M. EN C.

JUAN MANUEL RODRGUEZ

FACULTAD DE QUMICA, UNAM
FORO DE BIOFARMACIA
 FUNDAMENTOS DE DISOLUCION

ASPECTOS BIOFARMACEUTICOS
SOLUBILIDAD Y PERMEABILIDAD

DESINTEGRACION DESAGREGACION
TABLETA O GRANULOS PARTICULAS
CAPSULA O FINAS
AGREGADOS

% disuelto
Mxima disolucin

FARMACO Desagregacin

EN Humectacin
Desintegracin

SOLUCION Tiempo

SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD
ABSORCION
Duracin de la accin

Cmax
Concentracin

Di
str
i bu
ci
n
FARMACO EN SANGRE R = f(C)
CME OTROS FLUIDOS Y
ABC
n

El
TEJIDOS C = f(t)
Absorci

im
ina
ci
n

0 tmax
Tiempo
 FUNDAMENTOS DE DISOLUCION

Solubilidad
Se determina disolviendo la dosis ms alta del frmaco
en 250 ml de una solucin amortiguadora ajustada a un
pH entre 1.0 y 8.0. Un frmaco es considerado
altamente soluble cuando el volumen de la solucin
para disolver la dosis es menor o igual a 250 mL.
Permeabilidad
Los frmacos altamente permeables son aquellos con
una absorcin mayor al 90 %, o bien, se determina por
otras tcnicas.
 FUNDAMENTOS DE DISOLUCION
CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA

CASO 1 ALTA ALTA

SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD

CASO 2 BAJA ALTA

SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD

CASO 3 ALTA BAJA

SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD

CASO 4 BAJA BAJA

SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD
FUNDAMENTOS DE DISOLUCION
FASES EN EL PERFIL DE DISOLUCION

% disuelto

Mxima disolucin

Desagregacin

Humectacin
Desintegracin

Tiempo
FUNDAMENTOS DE DISOLUCION

PERFIL DE DISOLUCIN
% disuelto

Tiempo
FUNDAMENTOS DE DISOLUCION

La disolucin es usada para:

Control de calidad de lote a lote
Gua para nuevas formulaciones
Asegurar la continua calidad y
desempeo del producto despus de
realizar algunos cambios, como:
la formulacin
el proceso de fabricacin
el sitio de fabricacin
el escalamiento en el proceso de
fabricacin
 TEORAS DE DISOLUCIN
PERSPECTIVA HISTRICA
Noyes & Whitney
1897 La velocidad de disolucin de sustancias slidas en su propia solucin

= K (Cs Ct )
dC
dt

Nernst & Brunner

1904 Teora de la capa lmite
dC
=k
DS
(Cs Ct )
dt Vh

Hixson & Crowell

M 1/ 3 M 01/ 3 = k HC t
1931 Ley de la raz cbica
2kCs M 01/ 3
k HC =
hd
J. Edwards
1951
Influencia de la disolucin de frmacos en su
actividad biolgica

Correlaciones in vitro-in vivo en los

1959, 1960 trabajos de Edwards

Las pruebas de disolucin son obligatorias en

Presente Numerosas formas farmacuticas
TEORAS DE DISOLUCIN
y Modelo de la capa de difusin
y Modelo de la barrera interfacial
y Modelo de Danckwerts
TEORAS DE DISOLUCIN
y Modelo de la capa de difusin

Cs Frontera de la pelcula
Superficie de la partcula

C
C

Frmaco Solucin

Capa estacionaria
 TEORAS DE DISOLUCIN
Modelo de la capa de difusin

Medio de Molcula del frmaco

disolucin

Capa de difusin

Partcula slida del frmaco

TEORAS DE DISOLUCIN
y Modelo de la capa de difusin
y Modelo de la barrera interfacial

Cs Frontera de la pelcula
Superficie de la partcula

C
Frmaco Solucin

Capa estancada
TEORAS DE DISOLUCIN
y Modelo de la capa de difusin
y Modelo de la barrera interfacial
y Modelo de Danckwerts

Superficie de la partcula
 TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Superficie constante

dm DA(Cs C )
=
dt l CONDICIONES SINK : CUANDO
EL VOLUMEN DEL MEDIO DE
DISOLUCIN ES 5 A 10 VECES
o MAYOR QUE EL VOLMEN
REQUERIDO PARA PREPARAR
UNA SOLUCIN SATURADA O:

