ANALGESICOS OPIOIDES

Terminologa
- Qpiceo: sustancia derivada del opio, con o sin actividad analgsica. ej. morfina;
papaverina (no analgsica.
- Qpioide:
o Sustancia endgena (pptidos opioides) o endorfinas.
o Sustancia exgena: derivados naturales y semisintticos del opio (opioides
sintticos)

- Capacidad de interactuar con receptores opioides:

- Agonistas puros o totales: afinidad sobre los receptores opioides , con
mxima actividad intrnseca (morfina). Tambin pueden tener acciones sobre
otros receptores opioides, por ejemplo . Llegan, actan y desaparecen.
- Antagonistas puros: afinidad por los receptores opioides, en especial por el
receptor , carecen de actividad intrnseca (naloxona).
- Agonistas parciales: afinidad por los receptores , pero con una actividad
intrnseca inferior a la de los agonistas puros. Administrados solos se
comportan como agonistas, pero en presencia de un agonista puro puedan
comportarse como antagonistas (buprenorfina). En este caso llegan, actan y
se quedan.
- Agonistas-antagonistas mixtos: agonistas parciales o antagonistas del
receptor . Agonistas sobre el receptor o (pentazocina).

- La denominacin ms correcta es la de analgsicos opioides. Asimismo, se ha

generalizado el trmino para todos los pptidos opioides endgenos.

Otros trminos
- Analgsicos morfnicos (usando la morfina como prototipo).
- Analgsicos centrales (no correcta).
- Narcticos (inducen sueo).
- Estupefacientes (trmino policial-legal).

Sistema opioide endgeno Caractersticas generales de los receptores

Receptores:
El receptor K al estimularlo provocara el dolor.
El receptor es muy estimulado por beta endorfinas, menos por la dimorfina, y
mucho menos por la encefalina. Los agonistas selectivos los usamos para marcar los
receptores.

Clasificacin de los opiodes segn su origen

- Alcaloides naturales del opio:
o Fenatrnicos: utilizados como analgsicos.
Codena.
Morfina.
o Isoquinolnicos: sin actividad analgsica per se, se usan como precursores:
Noscapina
Papaverina
Tebana
- Derivados semisintticos de los alcaloides del opio:
o Derivados de la morfina:
Etilmorfina
Herona
Oximorfona
o Derivados de la tebana:
Buprenorfina
Oxicodona
o Derivados de la codena:
Tramadol
- Opioides sintticos:
o Comercializados en Espaa:
Dextripropoxifeno
Fentanilo
Meperidina
Metadona
Oxicodona
Pentazocina
o Usados como anestsicos:
Alfentanilo
Remifentanilo
o Usados como antagonistas de los receptores. Usados en sobredosis de
opioides.
Naloxona
Naltrexona
Clasificacin segn su potencia Segn su relacin receptorial

Clasificacion receptorial de los opioides

Respuesta celular y mecanismos de transduccin

Cuando la morfina se fija sobre el receptor opiceo se separa la subunidad G alfa
inhibidora de la Gbeta-gamma e inhibe a la adenilato ciclasa produciendo un
descenso del AMP y reduciendo la corriente de entrada que podra llevar a la
despolarizacin.
Ademas se puede activar la Gbeta-gamma aumentando la salida de K y
disminuyendo la entrada de Ca por lo que la neurona no se comunica con la
siguiente pero ademas es que la neurona postsinaptica estar hiperpolarizada por la
 salida de K por lo que el efecto ser mayor. Debido a esto los opioides pueden ser
potentes analgsicos.

Resumiendo:
La inhibicin de la adenilato ciclasa, por activacin de la protena Gi inhibidora,
lo que ocasiona una disminucin del AMPc. Esto explica que se produzca tolerancia y
dependencia y con el corte brusco del tratamiento se de el sndrome de abstinencia.
El aumento de la conducancia al K+, por accin probable de las subunidades de
la protena G /.
La disminucin de la conductancia al Ca++ por los canales voltaje-dependientes,
probablemente por accin de las subunidades de la protena G /. Al existir menos
Ca2+ en la clula no se libera el neurotransmisor como debiera. Esto pone freno
postsinpticos ya que no hay despolarizacin ni liberacin del neurotransmisor

Respuesta celular tras la estimulacin de receptores opioides

Los opioides al tener acciones inhibidoras provocar:

Directas: accin analgsica, depresin del centro respiratorio, estreimiento, etc.
(inhiben al circuito)
Indirectas (desinhibicin de circuitos inhibidores): euforia, nuseas y vmitos
(circuitos activos en condiciones normales para evitar el vomito, con los opioides se
inhiben y favorecen estos sntomas indirectos).

