Biotransformao e excreo

das drogas

Prof.Cristiane Raquel Dias Francischini

 Biotransformao: srie de reaes qumicas que visam favorecer a
eliminao da droga;

Pores considerveis podem ser eliminadas de forma intacta;

Geralmente:atividade farmacolgica perdida ou reduzida;

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 As drogas so, na sua maior parte, removidas do corpo
atravs da urina, na forma inalterada ou como metablitos
polares (ionizados).

As substncias lipoflicas (apolares) no so eliminadas

suficientemente pelo rim.

As drogas lipoflicas so metabolizadas, em sua maioria, em

produtos mais polares, que so ento excretados na urina.

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 Entretanto alguns metablitos podem apresentar atividade;

Mecanismos enzimticos localizados no fgado:

Retculo endoplasmtico liso enzimas metabolizadoras;

Fgado no o nico local:

- Rins, pulmes, pele;

Toda substncia absorvida pelo TGI via porta heptica efeito

de primeira passagem;

As modificaes qumicas resultam de transformaes enzimticas

seqenciadas reao de fase I e reao de fase II;

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 REAES DE FASE I

- Converte o medicamento original em um metablito mais polar por:

- Oxidao;
- Reduo;
- Hidrlise;

- O metablito pode ser mais ativo que a molcula original (pr-

frmacos);

- Essas reaes ocorrem nas clulas hepticas (retculo

endoplasmtico liso);

- Das enzimas que compem este sistema a mais importante o

citocromo P-450;
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- Prepara a droga para sofrer a reao de fase II;

- Deixam a molcula mais reativa para uma posterior conjugao;

REAES DE FASE II

- o acoplamento do metablito a um substrato endgeno (cido

glicurnico, aminocidos);

- O conjugado quase sempre inativo e pouco lipossolvel;

- So reaes catalisadas por enzimas citoplasmticas e citocrmicas;

- Excretado na urina ou bile;

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METABOLISMO DAS DROGAS
Representao esquemtica

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 INDUO ENZIMTICA

- Algumas drogas quando administradas repetidamente, podem

estimular a atividade enzimtica do sistema microssomal heptico;

- Aumento da sntese;

- Ex.: Etanol, Fenobarbital;

- Mecanismo:
Droga + Receptores intracelulares estmulo da transcrio

Produo das Enzimas
- Meia vida e tempo de ao reduzidos;

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- Muitos fatores podem afetar as vias de biotransformao;

- Fatores internos:
Espcie animal
Fatores genticos
Sexo
Idade
Gravidez
Doenas

- Fatores externos:
Dieta
Meio ambiente

- Gatos tm deficincia em conjugar medicamentos com glicurondeos;

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METABOLISMO DE PRIMEIRA
PASSAGEM (ou pr-sistmico)

O fgado (ou, s vezes, a parede intestinal) extrai e

metaboliza algumas drogas com tanta eficincia
que a quantidade que chega circulao sistmica
consideravelmente menor do que a quantidade
administrada.

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11
Porque na prtica, o metabolismo de 1 a
passagem inconveniente?

necessria uma dose muito maior do frmaco quando

administrado por VO, do que quando administrada por outras
vias.
Ocorrem variaes individuais acentuadas na extenso do
metabolismo de primeira passagem de determinado frmaco,
resultando numa situao imprevisvel quando administrados por
via oral.

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 METABLITOS ATIVOS

- Em alguns casos os frmacos tornam-se ativos somente aps a

metabolizao;

- A forma original chamada de pr-farmaco;

- Ex.: Enalapril (antihipertensivo) atua atravs de um metablito ativo;

- Metablitos que perdem a ao:

cido acetilsaliclico (atividade antiinflamatria/antiagregao plaquetria);

cido saliclico (somente atividade antiinflamatria);

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EXCREO DAS
DROGAS
 Um medicamento pode ser excretado aps sua
biotransformao ou mesmo em sua forma inalterada.

Vias de Eliminao

Excreo Renal- principal via

Excreo pelo sistema hepatobiliar
Excreo pulmonar ( anestsicos gasosos)
Suor, saliva, lgrimas, leite materno, fezes e
secreo nasal.

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 Existem trs processos bsicos na excreo
renal:

1. Filtrao glomerular;

2. Secreo ou reabsoro tubulares

ativas;

3. Difuso passiva atravs do epitlio

tubular.

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 CPSULA DE BOWMAN
Filtrao de todas as
substncias de baixo TBULO PROXIMAL
peso molecular Secreo ativa de algumas drogas.
Reabsoro de gua/inesp/satur.

ALA DE HENLE
Reabsoro de gua TBULO DISTAL
Excreo passiva e
reabsoro
de drogas lipossolveis.

TUBOS COLETORES
Reabsoro de gua

URINA

Esquema de um nfron localizando filtrao glomerular, reabsoro e secreo tubulares

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18
 Filtrao Glomerular
Os frmacos penetram nos rins atravs das artrias renais, as quais se
dividem para formar o plexo capilar glomerular;

Os frmacos livres (no-ligados a albumina) atravessam a rede capilar

tornando-se parte do filtrado glomerular;

Cpsula de Bowman substncia de baixo peso molecular. Retm alto PM ex:

Albumina
A taxa de filtrao glomerular (125 ml/min) , habitualmente, cerca de 20% do
fluxo plasmtico renal (FPR=600 ml/min).

