You are on page 1of 80

ISBN: 978-84-608-3655-1

GUA DE CRIBADO
DEL CNCER DE CUELLO DE TERO
EN ESPAA, 2014
Editado por Asociacin Espaola de Patologa Cervical y Colposcopia
ISBN: 978-84-608-3655-1
1. INTRODUCCIN

La Asociacin Espaola de Patologa Cervical y Colposcopia (AEPCC), tiene como objetivo fundamental promover el
conocimiento y la investigacin del tracto genital inferior de la mujer. En cumplimiento de este objetivo, y sensible a la demanda
de los profesionales dedicados a la patologa del tracto genital inferior y colposcopia, la AEPCC ha creado las AEPCC-Guas

Las AEPCC-Guas abarcan reas concretas del conocimiento de la patologa del tracto genital inferior caracterizadas por su
relevancia e importante repercusin en la prctica clnica. Las AEPCC-Guas son documentos basados en la evidencia cientfica
y desarrollados de forma sistemtica que pretenden ayudar a los profesionales a consensuar la toma de decisiones en la prctica
clnica sobre las opciones diagnsticas y teraputicas ms adecuadas de un determinado problema de salud.

Los valores que impulsan las AEPCC-Guas son:


Fomentar lneas estandarizadas de actuacin basadas en la evidencia cientfica actual y en la informacin fiable y
consensuada.
Garantizar la equidad de las pacientes a la hora de ser atendidas independientemente de su localizacin territorial
promoviendo la buena praxis.
Mejorar la efectividad de las intervenciones y la calidad de la atencin sanitaria.
Favorecer la implantacin de indicadores de control de calidad o de efectividad clnica
Facilitar la toma de decisiones en el mbito administrativo para los gestores o planificadores de recursos sanitarios.

En definitiva, el rigor metodolgico establecido para la elaboracin de las AEPCC-Guas persigue la elaboracin de documentos
de excelente calidad cientfica cuya implementacin permita una mejor prctica clnica y un mayor conocimiento de la patologa
del tracto genital inferior.

2. METODOLOGA

La metodologa concreta que se ha seguido para la elaboracin de las AEPCC-Guas incluye los siguientes aspectos:
Designacin de un Coordinador responsable de la elaboracin de la AEPCC-Gua por parte de la Junta Directiva de la
AEPCC. El coordinador, de acuerdo con la Junta Directiva, nombrar el Comit de Redaccin constituido por l mismo, un
secretario y los participantes. Los integrantes sern profesionales expertos miembros de la AEPCC o de otras Sociedades
Cientficas con reconocido prestigio sobre dicho tema.
Elaboracin consensuada del ndice.
Revisin crtica de la bibliografa disponible y asignacin de niveles de evidencia.
Discusin y consenso entre los miembros del Comit para la asignacin del grado de recomendacin
Elaboracin del documento.
Anlisis final del documento por parte de un Comit de revisin y edicin.
Edicin impresa y en formato on-line de la versin final.
Difusin de las AEPCC-Guas en los Congresos, Cursos y Seminarios organizados por la AEPCC.
Elaboracin de Cursos de Formacin Continuada on-line sobre el contenido de las AEPCC-Guas que permitan el
conocimiento detallado de las mismas y faciliten su aplicacin en la prctica clnica diaria. (crditos de formacin)
Actualizacin de la AEPCC-Guas.
Valoracin de la evidencia cientfica: sistema GRADE:
Las Guas de prctica clnica consisten en recomendaciones dirigidas a los profesionales de la salud para ayudarles en la
atencin al paciente en relacin con una determinada condicin clnica. Se basan en la evidencia bibliogrfica ms importante
sobre un determinado tema (revisiones sistemticas de la literatura mdica e identificacin de estudios con la mayor evidencia
cientfica disponible) y en la experiencia clnica prctica. Por lo general, se concede el nivel ms alto de la clasificacin a los
estudios prospectivos en los que la asignacin de pacientes ha sido aleatoria, y el nivel mnimo a los datos procedentes de la
opinin de expertos. De este modo es posible valorar la calidad de la evidencia asociada a los resultados obtenidos de una
determinada estrategia. Para la elaboracin de las AEPCC-Guas todas las recomendaciones realizadas han teniendo en cuenta
la calidad de la documentacin cientfica actual. La fuerza de la recomendacin ha sido consensuada por el Comit responsable
de la AEPCC-Gua en funcin de la calidad de los trabajos disponibles.

Para la clasificacin de la evidencia cientfica y el grado y fuerza de las recomendaciones se ha utilizado el sistema GRADE
(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group) (http://www.gradeworkinggroup.org/ ).

Para ello se han seguido las siguientes etapas:


1. Formulacin de las preguntas PICO (paciente, intervencin, comparacin, resultados [outcomes]) y definicin de las
variables de resultado (en cuanto a beneficio y riesgo) para cada una de las preguntas de intervencin formuladas.
2. Puntuacin de las variables de resultado de 1 a 9. A las variables clave para tomar una decisin se les asign una puntuacin
de 7 a 9; para las variables importantes (pero no clave), de 4 a 6, y para aquellas variables poco importantes, de 1 a 3. El
grupo de trabajo identific, valor y consensu la importancia de las variables de resultado.
3. Evaluacin de la calidad de la evidencia para cada una de las variables de resultado clave. Se disearon bsquedas para
identificar las revisiones sistemticas, ensayos clnicos aleatorizados y otros estudios publicados. La calidad de la evidencia
para cada una de las variables en el sistema GRADE se valor como alta, moderada, baja y muy baja. Los ensayos clnicos
aleatorizados y las revisiones sistemticas de los ensayos clnicos aleatorizados, tienen como punto de partida una calidad
de la evidencia alta y los estudios observacionales y las revisiones sistemticas de estudios observacionales una calidad
de la evidencia baja. Los aspectos anteriormente descritos que permitieron disminuir o aumentar la calidad de la evidencia
se describen en la tabla I.
4. Evaluacin de la calidad global de la evidencia. La calidad global de la evidencia se consider segn el nivel de calidad
ms bajo conseguido por las variables de resultado clave. En los casos en los que la evidencia para todas las variables
clave favoreca la misma alternativa y haba evidencia de alta calidad para algunas, aunque no para todas las variables, la
calidad global se consider alta. Las evidencias de baja calidad sobre beneficios y riesgos poco importantes no comport la
disminucin del grado de evidencia global.
5. Asignacin de la fuerza de la recomendacin. El sistema GRADE distingue entre recomendaciones fuertes y dbiles y
hace juicios explcitos sobre los factores que pueden afectar a la fuerza de la recomendacin: balance entre beneficios y
riesgos, calidad global de la evidencia, valores y preferencias de la poblacin y costes. Ambas categoras, fuerte y dbil,
pueden ser a favor o en contra de una determinada intervencin. Se remarca la importancia que tiene que las personas
estn informadas de los beneficios y riesgos de un determinado procedimiento. En la tabla II se describe el significado de
las categoras fuerte y dbil.
CALIDAD DE LA EVIDENCIA
Tabla 1. Sistema GRADE para la asignacin de la Calidad de la evidencia

En ensayos En estudios Calidad


Calidad
Diseo de estudio clnicos observacionales evidencia
evidencia inicial
disminuir si* aumentar si* final

Limitacin de la calidad del Asociacin fuerte**, sin


estudio importante (-1) o factores de confusin, Alta
muy importante (-2) consistente y directa (+1)
Ensayo clnico
Alta
aleatorizado Inconsistencia importante Asociacin muy fuerte***, sin
(-1) Alguna(-1) o gran(-2) amenazas importantes a la
Moderada
incertidumbre acerca de si la validez (no sesgos) y
evidencia es directa evidencia directa (+2)

Gradiente dosis respuesta


Datos escasos o imprecisos Baja
(+1)

Estudio
Baja Todos los posibles factores
observacional Alta probabilidad de sesgo de confusores podran haber
Muy baja
notificacin (-1) reducido el efecto observado
(+1)

* 1: Subir (+1) o bajar (-1) un nivel (p.ej: de alto a moderado); 2: subir (+2) o bajar (-2) dos niveles (p.ej: de alto a bajo);
** un riesgo relativo estadsticamente significativo de >2(<0,5), basado en evidencias consistentes en dos o ms estudios observacionales,
sin factores confusores plausibles.
*** un riesgo relativo estadsticamente significativo de >5 (<0,2), basado en evidencia directa y sin amenazas importantes a la validez.

Fuente: adaptado de: Balshem H, Helfand M, Schnemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin
Epidemiol. 2011;64:401-6.

FUERZA DE LAS RECOMENDACIONES


Tabla 2. Sistema GRADE para la asignacin de la Fuerza de las recomendaciones

FUERTE DBIL
La inmensa mayora de las personas estaran de La mayora de las personas estaran de acuerdo
Pacientes acuerdo con la accin recomendada y nicamente con la accin recomendada pero un numero
una peque parte no lo estaran importante de ellas no.
Reconoce que diferentes opciones sern
apropiadas para diferentes pacientes y que el
La mayora de los pacientes deberan recibir la
Clnicos profesional sanitario tiene que ayudar a cada
intervencin recomendada
paciente a adoptar la decisin ms consistente con
sus valores y preferencias

Gestores/ La recomendacin puede ser adoptada como Existe necesidad de un debate importante y la
Planificadores poltica sanitaria en la mayora de las situaciones participacin de los grupos de inters

Fuente: adaptado de: Andrews J, Guyatt G, Oxman AD, Alderson P, Dahm P, Falck-Ytter Y, et al. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommenda-
tions: the significance and presentation of recommendations J Clin Epidemiol. 2013;66 (7):719-25. doi: 10.1016/j.jclinepi.2012.03.013.
AEPCC-Guas

Comit Cientfico GUA DE CRIBADO DEL CNCER DE CUELLO DE TERO


EN ESPAA, 2014

Coordinador Participantes
Aureli Torn Blad Francesc Alameda Quitllet
Unidad de Ginecologa Oncolgica, Instituto Clnico Servicio de Anatoma Patolgica, Universitat Autnoma de
de Ginecologa y Obstetricia y Neonatologa (ICGON), Barcelona, Hospital del Mar, Barcelona, Espaa
Hospital Clnic,
Instituto de Investigaciones Biomdicas August Pi i Daniel Anda Ortiz
Sunyer (IDIBAPS), Facultad de Medicina, Universidad de Servicio de Ginecologa. Hospital Universitario Basurto.
Barcelona, Barcelona, Espaa Facultad de Medicina. Universidad del Pas Vasco. Bilbao.
Espaa

Secretaria
Xavier Castellsagu Piqu
Marta del Pino Saladrigues
Unidad de Infecciones y Cncer, Programa de
Unidad de Ginecologa Oncolgica, Instituto Clnico
Investigacin en Epidemiologa del Cncer, Institut Catal
de Ginecologa y Obstetricia y Neonatologa (ICGON),
dOncologia
Hospital Clnic,
(ICO)-IDIBELL, CIBER-ESP, LHospitalet de Llobregat,
Instituto de Investigaciones Biomdicas August Pi i Sunyer
Barcelona, Espaa
(IDIBAPS), Barcelona, Espaa

Javier Corts Bordoy


Facilitadora Ginecologa Oncolgica, Prctica Privada, Palma de
Maite Cusid Gimferrer Mallorca, Espaa
Unidad de Ginecologa Oncolgica, Departament
dObstetrcia, Ginecologia i Medicina de la Reproducci, Rosario Granados Carreo
Hospital Universitari Quiron-Dexeus, Barcelona, Espaa Servicio de Anatoma Patolgica, Hospital Universitario de
Getafe, Madrid, Espaa

6
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Rosa Mara Guarch Troyas Mar Ramrez Mena


Servicio de Anatoma Patolgica, Hospital Virgen del Servicio de Ginecologa y Obstetricia, Hospital Clnico San
Camino, Universidad de Navarra, Pamplona, Espaa Carlos, Madrid, Espaa

Silvia de Sanjos Llongueras


Beln LLoveras Rubio
Unit of Infections and Cancer, Cancer Epidemiology
Servicio de Patologa, Hospital del Mar, Barcelona,
Research Programme, IDIBELL, Institut Catal
Espaa
dOncologia, CIBER
Epidemiologa y Salud Pblica, LHospitalet de Llobregat,
Amina Lubrano Rosales Barcelona, Espaa
Seccin de Ginecologa Oncolgica, Servicio de
Obstetricia y Ginecologa, Hospital Universitario Materno- Rafael Torrejn Cardoso
Infantil de Canarias, Universidad de Las Palmas de Gran Unidad de Gestin Clnica de Obstetricia y Ginecologa
Canaria, Espaa Intercentros, Hospitales Universitarios Puerta del Mar y
Puerto Real, Universidad de Cdiz, Cdiz, Espaa
Juan Carlos Martnez-Escoriza
Servicio de Obstetricia y Ginecologa, Hospital General
Universitario de Alicante, Alicante, Espaa Revisores externos
Xavier Bosch Jos (ICO)
Jaume Ordi Maj Rafael Comino Delgado (AEPCC)
Servicio de Anatoma Patolgica, CRESIB (Centre de Josep M. Lailla Vicens (SEGO)
Recerca en Salut Internacional de Barcelona), Hospital Miguel ngel Piris Pinilla (SEAP)
Clnic. Universitat de Barcelona, Barcelona, Espaa Jordi Ponce Sebasti (SEGO)
Julio Rodrguez Costa (SEC)
Luis M. Puig-Tintor Merc Marzo Castillejo (semFYC)
Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona, Nieves Ascunce Elizaga (SEE)
Barcelona, Espaa Merc Abizanda Gonzlez (SEMERGEN)
Mercedes Otero Cacabelos (SEMG)

Agradecimientos: Laia Bruni Coccoz, Mireia Daz Sanchis

Documento de Consenso de:


Asociacin Espaola de Patologa Cervical y Colposcopia (AEPCC)
Sociedad Espaola de Ginecologa (SEGO)
Sociedad Espaola de Anatoma Patolgica (SEAP)
Sociedad Espaola de Citologa (SEC)

Documento avalado por:


Sociedad Espaola de Epidemiologa (SEE)
Sociedad Espaola de Medicina de Familia y Comunitaria (semFYC)
Sociedad Espaola de Mdicos de Atencin Primaria (SEMERGEN)
Sociedad Espaola de Mdicos Generales y de Familia (SEMG)

7
AEPCC-Guas

GUA DE CRIBADO DEL CNCER DE


CUELLO DE TERO EN ESPAA, 2014

NDICE
1. RECOMENDACIONES DE CRIBADO 2014.............. 10 2.3.2 Guas clnicas en cribado de cncer de
1.1 Justificacin de la Gua de prevencin del cncer cuello de tero
de cuello uterino en Espaa, 2014................................. 10 2.3.3 Nuevas perspectivas
1.2 Poblacin diana y estrategia de cribado...................11 2.4 Beneficios, perjuicios y limitaciones potenciales
1.3 Pruebas recomendadas segn edad e intervalos del cribado...................................................................... 26
de cribado.......................................................................11 2.4.1 Beneficios del cribado
1.4 Cribado en grupos especiales.................................. 11 2.4.2 Perjuicios potenciales del cribado
1.5 Obtencin de muestras para las pruebas de 2.4.3 Limitaciones del cribado
cribado............................................................................12 2.5 Estrategias de cribado y coste eficacia.................... 27
1.6 Actuacin ante una prueba de cribado anormal....... 12 2.5.1 Cribado oportunista versus poblacional.
1.7 Algoritmo de cribado.................................................12 2.5.2 Resumen del coste-efectividad de las
estrategias de cribado en Espaa
2. INTRODUCCIN........................................................14
2.1 Carga de enfermedad cervical asociada al VPH en 3. OBJETIVO..................................................................30
Espaa..................................................................................... 14
2.1.1 Metodologa 4. PRUEBAS DE CRIBADO .......................................... 30
2.1.2 Resultados 4.1 Valoracin de las pruebas de cribado.......................30
2.2 Programas de cribado del cncer de crvix en las 4.1.1 Objetivo
Comunidades Autnomas de Espaa............................ 15 4.1.2 Valoracin de las pruebas de cribado
2.3 Protocolos de cribado del cncer de cuello de 4.1.3 Sensibilidad, especificidad y valores
tero en pases industrializados..................................... 20 predictivos positivo y negativo (VPP y VPN)
2.3.1 Tcnicas de cribado

8
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

4.2 Citologa.................................................................... 31 II.3 Coste-efectividad de las estrategias de


4.2.1 Citologa convencional. Sensibilidad y prevencin en Espaa
especificidad III. Colposcopia y biopsia dirigida................................... 53
4.2.2 Citologa en medio lquido III.1 Evaluacin de los criterios colposcpicos
4.2.3 Sistemas de lectura automatizada III.2 Evaluacin diagnstica de la colposcopia y
4.2.4 El nuevo laboratorio de citologa biopsia dirigida
4.3 Determinacin de VPH............................................. 34 IV. Mtodos de determinacin del VPH.......................... 55
4.3.1 Pruebas de deteccin de VPH en la IV.1 Clasificacin y bases moleculares
prctica clnica IV.2 Mtodos en los que no se realiza
4.3.2 Seleccin de una prueba VPH para el amplificacin
cribado poblacional. IV.3 Mtodos en los que se realiza amplificacin
del ADN vrico (mtodos basados en la PCR).
5. RECOMENDACIONES DE CRIBADO....................... 36 IV.4 Mtodos de deteccin de ARN-VPH.
5.1 Edad de inicio del cribado......................................... 36 V. Control de calidad en la determinacin del VPH........ 56
5.2 Edad de finalizacin del cribado............................... 36 VI. Control de calidad en citologa.................................. 57
5.3 Cribado en mujeres entre 25 y 30 aos................... 37 VI.1 Programa de control de calidad
5.4 Cribado en mujeres entre los 30 y 65 aos.............. 38 VII. Control de calidad en colposcopia........................... 63
5.5 Otras opciones en el cribado de mujeres entre los VII.1 Normalizacin de la enseanza
30 y 65 aos................................................................... 39 VII.2 Indicadores de calidad en colposcopia
5.6 Cribado en subgrupos especiales............................ 40 VIII. Control de calidad en histologa.............................. 66
VIII.1 Toma de muestras histolgicas
6. PRUEBAS DE SELECCIN ANTE RESULTADOS VIII.2 Procesamiento histolgico
ANORMALES DEL CRIBADO........................................ 42 VIII.3 Diagnstico histolgico: informacin
6.1 Citologa.................................................................... 42 necesaria en los informes anatomopatolgicos
6.2 Prueba de deteccin del virus del papiloma VIII.4 Interpretacin diagnstica y tcnicas
humano positiva.............................................................. 42 inmunohistoqumicas auxiliares para el
6.2.1 Estudio diferido mediante co-test diagnstico
6.2.2 Estudio inmediato mediante otras tcnicas
moleculares CONFLICTO DE INTERESES........................................ 69
6.2.3 Conclusiones
BIBLIOGRAFA.............................................................. 70
APNDICES................................................................... 45
I. Estandarizacin de la terminologa de las lesiones
cervicales premalignas................................................... 45
II. Modelos econmicos en la evaluacin de las
estrategias de prevencin del cncer de cuello de
tero en Espaa............................................................. 46
II.1 Coste-efectividad de la vacuna frente al VPH
II.2 Estrategias de cribado coste-efectivas con la
introduccin de la vacunacin frente al VPH

9
AEPCC-Guas

1. Recomendaciones de cribado 2014


1.1 JUSTIFICACIN DE LA GUA DE especialmente en mujeres mayores de 30 aos.

CRIBADO DEL CNCER DE CUELLO En la ltima dcada, la mayora de sociedades cientficas

DE TERO EN ESPAA, 2014 han incorporado en sus recomendaciones las pruebas


de deteccin del VPH en diferentes mbitos de la

El cncer de cuello tero (CCU) es la tercera neoplasia prevencin secundaria del CCU (seleccin de conducta

ms frecuente en el mundo en las mujeres. El cribado de ante citologas anormales, seguimiento postratamiento y

mujeres sanas mediante citologa cervical ha demostrado cribado). En Espaa, desde el ao 2006, la Asociacin

claramente su eficacia, puesto que su aplicacin de forma Espaola de Patologa Cervical y Colposcopia (AEPCC),

adecuada y sistemtica en determinados pases ha la Sociedad Espaola de Ginecologa y Obstetricia

conseguido reducir en un 70-80% la incidencia y (SEGO), la Sociedad Espaola de Anatoma Patolgica

mortalidad por CCU. Este beneficio se debe a la deteccin (SEAP) y la Sociedad Espaola de Citologa (SEC) han

de lesiones premalignas asintomticas cuyo diagnstico y incluido de forma opcional en sus recomendaciones la

tratamiento evita su progresin a carcinoma invasor. utilizacin de la prueba de VPH en mujeres mayores de
35 aos, proponiendo dos posibles estrategias de cribado:

En las dos ltimas dcadas, mltiples estudios han combinacin de citologa y prueba de VPH (prueba

aportado una slida evidencia que confirma al virus del conjunta o co-test) cada 5 aos o citologa exclusiva cada

papiloma humano (VPH) como agente causal de la 3 aos1.

prctica totalidad de los casos de CCU y de sus lesiones


precursoras. En Espaa existen estrategias de salud pblica diferentes
para cada una de las 17 comunidades autnomas.

Un nmero limitado de genotipos de VPH de alto riesgo Mayoritariamente los programas de prevencin del CCU

oncognico (VPH-AR) est causalmente implicado. son oportunistas y con una importante heterogeneidad en

Concretamente, los VPH 16 y 18 explican el 70% de los sus caractersticas y criterios de aplicacin. Aunque no

CCU y otros 10 tipos (VPH 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, existen registros fidedignos, el grado de implementacin

51 y 39) explican el 25-35% de los casos restantes. Esta de la prueba para la deteccin del VPH en el cribado

informacin ha permitido establecer un nuevo modelo de primario ha sido muy bajo. El cribado oportunista dificulta la

carcinognesis basado en la persistencia de la infeccin obtencin de una cobertura ptima y penaliza la equidad.

por VPH como elemento necesario para el desarrollo de


Esta circunstancia explica que ms del 60% de los CCU
lesiones precursoras y CCU. Sin embargo, ms del 90%
en nuestro pas afecten a mujeres sin cribado previo o
de las infecciones por VPH son transitorias y, por tanto,
cribado inadecuado. Adems, el cribado oportunista, en
irrelevantes desde el punto de vista oncognico.
relacin con el poblacional, es menos efectivo y eficiente.
Por estos motivos, las European Guidelines for quality
Durante los primeros aos de vida sexual se observa
assurance in cervical cancer screening, en su segunda
una elevada incidencia de infeccin, pero la mayora edicin publicada en 2010, tambin recomiendan una
de estas infecciones son transitorias y desaparecen poltica de cribado poblacional para los pases europeos.
espontneamente. Las mujeres mayores de 30 aos Los ltimos avances en el conocimiento sobre las pruebas
experimentan una clara disminucin de la prevalencia de cribado, su eficacia, pautas y criterios de aplicacin
de la infeccin por VPH, pero un porcentaje ms elevado y la conducta ante resultados anormales justifican la
de las infecciones en dichas mujeres es persistente, actualizacin de la presente Gua de prevencin del
lo que explica el mayor riesgo e incidencia de lesiones cncer de cuello de tero. Su implementacin en Espaa
precursoras a partir de esta edad. Por tanto, las pruebas de obliga a tener en cuenta las diferentes realidades

deteccin del VPH constituyen un marcador muy sensible sociales y de recursos e infraestructuras sanitarias. En
los prximos aos, la progresiva incorporacin al cribado
y precoz del riesgo de cncer o lesiones precursoras,
(prevencin secundaria) de mujeres vacunadas frente

10
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

al VPH (prevencin primaria) obligar a utilizar pruebas 1.4 CRIBADO EN GRUPOS


ms sensibles y eficaces, con indicadores que permitan
ESPECIALES
evaluar el proceso y conseguir el mximo rendimiento
(coste-beneficio). En caso contrario, la vacunacin frente
Mujeres con histerectoma previa por patologa no
al VPH con coberturas subptimas, la realizacin de
relacionada con el CCU o sus lesiones precursoras:
cribado oportunista sin alcanzar la poblacin no cribada y
- No realizar cribado (calidad de evidencia alta,
la utilizacin de pruebas y pautas de cribado no adecuadas
recomendacin fuerte a favor).
podran conducir a un incremento del coste, sin conseguir
el objetivo principal: reducir la incidencia y la mortalidad Mujeres con antecedente de CIN2+:

por CCU en Espaa. Cribado durante 20 aos (calidad de evidencia moderada,


recomendacin fuerte a favor).

1.2 POBLACIN DIANA Y


ESTRATEGIA DE CRIBADO

Mujeres que han iniciado su actividad sexual y con edad


comprendida entre los 25 y 65 aos de edad (calidad de
evidencia moderada, recomendacin fuerte a favor).
El cribado del CCU, independientemente de la prueba
utilizada, debera garantizar una propuesta de base
poblacional con mecanismos de evaluacin de cobertura
(calidad de evidencia alta, recomendacin fuerte a favor).

1.3 PRUEBAS RECOMENDADAS


SEGN LA EDAD Y LOS
INTERVALOS DE CRIBADO.

Antes de los 25 aos:


No se realizar ninguna prueba de cribado (calidad de
evidencia moderada, recomendacin fuerte a favor).
Entre los 25 y 30 aos:
Citologa cervical cada 3 aos (calidad de evidencia alta,
recomendacin fuerte a favor).
Entre los 30 y 65 aos:
Prueba de VPH cada 5 aos (opcin preferente) (calidad
Figura 1 Estrategias de cribado en funcin del subgrupo de
de evidencia alta, recomendacin fuerte a favor).
edad.
Co-test (citologa y prueba de VPH) cada 5 aos (opcin
aceptable) (calidad de evidencia baja, recomendacin dbil a *Aunque la citologa cervical exclusiva en el cribado primario
contina vigente, siempre que se cumplan los controles de cali-
favor). dad preceptivos, la transicin a cribado con prueba VPH debe- ra
Citologa cervical cada 3 aos (opcin aceptable) ser un objetivo alcanzable en el plazo de 3-5 aos para to- dos
los mbitos del cribado primario de cncer de cuello uterino. Esta
(calidad de evidencia moderada, recomendacin dbil a recomendacin se justifica en base a la ganancia en calidad y
favor). validez del cribado.
**La Sociedad Espaola de Epidemiologa (SEE) considera
A partir de los 65 aos: acepta- ble comenzar la prueba VPH en el intervalo entre 30 y 35
Se finalizar el cribado siempre que se cumpla un aos.
***Globalmente, el co-test no aade mayor rendimiento y efica-
cribado previo adecuado y negativo (10 aos) y no cia a la prueba de VPH-AR como mtodo nico y conlleva un
haya antecedentes de neoplasia cervical intraepitelial mayor gasto de recursos. La eleccin del co-test debe tener
una finalidad transitoria mientras se incorpora e implementa la
(CIN) o CCU (20 aos) (calidad de evidencia moderada, tecnologa para la deteccin del VPH. La SEE no favorece el co-
recomendacin fuerte a favor). test como opcin aceptable de cribado.
CIN: neoplasia cervical intraepitelial; VPH: virus del papiloma
humano.

11
AEPCC-Guas

Mujeres inmunodeprimidas: 1.6 ACTUACIN ANTE UNA PRUEBA


Citologa anual a partir de los 21 aos (calidad de DE CRIBADO ANORMAL
evidencia baja, recomendacin fuerte a favor).
Co-test a partir de los 30 aos (calidad de evidencia Cribado con prueba de VPH:
baja, recomendacin fuerte a favor). Realizar citologa (rflex en las tomas realizadas en
Cada 3 aos si CD4 200 cl/L o en tratamiento medio lquido).
antirretroviral activo. Cribado con citologa:
Anual si CD4 < 200 cl/L o no tratamiento antirretroviral. Prueba de VPH o colposcopia (Gua especfica).

1.5 OBTENCIN DE MUESTRAS 1.7 ALGORITMO DE CRIBADO


PARA LAS PRUEBAS DE CRIBADO
En la figura 1 se muestra el algoritmo de las estrategias de
Toma exocervical-endocervical con esptula/cepillo: cribado segn el subgrupo de edad.
Citologa en medio lquido (opcin preferente).
Otros medios para mtodos moleculares (opcin
aceptable).
Extensin en portaobjetos (opcin aceptable).

12
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

2. Introduccin
2.1 CARGA DE ENFERMEDAD cervical: aplicacin de las tasas especficas por edad

CERVICAL ASOCIADA AL VIRUS DEL simple obtenidas de la Encuesta Nacional de Estadstica

PAPILOMA HUMANO EN ESPAA 2011-20124 a la poblacin espaola de mujeres


sexualmente activas (punto b).

2.1.1 Metodologa d) Nmero de mujeres con infeccin por VPH: aplicacin


de las tasas especficas por grupos de edad de 5 aos

En la actualidad no existen datos a nivel nacional de la obtenidas del estudio CLEOPATRE en 20075 a la poblacin

mayora de los indicadores de carga de enfermedad espaola de mujeres sexualmente activas (punto b).

asociada al VPH. Por tanto, para poder estimar la carga de e) Nmero de mujeres con citologa anormal y segn

enfermedad en Espaa, se han realizado las estimaciones el grado de lesin citolgica: aplicacin de las tasas

a partir de la extrapolacin a la poblacin espaola de especficas por grupos de edad quinquenales de la

los datos regionales o locales, tal y como se detalla a poblacin catalana atendida en el Sistema Nacional

continuacin. Hay que tener en cuenta que la precisin de de Salud durante el periodo 2008-20116 a la poblacin

estas estimaciones depende en gran medida no solo de espaola de mujeres sexualmente activas (punto b) y a

las fuentes de informacin utilizadas, sino tambin de la la que atiende al cribado cervical (punto c). Un estudio

metodologa aplicada para extrapolar dichas estimaciones transversal en seis comunidades autnomas espaolas

a toda la poblacin espaola. sobre 104.449 mujeres que se realizaron una citologa

Para identificar todas las posibles fuentes de datos, se cervical rutinaria7 mostr unas proporciones similares

ha realizado una bsqueda sistemtica de la literatura de lesiones a las observadas en Catalua en el Sistema

biomdica en PubMed, Scopus e ndice Mdico Espaol Nacional de Salud, con la excepcin de lesiones

con el objetivo de recopilar toda la informacin disponible escamosas intraepiteliales de alto grado (HSIL). Para

sobre la carga de enfermedad relacionada con el VPH en HSIL se ha calculado un rango a partir de los datos de

Espaa. Adems, se ha contactado con varias de estas ambas fuentes. En el caso del estudio de Castellsagu

fuentes originales para obtener datos especficos por edad et al, como no se pudieron obtener los datos originales

para poder realizar estimaciones ms precisas sobre el por edad, se aplic la distribucin de HSIL por edad

nmero de mujeres afectadas. observada en el trabajo de Rodrguez-Sals6, pero con las


proporciones publicadas en el estudio.

Las estimaciones nacionales del nmero de casos en los f) Nmero de mujeres con neoplasia intraepitelial cervical

distintos estadios de la historia natural de la infeccin por grado 3 (CIN3)/carcinoma in situ: combinacin de

VPH y su progresin a CCU se han obtenido estandarizando incidencia de los registros de Girona y Tarragona para

a la poblacin espaola las tasas especficas por edad de el periodo 2003-20068. Aplicacin a cada grupo de edad

los distintos estudios y registros de cncer. Las fuentes quinquenal de la poblacin espaola (punto a) de la tasa

de los datos y los clculos realizados se describen a especfica por edad de incidencia de la poblacin conjunta

continuacin: de Tarragona y Girona para ese periodo.

a) Poblacin de mujeres en Espaa mayores de 18 aos g) Nmero de casos nuevos y muertes anuales por cncer

y por grupos de edad: se ha utilizado la poblacin de cervical invasor: estimaciones de la International Agency

mujeres residentes a 1 de enero de 2013 por edad simple for Research on Cancer para Espaa en 20129.

del Instituto Nacional de Estadstica2.


b) Nmero de mujeres sexualmente activas: clculo a Para los puntos b, d, e y f se han obtenido de las fuentes

partir de la aplicacin de las tasas especficas por edad originales datos adicionales ms detallados por edad.

simple obtenidas del estudio Afrodita3 a la poblacin Las estimaciones tienen en cuenta tambin por edad el

espaola (punto a). nmero de mujeres sexualmente activas y las coberturas

c) Nmero de mujeres que se han realizado un cribado de cribado.

13
AEPCC-Guas

2.1.2 Resultados de mujeres sexualmente activas como las que atienden


al cribado, siendo esta la estrategia ms importante de
La tabla 1 y la figura 2 resumen las estimaciones de los deteccin de enfermedad cervical preinvasiva. Aplicando,
indicadores relacionados con la carga de enfermedad pues, la metodologa de los puntos a) y b) del apartado
cervical asociada al VPH en Espaa. anterior, se estima que en Espaa, de las 19.644.291
mujeres residentes mayores de 18 aos, 18.147.440
Mujeres en riesgo son sexualmente activas, y que de estas 12.836.899 se
hallan entre los 25 y 65 aos de edad. Aplicando el punto
Una variable importante que se debe tener en cuenta en la c), se observa que las coberturas de cribado cervical
extrapolacin de las estimaciones de carga de enfermedad (periodicidad de 3 aos) varan segn la edad, siendo del
es la definicin de los denominadores y de la poblacin 71% entre los 25-65 aos y mucho menores en edades
en riesgo, por lo que hay que estimar tanto el nmero fuera de este rango (del 47% entre los 18-24 aos y

Tabla 1 Carga de enfermedad cervical asociada al virus del papiloma humano en Espaa

Tasas
Indicador Nmero estimado de mujeresb
reportadasa

> 18 aos que 25-65 aos que


> 18 aos 25-65 aos atienden cribado atienden cribado
en 3 aos en 3 aos

Mujeres sexualmente activas 92,2% 18.147.440 12.836.899

54,3% 10.584.502
Cobertura cribado 3 aos (71,1% en 25- (3.528.167 9.195.113 10.584.502 9.195.113
65) anualmente)

61,6%
Cobertura cribado 5 aos (78,8% en 25- 11.901.824 10.174.359
65)

Infeccin VPH en mujeres


14,3% 1.938.996 1.433.389 1.223.482 1.033.512
sexualmente activas

Infeccin VPH alto riesgo en


12,2% 1.571.484 1.195.625 1.018.611 867.030
mujeres sexualmente activas

Lesiones precancerosas

Citologa

Anormal 3,3-3,5% 438.358 336.441 287.067 247.400

ASCUS/AGUS 1,5-1,6% 210.046 163.529 137.472 119.976

ASC-H 0,1% 14.873 10.055 8.428 7.261

LSIL 1,2-1,3% 159.352 121.345 107.238 89.757

HSIL* 0,4-0,7% 54.087-92.423 41.513-73.840 33.930-60.033 30.406-54.240

Histologa

24,5-33,8 por
CIN3 6.139 5.675 - -
100.000

Cncer cervical invasor

Incidencia 8,6 por 100.000 2.511 - - -

Mortalidad 3,2 por 100.000 848 - - -

a
Tasas globales3-9.
b
Estimaciones segn elaboracin propia. Vase la metodologa.
*Incluye sospecha de carcinoma.
ASC-H: clulas escamosas atpicas H; ASCUS/ACG-NOS: clulas escamosas atpicas de significado incierto/clulas glandulares
atpicas de significado incierto; CIN3: neoplasia cervical intraepitelial grado 3; HSIL: lesin escamosa intraepitelial de alto grado;
LSIL: lesin escamosa intraepitelial de bajo grado; VPH: virus del papiloma humano.

