Professional Documents
Culture Documents
mx
Rev Fac Med UNAM Vol. 52 No. 6 Noviembre-Diciembre, 2009
Monografa
260
Monografa
tre muchas otras, no son fcilmente reconocidas en los estu- gadores capaces de evaluar datos farmacolgicos y toxico-
dios preclnicos con animales. De hecho, se estima que alre- lgicos. Los objetivos principales de esta fase son: a) revisar
dedor de la mitad de los efectos indeseables producidos por la la seguridad al valorar la presencia de efectos dainos, b) la
administracin de frmacos, se identifican slo durante los tolerabilidad al establecer los lmites probables de valores
ensayos clnicos en humanos. Adems, diferencias entre las de dosis clnicas seguras y c) la farmacocintica al valorar la
especies per se repercuten cualitativa y cuantitativamente en absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin del fr-
la farmacodinamia y/o farmacocintica de los frmacos, por maco en estudio. En ocasiones en esta fase, las pruebas son
lo que los estudios en animales deben por ley realizarse, pero realizadas en voluntarios enfermos, sobre todo cuando se
no son extrapolables a los seres humanos. Nadie puede certi- espera toxicidad del frmaco, como ocurre con los agentes
ficar que un nuevo frmaco estar exento de producir reac- antineoplsicos, y no es tico exponer a voluntarios sanos a
ciones adversas, sin embargo, la exigencia de estudios precl- efectos txicos predecibles. En la fase I las pruebas no son
nicos y la evaluacin cuidadosa del expediente del nuevo ciegas, es decir tanto los sujetos en estudio como los investi-
frmaco, permitir identificar potenciales riesgos de toxici- gadores conocen el medicamento que se est administrando.
dad para prevenirlos. Sin embargo, la investigacin en suje- Fase II. Cuando en la fase I son obtenidos resultados
confiables, por primera vez el frmaco es estudiado en pa-
tos humanos es insustituible cuando se pretende obtener evi-
cientes con una enfermedad determinada a tratar. Los estu-
dencias sobre la seguridad y eficacia clnica de los nuevos
dios de fase II en su mayora, son estudios experimentales
frmacos para tratar una patologa definida.
aleatorizados y tienen como propsito valorar la eficacia
del frmaco nuevo en la enfermedad para la cual es disea-
El consentimiento informado do. En esta fase, el frmaco es administrado a un nmero
relativamente reducido de pacientes con la enfermedad (20-
Antes de que un nuevo frmaco sea investigado en huma- 80), revisin cuidadosa de personal calificado para determi-
nos, la ley seala que se requiere de un documento conoci- nar la eficacia y seguridad del frmaco. En esta fase, el clni-
do como consentimiento informado, donde el sujeto o sus co necesita estar familiarizado con la patologa que se est
representantes autorizan su participacin. Los elementos b- tratando, y disea con frecuencia un estudio ciego en donde
sicos del consentimiento informado incluyen: a) una clara los pacientes desconocen el tratamiento. Adems del grupo
explicacin de los propsitos del estudio; b) los procedi- que recibe el frmaco nuevo, se incluye otro grupo que reci-
mientos a seguir, incluyendo los experimentales; c) la des- be el frmaco de referencia (control positivo). Probablemen-
cripcin de los riesgos y los beneficios anticipados; d) la te esta fase es la prueba ms crucial en el desarrollo y evalua-
revelacin de procedimientos alternativos apropiados que cin de un frmaco nuevo. La decisin para proceder con
pudieran ser una ventaja para el sujeto durante el estudio. ensayos clnicos en grandes poblaciones, se toma en esta
Por ley se debe ofrecer al participante una clara respuesta a fase que emplea un nmero limitado de pacientes. La caren-
todas sus preguntas, en particular a las que conciernen con cia de eficacia clnica es una razn comn para continuar el
los procedimientos empleados, y comunicarle que tiene la estudio.
libertad para consentir los estudios o abandonar su partici- Fase III. Los estudios de la fase I y II proveen informa-
pacin en cualquier momento del proyecto. stas y otras cin razonable para descontinuar o continuar con el desa-
normas que actualmente rigen la investigacin clnica, apa- rrollo del nuevo frmaco. Si esto ltimo fuera el caso, el
recen como resultado de las atrocidades cometidas en pro de
la ciencia antes, durante y despus de la Segunda Guerra
Frmaco con
Mundial. El Cdigo de Nremberg, la declaracin de Hel- aplicacin IND
sinki y la Conferencia Internacional de Armonizacin son
Sanos
documentos internacionales que puntualizan los principios Fase I
os
Enferm
generales, en esencia de carcter tico, que toda persona Fase II s
Enfermo
relacionada con la investigacin clnica debe conocer. Fase III NDA
Eficaz Fase IV
www.medigraphic.com
Fases del estudio clnico de un frmaco nuevo Seguro
Voluntarios Farmacovigilancia
Cuando un frmaco nuevo posee la autorizacin guber-
namental para su investigacin en humanos, se inicia el es- Poblacin abierta
tudio clnico a travs de las fases de investigacin sealadas
Farmacologa clnica
en la figura 1 y descritas a continuacin.