= kA(Cs C )
dm (C < 0.15 Cs o C << Cs

dt
TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Superficie constante
ecuaciones integradas

C DA A
Ln1 = t=k t
Cs Vl V
O bajo condiciones sink:

DACs kACs
C= t= t
lV V
TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Superficie variable
Tratamiento de Hixson-Crowell

1/ 3
m
o M 1/ 3
= kt m01/ 3 M 1/ 3
k

En donde: t
mo= masa inicial de partculas esfricas a t = 0
M = masa total de partculas esfricas disolvindose

O bien:

M = M [3 M k d (t t0 ) ] 3
TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Orden Cero

M = M k d (t t0 )

kd
M M

t t0
TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Higuchi

M = K d t t0

M kd

t t0
TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Primer Orden

M = M (1 e k d (t t 0 )
)
Ln(M M )
kd

(t t0 )
 TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Weibull

M = M (1 e )

( t t 0 )

M

Ln Ln1 = Ln( ) + Ln(t )
M
Ln ()

M

Ln Ln1
M

Ln(t t0 )
 TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA RENOVACIN DE SUPERFICIE

Modelo de Danckwerts

= A(D ) (Cs Cb )
dm 1/ 2

dt
Velocidad de produccin de superficie fresca para pequeas partculas:

= A + (rD ) (Cs Cb )
dm D 1/ 2

dt r
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE MTODOS DE
DISOLUCIN

I. Caracterizar el principio activo

1. Si tiene grupos ionizables --- Estudiar el perfil de
solubilidad-pH
2. Clasificar el frmaco de acuerdo al SCB
3. Considerar factores de formulacin
II. Establecer condiciones Sink
Seleccionar el medio de disolucin que tenga
apropiado pH/Volumen/Tensoactivo
Seleccionar condiciones hidrodinmicas
complementarias.Aparato, Velocidad de Rotacin
III. Establecer especificaciones significativas
Perfil de Solubilidad-pH y su caracterizacin de
solubilidad en el SCB

El perfil de solubilidad-pH orientar hacia el pH ms

apropiada del medio de disolucin
Para mltiples dosis, la concentracin de solubilidad del
SCB, proporciona una Cs objetivo para condiciones sink. (la
relacin Cs/Cd objetivo debe ser aproximadamente de 3)
 Volumen. Establecer Condiciones Sink

Se debe usar un volumen suficiente, de pH

apropiado para producir condiciones sink que
reflejen la velocidad y la cantidad
Se considera que un factor aproximado de 3-5
para Cs/Cd refleja condiciones sink (basado en la
ley de Fick de difusin)
 Concentracin del Tensoactivo

Concentracin mnima y bio-relevante

Inico, No-inico
Generalmente
Para AC: SLS, SDS, CTAB (Bromuro de Cetil
Trimetil Amonio), Tween 80
Para BA: Lecitina, Taurocolato de soido, etc.
 Hidrodinmica: Aparato, Velocidad de Rotacin

Generalmente el aparato 1 (canastillas) de la USP para

cpsulas o el aparato 2 (paletas) para tabletas
La velocidad de rotacin debe ser sensible, coincidir con
la hidrodinmica in vivo y minimizar la variabilidad
Velocidades generales de 50 rpm con paletas y 100 rpm
con canastillas
El aparato 3 de la USP (cilindro reciprocante) y el 4 (celda
de flujo continuo) no son comnes. Pueden ser usados con
un medio bio-relevante.
 Seleccin del Medio de Disolucin: Objetivo Dirigido

Desarrollo de producto/Aseguramiento de Calidad

Desarrollo de producto Final
Reproducibilidad Lote a Lote de la liberacin del frmaco

Se debe considerar un medio de disolucin discriminatorio

Prediccin de la Biodisponibilidad, Correlacin In Vitro In

Vivo, Sustitucin de Bioequivalencia

Se debe considerar un medio de disolucin Bio-Relevante

Fluido Gstrico Simulado Bio-Relevante
Fluido Intestinal Simulado Bio-Relevante
 Especificaciones

