Rev. Bras. Farm.

93(3): 392-395, 2012

PESQUISA / RESEARCH

Estudo do perfil de dissoluo de cpsulas manipuladas de diacerena

Study of the dissolution profile of compounded capsules of diacerhein
Recebido em 05/057/2012
Aceito em 01/09/2012
Alex Figer & Eduardo Ricci-Jnior*
Curso de Especializao em Manipulao Farmacutica, Farmcia Universitria, Faculdade de Farmcia, Universidade Federal do Rio de
Janeiro, RJ, Brasil

RESUMO
A diacerena um pr-frmaco que possui propriedades antiosteoartrsicas de ao lenta e, moderadamente, atividades
analgsica, antiinflamatria e antipirtica. No mercado brasileiro, encontra-se disponvel na forma de cpsulas gelatinosas
duras e cpsulas manipuladas. Neste trabalho foi realizado um estudo do perfil de dissoluo de cpsulas manipuladas de
diacerena, denominadas formulaes A, B e C, as quais foram adquiridas em diferentes farmcias no municpio do Rio de
Janeiro (Brasil). Outros estudos realizados nas cpsulas de diacerena (Formulaes A, B, C e Medicamento de Referncia)
foram: peso mdio e tempo de desintegrao. O teste de dissoluo mostrou que um dos produtos manipulados (Formulao C)
apresentou porcentagem de dissoluo de diacerena inferior ao medicamento de referncia. As Formulaes A e B
apresentaram perfil de dissoluo semelhante ao medicamento de referncia sendo aprovados neste teste. As Formulaes (A,
B e C) e o Medicamento de referncia foram aprovados nos quesitos tempo de desintegrao e peso mdio. As Farmcias de
Manipulao so capazes de produzir medicamentos seguros e eficazes, entretanto, necessitam de estabelecer um controle de
qualidade mais rgido.
Palavras chave: Diacerena, manipulao farmacutica, perfil de dissoluo, cpsulas

ABSTRACT
The diacerhein is a prodrug and has analgesic, anti-inflammatory and antipyretic activity. In the Brazilian market, is available
in capsule form (manipulated or industrial). In this paper we present a study of the dissolution profile of diacerhein capsules
manipulated (Formulations A, B and C) that were acquired at different pharmacies in the city of Rio de Janeiro (Brazil). Other
studies performed in the capsules of diacerhein (Formulations A, B, C) were: mean weight and disintegration time. The
dissolution test revealed that one of the products (Formulation C) showed a percentage dissolving diacerhein less than the
reference product. Formulations A and B showed dissolution profile similar to the reference product. Thus, they were approved
in this test. Formulations (A, B and C) and Reference product were approved in the disintegration time and uniformity of
weight. The Pharmacies are able to produce safe and effective compounding medicines, however, need to establish a more
rigid quality control.
Keywords: Diacerhein, pharmacy compounding, dissolution profile, capsule

INTRODUO
A farmcia com manipulao tem representado uma frmulas oficinais e a frmulas personalizadas, manipulam
alternativa ao cumprimento de esquemas teraputicos, frmacos de praticamente todas as categorias teraputicas,
pois, alm de proporcionar populao o acesso a por preos muito mais acessveis (Jnior 2004).

* Contato: Eduardo Ricci-Jnior, LADEG, Farmcia Universitria, Bloco L, CCS, Av. Carlos Chagas Filho, CEP, Rio de Janeiro, RJ, Brasil, E-mail:
ricci@pharma.ufrj.br

