CICLO DEL ACIDO CTRICO (Ciclo de Krebs)

Este ciclo recibe su nombre en honor a su descubridor, Sir Hans Krebs, en 1937.
La historia comienza a principios de la dcada de los 30s con el descubrimiento de que al
agregar succinato, fumarato y malato a msculos machacados, se incrementaba la
velocidad del consumo de oxgeno. El oxalacetato se incorpor a la lista de cidos
dicarboxlicos cuando se descubri que se poda formar en condiciones aerbicas a partir
del piruvato.
Carl Martius y Franz Knoop mostraron que el cido ctrico es convertido en
cetoglutarato por medio del isocitrato, adems el cetoglutarato puede ser oxidado a
succinato. La formacin de citrato era la pieza faltante en este rompecabezas metablico. El
descubrimiento que resolvi este rompecabezas y unific el metabolismo se llev a cabo en
1937 por Sir Hans Krebs y W.A. Jhonson; ellos demostraron que el citrato es derivado del
piruvato y del oxalacetato completando lo que se conoce como Ciclo del cido Ctrico.

FUNCIONES DEL CICLO DEL ACIDO CTRICO

Es la ruta oxidativa principal por la cual todos los nutrientes son catabolizados en los
organismos y tejidos aerbicos.
El citrato atraviesa la membrana mitocondrial convirtindose en acetil CoA.
Es una importante fuente de metabolitos intermedios que son utilizados en rutas
anablicas que llevan a la sntesis de un gran nmero de biomolculas.
El oxalacetato es utilizado en la gluconeognesis: se convierte a malato o aspartato
para ser transportado fuera de la mitocondria.
El cetoglutarato y oxalacetato son utilizados para la sntesis de aminocidos.

Aunque en algunos tejidos hay vas especiales para el metabolismo aerobio de los
carbohidratos, en casi todos los tejidos de los animales el metabolismo aerobio es igual al
anaerobio hasta la etapa de piruvato. En un medio aerobio el piruvato es oxidado a CO 2 y
agua en lugar de ser reducido a lactato como sucede en la gluclisis. El piruvato ingresa a
las mitocondrias y es sometido a las reacciones del ciclo de Krebs o ciclo del cido ctrico o
de los cidos tricarboxlicos. Las enzimas se localizan en las mitocondrias.

El cido pirvico es transformado en Acetil CoA por accin de un complejo

multienzimtico mitocondrial: la PIRUVATO DESHIDROGENASA, interviene NAD como
coenzima y se libera CO2. Por cada molcula de glucosa se producen dos de piruvato. Las
molculas de piruvato son descarboxiladas conduciendo a la formacin de 2 molculas de
acetil CoA y 2 de CO2.
ETAPAS:

1. SNTESIS DEL ACIDO CTRICO.

El c. ctrico se sintetiza a partir del cido oxalactico y el acetil CoA procedente del c.
pirvico. Esta sntesis es catalizada por una enzima condensadora: Citrato sintetasa.

2. ISOMERIZACIN A CIDO ISOCTRICO.

Enzima: Aconitasa. Esta reaccin se realiza en 2 tiempos; se produce un derivado
intermedio que posee un doble enlace: el cido cis acontico.

3. DESHIDROGENACION Y DESCARBOXILACION DEL C. ISOCTRICO.

Enzima: Isoctricodeshidrogenasa (NAD). El c. isoctrico es deshidrogenado dando c.
oxalsuccnico en presencia de iones Mg++ Mn++ . El c. oxalsuccnico sufre una
descarboxilacin dando lugar al c. cetoglutrico.
4. DESCARBOXILACION OXIDATIVA DEL C. CETOGLUTRICO.
Enzima: cetoglutarato deshidrogenasa. Es un complejo multienzimtico que requiere
de dos coenzimas: NAD y CoASH. Se forma Succinil CoA.

5. DESACILACIN DEL SUCCINIL CoA. Esta reaccin se lleva a cabo de tres

maneras diferentes:
A) Enzima: Succinil tioquinasa. El succinil CoA pierde el CoA. La enzima cataliza la
ruptura del enlace tioster con recuperacin de la energa liberada, bajo la forma de
GTP formado a partir del GDP y Pi. Se forma cido succnico + GTP + CoA.
B) Enzima: Succinil CoA aceto acetil transferasa. Cataliza la transferencia del CoA del
succinil CoA sobre el cido acetilactico, formndose cido succnico + acetoacetil
CoA.
C) Enzima: Succinil CoA hidrolasa. Provoca la ruptura hidroltica del enlace tioster,
formndose cido succnico + CoA.