La FDA recomienda 3 categoras

Un solo punto como rutina en pruebas de
control de calidad para productos que se
disuelven rpidamente, altamente solubles
Dos puntos para productos que se disuelven
lentamente o frmacos de baja solubilidad
(clase III del SCB ). El primer punto caracteriza
la velocidad y el segundo la cantidad de
disolucin.
Comparacin de perfiles, usando f2.
Seleccin del mtodo de disolucin para frmacos
de baja solubilidad (Resumen)
Etapas
1. Definir el objetivo, Aseguramiento de calidad o
prediccin de la Biodisponibilidad
2. Si es un cido o base dbil, el perfil de pH-
Solubilidad, si es neutro la modificacin del pH
(adicionando tensoactivo, etc.)
3. Seleccin apropiada del aparato, del volumen, de
la concentracin de tensoactivo, velocidad de
rotacin, para cumplir con condiciones sink
4. Si se desea predictibilidad de la Biodisponibilidad,
un medio bio-relevante sera adecuado
5. Establecer especificaciones significativas
 Correlacin In Vitro In Vivo

En General:
Para frmacos de las clases I y III de alta
solubilidad existen aspectos de permeabilidad
que limitan la absorcin. Para frmacos de la
clase III, debido a que la permeabilidad es el paso
que controla la velocidad de absorcin, estn
limitadas las correlaciones in vitro in vivo
Para frmacos de las clases II y IV de baja
solubilidad, existen aspectos de
solubilidad/velocidad de disolucin que limitan la
absorcin. Para frmacos de la clase II, ya que la
disolucin es el paso limitante de la absorcin,
son ms probables las correlaciones in vitro in
vivo.
 Seleccin del medio de disolucin para
frmacos de baja solubilidad

Objetivo: Bio-prediccin
Si la solubilidad al pH ptimo es baja, se debe evaluar
un medio bio-relevante
Si la solubilidad en el fluido simulado es alta, se puede
usar como medio de disolucin. Alternamente, se puede
agregar un tensoactivo al medio acuoso para obtener la
misma solubilidad que el fluido biolgico simulado
Si la solubilidad del frmaco en el fluido biolgico
simulado es an baja, sugiere que la absorcin del
frmaco es realmente limitada por la solubilidad
COMPARACIN DE PERFILES

Alcance Modelo Independiente

Factor de diferencia
Factor de similitud
Regin de confianza multivariada

Alcance Modelo Dependiente

Regin de confianza multivariada
 Factor de diferencia

f1 = {[ n
t =1
Rt Tt ] [ R ]}100
n
t =1 t

Factor de similitud

f 2 = 50 log 1 +

[ ( )
1
n
n t =1
( Rt Tt )2
]
0.5

100

 FACTOR DE SIMILITUD
Es una medida poblacional para evaluar la similitud de dos perfiles
de disolucin

f 2 = 50 log 1 +

1 [ ( )

n
n t =1
( Rt Tt )2
]
0.5

100

n es el nmero de puntos muestreados

Rt Es el promedio disuelto a tiempo t del producto de referencia
Tt es el promedio disuelto a tiempo t del producto de prueba
 Procedimiento

1. Determinar el perfil de disolucin de los productos de prueba y

de referencia (12 unidades cada uno)
2. Usando los valores promedio de disolucin a cada tiempo,
calcular el factor de diferencia y el factor de similitud.
3. Para que los perfiles sean considerados similares, el valor de f2
debe estar cercano a 100 (50-100)
 Recomendaciones

Las mediciones de disolucin de los lotes de referencia y

de prueba deben ser realizadas bajo las mismas
condiciones. Los tiempo de muestreo de ambos perfiles
deben ser los mismos.
Slo una medicin despus del 85 % de disolucin debe
ser considerada para ambos productos.
Para usar los datos promedio, el coeficiente de variacin
en el primer tiempo de muestreo no debe ser mayor del 20
% y en el resto de los tiempos no debe ser mayor del 10
%.
 Recomendaciones

En los casos en donde ms del 85 % del frmaco

se disuelve antes de 15 minutos, los perfiles de
disolucin sern aceptados como similares sin
evaluacin matemtica alguna.
USOS DEL FACTOR DE SIMILITUD

f2 85.6 80.5 77 77

Tiempo (min)

120

100

80 Inicial
TA
60 40C
40C/80% HR
40 50C

20

0
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Porciento disuelto de frmaco