14
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

ASCUS/ ACG-NOS

Figura 2 Carga de enfermedad cervical asociada al virus del papiloma humano en Espaa.
ASCUS/ ACG-NOS: clulas escamosas atpicas de significado incierto/clulas glandulares atpicas de significado incierto; CCU: cncer
de crvix uterino; CIS: carcinoma in situ; HSIL: lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado; LSIL: lesiones escamosas intraepite-
liales de bajo grado; VPH: virus del papiloma humano.

del 21% en mayores de 65 aos). Combinando ambos en un periodo de 3 aos (137.472 clulas escamosas
indicadores, se estima que en Espaa 10.584.502 mujeres atpicas de significado incierto/clulas glandulares
sexualmente activas acudiran a realizarse una citologa atpicas de significado incierto [ASCUS/AGUS], 8.428
cervical en un periodo de 3 aos, de las cuales 9.195.113 clulas escamosas atpicas H [ASC-H], 107.238 lesiones
tendran entre 25-65 aos de edad, lo que supone una escamosas intraepiteliales de bajo grado [LSIL] y entre
media de 3.528.167 mujeres cribadas anualmente. 33.930-60.033. Resultado de este cribado oportunista, se
detectaran 6.139 casos de CIN3 al ao. A pesar de todos
Virus del papiloma humano, carcinoma in situ y estos esfuerzos, cada ao se seguirn diagnosticando
cncer de cuello de tero. unos 2.511 casos nuevos de CCU y se producirn unas 848
muertes. En la tabla 1 y la figura 2 se presenta el detalle
Se estima que de la totalidad de mujeres sexualmente de estas estimaciones segn la edad y la cobertura del
activas en Espaa, 1.938.996 presentan una infeccin cribado.
detectable por VPH (1.433.389 entre 25-65 aos) y 438.358
una citologa anormal (336.441 entre 25-65 aos). Pero si
se tienen en cuenta las coberturas estimadas de cribado,
solo se detectara una citologa anormal a 287.067 mujeres

15
AEPCC-Guas

2.2 PROGRAMAS DE CRIBADO DEL Seguidamente se resumen los diferentes programas

CNCER DE CUELLO DE TERO EN de cribado del CCU en las comunidades autnomas de

LAS COMUNIDADES AUTNOMAS Espaa.

DE ESPAA
Andaluca
Programa de cribado: oportunista.
En Espaa no existen recomendaciones nacionales para
En esta comunidad autnoma se plantean estrategias
el diseo de la estrategia de cribado del CCU, ya que su
de cribado diferentes en funcin de grupos de riesgo
aplicacin es competencia de cada comunidad autnoma;
establecidos11.
sin embargo, el Sistema Nacional de Salud define los
siguientes objetivos para la deteccin precoz de esta
Mujeres sin factores de riesgo: citologa cada 3 aos tras
neoplasia10:
dos citologas consecutivas normales realizadas en el
intervalo de un ao.
Optimizar la realizacin de las pruebas de cribado en
mujeres de medio-bajo riesgo. Para ello define:
Se incluyen en este grupo:
Poblacin diana: mujeres asintomticas, con relaciones
1) mujeres sin cambio de pareja desde el comienzo de la
sexuales y edad comprendida entre 25 y 65 aos.
actividad sexual o
Prueba de cribado: citologa cervical.
2) a los 21 aos, si no las han iniciado.
Intervalo recomendado entre exploraciones: de 3-5
Mujeres con factores de riesgo de neoplasia cervical:
aos tras dos citologas iniciales normales realizadas
se recomienda una citologa anual. Se incluyen en este
en el intervalo de un ao.
grupo:
Se establece como objetivo que el 70% de las
1) inicio precoz de relaciones sexuales
mujeres entre 30 y 60 aos tengan una citologa de
2) mltiples compaeros sexuales
cribado realizada en los 5 aos anteriores.
3) pareja con mltiples compaeras sexuales
4) infeccin conocida por el VPH
Garantizar un seguimiento mediante programas
5) inmunosupresin (por ejemplo, VIH) y
especficos organizados para mujeres de riesgo elevado.
6) antecedentes de CIN/SIL/displasia.
Para alcanzar dichos objetivos, el Sistema Nacional de
Salud recomienda10:
En mujeres mayores de 65 aos sin controles anteriores
Organizar la actividad del cribado siguiendo las
y sin factores de riesgo, tras dos citologas normales
recomendaciones de las Guas Europeas de
realizadas en el intervalo de un ao, se puede finalizar el
Control de Calidad y de las sociedades cientficas
cribado.
implicadas. Aunque las citologas no se realicen en
el marco de un programa organizado con carcter
poblacional, estas deberan estar sujetas a las
Aragn
Programa de cribado: oportunista12.
recomendaciones de controles de calidad que se
Prueba e intervalo de cribado: citologa.
exigen en los programas de cribado poblacional.
En el programa disponible no constan poblacin diana,
Organizar programas de seguimiento especfico para
criterios de inclusin o exclusin, intervalos entre controles
mujeres con riesgo elevado de padecer CCU (p. ej.,
o edad de fin del cribado12.
mujeres provenientes de pases con alta incidencia
de la enfermedad y/o con patologa asociada como
el virus de la inmunodeficiencia adquirida [VIH] u
Asturias
Programa de cribado: oportunista.
otras enfermedades de transmisin sexual).
Poblacin diana: mujeres entre 25 y 65 aos sexualmente
Recoger la informacin en relacin con la prctica
activas13. Las mujeres menores de 25 aos con inicio de
de estas pruebas a fin de poder evaluar si sigue
las relaciones sexuales antes de los 22 aos y las mujeres
los criterios establecidos. De ello se encarga la
mayores de 65 aos que nunca han realizado una citologa
Encuesta Nacional de Salud. cervical tambin se incluyen en la poblacin diana.

16
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Prueba e intervalo de cribado: citologa cada 3 aos los 3 aos de inicio de las relaciones sexuales o a los 25
despus de dos citologas valorables con resultado aos. A las mujeres entre 18 y 25 aos se les ofrece inicio
negativo realizadas en el intervalo de un ao. En mujeres del cribado con citologa si cumplen uno o ms factores
mayores de 35 aos con historia de cribado inadecuado de riesgo (no precisados en el programa). A partir de los
se recomienda adems la realizacin de la determinacin 65 aos se finaliza el cribado si en los ltimos 10 aos la
del VPH. Se recomienda realizar cribado anual mediante
mujer presenta dos citologas consecutivas negativas.
citologa en poblaciones con riesgo elevado de neoplasia
Prueba e intervalo de cribado: citologa trienal despus de
cervical. Se incluyen en este grupo de riesgo aquellas
dos citologas anuales normales.
mujeres con:
1) inmunosupresin (por ejemplo, VIH)
En mujeres VIH positivas o inmunodeprimidas se
2) antecedentes de condilomas acuminados,
recomienda realizar una citologa anual.
independientemente de la edad
Se especifica que no es necesario realizar cribado a
3) antecedentes de infeccin por VPH u otras infecciones
las mujeres que no mantienen relaciones sexuales o
de transmisin sexual
histerectomizadas, excepto aquellas mujeres a las que
4) con uno o ms de los siguientes factores: promiscuidad
se les realiz una histerectoma subtotal por patologa
sexual, prostitucin, adiccin a drogas, posibles contactos
benigna. Este ltimo grupo de mujeres sern sometidas al
con grupos de alto riesgo, etc. y
mismo rgimen de cribado que el resto.
5) exclusin social.
El cribado finaliza a los 65 aos si se ha seguido
Cantabria
adecuadamente el programa.
Programa de cribado: oportunista16.
Poblacin diana: usuarias del Sistema Cntabro de Salud
Baleares
de 21 a 65 aos.
Programa de cribado: oportunista, pero con captacin
Prueba e intervalo de cribado: citologa trienal despus
activa de aquellas mujeres que cumplan algunos de los de dos citologas realizadas en el intervalo de un ao con
siguientes criterios14: resultado valorable y negativo.
1) bajo nivel econmico y cultural Aquellas mujeres con 65 aos que no han realizado
2) prostitucin ninguna citologa en los ltimos 5 aos requieren dos
3) mltiples parejas sexuales citologas normales de intervalo anual para finalizar el
4) antecedente de enfermedades de transmisin sexual, programa de cribado.
5) usuarias de drogas por va parenteral Existe un circuito directo de derivacin a reas
6) inicio precoz (dentro de los 5 aos posmenarquia) de especializadas para mujeres sexualmente activas a las

relaciones sexuales que se detecte cualquier forma de inmunosupresin.

7) inmunosupresin o infeccin por VIH


Castilla-La Mancha
8) infeccin por VPH
Programa de cribado: oportunista17.
9) anticoncepcin hormonal oral durante ms de 5 aos,
Poblacin diana:
10) consumo de ms de un paquete de tabaco diario
Mujeres de 35-64 aos con cuello de
11) edad mayor de 65 aos sin citologas previas y
Mujeres de 20 a 34 aos con cuello uterino que presenten
12) no cribado en los ltimos 5 aos.
factores de riesgo para desarrollar neoplasia cervical:
antecedentes de condilomas genitales a cualquier edad o
Poblacin diana: mujeres entre 25 y 65 aos.
de infeccin por el VPH, promiscuidad sexual, prostitucin,
Prueba e intervalo de cribado: citologa trienal despus de
adiccin a drogas por va parenteral, contactos con grupos
dos citologas anuales normales.
de alto riesgo, enfermedades de transmisin sexual.
Mujeres mayores de 65 aos sin citologas realizadas en
Canarias los ltimos 5 aos.
Programa de cribado: oportunista15.
Prueba e intervalo de cribado: las recomendaciones son
Poblacin diana: mujeres sexualmente activas a partir de
las siguientes:

17
AEPCC-Guas

Mujeres de 35-64 aos: tras dos citologas negativas los servicios de salud. Poblacin diana: todas las mujeres
realizadas en el intervalo de un ao, citologas cada asintomticas residentes en la comunidad que tengan o
5 aos, salvo que presenten factores de riesgo para hayan tenido relaciones sexuales. Se estipula como inicio
desarrollar neoplasia cervical, en cuyo caso se realizarn del cribado los 25 aos, o a los 3 aos de inicio de las
citologas con una periodicidad anual. relaciones sexuales, y como fin del cribado los 65 aos.
Mujeres de 20 a 35 aos con factores de riesgo: citologa
Prueba e intervalo de cribado: citologa cada 3 aos
anual.
despus de dos citologas valorables con resultado
Mujeres mayores de 65 aos sin citologas en los ltimos
negativo realizadas en el intervalo de un ao.
5 aos: se recomienda la realizacin de dos citologas
separadas por un ao y, si fueran normales, finalizacin
Antes de los 20 aos no se recomienda realizar citologas,
del cribado.
salvo en situaciones especiales:

Castilla y Len 1) inicio precoz de las relaciones sexuales

Programa de cribado: poblacional, actualizado en 2) haber tenido varias parejas sexuales y


noviembre de 201218. 3) infecciones genitales de repeticin.
Poblacin diana: mujeres entre 25 y 64 aos. A mujeres mayores de 65 aos sin citologas en los ltimos
Prueba e intervalo de cribado: entre 25 y 34 aos se utiliza 5 aos se les ofrece la realizacin de dos citologas
la citologa como prueba inicial, con control trienal para consecutivas en el intervalo de un ao antes de dar por
los casos previamente negativos; de los 35 a los 64 aos, finalizado el cribado.
citologa y prueba de VPH, cada 5 aos para los casos
doble negativo. Actualmente, este modelo de programa est en revisin.
Se plantea adelantar el inicio del cribado a los 20 aos
Catalua de edad y ofrecer la realizacin de la prueba de VPH
Programa de cribado: oportunista19.
a mujeres de ms de 35 aos con historia de cribado
Poblacin diana: mujeres entre 25 y 65 aos.
inadecuado.
Prueba e intervalo de cribado: citologa cada 3 aos
despus de dos citologas valorables con resultado
Extremadura
negativo realizadas en el intervalo de un ao. A las mujeres
Programa de cribado: oportunista21. Sin embargo, desde
entre 40 y 65 aos con historia de cribado inadecuado (sin
atencin primaria se realiza el esfuerzo de potenciar la
control en los 5 aos previos) se recomienda la realizacin
informacin y la captacin en la poblacin diana con el fin
simultnea de una citologa y la prueba de VPH.
de aumentar su participacin en el cribado y el fomento de

Datos recientemente publicados han puesto de manifiesto la realizacin de citologas en atencin primaria de salud,
una cobertura del cribado entre las mujeres entre 25-65 garantizando la calidad de la toma e interpretacin de la
aos que asisten a los centros sanitarios prxima al 40%, citologa.
claramente por debajo de los objetivos recomendados.
Adems, solo un 50% de estas mujeres regresan a la Poblacin diana: se recomienda iniciar el cribado a los
segunda vuelta del cribado6. Recientemente se han 25 aos o a los 3 aos desde el inicio de las relaciones
diseado sistemas inspirados en las bases de datos sexuales, y finalizarlo a los 65, siempre que se haya
informatizadas existentes en los centros de atencin seguido un cribado adecuado.
primaria con el objetivo de ampliar la cobertura y mejorar Prueba e intervalo de cribado: citologa cada 3 aos
el seguimiento del programa. despus de dos citologas valorables con resultado
negativo realizadas en el intervalo de un ao.
Comunidad Valenciana
Programa de cribado: oportunista/poblacional. El Galicia
cribado se ofrece sistemticamente a todas las mujeres Programa de cribado: oportunista.
que acuden a los servicios de salud y que cumplen los Poblacin diana: mujeres no histerectomizadas
requisitos de poblacin diana20. Adems, se realiza una sexualmente activas de 21 a 65 aos.
invitacin activa y reiterada a las mujeres que no acuden a Prueba e intervalo de cribado: citologa.

18
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

La Rioja de dos citologas realizadas en el intervalo de un ao con


El programa en ejecucin es un cribado poblacional22. resultado valorable y negativo.
Poblacin diana: las 65.000 mujeres censadas han sido Aquellas mujeres con 65 aos que no han realizado
distribuidas en tres grupos etarios, de 25 a 42, de 43 a 51 ninguna citologa en los ltimos 5 aos requieren dos
y de 52 a 65 aos, que reciben la atencin preventiva de citologas normales de intervalo anual para finalizar el
forma escalonada. programa de cribado.
Prueba e intervalo de cribado: citologa trienal.
Navarra
Madrid Programa de cribado: oportunista25.
Programa de cribado: oportunista23. Poblacin diana: mujeres asintomticas entre 25 y 65
Poblacin diana: se recomienda iniciar el cribado a los 25 aos de edad que sean o hayan sido sexualmente activas.
aos o a los 3 aos de inicio de las relaciones sexuales, y Este programa de cribado establece diferentes grupos de
finalizarlo a los 65 aos, siempre que se haya seguido un riesgo:
cribado adecuado. 1) mujeres con bajo riesgo de desarrollar CCU (este grupo
Prueba e intervalo de cribado: citologa, bienal al inicio y incluye aquellas mujeres con pareja estable mutuamente
trienal despus de dos citologas normales hasta los 35 mongama) y
aos. Posteriormente, citologa quinquenal. 2) mujeres con alto riesgo de desarrollar CCU (incluye
En los grupos de riesgo elevado de neoplasia cervical aquellas mujeres con inicio temprano de las relaciones
se recomienda realizar una citologa anual. Se incluyen sexuales; mltiples parejas sexuales, y mujeres portadoras
dentro del grupo de riesgo: del VIH o con enfermedades de transmisin sexual).
1) mujeres con inmunosupresin (por ejemplo, VIH
positivas, etc.) y Prueba e intervalo de cribado:
2) mujeres mayores de 35 aos con infeccin por VPH de A las mujeres del grupo de bajo riesgo no se les
alto riesgo. ofrece prueba de deteccin. Las mujeres incluidas
en este grupo de entre 25 y 65 aos pueden solicitar
En los casos de cribado inadecuado, se recomienda opcionalmente y de manera oportunista la citologa
realizar una citologa y la prueba de VPH entre los 35 y los cada 3 o 5 aos previa informacin del bajo riesgo y
65 aos. En aquellas mujeres de ms de 65 aos, realizar con consentimiento expreso de la mujer.
dos citologas en el intervalo de un ao, o bien una citologa A las mujeres del grupo de alto riesgo de entre 25
y una prueba de VPH conjuntas. Si ambas citologas o el y 65 aos se les realizarn dos citologas en el
doble test son negativos, se finaliza el cribado. intervalo de un ao, y si ambas son valorables y
Sin embargo, el seguimiento de estas recomendaciones negativas se les realizar una citologa trienal. El
en la Comunidad de Madrid es parcial y existe una gran programa de cribado de esta comunidad especifica
dispersin en sus criterios de aplicacin (Hernndez que la frecuencia de cribado puede ser modificada
2013). si el mdico lo estima necesario despus de una
valoracin individual de la situacin de la paciente,
Murcia pudiendo incorporarse a un programa de revisiones
Programa de cribado: oportunista24. Existen iniciativas para por llamamiento.
mejorar la captacin y adherencia al cribado: la Consejera A las mujeres menores de 25 aos se les
de Sanidad enva a las mujeres incluidas en la poblacin recomienda el inicio del cribado cuando inicien
diana, una carta personalizada con informacin sobre la relaciones sexuales con una frecuencia de acuerdo
prevencin del cncer de cuello uterino y el periodo de con el calidad de riesgo que estimen conjuntamente
cribado. el mdico y la mujer.
Poblacin diana: mujeres no histerectomizadas a partir de Las mujeres entre 65 y 69 aos podrn someterse
los 3 aos de inicio de las relaciones sexuales y hasta los al cribado ocasionalmente a criterio del mdico
65 aos. en funcin de la estimacin del riesgo y con
Prueba e intervalo de cribado: citologa trienal despus conformidad de la mujer.

19
AEPCC-Guas

Pas Vasco Intervalo entre exploraciones recomendado: de 3 a


Programa de cribado: oportunista, asociado a un esfuerzo 5 aos.
de captacin activa de las mujeres que no acuden al
gineclogo26. Los protocolos aplicados por las comunidades autnomas
Poblacin diana: mujeres de 25 a 65 aos. son muy heterogneos y esta tendencia es mayor desde
Prueba e intervalo de cribado: citologa trienal. A las la reciente introduccin de la vacunacin sistemtica
mujeres mayores de 65 aos sin citologas en los ltimos frente al VPH y la informacin generada por los ensayos
5 aos se les exigen dos citologas consecutivas normales clnicos respecto a los resultados de la utilizacin de las
realizadas en el intervalo de un ao antes de dar por pruebas de deteccin de estos virus oncognicos en el
finalizado el cribado. cribado cervical. Esta situacin plantea la necesidad de
Conclusin sobre los programas de cribado del cncer de consensuar las lneas bsicas de intervencin respecto
cuello uterino en Espaa al cribado de cncer de cuello de tero teniendo en
Existe una amplia variabilidad en los parmetros de cuenta la nueva informacin disponible sobre la situacin
cribado del CCU en Espaa, que podra resumirse en los epidemiolgica y los avances tecnolgicos que se estn
siguientes puntos bsicos: produciendo. En este sentido, la Red de Programas de
Modelo de cribado: oportunista en 15 de las 17 Cribado de Cncer propone la recomendacin de utilizar
comunidades autnomas. la deteccin de VPH-AR como prueba primaria de cribado
Poblacin diana: mayoritariamente (en 11 comunidades en mujeres de 35 aos.
autnomas) comprendida entre 25 y 65 aos, con un factor
de correccin de 3 aos de inicio de relaciones sexuales.
Prueba de cribado: citologa en todas las comunidades 2.3 PROGRAMAS DE CRIBADO DEL
autnomas. Se propone el uso de la prueba de VPH en CNCER DE CUELLO UTERINO EN
una comunidad como tcnica de cribado en mujeres de PASES INDUSTRIALIZADOS
35-64 aos asociado a la citologa, y en dos comunidades
autnomas como tcnica de rescate de mujeres mal El CCU es una de las neoplasias ms frecuentes y letales
cribadas. en las mujeres. Se estima que en el mundo se diagnostican
Intervalo entre pruebas: todas las comunidades cada ao aproximadamente 500.000 casos nuevos de
autnomas con datos disponibles recomiendan un este cncer, de los cuales el 83% (410.000 casos) se dan
intervalo citolgico trienal. Cinco comunidades autnomas en pases en vas de desarrollo9,28. En la Unin Europea se
introducen el criterio factores de riesgo para modificar los diagnostican anualmente 34.000 nuevos casos, y ms de
intervalos y/o la edad de inicio del programa. 16.000 muertes son secundarias a esta neoplasia29.
Edad de finalizacin: 65 aos en todos los programas
que lo explicitan (16 comunidades autnomas). La baja incidencia en pases industrializados se debe,
al menos en parte, a la efectividad de los programas de
Las estrategias de cribado mayoritariamente oportunistas cribado organizados, que han conseguido, por un lado,
son, con bastante probabilidad, la causa del pobre impacto un incremento en la deteccin de lesiones invasoras en
del cribado de CCU sobre la incidencia y mortalidad de estadios precoces (con una tasa de supervivencia a los
este cncer que los registros anotan en Espaa . 27
5 aos del 92%)30 y a la deteccin y tratamiento de sus
La estrategia del cncer en el Sistema Nacional de Salud lesiones precursoras, reduciendo por tanto su incidencia.
y la cartera comn bsica de servicios asistenciales del El Diario Oficial de la Unin Europea public en diciembre
sistema nacional de salud (pendiente de publicacin) de 2003 una directiva del Consejo sobre polticas de
recomiendan que el cribado del cncer de cuello de tero cribado del cncer en Europa, aplicable a todos los pases
debera realizarse aplicando los siguientes criterios: miembros, en la que estableci que el cncer de cuello
Poblacin objetivo: mujeres asintomticas que sean uterino es una enfermedad susceptible de ser detectada
o hayan sido sexualmente activas, con edades selectivamente, y recomend la citologa crvico-vaginal
comprendidas entre 25 y 65 aos. como tcnica de cribado. En el documento se precisaba
Prueba de cribado: citologa cervical. que para garantizar la equidad, cobertura, eficacia y

20
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

eficiencia, la prueba debera ofrecerse en programas nunca se han sometido a una deteccin selectiva, y un
de cribado poblacional, y se adverta que los cambios 10% en mujeres que no se haban realizado pruebas de
metodolgicos deberan estar siempre basados en cribado en los ltimos 5 aos35.
evidencia de primer nivel31. Un estudio reciente evala el impacto en la incidencia
y mortalidad por CCU en dos programas de cribado
Diferentes estudios realizados en los pases nrdicos, diferentes implementados en Estados Unidos (oportunista)
donde se iniciaron a principios de los aos sesenta y Holanda (poblacional). En Estados Unidos, el nmero
programas de cribado de caractersticas diferentes segn de citologas practicadas a una mujer durante su vida es
el pas, han demostrado que la reduccin en la incidencia de tres a cuatro veces mayor y con un grupo etario ms
y mortalidad por CCU est directamente relacionada extenso que en Holanda; sin embargo, ambos pases
con la cobertura, con la frecuencia de la realizacin de presentan cifras muy similares de mortalidad por CCU.
la citologa, y con la edad de inicio y de finalizacin del Por tanto, la poltica de cribado poblacional implementada
cribado32. en Holanda es tan eficaz como la implantada en Estados
Unidos, a pesar de llevar a cabo menos citologas, lo
La experiencia en el cribado implantado en el Reino Unido que demuestra la importancia de conseguir amplias
demuestra que la falta de reduccin en la mortalidad coberturas, fundamentalmente en la poblacin de riesgo,
esperada se poda explicar por la falta de asistencia de una para garantizar el xito de un programa de cribado36.
parte de la poblacin diana. La instauracin de un sistema
de llamada y rellamada de las mujeres no asistentes La implementacin de programas de cribado poblacional
mejor sustancialmente los resultados del programa en Europa, en sustitucin de las polticas de cribado
de cribado (ICRF Coordinating Committee on Cervical oportunista actuales, es una tarea ardua y compleja
Screening, 1984). La experiencia inglesa demuestra la que requiere la inversin de largos perodos de
importancia de aplicar el cribado de forma sistemtica, tiempo, aceptacin social, disponibilidad de recursos y
obteniendo la mxima cobertura, en especial entre las coordinacin para aplicar las mejores tcnicas de cribado,
mujeres que habitualmente no acuden al cribado. Por y todo ello sobre la base de la evidencia disponible. Deben
tanto, la tasa de participacin en las pruebas de cribado existir diferentes soluciones para las diversas regiones y
es un parmetro clave para conseguir una relacin coste- pases con distintos niveles de recursos e infraestructuras
efectividad aceptable, sobre todo porque las mujeres no sanitarias32. Es imprescindible, asimismo, llevar a cabo
participantes o las que participan con menor frecuencia un adecuado control de calidad y definir indicadores
suelen ser las que estn en mayor riesgo de desarrollar que garanticen la calidad de cada una de las tcnicas
un CCU. Promover la participacin en estas mujeres que disponibles, y establecer sistemas de monitorizacin y
no acceden al cribado es mucho ms coste- efectivo que evaluacin de cada proceso, asegurando un sistema de
incrementar la frecuencia de las citologas o el intervalo gestin slido.
de edades . 33

La segunda edicin de las European guidelines for quality 2.3.1 Tcnicas de cribado
assurance in cervical cancer screening, publicada en
201034, tambin recomienda instaurar programas de Aunque no se dispone de estudios aleatorizados que
cribado poblacional, aunque en la actualidad existe una lo demuestren, desde la introduccin de la citologa a
baja implementacin de dichos programas entre los pases mediados del siglo pasado, son mltiples los estudios
de la Unin Europea. Muchos pases siguen realizando un observacionales llevados a cabo en el mundo que han
cribado oportunista, con la consecuente penalizacin de demostrado su eficacia en el cribado del CCU, estimando
la equidad y, en gran medida, de la eficacia y la eficiencia. una reduccin tanto de la incidencia como de la mortalidad
Concretamente, en el ao 2007 el cribado oportunista era por esta neoplasia del 80% en aquellos pases en los que
la nica modalidad de cribado disponible para la mitad se ha aplicado de forma adecuada y con una cobertura
de la poblacin europea. Algo similar ocurre en Estados suficiente y superior al 70% de la poblacin37, como es el
Unidos, donde aproximadamente la mitad de los casos de caso de Finlandia, Reino Unido, Suecia y Pases Bajos.
cncer de cuello uterino se diagnostican en mujeres que Esta reduccin se ha producido fundamentalmente a

21
AEPCC-Guas

expensas de su variante histolgica escamosa. No ocurre dado lugar a que en los ltimos aos se haya analizado el
lo mismo con la variante adenocarcinoma, en la que, papel de la prueba de VPH en la prevencin secundaria del
debido a la localizacin de las lesiones, al desconocimiento cncer de cuello uterino, ya sea asociado a la citologa (co-
de su historia natural y a la dificultad en su identificacin, test) o como tcnica inicial de cribado. Mltiples ensayos
la citologa tiene menor sensibilidad para su deteccin . 38
aleatorizados demuestran que la prueba de VPH es ms
Mltiples revisiones bibliogrficas sobre la exactitud del sensible para la deteccin de CIN3, si bien la especificidad
cribado con citologa convencional encuentran notables y, por tanto, el valor predictivo positivo demostrado son
diferencias en su sensibilidad y especificidad. Una revisin menores, sobre todo en mujeres jvenes menores de 30
exhaustiva de 15 series procedentes de varios pases aos, donde la prevalencia de infeccin transitoria es alta.
europeos y americanos, hall una sensibilidad para la
deteccin de CIN2+ del 61,3%, con una considerable Una revisin sistemtica llevada a cabo recientemente en
dispersin de los resultados (18,6-94) y una especificidad la que se actualizan los datos disponibles44 objetiva que el
del 93,5% (77,8-99,5) 39,40
. La gran variabilidad en las cifras co-test como tcnica de cribado incrementa ligeramente la
de sensibilidad se explica fundamentalmente por la baja sensibilidad a expensas de una prdida en especificidad
reproducibilidad de la citologa. Estas cifras justifican, cuando cualquier prueba es positiva y se remite a la
por tanto, un estricto control de calidad y la necesidad de paciente a colposcopia, comparado con la realizacin
repetir la toma citolgica frecuentemente. nica de la prueba de VPH. La diferencia en el riesgo
acumulado de CIN3+ o cncer utilizando co-test frente a la
En un intento de disminuir las muestras citolgicas prueba de VPH sola es baja.
inadecuadas, as como la tasa de falsos negativos, se ha
evaluado el papel de la citologa en medio lquido como Por tanto, la evidencia disponible pone de manifiesto
tcnica de cribado frente a la citologa convencional. Si bien cmo, en caso de realizarse con una tcnica clnicamente
se confirma una disminucin en el nmero de muestras validada, la prueba de VPH-AR es ms eficaz que la
inadecuadas41, no se evidencia un aumento significativo citologa en el cribado primario en mujeres mayores de 30
en la tasa de deteccin de lesiones intraepiteliales aos, y que en los casos en los que la prueba es negativa,
y, por tanto, no mejora la sensibilidad de la citologa el intervalo de cribado se puede extender con seguridad
convencional . Por otro lado, un beneficio de esta tcnica
42
a 5 aos.
es la posibilidad de realizar determinaciones moleculares
en la misma muestra (VPH-AR) de forma diferida (rflex). En los casos en los que la prueba es positiva, se puede
utilizar para la seleccin bien la citologa o bien el
Un estudio reciente sobre la implementacin de los genotipado para VPH 16/18. De cualquier forma, las
programas de cribado en Europa pone de manifiesto la posibles ventajas ofrecidas por la incorporacin de la
gran variabilidad de resultados citolgicos anmalos prueba de VPH en el cribado sern objetivadas siempre
observada en diferentes pases, que oscila desde un y cuando exista un programa bien organizado, con buena
1,2% en Alemania a un 11,7% en la zona oeste de Irlanda, cobertura poblacional y polticas de seleccin o evaluacin
as como su distribucin segn grados lesionales43. Por bien establecidas en los casos en los que la prueba sea
ello, en las European guidelines for quality assurance in positiva.
cervical cancer screening 34
se insiste en la necesidad de
llevar a cabo un adecuado control de calidad en cada uno
de los aspectos relacionados con esta tcnica (calidad 2.3.2 Guas clnicas en el cribado de
de la toma, lectura e interpretacin y procesamiento de la cncer de cuello uterino
muestra) y utilizar una misma terminologa, la clasificacin
citolgica de Bethesda de 2001, con la finalidad de obtener La elaboracin de guas clnicas y documentos de
un registro adecuado de datos que permita comparar y consenso basados en la evidencia disponible es
homogeneizar los resultados. fundamental para homogeneizar la conducta de todos los
profesionales implicados en la prevencin del CCU y para
La baja sensibilidad y reproducibilidad de la citologa ha implementar de una forma lo ms equitativa posible las

22
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Tabla 2 Recomendaciones de cribado de las guas de la American Cancer Society, American Society for Colposcopy and
Cervical Pathology y American Society for Clinical Pathology, 201247

Poblacin Recomendacin Comentarios

No evidencia de beneficio del cribado


Incremento de sobrediagnstico y sobretratamiento
No cribado en ningn
< 21 aos Promover la prevencin primaria mediante vacunacin y fomentar
caso
medidas de salud (planificacin familiar y prevencin de
enfermedades de transmisin sexual)

No utilizar nunca la prueba de VPH-AR


Aumentar el intervalo de cribado incrementa el riesgo
21-29 aos Citologa cada 3 aos
Reducir el intervalo de cribado aporta un mnimo beneficio e
incrementa el nmero de colposcopias

La menor especificidad de la prueba de VPH se compensa con el aumento


de intervalo de cribado a 5 aos
Co-test cada 5 aos
Permite aumentar el intervalo de cribado (5 aos) con un porcentaje de
(opcin preferente)
30-65 aos cncer incidente similar o ms bajo que cuando el cribado se realiza con
Citologa cada 3 aos
citologa sola cada 3 aos
(opcin aceptable)
No utilizar la prueba de VPH como prueba nica por posible baja
adherencia y dificultad en el manejo de casos VPH positivos

Cribado adecuado previo negativo: tres resultados citolgicos


Finalizar el cribado si consecutivos negativos, o dos co-test negativos en los 10 aos previos
> 65 aos cribado previo adecuado (el ltimo dentro de los 5 ltimos aos)
y negativo Tras finalizar el cribado no debe reiniciarse por ningn motivo
Antecedente de CIN: proseguir cribado 20 aos

Aplicable a mujeres sin cuello uterino y sin antecedente de CIN2+ los


Tras histerectoma No cribado
20 aos previos

En el futuro el comienzo del cribado ser ms tardo y los intervalos


de cribado mayores.
No recomendacin
Mujeres vacunadas Antes deber tenerse en cuenta la reduccin del riesgo de CIN3 a
especfica
largo plazo, el impacto en los resultados de la citologa y prueba de
VPH y el efecto en la adherencia al cribado

CIN: neoplasia cervical intraepitelial; VPH: virus del papiloma humano.

polticas de cribado en los diferentes pases, si bien su European guidelines for quality assurance in
aplicacin estar condicionada en ltima instancia por la cervical cancer screening
disponibilidad de recursos y las caractersticas de cada
uno de ellos. En su primera revisin llevada a cabo en 1993 en el
En los ltimos aos se han recomendado e implementado seno de los programas europeos contra el cncer, se
diferentes protocolos de cribado a ttulo individual en establecieron los principios para organizar programas
cada pas, si bien sus directrices estn basadas en las de cribado poblacionales, estimulando asimismo su
recomendaciones dictadas por las guas europeas, implementacin a nivel europeo45.
revisadas en el ao 2010, y las guas de la American
Cancer Society publicadas en el ao 2012, que se La segunda edicin multidisciplinaria se public en 2008
describen a continuacin. y consta de 250 pginas divididas en siete captulos
elaborados por 48 autores y colaboradores46. En ella
se insiste en la necesidad de implementar polticas de

23
AEPCC-Guas

cribado que garanticen la mxima cobertura con los a esta neoplasia. Se recomienda realizar estudios piloto
mnimos efectos secundarios posibles y con un objetivo con pruebas VPH validadas y que se lleven a cabo en
aadido, reducir al mximo los programas de cribado el seno de un programa organizado, con una cuidadosa
oportunista instaurados en la mayora de los pases monitorizacin y evaluacin de los resultados, de sus
europeos. Tambin se evaluaron determinados aspectos efectos adversos y de sus costes, y siendo realizados
metodolgicos, como el papel de la prueba de VPH en el en mujeres mayores de 30 aos para evitar el riesgo de
cribado o la prevencin primaria con la vacunacin frente sobrediagnstico y sobretratamiento innecesarios.
al VPH. Ante un resultado citolgico de HSIL, LSIL persistente o
ASCUS con prueba de VPH positiva, se deber remitir a la
Estas guas europeas, apoyadas por el Programa de paciente para estudio colposcpico. La conducta ante una
Salud de la Unin Europea, se revisaron nuevamente en LSIL es difcil de definir, dado que ninguna opcin en el
el ao 2010, e incluyeron las recomendaciones sobre la manejo es ptima. Tanto repetir la citologa como remitir a
poltica de cribado que se describen a continuacin34: colposcopia son opciones vlidas. La prueba de VPH-AR
Implementacin de programas de cribado poblacional puede utilizarse en mujeres posmenopusicas.
en todos los pases miembros siguiendo las directrices Respecto a la prevencin primaria del CCU tras la
de estas guas y bajo un exhaustivo control de calidad, incorporacin de la vacunacin con la informacin
descartando el cribado oportunista por penalizar la disponible, el cribado poblacional debe continuar durante
equidad y limitar la eficacia y la eficiencia. dcadas, si bien en un futuro se requerirn modificaciones.
El programa de cribado recomendado por el Consejo En el contexto de un programa de salud pblica, la
Europeo y las guas europeas debe ser incluido dentro implementacin de nuevas estrategias de prevencin de
de un programa de salud pblica, con llamada personal CCU requiere un adecuado control de calidad con una
de cada mujer candidata a participar en el cribado y organizacin bien establecida que garantice la eficacia y
definiendo la regulacin de dicho programa tanto a nivel sea coste-efectiva.
regional como estatal.
Definir polticas de cribado claras, lo que implica elegir Screening guidelines for the prevention
la prueba o pruebas que deben utilizarse, determinar los and early detection of cervical cancer.
grupos de edad e intervalos entre cribado y establecer American Cancer Society, American Society
estrategias de seguimiento y tratamiento en aquellas for Colposcopy and Cervical Pathology, and
pacientes con cribado positivo. American Society for Clinical Pathology
Se recomienda utilizar como prueba de cribado la
citologa. Iniciar el cribado entre los 20 o 30 aos, Publicadas en el ao 201247, son una revisin y
aunque preferiblemente no antes de los 25 o 30 aos, actualizacin de las ltimas guas para la deteccin precoz
dependiendo de la carga de enfermedad de la poblacin del CCU de la American Cancer Society publicadas en
y de la disponibilidad de recursos. El intervalo de cribado el ao 2002. Los resultados, definidos sobre la base del
debe oscilar entre 3-5 aos hasta la edad de 60-65 aos. grado de evidencia disponible, han sido posibles gracias
La finalizacin del cribado es apropiada en mujeres a la participacin de seis grupos de trabajo, avalados
mayores que tienen tres o ms resultados citolgicos por la American Cancer Society, la American Society for
consecutivos negativos. Se debe prestar atencin a Colposcopy and Cervical Pathology y la American Society
aquellas mujeres que no han sido cribadas nunca, dado for Clinical Pathology.
que este hecho es un factor de riesgo de padecer CCU.
Por el momento, no se recomienda la utilizacin de Las nuevas recomendaciones establecen las estrategias
nuevas tcnicas de cribado que sustituyan a la citologa de cribado adecuadas en funcin de la edad, como
hasta que no se haya demostrado su eficacia. Si bien novedad incluyen como tcnicas de cribado co-test,
una disminucin en la incidencia de CIN3 es un marcador hacen referencia al seguimiento de las pacientes cribadas
sustitutivo de prevencin del CCU, la eficacia de estas (conducta en caso de ser positivo el cribado e intervalos de
tcnicas de cribado debe estar basada preferentemente cribado en el caso de ser negativo), y la edad a la que este
en la reduccin de la incidencia y la mortalidad asociada debe finalizar; analizan, asimismo, el papel de la prueba

