Farmacocintica Clnica

Conceitos Bsicos

1
Seleo de Medicamentos
Idade
Sexo
Peso
Paciente Altura
Escolaridade
Eficcia Religio, etc.
Efetividade
Segurana
Comodidade
Acesso
Custo
Seleo
Doena
Medicamentos
Gravidade
Tempo
Prognstico
Epidemiologia
2
Processo Biofarmacuitco Droga na FF Slida
Desintegrao
Formulaes Droga particulada
Vias de Administrao Dissoluo
Adeso Droga em Soluo

Processo Farmacocintico
Absoro
Metabolismo no TGI
Distribuio Primeiro - Passo Excreo Biliar Adm
Protenas Plasmticas Adm Parenteral
Tecidos Metabolismo Heptico Sublingual ou
Eliminao Retal
Metabolismo Heptico
Excreo Renal
Liquido Extracelular
Cp L
Tecidos(Locais de ao)
Cp f

Processo Farmacodinmico
Local de Ao Farmacologia molecular
Efeito Farmacolgico
Clulas e Tecidos

Processo Farmacoteraputico Efeito Teraputico rgo

Efeito farmacolgico x Efeito Teraputico

Resposta Clnica
3
Nvel do Efeito Resultado

Farmacologia molecular Inibio da ATPase Na+/K+

Farmacologia celular Inibio do transporte de Na+/K+

Aumento de Na+

Alterao da [ Ca++]

Fisiologia celular Alterao no P.A. do Musc. Cardaco

Fisiologia tecidual Alterao na contratilidade do miocrdio

Fisiologia Orgnica Aumento do Dbito Cardaco, etc

Efeitos Clnicos Alivio dos Sinais e Sintomas da ICC

4
5
 Passado ....

Relaes Empricas
Dose-resposta

Terapia

Experincia e Resposta
Intuio do Mdico Clnica

6
Atualmente ....

Concentraes Resposta
Plasmtica Clnica

Unidade
Farmacocintica

Desenvolvimento de
Plano Teraputico

7
 Campos da Monitorizao

Farmacocintica clnica

Monitorizao

Tecnologia Farmcia
Laboratorial Clnica

8
 Objetivos da Monitorizao

Maximizao da
Eficcia

Aumenta a
sobrevida do
paciente

Minimizao da
Resposta Rpida
toxicidade

9
 Maximizao da Eficcia

Um paciente iniciou um tratamento com

carbamazepina e depois de um ms relatou
uma reduo na frequncia de convulses
sem nenhuma RAM. A Cp foi de 5 mg/L. a
margem teraputica da Carbamazepina de
4 a 10mg/L. este paciente ainda no est
livre de convulses e dpode se beneficiar com
um aumento de dose que produza Cp mais
alta( dentro da MT)
10
 Resposta Rpida

Um paciente iniciou um tratamento com

fenitona 300mg/dia. O paciente estava a 2
meses livre de convulses, e de repente teve
um episdio. Uma Cp de fenitona neste
momento foi de 7 mg/mL, se a Cp tivesse
sido medida mais cedo, talvez uma ou duas
semanas depois do inicio do tratamento, a
dose seria ajustada para alcanar a Margem
Teraputica, e a convulso teria sido evitada
11
 Diminuio da Toxicidade

Um paciente controlado com digoxina para o

tratamento da ICC. Foi adicionado quinidina
para o tratamento de arritimias. Devido a
quinidina diminuir o Vd e o Cl da digoxina,
um aumento na Cp esperado. A
monitorizao da Cpss de digoxina
recomendado para evitar toxicidade.

12
 Individualizao do Tratamento

Farmacocintica Farmacodinmica

Clnica

Individualizao
do
tratamento
13
 Farmacocintica
o estudo matemtico das mudanas das
concentraes plasmticas dos medicamentos
nos fluidos orgnicos mediante diferentes
condies de administrao

Dose Concentraes
Administrada Plasmticas

Processos
Farmacocinticos
LADME
14
 Farmacodinmica
Estuda a relao entre as concentraes
plasmticas do frmaco no local de ao e a
resposta farmacolgica.