6. DESHIDROGENACION DEL ACIDO SUCCINICO.

Enzima: Succinato deshidrogenasa (FAD). Cataliza la deshidrogenacin reversible del
c. succnico para producir cido fumrico.

7. HIDRATACIN DEL CIDO FUMRICO.

Enzima: Fumarasa. Fija en forma reversible una molcula de agua en el doble enlace
del c. fumrico, formndose cido mlico.

8. DESHIDROGENACIN DEL c. MLICO A c. OXALACTICO.

Enzima: Mlico deshidrogenasa (NAD). Se forma cido oxalactico.

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BALANCE ENERGTICO DEL CICLO DE KREBS:
Sobre las 8 reacciones del ciclo, consideradas a partir del c. pirvico; 6 de ellas producen
energa en medio aerobio, de las cuales 5 lo hacen por reoxidacin de los coenzimas de
deshidrogenacin a razn de 3 ATP por cada NADH 2 y 2 ATP por cada FADH2. En sntesis
se tiene el siguiente balance:

METABOLISMO DE GLUCGENO

Como ya se ha establecido, el hgado sirve como reservorio primario de

carbohidratos al convertir la glucosa de la dieta en el polisacrido glucgeno. Este proceso
biosinttico se denomina GLUCOGNESIS. Una vez producido el glucgeno es una
fuente disponible de glucosa mediante un proceso de degradacin, la GLUCOGENLISIS.
El almacenamiento de glucgeno tiene lugar en la mayora de los tejidos, especialmente en
el muscular; aqu sirve como un proveedor de carbohidratos para el metabolismo y la
produccin de ATP, y de esta manera las clulas musculares se aseguran un suministro
continuo de energa.
El glucgeno es un homopolisacrido que consiste enteramente en sub-unidades
de glucosa, unidas unas con otras mediante enlaces 1,4 glucosdicos; sin embargo, este
polisacrido se distingue por su naturaleza altamente ramificada. Las cadenas estn
conectadas por uniones 1,6 glucosdicas en los puntos de ramificacin, producindose un
patrn arboriforme.

GLUCOGNESIS
La glucognesis en el hgado puede ocurrir a partir de la glucosa sangunea o de
cualquier sustancia capaz de producir piruvato como el glicerol, lactato sanguneo
(proveniente del msculo) y aminocidos glucognicos. La insulina y el cortisol facilitan la
glucognesis.

ETAPAS DE LA GLUCOGNESIS.-
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1. FOSFORILACIN DE LA GLUCOSA.
Enzimas: hexoquinasa y glucoquinasa
Se forma glucosa 6 P. El fosforilo es aportado por el ATP.

2. FORMACIN DE GLUCOSA 1P.

Enzima: fosfoglucomutasa. Rx. irreversible. Esta reaccin necesita la presencia de Mg++
y una pequea fraccin de glucosa 1,6 difosfato.

3. BIOSNTESIS DE GLUCGENO.
Enzima: UDPG pirofosforilasa. La glucosa 1 fosfato es convertida en UDP glucosa
(uridin difosfoglucosa). Esta reaccin requiere UTP (uridin trifosfato) para formar UDPG
con prdida de pirofosfato.
Glucosa 1 P + UTP UDPG + Pirofosfato

La sntesis de glucgeno a partir de UDPG es catalizada por una glucgeno sintetasa

(UDPG glucgeno glucosil transferasa). El UDPG cede la glucosa a un fragmento de
glucgeno preformado (primer: molculas de glucgeno informadoras o indicadoras
preexistentes)
UDPG + Glucgeno(n glucosa) UDP + Glucgeno(n + 1 glucosa)

Etapas de la Glucognesis

Estructura del glucgeno

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 En el hgado se han aislado partculas que contienen glucgeno y glucgeno sintetasa;
esta enzima solo puede catalizar la unin de glucosas mediante enlaces 1,4. Para la
formacin de las ramificaciones es necesaria la presencia de una enzima ramificante: la
oligo 1,4 a 1,6 glucano transferasa (amilo 1,4 1,6 transglucosidasa). Esta enzima
separa pequeos fragmentos de glucosa de la cadena y los transporta a otros lugares de la
molcula situndolos en posicin 1,6, crendose de este modo las ramificaciones.
La glucgeno sintetasa existe bajo dos formas que son interconvertibles:
ACTIVA, llamada tambin DEFOSFOSINTETASA
INACTIVA, llamada tambin FOSFOSINTETASA