24
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

de VPH-AR como nica tcnica de cribado y evalan las


Tabla 3 Requisitos para considerar una enfermedad
estrategias de cribado en poblacin vacunada. susceptible de cribado
Previamente a la descripcin de las recomendaciones se
Problema de salud importante para la comunidad
destacan los siguientes aspectos:
El objetivo principal del cribado es disminuir la incidencia Enfermedad bien definida y con historia natural
y mortalidad por CCU. conocida

Es necesario implementar estrategias de cribado ptimas


Enfermedad con periodo de latencia detectable
que permitan identificar las lesiones precursoras y evitar
el diagnstico y tratamiento de infecciones y lesiones Existencia de una prueba de cribado validada, simple
(aceptable por quien la recibe y por quien la practica),
transitorias sin potencial de progresin. segura, fiable (especfica y sensible) y eficiente
Se considera CIN3 el marcador sustitutivo de CCU. Su
deteccin en el primer control y la reduccin de riesgo en Disponer de un tratamiento sencillo, seguro y eficaz de
la enfermedad en fase precursora o inicial
el intervalo de tiempo hasta la prxima ronda de cribado
son los aspectos fundamentales en la valoracin del
programa de cribado.
La citologa nica a intervalos de 2-3 aos es la vlidas: 1) repetir co-test en 12 meses o 2)
estrategia de cribado ms aceptada en las guas previas realizar genotipado viral inmediato para VPH 16 o
de la mayora de las sociedades cientficas. Las nuevas VPH 16/18. Si el genotipado viral es negativo, se
estrategias de cribado deben ser capaces de reducir la realizar un co-test al ao. Se recomienda remitir
incidencia y mortalidad por CCU en mayor o igual medida a colposcopia si el VPH 16/18 es positivo, o si al
que la citologa y sin incremento de la morbilidad. repetir el co-test al ao la prueba de VPH es positiva
La prueba de VPH-AR en el cribado aporta mayor o la citologa es LSIL. Los casos con co-test a
sensibilidad que la citologa para la deteccin de CIN3 y los 12 meses cuyo resultado sea citologa negativa
es ms reproducible, aunque tiene menor especificidad. o ASCUS y VPH negativo, se remitirn al cribado
La sensibilidad de la prueba de VPH para la deteccin rutinario. El alto porcentaje de infecciones que se
de CIN3 debe superar el 90% y el porcentaje de aclaran durante 12 meses permite devolver a la
falsos positivos debe ser menor o igual a los umbrales mayora de pacientes al cribado rutinario. Por otro
establecidos para las pruebas VPH validadas. Aunque lado, un genotipado positivo para VPH 16 o VPH
existen varias pruebas de VPH aprobadas por la Food 16/18 se relaciona con un alto riesgo a corto plazo
and Drug Administration, ninguna ha sido aprobada como de CIN3 o cncer, por lo que, incluso en caso de
prueba nica en el cribado primario. Las pruebas de VPH citologa negativa, es necesario remitir a la paciente
que no cumplan los estndares de calidad no deberan a colposcopia. No existe suficiente evidencia
utilizarse en el cribado. cientfica sobre el valor de algunos marcadores
Las mujeres con riesgo similar de CCU deberan ser moleculares como la tincin dual p16INK4A en
cribadas de la misma forma, asegurando una cobertura pacientes con citologa negativa y prueba de VPH
poblacional. positiva, aunque muchos estudios actualmente en
Las recomendaciones estn dirigidas a la poblacin marcha permitirn concluir su posible beneficio.
general, y por tanto no deberan aplicarse a mujeres
con antecedentes de CCU, pacientes expuestas a Prueba de VPH negativa y citologa ASCUS: remitir
dietilestilbestrol o inmunosuprimidas. a la paciente al cribado rutinario dado el bajo riesgo
En la tabla 2 se describen las recomendaciones de la Gua de que exista una lesin precursora subyacente.
de prevencin del CCU americana y su justificacin. Los resultados del estudio ASCUS-LSIL Triage
Respecto a la actitud clnica que debe mantenerse en Study (ALTS) demuestran que tras 2 aos de
funcin del resultado de las pruebas de cribado, se seguimiento el riesgo acumulado de CIN3 en este
plantean las siguientes actuaciones: grupo es menor del 2% (1,4-1,9% en funcin de la
prueba utilizada). En caso de ASCUS y prueba de
VPH positiva, el riesgo se incrementa y se justifica
Co-test positivo (prueba de VPH positiva y citologa remitir a la paciente a colposcopia.
negativa). Se aceptan dos opciones igualmente

25
AEPCC-Guas

Esta gua no recomienda utilizar la prueba de VPH como bien establecida basada en la realizacin de una citologa
tcnica nica de cribado como alternativa a la citologa o cada 5 aos en mujeres entre 30 y 60 aos, con cobertura
al co-test sobre la base de los siguientes argumentos: 1) superior al 70% y organizada a ttulo individual en cada
falta de estrategias bien definidas para los casos positivos uno de sus municipios. Este programa diagnostica
(citologa en segunda lnea o marcadores moleculares alrededor de 600 lesiones intraepiteliales y previene 200
como genotipado viral para VPH 16 o VPH 16/18, VPH muertes por CCU cada ao. En el ao 2003 se introdujo
mRNA o la p16) con tal de evitar el estudio sistemtico la prueba de VPH en el cribado en algunos municipios,
mediante colposcopia de todos los casos VPH positivos y en el ao 2011 la autotoma vaginal en mujeres entre
y 2) estimacin de un bajo cumplimiento y adherencia por 30 y 60 aos, con intervalos cada 5 aos. En los casos
parte de los profesionales ante un cambio tan radical en con prueba positiva se recomienda remitir a colposcopia a
el protocolo de cribado, con importantes implicaciones mujeres mayores de 40 aos o realizar una citologa por
sanitarias y econmicas. debajo de esta edad, que en caso de ser normal se repite
a los 2 aos.
2.3.3 Nuevas perspectivas Las ventajas de la incorporacin de la prueba de VPH
en el cribado se vern a medio plazo, si bien estarn
La determinacin del VPH se est incorporando de forma condicionadas principalmente por la existencia de un
progresiva en los protocolos de cribado, incluso en los programa bien organizado y con una cobertura poblacional
pases con una larga trayectoria de cribado poblacional muy alta.
basado en la citologa. As, el debate actual gira en torno
a qu estrategia de cribado (tipo de intervencin, edad de
inicio y edad de finalizacin del cribado) consigue el mayor 2.4 BENEFICIOS, PERJUICIOS Y
equilibro entre los valores de sensibilidad y especificidad LIMITACIONES POTENCIALES DEL
en la deteccin de lesiones CIN2+, maximizando sus CRIBADO
beneficios y minimizando los riesgos.

2.4.1 Beneficios del cribado


Recientemente se ha publicado un estudio de simulacin
basado en el modelo de cribado holands48, en el que se Los beneficios del cribado del CCU pueden constatarse a
investiga a nivel europeo bajo qu condiciones reales se distintos niveles:
prefiere la prueba de VPH a la citologa como tcnica de 1) curacin de mujeres tratadas despus de la deteccin
cribado del CCU. En la mayor parte de los escenarios se precoz de la enfermedad y que en ausencia de cribado
consider de eleccin la prueba de VPH, siendo elegida habran muerto por un cncer invasor;
la citologa nicamente en aquellos pases en los que 2) mejora de la calidad de vida en mujeres tratadas de
el coste de esta era menor, o en aquellos con una alta un cncer o una enfermedad preinvasiva que gracias
prevalencia de infeccin VPH y alto coste de la prueba de a la deteccin precoz requieren tratamientos menos
VPH. Los autores concluyen que la mayora de los pases mutilantes, y
europeos deberan sustituir la citologa por la prueba de 3) beneficio de conocer el resultado negativo de una prueba
VPH como tcnica inicial de cribado, siempre que dicho de cribado que permita asegurar que una determinada
cambio se realice en el seno de un programa de cribado mujer no es portadora de un CCU o de una enfermedad
organizado. Un estudio llevado a cabo en Reino Unido, precursora50.
en el que se analiza el impacto de la utilizacin de la En teora, el intervalo de cribado para una determinada
prueba de VPH como tcnica inicial de cribado, estima prueba debe elegirse de modo que el desarrollo de un
que aproximadamente el 32% (587 casos) de los actuales cncer invasor durante el tiempo que transcurre entre
casos de CCU en mujeres entre 25 y 64 aos invitadas al dos pruebas de cribado sea muy improbable. Por tanto,
cribado podran evitarse .
49
el mayor beneficio de una prueba de cribado deriva de la
mayor capacidad de deteccin de CIN3 por dicha prueba
Un ejemplo de la aplicacin de esta estrategia es y de la mayor reduccin de CIN3+ en el intervalo previo a
Finlandia, donde existe una poltica de cribado poblacional la siguiente prueba de cribado47.

26
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

2.4.2 Perjuicios potenciales del cribado 2.5 ESTRATEGIAS DE CRIBADO Y


BALANCE COSTE-EFICACIA
Aunque globalmente un programa de cribado del CCU
comporta un beneficio evidente para la poblacin, se debe 2.5.1 Cribado oportunista frente a
aceptar que, para un subgrupo de mujeres, dicho cribado poblacional
puede resultar perjudicial.
El cribado es una iniciativa de salud pblica, aplicada a
Los perjuicios potenciales del cribado son: personas asintomticas, que tiene como objetivo identificar
1) anticipacin del diagnstico sin beneficios en la el riesgo de sufrir una determinada enfermedad con un
curacin; adecuado equilibrio entre los beneficios y los riesgos.
2) deteccin de una lesin intraepitelial no progresiva
que supone un sobrediagnstico y puede derivar en El diagnstico precoz o cribado permite detectar lesiones
tratamientos innecesarios; premalignas y, por tanto, prevenir el desarrollo de un
3) resultado falsamente positivo de la prueba de cribado cncer invasor, o bien diagnosticar neoplasias en estadio
que genera ansiedad y una serie de estudios diagnsticos inicial cuyo tratamiento implica menor morbilidad y mejor
y tratamientos innecesarios con su morbilidad asociada supervivencia. El objetivo final de un programa de cribado
(posible impacto reproductivo), y de un cncer es disminuir la incidencia de cncer invasor
4) resultado falsamente negativo de la prueba de cribado en estadios avanzados o sintomticos, disminuyendo as
en una mujer con cncer o lesin precursora progresiva la morbimortalidad por dicha enfermedad.
que ofrece una sensacin falsa de seguridad y retrasa un Los criterios de pertinencia para considerar una
posible diagnstico y tratamiento. enfermedad susceptible de cribado fueron establecidos por
la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) en 196857 y
En definitiva, cualquier estrategia de cribado puede se han mantenido invariables desde entonces58,59 (tabla 3).
causar tanto beneficios como perjuicios, por lo que es Se considera que, para ser efectivo, un programa de
imprescindible, en cada escenario de cribado concreto, cribado debe:

tener en cuenta el balance neto de beneficio/perjuicio que 1) ser factible


2) ser aplicable al conjunto de una poblacin acotada
puede derivar de su aplicacin51-53.
definida como poblacin diana y
3) haber demostrado su eficiencia para el Sistema
Nacional de Salud con un balance coste/beneficio positivo,
2.4.3 Limitaciones del cribado
considerando como costes el diseo, la aplicacin,
el seguimiento y la evaluacin del programa, y como
La principal limitacin del cribado radica en la dificultad
beneficios el ahorro de costes (directos e indirectos)
de acceso a las pruebas por parte de un segmento de la
devengados por el tratamiento de los casos evitados.
poblacin.
En los pases industrializados con cribado oportunista,
Actualmente, existe una abundante evidencia cientfica
como Estados Unidos, aproximadamente el 50% de los
que permite recomendar programas de cribado en las
casos de CCU se dan en mujeres sin cribado previo, y
siguientes neoplasias: cncer de mama femenina, CCU
cerca de un 10% con cribado insuficiente (ltima prueba
y cncer de colon. Dichos programas se recogen en las
hace ms de 5 aos)54. Estas mujeres frecuentemente recomendaciones del Consejo de la Unin Europea58.
pertenecen a estratos socioculturales bajos o marginales Segn las caractersticas de aplicacin se pueden
con dificultades para acceder a los servicios de salud. diferenciar dos modelos de cribado:
Cribado oportunista: este modelo ofrece la prueba de
Esta realidad, presente en una mayora de pases cribado a las personas que consultan a los servicios
industrializados, refuerza la necesidad de organizar sanitarios. La cobertura resulta desigual, ya que
cribados poblacionales. En su defecto, la incorporacin de penaliza a aquellas personas que no consultan (gente
nuevos mtodos y el aumento de gasto en la prevencin mayor, con bajos recursos socioeconmicos) y tiende a
secundaria del CCU no se traducirn en una reduccin sobreutilizarse en aquellas personas que frecuentan las
sustancial de la incidencia y mortalidad por dicho consultas (gente ms joven, con ms medios econmicos).
cncer 55,56
. Estas circunstancias implican que difcilmente alcance

27
AEPCC-Guas

niveles ptimos de cobertura poblacional60. Adems, se En la actualidad, existe la recomendacin de aplicar


caracteriza por la falta de un control externo que garantice programas de cribado de base poblacional entre los
la equidad y de un control interno de la calidad de sus Estados europeos; sin embargo, la mayora de los pases
procedimientos. La evaluacin de los resultados, as aplican cribados oportunistas para las tres neoplasias con
como los protocolos asistenciales que se aplican a las cribado recomendado (mama, cuello uterino y colon)63.
personas que consultan, dependen de cada centro, por Recientemente, diversas publicaciones que analizan el
lo que pueden no coincidir con las recomendaciones cribado en los pases europeos han concluido que los
consensuadas por las sociedades cientficas. En el programas oportunistas son ineficaces, ineficientes y
cribado oportunista, la prueba de cribado tiene como no equitativos, y deberan ser reconducidos a cribados
objetivo fundamental el beneficio individual (solucionar el poblacionales34,64.
problema de quien consulta) y no ofrece garantas a nivel
poblacional. La aplicacin a la asistencia individual de 2.5.2 Resumen del balance coste-
criterios de cribado, y viceversa, puede generar problemas efectividad de las estrategias de cribado
asistenciales (diagnstico y tratamiento por defecto o por en Espaa
exceso).
Cribado poblacional: en este modelo se realiza una El estudio ms representativo sobre la evaluacin del
invitacin para participar en el programa basada en un balance coste-efectividad de diferentes estrategias de
censo poblacional. Se contacta con todos los individuos cribado (excepto el cribado primario con prueba de VPH)
registrados como poblacin diana para que acudan a en Espaa, tanto en presencia como en ausencia de la
un determinado centro sanitario para realizar la prueba vacunacin frente al VPH65, ha llegado a las siguientes
de cribado. Por tanto, el cribado poblacional garantiza conclusiones:
la equidad. Se dispone de circuitos que controlan tanto Un cribado organizado puede derivar en una mayor
la cobertura como la calidad de los procedimientos, reduccin de la incidencia de CCU, independientemente
centralizados en grupos de gestin especficos. La base de la vacunacin por VPH, y especialmente si el cribado
de los programas de cribado poblacional es la asistencia incorpora la prueba de VPH.
primaria, con circuitos preferenciales de derivacin de los Si se incluye la vacunacin por VPH, las reducciones en
casos detectados a centros especializados. Mediante esta la incidencia son mayores que si slo se utiliza el cribado.
estructura se facilitan la derivacin, el diagnstico y el Dada la baja incidencia en mujeres menores de 30 aos,
tratamiento de los casos en un plazo de tiempo razonable. el cribado de mujeres jvenes incrementa los costes,
con poco beneficio sanitario. Sin embargo, el cribado
La prctica asistencial preventiva que se realiza en estos en mujeres mayores de 50 aos conlleva una mayor
dos modelos de cribado oportunista o poblacional tiene disminucin de la incidencia.
su propia definicin, sus propias estrategias y su propio Un intenso y largo seguimiento de las mujeres con
objetivo. No deben confundirse los dos campos de trabajo resultado de ASCUS no contribuye a una reduccin de
preventivo (asistencia y cribado). La asistencia responde los casos de CCU, pero s incrementa los costes hasta
a la solicitud de una persona que espera la mxima un 25%.
eficacia en su revisin preventiva, generalmente a cargo La forma ms eficiente y coste-efectiva de realizar una
de profesionales de la salud, mientras que el cribado deteccin selectiva en las mujeres en Espaa sera un
es una iniciativa de salud pblica con base poblacional cribado organizado cada 4-5 aos a partir de los 30 aos,
y derivacin al especialista en un segundo nivel. Las hasta los 65 aos, incorporando la prueba de VPH como
caractersticas diferenciales de ambos modelos de cribado triaje para los resultados ASCUS o en combinacin con la
se presentan en la tabla 4. citologa convencional que permita diferentes prcticas en
mujeres jvenes y en mujeres mayores.
La importancia de un correcto diseo del cribado
se ha evidenciado en mltiples pases. Un ejemplo En este estudio no se evalu como cribado primario la
representativo corresponde al anlisis de la incidencia prueba de VPH, aunque sobre la base de los estudios
del CCU en Inglaterra61,62, en el que se objetiv una en el resto de Europa, posiblemente su utilizacin sera
marcada disminucin en la incidencia del cncer invasor ms efectiva y coste-efectiva que las propuestas en este
tras modificar la estrategia de un cribado oportunista a un artculo.
cribado poblacional (Figura 3).

28
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Tabla 4 Comparacin de las caractersticas del cribado poblacional y oportunista

Cribado oportunista Cribado poblacional

Falta de estructura propia, aprovecha para su captacin la


Tiene estructura propia, utiliza una base censal para la
consulta realizada por la persona al sistema sanitario (no
captacin de la poblacin diana, con sistemas de rellamada
garantiza la equidad)
a las mujeres que no asistieron (garantiza la equidad)

Cobertura inadecuada (poblacin cribada por debajo del


Cobertura adecuada (poblacin cribada por encima del 80%)
80%)

Reiteracin innecesaria de la prueba de cribado (riesgo de Adecuacin de los intervalos de aplicacin de la prueba de
morbilidad asociado al sobrediagnstico y costes elevados) cribado

Falta de homogeneidad de las pruebas de cribado utilizadas Ofrece la tcnica de cribado validada

No hay control de calidad de las pruebas de cribado Asegura el control de calidad de las pruebas de cribado

Cuenta con circuitos propios de derivacin, tratamiento y


seguimiento de los casos detectados. El diseo incluye dos
Los protocolos de actuacin ante un caso dependen de cada
niveles: 1) prctica exclusiva de la prueba de cribado en la
centro
asistencia primaria y 2) diagnstico y tratamiento de los
casos detectados en unidades especializadas

Falta de monitorizacin y registro del proceso Monitorizacin y registro del proceso

Actualmente, la evidencia establece que la duracin del citologa. Uno de los estudios ms recientes ha observado
efecto protector de una prueba de VPH negativa es el que en la mayora de los escenarios analizados, el cribado
doble que el de una citologa negativa, lo que permite mediante la prueba de VPH es ms coste-efectivo48.
extender el intervalo de cribado de forma segura a 5 o 6
aos. Adems, su mayor sensibilidad justifica su utilizacin
como cribado primario en mujeres mayores de 30 aos.

En el mbito de las evaluaciones econmicas, un gran


nmero de estudios han investigado la relacin coste-
efectividad de la prueba de VPH en comparacin con la

cobertura
porcentaje
indicencia

cncer de cuello de tero

introduccin del sistema de rellamada

Figura 3 Modificacin de la incidencia de cncer de cuello de tero en Inglaterra relacionada con el cambio de estrategia de criba- do
(introduccin de un sistema de llamada y rellamada a las mujeres que no asistieron)62.

29
AEPCC-Guas

3. Objetivo
Mejorar la actividad preventiva del cncer de cuello uterino criterios de coste- eficacia aceptables, teniendo en cuenta
en Espaa utilizando estrategias validadas desde la los recursos existentes.
evidencia cientfica. Obtener el mximo rendimiento, con

4. Pruebas de cribado primario


4.1 VALORACIN DE LAS PRUEBAS 2) reduccin de la incidencia de cncer invasivo y

DE CRIBADO microinvasivo
3) descenso de la incidencia de neoplasia intraepitelial
cervical de grado 3 (CIN3)
4.1.1 Objetivo
4) aumento de la tasa de deteccin de CIN3+34,50. La
deteccin de CIN2 no constituye un buen indicador de
El principal objetivo del cribado del cncer de cuello uterino
efectividad del cribado, ya que se trata de una entidad
(CCU) es la disminucin de la mortalidad y la morbilidad
equvoca cuyo potencial de evolucin es variable
causadas por dicha enfermedad.
(equiparable en algunos casos al CIN3 y en otros al
La estrategia de cribado ptima debe identificar aquellas
CIN1)67,68. Por tanto, aunque el diagnstico de CIN2 se
lesiones cervicales precursoras que probablemente
suele aceptar como umbral para el tratamiento de lesiones
progresarn a cncer invasor (mximo beneficio) y evitar
precursoras, ya que proporciona un margen de seguridad,
la deteccin y el tratamiento innecesario de lesiones
no debe considerarse el objetivo principal del cribado47,69.
intraepiteliales no progresivas o lesiones benignas
asociadas a infecciones transitorias del virus del papiloma
humano (VPH) (mnimo dao potencial).
4.1.3 Sensibilidad, especificidad y
La prevencin de todos los CCU es, en la actualidad,
valores predictivos positivo y negativo
utpica. No hay ninguna prueba que tenga una
La exactitud diagnstica, tambin denominada eficiencia
sensibilidad del 100%, por tanto, siempre puede existir un
o rendimiento diagnstico, es la caracterstica ms
riesgo residual de cncer tras una ronda de cribado. Las
importante de una prueba diagnstica. Mide la capacidad
pruebas de cribado con resultado falsamente negativo o el
de la prueba para distinguir entre dos estados de salud. La
cncer de progresin rpida constituyen la principal causa
exactitud diagnstica de una prueba suele evaluarse con
del diagnstico de un cncer durante el intervalo entre
los ndices de sensibilidad y especificidad.
pruebas de cribado47,66.
La sensibilidad de una determinada prueba diagnstica
es un indicador de la proporcin de diagnsticos positivos
4.1.2 Valoracin de las pruebas de
obtenidos al aplicar la prueba a una poblacin de enfermos.
cribado
Valora, pues, la proporcin de enfermos correctamente
identificados por la prueba. Dicho de otro modo, la
El principal indicador del beneficio del cribado es la
sensibilidad de una prueba de cribado del CCU indica la
reduccin de la mortalidad especfica por cncer cervical
proporcin de mujeres con lesin cervical precursora que
observada en comparacin con la mortalidad esperada en
tal prueba es capaz de confirmar mediante un resultado
ausencia de deteccin. Otros indicadores utilizados para
positivo.
establecer la efectividad del cribado son:
1) reduccin de la mortalidad por cncer de cuello uterino
La especificidad es la proporcin de diagnsticos negativos
expresada en aos de vida ganados ajustada por calidad
obtenidos al aplicar una prueba a una poblacin de sujetos
de vida
sanos. Valora la capacidad de una prueba para descartar

30
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

la enfermedad en sujetos sanos o no afectados. Es decir, 4.2 CITOLOGA


la especificidad de una prueba de cribado del CCU indica
la proporcin de mujeres sin lesin cervical precursora que 4.2.1 Citologa convencional.
tal prueba es capaz de confirmar mediante un resultado Sensibilidad y especificidad
negativo. Se necesita una prueba que tenga una elevada
especificidad para reducir el nmero de casos falsamente La citologa ginecolgica ha sido, desde su introduccin
positivos (esto es, el nmero de mujeres sanas con un a mediados del siglo XX, el instrumento principal en la
resultado positivo). prevencin del CCU mediante el diagnstico precoz de
lesiones malignas y premalignas. Ha sido la responsable
La sensibilidad y la especificidad son independientes de del descenso del CCU en los pases con protocolo de
la prevalencia de la enfermedad, puesto que se miden cribado organizado en las ltimas dcadas70. La citologa
en dos muestras de sujetos: con y sin la enfermedad. cervical realizada con garanta de calidad detecta lesiones
En la prctica, cuando se dispone de varias pruebas premalignas y carcinomas; sin embargo, su sensibilidad
para el diagnstico de una misma enfermedad, se busca es variable44,71-73. El xito de los programas de cribado
aplicar una primera prueba muy sensible para evitar los citolgico reside en asegurar la calidad de la prueba y,
falsos negativos y los positivos de esta primera prueba especialmente, en alcanzar una amplia cobertura de la
reconfirmarlos con una prueba ms especfica que permita poblacin, ya que la mayor parte de los casos de CCU se
descartar los sanos. detecta en mujeres sin historia de cribado citolgico.
Adems de la exactitud diagnstica de una prueba, es
importante evaluar su comportamiento cuando se utiliza La citologa cervical se basa en el estudio morfolgico
en diferentes contextos clnicos. Esto queda reflejado en de las clulas obtenidas por rascado o cepillado de la
lo que denominamos valores predictivos. superficie del exocrvix y del endocrvix. Estas clulas
presentan cambios morfolgicos cuando son infectadas
El valor predictivo positivo (VPP) de una prueba es la por el VPH, pero tambin por otros organismos, o cuando
proporcin de sujetos con la enfermedad en el conjunto existen cambios en la flora vaginal normal. La capacidad
de sujetos con resultado positivo en la prueba. Por tanto, diagnstica de los citotecnlogos y citopatlogos se basa
responde a la pregunta: en caso de un resultado positivo, en saber distinguir aquellos cambios especficos de los
qu probabilidad existe de que tal sujeto presente inespecficos y en graduar el dao celular, de manera que
verdaderamente la enfermedad? En el caso del cribado el resultado emitido permita decidir si la mujer padece o no
de cncer de cuello uterino, el VPP es la probabilidad de el riesgo de desarrollar un cncer en los prximos aos. De
que una mujer con una prueba de cribado positiva tenga este modo, se incide en el manejo de la paciente, siendo
realmente una lesin cervical. importante para decidir si debe realizarse un seguimiento
o, por ejemplo, un estudio colposcpico para descartar
El valor predictivo negativo (VPN) de una prueba es la una lesin intraepitelial de alto grado o un carcinoma.
proporcin de sujetos sin la enfermedad en el total de Las bases para que el diagnstico citolgico sea de
sujetos con resultado negativo de la prueba. Responde calidad son la experiencia de los profesionales, tras un
a la pregunta: en caso de un resultado negativo, qu buen aprendizaje terico y prctico, el establecimiento de
probabilidad existe de que tal sujeto no tenga realmente criterios de calidad en los laboratorios y la monitorizacin
la enfermedad? En el caso del cribado por CCU, el VPN constante de los resultados colectivos e individuales74.
indica la probabilidad de que una mujer con prueba de
cribado negativa no tenga lesin cervical. Sabemos que la sensibilidad de la citologa para CIN2+
se sita alrededor del 50%, no superando el 80% en
Los valores predictivos dependen de la prevalencia de la las mejores condiciones de calidad. Esta sensibilidad
enfermedad. En general, el VPP de una prueba disminuye es alrededor de un 40% inferior a la de las pruebas
a medida que la prueba se aplica a poblaciones con menor clnicamente validadas para la deteccin de VPH44.
prevalencia de la enfermedad. Esta sensibilidad relativamente baja se debe a la
variabilidad del material obtenido en la toma, a la calidad

31
AEPCC-Guas

de la extensin citolgica y a la preservacin de la p16/KI67, o futuros nuevos marcadores, evitando as


muestra, as como a la distinta capacidad de deteccin una nueva toma y, por tanto, una visita de la paciente,
e interpretacin de las caractersticas microscpicas por factor que debe tenerse en cuenta en el clculo de coste-
parte de los profesionales. Por tanto, es fundamental la efectividad de esta tcnica79.
habilidad y experiencia de quienes intervienen en todo el
proceso. Se considera que las dos terceras partes de los En los laboratorios de citologa, el uso de citologa en medio
errores diagnsticos en citologa ginecolgica se deben lquido supone, por un lado, un incremento de las horas de
a problemas en la toma, y la tercera parte restante a la procesamiento tcnico, pero, por otro, disminuye el tiempo
interpretacin microscpica75. de estudio microscpico por parte de los citotecnlogos,
La baja sensibilidad de una nica citologa se ha y, sobre todo, ofrece una interpretacin ms sencilla de la
compensado en muchos programas aumentando la morfologa celular, una vez se ha adquirido experiencia,
frecuencia de realizacin de la prueba, lo cual ha sido debido a la disminucin de los artefactos con respecto
posible por su relativo bajo coste. Por otra parte, la a las extensiones de citologa convencional (sangre,
especificidad de la citologa es elevada, dado que el inflamacin, defecto de fijacin)86,87. Esta mejor calidad
diagnstico citolgico es un diagnstico morfolgico de de la extensin ha permitido tambin la aplicacin de la
la lesin y no de una infeccin subclnica que puede no lectura automatizada con sistemas basados en anlisis de
comportar alteraciones celulares a la larga. Sin embargo, imagen.
esta especificidad puede verse afectada en funcin de la
cantidad de diagnsticos indefinidos (atipias de significado La citologa en base lquida, de la que se comercializan
indeterminado/clulas escamosas atpicas de significado varias versiones, se ha impuesto en la mayora de los
incierto [ASCUS]) que emita cada laboratorio72. laboratorios de Europa y Estados Unidos 88,89.
Se recomienda el uso de la citologa en medio lquido por
4.2.2 Citologa en medio lquido los siguientes motivos:
Disminuye el nmero de muestras insatisfactorias.
Uno de los problemas de la citologa convencional es que Requiere menor tiempo de estudio microscpico.
las extensiones realizadas manualmente dificultan mucho Permite realizar pruebas complementarias.
la visualizacin de todas las clulas (aproximadamente Permite la lectura automatizada.
unas 300.000 por extensin).
Opcin preferente.
En los ltimos aos se han desarrollado tcnicas que Calidad de evidencia moderado. Recomendacin fuerte a
permiten obtener preparaciones en una sola capa celular, favor.
la llamada citologa en monocapa, capa fina o en medio
lquido. El material obtenido se conserva inmediatamente 4.2.3 Sistemas de lectura automatizada
tras su extraccin en un medio lquido, normalmente de
base alcohlica, que permite su almacenaje y transporte, La citologa en medio lquido ha permitido desarrollar
y la extensin se realiza en el laboratorio. Los estudios sistemas de lectura automatizada que aplican el anlisis
publicados, incluyendo un metaanlisis, coinciden en que de imagen y la morfometra, como por ejemplo la medicin
este tipo de citologa disminuye los casos inadecuados de la densidad ptica de los ncleos o la relacin
para diagnstico, en los que hay que repetir la toma de ncleo/citoplasma, para agilizar y estandarizar el primer
la muestra, acorta el tiempo de lectura al microscopio y cribado de las preparaciones citolgicas que realizan los
ofrece un discreto aumento de la sensibilidad76-85. Un valor citotcnicos. Actualmente, existen dos sistemas de lectura
aadido de la citologa en medio lquido es que no se aprobados por la Food and Drug Administration (FDA)
utiliza todo el material para realizar el estudio citolgico, y estadounidense, el BD Focal Point de Becton Dickinson
el material remanente conservado en el lquido de fijacin y el ThinPrep Imager de Hologic. Estos sistemas son
durante semanas a temperatura ambiente permite realizar de gran ayuda porque facilitan la localizacin de las
tcnicas adicionales, moleculares como la determinacin clulas atpicas durante el largo proceso de cribado, el
de VPH, o de inmunocitoqumica, como la deteccin de cual requiere gran atencin por parte del citocnico 89,90
.

32
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Su principal ventaja es una mayor eficiencia, ya que 4.2.4 El nuevo laboratorio de citologa
permite una atencin ms sostenida por la disminucin
de los campos microscpicos que se deben estudiar, lo En el caso de que se instaure un sistema de cribado basado
que repercute en un aumento de la sensibilidad78. Sin en la deteccin primaria del VPH, tendra que plantearse
embargo, no todos los estudios han podido comprobar el efecto que este nuevo sistema de cribado tendra sobre
esta ltima afirmacin, y los datos son contradictorios, la citologa. Sera de esperar un descenso importante
lo que probablemente depende de la calidad del cribado del nmero de citologas en los laboratorios y un cambio
previo a la introduccin de la automatizacin78,91,92. en la distribucin del tipo de citologa, que pasara a ser
La lectura automatizada implica un cambio en la forma una prueba de seleccin de las mujeres VPH positivas.
de trabajar de los citotcnicos, de manera que deben Por tanto, debera intentarse una estandarizacin de la
fijarse en aquellas reas que han sido previamente muestra citolgica que hasta ahora no se ha alcanzado en
seleccionadas por el sistema, y deben decidir si es nuestro pas. La citologa podra realizarse como prueba
posible establecer un diagnstico en esos campos. Si en rflex si la muestra se obtiene en medio lquido. El papel
un caso concreto deciden que esto no es posible, deben de la citologa tambin se modificar sustancialmente con
proceder a un examen microscpico convencional de toda la llegada a la edad de cribado de las cohortes de mujeres
la preparacin. Por tanto, aunque representa una gran vacunadas. Por tanto, debera plantear una monitorizacin
ayuda, la interpretacin de las alteraciones y el diagnstico y registro de los resultados de la citologa en funcin de las
final siguen dependiendo totalmente del observador. distintas situaciones47,96.

La lectura automatizada puede utilizarse como herramienta Se est aproximando un cambio sustancial en la manera
de control de calidad93, y uno de los sistemas referidos de trabajar de los laboratorios de citologa97. En estos
permite obviar el estudio manual con el microscopio de momentos debe pensarse en la adaptacin progresiva
hasta un 25% de extensiones citolgicas. del personal y los recursos a una nueva era en la que
La introduccin de un sistema de lectura automatizada posiblemente las pruebas moleculares, la automatizacin
se justifica en trminos econmicos y de eficiencia y la estandarizacin se siten como ejes de la prevencin
(disminucin de un 40% del tiempo de microscopio) del CCU. Los conocimientos morfolgicos seguirn
cuando se alcanza la mxima capacidad del sistema siendo tiles, pero sern el complemento a otras pruebas
utilizado (BD Focal Point o ThinPrep Imaging System); de deteccin de alteraciones moleculares asociadas a
sin embargo, el aumento de sensibilidad no es constante procesos oncognicos, como ocurre en otras reas de la
en los escasos estudios publicados91,94,95. oncologa.
Se acepta el uso de los sistemas de lectura automatizada
validados por la FDA porque: El desarrollo de los sistemas automatizados conllevar
Disminuyen el tiempo de cribado. una estandarizacin de todos los procesos, incluida
Estandarizan el proceso de cribado. la interpretacin de las alteraciones morfolgicas y la
posibilidad de trabajar con imgenes de referencia o con
No obstante, existen dudas en cuanto a la ganancia en expertos a distancia (telepatologa). Los procesos de control
sensibilidad y especificidad en la deteccin de lesiones
de calidad, la integracin de datos y la monitorizacin son
de alto grado. Es importante analizar los datos en cada
imprescindibles para evaluar los cambios del sistema de
laboratorio y monitorizar la introduccin de nuevos
sistemas que requieren una curva de aprendizaje de todos cribado y aportarn la base para futuros cambios47,89.
los profesionales (tcnicos, citotcnicos y citopatlogos).

