib* Elotuzumab*
(Revlimid ) (Kiprolis ) (Empliciti )
Pomalidomida Ixazomib*
Isatuximab**
(Imnovid ) (Ninlaro )
Marizomib**
Oprozomib**
* Aprobados FDA y validados por EMA ( aprobacin prxima en Espaa)
* * En desarrollo clnico avanzado
Futuros Agentes en Mieloma Mltiple, queo de checkpoints (puntos de con-

Inmunoterapia, Check-points inmunes trol inmunolgico del que utilizan las c-
lulas tumorales para escapar del sistema
y CARTs
inmune). Entre estos agentes destacan el
El desarrollo de nuevas generaciones de anti-CTLA-4 (ipilimumab) , el anti PD-1/
agentes innovadores en MM contina, PD-L1(pembrolizumab, nivolumab) que
como se refleja en la Figura 2 y en las se encuentran en la actualidad en desa-
Tablas 2 y 3. Esto permite que tras la in- rrollo clnico en MM (42-45)
vestigacin clnica traslacional adecuada
Finalmente existen otras estrategias de
se aprueben nuevos agentes que permi-
inmunoterapia como son las basadas es
te rescatar muchos pacientes en recidiva
el uso de vacunas antiidotipos, las combi-
o refractarios a otros agentes (31-38) Tan
nadas con clulas dendrticas, o el uso de
slo en el ltimo trimestre del ao 2.015
terapia celular NK, as como la inmunote-
la FDA ha aprobado tres frmacos para
rapia adoptiva mediante CARTs (Chime-
MM refractario o en recidiva: Ixazomib,
ric Antigen Receptor T cells) (46-47) que
Elotuzumab y Daratumomab. (30). Ade-
son linfocitos T del paciente modificados
ms, en este desarrollo, se han explorado
contra el tumor (45,46). Esta ltima estra-
en el MM estrategias basada en diversos
tegia ha mostrado recientemente por pri-
tipos de inmunoterapia. Por una parte los
mera vez un efecto favorable en pacien-
anticuerpos monoclonales dirigidos a mo-
tes con MM avanzado (46). La combina-
lculas de la superficie del tumor como es
cin de estas estrategias de inmunotera-
Daratumomab o el Elotuzumab (39-41).
pia, asociadas a los nuevos agentes abre
Por otro lado se estn explorando estra-
an ms las expectativas para el control
tegias ms compleja de oncoinmunotera-
definitivos del mieloma.
pia como es el caso de agentes para blo-

FARMACOTERAPIA
Tabla 3. Nuevos y Futuros Agentes en Mieloma Mltiple segn su principal mecanismo de accin
Inmunomoduladores y Antiangiognicos
Talidomida
Lenalidomida
Pomalidomida
2-Metoxiestradiol (2ME2)
Trixido de Arsnico (ATO)
Neovastat- AE-941
Inhibidores VEGF: SU6416,SU6668
Inhibidores de Protenas, Enzimas o Vas de Sealizacin Celular
Inhibidores de Proteasomas : Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib, Marizomib, Oprozomib
Inhibidores del asa proteico de Kinesina: Arry-520 (Filanesib)
Inhibidores NF-kB, MAPK, AKT: Afurasrtib, CUDC-907( inh PI3K y HDCA)
Inhibidor de Farnesil Transferasa (FTI), Inhbidores de UB ligasa y DUBs, Moduladores de UPR,
Inh PERK
Inhibidores de HDAC (Panobinostat, Vorinostat ,Romidepsiona, Perifosina,), Rocilinostat (ACY-
1215)..
Inhibidores de protena de choque trmico (HSP70-90); KW-2478,Ganetespib, Tanespimicina.
Inhibidores de TK y otras Kinasas: LGH447(inh PIM kinase ),AT7519M (Inh Kinasa cliclina de-
pendiente)
Otros agentes: Aplidina, Tadalafil, PAT-SM6, Reolysin , SNS01-T tivantinib (ARQ197)
Ac Monoclonales-Inmunoterapia
Acs Monoclonales.:
AntiCD38 ( Daratumomab, Isatuximab)
AntiCS1-AntiSLAMF7 ( Elotuzumab)
Anticuerpo Conjugado a Droga (ADC) anti CS1 ( ABBV-838)
Anti-BAFF (Tabalumab)
Screrotin (Romosozumab)
Anti IL6 (Xiltuximab)
Anti-CD20, antiMuC1
Anticuerpo activado de cls NK; IPH2101
Otra Inmunoterapia/Adoptiva
Vacunas antiidiotipo, celulares, dendrticas, antiDNA
check-points:anti-CTLA-4 (ipilimumab) , el anti PD-1/PD-L1(pembrolizumab) y el anti-PD-
1(nivolumab)
CARTs (Linfocitos T modificados contra receptores antignicos quimricos)
NOX-A12 Inh de CXCL12
Inhibidor del BCL-2 (ABT199-Venetoclax)
Otros oligonuceltidos antisentido
Agentes sobre Metabolismo Oseo
Anti-RANKL ( Denosumab)
Osteoprotegerina (OPG)
SD-7784
Otros Tratamientos y Nuevos Agentes Quimioterpicos
Dehidroepiandrosterona (DHEA)
TRAIL-Apo-2 ligando (apoptosis)
Claritromicina
Estatinas
Bendamustina
Gemcitabina, Paclitaxel, Vinorelbina
Doxorrubicina Liposomal, Topotecan

FARMACOTERAPIA
Resumen cientes refractarios a otras terapias dis-

ponibles previas. Su incorporacin a eta-
El tratamiento del MM ha experimenta- pas ms precoces de la enfermedad y su
do una autntica revolucin en los lti- asociacin entre s contribuirn a mejo-
mos aos por la disponibilidad de nuevos rar ms los resultados clnico.. Es impres-
agentes eficaces con mecanismo no ci- cindible el continuar con ensayos clnicos
tosttico junto con el desarrollo del tras- cooperativos con estos y otros agentes
plante de progenitores hematopoyticos para seguir avanzando en el control del
autlogo. Esto ha permitido lograr altas MM. Finalmente es preciso comentar que
tasas de RC duraderas con un importan- se requiere de un uso racional de estos
te incremento de la supervivencia y una nuevos agentes en el MM debido a su
fraccin importante de pacientes en los elevado precio, usando criterios de coste
que se puede hablar de cronicidad, con- eficacia y considerando estrategias sos-
trol prolongado o incluso curabilidad. La tenibles que permitan la accesibilidad a
quimioterapia se ha abandonado en la todos los pacientes que lo requieran.
induccin en los pacientes jvenes can-
didatos a autotrasplante. En su lugar se
emplean esquemas triples que combinan
un inmunomodulador, junto con un inhi-
bidor de proteasomas y esteroides. En
los pacientes mayores se recomienda un
esquema triple con un inhibidor de pro-
teasoma aadido al esquema clsico de
melfaln y prednisona oral o bien un es-
quema doble de inmunomodulador oral
con esteroides. La terapia prolongada de
mantenimiento con agentes orales efica-
ces a bajas dosis, el rescate con nuevos Nota: El Servicio de Hematologa del H U de La
agentes de segunda y tercera genera- Princesa ha participado o participa en el desarrollo
cin como son la Pomalidomida o el Car- clnico de muchos de los agentes comentados en
filzomib permitirn mejorar an ms es- este artculo entre otros: Talidomida, Bortezomib,
Lenalidomida, Pomalidomida, Carfilzomib, , Vori-
tos resultados. La disponibilidad de nue-
nostat, Bendamustina, Doxorrubicina liposomal,
vos agentes como son los nuevos inhibi- Tabalumab, Denosumab, Elotuzumab, Daratumo-
dores de proteasomas como el Ixazomib, mab, Panobinostat etc..
Marizomib u Oprozomib o inhbidores de
Por este motivo los autores quieren agradecer a la
HDAC como el Panobinostat abren una FIB, al IIS-IP, al CEIC, al H de Da, as como a to-
nueva va en pacientes refractario en re- dos los Servicios del Centro su colaboracin en es-
cidiva a terapias previas. A esto hay que tos tratamiento y muy en especial a los pacientes
sumar nuevas estrategias de inmunotera- participantes en los estudios.
pia bien con anticuerpos monoclonales de Estos trabajos de investigacin clnica se ha desa-
superficie como son antiCD38 o antiSLA- rrollado dentro del Instituto de Investigacin Sani-
MF7/antiCS1 y en el futuro con los inhibi- taria IIS-IP. Area 3. Terapias avanzadas y medicina
dores de check-points o los CARTs. individualizadaGrupo 44. Lnea 4.- Terapias avan-
zadas en enfermedades hematolgicas
Agradecemos tambin el soporte de la Fundacin

Leucemia y Linfoma en estos estudios de investi-
Estas estrategias son muy prometedoras gacin clnica y en el apoyo a los pacientes. (www.
y por primera vez podran superar los fac- leucemiaylinfoma.com)
tores genticos adversos y rescatar pa-

FARMACOTERAPIA
Figura 2 | Esquema de Accin de Nuevos Frmacos en Mieloma Mltiple

( Adaptado de Ocio, E. Leukemia 2.014) .
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NUEVOS MEDICAMENTOS EN ESPAA
Evolocumab (Repatha): hipercolesterolemia

primaria y dislipemia mixta
Repatha sido autorizado CHDL y ApoA1.

para el tratamiento de adultos con La hiperlipidemia familiar es un
hipercolesterolemia primaria (familiar trastorno gentico en el que se agrupan
heterocigtica y no familiar) o varias patologas. La ms comn
dislipidemia mixta, como complemento a es la hipercolesterolemia familiar,
la dieta en combinacin con una estatina caracterizada por la presencia de
o con una estatina y otros tratamientos elevadas concentraciones sanguneas
hipolipemiantes en pacientes que no de cLDL y por el desarrollo prematuro
consiguen alcanzar los niveles objetivo de enfermedades cardiovasculares. Est
de cLDL (LDL-colesterol) con la dosis asociada a la existencia de mutaciones del
mxima tolerada de estatina, o bien solo gen codificador del receptor de LDL (95%
o en combinacin con otros tratamientos de los casos), aunque tambin se asocia
hipolipemiantes en pacientes intolerantes puntualmente con mutaciones de los
a las estatinas o en los que las estatinas genes codificadores de apolipoprotena
estn contraindicadas. Tambin est B (ApoB) y de la PCSK9. En su forma
indicado en adultos y adolescentes a partir heterocigtica, la hipercolesterolemia
de 12 aos con hipercolesterolemia familiar tiene una prevalencia en la Unin
familiar homocigtica en combinacin Europea de 1:200 a 1:500 y, a pesar de
con otros tratamientos hipolipemiantes. tratamiento hipolipemiante intensivo,
El evolocumab es un anticuerpo presenta una tasa de mortalidad doble
monoclonal con propiedades de lo normal. Por su parte, la forma
hipolipemiantes, que acta unindose homocigtica es an mucho ms grave,
a la protena PCSK9, provocando una cursando con niveles de cLDL y colesterol
reduccin de la degradacin intracelular total extraordinariamente elevados, lo que
de los receptores de LDL-colesterol y, determina una alta mortalidad incluso en
en consecuencia, una reduccin de los edad infantil y juvenil; afortunadamente,
niveles de LDL-colesterol en sangre. La es mucho ms infrecuente que la forma
PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/ heterocigtica, con una prevalencia entre
Kexin type 9) es un enzima codificado por 1:300.000 y 1:1.000.000.
el gen del mismo nombre, que se une al El evolocumab es un anticuerpo
receptor de LDL-colesterol presente en monoclonal enteramente humano de la
los hepatocitos. Cuando la PCSK9 se clase IgG2 que presenta la caracterstica
une al receptor de LDL (R-LDL) presente estructura en forma de Y, constituida por
en la membrana, este sufre un proceso dos cadenas peptdicas pesadas (con
de internalizacin, pasando al citoplasma 441 aminocidos cada una) y otras dos
donde es degradado. Al bloquear la ligeras (con 215 aminocidos cada una),
PCSK9, el evolocumab favorece la interconectadas mediante 18 puentes
permanencia de dichos receptores en disulfuro (-S-S-), tanto inter como
la superficie de los hepatocitos y su intracatenarios. Presenta un punto de
Santiago Cullar
actividad para retirar las molculas de N-glucosilacin (en el aminocido Asn291
Sociedad Espaola de cLDL circulantes en el torrente sanguneo. de cada una de las dos cadenas pesadas),
Farmacologa. santiago. Adems de reducir los niveles de cLDL, el pero no presenta O-glucosilacin. El
cuellar.rodriguez@gmail. evolocumab facilita tambin la disminucin peso molecular total del evolocumab
com de los de colesterol total, apolipoprotena B (no glucosilado) es de 141,8 kDa. La
(ApoB), cVLDL, triglicridos y lipoprotena desglucosilacin del evolocumab no
a, incrementando modestamente los de parece afectar de forma significativa a su

potencia biolgica.
Los datos clnicos disponibles abundantes
La variable primaria de eficacia utilizada en
y metodolgicamente robustos. Se
estos estudios fue la variacin porcentual
trata de ensayos clnicos de fase 3
media experimentada en los niveles
(confirmatorios de eficacia y seguridad),
plasmticos de cLDL a las 10 y 12 semanas
aleatorizados, multicntricos, doblemente
desde el inicio del tratamiento. Como
ciegos (abiertos, en algunos casos) y
variables secundarias de determinaron
controlados con placebo y comparadores
las variaciones porcentuales y absolutas
activos, fundamentalmente ezetimiba.
de ApoB, colesterol total, cHDL, ApoA1,
En concreto, se dispone de ensayos
lipoprotena a, triglicridos, cVLDL, as
clnicos en hiperlipidemia primaria
como determinaciones de seguridad;
(familiar heterocigtica y no familiar) y
asimismo, en algunos estudios se
dislipemia mixta (pacientes adultos entre
determinaron los porcentajes de pacientes
18 y 80 aos), tanto en monoterapia
que experimentaron una reduccin 50%
tanto en combinacin con estatinas y,
en sus niveles de cLDL o que consiguieron
eventualmente, otros hipolipemiantes,
alcanzar un nivel determinado (70 o
as como en pacientes con intolerancia a
100 mg/dL, segn el estudio). En los
las estatinas. La hiperlipidemia primaria
estudios a largo plazo, se determinaron
(familiar heterocigtica y no familiar) fue
las variaciones porcentuales de los
definida como la existencia de niveles
parmetros lipdicos a las 52 semanas.
elevados de cLDL aislados, mientras
que se consider como dislipemia mixta Debe tenerse presente que la
la combinacin de niveles elevados de variable primaria de eficacia implica
cLDL y triglicridos (150 mg/dL; 1,7 la determinacin de los valores de
mmol/L) o de bajos niveles de cHDL los niveles sricos de los parmetros
(40 mg/dL, 1,0 mmol/L en varones; lipdicos y le confiere la condicin de
50 mg/dL, 1,3 mmol/L en mujeres). La variable subrogada de los efectos sobre
hipercolesterolemia grave fue definida el riesgo cardiovascular. Aunque es obvio
como la existencia de niveles sricos de que lo ideal sera que en los propios
cLDL 160 mg/dL; 4,1 mmol/L estando ensayos clnicos se hubiera determinado
bajo tratamiento con estatinas o de 240 directamente el efecto comparado de
mg/dL; 6,2 mmol/L sin tratamiento con los tratamientos sobre la incidencia
estatinas. Tambin ha sido estudiado en de trastornos cardiovasculares, tal
pacientes con hipercolesterolemia familiar observacin requerira periodos de tiempo
homocigtica (pacientes entre 12 y 80 mucho mayores que los habitualmente
aos). Los estudios tuvieron una duracin empleados en estos ensayos clnicos
que oscil entre 12 semanas y cinco aos, y, por otro lado, existe una abundante
utilizndose dosis subcutneas (SC) de documentacin clnica que demuestra la
evolocumab de 140 mg cada dos semanas solidez de tal relacin con muchos otros
o de 420 mg cada mes. agentes hipolipemiantes, en particular con
las estatinas. Adems, ya hay algunos
datos clnicos incipientes que asocian
directamente el empleo de evolucumab
con una reduccin significativa del 53%
Atendiendo a la relevancia de las indica-
(0,95 vs. 2,18%) en la incidencia de
ciones, la escasez de alternativas farma-
eventos cardiovasculares al cabo de un
colgicas, la magnitud y la persistencia de
ao, en relacin con la terapia estndar
los efectos, el amplio margen de seguri-
(Sabatine, 2015).
dad, la incorporacin de un nuevo meca-
La documentacin clnica muestra en
nismo de accin hipolipemiante y la cmo-
los pacientes con hipercolesterolemia
da posologa, el evolocumab supone una
primaria (familiar heterocigtica y no
innovacin farmacolgica y teraputica de
familiar) o dislipidemia mixta descensos
inters.
del 60-70% en relacin al placebo y
del 40% vs. ezetimiba al cabo de 12

semanas, tanto en monoterapia como 3,1%), dolor muscular (1,7%; 2,5%; 4,9%
asociacin a otros hipolipemiantes y 2,4%), dolor articular (2,0%; 2,4%; 2,2%
(estatinas, ezetimiba, etc.), en pacientes y 2,7%) y nusea (1,7%; 2,4%; 2,2% y
que, en muchos casos eran intolerantes 2,0%). La incidencia de eventos adversos
o refractarios al tratamiento con las dosis graves fue del 2,8% vs. 2,4% con placebo
de mximas de estatinas de alta potencia y 2,1% con ezetimiba, lo que motiv la
(atorvastatina y rosuvastatina). Asimismo, suspensin del tratamiento en el 1,9% de
otros parmetros lipdicos potencialmente los tratados con evolocumab, 1,6% con
adversos desde el punto de vista del riesgo placebo y 2,3% con ezetimiba.
cardiovascular experimentan descensos
notables, tales como ApoB (50-54% vs. Evidentemente, el evolocumab no
placebo y 34% vs. ezetimiba), colesterol es una primera opcin de tratamiento
total (37-41% y 24%) y triglicridos (15- de una hiperlipidemia leve o moderada;
20% y 3-6%), con aumentos ligeros pero para ello existen numerosas alternativas
estadsticamente significativos de los mucho ms experimentadas, que han
niveles de cHDL (6-8% y 5-7%). Estos demostrado plenamente su eficacia no
descensos fueron mantenidos en periodos solo farmacolgica en trminos de
de ms de dos aos, al menos. reduccin de los niveles lipdicos sino
preventiva del riesgo cardiovascular
Asimismo, en pacientes con
en trminos clnicos. Sin embargo,
hipercolesterolemia familiar homocigtica
las indicaciones autorizadas para el
se ha reportado una reduccin del 15-
evolocumab incluyen a pacientes de alto
32% en los niveles de cLDL al cabo de
riesgo cardiovascular que prcticamente
12 y 24 semanas, incluyendo un pequeo
carecen de otras opciones farmacolgicas,
nmero de pacientes entre 12 y 18 aos,
al ser resistentes o intolerantes a los ms
con persistencia del efecto durante ms
potentes hipolipemiantes actualmente
de dos aos, al menos. Como en el caso
disponibles (estatinas) en su mayor
anterior, tambin se vieron afectados
dosificacin.
favorablemente otros parmetros lipdicos.
Deben considerarse la relevancia sanitaria
Desde el punto de vista de la de las indicaciones autorizadas para el
seguridad, el evolocumab presenta un evolocumab, la escasez de alternativas
perfil toxicolgico benigno, con adversos farmacolgicas, la magnitud de los
poco frecuentes y generalmente leves efectos obtenidos con el nuevo frmaco,
o moderados, transitorios y tratables la persistencia de su efecto durante
fcilmente. Los eventos adversos ms periodos prolongados, el amplio margen
frecuentemente descritos en los ensayos de seguridad mostrado hasta ahora, la
clnicos de fase 3 son: nasofaringitis incorporacin de un nuevo mecanismo de
(3,2% con la dosis evolocumab de 140 accin hipolipemiante que acta de forma
mg/2 sem y 5,8% con la de 420 mg/mes; potente y directa sobre los procesos
4,0% con ezetimiba y 2% con placebo), bioqumicos de eliminacin de cLDL
infeccin del tracto respiratorio superior del torrente circulatorio y, finalmente, la
(1,8%; 4,1%; 2,3% y 3,0%), dolor de cmoda posologa (inyeccin subcutnea
espalda (2,3%; 3,6%; 2,3% y 3,8%), convencional cada dos o cuatro semanas).
cefalea (2,6%; 3,4%; 3,6% y 2,9%), dolor Sin duda, una innovacin farmacolgica y
de espalda (2,3%; 3,6%; 2,3% y 3,8%), teraputica de inters.
sntomas gripales (1,4%; 2,9%; 1,6% y