Se puede pasar de la forma inactiva a la activa por accin de otra enzima: glucgeno
sintetasa Fosfatasa que libera el cido fosfrico. Se puede pasar de la forma activa a la
inactiva mediante una fosforilacin de la enzima por parte del ATP, reaccin que es
catalizada por una protena quinasa activada por el AMP cclico; ste se sintetiza en el
msculo y en el hgado por fijacin de la adrenalina o del glucagn sobre la membrana
celular.
La Fosfatasa que activa la glucgeno sintetasa es estimulada por una cantidad
elevada de glucosa en la sangre y es inhibida por el glucgeno. Son dos las hormonas que
activan la Fosfatasa, y por lo tanto la glucgeno sintetasa en el hgado: insulina y cortisol.

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GLUCOGENLISIS.-
La glucogenlisis ocurre principalmente por fosforlisis o insercin de fosfato
inorgnico de las uniones 1,4 glucosdicas. El glucgeno se va degradando segn sea la
necesidad de glucosa para el organismo. Esta degradacin se puede realizar por dos vas:
a) En el hgado: es la va principal, en la que el glucgeno se va transformando en
glucosa que pasa a la sangre; y
b) En el msculo: en la que el glucgeno se degrada hasta cido pirvico.

ETAPAS DE LA GLUCOGENLISIS.-
1. FOSFORLISIS DEL GLUCGENO.
El glucgeno sufre una serie de cortes en su molcula, a nivel de los restos de glucosa
que no son hidrolticos sino fosforolticos; formndose glucosa 1 fosfato. Esta reaccin
es catalizada por la enzima glucgeno fosforilasa, que no afecta los enlaces 1,6
(punto de origen de las ramificaciones). La ruptura de estos enlaces es hidroltica y
catalizada por la enzima amilo 1,6 glucosidasa, llamada tambin enzima
desramificante.

2. FORMACIN DE GLUCOSA 6P.

Enzima: fosfoglucomutasa. La glucosa 1 fosfato formada se transforma en glucosa 6
fosfato. Es una reaccin reversible. En el msculo, la glucosa 6 fosfato sigue la va de
la gluclisis.

3. LIBERACIN DE LA GLUCOSA.
En el hgado la glucosa 6 fosfato es hidrolizada por la glucosa 6 fosfatasa a glucosa
y cido fosfrico, que pasan a la sangre. Esta reaccin es irreversible ya que en la
fosforilacin de la glucosa interviene ATP. La enzima es inhibida por la glucosa y gracias
a esta inhibicin se obtiene una regulacin de la liberacin de glucosa en sangre.

Etapas de la Glucogenlisis

GLUCONEOGNESIS.-
Una funcin esencial del hgado es el control del nivel de glucosa de la sangre
sistmica. Cuando es necesario, el hgado no slo moviliza la glucosa a partir del

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glucgeno, sino que tambin posee la capacidad de sintetizarla. La biosntesis de glucosa a
partir de compuestos no glucdicos se denomina gluconeognesis.
Algunos tejidos, como el cerebro, los eritrocitos, el rin, la crnea del ojo y el msculo,
cuando el individuo realiza actividad extenuante, requieren de un aporte continuo de
glucosa, obtenindola a partir del glucgeno proveniente del hgado, el cual solo puede
satisfacer estas necesidades durante 10 a 18 horas como mximo, lo que tarda en agotarse
el glucgeno almacenado en el hgado. Posteriormente comienza la formacin de glucosa a
partir de sustratos diferentes al glucgeno. La gluconeognesis es un proceso clave pues
permite a los organismos superiores obtener glucosa en estados metablicos como el
ayuno. Tiene lugar casi exclusivamente en el hgado, 10% se lleva a cabo en los riones.