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Figer & Ricci-Jnior


Os medicamentos manipulados oferecem muitas
vantagens em relao aos medicamentos industrializados,
tais como facilidade posolgica e menores custos.
Entretanto, apenas uma parcela da populao procura os
servios desse setor, enquanto a outra parcela no d
credibilidade aos produtos manipulados, em funo da
suposta ausncia de um controle de qualidade rigoroso das
matrias-primas e produtos acabados, e tambm da
ausncia de um controle do processo de produo e sua
reprodutibilidade (Brando 2000).
Uma das formas de avaliar a intercambialidade entre um
medicamento manipulado com sua referncia a
realizao de estudos de dissoluo, aliados a outros testes
comparativos descritos nas farmacopias para a forma
farmacutica em questo, alm dos testes descritos na
monografia de cada frmaco (Storpirtis et al. 2004).
As caractersticas inerentes ao prprio frmaco (tamanho
da partcula e solubilidade no meio de dissoluo), bem
como a natureza dos excipientes que compem a
formulao e as tcnicas de fabricao empregadas na
produo das formas farmacuticas afetam a dissoluo do
frmaco e, consequentemente, sua biodisponibilidade e
bioequivalncia (Storpirtis et al. 2004; Aulton, 2005). Por
isso, testes in vitro que permitem visualizar a capacidade
de liberao do frmaco veiculado em funo do tempo
so de grande utilidade na comparao de medicamentos
manipulados com sua referncia (Ansel, Popovich &
Allen, 2000; Aulton, 2005; Cruz et al., 2006).
Figura 1. Frmula molecular da diacerena
A diacerena (Figura 1) (cido-4,5-bis(acetiloxi)-9,10-
diidro-9,10-dioxo-2-antracenocarboxlico), objeto deste
estudo, um frmaco de origem vegetal. Estudos
experimentais provaram que possui propriedades
antiosteoartrsicas e, moderadamente, atividades
analgsica, antiinflamatria e antipirtica. Mostrou inibir a
sntese de citcinos pr-inflamatrios, tais como a
interleucina 1 (IL-1), e a sntese de protesases e radicais
livres de oxignio, todos envolvidos no processo de
degradao cartilaginosa. Alm disso, estudos recentes
indicaram que a diacerena estimula a produo de
componentes da matriz cartilaginosa (colgeno e
proteoglicanos). Ao contrrio dos frmacos
antiinflamatrios no-esteroidais (AINEs), no inibe a
sntese de prostaglandinas, tromboxanos ou leucotrienos,
constituindo-se uma vantagem do ponto de vista de
tolerncia gstrica. indicada no tratamento sintomtico
da osteoartrose (artrose e afeces articulares do tipo
degenerativo) (Kay et al., 1980; Hwa et al., 2001).
Uma das vantagens da farmcia com manipulao
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oferecer populao medicamentos a um custo menor do
que os industrializados. O Artrodar o medicamento de
Referncia da diacerena e, devido ao seu alto custo,
muitos usurios recorrem a medicamentos manipulados.
Contudo, a Farmcia com Manipulao alvo de
freqentes crticas sobre a baixa qualidade e a falta de
efetividade de seus medicamentos.
Tendo em vista a importncia das farmcias com
manipulao oferecerem medicamentos de qualidade,
seguros e de menor custo, a avaliao da qualidade e perfil
de dissoluo de cpsulas manipuladas de diacerena seria
interessante classe mdica e farmacutica, e tambm
sociedade.
MATERIAIS E MTODOS
Materiais
As cpsulas de diacerena 50 mg foram adquiridas em
trs diferentes farmcias de manipulao localizadas no
municpio do Rio de Janeiro (RJ, Brasil) e foram
denominadas como formulao A, B e C. Todas as
formulaes estudadas utilizaram lactose como excipiente
e tamanho de cpsula n 4. Alm das cpsulas
manipuladas foram avaliadas cpsulas de 50 mg do
medicamento de referncia (Artrodar ). Os reagentes
utilizados lauril sulfato de sdio, fosfato de sdio dibsico,
fosfato de potssio monobsico, cloreto de sdio e
hidrxido de sdio apresentavam grau analtico (Tdia
Brazil).
Peso mdio e Desvio Padro Relativo
Foram pesadas individualmente 20 cpsulas em balana
analtica (Bel, modelo Mark 210A). Os valores foram
lanados numa planilha eletrnica para calculo do peso