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Nivoluman (Opdivo): melanoma avanzado y cncer de

pulmn no microctico
Opdivo ha sido autorizado como PD-1 es un regulador negativo de la

monoterapia para el tratamiento del actividad de los linfocitos T, particularmente
melanoma avanzado (irresecable o en los efectos relacionados con el control
metastsico) en adultos, as como para de la respuesta inmune de estas clulas.
el tratamiento de cncer de pulmn no La unin del receptor PD-1 con dichos
microctico de histologa escamosa, ligandos, que estn expresados en
localmente avanzado o metastsico diversos tipos de clulas tumorales (as
despus de quimioterapia previa, en como en las clulas presentadoras de
pacientes adultos. antgenos, APC), provoca la inhibicin de
la proliferacin de los linfocitos T y de su
El nivolumab es un anticuerpo monoclonal
secrecin de citocinas; en consecuencia,
que se une a los receptores de muerte
el nivolumab potencia la respuesta
programada PD-1 (programmed death 1)
antitumoral de los linfocitos T.
presentes en la superficie de los linfocitos
T, impidiendo la interaccin de este con Es preciso tener en cuenta que el
sus ligandos (PD-L1 y PD-L2). El receptor balance de la inmunidad mediada por las

clulas T es determinante en el control de incidencia en hombres y aumento 205,3

enfermedades infecciosas y del cncer, % en las mujeres. Representa el 1,3% y el
as como en el desarrollo de tolerancia 2,5% de los tumores malignos en hombres
inmunolgica a los antgenos propios y mujeres, respectivamente, mientras que
(a travs de las APC). La induccin y la tasa estandarizada en todo el mundo
mantenimiento de la tolerancia mediada actual es, respectivamente, 2,4% y 4,9%.
por clulas T a travs de la va PD-1/PD-L En concreto, en Espaa la incidencia
limita la respuesta de subpoblaciones de ajustada por 100.000 habitantes es de
clulas T efectoras para evitar dao tisular 5,2 para el total de poblacin, siendo ms
como resultado de una mayor actividad comn en las mujeres (57,2%), con una
de la inmunidad. Las alteraciones en edad media en el momento del diagnstico
la interaccin de PD-1 y sus ligandos de 55 aos en las mujeres y 57 aos en
PD-L1 y PD-L2 son utilizadas como un los hombres; el subtipo histolgico ms
mecanismo de escape inmunolgico frecuente el de extensin superficial
por las clulas tumorales facilitando la (60%). A pesar del aumento del nmero de
progresin del cncer; asimismo ciertos casos, la mortalidad permanece estable,
microorganismos pueden alterar esta probablemente en relacin con la mejora
va dando como resultado el desarrollo y diagnstica y precocidad quirrgica
progresin de las infecciones crnicas. (Martnez, 2016). Esta mayor incidencia
Los melanomas son tumores en el sexo femenino diferencia a Espaa
cutneos malignos se originan a partir de del resto de Europa y Estados Unidos, en
los melanocitos, aunque estos tambin donde ocurre lo contrario.
pueden dar lugar crecimientos benignos
Por lo que respecta al cncer de
(no cancerosos), como son los lunares. El
pulmn, en Espaa el nmero de nuevos
melanoma es, con toda seguridad, la forma
casos diagnosticados ocupa la tercera
de cncer cutneo ms peligrosa, por su
posicin global (28.324; 12,5%), tras los
facilidad para diseminarse por otros tejidos
colorrectales (15,0%) y prstata (13,0%);
haciendo metstasis en diversos rganos
considerando especficamente cada
distales (cerebro, hgado, pulmones, etc.),
gnero, el orden de prelacin en los
aunque si se detecta con la antelacin
varones es encabezado por el de prstata
necesaria puede ser eficazmente
(21,8%), seguido del de pulmn (17,0%),
erradicado. La prevalencia del melanoma
por encima del colorrectal (15,0%) y el de
tiene una gran variabilidad geogrfica.
vejiga (9,0%); por su parte, la prelacin de
Es uno de los 10 tumores malignos ms
nuevos casos de cncer en mujeres es
frecuentes en el mundo occidental, pero
mama (28,8%), colorrectal (15,0%), cuerpo
es raro en la mayora de los pases de
uterino (5,9%) y pulmn (5.205; 5,7%). En
frica, Asia y Sudamrica y, en general, la
cuanto a la tasa de fallecimientos (2015), el
incidencia del melanoma en todo el mundo
de pulmn es la principal causa de muerte
aumenta a medida que nos acercamos al
por cncer en Espaa (22.368; 20,6%);
Ecuador, pero no as en Europa, donde
esta incidencia lo es particularmente
es ms frecuente en pases nrdicos. En
elevada entre los varones, representando
las ltimas dcadas, su nmero se ha
un 27,5% del total (18,481), mientras que
incrementado de manera importante y se
en las mujeres solo ocupa un tercer lugar
trata de uno de los tumores malignos que
(3.887; 9,4%), tras los de mama (15,5%) y
ms ha aumentado en la poblacin blanca.
colorrectal (15,2%).
Se estima que cada 10 o 20 aos se duplica
El cncer de pulmn es diagnosticado
su nmero.
sobre todo en personas entre los 60 y
Por el momento, Espaa tiene una de
los 65 aos; menos del 15% lo son en
las tasas de incidencia y mortalidad
menores de 30 aos. La asociacin entre
del melanoma ms bajas de los pases
cncer de pulmn y tabaquismo determina
desarrollados (Senz, 2005); aunque,
que la mayor incidencia se produzca
sin embargo, es una de las patologas
entre los varones, que histricamente
de mayor crecimiento en nuestro pas,
se han asociado ms comnmente con
con un aumento del 181,3% en la tasa de

el tabaquismo, aunque la prevalencia de eficacia y seguridad), controlados con

del cncer de pulmn (aparicin de comparadores activos (quimioterapia). En
nuevos casos por ao) va convergiendo el caso del melanoma fueron pacientes
paulatinamente entre ambos sexos a adultos con cuadros avanzados (tumor
medida que se igualan las tasas de irresecable o metastsico, en los que se
fumadores. En este sentido, la prevalencia utiliz nivolumab como nico tratamiento
relativa de varones:mujeres de cncer de (monoterapia), tanto en pacientes
pulmn es de 4,4:1 en Espaa, frente a previamente tratados con quimioterapia
2,6:1 en Europa y 2,1:1 a nivel mundial. Por como en aquellos tratados por primera vez
lo que se refiere a la tasa de mortalidad por (nave). En el caso del cncer localmente
cncer de pulmn, el perfil es similar, siendo avanzado o metastsico de pulmn no
de 4,8:1 en Espaa, de 2,7:1 en Europa y microctico de histologa escamosa,
de 2,3:1 globalmente en el mundo. los pacientes haban experimentado
Hasta el 80% de los casos de cncer progresin tumoral tras un primer
de pulmn se detectan en etapas tratamiento quimioterpico convencional.
avanzadas, donde ya slo es posible Se utilizaron dosis de 3 mg/kg de nivolumab
realizar tratamientos con quimioterapia en infusin IV (60 min) cada dos semanas.
o exclusivamente tratamientos de La duracin de los estudios dependi de
soporte. Por ello, el pronstico general la respuesta, hasta la muerte, progresin
es desfavorable, con unas tasas tumoral y toxicidad intolerable; uno de los
globales de supervivencia a un ao de estudios (CkeckMate 037; Weber, 2015) fue
aproximadamente un 30%, que son del suspendido prematuramente al comprobar
10-11% a los cinco aos. la clara superioridad del nivolumab sobre
el comparador (dacarbazina o paclitaxel/
Dentro del cncer de pulmn no
carboplatino) en un anlisis intermedio de
microctico (CPNM) o de clulas no
datos.
pequeas (que acumula prcticamente
La variable primaria de eficacia utilizada
el 80-85% de todos los cnceres
en estos estudios fue la supervivencia glo-
pulmonares), el ms comn es el
bal (mediana del periodo comprendido en-
carcinoma epidermoide o de clulas
tre el inicio del tratamiento y la muerte del
escamosas (30-35% de todos los cnceres
paciente por cualquier causa); como va-
de pulmn) y se localiza preferentemente
riables secundarias se emplearon la su-
en los bronquios principales, segmentarios
pervivencia libre de progresin tumoral,
o subsegmentarios. Es el ms claramente
la tasa de respuesta objetiva y la super-
relacionado con el consumo de tabaco.
vivencia global basada en el nivel de ex-
Comienza cerca de un bronquio central.
presin de PD-L1 (PD-L1 positivo o nega-
Comnmente hay necrosis y cavitacin
tivo1*).
en el centro del tumor. Aquellos tumores
de clulas escamosas bien diferenciadas
a menudo crecen ms lentamente que los
El nivolumab supone una incorporacin
otros tipos de cncer pulmonar.
relevante en melanoma avanzado, posi-
El nivolumab es un anticuerpo
blemente en la misma lnea que el pem-
monoclonal enteramente humano de la
brolizumab. Tambin supone una intere-
clase IgG4, caracterizado por la tpica
sante aportacin en el tratamiento de se-
estructura en forma de Y, constituida por
gunda lnea del cncer de pulmn no mi-
dos cadenas peptdicas pesadas (con
croctico escamoso (indicacin no autori-
440 aminocidos cada una) y otras dos
zada para pembrolizumab). Ambos frma-
ligeras (con 214 aminocidos cada una),
cos incorporan nuevo mecanismo farma-
interconectadas mediante puentes disulfuro
colgico, al actuar sobre los receptores
(-S-S-), tanto inter como intracatenarios.
PD-1, lo que se traduce en la potenciacin
La eficacia y la seguridad clnicas del
de la inmunidad antitumoral natural.
nivolumab han sido contrastadas en las dos
indicaciones autorizadas mediante varios
ensayos clnicos de fase 3 (confirmatorios 1. * Se considera PD-L1 positivo con una presencia de PD-L1
en la membrana de 5% de las clulas tumorales.

La documentacin clnica muestra comparativos indirectos no ajustados

en pacientes con melanoma avanzado -por tanto, meramente orientativos y, en
(irresecable o metastsico) previamente cualquier caso, cuestionables -indicando
no tratados (nave), que el nivolumab dio que la actividad antitumoral del nivolumab
lugar a una tasa de supervivencia al cabo es claramente superior a la de la
de un ao del 73%, significativamente combinacin de ipilimumab y dacarbazina,
mayor que el conseguido con dacarbazina con tasas de respuesta objetiva del 40 vs.
(42%); asimismo, esta superioridad se 15% (AEMPS, 2016). Otra comparacin
manifest en trminos de respuesta obvia es con el pembrolizumab
antitumoral objetiva (40 vs. 14%). (Keytruda) en pacientes con melanoma
En pacientes tratados previamente refractario a ipilimumab, en los que los
y resistentes a ipilimumab, las tasas datos apuntan a resultados similares, con
de respuesta objetiva tambin fueron respuestas objetivas con nivolumab del
significativamente superiores (32 vs. 11%) 31-40% vs. 26-38% con pembrolizumab
a las obtenidas con quimioterapia electiva (Ivashko, 2016).
(dacarbazina o paclitaxel/carboplatino). Todo lo anterior hace considerar que
Por su parte, en pacientes con cncer el nivolumab supone una incorporacin
de pulmn no microctico escamoso con relevante para los pacientes con melanoma
progresin tumoral tras quimioterapia avanzado, estn o no previamente
de primera lnea (incluyendo platino), la tratados, posiblemente en la misma lnea
supervivencia global de los pacientes que el pembrolizumab, con el que comparte
tratados con nivolumab fue de 9,2 meses el novedoso mecanismo de accin y parte
vs. 6,0 con docetaxel, permaneciendo de las indicaciones (este ltimo solo
vivos al cabo de un ao el 42% y 24%, ha sido autorizado para el melanoma
respectivamente. avanzado). Asimismo, debe valorarse
El nivolumab presenta un perfil al nivolumab como una interesante
toxicolgico importante, aunque manejable aportacin en el tratamiento de segunda
en trminos generales. En los pacientes lnea, por resistencia a la quimioterapia
con melanoma avanzado los eventos convencional, de los pacientes con cncer
adversos ms frecuentemente descritos de pulmn no microctico escamoso, en
(10%) son astenia/fatiga, erupciones este caso sin la compaa de su alter
exantemticas, prurito, diarrea y nusea; ego, el pembrolizumab; en este sentido,
un 12% experimentaron eventos adversos el frmaco que ha dominado esta
de intensidad moderada a elevada (grado indicacin durante bastantes aos ha
3). Por su parte, en los pacientes con sido el docetaxel, aunque generalmente
cncer de pulmn no microctico escamoso con bajas tasas de respuesta tumoral
los eventos adversos ms comunes fueron (15%). Por ello, debe considerarse el
fatiga, disnea, tos, anorexia y nusea, nivolumab como una mejora modesta
siendo la incidencia de eventos adversos pero significativa en esta indicacin,
grado 3 inferior que con docetaxel (51 vs. tanto en trminos de respuesta objetiva
73%), as como la de eventos adversos antitumoral como de supervivencia global
graves (47 vs. 54%). y de tolerabilidad del tratamiento.
Los datos clnicos disponibles indican Finalmente, cabe agregar que el
que el nivolumab produce un importante nivolumab y el pembrolizumab encabezan
beneficio clnico, con un sustancial una serie de agentes biolgicos que
incremento de la supervivencia en relacin incorporan un nuevo mecanismo
a la terapia estndar, tanto en pacientes farmacolgico al actuar sobre los
no tratados previamente (dacarbazina), receptores PD-1, que se traduce en la
como en aquellos con progresin tumoral potenciacin de la inmunidad antitumoral
tras ipilumumab (dacarbazina o paclitaxel/ natural, a travs de la proliferacin de
carboplatino). Quedara por comprobar linfocitos T y de produccin de citocinas
una comparacin directa entre nivolumab por parte de estos. En este sentido, es
e ipilimumab en pacientes previamente preciso tener en cuenta que el balance de
no tratados, aunque se dispone de datos la inmunidad mediada por las clulas T es

determinante en el control del cncer, ya avanzado (Motzer, 2015) y en linfoma de

que las alteraciones en la interaccin de Hodgkin refractario (Ansell, 2015). Queda
PD-1 y sus ligandos PD-L1 y PD-L2 son por establecer, no obstante, si la expresin
utilizadas como un mecanismo de escape de los biomarcadores PD-L1 o PD-L2 tiene
inmunolgico por las clulas tumorales o no algn valor predictivo o pronstico
facilitando la progresin del cncer. sobre la efectividad del nivolumab; una
Se trata, por tanto, de un mecanismo cuestin que es importante esclarecer y
antitumoral que puede afectar de forma que est siendo objeto actualmente de
relevante a diversos tipos de cncer y, estudio.
de hecho, el nivolumab ha demostrado
una interesante actividad en cncer renal
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FARMACOVIGILANCIA
Natalizumab (Tysabri): nuevas recomendaciones

para minimizar el riesgo de leucoencefalopata
multifocal progresiva
Recomendaciones del Comit para la Evaluacin de Riesgos en Farmacovigilancia europeo
(PRAC). Resumen de la nota informativa de la AEMPS publicada con fecha 16 de febrero
de 2016. Ref: MUH (FV), 1/2016
La Agencia Espaola de Medicamentos y Pro- En aquellos pacientes con anticuerpos

ductos Sanitarios (AEMPS) informa acerca de anti-virus JC positivos a los que antes de
los resultados de la reciente revisin europea recibir natalizumab no se les haya admi-
en relacin con el riesgo de Leucoencefalopa- nistrado ningn tipo de tratamiento inmu-
El uso de nata Multifocal Progresiva (LMP) asociado al tra- nosupresor, el ndice de anticuerpos y la
talizumab se tamiento con natalizumab (Tysabri). duracin del tratamiento determinan el
encuentra aso- Tysabri es un medicamento que contiene nivel de riesgo de desarrollo de LMP. Se
natalizumab, un anticuerpo humanizado re- considera que el riesgo de LMP es bajo si
ciado a un incre- combinante anti-4-integrina indicado, como el ndice de anticuerpos anti-virus JC es
mento del riesgo tratamiento modificador de la enfermedad en menor o igual a 0.9 y aumenta progresiva-
mente, estando sustancialmente elevado
de desarrollar monoterapia, en la esclerosis mltiple remi-
cuando dicho ndice alcanza valores supe-
tente recidivante (EMRR) muy activa en gru-
LMP, siendo pos seleccionados de pacientes (consultar la riores a 1.5 en pacientes que han estado
factores de ries- ficha tcnica para una informacin detallada). en tratamiento con natalizumab durante
ms de dos aos.
go la presencia La LMP es una enfermedad desmielinizante de
curso subagudo o crnico que afecta a la sus- En base a la evaluacin realizada por el Comit
de anticuerpos tancia blanca subcortical del sistema nervioso para la Evaluacin de Riesgos en Farmacovigi-
frente al virus central y que est causada por un papovavirus lancia (PRAC) y con el objeto de intentar diag-
JC, una duracin oportunista, el virus John Cunningham (virus nosticar precozmente la LMP en pacientes que
JC), que suele estar presente en la poblacin reciben natalizumab, mejorando as su pro-
de tratamiento general, pero que slo origina LMP si el siste- nstico, la Agencia Espaola de Medicamen-
superior a dos ma inmunitario se encuentra debilitado. Se tos y Productos Sanitarios (AEMPS) recomien-
aos y el uso trata de una enfermedad rara pero grave, que da a los profesionales sanitarios:
puede llegar a provocar la muerte o la severa En los pacientes con alto riesgo de desa-
previo de inmu- discapacidad del paciente. rrollar LMP, realizar una evaluacin por-
nosupresores. Es un hecho conocido que el uso de natalizu- menorizada caso por caso, y slo instaurar
mab se encuentra asociado a un incremento natalizumab si se considera que el benefi-
del riesgo de desarrollar LMP, siendo factores cio esperado supera los riesgos potencia-
de riesgo la presencia de anticuerpos frente al les.
virus JC, una duracin de tratamiento superior En cualquier caso, se recomienda:
a dos aos y el uso previo de inmunosupreso- Antes de iniciar el tratamiento con natali-
res. zumab:
El anlisis de datos recientes de estudios clni- Informar a los pacientes y/o sus cuida-
cos indica adems lo siguiente: dores sobre el riesgo de LMP y sobre los
Resulta determinante poder diagnosticar sntomas sugestivos de la enfermedad,
la LMP en fase asintomtica. Su diagns- indicndoles que consulten inmediata-
tico precoz y tratamiento temprano limi- mente con un mdico en caso de que
tan el grado de dao cerebral y mejoran la estos aparezcan.
tasa de supervivencia. Realizar una determinacin del ttulo de