Moore, J.W. y Flanner, H. Pharm. Tech, Junio de 1996

EJEMPLO DE CLCULO DE f2

Tiempo
(min){ Inicial TA
0 0 0
60 29.8 28.8
120 45.3 43.8
240 64.7 62.8
480 87.6 85.2
720 97.7 96.6

A = Inicial
B = TA
EJEMPLO
EJEMPLO
 Alcance modelo independiente con la
Regin de Confianza Multivariada
1. Determinar los lmites de similitud en trminos de la
Distancia Estadstica Multivariada (MSD) basada en las
diferencias entre los lotes del producto de referencia.
2. Determinar la MSD entre las disoluciones promedio de
los productos de prueba y de referencia
3. Determinar el intervalo de confianza al 90 % de la MSD
entre el producto de prueba y de referencia
4. Comparar el lmite superior del intervalo de confianza
con el lmite de similitud. El producto de prueba se
considera similar al producto de referencia si el lmite
superior del intervalo de confianza es menor o igual al
lmite de similitud.
Uso de los modelos en la comparacin de productos

1. Seleccionar el modelo ms adecuado

2. Ajustar los datos
3. Establecer una regin de similitud con lotes del producto de
referencia
4. Calcular la distancia estadstica multivariada de los
parmetros del modelo entre los lotes de prueba y de
referencia
5. Estimar la regin de confianza al 90 % de la diferencia real
entre los dos lotes
6. Comparar los lmites de la regin de confianza con la regin
de similitud. Si la regin de confianza est dentro de los
lmites de la regin de similitud, se considerar que le lote de
pruba tiene un perfil de disolucin similar al lote de
referencia
 ALCANCE MODELO DEPENDIENTE
1. Seleccionar el modelo ms adecuado
2. Ajustar los datos
3. Establecer una regin de similitud con lotes del producto de
referencia
4. Calcular la distancia estadstica multivariada de los
parmetros del modelo entre los lotes de prueba y de
referencia
5. Estimar la regin de confianza al 90 % de la diferencia real
entre los dos lotes
6. Comparar los lmites de la regin de confianza con la regin
de similitud. Si la regin de confianza est dentro de los
lmites de la regin de similitud, se considerar que le lote de
pruba tiene un perfil de disolucin similar al lote de
referencia
 REGLAMENTACIN EN MXICO
NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998, Que establece las pruebas y
procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable.
Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen
las pruebas.

7. Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles de disolucin en formas

farmacuticas orales de liberacin inmediata
7.1. Verificacin y calibracin del equipo de disolucin.
7.1.1. El equipo de disolucin utilizado debe cumplir con las dimensiones y
especificaciones descritas en el mtodo general de anlisis MGA 0291 de la FEUM, as
como con la normatividad aplicable.
7.1.2. Se deben realizar las pruebas de confiabilidad del equipo con tabletas
calibradoras cuya certificacin sea trazable y los resultados de estas pruebas deben
estar dentro de los lmites de aceptacin.
7.1.3. Se debe evaluar la magnitud de la vibracin del equipo de disolucin en
condiciones estticas, y dicha vibracin no debe ser mayor que 0.1 mils
(aproximadamente 0.025 mm).
 Resumen de modelos usados

Orden cero M t = M 0 + K 0t

Primer orden Ln(M t ) = Ln(M 0 ) + K1t

1
Higuchi Mt = M0 + KHt 2

Mt
Weibull
Ln Ln1 = Ln(a ) + b Ln(t t0 )

M

Korsmeyer-Peppas M t M = M 0 M + K KP t n

( ct )
Makoid-Banakar
M t M = K MB t e n
 Otros modelos recomendados

Probit X 100 = ( + (log(t )))

Logstica {
X 100 = e[ + log (t )] 1 + e[ + log (t )] }
_ 2
Cuadrtica _

X 100 = + 1 t t + 2 t t

SISTEMA DE CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA

CASO 1 ALTA ALTA

SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD

CASO 2 BAJA ALTA

SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD

CASO 3 ALTA BAJA

SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD

CASO 4 BAJA BAJA

SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD
SISTEMA DE CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA

Desde su introduccin en 1995 ha tenido un gran impacto en la

prctica regulativa

Ciertos productos pueden ser aprobados basados en estudios de

disolucin ms que en bioequivalencia

En un principio se usaba en escalamientos y cambios en el producto

despus de ser aprobado
SISTEMA DE CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA

Para clasificar un frmaco, se debe conocer la solubilidad, la dosis y la

permeabilidad

Los frmacos de la Clase I (alta solubilidad/alta permeabilidad) se han

seleccionado para usar la disolucin como predictor de la biodisponibilidad
y se estn considerando otras clases.
SISTEMA DE CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA

Classification of orally administered drugs on the World Health

Organization Model list of Essential Medicines according to the
biopharmaceutics classification system
 REGLAMENTACIN EN MXICO

7.2. Perfil de disolucin.

7.2.1. Realizar los perfiles de disolucin con 12 unidades, tanto del medicamento de
prueba como del de referencia, en las mismas condiciones experimentales.
7.2.2. El mtodo de evaluacin del perfil de disolucin se debe registrar por escrito
antes de realizar el estudio, incluyendo las condiciones experimentales como medio
de disolucin, aparato utilizado, velocidad de agitacin, mtodo de anlisis, tiempo
de muestreo, forma de muestreo y frmula de clculo.
7.2.3. Las condiciones experimentales para realizar la comparacin del perfil de
disolucin deben ser las establecidas por la FEUM. En caso de que las condiciones
no existan en sta, se aceptan las descritas en las farmacopeas reconocidas
internacionalmente. En caso de que no exista informacin se deber realizar la
prueba de bioequivalencia.
 REGLAMENTACIN EN MXICO
7.2.4. Para realizar el perfil de disolucin, deben seleccionarse por lo menos
cinco tiempos de muestreo (excepto el tiempo cero) que permitan caracterizar
apropiadamente la curva ascendente y la fase de meseta. Unicamente dos
puntos estarn en la meseta de la curva y los otros tres distribuidos entre la fase
ascendente y de inflexin. Cuando el 85% del frmaco se disuelve en un tiempo
menor o igual a 15 minutos, no es necesario caracterizar la curva ascendente,
pero los tiempos de muestreo deben estar suficientemente espaciados a lo largo
del perfil de disolucin.
7.2.5. Durante la realizacin del perfil de disolucin, los muestreos deben
realizarse, dentro de los tiempos establecidos en el mtodo de evaluacin
(7.2.2) con una variacin que no afecte los resultados de la prueba. Utilizar una
curva de calibracin de la sustancia de referencia para calcular por interpolacin
la concentracin del frmaco disuelto.
7.2.6. El volumen extrado puede o no reemplazarse. Cuando no se reemplace
el volumen, no se debe extraer ms del 10% del medio de disolucin. En
cualquier caso, para el clculo de porcentaje disuelto se debe considerar el
volumen de la alcuota y la cantidad extrada en cada muestreo.
 REGLAMENTACIN EN MXICO

7.3. Validacin del mtodo analtico.

7.3.1. El mtodo analtico que se utilice para realizar el perfil de disolucin debe
estar debidamente validado, y cumplir al menos con los siguientes parmetros:
7.3.1.1. Parmetros de validacin del sistema.
7.3.1.1.1. Linealidad. Se debe demostrar una linealidad del sistema con al menos
cinco puntos (excepto el cero) por duplicado, con un coeficiente de regresin
mayor o igual que 0.99 y un error relativo debido a la regresin no mayor que el
2%.
7.3.1.1.2. Precisin. De los datos de linealidad se debe demostrar que el
coeficiente de variacin del factor de respuesta no debe ser mayor que el 2%.
 REGLAMENTACIN EN MXICO

7.3.1.2. Parmetros de validacin del mtodo.

Validar el mtodo analtico para los medicamentos de prueba y de referencia. Si
se tienen disponibles los placebos de los medicamentos, realizar la validacin
mediante el porcentaje de recuperacin; cuando no sea posible obtener los
placebos del medicamento de prueba o del de referencia, realizar la validacin
mediante el mtodo de estndar adicionado, esto es, agregar a cada
medicamento cantidades conocidas del frmaco y determinar:
7.3.1.2.1. Linealidad.
El mtodo debe demostrar una linealidad con al menos 5 puntos (que incluya los
puntos extremos excepto el cero) por triplicado, con un coeficiente de regresin
mayor o igual que 0.99 y un error relativo debido a la regresin no mayor que el
3%.
7.3.1.2.2. Exactitud.
El promedio del porcentaje de la recuperacin de los datos de linealidad no debe
variar con respecto a la cantidad nominal en ms de 3% en cada punto.
 REGLAMENTACIN EN MXICO