mdio e dos limites de variao permitidos, sendo,
entretanto, tambm computado o desvio padro relativo
(DPR) quanto variao do peso que deve ser inferior a
4,0% (Formulrio Nacional da Farmacopeia Brasileira 2
Edio de 2011).
Segundo o Formulrio Nacional da Farmacopeia
Brasileira, pode-se tolerar variao dos pesos individuais
em relao ao peso mdio de cpsulas gelatinosas duras
com peso acima de 300 mg permite-se uma variao de
7,5%.
Quantificao
Para a construo da curva analtica na faixa de 5, 10, 15,
20 e 25 g/mL utilizou-se uma soluo estoque de
diacerena de 200 g/mL. Aliquotas foram transferidas
para bales volumtricos de 50 mL e o volume foi
completado com soluo de NaOH 0,1 N para
transformao da diacerena em rena. As solues da
curva analtica foram analizadas em um espectrofotmetro
(Jasco, Mod. V-630) no comprimento de onda de 503 nm.
A linearidade foi calculada e o coeficiente de determinao
calculados no programa Excell (Microsoft).
Dissoluo in vitro
O ensaio de dissoluo para cpsulas de diacerena foi
realizado por mtodo adaptado da literatura (Borgmann,
2007). Utilizou-se um dissolutor (modelo SR6 -
Chemetric) e o Aparato I (cesta), temperatura de 37 0,5
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o
C e velocidade de agitao de 100 rpm (Figura 2). O meio
de dissoluo utilizado foi uma soluo tampo de fosfato
de sdio pH 7.0 com 0,5% p/v de lauril sulfato de sdio e
o volume utilizado por cuba foi de 900 mL. Alquotas de 5
mL foram retiradas, em triplicata, nos intervalos de 0, 10,
20, 30 e 60 min para cada amostra em anlise.
As alquotas contendo diacerena foram degradadas
rena com NaOH 0,1N para avaliar a quantidade desta
substncia dissolvida no meio. A rena um produto de
degradao da diacerena sendo estvel e podendo ser
quantificada no visvel. A leitura das absorbncias foi feita
em espectrofotmetro na regio do visvel em 503 nm
utilizando um espectrofotmetro Jasco (V-630).
Anlise estatstica
Foram utilizados a mdia aritmtica e o desvio padro
relativo na anlise estatstica dos resultados empregando o
programa Excell (Microsoft Corp).
RESULTADOS E DISCUSSO
O resultado da determinao do peso mdio e desvio
padro relativo esto mostrados na Tabela 1.
Tabela 1.Peso mdio, desvio padro e desvio padro
relativo das cpsulas manipuladas e do medicamento de
referncia
As Formulaes A, B e Referncia passaram no teste de
determinao do peso mdio com uma variao de peso
permitido de 7,5% para cpsulas acima de 300 mg.
Entretanto, a Formulao C foi reprovada no ensaio de
determinao de peso mdio por que
Todas as Formulaes e o Medicamento de Referncia
passaram no ensaio de determinao do peso mdio e
desvio padro relativo (DPR). Entretanto, a Formulao C
apresentou o maior valor de DPR estando prximo ao
valor limite de 4%.
A quantificao da diacerena foi feita indiretamente pela
rena. A linearidade da curva analtica foi de 2-25 g/mL
com coeficiente de determinao de 0,9990.
Absoro de frmacos a partir de formas farmacuticas
slidas administradas por via oral depende de sua
liberao, da dissoluo ou solubilizao do frmaco em que determina uma liberao na faixa de 90 a 110%.
condies fisiolgicas e de sua permeabilidade atravs das
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membranas do trato gastrintestinal. Devido natureza
crtica dos dois primeiros, a dissoluo in vitro pode ser
relevante para prever o desempenho de um frmaco in
vivo. A dissoluo um ensaio fsico utilizado para prever
a liberao de partculas slidas para uma determinada
rea, numa determinada quantidade e num tempo correto,
sendo esse processo controlado pela afinidade entre a
substncia slida e o solvente e pelo modo como o sistema
farmacutico libera (Manadas et al., 2004; Ansel 2005).
Com base nestas consideraes gerais, os ensaios de
dissoluo in vitro para comprimidos e cpsulas so
utilizados para garantir a qualidade lote a lote, orientar o
desenvolvimento de novas formulaes e assegurar a
uniformidade da qualidade e do desempenho do
medicamento depois de determinadas alteraes (Ansel,