FARMACOVIGILANCIA
anticuerpos anti-virus JC y disponer de Deber mantenerse el protocolo de mo-

una resonancia magntica (RNM) cere- nitorizacin durante 6 meses, ya que han
bral (realizada en los tres ltimos meses) sido notificados casos de LMP durante
con el objeto de utilizar ambas pruebas ese periodo de tiempo, informando a los
como referencia. pacientes de que debern mantener una
Una vez iniciado el tratamiento con nata- actitud vigilante durante este periodo.
lizumab: Estas recomendaciones, debern ser valora-
Vigilar la aparicin de signos y sntomas das por el Comit de Medicamentos de Uso
de disfuncin neurolgica, realizando Humano (CHMP) de la Agencia Europea de
RNM al menos anualmente. En pacien- Medicamentos (EMA) y posteriormente ha-
tes con riesgo mayor de LMP se reco- cerse efectivas mediante la correspondiente
Siempre que se mienda realizar resonancias magnticas Decisin de la Comisin Europea. La AEMPS
abreviadas (p. ej. FLAIR) cada 3-6 meses. emitir una nueva nota informativa, en caso
sospeche LMP, de que dicha Decisin difiera sustancialmente
Realizar determinaciones de anticuerpos
deber suspen- cada 6 meses a los pacientes con anti-
de las recomendaciones que acaban de expo-
derse inme- nerse.
cuerpos anti-virus JC negativos y a aque-
diatamente el llos con un ndice bajo de anticuerpos y Asimismo, se comunica que las recomenda-
sin tratamiento inmunosupresor previo, ciones sern incorporadas a la Ficha Tcnica
tratamiento y no una vez hayan alcanzado los dos aos de y Prospecto de Tysabri y que se actualizarn
iniciarse de nue- tratamiento. los materiales informativos sobre seguridad,
vo hasta que no Se considerar la LMP en el diagnstico en los que se encontrar informacin deta-
diferencial de cualquier paciente que llada sobre el riesgo de LMP y los datos que
se haya excluido reciba natalizumab y presente sntomas sustentan las recomendaciones realizadas. Los
este diagnstico. neurolgicos y / o aparicin de nuevas materiales informativos estarn disponibles
lesiones cerebrales en la resonancia en la seccin CIMA de la web de la AEMPS,
magntica. junto con la informacin del producto, y en
Siempre que se sospeche LMP, deber la seccin correspondiente de esta web para
suspenderse inmediatamente el trata- materiales sobre seguridad de medicamentos.
miento y no iniciarse de nuevo hasta que
Finalmente se recuerda la importancia de no-
no se haya excluido este diagnstico.
tificar todas las sospechas de reacciones ad-
Despus de 2 aos de tratamiento se versas al Centro Autonmico de Farmacovigi-
informar de nuevo al paciente sobre el lancia correspondiente del Sistema Espaol de
riesgo de LMP. Farmacovigilancia, pudindose notificar tam-
Una vez finalizado el tratamiento con na- bin a travs del formulario electrnico dispo-
talizumab: nible en la web https://www.notificaram.es/.

FARMACOVIGILANCIA
Recomendaciones sobre el riesgo de cetoacidosis

diabtica asociada al uso de canagliflozina,
dapagliflozina y empagliflozina
Recomendaciones del Comit para la Evaluacin de Riesgos. Resumen de la nota informa-
tiva de la AEMPS publicada con fecha 12 de febrero de 2016 Ref: MUH (FV), 2/2016
Tras la revisin europea de la informacin dis- Aunque el mecanismo por el que los inhi-
ponible sobre el riesgo de cetoacidosis diab- bidores de SGLT2 produciran cetoacidosis
tica asociada al tratamiento con los inhibido- diabtica no est establecido, los datos
El riesgo de res del cotransportador de sodio-glucosa tipo disponibles sugieren que podran favore-
cetoacidosis 2 (SGLT2), canagliflozina, dapagliflozina y em- cer la aparicin de cetosis en situaciones
pagliflozina, se recomienda a los profesionales en las que existe una baja reserva insul-
existira tanto en sanitarios: nica.
pacientes con El riesgo de cetoacidosis existira tanto en
Considerar el diagnstico de cetoacidosis dia-
diabetes melli- btica ante sntomas sugestivos aun sin hiper-
pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (in-
dicacin no autorizada para la que no hay
tus tipo 1 como glucemias elevadas, particularmente en situa-
datos que avalen su eficacia) como tipo 2.
ciones de riesgo, e informar a los pacientes
tipo 2. para que acudan al mdico si estos aparecen.
Un grupo de pacientes particularmente
susceptible seran aquellos con diabetes
Interrumpir el tratamiento ante la sospecha autoinmune latente del adulto (LADA),
de cetoacidosis y en caso de hospitalizacin que suelen ser diagnosticados como dia-
por ciruga mayor o enfermedad mdica gra- bticos tipo 2.
ve. La cetoacidosis diabtica en pacientes tra-
tados con inhibidores de SLGT2 se puede
Tener en cuenta que estos medicamentos
presentar de forma atpica, por lo que el
estn indicados exclusivamente para el tra-
diagnstico debe considerarse tambin
tamiento de pacientes con diabetes mellitus
en pacientes con diabetes mellitus tipo
tipo 2.
2, ante sntomas inespecficos y glucemia
Tal como se informaba en la nota informativa por debajo de los 250 mg/dL.
MUH (FV), 7/2015, el Comit para la Evalua- Muchos de los casos han ocurrido en los
cin de Riesgos en Farmacovigilancia europeo primeros meses de tratamiento, y coinci-
(PRAC) ha revisado los datos disponibles sobre diendo con otros factores de riesgo cono-
el riesgo de cetoacidosis diabtica asociada al cidos de cetoacidosis.
tratamiento con los antidiabticos orales inhi- En base a estas conclusiones, el PRAC ha re-
bidores del cotransportador de sodio-glucosa comendado la introduccin de nuevas ad-
tipo 2 (SGLT2) canagliflozina, dapagliflozina y vertencias y precauciones de uso de estos
empagliflozina. medicamentos, para su incorporacin a las co-
La cetoacidosis diabtica es una complicacin rrespondientes fichas tcnicas y prospectos.
grave asociada comnmente con la diabetes De acuerdo con lo anterior, la Agencia Espa-
mellitus tipo 1, siendo infrecuente en pacien- ola de Medicamentos y Productos Sanitarios
tes con diabetes mellitus tipo 2. recomienda a los profesionales sanitarios lo
Las principales conclusiones han sido las si- siguiente:
guientes: El riesgo de cetoacidosis diabtica en pa-
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N1 -35 -

FARMACOVIGILANCIA
cientes tratados con inhibidores de SGLT2 otros factores que hayan sido claramente
debe considerarse ante la presencia de los precipitantes y stos se hayan resuelto.
sintomatologa inespecfica, como nu- En caso de pacientes hospitalizados por ci-
seas, vmitos, dolor abdominal, anorexia, ruga mayor o enfermedad mdica grave,
sed excesiva, disnea, confusin, o can- el tratamiento con inhibidores de SGLT2
sancio o somnolencia inusual incluso con debe interrumpirse hasta que se resuelva
niveles de glucemia menores de 250 mg/ la situacin.
dl. Se deber informar a los pacientes en
Estos medicamentos se encuentran exclu-
Si se sospecha tratamiento de los sntomas sugestivos, y
sivamente indicados para el tratamiento
recomendarles que busquen atencin m-
el diagnstico de dica si stos aparecen.
de la diabetes mellitus tipo 2.
cetoacidosis se Si se sospecha el diagnstico de cetoaci- Recomendaciones para los pacientes:
debe suspender dosis se debe suspender el tratamiento y Los pacientes que estn en tratamiento
realizar la determinacin de cuerpos cet-
el tratamiento y nicos.
con alguno de estos medicamentos no de-
bern dejar de tomarlo sin consultar pre-
realizar la de- Las situaciones que pueden predisponer viamente con su mdico ya que ello pue-
terminacin de son las ya conocidas para la cetoacidosis de conducir a una descompensacin de su
diabtica, como deshidratacin, restric- diabetes.
cuerpos cetni- cin de ingesta calrica, reduccin de En el caso de aparicin de sntomas que
cos. peso, infecciones, ciruga, vmitos, reduc- pudieran hacerles pensar que estn su-
cin de la dosis de insulina, mal control friendo un cuadro de cetoacidosis diab-
de la diabetes, o ingesta de alcohol. Estos tica (por ejemplo: nuseas, vmitos, dolor
factores deben tenerse en cuenta al inicio abdominal, sed excesiva, dificultad para
y durante el tratamiento con un inhibidor respirar, marcado cansancio, somnolen-
de SGLT2. cia) debern ponerse en contacto inme-
A los pacientes que hayan tenido una ce- diatamente con un mdico.
toacidosis durante el tratamiento con in- Consultar con su mdico cualquier duda
hibidores de SGLT2 no se les debera rein- sobre su tratamiento.
troducir el tratamiento, a no ser que haya
Fusafungina (Fusaloyos): recomendacin de

suspensin de comercializacin
Recomendaciones del Comit para la Evaluacin de Riesgos en Farmacovigilancia eu-
ropeo (PRAC). Resumen de la nota informativa de la AEMPS publicada con fecha 12 de
febrero de 2016. Ref: MUH (FV), 3/2016
Con motivo de las reacciones alrgicas en Farmacovigilancia europeo (PRAC) de sus-

observadas con el uso de fusafungina (Fu- pender la autorizacin de comercializacin de
saloyos) y su limitada eficacia clnica, el fusafungina (Fusaloyos) en la Unin Europea.
Comit para la Evaluacin de Riesgos en
Farmacovigilancia europeo (PRAC) ha re- Fusafungina es un pptido antibacteriano con
comendado la suspensin de comerciali- propiedades antiinflamatorias y bacteriost-
zacin en la Unin Europea. ticas, disponible en diversos pases europeos
para el tratamiento local (pulverizador nasal
y bucal) de infecciones del tracto respiratorio
La Agencia Espaola de Medicamentos y Pro- superior. En Espaa Fusaloyos es un medica-
ductos Sanitarios informa de la recomenda- mento de dispensacin sin receta mdica cuya
cin del Comit para la Evaluacin de Riesgos indicacin autorizada es el tratamiento sinto-

FARMACOVIGILANCIA
mtico local en adultos de procesos infeccio- en los ensayos clnicos es limitada, y que las
sos e inflamatorios no complicados de las vas reacciones alrgicas observadas son imprevi-
respiratorias altas (sinusitis, rinitis, rinofaringi- sibles y pueden ser graves e incluso amenazar
tis, amigdalitis, laringitis y traquetis). la vida del paciente, el PRAC ha concluido que
el balance beneficio-riesgo de fusafungina es
El motivo de esta recomendacin son las po-
El PRAC ha sibles reacciones alrgicas y de hipersensibili-
desfavorable y en consecuencia ha recomen-
dado la suspensin de la comercializacin de
concluido que el dad asociadas al uso de fusafungina.
los medicamentos que lo contienen.
balance bene- En este sentido, se han notificado casos de
En base a las conclusiones antes menciona-
ficio-riesgo de reacciones de hipersensibilidad, algunos de
das, y en espera de la decisin final europea,
fusafungina es ellos graves. Las reacciones adversas descritas
la AEMPS establece las siguientes recomenda-
en estos casos notificados abarcan disnea, tos,
desfavorable y prurito, erupcin, urticaria, broncoespasmo y
ciones para profesionales sanitarios:
en consecuencia angioedema. En la mayora de los casos notifi- No prescribir ni dispensar Fusaloyos.
ha recomendado cados, la aparicin de la reaccin de hipersen- Ante la solicitud de un paciente, indicarle
sibilidad se produjo con una relacin temporal
la suspensin de muy estrecha a la administracin del medica-
que acuda al mdico en caso de que nece-
site tratamiento para el cuadro clnico que
la comercializa- mento (aproximadamente a las 24 h). presenta.
cin de los me- No se puede establecer un grupo de edad o Informar a los pacientes que estn usan-
dicamentos que factores de riesgo especficos que permita de- do el medicamento y que soliciten infor-
finir grupos de pacientes con mayor riesgo, macin, que pueden suspender el trata-
lo contienen. por lo tanto se considera un riesgo imprevisi- miento y que en caso necesario acudan a
ble, difcil de prevenir en la prctica clnica. su mdico para recibir el tratamiento mas
adecuado.
En base a estos datos y teniendo en cuenta
La AEMPS informar de la decisin final y, en
que las patologas en las que est indicado fu-
su caso, de la fecha de la suspensin de co-
safungina son en su mayora de naturaleza v-
mercializacin en Espaa.
rica y autolimitadas, que la eficacia observada
Incremento del riesgo de cncer de ovario asociado

a medicamentos indicados en terapia hormonal
sustitutiva (THS), que no son formas farmacuticas
de uso vaginal
Esta informacin se refiere a medicamentos asociado al uso a largo plazo de los mismos,
indicados en THS y que contienen estrgenos basndose en los resultados de los estudios
o una combinacin de estrgenos-progest- MWS y WHI (1,2).
genos, incluyendo a medicamentos que con-
tienen tibolona y a Duavive (bazedoxifeno + Tras el anlisis a nivel europeo de los resulta-
estrgenos conjugados). dos de un meta-anlisis de 52 estudios epide-
miolgicos publicado en el ao 2015 (3), se ha
La ficha tcnica y prospecto de estos medica- considerado que existe mayor evidencia sobre
mentos ya inclua informacin sobre un lige- este riesgo.
ro incremento de riesgo de cncer de ovario

FARMACOVIGILANCIA
Los resultados Los resultados de este meta-anlisis confir- Referencias:

man un ligero incremento de riesgo de cncer
de este meta- de ovario en mujeres que utilizan THS con es- 1. Valerie Beral, Million Women Study Colla-
anlisis confir- trgenos solos o combinados con progestge- borators. Ovarian cancer and hormone re-
placement therapy in the Million Women
man un ligero nos, el cual comienza a ser aparente a partir
Study. Lancet 2007; 369: 1703-10.
de los 5 aos de uso y disminuyendo paula-
incremento de tinamente tras la suspensin del tratamiento. 2. Writing Group for the Womens Health
riesgo de cn- El incremento de riesgo en trminos absolutos Initiative Investigators. Risks and bene-
cer de ovario se ha considerado de 1 caso adicional por cada fits of estrogen plus progestin in healthy
2000 mujeres de 50 a 54 aos que utilizan THS postmenopausal women: principal results
en mujeres que durante 5 aos en comparacin con las muje- from the Womens Health Initiative ran-
utilizan THS res que no utilizan THS. domized controlled trial. JAMA 2002; 288:
con estrgenos La informacin en las fichas tcnicas y los 32133.
solos o combi- prospectos de los medicamentos afectados, 3. Menopausal hormone use and ovarian
sern actualizados para incluir esta nueva in-
nados con pro- formacin.
cancer risk: individual participant meta-
analysis of 52 epidemiological studies; Co-
gestgenos. llaborative Group on Epidemiological Stu-
dies of Ovarian Cancer. Lancet 2015; 385:
1835-42.
Obstruccin intestinal asociada al uso de TachoSil

(fibringeno humano y trombina humana)
TachoSil es un medicamento que contiene intestinal, despus de ciruga abdominal, rela-

fibringeno humano y trombina humana, in- cionada con adherencias de tejido gastrointes-
dicado en ciruga para mejorar la hemostasia, tinal en los que no se puede excluir la relacin
favorecer el sellado tisular y como refuerzo de causal con la aplicacin del medicamento, por
suturas en ciruga vascular cuando las tcnicas lo que esta nueva informacin se incorporar
estndar demuestran ser insuficientes. a la informacin del producto.
La posible asociacin de TachoSil con obs- TachoSil puede adherirse a tejidos adyacen-
truccin intestinal se identific inicialmente tes cubiertos de sangre, es importante tener
mediante un caso publicado en la bibliografa en cuenta que no limpiar suficientemente los
(1) y algunos casos recibidos por notificacin tejidos adyacentes puede causar adherencias
espontnea de sospechas de reacciones ad- entre superficies intestinales, lo que puede
versas en Europa. En base a los casos identi- provocar una obstruccin intestinal.
ficados, se llev a cabo una revisin detallada
de los datos procedentes de ensayos clnicos,
notificacin espontnea de sospechas de reac- Referencia:
ciones adversas y de la literatura cientfica.
1. Vzquez Ruiz J et al. Obstruccin intesti-
La revisin llevada a cabo ha identificado un nal por uso de hemosttico quirrgico. Cir
nmero suficiente de casos de obstruccin Esp. 2013; 91: 620-1.

FARMACOVIGILANCIA
Kentera (oxibutinina): trastornos psiquitricos
Tras la revisin de los datos procedentes de psiquitricos y del SNC como trastornos del
notificacin espontnea, ensayos clnicos, la sueo (p. ej. insomnio) y trastornos cogniti-
plausibilidad biolgica y teniendo en cuenta vos. Por tanto, Kentera se debe usar con pre-
la informacin proporcionada por el Comit caucin en pacientes de edad avanzada, que
Existe suficiente Peditrico de la Agencia Europea de Medica- pueden ser ms sensibles a los efectos de los
mentos, el Comit para la Evaluacin de Ries- anticolinrgicos de accin central y mostrar di-
evidencia que gos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) ha ferencias en la farmacocintica.
apoya una re- considerado que existe suficiente evidencia
No se ha establecido la eficacia y seguridad de
que apoya una relacin de causalidad entre la
lacin de cau- aparicin de trastornos psiquitricos y el uso Kentera en pacientes peditricos y su uso en
salidad entre de oxibutinina. esta poblacin no est recomendado.
la aparicin de Entre los trastornos psiquitricos identificados El PRAC ha recomendado una nueva actualiza-
trastornos psi- se incluyen trastornos de ansiedad, delirio, cin de la ficha tcnica y prospecto para incluir
esta nueva informacin.
quitricos y el trastornos psicticos (p.ej. confusin, alucina-
ciones y desorientacin), insomnio y trastor-
uso de oxibuti- nos cognitivos (p.ej. deterioro de la memoria,
Con respecto a la asociacin entre los casos de
depresin y oxibutinina, se ha concluido que
nina. amnesia, letargo, trastorno de atencin). no existe suficiente evidencia que apoya una
La mayora de los casos conciernen, especial- relacin de causalidad. Por lo tanto, el Titular
mente a pacientes de edad avanzada. En estos de la Autorizacin de Comercializacin debe
pacientes se ha relacionado el uso de oxibu- continuar monitorizando estos casos como
tinina con acontecimientos anticolinrgicos parte de su seguimiento rutinario de seguri-
dad.
Tarceva (erlotinib): se ha restringido la indicacin de

mantenimiento en primera lnea al tratamiento de
los pacientes cuyos tumores albergan una mutacin
activadora de EGFR
El Titular de la Autorizacin de Comercializa- Epidrmico (EGFR). Este estudio concluye, que

cin de Tarceva (erlotinib), ha distribuido una la relacin beneficio-riesgo de Tarceva no es
carta dirigida a profesionales sanitarios con el favorable en el tratamiento de mantenimiento
objetivo de informar acerca de la restriccin de pacientes con cncer de pulmn no micro-
de la indicacin de Tarceva. En base a los datos ctico (CPNM) localmente avanzado o metas-
del estudio IUNO, Tarceva deja de estar indica- tsico, despus de 4 ciclos de quimioterapia
do en el tratamiento de mantenimiento de pri- estndar de primera lnea basada en platino
mera lnea en pacientes sin mutaciones activa- para tumores sin la mutacin activadora de
doras del Receptor del Factor de Crecimiento EGFR.