7.3.1.2.3. Precisin.
7.3.1.2.3.1. Repetibilidad. El coeficiente de variacin del porcentaje de
recuperacin de los datos de linealidad no debe ser mayor que el 3%.
7.3.1.2.3.2. Reproducibilidad. Evaluar el efecto de los eventos aleatorios en la
precisin del mtodo analtico, tales como los das, los analistas o los equipos.
Debe analizarse una muestra homognea del producto, al menos por triplicado
para probar cada condicin. El coeficiente de variacin global no debe ser mayor
que el 3%.
7.3.1.2.4. Estabilidad de la muestra.
Determinar las condiciones de temperatura y tiempo entre otros, en las que el
compuesto permanezca estable.
7.3.1.2.5. Selectividad.
Se debe demostrar la selectividad del mtodo para el frmaco ante otros
componentes de la muestra, cualquier interferencia no debe producir un error
mayor al aceptado en precisin y exactitud.
 VALIDACIN DE MTODOS DE
DISOLUCIN

- Seleccin del medio de disolucin

- Procedimiento
- Procedimiento de disolucin
- Procedimiento del mtodo de anlisis
-Validacin
- Procedimiento de disolucin
- Mtodo de anlisis
 VALIDACIN DE MTODOS DE
DISOLUCIN

Seleccin del medio de disolucin

- Proporcionar las razones de la seleccin del

medio de disolucin.
VALIDACIN DE MTODOS DE
DISOLUCIN
Procedimiento de
disolucin
- Aparato
- Preparacin del estndar
- Preparacin de la muestra
- Mtodo de anlisis
- Procedimiento de muestreo
- Clculos
- Criterio de aceptacin
- Desempeo del sistema
- Blancos y estndares
 VALIDACIN DE MTODOS DE
DISOLUCIN
Validacin procedimiento de disolucin
-Estabilidad de la muestra disuelta
durante el proceso

-Coleccin de la muestra

-Estudios de recuperacin con los filtros

usados

-Precisin intermedia

-Estudios de robustez
VALIDACIN DE MTODOS DE
DISOLUCIN

Validacin del Componente Analtico

- Especificidad
- Linealidad
- Exactitud
- Precisin
- Precisin intermedia
- Reproducibilidad
- Robustez
 VALIDACIN DE MTODOS DE DISOLUCIN
Validacin Mtodo de Disolucin
Resumen
Parmetro NOM-177
Especificidad Se debe demostrar selectividad
/selectividad ante otros componentes de la
muestra. Cualquier interferencia
no debe producir un error mayor
al aceptado en precisin y
exactitud
Linealidad 5 niveles por triplicado.
Criterio de aceptacin: r 0.99,
con Syx 3 %
Exactitud El promedio de los datos de
recuperacin no debe ser mayor
del 3 % en cada punto de los
datos de linealidad
ICH
Demostrar la especificidad con
la no interferencia de los
excipientes y del sistema.
3 niveles de concentracin
por triplicado dentro del 20
% del rango establecido
Criterio de aceptacin: se
debe reportar r, suma de
cuadrados residuales e
intercepto de y
Se reporta la recuperacin y el
coeficiente de variacin
VALIDACIN DE MTODOS DE DISOLUCIN
Validacin Mtodo de Disolucin
Resumen
Parmetro NOM-177 ICH
Precisin
Repetibilidad El C.V. del porcentaje de El peor caso de C.V.
recuperacin de los datos para 6 replicas en el
de linealidad no debe ser rango de dosis.
mayor que el 3 %
Precisin
Precisin intermedia No definido El peor caso de C.V. para
6 replicas por diferentes
instrumentos y diferentes
analistas
Precisin
Reproducibilidad Evaluar das, analistas o El peor caso de C.V. para
equipos. Muestra 6 replicas por diferentes
homognea del producto laboratorios
por triplicado. El C.V.
global no debe ser mayor
que 3 %.
 VALIDACIN DE MTODOS DE DISOLUCIN
Validacin Mtodo de Disolucin
Resumen