Fase I. Los estudios son realizados principalmente en un Figura 1. Las 4 fases secuenciales reconocidas en los estudios
pequeo grupo de voluntarios sanos (20-80), por investi- clnicos de nuevos frmacos.
261
Gil Alfonso Magos Guerrero y col.
patrocinador se rene con personal de las agencias regulato- Fase IV. La responsabilidad del patrocinador y de las agen-
rias y discuten los planes para la fase III. En esta fase, los cias regulatorias sobre el medicamento aprobado, no termina
ensayos clnicos controlados son conducidos por investiga- con la comercializacin y venta del producto, sino que conti-
dores calificados que controlan una gran poblacin de pa- na durante todo el periodo de su uso clnico. Aunque no hay
cientes, con el propsito de obtener datos que sustenten o una definicin aceptada sobre la fase IV, este trmino comn-
no la eficacia y la seguridad del nuevo frmaco con respecto mente se aplica a todos los aspectos de investigacin que son
a un frmaco de referencia. Ms de 150 clnicos pueden par- posteriores al otorgamiento de la aplicacin NDA, y a la dis-
ticipar y supervisarn a ms de 1,000 a 3,000 pacientes, por ponibilidad del nuevo frmaco para su extenso uso clnico en
esta razn los ensayos que se disean tratan de disminuir los poblacin abierta. Durante esta fase, las solicitudes del patro-
errores ocasionados por el sesgo de ambos. En consecuencia cinador de que la eficacia y seguridad del nuevo medicamen-
se disean estudios doble ciego y cruzado. Estos estudios to aparezcan en folletos en ingls (brochures) y anuncios, son
son difciles de organizar y extremadamente costosos, y a revisadas y aprobadas por las agencias regulatorias. Pero ms
menudo duran de 2 a 10 aos con un promedio de cinco, importantemente, esta fase se refiere a la vigilancia continua
particularmente si el tratamiento es diseado para retardar la de la seguridad del nuevo medicamento en las condiciones
progresin de una enfermedad crnica. Algunas reacciones reales de uso en un gran nmero de pacientes. Es de gran
adversas pueden observarse por primera vez en esta fase, importancia que el patrocinador informe a las agencias regu-
como por ejemplo los efectos txicos producidos por proce- latorias cada 3 meses, durante el primer ao, cada 6 meses
sos inmunolgicos. El proceso completo de los ensayos cl- durante el segundo y posteriormente cada ao, sobre los estu-
nicos se realiza apegado a guas internacionales publicadas dios clnicos realizados con el nuevo medicamento, sobre la
por la Conferencia Internacional de Armonizacin por sus cantidad de medicamento distribuido y anuncios de los mis-
siglas en ingls (ICH) International Conference on Harmo- mos, sobre los efectos colaterales, daos, reacciones alrgicas
nization, en las cuales se logra un acuerdo sobre una buena o txicas y fracasos que ha tenido el nuevo medicamento para
prctica clnica. Estas guas contienen una mezcla de polti- ejercer su accin farmacolgica esperada. Tambin es impor-
cas, principios y procedimientos con calidad tica y cient- tante sealar, que las publicaciones peridicas indizadas en
fica internacional, para disear, dirigir, registrar e informar el Med Line son la principal fuente de informacin clnica
acera de estudios clnicos. Su cumplimento en los estudios acerca de los nuevos medicamentos. Esta informacin puede
de investigacin clnica aseguran que los derechos, seguri- incluir indicaciones, contraindicaciones o datos nuevos de
dad, mtodos de coleccin de datos, registro de informa- toxicidad grave que debe ser reconocida no slo por las com-
cin, la documentacin y el anlisis estadstico estn bien paas farmacuticas y las agencias regulatorias, sino tam-
soportados, pero sobre todo son crebles. Por esta razn las bin por los clnicos que emplean el nuevo frmaco. El profe-
agencias regulatorias las toman como guas para normar y sional de la medicina debe estar familiarizado con estas fuen-
regular los estudios clnicos. Las guas de las buenas prcti- tes de informacin y capacitado para valorarlas. Toda la
cas clnicas mantienen las normas unificadas entre la Unin informacin recopilada por el patrocinador durante esta fase,
Europea, Japn y los Estados Unidos para facilitar la acepta- debe ser transmitida a las agencias regulatorias, la Secretara
cin mutua de los datos clnicos por las autoridades regula- de Salud en la ciudad de Mxico a travs de COFEPRIS, tie-
doras en esas jurisdicciones. Con este cdigo tico, cientfi- nen la responsabilidad de asegurar que los nuevos medicamen-
co y regulatorio se anticipa la proteccin del ser humano. tos son eficaces y seguros en el uso clnico cotidiano. El anli-
Cuando el patrocinador est convencido de que los datos sis de la presentacin informada sobre la identificacin de im-
obtenidos en la fase III justifican aprobar el frmaco como portantes efectos adversos (farmacovigilancia), puede limitar
eficaz y seguro para el uso propuesto, solicita una aplica- el uso del nuevo medicamento a un grupo de pacientes particu-
cin de un nuevo frmaco en Estados Unidos; es la FDA lares, o definitivamente retirarlo del mercado.