Dose Resposta Farmacolgica

Administrada e Clnica

ao do frmaco

15
 Algumas definies

Margem Teraputica:

Margem de concentraes sricas de frmaco

associadas ao efeito teraputico( sem
toxicidade ) na maioria dos pacientes

Regime Posolgico:

Descrio da administrao do frmaco

caracterizado pela taxa e intervalo posolgico. 16
 Algumas definies

Estado Estacionrio:
Equilbrio alcanado durante um regime posolgico
crnico, quando a taxa de frmaco administrado se iguala a
taxa de frmaco eliminado. 4 - 5 t1/2

Regime Posolgico:
Quantidade de frmaco administrado por tempo,
independente da freqncia da dosagem.
Ex.; dose (mg/dia) ; mg/min ou mg/h
17
 Algumas definies

Concentrao Mnima Txica:

Concentrao plasmtica de medicamento associada
com o surgimento de toxicidade na maioria dos
Pacientes. o valor superior da margem teraputica

Concentrao Mnima Eficaz:

Cp de medicamento necessria para produzir o efeito
farmacolgico desejado na maioria dos pacientes. o
valor inferior da Margem Teraputica.
18
Estado Estacionrio ou Equilbrio

19
Concentrao Mxima(PICO)

20
 Fases de Acumulao e
Eliminao de um Frmaco

21
22
23
 Informaes Importantes para Ajuste Posolgico

Idade, peso, altura, sexo, raa

Lista de todos os frmacos que o paciente est em
uso
Doses total diria destes frmacos
Momento da ltima dose administrada do frmaco
Momento da obteno da amostra p/ monitorizar
Estado clnico do paciente

24
 Grupos Farmacolgicos para Monitorizar
Disopiramida
AGENTES CARDACOS
Flecainida
Lidocana
Procanamida
Quinidina
Digoxina/Digitoxina
Teofilina
ANTISMTICOS
ANTIBITICOS Aminoglicosideos/Vancomicina
Ac. Valprico, CBZ, Fenitina
ANTIEPILTICOS
Metotrexato
ANTINEOPLSICOS
Ciclosporina\Tacrolimus
IMUNOSUPRESSORES
Antidepressivos triciclicos
PSICOATIVOS
Litio
25
FARMACOCINTICA CLNICA

Absoro

26
Ao final desta aula o aluno estar
apto a:
Definir os termos: biodisponibilidade, bioequivalencia,
bioequivalencia relativa e absoluta;
Estimar a meia vida de absoro, meia vida de eliminao e volume
de distribuio e clearance a partir dos dados de Cp aps
administrao extravascular ou intravascular;
Determinar se a eliminao de um medicamento limitado pela
velocidade absoro ou disposio;
Estimar a biodisponibilidade absoluta de um medicamento a partir da
Cp aps administrao extravascular ou intravascular;
Calcular a biodisponibilidade relativa aps a administrao por
diferentes formas farmacutica
Descrever as situaes que os testes de bioequivalncia so exigidos
e quais os padres metodolgicos destes testes.

27
Absoro
Fatores que influenciam a absoro
PH e tenso Superficial

Presena de alimentos, fluidos, mucos e outras

drogas;
Tempo de esvaziamento Gstrico;

Doenas, stress, postura corporal.

A absoro dos medicamentos pode ser estudada in

vivo como in vitro. Os resultados de tais estudos so
teis para predizer o efeito dos medicamentos

28
Absoro
Velocidade de Fatores que afetam a
absoro Vel. de Absoro
Cmx Motilidade
Tmx Gastrointestinal
Extenso de
absoro Estados de Malabsoro
(Biodisponibilidade)
rea Abaixo da Alimento
Curva (AUC)

29
Biodisponibilidade

Representa a frao da dose administrada

que realmente alcana a circulao sistmica
e a velocidade com que isso ocorre (0 - 1)
Fatores que afetam a Biodisponibilidade:
Via de Administrao
Forma Farmacutica
Forma Qumica ou tipo de Sal ou Ester (S)
Metabolismo de Primeiro Passo
Q = (F) x D
30
Forma Farmacutica
DIGOXINA 250 Mcg Comprimido
F = 0.7
Q=FxD
Q = 0.7 x 250 Mcg
Q = 175 Mcg
DIGOXINA ELIXIR
DOSE DA = Q / F ( NOVA FORMA)
NOVA FORMA
D = 175 Mcg / 0.77
D = 227 Mcg