Opcin aceptable.
Calidad de evidencia moderado. Recomendacin dbil a
favor.

33
AEPCC-Guas

4.3 DETERMINACIN DEL VIRUS Si se conjuga el ADN problema y el ADN conocido o

DEL PAPILOMA HUMANO complementario, este se detecta y se confirma que la


muestra es positiva.

4.3.1 Pruebas de deteccin del virus del


Independientemente de la prueba utilizada para la
papiloma humano en la prctica clnica
deteccin del VPH, es importante destacar la necesidad
de automatizar las pruebas, ya que de esta manera se
En los ltimos aos se han desarrollado numerosos
disminuye o elimina el procesamiento manual, lo que
mtodos de deteccin del VPH para su aplicacin en la
permite una mayor estandarizacin, al tiempo que reduce
prctica clnica, tanto en el cribado como en el estudio de
sustancialmente los posibles errores del laboratorio.
pacientes con alteraciones citolgicas.

4.3.2 Seleccin de una prueba de


La seleccin de un determinado mtodo debe realizarse
deteccin del virus del papiloma
en funcin de los objetivos planteados. Las pruebas de
humano para el cribado poblacional
deteccin del VPH de alto riesgo (VPH-AR) destinadas al
cribado deben tener una adecuada sensibilidad clnica, es
Idealmente, una prueba de VPH destinada al cribado
decir, una elevada capacidad de detectar CIN2+, as como
poblacional de CCU debe tener una elevada capacidad
la mayor especificidad posible, y un VPN cercano al 100%.
de predecir la enfermedad (VPP) y a la vez aportar una
La sensibilidad analtica se refiere a la capacidad para
alta seguridad para los casos negativos (VPN), puesto
detectar la presencia de VPH en una muestra determinada
que estos son remitidos al cribado rutinario. Dado el gran
(muy utilizada en los estudios epidemiolgicos). La
nmero de pruebas de VPH que existen actualmente en el
utilizacin en la clnica de tcnicas con una elevada
mercado, es importante establecer los criterios exigibles
sensibilidad analtica tiene el inconveniente de detectar
para aceptar que una determinada prueba es til en el
un gran nmero de mujeres infectadas por VPH, lo que
cribado poblacional. Los criterios son arbitrarios y estn
se traduce en un mayor nmero de mujeres remitidas
fundamentados en recomendaciones cientficas y en el
a colposcopia y sometidas a estudios innecesarios
sentido comn.
(sobrediagnstico). Por esta razn, las pruebas de VPH-
AR utilizadas en la prevencin secundaria del CCU deben
Dichos criterios son:
siempre tomar como referencia la sensibilidad clnica y
Evidencia cientfica que acredite que la prueba tiene una
estar validadas para dicho propsito98.
sensibilidad en la deteccin de CIN2+, entre dos rondas
Existen diferentes mtodos de deteccin del VPH, que se
de cribado separadas 2-3 aos, superior al 90%.
diferencian segn se basen en el anlisis de la presencia
Evidencia derivada de ensayos clnicos aleatorizados,
del ADN, del ARN que produce el virus o de las diferentes
u otros estudios publicados en la literatura cientfica, as
protenas que se sintetizan a partir del ARN99,100.
como acreditacin por parte de estamentos como la FDA
o la European Medicines Agency de la prueba de cribado.
Para la deteccin del ADN y el ARN pueden utilizarse
Elevada especificidad, de manera que se reduzca al
mtodos sin amplificacin, es decir, que no aumentan la
cantidad del cido nucleico que se busca en una muestra mximo la posibilidad de realizar pruebas complementarias

concreta (hibridacin), o bien mtodos con amplificacin innecesarias.


que aumenten la cantidad del cido nucleico en el Facilidad de validar la prueba entre laboratorios, con
procesamiento previo a la deteccin (reaccin en cadena resultados transferibles.
de la polimerasa [PCR] convencional o PCR en tiempo Elevada automatizacin, lo que permite reducir el riesgo
real). Ambos mtodos, con o sin amplificacin, se basan de contaminacin, as como el tiempo de trabajo de los
en la separacin de la doble cadena de ADN mediante tcnicos y, en definitiva, incrementar el volumen de trabajo.
el incremento de la temperatura. Tras la separacin Posibilitar que la toma de la muestra se realice en un
se multiplica el ADN (PCR), o no, y se enfrenta a una medio universal que permita llevar a cabo otras pruebas
secuencia de ADN conocida y complementaria marcada
complementarias en la misma toma.
con diferentes procedimientos para su posterior deteccin.
Aunque los seis puntos anteriores son fundamentales

34
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

a la hora de seleccionar el subgrupo de tcnicas aptas cumplen los requisitos exigibles antes mencionados
para su utilizacin en el cribado poblacional, existen otros para su utilizacin en el cribado poblacional. Frente a la
argumentos tcnicos importantes que tambin deben aparicin de nuevas pruebas para la deteccin del VPH,
considerarse: independientemente de las regulaciones administrativas
1) capacidad de identificar el tipo especfico de VPH que dispongan para su comercializacin, debemos
2) posibilidad de usar la tcnica para otras pruebas asegurar su validacin clnica antes de utilizarlas, tanto en
3) caractersticas tcnicas del procedimiento y tamao de la seleccin de citologas anormales (ASCUS) como en el
la maquinaria y cribado primario. Las diversas tcnicas presentan distinta
4) posibilidad de informatizar los resultados, etc. sensibilidad, especificidad y reproducibilidad, as como
distintos niveles de estandarizacin.
A da de hoy, existen alrededor de 140 mtodos de
deteccin de VPH en el mundo. Las pruebas aprobadas No debemos olvidar que la aplicacin de una prueba de
por la FDA para su utilizacin en el cribado poblacional VPH debe validarse para la deteccin de lesiones de
hasta febrero de 2014 se muestran en la tabla 5. alto grado HSIL (CIN2+) utilizando como gold standard
Otras pruebas que se comercializan actualmente el diagnstico histolgico. Con este objetivo, un grupo de
expertos internacional redact unas guas de validacin
Tabla 5 Pruebas para la deteccin del virus del papiloma clnica para las nuevas pruebas de deteccin de VPH98
humano aprobadas por la Food and Drug Administration
que se recomienda aplicar antes de la introduccin de
para su utilizacin en el cribado poblacional
pruebas de cribado basadas en el VPH.
Hybrid Capture 2 (HC2) HPV DNA Test (QIAGEN Inc.,
Gaithersburg, Maryland; Estados Unidos) US FDA (2003)

Cervista HPV HR Test (Hologic, Madison, Wisconsin,


Estados Unidos) US FDA (2009)

Cobas 4800 HPV Test (Roche Molecular Systems Inc.,


Alameda, California, Estados Unidos) US FDA (2011)

APTIMA HPV Test (Gen-Probe Inc., San Diego, California,


Estados Unidos) US FDA (2011)

35
AEPCC-Guas

5. Recomendaciones de cribado
5.1 EDAD DE INICIO DEL CRIBADO 5.2 EDAD DE FINALIZACIN DEL
CRIBADO
Recomendacin
El cribado del cncer de cuello uterino (CCU) se debe
Recomendacin
iniciar a la edad de 25 aos. Los programas de cribado no El cribado del debe finalizar a la edad de 65 aos siempre
deben comenzar antes de esta edad, independientemente que se cumplan los siguientes criterios:
de la edad de inicio de las relaciones sexuales u otros Cribado previo adecuado y negativo durante los 10 aos
factores de riesgo. anteriores.
A las mujeres menores de 25 aos que no se han Sin antecedentes de neoplasia cervical intraepitelial
administrado la vacuna frente al virus del papiloma (CIN) o CCU tratado durante los 20 aos previos.
humano (VPH) se les debe aconsejar la vacunacin.

Justificacin
Justificacin
Se considera cribado adecuado previo negativo cuando
La incidencia de CCU en adolescentes o mujeres jvenes se han registrado tres resultados citolgicos consecutivos
menores de 25 aos es extremadamente baja. El negativos, o dos co-test negativos realizados en los 10
cribado sistemtico de este subgrupo de poblacin llevado aos anteriores, con el ltimo realizado dentro de los 5
a cabo durante las ltimas dcadas no ha demostrado ltimos aos. En estos casos, la incidencia de CIN2+ y
ningn beneficio en la reduccin de la incidencia del CCU es extremadamente baja68, hecho que permite
CCU 72,101
. Por el contrario, el cribado en este subgrupo suponer un riesgo nfimo de este tipo de lesiones en esta
comporta la necesidad de estudiar y seguir a un elevado poblacin47.
nmero de casos con alteraciones citolgicas menores de Por tanto, extender a todas las mujeres el cribado ms
escasa relevancia clnica. En Espaa, una tercera parte all de los 65 aos no es coste-efectivo. Se estima que el
de estas mujeres son portadoras de infecciones por virus cribado de 1.000 mujeres entre los 65 y 90 aos conseguira
de alto riesgo (VPH-AR), la mayora de ellas transitorias5. prevenir 1,6 CCU, evitar 0,5 muertes y aumentar un ao la
Su estudio implica un importante coste, tanto personal esperanza de vida104.
como econmico, asociado al sobrediagnstico y al
sobretratamiento66. En la mayora de los programas de cribado se acepta el
lmite de edad de 65 aos para interrumpir el cribado, lo
cual se basa en la opinin de expertos y en el balance
Aplicabilidad
entre los beneficios y los daos. Las mujeres mayores
La ausencia de cribado en este subgrupo de mujeres de 65 aos que presentan nuevas infecciones por VPH,
no implica que se dejen de atender otras necesidades en un elevado porcentaje de casos tambin aclaran la
ginecolgicas. En adolescentes, los esfuerzos deben infeccin73. Adems, la reduccin del tamao de la unin
ir dirigidos a promover la prevencin primaria del CCU,
escamo-columnar en el cuello uterino de mujeres mayores
inculcando medidas de salud destinadas a la planificacin
de 65 aos y su localizacin en el canal endocervical se
familiar y a la prevencin de otras enfermedades de
traduce en una menor susceptibilidad frente a la infeccin
transmisin sexual66. Por tanto, la mejor estrategia en la
por VPH. Por tanto, el cribado por encima de los 65 aos,
prevencin del CCU en mujeres de menos de 25 aos
con los criterios antes establecidos, comporta la deteccin
debe ser la vacunacin frente al VPH. La alta eficacia de
las dos vacunas actualmente disponibles, tanto en mujeres de un nmero muy reducido de nuevas lesiones CIN2+,
que se han expuesto previamente al VPH como en las que y su impacto en la reduccin de la mortalidad por cncer
no, permite sustentar esta recomendacin 102,103
. cervical es mnimo47.

36
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Por el contrario, el cribado en mujeres mayores de 65 5.3 CRIBADO EN MUJERES ENTRE


aos podra aadir daos potenciales como incomodidad 25 Y 30 AOS
y molestias asociadas a la propia exploracin y a la toma
de la muestra. Tambin, a mayor edad aumenta el nmero
de citologas inadecuadas para la valoracin o falsamente Recomendacin
positivas debido a la atrofia del epitelio. Adems, la
colposcopia no suele ser valorable debido tanto a la atrofia El cribado entre 25 y 30 aos debe realizarse nicamente
epitelial como a la imposibilidad de visualizar la unin con citologa; en caso de resultado negativo, se debe
escamo-cilndrica. repetir la citologa cada 3 aos hasta los 30 aos.

El antecedente de CIN tratado representa una variable de


riesgo alto asociado con el desarrollo de CCU posterior105. Justificacin
Se ha comparado, en 38.956 mujeres que han completado El intervalo de cribado ptimo es el periodo en el que es
su seguimiento (2 aos) postratamiento de CIN1+, el muy improbable que se desarrolle un CCU. El intervalo
nmero de CCU incidentes durante los siguientes 10 ptimo entre citologas se establece teniendo en cuenta
aos con los diagnosticados en mujeres sin antecedente el balance entre los siguientes parmetros: nmero de
de CIN (grupo control). La incidencia de CCU en la cnceres y mortalidad evitados y nmero de colposcopias
cohorte de mujeres tratadas previamente de CIN1+ fue y coste asociado104,106-108. En ausencia de cribado en
de 35,1/100.000 mujeres/ao, respecto al grupo control pases industrializados, el nmero esperado de CCU por

6,4/100.000 mujeres/ ao, lo que representa una odds 1.000 mujeres a lo largo de la vida es de 31-33 casos.

ratio (OR) de 4,2 (IC 95%, 2,7-6,5), consistente para todos


El nmero de carcinomas esperado con cribado cada 1,
los grupos de edad.
2 o 3 aos es de 3, 4-6 y 5-8 casos, respectivamente, y
la mortalidad para estos mismos intervalos es de 0,03,
Aplicabilidad 0,05 y 0,05 por cada 1.000 mujeres, respectivamente.
El nmero estimado de colposcopias segn se realice
Las mujeres mayores de 65 aos y cuyas pruebas de citologa cada 1, 2 o 3 aos es de 2.000, 1.080 y 760,
cribado han sido negativas durante los 10 aos anteriores respectivamente104,108. Por tanto, el intervalo entre
o que fueron tratadas por una lesin intraepitelial cervical citologas ms adecuado es cada 3 aos (ya que muestra
y su seguimiento ha sido negativo durante 20 aos, deben mejor relacin entre incidencia, mortalidad, costes y
dejar de realizarse el cribado. La demanda de atencin morbilidad asociados al nmero de colposcopias)47. El
ginecolgica debe cubrir los sntomas especficos de cribado con prueba de VPH para mujeres menores de
estas pacientes. 30 aos no est indicado, debido a que en este grupo de
Las mujeres que alcanzan esta edad o son mayores de edad, aproximadamente una tercera parte de las mujeres
65 aos y no han tenido un cribado previo correcto deben son portadoras de infecciones transitorias por VPH-AR.
realizarse una citologa y una prueba de VPH (co-test) con
el objetivo de excluir una posible lesin. Finalmente, no es
necesario que las mujeres con resultado negativo en el Aplicabilidad
co-test realicen ms pruebas de cribado. Antes de iniciar el cribado con citologa cada 3 aos no se
Una vez interrumpido el cribado, no debera retomarse por requiere realizar citologas a intervalos ms cortos (cada
ningn motivo, incluso aunque la mujer refiera cambio de ao o cada 2 aos). Los antecedentes de la mujer y sus
pareja sexual47. factores de riesgo no deben motivar modificaciones en el
intervalo de cribado.

37
AEPCC-Guas

5.4 CRIBADO EN MUJERES ENTRE y sus lesiones precursoras113,118. La incidencia de este

30 Y 65 AOS subtipo de neoplasia cervical permanece estable o ha


aumentado en algunos pases en los que el cribado se
basa exclusivamente en la citologa, ya que este mtodo
Recomendacin es muy poco sensible para su deteccin38,119; los datos

El cribado entre 30 y 65 aos debe realizarse con una espaoles as lo confirman27,120.

prueba de VPH-AR clnicamente validada cada 5 aos


(opcin preferente). Recientemente, el anlisis conjunto de los resultados de
cuatro ensayos aleatorizados europeos realizados en
Suecia (Swedescreen), Holanda (POBASCAM), Inglaterra
Justificacin (ARTISTIC) e Italia (NTCC) con 176.464 mujeres y 6,5 aos

La prueba de VPH-AR ha demostrado en 48 estudios de seguimiento medio (1.214.415 personas/ao) confirma

prospectivos (8 aleatorizados) una mayor sensibilidad que el cribado basado en la prueba de VPH aporta una

(entre 23 y 43% en el caso de Hibryd Capture 2 [HC2]) mayor proteccin en la prevencin de CCU (60-70%) que

que la citologa en funcin del umbral de deteccin elegido el cribado convencional basado en la citologa121. Este

(CIN2+ o CIN3+) o del punto de corte de la citologa (clulas estudio tambin sustenta la recomendacin de iniciar el

escamosas atpicas de significado incierto [ASCUS] cribado con prueba de VPH a los 30 aos, con un intervalo

o lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado entre pruebas de 5 aos.

[LSIL])44. Por otra parte, la especificidad se ve reducida


con respecto a la citologa (entre el 6-8% para HC2). Las La incidencia acumulada de CCU a los 5,5 aos tras una

pruebas de VPH-AR validadas han demostrado una gran prueba de VPH negativa fue menor que a los 3,5 aos tras

reproducibilidad (menor variabilidad interlaboratorio que la una citologa negativa. Por ltimo, este estudio tambin

citologa)109,110. evidencia que existe mayor beneficio con la prueba de


VPH en la deteccin de los casos con adenocarcinoma

Adems, poseen un elevado valor predictivo negativo que con la citologa.

(VPN), cercano al 99% en mujeres mayores de 30 aos, lo


que significa que una determinacin negativa se traduce
Aplicabilidad
en una muy baja probabilidad de tener una lesin CIN2+
actual y en los prximos 5-7 aos111,112. Tras un resultado El cribado primario con prueba de VPH-AR debe realizarse

negativo de la prueba de VPH, el riesgo de desarrollar dentro de un programa de cribado poblacional. Prolongar

un CIN3+ en los siguientes 6 aos es del 0,27%, valor el intervalo de cribado hasta los 5 aos y mantener una

similar al riesgo tras un resultado negativo del co-test de elevada cobertura requiere un cribado organizado que

0,28%112. La estimacin de riesgo para el mismo periodo disponga de censo y control de los casos con sistemas

tras una citologa negativa es de 0,97%. La superioridad de llamada y rellamada para las mujeres que no asisten.

de la prueba de VPH en la sensibilidad frente a la citologa


se evidencia por la observacin de una menor incidencia La determinacin de VPH ofrece la posibilidad, ya

de CCU despus de 5 aos de una prueba de VPH-AR contrastada en numerosos pases, de utilizar la autotoma

negativa que tras 3 aos de una citologa negativa112,113. para mejorar las coberturas. Su rendimiento clnico

La mayor tasa de deteccin de CIN durante la primera deteccin de CIN2+ es prcticamente similar al que

ronda de cribado con la prueba de VPH conlleva una ofrece la toma realizada por personal sanitario122.

notable reduccin de casos de CIN3+ en la segunda El estudio de los casos VPH-AR positivos (entre un 5-10%

ronda, en relacin con las mujeres cribadas nicamente del total de mujeres cribadas) requiere unos circuitos de

con citologa114-117. derivacin a centros especializados bien establecidos,


giles y con protocolos definidos.

Por ltimo, la prueba de VPH-AR incrementa Existen varios mtodos comercializados para la deteccin

sustancialmente la deteccin de adenocarcinoma cervical del VPH. Deben utilizarse pruebas de VPH clnicamente
validadas y fiables. Idealmente la prueba de VPH no

38
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

debe perseguir la mxima capacidad de deteccin citologa tambin debera realizarse en el contexto de un
(sensibilidad analtica), sino la deteccin de lesiones cribado poblacional para garantizar su eficacia, control de
(lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado [HSIL] calidad, equidad y menores costes globales.
o CCU) relacionadas con el VPH detectado (sensibilidad
clnica). Se recomienda efectuar la toma en un medio que En definitiva, la opcin de utilizar la citologa cervical
posibilite realizar de forma diferida, en los casos positivos, de forma exclusiva en el cribado primario contina
una citologa y/o pruebas adicionales (citologa en medio vigente, siempre que se cumplan los controles de
lquido). calidad preceptivos (Apndice Control de calidad en
citologa). Sin embargo, se considera que la transicin
a cribado con determinacin de VPH debera ser un
5.5 OTRAS OPCIONES EN EL objetivo alcanzable en el plazo de 3-5 aos para todos los
CRIBADO DE MUJERES ENTRE 30 Y mbitos que participan en el cribado primario de cncer
65 AOS de cuello uterino. Esta transicin de citologa a prueba
VPH es altamente recomendable y est justificada por las
ganancias en la calidad y validez del cribado.
Recomendacin
Cribado con citologa cada 3 aos (opcin aceptable).
Recomendacin 2
Cribado mediante el uso conjunto de citologa y prueba de
Justificacin VPH-AR cada 5 aos (co-test) (opcin aceptable).
La realizacin de cribado citolgico exclusivo hasta los
65 aos con un intervalo entre citologas cada 3 aos ha
Justificacin 2
demostrado su eficacia en la reduccin de la incidencia
y mortalidad por CCU, aportando un adecuado balance La realizacin del co-test cada 5 aos conlleva los
de riesgobeneficio en este grupo poblacional. Disminuir beneficios de la prueba de VPH-AR antes referidos. La
el intervalo de cribado a 1-2 aos no ha demostrado realizacin conjunta de dicha prueba con la citologa
beneficio sustancial en la reduccin de la mortalidad, no aporta mayor beneficio en la deteccin de lesiones
sino que, por el contrario, aumenta considerablemente el (sensibilidad) ni aumento del intervalo de cribado. Algunos
nmero de colposcopias, con el consiguiente incremento mtodos de deteccin de VPH-AR no permiten determinar
de costes, sobrediagnstico y sobretratamiento. En el si la muestra es inadecuada o negativa por ausencia o
caso de realizar cribado nicamente con citologa, no hay escaso material, con lo que no es posible diferenciar entre
en la actualidad evidencia suficiente para recomendar un un resultado negativo o falsamente negativo debido a la
intervalo de cribado mayor de 3 aos, incluso con historia toma de la muestra.
de cribado previo negativo47.
En estos casos, clnicamente excepcionales, el co-test
aporta mayor tranquilidad si la citologa es negativa y
Aplicabilidad 1 adecuada para la valoracin. Recientemente, la gua
La utilizacin de citologa exclusiva en el cribado debera americana para la prevencin del CCU aconseja el cribado
justificarse por la falta de infraestructura sanitaria y mediante co-test cada 5 aos a las mujeres entre 30 y
recursos que dificulten la implementacin de la prueba 65 aos. El principal argumento para proponer el co-test
de VPH-AR. Su aplicacin en el contexto de un cribado frente a la prueba de VPH sin citologa se justifica por la
oportunista frecuentemente impide alcanzar una alta previsible baja adherencia entre los profesionales a la hora
cobertura y no impacta en el subgrupo de mujeres que de incorporar un cambio tan profundo en un sistema de
no demandan la prueba (no cribadas) o con cribado cribado oportunista con las consecuentes implicaciones
inadecuado. Este subgrupo de mujeres contribuye a ms sanitarias y econmicas.
del 60% de los casos de CCU observados en pases con
cribado oportunista. Por ello, el cribado basado en la

39
AEPCC-Guas

Aplicabilidad Justificacin
En Espaa, el cribado del CCU es mayoritariamente El cribado despus de una histerectoma previa por motivo
oportunista (basado en la citologa cada 3 aos) y en diferente de CIN o CCU no est justificado, ya que el
una tercera parte se realiza en un entorno privado. La cncer primario de vagina es el menos frecuente del tracto
prueba de VPH raramente se utiliza en el cribado primario genital (0,69 casos por 100.000)123. Su frecuencia es muy
como prueba nica, y su uso ms generalizado se basa inferior al cncer de vulva y es equiparable al cncer de
en la seleccin de las alteraciones citolgicas menores mama en el varn o al cncer de pene. Dos estudios que
(ASCUS) y en el seguimiento postratamiento. incluyeron ms de 10.000 mujeres histerectomizadas por
procesos benignos hallaron, tras un seguimiento de hasta
Un cambio tan significativo en la pauta de cribado, con 20 aos, una tasa de alteraciones citolgicas inferior al 1%
la incorporacin de la prueba de VPH y un incremento y ningn caso de cncer de vagina124,125.
del intervalo de cribado de 3 a 5 aos, tiene importantes
implicaciones sanitarias y econmicas (tanto en el mbito Otros dos estudios semejantes tampoco hallaron casos de
pblico como en el privado) y exige la remodelacin cncer invasor, y el diagnstico de un reducido nmero de
y adaptacin de los laboratorios de citopatologa. casos de lesin escamosa intraepitelial vaginal no supuso
Globalmente, el co-test no aade mayor rendimiento y ningn beneficio para estas pacientes126,127.
eficacia a la prueba de VPH-AR como mtodo nico y
conlleva un mayor gasto de recursos. Por tanto, independientemente de la edad, las pacientes
sometidas a histerectoma sin antecedentes de CIN2+
La eleccin del co-test debe tener una finalidad transitoria no deben ser cribadas para la deteccin de cncer de
mientras se incorpora e implementa la tecnologa para la vagina con ninguna tcnica. No es preciso disponer de
deteccin del VPH y se consigue la confianza y aceptacin un cribado previo negativo, y una vez interrumpido, no
por parte de los profesionales que participan en un cribado debera retomarse por ningn motivo, incluso aunque la
oportunista. mujer refiera cambio de pareja sexual47.
En un entorno de cribado poblacional, con disponibilidad
de recursos y adecuada implementacin de la prueba Mujeres con antecedente de neoplasia
de VPH, el co-test no debera recomendarse, ya que la cervical intraepitelial de grado 2
evidencia disponible confirma la ventaja de la prueba de
VPH-AR como mtodo nico en el cribado de mujeres
Recomendacin
entre 30 y 65 aos121.
Las mujeres con antecedente de CIN2+ que han sido
tratadas, tras los 2 primeros aos de controles con co-test
5.6 CRIBADO EN SUBGRUPOS negativos, deben realizar el cribado rutinario durante un

ESPECIALES periodo mnimo de 20 aos.

Mujeres con histerectoma previa


Justificacin
Las mujeres con antecedente de CIN2+ tratado o con
Recomendacin resolucin espontnea en los ltimos 20 aos siguen
Las mujeres con histerectoma por patologa benigna teniendo un riesgo de sufrir un CCU entre 5 y 10 veces
deben finalizar el cribado tras la histerectoma. mayor que la poblacin general128,129. Por esta razn,
Las mujeres con histerectoma previa por CIN deben en muchos pases se recomienda el seguimiento ms
continuar tras los 2 primeros aos de controles negativos frecuente en los primeros aos postratamiento y seguir con
el seguimiento o cribado durante un periodo mnimo de cribado citolgico cada 3 aos o con prueba de VPH o co-
20 aos. test cada 5 aos hasta los 20 aos, independientemente
de que la mujer haya cumplido los 65 aos47,69,130.

40
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Mujeres inmunodeprimidas citolgicas131-133. Estos datos han fundamentado el cribado


con citologa repetida a intervalos de 1 ao134.
Un estudio reciente demuestra que las mujeres VIH
Recomendacin positivas con citologa y prueba de VPH negativas (co-
Citologa anual a partir de los 21 aos. test) seguidas durante 5 aos presentan una tasa de
A los 30 aos: lesiones cervicales premalignas similar a la observada
Co-test trienal en mujeres con linfocitos CD4 200 en mujeres VIH negativas135. El elevado valor predictivo
cl/l o con tratamiento antirretroviral activo. negativo de la prueba de VPH-AR permite, en mujeres
Co-test anual si los linfocitos CD4 estn por debajo inmunodeprimidas con co-test negativo, prescindir con
de 200 cl/l o no hay tratamiento antirretroviral. seguridad del control anual.

En pacientes VIH con recuento de linfocitos CD4 200


Justificacin cel/l, el control debe ser ms estricto. En un anlisis
Las pacientes con inmunodepresin congnita o adquirida, multivariante, el recuento bajo de linfocitos CD4 se
como consecuencia de tratamientos farmacolgicos (que comport como el factor predictivo independiente
se han sometido a algn trasplante de rganos, con ms potente de infeccin por VPH-AR en este grupo
enfermedades sistmicas, inflamatorias o autoinmunes poblacional136.
que requieren inmunosupresin crnica) o las pacientes Por otra parte, el curso clnico de la infeccin VPH y el
con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana riesgo asociado de desarrollar CIN en mujeres VIH
(VIH) son muy susceptibles a la infeccin persistente positivas en tratamiento antirretroviral tienden a ser los
por VPH y, por tanto, tienen un alto riesgo de desarrollar mismos que en las mujeres VIH negativas137.
lesiones precursoras o CCU. Existe una gran prevalencia
de VPH-AR en estas poblaciones (con frecuencia superior
al 30%) y una elevada proporcin de alteraciones

41
AEPCC-Guas

6. Pruebas de seleccin ante resultados


anormales del cribado
6.1 CITOLOGA 6.2 PRUEBA DE DETECCIN DEL
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
Existe evidencia de que el cribado primario exclusivo con POSITIVA
prueba de deteccin del virus del papiloma humano (VPH)
o combinado con la citologa (co-test) detecta un mayor 6.2.1 Estudio diferido mediante prueba
nmero de lesiones intraepiteliales de alto grado y reduce VPH
de forma significativa la incidencia de cncer de cuello
uterino (CCU) en comparacin con el cribado basado Realizar una prueba VPH a los 12 meses ha demostrado
exclusivamente en la citologa44,116,121,138-141. una sensibilidad para detectar lesiones CIN2+ comparable
a la colposcopia inmediata145. La gua de la American
La elevada sensibilidad de las pruebas de VPH condiciona Society for Colposcopy and Cervical Pathology (Sociedad
la deteccin de muchas mujeres con resultados positivos Americana de Colposcopia y Patologa Cervical) y
que en realidad son portadoras de una infeccin VPH sin la American Cancer Society (Asociacin Americana
lesin cervical subyacente. Muchos estudios demuestran del Cncer) indican remitir a colposcopia los casos
que la mayora de las mujeres con prueba de VPH positiva que presenten una prueba de VPH positiva (infeccin
presentan una citologa negativa142. Aproximadamente el persistente)47,96,146.
4% de las mujeres mayores de 30 aos presentan una La principal ventaja de realizar la prueba VPH o el co-
prueba de VPH positiva y una citologa negativa143.
test al ao es la significativa reduccin del nmero de
colposcopias (reduccin de coste y sobrediagnstico/
Por tanto, se ha propuesto realizar una citologa
sobretratamiento).
(preferentemente rflex en los casos en los que se
realiz una toma en medio lquido) como estrategia de
Los principales inconvenientes son:
seleccin de las pacientes con prueba de VPH positiva.
1) retraso en el diagnstico de un pequeo porcentaje de
Los casos con prueba de VPH positiva y citologa anormal
mujeres con CIN2+ (esperar un ao niega el beneficio de
( clulas escamosas atpicas de significado incierto [AS-
la mayor sensibilidad de la prueba de VPH respecto a la
CUS]) deben ser remitidos a unidades de colposcopia.
citologa);
2) ansiedad de las mujeres que, ante una prueba de
Los casos con prueba de VPH positiva y citologa
cribado anormal, deben esperar un ao antes de conocer
negativa constituyen un subgrupo especial con un riesgo
su verdadera situacin, y
relativamente bajo de lesin cervical (se estima que la
3) posible prdida del seguimiento.
posibilidad de neoplasia intraepitelial cervical de grado
2 [CIN2+] a los 5 aos es aproximadamente del 10%)144.
6.2.2 Estudio inmediato mediante otras
Por una parte, la relativa baja incidencia de lesiones
tcnicas moleculares
no justifica remitir a colposcopia inmediata a todas las
mujeres142,143, pero, por otra, dado que el riesgo es similar
Delante de una prueba VPH positiva diferentes estudios
al que presentan las mujeres con ASCUS y prueba de
proponen la realizacin inmediata de una serie de tcnicas
VPH positiva o lesiones escamosas intraepiteliales de
moleculares. En todas estas estrategias la positividad de
bajo grado (LSIL)144, es necesario establecer protocolos
la prueba indica la realizacin inmediata de colposcopia,
especficos de estudio que permitan seleccionar
mientras que la negatividad permite aconsejar nicamente
adecuadamente a las pacientes con riesgo.
el seguimiento.

42
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Genotipado del virus del papiloma humano con la citologa convencional158-160. Sin embargo, la
presencia de clulas normales positivas para p16 obliga a
Existen diferentes mtodos que permiten la deteccin utilizar criterios morfolgicos161.
especfica del ADN ARN de los tipos 16 y 18, y algunos Por ello, recientemente se ha propuesto la deteccin
tambin del genotipo 45. Los casos positivos para simultnea de p16 y Ki67 (tincin dual) en una misma
alguno de estos genotipos se remiten inmediatamente a clula epitelial cervical como marcador sustitutivo de la
colposcopia, mientras que los positivos para el resto de desregulacin del ciclo celular secundaria a la infeccin
tipos se remiten a co-test al ao142,147
. Esta opcin tambin transformante por VPH. Una ventaja adicional de la
la recomiendan la American Society for Colposcopy and tincin dual p16/Ki67 es que no precisa de interpretacin
Cervical Pathology y la American Cancer Society 47,96
. morfolgica de las caractersticas nucleares, por lo que
se considera positiva cualquier citologa con al menos
Actualmente, en la prctica asistencial es la nica una clula con tincin citoplasmtica para p16 (marrn)
indicacin de genotipado y en algunos estudios ha y tincin nuclear para Ki67 (roja). Actualmente, la p16
demostrado una elevada capacidad para detectar CIN2- aislada para citologa est retirada del mercado y se ha
3148-150. Sin embargo, la repeticin de la prueba del VPH al reemplazado por la tincin dual.
ao ha demostrado, en algunos estudios, ser ms sensible
que la tipificacin del VPH-AR151,152. La tincin dual p16/Ki67 en citologa constituye, por tanto,
una de las pruebas ms prometedores para identificar
En general, los datos de los estudios en pacientes con lesiones cervicales premalignas162-171. En la actualidad
ASCUS indican que las pruebas que permiten genotipar se han publicado diez estudios en los que, a pesar de
son ms especficas que la prueba del VPH para la las notables diferencias en los criterios de inclusin,
identificacin de CIN2+, pero menos sensibles44. se observa una sensibilidad y especificidad muy altas
(aproximadamente del 90 y del 80%, respectivamente).
Otros marcadores moleculares La sensibilidad es significativamente mejor en las
muestras preparadas con ThinPrep que en extensiones
Aunque los datos disponibles son escasos, la evidencia
convencionales o preparadas con SurePath164.
de que algunas pruebas para la deteccin del ARN
mensajero (mARN) de los genes virales E6 y E7 como
La tincin dual p16/Ki67 ha demostrado ser particularmente
APTIMA proporcionan una sensibilidad similar a la de la
til en la seleccin de las pacientes con citologa de
captura de hbridos con mejor especificidad en pacientes
ASCUS y LSIL y en casos con prueba de VPH positiva
con LSIL y ASCUS44,153-156, indican que estas pruebas
y citologa negativa167. La alta sensibilidad y especificidad
pueden ser de utilidad en el grupo de mujeres con prueba
se observa especialmente en mujeres mayores de 30
de VPH positiva y citologa negativa. Es importante tener
aos, pero tambin por debajo de esta edad (a pesar de
en cuenta que no todas las pruebas comerciales basadas
la elevada frecuencia de infecciones VPH transitorias en
en la deteccin de E6 y E7 tienen la misma sensibilidad y
este colectivo).
especificidad44,153-156.
Otro marcador molecular prometedor desarrollado en
Un estudio destaca que la valoracin de criterios
los ltimos aos es el anlisis de la metilacin de los
morfolgicos e inmunohistoqumicos incrementa de forma
promotores de CADM1 y MAL157, aunque son necesarios
notable la especificidad de la tcnica, lo que puede ser
ms estudios para confirmar su posible utilidad en las
especialmente til en mujeres jvenes166.
pacientes con resultado positivo para la prueba del VPH
con citologa negativa.

Recientementesehaevidenciadoquealgunos biomarcadores 6.2.3 Conclusiones


se pueden detectar inmunohistoqumicamente y, por tanto,
pueden evaluarse en un examen citolgico. La p16 como El riesgo de CIN2+ a los 5 aos en mujeres con prueba

marcador nico aumenta la sensibilidad y la especificidad de VPH positiva y citologa negativa es aproximadamente
para la deteccin de lesiones premalignas en comparacin del 5-10%. Remitir a todas las pacientes para estudio

43
AEPCC-Guas

colposcpico inmediato comporta un coste elevado recomendacin fuerte a favor).