2005).
O perfil de dissoluo relaciona a porcentagem de
frmaco dissolvido em funo do tempo. Permite a
obteno de parmetros cinticos, que so importantes
para determinar a velocidade e eficincia do processo,
alm do tempo necessrio para que determinadas
porcentagens do frmaco se dissolva.
Os perfis de dissoluo das formulaes de diacerena
estudadas esto demonstrados na Figura 2. O medicamento
de referncia (Artrodar) e as formulaes A e B
apresentaram perfis de dissoluo semelhantes entre si,
tanto na velocidade de dissoluo quanto na quantidade
mxima liberada. A formulao C apresentou velocidade
de dissoluo semelhante s demais formulaes, mas
diferiu na quantidade mxima liberada.
Figura 2. Grfico do perfil de dissoluo das
formulaes/farmcias A, B e C, e do medicamento de
referncia
O medicamento de referncia (Artrodar) e as
formulaes A e B liberaram acima de 90% do princpio
ativo em 10 min e, em 20 min, j haviam liberado
praticamente 100% do princpio ativo declarado. Porm, a
formulao C, em 20 min, havia liberado uma quantidade
inferior 85% do princpio ativo. A anlise da quantidade
de ativo liberado em 30 e 60 min mostra que o
medicamento de Eeferncia e as Formulaes A e B
liberaram 100% do contedo do princpio ativo declarado
(Figura 2). Em 60 minutos a Formulao C liberou um
mximo de 85% sendo reprovada no ensaio de dissoluo
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O processo de liberao do frmaco pode ser o fator que
limita a velocidade de absoro quando os medicamentos
so administrados por via oral na forma slida, podendo
ser incompleta se a velocidade de liberao do frmaco for
baixa. As caractersticas da formulao e/ou da forma
farmacutica que influenciam na velocidade desses
processos so entre outras: tamanho e forma das partculas,
quantidade e caractersticas dos agentes agregantes,
desintegrantes e lubrificantes, e tempo de mistura.
Portanto, os excipientes de uma formulao podem alterar
a dissoluo dos frmacos. As formulaes A, B e C
continham apenas lactose como excipiente e na mesma
quantidade, porm de diferentes fabricantes. O princpio
ativo de cada formulao analisada tambm foi obtido de
fabricantes diversos. Na composio do medicamento de
referncia consta como excipientes lactose e estearato de
magnsio. A lactose solvel em gua e muito pouco
solvel ou insolvel na maioria dos compostos como
etanol, acetona, isopropanol, entre outros. muito
utilizada para completar o volume das cpsulas a serem
preenchidas. No caso do estearato de magnsio, este age
como lubrificante e antiaderente nas formulaes,
apresentando natureza hidrofbica e incompatvel com
substncias cidas, alcalinas e sais de ferro. Os
lubrificantes so adicionados para assegurar a fluidez do
ps ou granulados e facilitar, assim, o preenchimento das
matrizes.
CONCLUSO
Os resultados do perfil de dissoluo in vitro apontou
que as formulaes A e B analisadas podem ser
consideradas equivalentes ao medicamento de referncia.
J a formulao C apresentou o perfil de dissoluo
insatisfatrio, portanto no pode ser considerado
equivalente ao medicamento de referncia. Os clculos da
quantidade de cada componente da formulao
(considerando-se o teor da substncia), a pesagem correta,
a mistura de ps (frmaco e excipientes), a escolha dos
excipientes e de seus teores, a rotina do processo de
manipulao e o treinamento de pessoal qualificado so de
fundamental importncia para garantir aos pacientes que o
produto manipulado oferece desempenho teraputico
assim como o medicamento de referncia. Sugere-se que
seja realizada uma padronizao em relao ao excipiente
ou mistura de excipientes, bem como a concentrao de
cada componente, visando alcanar tempos de dissoluo
semelhantes ao medicamento de referncia.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem a Farmcia Universitria da
Universidade Federal do Rio de Janeiro pelos
equipamentos e infraestrutura para realizao dos estudos
feitos nesse trabalho de pesquisa.
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