Tenemos 3 tipos de receptores donde pueden actuar los opioides:

Receptor : Provoca analgesia total, dependencia, depresin respiratoria, etc.
Receptor : No puede provocar analgesia total pero si depresin respiratoria y
dependencia.
Receptor : Analgesia total pero aparecen sntomas psicticos, delirios,
alucinaciones, vomitos, malestar general e inhibicin de la vasopresina por lo que habra
poliuria. No provocaran depresin respiratoria pero si euforia en hombres y disforia en
mujeres. NO hay dependencia con este receptor

Accion analgsica de los opioides

Alivian o disminuyen las molestias o suprimen por completo el dolor sin

afectar otras modalidades de sensibilidad sensoriales (tacto, vibracin, vista, odo, etc.)
ni su estado de consciencia.
Efecto dosis dependiente y continuo sin techo (agonistas puros).
Son ms eficaces en dolores sordos y continuos, (pacientes cancerosos), que en
dolores intensos e intermitentes,
Dosis suficientes de opioides se pueden aliviar dolores postquirrgicos, parto,
traumatismos, infarto de miocardio, angor, incluso dolores clicos renales o biliares
intensos.
Dolor neuroptico (postherptico, lesiones nerviosas, miembro fantasma),
considerados clsicamente como resistentes. Hay que dar los opioides a mayor dosis
para que sean eficaces.
El dolor es el mejor antdoto de la depresin respiratoria ( dosis muy
elevadas de morfina sin que aparezca depresin respiratoria).
 Agonistas-antagonistas, (Pentazocina) tienen efecto techo (por mas
opioides que demos no disminunimos el dolor)
Agonistas parciales (Buprenorfina) analgesia en dolores de
intensidad intermedia pero efecto campana o de U invertida.

Vas, centros y procesos implicados en el proceso nociceptivo.

Corteza PERCEPCIN
Somatosensitiva
CPP
Sistema lmbico y corteza:
Componente emotivo afectivo.
C. Prefrontal Irritabilidad, miedo, angustia, depresin.

TALAMO Tlamo:
Neoespinotalmico Filtro y procesamiento dolor.
Cngulo Envo a Corteza.
anterior HIPOTALAMO

Hipotlamo:
Insula Respuestas vegetativas rpidas.
SGPA
Hormonas estrs en dolor crnico

Amgdala RVMB
Vas ARAS:
Descendentes Inquietud,
insomnio
ARAS
MODULACIN
Haz Neoespinotalmico: Paleoespinotalmico Estmulos
Componente Cognitivo,
Neurona Fibras Nociceptivos
localiza la intensidad Ad y C
y duracin del dolor.
TERT Sensorial
Primaria
Nociceptores

Haz Paleoespinotalmico:
Componente cualitativo. Mdula E
E
de la lesin y respuesta Espinal
antinociceptiva
TRANSMISIN CONDUCCIN TRANSDUCCIN

Figura. CPP: corteza Parietal posterior; SGPA: Sustancia Gris periacuedutal; ARAS: Sistema reticular ascendente; RVMB:
Regin Ventromedial bulbo; TERT: Tracto Espinoreticulotalmico.

Mecanismo de accin analgsica de los opioides

Desde el punto de vista anatomofuncional:

Sistema aferente o ascendente: Vehiculiza la informacin nociceptiva desde la
periferia hasta los centros de procesamiento del dolor (sensitivo, emotivo, cognitivo,
vegetativo) y un
Sistema eferente o descendente: Controla la entrada y transmisin del impulso
nociceptivo a diferentes niveles (especialmente en asta posterior).

A nivel de los nociceptores:

Receptores opioides m, d y k en terminales aferentes primarias: En
procesos inflamatorios se produce un incremento de receptores opioides en terminales
nociceptivas y una liberacin de opioides endgenos por parte de los macrfagos.
Aferentes primarias:Receptores opioides en cantidades importantes. La
estimulacin de estos receptores presinpticos frena la liberacin de SP (substancia P),
neurokinina A, aspartato y glutamato, responsables de la transmisin del impulso
nociceptivo hasta las neuronas secundarias del asta posterior de la mdula.
 Tallo espinoreticulotalmico:
Neoespinotalmico: circula el impulso nociceptivo rpido llegando
hasta tlamo, estimula la corteza somatosensitiva, interconectada con reas
visuales, auditivas, de aprendizaje y memoria, que son las encargadas de
discriminar la localizacin, intensidad y duracin del dolor.
Paleoespinotalmico: circula el componente "lento" del dolor Conecta
con formacin reticular, tlamo, corteza sensitiva, zonas lmbicas, corteza
prefrontal y corteza supraorbitaria. Est relacionado con el componente emotivo-
afectivo de la sensacin dolorosa
Mecanismos supraespinales de control del dolor
Substancia gris periacueductal cerebro medio (SGPA) y mdula rostral
ventromedial (RVMB) nacen vas ascendentes y descendentes encargadas de controlar
componentes del dolor.
La SGPA y la RVMB son eslabones de una cadena nociceptiva moduladora que
contienen en si toda la maquinaria necesaria (neuronas, terminaciones y receptores
opioides, especialmente receptores m y k) para producir analgesia.
La SGPA enva una larga proyeccin de neuronas con diferentes contenidos,
aminocidos excitatorios, serotonina, somatostatina o neurotensina, a la RVMB y sta,
a su vez, enva una proyeccin descendente hacia el asta posterior de la mdula.
En la RVMB existen dos tipos de clulas que controlan la entrada del impulso
nociceptivo en el asta posterior de la mdula:
clulas off, control inhibitorio de los impulsos nociceptivos,
clulas on, efecto permisivo o facilitador de impulsos nociceptivos.
A nivel de la RVMB, los opioides inhiben neuronas intercaladas gabrgicas
(neurotransmisor inhibidor), por lo que desinhiben el sistema off. Por otra parte, los
opioides inhiben, de forma directa, el sistema facilitador descendente (sistema on).
La resultante es un doble bloqueo de la entrada nociceptiva.
De hecho, la actividad analgsica de los antidepresivos y del analgsico
tramadol, puede ser secundaria a la activacin de estas vas aminrgicas, como
consecuencia de inhibir la recaptacin de noradrenalina y/o serotonina.

La importancia analgsica de los opioides se basa en 3 hechos:

Disminucin niveles de calcio intraneuronal: Da inhibicin presinptica de la
liberacin de neurotransmisores.
Aumento salida de potasio de la neurona: Da una neurona postsinptica
hiperpolarizada.
Amplia distribucin topogrfica de Sistema Opioide endgeno: Tanto en el
sistema nervioso central como perifrico.

Acciones de los opioides

Modificacin del estado de nimo:
Estados de euforia, tranquilidad y somnolencia: Por accin inhibitoria sobre
la descarga del locus coeruleus (alarma, miedo y ansiedad) y aumento de la
actividad dopaminrgica en el ncleo accumbens (efectos euforizantes).

Disforia: Por activacin de los receptores kappa. Es ms frecuente en

mujeres y ancianos que toman opioides por primera vez.
 Depresin respiratoria: Depresin del centro respiratorio del tronco cerebral que
afecta, sobre todo, a la frecuencia de respiracin pero tambien disminuye la sensibilidad
de los quimirreceptores a la hipercapnia y a la hipoxia. Los agonistas tienen una
accin ms intensa que los agonistas mientras que los agonistas K carecen de efecto.
La depresin ser dosis dependiente, el sueo incrementara la depresin respiratoria
mientras que el dolor intenso la disminuir. Los antagonistas, como la naloxona,
revierten la depresin respiratoria aunque en presencia de buprenorfina la naloxona
resulta poco eficaz.

Depresin del reflejo de la tos: Deprimen el reflejo de la tos mediante un efecto

directo sobre el centro tusgeno del bulbo raqudeo. No guarda relacin con la potencia
analgsica ni con la depresin respiratoria. (la codena ejerce efecto antitusgeno a dosis
inferiores a las que produce analgesia)..

Induccin de nuseas y vmitos: Lo hace porque los receptores MU estimulan la

zona en gatillo del vomito del area postrema del bulbo raqudeo. Es el efecto mas
frecuente y se acaba produciendo tolerancia a este efecto.

Otros fenmenos neuroexcitatorios: Nistagmo, rigidez muscular, flexin de una

extremidad y convulsiones tnico-clnicas (dosis elevadas). Los opioides producen
miosis (excitacin directa del ncleo mesenceflico de Eddinger-Westphal), que a
travs del parasimptico inerva la pupila. A este efecto se produce poca tolerancia. En
intoxicacin por opioides, junto al coma y la depresin respiratoria, son
patognomnicas la denominadas pupilas puntiformes o en alfiler.