CASOS FARMACOTERPICOS
Rosa Ana Serrano
Hipertensin intracraneal
Benavente1 , Ana Prez Ruiz1,
Esther Martn Aurioles2.
1
Medico adjunto de la UGC
de Urgencias y Cuidados
benigna por Doxiciclina

Crticos del HOSPITAL
COMARCAL DE LA AXAR-
QUIA. Vlez Mlaga. Mlaga.
2Directora UGC La Roca,
Distrito Sanitario Mlaga-
Guadalhorce, Mlaga.
HISTORIA CLNICA:
Motivo de consulta: cefalea y visin doble. pares craneales normales. Exploracin motora
y sensitiva normales. Reflejos osteotendinosos
Anamnesis: Mujer de 17 aos sin alergias normales. Reflejos cutneos plantares flexo-
medicamentosas conocidas ni otras enfer- res. No dismetra. Romberg negativo. Marcha
medades relevantes. Miopa. Acn juvenil en normal. No soplos carotdeos. No se observan
tratamiento con doxiciclina 100mg cada 24h signos menngeos. La exploracin de fondo de
durante 3 meses que finalizo hace 1 mes. No ojo evidencia papiledema bilateral.
hbitos txicos.
Pruebas complementarias: ECG: Ritmo sinusal
Acude al servicio de urgencias por cefalea y a 80 lpm, eje normal, sin alteraciones de la re-
diplopa de 3 semanas de evolucin. Coinci- polarizacin.
diendo con su menstruacin, comenz con un
dolor de cabeza opresivo de predominio fron- Analtica: Bioqumica: glucosa 93 mg/dL, crea-
tal, sensacin nauseosa, sin clara relacin pos- tinina 0,69 mg/dL, sodio 141 mEq/l, potasio
tural ni a esfuerzos, que se ha mantenido con 3,9 mEq/L, PCR <2,90 mg/L;
alivio temporal gracias a toma de Ibuprofeno
600 mg cada 8-12 horas. Una semana ms tar- Hemograma: Hb 14 g/dL, VCM 78 fl, hematocri-
de, el dolor se acompaaba de visin doble, to 41,5%, leucocitos 11,9 x109/L (formula normal),
principalmente al forzar la mirada a los lados plaquetas 260 x109/L;
y se suprime con la mirada monocular. No ha Coagulacin normal.
presentado fiebre, ni ningn otro signo o sn-
toma aparte de un aumento de la secrecin TSH normal.
nasal de aspecto acuoso.
Pruebas de imagen: Rx trax: ndice cardioto-
Exploracin fsica: Constantes: TA: 120/65 rcico normal, no condensacin ni derrame
mmHg, FC: 70 ppm, SAT 02: 98%, afebril. pleural.
Buen estado general. Eupneica en reposo. No TC de crneo: Cuarto ventrculo en lnea me-
se palpan adenopatas. dia. Vrmix y hemisferios cerebelosos de
morfologa y atenuacin normal. Buena vi-
Trax: La auscultacin cardiorrespiratoria re- sualizacin de cisternas basales. A nivel supra-
vela tonos rtmicos sin soplos, murmullo vesi- tentorial el sistema ventricular es de tamao
cular conservado sin ruidos aadidos. Abdo- normal. Buena diferenciacin entre sustancia
men: normal. Extremidades: sin alteraciones. gris y blanca. No se evidencian lesiones intra
Exploracin Neurolgica: Consciente y Orien- ni extra-axiales. Conclusiones: Sin alteraciones
tada, pupilas midriticas. Lenguaje normal. radiolgicas significativas.
Paresia de ambos rectos externos. Resto de

RNM craneal: dentro de los lmites de la nor- Los sntomas ms frecuentes son la cefalea a
malidad. Senos venosos permeables. veces acompaada de nuseas y vmitos y las
alteraciones visuales como diplopa y prdidas
Puncin Lumbar: presin 42 cmH2O. Aspecto fugaces de visin. En la exploracin neurol-
claro. Recuento de leucocitos: 2 leucocitos/ gica, existe papiledema bilateral que hasta en
L. Hemates 1 hemate/L. Glucosa 62 mg/ un 24% produce prdida de visin permanen-
L. Protenas 17.4 mg/L. Control de la pre- te por lesin en el disco ptico y, excepcional-
sin de LCR 10 das mas tarde: 13 cmH2O. mente, parlisis del VI par.
Interconsulta con Oftalmologa: se objetiva La TC y la resonancia magntica craneales son
un fondo de ojo con edema de papila de pre- normales, pudiendo existir en algunos casos
dominio nasal, se conserva anatoma de zona hallazgos de edema del parnquima cerebral.
temporal. No sobreelevacin de bordes. Colo-
racin Papilar Normal. Mcula Normal. Retina El tratamiento es el de la causa precipitante
aplicada sin agujero de desgarro. y de inicio se administra acetazolamida que
disminuye la formacin de LCR. Si existe una
Juicio Clnico: Sndrome de Hipertensin Intra- prdida aguda y progresiva de visin, pueden
craneal secundario a toma de doxiciclina. utilizarse esteroides a altas dosis y acetazo-
Evolucin: Durante su ingreso se realiz eva- lamida. Si falla la medicacin y prosigue la
cuacin de LCR y se pautaron esteroides prdida visual, es de eleccin la ciruga, y se
(prednisona 40 mg al da) y acetazolamida realiza una derivacin lumboperitoneal o la
con evolucin favorable, matenindose la fenestracin de la vaina del nervio ptico.
agudeza visual corregida en la unidad en am- Entre otros factores precipitantes, hay enfer-
bos ojos, mejora paulatina de la visin doble medades endocrinas (alteraciones tiroideas,
hasta no ser prcticamente percibida, mante- del cortisol e hipoparatiroidismo), trombosis
nindose leve molestia frontal alta. Se man- de los senos venosos, menarquia, embarazo,
tuvo tratamiento con acetazolamida 250 mg anemia, retirada de glucocorticoides y frma-
1/2 comp/12 horas y paracetamol durante 4 cos (cido nalidxico, vitamina A, isotreonina,
semanas. La paciente mejor, encontrndose sulfamidas, tetraciclinas, litio e indometacina).
asintomtica en menos de un mes.
La doxiciclina, un derivado semisinttico de la
adritetraciclina, dada su liposolubilidad, atra-
DISCUSIN: viesa la barrera hematoenceflica e inducira
la HICB por disminucin de la absorcin del
LCR, debido a la accin del AMPc sobre los vi-
lli aracnoideos, o como consecuencia de una
La Hipertensin intracraneal benigna (HICB) o alteracin de la homeostasis del cido retinoi-
pseudotumor cerebral es un sndrome consis- co como consecuencia de la inhibicin de su
tente en el aumento de la presin del lquido metabolismo a nivel de CYP por la doxiciclina.
cefalorraqudeo (LCR) con sntomas y signos En esta paciente, la ausencia de otros facto-
consecuencia del aumento de la presin in- res y de obesidad apoya la doxiciclina como la
tracraneal en ausencia de alteraciones en la causa precipitante.
composicin del LCR (salvo las protenas que
a veces estn disminuidas) y en los estudios Aunque el uso extendido de la doxiciclina
de neuroimagen. Afecta principalmente a mu- hace que podamos considerar la HIB como
jeres jvenes obesas y en edad frtil con una una complicacin muy infrecuente (descrita
incidencia de 19/100.000 y entre la poblacin en la ficha tcnica del medicamento), debe
general de 1/100.000 personas y ao. En un considerarse como potencial efecto adverso
10% de los casos puede recurrir, por lo que y sera aconsejable el estudio peridico del
debe vigilarse la evolucin durante un ao. La fondo de ojo en los tratamientos de larga du-
mayora son de origen idioptico, estando slo racin.
la obesidad o el aumento reciente de peso re-
lacionados estadsticamente con el sndrome. Este hallazgo ha sido notificado como sospe-
cha de reaccin adversa medicamentosa.

Bibliografa
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Board Fam Pract 2002;15:229 33.
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Follow-up of 57 patients from five to 41 years and a profile of 14 patients with permanent severe visual
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dose methylprednisolone and acetazolamide for visual loss in pseudotumor cerebri. Am J Ophthalmol
1994;118: 88-96.

Sndrome serotoninrgico
Sarah VALDEZ
MIR-3 Farmacologa Clnica inducido por interacciones
medicamentosas
HISTORIA CLNICA:
Mujer de 83 aos sin alergias medicamentosas siendo necesario el uso de ciproheptadina. Fue
conocidas, antecedentes de hipertensin arte- dada de alta con mejora clnica importante.
rial de larga evolucin, sustitucin valvular por
estenosis aortica, SHAS (sndrome de apnea e hi-
COMENTARIOS:
popnea del sueo) en tratamiento con CPAP noc-
turna (presin positiva continua en la va area),
anemia normoctica-normocrmica, deterioro El sndrome serotoninrgico es una reaccin po-
cognitivo no filiado, que desde hace aos recibe tencialmente mortal, que resulta del uso tera-
tratamiento con enalapril, carvedilol, torasemida, putico de frmacos, sobredosificacin de un
aspirina, omeprazol, bromazepam, paracetamol. frmaco, interaccin de frmacos, o autoenve-
Es trada al Servicio de Urgencias por confusin, nenamiento intencional. No es una reaccin idio-
somnolencia, desorientacin y debilidad en am- ptica, sino que es consecuencia del exceso de
bos miembros inferiores. Refiere cambio de me- agonismo serotoninrgico en el sistema nervioso
dicacin reciente 8 das antes por dolor lumbar. central y perifrico. La trada clnica consiste en
Zaldiar (paracetamol 325 mg/tramadol 37.5 mg) cambios del estado mental, hiperactividad auto-
1 comprimido cada 8 horas, Lyrica (pregabalina nmica y alteraciones neuromusculares. La inci-
25 mg) 2 cpsulas por la noche. Hace 6 das co- dencia es 14-16% de pacientes con sobredosifica-
mienza con debilidad progresiva, conversaciones cin de inhibidores selectivos de la recaptacin de
confusas e incoherentes, desorientacin, temblor, serotonina (ISRS). El 85% de los casos se deben a
mareo tipo inestabilidad, cuadro fluctuante. En interaccin medicamentosa en dosis teraputicas
el examen fsico destaca: fiebre (38), regular es- y el 15% de los casos se deben a sobredosificacin
tado general, desorientada en tiempo y espacio, de un nico frmaco. Dicho cuadro esta descrito
nistagmo y temblor en los cuatro miembros, rigi- en todas las edades. La verdadera incidencia no
dez, hiperreflexia en miembros inferiores e indu- se conoce porque los cuadros leves se atribuyen
cen clonus. Se ingresa como cuadro confusional al estado mental del paciente. Son varios los gru-
agudo en probable relacin a infeccin del tracto pos farmacolgicos implicados en dicho sndrome
urinario (sedimento patolgico) y deciden cubrirla como los ISRS, antidepresivos tricclicos, inhibido-
empricamente con antibioticoterapia. res de la monoaminooxidasa (IMAO), antipsicti-
cos, analgsicos, antimigraosos, antiparkinsonia-
En planta la paciente contina febril, con rigidez nos, antibiticos, antirretrovirales, estabilizadores
importante y temblor, por lo que se replantea el del nimo, antiemticos, drogas de abuso, inte-
diagnostico. Clnicamente el cuadro es compatible racciones farmacolgicas, entre otros. Los casos
con un sndrome serotoninrgico. Se suspenden leves pueden pasar desapercibidos para los clni-
los frmacos sospechosos tramadol y pregabalina, cos pero los casos moderados a graves requieren
comienza con fluidoterapia y benzodiacepinas, no ingreso hospitalario.

Estudio WISDOM: retirada

Magnussen H, Disse
Dos ensayos clnicos pro-

B, Rodriguez-Roisin
Roco M PRIETO PREZ
R, KirstendeA,Farmacologa
Servicio Watz H,
Tetzlaff K et al. Univer-
de corticosteroides inhala-
Clnica, Hospital
Withdrawal of inhaled
sitario de la Princesa,
movidos por el Instituto Na-

glucocorticoids
Instituto Tefilo and exa-
Hernando,
cerbations of COPD.
Universidad Autnoma de
dos en EPOC
N Engl J Med 2014; 371:
Madrid
1285-94.
cional del Cncer (NCI) que

pretenden acercarnos a una
medicina ms personalizada
El Instituto Nacional del Cncer (NCI) ha pro- variaciones moleculares son: crizotinib (re-
movido el desarrollo de dos ensayos clnicos: ordenamiento de ALK o translocaciones de
MATCH (Molecular Analysis for Therapy Choi- ROS1), dabrafenib y trametinib (mutaciones
ce o seleccin de la terapia en funcin del an- de BRAF V600E o V600K), afatinib (mutaciones
lisis molecular) y MPACT (Molecular Profiling activadoras en EGFR o HER2), sunitinib (muta-
based Assignment of Cancer Therapeutics o ciones de cKIT).
seleccin del tratamiento del cncer en base a
la caracterizacin molecular). Los tratamientos sern prometedores para su
inclusin en estudios futuros si se observa una
MATCH es un estudio que pretende evaluar si reduccin del tumor en al menos el 16%. El es-
las biopsias de los tumores de los pacientes tudio MATCH tambin evala la supervivencia
presentan variaciones genticas para las cua- del paciente sin empeorar durante al menos 6
les existen medicamentos dirigidos. El estudio meses, el tiempo hasta la progresin de la en-
incluye pacientes con tumores slidos y lin- fermedad y los efectos secundarios desarrolla-
fomas con avance de la enfermedad a pesar dos. Por tanto, la finalidad del estudio MATCH
de recibir al menos una terapia sistmica o es tratar de personalizar el tratamiento segn
sujetos que no responden al tratamiento con- el perfil molecular del tumor de cada paciente.
vencional. A cada paciente incluido en el es-
tudio se le extrae una biopsia del tumor para Sin embargo, la mayora de los tumores tienen
proceder a la secuenciacin de 4000 variantes mltiples mutaciones y no siempre queda cla-
en 143 genes. Sin embargo, slo aquellos pa- ro cul es la mutacin a la que debemos dirigir
cientes que contengan una anomala gentica el tratamiento y cul es el agente con mayor
y que pueda ser tratada con los medicamentos posibilidad de proporcionar el mximo bene-
disponibles continuaran en el estudio. ficio. Por ello, el estudio clnico MPACT est
diseado para evaluar si el tratamiento dirigi-
Los frmacos incluidos en el estudio deben ha- do en funcin del perfil molecular del tumor
Coordinado por ber sido aprobados por la Administracin de es ms eficaz que administrar al paciente otro
Francisco Abad Santos Medicamentos y Alimentos (FDA) para otras tratamiento no dirigido a la mutacin especfi-
Servicio de Farmacologa indicaciones en el tratamiento del cncer o en- ca. Adems, se pretende identificar subgrupos
Clnica. Hospital Universitario contrarse en desarrollo clnico con una cierta de pacientes que tengan una mayor probabi-
de La Princesa C/ Diego de
eficacia demostrada contra tumores con alte- lidad de beneficiarse de ciertos tratamientos.
Len, 62 9pl.
28006- Madrid raciones genticas especficas. Algunos medi- En este caso, se incluyen pacientes con tumo-
correo-e.: camentos que tienen como diana teraputica res resistentes al tratamiento estndar. En las
fabad.hlpr@salud.madrid.org

analizan 391 mutaciones en 20 genes diferen- NF1).

tes que se sabe que afectan a la utilidad de
las terapias dirigidas. Si alguna de esas muta- MPACT tambin considera que existen fr-
ciones es detectada, el paciente continuar en macos dirigidos frente a determinadas mu-
el estudio y se le asignar de forma aleatoria taciones con demostrado beneficio para los
a uno de los brazos del estudio. En el brazo pacientes oncolgicos. Por ejemplo, los pa-
A se le asignar un tratamiento dirigido a una cientes con melanoma y la mutacin BRAF
determinada mutacin. Mientras que en el V600E deben haber recibido y continuar con
brazo B se le administrar un tratamiento no una terapia inhibitoria de BRAF. Lo mismo
dirigido frente a la mutacin especfica. Si los ocurre con pacientes con cncer de pulmn
pacientes incluidos en el brazo B del estudio (NSCLC), si presentan mutaciones en EGFR o
empeoran con respecto al inicio del estudio, ALK deben haber recibido y continuar el tra-
podrn cambiar al brazo A y recibir el trata- tamiento con un inhibidor de dicha mutacin.
miento identificado como ptimo de acuerdo Adems, los pacientes con cncer de ovario
a la mutacin presente en sus tumores. De o mama y las mutaciones en el gen BRCA no
esta forma, el paciente podr recibir uno de recibirn ABT-888. Hay evidencias clnicas del
los siguientes regmenes de tratamiento: 1) beneficio de tratar los tumores BRCA positivos
ABT-888 (inhibidor de PARP) + temozolomida con inhibidores de PARP. Estos pacientes slo
dirigido frente a mutaciones en la va de repa- podrn recibir cualquiera de los otros 3 trata-
racin del ADN (prdida de funcin de ATM, mientos disponibles si presenta otras muta-
ATR, ERCC1, MLH1, MSH2, NBN, RAD51); 2) ciones de inters.
AZD1775 (MK-1775) (inhibidor de Wee1) + En definitiva, el estudio MATCH constituye el
carboplatino dirigido tambin frente a muta- primer estudio clnico oncolgico con la fina-
ciones en la va de reparacin del ADN (pr- lidad de incorporar tratamientos dirigidos en
dida de funcin de PARP1, PARP2, TP53); 3) funcin de las anomalas genticas especficas
Everolimus (inhibidor de mTOR) dirigido fren- presentes en los tumores de los pacientes. Por
te a mutaciones en la va de PI3K (ganancia de otra parte, el estudio MPACT pretende deter-
funcin de AKT1, PIK3CA, mTOR; y/o prdida minar la utilidad de los hallazgos derivados de
de PTEN y FBXW7); o 4) Trametinib DMSO (in- este tipo de estudios. De esta forma, los re-
hibidor de MEK) dirigido frente a mutaciones sultados obtenidos en ambos estudios podrn
en la va RAS/RAF/MEK (ganancia de funcin constituir nuevas vas de investigacin futuras.
de BRAF, KRAS, NRAS, HRAS; y/o prdida de
1. Do K, OSullivan Coyne G, Chen AP. An overview 3. nformacin adicional sobre el estudio

of the NCI precision medicine trials-NCI MATCH MPACT: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
and MPACT. Chin Clin Oncol. 2015; 4(3): 31. NCT01827384?term=mpact&rank=5
2. Informacin adicional sobre el estudio MATCH:

www.cancer.gov/espanol/nci-match

Esther RAMREZ HER- Errores de dosificacin al intercambiar diferentes

RIZ, Alberto MORELL
BALADRN formas orales de posaconazol (Noxafil)
Servicio de Farmacia,
Hospital Universitario de
Resumen de la nota informativa de la FDA publicada el 4/1/2016
la Princesa
MEDICAMENTO IMPLICADO primidos (de mayor biodisponibilidad que la

suspensin oral).
Posaconazol es un antifngico aprobado en
Espaa para la profilaxis y tratamiento de in- En la tabla siguiente se muestra la posologa
fecciones fngicas en adultos. Existen dos pre- recogida en ficha tcnica segn la indicacin y
sentaciones orales comercializadas: Noxafil 40 presentacin:
mg/ml suspensin oral y Noxafil 100 mg com-
Dosis suspensin
Indicacin Dosis comprimidos Alternativa
oral
Infecciones fngicas in-

vasoras refractarias o 200 mg (5 ml)/6 h Carga: 300 mg/12 h Man-
intolerantes a 1 lnea de tenimiento: 300 mg/24 h
tratamiento
Carga: 200 mg (5 Fluconazol 100-200