31
Forma Qumica ( S )
frao do peso molecular total que representa o
frmaco ativo.

Q = ( S ) x ( F ) x ( D)

AMINOFILINA 200 Mg
Q = ( 0.8 ) ( 1.0 ) ( 200 mg)
Q = 160 Mg

32
 Concentraes Plasmtica do Frmaco

Fatores que determinam o grau de fixao as

protenas plasmticas:

Afinidade de Fixao
Numero de receptores disponveis

Protenas bsicas: Albumina

Protenas cidas: Alfa-Glicoprotenas
33
Bioequivalncia x Biodisponibilidade

34
Cp x Dose x T x

35
 CP Total = CP Livre + CP Fixado

Cp Livre a poro farmacologicamente ativa

Cplivre

Cplivre Cpfixado

0.1

Clinicamente importante

36
Aumento do Alfa ( )

0 .1 0 . 2

Aumento de 100%

0,5 0.6

Aumento de 20%
37
Ajuste da Margem Teraputica

Cp cptotal

Cpajustada Cpnormal
'
0.1
Cpajustada 10mg / L
0.2
Cpajustada 5mg / L
38
 Fatores que aumentam o ALFA

INSUFICINCIA RENAL
HIPOALBUMINEMIA
LTIMO TRIMESTRE DA GRAVIDEZ
INTERAES COM OUTROS FARMACOS
SATURAO DAS LIGAES PROTICAS

Frmacos importantes:
Fenitona e Tolbutamida( 90-95%),
Warfarim(99%)
39
 Concentraes Plasmtica do Frmaco
Hipoalbuminemia
CP
CP f.n. = ____________________
( 1- A ) [ P/ Pnl] + A

CP = conc. plasmtica notificada

P = conc. plasmtica de protena
CP fn. = conc. do farmaco se p(normal)
P nl = conc. protena normal.

40
 PACIENTE X.

Fenitona

CP = 5.5 mg/L ( 10 - 20 mg/L )

[Albumina] = 2.2 g/dL ( 4.4g/dL )
A = 0.1
5.5 mg/L
CP fn = ______________________
(1- 0.1) . 2.2 g/dL/ 4.4g/dL + 0.1

CP fn = 10mg /L

41
Distribuio
Volume de Volume equivalente
Distribuio(L) fisiolgico
<5 No sistema vascular

15 Distribui-se tambm no
Espao Extravascular
40 Volume total de gua
no organismo
>40 Concentrado nos
Tecidos 42
Volume aparente de distribuio
Representa um volume fictcio. Indica o
volume que seria necessrio para conter
todo o frmaco do organismo na mesma
concentrao encontrada no plasma.

D ou Ab
Vd
Cp 0
Vd Volume de Distribui o
Ab / D Quantidade no Organismo
Cp 0 Concentra o Inicial
43
Volume de Distribuio

44
Aps uma administrao iv rpida (bolus) de
500mg de uma droga x a Co=1.150mg/L

D V C0
D
V
C0
500mg
V 434,82 L
1.150mg/L
45
 Utilidade Clnica
Calcular a dose de ataque que permite alcanar
rapidamente uma concentrao plasmtica desejada.

Estimar uma concentrao Inicial

Dar idia da extenso da distribuio de um frmaco nos

tecidos

O Vd est relacionado com outros importantes

parmetros farmacocinticos
46
 Dose de Ataque

Cp desejada x Vd
D.A = ___________________
(F) x (S)

Calcular a dose de ataque de Digoxina requerida para obter uma

Cp = 1.5 Mcg/L em um paciente de 70 Kg ?

Vd = 7.3 l /Kg x 70 Kg = 511 L.