Parmetro NOM-177 ICH

Rango No definido Confirma que el
procedimiento provee
aceptable linealidad,
exactitud y precisin en el
intervalo de
concentraciones
especificado
Robustez No definido Evaluar los factores
crticos como: altura y
rotacin de las paletas,
concentracin del medio,
tipo de sinker,
deaereacin del medio y
tiempo de muestreo
 TALLER DISCUSIN DE
RESULTADOS DE DISOLUCIN
EJEMPLO
 Casos: Orientados a Aseguramiento de Calidad
Erlotinib Clorhidrato
Base dbil, pKa= 5.42, Solubilidad a pH 2.0 = 0.4 mg/mL
Tabletas de 150 mg, 100 mg, 25 mg
Agente anti-cancergeno
Fenofibrato
Neutro, Solubilidad= 0.008 mg/mL
Tabletas de 160 mg, 54 mg
Agente para disminucin de los lpidos
Indometacina
Acido dbil, pKa = 4.5, Solubilidad a pH 1.2 = 0.001 mg/mL
Cpsulas de 50 mg, 25 mg
Para el tratamiento de la artritis reumatoide
Erlotinib
 Erlotinib Clorhidrato

Solubilidad acuosa--- Baja

Solubilidad en el SCB
La dosis ms alta es de 150 mg
La solubilidad en el SCB es alta si ms de
150/250 = 0.6 mg/mL es soluble en el rango de
pH de 1-7.5
Ya que la solubilidad acuosa es de 0.4 mg/mL
la solubilidad en el SCB es ---- baja
La permeabilidad es Alta, basado en la tcnica de
Caco-2 (3.4 * 105) cm/s
 Estrategia

Tiene un grupo ionizable . El perfil de solubilidad

pH es importante
Despus de seleccionar el pH ms apropiado para
el medio de disolucin, las condiciones sink pueden
obtenerse usando el volumen adecuado
Adicionar una concentracin adecuada de
tensoactivo y usar la velocidad de rotacin apropiada
para facilitar las condiciones sink
Perfil de pH-Solubilidad para Erlotinib
 Mtodo de disolucin final
Se seleccion el medio de disolucin con pH 1.2 (0.1 N
de HCl), debido a su alta solubilidad (alrededor de 0.4
mg/mL a pH 2)
La dosis ms alta de 150 mg, correspondiente a la
concentracin de 0.15 mg/mL, considerando 1000 mL de
volumen. Las condiciones Sink (solubilidad alrededor de
0.45 mg/mL) se obtuvieron por el pH cido y el volumen
suficiente de 1000 mL.
Las condiciones sink se cumplen mediante el uso de
SDS al 1 %. De entre otras concentraciones, la del 1 %
dio resultados adecuados.
El mtodo de disolucin final para tabletas de 25 mg, 100
mg y 150 mg fue
Aparato: USP 2 (paletas) a 75 rpm
Medio: 1000 mL de HCl 0.1 N con SDS 1 % (pH 1.2)
Nota: 75 rpm para evitar el cono.
 Fenofibrato

No presenta grupos ionizables (neutro)

Solubilidad ---- Prcticamente insoluble en agua
Solubilidad en el SCB --- Baja
Dosis ms alta = 160 mg
Basado en el SCB, la solubilidad es alta si ms de
160/250 = 0.64 mg/mL son solubles a traves del
intervalo de pH de 1-7.5
La solubilidad en agua es de 0.008 mg/mL, por lo
que en el SCB es de baja solubilidad
Fenofibrato
 Estrategia

Al no tener grupos ionizables,la solubilidad del

fenofibrato no esta influenciada por cambios en el
pH del medio de disolucin
Lo anterior requiere una modificacin en el medio
de disolucin para incrementar la solubilidad. La
adicin de tensoactivo es un alcance adecuado
El estudio de la relacin de la solubilidad sobre la
concentracin del frmaco, lo cual representa lo
ms cercano a las condiciones sink, para ambas
dosis, es importante.
Solubilidad de Saturacin y Condiciones Sink Relativas