(econmico y de sobrediagnstico/sobretratamiento). Prueba molecular inmediata, preferentemente realizada
Es necesario establecer protocolos especficos para la en el material de la toma previa (medio lquido) (calidad de
seleccin de dichas pacientes. evidencia bajo, recomendacin fuerte a favor).
No existe consenso sobre cul es la mejor opcin para Genotipado VPH 16/18 y opcional para el VPH 45.
estas mujeres. Las estrategias que presentan mejores Prueba de mARN E6/E7.
resultados son: Citologa con tincin dual p16/Ki67.
Prueba VPH a los 12 meses.
Estudio inmediato con tcnicas moleculares para
Conducta Clnica
seleccionar a las pacientes positivas que se remiten
directamente a colposcopia o las negativas que se realizan Segn el resultado de la prueba VPH al ao:
un control al cabo de un ao. Prueba VPH positiva: remitir a colposcopia.
Prueba VPH negativa: remitir a cribado rutinario.
Genotipado del ADN o del ARN de los tipos 16 y 18 (y Segn el resultado de la prueba molecular realizada
posiblemente tambin el 45). rflex utilizada (genotipado, mARN E6/E7 o citologa con
tincin dual):
Prueba para la deteccin del mARN de los genes virales Positiva: remitir a colposcopia.
E6 y E7. Si la colposcopia confirma lesin intraepitelial: protocolo
especfico.
Tincin dual p16/Ki67. Si la colposcopia es negativa: co-test al ao.
Negativa: realizar co-test al ao.

Recomendacin La figura 4 representa el algoritmo de actuacin ante la


Ante una prueba de VPH positiva y citologa negativa se prueba de VPH positiva y citologa negativa.
admiten las siguientes estrategias:
Prueba VPH al ao (calidad de evidencia moderado,

Figura 4 Algoritmo de actuacin clnica en mujeres con prueba de deteccin del virus del papiloma humano positiva. CIN: neoplasia
cervical intraepitelial; ARNm: cido ribonucleico mensajero; VPH: virus del papiloma humano

44
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Apndices
I. ESTANDARIZACIN DE LA Actualmente, se acepta que la neoplasia intraepitelial

TERMINOLOGA DE LAS LESIONES cervical de grado 1 (CIN1) es la expresin histolgica de

CERVICALES PREMALIGNAS una infeccin productiva y autolimitada por VPH que sigue
su misma historia natural y regresa espontneamente. Sin

Las lesiones escamosas intraepiteliales (SIL) causadas por embargo, es importante establecer un seguimiento estricto

el virus del papiloma humano (VPH) son morfolgicamente de estas mujeres, pues existe el riesgo de que no se haya

idnticas en todas las localizaciones del tracto anogenital detectado inicialmente una lesin de alto grado. Por otra

inferior en ambos sexos (cuello uterino, vagina, vulva, ano, parte, la CIN3 es una autntica neoplasia intraepitelial con

regin perianal y pene). Con el objetivo de establecer una un elevado potencial de progresin y se reconoce como la

terminologa uniforme para esta patologa, el College of lesin precursora necesaria del cncer de cuello uterino

American Pathologists (Colegio Americano de Patlogos, (CCU). Contrariamente, el significado biolgico de la CIN2

CAP) y la American Society for Colposcopy and Cervical est mal definido, ya que, en su evolucin, tanto puede

Pathology (Sociedad Americana de Colposcopia y regresar como progresar.

Patologa Cervical, ASCCP) convocaron en marzo de


2012 una conferencia conjunta con 35 organizaciones La terminologa LAST clasifica las SIL asociadas al VPH

relacionadas. en dos grados: lesiones de bajo grado (LSIL) y lesiones

Consensuaron un sistema de nomenclatura histopatolgica, de alto grado (HSIL). La clasificacin emplea, por tanto, la

denominado LAST (Lower Anogenital Squamous misma terminologa utilizada para el resultado citolgico

Terminology), que pretende reflejar los conocimientos en el sistema de Bethesda. Los criterios histopatolgicos

actuales sobre la biologa de la infeccin VPH, utilizar de que definen a estas lesiones son172:

manera ptima los biomarcadores disponibles y facilitar LSIL: proliferacin de clulas escamosas o metaplsicas

una comunicacin clara entre los diferentes especialistas con caractersticas nucleares anormales, incluyendo

mdicos implicados172. aumento del tamao nuclear, membrana nuclear irregular


e incremento de la relacin ncleo/citoplsmica. Hay

Los principios generales en que se fundamenta el proyecto poca maduracin del citoplasma en el tercio inferior del

LAST son cinco: epitelio, pero la maduracin comienza en el tercio medio

En las diferentes localizaciones epiteliales, las lesiones y es relativamente normal en el tercio superior. Las
escamosas relacionadas con el VPH tienen una misma figuras mitticas estn presentes solo en la parte inferior
realidad biolgica. del epitelio. Adems, puede observarse la presencia de
Cada muestra citolgica o histolgica es solo una coilocitosis, el efecto citoptico caracterstico de la infeccin
representacin parcial de la realidad biolgica del paciente. por VPH. La coilocitosis se caracteriza por multinucleacin,
Cuantas ms muestras o datos estn disponibles, ms agrandamiento nuclear y pleomorfismo acompaado por
precisa ser la evaluacin de la realidad biolgica del halos perinucleares, sin las caractersticas de una lesin
paciente. de alto grado.
La realidad biolgica es una representacin del riesgo
actual de cncer y, en menor medida, del riesgo posterior HSIL: proliferacin de clulas escamosas o metaplsicas
de progresin a cncer. con caractersticas nucleares anormales, incluyendo
Los diversos diagnsticos pueden mejorar considerando aumento de tamao nuclear, membrana nuclear
conjuntamente la terminologa diagnstica con las irregular e incremento de la relacin ncleo/citoplsmica,
categoras biolgicamente pertinentes y el empleo de acompaada de figuras de mitosis. Hay poca o nula
marcadores biolgicos. diferenciacin citoplasmtica en los tercios medio y
Esta realidad biolgica debe tenerse bien presente superficial del epitelio. Las figuras mitticas no se limitan
al establecer la conducta teraputica en las lesiones al tercio inferior del epitelio y se pueden encontrar en la
intraepiteliales .
172
parte media y/o superficial.

45
AEPCC-Guas

Figura 5 Esquema de un modelo matemtico que simula la historia natural del virus del papiloma humano y el cncer de cuello de
tero.

II. MODELOS ECONMICOS EN LA


EVALUACIN DE LAS ESTRATEGIAS
DE PREVENCIN DEL CNCER DE
CUELLO UTERINO EN ESPAA

Predecir el impacto poblacional de un programa de cribado


de cncer de cuello uterino (CCU) es complejo; asimismo,
es prcticamente imposible evaluar todas las posibles
combinaciones de parmetros y asunciones desde el
punto de vista emprico.

La combinacin de estrategias de prevencin primaria y


secundaria implica una mayor dificultad en la evaluacin,
dado que la vacunacin y el cribado se aplican a diferentes
edades, pueden requerir recursos econmicos de
diversas procedencias (aunque estn sujetos a cuestiones

Tabla 6 Impacto del cribado en la reduccin de la


Figura 6 Coste-efectividad de la vacunacin frente al virus mortalidad segn un cribado oportunista frente a
del papiloma humano en pases con programas de cribado. Se organizado en Nueva Zelanda, Australia e Inglaterra174
indica el nmero de estudios y el rango de las razones de coste-
Pas (ao de Cribado
efectividad incrementales (ICER) para cada pas. Las lneas
implementacin Grupos de Cribado organizado
dis- continuas verticales indican los umbrales usuales de coste
del cribado edad oportunista cada 3
aceptables en los pases desarrollados.
organizado) aos

Una contribucin importante de la terminologa LAST es 20-69 aos 5% 47%


que se propone la utilizacin de la misma terminologa (LSIL Nueva Zelanda
20-49 aos 35% 48%
(1991)
y HSIL) para todas las lesiones escamosas intraepiteliales
50-69 aos 28% 47%
asociadas a la infeccin por VPH independientemente de
su localizacin en el cuello uterino, la vulva, la vagina, el 20-69 aos 24% 44%
ano, la regin perianal o el pene. La terminologa LAST Australia (1991) 20-49 aos 22% 41%
acepta que la informacin se puede complementar con
50-69 aos 34% 47%
la terminologa clsica neoplasia intraepitelial (IN) y la
sigla correspondiente a su localizacin (cuello uterino CIN, 20-69 aos 10% 39%
vagina VaIN, vulva VIN, ano AIN, perianal PAIN y pene Inglaterra y
20-49 aos 3% 41%
Gales (1998)
PeIN), acompaada de la graduacin (-IN1, 2 o 3).
50-69 aos 25% 38%

46
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Figura 7 Curva de efi ciencia de estrategias de prevencin en Hong Kong. Las estrategias ms efi cientes forman la curva de efi cien-
cia, y aquellas que se encuentran bajo la curva son menos efectivas y adems, o bien cuestan ms o son menos coste-efectivas que
las que se encuentran en la misma curva175.

operacionales conjuntas) y necesitan diferentes grados de efectividad son comparativos y se expresan mediante
infraestructura. las razones de coste- efectividad incrementales (ICER),
que se calculan como la diferencia en costes dividida
Los anlisis de coste-efectividad, que pueden resultar muy entre la diferencia en efectividad entre una estrategia de
tiles para predecir este impacto, consisten en programar prevencin y la siguiente estrategia menos costosa:
modelos matemticos que simulen de la forma ms
fidedigna posible la historia natural del virus del papiloma ICER = Costes estrategia 1 Costes estrategia 2
humano (VPH) y del CCU para evaluar los beneficios Efectividad estrategia 1 Efectividad estrategia 2
sanitarios y los costes econmicos de diferentes
estrategias de prevencin (fig. 5). As pues, las unidades de estos ICER son la moneda en
que se realiza el anlisis dividido entre la unidad en que
Varios pases con programas de cribado en marcha han se mide la efectividad, por ejemplo, euros por ao de vida
evaluado el coste-efectividad de la vacunacin VPH y ganado ajustado por calidad de vida (/QALY) de una
de diversas estrategias de cribado teniendo en cuenta estrategia respecto a otra. As, cuando la estrategia que
diferentes parmetros. Las conclusiones ms importantes se evala es menos efectiva y ms costosa se descarta,
de dichos estudios se describen a continuacin. y cuando es ms efectiva a un coste menor se considera
una buena opcin.
II.1 Coste-efectividad de la vacuna frente
al virus del papiloma humano Para el resto de los casos, los ICER suelen compararse
con un umbral de coste aceptable que no tiene un valor
Prcticamente, todas las evaluaciones econmicas indican universal. Aun as, en los pases desarrollados, este
que la vacunacin frente al VPH en pases desarrollados umbral se encuentra entre los 20.000 /QALY y los 30.000
es coste- efectiva en nias preadolescentes, a pesar de /QALY o 50.000 /QALY, y en Estados Unidos hasta
la gran diversidad de datos epidemiolgicos, programas los 100.000 $/ QALY. La figura 6 muestra las ICER de la
de cribado, asunciones en la vacunacin y diferente vacunacin del VPH en diferentes pases, y para aquellos
metodologa empleada. con ms de un estudio se muestra el rango. Observamos
Los modelos de simulacin calculan el coste medio que, salvo un estudio, todos se encuentran por debajo de
y la efectividad media de las diferentes estrategias los 50.000 /QALY y la mayora por debajo de los 30.000
de prevencin. Habitualmente, los anlisis de coste- /QALY.

47
AEPCC-Guas

II.2 Estrategias de cribado coste-efectivas Por ejemplo, el estudio de Simonella y Canfell de 2013
con la introduccin de la vacunacin evala el impacto de las recomendaciones del intervalo
frente al virus del papiloma humano de cribado durante el periodo de cribado organizado
y oportunista en Australia (bianual durante el cribado
La introduccin de la vacunacin frente al VPH ha obligado organizado), Nueva Zelanda (trianual durante el cribado
a la revisin de los programas de cribado en aquellos organizado) e Inglaterra (trianual o pentaanual durante el
pases donde ya haba programas en funcionamiento. cribado organizado) (tabla 6).
Las principales cuestiones se han centrado en el carcter
organizativo del cribado, la edad de inicio y final, la Antes de la introduccin del cribado organizado, las tasa
frecuencia y la prueba de cribado ms adecuada. de mortalidad por CCU eran mayores en Nueva Zelanda,
Inglaterra y Gales, en comparacin con Australia. Durante
Cribado organizado frente a oportunista el periodo de cribado oportunista, la mortalidad por CCU
disminuy un 24% en Australia y un 10% en Inglaterra y
Tanto los programas de cribado oportunista como los Gales entre las mujeres de 20-69 aos, y no se observ
organizados pueden lograr una reduccin del CCU, sin ningn cambio significativo en Nueva Zelanda. Sin
embargo, los cribados organizados son ms equitativos, embargo, analizando los resultados por grupos de edad,
efectivos y eficientes. El cribado oportunista confa en esta disminucin solo era visible en el grupo de mujeres
que las mujeres asistan a una revisin ginecolgica por mayores (50-69 aos), mientras que en el grupo de mujeres
voluntad propia, lo cual condiciona que la efectividad del ms jvenes (20-45 aos) se observaba un aumento de la
cribado vare de una regin a otra, o que se cribe a algunas mortalidad. Una vez implementado el cribado oportunista,
mujeres con ms frecuencia de la necesaria aunque estas la mortalidad por CCU se redujo en una magnitud similar
tengan bajo riesgo de presentar un CCU. en todos los grupos de edad en los tres pases.
Esto conlleva, habitualmente, que este tipo de cribado sea
menos efectivo y que consiga una menor reduccin en la El estudio anterior mide la mayor y menor efectividad en
incidencia de CCU. Adems, en el cribado oportunista no trminos sanitarios del cribado sin tener en cuenta los
puede haber una previsin de los beneficios esperados de costes. La figura 7 corresponde a un estudio realizado en
prevencin de la carga de enfermedad y hay una mnima Hong Kong en el que se evalu tanto el impacto sanitario
capacidad de monitorizacin o evaluacin, y por tanto su como el econmico de diferentes estrategias de cribado175.
impacto en salud es incierto y las garantas de calidad son Para ello, los autores utilizaron un grfico donde en el eje
cuestionables. vertical se sita el impacto en la salud (en este caso, la
esperanza de vida) y en el eje horizontal el coste de las
El mejor ejemplo para mostrar la conveniencia de un diferentes estrategias. Las estrategias ms eficientes,
programa organizado es el caso de Finlandia, donde aquellas situadas ms a la izquierda y ms arriba, forman
mantienen un cribado organizado desde el ao 1963 la curva de eficiencia. Las estrategias que se encuentran
en mujeres entre 30 y 60 aos que se realiza con una bajo la curva de eficiencia son menos efectivas y adems,
frecuencia de 5 aos. La reduccin en la incidencia y o bien cuestan ms o bien son menos coste efectivas que
mortalidad se estim en un 80% entre 1963 y 1990, las que se encuentran en la misma curva. En este estudio
con una cobertura del 70%. Un estudio caso-control de se concluye que un cribado oportunista es ms costoso y
Suecia, que compar mujeres con y sin historia previa de menos efectivo que un programa organizado cada 3, 4 o
CCU, mostr que el riesgo relativo de padecer este cncer 5 aos175.
entre las mujeres que haban participado en programas
de cribado organizado era del 0,25 (IC 95%, 0,130,18) y Finalmente, un estudio realizado en Estados Unidos
del 0,57 (IC 95%, 0,30-1,06) para aquellas mujeres con un muestra el impacto de la reduccin del riego de CCU
cribado oportunista173. por un hipottico cribado oportunista u organizado en
diferentes etnias176.
Algunos estudios han evaluado el coste-efectividad de
Suponiendo que tendran acceso al cribado oportunista el
los programas oportunistas frente a los organizados,
75% de las mujeres de raza blanca pero solo un 25% de las
concluyendo que estos ltimos son mucho ms eficientes.
mujeres de los grupos ms desfavorecidos, observamos

48
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

en la figura 8A que la reduccin es desigual entre etnias, de 30 aos; por tanto, iniciar el cribado en mujeres muy
beneficiando a las mujeres de raza blanca. Sin embargo, jvenes podra representar un gasto innecesario. Varios
si pensamos en un cribado organizado que cubre el 50% estudios de coste-efectividad que han evaluado diferentes
de todas las mujeres, en la figura 8B observamos que la estrategias de cribado variando la edad de inicio concluyen
reduccin es ms equitativa, y en general mayor, para que empezar el cribado antes de los 25/30 aos incrementa
todas las etnias. los costes para obtener pocos beneficios en salud.
Este hecho se observa claramente en la figura 9, que
As pues, aunque el cribado oportunista puede reducir corresponde a un anlisis de coste-efectividad realizado
el CCU, es menos eficiente que el cribado organizado y en Espaa65. La figura muestra la incidencia de CCU
favorece desigualdades con el consiguiente impacto en la en ausencia de cribado en comparacin con un cribado
salud incierto; adems, su calidad es cuestionable. organizado con cobertura del 90% mediante citologa
anual y citologa cada 6 meses para la seleccin de los
resultados ASCUS segn diferentes edades de inicio y
Edad de inicio y finalizacin del cribado final del programa. Se observa que la incidencia de CCU
oscila ligeramente segn la edad de inicio del cribado.
El CCU es muy poco prevalente en mujeres menores Sin embargo, dado que la esperanza de vida en Espaa

Figura 8 Impacto de un cribado equitativo o desigual entre diferentes etnias en Estados Unidos176.

49
AEPCC-Guas

Figura 9 Incidencia de cncer de cuello uterino segn la edad de inicio y final del cribado. La estrategia evaluada corresponde a un
cribado organizado con una cobertura del 90% mediante citologa anual y citologa cada 6 meses para triaje de los resultados ASCUS.
ASCUS: clulas escamosas atpicas de significado incierto.

es alta, se observa que ampliar la edad de cribado de cribado citolgico en mujeres vacunadas mediante
podra dar como resultado una importante disminucin una curva de eficiencia177. Las estrategias situadas ms
en la incidencia de CCU. Los autores concluyen que a la izquierda y abajo son menos costosas, pero tambin
empezar el cribado antes de los 30 aos reduce de forma menos eficientes; por tanto, cuanto ms a la derecha y
insignificante la incidencia, aunque el coste total por mujer arriba nos movemos, ms aumentan los costes y los
se incrementa considerablemente (1.776 si se comienza beneficios sanitarios. El cribado a intervalos de 4, 3
a los 18 aos frente a 1.137 si se inicia a los 30 aos), y 2 aos (primera, segunda y tercera estrategia de la
con un nmero similar de procedimientos diagnsticos. En izquierda) est cercano, con un aumento relativamente
cambio, prolongar la edad de cribado por encima de los constante entre ellos tanto de costes (movimiento a
50 aos tiene una gran influencia en la prevencin de la la derecha, lneas rojas) como de beneficios en salud
incidencia en edades avanzadas. (movimiento hacia arriba, lneas azules). Sin embargo, el
cribado a intervalos de un ao (estrategia de la derecha)
Frecuencia de cribado se aleja, aumentando considerablemente los costes con
un ligero incremento en la efectividad.
Otro tema recurrente y consistente en los estudios de
modelizacin de la historia natural del VPH y del CCU que Prueba de cribado
evalan diferentes estrategias de cribado es la frecuencia
de cribado. La mayora de los estudios muestran que a El cribado organizado con citologa es una poltica
medida que aumenta la frecuencia, la relacin coste- sanitaria eficaz para la prevencin del CCU. Sin embargo,
efectividad se incrementa drsticamente debido a una numerosos ensayos clnicos han investigado el uso de
mayor deteccin de anomalas cervicales transitorias y pruebas para la deteccin del ADN del VPH como prueba
las correspondientes lesiones CIN de bajo grado. Estas primaria o adyuvante a la citologa. Actualmente, la
lesiones transitorias se observan principalmente en evidencia establece que la duracin del efecto protector
mujeres ms jvenes, lo que reafirma el punto anterior en de una prueba del VPH negativa es el doble en un cribado
que el retraso del cribado hasta los 25-30 aos es una basado en la prueba del ADN del VPH que en el cribado
estrategia ms eficaz para reducir la mortalidad por cncer. basado en la citologa, lo que conlleva que los intervalos
de cribado se puedan extender de forma segura a 5 o 6
La figura 10 muestra el efecto de modificar la frecuencia aos. Adems, debido a su mayor sensibilidad, es una

50
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Figura 10 Curva de eficiencia para evaluar el efecto de la modificacin en la frecuencia del cribado citolgico en mujeres vacuna- das.
Los diamantes representan la citologa cada ao, 2 aos (caso base), 3 y 4 aos. El eje horizontal representa el coste total esperado
de la estrategia de vacunacin y el eje vertical la esperanza de vida en aos ajustada por calidad. Las razones de coste-efectividad
incrementales que representan el aumento de la frecuencia de la citologa en las mujeres vacunadas se muestran numricamente por
encima de la curva de eficiencia177.

buena herramienta para utilizar como cribado primario prueba del ADN del VPH y la prevalencia del VPH. Como
en mujeres mayores de 30 aos. No es recomendable en la prevalencia de VPH es dependiente de la edad, se
mujeres ms jvenes, dado que las infecciones por VPH puede maximizar el coste-efectividad evitando el cribado
en estas edades son muy comunes, aunque la mayora mediante la prueba del VPH a mujeres jvenes, como ya
se resuelven espontneamente en un mximo de 2 aos. se ha comentado.
La citologa, en cambio, es una buena herramienta para
la estratificacin de riesgo de las mujeres VPH positivas. El precio, por supuesto, no se conoce hasta que no se
emite la licitacin para su compra, pero sobre la base de
En el mbito de las evaluaciones econmicas, un gran la experiencia con las vacunas, el coste en licitaciones
nmero de estudios han investigado la relacin coste- a nivel nacional para la vacunacin organizada es
efectividad de la prueba de deteccin del ADN del VPH aproximadamente una quinta parte del coste de las
en comparacin con la citologa. Uno de los estudios ms vacunas para el uso privado.
recientes demuestra que en la mayora de los escenarios
analizados, el cribado mediante la prueba del VPH es ms II.3 Coste-efectividad de las estrategias
coste-efectivo48. La figura 11 muestra la curva de eficiencia de prevencin en Espaa
para diferentes estrategias de cribado en Noruega, con
resultados similares178. Los autores concluyen que el En el ao 2010, Daz et al evaluaron el coste-efectividad
cribado citolgico que se utiliza actualmente en Noruega en Espaa de diferentes estrategias de cribado tanto en
es menos efectivo y ms costoso que las estrategias que presencia como en ausencia de la vacunacin del VPH65.
usan la citologa en mujeres jvenes y cambian a cribado En este estudio no se evalu como prueba primaria el
con VPH como prueba primaria en mujeres mayores de uso del ADN del VPH, aunque segn los estudios en el
34 aos. resto de Europa (vase la seccin Prueba de cribado),
posiblemente su utilizacin sera ms efectiva y coste-
Sin embargo, la informacin clave que se deriva de efectiva que las propuestas en este artculo.
los estudios econmicos es que los parmetros que Los resultados ms importantes del estudio fueron los
ms influyen en el coste-efectividad son el precio de la siguientes:

51
AEPCC-Guas

Figura 11 Curva de eficiencia que seala el equilibrio entre los costes y los beneficios. Se muestra la esperanza de vida desconta-
da, los costes totales, la reduccin del riesgo de cncer y las razones de coste-efectividad incrementales de diferentes estrategias de
prevencin del cncer de cuello uterino en mujeres de 34 aos o mayores. Las estrategias ms eficientes forman la curva de eficiencia
y aquellas que se encuentran bajo la curva son menos efectivas y, adems, o bien cuestan ms o son menos coste-efecti- vas que las
que se encuentran en la misma curva178.

Un cribado organizado puede derivar en una mayor El estudio tambin estim los costes de cada mujer para las
reduccin de la incidencia de CCU, independientemente diferentes estrategias de cribado. Por ejemplo, un cribado
de la vacunacin por VPH, y especialmente si el cribado de solo citologa cada 3 aos de los 25 a los 65 aos
incorpora la prueba de deteccin del ADN del VPH. costara unos 1.233 por mujer; en cambio, pasar a una
Si se incluye la vacunacin por VPH, las reducciones en estrategia de vacunacin con cribado cada 5 aos de los
la incidencia son mayores que si solo se utiliza el cribado. 30-65 aos que incorpore la prueba del ADN del VPH para
Dada la baja incidencia en mujeres menores de 30 la seleccin de pacientes con citologa de ASCUS costara
aos, el cribado de mujeres jvenes incrementa los costes unos 984 por mujer. Adems de una reduccin en los
con poco beneficio sanitario. Sin embargo, el cribado costes, este cambio conllevara una mayor reduccin en
en mujeres mayores de 50 aos conlleva una mayor el riesgo de cncer, tal como se muestra en la figura 12.
disminucin de la incidencia. En Espaa hay ms de 3,1 millones de nias menores de
Un intenso y largo seguimiento de las mujeres con 14 aos que anualmente deberan vacunarse contra el
resultado de ASCUS no contribuye a una reduccin de VPH. El modelo de Daz et al predice que en Espaa se
los casos de CCU, pero s incrementa los costes hasta evitara un caso de CCU vacunando a 198 nias menores
un 25%. de 14 aos y se evitara una muerte asociada a CCU
La forma ms eficiente y coste-efectiva de cribar a las vacunando a 287 nias, suponiendo un 90% de cobertura
mujeres en Espaa sera un cribado organizado cada 4-5 de la vacunacin y una eficacia del 100% para los tipos de
aos a partir de los 30 aos hasta los 65 aos, incorporando VPH 16/18 con proteccin de por vida. Aun as, hay ms
la prueba de deteccin del ADN del VPH como triaje para de 20,8 millones de mujeres mayores de 14 aos de edad
los resultados ASCUS o en combinacin con la citologa que probablemente no recibirn la vacuna contra el VPH.
convencional que permita diferentes prcticas en mujeres A pesar de los esfuerzos de cribado actuales, en Espaa
jvenes y en mujeres mayores. el 3-4% de las mujeres cribadas tendrn alguna anomala
citolgica y se diagnosticarn de novo unos 2.000 casos

52
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Figura 12 Reduccin del riesgo de padecer cncer de cuello de tero para diferentes estrategias que incluyen la variacin de la prueba
primaria, la frecuencia de cribado y si incluye o no la vacunacin por virus del papiloma humano (VPH). Observamos que las estrategias
de solo cribado, en general, son menos efectivas que las estrategias que combinan cribado y vacunacin. El cambio de frecuencia es
ms acusado en las estrategias que solo incluyen cribado. Se muestra la reduccin promedio del riesgo de cncer de cuello uterino. La
longitud de las barras representa la media y las barras de error representan los valores mnimo y mximo. En or- den ascendente se
muestran las estrategias de solo cribado, solo vacunacin y por ltimo la combinacin de ambas segn los inter- valos de 1, 3 y 5 aos.
Se asume que el cribado comienza a la edad de 25 aos durante toda la vida y la edad de cambio de prueba primaria se produce a los
35 aos de edad. Tanto la cobertura del cribado como de la vacunacin se supone que es del 100% y la eficacia contra el VPH 16/18
es del 100% con proteccin de por vida. Nota: solo citologa (citologa convencional con repeticin de citologa para el triaje de clulas
escamosas atpicas de significado incierto [ASCUS]), citologa con VPH de triaje (citologa conven- cional seguida de la prueba del ADN
del VPH para el triaje de ASCUS), combinacin de citologa y VPH (citologa convencional en mujeres jvenes mediante la prueba del
ADN del VPH para el triaje de ASCUS y cambio a los 35 aos a la prueba del ADN del VPH como prueba primaria en combinacin con
citologa).

de CCU invasor cada ao. Las estrategias que incluyen alteraciones mnimas (cambios menores o grado 1), graves
programas organizados que se inician alrededor de los (cambios mayores o grado 2) o muy graves (sugestiva de
30 aos y hasta los 65 aos, que sostienen intervalos carcinoma) de acuerdo con las caractersticas definidas en
superiores a los 3 aos y que incorporan la prueba del la clasificacin internacional de la International Federation
ADN del VPH, son actuaciones altamente coste-eficaces for Cervical Pathology and Colposcopy (IFCPC)179. La
que se estn implementando progresivamente en Europa biopsia dirigida permite obtener un diagnstico histolgico
(se han aprobado en Holanda y estn en proceso de de confirmacin, siendo la combinacin de colposcopia y
aprobacin en Suecia, Finlandia e Italia). biopsia la referencia para valorar la exactitud de la tcnica.

III. COLPOSCOPIA Y BIOPSIA III.1 Evaluacin de los criterios


DIRIGIDA colposcpicos

La deteccin de una prueba de cribado cervical positiva Un estudio sobre la capacidad de la colposcopia para
implica, en un alto porcentaje de casos, la prctica de una predecir el diagnstico histolgico valor la significacin
colposcopia y una posible biopsia dirigida. histolgica de cada una de las diversas imgenes
La colposcopia informa del patrn arquitectnico del colposcpicas, as como de aspectos como la topografa y
epitelio y clasifica cada imagen anormal segn presente el tamao de las lesiones, en una serie de 3.040 pacientes

53
AEPCC-Guas

con citologa de cribado anormal (Hammes et al, 2007). presenta cualquier anomala, la colposcopia-biopsia
Los hallazgos clasificados como cambios mayores o ofrece una elevada sensibilidad (95%; IC 95%, 87-99),
grado 2 tuvieron el mayor valor predictivo positivo (VPP) pero una baja especificidad (45%; IC 95%, 23-87). La
para neoplasia intraepitelial cervical grado 2 (CIN2+): especificidad mejora considerablemente cuando el corte
1) epitelio acetoblanco denso (73,7%) se realiza entre cuello uterino normal-LSIL frente a CIN2+
2) mosaico grosero (33,3%) (67%; IC 95%, 30-93), si bien se observa una discreta
3) punteado grosero (53,8%) y reduccin en la sensibilidad (79%; IC 95%, 64-99) (Mitchell
4) vasos atpicos (62,5%). et al, 1998). Estos datos dan validez a la clasificacin de
Los cambios menores tuvieron un VPP muy bajo para las caractersticas colposcpicas de cambios menores y
CIN2+: mayores.
1) epitelio acetoblanco plano (7,4%)
2) mosaico fino (2,4%) y Recientemente se ha publicado una revisin sistemtica
3) punteado fino (1,7%). de treinta y dos estudios que incluye 7.873 resultados
emparejados de biopsia dirigida por colposcopia/
Ni la positividad parcial o la negatividad al yodo como histologa definitiva en una pieza de exresis cervical o
hallazgos nicos ni el plipo se relacionaron con ninguna histerectoma. El metaanlisis de los cuatro estudios
lesin. Sin embargo, algunos cambios colposcpicos en los que el diagnstico histolgico de la exresis se
clasificados como hallazgos varios o miscelneos realiz inmediatamente despus de la biopsia dirigida por
tuvieron un considerable VPP para neoplasia cervical colposcopia evidencia que la sensibilidad de la biopsia
intraepitelial de alto grado (CIN2+): condilomas (37,5%) dirigida con resultado de CIN1+ para detectar lesiones
y queratosis (25%). Otras caractersticas colposcpicas CIN2+ fue de 81,4% (IC 95%, 77,6-85,1) y la especificidad
como la localizacin de la lesin dentro de la zona de de 63,3% (IC 95%, 49,2-77,4)182.
transformacin fueron un predictor significativo de CIN2+
(OR: 8,60; IC 95%, 1,2-63,4). Esta caracterstica demostr La sensibilidad de la colposcopia-biopsia aumenta
ser un predictor independiente en el anlisis multivariado significativamente cuando se toman dos o ms biopsias
(Hammes et al, 2007). Por ltimo, el tamao de la lesin en lugar de una (p < 0,01). La frecuencia con la que los
fue otro predictor significativo de mayor grado lesional. colposcopistas toman dos o ms biopsias en vez de una
Las lesiones colposcpicas con un tamao superior al 50 vara segn el profesional (clasificados de mayor a menor
o al 75% de la superficie del exocrvix tenan una mayor nmero de biopsias se hallan: enfermeras colposcopistas,
probabilidad de corresponder a CIN2+ en comparacin gineclogos generales, residentes de ginecologa
con las lesiones ms pequeas (OR: 3,45; IC 95%, 1,2- oncolgica y gineclogos onclogos) (p < 0,01)183.
10,5 y OR: 3,91; IC 95%, 1,4-10,9, respectivamente). Estos
resultados concuerdan con los descritos previamente En definitiva, los resultados previamente expuestos
por otros autores sobre el significado de la extensin y consolidan la colposcopia con biopsia como la tcnica de
topografa de las lesiones cervicales 180,181
y se han incluido eleccin para diagnosticar y orientar la teraputica de las
en la nueva terminologa de la IFCPC . 179
lesiones intraepiteliales. La colposcopia es muy sensible
para la deteccin de lesiones precursoras del cncer de
III.2 Evaluacin diagnstica de la cuello de tero (CCU), sin embargo es poco especfica,
colposcopia y la biopsia dirigida ya que las imgenes colposcpicas anormales no siempre
corresponden a lesiones intraepiteliales. Es imprescindible
Un metaanlisis de nueve publicaciones valor la exactitud una formacin especfica en patologa del tracto genital
diagnstica de la colposcopia con biopsia para dos valores inferior y colposcopia, tanto desde el punto de vista terico
de corte diferentes: como prctico, para que dicha tcnica presente el mayor
1) cuello uterino normal frente a cuello uterino anormal y grado de eficacia y seguridad184.
2) cuello uterino normal-lesiones escamosas
intraepiteliales de bajo grado (LSIL) frente a CIN2/3-
carcinoma. Para diferenciar el epitelio normal del que

54
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

IV. MTODOS DE DETERMINACION A continuacin se describen ms detalladamente los

DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO mtodos aprobados por la Food and Drug Administration
(FDA) estadounidense como mtodos de cribado del CCU

IV.1 Clasificacin y bases moleculares junto con la citologa98,142,186.

Los virus del papiloma humano (VPH) son un conjunto de IV.2 Mtodos en los que no se realiza
virus pertenecientes a la familia de los Papovaviridae que amplificacin
infectan la piel y las mucosas. Aproximadamente unos 45
tipos de VPH infectan a las mucosas. Segn su capacidad Captura de hbridos
oncognica, se subclasifican de alto riesgo oncognico
(VPH-AR), grupo integrado por unos 15 tipos que se La captura de hbridos (Hibryd Capture 2 o HC2) es el

detectan en los carcinomas invasores, y de bajo riesgo mtodo ms contrastado y experimentado y que cuenta

oncognico (VPH-BR). Tanto los VPH-AR como los VPH- con mayor nmero de referencias en la literatura mdica

BR pueden detectarse en las lesiones intraepiteliales. La (unas 8.000). Esta tcnica de hibridacin utiliza una

deteccin de tipos de VPH-AR en una lesin intraepitelial secuencia complementaria de ARN, en lugar de ADN, lo

supone un cierto riesgo de desarrollar una neoplasia que le confiere una alta sensibilidad.

invasora. Aunque los VPH-BR pueden causar algn


cncer185, la asociacin es tan infrecuente que, desde Este mtodo solo se aplica sobre clulas en suspensin,

el punto de vista clnico, nicamente interesa detectar los no permitiendo su uso en muestras tisulares. Se trata

VPH-AR. de un mtodo no automatizado que permite detectar la

Como caracterstica comn, todos los VPH estn presencia de 13 tipos de VPH-AR (16, 18, 31, 33, 35,

constituidos por una cpside proteica y una cadena de 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68) sin indicar el genotipo

ADN de 8.000 pares de bases que se divide en una regin especfico. El marcaje de los hbridos se realiza mediante

L (o de expresin tarda, del ingls late), que codifica las un producto luminiscente, de modo que para la lectura se

protenas de la cpside, y unas regiones E (o de expresin utiliza un luminmetro.

temprana, del ingls early), que codifican diversas


protenas estructurales. Dos de los genes virales E (E6 y El resultado es, por tanto, cualitativo (positividad o

E7) codifican para oncoprotenas. Las oncoprotenas E6 y negatividad para VPH-AR) y tambin semicuantivo

E7 estn reguladas por otra protena E2. (intensidad de la reaccin medida en unidades relativas
de luz [URL]), lo que significa una estimacin de la

La accin oncognica de E6 se realiza mediante la carga viral o cantidad de virus presente en una muestra

interferencia con p53, lo que impide que la clula revise determinada187,188. Este mtodo es muy adecuado para el

su ADN antes de la siguiente divisin y entre en apoptosis cribado por su alta sensibilidad clnica. Debido a que es

en caso de anomalas. E7 interfiere con pRb, de forma la tcnica ms contrastada, muchos autores recomiendan

que la clula est en constante divisin. Por tanto, las utilizar el HC2 como patrn modelo para realizar estudios

clulas infectadas por tipos de VPH-AR son susceptibles comparativos de los nuevos mtodos de cribado98.

de adquirir un fenotipo neoplsico, ya que la divisin


constante y la ausencia de revisin de su ADN favorecen la Sin embargo, es un mtodo relativamente poco

acumulacin de mutaciones. Si adems existe integracin reproducible en la llamada zona gris, que afecta a los

del ADN viral con el ADN de la clula husped, es ms resultados alrededor del punto de corte (positivo/negativo).

probable que dicha clula adquiera el fenotipo proliferativo, Parece que esto se debe, al menos en parte, a un nmero

ya que con la integracin se produce la rotura del ADN no despreciable de reacciones cruzadas con VPH-BR189

viral por la zona de E2, con lo que E2 deja de sintetizarse que dan lugar a un pequeo nmero de falsos positivos.

y, por tanto, se pierde por completo el control de la accin No obstante, este aspecto parece ser poco importante

de E6 y E7. desde la perspectiva del cribado poblacional189,190.