F = 0.7 S = 1.0 MT = 0.8 - 2.0 Mcg/L

DA = 511 x 1.5 Mcg/L D.A = 1092 Mcg = 4 Comp. 250 Mcg/6h

0.7 x 1.0
47
 Modelos Compartimentais

Modelo monocompartimental
Modelo bicompartimental
Modelo tricompartimental

Vd = Vi + Vt
Vd = Volume de distribuio
Vi = Volume Inicial
Vt = Volume Tissular
48
Vd e Modelos Compartimentais

49
 Modelos Compartimentais
Modelo Monocompartimental

Ra Vi

Re Modelo Bicompartimental

Vi Vt
Ra

Re
50
 Fatores que alteram Vd.

Caractersticas de hidrossolubilidade e
lipossolubilidade.

Fixao as protenas plasmticas

Fixao as protenas tissulares

51
Distribuio da Digoxina

52
Relao Vd x Cp

53
Relao Vd x Cp

54
Relao Cl x Cp

55
Relao Cl x Cp

56
 Clearance Plasmtico do Frmaco

Capacidade intrnseca do organismo para eliminar um

frmaco do sangue ou plasma.
O clearance uma constante de proporcionalidade que
iguala a Cp ss com a velocidade de administrao ( Ra )
do frmaco .
Ra = ( S ) ( F ) ( D ) / T

Ra = ( Cl ) ( Cp ss )

( S ) ( F ) ( D) / T
Cl = ________________
Cp ss
57
 Clearance Plasmtico do Frmaco

LIDOCANA

Vel . infuso = 2 mg / min

Cp ss = 3 mg/L

( 1 ) ( 1 ) ( 2mg/min)
Cl = _________________ Cl = 0,667 L/min
3 mg / L

58
 Importncia Clnica do Clearance

Calcular a Dose de Manuteno

Cl x Cpss x
DM
F xS
59
 Dose de Manuteno

Calcular a dose de manuteno de Fenobarbital que ser

necessria para produzir uma Cp ss = 20 mg / L em um
paciente de 65 Kg ?
Cl = 0.1 L/ DIA /Kg x 65 Kg = 6.5 Kg/ DIA F=1

S=1

6.5 L / d x 20mg / L x 1 Dia T= 1 Dia

DM = _________________________
1 x 1

DM = 130 mg /DIA 60
 Tempo de Meia Vida

Indica o tempo necessrio para que a Cp0 caia a

metade , uma vez finalizada a fase de
distribuio.

0.693
t1/ 2
Ke
Se emprega na clnica para responder questes
que indica tempo.
61
Tempo de Meia Vida e
Intervalo Posolgico

62
 Constante de Eliminao
a Frao ou porcentagem da quantidade total de
Frmaco no organismo eliminado por unidade de
tempo, e depende do Clearance e do Volume de
distribuio

Cl
ke
Vd
63
64
Constante de Eliminao(Ke)

65
Ke em Funo Logartmica

66
 Tempo transcorrido* % frmaco no % frmaco
( horas ) No de T 1/2 organismo removido
0 0 100% 0%
3 1 50% 50%
6 2 25% 75%
9 3 12.5% 87.5%
12 4 6.25% 94%
15 5 3.1% 97%
21 7 0.8% 99.2%

Ex.. um frmaco com meia vida de 3 horas

Relao entre % de medicamento removida

do organismo e o T1/2 do frmaco
67
+

10 L / dia
FARMACO X
Ke
Cl = 10 L / Dia Vd = 100 L 100 L

K e 0.1 / dia
APLICAO CLNICA
Se emprega na prtica clnica para prever
quanto variar a Cp ao longo do tempo.

C p C p 0 x e ke x
68
 Utilidade clnica dos trs parmetros
farmacocinticos bsicos

Parmetro Utilizao

Volume de Determinar a dose de ataque

distribuio, Vd Determinar a quantidade de medicamento
no organismo
Faz uma avaliao qualitativa da
distribuio da droga no organismo

Clearance, Cl Determinar a dose de manuteno

Constante de Determinar quanto tempo leva para se
Eliminao, Ke alcanar o estado estacionrio

T1/2 Determina o tempo que leva a Cp/2

69