La gluconeognesis presenta 4 nicas etapas enzimticas:

1) carboxilacin del piruvato a oxalacetato y 2) su ulterior descarboxilacin a PEP,
3) hidrlisis de fructosa 1,6 difosfato a fructosa 6 fosfato, y
4) hidrlisis de glucosa 6 fosfato a glucosa.
La gluconeognesis y la gluclisis son vas metablicas opuestas. La va gluconeognica
comparte varias de sus etapas con la gluclisis. Sin embargo, hay 4 enzimas nicas:
piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, fructosa 1,6 difosfatasa y
glucosa 6 Fosfatasa que participan slo en la gluconeognesis.
Siete son las enzimas compartidas con la gluclisis: fosfohexosaisomerasa,
aldolasa, Fosfogliceraldehido deshidrogenasa, fosfofructoquinasa,
fosfogliceroquinasa, fosfogliceromutasa y enolasa. Las enzimas glucolticas se
encuentran generalmente en todos los tejidos; las enzimas nicas estn slo en los rganos
gluconeognicos.
Numerosas sustancias pueden participar como precursores para la produccin de
glucosa: piruvato, lactato, compuestos intermediarios del ciclo de Krebs, aminocidos
glucoformadores, glicerol, glutamato, aspartato y propionil CoA. Por ejemplo, el proceso de
gluconeognesis a partir de lactato, involucra la siguiente reaccin:

2 Lactato + 4 ATP + 2 GTP Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi

Por lo tanto, se requiere el equivalente de 6 molculas de ATP para producir una de glucosa
a partir de 2 de lactato.

Gluconeognesis

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 Ilustracin de la relacin entre gluconeognesis y gluclisis (vas opuestas)

Las reacciones de la gluconeognesis se hallan bajo el control de una hormona de

la corteza suprarrenal: el cortisol, y tambin de una hormona pancretica: el glucagn.

El consumo excesivo de etanol es un gran inhibidor de la gluconeognesis en el

hgado y puede ocasionar disminucin de glucosa en la sangre. Si se administra etanol a
individuos despus de esfuerzo fsico intenso, el nivel de glucosa en la sangre puede
descender hasta el 30 40% de su concentracin normal; la hipoglicemia daa la funcin
cerebral en lo referente a la regulacin de la temperatura, sto se normaliza mediante la
administracin de glucosa.

GLICEMIA
El nivel de glucosa en la sangre (glicemia) debe mantenerse dentro de los lmites de 70 a
110 mg/100 mL. Los niveles superiores al intervalo normal se denominan
hiperglucmicos; los inferiores son hipoglucmicos. Los siguientes son factores que
afectan este delicado equilibrio:

1. Almacenamiento: como glucgeno (Glucognesis vs. Glucogenlisis).

2. Suministro: azcares de la dieta y glucognesis.
3. Utilizacin: metabolismo.
4. Conversin: en grasas u otros carbohidratos.

La regulacin de la glicemia es el resultado de la participacin de hormonas como

insulina, glucagn, epinefrina y glucocorticoides. La insulina se requiere para disminuir la
glucosa sangunea estimulando el transporte de glucosa por las clulas de los tejidos
muscular y adiposo. El glucagn sirve para elevar la glicemia. La somatostatina
(hormona segregada por las clulas delta () de los islotes de Langerhans) inhibe la
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liberacin de glucagn e insulina. Estas tres hormonas funcionan para mantener los niveles
de glicemia dentro de los lmites normales (70 110 mg%). De este modo, las fluctuaciones
resultantes de la dieta, el ayuno y el ejercicio estn en cierto sentido amortiguados por
este sistema de hormonas. Las hormonas cortico suprarrenales disminuyen la utilizacin de
la glucosa.

La insulina y el glucagn son esenciales para el control homeosttico del nivel de

glucosa sangunea. Normalmente experimentamos un aumento de la glicemia poco
despus de cada comida, una hiperglicemia postprandial. Entonces las clulas beta ()
de los islotes de Langerhans perciben los niveles elevados de glucosa circulante y liberan
insulina, disminuyendo de esta manera el nivel de glicemia. La hipoglucemia en cambio,
produce liberacin de glucagn y movilizacin de la glucosa del hgado. El glucagn
estimula los procesos de glucogenlisis y gluconeognesis en la clula heptica. Tambin
es estimulado el transporte de aminocidos glucognicos a fin de proveer los carbonos
necesarios para la gluconeognesis.

La homeostasis de la glucosa depende de la relacin Insulina : Glucagn (I/G).

Algunos investigadores han propuesto la existencia de un control recproco de insulina y
glucagn a nivel de las clulas y . No obstante, el concepto de una comunicacin
intercelular por la cual el nivel de glucagn afecta la liberacin de insulina es objeto de
controversias. Las acciones relativas de ambas hormonas sobre el control homeosttico de
los niveles de glucosa sangunea pueden ilustrarse del siguiente modo:

Hiper
glicemia
Aumenta seala liberacin

GLUCAGN INSULINA

seala liberacin disminuye

Hipo
glicemia

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Mag. Q.F. Margarita L. Geng Olaechea

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