Tratamiento de ml)/24 h mg/da
candidiasis Mantenimiento: 100 Refractarios: Itraconazol
orofarngea mg (2,5 ml)/24 h 200 mg/da
Voriconazol: 200 mg/12 h
Profilaxis de infecciones 200 mg (5 ml)/8 h Carga: 300 mg/12 h Man-

fngicas invasoras tenimiento: 300 mg/24 h
La FDA ha recibido once casos de prescripcio- Por ello la FDA recomienda que los mdicos
nes o dispensaciones errneas al intercambiar prescriptores especifiquen el tipo de formula-
las dos formulaciones orales, uno de ellos ha cin oral, dosis y frecuencia de administracin
resultado en muerte y el resto en ingresos y los farmacuticos no validarn ningn trata-
hospitalarios. En el primer caso, el paciente miento que no est correctamente prescrito.
estaba tomando comprimidos de posacona-
zol como profilaxis de infeccin por Candida Otra medida adicional ha sido el cambio los
y Aspergillus a dosis de 300 mg/24 h pero en cartonajes de ambas formulaciones, incluyen-
la farmacia lo intercambian por la formulacin do una leyenda en la que se advierte que no
en suspensin oral, mantenindose la dosis de son intercambiables debido a diferencias en
Coordinado por:
Dr. Antonio Garca. 300 mg diarios (7,5 ml/24 h), lo que result la dosificacin y farmacocintica, medida no
Servicio de Farmacologa en una disminucin de la dosis a la mitad, con aplicada en Espaa.
Clnica, Hospital Univer- el consiguiente fallecimiento del paciente por En el hospital actualmente slo disponemos
sitario de la Princesa, una aspergilosis invasiva.
Universidad Autnoma de de la presentacin de Noxafil comprimidos y
Madrid. Instituto Te- El resto de casos, cambiaron de posaconazol en por esta alerta de la FDA, mantendremos una
filo Hernando de I+D del suspensin (200 mg/8 h) a posaconazol en com- sola formulacin oral. La diferencia en la indi-
Medicamento; Departa- primidos (600 mg/24 h), lo que result en una cacin aprobada en ficha tcnica es que Noxa-
mento de Farmacologa aumento del doble de la dosis recogida en ficha fil en comprimidos no est indicado para el
y Teraputica, Facultad tratamiento de la candidiasis orofarngea. Las
tcnica para los comprimidos (300 mg/24 h). Los
de Medicina, Universidad guas IDSA 2016 (The Infectious Diseases So-
Autnoma de Madrid. pacientes experimentaron reacciones adversas
tales como nuseas, vmitos e hipopotasemia. ciety of America), recogen como primera lnea
de tratamiento en candidiasis orofarngea, flu-

conazol y en pacientes refractarios al mismo este ltimo mayor coste. Todas estas alterna-
ofrece como alternativas adems de posaco- tivas estn disponibles en el hospital.
nazol, itraconazol y voriconazol, presentando
Utilizacin inadecuada de las plumas de insulina
CARACTERSTICAS DEL ERROR los pacientes compartan las plumas de in-

sulina reutilizables debido a que compartir
Se ha tenido conocimiento de algunos casos de plumas puede ocasionar la transmisin de
uso inadecuado de las plumas de insulina. Se infecciones graves de un paciente a otro.
trata de la utilizacin en el mbito hospitala-
rio de una misma pluma de insulina para varios 3. En 2009 el Instituto para el uso seguro de
pacientes (cambiando siempre la aguja). los medicamentos (ISMPEspaa) inform
de esta situacin insistiendo en que la cau-
Al respecto de esta situacin es necesario re- sa fundamental de este problema radicaba
cordar que: en que los profesionales sanitarios desco-
1. En la ficha tcnica de los dispositivos de nocan que las plumas de insulina son para
administracin de insulina (plumas pre- uso individual y pensaban que con cambiar
cargadas y cartuchos) viene recogido que la aguja de un paciente a otro era suficiente
no se compartan las agujas ni las plumas para evitar la transmisin de infecciones.
y que se deseche la aguja despus de cada En el ao 2013 volvi a publicar una nota
inyeccin. titulada Contina la preocupacin sobre
el riesgo de que se utilicen las plumas de
2. La Food and Drug Administration (FDA) de insulina para ms de un paciente (2).
los Estados Unidos y otras organizaciones
han emitido varias alertas de seguridad, 4. Por otra parte distintos autores y grupos
incluyendo una Hoja Informativa de la FDA de trabajo (3,4) se han hecho eco de esta
para los Profesionales de la Salud de 2009, misma preocupacin alertando sobre la
y ha emprendido campaas de adverten- posibilidad de que pudiera existir un re-
cia para evitar que se compartan las plu- troceso dentro del dispositivo (cartucho,
mas de insulina. Recientemente (febrero pen) de sangre o restos biolgicos tras la
2015) la FDA (1) ha publicado un aviso de inyeccin, lo que supondra un riesgo serio
seguridad en el que se exige el uso de eti- de infeccin por el uso compartido de es-
quetas de advertencia para prohibir que tos dispositivos.
RECOMENDACIONES:
Recordar que est prohibido el uso de una misma pluma para varios pacientes
Cada pluma debe etiquetarse individualmente con el nombre y los datos identificativos del
paciente en el que se vaya a utilizar
Durante su uso conservar por debajo de 30C. No refrigerar.
BIBLIOGRAFA
1. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm438252. 3. Diabetes Care. 2013 Nov;36(11):e188-9. doi: 10.2337/
htm dc13-1522.
2. http://www.ismp-espana.org/ficheros/Boletin%20 4. 4. http://redgedaps.blogspot.com.es/2013/10/cuida-
36%20%28Junio%202013%29.pdf do-con-utilizar-los-reservorios-de.html

HISTORIA DEL MEDICAMENTO
Gargantilla Pedro1,2, Pintor

Emilio1
1Josep-E Baos y Elena
Servicio de Medicina
Algunas precisiones
Blsamo sobrelael
de Fierabrs:
origen nominal
quede los lo
barbi-
Guardiola
Interna. Hospital de El
panacea todo cura

Departamento
Escorial, Madridde
Ciencias
2 Experimentales
Universidad Europea de
yMadrid
de la Salud. Universitat
tricos y del Veronal

Pompeu Fabra. Barcelona
Durante este ao celebramos el IV centenario de la muerte de Miguel

de Cervantes (1547-1616) lo cual es un momento ideal para leer o re-
leer, en su defecto, su inmortal obra El ingenioso hidalgo de don Qui-
jote de La Mancha (1605). En ella se refleja de una forma fidedigna
los procedimientos teraputicos del siglo de Oro espaol. Entre los
frmacos que all aparecen recogidos merece un comentario especial
el blsamo de Fierabrs, al que se considera una verdadera panacea.
Los blsamos fueron medicamentos que gozaron de enorme predicamento

durante el Renacimiento, se elaboraban a partir de sustancias aromticas
y su finalidad teraputica era la curacin de heridas cutneas1. En las
novelas de caballera de la poca no era infrecuente que un caballero
Los blsamos fue- andante recurriese a brebajes y remedios mgicos para sanar las heridas
sufridas en alguna de sus mltiples correras. Esto fue precisamente lo
ron medicamentos que hizo don Quijote (captulo X de la primera parte), tras una pendencia
que gozaron de con un gallardo vizcano el caballero de la triste figura perdi la mitad de
enorme predica- una oreja. El asustadizo Sancho, alarmado por la cantidad de sangre que
brotaba de la herida, se ofreci para aplicarle un ungento que llevaba
mento durante el en las alforjas. Su amo rechaz el ofrecimiento y le pidi una redoma
Renacimiento, se del blsamo de Fierabrs, que con sola una gota se ahorrarn tiempos y
elaboraban a partir medicinas2,3.
de sustancias aro- Segn la leyenda este ungento sirvi para embalsamar el cuerpo de
mticas Jesucristo, siglos despus fue robado por el gigante Fierabrs, tras
conquistar y saquear Roma. Posteriormente, este gigante se enfrent
con Oliveros, uno de los caballeros de Carlomagno, siendo herido en
la refriega, pero tras hacer uso del blsamo pudo continuar la batalla.
Finalmente, Oliveros consigui vencerle y devolver el blsamo a Roma4.
Los ingredientes y la elaboracin del blsamo de Fierabrs los describe

Coordinado por
Dr. Josep-E Baos
Cervantes en boca de don Quijote: el remedio salutfero est integrado
Universitat Pompeu Fabra por aceite, vino, sal y romero, los cuales deben ponerse al fuego en
(josepeladi.banos@upf.edu) una olla y cocer durante largo rato, para luego verter el producto en una
alcuza de hojalata2. Entonces hay que rezar ms de ochenta paternster
y otras tantas avemaras, salves y credos. Con esos ingredientes nadie
puede dudar que el blsamo tenga efectos antispticos y cicatrizantes
de forma tpica, y que si se administra por va oral acte como purgante,

HISTORIA DE LA FARMACOLOGA
efecto que tambin aparece descrito en romero con aceite de oliva y enterrarlo
Nadie puede la novela. en estircol muy caliente, al cabo
dudar que el de cuarenta das y cuarenta noches
La receta cervantina es similar a una
blsamo ten- genera un ungento muy precioso y
que aparece recogida en Thesaurus muy virtuoso4.
ga efectos pauperum (1260), un libro de autor
antispticos y desconocido pero que algunos Para finalizar nos quedamos con
estudiosos atribuyen a Petrus Hispasus el comentario que realiz Thomas
cicatrizantes (el que aos ms tarde sera nombrado Sydenham cuando afirm que el mejor
de forma tpi- papa con el nombre de Juan XXI)4. En tratado para aprender la medicina de su
ca, y que si se ella se cuenta que se debe mezclar poca era el Quijote3.
administra por
va oral acte
como purgan-
te.
BIBLIOGRAFA
1. Esteva de Sagrera, J. La farmacia en el Quijote. 3. Lpez-Muz, F.; lamo, C. Cervantes en clave de
OFFARM. 2005;24:104-16. fitoterapia. Jano 2006;1600:56-58.
2. Puerto, J. La fuerza de Fierabrs. Medicina, ciencia y 4. Prieto, J.M. El blsamo de Fierabrs. BLACPMA.
teraputica en tiempos del Quijote. Madrid: Editorial 2005;4(3):48-51.
Just in Time; 2005.

EL FRMACO Y LA PALABRA
a
Coordinado por Antonio Garca Garca
z
En esta seccin iremos recogiendo la forma que consideramos ms correcta de
esxribir los trminos mdicos, a fin de mantener los textos de AFT libres de an-
glicismos innecesarios. Tambin intentaremos unificar criterios sobre los nombres
de los frmacos, acogindonos a las normas sugeridas por la Direccin General de
Farmacia del Ministerio de Sanidad y Consumo.
Envenos sus sugerencias. El lenguaje est vivo y, por tanto, es cambiante. A

continuacin damos una lista de trminos, que iremos engrosando en futuros n-
meros de AFT, que consideramos correctos segn las opiniones vertidas en artculos
publicados en esta seccin con anterioridad y contando con nuestro Comit Asesor
(en parntesis, acepciones incorrectas)
A mis estudiantes de quinto curso de

medicina, en el Hospital de la Princesa, Recientemente he escuchado a una joven
les cuesta escribir propranolol (con y brillante neurocientfica, en tan solo
la r despus de la segunda p); pero media hora, que ella estudiaba el replay of
lo interesante es escucharles decir memory traces, que ploteaba sus datos,
propanolol. Y no solo a ellos; tambin le que se haba observado una disrupcin del
quitan una r los residentes que presentan firing rate y que su lnea de investigacin
las sesiones clnicas. Quizs el Nobel James se centraba en el anlisis de los ripple
Black, que descubri el propranolol, no circuits del hipocampo. Se enteran? Por
previ la dificultad de estudiantes y mdicos qu no imparti directamente su seminario
para pronunciar las dos erres; Pero ya que en ingls?. Tambin escuche en una sesin
as lo bautiz, escribamos y pronunciemos neurofisiolgica que con las mantas de
propranolol, como Dios y Black mandan. electrodos podra contruirse un mapping
He escuchado (una vez mas!) las palabras de la corteza cerebral y que el piso del
drogas (frmaco), screening (criba, IV ventrculo poda explorarse fcilmente
Correspondencia seleccin), y randomizado (aleatorizado). con este artilugio. Siempre cre que quizs
Dr. Antonio G. Garca Qu mal deben pasarlo estos pobrecitos hacer un mapa y el suelo del IV ventrculo
Instituto Tefilo Her- habladores!. Por cierto, el romntico podran ser expresiones ms castellanas.
nando. Facultad de
Medicina, UAM. periodista decimonnico Marano Jos de Aficionados al uso correcto de nuestra
Avda. Arzobispo Mor- Larra, firm muchos de sus escritos con el lengua, les invito a escribir en esta seccin
cillo, 4. (28029) Madrid seudnimo El pobrecito hablador. Le he sus experiencias lingsticas, que seguro
c. e.: agg@uam.es plagiado; pero al citar la fuente me siento son abundantes
mejor.

FRONTERAS EN TERAPUTICA
Coordinado por:
Dra. Mercedes Villarroya
Antiepilpticos
Podra haber unabasados en
asocia-
lactamas
cin la talasemia yinhi-
entre-sustituidas el
Snchez
Instituto Tefilo Hernando
Departamento de Far-
macologa, Facultad de
Medicina, UAM.
c.e.:
mercedes.villarroya@uam.es
ben los receptores
desarrollo nicotni-
de tumores seos
cos para la acetilcolina
malignos?
La epilepsia es una enfermedad cerebral cau- Actualmente, los receptores nicotnicos para
sada por un desequilibrio entre la neurotrans- la acetilcolina (nAChRs) no estn considerados
misin inhibidora y la excitatoria en el cerebro. dianas validadas para descubrir nuevos frma-
Se caracteriza por convulsiones recurrentes. Las cos antiepilpticos. No obstante, Arcadius V.
convulsiones pueden ir desde episodios muy Krivoshein ha demostrado recientemente que
breves de ausencia o de contracciones muscu- tanto las lactamas -sustituidas, las acetamidas
lares hasta convulsiones prolongadas y graves. como las imidas cclicas se unen a los nAChRs
heteromricos mayoritariamente expresados
Existen diferentes estrategias para tratar la en el cerebro, los 34 y los 42, e inhiben su
epilepsia. Los tratamientos actuales pueden funcin de una manera no competitiva. El far-
controlar los ataques, al menos durante cierto macforo de estos compuestos consiste en un
tiempo, en aproximadamente un 80% de los grupo amida con sustituyentes no polares en la
pacientes. Sin embargo, el 20% restante tiene posicin . Adems, la afinidad de unin de las
ataques que no se pueden tratar adecuada- lactamas -sustituidas y de las imidas cclicas
La inhibicin mente con los medios disponibles actualmen- con los nAChRs correlaciona con su potencia
te, por lo que se hace absolutamente necesario
de los NaChls una mejora en los tratamientos, o la presenta-
en la prevencin de las convulsiones mximas
inducidas por electroshock en ratones, que es
neuronales po- cin de otros nuevos. Las alternativas terapu- uno de los modelos animales ms utilizado para
ticas para la epilepsia pueden ser a travs de la
dra constituir medicacin, de la ciruga, o mediante una dieta
la prediccin de la eficacia de medicamentos
contra las crisis epilpticas generalizadas.
un mecanismo alimentaria especfica.
importante en Algunos de los medicamentos actualmente
Estos datos sugieren que la inhibicin de los
nAChRs neuronales podra constituir un me-
el y tratamiento empleados incluyen lactamas -sustituidas, canismo importante en el tratamiento de la
acetamidas, y las imidas cclicas. Aunque las
de la epilepsia. propiedades antiepilpticas de estos compues-
epilepsia. Sin embargo, estudios adicionales,
como por ejemplo utilizando ratones knock-
tos son conocidas desde hace ms de 60 aos, out para distintas subunidades de nAChRs,
el mecanismo por el cual actan es an desco- son necesarios para la confirmacin de que los
nocido. Se han llevado a cabo numerosos estu- nAChRs neuronales sean realmente la principal
dios tratando de determinar su mecanismo de diana de estos frmacos. Estos estudios ayu-
accin, proponindose diversas dianas, entre darn en el entendimiento de los subtipos de
las que se incluyen los receptores para GABAA, nAChRs especficos que estn involucrados en
canales de Ca2+ dependientes de voltaje de tipo la epilepsia.
T y canales de Na+ dependientes de voltaje. Sin
embargo, hay una falta de correlacin entre la
potencia anticonvulsiva de estos compuestos y Carmen Prez de Nanclares
su efecto sobre estas dianas.
Instituto Tefilo Hernando de I+D
del Medicamento

Cap-Avances en la evalua-
cin de tratamientos precl-
nicos para la enfermedad de
Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la cau- ausencia del anticuerpo solanezumab. Si se
sa ms comn de demencia. Se trata de una demostrasen efectos en el comienzo de los
enfermedad devastadora con un impacto primeros dficits cognitivos, la aprobacin de
econmico-social muy importante. Pese a solanezumab (u otros posibles tratamientos
que se ha investigado mucho sobre posibles futuros) se acelerara considerablemente. Por
tratamientos, sigue sin existir una cura para otro lado, se encuentra el ensayo API, que
esta enfermedad. En un artculo publicado engloba un ensayo con un tratamiento precl-
en Enero de 2016 en la revista Nature Re- nico de EA y el desarrollo de biomarcadores.
views Neurology, los autores (Reiman y cola- Los participantes son individuos sin alteracio-
boradores) postulan que entre otros, uno de nes cognitivas, pero con predisposicin, por
los posibles fallos existentes es el momento edad o por base gentica (alteraciones en
de la realizacin del ensayo clnico ya que, APOE4), a padecer EA. El tercero de los ensa-
generalmente, los ensayos se realizan en per- yos ya en marcha es el DIAN-TU, que engloba
sonas muy afectadas en las que ya poco se a ms de 400 individuos con mutaciones en
puede observar en cuanto a efectividad del los genes PSEN1, PSEN2 o APP, es decir, con
medicamento. Este artculo apoya el ensayo mayor vulnerabilidad, pero que todava no
de terapias farmacolgicas en estadios pre- sufren la enfermedad. Es un estudio multi-
vios de la enfermedad, donde aun no estn cntrico y multi-compuestos (gantenerumab,
desarrolladas las alteraciones neurolgicas. solanezumab y futuros nuevos compuestos)
As, apoyan el ensayo de intervenciones pre- en pacientes portadores de las mutaciones
clnicas refirindose a personas con riesgo, que tengan un Alzheimer asintomtico hasta
pero todava sin alteraciones cognitivas. En moderadamente sintomtico. El cuarto y lti-
ellas es donde debera buscarse el retraso de mo estudio es el denominado TOMMORROW,
la patologa, la reduccin del riesgo de sufrir el cual se trata de un ensayo global, de fase
la misma, o su prevencin. III, multicntrico, doble-ciego, y randomiza-
do, con dos objetivos: esclarecer un patrn
Con este propsito se cre CAP, un consenso de biomarcadores efectivo para diagnosticar
denominado Colaboracin para la preven- la probabilidad de sufrir desde un deterioro
cin de la Enfermedad de Alzheimer que cognitivo medio a una enfermedad de Alzhe-
pretende que las investigaciones se realicen imer y evaluar la eficacia de dosis bajas de
de manera coordinada, transparente, colabo- pioglitazona (agonista PPAR aprobado para
rativa y efectiva. As, ya existen seis ensayos el tratamiento de Diabetes Tipo II) en el re-
clnicos que van a participar en esta iniciativa. traso de la enfermedad en estos individuos.
Entre ellos, cuatro ya han comenzado y dos lo En los prximos aos sern publicados los re-
harn en breve. Entre los ya comenzados, se sultados de estos y nuevos ensayos clnicos
encuentra el ensayo ADCS A4, basado en un promovidos por esta iniciativa, CAP.
tratamiento con un anticuerpo frente al pp-
tido beta-amiloide en pacientes asintom-
ticos. En l, se observar durante tres aos Izaskun Buendia Abaitua
los depsitos de amiloide por tomografa de Instituto Tefilo Hernando de I+D
emisin de positrones (PET), en presencia o del Medicamento