Efectos neuroendocrinos: Por accin central directa sobre el eje hipotlamo-

hipfisis. A dosis analgsicas, carecen de relevancia clnica. A dosis ms elevadas
(anestesia) aumentan la prolactina, -MSH y GH, disminuye TSH, FSH, LH y -
endorfina. Sobre la ADH habra un efecto dual, aumentara su secreccion el estimulo Mu
y lo inhibir el estumulo Kappa. Habra tolerancia a estos efectos.

Efectos gastrointestinales: Tienen una accin inhibidora poa la accin vagal y

estimulacin de los receptores Mu del plexo mienterco . Esto hara que haya
disminucin de la motilidad gastrointestinal dando retraso del vaciamiento gstrico
y de las contracciones propulsoras intestinales. Ademas aumentan el tono antral, el
tono de la valvula ileocecal y del esfnter anal dando lugar a estreimiento al cual no
se produce tolerancia.
Tambien habra reduccin de las secreccion gstricas, biliares y
pancreticas y el aumento importante del tono de la via biliar y del esfnter
de Oddi que aunque puede dar colico biliar no suele tener traduccin clnica
por su efecto analgsico.

Efectos genitourinarios: Urgencia y dificultades en la miccin y retencin

urinaria, (por aumento del tono del msculo detrusor vesical y del esfnter). Esto se da
por los receptores y enceflicos y medulares (tolerancia). Tambien dara disminucin
de la contractilidad uterina y dificultades en la eyaculacin.

Efectos dermatolgicos: La morfina produce vasodilatacin cutnea,

(histamina), enrojecimiento, prurito e incluso urticaria en los sitios de inyeccin.
 Este efecto no es mediado por los receptores opioides, ni bloqueado por la naloxona.
Se observa con morfina y meperidina, pero no con oximorfona, metadona, fentanilo
o sus derivados.

Efectos inmunolgicos: Es variable:

Empleo sin dolor (adicciones o experimentales): Aumentan la
sensibilidad a la infeccin (inmunodepresor)
Pacientes con dolor: Revierten la inmunosupresin inducida por el dolor.
La supresin del opioide empeora la inmunidad de los pacientes con dolor.

El fenmeno de tolerancia

Estado de adaptacin del organismo al medicamento tras la administracin

repetitiva del opioide. Se produce una disminucin de la duracin o de la intensidad de
la respuesta farmacolgica, lo que obliga a un incremento de las dosis.
Tolerancia de forma rpida: Efecto analgsico, euforia o disforia,
embotamiento mental, sedacin, nauseas, vmito, efecto antidiurtico,
antitusgeno, depresin del CR.
No aparece tolerancia: Bradicardia, estreimiento, miosis, convulsiones,
alteraciones de la libido en el varn, amenorrea en la mujer.
La tolerancia a los opioides es cruzada para un mismo receptor u la tolerancia a los
agonistas puros se solventa con incremento de la dosis.

Desde el punto de vista clnico, siempre que se necesita un incremento de la

dosis analgsica no estamos ante un fenmeno de tolerancia, (puede ser secundario a
una progresin de la enfermedad).
El mecanismo de la tolerancia a los opioides, responde a un mecanismo de tipo
farmacodinmico que puede afectar a nivel receptorial y a los sistemas de transduccin
intracelulares.

Dependencia fsica

Estado de adaptacin tras uso prolongado de opioides. Cuando se suspende la

administracin del frmaco tenemos el sndrome de abstinencia que es un sndrome
con elementos psicolgicos, conductuales y fisiolgicos, generalmente opuestos a la
accin del opioide. Para minimizar el sndrome de abstinencia disminuir la dosis entre
un 10 y un 20% cada dos das hasta la suspensin total.
La dependencia fsica a los opioides se desarrolla de forma rpida (una semana)
especialmente en uso no medico y puede acompaarse de adiccin pero no sern
sinnimas la dependencia fsica de la adiccin.

Adiccin o dependencia psicolgica

Es una enfermedad primaria, crnica, con alteraciones neurobiolgicas y una
base gentica, que hace al sujeto ms o menos vulnerable a las drogas. La influencia de
factores psicosociales y ambientales influyen en su desarrollo. Sus caractersticas son:
Prdida del control sobre el consumo de la droga
Instauracin de una conducta de uso compulsivo
Implicacin repetitiva en la bsqueda de la droga (craving o avidez)
Uso continuado con conciencia del dao sanitario, laboral, social,
familiar
 Se produce tambin en ausencia de un sndrome de abstinencia.