55
AEPCC-Guas

Cervista VPH-AR (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68).
La tcnica proporciona informacin sobre carga viral.
Es una tcnica automatizada de deteccin del VPH basada Muestra una elevada sensibilidad clnica, por lo que es
en la hibridacin que nicamente permite analizar muestras adecuada para su utilizacin en el cribado poblacional. En
de citologa lquida, de modo que no puede utilizarse en los resultados positivos no se han observado reacciones
muestras tisulares. Detecta la presencia de 14 tipos de cruzadas con VPH-BR191.
VPH-AR en tres grupos diferentes (Mix 1: 51, 56, 66; Mix
2: 18, 39, 45, 59, 68, y Mix 3: 16, 31, 33, 35, 52, 58). Tras IV.4 Mtodos de deteccin de ARN-virus
la extraccin del ADN se aplica el test de Cervista, que del papiloma humano
realiza la lectura mediante un mtodo denominado invader,
basado en una reaccin luminiscente. El resultado informa Aptima
de la positividad o negatividad para VPH-AR, pero no de
la carga viral. Es muy sensible y adecuado para el cribado. Aptima es un sistema automatizado que permite la
No existe experiencia en lo referente a la llamada zona deteccin de 14 tipos de VPH-AR mediante anlisis del
gris, pero no se conocen reacciones cruzadas con VPH- ARN mensajero viral de las oncoprotenas E6 y E7 en
BR. Para tipificar los VPH presentes debe procederse a citologa en medio lquido. En los estudios publicados,
una segunda prueba . 189 el mtodo ha demostrado ser tan sensible como Hibryd
Capture 2, Cervista y Cobas 4800, pero algo ms
IV.3 Mtodos en los que se realiza especfico. Est aprobado por la FDA y validado en la
amplificacin del ADN vrico (mtodos plataforma Panther como co-test y para la seleccin de
basados en la reaccin en cadena de la las citologas de clulas escamosas atpicas de significado
polimerasa) incierto (ASCUS)44,192.

Estos mtodos se basan en la amplificacin del ADN del V. CONTROL DE CALIDAD EN LA


virus mediante la aplicacin de unos cebadores (primers DETERMINACIN DEL VIRUS DEL
en ingls) complementarios de secuencias del ADN vrico, PAPILOMA HUMANO
en ciclos de altas y bajas temperaturas y gracias a la accin
de polimerasas del ADN, para obtener un gran nmero de Las diferentes pruebas de deteccin de virus del
copias de un fragmento de ADN particular partiendo de papiloma humano (VPH) presentan distinta sensibilidad,
un mnimo. Estas tcnicas pueden utilizarse en cualquier especificidad, reproducibilidad y nivel de estandarizacin.
tipo de muestra, como clulas en suspensin, clulas Cualquier prueba de VPH debe validarse teniendo en
sobre portaobjetos o cortes de muestras histolgicas. cuenta la deteccin de lesiones de alto grado (lesiones
Estos mtodos son extraordinariamente sensibles, pero escamosas intraepiteliales de alto grado o neoplasia
pueden tener problemas de especificidad, dado que cervical intraepitelial de grado 2 [HSIL/CIN2+]) y utilizando
ocasionalmente se detectan secuencias similares pero no como gold standard el diagnstico histolgico. Con este
exactas al ADN problema (falsos positivos). objetivo, un grupo de expertos internacional redact unas
guas de validacin para las nuevas pruebas de deteccin
Cobas 4800 de VPH en el cribado poblacional98 que deberan aplicarse
antes de su introduccin asistencial.
Se trata de un mtodo comercializado de deteccin del
VPH basado en la reaccin en cadena de la polimerasa El control de calidad en la determinacin de VPH en
(PCR) en tiempo real y disponible para material conservado relacin con el cribado no es estrictamente necesario
para citologa en medio lquido, no pudiendo utilizarse si se utilizan mtodos aprobados por la Food and Drug
material histolgico procesado en parafina. Es un mtodo Administration estadounidense y/o validados clnicamente
automatizado que informa si la muestra es positiva o para dicha utilidad98.
negativa para VPH-AR y, en casos positivos, indica si est Sin embargo, es aconsejable realizar controles de
presente el VPH 16, el VPH 18 u otro de los siguientes reproducibilidad entre laboratorios, en especial testando

56
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

los casos dudosos con todas las tcnicas existentes y que Manual de procedimientos y tcnicas ajustados a su
se han definido como zona gris. personal y equipamiento.
Se trata de testar peridicamente algunos casos dudosos Tratamiento y proteccin de datos, sistema de archivo
o discordantes y tambin casos claramente positivos y y manual actualizado del sistema informtico, as como
negativos para calcular la tasa de reproducibilidad del un documento de seguridad en el que se establezcan las
mtodo dentro y fuera de cada laboratorio mediante el medidas, las normas y los procedimientos encaminados a
acuerdo interobservador o intraobservador (valores de garantizar el nivel de seguridad exigido para la proteccin
kappa situados por encima de 0,61). de datos del paciente, tanto en las muestras para estudios
de lesiones ginecolgicas como en las muestras de
Todava no se ha establecido el nmero de casos que cribado.
deberan someterse a dicho control de calidad, aunque Registros relativos al cribado:
parece evidente que los casos que deberan incluirse Entrada de muestras que refleje, como mnimo, los
son tanto los claramente positivos como los negativos o datos de filiacin de los pacientes, el mdico solicitante
dudosos. del estudio, la fecha de recepcin de la muestra y la
identificacin del responsable del alta de cada entrada.
Adems, deberan realizarse controles de calidad Salidas de material biolgico y registro de devoluciones.
combinados con el resultado de la citologa, teniendo en Programa de control de calidad interno.
cuenta que la tasa de casos con determinacin de virus Programa de control de calidad externo.
de alto riesgo oncognico (VPH-AR) positiva entre las Mantenimiento de aparatos y equipos.
mujeres con citologa de clulas escamosas atpicas de Quejas y reclamaciones.
significado incierto (ASCUS) debera ser de al menos un Salida de los informes.
30%. Otros autores estiman que este porcentaje debera Las recomendaciones europeas instan a establecer un
estar entre el 40 y el 50%. nexo entre el registro de muestras del cribado ginecolgico
y los registros de tumores34.
Esta misma tasa habra de calcularse para los casos de
clulas escamosas atpicas H (ASC-H), dado que algunas VI.1 Programa de control de calidad
sociedades recomiendan realizar determinacin de VPH
en casos de ASC-H en pacientes mayores de 50 aos. En todo centro diagnstico de citopatologa se recomienda
Asimismo, deberan reevaluarse todas las citologas la implantacin de un programa de garanta de calidad que
negativas con resultado VPH-AR positivo, proceso que incluya las actuaciones que se describen en los siguientes
contribuye al control de calidad de la citologa. epgrafes.

VI. CONTROL DE CALIDAD EN Elaboracin de protocolos de actuacin


CITOLOGA Dichos protocolos deben elaborarse en todas las fases del
estudio.

El Consejo de la Unin Europea recomienda la


implementacin de un control de calidad en todos los
Fase prediagnstica
Incluye la calidad de la tcnica y de los procedimientos con
niveles involucrados en los programas de cribado del
la monitorizacin del manejo y preparacin de muestras;
cncer de cuello uterino en Europa34.
incluye los siguientes apartados:
Cumplimentacin adecuada de las solicitudes de estudio.
Con objeto de prevenir y minimizar los posibles errores
Transporte de las muestras al centro de diagnstico.
que pudieran cometerse en el estudio citolgico, todo Identificacin correcta e unvoca de las muestras.
centro de diagnstico de anatoma patolgica, aparte de Preparacin de las muestras para el estudio microscpico.
la certificacin adecuada que se ajuste al cumplimiento de Calidad de la tincin.
la normativa nacional y autonmica vigente (p. ej., la orden
2095/2006 de la Comunidad Autnoma de Madrid), deber Fase diagnstica
disponer de los siguientes manuales y protocolos: Se debern comprobar peridicamente los siguientes

57
AEPCC-Guas

indicadores: Internacional de Citologa). En caso de introducir tcnicas


Nmero de muestras insatisfactorias. La evaluacin nuevas como la citologa en medio lquido o la lectura
de la idoneidad de la muestra (ms de 10.000 clulas automatizada, cada centro diagnstico debe ajustar su
escamosas en citologa convencional o 5.000 en citologa plantilla y monitorizar la variacin de falsos negativos.
en medio lquido) se considera uno de los factores ms En un escenario de citologa de seleccin o rflex tras
importantes en el control de calidad de la citologa. cribado primario por VPH, el nmero mximo de citologas
Las tasas oscilan entre el 0,3 y el 1% de las muestras, por citotcnico debera ser menor.
variando segn el mtodo de preparacin utilizado . Se 88
Precisin e idoneidad de los diagnsticos emitidos. Se
sabe que con ms frecuencia las muestras insatisfactorias monitoriza principalmente con la correlacin citohistolgica
provienen de pacientes con lesiones de alto riesgo y con los resultados del doble cribado citolgico y resultado
cuando se comparan con un grupo control de muestras de la prueba de VPH.
satisfactorias .
193
Uniformidad de la terminologa. Se debe utilizar la
Nmero de muestras citolgicas repetidas. Aquellas en terminologa del sistema Bethesda 200134.
las que se ha recomendado repetir la muestra o se ha Control de los tiempos de emisin de resultados. Por
enviado a colposcopia. parte del citotcnico y el citopatlogo (inferior a 6 semanas
Nmero de muestras estudiadas por el citotcnico. en conjunto).

La gestin del laboratorio debe perseguir la eficiencia Fase posdiagnstica


diagnstica mediante el equilibrio entre la reduccin del Se analizar:
tiempo de cribado por parte del citotcnico (aumento de La transcripcin correcta de los informes.
la productividad y el control del gasto) y la calidad de la La distribucin de los informes.
interpretacin. Aunque la FDA acepta un lmite superior El mantenimiento de archivos de muestras de citologa
de 100 preparaciones diarias por citotcnico en el cribado en medio lquido, preparaciones microscpicas e informes.
diario (8 h) cuando se utiliza la citologa en medio lquido, Las preparaciones de citologas crvico-vaginales sin
y lo incrementa a 200 cuando se acompaa del anlisis anomalas morfolgicas en clulas epiteliales ni otras
de imagen, estudios recientes 194
han demostrado que la anormalidades neoplsicas se archivarn durante un
fatiga cuando se sobrepasa el umbral de 80 preparaciones mnimo de 3 aos, y las que contengan anomalas en
diarias con citologa convencional o de 100 muestras las clulas epiteliales u otras alteraciones neoplsicas 10
con citologa en medio lquido y anlisis automtico de aos, contando a partir de la fecha del diagnstico.
imgenes, aumenta significativamente el nmero de falsos Los informes se archivarn durante un mnimo de 10
negativos medidos como disminucin en la deteccin de aos.
lesiones de alto grado (HSIL) y atipia de celulas escamosas
de significado incierto (ASCUS). Como media, se estima Programa de control interno de calidad
que el nmero de citologas crvico-vaginales que un Este tipo de programa es necesario para reducir los
citotcnico debe revisar al da, sin que est sometido a errores en el manejo e interpretacin de las muestras.
sobrecarga de trabajo, es de 10 casos por hora (5 o 6 min Dentro de este se incluirn las siguientes actuaciones:
por preparacin). Doble cribado de un porcentaje de citologas negativas.
Se considera como estndar de calidad el segundo
En los hospitales esta actividad suele alternarse con cribado, prospectivo, llevado a cabo por un supervisor
otras, como la asistencia al patlogo en la realizacin de citotcnicos o por un patlogo, de al menos un 10%
de punciones, la enseanza o labores administrativas de los casos negativos interpretados por cada citotcnico
relacionadas con los informes (codificacin, etc.), con citologa convencional. Muchos laboratorios revisan
sumando un total de 50-60 casos al da. En cualquier porcentajes mayores (hasta un 30%) con el objetivo de
caso, no se recomienda el cribado de ms de 80 muestras garantizar un menor nmero de falsos negativos193.
ginecolgicas diarias (8 h de jornada con un mximo de 6
h de cribado) por citotcnico con el criterio aceptado por Los casos deben seleccionarse de manera aleatoria y han
la FDA y la International Academy of Cytology (Academia de incluir un porcentaje importante de casos de alto riesgo,

58
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

as como citologas insatisfactorias. Otras alternativas al realizadas en los campos de la citologa y de la ginecologa,
10% prospectivo, que actualmente se utilizan en muchos sigue siendo constante en citologa ginecolgica y es la
centros para incrementar el nmero de falsos negativos causa de hasta el 85% de falsos negativos y del 95% de
corregidos, son la revisin rpida precribado/poscribado falsos positivos3,9. Es importante la revisin de la presencia
del 100% de los casos y la seleccin automatizada del de zona de transformacin en la biopsia.
control de calidad. La revisin rpida (1 min) del 100% Revisin de todas las muestras con lesin citolgica y
de las muestras reduce el nmero de falsos negativos . 195
biopsia negativa (discrepancia diagnstica). Se deben
No se han definido criterios para el control de calidad con revisar las muestras al menos en el caso de lesiones
lectura automatizada. citolgicas de HSIL y en lesiones malignas. Cuando las
Revisin de todas las muestras citolgicas previas en muestras y/o informes no estn disponibles en el centro,
casos con HSIL+. La normativa estadounidense (Clinical se debe intentar obtenerlos en los laboratorios de origen.
Laboratory Improvement Amendments, CLIA 88) requiere Se recomienda que esta correlacin se efecte durante el
tambin el doble cribado retrospectivo de las citologas de estudio, y no de modo retrospectivo. En caso de limitaciones
los ltimos 5 aos en pacientes con HSIL+ . Esta prctica
193
del centro que requieran el estudio retrospectivo, este no
no suele afectar al manejo del paciente y se considera debe producirse con intervalos mayores de 6 meses desde
indispensable para la monitorizacin de la calidad del el diagnstico citolgico. Esta prctica afecta directamente
centro y con fines formativos. El tipo de doble cribado y la al tratamiento de la paciente.
posible correccin del informe en casos de discrepancias Elaboracin de un protocolo escrito que refleje la
deben estar protocolizados en un documento interno en el necesidad de seguimiento de la paciente con biopsia
registro de calidad del centro. negativa tras una citologa con lesin de alto grado o
Revisin de todas las muestras previas anormales en lesin maligna.
casos con citologa negativa en seguimiento. Elaboracin de un protocolo escrito que refleje la
Revisin de todas las citologas negativas en casos con necesidad de seguimiento de la paciente sin biopsia tras
VPH-AR positivo. una citologa con lesin de alto grado o lesin maligna.
Correlacin citohistolgica. Es el punto crtico de control, Es recomendable establecer un procedimiento de alarma
ya que la citologa no ofrece un diagnstico definitivo, el clnica que contacte con el gineclogo. Esta prctica
cual se consigue con el estudio histolgico. Por tanto, la puede afectar directamente al tratamiento de la paciente.
histologa es el gold standard para el control de calidad Informacin estandarizada con soporte estadstico de
citolgico y colposcpico y para los programas de los datos de correlacin (p. ej., estudios de sensibilidad y
cribado .
34
especificidad) con especial nfasis en el valor predictivo
La correlacin histolgica proporciona un mecanismo de positivo, el cual es una medida independiente de la
monitorizacin excelente de la calidad interpretativa de prevalencia de la enfermedad y muy importante en centros
la citologa196. En general, se utiliza la terminologa CIN, con altas tasas de pacientes de alto riesgo.
en consonancia con las recomendaciones europeas . 197

La correlacin citohistolgica puede ser retrospectiva o Indicadores de calidad:


durante la revisin de la muestra. En caso de correlacin
retrospectiva, se recomienda que se realice a intervalos Porcentaje de citologas anormales con correlacin
cortos (p. ej., trimestralmente). histolgica.
Porcentaje de citologas anormales sin correlacin
El College of American Pathologists (Colegio Americano de histolgica.
Patlogos, CAP) ha observado una importante variabilidad Sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo
en la prctica y resultados entre diferentes laboratorios de y negativo.
citologa . Por ello, se recomienda:
196
Uniformidad en la gradacin de las lesiones entre
Revisin de la informacin clnica en casos de discrepancia los diferentes citopatlogos y citotcnicos (variabilidad
diagnstica. La principal causa de discrepancia entre intraobservador e interobservador).
citologa e histologa reside en un error de la toma de la
muestra, factor que, a pesar de las enormes innovaciones Emisin peridica (al menos anual) de la monitorizacin

59
AEPCC-Guas

de los indicadores. Incluye el anlisis estadstico de la tasa una til herramienta de control de la calidad, ya que
de diagnsticos y su comparacin con los resultados de proporcionan parmetros reproducibles en el manejo del
otros laboratorios. Segn la CAP, tras analizar los datos paciente.
de ms de 600 laboratorios, el porcentaje medio de los Elaboracin de manuales de protocolos y normas
diagnsticos emitidos teniendo en cuenta los diferentes de seguridad para laboratorios de citologa: son
mtodos de preparacin de muestras es : 88
fundamentales para la estandarizacin del funcionamiento
ASCUS: 4,3. de los diagnsticos.
ASC-H: 0,3.
LSIL: 2,5. Control del aspecto formativo profesional
HSIL: 0,5. Formacin del citotcnico
AGC: 1,5. Formacin reglada del Tcnico Superior Especialista
Insatisfactorio: 0,9. en Anatoma Patolgica, ciclo superior de Formacin
Reuniones peridicas para discusin de problemas Profesional. El citotecnlogo es un profesional
tcnicos o de interpretacin. imprescindible para el correcto funcionamiento del
Reuniones interdisciplinarias con gineclogos, citlogos diagnstico citolgico. Su labor fundamental es el cribado
y patlogos para correlacin citohistocolposcpica. diagnstico de citologas bajo la supervisin de un
Proceso de formacin intralaboratorio, de modo que patlogo responsable. Para este propsito, el citotcnico
todos los profesionales implicados en el programa de realiza la lectura a fondo (cribado) de cada una de las
cribado conozcan bien los diferentes pasos del mismo197. preparaciones citolgicas que se revisan para diagnstico
en los servicios de anatoma patolgica, marcando
Evaluacin externa de la calidad las reas conflictivas y/o diagnsticas de las muestras
Todo centro de diagnstico citolgico deber inscribirse y para facilitar su identificacin por el patlogo, el cual las
participar en, al menos, un programa de evaluacin externa revisa y emite un diagnstico final. Por tanto, es decisiva
de la calidad, que ser realizado por organismos pblicos su intervencin en el cribado o filtro del procedimiento
o privados, reconocidos por la consejera competente en
diagnstico.
materia de sanidad y avalados por la Sociedad Espaola
de Citologa.
De hecho, aunque todas las muestras de citologa general
(respiratoria, urinaria, derrames, etc.) son revisadas
Poltica de calidad de los centros: certificacin y/o
acreditacin del Laboratorio de Citologa (norma ISO, sistemticamente por un patlogo, los hospitales actuales

agencias reguladoras europeas, CLIA 88). Su funcin es confan el diagnstico definitivo de las muestras de
la de verificar la calidad de las muestras y diagnsticos citologa ginecolgica a citotcnicos con experiencia en
y la estandarizacin de los resultados. Ayuda a reducir este campo, y estn sujetas a revisin, por lo general, solo
los falsos positivos y falsos negativos mediante la un 10% de las mismas como control interno de calidad del
identificacin de posibles problemas del laboratorio laboratorio. Por tanto, el impacto que la formacin prctica
que puedan corregirse. Tambin garantiza el acuerdo del citotcnico tiene en el funcionamiento diario de un
interobservador entre diferentes centros diagnsticos y servicio de anatoma patolgica y en la calidad diagnstica
sirve de apoyo a la formacin continuada198. Las revisiones
del mismo es muy significativo.
de cribado compartidas entre varios laboratorios se
realizan en diferentes pases, y es un modo de mejorar la
En la actualidad, la formacin de Tcnicos en Anatoma
tasa de falsos negativos en el cribado primario. Se utiliza
Patolgica y Citologa reconocida por el Ministerio de
ocasionalmente como alternativa al doble cribado del 10%
Educacin y Ciencia y vehiculizada mediante ciclos
de la muestra193.
formativos con nivel de Formacin Profesional de Grado

Herramientas de control externo de la calidad Superior, no ofrece la formacin prctica necesaria para

Cuestionarios a diferentes centros para conocer el grado que un titulado pueda realizar el trabajo de citotcnico

de seguimiento de las recomendaciones. en un servicio de anatoma patolgica y, por tanto, el

Elaboracin de guas de recomendacin: constituyen citotcnico se forma con la experiencia y docencia no

60
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

reglada recibida en los 2 primeros aos despus de su Formacin continuada: existen cursos de formacin de
contratacin en un hospital. reas especficas de la citopatologa en diferentes
hospitales.
Esta realidad ha provocado desajustes importantes en los Nuevas tecnologas: citologa en medio lquido, anlisis
servicios de anatoma patolgica, que se ven forzados a de imagen. Se requiere la familiarizacin del patlogo con
formar de modo individual a sus tcnicos, prescindiendo las nuevas tecnologas. Es fundamental para controlar la
de los servicios de los mismos durante meses. Como calidad de la informacin emitida.
resultado de la deficiente formacin prctica de los Se recomienda el uso de la citologa en medio lquido
citotecnlogos, en este momento todava hay hospitales sobre la citologa convencional por los siguientes motivos:
sin citotcnicos, en los que los patlogos deben realizar Requiere menor tiempo de cribado.
el cribado sistemtico de las citologas. Esta medida, Reduce los errores de interpretacin, ya que disminuye
adems de poco eficiente y costosa al utilizar a personal el cansancio del observador.
sobrecualificado, no es recomendable desde el punto de Permite la lectura automatizada.
vista diagnstico, ya que el patlogo no est formado para Disminuye el nmero de muestras insatisfactorias34,198.
hacer el screening y su eficiencia diagnstica en citologa Facilita la lectura por el fondo limpio y la disposicin
ginecolgica es inferior a la de citotcnicos cualificados. homognea de las clulas en monocapa86,198-200. Aunque
el coste es mayor, la posibilidad de evitar una segunda
En muchos pases desarrollados esta situacin se evita consulta y toma de muestra para VPH, al permitir el
mediante la creacin de escuelas especializadas en estudio rflex, equilibra el gasto. Su utilizacin es masiva
citotecnologa, en las que se imparte formacin terica en Europa34.
y prctica, generalmente con sede en los servicios de Mejora la eficiencia.
anatoma patolgica de hospitales, y la formacin de Permite estudios rflex.
citotcnicos constituye un grado universitario. En nuestro
pas, en la actualidad, solo conocemos la existencia de Indicadores de calidad citolgicos en el cribado
una escuela pblica de estas caractersticas en Catalua y del cncer de cuello uterino
de un programa de formacin de un ao en citotecnologa
en una escuela privada en Madrid. Porcentaje de muestras insatisfactorias.
Porcentaje de muestras con indicacin de repeticin.
Teniendo en cuenta la repercusin del problema en Porcentaje de muestras con ASCUS, ASC-H, LSIL, HSIL.
la sanidad pblica y la demanda de una formacin Porcentaje de muestras con carcinoma escamoso.
especializada en citotecnologa aadida a la ofrecida por Porcentaje de muestras con lesiones glandulares
la titulacin vigente por parte de tcnicos y patlogos, premalignas o adenocarcinoma in situ.
proponemos una modificacin en la formacin de Porcentaje de muestras con adenocarcinoma in situ.
citotcnicos con la creacin de escuelas de citotecnologa Porcentaje de muestras con adenocarcinoma (cuello
clnica en otras comunidades y/o la implantacin de un uterino, endometrio, otros).
sistema de grado para la formacin de estos profesionales Porcentaje de muestras con ASCUS+, LSIL+ y HSIL+.
sanitarios. Ratio ASCUS/VPH+ (media de 36%).
Se debe promover la preparacin de pruebas Ratio ASCUS/LSIL+ (oscila entre el 0,4 y el 4,5% segn
estandarizadas de acreditacin de competencias, como la tcnica utilizada)88.
son las pruebas de la International Academy of Cytology Porcentaje de discrepancias en el doble cribado de
(Academia Internacional de Citologa, IAC). citologas negativas.
Porcentaje de discrepancias en el cribado retrospectivo
Formacin del citopatlogo de pacientes con HSIL+.
Aos de experiencia. Es fundamental, al no existir en
Espaa una subespecializacin reglada de citopatologa
dentro de la especialidad de anatoma patolgica.
Examen de la IAC.

61
AEPCC-Guas

Tabla 7 Relacin de 45 competencias esenciales que forman el ncleo del currculo en colposcopia. Reunin de la European
Federation for Colposcopy en Rodas, octubre de 2001

Conocimientos bsicos
Anamnesis
Colocacin de la paciente
Insercin del espculo vaginal
Realizacin de citologa cervical (incluyendo cepillado endocervical)
Toma de frotis bacteriolgicos
Toma de muestras para diagnstico de virus del papiloma humano
Tcnica de acuerdo con las recomendaciones de la sociedad nacional
Tcnica de acuerdo con el protocolo nacional de cribado cervical

Exploracin colposcpica
Posicin y ajuste del colposcopio
Determinar si la zona de transformacin es completamente visible
Determinar si la colposcopia es satisfactoria
Reconocimiento de imgenes vasculares anormales
Examen de la zona de transformacin con suero fi siolgico y fi ltro verde
Examen de la zona de transformacin con cido actico
Cuantifi cacin y descripcin de las zonas con alteraciones acticas
Uso del espculo endocervical
Test de Schiller
Examen de la vagina con cido actico

Identifi cacin de las caractersticas colposcpicas del cuello uterino normal


Epitelio escamoso original
Epitelio columnar
Epitelio metaplsico
Zona de transformacin
Cuello uterino posmenopusico
Efectos del embarazo

Caractersticas colposcpicas del tracto genital inferior anormal


Alteraciones cervicales precancerosas de bajo grado
Alteraciones cervicales precancerosas de alto grado
Caractersticas sugestivas de invasin
Neoplasia intraepitelial vaginal
Neoplasia intraepitelial vulvar
Extensin del epitelio anormal
Cambios infl amatorios agudos
Infeccin por virus del papiloma humano, incluyendo condilomas planos y acuminados
Cambios asociados con tratamientos previos
Plipos cervicales benignos

Procedimientos prcticos
Analgesia local
Biopsias cervicales dirigidas
Biopsias vaginales dirigidas
Biopsias vulvares dirigidas
Control de la hemorragia tras la biopsia

Administracin
Bsqueda de documentos
Manejo de los pacientes segn los protocolos

Comunicacin
Proporcionar informacin adecuada
Obtener un correcto consentimiento informado
Informar de las malas noticias
Buena comunicacin con otros profesionales sanitarios

62
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

VII. CONTROL DE CALIDAD EN comunes y una estructura similar. El objetivo principal es

COLPOSCOPIA la preparacin de colposcopistas competentes. Si bien en


toda Europa la colposcopia puede realizarse en diferentes

La colposcopia, utilizada para la evaluacin de pacientes entornos y con indicaciones distintas, se pretenda

con citologas anmalas, ha demostrado su importancia identificar un conjunto comn de competencias que

como tcnica diagnstica en la prevencin secundaria del constituyeran el objetivo de aprendizaje, estableciendo as

cncer de cuello uterino (CCU). un programa formativo y la base del diseo del currculo.

En aquellos pases en los que se han aplicado programas Durante el ao 2001, el Comit de Formacin de la

de cribado organizados, con los correspondientes EFC, utilizando la tcnica consultiva Delphi (solicitando

circuitos de control de calidad, se ha conseguido reducir la el parecer de colposcopistas expertos de toda Europa),

incidencia y la mortalidad por esta neoplasia. Parece, pues, realiz un anlisis de consenso con la finalidad de

crucial para conseguir estos resultados la incorporacin identificar estas competencias fundamentales. La lista de

de indicadores y estndares de calidad para todos los competencias se present en la reunin cientfica de la

aspectos relacionados con estos programas. EFC (Rodas, octubre de 2001) y se estableci como base
para el diseo de los programas de formacin de cada una

Se define control de calidad como la monitorizacin de las sociedades afiliadas. En octubre de 2002 se acept

sistemtica y evaluacin de los diversos aspectos de un un programa consensuado de 45 competencias esenciales

servicio para garantizar que se cumplan los estndares de que forman el ncleo del currculo en colposcopia202 (tabla 7).

calidad. En el contexto de la colposcopia, es un proceso


que debe llevarse a cabo a dos niveles, tanto individual En el programa especfico de formacin desarrollado por

e institucional, como externamente a nivel regional o el Comit de Formacin de la EFC, basado en el adoptado

nacional, para de esta forma conseguir el ms elevado por la British Society of Colposcopy and Cervical Pathology

nivel de calidad en la asistencia a las mujeres de nuestro (Sociedad Britnica de Patologa Cervical y Colposcopia,

pas, dentro del rea mdica que nos compete201. BSCCP) destacan cuatro objetivos bsicos: 1) la definicin
de las 45 competencias fundamentales ya comentadas

La European Federation for Colposcopy (Federacin 2) la elaboracin de una gua de estudios homognea

Europea de Colposcopia, EFC) tiene como uno de sus para toda Europa

objetivos primordiales promover un elevado nivel de 3) el establecimiento de una prctica clnica en colposcopia

calidad en colposcopia. Para ello, ha centrado su atencin supervisada por formadores debidamente acreditados y

en la elaboracin de guas, as como en la determinacin 4) una evaluacin peridica que permita valorar la

de indicadores y estndares de calidad que apoyen una competencia real de los alumnos. Siguiendo estas normas,

prctica colposcpica satisfactoria en todos los pases cada sociedad nacional federada deber elaborar una

miembros. gua de estudios para la formacin en colposcopia que


complemente la formacin clnica segn las peculiaridades

VII.1 Normalizacin de la enseanza de su pas.


En los ltimos aos ha sido necesario promover un

Formacin cambio en la educacin en patologa del tracto genital

En este contexto, y como primer paso, uno de los objetivos inferior (PTGI), dada la alta incidencia de esta patologa

iniciales, compartido a nivel nacional con la Asociacin en nuestro medio y la necesidad de la formacin de

Espaola de Patologa Cervical y Colposcopia (AEPCC), especialistas en este campo. Atendiendo a estas razones,

es garantizar una adecuada formacin en colposcopia. se recomienda que el diagnstico y el control de estas

Durante los ltimos aos, el Comit de Formacin de la pacientes sean realizados por colposcopistas bien

EFC se ha afanado por establecer un marco que posibilite entrenados en centros de referencia, ofrecindoles a los

una formacin uniforme y de alta calidad con una meta: gineclogos durante su periodo de 4 aos de residencia

hacer posible que todas las sociedades federadas en una formacin colposcpica

la EFC ofrezcan programas de formacin con objetivos ptima. El nuevo planteamiento educativo se basa en
la organizacin de una rotacin especfica por la unidad

63
AEPCC-Guas

Tabla 8 Consenso sobre indicadores de calidad en colposcopia. European Federation for Colposcopy en Berln, 2011207

Calidad del examen colposcpico/identifi cacin de la unin escamo-columnar


Objetivo: descripcin/documentacin de la unin escamo-columnar y el tipo de zona de transformacin (clasifi cacin de la Interna-
tional Federation for Cervical Pathology and Colposcopy)
Indicador: proporcin de colposcopias documentadas con descripcin de la unin escamo-columnar y tipo de zona de transforma-
cin del total de colposcopias (100%)

Calidad de la prediccin colposcpica


Objetivo: conseguir un alto valor predictivo positivo para los hallazgos clasifi cados como cambios mayores ante un diagnstico
histolgico de CIN2+
Indicador: los hallazgos colposcpicos clasifi cados como cambios mayores deberan correlacionarse con un diagnstico histolgico
de CIN2+ en la mayor parte de los casos (> 75%)
Valor predictivo positivo = (Impresin colposcpica CIN2+/casos totales CIN2+ vistos por el colposcopista) x 100

Calidad en la indicacin de terapias invasivas


Objetivo: seleccionar adecuadamente los casos de CIN2+ para evitar sobretratamientos
Indicador:
En las pacientes sometidas a tratamiento, los casos de CIN2+ deben superar los de CIN1
Alta proporcin de CIN2+ del total de tratamientos (> 85%)

Preferencia por terapias mnimamente invasivas


Objetivo: evitar conizaciones con bistur fro e histerectomas en el tratamiento del CIN
Indicador: la proporcin de LLETZ o conizacin con lser, conizacin con bistur fro o histerectoma en el tratamiento del CIN > 98%

Control colposcpico en la terapia mnimamente invasiva del CIN


Objetivo: las terapias mnimamente invasivas del CIN deberan ser realizadas bajo control colposcpico
Indicador: la proporcin de procedimientos teraputicos realizados por un colposcopista entrenado bajo control colposcpico/ total
de tratamientos realizados por CIN (> 95%)

Control de curacin postratamiento


Objetivo: garantizar la efi cacia teraputica
Indicador: proporcin de casos de CIN2+ tratados con pruebas negativas (citologa o deteccin del virus del papiloma humano) a los
6-12 meses despus del tratamiento (> 85%)

CIN: neoplasia cervical intraepitelial.

de PTGI con la que deberan contar todos los hospitales


Tabla 9 Indicadores de calidad en colposcopia de la Euro-
docentes, con especial enfoque en el entrenamiento de la
pean Federation for Colposcopy identifi cados en Consulta
Delphi209 colposcopia.
Gracias al esfuerzo conjunto de ambas sociedades se
Porcentaje de tratamientos escisionales/
> 85% est logrando conseguir este objetivo en Espaa, como
conizacin con diagnstico de CIN2+
ya indican los resultados publicados recientemente, en los
Porcentaje de casos con citologa anormal que se objetiva que el 81% de los hospitales universitarios
que tienen estudio colposcpico previo a 100%
tratamiento
espaoles cuentan con una unidad de PTGI y que el
80% de los residentes tienen una rotacin especfica por
Porcentaje de lesiones extirpadas/
> 80% estas unidades203. La formacin y los conocimientos son
conizaciones con mrgenes libres
correctos en el 87% de los residentes, con una adecuada
Documentacin de visualizacin de la unin formacin en colposcopia en el 85% de los casos, un 35%
100%
escamo-columnar por encima de los resultados obtenidos en una encuesta
realizada 5 aos antes204.
Nmero de colposcopias realizadas por un
colposcopista al ao por un resultado citolgico > 50 La AEPCC y la Sociedad Espaola de Ginecologa y
de lesin de bajo grado Obstetricia (SEGO), bajo los auspicios de la EFC, han
desarrollado un nuevo programa intensivo de enseanza
Nmero de colposcopias realizadas por un
colposcopista al ao por un resultado citolgico > 50 en colposcopia en Espaa, basado en congresos anuales,
de lesin de alto grado cursos presenciales, cursos on-line y atlas digitales con
el objeto de homogeneizar y garantizar la formacin

64
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

continuada en colposcopia, como se est empezando ya mayo de 2011), en la que participaron representantes de
a aplicar a nivel europeo. 24 sociedades de pases miembros de la EFC, se analiz
el papel de la colposcopia en cada uno de sus Estados y
Control interno y autoevaluacin se definieron de forma preliminar una serie de estndares
En esta lnea de trabajo, en el ao 2006 la AEPCC de calidad considerados indicadores de buena prctica en
puso en marcha un programa de control de la calidad y este mbito207 (tabla 8).
autoevaluacin en colposcopia, recogido y aceptado por
la EFC, la denominada Acreditacin en Colposcopia205, a En este sentido, la primera reunin de la EFC sobre
la que se accede realizando un examen terico-prctico control de calidad en colposcopia determin llevar a
especfico preparado y valorado por un Comit de cabo una consulta Delphi con el objetivo de identificar
acreditacin. Para acceder al examen es imprescindible una serie de estndares de calidad en colposcopia que
estar en posesin del ttulo de especialista en ginecologa pudieran utilizarse a nivel europeo201. Se consult la
y obstetricia o ser residente de cuarto ao de ginecologa opinin de colposcopistas expertos de un total de 37
y obstetricia, y estar afiliado con un mnimo de 3 meses pases, siendo seleccionados 6 indicadores de calidad
de antigedad a la AEPCC. El ttulo de Acreditacin en de un total de 37 indicadores propuestos (tabla 9): 2
Colposcopia tiene una validez de 5 aos, que se puede indicadores relacionados con la prctica colposcpica
renovar realizando un nuevo examen, o bien informando bsica (documentacin de la visualizacin de la unin
de la actividad curricular relacionada con la colposcopia escamo-columnar y porcentaje de casos evaluados
en los ltimos 5 aos, que ser evaluada segn el baremo colposcpicamente, previos al tratamiento en pacientes
diseado por el Comit de acreditacin. con citologa anormal), 2 relacionados con el nmero
Junto con una adecuada formacin, el colposcopista debe y el tipo de lesin evaluada colposcpicamente y 2
someterse a un control interno en el que se analizarn relacionados con el tratamiento escisional de lesiones
todas y cada una de las facetas de la prctica colposcpica, precursoras. Todos ellos seleccionados con la finalidad de
manteniendo una permanente y fluida comunicacin con minimizar el fallo teraputico y evitar sobretratamientos.
los laboratorios de citologa e histologa y llevando a El hecho de que no exista una clara definicin de mrgenes
cabo una continua evaluacin en cuanto a la correlacin libres y el temor a que con la intencin de conseguirlos
entre citologa y colposcopia, citologa e histologa y entre se realicen tratamientos escisionales ms agresivos, con
colposcopia e histologa. De capital importancia, asimismo, las consecuentes implicaciones en morbilidad obsttrica
es el almacenamiento de imgenes para llevar a cabo un posterior, ha dado lugar a que se cuestione este indicador
adecuado seguimiento de los casos clnicos . 206
de calidad y a que la EFC est contemplando incluir un
indicador adicional que contemple la relacin entre las
VII.2 Indicadores de calidad en colposcopia dimensiones del cono y el tamao y gravedad de la lesin.