Biosimilares de Anticuerpos
Monoclonales
Los tratamientos con anticuerpos mono- gen; Amgen). Actualmente, numerosas com-
clonales (mAb, del ingls monoclonal anti- paas lderes en la industria farmacutica y
bodies) convencionales, que actualmente biotecnolgica estn desarrollando nuevos
suponen ganancias de ms de 50 billones frmacos biosimilares de otros mAb de refe-
de dlares americanos para las compaas rencia, como el anti-TNF adalimumab (Hu-
biofarmacuticas que los comercializan, es- mira; AbbVie) y el anti-CD20 rituximab (Ritu-
tn comenzando a verse amenazados por la xan; MabThera; Biogen/Genentech/Roche).
aparicin de frmacos biosimilares, debido a
la expiracin de numerosas patentes en los En cuanto a la estimacin de precios, mien-
prximos aos. tras que la mayora de frmacos genricos
necesitan nicamente demostrar bioequi-
En el desarrollo de medicamentos biosimila- valencia para obtener su aprobacin por los
res, los fabricantes tienen la difcil tarea de organismos competentes, las autoridades
generar una imitacin del compuesto, que es reguladoras norteamericanas requieren que
ms una aproximacin que una copia exacta los frmacos biosimilares sean sometidos a
del mismo. Adems, el frmaco biosimilar rigurosos ensayos clnicos, incurriendo en un
no ha de tener diferencias clnicas significa- aumento en los costes derivados para su de-
tivas con respecto al producto de referencia sarrollo y, por tanto, encareciendo su precio
en trminos de calidad, seguridad y efec- de mercado en comparacin a otros medica-
tividad. Desde que la Agencia Europea del mentos genricos. Expertos en este campo,
Medicamento (EMA) publicara el dossier de han estimado que el precio de los mAb bio-
medicamentos biosimilares en 2013, dos similares ser de en torno a un 50-70% del
mAb anti-TNF, Remsima (Celltrion) e In- precio del medicamento original y predicen
flectra (Hospira), ambos comercializados en una tendencia general en cuanto a su polti-
la actualidad, que son biosimilares del anti- ca de descuentos, ya que inicialmente sern
inflamatorio infliximab (Remicade; Johnson comercializados con deducciones modestas
& Johnson/ Merck & Co.), fueron aprobados que se irn incrementando progresivamente
para el tratamiento de diversas enfermeda- conforme alcancen un punto de equilibrio en
des autoinmunes. Adems, la EMA tambin el mercado.
valor positivamente la produccin de otro
anti-TNF biosimilar del etanercept (Enbrel;
Amgen/Pfizer). Asimismo, en Marzo de 2015, Enrique Luengo Martn
la FDA aprob el primer biosimilar G-CSF (del
ingls, Granulocyte-Colony Stimulating Fac-
tor) (Zarxio; Sandoz) del filgrastim (Neupo- del Medicamento

La historia de TEV-48125:
Un nuevo anticuerpo mono-
clonal para el tratamiento
de la migraa
La migraa es una enfermedad muy prevalen- Estudios in vitro demostraron la capacidad

te que cursa con dolor de cabeza y que puede de TEV-48125 de unirse a CGRP as como de
ir asociada a sntomas tales como nuseas o bloquear su unin al receptor, demostrando
fotofobia. A da de hoy, la migraa es consi- su eficacia in vivo en monos. En la actualidad
derada la tercera enfermedad ms comn y la es la empresa Teva Pharmaceuticals (quien le
sexta causa de discapacidad a nivel mundial. ha dado la actual nomenclatura) la que tiene
A pesar de su prevalencia, la medicacin dis- los derechos sobre este compuesto. Recien-
ponible en la actualidad se limita a agonistas temente, Teva ha anunciado los resultados
del receptor 5-HT1 y los beta-bloqueantes, positivos del tratamiento con este anticuerpo
cuyos efectos adversos son importantes, lo monoclonal en un estudio fase IIb para la pre-
que incide en que se debe seguir investigan- vencin de la migraa crnica. Los resultados
do en la patofisiologa de la enfermedad para publicados por la farmacutica demuestran
la bsqueda de nuevas estrategias terapu- que la administracin sub-cutnea de TEV-
ticas. En esta lnea, se ha observado que el 48125 cada 28 das durante 12 semanas re-
neuropptido CGRP (calcitonin gene-related duce significativamente el nmero de das
peptide) juega un papel central en la migraa: que el paciente sufre migraa (-6.06 con la
se han encontrado elevados niveles de CGRP dosis de 250 mg; -6.27 en la dosis de 675 mg).
durante los dolores de cabeza asociados a los Adems, no se han observado efectos adver-
episodios de migraa. Adems, su adminis- sos serios. Con todo ello, en la actualidad se
tracin en animales de experimentacin re- han puesto en marcha dos ensayos clnicos
fleja los sntomas de la enfermedad. Por esta fase III de cara al desarrollo de este nuevo
razn, se han generado anticuerpos mono- frmaco esperanzador para los pacientes de
clonales frente a CGRP, entre los que destaca migraa.
TEV-48125. Este anticuerpo fue desarrollado
por Rinat, una pequea farmacutica de San
Francisco que en el ao 2006 fue adquirida
por Pfizer. Rinat/Pfizer desarrollaron todos Elisa Navarro
los estudios pre-clnicos as como parte de la Instituto Tefilo Hernando de I+D
fase I para el desarrollo de dicho compuesto.
del Medicamento

Desentraando los misterios

no motores de la enferme-
dad de Parkinson
Junto con los dramticos sntomas motores, En un segundo y audaz artculo, Berg y cola-
la enfermedad de Parkinson (EP) presenta boradores se centran en la bsqueda de NMS
una sintomatologa no motora que se da en claves, que permitan detectar la enfermedad
su fase prodrmica y que ha sido poco te- aos antes de que aparezcan sus manifesta-
nida en cuenta a nivel clnico durante aos. ciones motoras. Los autores sugieren un en-
En la actualidad, el diagnstico de esta en- foque dual, que combina la prevalencia de la
fermedad se basa en los criterios del Ban- etapa prodrmica de la EP segn la edad, y
co Cerebral de Parkinson del Reino Unido una serie de ratios de probabilidad (RP) ba-
(Parkinsons UK Brain Bank), que excluye los sados en distintos factores de riesgo: sexo,
sntomas no motores (NMS). Por ello, miem- exposicin a pesticidas, consumo de cafena
bros de la Sociedad de Desrdenes del Movi- y tabaco, ecogenicidad de la sustancia nigra
miento (MDS) han publicado recientemente o desorden del comportamiento de la fase
un conjunto de criterios para el diagnstico REM, entre otros. De este modo calculan, en
de la EP, basndose en las alteraciones que funcin de la edad de los pacientes, los RP
adolecen los pacientes antes de sus manifes- mnimos para que se est dando la fase pro-
taciones motoras. drmica de la EP con un 80% de probabilidad.
El diagnstico de la EP en su etapa prodrmi-
En una primera publicacin, los autores pro- ca dotara de mayor efectividad a tratamien-
ponen un diagnstico bidireccional para la tos neuroprotectores, ya que cuando afloran
EP. ste considerara tanto el sndrome mo- los sntomas motores el grado de neurodege-
tor, como alteraciones complementarias, en neracin es demasiado avanzado.
las que se incluyen los NMS, con objeto de
atribuir con certeza la disfuncin motora a la En un futuro, estos estudios haran posible
EP, en lugar de a otras patologas. Algunas de diagnosticar la EP en etapas ms tempranas
los criterios incluyen alteraciones autnomas y con mayor certeza, lo que se supondr en
y adrenrgicas como prdida olfativa y de- ltima instancia una mejora en la calidad
nervacin simptica cardaca. Sin embargo, la de vida de los pacientes. No obstante, el se-
utilizacin del deterioro cognitivo como cri- guimiento de los pacientes a largo plazo y
terio de inclusin es controvertida, ya que la la realizacin de estudios neuropatolgicos
EP y la demencia con cuerpos de Lewy (DLB) longitudinales siguen siendo necesarios para
comparten la deposicin de -amiloide y el confirmar la validez de los criterios diagnsti-
aumento de la actividad glial, adems de la cos propuestos.
disfuncin cognitiva. No obstante, los autores
creen que muchos casos de DLB podran ser
reasignados como EP dada la diferencia tem-
poral en la aparicin de los sntomas cogniti-
vos entre ambas patologas. Por el contrario, Isabel Mara Gameiro Ros
la no respuesta a dosis elevadas de levodopa
es calificada como el principal criterio de ex- Instituto Tefilo Hernando de I+D
clusin en este estudio. del Medicamento

Boehringer Ingelheim y Are-

na Pharmaceuticals colabo-
ran para avanzar en la inves-
tigacin sobre esquizofrenia
Boehringer Ingelheim, una de las 20 com- frmacos candidatos cuya diana sea un GPCR
paas farmacuticas lderes en el mundo, no identificado perteneciente al grupo de
investiga, desarrolla, fabrica y comercializa receptores hurfanos del Sistema Nervioso
desde 1885 nuevos medicamentos de alto Central (SNC). Un receptor hurfano est
valor teraputico tanto para humanos como relacionado estructuralmente con una fami-
para veterinaria en las reas de cardiovascu- lia de protenas que se sabe que actan como
lar, diabetes, respiratoria, cronicidad y on- receptores funcionales de la membrana celu-
cologa, y Arena Pharmaceuticals, una joven lar, pero cuyo ligando no ha sido identifica-
empresa con el gran reto de descubrir, desa- do todava. Por tanto, Arena proporcionar a
rrollar y comercializar medicinas innovadoras Boehringer Ingelheim derechos exclusivos de
cuya nica diana sean receptores acoplados a sus propios compuestos, as como propiedad
protenas G (G proteins-coupled receptors, intelectual para el receptor hurfano del SNC.
GPCRs) para abordar necesidades mdicas in- Con esta concesin de acuerdo, Boehringer
satisfechas, anunciaron el Ingelheim tendr derechos de exclusividad
para desarrollar, fabricar y comercializar los
pasado 12 de enero la firma de un acuerdo productos resultantes de la colaboracin.
exclusivo para conducir la investigacin con- En el otro lado, Arena tendr derecho a re-
junta hacia el descubrimiento de nuevos fr- cibir hasta 262 millones de dlares en caso
macos para tratar enfermedades psiquitri- de xito comercial de los mltiples frma-
cas como la esquizofrenia. cos, incluyendo un pago por adelantado y fi-
Segn la Organizacin Mundial de la Salud, nanciacin para la investigacin. Esta nueva
las enfermedades mentales, junto con los colaboracin ana la experiencia de Arena
desrdenes provocados por abusos de dro- Pharmaceuticals en el descubrimiento y de-
gas, lideran la causa de discapacidad en todo sarrollo de frmacos centrados en GPCRs,
el mundo. Al menos 450 millones de perso- con la aproximacin nica de investigacin y
nas sufren de problemas de salud mental, lo desarrollo en SNC, junto con las capacidades
que supone un gasto econmico mayor que probadas en producir medicamentos de alto
el derivado de pacientes de cncer, enfer- valor teraputico en reas de suma insatis-
medades cardiovasculares o diabetes, y con- faccin sanitaria de Boehringer Ingelheim,
tina creciendo con graves consecuencias a para lanzar nuevas e innovadoras medicinas
nivel sanitario, social y econmico. Debido a para el tratamiento de pacientes con enfer-
que actualmente, los tratamientos disponi- medades psiquitricas como la esquizofrenia
bles no son eficaces en numerosos pacientes, y contribuir de esta manera a ayudar a mi-
es necesario el descubrimiento y desarrollo llones de pacientes con enfermedades men-
de nuevos frmacos para tratar estas enfer- tales que les reporten mayor calidad de vida
medades. durante ms tiempo.
Sheila Abril Comesaa
El acuerdo establecido entre ambas compa-
as se basa en la identificacin de nuevos
del Medicamento

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que anualmente a mi nombre les sea presentado para su cobro por la SOCIEDAD ESPAOLA DE FARMACOLOGA.
Les saluda atentamente:
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avalada por dos Numerarios y/o de Honor. En caso de no contar con los mencionados avales, nosotros mismos
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Socio:........................................................................40 Euros Socio Joven (hasta 35 aos) :...............................20 Euros
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LA COMISIN DE JVENES INVESTIGADORES INFORMA
INFORMAN
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Estimados socios y amigos, Por otro lado, tambin queremos informar

Comisin de Jvenes
que ha sido convocado el XXXII Premio Joven
Investigadores
El prximo mes de Junio tendr lugar el VII Investigador 2016 de la Sociedad Espaola
M Luisa Castejn, Aida
Collado, Patrice Marques, Congreso Europeo de Farmacologa EPHAR de Farmacologa. Las bases de ambas
Sergio Montserrat, Mari- 2016 que se celebrar en Estambul, Turqua. convocatorias se encuentran disponibles en
ella Ramos, Azahara Ro- Desde la Comisin de Jvenes Investigadores la pgina web de la Sociedad Espaola de
drguez y Miguel Romero (CJI-SEF) se est trabajando para planificar Farmacologa, as como en los perfiles de
jovenessef@gmail.com algn taller o reunin con otros jvenes Facebook y Twitter de la Comisin de Jvenes
investigadores europeos pertenecientes al Investigadores SEF.
resto de las Sociedades de Farmacologa
miembros de la Federacin de Sociedades Seguimos en contacto,
Europeas de Farmacologa (EPHAR), para
de esta forma darnos a conocer y poner en Recibe un fuerte abrazo de parte de la
comn las diferentes ideas e inquietudes que comisin,
los jvenes investigadores europeos podamos
tener. Desde esta Comisin os queremos
animar a participar en este congreso europeo
y quedamos a vuestra disposicin para
cualquier duda o consulta que los jvenes La Comisin de Jvenes Investigadores de la
investigadores queris realizar sobre la Sociedad Espaola de Farmacologa.
asistencia al congreso. En este sentido,
desde esta Comisin queremos informar Facebook:
que la Sociedad Espaola de Farmacologa https://www.facebook.com/JovenesSEF/
ha convocado 10 bolsas de viaje dirigida a
aquellos jvenes investigadores que estn Twitter:
interesados en la asistencia a dicho congreso. https://twitter.com/jovenessef

LA SEF INFORMA
36 Congreso de la Sociedad Espaola de Farmacologa
de la Parra Gonzalo J1,

COMUNICACIN ORAL PREMIADA
Cuartero Desviat MI1,
Hernndez-Jimnez M2,
Fernndez-Lpez D2, Liza-
soain Hernndez I1, Moro
Snchez MA1.
1,2.
Facultad de Medicina,
AhR modulates adult neurogene-
Universidad Complutense,
Madrid, Spain. sis and hippocampal-dependent
function
INTRODUCTION neurogenesis was studied with Ki67, DCX,

NeuN, GFAP and BrdU antibodies. Images
Through dentate gyrus (DG) adult were acquired using confocal microscopy.
neurogenesis, new neurons integrate
into hippocampal circuits driving memory RESULTS
processes. Adult proliferation of neural stem
cells (NSCs), and integration of newborn When compared to AhR+/+ mice, AhR-
neurons are regulated by basic helix-loop- /- mice showed memory hippocampal-
helix (bHLH) transcription factors. AhR is a dependent deficits in behavioural tests
member of this family, known for mediating and impaired NSCs maintenance, dendritic
toxic xenobiotics effects. Several studies arborization and axon guidance pathways.
suggest the role of AhR role in stem cell In fact, hippocampal AhR-expression was
maintenance and dendritic arborization, limited to NSCs, DCX and NeuN cells. The
suggesting that AhR could be modulating number of NSCs (Nestin/BrdU), proliferating
hippocampal function. cells (Ki67), neuroblasts (DCX) and newborn
neurons (NeuN/BrdU+) were increased
METHODS in AhR-/-. Interestingly, DCX AhR-/- cells
showed aberrant neuroblast dendritic
60 AhR+/+ and AhR-/- C57BL6 mice were arborization disrupting DG circuits.
used. Contextual fear conditioning, novel
object location, Barnes and Y-maze tests
were used to study hippocampal-dependent CONCLUSIONS
deficits. A cDNA microarray was performed
using hippocampus from these mice. AhR is a novel modulator of adult
AhR+/+ and AhR-/- NSCs (Nestin/BrdU) were neurogenesis and of subsequent
analyzed by flow cytometry. Hippocampal hippocampal-dependent function.