A lipossolubilidade e o pH no influenciam a passagem dos frmacos para o

filtrado glomerular.

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Secreo em tbulos proximais

Se 20% do FPR so filtrados atravs do glomrulo, 80% do

frmaco podem passar para os capilares peritubulares do tbulo
proximal.

Neste local, as molculas da droga so transferidas para a luz

tubular atravs de dois sistemas transportadores independentes e
dependentes de energia.

Sistemas transportadores Drogas cidas : Penicilinas,

diurticos tiazdicos, etc...

Sistemas transportadores Drogas bsicas: Dopamina,

histamina, etc...

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Secreo em tbulos proximais:

Como pelo menos 80% do frmaco que chega ao rim

so apresentados ao transportador, a secreo
tubular constitui o mecanismo mais eficaz para a
eliminao de drogas pelo rim;

Ao contrrio da filtrao glomerular, o transporte

mediado por transportadores pode efetuar uma
depurao mxima do frmaco, mesmo quando a
maior parte est ligada s protenas plasmticas:

A clula renal capaz de separar a droga da

protena plasmtica excreo.
Ex.: Penicilina; 21
 Exemplo: Cerca de 80% da penicilina est ligada a protenas
plasmticas, sendo portanto depurada apenas lentamente por
filtrao, ela quase totalmente removida por secreo tubular
proximal, com taxa global de eliminao muito alta.

Muitos frmacos secretados pelos rins compartilham o mesmo

sistema de transporte, e pode ocorrer competio entre eles,
resultando em interaes farmacolgicas.
Ex.: Probenicida, foi desenvolvida com o propsito de prolongar a
ao da penicilina ao retardar sua excreo.

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 Difuso atravs do Tbulo renal:

Quando o filtrado glomerular atravessa o tbulo, a gua

reabsorvida, sendo o volume de urina apenas cerca de 1%
daquele do filtrado.

Se o tbulo for livremente permevel a molculas de drogas, a

concentrao da droga no filtrado ir permanecer prxima
daquela no plasma pois a droga filtrada ser reabsorvida
passivamente.

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- Frmacos com alta lipossolubilidade, com alta
permeabilidade tubular, so lentamente excretados,
por sofrerem reabsoro passiva.

- Frmacos altamente polares, de baixa

permeabilidade tubular, uma vez filtrado
permanecero no tbulo;

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 Destino dessa droga

Excreo ou reabsoro no ducto coletor depende da ionizao da droga:

maior ionizao => excreo

menor ionizao => reabsoro

Drogas cidas tendem a ser eliminadas com maior facilidade quando a urina se encontra
alcalina, e aquelas que so bases fracas se comportam de forma contrria.

Urina de Carnvoros x Herbvoros;

Medicamentos Bsicos e cidos;

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 As drogas so, na sua maior parte, removidas do corpo atravs
da urina, na forma inalterada ou como metablitos polares
(ionizados);

As substncias lipoflicas (apolares) no so eliminadas

suficientemente pelo rim;

As drogas lipoflicas so metabolizadas, em sua maioria, em

produtos mais polares, que so, ento, excretados na urina;

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 FARMACOCINTICA - EXCREO

Representao esquemtica da Caractersticas da droga (lipossolubilidade,

reabsoro e secreo no nfron. peso molecular), reabsoro e secreo.
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 EXCREO BILIAR
Alguns medicamentos e seus metablitos so eliminados pela via
heptica (bile);

Fatores importantes:

Medicamento: TAMANHO e Polaridade da molcula do

medicamento;

Animal: A excreo biliar pode, para um determinado

medicamento, ter ou no importncia, dependendo, em parte, da
espcie animal:

Ratos e ces: boa capacidade excreo via bile;

Gato e ovino: moderada;
Cobaias, coelhos e primatas: m excreo;
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Para molculas maiores, como aquelas conjugadas com glicurondeos, em todas
as espcies consideradas a excreo preferencialmente via bile.

Clulas hepticas transferem as drogas do plasma para a bile transportadores e

glicoprotena P.

Ciclo ntero-heptico:

Lipossolubilidade (podem ser reabsorvidas);

Hidrlise por beta glicuronidase sintetizada por microorganismos da

flora intestinal;

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EXCREO PELO LEITE
O epitlio secretor da glndula mamria tm caracterstica de uma membrana
lipdica e separa o sangue do leite.

pH sangue (7,4) e pH leite (6,4 - 6,8);

Facilidade de excreo de drogas de carter bsico;

Medicamentos administrados sistemicamente me podero estar contidos no

leite e provocar problemas aos filhotes (baixo desenvolvimento do sistema de
biotransformao heptico);

Humanos: praguicidas e antibiticos:

Contaminantes cancergenos;
Reaes de hipersensibilidade e Resistncias;

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Tempo de meia vida (t )

o tempo necessrio para que a concentrao

plasmtica de determinado frmaco seja reduzida
pela metade;

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