quien aprueba y otorga la aplicacin NDA (por sus siglas en Un resumen de la predominancia de algunos aspectos
ingls New Drug Application). El expediente para la aplica- importantes que son cubiertos durante las diferentes fases
cin NDA contiene una extensa y detallada compilacin de de investigacin clnica se presenta en la figura 2.
262
Monografa
cientemente sobreestimados por las compaas farmacuti- cambiables y en los Estados Unidos la FDA otorga la aplica-
cas para encarecer el precio del medicamento, ambos facto- cin ANDA (Abbreviated New Drug Application) a los ge-
res no dejan de ser determinantes para que una empresa de- nricos que cumplen con los requerimientos. Ante esta com-
cida investigar un mayor nmero de nuevos frmacos. El petencia, la compaa farmacutica patrocinadora protege
factor tiempo es fundamental debido a que la patente del legalmente su marca comercial por tiempo indefinido, y
frmaco en la mayor parte de los pases tiene una vigencia apuesta al impacto postmarketing que deja el nombre co-
de 20 aos, durante los cuales la compaa farmacutica mercial del frmaco en los mdicos y consumidores. En con-
tiene los derechos sobre la venta del medicamento. Cuando secuencia, la industria farmacutica invierte ms en campa-
la patente expira, otras compaas que no han soportado el as de comercializacin, dando a sus nuevos medicamentos
costo de la investigacin clnica, son libres para manufactu- nombres comerciales que se recuerden con facilidad, ms
rar el frmaco y venderlo como producto genrico sin pagar que en la investigacin de nuevos frmacos. En el siguiente
regalas al propietario original de la patente. Los laborato- cuadro se resumen los tipos de aplicaciones otorgados a los
rios productores de genricos, solicitan a las agencias regu- frmacos por la FDA.
latorias de su jurisdiccin, la aplicacin de genricos para
colocarlos dentro del mercado. Uno de los requerimientos Frmacos hurfanos
solicitados para que las agencias regulatorias aprueben la
venta de dichos productos, es la realizacin de pruebas de Con este nombre se designa a los frmacos que se inves-
biodisponibilidad y bioequivalencia. En Mxico a este tipo tigan para aplicarlos en el tratamiento de enfermedades poco
de frmacos se les otorga la aplicacin de genricos inter- frecuentes. La complejidad de la enfermedad tratada, y el
ESTE DOCUMENTO
limitado potencial deES ELABORADO
consumo PORelMEDIGRAPHIC
que tendr frmaco hur-
fano, hacen difcil la investigacin, el desarrollo y la venta
I II III de estos productos. Por tales motivos la FDA, mantiene una
Fases de estudios clnicos
oficina que brinda especial asistencia y da concesiones a
cientficos interesados en desarrollar y obtener la aplica-
cin de un nuevo frmaco hurfano.
Farmacocintica
Presente y futuro de los nuevos frmacos
Aplicacin www.medigraphic.com
Significado de las siglas Frmaco
263
Gil Alfonso Magos Guerrero y col.
recaptura de serotonina o los anticuerpos monoclonales di- 11. DiMasi JA. New drug development in the United States from
seados por ingeniera gentica. Adems, con el rpido de- 1963 to 1999. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 286-296.
12. Evans WE, Relling MV. Moving towards individualized medi-
sarrollo de la biologa molecular, la genmica y la inform- cine with pharmacogenomics. Nature 2004, 429: 464-468.
tica se tiene una alta expectativa de descubrir y desarrollar 13. Giacinti L, Lopez M, Giordano A. Clinical trials. Front Biosci
ms y mejores frmacos. Se espera que en un futuro cercano 2006; 11: 2918-23.
la biotecnologa, la robotizacin, la nanotecnologa y el 14. Gray JD, Danoff D, Shepherd AM. Clinical pharmacology edu-
cation: looking into the future. Clin Pharmacol Ther 2007;
estudio del blanco farmacolgico en los ensayos farmacol- 81(2): 305-8.
gicos, impacten el desarrollo de nuevos medicamentos que 15. Herman ZS. Progress and dilemma of contemporary clinical
sern mejores para el bienestar del ser humano. pharmacology. Int J Clin Pharmacol Ther 2005; 43(1): 43-50.