LA SEF INFORMA
MC Carceller1, MI Guilln1,2,
COMUNICACIN ORAL PREMIADA
ML Ferrndiz1, MJ Alcaraz1
1
Departamento de Farma-
cologa e IDM, Universidad
de Valencia.
2
Departamento de Farma-
El secretoma de las clulas madre
cia, Universidad CEU
Cardenal Herrera, Moncada,
Valencia.
mesenquimales disminuye la
migracin celular y los mediadores
inflamatorios en la respuesta innata
INTRODUCCIN Las clulas madre mesenquimales

(AMSC) se obtuvieron del tejido adiposo
Las clulas madre mesenquimales tienen perigonadal de ratones CD1 machos. Dicho
gran importancia por su poder teraputico tejido tras ser digerido con colagenasa se
debido a sus mltiples propiedades centrifug y el pellet celular se sembr en
angiognicas, inmunomoduladoras y frascos T75. El medio fue reemplazado cada
de regeneracin de tejido, entre otras 2 das. Dicho medio acondicionado (CM)
(Veronesi, 2014; Leto, 2013). se recogi cada 48 h. Los experimentos se
Dichas clulas pueden obtenerse de llevaron a cabo con clulas y CM del pase 1.
diferentes tejidos, como la mdula sea, La caracterizacin fenotpica de las clulas
cordn umbilical, pulpa dentaria, o del tejido madre mesenquimales se realiz mediante
adiposo, siendo este ltimo el de mayor marcadores positivos (anti-CD105-PE, anti-
rendimiento y facilidad en la obtencin CD29PerCP-eFluor710 y anti-Sca-FITC) y
(Amable, 2014; Melief, 2013). negativos (anti-CD45-FITC y anti-CD11b-
En el ao 2006 la Sociedad Internacional APC) usando la citometra de flujo.
de Terapia Celular estableci una serie
de criterios mnimos para definir a una Modelo de bolsa de aire en ratn (MAP)
clula como clula madre mesenquimal: Tras la generacin de la bolsa de aire en
la expresin de determinados marcadores ratones CD1 machos se inyect en dicha
en la superficie celular, la capacidad de bolsa 1 ml de suero salino o 1 ml de zimosn
diferenciacin a osteoblastos, condrocitos o al 1% en suero salino para inducir la
adipocitos y la capacidad de adhesin a los inflamacin. Una hora despus se inyectaron
frascos de cultivo (Dominici, 2006). las clulas madre mesenquimales (2x106)
Se ha demostrado en publicaciones recientes (grupo Z+C) o el medio acondicionado
que parte de los efectos teraputicos de (500l) (grupo Z+CM) en la bolsa. Los
las clulas madre mesenquimales son animales se sacrificaron mediante
debidos a factores secretados por dichas dislocacin cervical a diferentes tiempos
clulas (Baraniak, 2010). En este trabajo (4h y 18h) y se recogieron los exudados de
nos hemos centrado en el estudio de la la bolsa de aire. Se cuantific el nmero
actividad paracrina de las clulas madre de clulas presentes en el exudado y tras
mesenquimales del tejido adiposo sobre la ser centrifugado se separ el sobrenadante
respuesta inflamatoria innata en un modelo del pellet celular. En el sobrenadante se
de bolsa de aire en ratn. determinaron los niveles de la actividad de
la mieloperoxidasa y de la concentracin
MATERIAL Y MTODOS de citocinas, quimiocinas y eicosanoides
mediante ELISA o radioinmunoensayo. En el
Obtencin de clulas madre mesenquimales
pellet celular se determin la expresin de la
y del medio acondicionado

LA SEF INFORMA
ciclooxigenasa-2 (COX-2) y de la prostaglandina RESULTADOS

E sintasa-1 microsomal (mPGES-1) mediante
Western blot, mientras que la fosforilacin El estmulo con zimosn produjo un aumento
de la p65 del factor nuclear B (NF-B) se significativo de la migracin celular y la
determin mediante inmunofluorescencia. actividad mieloperoxidasa tanto a las 4h
como a las 18h. La administracin de AMSC
o CM redujo ambos parmetros de manera
significativa a las 4h tras la administracin
de zimosn, mientras que a las 18h los
efectos observados fueron menores. CM
produjo una inhibicin ms intensa de la
migracin leucocitaria y de la produccin de
mieloperoxidasa a las 4h, en comparacin con
AMSC.
Figura 1. Efecto de CM y AMSC en la migracin celular y la actividad de la mieloperoxidasa en el MAP. U indica

unidades. Los resultados estn expresados como media error estndar de la media. ++P < 0.01 respecto al
medio DMEM HAMs F-12 con 15% suero bovino fetal y 1% antibitico (M); *P < 0.05, **P < 0.01 respecto al
grupo control zimosn (Z)
El zimosn tambin aument de forma del lmite de cuantificacin. La reduccin de

significativa los niveles de las quimiocinas la migracin celular tras la administracin de
MCP-1, KC y el leucotrieno B4 (LTB4) y LTB4 a AMSC y CM se asoci con los bajos niveles de
las 4h, mientras que a las 18h los niveles de quimiocinas y LTB4.
estas quimiocinas se encontraron por debajo

LA SEF INFORMA
Figura 2. Efecto de CM y AMSC sobre factores quimiotcticos presentes en los exudados del MAP. Los niveles de MCP-1 y KC se determinaron
por ELISA y los niveles de LTB4 por radioinmunoensayo. Los resultados estn expresados como media error estndar de la media. ++P < 0.01
respecto al medio DMEM HAMs F-12 con 15% suero bovino fetal y 1% antibitico (M); *P < 0.05, **P < 0.01 respecto al grupo control zimosn
(Z).
Adems, el zimosn increment de forma administracin de AMSC y CM en el caso de

significativa los niveles de las citocinas como la IL-1, IL-6, TNF- y TSG-6, principalmente a
interleucina (IL)-1, IL-6, factor de necrosis las 4h tras la administracin de zimosn.
tumoral (TNF)-, IL-10 y el gen 6 estimulado
por TNF (TSG-6) a las 4h y 18h. Dicho efecto
fue revertido significativamente tras la
Figura 3. Efecto de CM y AMSC en citocinas proinflamatorias, IL-10 y TSG-6 presentes en exudados del MAP. Las citocinas proinflamatorias, IL-
10 y TSG-6 se determinaron mediante ELISA. Los resultados estn expresados como media error estndar de la media. ++P < 0.01 respecto al
medio DMEM HAMs F-12 con 15% suero bovino fetal y 1% antibitico (M); *P < 0.05, **P < 0.01 respecto al grupo control zimosn (Z).

LA SEF INFORMA
El zimosn aument la expresin de las la PGE2 en el exudado. La disminucin de

enzimas COX-2 y mPGES-1 en las clulas la expresin de mPGES-1 se asoci con la
procedentes de la migracin en la bolsa, inhibicin de la produccin de PGE2 que se
dando lugar a un aumento de los niveles de vio reducida principalmente a las 4h.
Figura 4. Efecto de CM y AMSC en la expresin de COX-2 y mPGES-1 en las clulas que han migrado a la
bolsa de aire en el MAP y el efecto de CM y AMSC en la produccin de PGE2 presente en el exudado del
MAP. La expresin de COX-2 y mPGES-1 se determin mediante Western blot y los niveles de PGE2 mediante
radioinmunoensayo. Los resultados estn expresados como media error estndar de la media. ++P < 0.01
respecto al medio DMEM HAMs F-12 con 15% suero bovino fetal y 1% antibitico (M); *P < 0.05, **P < 0.01
respecto al grupo control zimosn (Z).
CM inhibi en mayor grado los efectos NF-B in vivo mediante inmunofluorescencia.

inflamatorios en comparacin con AMSC, El zimosn indujo la fosforilacin de p65,
mostrando un papel importante en la actividad mientras que el CM la disminuy, inhibiendo
antinflamatoria. Por lo tanto, estudiamos la por lo tanto la activacin de NF-B.
posible influencia de CM en la activacin de

LA SEF INFORMA
Figura 5. Efecto de CM en la fosforilacin de p65 NF-B. La fosforilacin se analiz mediante inmunofluorescencia.

Magnificacin original x400. Los resultados estn expresados como media error estndar de la media. ++P <
0.01 respecto al medio DMEM HAMs F-12 con 15% suero bovino fetal y 1% antibitico (M); **P < 0.01 respecto
al grupo control zimosn (Z).
CONCLUSIONES inflamatoria aguda. Nuestros datos apoyan

Estos resultados demuestran los efectos el inters de dichas clulas y de su medio
antiinflamatorios de las clulas madre acondicionado en el desarrollo de estrategias
mesenquimales del tejido adiposo de ratn antiinflamatorias.
y su medio acondicionado, en la respuesta
BIBLIOGRAFA
4. Leto Barone AA, Khalifian S, Lee WPA, Brandacher G.
1. Amable P.R., Teixeira M.V., Carias R.B., Granjeiro Immunomodulatory effects of adipose-derived stem
J.M., Borojevic R. Protein synthesis and secretion in cells: fact or fiction? Biomed Res Int. 2013; 2013:383685.
human mesenchymal cells derived from bone marrow,
adipose tissue and Whartons jelly. Stem Cell Res Ther. 5. Melief S.M., Zwaginga J.J., Fibbe W.E., Roelofs H. Adipose
2014; 5(2): 53. tissue-derived multipotent stromal cells have a higher
immunomodulatory capacity than their bone marrow-
2. Baraniak PR, McDevitt TC. Stem cell paracrine actions derived counterparts. Stem Cells Transl Med. 2013;2 (6)
and tissue regeneration. Regenerative Medicine. :455-63.
2010;5(1):121143.
6. Veronesi F, Maglio M, Tschon M, Aldini NN, Fini M.
3. Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach Adipose-derived mesenchymal stem cells for cartilage
I, Marini F, Krause D, Deans R, Keating A, Prockop tissue engineering: State-of-the-art in in vivo studies. J
Dj, Horwitz E. Minimal criteria for defining multipotent Biomed Mater Res A. 2014; 102:2448e66.
mesenchymal stromal cells. The International Society for
Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;
8 (4):315-7.
AGRADECIMIENTOS
Proyectos SAF2013-48724-R (MINECO, FEDER), RETICEF RD12/0043/0013 (MINECO, ISCIII, FEDER) y
PROMETEOII/2014/071 (Generalitat Valenciana).

LA SEF INFORMA

M Tofio-Vian1,3, MI Guil-
ln1,2,3, MJ Alcaraz1,3 PSTER PREMIADO
Caracterizacin de vesculas
1.
Departamento de
Farmacologa, Universidad
de Valencia, Espaa
extracelulares de clulas madre

2.
Facultad de Ciencias de
la Salud, Universidad CEU
Cardenal Herrera, Valencia,
mesenquimales de tejido adiposo y

Espaa
3.
Instituto Interuniversitario
de Investigacin de
su efecto en cultivos primarios de

Reconocimiento Molecular
y Desarrollo Tecnolgico
(IDM), Universidad de
Valencia, Universidad
Politcnica de Valencia,
Espaa
clulas osteoartrticas estimuladas
con interleucina-1
Palabras clave: osteoartritis, vesculas extracelulares, inflamacin
INTRODUCCIN las articulaciones (6), procesos a los que

contribuyen los agentes pro-inflamatorios
Las vesculas extracelulares (EV) son partculas como la interleucina (IL)-1, que estimula
de bicapa lipdica secretadas al medio la produccin de citocinas, eicosanoides
extracelular. Ciertas EV como los exosomas y enzimas degradativas en condrocitos y
(EX) (30-100 nm) y las microvesculas (MV) osteoblastos osteoartrticos (8).
(100-1000 nm) participan en la comunicacin
intercelular mediante la transferencia de Por tanto, en este trabajo hemos investigado
molculas bioactivas (1) (2). Ambos tipos los efectos de los EX y MV derivados de
de vesculas se diferencian por tamao, AD-MSC en condrocitos y osteoblastos
mecanismos de biognesis y contenido. EX y osteoartrticos estimulados con IL-1.
MV intercambian protenas, lpidos y material
gentico con sus clulas diana, produciendo MATERIALES Y MTODOS
diversas modificaciones en su fisiologa que Cultivo de AD-MSC, condrocitos y osteoblastos
dependen de la naturaleza del contenido
vesicular (3). Las clulas madre mesenquimales Se obtuvo tejido adiposo proveniente de
derivadas de tejido adiposo (AD-MSC) donantes que se haban sometido a una
liberan EV en condiciones tanto fisiolgicas abdominoplastia sin ninguna enfermedad
como patolgicas. El potencial teraputico subyacente. Las muestras se lavaron con
de las AD-MSC se ha demostrado en varios tampn fosfato salino (PBS), se trituraron y
estudios preclnicos de diferentes modelos de se digirieron con 1 mg/mL de colagenasa de
enfermedad, como la osteoartritis. En ellos se tipo I-A (Gibco, Life Technologies, Madrid,
ha constatado su potencial inmunomodulador Espaa) a 37C durante 1h. Posteriormente
y regulador de la inflamacin, as como su las clulas se filtraron con un filtro de 100
capacidad para inducir la regeneracin tisular m (BD Biosciences Durham, NC, USA) y se
(1). Se ha propuesto el uso de EV como lavaron con medio DMEM/HAM F12 (Sigma-
agentes teraputicos en diferentes patologas Aldrich St. Louis, MO, USA) conteniendo
(4) o en procesos de regeneracin tisular (5). penicilina y estreptomicina (1%) y suero
En este sentido, las EV secretadas por MSC humano al 15% (7). Previamente a su uso, el
podran tener inters en patologas como la suero se centrifug a 200.000g durante 18h
osteoartritis, caracterizada por un importante para eliminar la presencia de EV.
dao tisular y una inflamacin crnica de

LA SEF INFORMA
Los condrocitos y osteoblastos fueron El dimetro y la concentracin de las distintas

obtenidos a partir de explantes osteocondrales fracciones de EV fue determinado mediante
(8) procedentes de pacientes con osteoartritis el dispositivo qNano (Izon Science Ltd, Nueva
avanzada que fueron sometidos a un Zelanda), basado en la tecnologa Tunable
reemplazo completo de la articulacin. El Resistive Pulse Sensing (TRPS). La presencia,
diagnstico se bas en evaluaciones clnicas, tamao y morfologa de las EV se confirm
radiolgicas y de laboratorio. Brevemente, se mediante su visualizacin por microscopa
cortaron pequeos fragmentos de la muestra electrnica de transmisin tras una tincin
y se digirieron con 1 mg/mL de colagenasa negativa con acetato de uranilo de las dos
de tipo I-A a 37C. A continuacin, las fracciones de EV (9).
clulas se lavaron con medio DMEM/HAM
F12 suplementado con antibiticos y suero Tratamiento de los condrocitos y osteoblastos
bovino fetal al 10%. Los condrocitos se estimulados con IL-1 con EV y anlisis de
cultivaron en presencia de medio DMEM/ marcadores inflamatorios
HAM F12 suplementado con suero bovino Se evalu el efecto de las dos fracciones
fetal al 10%, y los osteoblastos se cultivaron mayoritarias (MV y EX) obtenidas a partir
con medio osteoblstico (Promocell, de las AD-MSC sobre cultivos primarios de
Labclinics SA, Barcelona) hasta alcanzar la condrocitos y osteoblastos estimulados con
sub-confluencia, en la que se realizaron los IL-1. Las clulas se incubaron durante 24h
distintos tratamientos. en medio DMEM/HAM F12 con penicilina
Obtencin y caracterizacin de EV y estreptomicina (1%) suplementado
procedentes de AD-MSC con suero humano libre de EV al 15%,
en presencia o ausencia de IL-1 (10 ng/
Una vez las MSC alcanzaron la confluencia en mL) con MVs (3.6*107 partculas/mL) o
el frasco de cultivo, el medio acondicionado EXs (7.2*107 partculas/mL). Para evaluar
resultante fue recogido, centrifugado los posibles efectos de las EVs sobre los
y filtrado con filtro de 40 m. El medio marcadores de inflamacin se cuantific la
acondicionado fue filtrado de nuevo con produccin de las citocinas inflamatorias
filtro de 5 m y centrifugado a 2000g durante factor de necrosis tumoral- (TNF) e IL-6
10 minutos. El precipitado resultante fue por ELISA (eBioscience, San Diego, USA)
lavado, resuspendido en PBS y almacenado a con una sensibilidad de 4,0 pg/mL. La
-80C. El sobrenadante resultante fue filtrado concentracin de prostaglandina E2 (PGE2)
con filtro de 0,8 m y centrifugado a 12600g en el medio de cultivo se evalu mediante
durante 30 minutos. El precipitado de MV fue radioinmunoensayo como se describe en (9).
lavado, resuspendido en PBS y almacenado a
-80C. El sobrenadante fue filtrado con filtro RESULTADOS
de 0,2 m y centrifugado a 100.000g durante MV y EX presentaron un dimetro medio de
70 minutos. El precipitado, que contena los 316 y 115 nm, y una concentracin de 8*109
EX, fue resuspendido en PBS y almacenado a y 3.8*1010 partculas/mL, respectivamente
-80C hasta su uso. (figuras 1 y 2).

LA SEF INFORMA
Figura 1. Caracterizacin de MV mediante resistive pulse sensing (A) y microscopa electrnica de transmisin por tincin negativa
con acetato de uranilo (B).
Figura 2. Caracterizacin de EX mediante resistive pulse sensing (A) y microscopa electrnica de transmisin por tincin negativa
con acetato de uranilo (B).
En condrocitos, el tratamiento con MV (3.6*107 el mismo tratamiento result en una reduccin

partculas/mL) y EX (7.2*107 partculas/mL) result significativa de los niveles de PGE2 e IL-6, pero no
en una reduccin significativa de los niveles de IL-6 TNF (figura 4).
y TNF, pero no PGE2 (figura 3). En osteoblastos,
Figura 3. El tratamiento con MV y EX redujo significativamente los niveles en el sobrenadante de IL-6 (A) y TNF (B), pero no de
PGE2 (C), en condrocitos estimulados con IL-1 (10 ng/mL). Los resultados estn expresados como la media ESM de n=3 rplicas
biolgicas. *p<0,05, relativo al estmulo con IL-1; **p<0,01 relativo al estmulo con IL-1; ***p<0,001 relativo al estmulo con IL-1.

LA SEF INFORMA
Figura 4. El tratamiento con MV y EX redujo significativamente los niveles en el sobrenadante de IL-6 (A) y PGE2 (C), pero no de
TNF (B), en osteoblastos estimulados con IL-1 (10 ng/mL). Los resultados estn expresados como la media ESM de n=3 rplicas
biolgicas. *p<0,05, relativo al estmulo con IL-1; **p<0,01 relativo al estmulo con IL-1; ***p<0,001 relativo al estmulo con IL-1.
CONCLUSIN MSC podra tener potenciales aplicaciones

farmacolgicas en procesos inflamatorios. Las
Nuestros resultados muestran que el diferencias observadas en la respuesta entre
tratamiento con distintas fracciones de EV los distintos tipos celulares osteoartrticos
es capaz de reducir los niveles de varios podran llevar al desarrollo de nuevas dianas
marcadores inflamatorios en cultivos teraputicas ms especficas, basadas en la
primarios de condrocitos y osteoblastos; interaccin entre las EV derivadas de AD-MSC
en concreto, de IL-6 y TNF en condrocitos y las clulas.
e IL-6 y PGE2 en osteoblastos. Por lo tanto,
la administracin de EV derivadas de AD-
BIBLIOGRAFA
5. M. Yez-M et al. J. Extracell. Vescles. 2015, 4, 27066.
1. JR. Lavoie, M. Rosu-Myles. Biochimie. 2013, 95, 2212-
2221. 6. KW. Witwer et al. J. Extracell. Vescles. 2013, 2, 20360.
2. A. Lo Cicero, PD. Stahl y G. Raposo. Curr. Opin. Cell Biol. 7. J. Platas et al. Mediators Inflamm. 2013, 357014.
2015, 35, 69-77.
8. V. Clrigues et al. Biochem. Pharmacol. 2012, 83, 395-
3. G. Raposo, W. Stoorvogel. J. Cell Biol. 2013, 200: 373-383. 405.
4. N. Chaput y C. Thery. Semin. Immunopathol. 2011, 33, 9. SJ. Sowerby, MF. Broom y GB. Petersen. Sensor Actuat.
419-440. B-Chem. 2007, 123, 325-330.
AGRADECIMIENTOS
Proyectos SAF2013-48724- (MINECO, FEDER), RETICEF RD12/0043/0013 (MINECO, ISCIII,
FEDER) y PROMETEOII/2014/071 (Generalitat Valenciana).