Para llevar a cabo un adecuado control de calidad, es Basados, por tanto, en la opinin de expertos, estos
preciso definir una serie de estndares e indicadores indicadores de calidad debern validarse y adaptarse
de calidad que aseguren la monitorizacin sistemtica en un futuro, si bien su seleccin ha sido un trabajo
y la evaluacin continuada del colposcopista. Estos representativo y un paso importante en la optimizacin de
indicadores deberan cumplir los siguientes criterios: la prctica colposcpica en Europa. Se pretende, adems,
pertinencia, validacin, reproducibilidad, eficiencia, que se realicen informes peridicos de la aplicacin de
viabilidad para llevarse a cabo y posibilidad de utilizarse este control de calidad a nivel individual, institucional y
en todos los pases miembros. Asimismo, deberan nacional, y auditoras que evalen su aplicacin, como
aplicarse a todos los colposcopistas independientemente ya se est haciendo de forma piloto en Alemania y Reino
de los programas de cribado instaurados en su medio Unido201.
y aplicables a cualquier sistema de salud, tanto pblico La prevencin primaria del CCU de mano de la vacunacin
como privado. frente al VPH y la incorporacin del test de VPH como
estrategia de cribado darn lugar a una reduccin en
En una reunin satlite llevada a cabo por la EFC (Berln, la incidencia de esta neoplasia y CIN3, si bien pueden

65
AEPCC-Guas

malignas del cuello uterino se fundamenta en el estudio


Tabla 10 Informacin que debe incluir un informe
anatomopatolgico en las diferentes muestras de cuello histopatolgico de las biopsias dirigidas y de las piezas
uterino
quirrgicas de exresis. El diagnstico histolgico
Biopsias de cuello uterino y legrados endocervicales constituye el patrn de referencia con el que se comparan
Ausencia o presencia de lesiones premalignas o malignas tanto las tcnicas de cribado (citologa y/o tcnicas
Grado de las lesiones identifi cadas moleculares de deteccin del virus del papiloma humano
Lesiones escamosas: lesin escamosa intraepitelial de [VPH]) como los resultados de la colposcopia. Por tanto,
bajo o alto grado (opcionalmente se puede incluir adems los programas de calidad de estas tcnicas toman como
el grado de la neoplasia intraepitelial cervical 1-3), carcino-
ma escamoso invasor referencia el diagnstico histolgico. Por ltimo, este
Lesiones glandulares: adenocarcinoma endocervical in tipo de diagnstico representa la fuente principal de los
situ, adenocarcinoma invasor
diagnsticos que figuran en los registros de cncer, y
Presencia de otras lesiones no neoplsicas asociadas que se utilizan para la evaluacin de los programas de
(metaplasia, cervicitis, etc.) cribado34,197. Por tanto, garantizar la mxima calidad del
Presencia o ausencia de representacin de la zona de diagnstico de las biopsias y piezas quirrgicas es de gran
transformacin: unin escamo-columnar evidente o presencia
de metaplasia escamosa (en las biopsias de cuello uterino)
relevancia para la prevencin secundaria del cncer de
cuello uterino (CCU).
Presencia de clulas endocervicales (en los legrados
endocervicales) La precisin del diagnstico histolgico depende de

Piezas de exresis (conizacin) tres factores fundamentales: la idoneidad en la toma y


conservacin de las muestras referidas al laboratorio,
Ausencia o presencia de lesiones premalignas o malignas
el correcto procesamiento histolgico y la exactitud del
Grado de las lesiones identifi cadas
diagnstico.
Extensin de la lesin

Estado de los mrgenes de reseccin VIII.1 Toma de muestras histolgicas


En caso de invasin, tamao de la lesin en superficie y
profundidad de la infi ltracin El primer factor determinante de la calidad del diagnstico
Presencia de otras lesiones no neoplsicas asociadas no depende propiamente del patlogo ni de su laboratorio,
(metaplasia, cervicitis, etc.)
sino de la toma de la biopsia realizada por el colposcopista.
Identificacin horaria de la lesin Independientemente del tipo de muestra, es importante
que dicha muestra sea fijada rpidamente, evitando
condicionar una disminucin del valor predictivo positivo de procesos de autolisis y secado.
la colposcopia, una mayor dificultad para su interpretacin y Las muestras de cuello uterino para estudio histolgico
pueden ser biopsias guiadas por colposcopia (con
un riesgo asociado de infratratamiento o sobretratamiento.
pinzas sacabocados o con asa de diatermia), legrados
Por ello, es todava ms importante llevar a cabo un
endocervicales y piezas quirrgicas de exresis.
adecuado control de calidad en este campo, asegurando
La mayor parte de las tomas cervicales son biopsias
una impecable formacin en colposcopia, y la adhesin
dirigidas realizadas bajo visin colposcpica de las reas
a los indicadores y estndares de calidad, consiguiendo
sospechosas (grado 2 o cambios mayores). Para ello,
de esta forma una monitorizacin sistemtica y una se utilizan pinzas especialmente diseadas. El tamao
evaluacin continua a nivel estatal tanto del colposcopista de la biopsia debe ser suficiente pero ha de incluir tanto
como de las instituciones especializadas. El beneficio epitelio de superficie como estroma subyacente, y ha de
redundar, sin duda, en las estrategias de cribado, y permitir confirmar la naturaleza intraepitelial de la lesin o
consecuentemente en una mejora en el diagnstico y excluir de forma adecuada la invasin. Algunos estudios
mortalidad por cncer de cuello uterino208. han evidenciado que el aumento del nmero de biopsias
tomadas durante el examen colposcpico se traduce en
VIII. CONTROL DE CALIDAD EN un incremento significativo de las lesiones intraepiteliales
de alto grado diagnosticadas183, 210, 211. La toma de biopsia
HISTOLOGA
con asa de diatermia tiene la ventaja de proporcionar
fragmentos tisulares de mayor tamao por lo que, en
El diagnstico final de las lesiones premalignas y

66
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Tabla 11 Sensibilidad y especificidad de p16INK4a para neoplasia cervical intraepitelial en diferentes trabajos publicados en la
literatura mdica

Para neoplasia cervical Para neoplasia cervical


intraepitelial grado 2 intraepitelial grado 3

Estudio Ao Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad

Klaes et al222 2002 100% 71% 100% 62%

Wang et al226 2004 81% 95% 100% 95%

Hariri y Oster227 2007 100% 72% - -

Kong et al228 2007 82% 100% - -

Ordi et al225 2009 99% 89% - -

Benevolo et al218 2010 96% 66% - -

Galgano et al216 2010 87% 83% 99% 74%

Guo et al217 2011 79% 85% 90% 71%

general, facilita evaluar la posible invasin. Sin embargo, es el procesamiento tcnico. Todo el personal involucrado
esta tcnica tambin presenta algunas limitaciones: 1) en el procesamiento histolgico debe ser consciente de la
el artefacto de termocoagulacin producido por el uso importancia de las muestras. El laboratorio debe realizar
inadecuado de los instrumentos de electrocauterio puede un adecuado control de calidad de los procesos internos
dificultar notablemente la evaluacin de las muestras; 2) y debera disponer de protocolos establecidos y de un
es ms fcil que existan errores de muestreo, puesto que manual de procedimientos. Aunque su efectividad no est
raramente se toman biopsias mltiples y, aunque el tamao demostrada, la incorporacin del laboratorio a alguno de
de la biopsia es mayor, existe variabilidad diagnstica ms los sistemas de gestin de la calidad tipo ISO9000 es muy
frecuentemente212, 213. deseable214.
El legrado endocervical tiene como objetivo diagnosticar
lesiones escamosas o glandulares no accesibles a la VIII.3 Diagnstico histolgico: informacin
biopsia dirigida por colposcopia. Las muestras de legrado necesaria en los informes anatomopatolgicos
endocervical estn constituidas por tiras de epitelio
superficial, por lo que a menudo no permiten descartar El tercer factor absolutamente crucial es el diagnstico
invasin y las caractersticas de la muestra dificultan el anatomopatolgico. Existen dos aspectos importantes
diagnstico, particularmente en casos de adenocarcinoma para un buen diagnstico histolgico:
in situ o invasor. 1) la adecuacin de la informacin proporcionada para
Por ltimo, los tratamientos escisionales del cuello cada tipo de muestra y
uterino se basan en la obtencin de una muestra en 2) la precisin en la interpretacin diagnstica y la
forma de cono que incluye una porcin significativa de posibilidad de incrementar dicha precisin con tcnicas
exocrvix y endocrvix. Dicha exresis puede realizarse auxiliares.
con bistur fro o lser, aunque la tcnica ms extendida El informe histolgico debe contener toda la informacin
en la actualidad es la exresis con asa de diatermia. El relevante y debe permitir, adems, la correlacin con los
objetivo de este procedimiento no solo es diagnstico,
hallazgos citolgicos y colposcpicos. Recientemente
sino tambin teraputico, por lo que se debe extirpar todo
se han publicado las recomendaciones de la American
el tejido patolgico incluyendo la zona de transformacin y
Society for Colposcopy and Cervical Pathology (Sociedad
al menos una parte del canal endocervical.
Americana de Colposcopia y Patologa Cervical) y del
College of American Pathologists (Colegio Americano
VIII.2 Procesamiento histolgico de Patlogos)172 sobre terminologa para las lesiones
escamosas del tracto anogenital bajo, relacionadas con
El segundo factor relevante para un adecuado diagnstico el VPH, y que proponen utilizar la misma nomenclatura y

67
AEPCC-Guas

gradacin (dos grados) utilizada en la citologa: lesiones epitelio), independientemente de que dicha rea epitelial
escamosas intraepiteliales de bajo y alto grado. De tenga un tamao muy reducido.
acuerdo con dichas recomendaciones, el diagnstico Por el contrario, se consideran ausencia de sobreexpresin
puede completarse opcionalmente con la utilizacin de tanto la negatividad absoluta como la positividad
la terminologa clsica de neoplasia intraepitelial cervical parcheada, irregular o en damero (frecuente en las
en tres grados (CIN1, 2 y 3). En la tabla 10 se expone la lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado [LSIL],
informacin que debe incluir un informe anatomopatolgico pero tambin en algunos epitelios cervicales normales). La
en las diferentes muestras de cuello uterino. inclusin de casos con positividad parcheada o irregular
explica, en parte, que algunos estudios describan una tasa
VIII.4 Interpretacin diagnstica y tcnicas de hasta el 10% de positividad para p16 en biopsias sin
inmunohistoqumicas auxiliares para el lesin. En la tabla 11 se resumen los valores de sensibilidad
diagnstico y especificidad para p16 en CIN2+ y CIN3+ descritos en
la literatura mdica. Todos los estudios publicados216,219-225
A pesar de que el estudio histolgico de las lesiones demuestran de forma muy consistente que realizar p16
intraepiteliales del cuello uterino se considera el modelo junto con la tincin rutinaria de hematoxilina-eosina
de referencia en el que se basa la conducta clnica, se aumenta notablemente la concordancia interobservador
sabe que existe una notable variabilidad interobservador en cuanto a la presencia o ausencia de lesin y consenso
e intraobservador212,213,215. En prcticamente todos los en la gradacin de dichas lesiones. Los aspectos en los
trabajos, la concordancia diagnstica es mayor en los que la tincin es particularmente til son:
extremos del espectro (biopsias negativas, CIN3 y CCU), 1) el diagnstico diferencial entre lesiones no neoplsicas
mientras que dicha concordancia disminuye en las (inflamacin, atrofia) y lesiones premalignas
lesiones intermedias (CIN1 y, especialmente, CIN2). Dado 2) la identificacin de lesiones pequeas o escasamente
que generalmente el tratamiento de estas lesiones se representadas en la muestra y
indica en pacientes con CIN2 y CIN3, y que precisamente 3) evaluacin de muestras obtenidas mediante legrado
el diagnstico de CIN2 es el que presenta una mayor endocervical.
variabilidad interobservador e intraobservador, se justifica Recientemente, la American Society for Colposcopy and
la necesidad de utilizar tcnicas complementarias que Cervical Pathology y el College of American Pathologists172
mejoren la reproducibilidad e incrementen la exactitud del han propuesto las siguientes recomendaciones para el uso
diagnstico. de p16 en el diagnstico histolgico:
En los ltimos aos se han propuesto diferentes Diagnstico diferencial entre lesin precursora de alto
marcadores destinados a aumentar la concordancia grado (HSIL, CIN2-3) y entidades simuladoras (metaplasia
diagnstica en las lesiones del cuello uterino. El marcador escamosa inmadura, atrofia, cambios epiteliales
que mayores ventajas presenta es p16 por su utilidad reparativos, corte tangencial, etc.).
en la ayuda diagnstica complementaria a la morfologa Herramienta de adjudicacin cuando existe desacuerdo
y por su sensibilidad y especificidad superior al resto entre diferentes profesionales en la interpretacin
de los marcadores. Otros marcadores que tambin histolgica y el diagnstico diferencial incluye una lesin
han demostrado ser tiles son Ki67216, la protena 2 precursora de alto grado. Se trata de una herramienta
del mantenimiento de minicromosomas (MCM2) y la de entrenamiento de nuevos patlogos con insuficiente
topoisomerasa II (TOP II), comercializados de forma experiencia en la identificacin y diagnstico de lesiones,
conjunta como proExC217 y nm23218. y puede considerarse un sustituto de la revisin por un
Las evidencias existentes sobre la utilidad de la panel de expertos en la evaluacin de casos de difcil
sobreexpresin de p16 para incrementar la precisin en diagnstico.
el diagnstico de las lesiones preinvasivas e invasivas Diagnstico diferencial entre LSIL (CIN1) y HSIL (CIN2-
de cuello uterino son numerosas. La sobreexpresin de 3). La positividad para p16 es una evidencia en favor de
p16 es muy especfica de las lesiones intraepiteliales, HSIL, mientras que la negatividad o la positividad con
particularmente de las lesiones escamosas intraepiteliales patrn no continuo indican LSIL o lesiones no relacionadas
de alto grado (HSIL) (positiva en la mayora de estas y con VPH.
negativa en la mayora de las lesiones reactivas). La En definitiva, la p16 constituye un marcador sumamente
valoracin o interpretacin de la tincin inmunohistoqumica til en el diagnstico de las lesiones cervicales
para p16 se ha refinado en los ltimos aos. Actualmente, premalignas, ya que aporta objetividad y menor variabilidad
solo se considera sobreexpresin una positividad difusa interobservador; asimismo, su informacin es valiosa a la
en clulas basales y parabasales (en el tercio inferior del hora de determinar la conducta clnica en estas pacientes.

68
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

Conflicto de intereses
Todos los participantes declararon, explcitamente y por Beln LLoveras Rubio: ha recibido ayudas econmicas
escrito, no estar sometidos a ningn tipo de conflicto de de Roche y Qiagen para participar en congresos y cursos.
intereses con el contenido de esta Gua de Prevencin
del cncer de cuello uterino en Espaa 2014. Sus Amina Lubrano Rosales: declara no tener ningn
aportaciones han estado exclusivamente basadas en conflicto de intereses.
la revisin de la evidencia cientfica disponible y en su
experiencia profesional contrastada. Juan Carlos Martnez Escoriza: ha recibido honorarios
A continuacin se relaciona la declaracin de conflicto de por asesoras y conferencias de GlaxoSmithKline, Sanofi
inters individual: Pasteur MSD y Qiagen.

Aureli Torn Blad: ha recibido ayudas a la investigacin Jaume Ordi Maj: ha recibido honorarios por actividades
a travs de su institucin y honorarios por actividades docentes de Roche Diagnostics.
docentes de Sanofi Pasteur MSD, GlaxoSmithKline y
Roche Diagnostics. Luis M. Puig-Tintor: ha recibido honorarios por
conferencias y/o asesoras de GSK, Qiagen, mtm y
Marta del Pino Saladrigues: declara no tener ningn SPMSD.
conflicto de intereses.
Mar Ramrez Mena: declara no tener ningn conflicto de
Maite Cusid Gimferrer: declara no tener ningn conflicto intereses.
de intereses.
Silvia de Sanjos Llongueras: consultora ocasional para
Merck; ayuda para asistencia de congresos por parte de
Francesc Alameda Quitllet: ha recibido honorarios por
GSK, Sanofi, Qiagen; becas de investigacin de Merck,
conferencias y en concepto de inscripcin y viajes por
GSK y Qiagen.
asistencia a congresos de Roche, Hologic, Qiagen y
Genomica.
Rafael Torrejn Cardoso: declara no tener ningn
conflicto de intereses.
Daniel Andia Ortiz: ha recibido becas de investigacin y/o
honorarios por conferencias de GSK, Roche y SPMSD. F. Xavier Bosch: becas de investigacin y de formacin
de MSD, GSK y SPMSD. Asesor y conferenciante para
Xavier Castellsagu Piqu: ha recibido ayudas a la SPMSD, MSD, GSK y Qiagen.
investigacin a travs de su institucin y honorarios por
actividades docentes de Merck & Co., Sanofi Pasteur MSD Rafael Comino Delgado: declara no tener ningn conflicto
y/o GSK. de intereses.

Javier Corts Bordoy: ha recibido becas de investigacin Josep M. Lailla Vicens: declara no tener ningn conflicto
de intereses.
y/o honorarios por conferencias y/o asesoras de
Genmica, GSK, Qiagen, Roche y SPMSD.
Miguel ngel Piris Pinilla: declara no tener ningn
conflicto de intereses.
Rosario Granados Carreo: ha recibido una beca de
investigacin de Hologic. No ha recibido honorarios.
Jordi Ponce Sebasti: declara no tener ningn conflicto
de intereses.
Rosa Mara Guarch Troyas: ha recibido una beca de
investigacin del Gobierno de Navarra y honorarios por Julio Rodrguez Costa: declara no tener ningn conflicto
conferencias de Sanofi Pasteur. de intereses.

69
AEPCC-Guas

Bibliografa
1. Puig-Tintor LM, Corts J, Castellsagu X, Torn A, Ordi J, de 11.Disponible en: http: ://www.juntadeandalucia.
San Jos S, et al. Prevencin del cncer de cuello uterino ante es/ servicioandaluzdesalud/principal/documentosacc.
la vacunacin frente al virus del papiloma humano. Prog Obstet asp?pagina=gr_cartera2008&file=/contenidos/gestioncalidad/
Ginecol. 2006;46:5-62. CarteraServicios/CarteraServicios2008/html%5CA1_2_3_2. htm.
(Consultado 21-9-2013).
2. Instituto Nacional de Estadstica, 2013a. Cifras de poblacin
a 1 de enero de 2013. Resultados nacionales. Poblacin 12. Gobierno de Aragn. Servicio Aragons de Salud. Manual de
residente por fecha, sexo y edad. Disponible en: http://www. Uso de los Planes Personales Centrales. Direccin de Atencin
ine.es/jaxi/tabla.do?path=/t20/p321/serie/l0/&file=01001. Primaria SALUD. Servicio 206: Diagnstico Precoz del Cncer
px&type=pcaxis&L=0 de Crvix. 2010.

3. De Sanjos S, Corts X, Mndez C, Puig-Tintore L, Torne 13. Disponible en: www.asturias.es/Astursalud/Ficheros/


A, Roura E, et al. Age at sexual initiation and number of sexual AS_ Salud%20Publica/AS_Salud%20Poblacional/
partners in the female Spanish population. Results from C%C3%A1ncer%20de%20C%C3%A9rvix/cuello_utero09.pdf.
the AFRODITA survey. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. (Consultado 21-9-2013).
2008;140:234-40.
14. Consellera de Salut i Consum.Govern de les Illes Balears.
4. Instituto Nacional de Estadstica, 2013b. Encuesta Nacional Programa de Prevencin del Cncer de Crvix. 2004.
de Salud 2011-2012. Ficheros de microdatos. Disponible en:
http://www.ine. es/prodyser/micro_ensalud.htm. (Consultado 15. Disponible en: http://www2.gobiernodecanarias.org/ sanidad/
22-10-2014). scs/content/c140a779-960c-11e2-8322- abfbca94030c/N3_
Cuello_utero.pdf. (Consultado 26-9-2013).
5. Castellsague X, Iftner T, Roura E, Vidart JA, Kjaer SK,
Bosch FX, et al. Prevalence and genotype distribution of human 16. Disponible en: http://www.saludcantabria.es/uploads/pdf/
papillomavirus infection of the cervix in Spain: the CLEOPATRE profesionales/PROTOCOLO%20CANCER%20CUELLO%20
study. J Med Virol. 2012;84:947-56. DE%20UTERO%20(28-3-11).pdf. (Consultado 21-9-2013).

6. Rodrguez-Sals V, Roura E, Ibez R, Peris M, Bosch 17. Disponible en: http://sescam.jccm.es/web1/profesionales/


FX, de San Jos S. Coverage of cervical cancer screening AtencionPrimaria/PROGRAMA_DE_PREVENCION_DE_

in Catalonia for the period 2008-2011 among immigrants and CANCER_ DE_CERVIX.pdf. (Consultado 21-9-2013).

Spanish-born women. Front Oncol. 2013;3:297.


18. Disponible en: www.saludcastillayleon.es/ciudadanos/es/
salud-estilos-vida/prevencion-cancer/deteccion-cancer- cuello-
7. Castellsague X, Remy V, Puig-Tintore LM, de la Cuesta
utero. (Consultado 21-9-2013).
RS, Gonzlez-Rojas N, Cohet C. Epidemiology and costs of
screening and management of precancerous lesions of the
19. Ibez R, Moreno-Crespi J, Sard M, Autonell J, Fibla M,
cervix in Spain. J Low Genit Tract Dis. 2009;13:38-45. Gutirrez C, et al. Prediction of cervical intraepithelial neoplasia
grade 2+ (CIN2+) using HPV DNA testing after a diagnosis of
8. Izquierdo A, Marcos-Gragera R, Vilardell L, Bux M, Fuentes atypical squamous cell of undetermined significance (ASC-US)
J. El cncer a Girona 2005-2006. Can Gir. 2005-6. 2012;3. in Catalonia, Spain. BMC Infect Dis. 2012;12:25.

9. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, 20. Disponible en: http://blog.cuidatecv.es/2011/02/23/el- cancer-


Coebergh JW, Comber H, et al. Cancer incidence and mortality de-cervix. (Consultado 20-9-2013).

patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J


21. Disponible en: http://www.orcpex.es/documentos/planes/
Cancer. 2013;49:1374-403.
plan_cancer_ext.pdf. (Consultado 21-9-2013).

10. Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud.


22. Disponible en: http://www.riojasalud.es/noticias/3310-
Deteccin precoz del cncer de cuello de tero. Estrategia en
23620-riojanas-participaron-en-programas-de-deteccion- precoz-
Cncer del Sistema Nacional de Salud. 2009; p. 114-5.
de-cancer?start=1. (Consultado 21-9-2013).

70
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

23. Disponible en: http://gdtmujersomamfyc.files.wordpress. 36. Habbema D, De K, I, Brown ML. Cervical cancer screening
com/2011/04/cribado_de_cervix_comunidad-de-madrid1. pdf. in the United States and the Netherlands: a tale of two countries.
(Consultado 21-9-2013). Milbank Q. 2012;90:5-37.
24. Disponible en: http://www.murciasalud.es/recursos/
ficheros/266164-PIAM_2012.pdf. (Consultado 21-9-2013). 37. US Preventive Services Task Force (USPSTF). Screening for
Cervical Cancer, Recomendations and Rationale. Disponible en:
25. Disponible en: http://www.navarra.es/NR/rdonlyres/
www.ahrq.gov
ED7E0315-52B9-4C63-B30C-8CD90D2424D2/146349/
EvaluaciondelPlandeSaludde1991.pdf. (Consultado 27-9-2013).
38. Bray F, Loos AH, McCarron P, Weiderpass E, Arbyn M, Moller
H, et al. Trends in cervical squamous cell carcinoma incidence
26. Disponible en: http://www.osakidetza.euskadi.net/r85-
gkgnrl00/es/contenidos/informacion/deteccion_cancer/es_ in 13 European countries: changing risk and the effects of

cancer/cervix.html. (Consultado 20-9-2013). screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14:677-86.

27. Prez-Gomez B, Martnez C, Navarro C, Franch P, Galceran 39. Cuzick J, Sasieni P, Davies P, Adams J, Normand C, Frater
J, Marcos-Gragera R. The moderate decrease in invasive A, et al. A systematic review of the role of human papillomavirus
cervical cancer incidence rates in Spain (1980-2004): limited testing within a cervical screening programme. Health Technol
success of opportunistic screening? Ann Oncol. 2010;21 Suppl Assess. 1999;3:i-196.
3:iii61-8.

40. Wright TC Jr., Schiffman M, Solomon D, Cox JT, Garcia


28. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002:
F, Goldie S, et al. Interim guidance for the use of human
Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. Lyon:
papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for
International Agency for Research on Cancer; 2004.
screening. Obstet Gynecol. 2004;103:304-9.

29. Arbyn M, Raifu AO, Autier P, Ferlay J. Burden of cervical


41. Walker P. The English National Health Service Cervical
cancer in Europe: estimates for 2004. Ann Oncol.
Screening Programme--approach to new technologies and
2007;18:1708-15.
quality assurance. J Low Genit Tract Dis. 2005;9:118-23.

30. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2012.


42. Ronco G, Cuzick J, Pierotti P, Cariaggi MP, Dalla PP, Naldoni
Atlanta: American Cancer Society; 2012.
C, et al. Accuracy of liquid based versus conventional cytology:

31. European Union. Council recommendation of 2 December overall results of new technologies for cervical cancer screening:

2003 on cancer screening. 2003/878/EC. Bruselas; 2003. randomised controlled trial. BMJ. 2007;335:28.

32. Vaccarella S, Franceschi S, Engholm G, Lonnberg S, et al. 43. Ronco G, van BM, Becker N, Chil A, Fender M, Giubilato P,
50 years of screening in the Nordic countries: quantifying the et al. Process performance of cervical screening programmes in
effects on cervical cancer incidence. Br J Cancer. 2014. doi: Europe. Eur J Cancer. 2009;45:2659-70.
10.1038/bjc.2014.
44. Arbyn M, Ronco G, Anttila A, Meijer CJ, Poljak M, Ogilvie
33. Lynge E, Tornberg S, von KL, Segnan N, van Delden JJ. G, et al. Evidence regarding human papillomavirus testing in
Determinants of successful implementation of population- based secondary prevention of cervical cancer. Vaccine. 2012;30 Suppl
cancer screening programmes. Eur J Cancer. 2012;48:743-8. 5:F88-99.

34. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan 45. Coleman D, Day N, Douglas G, Farmery E, Lynge E, Philip
N, et al. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical J, et al. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical
Cancer Screening. Second edition--summary document. Ann Cancer Screening. Europe against cancer programme. Eur J
Oncol. 2010;21:448-58.
Cancer. 1993;29A Suppl 4:S1-38.

35. Division of Cancer Prevention and Control, National Center


46. European Commission. European Guidelines for Quality
for Disease Prevention and Health Promotion Centers for
Assurance in Cervical Cancer Screening. Luxembourg: Office
Disease Control and Prevention. Cervical Cancer. Disponible en:
for Official Publications of the European Communities; 2008. p.
http://www.cdc.gov/cancer/cervical/
1-291.

71
AEPCC-Guas

47. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam 60. Corts J. Estrategias de cribado del cncer de cuello uterino.
SL, Cain J, et al. American Cancer Society, American Society Prog Obstet Ginecol. 2005;48:228-30.
for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society
for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention 61. Adab R, McGhee S, Hedley A. Screening and mortality
and early detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol. from cervical cancer. Study shows importance of centralised
2012;137:516-42. organisation in screening. BMJ. 1999;319:642-3.
62. Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. Effect of screening on
48. De Kok I, van Rosmalen J, Dillner J, Arbyn M, Sasieni P, Iftner incidence of and mortality from cancer of cervix in England:
T, et al. Primary screening for human papillomavirus compared evaluation based on routinely collected statistics. BMJ.
with cytology screening for cervical cancer in European settings: 1999;318:904-8.
cost effectiveness analysis based on a Dutch microsimulation
model. BMJ. 2012;344:e670. 63. Von Karsa L, Anttila A, Ronco G, Ponti A, Malila N, Arbyn
M, et al. Cancer screening in the European Union. Report on
49. Castanon A, Landy R, Sasieni P. How much could primary the implementation of the Council Recommendation on cancer
human papillomavirus testing reduce cervical cancer incidence screening. First Report. Lyon: International Agency for Research
and morbidity? J Med Screen. 2013;20:99-103. on Cancer; 2013.

50. Adriaensen WJ, Mathei C, Buntinx FJ, Arbyn M. A framework 64. Anttila A, Ronco G. Description of the national situation of
provided an outline toward the proper evaluation of potential cervical cancer screening in the member states of the European
screening strategies. J Clin Epidemiol. 2013;66:639-47. Union. Eur J Cancer. 2009;45:2685-708.

51. Dans LF, Silvestre MA, Dans AL. Trade-off between benefit 65. Daz M, de San Jos S, Ortendahl J, OShea M, Goldie SJ,
and harm is crucial in health screening recommendations. Part I: Bosch FX, et al. Cost-effectiveness of human papillomavirus
general principles. J Clin Epidemiol. 2011;64:231-9. vaccination and screening in Spain. Eur J Cancer.
2010;46:2973-85.
52. Harris R. Overview of screening: where we are and where we
may be headed. Epidemiol Rev. 2011;33:1-6. 66. Moscicki AB, Cox JT. Practice improvement in cervical
screening and management (PICSM): symposium on
53. Silvestre MA, Dans LF, Dans AL. Trade-off between benefit management of cervical abnormalities in adolescents and young
and harm is crucial in health screening recommendations. Part II: women. J Low Genit Tract Dis. 2010;14:73-80.
evidence summaries. J Clin Epidemiol. 2011;64:240-9.
67. Castle PE, Stoler MH, Solomon D, Schiffman M. The
54. Freeman HP, Chu KC. Determinants of cancer disparities: relationship of community biopsy-diagnosed cervical intraepithelial
barriers to cancer screening, diagnosis, and treatment. Surg neoplasia grade 2 to the quality control pathology-reviewed
Oncol Clin N Am. 2005;14:655-69. diagnoses: an ALTS report. Am J Clin Pathol. 2007;127:805-15.

55. Scarinci IC, Garcia FA, Kobetz E, Partridge EE, Brandt HM, 68. Castle PE, Schiffman M, Wheeler CM, Solomon D. Evidence
Bell MC, et al. Cervical cancer prevention: new tools and old for frequent regression of cervical intraepithelial neoplasia-grade
barriers. Cancer. 2010;116:2531-42. 2. Obstet.Gynecol. 2009;113:18-25.

56. Spence AR, Goggin P, Franco EL. Process of care failures in 69. Wright TC Jr., Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson
invasive cervical cancer: systematic review and meta- analysis. EJ, Solomon D. 2006 consensus guidelines for the management
Prev Med. 2007;45:93-106. of women with abnormal cervical screening tests. J Low Genit
Tract Dis. 2007;11:201-22.

57. Wilson JM, Jungner G. Principles and practice of screening for


disease. Public Health Papers. 1968;34:1-163. 70. Gustafsson L, Ponten J, Bergstrom R, Adami HO. International
incidence rates of invasive cervical cancer before cytological
screening. Int J Cancer. 1997;71:159-65.
58. Diario Oficial de la Unin Europea L327/34. 2014.

71. Results of a randomized trial on the management of cytology


59. Arbyn M, Van OH, Lynge E, Micksche M, Faivre J, Jordan
interpretations of atypical squamous cells of undetermined
J. European Commissions proposal for a council
significance. Am J Obstet.Gynecol. 2003;188:1383-92.
recommendation on cancer screening. BMJ. 2003;327: 289-90.

72
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

72. Castle PE, Bulten J, Confortini M, Klinkhamer P, Pellegrini A, 84. Whitlock EP, Vesco KK, Eder M, Lin JS, Senger CA, Burda
Siebers AG, et al. Age-specific patterns of unsatisfactory results for BU. Liquid-based cytology and human papillomavirus testing
conventional Pap smears and liquid-based cytology: data from to screen for cervical cancer: a systematic review for the U.S.
two randomised clinical trials. BJOG. 2010;117:1067-73. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2011;155: 687-97.

73. Chen HC, Schiffman M, Lin CY, Pan MH, You SL, Chuang LC, 85. Wright TC Jr., Stoler MH, Behrens CM, Sharma A, Sharma K, Apple
et al. Persistence of type-specific human papillomavirus infection R. Interlaboratory variation in the performance of liquid-based cytology:
and increased long-term risk of cervical cancer. J Natl Cancer insights from the ATHENA trial. Int J Cancer. 2014;134:1835-43.

Inst. 2011;103:1387-96.
86. Alves VA, Bibbo M, Schmitt FC, Milanezi F, Longatto FA.

74. Koss LG. Cytology. Accuracy of diagnosis. Cancer. 1989;64: Comparison of manual and automated methods of liquid-based

249-52. cytology. A morphologic study. Acta Cytol. 2004;48: 187-93.