16. Huang SM, Temple R. Throckmorton DC, Lesko LJ. Drug in-
teraction studies: study design, data analysis, and implications
Agradecimientos for dosing and labeling. Clin Pharmacol Ther. 2007; 81(2):
298-304.
Los autores agradecen al Lic. Andi Espinoza Snchez 17. Katz R. FDA: evidentiary standards for drug development and
por su apoyo en el diseo de figuras. approval. Neuro Rx. 2004; 1(3): 307-16.
18. Knowles J, Gromo G. Target selection in drug discovery. Nat
Rev Drug Discov 2003; 2(1): 63-69.
Referencias 19. Kuhlmann J. Clinical-pharmacological aspects to accelerate the
development process from the preclinical to the clinical phase/
1. Antal J. Take-over of the risk-benefit by the clinical study sub- 2nd communication: promising strategies. Arzneimittelfors-
ject and its regulation. Orv Hetil 2005; 146(26): 1399-404. chung 2004; 54(6): 307-13.
2. Anonymous. WMA 2000 Declaration of Helsinki. Ethical prin- 20. Lemaire F. Patient care versus research: does clinical research
ciples for medical research involving human subjects. JAMA provide individual benefit to patients enrolled in trials?. Curr
2000; 284: 3043-45. Opin Crit Care 2004; 10(6): 565-9.
3. Atuah KN, Hughes D, Pirmohamed M. Clinical pharmacology: 21. Lesko LJ. Paving the critical path: how can clinical pharmacol-
special safety considerations in drug development and pharma- ogy help achieve the vision? Clin Pharmacol Ther 2007; 81(2):
covigilance. Drug Saf 2004; 27(8): 535-54. 170-7.
4. Bhattaram VA, Bonapace C, Chilukuri DM, Duan JZ, Garnett 22. Moscucci M et al. Blinding, unblinding, and the placebo ef-
C, Gobburu JV, Jang SH, Kenna L, Lesko LJ, Madabushi R, fects: An analysis of patients guesses of treatment assignment
Men Y, Powell JR, Qiu W, Ramchandani RP, Tornoe CW, in a double-blind clinical trial. Clin Pharmacol Ther 1987; 43:
Wang Y. Zheng JJ. Impact of pharmacometric reviews on new 290.
drug approval and labeling decisionsa survey of 31 new 23. Peck C. Preventing post marketing changes in recommended
drug applications submitted between 2005 and 2006. Clin doses and marketing withdrawals. Ernst Schering Res Found
Pharmacol Ther 2007; 81(2): 213-21. Worksho 2007; (59): 209-16.
5. Cahana A, Romagnioli S. Not all placebos are the same: a de- 24. Reichert JM. Trends in development and approval times for
bate on the ethics of placebo use in clinical trials versus clinical new therapeutics in the United States. Nat Rev Drug Discov
practice. J Anesth 2007; 21(1): 102-5. 2003; 2: 695-702.
6. Castel JM, Figueras A, Vigo JM. The internet as a tool in clini- 25. Sakamoto J, Morita S. From translational research to a large
cal pharmacology. Br J Clin Pharmacol 2006; 61(6): 787-90. randomized clinical trial: a long and strenuous way from bench
7. Chawla PS, Kochar MS. Whats new in clinical pharmacology to bedside. Nagoya J Med Sci 2007; 69(1-2): 9-16.
and therapeutics. WMJ 2006; 105(3): 24-9. 26. Shaughnessy M, Beidler SM, Gibbs K, Michael K. Confidentiali-
8. Dal-Re R, Costa J. Informing clinical trials participants about ty challenges and good clinical practices in human subjects re-
the results. Med Clin 2007; 128(10): 375-8. search: striking a balance. Top Stroke Rehabi 2007; 14(2): 1-4.
9. Day S, Green S, Machin D. (eds). Textbook of clinical Trials. 27. Shulman, SR, Hewitt P, Manocchia M. Studies and inquiries
New York: John Wiley & Sons, 2004. into the FDA regulatory process: a historical review. Drug Inf J
10. Dickson M, Gagnon JP. Key factors in the rising cost of new 1993; 29: 385.
drug discovery and development. Nat Rev Drug Discov 2004; 28. World Medical Association Declaration of Helsinki (1996) http:/
3: 417-429. /www.va.gov/over/docs/compendium_1/files Helsinki 96 htm.
www.medigraphic.com
Disponible en versin completa en:
www.medigraphic.com/fac-med
264