LA SEF INFORMA

PSTER PREMIADO
La influencia de las propiedades
fisicoqumicas de los frmacos y
Andrs Gonzlez Jimnez
IBIMA. Hospital Virgen de
la Victoria, Universidad de
los factores del paciente en el inicio

Mlaga
diferido de los sntomas. Anlisis de

una cohorte includa en el registro
espaol de hepatotoxicidad
INTRODUCCION el 20% de los pacientes el dao se mantiene
ms de 6 meses despus de la aparicin de los
El dao heptico inducido por frmacos (DILI) sntomas.
derivado del ingls drug-induced liver injury o
hepatotoxicidad por frmacos, es un problema A esta gran dificultad en el diagnostico debido
de salud pblica. Ya que supone una de las a la heterogenia en sus sntomas, se suma
principales reacciones adversas, que conlleva las dificultades para establecer un relacin
la retirada de medicamentos del mercado y temporal entre los frmacos y la reaccin.
representa un autntico desafo al proceso de Aunque la mayora de los pacientes afectados
desarrollo clnico de los medicamentos. No por DILI, desarrollan las elevaciones del
obstante, esta reaccin adversa pervive aun en perfil heptico y/o la manifestacin clnicas
el anonimato para un importante sector de la de los sntomas mientras permanecen en
poblacin, debido a su baja tasa de deteccin. tratamiento con el frmaco responsable de la
As los estudios ms actuales presentan reaccin, existe una minora de pacientes, en
una tasa diagnostica en la poblacin de los cuales las manifestaciones de DILI aparecen
aproximadamente 20 casos por cada 100.000 en un amplio margen de tiempo despus de
habitantes. la finalizacin del tratamiento, conllevando
un aumento de la confusin que rodea a esta
No obstante esta incidencia parece estar patologa.
infravalorada, ya que un gran nmero de
las lesiones pasa inadvertidas debido a que La razn que subyace tras este retraso en la
su presentacin puede mimetizar a otras aparicin de la sintomatologa permanece an
enfermedades hepticas, y no existe en la en la oscuridad. Algunos estudios sugieren que
actualidad ninguna caracterstica que permita podra ser debido a la participacin de una
su identificacin, a excepcin de la exclusin respuesta autoinmune o una reaccin inmune
exhaustiva del resto de causas. tarda junto a una retencin prolongada
del frmaco en el organismo. Para intentar
Estas manifestaciones clnicas de DILI oscilan arrojar luz sobre este fenmeno analizamos la
entre las elevaciones asintomticas de las influencia de las propiedades farmacolgicas
transaminasas hasta episodios de fallo heptico y los factores de husped en esta aparicin
fulminante. Se calcula que la hepatotoxicidad tarda de los sntomas.
es causante del 10% de los trasplantes por fallo
heptico en Estados unidos y que adems en

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MATERIALES Y METODOS horas despus de la ltima dosis ingerida,

denominados inicio diferido (IDF). Entre
Para ello se us informacin demogrfica, estos grupos se analizaron las diferencias
clnica y bioqumica proveniente del Registro existentes en las propiedades fisicoqumicas
espaol de DILI. Una red multicentros del frmaco responsable y los factores propios
dedicada a la vigilancia y la deteccin de del husped. Debido a que amoxicilina-
casos DILI durante ms de veinte aos. clavulanico (AMOX/CLAV) es uno de los
680 pacientes incluidos en ella cumplieron frmacos ms habitualmente relacionados
los requisitos de entrada en este estudio con DILI y que su peso en el grupo del inicio
y fueron analizados. Para ello, los casos diferido de los sntomas supona ms del
fueron clasificados en dos grupos, aquellos 50% de la poblacin, se decidi analizarlo
cuya sintomatologa comenz antes de la de manera separada para no ocultar otros
finalizacin del tratamiento, denominados posibles resultados. La frecuencia de cada
Inicio no diferido (INDF) y aquellos que frmaco relacionado con el inicio diferido de
los sntomas aparecieron al menos 48 los sntomas es mostrada en la tabla 1.
Tabla 1. Frmacos relacionados con la aparicin diferida de los sntomas en hepatotoxicidad.
Mediana de Mediana de
Principio Activo Cdigo ATC retraso en los Principio Activo Cdigo ATC retraso en los
sntomas (das) sntomas (das)
ALFUZOSIN G04CA01 60 IBUPROFEN M01AE01 12
ALLOPURINOL M04AA01 5 IMATINIB L01XX28 2
AMOXICILLIN J01CA04 10 KETOPROFEN M01AE53 5
AMOXICILLIN-
J01CR02 9 LEVOFLOXACIN J01MA12 7
CLAVULANATE
ASPARAGINASE L01XX02 5 LEVONORGESTREL G03AB03 82
ATORVASTATIN C10AA05 10 METHOTREXATE L01BA01 5
AZITHROMYCIN J01FA10 8 MINOCYCLINE J01AA08 55
CLOMETHIAZOLE N05CM02 15 MOXIFLOXACIN J01MA14 4
CLOXACILLIN J01CF02 25 NIMESULIDE M01AX17 15
DANAZOL G03XA01 10 PARACETAMOL N02BE01 25
DICLOFENAC M01AB05 5 PAROXETINE N06AB05 5
DROXICAM M01AC04 18 SERTRALINE N06AB06 2
EBROTIDINA A02BA08 13 SIMVASTATIN C10AA01 13
ENALAPRIL C09AA02 2 SULFAMETHOXAZOLE J01EE01 2
ERYTHROMYCIN J01FA01 13 TETRABAMATE M03BA05 28
FLUTAMIDE L02BB01 13 TIBOLONE G03DC05 50
FLUVASTATIN C10AA04 10 TROVAFLOXACIN J01MA13 15
Figura 1.
Frecuencia
relativa de los
frmacos con
inicio diferido
agrupados en
funcin de
su categora
teraputica

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RESULTADOS en paciente con enfermedades crnicas

subyacentes en los pacientes (60% VS 82%,
De un total de 680 casos analizados, 159 p <0,0001). En un anlisis multivariante, la
(22%) mostraron aparicin diferida de los ausencia de enfermedades subyacentes (OR:
sntomas entre 2 y 82 das despus de 3,2, 95%CI: 1,4-5,0, p=0,0022) y la dosis diaria
finalizar el tratamiento. Por su parte, 160 (OR: 0,066, 95%CI: 0,009-0,50, p=0,0104),
casos (23%) fueron imputados a AMOX/ fueron identificados como predictores
CLAV, distribuyndose de manera similar independientes. Se obtuvieron resultados
entre ambos grupos. No obstante esto similares a los obtenidos al incluir los casos
supuso que el 57% de los casos con inicio de AMOX/CLAV.
diferido fueran AMOX/CLAV frente al 13%
en el grupo de casos sin inicio diferido. Posteriormente decidimos analizar las
Tras la escisin de este grupo de pacientes propiedades fisicoqumicas de los frmacos
del estudio se observ que existan de manera global, as en la segunda parte del
importantes diferencias entre los grupos. anlisis comparamos 34 frmacos asociados
As se comprob que los casos con IDF tena con IDF frente a un total de 65 drogas no
menor duracin del tratamiento (mediana: relacionadas con INDF. Mostrando que
11 vs 45dias, p<0,0001) y una dosis diarias una significativa proporcin de frmacos
mayores (media: 275 vs 150mg, p=0,005). relacionados con IDF son excretados sin
Las presencia clnica de eosinofilia fue ms metabolizar ( 50% del frmaco excretado
prevalente en los casos IDF (30% vs 19%, en forma original, sin sufrir procesos
p=0,036), mientras que los autoanticuerpos de metabolizacin), mientras que esta
positivos fueron ms comunes en los casos proporcin es mucho menor en los frmacos
INDF (11% VS 25%, p=0,024). Adems INDF (21%vs7%, p=0.0064).
los casos INDF tuvieron mayor incidencia
Figura 2.
Distribucin de
los frmacos con y
sin inicio diferido
de los sntomas
en funcin de su
metabolismo, su
dosis diaria y su
clasificacin BDDC

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Tabla 2. Propiedades farmacolgicas de los frmacos relacionados y no relacionados con el inicio diferido de
los sntomas
Drogas no Drogas
Propiedades asociadas asociadas
p
farmacolgicas con el inicio diferido con el inicio diferido
de los sntomas N=65 de los sntomas N=34
Vida media, mediana horas 6,1 6,3 0,7484

Unin a protenas, media % 73 69 0,5515
Coeficiente Log P, media 2,66 2,00 0,2278
Metabolismo heptico 50%, n (%) 46 (82) 23 (72) 0,2601
Circulacin enteroheptica, n (%) 22 (40) 11 (37) 0,7631
Excretado sin metabolizar 50%, n (%) 4 (7) 7 (21) 0,0064
Formacin metabolitos reactivos, n (%) 29 (52) 17 (57) 0,6654
Dao mitocondrial, n (%) 37 (66) 18 (60) 0,6046
BDDC clasificacin, n (%)
1 Alto metabolismo y alta solubilidad 22 (39) 11 (34)
2 Alto metabolismo y baja solubilidad 27 (47) 11 (34) 0,1140
3 Bajo metabolismo y alta solubilidad 3 (5) 7 (21)
4 Bajo metabolismo y baja solubilidad 5 (8) 3 (9)
CONCLUSIONES
El inicio diferido de los sntomas se asocia preferentemente a aquellos frmacos que son
administrados a dosis diarias elevadas y/o son excretados del organismo sin sufrir procesos de
metabolizacin.
El inicio diferido de los sntomas se manifiesta preferentemente en pacientes sin enfermedades
crnicas subyacentes. Adems los casos asociados con inicio diferido presentan mayor
frecuencia de eosinofilia y menor presencia de autoanticuerpos positivos (ANA, ASMA, AMA)

Normas para los autores de colaboraciones
Basadas en las normas uniformes para los originales enviados a Texto: El texto del trabajo debe iniciarse en hoja aparte y redac-
las revistas biomdicas, redactadas por el Comit Internacional tarse siguiendo una secuencia lgica en hojas consecutivas. Se
de Editores de Revistas Mdicas. organizar con epgrafes y subttulos que faciliten su lectura.
Actualidad en Farmacologa y Teraputica (AFT) es una revis- Resumen: Se iniciar su redaccin en hoja aparte y su extensin
ta de educacin continuada que persigue informar y formar a los no ser superior a las 200 palabras. Esta pgina debe ir al final,
profesionales del medicamento, sobre los aspectos ms actuales antes de la bibliografa.
de la farmacoterapia. Por ello, publica solo artculos de revisin
y actualizacin sobre los ms variados aspectos de las propie- Bibliografa: : Se citar en el texto mediante numeracin corre-
dades de los frmacos, siempre en el contexto de su aplicacin lativa, segn el orden de aparicin en el mismo. En la relacin
en la profilaxis y teraputica de las enfermedades humanas. La bibliogrfica las referencias aparecern, igualmente, con la nu-
informacin y contenido de sus distintas secciones se fundamen- meracin correlativa, con el mismo orden de aparicin que en el
tar en estudios serios y objetivos y se apoyar siempre en el texto, SIN ALFABETIZAR. Las citas bibliogrficas deben selec-
ms completo rigor cientfico. Todas sus secciones se editarn cionarse escrupulosamente (20 como mximo), sin que la nece-
en lengua castellana. saria limitacin (por razones de espacio) merme la calidad y el
rigor cientfico de los trabajos.
Los trabajos deben ser inditos y no estar en fase de publicacin,
o haberse publicado, en ninguna otra revista. Se redactarn si- Las referencias de artculos de revistas incluirn: apellidos e ini-
guiendo las instrucciones a los autores que se describen ms aba- cial del nombre/s del autor o autores en su totalidad, ttulo, publi-
jo y se remitirn por correo electrnico a la siguiente direccin: cacin (sin abreviaturas), ao, volumen, primera y ltima pgina.
luis.gandia@uam.es Ejemplo:
Los manuscritos se acompaarn de una carta en la que se es- Baron, E.J.; Gates, J.W.: Primary plate identification of group A
pecificar que el trabajo no ha sido publicado, ni est en fase de beta-hemolytic streptococci utilizing a two-disk technique. Jour-
publicacin, en ninguna otra revista. nal of Clinical Microbiology, 1979; 10: 80-84.
Los trabajos deben atenerse a las secciones de la revista, ajus- Las referencias de libros incluirn: apellidos e inicial del nombre/s
tarse en su confeccin a las normas dadas ms abajo y redac- del autor o autores en su totalidad, ttulo, editor/es la (si lo hay),
tarse en forma clara y concisa. Una vez aceptados, quedan co- editorial, lugar y ao de publicacin y pginas. Ejemplo:
mo propiedad de los editores y no podrn ser reimpresos sin au-
torizacin de los mismos. Asimismo, los editores se reservan el Sabath, L.D.; Masten, J.M.: Anlisis de los agentes antimicrobia-
derecho de realizar los cambios necesarios para conseguir una nos. En: Lennette, E. H.; Spaulding, E. H.; Truant, J. (ed.): Manual
mayor homogeneidad en lo referente a la correccin, expresin de Microbiologa Clnica. Salvat, Barcelona, 1981, pp. 437-440.
y claridad idiomtica de los mismos. En los trabajos slo se uti-
lizarn los nombres genricos de los frmacos, en minsculas. Frases para entresacar: En otra hoja aparte, se researn cin-
co frases entresacadas del texto, que resalten los aspectos ms
La Redaccin acusar recibo de los originales. En el plazo ms relevantes del mismo.
breve posible (entre uno y dos meses), comunicar a sus autores
la aceptacin o no del trabajo, la fecha aproximada de su publica- Iconografa: Las tablas, figuras, cuadros, grficas, esquemas,
cin y la sugerencia de posibles modificaciones. La responsabi- diagramas, fotografas, etc., deben numerarse con nmeros or-
lidad del contenido de los trabajos recaer exclusivamente sobre dinales, utilizando, tanto en el texto como en su ttulo, la palabra
los autores que los firman. completa sin abreviaturas (V.G.: tabla 1, figura 3). Las tablas,
en formato word, llevarn su ttulo (a continuacin del nmero co-
Artculos originales rrespondiente) en su parte superior. Las figuras, cuadros, grfi-
cas, esquemas, diagramas y fotografas portarn su ttulo, a con-
Los artculos con referencias al tratamiento de enfermedades tinuacin del nmero correspondiente en su parte inferior. Cada
concretas, harn nfasis en el tratamiento farmacolgico, farma- uno de estos materiales iconogrficos se remitir en formato di-
cocintica y pautas teraputicas. Las referencias a la descripcin gital (jpeg, tiff, eps), separados del artculo, en un archivo de ima-
de la enfermedad y a su diagnstico deben ser mnimas (una p- gen con una resolucin de 300 ppp (puntos por pulgada).
gina inicial, a lo sumo); el protagonista debe ser el medicamento
y las alusiones a la enfermedad deben ser las mnimas para po- Nota importante: no pegar las imgenes en un documento de
der razonar las distintas opciones teraputicas. word, puesto que reduce notablemente su calidad . Enviar siem-
pre en los formatos anteriormente especificados.
La extensin de los artculos no debe superar las 15 pginas a mqui-
na, y unas 5 figuras o tablas. Constarn de las siguientes secciones: Contacto:
Portada: Contendr el ttulo del trabajo en letras maysculas, ini- Luis Ganda Juan.
ciales del nombre de cada autor seguidas del o de los apellidos; Redactor Jefe.
departamento, servicio y centro en el que se ha realizado. Instituto Tefilo Hernando
Facultad de Medicina. UAM.
Presentacin: Consistir en una corta frase de no ms de ocho Avda. Arzobispo Morcillo, 4
lneas mecanografiadas, distinta del resumen, que resaltar el 28029-Madrid
inters del trabajo e inducir a su lectura. Se escribir en hoja Tlfo.: 91 497 53 96 Fax: 91 497 31 20
aparte. c.e.: luis.gandia@uam.es

LA SOCIEDAD ESPAOLA DE FARMACOLOGA CONVOCA 10 BOLSAS
DE VIAJE PARA LA ASISTENCIA AL CONGRESO EPHAR 2016
- ESTAMBUL (TURQUA)-
La Sociedad Espaola de Farmacologa convoca un total de 10 bolsas de viaje,

dotadas con 600,00 cada una, para asistir al Congreso EPHAR a celebrar en Estambul
del 26 a 30 de Junio de 2016.
Las bases de esta convocatoria son las siguientes:
1 - Los solicitantes debern ser miembros de la Sociedad Espaola de

Farmacologa, ser menores de 35 aos y estar al corriente de pago de las cuotas
correspondientes.
2 - La edad lmite para poder solicitar la bolsa de viaje es 35 aos cumplidos en

2016.
3 - Ser necesaria la aceptacin de al menos una comunicacin.
4 - Ser necesaria la asistencia del solicitante a la Reunin.
5 - En la solicitud se har referencia a la situacin laboral del solicitante y se

presentar un breve curriculum con la relacin de los tres trabajos cientficos ms
significativos publicados en los ltimos cinco aos, si los hubiese. Tambin se
adjuntar una fotocopia del D.N.I., en la que aparezca de forma clara la fecha de
nacimiento.
La solicitudes se enviarn por correo electrnico a la Secretara de la Sociedad Espaola

de Farmacologa, antes del 30 de Abril de 2016, indicando en el asunto Solicitud de
bolsa de viaje asistencia al Congreso EPHAR 2016.
Los solicitantes deben inscribirse en el congreso y abonar la cuanta de la inscripcin.
El importe de la bolsa de viaje ser entregado mediante taln bancario durante la

Asamblea de la SEF.
La Junta Directiva de la Sociedad Espaola de Farmacologa evaluar las solicitudes
de las bolsas de viaje y su decisin ser irrevocable.
Leccin Conmemorativa
Tefilo Hernando
Las clulas como medicamento:

terapia celular
Prof. Javier Garca-Sancho
Catedrtico de Fisiologa
Instituto de Biologa y Gentica Molecular (IBGM)
Universidad de Valladolid y CSIC
Facultad de Medicina, UAM

INSTITUTO FUNDACIN
AULA MAGNA
TEFILO HERNANDO 18 de abril de 2016
I+D del Medicamento/Drug Discovery Departamento Farmacologa y teraputica
12.00 horas

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actualidad en

Nuevos frmacos para el mieloma mltiple: un modelo de

Consulte la revista en formato electrnico en: www.socesfar.com

Junta Directiva de la SEF Tesorero:

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N1 - 3 -

Nuevos frmacos para el mieloma mltiple: un modelo de

7 9 EDITORIAL DEL DIRECTOR

9 25 NUEVOS MEDICAMENTOS EN ESPAA

- 4 - volumen 14 N1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Hazte socio de la SEF

Sociedad Espaola de Farmacologa

POBLACIN CDIGO POSTAL

DATOS BANCARIOS PARA EL COBRO DE LA CUOTA DE LA SOCIEDAD ESPAOLA DE FARMACOLOGA

Dos ensayos clnicos promovidos por el Instituto

CONDICIONES PARA INGRESAR COMO SOCIO DE LA SEF

HISTORIA DEL MEDICAMENTO

Remitir a: Sociedad Espaola de Farmacologa. C/ Girona n 52, pral. 2. 08009 - Barcelona.

66 74 NORMAS PARA LOS AUTORES

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Nuevos frmacos para el mieloma mltiple: un modelo de

- 6 - volumen 14 N1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N 1 - 7 -

Por otro lado, los anticuerpos monoclonales Un afectuoso saludo,

- 8 - volumen 14 N 1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Alfred Goodman Gilman

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N1 - 9 -

- 10 - volumen 14 N1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Sigue habiendo algn hueco

Preguntarse por el marco teraputico de y que ocho de los ensayos analizados se

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N1 - 11 -

- 12 - volumen 14 N1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N1 - 13 -

- 14 - volumen 14 N1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Adrin Alegre Amor, Bea-

eficacia clnica de la investi-

Introduccin MM pero que adems se precisan de di-

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N1 - 15 -

y la mediana de supervivencia global y que son esenciales en el desarrollo del

- 16 - volumen 14 N1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

rapias de soporte con agentes eritropoy- ma oral con Lenalidomida + dexametaso-

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N1 - 17 -

es el caso de los pacientes jvenes con autlogo etc).(29), Ha de realizarse slo

Adaptado de Engelhardt M. European Myeloma Net Haematologica (8) TASPE: Tras-

Tabla 1 | Algunos de los principales avances en el estudio y tratamiento del Mieloma

Mejora de diagnstico biolgico ( perfil molecular, citometra, ,..)

- 18 - volumen 14 N1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Futuros Agentes en Mieloma Mltiple, queo de checkpoints (puntos de con-

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N1 - 19 -

- 20 - volumen 14 N1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Resumen cientes refractarios a otras terapias dis-

Agradecemos tambin el soporte de la Fundacin

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N1 - 21 -

Figura 2 | Esquema de Accin de Nuevos Frmacos en Mieloma Mltiple

- 22 - volumen 14 N1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N1 - 23 -

- 24 - volumen 14 N1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Evolocumab (Repatha): hipercolesterolemia

Repatha sido autorizado CHDL y ApoA1.

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N1 - 25 -

- 26 - volumen 14 N1 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - aft volumen 14 N1 - 27 -

Nivoluman (Opdivo): melanoma avanzado y cncer de

Opdivo ha sido autorizado como PD-1 es un regulador negativo de la