CS = Solubilidad de saturacin, CD= Concentracin en el medio de disolucin

 Mtodo de Disolucin Final (CC)
Para la dosis de 54 mg, las condiciones sink podran
alcanzarse usando SLS 0.025 M , pero para 160 mg las
condiciones sink aproximadas (CS/ CD cercano a 3)
podran alcanzarse usando SLS 0.05 M.
Para establecer condiciones sink se seleccionaron 1000
mL de medio con SLS 0.05 M.
El mtodo de disolucin final para tabletas de 54 mg y
160 mg fue:
Aparato: USP 2 (paletas) a 50 rpm
Medio: 1000 mL de agua deaereada con SLS 0.05
M
 Indometacina
cido dbil
Solubilidad: prcticamente insoluble en agua
En amortiguador de pH 1.2 es de 0.001 mg/mL, en
amortiguador de pH 5 es de 0.01 mg/mL
La solubilidad en el SCB es Baja
La dosis ms alta es de 50 mg
Basado en el SCB la solubilidad es alta si ms de
50/250= 0.2 mg/mL es soluble en el intervalo de pH
de 1-7.5
La permeabilidad es Alta, basado en la tcnica de
Caco-2 (1.04*105) cm/s
La biodisponibilidad es de alrededor del 98 %
Indometacina
 Estrategia
Tiene un grupo ionizable el perfil de pH-solubilidad es
importante
Despus de seleccionar el pH ms apropiado para el
medio de disolucin, las condiciones sink pueden
alcanzarse usando un volumen adecuado
Adicionar una concentracin adecuada de tensoactivo y
usar una velocidad de rotacin adecuada para facilitar
condiciones sink
Perfil de pH-solubilidad para Indometacina
 Mtodo de disolucin final
Se seleccion un medio de disolucin con pH 7.2
(amortiguador de fosfatos), debido a que tiene una alta
solubilidad (alrededor de 1.3 mg/mL a pH 7.4)
La mxima dosis es 50 mg, correspondiendo a la
concentracin de 0.066 mg/mL, considerando un volumen de
750 mL. Las condiciones sink (solubilidad alrededor de 0.2
mg/mL) fue alcanzada fcilmente mediante un pH bsico. Un
volumen de 750 ml fue suficiente
No hubo necesidad de un tensoactivo
El producto es una cpsula. Se us canastillas a 100 rpm lo
cual proporcion resultados apropiados de Q
Mtodo de disolucin final para cpsulas de 25 mg y 50 mg
(mtodo USP)
Aparato: USP I (canastillas) a 100 rpm
Medio: 750 mL de amortiguador de fosfatos (pH 7.2)
Nota: para AC est bien, pero no puede ser bio-relevante
 Objetivo: prediccin de biodisponibilidad, ejemplo
de un medio de disolucin bio-relevante en el
desarrollo de un producto farmacutico

Dipiridamol: (tabletas de 75mg, 50 mg y 25 mg)

Base dbil: pKa= 6.4
Solubilidad acuosa = 0.008 mg/mL
Se usa para prevenir cogulos sanguneos y ataques
cardacos
Disolucin de tabletas de Dipiridamol Mtodo USP
USP II, 50 rpm
900 mL, HCL 0.1 N
Q : No menos del 70 % en 30 minutos
Dipiridamol
 Caracterizacin de la solubilidad de dipiridamol
Perfil pH-Solubilidad

Concentraciones de TC de sodio/lecitina: a. 5 mM/1.25 mM;

b. 10 mM/2.5 mM; c. 15 mM/3.75 mM; d. 20 mM/5 mM; e. 3
mM/0.75 mM; f. 5 mM/1.25 mM; g. 10 mM/2.5 mM
 Perfiles de disolucin

Perfiles de disolucin promedio en FaSSIF y FedSSIF bajo

condiciones sink para dipiridamol
FaSSIF= Fluido intestinal simulado en ayunas
FedSSIF= Fluido intestinal simulado en alimentos
 Confirmacin de la prediccin de Biodisponibilidad

Los resultados de solubilidad y disolucin indicaron que la

absorcin sera mayor si el dipiridamol se administra con
alimentos
Una dosis de 100 mg de dipiridamol en una suspensin a 9
voluntarios en condiciones de ayunas y con alimentos,
mostr un incremento del 12 % en el grado de absorcin
como rea Bajo la Curva 0-24
5.2 1.6 g*h/mL --- con alimentos
4.6 2.2 g*h/mL --- en ayunas