Existen claras diferencias con el empleo clnico y recreativo de opioides. El uso de

opioides como analgsicos de forma cuidadosa, razonada y supervisada, causa muy
pocos casos de adiccin ( 4 casos descritos); existiendo mas riegos en aquellos pacientes
que tenan un hbito previo de abuso de drogas.

Pseudoadiccin a opioides

Pacientes mal tratados en dosis y/o en tiempo (administracin de dosis bajas en

intervalos ms prolongados)
Pacientes con dolores graves o rebeldes que muestran una preocupacin por
conseguir el opioide.

Estos pacientes pueden ser vistos como adictos, tanto por el personal sanitario
como por sus propios familiares, lo que adems de estigmatizarles les priva del
suministro correcto del analgsico. El tipo de conducta puede confundirnos, pero en
estos pacientes la escalada de dosis est slo enfocada al alivio del dolor, cuando este se
consigue se estabiliza o disminuye la administracin del opioide, no buscan la euforia,
consideran la aparicin de efectos adversos y sus consecuencias y aceptan otras
recomendaciones de tratamiento. Estos hechos nos permite diferenciar al paciente
pseudoadicto del que exhibe un problema de dependencia.

INDICACIONES CLNICAS DE LOS OPIOIDES

La indicacin fundamental es el dolor, de naturaleza moderada o grave, agudo o

crnico independientemente de su etiologa.

Procesos dolorosos agudos (3-5 das) es una prctica clnica habitual: dolor
postoperatorio o tras un traumatismo musculoesqueltico o visceral. Es escasa la
posibilidad de adiccin (menor del 0,1 %).
Infarto de miocardio: La morfina ser el frmaco de eleccin por su accin
analgsica potente que reduce la angustia y por los efectos hemodinmicos (disminuye
la demanda de oxgeno por el miocardio por vasodilatacin arterial que reduce la
postcarga).
Cuadros dolorosos crnicos del paciente oncolgico: Para una buena calidad de
vida. (escalera analgsica de la OMS, vs ascensor analgsico)

Dolores crnicos no canceroso. Su empleo estara justificado por la intensidad

del dolor.

Antagonistas opioides: Tratamientos de deshabituacin de drogodependientes

(naltrexona) y reversin de los efectos depresores centrales (naloxona) que tienen lugar
en las intoxicaciones por opioides.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANALGESICOS OPIOIDES

La mayora son consecuencia directa de sus acciones farmacolgicas y tendremos:

Nuseas y los vmitos, pueden presentarse en un 50 % de pacientes,
rpidamente se crea tolerancia a ellos.

Somnolencia y confusin en administracin aguda, (tolerancia).

Sndromes similares a los colinrgicos: miosis, retencin urinaria y, sobre todo,

estreimiento. El estreimiento es el efecto adverso ms frecuente observado con el uso
continuado de los opioides por lo que es conveniente tratarlo a ttulo preventivo con
dieta, hidratacin, e incluso laxantes. NO se produce tolerancia

Amenorrea en tratamientos crnicos, (inhibicin FSH y LH).

Hipertona muscular o mioclonas y alucinacioens (es raro)

Reacciones alrgicas son raras aunque pueden aparecer alteraciones en la piel,

prurito, rash o urticaria, debidas en muchos casos a la liberacin de histamina, sobre
todo con meperidina y morfina, o a intolerancia de los excipientes.

Depresin respiratorai: No supera el 1 %, (depende de la dosis, va de

administracin, sobre todo la iv., de la potencia analgsica del opioide, estado del
sujeto). Se produce rpida tolerancia. El dolor ser el mejor antagonista de la depresin
respiratoria. Con los opioides de liberacin sostenida, como morfina o fentanilo
transdrmico, la depresin respiratoria es imperceptible.

Sobredosificacin: Da estupor, que puede evolucionar hacia el coma, la

aparicin de depresin respiratoria o a alteraciones metablicas secundarias. Para
tratarla se usara antagonistas de opioides como la naloxona.

Opiofobia: Es el efecto adverso ms importante de los opioides que afecta al

personal sanitario, pacientes, familiares y a la propia sociedad. Hay un falso paralelismo
entre las situaciones patticas observadas con el uso recreativo de los opioides y el
empleo clnico de estos agentes. La falta de formacin del personal sanitario no ha sido
ajena al fenmeno de la opiofobia.