75. Van der Graaf Y, Vooijs GP, Gaillard HL, Go DM. Screening 87. Karnon J, Peters J, Platt J, Chilcott J, McGoogan E, Brewer N.

errors in cervical cytologic screening. Acta Cytol. 1987;31:434-8. Liquid-based cytology in cervical screening: an updated rapid and
systematic review and economic analysis. Health Technol Assess.

76. Akamatsu S, Kodama S, Himeji Y, Ikuta N, Shimagaki N. A 2004;8:iii, 1-iii,78.

comparison of liquid-based cytology with conventional cytology in


cervical cancer screening. Acta Cytol. 88. Eversole GM, Moriarty AT, Schwartz MR, Clayton AC, Souers

2012;56:370-4. R, Fatheree LA, et al. Practices of participants in the College


of American Pathologists interlaboratory comparison program

77. Arbyn M, Bergeron C, Klinkhamer P, Martin-Hirsch P, Siebers in cervicovaginal cytology, 2006. Arch Pathol Lab Med.

AG, Bulten J. Liquid compared with conventional cervical 2010;134:331-5.

cytology: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol.


2008;111:167-77. 89. Tambouret RH. The evolution of the Papanicolaou smear. Clin
Obstet Gynecol. 2013;56:3-9.

78. Davey E, DAssuncao J, Irwig L, Macaskill P, Chan SF,


Richards A, et al. Accuracy of reading liquid based cytology slides 90. Joste N, Gober-Wilcox J. The modern cytology laboratory:

using the ThinPrep Imager compared with conventional cytology: moving beyond the Pap test. Obstet Gynecol Clin North Am.

prospective study. BMJ. 2007;335:31. 2013;40:199-210.

79. De Bekker-Grob EW, de Kok IM, Bulten J, van Rosmalen J, 91. Dalla Palma P, Moresco L, Giorgi RP. Health technology

Vedder JE, Arbyn M, et al. Liquid-based cervical cytology using assessment of computer-assisted pap test screening in Italy. Acta

ThinPrep technology: weighing the pros and cons in a cost- Cytol. 2013;57:349-58.

effectiveness analysis. Cancer Causes Control. 2012;23:1323-31.


92. Papillo JL, St John TL, Leiman G. Effectiveness of the

80. Hutchinson ML, Zahniser DJ, Sherman ME, Herrero R, ThinPrep Imaging System: clinical experience in a low risk

Alfaro M, Bratti MC, et al. Utility of liquid-based cytology for screening population. Diagn Cytopathol. 2008;36:155-60.

cervical carcinoma screening: results of a population-based study


conducted in a region of Costa Rica with a high incidence of 93. Heard T, Chandra A, Culora G, Gupta SS, Herbert A, Morgan

cervical carcinoma. Cancer. 1999;87:48-55. M. Use of the ThinPrep Imaging System for internal quality control
of cervical cytology. Cytopathology. 2013;24: 246-53.

81. Monsonego J, Autillo-Touati A, Bergeron C, Dachez R, Liaras


J, Saurel J, et al. Liquid-based cytology for primary cervical cancer 94. Halford JA, Batty T, Boost T, Duhig J, Hall J, Lee C, et al.

screening: a multi-centre study. Br J Cancer. 2001;84:360-6. Comparison of the sensitivity of conventional cytology and the
ThinPrep Imaging System for 1,083 biopsy confirmed high- grade

82. Pan QJ, Hu SY, Zhang X, Ci PW, Zhang WH, Guo HQ, et squamous lesions. Diagn Cytopathol. 2010;38:318-26.

al. Pooled analysis of the performance of liquid-based cytology


in population-based cervical cancer screening studies in China. 95. Thrall MJ, Russell DK, Bonfiglio TA, Hoda RS. Use of the

Cancer Cytopathol. 2013;121:473-82. ThinPrep Imaging System does not alter the frequency of
interpreting Papanicolaou tests as atypical squamous cells of

83. Sigurdsson K. Is a liquid-based cytology more sensitive than a undetermined significance. Cytojournal. 2008;5:10.

conventional Pap smear? Cytopathology. 2013;24:254-63.

73
AEPCC-Guas

96. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, Katki HA, Kinney WK, 107. Goldie SJ, Kim JJ, Wright TC. Cost-effectiveness of human
Schiffman M, et al. 2012 updated consensus guidelines for the papillomavirus DNA testing for cervical cancer screening in women
management of abnormal cervical cancer screening tests and aged 30 years or more. Obstet Gynecol. 2004;103:619-31.
cancer precursors. J Low Genit Tract Dis. 2013;17:S1-27.
108. Stout NK, Goldhaber-Fiebert JD, Ortendahl JD, Goldie SJ.
97. Juste B, Miro R, Jambrina A, Diez S, Campayo JM, Santos A, Trade-offs in cervical cancer prevention: balancing benefits and
et al. Comparison between transmission and scattering spectrum risks. Arch Intern Med. 2008;168:1881-9.
reconstruction methods based on EPID images. Conf Proc IEEE
Eng Med Biol Soc. 2013;1640-3. 109. Carozzi FM, Confortini M, Cecchini S, Bisanzi S, Cariaggi
MP, Pontenani G, et al. Triage with human papillomavirus testing
98. Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE, Hesselink AT, Franco EL, of women with cytologic abnormalities prompting referral for
Ronco G, et al. Guidelines for human papillomavirus DNA test colposcopy assessment. Cancer. 2005;105:2-7.
requirements for primary cervical cancer screening in women 30
years and older. Int J Cancer. 2009;124:516-20. 110. Castle PE, Wheeler CM, Solomon D, Schiffman M, Peyton
CL. Interlaboratory reliability of Hybrid Capture 2. Am J Clin
99. Lacruz C. Citologa de las lesiones intraepiteliales escamosas. Pathol. 2004;122:238-45.
En: Lacruz C, Faria J, eds. Citologa ginecolgica. De
Papanocilau a Bethesda. Madrid: Editorial Complutense; 2003. p. 111. Bulkmans NW, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Snijders PJ,
65-87. Meijer CJ. Long-term protective effect of high-risk human
papillomavirus testing in population-based cervical screening. Br J
100. Lacruz C, Vilaplana E. Citologa endocervical. En: Lacruz C, Cancer. 2005;92:1800-2.
Faria J, eds. Citologa ginecolgica. De Papanocilau a Bethesda.
Madrid: Editorial Complutense; 2003. p. 115-36. 112. Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, Petry KU, Szarewski A,
Munk C, et al. Long term predictive values of cytology and human
101. Sasieni P, Castanon A, Cuzick J. Effectiveness of cervical papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European
screening with age: population based case-control study of cohort study. BMJ. 2008;337:a1754.
prospectively recorded data. BMJ. 2009;339:b2968.
113. Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, Lorey T, Poitras NE,
102. Corts J, Xercavins J, Garrido R, Miranda P, Ramn y Cajal Cheung L, et al. Cervical cancer risk for women undergoing
JM, Velasco J, et al. Conocimientos y adherencia a las nuevas concurrent testing for human papillomavirus and cervical cytology:
recomendaciones de la SEGO para la prevencin del cncer a population-based study in routine clinical practice. Lancet Oncol.
de cuello de tero por parte de los gineclogos espaoles en la 2011;12:663-72.
prctica diaria. Prog Obstet Ginecol. 2012;55:153-64.
114. Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, van Kemenade FJ,
103. Torne A, Fuste P, Rodrguez-Carunchio L, Alonso I, del Boeke AJ, Bulk S, et al. Human papillomavirus DNA testing for the
PM, Nonell R, et al. Intraoperative post-conisation human detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer:
papillomavirus testing for early detection of treatment failure in 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial.
patients with cervical intraepithelial neoplasia: a pilot study. BJOG. Lancet. 2007;370:1764-72.
2013;120:392-9.
115. Carozzi FM, Del Mistro A, Confortini M, Sani C, Puliti
104. Kulasingam SL, Havrilesky L, Ghebre R, Myers ER. D, Trevisan R, et al. Reproducibility of HPV DNA Testing by
Screening for cervical cancer: A decision analysis for the US Hybrid Capture 2 in a Screening Setting. Am J Clin Pathol.
Preventive Services Task Force. Disponible en: http://www.ncbi. 2005;124:716-21.
nlm.nih. gov/books/NBK92546/

116. Naucler P, Ryd W, Tornberg S, Strand A, Wadell G, Elfgren K,


105. Rebolj M, Helmerhorst T, Habbema D, Looman C, Boer et al. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for
R, van RJ, et al. Risk of cervical cancer after completed post- cervical cancer. N Engl J Med. 2007;357:1589-97.
treatment follow-up of cervical intraepithelial neoplasia: population
based cohort study. BMJ. 2012;345:e6855.
117. Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F, Confortini M, Dalla PP,
Del MA, et al. Efficacy of human papillomavirus testing for the
106. Canfell K, Barnabas R, Patnick J, Beral V. The predicted
detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial
effect of changes in cervical screening practice in the UK: results
neoplasia: a randomised controlled trial. Lancet Oncol.
from a modelling study. Br J Cancer. 2004;91:530-6.
2010;11:249-57.

74
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

118. Anttila A, Kotaniemi-Talonen L, Leinonen M, Hakama M, 129. Soutter WP, Butler JS, Tipples M. The role of colposcopy
Laurila P, Tarkkanen J, et al. Rate of cervical cancer, severe in the follow up of women treated for cervical intraepithelial
intraepithelial neoplasia, and adenocarcinoma in situ in primary neoplasia. BJOG. 2006;113:511-4.
HPV DNA screening with cytology triage: randomised study within
organised screening programme. BMJ. 2010;340:c1804. 130. NHS. Colposcopy and programme management: guidelines
for NHS cervical screening program. 2 ed. NHS Cancer
119. Wang SS, Sherman ME, Hildesheim A, Lacey JV, Jr., Devesa Screening Programmes; 2010.
S. Cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma
incidence trends among white women and black women in the 131. Clifford GM, Goncalves MA, Franceschi S. Human
United States for 1976-2000. Cancer. 2004;100: 1035-44. papillomavirus types among women infected with HIV: a meta-
analysis. AIDS. 2006;20:2337-44.
120. Castellsague X, Daz M, de Sanjos S, Muoz N, Herrero
R, Franceschi S, et al. Worldwide human papillomavirus etiology
132. Stuardo V, Agusti C, Godinez JM, Montoliu A, Torne A,
of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for
Tarrats A, et al. Human papillomavirus infection in HIV-1 infected
screening and prevention. J Natl Cancer Inst. 2006;98:303-15.
women in Catalonia (Spain): implications for prevention of cervical
cancer. PLoS One. 2012;7:e47755.
121. Ronco G, Dillner J, Elfstrom KM, Tunesi S, Snijders PJ,
Arbyn M, et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of
133. Videla S, Darwich L, Canadas MP, Paredes R, Tarrats
invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised
A, Castella E, et al. Epidemiological data of different human
controlled trials. Lancet. 2014;383:524-32.
papillomavirus genotypes in cervical specimens of HIV-1- infected
women without history of cervical pathology. J Acquir Immune
122. Racey CS, Withrow DR, Gesink D. Self-collected HPV testing
Defic Syndr. 2009;50:168-75.
improves participation in cervical cancer screening: a systematic
review and meta-analysis. Can J Public Health. 2013;104:e159-66.
134. Kaplan JE, Benson C, Holmes KK, Brooks JT, Pau
A, Masur H. Guidelines for prevention and treatment of
123. Wu X, Matanoski G, Chen VW, Saraiya M, Coughlin SS, King opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents:
JB, et al. Descriptive epidemiology of vaginal cancer incidence recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and
and survival by race, ethnicity, and age in the United States. the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of
Cancer. 2008;113:2873-82. America. MMWR Recomm Rep. 2009;58:1-207.

124. Fox J, Remington P, Layde P, Klein G. The effect of 135. Keller MJ, Burk RD, Xie X, Anastos K, Massad LS, Minkoff
hysterectomy on the risk of an abnormal screening Papanicolaou H, et al. Risk of cervical precancer and cancer among HIV-
test result. Am J Obstet Gynecol. 1999;180:1104-9. infected women with normal cervical cytology and no evidence of
oncogenic HPV infection. JAMA. 2012;308:362-9.
125. Pearce KF, Haefner HK, Sarwar SF, Nolan TE.
Cytopathological findings on vaginal Papanicolaou smears after 136. Denny LA, Franceschi S, de Sanjos S, Heard I, Moscicki AB,

hysterectomy for benign gynecologic disease. N Engl J Med. Palefsky J. Human papillomavirus, human immunodeficiency virus
and immunosuppression. Vaccine. 2012;30 Suppl 5:F168-74.
1996;335:1559-62.

137. Roccio M, Dal BB, Gardella B, Carrara M, Gulminetti


126. Piscitelli JT, Bastian LA, Wilkes A, Simel DL. Cytologic
R, Mariani B, et al. HPV infection and intraepithelial lesions:
screening after hysterectomy for benign disease. Am J Obstet
comparison between HIV positive and negative women. Curr HIV
Gynecol. 1995;173:424-30.
Res. 2012;10:614-9.

127. Videlefsky A, Grossl N, Denniston M, Sehgal R, Lane JM,


138. Bosch FX, Broker TR, Forman D, Moscicki AB, Gillison ML,
Goodenough G. Routine vaginal cuff smear testing in post- Doorbar J, et al. Comprehensive control of human papillomavirus
hysterectomy patients with benign uterine conditions: when is it infections and related diseases. Vaccine. 2013;31 Suppl 7:H1-31.
indicated? J Am Board Fam Pract. 2000;13:233-8.
139. Leinonen MK, Nieminen P, Lonnberg S, Malila N, Hakama M,
128. Melnikow J, McGahan C, Sawaya GF, Ehlen T, Coldman Pokhrel A, et al. Detection rates of precancerous and cancerous
A. Cervical intraepithelial neoplasia outcomes after treatment: cervical lesions within one screening round of primary human
long-term follow-up from the British Columbia Cohort Study. J Natl papillomavirus DNA testing: prospective randomised trial in
Cancer Inst. 2009;101:721-8. Finland. BMJ. 2012;345:e7789.

75
AEPCC-Guas

140. Mayrand MH, Duarte-Franco E, Rodrigues I, Walter SD, 151. Gage JC, Schiffman M, Solomon D, Wheeler CM, Castle
Hanley J, Ferenczy A, et al. Human papillomavirus DNA versus PE. Comparison of measurements of human papillomavirus
Papanicolaou screening tests for cervical cancer. N Engl J Med. persistence for postcolposcopic surveillance for cervical
2007;357:1579-88. precancerous lesions. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2010;19:1668-74.
141. Rijkaart DC, Berkhof J, Rozendaal L, Van Kemenade FJ,
Bulkmans NW, Heideman DA, et al. Human papillomavirus testing 152. Gage JC, Duggan MA, Nation JG, Gao S, Castle PE.
for the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia Comparative risk of high-grade histopathology diagnosis after a
and cancer: final results of the POBASCAM randomised controlled CIN 1 finding in endocervical curettage versus cervical biopsy. J
trial. Lancet Oncol. 2012;13:78-88. Low Genit Tract Dis. 2013;17:137-41.

142. Schiffman M, Solomon D. Clinical practice. Cervical-cancer 153. Cattani P, Siddu A, DOnghia S, Marchetti S, Santangelo R,
screening with human papillomavirus and cytologic cotesting. N Vellone VG, et al. RNA (E6 and E7) assays versus DNA (E6 and
Engl J Med. 2013;369:2324-31. E7) assays for risk evaluation for women infected with human
papillomavirus. J Clin Microbiol. 2009;47:2136-41.
143. Katki HA, Schiffman M, Castle PE, Fetterman B, Poitras
NE, Lorey T, et al. Five-year risks of CIN 3+ and cervical cancer 154. Keegan H, Mc IJ, Pilkington L, Gronn P, Silva I, Karlsen F,
among women who test Pap-negative but are HPV-positive. J Low et al. Comparison of HPV detection technologies: Hybrid capture
Genit Tract Dis. 2013;17:S56-63. 2, PreTect HPV-Proofer and analysis of HPV DNA viral load in
HPV16, HPV18 and HPV33 E6/E7 mRNA positive specimens. J
144. Del Pino M, Torne A, Alonso I, Mula R, Masoller N, Virol Methods. 2009;155:61-6.
Fuste V, et al. Colposcopy prediction of progression in human
papillomavirus infections with minor cervical lesions. Obstet 155. Liu TY, Xie R, Luo L, Reilly KH, He C, Lin YZ, et al.
Gynecol. 2010;116:1324-31. Diagnostic validity of human papillomavirus E6/E7 mRNA test in
cervical cytological samples. J Virol Methods. 2014;196:120-5.
145. Cuzick J, Szarewski A, Cubie H, Hulman G, Kitchener H,
Luesley D, et al. Management of women who test positive for 156. Prez Castro S, Iarrea Fernndez A, Lamas Gonzlez MJ,
high-risk types of human papillomavirus: the HART study. Lancet.
Sarn Dez MT, Cid Lama A, lvarez Martn MJ, et al. Human
2003;362:1871-6.
papillomavirus (HPV) E6/E7 mRNA as a triage test after detection
of HPV 16 and HPV 18 DNA. J Med Virol. 2013;85:1063-8.
146. Louvanto K, Chevarie-Davis M, Ramanakumar AV, Franco
EL, Ferenczy A. HPV testing with cytology triage for cervical
157. Overmeer RM, Louwers JA, Meijer CJ, van Kemenade
cancer screening in routine practice. Am J Obstet Gynecol.
FJ, Hesselink AT, Daalmeijer NF, et al. Combined CADM1 and
2014;210:474.e1-7.
MAL promoter methylation analysis to detect (pre-)malignant
cervical lesions in high-risk HPV-positive women. Int J Cancer.
147. Qiao YL, Jeronimo J, Zhao FH, Schweizer J, Chen W, Valdez
2011;129:2218-25.
M, et al. Lower cost strategies for triage of human papillomavirus
DNA-positive women. Int J Cancer. 2014;134:2891-901.
158. Carozzi F, Confortini M, Dalla Palma P, Del Mistro A, Gillio-
Tos A, De Marco L, et al. Use of p16-INK4A overexpression to
148. Cox JT, Castle PE, Behrens CM, Sharma A, Wright TC, Jr.,
increase the specificity of human papillomavirus testing: a nested
Cuzick J. Comparison of cervical cancer screening strategies
substudy of the NTCC randomised controlled trial. Lancet Oncol.
incorporating different combinations of cytology, HPV testing, and
2008;9:937-45.
genotyping for HPV 16/18: results from the ATHENA HPV study.
Am J Obstet Gynecol. 2013;208:184.
159. Carozzi F, Gillio-Tos A, Confortini M, Del Mistro A, Sani C, De

149. Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, Wacholder S, Sherman M, Marco L, et al. Risk of high-grade cervical intraepithelial neoplasia

Scott DR, et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer during follow-up in HPV-positive women according to baseline p16-
and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or INK4A results: a prospective analysis of a nested substudy of the
18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical NTCC randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14:168-76.
practice. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1072-9.
160. Roelens J, Reuschenbach M, von Knebel DM, Wentzensen
150. Twiggs LB, Hopkins M. High-risk HPV DNA testing and HPV- N, Bergeron C, Arbyn M. p16INK4a immunocytochemistry versus
16/18 genotyping: what is the clinical application? J Low Genit human papillomavirus testing for triage of women with minor
Tract Dis. 2011;15:224-30. cytologic abnormalities: a systematic review and meta- analysis.
Cancer Cytopathol. 2012;120:294-307.

76
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

161. Denton KJ, Bergeron C, Klement P, Trunk MJ, Keller T, 172. Darragh TM, Colgan TJ, Cox JT, Heller DS, Henry MR,
Ridder R. The sensitivity and specificity of p16(INK4a) cytology Luff RD, et al. The Lower Anogenital Squamous Terminology
vs HPV testing for detecting high-grade cervical disease in the Standardization Project for HPV-Associated Lesions: background
triage of ASC-US and LSIL pap cytology results. Am J Clin Pathol. and consensus recommendations from the College of American
2010;134:12-21. Pathologists and the American Society for Colposcopy and
Cervical Pathology. Arch Pathol Lab Med.2012;136:1266-97.
162. Dona MG, Vocaturo A, Giuliani M, Ronchetti L, Rollo F,
Pescarmona E, et al. p16/Ki-67 dual staining in cervico- vaginal 173. Arbyn M, Rebolj M, De Kok IM, Fender M, Becker N,
cytology: correlation with histology, Human Papillomavirus OReilly M, et al. The challenges of organising cervical screening
detection and genotyping in women undergoing colposcopy. programmes in the 15 old member states of the European Union.

Gynecol Oncol. 2012;126:198-202. Eur J Cancer. 2009;45:2671-8.

174. Simonella L, Canfell K. The impact of a two-versus


163. Edgerton N, Cohen C, Siddiqui MT. Evaluation of CINtec
three- yearly cervical screening interval recommendation on
PLUS(R) testing as an adjunctive test in ASC-US diagnosed
cervical cancer incidence and mortality: an analysis of trends in
SurePath(R) preparations. Diagn Cytopathol. 2013;41:35-40.
Australia, New Zealand, and England. Cancer Causes Control.
2013;24:1727-36.
164. Ikenberg H, Bergeron C, Schmidt D, Griesser H, Alameda F,
Angeloni C, et al. Screening for cervical cancer precursors with
175. Kim JJ, Leung GM, Woo PP, Goldie SJ. Cost-effectiveness
p16/Ki-67 dual-stained cytology: results of the PALMS study. J
of organized versus opportunistic cervical cytology screening in
Natl Cancer Inst. 2013;105:1550-7.
Hong Kong. J Public Health (Oxf). 2004;26:130-7.

165. Loghavi S, Walts AE, Bose S. CINtec(R) PLUS dual


176. Goldhaber-Fiebert JD, Stout NK, Salomon JA, Kuntz KM,
immunostain: a triage tool for cervical pap smears with atypical
Goldie SJ. Cost-effectiveness of cervical cancer screening with
squamous cells of undetermined significance and low grade
human papillomavirus DNA testing and HPV-16,18 vaccination. J
squamous intraepithelial lesion. Diagn Cytopathol. 2013;41:582-7.
Natl Cancer Inst. 2008;100:308-20.

166. Ordi J, Sagasta A, Munmany M, Rodrguez-Carunchio L,


177. Taira AV, Neukermans CP, Sanders GD. Evaluating
Torne A, del Pino M. Usefulness of p16/Ki67 immunostaining in
human papillomavirus vaccination programs. Emerg Infect
the triage of women referred to colposcopy. Cancer Cytopathol.
Dis.2004;10:1915-23.
2014;122:227-35.

178. Burger EA, Ortendahl JD, Sy S, Kristiansen IS, Kim JJ. Cost-
167. Petry KU, Schmidt D, Scherbring S, Luyten A, Reinecke-
effectiveness of cervical cancer screening with primary human
Luthge A, Bergeron C, et al. Triaging Pap cytology negative, HPV
papillomavirus testing in Norway. Br J Cancer. 2012;106:1571-8.
positive cervical cancer screening results with p16/Ki-67 Dual-
stained cytology. Gynecol Oncol. 2011;121:505-9. 179. Bornstein J, Bentley J, Bosze P, Girardi F, Haefner H,
Menton M, et al. 2011 colposcopic terminology of the International
168. Schmidt D, Bergeron C, Denton KJ, Ridder R. p16/ki-67 dual- Federation for Cervical Pathology and Colposcopy. Obstet
stain cytology in the triage of ASCUS and LSIL Papanicolaou Gynecol. 2012;120:166-72.
cytology: results from the European equivocal or mildly abnormal
Papanicolaou cytology study. Cancer Cytopathol. 2011;119:158-66. 180. Puig-Tintor LM, Torn A, Ordi J, Galcern J, Ferr J.
Colposcopia digital en la neoplasia cervical intraepitelial.
169. Waldstrom M, Christensen RK, Ornskov D. Evaluation Correlacin histolgica y utilidad clnica. Prog Obstet Ginecol.
of p16(INK4a)/Ki-67 dual stain in comparison with an mRNA 2001;44:490-6.
human papillomavirus test on liquid-based cytology samples with
low-grade squamous intraepithelial lesion. Cancer Cytopathol. 181. Torn A. Colposcopia digital en las lesiones premalignas de
2013;121:136-45. cuello uterino. Morfometra y anlisis de imagen. Tesis doctoral.
Barcelona: Universitat de Barcelona; 2000.
170. Wentzensen N, Schwartz L, Zuna RE, Smith K, Mathews
C, Gold MA, et al. Performance of p16/Ki-67 immunostaining 182. Underwood M, Arbyn M, Parry-Smith W, De Bellis-Ayres
to detect cervical cancer precursors in a colposcopy referral S, Todd R, Redman CW, et al. Accuracy of colposcopy-directed
population. Clin Cancer Res. 2012;18:4154-62. punch biopsies: a systematic review and meta-analysis. BJOG.
2012;119:1293-301.
171. Zappacosta R, Caraceni D, Ciccocioppo L, Rotondo T,
Capanna S, Gatta DM, et al. Implementing specificity of HPV- 183. Gage JC, Hanson VW, Abbey K, Dippery S, Gardner S,
DNA primary screening in a successful organised cervical cancer Kubota J, et al. Number of cervical biopsies and sensitivity of
prevention programme. Gynecol Oncol. 2013;128:427-32. colposcopy. Obstet Gynecol. 2006;108:264-72.

77
AEPCC-Guas

184. Puig-Tintor LM. Prevencin del cncer cervical: Vacunacin 195. Manrique EJ, Souza NL, Tavares SB, Albuquerque ZB, Zeferino
y colposcopia. En: Puig-Tintor l, dir. Curso de formacin LC, Amaral RG. Analysis of the performance of 100% rapid review
continuada en prevencin del cancer cervical, vacunacin y using an average time of 1 and 2 minutes according to the quality of
colposcopia. Madrid: Edimsa; 2011. p. 31-78. cervical cytology specimens. Cytopathology. 2011;22:195-201.

185. Guimera N, Lloveras B, Lindeman J, Alemany L, van de 196. Crothers BA, Jones BA, Cahill LA, Moriarty AT, Mody
Sandt M, Alejo M, et al. The occasional role of low-risk human DR, Tench WD, et al. Quality improvement opportunities in
papillomaviruses 6, 11, 42, 44, and 70 in anogenital carcinoma gynecologic cytologic-histologic correlations: findings from the
defined by laser capture microdissection/PCR methodology: College of American Pathologists Gynecologic Cytopathology
results from a global study. Am J Surg Pathol. 2013;37:1299-310. Quality Consensus Conference working group 4. Arch Pathol Lab
Med. 2013;137:199-213.
186. Stoler MH, Castle PE, Solomon D, Schiffman M. The
expanded use of HPV testing in gynecologic practice per ASCCP- 197. Bulten J, Horvat R, Jordan J, Herbert A, Wiener H, Arbyn
guided management requires the use of well-validated assays. M. European guidelines for quality assurance in cervical
Am J Clin Pathol. 2007;127:335-7. histopathology. Acta Oncol. 2011;50:611-20.

187. Ordi J, Puig-Tintore LM, Torne A, Sanz S, Esteve R, 198. Azara CZ, Manrique EJ, ves de Souza NL, Rodrigues
Romagosa C, et al. Contribution of high risk human papillomavirus AR, Tavares SB, Amaral RG. External quality control of
testing to the management of premalignant and malignant lesions cervical cytopathology: interlaboratory variability. Acta Cytol.
of the uterine cervix. Med Clin (Barc). 2003;121: 441-5. 2013;57:585-90.

188. Ordi J, Alonso I, Torne A, Esteve R, Sierra E, Campo E, 199. Kitchener HC, Gilham C, Sargent A, Bailey A, Albrow R,
et al. Human papillomavirus load in Hybrid Capture II assay: Roberts C, et al. A comparison of HPV DNA testing and liquid
does increasing the cutoff improve the test? Gynecol Oncol. based cytology over three rounds of primary cervical screening:
2005;99:313-9. extended follow up in the ARTISTIC trial. Eur J Cancer.
2011;47:864-71.
189. Ramrez-Hidalgo A, Musset-Biarnes M, Vilamala-Muns M,
Laso- Prez E, Serrano-Munne L, Aameda-Quitllet F. Hybrid 200. Scapulatempo C, Fregnani JH, Campacci N, Possati-
capture 2 high-risk human papillomavirus test: should grey Resende JC, Longatto-Filho A. The significance of augmented
zone results justify repeating the test? Anal Quant Cytol Histol. high- grade squamous intraepithelial lesion detection on pap test
2013;35:152-6. examination: partial results from the RODEO study team. Acta
Cytol. 2013;57:489-94.
190. Wiwanitkit V. Cervista HPV HR test kit in cervical cancer
screening. J Low Genit Tract Dis. 2013;17:99. 201. Moss EL, Arbyn M, Dollery E, Leeson S, Petry KU,
Nieminen P, et al. European Federation of Colposcopy quality
191. Herrez-Hernndez E, Preda O, Alonso S, Pardo RS, Olmo standards Delphi consultation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.
A. Detection and genotyping of human Papillomavirus DNA in 2013;170:255-8.
formalin-fixed paraffin-embedded specimens with the HPV direct
flow CHIP System. Open Virol J. 2013;7:91-5. 202. Redman CWE. Minimum Standards for Colposcopy Training.
Disponible en: http://www.e-f-c.org/pages/education/ minimum-
192. Lloveras B, Gmez S, Alameda F, Bellosillo B, Mojal S, standards-for-colposcopy-training.php
Muset M, et al. Correction: HPV testing by cobas HPV test in a
population from Catalonia. PLoS One. 2013;8. 203. Rodrguez-Mas NL, Corts J, Xercavins J, Lailla JM. Current
situation: lower genital tract pathology and colposcopy training in
193. Brainard JA, Birdsong GG, Elsheikh TM, Hartley DA, Spanish gynecology and obstetrics residents. J Low Genit Tract
Naik K, Neal MH, et al. Prospective and retrospective review Dis. 2013;17:12-6.
of gynecologic cytopathology: findings from the College of
American Pathologists Gynecologic Cytopathology Quality 204. Aznar F, Royo P, Rodrguez, D, Martnez R, Orensanz I, Bajo
Consensus Conference working group 2. Arch Pathol Lab Med. Arenas JM. Calidad de la formacin especializada en patologa
2013;137:175-82. del tracto genital inferior en las unidades docentes de Espaa.
XIX Congreso AEPCC. Comunicacion C06-1; 2007.
194. Elsheikh TM, Kirkpatrick JL, Cooper MK, Johnson ML,
Hawkins AP, Renshaw AA. Increasing cytotechnologist workload 205. Corts J. Acreditacin en colposcopia. Boletn AEPCC.
above 100 slides per day using the ThinPrep imaging system 2006;19:9-10.
leads to significant reductions in screening accuracy. Cancer
Cytopathol. 2010;118:75-82. 206. Coloma F, Costa S, Sanz I. Control de calidad en
colposcopia. XXIII Congreso AEPCC; 2011.

78
Gua de cribado del cncer de cuello de tero en Espaa, 2014

207. Leeson SC, Alibegashvili T, Arbyn M, Bergeron C, Carriero C, 218. Benevolo M, Terrenato I, Mottolese M, Marandino F, Muti
Mergui JL, et al. The future role for colposcopy in Europe. J Low P, Carosi M, et al. Comparative evaluation of nm23 and p16
Genit Tract Dis. 2014;18:70-8. expression as biomarkers of high-risk human papillomavirus
infection and cervical intraepithelial neoplasia 2(+) lesions of the
208. Petry KU, Luyten A, Scherbring S. Accuracy of colposcopy uterine cervix. Histopathology. 2010;57: 580-6.
management to detect CIN3 and invasive cancer in women with
abnormal screening tests: results from a primary HPV screening
219. Bergeron C, Ordi J, Schmidt D, Trunk MJ, Keller T, Ridder R.
project from 2006 to 2011 in Wolfsburg, Germany. Gynecol Oncol.
Conjunctive p16INK4a testing significantly increases accuracy in
2013;128:282-7.
diagnosing high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Am J Clin
Pathol. 2010;133:395-406.
209. Moss EL, Arbyn M, Dollery E, Leeson S, Petry KU,
Nieminen P, et al. European Federation of Colposcopy quality
standards Delphi consultation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 220. Dijkstra MG, Heideman DA, de Roy SC, Rozendaal L,
2013;170:255-8. Berkhof J, van Krimpen K et al. p16(INK4a) immunostaining as
an alternative to histology review for reliable grading of cervical
210. Nam K, Chung S, Kwak J, Cha S, Kim J, Jeon S, et al. intraepithelial lesions. J Clin Pathol. 2010;63:972-7.
Random biopsy after colposcopy-directed biopsy improves the
diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse. J 221. Horn LC, Reichert A, Oster A, Arndal SF, Trunk MJ, Ridder R, et
Low Genit Tract Dis. 2010;14:346-51. al. Immunostaining for p16INK4a used as a conjunctive tool improves
interobserver agreement of the histologic diagnosis of cervical
211. Pretorius RG, Zhang WH, Belinson JL, Huang MN, Wu LY,
intraepithelial neoplasia. Am J Surg Pathol. 2008;32:502-12.
Zhang X, et al. Colposcopically directed biopsy, random cervical
biopsy, and endocervical curettage in the diagnosis of cervical
222. Klaes R, Benner A, Friedrich T, Ridder R, Herrington S,
intraepithelial neoplasia II or worse. Am J Obstet Gynecol.
Jenkins D, et al. p16INK4a immunohistochemistry improves
2004;191:430-4.
interobserver agreement in the diagnosis of cervical intraepithelial

212. Ismail SM, Colclough AB, Dinnen JS, Eakins D, Evans neoplasia. Am J Surg Pathol. 2002;26:1389-99.

DM, Gradwell E, et al. Observer variation in histopathological


diagnosis and grading of cervical intraepithelial neoplasia. BMJ. 223. McCluggage WG. Immunohistochemistry as a diagnostic aid

1989;298:707-10. in cervical pathology. Pathology. 2007;39:97-111.

213. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibility of 224. Negri G, Vittadello F, Romano F, Kasal A, Rivasi F, Girlando

cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates S, et al. p16INK4a expression and progression risk of low-

from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA. grade intraepithelial neoplasia of the cervix uteri. Virchows Arch.

2001;285:1500-5. 2004;445:616-20.

214. Acevedo A, Lorenzo S, Pinedo F. Sistemas de gestin de 225. Ordi J, Garca S, del Pino M, Landolfi S, Alonso I, Quinto L,

la calidad. Libro blanco de la Anatoma Patolgica en Espaa. et al. p16 INK4a immunostaining identifies occult CIN lesions in

Zaragoza: Sociedad Espaola de Anatoma Patolgica; 2009. p. HPV-positive women. Int J Gynecol Pathol. 2009;28:90-7.

67-90.
226. Wang JL, Zheng BY, Li XD, Angstrom T, Lindstrom MS,

215. Malpica A, Matisic JP, Niekirk DV, Crum CP, Staerkel GA, Wallin KL. Predictive significance of the alterations of p16INK4A,

Yamal JM, et al. Kappa statistics to measure interrater and p14ARF, p53, and proliferating cell nuclear antigen expression

intrarater agreement for 1790 cervical biopsy specimens among in the progression of cervical cancer. Clin Cancer Res.

twelve pathologists: qualitative histopathologic analysis and 2004;10:2407-14.

methodologic issues. Gynecol Oncol. 2005;99:S38-52.


227. Hariri J, Oster A. The negative predictive value of p16INK4a

216. Galgano MT, Castle PE, Atkins KA, Brix WK, Nassau to assess the outcome of cervical intraepithelial neoplasia 1 in the

SR, Stoler MH. Using biomarkers as objective standards in the uterine cervix. Int J Gynecol Pathol. 2007;26:223-8.

diagnosis of cervical biopsies. Am J Surg Pathol. 2010;34:1077-87.


228. Kong CS, Balzer BL, Troxell ML, Patterson BK, Longacre

217. Guo M, Baruch AC, Silva EG, Jan YJ, Lin E, Sneige N, et TA. p16INK4A immunohistochemistry is superior to HPV in

al. Efficacy of p16 and ProExC immunostaining in the detection situ hybridization for the detection of high-risk HPV in atypical

of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cervical squamous metaplasia. Am J Surg Pathol. 2007;31:33-43.

carcinoma. Am J Clin Pathol. 2011;135:212-20.

79